專利名稱：度洛西汀hci多晶型物的制作方法
度洛西汀HC1多晶型物
相關(guān)申請的交叉引用 本申請要求了 2006年5月23日提交的下列美國臨時專利申請No: 60/808,094的權(quán)益，它的內(nèi)容被引入這里供參考。
本發(fā)明的領(lǐng)域 本發(fā)明涉及度洛西汀HC1的固態(tài)和它們的制備方法。
本發(fā)明的背景
度洛西汀是神經(jīng)傳遞質(zhì)血清素和去甲腎上腺素的雙再攝取抑制劑， 并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可用于應(yīng)激性尿失禁(SUI)，抑郁癥，和疼痛發(fā)作的醫(yī)治。
同質(zhì)多晶型現(xiàn)象，不同晶形的存在，是一些分子和分子配合物的性 能。單種分子，象度洛西汀HCl,可以導(dǎo)致得到具有不同的晶體結(jié)構(gòu)和 物理性能如熔點(diǎn)、X射線衍射圖、紅外吸收指印圖和固態(tài)NMR諳的各 種晶形。 一種晶形可以導(dǎo)致與另一個晶形的熱行為不同的熱行為。熱行 為能夠通過諸如已經(jīng)用于鑒別多晶型物的毛細(xì)管法熔點(diǎn)，熱重分析 ("TGA")，和差示掃描量熱法("DSC")的技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室中測量。
不同晶形的物理性能上的差異是從本體固體中相鄰分子或配合物 的取向和分子間相互作用產(chǎn)生的。因此，多晶型物是有共同的分子式但 具有不同的有利物理性能(與相同化合物或配合物的其它晶形相比)的不 同固體。
藥物化合物的最重要的物理性能中的 一種是它們在水溶液中的溶 解度，尤其它們在患者的胃液中的溶解度。例如，當(dāng)經(jīng)由胃腸道途徑的 吸收是緩慢的時，常常希望對于患者的胃部或腸中的各種條件表現(xiàn)不穩(wěn) 定的藥物慢慢地溶解，以使得它在有害的環(huán)境中不聚集。相同藥物化合 物的不同晶形或多晶型物能夠和據(jù)報道具有不同的水溶液溶解度。
度洛西汀HC1的合成方法已公開在美國專利No.5,362，886中。度洛 西汀HC1以CYMBALTA⑧商購。
US2006/0270859 ，通常方式轉(zhuǎn)讓的申請，重復(fù)了 US專利 No.5,362,886的方法并報道說該產(chǎn)物是度洛西汀HC1的無水多晶型物，表示為A晶型。這一晶型據(jù)報道通過在約9.6°， 13.9°, 18.1°， 18.9°, 20.9。和23.4。 20 ± 0.2。 26處的X射線粉末衍射峰來表征。A晶型的 XRD(X射線衍射)圖在本申請的

圖1(濕)和2(干)中舉例說明。
US2006/0270859進(jìn)一步公開度洛西汀HC1的兩種形式，其中包括 指定為B晶型的晶形和無定形。該晶形據(jù)報道可通過從具有度洛西汀 HC1的溶液中蒸發(fā)甲醇來獲得。該晶形據(jù)說通過在約11.1, 12.1, 14.9, 21.6和24.2 ± 0.2。20處的峰來表征。
藥物學(xué)上有用化合物的新多晶型物的發(fā)現(xiàn)為改進(jìn)藥物產(chǎn)品的性能 特征提供了新機(jī)會。它擴(kuò)大了材料的全部用途，配方科學(xué)家能夠設(shè)計具 有目標(biāo)釋放曲線或其它所需特性的藥物的藥物劑型。在現(xiàn)有技術(shù)中仍然 需要度洛西汀HC1的多晶型物。
本發(fā)明的概述
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供度洛西汀HC1溶劑化物。優(yōu)選，該 度洛西汀HC1溶劑化物是丙酮溶劑化物。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供結(jié)晶性度洛西汀HC1，它通過在 約10.5。， 16.70, 23.9°, 24.80,和27.7° 26 ± 0.2。 2e處的X射線粉末 衍射峰來表征。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備以上度洛西汀HC1晶形的 方法，包括摻混度洛西汀，丙酮和HC1以獲得度洛西汀HC1晶形，后者 通過在約10.5。, 16.70, 23.9。， 24.8。，和27,7° 20 ± 0.2。20處的X射 線粉末衍射峰來表征。另外地，該起始原料可以是度洛西汀的鹽。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備以在約9.6°, 13.9。， 18.1。， 18.9°， 20.9°和23.4。 29 ± 0.2° 20處的X射線粉末衍射峰為特征的度洛 西汀HC1晶形的方法，該方法包括干燥度洛西汀HC1晶形，后者以在約 10.5。， 16.7°， 23.9。， 24.8。,和27.7。 2e ± 0.2。 2e處的X射線粉末衍 射峰為特征。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含度洛西汀HC1晶形的藥物組 合物，該晶形以在約10.5。， 16.70， 23.9。， 24.8°,和27.7。 20 ± 0.2。 20 處的X射線粉末衍射峰為特征。
附圖的簡述圖1說明濕的度洛西汀HC1(由公開在US 5,362,886中的程序獲得) 的粉末X射線衍射圖。
圖2說明干燥的度洛西汀HC1 (由公開在US 5,362,886中的程序獲 得)的粉末X射線衍射圖。
圖3說明度洛西汀HC1晶型C的粉末X射線衍射圖。
圖4說明通過千燥晶型C獲得的度洛西汀HC1晶型A的粉末X射 線衍射圖。
本發(fā)明的詳細(xì)說明 在這里使用的術(shù)語"無水"指含有不超過0.5wt。/。水/溶劑的度洛西 汀HC1。
在這里使用的"溶劑化物"在含義上包括以大于約lwt。/。的水平引 入溶劑的任何晶形。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供度洛西汀HC1溶劑化物。
優(yōu)選，本發(fā)明的度洛西汀HC1是丙酮溶劑化物。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供這里被定義為C晶型的結(jié)晶度洛 西汀HCl,它通過在約10.5°, 16.70， 23.90, 24.8。，和27.70 2e ± 0.2。 29處的X射線粉末衍射峰來表征。
該晶形可以進(jìn)一步通過X射線粉末衍射圖案來表征，具有在約5.5。， 13.3。，和15.4。2e ± 0.2。2e處的峰，基本上如圖3中所述。
晶型C具有約9wt。/。的重量損失，由TGA測量。這對應(yīng)于度洛西汀 HC1的丙酮溶劑化物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備度洛西汀HC1晶形C的方法，該方法包括摻 混度洛西汀，丙酮和HC1而獲得度洛西汀HC1。
該度洛西汀起始原料能夠作為堿或以其HC1鹽形式被$I入反應(yīng)中。 當(dāng)該起始原料是度洛西汀HC1時，HC1的添加不是必需的。
在一個實(shí)施方案中，度洛西汀在丙酮中的溶液與HC1摻混而獲得固 體物，隨后回收度洛西汀HC1晶形C。
優(yōu)選，溶液在攪拌的同時維持在大約室溫。
任選地，在將溶液與HC1摻混之前，溶液用度洛西汀HC1接種。優(yōu) 選，度洛西汀HC1種子是A晶型或C晶型，最優(yōu)選A晶型。 優(yōu)選，在接種后，溶液進(jìn)一步維持約5分鐘-約1小時。優(yōu)選，摻混的HC1是氣態(tài)的。
優(yōu)選，HC1被鼓泡通入溶液中，直到獲得約3-約5的pH為止。 優(yōu)選，在將該溶液與HC1摻混之后，混合物進(jìn)一步維持約5分鐘-約30分鐘。
度洛西汀H C1晶形C可以通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的任何方法如過濾來 回收。回收的晶體能夠進(jìn)一步洗滌。
在另 一 個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備度洛西汀HC1晶形A的方法， 包括干燥晶型C。
本領(lǐng)域中的技術(shù)人員將會認(rèn)識到，為了獲得度洛西汀HC1晶形A所 需要的時間將根據(jù)，在眾多因素中，所要干燥的濕度洛西汀HC1晶型C 的量和干燥溫度來變化，并且通過拍取周期的XRD圖來測定。優(yōu)選地， 晶型C在約室溫-約7(TC下，在低于約1大氣壓的壓力下，更優(yōu)選低于 約100毫米汞柱的壓力下干燥。干燥所需要的時間優(yōu)選是至少5分鐘， 更優(yōu)選約6小時。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含度洛西汀HC1晶形C的藥物 組合物。
藥物組合物可以制備為口服，胃腸外，直腸，透皮，面頰或鼻內(nèi)途 徑給藥的藥物。口服的合適形式包括藥片，壓縮或包衣藥丸，糖衣丸， 小藥袋，硬膠嚢或明膠膠囊，舌下含服的藥片，糖漿劑，和懸浮液。腸 胃外投藥的合適晶型包括水溶液或非水溶液或乳液，而對于直腸給藥， 合適的給藥形式包括具有親水性或疏水性賦形劑的栓劑。對于局部給 藥，本發(fā)明提供在現(xiàn)有技術(shù)中已知的合適透皮輸送體系，和，對于鼻內(nèi) 輸送，提供在現(xiàn)有技術(shù)中已知的合適的氣溶膠輸送體系。
除活性成分之外，本發(fā)明的藥物組合物可以含有一種或多種賦形劑 或助劑。賦形劑的選擇和用量容易由配方設(shè)計科學(xué)家根椐經(jīng)驗(yàn)和在本領(lǐng) 域中的標(biāo)準(zhǔn)程序和參考資料的考慮來確定。
稀釋劑增大固體藥物組合物的體積，并且使得含有該組合物的藥物 劑型讓患者和醫(yī)護(hù)人員更容易處置。固體組合物的稀釋劑包括，例如微 晶纖維素(例如AVICEL ),微細(xì)纖維素，乳糖，淀粉，預(yù)膠凝淀粉，碳 酸4丐，硫酸鈣，糖，葡萄糖結(jié)合劑，糊精，右旋糖，二元磷酸鉀二水合 物，三元磷酸鈣，高嶺土，碳酸鎂，氧化鎂，麥芽糖糊精，甘露糖醇， 聚曱基丙烯酸酯(例如EUDRAGIT ),氯化鉀，粉末纖維素，氯化鈉，山梨糖醇，和滑石。
被壓縮成劑型如藥片的固體藥物組合物可以包括賦形劑，它的作用
包括有助于在壓縮之后將活性成分和其它賦形劑粘結(jié)在一起。固體藥物
組合物的粘結(jié)劑包括阿拉伯樹膠，藻酸，丙烯酸聚合物(例如carbopol)， 羧甲基纖維素鈉，糊精，乙基纖維素，明膠，胍爾豆膠，氫化植物油， 羥乙基纖維素，羥基丙基纖維素(例如KLUCEL⑧)，羥丙基曱基纖維素(例 如METHOCEL⑧)，液狀葡萄糖，硅酸鎂鋁，麥芽糖糊精，曱基纖維素， 聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯基吡咯烷酮(例如KOLLIDON , PLASDONE ),預(yù)膠凝淀粉，海藻酸鈉，和淀粉。
壓縮的固體藥物組合物在患者胃部內(nèi)的溶解速率可通過向組合物 中添加崩解劑來提高。崩解劑包括藻酸，羧曱基纖維素鈣，羧甲基纖維 素鈉(例如AC-DI-SOL , PRIMELLOSE ),膠體二氧化硅，交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉(croscarmellose sodium), 聚乙烯聚吡咯烷酮(例如 KOLLIDON , POLYPLASDONE ),胍爾豆膠，珪酸鎂鋁，甲基纖維 素，微晶纖維素，離子交換樹脂鉀，粉末纖維素，預(yù)膠凝淀粉，海藻酸 鈉，淀粉羥基乙酸鈉(例如EXPLOTAB⑧)，和淀粉。
助流劑能夠被添加來改進(jìn)未壓縮固體組合物的流動性和改進(jìn)按劑 量給藥的精確度。用作助流劑的賦形劑包括膠體二氧化硅，三硅酸鎂， 粉末纖維素，淀粉，滑石，和三元磷酸鈣。
當(dāng)劑型如藥片通過粉末組合物的壓縮來制備時，該組合物承受來自 沖孔器和模頭的壓力。 一些賦形劑和活性成分傾向粘附于沖孔器和沖莫頭 的表面，這能夠引起該產(chǎn)物具有麻點(diǎn)和其它表面不規(guī)則性。潤滑劑能夠 被添加到組合物中以減少粘附和有利于產(chǎn)物從模頭松脫。潤滑劑包括硬 脂酸鎂，硬脂酸鉤，單硬脂酸甘油酯，棕櫚酸硬脂酸甘油基酯，氫化蓖 麻油，氫化植物油，礦物油，聚乙二醇，苯甲酸鈉，十二烷基疏酸鈉， 硬脂基富馬酸鈉，硬脂酸，滑石，和硬脂酸鋅。
調(diào)味劑和增香劑使得該劑型讓患者感覺更可口 。可包括在本發(fā)明的 組合物中的供藥物產(chǎn)品所用的常用調(diào)味劑和增香劑包括麥芽酚，香草 醛，乙基香蘭素，菟醇，檸檬酸，富馬酸，乙基麥芽酚，和酒石酸。
固體和液體組合物也可以使用任何藥物學(xué)上可接受的著色劑來改 進(jìn)它們的外觀和/或有利于產(chǎn)品和單元劑量水平的病人識別。
在本發(fā)明的液體藥物組合物中，該活性成分和任何其它固體賦形劑懸浮于液體栽體如水，植物油，醇，聚乙二醇，丙二醇，或甘油中。
液體藥物組合物可含有乳化劑，以便在組合物中均勻地分散了不溶 于液體載體中的活性成分或其它賦形劑。可用于本發(fā)明的液體組合物中 的乳化劑包括，例如明膠，蛋黃，酪蛋白，膽固醇，阿拉伯樹膠，黃芪 膠，角叉菜膠，果膠，曱基纖維素，丙烯酸聚合物，十六烷基十八烷基 醇，和十六烷醇。
本發(fā)明的液體藥物組合物還可含有粘度增強(qiáng)劑以改進(jìn)產(chǎn)品的口感 和/或涂覆胃腸道的內(nèi)層。此類試劑包括阿拉伯樹膠，藻酸膨潤土，丙烯 酸聚合物，羧甲基纖維素鈣或鈉，十六烷基十八烷基醇，甲基纖維素， 乙基纖維素，明膠胍爾豆膠，羥乙基纖維素，羥基丙基纖維素，羥丙基 曱基纖維素，麥芽糖糊精，聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，碳酸亞丙基 酯，海藻酸丙二醇酯，海藻酸鈉，淀粉羥基乙酸鈉，淀粉黃芪膠，和黃 原酸膠。
甜味劑如山梨糖醇，糖精，糖精鈉，蔗糖，阿斯巴特，果糖，甘露 糖醇，和轉(zhuǎn)化糖可以被添加來改善味道。
防腐劑和螯合劑如醇，苯曱酸鈉，丁基化羥基甲苯，丁基羥基苯甲 醚，和乙二胺四乙酸能夠以攝入安全的水平添加以改進(jìn)貯存穩(wěn)定性。
根據(jù)本發(fā)明，液體組合物還可含有緩沖劑如葡糖酸，乳酸，檸檬酸 或乙酸，葡糖酸鈉，乳酸鈉，檸檬酸鈉，或乙酸鈉。
賦形劑的選擇和用量容易由配方設(shè)計科學(xué)家根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和在本領(lǐng)域 中的標(biāo)準(zhǔn)程序和參考資料的考慮來確定。
本發(fā)明的固體組合物包括粉末，顆粒物，聚集物，和壓縮的組合物。 劑量包括適合于口服，面頰，直腸，胃腸夕卜(包括皮下，肌內(nèi)，和靜脈內(nèi))， 吸入，和眼部給藥的劑量。雖然在任何給定的情況下最合適的給藥將取 決于所要醫(yī)治的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性，但是本發(fā)明的最優(yōu)選的給藥途徑 是口服。該劑量適宜以單元劑型存在并且通過在藥物領(lǐng)域中眾所周知的 那些方法中的任何一種來制備。
劑型包括固體劑型如藥片，粉末，膠囊劑，栓劑，小藥袋，錠劑，
和losenges,以及液體糖漿劑，懸浮液，和酏劑。
本發(fā)明的劑型可以是在硬或軟殼內(nèi)含有組合物(優(yōu)選本發(fā)明的粉末 狀或?；墓腆w組合物)的膠囊劑。該殼可以從明膠制備，和任選地含有 增塑劑如甘油和山梨糖醇，和不透明劑或著色劑。該活性成分和賦形劑可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法被配制到組 合物和劑型中。
壓片或膠嚢填充用的組合物可以通過濕法成粒來制備。在濕法成粒 中，粉末形式的活性成分和賦形劑的一些或全部被摻混，然后在液體(典 型地水)存在下混合，該液體引入4分末結(jié)塊形成顆粒物。顆粒物進(jìn)^f亍篩選 和/或研磨，干燥，和然后篩選和/或研磨到所需顆粒尺寸。顆粒物然后 被壓片或其它賦形劑在壓片之前添加，如助流劑和/或潤滑劑。
制片劑用的組合物可以通常由干混合法來制備。例如，活性物和賦 形劑的共混組合物可以被壓縮成塊或片，然后磨碎成壓縮的微粒。壓縮 的顆粒物隨后被壓縮成藥片。
作為千法成粒的替代，共混的組合物可通過使用直接壓縮技術(shù)被直 接壓縮成壓縮的劑型。直接壓縮產(chǎn)生沒有顆粒物的更均勻的藥片。特別
適合于直接壓縮壓片的賦形劑包括微晶纖維素，噴霧干燥乳糖，二水磚 酸二鉤，和膠態(tài)氧化硅。這些和其它賦形劑在直接壓縮制片劑中的合適 使用是在直接壓縮制片劑的特殊配方設(shè)計挑戰(zhàn)中有經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)的那些 本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的。
本發(fā)明的膠嚢填充可包括參考制片劑所描述的上述摻混物和微粒 中的任何一種，然而，這些不進(jìn)行最終的制片劑步驟。
實(shí)施例
盡管本發(fā)明已參考具體的實(shí)施例和優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行了描述，但是 可以理解的是本發(fā)明不局限于這些實(shí)施例和實(shí)施方案。因此本發(fā)明包括 這里所述的具體實(shí)施例和優(yōu)選實(shí)施方案的變化形式，這對于本領(lǐng)域中的 技術(shù)人員是顯而易見的。
用于分析和鑒定度洛西汀HC1的晶形的X射線衍射分析儀是 Scintag X射線粉末衍射儀型號X， TRA， Cu-管固態(tài)檢測器。樣品夾持 器是具有有粗糙度零背景石英片的標(biāo)準(zhǔn)圓形鋁制樣品夾持器，它具有25 mm的腔直徑和0.5mm的深度。掃描參數(shù)是
范圍2°至40°20;
掃描方式連續(xù)掃描；
步長0.05°;和
速率5°/分鐘。為了由熱解重量分析(TGA)測定重量損失，樣品以約lO'C/分鐘的速 率從約25'C加熱到約200°C,同時用40ml/min的流速的氮?dú)獯祾摺?br> 實(shí)施例1-度洛西汀HC1晶型C的制備
在裝有機(jī)械攪拌器、溫度計和冷凝器的100L玻璃反應(yīng)器中添加49.7 kg的由度洛西汀在甲苯中形成的溶液(87%)。溶液在20-30毫米汞柱的 真空下蒸餾，直到干燥為止。在冷卻到室溫之后，添加63.65升的丙酮， 溶液在25。C下攪拌45分鐘，然后添加10g的度洛西汀鹽酸鹽。在l小 時攪拌后，HC1被鼓泡通入到溶液中，直至混合物達(dá)到pH3，然后該溶 液在同一溫度下攪拌半小時。所得固體被濾出，用丙酮(9.5升)洗滌，由 X射線衍射法(XRD)分析，并且在樣品中鑒定C晶型。
實(shí)施例2-度洛西汀HC1晶型C的制備
在裝有機(jī)械攪拌器、溫度計和冷凝器的100L玻璃反應(yīng)器中添加由 度洛西汀在丙酮中形成的溶液(11.5%)。溶液在15分鐘的時間中在30°C 下進(jìn)行攪拌，將HC1鼓泡通入到溶液中，直至混合物達(dá)到pH 3和冷卻 到0。C。所得固體被濾出，用丙酮(30ml x 3)洗滌，然后由X射線衍 射法(XRD)分析。
實(shí)施例3-度洛西汀HC1晶型A的制備
度洛西汀HC1晶型C在真空中箱(27-34毫米汞柱)中在47°C -54'C下 干燥6小時。干燥樣品由X射線衍射法分析，然后在樣品中鑒定晶型 A(圖4)。
權(quán)利要求
1. 晶體度洛西汀HCl溶劑化物。
2. 權(quán)利要求1的晶體度洛西汀HCl,其中該溶劑化物是丙酮溶劑化物。
3. 通過具有在約10.5。， 16.7。， 23,9°， 24.8。，和27.7。 26 ± 0,2° 29 處的峰的X射線粉末衍射圖案來表征的度洛西汀HC1的晶形。
4. 權(quán)利要求3的晶形，進(jìn)一步通過具有在約5.5°, 13.3°,和15.4。 29 ± 0.2。2e處的峰的X射線粉末衍射圖案來表征。
5. 權(quán)利要求3或4的晶型，通過在圖3中描繪的X射線粉末衍射 圖案來表征。
6. 權(quán)利要求3， 4或5的晶形，具有約9wt。/。的由TGA測量的重量 損失。
7. 權(quán)利要求3的晶形，它是丙酮溶劑化物。
8. 制備權(quán)利要求2-7中任何一項的度洛西汀HC1晶體的方法，該方 法包括摻混度洛西汀或度洛西汀鹽，丙酮和HC1，獲得度洛西汀HC1晶 體。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中度洛西汀鹽是度洛西汀HC1。
10. 權(quán)利要求8或9的方法，其中度洛西汀在丙酮中的溶液與HC1 才參混以沉淀出度洛西汀HC1。
11. 權(quán)利要求8， 9, IO或U的方法，進(jìn)一步包括在HC1的添加之 前或之后接種。
12. 權(quán)利要求11的方法，其中接種是在HC1的添加之前進(jìn)行。
13. 權(quán)利要求8-12中任何一項的方法，其中HC1是氣態(tài)的。
14. 權(quán)利要求8-13中任何一項的方法，其中在HC1的添加之后獲得 約3-約5的pH。
15. 權(quán)利要求8-14中任何一項的方法，其中回收通過過濾來進(jìn)行。
16.制備通過具有在約9.6。， 13.9°, 18.1。, 18.9。， 20.9。和23.4。 29± 0.2° 2e處的峰的X射線粉末衍射圖來表征的度洛西汀HC1晶形的方 法，該方法包括干燥權(quán)利要求3的度洛西汀HC1的晶形。
17. 權(quán)利要求16的晶形，其中干燥是在大約室溫-約70'C下和在低 于約1大氣壓的壓力下進(jìn)行的。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中干燥是在低于約100毫米汞柱的壓力下進(jìn)行的。
19. 藥物組合物，它包括權(quán)利要求3的度洛西汀HC1的晶形和至少 一種藥物學(xué)上可接受的賦形劑。
20. 抑制哺乳動物體內(nèi)血清素和去曱腎上腺素的再攝取的方法，該 方法包括對哺乳動物施用權(quán)利要求20的藥物組合物。
21. 制備權(quán)利要求1-7中任何一項的度洛西汀HC1晶體的方法，該 方法包括將度洛西汀HC1與丙酮摻混，然后回收該晶形。
22. 權(quán)利要求21的方法，進(jìn)一步包括在HC1的添加之前或之后接種。
23. 權(quán)利要求21的方法，其中接種是在HC1的添加之前進(jìn)行。
24. 權(quán)利要求21-23中任何一項的方法，其中HC1是氣態(tài)的。
25. 權(quán)利要求21 -24中任何一項的方法，其中在HC1的添加之后獲得 約3-約5的pH。
26. 權(quán)利要求21-25中任何一項的方法，其中回收通過過濾來進(jìn)行。
全文摘要
提供粒料度洛西汀鹽酸鹽的晶形，度洛西汀鹽酸鹽的晶形的藥物組合物，以及制備度洛西汀鹽酸鹽的晶形的方法。
文檔編號C07D333/20GK101448815SQ200780018726
公開日2009年6月3日 申請日期2007年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月23日
發(fā)明者S·伊尼, S·沙巴特, T·科爾泰 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司