專利名稱：具有cxcr3拮抗劑活性的雜環(huán)取代的吡啶化合物的制作方法
專利說明具有CXCR3拮抗劑活性的雜環(huán)取代的吡啶化合物 發(fā)明領域 本發(fā)明涉及新的具有CXCR3拮抗劑活性的雜環(huán)取代的哌嗪；含一種或多種此類拮抗劑、組合在一起的一種或多種此類拮抗劑和具有趨化因子活性的其它化合物、組合在一起的一種或多種此類拮抗劑和已知免疫抑制劑的藥用組合物，非限制性實例包括甲氨蝶呤、干擾素、環(huán)胞菌素、FK-506和FTY720，制備此類拮抗劑的方法和用此類拮抗劑調(diào)節(jié)CXCR3活性的方法。本發(fā)明還公開了用此類CXCR3拮抗劑治療(非限制性實例包括緩解、治愈和預防療法)與CXCR3有關的疾病和病癥的方法。與CXCR3有關的疾病和病癥包括但不限于炎性病癥(銀屑病和炎性腸病)、自身免疫性疾病(多發(fā)性硬化、類風濕性關節(jié)炎)、固定藥疹、皮膚遲發(fā)型過敏反應、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和結(jié)核樣型麻風。CXCR3拮抗劑活性也己確定用于腫瘤生長抑制和移植排斥(例如同種和異種(zenograft)排斥)的治療。

背景技術：
趨化因子組成在發(fā)炎中產(chǎn)生的細胞因子的家族，它們調(diào)節(jié)白血球募集(Baggiolini，M.et al.，Adv.Immunol.，5597-179(1994)；Springer，T.A.，Annual Rev.Physio.，57827-872(1995)；and Schall，T.J.and K.B.Bacon，Curr.Opin.Immunol，6865-873(1994))。趨化因子可選擇性誘導血液有形成分(非血紅細胞)的趨化性；血液有形成分包括白血球例如嗜中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞和淋巴細胞例如T細胞和B細胞。除刺激趨化性外，效應細胞中的趨化因子還可選擇性誘導其它變化，這些變化包括細胞形狀改變、細胞內(nèi)游離鈣離子([Ca2+]i)濃度瞬時升高、顆粒胞吐作用、整聯(lián)蛋白上調(diào)、與白血球激活有關的生物活性脂質(zhì)(例如白三烯)形成和突發(fā)性呼吸。因此，趨化因子是炎性反應的早期觸發(fā)，該觸發(fā)造成炎性介質(zhì)釋放、感染或發(fā)炎部位趨化性和外滲。
各趨化因子的一級結(jié)構(gòu)相似，具有4個保守的半胱氨酸，它們形成聯(lián)硫鍵。根據(jù)該保守的半胱氨酸基元，該家族可分為不同分支，它們包括C-X-C趨化因子(α-趨化因子)，其中頭兩個保守的半胱氨酸被居間殘基(例如IL-8，IP-10，Mig，I-TAC，PF4，ENA-78，GCP-2，GROα，GROβ，GROδ，NAP-2，NAP-4)分隔；和C-C趨化因子(β-趨化因子)，其中頭兩個半胱氨酸是相鄰殘基(例如MIP-1α，MIP-1β，RANTES，MCP-1，MCP-2，MCP-3，I-309)(Baggiolini，M.and Dahinden，C.A.，Immunology Today，15127-133(1994))。大多數(shù)CXC-半胱氨酸吸引嗜中性粒細胞白血球。例如，CXC-半胱氨酸白介素-8(IL-8)、GROα(GROα)和嗜中性粒細胞激活肽2(NAP-2)是強化學吸引劑和嗜中性粒細胞的激活劑。名為Mig(由γ干擾素誘導的單環(huán)因子)和IP-10(干擾素-γ誘導型10kDa蛋白)的CXC-趨化因子尤其具有誘導激活的外周血淋巴細胞趨化性的活性。
CC-趨化因子通常選擇性較差，可吸引多種白血球細胞型，它們包括單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、T淋巴細胞和天然殺傷細胞。CC-趨化因子例如人單核細胞趨化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(調(diào)節(jié)正常T表達和分泌激活)和巨嗜細胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)的特征與化學吸引劑和單核細胞或淋巴細胞的激活劑相同，但與嗜中性細胞的化學吸引劑不同。
已克隆和表征了與CXC-趨化因子IP-10和Mig結(jié)合的趨化因子受體(Loetscher，M.et al.，J.Exp.Med.，184963-969(1996))，命名為CXCR3。CXCR3是具有7個跨膜-跨域的G蛋白偶聯(lián)受體，已證實其在激活的T細胞，優(yōu)先在人Thl細胞中被限制性表達。當與適當?shù)呐潴w結(jié)合時，趨化因子受體通過相關G蛋白轉(zhuǎn)導細胞內(nèi)信號，導致細胞內(nèi)鈣濃度快速增加。
CXCR3受體介導Ca2+(鈣離子)轉(zhuǎn)移和響應IP-10和Mig的趨化性。表達CXCR3的細胞未對CXC-趨化因子IL-8、GROα、NAP-2、GCP-2(粒細胞趨化蛋白-2)、ENA78(上皮衍生嗜中性激活肽78)、PF4(血小板因子4)或CC-趨化因子MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MIP-1α、MIP-1β、RANTES、I309、eotaxin或lymphotactin產(chǎn)生明顯反應。另外，作為CXCR3的第三個配體，發(fā)現(xiàn)I-TAC(干擾素誘導型T細胞α化學吸引劑)與受體結(jié)合的親和力強，并介導功能反應(Cole，K.E.et al.，J.Exp.Med.，1872009-2021(1998))。
在激活的T淋巴細胞中人CXCR3的限制性表達和CXCR3的配體選擇性值得注意。人受體在IL-2激活的T淋巴細胞中高度表達，但在靜止T淋巴細胞、單核細胞或粒細胞中未檢測到(Qin，S.et al.，J.Clin.Invest.，101746-754(1998))。其它受體分布研究表明，是大多數(shù)CD3+細胞表達CXCR3，這些細胞包括CD95+、CD45RO+和CD45RAlow的細胞，它們是與前述激活一致的表型，盡管一部分CD20+(B)細胞和CD56+(NK)細胞也表達該報道基因。在激活的T淋巴細胞中選擇性表達有意義，因為已報道的吸引淋巴細胞的趨化因子的其它受體(例如MCP-1，MCP-2，MCP-3，MIP-1α，MIP-1β，RANTES)也由粒細胞例如嗜中性細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞以及單環(huán)細胞表達。這些結(jié)果提示CXCR3受體參于效應器T細胞的選擇性募集。
CXCR3識別特殊CXC-趨化因子，它們名為IP-10、Mig和I-TAC。盡管這些趨化因子屬于CXC-亞族，但與IL-8和作為嗜中性粒細胞的強化學吸引劑的其它CXC-趨化因子相比，IP-10、Mig和I-TAC的主要靶標是淋巴細胞，尤其是效應器細胞例如激活的或受激的T淋巴細胞和天然殺傷(NK)細胞(Taub，D.D.et al.，J Exp.Med.，17718090-1814(1993)；Taub，D.D.et al.，J.Immunol.，1553877-3888(1995)；Cole，K.E.et al.，J.Exp.Med.，1872009-2021(1998))。(NK細胞是大顆粒淋巴細胞，它缺乏識別抗原的特異性T細胞受體，但具有對細胞例如腫瘤細胞和感染病毒的細胞的溶胞活性)。IP-10、Mig和I-TAC均缺乏ELR基元，該基元是那些有效誘導嗜中性粒細胞趨化性的CXC-趨化因子中必需的結(jié)合表位(Clark-Lewis，I.et al.，J.Biol.Chem.26623128-23134(1991)；Hebert，C.A.et al.，J.Biol.Chem.，26618989-18994(1991)；和Clark-Lewis，1.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，903574-3577(1993))。另外，據(jù)報道重組人Mig和重組人IP-10在腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)中誘發(fā)鈣通量(Liao，F(xiàn).et al.，J Exp.Med，1821301-1314(1995))。雖然據(jù)報道IP-10在體外誘導單核細胞趨化性(Taub，D.D.et al.，J.Exp.Med.，1771809-1814(1993)，未鑒定出有關受體)，但人Mig和I-TAC呈現(xiàn)高度選擇性，未出現(xiàn)這種作用(Liao，F(xiàn).et al.，J.Exp.Med.，1821301-1314(1995)；Cole，K.E.et al.，J.Exp.Med.，1872009-2021(1998))。在存在炎性病癥例如銀屑病、固定藥疹、皮膚遲發(fā)型過敏反應和結(jié)核樣型麻風以及腫瘤的多種組織和動物模型研究例如實驗性腎小球腎炎和實驗性過敏性腦脊髓炎中，IP-10表達受誘導。IP-10具有依賴T細胞的體內(nèi)強抗腫瘤作用，據(jù)報道IP-10是體內(nèi)血管發(fā)生的抑制劑，且可誘導體外NK細胞趨化性和脫粒，提示具有NK細胞募集和脫粒的介質(zhì)的作用(例如在腫瘤細胞破壞中)(Luster，A.D.and P.Leder，J.Exp.Med.，1781057-1065(1993)；Luster，A.D.et al.，J Exp.Med.182219-231(1995)；Angiolillo，A.L.et al.，J.Exp.Med.，182155-162(1995)；Taub，D.D.et al.，J.Immunol.，1553877-3888(1995))。IP-10、Mig和I-TAC的表達模式也與其它CXC趨化因子的不同，區(qū)別在于各自的表達通過干擾素-γ(IFNδ)誘導，而IL-8的表達通過IFNδ下調(diào)(Luster，A.D.et al.，Nature，315672-676(1985)；Farber，J.M.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，875238-5242(1990)；Farber，J.M.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，192(1)223-230(1993)，Liao，F(xiàn).etal.，J.Exp.Med.，1821301-1314(1995)；Seitz，M.et al.，J.Clin.Invest.87463-469(1991)；Galy，A.H.M.和H.Spits，J.Immunol.，1473823-3830(1991)；Cole，K.E.et al.，J.Exp.Med.，1872009-2021(1998))。
趨化因子被認為是長期尋找的募集淋巴細胞的介質(zhì)。發(fā)現(xiàn)幾種CC-趨化因子引起淋巴細胞趨化性(Loetscher，P.et al.，F(xiàn)ASEB J.，81055-1060(1994))，但它們對粒細胞和單核細胞也有活性(Uguccioni，M.et al.，Eur.J.Immunol.，2564-68(1995)；Baggiolini，M.and C.A.Dahinden，Immunol.Today，15127-133(1994))。IP-10、Mig和I-TAC的情況不同，它們選擇性作用于淋巴細胞，這些淋巴細胞包括與CXCR3結(jié)合的激活的T淋巴細胞和NK細胞，CXCR3是不識別無數(shù)其它趨化因子的受體，它顯示出選擇性表達模式。
根據(jù)這些觀察資料，得出在炎性病灶例如遲發(fā)型過敏病灶、病毒感染部位和某些腫瘤中的特征性浸潤液的形成是通過CXCR3介導的過程并由CXCR3表達調(diào)節(jié)的合理結(jié)論。由于被激活，具有CXCR3受體的淋巴細胞，尤其T淋巴細胞可被IP-10、Mig和/或I-TAC募集到炎性病灶、感染和/或腫瘤部位，可通過干擾素-γ局部誘導IP-10、Mig和/或I-TAC。因此，CXCR3在選擇性募集淋巴細胞，尤其效應器細胞例如激活或受激的T淋巴細胞中起作用。因此，激活的和效應器T細胞涉及多種疾病狀態(tài)例如移植排斥、類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病和銀屑病。因此，CXCR3代表有希望的開發(fā)新的治療藥物的靶標。
參考PCT公布號WO 93/10091(申請人Glaxo Group Limited，1993年5月27日公布)，其中公開了作為依賴纖維蛋白原的血小板凝集抑制劑的哌啶乙酸衍生物，其具有下式
該系列的示例性化合物是
參考PCT公布號WO 99/20606(申請人J.Uriach & CIA.S.A.，1999年4月29日公布)，其中公開了作為血小板凝集抑制劑的哌嗪，其具有下式
參考US專利申請?zhí)朥S 2002/0018776 A1(申請人Hancock，et al.2002年2月14日公布)，其中公開了治療移植排斥的方法。
參考PCT公布號WO 03/098185 A2(申請人Renovar，Inc.，2003年11月27日公布)，其中公開了通過檢測尿中趨化因子例如CXCR3和CCL趨化因子以診斷和預測器官移植排斥的方法。
參考PCT公布號WO 03/082335 A1(申請人SumitomoPharmaceuticals Co.Ltd.，2003年10月9日公布)，其中公開了通過檢測生物樣品中CXCR3配體的表達劑量以篩選CXCR3配體的方法和診斷2型糖尿病的方法。
參考PCT申請?zhí)朩O 02/085861(申請人MillenniumPharmaceuticals，Inc.2002年10月31日)，其中公開了咪唑烷化合物及其作為CXCR3拮抗劑的用途，其具有下式
該系列的示例性化合物是
參考PCT公布號WO 03/101970(申請人SmithKline BeechamCorporation，2003年12月11日公布)，其中公開了咪唑鎓化合物及其作為CXCR3拮抗劑的用途，其具有下式
該系列的示例性化合物是
參考US專利申請?zhí)朥S 2003/0055054 A1(申請人Medina et al，2003年3月20日)和相關專利US 6,794,379B2(申請人Medina et al，2004年9月21日)，其中公開了具有CXCR3活性的化合物，其具有下式
該系列的示例性化合物是
參考US專利號6,124,319(申請人MacCoss et al.，2000年9月6日頒布)，其中公開了用于趨化因子受體調(diào)節(jié)劑的化合物，其具有下式
參考PCT公布WO 03/070242 A1(申請人CELLTECH R&Dlimited，2003年8月28日)，其中公開了用于“治療炎性疾病的趨化因子受體抑制劑”的化合物，其具有下式
參考PCT公布WO 04/074287 A1、WO 04/074273 A1、WO04/74278(申請人AstraZeneca R & D 2004年2月19日公布)，其中公開了吡啶衍生物、它們的制備方法和在調(diào)節(jié)自身免疫性疾病中的用途，它們具有下式
其中R3為苯基，或具有1個或多個氮原子的5元或6元芳環(huán)。
還參考U.S.專利申請公布US 2006/0036093 A1，2006年2月16日公布，其涉及與CXCR3受體結(jié)合的某種嘧啶酮化合物。
需要能夠調(diào)節(jié)CXCR3活性的化合物。例如，需要新的與CXCR3有關的疾病和病癥例如炎性病癥(銀屑病和炎性腸病)、自身免疫性疾病(多發(fā)性硬化、類風濕性關節(jié)炎)和移植排斥(例如同種和異種排斥)以及感染性疾病、癌癥和腫瘤、固定藥疹、皮膚遲發(fā)型過敏反應、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和結(jié)核樣型麻風的治療和療法。
需要治療或預防或緩解與CXCR3有關的疾病和病癥的一種或多種癥狀的方法。需要用本文中提供的化合物調(diào)節(jié)CXCR3活性的方法。
發(fā)明概述 在其多種實施方案中，本發(fā)明提供新的式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯
式1 其中 Z為N、NO或NOH G代表含至少一個-C＝N-部分的5元雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)，-C＝N-是所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)的一部分，所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)任選另外在該環(huán)上含(即作為環(huán)部分/環(huán)原子)一個或多個部分，所述部分可相同或不同，各自獨立選自N，N(→O)、O、S、S(O)和S(O)2，另外其中所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)可(i)未被取代，或(ii)任選在一個或多個環(huán)碳原子上獨立被一個或多個R9取代基取代，或任選在一個或多個環(huán)氮原子上獨立被一個或多個R8取代基取代，其中所述R8和R9取代基可相同或不同； R3、R5和R6部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、炔基、烷芳基、芳烷基、芳基、-CN、CF3、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、雜芳基、鹵素、羥基烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基， R8部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR30、-(CH2)qC(＝O)R30、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR30、-(CH2)qC(＝O)NHR30、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qC(＝O)OR31和-(CH2)qSO2NHR30； R9部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、脒基、芳基、環(huán)烷基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝S)N(R30)2、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR30、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2N(R30)2、-N(R30)2、-N(R30)S(O)2R31、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-SO2N(R30)2、＝O和＝S； R10部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、烷芳基、芳烷基、-CO2H、羥基烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31； R11部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷芳基、芳烷基、羥基烷基、-C(O)N(R30)2、-CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31； R12部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、鹵代烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31和-S(O2)R31； D環(huán)是具有0-4個雜原子的5元-9元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，所述雜原子獨立選自O、S或N、其中D環(huán)未被取代或任選被1-5個獨立選擇的R20部分取代； R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳?；⒎佳趸?、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲酰基、胍基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、異羥肟酸酯基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR30、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2N(R30)2、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者兩個R20部分連接在一起形成5元或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中所述5元或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)與D環(huán)稠合，且所述稠合環(huán)任選被0-4個R21部分取代； R21部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳?；?、芳氧基、羧酰胺基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；㈦一?、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、異羥肟酸酯基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR30、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2N(R30)2、-炔基-C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3； Y選 自-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-雜芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者Y為環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基與D環(huán)稠合； R13部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷芳基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)N(R30)2、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)； R30部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNHSO2烷基、-(CH2)qNHSO2烷芳基、-(CH2)qNHSO2芳基、-(CH2)qNHSO2芳烷基、-(CH2)qNHSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基； R31部分可相同或不同，各自獨立選自烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNHSO2烷基、-(CH2)qNHSO2烷芳基、-(CH2)qNHSO2芳基、-(CH2)qNHSO2芳烷基、-(CH2)qNHSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基； m為0-4； n為0-4； 各q可相同或不同，各自獨立選自0-5；且 r為1-4； 條件是在任何環(huán)中不存在兩個相鄰雙鍵，且當?shù)粌蓚€烷基取代時，所述兩個烷基可任選相互連接形成環(huán)。
術語“G代表含至少一個-C＝N-部分的5元雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)”表示G按非限制方式代表部分例如二氫咪唑、咪唑、二氫噁唑、噁唑、二氫噁二唑、噁二唑、二氫噻唑、噻唑、三唑、四唑等。這些部分可任選在環(huán)碳上被一個或多個上述R9基團取代，或任選在環(huán)氮上被上述一個或多個R8基團取代。
術語“所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)在環(huán)上任選另外含(即作為環(huán)部分/環(huán)原子)一個或多個可相同或不同的部分，各自獨立選自N，N(→O)、O、S、S(O)和S(O2)”表示N，N(→O)、O、S、S(O)和S(O2)以環(huán)‘原子’而非取代基的形式存在。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供新的式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯
式1 其中 Z為N、NO或NOH G代表含至少一個-C＝N-部分的5元雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)，所述-C＝N-為所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)的一部分，所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)任選在環(huán)上另外含(即作為環(huán)部分)一個或多個可相同或不同的部分，各自獨立選自N，N(→O)、O、S、S(O)和S(O2)，另外，其中所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)可(i)未被取代，或(ii)任選在一個或多個環(huán)碳原子上獨立被一個或多個R9取代基取代，或任選在一個或多個環(huán)氮原子上獨立被一個或多個R8取代基取代，其中所述R8和R9取代基可相同或不同； R3、R5和R6部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷芳基、芳烷基、-CN、CF3、鹵代烷基、環(huán)烷基、鹵素、羥基烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2和-N(R30)C(＝O)R31； R8部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qC(＝O)OR31和-(CH2)qSO2NHR31； R9部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、脒基、芳基、環(huán)烷基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝S)N(R30)2、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O2)R31、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-SO2N(R30)2、＝O和＝S； R10部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、烷芳基、芳烷基、-CO2H、羥基烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31； R11部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷芳基、芳烷基、羧酰胺基、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31； R12部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31和-S(O2)R31； D環(huán)是具有0-4個雜原子的5元-9元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，所述雜原子獨立選自O、S或N，其中D環(huán)未被取代或任選被1-5個獨立選擇的R20部分取代； R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳?；?、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；㈦一?、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、異羥肟酸酯基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者兩個R20部分連接在一起形成5元或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中所述5元或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)與D環(huán)稠合，且所述稠合環(huán)任選被0-4個R21部分取代； R21部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳?；⒎佳趸?、羧酰胺基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲酰基、胍基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、異羥肟酸酯基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3； Y選 自-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-雜芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者Y為環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基與D環(huán)稠合； R13部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷芳基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)； R30部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基； R31部分可相同或不同，各自獨立選自烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基； m為0-4； n為0-4； 各q可相同或不同，各自獨立選自1-5；和 r為1-4； 條件是任何環(huán)中不存在兩個相鄰雙鍵，且當?shù)粌蓚€烷基取代時，所述兩個烷基可任選相互連接形成環(huán)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供下式化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供選自以下的化合物

和
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的又一個特征是藥用組合物，所述組合物含作為活性成分的至少一種式1化合物和至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發(fā)明提供制備式1化合物的方法，和治療疾病例如治療(例如緩解療法、治愈療法、預防療法)某些疾病和病癥例如炎性疾病(例如銀屑病、炎性腸病)、免疫/自身免疫性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化)、移植排斥(例如同種排斥、異種排斥)、眼部炎癥或干眼病、感染性疾病和腫瘤的方法。本發(fā)明提供在需要這種治療的患者中治療CXCR3趨化因子受體介導的疾病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。在一個實施方案中，趨化因子受體介導的疾病是炎性或免疫疾病。在一個實施方案中，所述炎性或免疫疾病是選自以下的疾病神經(jīng)變性疾病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、關節(jié)強硬性脊椎炎、銀屑病性關節(jié)炎、青少年類風濕性關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、脈管炎、慢性心力衰竭、腦血管缺血、腦炎、腦膜炎、肝炎、腎炎、膿毒癥、肉樣瘤病、銀屑病、濕疹、蕁麻疹、I型糖尿病、哮喘、結(jié)膜炎、眼部炎癥、耳炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻竇炎、皮炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、貝赫切特綜合征、肺纖維變性、子宮內(nèi)膜異位、痛風、癌癥、惡病質(zhì)、病毒性感染、細菌性感染、器官移植病癥、皮膚移植病癥和移植物抗宿主疾病。
本發(fā)明提供治療疾病的方法，例如治療(例如緩解療法、治愈療法、預防療法)某些疾病和病癥例如炎性疾病(例如銀屑病、炎性腸病)、自身免疫性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化)、移植排斥(例如同種排斥、異種排斥)、感染性疾病和癌癥及腫瘤、固定藥疹、皮膚遲發(fā)型過敏反應、眼部炎癥或干眼病、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和結(jié)核樣型麻風的方法，該方法包括給予(a)治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的藥物緩解疾病的抗風濕藥；非甾體類抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-1抑制劑；免疫抑制劑(例如環(huán)胞菌素和甲氨蝶呤)；類固醇(包括皮質(zhì)類固醇例如糖皮質(zhì)激素(glucorticoids))；PDE IV抑制劑、抗TNF-α化合物、TNF-α-轉(zhuǎn)化酶(TACE)抑制劑、MMP抑制劑、細胞因子抑制劑、糖皮質(zhì)激素；其它趨化因子抑制劑例如CCR2和CCR5；CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應調(diào)節(jié)劑；抗炎藥和治療藥物。
本發(fā)明還提供在需要這種治療的個體中調(diào)節(jié)(抑制或促進)炎性反應的方法。該方法包括給予治療有效量的化合物(例如小有機分子)，該化合物在需要的個體中抑制或促進哺乳動物CXCR3功能。還公開了在需要這種治療的患者中抑制或阻滯T細胞介導的趨化性的方法，該方法包括給予患者治療有效量的式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
還公開了在需要這種治療的患者中治療炎性腸病(例如節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎)的方法，該方法包括給予患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
還公開了在需要這種治療的患者中治療炎性腸病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸、磺胺吡啶、抗TNF化合物、抗IL-12化合物、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、T細胞受體靶向療法(例如抗CD3抗體)、免疫抑制劑、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和6-巰嘌呤。
還公開了在需要這種治療的患者中治療抑制排斥的方法，該方法包括給予患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
還公開了在需要這種治療的患者中治療抑制排斥的方法，該方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)選自以下的至少一種化合物環(huán)胞菌素A、FK-506、FTY720、β-干擾素、雷帕霉素、麥考酚酸酯、潑尼松龍、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和抗淋巴細胞球蛋白。
還公開了在需要這種治療的患者中治療多發(fā)性硬化的方法，該方法包括給予患者治療有效量的(a)治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)選自以下的至少一種化合物β-干擾素、醋酸格拉默、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制劑、FTY720、抗IL-12化合物、富馬酸酯(鹽)和CB2選擇性抑制劑。
還公開了在需要這種治療的患者中治療多發(fā)性硬化的方法，該方法包括給予患者治療有效量的(a)治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)選自以下的至少一種化合物甲氨蝶呤、環(huán)胞菌素、來氟米特、柳氮磺吡啶、皮質(zhì)類固醇、倍他米松(β-methasone)、β-干擾素、醋酸格拉默、潑尼松、依那西普和英夫利昔單抗。
還公開了在需要這種治療的患者中治療類風濕性關節(jié)炎的方法，該方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)選自以下的至少一種化合物非甾體抗炎藥、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、環(huán)胞菌素、甲氨蝶呤、類固醇、PDE IV抑制劑、抗TNF-α化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、胱冬酶(ICE)抑制劑和確定用于治療類風濕性關節(jié)炎的其它類化合物。
還公開了在需要這種治療的患者中治療類風濕性關節(jié)炎的方法，該方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種B細胞靶向療法。在一個實施方案中，所述B細胞靶向療法選自利妥昔單抗、CLTA4-Ig和抗IL-6R抗體。
還公開了在需要這種治療的患者中治療銀屑病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)選自以下的至少一種化合物免疫抑制劑、環(huán)胞菌素、甲氨蝶呤、類固醇、皮質(zhì)類固醇、抗TNF-α化合物、抗IL化合物、抗IL-23化合物、維生素A和D化合物和富馬酸酯(鹽)。
還公開了在需要這種治療的患者中治療眼部炎癥(包括例如葡萄膜炎、后期眼內(nèi)炎癥、斯耶格倫綜合征)或干眼病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)選自以下的至少一種化合物免疫抑制劑、環(huán)胞菌素、甲氨蝶呤、FK506、類固醇、皮質(zhì)類固醇和抗TNF-α化合物。
還公開了在需要這種治療的患者中治療選自以下的疾病的方法神經(jīng)變性疾病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、關節(jié)強硬性脊椎炎、銀屑病性關節(jié)炎、青少年類風濕性關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、脈管炎、慢性心力衰竭、腦血管缺血、腦炎、腦膜炎、肝炎、腎炎、膿毒癥、肉樣瘤病、銀屑病、濕疹、蕁麻疹、I型糖尿病、哮喘、結(jié)膜炎、眼部炎癥、耳炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻竇炎、皮炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、貝赫切特綜合征、肺纖維變性、子宮內(nèi)膜異位、痛風、癌癥、惡病質(zhì)、病毒性感染、細菌性感染、器官移植病癥、皮膚移植病癥和移植物抗宿主疾病，這種方法包括給予患者有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
本發(fā)明還提供了在需要這種治療的患者中治療選自以下的疾病的方法神經(jīng)變性疾病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、關節(jié)強硬性脊椎炎、銀屑病性關節(jié)炎、青少年類風濕性關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、脈管炎、慢性心力衰竭、腦血管缺血、腦炎、腦膜炎、肝炎、腎炎、膿毒癥、肉樣瘤病、銀屑病、濕疹、蕁麻疹、I型糖尿病、哮喘、結(jié)膜炎、眼部炎癥、耳炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻竇炎、皮炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、貝赫切特綜合征、肺纖維變性、子宮內(nèi)膜異位、痛風、癌癥、惡病質(zhì)、病毒性感染、細菌性感染、器官移植病癥、皮膚移植病癥和移植物抗宿主疾病，這種方法包括給予患者有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)選自以下的至少一種藥物緩解疾病的抗風濕藥物；非甾體類抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-1抑制劑；免疫抑制劑；類固醇；PDE IV抑制劑、抗TNF-α化合物、TNF-α-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、細胞因子抑制劑、MMP抑制劑、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應調(diào)節(jié)劑；抗炎藥和治療藥物。
發(fā)明詳述 本文中使用的術語的含義為其普通含義，此類術語的含義在每次出現(xiàn)時具有獨立的含義。除另有說明外，以下定義適用于本說明書和權(quán)利要求全文?；瘜W名、通用名和化學結(jié)構(gòu)可互換使用以描述同一結(jié)構(gòu)。除另有說明外，無論使用單獨術語還是與其它術語聯(lián)用，這些定義均適用。因此，“烷基”的定義適用于“烷基”和“羥基烷基”、“鹵代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
如以上和本說明書全文中使用，除另有說明外，以下術語應理解為具有以下含義 “?；北硎綡-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烯基-C(＝O)-、炔基-C(＝O)-、環(huán)烷基-C(＝O)-、環(huán)烯基-C(＝O)-或環(huán)炔基-C(＝O)-基團，其中各種基團同前所述。通過羰基碳原子連接到母體部分。優(yōu)選的酰基含低級烷基。合適的?；姆窍拗菩詫嵗柞；?、乙?；?、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁?；铜h(huán)己?；?br> “烯基”表示含至少一個碳-碳雙鍵且在鏈中含約2-約15個碳原子的可為直鏈或支鏈的脂族烴基。優(yōu)選的烯基在鏈中具有約2-約12個碳原子；更優(yōu)選在鏈中具有約2-約6個碳原子。支鏈表示一個或多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基與直烯基鏈連接?！暗图壪┗北硎驹阪溨芯哂屑s2-約6個碳原子，可為直鏈或支鏈的烯基。烯基可被一個或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基、氨基磺酰基、鹵基、羧基、羧基烷基(非限制性實例包括酯)、烷氧基羰基、羥基烷基、羰基(非限制性實例包括酮)、-C(＝O)雜環(huán)基、甲?；?非限制性實例包括醛)、羧酰胺基(即酰氨基、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(環(huán)烷基)2、-C(＝O)NH(環(huán)烷基)、-NHC(＝O)烷基、脲(例如-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(雜芳基)、-NH(C＝O)NH(雜環(huán)基))、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨基甲酰基(即-CO2NH2)、NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O))NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)2-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2雜芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、烷硫基羧基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰脲(非限制性實例包括NHC(＝S)NH烷基)。合適的烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“烷基”表示在鏈中含約1-約20個碳原子的可為直鏈或支鏈或其組合的脂族烴基。優(yōu)選的烷基在鏈中含約1-約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中含約1-約6個碳原子。支鏈表示一個或多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基與直鏈烷基鏈連接?！暗图壨榛北硎驹阪溨芯哂屑s1-約6個碳原子可為直鏈或支鏈的基團。烷基可被一個或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環(huán)烷基)、-N(環(huán)烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(雜芳基)、-N(雜芳基)2、-NH(雜環(huán)基)、N(雜環(huán)基)2、鹵基、羥基、羧基、羧基烷基(非限制性實例包括酯)、烷氧基羰基、羥基烷基、羰基(非限制性實例包括酮)、-C(＝O)雜環(huán)基、甲?；Ⅳ弱０坊?即酰氨基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(環(huán)烷基)2、-C(＝O)NH(環(huán)烷基))、-NHC(＝O)烷基、脒基、酰肼基、異羥肟酸酯基、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)烷基、脲(例如-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(雜芳基)、-NH(C＝O)NH(雜環(huán)基))、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨基甲酰基(即-CO2NH2)、-NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O)NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2雜芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、硫代基(thio)、烷硫基、烷硫基羧基、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰脲(非限制性實例包括-NHC(＝S)NH烷基)和OSi(烷基)3。合適的烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和環(huán)丙基甲基。
“烷基雜芳基”表示烷基-雜芳基-，其中烷基同前所述，且通過雜芳基連接到母體部分。
“烷基氨基”表示-NH2或-NH3+，其中在氮上的一個或多個氫原子被以上定義的烷基取代。通過氮連接到母體上。
“烷芳基”表示烷基-芳基-，其中烷基和芳基同本文中所述。優(yōu)選的烷芳基包含低級烷基。合適的烷芳基的非限制性實例包括鄰-甲苯基、對-甲苯基和二甲苯基。通過芳基連接到母體部分。
“烷硫基”表示烷基-S-，其中烷基同本文中所述。合適的烷硫基的非限制性實例包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基。通過硫連接到母體部分。
“烷硫基羧基”表示烷基-S-C(＝O)O-。優(yōu)選的基團是其中烷基是低級烷基的那些基團。通過羧基連接到母體部分。
“烷基磺?；北硎就榛?S(O)2-。優(yōu)選的基團是其中烷基是低級烷基的那些基團。通過磺?；B接到母體部分。
“烷基亞硫?；北硎就榛?S(O)-。優(yōu)選的基團是其中烷基是低級烷基的那些基團。通過亞硫?；B接到母體部分。
“炔基”表示含至少一個碳-碳三鍵且在鏈中含約2-約15個碳原子的可為直鏈或支鏈的脂族烴基。優(yōu)選的炔基在鏈中具有約2-約12個碳原子；更優(yōu)選在鏈中具有約2-約4個碳原子。支鏈表示一個或多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基連接到直鏈炔基鏈?！暗图壢不北硎驹阪溨芯哂屑s2-約6個碳原子可為直鏈或支鏈的炔基。合適的炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。炔基可被一個或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環(huán)烷基)、-N(環(huán)烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(雜芳基)、-N(雜芳基)2、-NH(雜環(huán)基)、N(雜環(huán)基)2、烷氧基羰基、羥基烷基、羰基(非限制性實例包括酮)、-C(＝O)雜環(huán)基、羧酰胺基(即酰氨基、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(環(huán)烷基)2、-C(＝O)NH(環(huán)烷基)、烷基C(＝O)NH-、-NHC(＝O)烷基、脲基(例如-NH(C＝O)NH2)、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(雜芳基)、-NH(C＝O)NH(雜環(huán)基)、-S(O)2烷基和-S(O)2芳基-。
“烷氧基”表示烷基-O-，其中烷基同前所述。合適的烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、庚氧基和甲基羥基。通過醚氧連接到母體部分。
“烷氧基羰基”表示烷基-O-C(＝O)-。合適的烷氧基羰基的非限制性實例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通過羰基連接到母體部分。
“氨基烷基”表示其中烷基同前定義的氨基-烷基-。優(yōu)選氨基烷基含低級烷基。合適的氨基烷基的非限制性實例包括氨基甲基和2-二甲基(Dimethlyl)氨基-2-乙基。通過烷基連接到母體部分。
“脒基”表示-C(＝NR)NHR基團。R基團定義為H、烷基、烷芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、氨基、酯基、-NHSO2烷基、-NHSO2芳基、-NHC(＝O)NH烷基和-NH烷基。通過碳連接到母體部分。
“芳烷基”或“芳基烷基”表示芳基-烷基-，其中芳基和烷基同前述。優(yōu)選的芳烷基含與芳基連接的低級烷基。合適的芳烷基的非限制性實例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。通過烷基連接到母體部分。
“芳烯基”表示芳基-烯基-，其中芳基和烯基同前述。優(yōu)選芳烯基含低級烯基。合適的芳烯基的非限制性實例包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。通過烯基連接到母體部分。
“芳烷硫基”表示芳烷基-S-，其中芳烷基同前述。合適的芳烷硫基的非限制性實例為芐硫基。通過硫連接到母體部分。
“芳烷氧基”表示芳烷基-O-，其中芳烷基同上述。通過氧基連接到母體部分。
“芳烷氧基羰基”表示芳烷基-O-C(＝O)-。合適的芳烷氧基羰基的非限制性實例為芐氧基羰基。通過羰基連接到母體部分。
“芳酰基”表示芳基-C(＝O)-，其中芳基同前述。通過羰基連接到母體部分。合適的基團的非限制性實例包括苯甲?；?-和2-萘甲酰基。
“芳基”(有時縮寫為“Ar”)表示含約6-約14個碳原子，優(yōu)選約6-約10個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。芳基可任選被一個或多個可相同或不同的定義同本文的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代。合適的芳基的非限制性實例包括苯基和萘基。
“芳氧基”表示芳基-O-，其中芳基同前所述。合適的芳氧基的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧連接到母體部分。
“芳基磺?；北硎痉蓟?S(O)2-。通過磺?；B接到母體部分。
“芳基亞硫?；北硎痉蓟?S(O)-。通過亞硫?；B接到母體部分。
“芳硫基”表示芳基-S-，其中芳基同前述。合適的芳硫基的非限制性實例包括苯硫基和萘硫基。通過硫連接到母體部分。
“羧基烷基”表示烷基-C(＝O)O-。通過羧基連接到母體部分。
氨基甲酸酯和脲取代基指具有氧和氮的基團，該氧和氮分別與酰胺相鄰；代表性氨基甲酸酯和脲取代基包括以下基團
“環(huán)烷基”表示含約3-約10個碳原子，優(yōu)選約5-約10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含約5-約7個環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一個或多個可相同或不同的定義同上的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金剛烷基等。
“環(huán)烯基”表示含約3-約10個碳原子，優(yōu)選約5-約10個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烯基含約5-約7個環(huán)原子。環(huán)烯基可任選被一個或多個可相同或不同的定義同上的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代。合適的單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。合適的多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例是降冰片烯基。術語“環(huán)烯基”還表示部分例如環(huán)丁烯二酮、環(huán)戊烯酮、環(huán)戊烯二酮等。
“鹵素”(或鹵基)表示氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯和溴。
“鹵代烷基”表示其中烷基上的一個或多個氫原子被以上定義的鹵基取代的定義同上的烷基。非限制性實例包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氯丙基和類似物。
“雜芳基”表示含約5-約14個環(huán)原子，優(yōu)選約5-約10個環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)原子是非碳元素，例如單獨的氮、氧或硫或其組合。優(yōu)選的雜芳基含約5-約6個環(huán)原子?！半s芳基”可任選被一個或多個可相同或不同定義同本文的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代。雜芳基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示存在至少一個作為環(huán)原子的氮、氧或硫原子。雜芳基的氮或硫原子可任選氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的雜芳基的非限制性實例包括包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“雜環(huán)烯基”表示含約3-約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5-約10個環(huán)原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個或多個原子是非碳元素例如單獨的氮、氧或硫原子或其組合，且該基團含至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)烯基含約5-約6個環(huán)原子。雜環(huán)烯基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示存在至少一個作為環(huán)原子的氮、氧或硫原子。雜環(huán)烯基可任選被一個或多個環(huán)系統(tǒng)取代基取代，其中“環(huán)系統(tǒng)取代基”定義同上。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可任選氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的雜環(huán)烯基的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基、7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫噻喃基等。“雜環(huán)烯基”也可表示同時取代環(huán)系統(tǒng)上的同一碳原子的兩個可用氫的單個部分(例如羰基)。這種部分的實例是吡咯烷酮(pyrrolidinone)
“雜環(huán)基”表示含約3-約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5-約10個環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個或多個原子是非碳元素，例如單獨的氮、氧或硫或其組合。在環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基含約5-約6個環(huán)原子。雜環(huán)基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示存在至少一個作為環(huán)原子的氮、氧或硫原子。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可存在保護形式例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團等；也將此類保護視為本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可任選被一個或多個可相同或不同定義同本文的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺基、內(nèi)酯基等?！半s環(huán)基”也可表示同時取代環(huán)系統(tǒng)上同一碳原子上的兩個可用氫的單個部分(例如羰基)。這種部分的實例是吡咯烷酮
“雜芳烷基”表示雜芳基-烷基-，其中雜芳基和烷基同前所述。優(yōu)選的雜芳烷基含低級烷基。合適的芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-(3-基)甲基。通過烷基連接到母體部分。
“雜芳烯基”表示雜芳基-烯基-，其中雜芳基和烯基同前所述。優(yōu)選的雜芳烯基含低級烯基。合適的雜芳烯基的非限制性實例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。通過烯基連接到母體部分。
“羥基烷基”表示HO-烷基-，其中烷基定義同前。優(yōu)選的羥基烷基含低級烷基。合適的羥基烷基的非限制性實例包括羥基甲基和2-羥基乙基。通過烷基連接到母體部分。
“異羥肟酸酯基”表示烷基-C(＝O)NH-O-。通過氧基連接到母體部分。
“環(huán)系統(tǒng)取代基”表示與芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)連接的取代基，它例如取代環(huán)系統(tǒng)上的可用氫。環(huán)系統(tǒng)取代基可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳?；⒎佳趸?、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、烷芳基、烷基雜芳基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環(huán)烷基)、-N(環(huán)烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(雜芳基)、-N(雜芳基)2、-NH(雜環(huán)基)、N(雜環(huán)基)2、鹵基、羥基、羧基、羧基烷基(非限制性實例包括酯)、氰基、烷氧基羰基、羥基烷基、羰基(非限制性實例包括酮)、-C(＝O)雜環(huán)基、甲?；?非限制性實例包括醛)、羧酰胺基(即酰氨基、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(環(huán)烷基)2、-C(＝O)NH(環(huán)烷基)、烷基C(＝O)NH-、-脒基、酰肼基、異羥肟酸酯基、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)烷基、脲(例如-NH(C＝O)NH2)、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(雜芳基)、-NH(C＝O)NH(雜環(huán)基)、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨基甲?；?即-CO2NH2)、-NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O)NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)2-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2雜芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、硫代基、烷硫基羧基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺?；?非限制性實例包括-NHC(＝S)NH烷基)和OSi(烷基)3。
“螺烷基”表示其中烷基的兩個碳原子與母體分子的一個碳原子連接從而形成3-11個原子的碳環(huán)或雜環(huán)的亞烷基。代表性結(jié)構(gòu)包括實例例如

和
本發(fā)明螺烷基可任選被一個或多個環(huán)系統(tǒng)取代基取代，其中“環(huán)系統(tǒng)取代基”定義同本文。
“環(huán)系統(tǒng)取代基”還表示可含1或2個雜原子的3-7個環(huán)原子的環(huán)，該環(huán)通過同時取代所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基環(huán)上的兩個環(huán)氫原子與芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)連接。非限制性實例包括

等。
術語“任選取代”表示在一個或多個可用位置被特定基團、原子團或部分任選取代。
對于化合物中的多個部分(非限制性實例包括取代基、基團或環(huán))，除另有說明外，短語“一個或多個”和“至少一個”表示可以有與化學上允許的一樣多的部分，此類部分的最大數(shù)目的確定完全在本領域技術人員的技能范圍內(nèi)。優(yōu)選，具有1-3個取代基，或更優(yōu)選1-2個取代基，至少一個基團在對位。
本文中使用的術語“組合物”將包括含特定量的特定成分的產(chǎn)品和由特定量的特定成分的組合直接或間接形成的任何產(chǎn)品。
作為鍵的直線——通常表示可能的異構(gòu)體的混合物或任一可能的異構(gòu)體，非限制性實例包括含(R)-和(S)-立體化學異構(gòu)體。例如，

表示含

和
虛線(------)代表任選的鍵。
畫入環(huán)系統(tǒng)中的線例如
表示所述線(鍵)可與任何可取代的環(huán)原子連接，非限制性實例包括碳、氮和硫環(huán)原子。
如本領域中熟知，除另有說明外，從其中在該鍵的末端無描繪部分的特定原子畫出的鍵，表示通過該鍵鍵合至該原子的甲基。例如

代表
還應注意，假定在正文、流程、實施例、結(jié)構(gòu)式和任何本文的表中的具有不飽和價的任何雜原子具有將化合價飽和的一個或多個氫原子。
在本文中也考慮本發(fā)明化合物的前藥和溶劑化物。本文中使用的術語“前藥”表示給予患者后，藥物前體通過代謝或化學處理經(jīng)歷化學轉(zhuǎn)化得到式1化合物或其鹽和/或溶劑化物的化合物。在T.Higuchi andV.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)A.C.S.SymposiumSeries第14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供了前藥的論述，它們均通過引用結(jié)合到本文中。
在本申請中考慮“代謝軛合物”，例如可經(jīng)歷可逆轉(zhuǎn)化成為式1化合物的葡萄糖醛酸化物和硫酸酯。
“有效量”或“治療有效量”表示描述在合適的患者中有效拮抗CXCR3從而獲得需要的療效的本發(fā)明化合物或組合物的量。
“炎性疾病”的特征在于局部或全身的急性或慢性炎癥?！懊庖呒膊　钡奶卣髟谟诿庖呦到y(tǒng)的過敏反應或反應不足。炎性或免疫疾病的實例包括神經(jīng)變性疾病(例如早老性癡呆)、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、關節(jié)強硬性脊椎炎、銀屑病性關節(jié)炎、青少年類風濕性關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、脈管炎、慢性心力衰竭、腦血管缺血、腦炎、腦膜炎、肝炎、腎炎、膿毒癥、肉樣瘤病、銀屑病、濕疹、蕁麻疹、I型糖尿病、哮喘、結(jié)膜炎、眼部炎癥、耳炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻竇炎、皮炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、貝赫切特綜合征、肺纖維變性、子宮內(nèi)膜異位、痛風、癌癥、惡病質(zhì)、病毒性感染、細菌性感染、器官移植病癥、皮膚移植病癥和移植物抗宿主疾病。
“哺乳動物”表示人和其它哺乳動物。
“患者”包括人和動物。
“溶劑化物”表示本發(fā)明化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合物。該物理締合涉及各種程度的離子和共價鍵包括氫鍵。在某些情況下，例如當一個或多個溶劑分子摻入結(jié)晶固體的晶格中時，可分離溶劑化物?！叭軇┗铩卑ㄈ芤合嗪涂煞蛛x的溶劑化物。合適的溶劑化物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中溶劑分子是H2O的溶劑化物。一般而言，溶劑化形式等同于非溶劑化形式，也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式1化合物形成也在本發(fā)明范圍內(nèi)的鹽。除另有說明外，本文中所述式1化合物可理解為包括其鹽。本文中使用的術語“鹽”表示由無機和/或有機酸形成的酸性鹽和由無機和/或有機堿形成的堿性鹽。另外，當式1化合物含堿性部分例如但不限于吡啶或咪唑和酸性部分例如但不限于羧酸時，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，也包括在本文中使用的術語“鹽”中。優(yōu)選藥學上可接受的(非限制性實例包括無毒的生理上可接受的)鹽，盡管其它鹽也有用。例如可通過在介質(zhì)例如其中形成鹽沉淀的介質(zhì)或水介質(zhì)中使式1化合物與一定量例如當量的酸或堿反應，然后冷凍，形成式1化合物的鹽。例如在S.Berge et al，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson et al，The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；在The OrangeBook(Food & Drug Administration，Washington，D.C.在其網(wǎng)頁上)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，(2002)Int’l.Unionof Pure and Applied Chemistry，pp.330-331中有通常認為適合由堿性(或酸性)藥用化合物形成藥用有效的鹽的酸(和堿)的論述。這些公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
示例性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟磺酸鹽、環(huán)戊烷基丙酸鹽、二葡萄酸鹽(digluconates)、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲姆酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如本文中所述那些)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱為甲苯磺酸鹽)、十一烷酸鹽等。
示例性堿性鹽包括銨鹽；堿金屬鹽例如鈉、鋰和鉀鹽、堿土金屬鹽例如鈣和鎂鹽、鋁鹽、鋅鹽；有機堿(例如有機胺)的鹽例如苯乍生、二乙胺、二環(huán)己胺、哈胺青霉素(由N，N-二(脫氫樅酸基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡萄糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基環(huán)己胺、膽堿、氨丁三醇的鹽；和氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等的鹽。可用試劑例如低級烷基鹵(非限制性實例包括甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(非限制性實例包括硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和硫酸二戊酯)、長鏈鹵化物(非限制性實例包括癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵(非限制性實例包括芐基和苯乙基的溴化物)及其它將堿性含氮的基團季銨化。
所有此類酸式鹽和堿式鹽均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學上可接受的鹽中，且所有酸式和堿式鹽均視為等同于本發(fā)明目的的相應化合物的游離形式。
本發(fā)明化合物的藥學上可接受的酯包括以下幾類(1)通過將羥基酯化得到的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙?；?、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任選被例如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺?；?例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨?；騆-異亮氨?；?；(4)膦酸酯和(5)一-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可被例如C1-20醇或其活性衍生物或2，3-二(C6-24)酰基甘油進一步酯化。
式1化合物及其鹽、溶劑化物、酯和前藥可存在互變異構(gòu)形式(例如酰胺或亞氨基醚)。考慮本文中所有此類互變異構(gòu)形式均為本發(fā)明的一部分。
考慮本發(fā)明化合物(包括所述化合物的那些鹽、溶劑化物、酯和前藥和前藥的鹽、溶劑化物和酯化合物)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體等)例如因各種取代基上的不對稱碳而可能存在的那些異構(gòu)體包括對映體(即使不存在不對稱碳也可能存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映體均在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物的單一立體異構(gòu)體例如可基本上不含其它異構(gòu)體，或可例如混合為外消旋體或與所有其它異構(gòu)體或其它選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有由IUPAC 1974 Recommendations定義的S或R構(gòu)型。術語“鹽”、“溶劑化物”、“前藥”等的用法同樣適用于本發(fā)明化合物的對映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑化物、酯和前藥。
還應注意，在本說明書和權(quán)利要求書全文中，假設具有不飽和價的任何式、化合物、部分或化學例證具有將價飽和的氫原子，除非上下文中指定鍵。
在一個實施方案中，本發(fā)明公開了具有CXCR3拮抗劑活性的式1化合物或其藥學上可接受的衍生物，其中以上給出各定義。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，Z為N或NO。
在另一個實施方案中，G代表選自以下的未取代或取代的環(huán)；二氫咪唑、吡咯、二氫吡咯、咪唑、二氫噁唑、噁唑、二氫噁二唑、噁二唑、二氫噻唑、噻唑、二氫噻二唑、噻二唑、三唑和四唑。
在另一個實施方案中，G選自
其中

為單鍵或雙鍵，R8和R9為任選的取代基(即當化合價因此允許時，允許這些取代基取代，例如具有雙鍵和單鍵的環(huán)氮不允許具有R8取代基取代)，且當化合價允許時，兩個獨立的R9取代基可取代在同一個環(huán)碳上(例如允許無雙鍵的環(huán)碳具有兩個R9取代基)。
在另一個實施方案中，G環(huán)
由

代表。
在另一個實施方案中，G環(huán)
由

代表。
在另一個實施方案中，G環(huán)
由

代表。
在另一個實施方案中，G環(huán)
由

代表。
在另一個實施方案中，R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
在另一個實施方案中，R3選自H、-CH3、-CH2CH3、環(huán)丙基、-F、-Cl、-OCH3、-OCF3和-CF3。
在另一個實施方案中，R5選自H、烷基、鹵素或CF3。
在另一個實施方案中，R5選自H、烷基、鹵素、氰基、羥基、羥基烷基和CF3。
在另一個實施方案中，R6選自H、烷基、環(huán)烷基、鹵素、羥基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基。
在另一個實施方案中，R6選自H、-NH2、-CH3、環(huán)丙基、-CN和-F。
在另一個實施方案中，R8選自H、烷基、烯基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R30)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31或-(CH2)qSO2NHR31。
在另一個實施方案中，R9部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、環(huán)烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-N(H)R30、-N(R30)2、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)、-SO2N(H)R30和-SO2NR30R30。
在另一個實施方案中，R9部分可相同或不同，各自獨立選自H、環(huán)丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(＝O)CF3、-C(＝O)N(H)-環(huán)丙基、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C(＝O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)NH2、-OCH3、＝S和＝O。
在另一個實施方案中，R9部分可相同或不同，各自獨立選自H、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3和-N(H)CH2CH2OH。
在另一個實施方案中，R10選自H、烷基、芳烷基、羥基和羥基烷基，或其中兩個R10和它們兩者連接的碳原子一起形成>C＝O。
在另一個實施方案中，R10選自-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3，或其中兩個R10和它們兩者連接的碳原子一起形成>C＝O，且m為0-2。
在另一個實施方案中，R11選自H、烷基和羥基烷基，其中兩個R11和它們兩者連接的碳原子一起形成>C＝O。
在另一個實施方案中，R11為H或-CH3。
在另一個實施方案中，R12選自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基。
在另一個實施方案中，R12選自H、-CH3、CN和-CH2CH3。
在另一個實施方案中，D環(huán)的環(huán)原子獨立為C或N，且被0-4個R20部分取代。
在另一個實施方案中，D環(huán)是5元-6元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，且被0-4個R20部分取代。
在另一個實施方案中，R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基雜芳基、烷基亞硫酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3。
在另一個實施方案中，R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)。
在另一個實施方案中，兩個R20部分連接在一起形成5元或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述5元或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基環(huán)與D環(huán)稠合，且該稠合環(huán)任選被0-4個R21部分取代。
在另一個實施方案中，R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、

和
在另一個實施方案中，Y選自-(CHR13)r-、-(CR13R13)r-、-C(＝O)-和-CHR13C(＝O)-。
在另一個實施方案中，Y選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-。
在另一個實施方案中，m為0-2。
在另一個實施方案中，n為0-2。
在另一個實施方案中，q為1或2。
在另一個實施方案中，r為1或2。
在另一個實施方案中，m為0-2；n為0-2；q為1或2；且r為1或2。
在又另一個實施方案中 Z為N，G環(huán)選自
其中

為單鍵或雙鍵； R8和R9為任選的取代基，且當化合價因此允許時，兩個獨立的R9取代基可取代在同一個環(huán)碳上； R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3； R5選自H、烷基、鹵素、氰基、羥基、羥基烷基和CF3； R6選自H、烷基、鹵素、羥基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基； R8選自H、烷基、烯基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R30)2、-(CH2)qC(＝O)NHR30、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31和-(CH2)qSO2NHR30； R9部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、環(huán)烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)和-SO2N(H)R30； R10選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基； R11選自H、烷基、羥基烷基和羰基； R12選自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基； D環(huán)為5元-6元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，且被0-4個R20部分取代； R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、

和-OSO2(R31)； Y選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-； m為0-2； n為0-2； q為1或2；且 r為1或2。
在又另一個實施方案中，Z為N，G環(huán)選自


為單鍵或雙鍵； R8和R9為任選的取代基，且當化合價因此允許時，兩個獨立的R9取代基可取代在同一個環(huán)碳上； R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3； R5選自H、烷基、鹵素、氰基、羥基、羥基烷基和CF3； R6選自H、烷基、鹵素、羥基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基； R8選自H、烷基、烯基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R30)2、-(CH2)qC(＝O)NHR30、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31和-(CH2)qSO2NHR30； R9部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、環(huán)烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)和-SO2N(H)R30； R10選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基； R11選自H、烷基、羥基烷基和羰基； R12選自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基； D環(huán)為5元-6元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，且被0-4個R20部分取代； R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、

和-OSO2(R31)； Y選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-； m為0-2； n為0-2； q為1或2； r為1或2； 其中G環(huán)
由

代表； 和其中G環(huán)
由

代表。
在再又另一個本發(fā)明實施方案中，式1或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯由結(jié)構(gòu)式2、式3、式4、式5、式6或式7代表

其中 R8部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31或-(CH2)qSO2NHR31； R9部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、芳烷基、烷芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)、＝O、＝S和-SO2N(H)R30； L為CH或N； 式4中的

為單鍵或雙鍵；且 m、p、R10、R11、R20和Y定義同式1。
在又另一個實施方案中，在上示式2-7中，R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
在又另一個實施方案中，在上示式2-7中，R6選自H、烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-NR1C(＝O)烷基。
在又另一個實施方案中，在上示式2-7中，R9部分相同或不同，各自獨立選自H、環(huán)丙基、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(＝O)CF3、-C(＝O)N(H)-環(huán)丙基、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C(＝O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)NH2和-OCH3。
在又另一個實施方案中，在上示式2-7中，R10選自H、烷基、芳烷基和羥基烷基，或其中兩個R10和它們兩者連接的碳原子一起為>C＝O。
在又另一個實施方案中，在上示式2-7中，R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-OSO2(R31)、

和
在又另一個實施方案中，在上示式2-7中，R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、

和
在又另一個實施方案中，在上示式2-7中，L為CH。
在又另一個實施方案中，在上示式2-7中，L為N。
在又另一個實施方案中，在上示式2-7中，Y選自-CH2-、-C(＝O)-、-CH(CH2OH)-和-CH(CO2烷基)-。
在又另一個實施方案中，在上示式2-7中，R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3； R6選自H、烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-NR1C(＝O)烷基； R9部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、環(huán)烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)和-SO2N(H)R30； R10選自H、烷基、芳烷基和羥基烷基，或其中兩個R10和它們兩者連接的碳原子一起為>C＝O； R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)、

和
Y選自-CH2-、-C(＝O)-、-CH(CH2OH)-和-CH(CO2烷基)-； m為0-2； q為1或2；且 r為1或2。
在再另一個本發(fā)明實施方案中，化合物選自下表1中的以下結(jié)構(gòu)(或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯)，這些結(jié)構(gòu)與它們的Ki等級一起列出。對Ki值(人，CXCR3)進行了分等級，“A”代表小于約25納摩爾濃度(nM)的Ki值，“B”代表范圍為約25-約100nM的Ki值，“C”代表大于約100nM的Ki值。例如，1號化合物的Ki為0.2nM。
表1


在又另一個實施方案中，式1化合物選自



和
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供下式化合物
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在又另一個實施方案中，本發(fā)明提供選自以下的化合物

和
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在又另一個方面，式1化合物可為純化形式。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供藥用組合物，所述組合物含至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯和組合應用的至少一種藥學上可接受的載體。
在再另一個實施方案中，本發(fā)明提供式1的藥用組合物，該組合物還含治療CXCR3趨化因子受體介導的疾病的至少一種其它藥劑、藥品、藥物、抗體和/或抑制劑。
當給予需要這種給藥的患者聯(lián)合療法時，可按任何順序例如序貫、共同、一起、同時等給予聯(lián)合治療藥物或含多種治療藥物的藥用組合物或組合物。在這種聯(lián)合療法中的各種活性成分的量可為不同量(不同劑量)或相同量(相同劑量)。因此，為了進行非限制性說明，可按單個劑量單位(例如膠囊劑、片劑等)提供固定量(劑量量)的式III化合物和另一種治療藥物。這種含固定量的兩種不同活性化合物的單個劑量單位的商品實例是

(由Merck Schering-PloughPharmaceuticals，Kenilworth，New Jersey供應)。
在又另一個實施方案中，本發(fā)明公開了制備藥用組合物的方法，該組合物含作為活性成分的本發(fā)明式1雜環(huán)取代的哌嗪化合物。在本發(fā)明藥用組合物和方法中，通常給予活性成分和根據(jù)預定給藥形式適當選擇的合適的載體物質(zhì)的混合物，即口服片劑、膠囊劑(填充固體、填充半固體或填充液體)、用于組成的粉末、口服凝膠劑、酏劑、可分散顆粒劑、糖漿、混懸劑等和符合常規(guī)藥學實踐。例如，為按片劑或膠囊劑形式口服給藥，可將活性藥物成分與任何口服無毒的藥學上可接受的惰性載體例如乳糖、淀粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸氫二鈣、硫酸鈣、滑石粉、甘露醇、乙醇(液體形式)等組合。另外，當希望或需要時，也可將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入該混合物中。散劑和片劑可含本發(fā)明成分約5％-約95％。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖、玉米甜味劑；天然和合成膠例如阿拉伯膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇和蠟。在潤滑劑中，可介紹用于這些劑量形式的潤滑劑為硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括淀粉、甲基纖維素、瓜爾膠等。如果合適，也可包括甜味劑和矯味劑和防腐劑。以下更詳細論述某些上述術語即崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑等。
另外，也可按緩釋形式配制本發(fā)明組合物，以提供按控制速度釋放的任何一種或多種組分或活性成分，使療效即抗炎活性等最佳。合適的緩釋劑量形式包括含浸漬活性成分的各種崩解速度層或控釋聚合物骨架并形成片劑形式的層狀片劑或含這種浸漬或封囊化多孔性聚合物骨架的膠囊劑。
液體形式制劑包括溶液、混懸液和乳液?？山榻B的實例是腸胃外注射用水或水-丙二醇溶液，或加入甜味劑和緩和劑(pacifiers)的口服溶液、混懸液和乳液。液體形式制劑也可包括鼻內(nèi)給予的溶液。
適合吸入的氣霧制劑可包括溶液和粉末形式的固體，該粉末可與藥學上可接受的載體例如惰性壓縮氣體例如氮氣組合。
為制備栓劑，先將低熔點蠟例如甘油脂肪酸酯的混合物例如可可豆脂融化，通過攪拌或類似混合方法將活性成分均勻地分布在其中。然后將融化的均勻混合物傾入適當大小的模具中，讓其冷卻，固化。
還包括預定臨用前轉(zhuǎn)化為口服或腸胃外給予的液體形式制劑的固體形式制劑。此類液體形式包括溶液、混懸液和乳液。
也可透皮遞送本發(fā)明化合物。透皮組合物可采取軟膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑形式，并可包含在本領域中用于該目的常用的基質(zhì)或貯庫類型的透皮貼劑中。
優(yōu)選通過口服給予所述化合物。
優(yōu)選，藥物制劑為單位劑量形式。在這種形式中，制劑被分成含合適量的活性成分例如達到需要目的的有效量的適當大小的單位劑量。
通?？筛鶕?jù)具體應用，在約1.0毫克-約1,000毫克，優(yōu)選約1.0-約950毫克，更優(yōu)選約1.0-約500毫克，通常約1-約250毫克范圍內(nèi)改變或調(diào)節(jié)單位劑量制劑中的本發(fā)明活性成分量?？筛鶕?jù)患者的年齡、性別、體重和所治療的病癥嚴重性改變實際使用的劑量。本領域技術人員熟知此類技術。
通常，每日可給予含活性成分的人口服劑量形式1或2次。應按主治臨床師的判斷調(diào)節(jié)給藥的量和頻次。通常推薦的口服給藥的日劑量方案可為約1.0毫克-約1,000毫克/日，按單劑量或分劑量給予。
以下說明某些有用的術語 膠囊-是指由甲基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或淀粉制成的容納或含含活性成分的組合物的特殊容器或外殼。硬殼膠囊通常由相對高凝膠強度的骨和豬皮明膠的混合物制成。膠囊本身可含少量染料、遮光劑、增塑劑和防腐劑。
片劑-是指含活性成分和合適稀釋劑的壓制或模制固體劑量形式?？赏ㄟ^壓制通過濕法制粒、干法制粒或壓縮得到的混合物或顆粒制備片劑。
口服凝膠劑-是指分散或溶于親水性半固體基質(zhì)的活性成分。
用于組成的粉末-是指含活性成分和合適稀釋劑的粉末混合物，它可懸浮于水或液汁中。
稀釋劑-是指通常組成組合物或劑量形式的主要部分的物質(zhì)。合適的稀釋劑包括糖例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；由小麥、玉米、大米和馬鈴薯衍生的淀粉；和纖維素例如微晶纖維素。組合物中稀釋劑的量可占組合物總重量約10％-約90％，優(yōu)選約25％-約75％，更優(yōu)選約30％-約60％(重量)，甚至更優(yōu)選約12％-約60％。
崩解劑-是指加入組合物助其裂開(崩解)和釋放藥物的物質(zhì)。合適的崩解劑包括淀粉；“可溶于冷水”的改性淀粉例如羧甲基淀粉鈉；天然和合成膠例如刺槐豆、刺梧桐樹膠、瓜爾膠、黃芪膠和瓊脂；纖維素衍生物例如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉；微晶纖維素和交聯(lián)微晶纖維素例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；藻酸鹽例如藻酸和藻酸鈉；粘土例如澎澗土；和泡騰劑混合物。組合物中崩解劑的量可占組合物重量約2％-約15％，更優(yōu)選約4-約10％(重量)。
粘合劑-是指使粉末結(jié)合或“粘合”在一起通過形成的顆粒使它們有粘合性從而在制劑中作為“粘合劑”使用的物質(zhì)。粘合劑增加稀釋劑或增量劑已有的粘合強度。合適的粘合劑包括糖例如蔗糖；由小麥、玉米、大米和馬鈴薯衍生的淀粉；天然膠例如阿拉伯膠、明膠和黃芪膠；海藻鹽衍生物例如藻酸、藻酸鈉和藻酸銨鈣；纖維素類物質(zhì)例如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉和羥丙基甲基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮；和無機物例如硅酸鎂鋁。組合物中的粘合劑的量可占組合物重量約2％-約20％，更優(yōu)選約3％-約10％(重量)，甚至更優(yōu)選約3％-約6％(重量)。
潤滑劑-是指加入劑量形式通過減少摩擦或磨損使壓制后的片劑、顆粒等從模具或沖模中釋放的物質(zhì)。合適的潤滑劑包括硬脂酸金屬鹽例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點蠟；和水溶性潤滑劑例如氯化鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇和d′l-亮氨酸。通常在壓制前的最后一步加入潤滑劑，因為它們必須存在于顆粒的表面和它們與壓片機的零件之間。組合物中潤滑劑的量可占組合物重量約0.2％-約5％，優(yōu)選約0.5％-約2％，更優(yōu)選約0.3％-約1.5％(重量)。
助流劑-防止顆粒結(jié)塊和改善流動性以使流動暢順和均勻的物質(zhì)。合適的助流劑包括二氧化硅和滑石粉。組合物中助流劑的量可占組合物總重量約0.1％-約5％，優(yōu)選約0.5％-約2％(重量)。
著色劑-給組合物或劑量形式提供色澤的賦形劑。此類賦形劑可包括食物級染料和吸附在合適的吸附劑例如粘土或氧化鋁上的食物級染料。著色劑的量可占組合物重量約0.1％-約5％，優(yōu)選約0.1％-約1％。
生物利用度-是指相對于標準或?qū)φ盏膹慕o予的劑量形式吸收到全身循環(huán)中的活性藥物成分或治療部分的速度和程度。已知制備片劑的常規(guī)方法。此類方法包括干法例如直接壓制和壓制通過壓縮得到的顆粒，或濕法或其它特殊方法。制備其它給藥形式例如膠囊劑、栓劑等的常規(guī)方法也是熟知的。
可對包括物質(zhì)和方法在內(nèi)的本發(fā)明公開進行許多改進、改變和變更對本領域技術人員而言是顯而易見的。此類改進、改變和變更將在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)。
如前所述，本發(fā)明也包括所述化合物的互變異構(gòu)體、對映體和其它立體異構(gòu)體。因此如本領域技術人員所知，某些咪唑化合物可存在互變異構(gòu)體。考慮此類改變在本發(fā)明范圍內(nèi)。某些本發(fā)明化合物可存在多種晶型或無定形?？紤]了本發(fā)明所有物理形式。
考慮無論它們的用途是治療、診斷還是作為研究試劑，含非自然比例的原子同位素(即“放射性標記化合物”)的本發(fā)明化合物在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明的另一個實施方案公開了以上公開的藥用組合物的用途，該用途是在需要這種治療的患者中治療CXCR3趨化因子受體介導的疾病，它包括給予患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
在另一個實施方案中，所述方法涉及給予患者(a)有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)治療CXCR3趨化因子受體介導的疾病的至少一種其它藥劑、藥品、藥物、抗體和/或抑制劑和組合應用的藥學上可接受的載體。
在另一個實施方案中，至少一種式1化合物與CXCR3受體結(jié)合。
本發(fā)明提供制備式1化合物的方法和治療疾病的方法，例如治療(例如緩解療法、治愈療法、預防療法)某些疾病和病癥例如炎性疾病(例如銀屑病、炎性腸病)、自身免疫性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化)、移植排斥(例如同種排斥、異種排斥)、眼部炎癥或干眼病、感染性疾病和腫瘤。本發(fā)明提供在需要這種治療的患者中治療CXCR3趨化因子介導的疾病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
本發(fā)明提供治療疾病的方法，例如治療(例如緩解療法、治愈療法、預防療法)某些疾病和病癥例如炎性疾病(例如銀屑病、炎性腸病)、自身免疫性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化)、移植排斥(例如同種排斥、異種排斥)、感染性疾病和癌癥和腫瘤、固定藥疹、皮膚遲發(fā)型過敏反應、眼部炎癥或干眼病、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和結(jié)核樣型麻風，該方法包括給予(a)治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)選自以下的至少一種藥物緩解疾病的抗風濕藥物；非甾體抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-1抑制劑；免疫抑制劑(例如環(huán)胞菌素和甲氨蝶呤)；類固醇(包括皮質(zhì)類固醇例如糖皮質(zhì)激素)；PDE IV抑制劑、抗TNF-α化合物、TNF-α-轉(zhuǎn)化酶(TACE)抑制劑、MMP抑制劑、細胞因子抑制劑、糖皮質(zhì)激素；其它趨化因子抑制劑例如CCR2和CCR5、CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應調(diào)節(jié)劑；抗炎藥和治療藥物。
本發(fā)明還提供在需要這種療法的個體中調(diào)節(jié)(抑制或促進)炎性反應的方法。該方法包括給予治療有效量的化合物(例如小有機分子)，該化合物在有需要的個體中抑制或促進哺乳動物的CXCR3功能。還公開了在需要這種治療的患者中抑制或阻滯T細胞介導的趨化性的方法，該方法包括給予患者治療有效量的式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
還公開了在需要這種治療的患者中治療炎性腸病(如節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎)的方法，該方法包括給予患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
還公開了在需要這種治療的患者中治療炎性腸病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)選自以下的至少一種化合物柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸、磺胺吡啶、抗TNF化合物、抗IL-12化合物、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素；T-細胞受體靶向療法(例如抗CD3抗體)、免疫抑制劑、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和6-巰嘌呤。
還公開了在需要這種治療的患者中治療移植排斥的方法，該方法包括給予患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
還公開了在需要這種治療的患者中治療移植排斥的方法，該方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)選自以下的至少一種化合物環(huán)胞菌素A、FK-506、FTY720、β-干擾素、雷帕霉素、麥考酚酸酯、潑尼松龍、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和抗淋巴細胞球蛋白。
還公開了在需要這種治療的患者中治療多發(fā)性硬化的方法，該方法包括給予患者治療有效量的(a)治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)選自以下的至少一種化合物β-干擾素、醋酸格拉默、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤(azothioprine)、米托蒽醌、VLA-4抑制劑、FTY720、抗IL-12抑制劑和CB2-選擇性抑制劑。
還公開了在需要這種治療的患者中治療多發(fā)性硬化的方法，該方法包括給予患者治療有效量的(a)治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)選自以下的至少一種化合物甲氨蝶呤、環(huán)胞菌素、來氟米特、柳氮磺吡啶、皮質(zhì)類固醇、倍他米松、β-干擾素、醋酸格拉默、潑尼松、依那西普和英夫利昔單抗。
還公開了在需要這種治療的患者中治療類風濕性關節(jié)炎的方法，該方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)選自以下的至少一種化合物非甾體抗炎藥、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、環(huán)胞菌素、甲氨蝶呤、類固醇、PDE IV抑制劑、抗TNF-α化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、胱冬酶(ICE)抑制劑和其它類確定用于治療類風濕性關節(jié)炎的化合物。
還公開了在需要這種治療的患者中治療銀屑病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)選自以下的至少一種化合物免疫抑制劑、環(huán)胞菌素、甲氨蝶呤、類固醇、皮質(zhì)類固醇、抗TNF-α化合物、抗IL化合物、抗IL-23化合物、維生素A和D化合物和富馬酸酯(鹽)。
還公開了在需要這種治療的患者中治療眼部炎癥(包括例如葡萄膜炎、后期眼內(nèi)炎癥、斯耶格倫綜合征)或干眼病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)選自以下的至少一種化合物免疫抑制劑、環(huán)胞菌素、甲氨蝶呤、FK506、類固醇、皮質(zhì)類固醇和抗TNF-α化合物。
還公開了在需要這種治療的患者中治療炎性或免疫疾病的方法，所述疾病選自神經(jīng)變性疾病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、關節(jié)強硬性脊椎炎、銀屑病性關節(jié)炎、青少年類風濕性關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、脈管炎、慢性心力衰竭、腦血管缺血、腦炎、腦膜炎、肝炎、腎炎、膿毒癥、肉樣瘤病、銀屑病、濕疹、蕁麻疹、I型糖尿病、哮喘、結(jié)膜炎、眼部炎癥、耳炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻竇炎、皮炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、貝赫切特綜合征、肺纖維變性、子宮內(nèi)膜異位、痛風、癌癥、惡病質(zhì)、病毒性感染、細菌性感染、器官移植病癥、皮膚移植病癥和移植物抗宿主疾病，這種方法包括給予患者有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
本發(fā)明還公開了在需要這種治療的患者中治療炎性或免疫疾病的方法，所述疾病選自神經(jīng)變性疾病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、關節(jié)強硬性脊椎炎、銀屑病性關節(jié)炎、青少年類風濕性關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、脈管炎、慢性心力衰竭、腦血管缺血、腦炎、腦膜炎、肝炎、腎炎、膿毒癥、肉樣瘤病、銀屑病、濕疹、蕁麻疹、I型糖尿病、哮喘、結(jié)膜炎、眼部炎癥、耳炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻竇炎、皮炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、貝赫切特綜合征、肺纖維變性、子宮內(nèi)膜異位、痛風、癌癥、惡病質(zhì)、病毒性感染、細菌性感染、器官移植病癥、皮膚移植病癥和移植物抗宿主疾病，這種方法包括給予患者有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)選自以下的至少一種藥物緩解疾病的抗風濕藥物；非甾體類抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-1抑制劑；免疫抑制劑；類固醇；PDE IV抑制劑、抗TNF-α化合物、TNF-α-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、細胞因子抑制劑、MMP抑制劑、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、生物反應調(diào)節(jié)劑；抗炎藥和治療藥物。
另一個本發(fā)明實施方案公開了制備以上公開的取代的吡啶化合物的方法。
除另有說明外，以下實施例中以下縮寫具有所述含義 BINAP＝外消旋2，2’-二(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘 DBU＝1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯 DBN＝1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯 EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺 HATU＝六氟磷酸N-(二乙基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨N-氧化物 HOBT＝1-羥基苯并三唑 DCC＝二環(huán)己基碳二亞胺 Dibal-H＝氫化二異丁基鋁 DBPD＝2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯 DMF＝二甲基甲酰胺 DCM＝二氯甲烷 LAH＝氫化鋰鋁 NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氫化鈉 NaBH4＝硼氫化鈉 NaBH3CN＝氰基硼氫化鈉 LDA＝二異丙基氨基化鋰 p-TsOH＝對-甲苯磺酸 p-TsCl＝對-甲苯磺酰氯 PPTS＝對-甲苯磺酸吡啶鎓 m-CPBA＝間氯過苯甲酸 TMAD＝N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺 CSA＝樟磺酸 NaHMDS＝六甲基二甲硅烷基疊氮化鈉 HRMS＝高分辨質(zhì)譜 HPLC＝高效液相色譜 LRMS＝低分辨質(zhì)譜 nM＝納摩爾濃度 Ki＝底物/受體復合物解離常數(shù) pA2＝-logEC50，同J.Hey，Eur.J.Pharmacol.，(1995)，第294卷，329-335中定義。
Ci/mmol＝居里/mmol(比活度量度) Tr＝三苯基甲基 Tris＝三(羥基甲基)氨基甲烷 THF＝四氫呋喃 TFA＝三氟乙酸 通用合成方法 可通過本領域技術人員顯而易見的多種方法制備本發(fā)明化合物。優(yōu)選的方法包括但不限于本文中所述通用合成方法。本領域技術人員會意識到，一條最佳路線取決于附加取代基的選擇。另外，本領域技術人員還會意識到，在某些情況下，可改變步驟順序，以避免官能團不相容性。本領域技術人員會意識到，更趨同的路線(即分子的某些部分的非線性或預安裝)是安裝目標化合物的更有效的方法。式1化合物的制備方法見流程1-4中所示，其中變量[R1，R3，R5，R6，R8，R9，R10，R11，R12，R20，R21，Y，A，E，L，Q，Z，m，n，o，w和p]定義同上。以下闡述EN，Pr1、Pr2、Pr3和Pr5是以下舉例說明的保護基。
可通過標準分析技術例如元素分析、NMR、質(zhì)譜和IR光譜分析和表征由此制備的化合物的組成和純度。
流程1
用于制備所述化合物的原料和試劑可由供應商例如AldrichChemical Co.(Wisconsin，USA)和Acros Organics Co.(New Jersey，USA)提供，或按本領域技術人員已知的文獻方法制備。
本領域技術人員會意識到，式1化合物的合成可能需要保護某些官能團(即為使與特定反應條件化學相容的衍生化)。羧酸的合適的保護基包括甲基、乙基、異丙基或芐基酯等。胺(Pr2或Pr3)的合適的保護基包括甲基、芐基、乙氧基乙基、叔丁氧基羰基、鄰苯二甲酰基等。可通過本領域技術人員已知的文獻方法加入和除去所有保護基團。
本領域技術人員會意識到，式1化合物的合成可能需要構(gòu)建酰胺鍵。方法包括但不限于使用活性羧基衍生物(例如在升高的溫度下的酰鹵或酯)或在0℃-100℃下使用酸和偶合劑(例如DECI、DCC)和胺。適合反應的溶劑為鹵代烴、醚溶劑、二甲基甲酰胺等。該反應在壓力下或在密閉容器中進行。
本領域技術人員會意識到，式1化合物的合成可能需要構(gòu)建胺鍵。一種這種方法是但不限于在還原性胺化條件下使伯或仲胺與活性羰基(例如醛或酮)反應。中間體亞胺的合適的還原劑是在0℃-100℃下的硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等。適合反應的溶劑為鹵代烴、醚溶劑、二甲基甲酰胺等。另一種這種方法是但不限于使伯或仲胺與活性烷基化試劑例如烷基鹵、芐基鹵、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或類似物反應。適合反應的溶劑為鹵代烴、醚溶劑、二甲基甲酰胺等。該反應可在0℃-100℃下在壓力下或在密閉容器中進行。
本領域技術人員會意識到，式1化合物的合成可能需要將可還原的官能團還原。合適的還原劑包括在-20℃至100℃下的硼氫化鈉、氫化鋰鋁、乙硼烷等。適合反應的溶劑為鹵代烴、醚溶劑、二甲基甲酰胺等。
本領域技術人員會意識到，式1化合物的合成可能需要將官能團氧化。合適的氧化劑包括在-20℃至100℃下的氧氣、過氧化氫、間氯過氧苯甲酸等。適合反應的溶劑為鹵代烴、醚溶劑、水等。
如果需要，可用常規(guī)技術包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、層析等將反應的原料和中間體分離和純化。可用包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)的常規(guī)方法表征此類物質(zhì)。
概述 步驟A將吡啶環(huán)胺化 使適當保護的結(jié)構(gòu)I2-鹵吡啶或苯基與結(jié)構(gòu)II哌嗪反應，形成通式結(jié)構(gòu)III化合物。優(yōu)選在溶劑例如二噁烷或DMF中，在堿例如碳酸鉀或碳酸銫的存在下，在或不在催化劑例如乙酸鈀的幫助下進行反應?；蛘?，其它離去基團(O-甲磺酰基、Br等)可置換氯，或可使用在反應條件下能夠活化的基團(H、OH等)。
或者，可使結(jié)構(gòu)I化合物與結(jié)構(gòu)XII化合物反應，形成結(jié)構(gòu)VIII化合物。
步驟B 任選，如果步驟A的產(chǎn)物是被保護的結(jié)構(gòu)III哌嗪，則需要脫保護。當Pr2為芐基或取代的芐基時，可通過在氫氣壓下，在催化劑例如鈀的存在下反應，實現(xiàn)脫保護。當Pr2為乙氧基乙基時，可通過與三甲基甲硅烷基碘反應實現(xiàn)脫保護。當Pr2為叔丁氧基羰基時，可用強酸例如三氟乙酸、氯化氫、對-甲苯磺酸實現(xiàn)脫保護。
步驟C 在還原劑的存在下，使結(jié)構(gòu)IV哌嗪與結(jié)構(gòu)V酮反應，形成結(jié)構(gòu)VI化合物，其中R12為氫。以上論述了還原性胺化反應的通用條件。
在某些情況下，Pr3代表適當取代的哌啶酮-Y-D環(huán)殘基。
步驟C’(當R12＝CN時) 在還原劑的存在下，使結(jié)構(gòu)IV哌嗪與結(jié)構(gòu)V酮反應，形成結(jié)構(gòu)VI化合物，其中R12為氰化物殘基。典型的條件是在異丙醇鈦的存在下，在鹵化溶劑例如二氯甲烷中，使等摩爾量的結(jié)構(gòu)IV哌嗪與結(jié)構(gòu)酮反應1-48小時。然后加入氰化物源例如氰化二甲基鋁，得到結(jié)構(gòu)VI化合物，其中R12為氰化物殘基。
步驟D 將保護的結(jié)構(gòu)VI或結(jié)構(gòu)X哌啶脫保護，得到結(jié)構(gòu)VII或結(jié)構(gòu)XI仲胺。當Pr2為芐基或取代的芐基時，可在氫氣壓下，在催化劑例如鈀存在下反應，實現(xiàn)脫保護。當Pr2為乙氧基乙基時，可通過與三甲基甲硅烷基碘反應，實現(xiàn)脫保護。當Pr2為叔丁氧基羰基時，可用強酸例如三氟乙酸實現(xiàn)脫保護。
步驟D’ 任選，按需要可引入或處理官能團。當R3＝Cl或Br時，在促進非自身偶合(heterocoupling)的金屬或親核試劑的存在下，使結(jié)構(gòu)VI或結(jié)構(gòu)X化合物與有機金屬烷基化試劑如烷基硼酸或烷基鹵反應，得到不同結(jié)構(gòu)的通式結(jié)構(gòu)VII或結(jié)構(gòu)XI，其中R3位上的鹵素被所述R3的適當基團置換。
步驟E 通過方法例如烷基化或?；肈環(huán)將結(jié)構(gòu)VII或XI仲哌啶官能化，得到結(jié)構(gòu)VIII或IX化合物。以上論述了此類烷基化和?；耐ㄓ梅椒?，本領域技術人員熟知這些方法。
步驟F 通過本領域技術人員熟知的一步或多步轉(zhuǎn)化，將適當保護的結(jié)構(gòu)VIII或VI化合物轉(zhuǎn)化為雜環(huán)例如咪唑、咪唑啉、噁二唑。在文獻中有構(gòu)建雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)的方法的綜述，并匯編在總目錄例如ComprehensiveHeterocyclic Synthesis(Pergamon Press)中?？稍谝韵聟⒖嘉墨I中找到特定實例John et al J.Org.Chem，1982，47，2196；Maria et al Synthesis，2000，1814；Martin et al J.Med.Chem，2001，44，1561；Morsy et alPak.J.Sci.Ind.Res，2000，43，208；Koguro et al Synthesis，1998，911；Cowden et al Tet.Lett.，2000，8661；Norton et al Synthesis，1994，1406；Carl et al Tet.Lett.，1996，2935；Gunter et al J.Org.Chem，1981，46，2824。此類方法的實例在流程2-4中進一步論述。
流程2
流程3
流程4
步驟F’ 可任選對結(jié)構(gòu)IX化合物的官能團進行處理，得到另一個結(jié)構(gòu)IX相關化合物。
可通過流程1中概括的通用方法制備結(jié)構(gòu)IX化合物。按以下詳述方法合成具體例舉的化合物。提供以下實施例進一步說明本發(fā)明。它們僅用于說明目的；本發(fā)明范圍不受其任何限制。
以下實施例用于舉例說明而非限制本發(fā)明范圍。
實施例1
向冷卻的(-78℃)的含200ml甲醇的1000ml RB燒瓶中依次滴加亞硫酰氯(10ml，140mmol)、5-溴吡啶甲酸20(15g，75mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌10min，然后讓其升溫至室溫，攪拌16h。將過量亞硫酰氯和甲醇真空除去，得到21(18g，95％)，為淺棕色固體。M.S.M+H＝216 實施例2
向250ml圓底燒瓶中加入21(4g，15.9mmol)、1-Boc-2-S-乙基哌嗪22(按Kiley et al Org.Prep.Proc.Int.1990，22，761制備；4.2g，18.6mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(340mg，0.37mmol)、外消旋2，2’-二(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(BINAP)(495mg，0.74mmol)、碳酸銫(12g，37.2mmol)和甲苯(80ml)。將混合物在100℃加熱16h后，加入新制三(二亞芐基丙酮)-二鈀(340mg，0.37mmol)和BINAP(495mg，0.74mmol)，繼續(xù)加熱3天。將溶劑真空除去，將殘渣懸浮于100ml乙酸乙酯部分中。將該混合物用水和鹽水萃取。分離的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘渣通過硅膠閃層析(5％甲醇/95％ DCM)純化，得到5.3g部分純化物質(zhì)23，其在下一步中直接使用。M.S.M+H＝350 實施例3
在室溫下，將中間體23(20.0g，57.2mmol)用N-溴代琥珀酰亞胺(204g，114.5mmol)的114ml DMF溶液處理16h。將溶劑真空除去，將殘渣溶于乙酸乙酯(400ml)，用H2O和鹽水洗滌。合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。得到的殘渣經(jīng)硅膠閃層析(20％EtOAc/己烷)純化，得到24(10.8g)；M.S.M+H＝428。將水相用NaOH水溶液(1N)中和，用DCM萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到25(6.4g)；M.S.M+H＝328?；衔?4和25的總收率為77％。
實施例4
通過在TFA(2.3ml)和DCM(5ml)的混合物中攪拌7h，然后將TFA和DCM真空除去，使中間體24(620mg1.45mmol)脫保護。將粗殘渣溶于50ml DCM，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，真空濃縮，得到511mg粗殘渣25，為半固體。向25(4.75mmol)的DCM溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(615mg，2.9mmol)和1-Boc-4-哌啶酮(376mg，1.89mmol)。在室溫下攪拌5天后，加入DCM(50ml)，將混合物用飽和碳酸氫鈉和鹽水萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。得到的殘渣經(jīng)硅膠閃層析(2％ MeOH/DCM)純化，得到26(670mg，90％)。M+H＝512 實施例5
將中間體26(32g，62.6mmol)與甲基硼酸(11.2g，187.7mmol)、碳酸鉀(40g，294.0mmol)和反式-二氯二(三苯基膦)合鈀(II)(6.6g，94mmol)在無水DMF(300ml)中混合，加熱至95℃，保持16h。將溶劑真空除去，將得到的殘渣溶于乙酸乙酯(400ml)，用H2O和鹽水洗滌。合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。得到的殘渣經(jīng)硅膠閃層析(2％ MeOH/DCM)純化，得到27(24g，87％收率)。M.S.M+H＝447.2 實施例6
在室溫下，將中間體27(3.2g，7.17mmol)和18ml HCl(4N的1，4-二噁烷溶液)在27ml DCM和3ml MeOH中攪拌16h。將溶劑除去，得到脫保護的HCl鹽28。在0℃下，向28(7.17mmol)的60ml DCM懸浮液中加入三乙胺(3.0ml，21.5mmol)和4-氯苯甲酰氯(1.0ml，7.89mmol)的8ml DCM溶液。然后將反應混合物在室溫下攪拌1.5h。將該混合物用水和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，經(jīng)硅膠閃層析(17％ EtOAc/己烷，然后用2％ MeOH/DCM)純化，得到29(3.32g，95％兩步合計)。M.S.M+H＝485 合成中間體29的備選路線 實施例7
向25(8.4mmol)的20ml二氯乙烷的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.5g，16.8mmol)、1-(4-氯苯甲?；?-哌啶-4-酮(3.28g，13.8mmol)和三乙胺(2.3ml，16.8mmol)。將反應物在室溫下攪拌16h。加入DCM(50ml)，將混合物用飽和碳酸氫鈉和鹽水萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，將溶劑真空除去。得到的殘渣經(jīng)硅膠閃層析純化，得到30(3.2g)。M.S.M+H＝549 實施例8
將中間體30(3.2g，5.8mmol)用甲基硼酸(1.0g，17.4mmol)、碳酸鉀(3.8g，4.75mmol)和反式-二氯二(三苯基膦)合鈀(II)(405mg，0.58mmol)的無水DMF(25ml)處理，加熱至90℃，保持16h。將溶劑真空除去后，使殘渣在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間分配。將有機層分離，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，經(jīng)硅膠閃層析純化，得到化合物29(1.1g，39％兩步合計)。
實施例9
將含肼(2.67ml，2.5mmol)的甲醇(21ml)溶液的甲酯29(3.32g，6.8mmol)加熱至75℃，保持16h。將固體真空除去，將得到的殘渣溶于乙酸乙酯。將有機相用水(3×20ml)充分洗滌。分離的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到31(3.22g)，為淺黃色固體。M.S.M+H＝485 實施例10
在室溫下，將酰肼31(422mg，0.87mmol)和異氰酸乙酯(0.08ml，1mmol)在DCM(5ml)中攪拌。16h后，再加入一份異氰酸乙酯(0.1ml)，將反應物再攪拌4h，然后將溶劑真空除去。將殘渣溶于新制DCM(3ml)和對-甲苯磺酸(250mg，1.31mmol)、三乙胺(0.18ml，1.31mmol)，加入4-二甲基氨基吡啶(53mg，0.44mmol)。攪拌4天后，反應混合物直接經(jīng)硅膠閃層析(10％甲醇/DCM)純化，得到噁二唑4(52mg，11％)。M+H＝538 1HNMR(500MHz，CDCl3)δ 7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(ABq，JAB＝8.5Hz，4H)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，4.90-4.77(m，2H)，3.83(m，1H)，3.52(dq，J＝6.9，6.0，2H)，3.10-2.69(m，10H)，2.61(s，3H)，1.90-1.67(m，6H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(t，J＝6.6Hz，3H)。
實施例11
將28的等份試樣(0.65mmol)和4-氯-3-氟苯甲酸(170mg，0.98mmol)、EDCI(250mg，1.3mmol)和二異丙基-乙胺(0.57ml，3.2mmol)在5ml DMF中攪拌。16h后，將混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，經(jīng)制備型反相HPLC(SunfireTM19×100mm 5×C18柱，8min梯度10％→40％乙腈/水含0.1％TFA)純化，得到32(140mg，35％)。M.S.M+H＝503 實施例12
將28的等份試樣(0.65mmol)與4-氯-芐基溴(113mg，0.7mmol)、EDCI(250mg，1.3mmol)和二異丙基-乙胺(0.57ml，3.2mmol)在5mlDMF中攪拌16h。將該混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，經(jīng)硅膠閃層析純化，得到33(200mg)。
M.S.M+H＝471 實施例13
向密閉試管中加入酯32(25mg，0.05mmol)、無水肼(16μl，0.5mmol)和甲醇(5ml)。將反應混合物在70℃下加熱。3天后，將溶劑真空除去，將殘渣溶于乙醇(5ml)，加入溴化氰(20mg，0.2mmol)，將密閉試管加熱至60℃。3h后，將溶劑真空除去，殘渣經(jīng)制備型反相HPLC(SunfireTM 19×100mm C18柱，8min梯度10％→40％乙腈/水含0.1％TFA)純化，得到7(16mg，50％)。M.S.M+H＝528 實施例14
將加入酯32(25mg，0.05mmol)和7N氨的甲醇溶液(5ml)的密閉試管在70℃下加熱。16h后，將溶劑真空除去，加入N，N-二甲基乙酰胺二甲基縮醛(1ml)，將密閉的反應混合物加熱至110℃。1h后，將溶劑真空除去，加入冰乙酸(1ml)和水合肼(0.05ml)，將反應混合物加熱至90℃。2h后，再將溶劑真空除去，殘渣經(jīng)制備型反相HPLC(SunfireTM 19×100mm C18柱，8min梯度10％→40％乙腈/水含0.1％TFA)純化，得到6(15mg，48％)。M.S.M+H＝512。
實施例15
向250ml圓底燒瓶中加入21(2g，9.4mmol)、1-Boc-2(S)-乙基-5(R)-甲基哌嗪乙酸鹽34(2.2g，9.4mmol)三(二亞芐基丙酮)合二鈀(172mg，0.19mmol)、外消旋2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(BINAP)(250mg，0.38mmol)、碳酸銫(6.1g，18.8mmol)和甲苯(50ml)。將混合物在100℃下加熱16h后，加入新制三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)(172mg，0.19mmol)和BINAP(250mg，0.38mmol)，繼續(xù)加熱3天。將溶劑真空除去，將殘渣懸浮于100ml乙酸乙酯部分中。將該混合物用水和鹽水萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘渣經(jīng)硅膠閃層析柱(梯度50％乙酸乙酯/己烷→5％甲醇/DCM)純化，得到35(1.7g，50％)。M.S.M+H＝364 實施例16
在室溫下，將化合物35(443mg，1.2mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(280mg，1.6mmol)在DMF(3ml)中攪拌16h。將DMF真空除去，在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間萃取殘渣。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，經(jīng)硅膠閃層析(50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到溴化物36(194mg，36.1％)M.S.M+H＝442 實施例17
將中間體36(435mg，0.98mmol)、碘化亞銅(I)(10mg，0.049mmol)、碘化鈉(295mg，1.97mmol)和N，N’-二甲基環(huán)己烷-二胺(16μl，0.098mmol)在1，4-二噁烷(2ml)中混合，在氬氣下加熱至110℃。16h后，將溶液冷卻至室溫，加入30％氨水(5ml)。將混合物傾入水(20ml)中，用DCM萃取(3次)。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。經(jīng)硅膠閃層析(5％甲醇/DCM)純化，得到碘化物37(319mg，66％)。M.S.M+H＝490 實施例18
將碘化物37(221mg，0.45mmol)溶于DMF(2ml)，在氯代二氟乙酸甲酯(96μl，0.9mmol)、碘化亞銅(I)(86mg，0.45mmol)和氟化鉀(26mg，0.45mmol)的存在下，加熱至100℃，保持16h。將DMF真空除去后，在DCM(3ml)和10％氫氧化銨(3ml)之間萃取殘渣。將水層進一步用DCM(2×3ml)萃取，合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。質(zhì)譜分析表明為氯化產(chǎn)物(M+H＝398)和三氟甲基化產(chǎn)物(M+H＝432)的混合物。將粗物質(zhì)用4N HCl的1，4-二噁烷溶液(5ml)處理30分鐘，將溶劑真空除去，得到38和39的混合物，它在下一步中使用。
實施例19
在室溫下，將38和39的混合物與1-(4-氯苯甲酰基)-哌啶-4-酮(107mg，0.45mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(95mg，0.45mmol)和三乙胺(0.2ml，1.35mmol)在1，2-二氯乙烷(3ml)中攪拌16h。將反應物用飽和碳酸氫鈉(2ml)淬滅，用DCM(3×2ml)萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，經(jīng)硅膠閃層析(5％甲醇/95％DCM)純化，得到氯化物40(M+H＝519)和三氟甲基取代的41(M+H＝553)的共洗脫混合物(228mg) 實施例20
在70℃下，將甲酯27(11.4g，25.5mmol)在含水合肼(9.3ml，2.5mmol)和118ml甲醇的500ml圓底燒瓶中加熱16h。將溶劑減壓除去，將得到的殘渣再溶于EtOAc。將有機相用H2O(3×50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到42(10.5g，93％)。M.S.M+H＝448 實施例21
在室溫下，向42(10.5g，23.6mmol)的乙醇(110ml)溶液中滴加溴化氰(7.9ml，23.6mmol，3M的CH2Cl2溶液)。1.5h后，將溶劑除去，得到的粗殘渣經(jīng)硅膠閃層析(5％-10％甲醇/DCM)純化，得到43，為淺黃色固體(9.5g，86％)。M.S.M+H＝472.3 實施例22
在室溫下，將中間體43(9.5g，20.1mmol)與50ml HCl(4N的1，4-二噁烷溶液)在72ml DCM和9ml MeOH中攪拌16h。將溶劑除去，得到脫保護的HCl鹽44(13.2g)。
實施例23
向44(4.6g，7.24mmol)的DCM懸浮液中加入Et3N，將得到的混合物在室溫下攪拌40分鐘。然后加入Na(OAc)3BH(3.1g，14.5mmol)和4-氯苯甲醛(1.2g，7.97mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌2天。將該混合物用DCM(50ml)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液淬滅，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，經(jīng)硅膠閃層析(5％-10％甲醇/DCM)純化，得到14，為白色固體(2.4g，65％)。M.S.M+H＝496.31HNMR(500MHz，CDCl3)δ 7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(ABq，JAB＝8.2Hz，4H)，3.49(ABq，JAB＝13.2Hz，2H)，3.11-2.68(m，10H)，2.61(s，3H)，2.05(dt，J＝11.4，1.9Hz，1H)，1.98(dt，J＝11.7，1.9Hz，1H)，1.82-1.55(m，6H)，0.94(t，J＝7.6Hz，3H). 實施例24
在室溫下，向31(3.22g，6.64mmol)的乙醇(31ml)溶液中滴加溴化氰(2.3ml，6.97mmol，3M的CH2Cl2溶液)。1.5h后，將溶劑除去，得到的粗殘留物經(jīng)硅膠閃層析(2-10％甲醇/DCM)純化，得到15，為白色固體(3.35g，99％)。M.S.M+H＝510.3 1HNMR(500MHz，CDCl3)δ 7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(ABq，JAB＝8.5Hz，4H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，5.62(brs，2H)，4.78(m，1H)，3.84(m，1H)，3.10-2.69(m，10H)，2.61(s，3H)，2.00-1.45(m，6H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H). 實施例25
在0℃下，向42(17.1g，38.2mmol)的DCM(191ml)溶液中滴加純凈異氰酸乙酯(3.6ml，45.8mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1h，然后在室溫下攪拌16h。再將反應混合物冷卻至0℃，加入三乙胺(10.6ml，76.4mmol)、4-(二甲基氨基)-吡啶(2.3g，19.1mmol)和對甲苯磺酰氯(7.7g，40.1mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1h，然后在室溫下攪拌16h。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。分離的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。得到的殘渣經(jīng)硅膠閃層析(3％-5％甲醇/DCM)純化，得到45，為白色固體(11.2g，60％)。M.S.M+H＝500.3 實施例26
在室溫下，將中間體45(3.33g，6.66mmol)和HCl(20ml，4N的1，4-二噁烷溶液)在40ml DCM和10ml MeOH中攪拌7h。將溶劑除去，得到脫保護的HCl鹽46(4.8g)。M.S.M+H＝400.3 實施例27
在0℃下，向46(1.7mmol)的55ml DCM懸浮液中加入三乙胺(2.4ml，17.0mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘。然后加入Na(OAc)3BH(720mg，3.4mmol)和4-氯苯甲醛(267mg，1.9mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌3天。將該混合物用DCM(50ml)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液淬滅，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。得到的殘渣經(jīng)硅膠閃層析(3％-6％甲醇/DCM)純化，得到1(890mg，90％兩步合計)。M.S.M+H＝524.31HNMR(500MHz，CDCl3)δ 7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(ABq，JAB＝8.5Hz，4H)，4.90(t，J＝6.0Hz，1H)，3.53(dq，J＝7.3，6.0，2H)，3.49(ABq，JAB＝13.2Hz，2H)，3.10-2.67(m，10H)，2.60(s，3H)，2.05(dt，J＝11.4，1.9Hz，1H)，1.98(dt，J＝11.7，1.9Hz，1H)，1.82-1.54(m，6H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H). 制備實施例28備選的哌嗪原料 步驟A
將苯甲醛(19mL，19g，0.18mol)加入D-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(25g，0.18mol)的無水CH2Cl2(300mL)溶液中。將溶液在22℃下攪拌19h。將反應混合物用冰-水浴冷卻，在～15min內(nèi)，分批加入固體三乙酰氧基硼氫化鈉(46g，0.22mol)。撤去冷卻浴，將乳白色溶液在22℃下攪拌7h。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，將溶劑減壓除去，將得到的漿狀物在EtOAc(～100mL)和1N HCl(～400mL)之間分配。將水層用EtOAc(～50mL)萃取。將水層用1N NaOH(450mL)調(diào)節(jié)至pH～10，將乳狀水層立即用EtOAc(3×250mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(～250mL)洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮，得到N-芐基-D-丙氨酸甲酯A51(28g，80％)，為無色半固體。
步驟B
向N-芐基-D-丙氨酸甲酯(28g，0.15mol)和EDCI·HCl(30.6g，0.160mmol)的CH2Cl2(250mL)溶液中加入N-Boc-2(S)-氨基丁酸(29.5g，0.145mol；Anaspec，Inc.)的CH2Cl2(100mL)溶液。將反應混合物在22℃下攪拌16h。再加入N-Boc-2(S)-氨基丁酸(5.9g，29mmol)和EDCI·HCl(11.1g，58mmol)和DMF(20mL)。1天后，將溶劑減壓除去，將殘渣溶于EtOAc。將有機溶液用0.5N HCl水溶液、飽和碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。然后過濾，濃縮，得到無色油狀物。
將油狀物溶于CH2Cl2(200mL)，攪拌下，使HCl氣體在溶液中鼓泡1.5h。將溶劑減壓除去后，將得到的白色固體懸浮于EtOAc(500mL)和NaHCO3水溶液(150mL)。將混合物在室溫下攪拌18h。將有機層分離，用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到化合物A52(21.9g，61％ 2步合計)。
步驟C
二酮基哌嗪A52(21.9g，89mmol)溶于無水THF(500mL)。在～30min內(nèi)，小心分批加入LiAlH4(10.1g，267mmol)粉末。將反應混合物在22℃下攪拌1h，在65℃下攪拌1d，然后在22℃下再攪拌24h。通過在1h內(nèi)小心滴加水(10mL)將反應淬滅。依次加入1N NaOH水溶液(20mL)和水(30mL)，將乳白色反應混合物在室溫下攪拌1h。將形成的白色凝膠狀沉淀通過

硅藻土過濾除去。將濾餅用EtOAc(～500mL)充分洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)。將殘渣溶于Et2O(～500mL)，然后干燥，得到2(S)-乙基-4-芐基-5(R)-甲基哌嗪(18.4g，93％)，為淺金黃色油狀物。
將以上哌嗪(18.3g，84mmol)溶于CH2Cl2(40mL)，加入固體二碳酸二叔丁酯(18.3g，84mmol)。在室溫下攪拌30min后，將溶劑除去，得到的黃色液體經(jīng)閃柱層析純化，用3:1己烷-Et2O洗脫，得到1-Boc-2(S)-乙基-4-芐基-5(R)-甲基哌嗪A53，為澄清無色液體(24.9g，93％)。
步驟D
在H2氣氛(50psi)下，將1-Boc-2(S)-乙基-4-芐基-5(R)-甲基哌嗪(A36；13.6g，43mmol)、冰乙酸(2.5mL)和10％Pd/C(4.5g)在甲醇(150mL)中的混合物振搖24h。將混合物通過

硅藻土過濾，將濾餅小心用EtOAc(～500mL)洗滌。合并的濾液經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮，得到澄清無色油狀物。再與CH2Cl2(200mL)和Et2O(2×200mL)一起共蒸發(fā)，得到需要的1-Boc-2(S)-乙基-5(R)-甲基哌嗪乙酸鹽34(9.7g)，為粘性油狀物。
在以上實施例中，可用哌嗪34代替哌嗪或取代的哌嗪。
制備實施例292-氨基-5-氯煙酸鋰
將2，5-二氯煙酸A54(20.2g，0.105mol)的甲醇(500mL)溶液冷卻至0℃，在～30min內(nèi)，加入凈亞硫酰氯(38mL，63g，0.525mol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。撤去冷卻浴，讓反應溫度升溫至室溫，再在室溫下將反應物攪拌2天，將溶劑減壓除去，得到灰白色殘渣。將殘渣溶于Et2O(～500mL)，將得到的溶液依次用飽和NaHCO3水溶液(～300mL)、水(～300mL)和鹽水(～300mL)洗滌。將有機層分離，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾。將溶劑減壓除去，得到2，5-二氯煙酸甲酯(21.0g，97％)，為白色固體。
在兩個壓力容器中，按相同規(guī)模平行操作。將2，5-二氯煙酸甲酯(4.5g，22mmol)溶于氨溶液(250mL，0.5M的1，4-二噁烷溶液；0.125mol)。將壓力容器密閉，在(85±5)℃下加熱9天。將兩批反應混合物冷卻至室溫，然后合并，減壓濃縮，得到白色固體。將固體溶于1:1的丙酮-MeOH(～500mL)，然后吸附到硅膠(25g)上，然后經(jīng)閃柱層析(25:10:1己烷-CH2Cl2-Et2O)純化，得到6.08g(75％)2-氨基-5-氯煙酸甲酯。
將LiOH·H2O(1.38g，33mmol)的水(33mL)溶液一次性加入2-氨基-5-氯煙酸甲酯(6.08g，27mmol)的MeOH(110mL)懸浮液中。將反應混合物在70℃下攪拌24小時，逐漸變?yōu)榫唷⑷軇p壓除去，將得到的白色固體在真空(<1mmHg)下干燥至恒重后，得到5.51g(95％)2-氨基-5-氯煙酸鋰A55。
按類似于以上那些的方法，制備表1中的化合物#1-3、5和8-13。
用實施例25、26和27方法，由中間體42制備化合物1。M+H＝5243 用類似于實施例27的方法，由中間體34制備化合物2。M+H＝539 用類似于實施例20、21、22和23的方法，由中間體27制備化合物3。M+H＝547 用實施例6和10方法，由中間體29制備化合物4。M+H＝538.3 用類似于實施例6和10的方法制備化合物5。M+H＝557 用類似于實施例10的方法制備化合物8。M+H＝540 用類似于實施例13的方法制備化合物9。M+H＝513 用類似于實施例10的方法制備化合物10。M+H＝571 用類似于實施例10的方法制備化合物11。M+H＝553 用類似于實施例13的方法制備化合物12。M+H＝525 用類似于實施例13的方法制備化合物13。M+H＝543 用實施例20、21、22和23方法，由中間體27制備化合物14。M+H＝496.3 用實施例24方法，由中間體31制備化合物15。M+H＝510.3 生物學實施例 可通過已知方法例如Development of Human CXCR3(N-δ4)Binding Assay(人CXCR3(N-δ4)結(jié)合測定的開發(fā))測定在CXCR3受體的活性，容易地評價本發(fā)明化合物。
人CXCR3(N-δ4)的克隆和表達 用人基因組DNA(Promega，Madison，WI)作模版，通過PCR克隆編碼人CXCR3的DNA?；诠嫉暮迦氲南拗莆稽c的人孤獨受體GPR9(1)的序列、Kozak共有序列、CD8前導區(qū)和Flag尾，設計PCR引物。將PCR產(chǎn)物亞克隆到哺乳動物表達載體pME18Sneo中，該載體是SR-α表達載體的衍生物(命名為pME18Sneo-hCXCR3(N-δ4)。
在含4×106個細胞和20μg pME18Sneo-hCXCR3(N-δ4)質(zhì)粒DNA的0.4ml Dulbecco氏PBS中，通過電穿孔轉(zhuǎn)染依賴IL-3的小鼠pro-B細胞Ba/F3。在400伏、100OHM、960μFd下，使細胞脈動(pulsed)。用1mg/ml G418(Life Technologies，Gaithersburg，MD)選擇轉(zhuǎn)染的細胞。通過[125I]IP-10(NEN Life Science Products，Boston，MA)的特異性結(jié)合，篩選用于CXCR3表達的抗G418的Ba/F3克隆。
Ba/F3-hCXCR3(N-δ4)膜的制備 使表達人CXCR3(N-δ4)的Ba/F3細胞沉淀，按20×106個細胞/ml細胞密度，將其再懸浮于含10mM HEPES，pH7.5和

蛋白酶抑制劑(1片/100ml)(Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)的裂胞緩沖液。在冰上溫育5分鐘后，將細胞轉(zhuǎn)移到4639細胞破壞彈(disruption bomb)(Parr Instrument，Moline，IL)上，在冰上，在1,500psi氮氣下施加30分鐘。通過在1,000×g下離心，除去大細胞碎片。在100,000×g下，使上清液中的細胞膜沉淀。將膜再懸浮于補充10％蔗糖的裂胞緩沖液中，在-80℃下貯存。按照Pierce(Rockford，IL)的BCA方法，測定膜的總蛋白濃度。
人CXCR3(N-δ4)閃爍親近測定法(SPA) 對于每個測定點，在室溫下，將2μg膜與300μg涂布麥胚凝集素(WGA)的SPA珠(Amersham，Arlington Heights，IL)在結(jié)合緩沖液(50mM HEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，125mM NaCl，0.002％ NaN3，1.0％ BSA)中預溫育1h。將珠離心沉淀，漂洗一次，再懸浮于結(jié)合緩沖液中，轉(zhuǎn)移到96孔Isoplate(Wallac，Gaithersburg，MD)中。加入含系列滴度的試驗化合物的25pM[125I]IP-10，起動反應。在室溫下反應3h后，用Wallac 1450 Microbeta計數(shù)器測定與SPA珠結(jié)合的[125I]IP-10的量。
在前述表1中給出本發(fā)明中各實施例化合物的Ki等級。代表性化合物的Ki數(shù)值(人CXCR3)見下表2所示。
表2
根據(jù)Ki等級，本發(fā)明化合物作為CXCR3拮抗劑具有良好的實用性對本領域技術人員而言是顯而易見的。
雖然結(jié)合以上提出的具體實施方案描述了本發(fā)明，但其多種備選、改進和變化對本領域普通技術人員而言是顯而易見的。所有此類備選、改進和變化均落在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)。
本申請中為了所有目的引用的每篇參考文獻均通過引用整體結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1.一種具有式1所示通式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，
式1
其中
Z為N、NO或NOH
G代表含至少一個-C＝N-部分的5元雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)，所述-C＝N-部分為所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)的一部分，所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)任選在所述環(huán)上另外含(即作為環(huán)部分/環(huán)原子)一個或多個可相同或不同的部分，各部分獨立選自N，N(→O)、O、S、S(O)和S(O)2，另外，其中所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)可(i)未被取代，或(ii)任選在一個或多個環(huán)碳原子上獨立被一個或多個R9取代基取代，或任選在一個或多個環(huán)氮原子上獨立被一個或多個R8取代基取代，其中所述R8和R9取代基可相同或不同；
R3、R5和R6部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、炔基、烷芳基、芳烷基、芳基、-CN、CF3、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、雜芳基、鹵素、羥基烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基，
R8部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR30、-(CH2)qC(＝O)R30、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR30、-(CH2)qC(＝O)NHR30、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qC(＝O)OR31和-(CH2)qSO2NHR30；
R9部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、脒基、芳基、環(huán)烷基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝S)N(R30)2、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR30、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2N(R30)2、-N(R30)2、-N(R30)S(O)2R31、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-SO2N(R30)2、＝O和＝S；
R10部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、烷芳基、芳烷基、-CO2H、羥基烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31；
R11部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷芳基、芳烷基、羥基烷基、-C(O)N(R30)2、-CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31；
R12部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、鹵代烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31和-S(O2)R31；
D環(huán)為具有0-4個雜原子的5元-9元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，所述雜原子獨立選自O、S或N，其中D環(huán)未被取代或任選被1-5個獨立選擇的R20部分取代；
R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；⑼檠趸驶?、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；?、胍基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、異羥肟酸酯基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR30、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2N(R30)2、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者兩個R20部分連接在一起形成5元或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中所述5元或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)與D環(huán)稠合，且所述稠合環(huán)任選被0-4個R21部分取代；
R21部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳?；?、芳氧基、羧酰胺基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；?、胍基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、異羥肟酸酯基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR30、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2N(R30)2、-炔基-C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；Y選自-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-雜芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者Y為環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基與D環(huán)稠合；
R13部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷芳基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)N(R30)2、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)；
R30部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNHSO2烷基、-(CH2)qNHSO2烷芳基、-(CH2)qNHSO2芳基、-(CH2)qNHSO2芳烷基、-(CH2)qNHSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基；
R31部分可相同或不同，各自獨立選自烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNHSO2烷基、-(CH2)qNHSO2烷芳基、-(CH2)qNHSO2芳基、-(CH2)qNHSO2芳烷基、-(CH2)qNHSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基；
m為0-4；
n為0-4；
各q可相同或不同，各自獨立選自0-5；且
r為1-4；
條件是任何環(huán)中不存在兩相鄰雙鍵，和當?shù)粌蓚€烷基取代時，所述兩個烷基可任選相互連接形成環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中G環(huán)是未被取代或取代的環(huán)，所述環(huán)選自二氫咪唑、吡咯、二氫吡咯、咪唑、二氫噁唑、噁唑、二氫噁二唑、噁二唑、二氫噻唑、噻唑、二氫噻二唑、噻二唑、三唑和四唑。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為N或NO。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中G選自
其中
為單鍵或雙鍵，R8和R9為任選的取代基，且當化合價因此允許時，兩個獨立的R9取代基可在同一個環(huán)碳上取代。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中
由
代表。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中
由
代表。
7.權(quán)利要求4的化合物，其中
由
代表。
8.權(quán)利要求4的化合物，其中
由
代表。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R3選自H、-CH3、-CH2CH3、環(huán)丙基、-F、-Cl、-OCH3、-OCF3和-CF3。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自H、烷基、鹵素、氰基、羥基、羥基烷基和CF3。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R6選自H、烷基、環(huán)烷基、鹵素、羥基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R6選自H、-NH2、-CH3、環(huán)丙基、-CN和-F。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R8選自H、烷基、烯基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R30)2、-(CH2)qC(＝O)NHR30、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31和-(CH2)qSO2NHR30。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R9部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、環(huán)烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-N(H)R30、-N(R30)2、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)、-SO2N(H)R30和-SO2N(R30)2。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中所述R9部分可相同或不同，各自獨立選自H、環(huán)丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(＝O)CF3、-C(＝O)N(H)-環(huán)丙基、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)環(huán)丙基、-N(H)CH2C(＝O)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C(＝O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)NH2、-OCH3、＝S和＝O。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R9部分可相同或不同，各自獨立選自H、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3和-N(H)CH2CH2OH。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R10選自H、烷基、芳烷基、羥基和羥基烷基，或其中兩個R10和它們兩者連接的碳原子一起形成>C＝O。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R10選自-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3，或其中兩個R10和它們兩者連接的碳原子一起形成>C＝O，且m為0-2。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R11選自H、烷基和羥基烷基，其中兩個R11和它們兩者連接的碳原子一起形成>C＝O。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R11為H或-CH3。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R12選自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中R12選自H、-CH3、CN和-CH2CH3。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中所述D環(huán)的環(huán)原子獨立為C或N，且其中D環(huán)被0-4個R20部分取代。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中D環(huán)為5元-6元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，且被0-4個R20部分取代。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中所述R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基雜芳基、烷基亞硫?；⑼檠趸驶?、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中所述R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中兩個R20部分連接在一起形成5元或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述5元或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基環(huán)與D環(huán)稠合，且所述稠合環(huán)任選被0-4個R21部分取代。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中所述R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、
和
30.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自-(CHR13)r-、-(CR13R13)r-、-C(＝O)-和-CHR13C(＝O)-。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-。
32.權(quán)利要求1的化合物，其中m為0-2。
33.權(quán)利要求1的化合物，其中n為0-2。
34.權(quán)利要求1的化合物，其中q為1或2。
35.權(quán)利要求1的化合物，其中r為1或2。
36.權(quán)利要求1的化合物，其中m為0-2；n為0-2；q為1或2；且r為1或2。
37.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為N，G環(huán)選自
其中
為單鍵或雙鍵，R8和R9是任選的取代基，且當化合價因此允許時，兩個獨立的R9取代基可在同一個環(huán)碳上取代；
R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R5選自H、烷基、鹵素、氰基、羥基、羥基烷基和CF3；
R6選自H、烷基、鹵素、羥基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基；
R8選自H、烷基、烯基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R30)2、-(CH2)qC(＝O)NHR30、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31和-(CH2)qSO2NHR30；
R9部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、環(huán)烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)和-SO2N(H)R30；
R10選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基；
R11選自H、烷基、羥基烷基和羰基；
R12選自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基；
D環(huán)為5元-6元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，且被0-4個R20部分取代；
R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、
和-OSO2(R31)；
Y選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-；
m為0-2；
n為0-2；
q為1或2；且
r為1或2。
38.權(quán)利要求34的化合物，其中
由
代表；和
由
代表。
39.權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，所述化合物由結(jié)構(gòu)式2-7的任一結(jié)構(gòu)代表
其中
R8部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31或-(CH2)qSO2NHR31；
R9部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、芳烷基、烷芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)、＝O、＝S和-SO2N(H)R30；
L為CH或N；
在式4中，
為單鍵或雙鍵；且
m、p、R10、R11、R20和Y定義同權(quán)利要求1。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中在式2-7中，R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
41.權(quán)利要求39的化合物，其中在式2-7中，R6選自H、烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-NR1C(＝O)烷基。
42.權(quán)利要求39的化合物，其中在式2-7中，R9部分相同或不同，各自獨立選自H、環(huán)丙基、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(＝O)CF3、-C(＝O)N(H)-環(huán)丙基、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C(＝O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)NH2和-OCH3。
43.權(quán)利要求39的化合物，其中在式2-7中，R10選自H、烷基、芳烷基和羥基烷基，或其中兩個R10和它們兩者連接的碳原子一起為>C＝O。
44.權(quán)利要求39的化合物，其中在式2-7中，R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-OSO2(R31)、
和
45.權(quán)利要求39的化合物，其中在式2-7中，R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、
和
46.權(quán)利要求39的化合物，其中在式2-7中，L為CH。
47.權(quán)利要求39的化合物，其中在式2-7中，L為N。
48.權(quán)利要求39的化合物，其中在式2-7中，Y選自-CH2-、-C(＝O)-、-CH(CH2OH)-和-CH(CO2烷基)-。
49.權(quán)利要求39的化合物，其中在式2-7中
R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R6選自H、烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-NR1C(＝O)烷基；
R9部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、環(huán)烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)和-SO2N(H)R30；
R10選自H、烷基、芳烷基和羥基烷基，或其中兩個R10和它們兩者連接的碳原子一起為>C＝O；
R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)、
和
Y選自-CH2-、-C(＝O)-、-CH(CH2OH)-和-CH(CO2烷基)-；
m為0-2；
q為1或2；且
r為1或2。
50.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自
和
；
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
51.一種下式化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物
52.一種化合物，所述化合物選自
和
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
53.權(quán)利要求1、39和50-52中任一項的化合物，所述化合物為純化形式。
54.一種藥用組合物，所述組合物包含至少一種權(quán)利要求1、39和50-52中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯和組合應用的至少一種藥學上可接受的載體。
55.權(quán)利要求54的藥用組合物，所述組合物還包含至少一種另外的治療CXCR3趨化因子受體介導的疾病的藥劑、藥品、藥物、抗體和/或抑制劑。
56.一種在需要這種治療的患者中治療CXCR3趨化因子受體介導的疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1、39和50-52中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
57.權(quán)利要求56的方法，所述方法還包括同時或序貫給予至少一種另外的治療CXCR3趨化因子受體介導的疾病的藥劑、藥品、藥物、抗體和/或抑制劑和組合應用的藥學上可接受的載體。
58.權(quán)利要求56的方法，其中所述化合物與CXCR3受體結(jié)合。
59.權(quán)利要求56的方法，所述方法還包括同時或序貫給予至少一種選自以下的藥物緩解疾病的抗風濕藥物；非甾體抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-1抑制劑；免疫抑制劑；類固醇；PDE IV抑制劑、抗TNF-α化合物、TNF-α-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、細胞因子抑制劑、MMP抑制劑、糖皮質(zhì)激素、皮質(zhì)類固醇、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應調(diào)節(jié)劑；抗炎藥和治療藥物。
60.權(quán)利要求56的方法，其中所述疾病為炎性或免疫疾病。
61.權(quán)利要求60的方法，其中所述炎性或免疫疾病選自神經(jīng)變性疾病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、關節(jié)強硬性脊椎炎、銀屑病性關節(jié)炎、青少年類風濕性關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、脈管炎、慢性心力衰竭、腦血管缺血、腦炎、腦膜炎、肝炎、腎炎、膿毒癥、肉樣瘤病、銀屑病、濕疹、蕁麻疹、I型糖尿病、哮喘、結(jié)膜炎、眼部炎癥、耳炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻竇炎、皮炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、貝赫切特綜合征、肺纖維變性、子宮內(nèi)膜異位、痛風、癌癥、惡病質(zhì)、病毒性感染、細菌性感染、器官移植病癥、皮膚移植病癥和移植物抗宿主疾病。
62.一種在需要這種治療的患者中抑制或阻滯T細胞介導的趨化性的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1、39和50-52中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
63.一種在需要這種治療的患者中治療炎性腸病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1、39和50-52中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
64.權(quán)利要求63的方法，所述方法還包括同時或序貫給予至少一種選自以下的化合物柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸、磺胺吡啶、抗TNF化合物、抗IL-12化合物、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、T細胞受體靶向治療劑、免疫抑制劑、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和6-巰嘌呤。
65.一種在需要這種治療的患者中治療或預防移植排斥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1、39和50-52中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
66.權(quán)利要求65的方法，所述方法還包括同時或序貫給予至少一種選自以下的化合物環(huán)胞菌素A、FK-506、FTY720、β-干擾素、雷帕霉素、麥考酚酸酯、潑尼松龍、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和抗淋巴細胞球蛋白。
67.一種在需要這種治療的患者中治療多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1、39和50-52中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物β-干擾素、醋酸格拉默、糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制劑、FTY720、抗IL-12化合物、富馬酸酯(鹽)和CB2-選擇性抑制劑。
68.一種在需要這種治療的患者中治療多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種權(quán)利要求1、39和50-52中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物甲氨蝶呤、環(huán)胞菌素、來氟米特、柳氮磺吡啶、皮質(zhì)類固醇、倍他米松、β-干擾素、醋酸格拉默、潑尼松、依那西普和英夫利昔單抗。
69.一種在需要這種治療的患者中治療類風濕性關節(jié)炎的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1、39和50-52中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物非甾體抗炎藥、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、環(huán)胞菌素、甲氨蝶呤、類固醇、PDE IV抑制劑、抗TNF-α化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、胱冬酶(ICE)抑制劑和其它類確定用于治療類風濕性關節(jié)炎的化合物。
70.一種在需要這種治療的患者中治療類風濕性關節(jié)炎的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1、39和50-52中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種B細胞靶向療法，所述療法選自利妥昔單抗、CLTA4-Ig和抗IL-6R抗體。
71.一種在需要這種治療的患者中治療銀屑病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種權(quán)利要求1、39和50-52中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環(huán)胞菌素、甲氨蝶呤、類固醇、皮質(zhì)類固醇、抗TNF-α化合物、抗IL化合物、抗IL-23化合物、維生素A和D化合物及富馬酸酯(鹽)。
72.一種在需要這種治療的患者中治療眼部炎癥或干眼病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種權(quán)利要求1、39和50-52中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環(huán)胞菌素、甲氨蝶呤、FK506、類固醇、皮質(zhì)類固醇和抗TNF-α化合物。
73.權(quán)利要求61的方法，所述方法還包括同時或序貫給予所述患者至少一種選自以下的藥物緩解疾病的抗風濕藥物；非甾體抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-1抑制劑；免疫抑制劑；類固醇；PDE IV抑制劑、抗TNF-α化合物、TNF-α-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、細胞因子抑制劑、MMP抑制劑、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應調(diào)節(jié)劑；抗炎藥和治療藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了化合物或所述化合物的對映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體或前藥，或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，或所述前藥的藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，所述化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯具有式1所示通式結(jié)構(gòu)，如上。還公開了用式1化合物治療趨化因子介導的疾病的方法，例如某些疾病和病癥例如炎性疾病(非限制性實例包括銀屑病)、自身免疫性疾病(非限制性實例包括類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化)、移植排斥(非限制性實例包括同種排斥、異種排斥)、感染性疾病(例如結(jié)核樣型麻風)、固定藥疹、皮膚遲發(fā)型過敏反應、眼部炎癥、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和腫瘤的緩解療法、治愈療法、預防療法。
文檔編號C07D401/14GK101460482SQ200780018053
公開日2009年6月17日 申請日期2007年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月21日
發(fā)明者S·B·羅珊伯倫, J·A·寇茲羅斯基, 石南陽, Bf·麥可格恩尼思, D·W·哈布斯 申請人:先靈公司, 法馬科皮亞公司