專利名稱：：用作抗病毒劑的2′-氟核苷膦酸酯的制作方法用作抗病毒劑的2'-氟核苷膦酸酯發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，并且尤其是描述了2'-氟核普膦酸酯及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
：合成核苷如5-石典尿嘧啶和5-氟尿嘧啶已經(jīng)用于治療癌癥多年。自從二十世紀(jì)八十年代起，合成核苷也已經(jīng)成為治療HIV及肝炎的研究焦點(diǎn)。1981年，獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)被確定為嚴(yán)重危害人類免疫系統(tǒng)的疾病，其幾乎亳無(wú)例外地導(dǎo)致死亡。1983年，AIDS的病因^皮確定為人免疫缺陷病毒(HIV)。1985年，報(bào)道了合成核苷3'-疊氮基-3'-脫氧胸苷(AZT)抑制人免疫缺陷癥病毒的復(fù)制。此后，大量的其他合成核菩，包括2',3'-雙脫氧肌苷(DDI)、,3'-雙脫氧胞苦(DDC)和，-雙脫氧-2'，_雙脫氳胸苷(D4T)被證實(shí)為有效地抗HIV。在被細(xì)胞激酶細(xì)胞磷酸化成5'-三磷酸鹽后，這些合成核苷被引入到病毒DNA生長(zhǎng)鏈中，由于3'-羥基的缺失而導(dǎo)致鏈終止。它們還能抑制病毒酶逆轉(zhuǎn)錄酶。各種合成核苷在抑制HIV在體內(nèi)或體外復(fù)制的成功，^足使大量的研究人員設(shè)計(jì)和測(cè)試用雜原子取代其3'-位碳原子的核苦。屬于BioChemPharma公司的歐洲專利公開(kāi)號(hào)O337713和美國(guó)專利號(hào)5,041，449中，公開(kāi)了顯示抗病毒活性的2-取代的-4-取代的-1,3-二氧戊環(huán)(dioxolanes)。同樣屬于BioChemPharma/>司的美國(guó)專利號(hào)5，047,407和歐洲專利/>開(kāi)號(hào)0382526中，公開(kāi)了大量具有抗病毒活性的2-取代-5取代-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷(oxathiolane),并且特別報(bào)道了2-羥曱基-5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧疏雜環(huán)戊烷(以下稱為BCH-189)具有與AZT近似相同的抗HIV活性，毒性小。也已經(jīng)公開(kāi)了順式-2-羥甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷("FTC，，)具有有效的HIV活性。Schinazi等，"SelectiveInhibitionofHumanImmunodeficiencyvirusesbyRacematesandEnantiomersofcis-5-Fluoro-l-[2-(Hydroxymethyl)-l,3-Oxathiolane-5-yl]-Cytosine，，AntimicrobialAgentsandChemotherapy,1992年11月，第2423-2431也。還參見(jiàn)美國(guó)專利號(hào)5，210，085、5，814,639和5,914,331。7另一種造成嚴(yán)重的人類健康問(wèn)題的病毒是乙型肝炎病毒(以下稱為"HBV，，)。服V是僅次于煙草的人類致癌病因。HBV誘發(fā)癌癥的機(jī)理未知。推測(cè)其可能直接引發(fā)腫瘤發(fā)生發(fā)展或者通過(guò)慢性炎癥、肝硬化以及感染有關(guān)的細(xì)胞再生，間接地引發(fā)腫瘤發(fā)生發(fā)展。在宿主不能察覺(jué)感染的2-6個(gè)月潛伏期之后，HBV感染可能會(huì)導(dǎo)致急性肝炎和肝損傷，引起腹痛、黃疽和某些酶的血液濃度升高。HBV可以引起暴發(fā)性肝炎---種損害大部分肝的急進(jìn)性，常常是致命形式的疾病。急性肝炎病人通常能恢復(fù)。然而，病毒抗原在有些病人血液中延期或無(wú)限期高水平的持續(xù)存在，引起慢性感染。慢性感染可以導(dǎo)致慢性遷延性肝炎。受慢性遷延性HBV感染的病人在發(fā)展中國(guó)家最為常見(jiàn)。至1991年中期，僅在亞洲就有大約2.25億慢性HBV攜帶者，而全世界大概有3億攜帶者。慢性遷延性肝炎可以造成疲勞、肝硬化以及肝細(xì)胞癌---種原發(fā)性肝癌。在西方工業(yè)國(guó)家，HBV感染的高危群體包括那些接觸到HBV攜帶者或其血樣的人。HBV的流行病學(xué)非常類似于獲得性免疫缺陷綜合征的流行病學(xué)，其是為何HBV感染在患有AIDS或A工DS相關(guān)綜合征的患者中常見(jiàn)的原因。然而，HBV比HIV更具有傳染性。FTC和3TC均顯示出抗HBV的活性。Furman等人，"TheAnti-HepatitisBVirusActivities,Cytotoxicities,andAnabolixProfilesofthe(_)and(+)Enantiomersofcis-5-Fluoro-l-[2_(Hydroxymethyl)_1,3-oxathiolane-5-yl]-Cytosine，，AntimicrobialAgentsandChemotherapy:1992年11月，第2686-2692頁(yè)；以及Cheng等人，JournalofBiologicalChemistry,第267巻第20期，第13938-13942頁(yè)(1992)。其他顯示出抗人類服V活性的化合物包括克來(lái)夫定(Clevudine)或CLV(L-FMAU)(Pharmasset公司，經(jīng)佐治亞大學(xué)研究基金會(huì)和耶魯大學(xué)許可)、L-dT和L-dC(Idenix制藥/^司)。HCV是輸血后偶發(fā)的非曱型、非乙型肝炎的主要病原體(Alter,H,J.(1990)J.Gastro.H印atol,1:78-94;Dienstag，J.L.(1983)Gastro85:439-462)。盡管改進(jìn)了篩查，在很多國(guó)家中，HCV仍然是造成至少25%的急性病毒肝炎的原因(Alter,H.J.(1990)supra;Dienstag,J.L.(1983)supra;Alter,J.等人,(1990a)J.A.M.A.264:2231-2235;Alter,M.J.等人，(1992)N.Engl.J.Med.327:1899-1905;Alter,M.J.等人，(1990b)N.Engl.J.Med.321:1494-1500)。HCV感染高比例地潛伏于慢性感染(且有傳染性)攜帶者中，可能多年都不會(huì)表現(xiàn)出臨床癥狀。急性感染高比率的發(fā)展成慢性感染(70-100%)和肝病(〉50%),其全球范圍的分布及疫苗的缺乏使HCV成為導(dǎo)致發(fā)病和死亡的重要原因。目前，有三種類型的干擾素以及干擾素和利巴韋林(ribavirin)的組合用于治療丙肝。用作治療的患者的選擇可以通過(guò)生物化學(xué)、病毒學(xué)以及必要時(shí)的肝活體組織檢測(cè)結(jié)果而不是是否出現(xiàn)癥狀來(lái)確定。干擾素是通過(guò)注射給藥的，并且可能具有包括感冒樣癥狀在內(nèi)的大量副作用，包括頭痛、發(fā)燒、疲勞、食欲不振、惡心、嘔吐、抑郁和脫發(fā)。通過(guò)抑制骨髓，千擾素還可能影響白細(xì)胞和血小板的產(chǎn)生。需要進(jìn)行定期血液檢查來(lái)監(jiān)測(cè)血細(xì)胞和血小板。利巴韋林能夠引起突發(fā)性的重度貧血和出生缺陷，因此婦女在服用期間以及治療后6個(gè)月內(nèi)應(yīng)當(dāng)避孕。副作用的嚴(yán)重程度和類型因個(gè)體而有所差異。對(duì)患有HCV的兒童治療目前尚未批準(zhǔn)但是正在研究。盡管有50-60%的患者應(yīng)答初始治療，但〗又有約10-40%的患者發(fā)生病毒的持續(xù)清除?？梢匝娱L(zhǎng)治療，并給予初始治療后復(fù)發(fā)的病人二次治療。僅用生物工程認(rèn)可的干擾素再治療一年，結(jié)果58%的患者體內(nèi)的病毒消除。出現(xiàn)副作用但藥物治療通常是較好耐受性的。聯(lián)合治療(干擾素和利巴韋林)表明，治療6個(gè)月后，47%的患者體內(nèi)的病毒消除。兩種藥物的副作用都可能是突出的。腫瘤是一種細(xì)胞生長(zhǎng)失控的紊亂性的增殖。如果一種腫瘤具有侵襲性和轉(zhuǎn)移性，該肺瘤是惡性的，即癌性的。侵襲性是指肺瘤進(jìn)入周圍組織，突破限定組織邊界的基底膜，通常由此進(jìn)入身體循環(huán)系統(tǒng)的趨勢(shì)。轉(zhuǎn)移性是指腫瘤離開(kāi)初始出現(xiàn)位點(diǎn)而移動(dòng)到身體的其他部位并建立增殖區(qū)域的趨勢(shì)。在美國(guó)，癌癥是目前的第二大致死原因。美國(guó)已確診患有癌癥的人數(shù)超過(guò)8,000,000人，1994年預(yù)期將有1,208，000人被新診斷出患有癌癥。在美國(guó)，每年有超過(guò)500,000人死于癌癥。癌癥尚未在分子水平被完全了解。已知的是細(xì)胞暴露于致癌原如某些病毒、某些化學(xué)物質(zhì)或輻射，會(huì)導(dǎo)致"抑制"基因失活或是"癌基因"活化的DNA改變。抑制基因是生長(zhǎng)調(diào)控基因，其一旦突變，則不能再控制細(xì)胞的生長(zhǎng)。癌基因最初是正常的基因(稱為原癌基因)，其通過(guò)突變或改變表達(dá)環(huán)境而變成轉(zhuǎn)化基因。轉(zhuǎn)化基因的產(chǎn)物造成細(xì)胞的不當(dāng)生長(zhǎng)。超過(guò)二十種的不同正常細(xì)胞基因能夠通過(guò)遺傳變異而變成癌基因。轉(zhuǎn)化的細(xì)胞在很多方面不同于正常細(xì)胞，包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞與細(xì)胞之間的相互作用、膜內(nèi)含物、細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)、蛋白質(zhì)分泌、基因表達(dá)和死亡率(轉(zhuǎn)化的細(xì)胞可以無(wú)限生長(zhǎng))。身體所有不同的細(xì)胞類型均可以轉(zhuǎn)化為良性或惡性肺瘤細(xì)胞。最常見(jiàn)的腫瘤位點(diǎn)是肺，其次是結(jié)腸直腸、乳房、前列腺、膀胱、胰腺，并且再次是卵巢。其他常見(jiàn)的癌癥類型包括白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥包括腦癌、黑色素瘤、'淋巴瘤、紅白血病、子宮癌以及頭頸癌。目前癌癥主要是通過(guò)以下三種方式療法之一或其組合來(lái)治療外科手術(shù)、放射治療和化療。外科手術(shù)涉及患病組織的大量切除。雖然外科手術(shù)有時(shí)對(duì)于切除位于某些部位如乳房、結(jié)腸和皮膚上的腫瘤是有效的，但是其不能用于治療位于其他區(qū)域如脊柱上的肺瘤，或是用于治療彌散性瘤病癥如白血病。化療涉及細(xì)胞復(fù)制或細(xì)胞代謝的破壞。其最常用于治療白血病以及乳腺癌、肺癌和睪丸癌。目前主要有五類化學(xué)治療性的藥物用于治療癌癥天然產(chǎn)物及其衍生物、蒽環(huán)類藥物、烷化劑、抗增殖劑(又稱為抗代謝藥物)和激素藥物?；瘜W(xué)治療性藥物常常被稱為抗胂瘤藥物。烷化劑一皮相信是通過(guò)烷化和交聯(lián)DNA中的鳥噪呤和其可能的他石威基，阻止細(xì)胞分裂來(lái)起作用的。代表性的烷化劑包括氮芥、吖丙咬化合物、烷基硫酸鹽、順鉑和各種亞硝基脲。使用這些化合物的缺點(diǎn)是它們不僅附著于惡性細(xì)胞，還附著于其他自然分裂的細(xì)胞，如骨髓、皮膚、胃腸粘膜和胎兒組織的細(xì)胞?？勾x藥通常是可逆的或不可逆的酶抑制劑，或是以別的方式影響核酸的復(fù)制、翻譯或轉(zhuǎn)錄的化合物。已經(jīng)確定若干合成核苷顯示出抗癌活性。一種眾所周知的具有強(qiáng)抗癌活性的核苷衍生物是5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶已經(jīng)在臨床上用于治療惡性腫瘤，包括例如癌癥(carcinomas)、肉瘤、皮月夫癌、消化器官癌和乳l泉癌。然而，5-氟尿嘧啶引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如惡心、脫發(fā)、腹瀉、口炎、白細(xì)胞血小板減少、食欲減退、色素沉著和水腫。具有抗癌活性的5-氟尿嘧咬書f生物已經(jīng)在以下專利文獻(xiàn)中描述美國(guó)專利號(hào)4,336,381和日本專利公告號(hào)50-50383、50-50384、50-64281、51-146482和53-84981。美國(guó)專利號(hào)4,000,137^Hf了使用甲醇或乙醇來(lái)過(guò)氧化肌苷、腺苷或月包苦的氧化產(chǎn)物，具有抗淋巴細(xì)胞性白血病的活性。阿lt胞嘧p定(又稱為阿糖胞苷、araC和賽德薩Cytosar)是一種在1950年首次合成并于1963年引入臨床藥物治療的脫氧胞苷的核苷類似物。它是當(dāng)前治療急性髓系白血病的重要藥物。它還有抗急性淋巴細(xì)胞性白血病活性，并且在較小的程度上，用于慢性髓細(xì)胞性白血病和非何杰金氏(non-Hodgkin's)淋巴瘤。araC的主要作用是抑制核DNA的合成。Handschuraacher，R.禾口Cheng,Y.,"PurineandPyriraidi'neAtimetabolites，，CancerMedicine,第XV-I章,第三版,J.Holland等人編輯，LeaandFebigol出版。5-氮雜胞苷是胞普類似物，其主要用于治療急性髓細(xì)胞性白血病和骨髓增生異常綜合征。2-氟腺苷-5'-磷酸鹽(福達(dá)華[Fludara],又稱為FaraA)是治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病的最有效的藥物之一。該化合物通過(guò)抑制DNA的合成而起作用。使用F-araA治療細(xì)胞與細(xì)胞在Gl/S期交界處和S期內(nèi)的積聚有關(guān)；因此，其是細(xì)胞周期S期特異性的藥物。結(jié)合活性代謝物，F(xiàn)-araATP阻止DNA鏈的延長(zhǎng)。F-araA還是核糖核苷酸還原酶——形成dATP的關(guān)鍵酶的有效抑制劑。2-氯脫氧腺苦對(duì)于治療低級(jí)B-細(xì)胞肺瘤如慢性淋巴細(xì)胞性白血病、非何杰金氏淋巴瘤和毛細(xì)胞白血病是有用的。在設(shè)計(jì)新的核苦中，已經(jīng)大量嘗試把氟取代基引入核苦的糖環(huán)上。建議以氟作為取代基，是因?yàn)镃-F鍵長(zhǎng)(l.35A)類似于C-0鍵長(zhǎng)(1.43A),其可以作為羥基等極的和等排的模擬物，而且是因?yàn)榉菤桄I受體。氟能夠在具有最小空間擾動(dòng)的分子中產(chǎn)生顯著的電子改變。氟取代分子中的另一個(gè)基團(tuán)會(huì)引起底物代謝的改變，因?yàn)镃-F鍵的鍵能高(116kcal/molvs.C-H=100kcal/niol)。大量的文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道了2'-阿糖氟核苷(2'-arabinofluoro-nucleosides)(即2'-氟基位于"向上"-構(gòu)型的核苷)的合成和用途。已經(jīng)有幾個(gè)報(bào)道表明2-氟-(3-D-阿拉伯呋喃糖基核苦具有抗乙型肝炎和皰滲活性。例如，參見(jiàn)Fox等的美國(guó)專利號(hào)4,666,892;Lopez等的美國(guó)專利號(hào)4,211,773;Su等，Nucleosides.136.SynthesisandAntiviralEffectsofSeverall-(2-Deoxy，_2_fluoro-(3_D-arabinofuranosyl)-5-alkyluraciIs.SomeStructure-ActivityRelationships,J.Med.Chem.,1986，29，151—154;Borthwick等，SynthesisandEnzymaticResolutionofCarbocyclic2"-Ara-fluoro-Guanosine:APotentNewAnti-HerpeticAgent,J.Chem.Soc,Chem.Commun，1988年；Wantanabe等，SynthesisandAnti-HIVActivityofT-"Up"-FluoroAnaloguesofActiveAnti-AidsNucleosides3'-Azido-3'-deoxythymidine(AZT)and2'，3'-deoxythymidine(AZT)and2',3'-dideoxycytidine(DDC)，J.Med.Chem.1990,33,2145-2150;Martin等，SynthesisandAntiviralActivityofMonofluoroandDifluoroAnaloguesofPyrimidineDeoxyribonucleosidesagainstHumanIiMimodeficiencyVirus(HTV-I)，J.Med.Chem.1990,33，2137—2145;Sterzycki等,SynthesisandAnti-HIVActivityofSeveral2'-Fluoro-ContainingPyrimidineNucleosides,J.Med.Chem.1990年，以及Sterzycki.等的EPA0316017;還有Montgomery等，9-(2-Deoxy-2-fluoro-(3-D-arabinofuranosyl)—guanine:AMetabolicallyStableCytotoxicAnalogueof2'-Deoxyguanosine。美國(guó)專利號(hào)5，246,924公開(kāi)了治療肝炎感染的方法，包括給藥1-(2'-脫氧-2/-氟-(3-D-阿拉伯呋喃糖基)-3-乙基尿嘧啶)，又稱為"FEAU"。美國(guó)專利號(hào)5,034,518公開(kāi)了2-氟-9-(2-脫氧-2-氟-P-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤核苦，通過(guò)降低用作腺苦底物的化合物能力而改變腺嘌呤核苷的代謝而表現(xiàn)出抗癌活性。EPA0292023公開(kāi)了某些有抗病毒感染活性的D-2'-氟阿拉伯斗唐核苷。美國(guó)專利號(hào)5,128，458公開(kāi)了D-2、-雙脫氧-f-碌u代核糖核苷作為抗病毒劑。美國(guó)專利號(hào)5，446，029公開(kāi)了具有抗肝炎活性的2、3'-雙脫氧-3'-氟-核苷。歐洲專利公開(kāi)號(hào)0409227A2公開(kāi)了某些用于治療乙型肝炎的-取代的P-D-嘧啶和噤呤核苷。它還已經(jīng)公開(kāi)了L-FMAU(2'-氟-5-甲基-p-L-阿拉伯呋喃糖基尿嘧咬)是有效的抗-HBV和抗-EBV劑。參見(jiàn)Chu等，Useof2'-fluoro-S-raethy卜P-l-arabinofuranosyluraci1asaNovelAntiviralAgentforHepatitisBandEpstein-BarrVirus;AntimicrobialAgentsandChemotherapy,1995年4月，979-981;Balakrishna等，InhibitionofH叩atitisBbyaNovelL-Nucleoside，2'—Fluoro—5-methyl-(3-l—arabinofuranosylUraci1,AntimicrobialAgentsandChemotherapy,1996年2月,380-356;美國(guó)專利號(hào)5，587，362、5，567,688和5,565,438。12美國(guó)專利號(hào)5,426,183和5,424,416公開(kāi)了-脫氧-2',2'-二氟核苷和2'-脫氧-2,-氟核苷的制.備方法。還可參見(jiàn)KineticStudiesof2'，2'-difluorodeoxycytidine(Gemcitabine)withPurifiedHumanDeoxycytidineKinaseandCytidineDeaminase,BioChemicalPharmacology,45(9)4857-4861，1993年。Eriksson等的美國(guó)專利號(hào)5,"6，029公開(kāi)了某些具有乙型肝炎活性的2、3'-雙脫氧-3'-氟核苷。美國(guó)專利號(hào)5，128,458公開(kāi)了某些,3'-雙脫氧-4'-硫代核糖核苷，其中3'-取代基是H、氮化物或氟。W094/14831公開(kāi)了某些3'-氟-二氫嘧咬核苷。W092/08727公開(kāi)了用于治療單純皰滲1和2的P-L-2'-脫氧-3'_氟-5-取代的尿苷核苷。歐洲專利公開(kāi)號(hào)0352248公開(kāi)了的多種治療HIV、皰滲和肝炎的L-呋喃核糖基嘌呤核苷。雖然某些2'-氟化的噤呤核苷落入此范圍內(nèi)，但是在申請(qǐng)文件中沒(méi)有給出如何制備這些化合物的信息，而且并未在申請(qǐng)文件或其中的核苷優(yōu)選列表中具體公開(kāi)。申請(qǐng)文件公開(kāi)了如何制備3'-呋喃核糖基氟化的核香。在AktiebolagetAstra提交的W088/09001中發(fā)現(xiàn)類似申請(qǐng)文件。歐洲專利公開(kāi)號(hào)0357571公開(kāi)了多種治療AIDS的(3-D和<-D嘧啶核苷，此范圍一般包括可以在2'或3'-位用氟基取代的核苷。然而在此范圍內(nèi)中，沒(méi)有具體公開(kāi)2'-氟化的核苷或者其制備方法。歐洲專利公開(kāi)號(hào)0463470公開(kāi)了制備(5S)-3-氟-四氫-5-[(羥基)曱基]-2-(3H)-呋喃酮的方法，已知其是制備-氟-2',3'-雙脫氧核苷如-氟-2',3'-雙脫氧胞苷的中間體。美國(guó)專利號(hào)5,817，799和5，336，764公開(kāi)了P-D-2'-氟阿拉伯呋喃糖基核苷及其生產(chǎn)方法，其是合成,3'-雙脫氧-2'-氟阿拉伯糖基核苷的中間體。美國(guó)專利號(hào)4,625,020公開(kāi)了用1,3，5-三-0-乙酰基-呋喃核糖生成含有保護(hù)酯基的1-卣代-2-脫氧-2-氟阿拉伯呋喃糖基衍生物的方法。美國(guó)專利號(hào)6，348，587和國(guó)際公開(kāi)號(hào)W099/43691公開(kāi)了某些2'-氟核苷，包括某些2'-氟-2\3'-雙脫氧-2、3'-雙脫氫-4'-((S、CH2或CHF))-核苷以及其用于治療HIV、肝炎(乙肝或丙肝)或增殖病癥的用途。國(guó)際公開(kāi)號(hào)W001/90121和W001/92282分別公開(kāi)了治療HCV和黃病毒及瘟病毒的多種核苷，包括某些2'-卣代-2',3'-雙脫氧-2、3'-雙脫氫-4'-(0、S、S02或CH》-核香。國(guó)際7>開(kāi)號(hào)WO04/02422、WO04/02999和WO04/030007>開(kāi)了治療HCV和黃病毒及瘟病毒的2'-C-曱基核糖核苷。國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO05/003147乂^開(kāi)了分別治療HCV和黃毒及瘟病毒的2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基核糖核苷。核苷5'-膦酸酯實(shí)質(zhì)上是核香一磷酸鹽的類似物。然而，膦酸酯具有優(yōu)于其相對(duì)應(yīng)磷酸鹽的代謝穩(wěn)定，因?yàn)槠淞?碳鍵不易受磷酸酶水解影響。更重要地，5'-膦酸酯的存在跳過(guò)了激活核苷所需的第一步磷酸化步驟，因此繞過(guò)了轉(zhuǎn)化成5'-三磷酸鹽的低效且常常成為限速的步驟。與核苷一磷酸鹽類似，核苷膦酸酯能進(jìn)一步被細(xì)胞核苷激酶磷酸化。已經(jīng)采用核苷膦酸酯的概念設(shè)計(jì)抗-HIV化學(xué)療法的鏈終止劑并經(jīng)證明是有效的。9-(2-膦?；鶗跹醣?腺噤呤(PMPA)和9-(2-膦酰基甲氧乙基)腺噤呤(PMEA)是兩種有效和有力的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)的核苷膦酸酯鏈終止劑。參見(jiàn)DeClercq等，Anovelselectivebroad-spectrumanti-DNAvirusagent,A^wre1986,323,464-467;Balzarini等，Markedinvivoanti-retrovirusactivityof9-(2-pliosphonylmethoxyethyl)-adenine,aselectiveanti-humanimmunodeficiencyagent,戶n.船〃.JC3d化Z"j.1989，86,332-336;Balzarini等,Differentialanti-herpesvirusandanti-retrov.iruseffectsofthe(S)and(R)enantiomersofacyclicnucleosidephosphonates:Potentandselectiveinvitroandinvivoanti-retrovirusactivitiesof(R)_9-(2-phosphonomethoxypropyl)-2,6-diaminopurine,4^e"z^C力e咖/7er.1993,37,332-338。歐洲專利號(hào)398,231、美國(guó)專利號(hào)5，886，179和國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO04/096233公開(kāi)了各種核苷膦酸酯及其作為抗腫瘤劑和抗病毒劑的用途。美國(guó)專利/>開(kāi)號(hào)05/2155513、04/023921和國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO04/096286、W004/096235公開(kāi)了多種核苷膦酸酯及其用于治療HIV、肝炎(丙肝或乙肝)或增殖增殖病癥的用途。歐洲專利公開(kāi)號(hào)0369409公開(kāi)了某些環(huán)狀核苷膦酸酯，包括核、脫氧核和鹵素(不包括氟)取代的環(huán)狀核苷膦酸酯及其用于治療腫瘤和病毒感染的用途。鑒于獲得性免疫缺陷綜合征、AIDS-相關(guān)綜合征、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒已經(jīng)達(dá)到世界范圍的流行水平，并且對(duì)于感染者具有災(zāi)難性結(jié)果的14事實(shí)，對(duì)治療這些疾病提供新的對(duì)宿主具有低毒性的新的有效藥物仍有強(qiáng)烈需求。此外，需要提供新的抗增殖藥物。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供治療受HIV感染的人類患者或其他宿主動(dòng)物的方法和纟且合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供治療受乙肝或丙肝感染的人類患者的方法和組合物。本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供新的抗增殖藥物。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供用于制備本發(fā)明的2'-氟核香膦酸酯的新方法。發(fā)明概述本發(fā)明包括(3-D和(3-L-2'-氟核苷膦酸酯、包含該化合物的藥物組合物以及治療或預(yù)防HIV感染、HBV感染或細(xì)胞異常增殖的方法，所述包括給予所述化合物或組合物。此外，本發(fā)明包括用于制備所述化合物以及相關(guān)的P-D和(3-L-2'-氟核苷膦酸酯的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是以下通式(1)-(IV)的2'-氟核苷膦酸酯:拘-扭A:Off5的一Ef—跳)減.dm5堿一或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中(a)X是0、S、S02或CH2;(b)Z是0、S或NH;(c)n是1或2;(d)R是H或CH3;(e)112和113獨(dú)立地是氬、卣素(F、Cl、Bi.、I)、0H、0R'、SH、SIT、N3、麼、CN、0C0r、0C00r、C廣C6的低級(jí)烷基、C廣C6的低級(jí)囟代(F、Cl、Br、I)烷基如CF^pCH2CH2F、C2_C6的低級(jí)烯基如CH=CH2、C2-C6的低級(jí)卣代(F、Cl、Br、I)烯基如CH-CHCl、CH=CHBr和CH=CHI、C2-C6的低級(jí)炔基如C三CH、C廣C6的低級(jí)鹵代(F、Cl、Br、I)炔基、C「C6的低級(jí)烷氧基如CH20H和CH2C,、NHC2-C6的低級(jí)烷基酸如CH2COOH和CH2CH2COOH、C2-C6的低級(jí)烷基酸酯如C&COOR'和0『；(f)114和1(5獨(dú)立地是氫、磷酸酯、二磷酸酯或者是優(yōu)先在肝細(xì)胞中脫除以生成相應(yīng)OH基的基團(tuán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"優(yōu)先在肝細(xì)胞中脫除，，是指所述基團(tuán)至少部分在肝細(xì)胞中的脫除速率高于相同基團(tuán)在非肝臟細(xì)胞(例如，成纖細(xì)胞或淋巴細(xì)胞)中的脫除速率。因此，預(yù)期的可脫除;&團(tuán)包括所有能通過(guò)還原酶、酯酶、細(xì)胞色素p450或任何其他特異性的肝酶脫除的藥學(xué)上可接受的基團(tuán)。預(yù)期的選擇性的基團(tuán)還可以包括未必優(yōu)先在肝細(xì)胞中脫除但是至少具有某些積聚和/或特異性遞送至肝細(xì)胞的作用的基團(tuán)，(例如，帶有選定的氨基酸的酯，所述選定的氨基酸包括纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸或聚精氨酸或聚天冬氨酸)；(g)堿是至少含有一個(gè)氮的雜環(huán)，所述雜環(huán)優(yōu)選是如下通式(V)-(VI)的嘧。定;成或嘌p令石成(v)(vi)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中(i)W、Y和V獨(dú)立地是N、CH或CR";(ii)R6是氫、面素(F、Cl、Br、I)、0H、OR'、SH、SR'、NH2、麼、NR、、C00H、C00R'、C0NH2、CO,、C0NR、、CH-C跳H、CH-C跳IT、C「C6的低級(jí)烷基、C「C6的低級(jí)卣代(F、Cl、Br、1)烷基如CF3和CH2CH2F、C廠C6的低級(jí)烯基如CHM]H2、C2-C6的低級(jí)卣代(F、Cl、Br、工)烯基如CH-CHC1、CH-CHBr和CH《HI、C廠C6的低級(jí)炔基如C^CH、C廠C6的低級(jí)卣代(F、Cl、Br、I)炔基、d-C6的低級(jí)烷氧基如CH20H和CH2CH2OH、C2-C6的低級(jí)烷基酸如CH2C00H和CH2CH2COOH、C廣C6的低級(jí)烷基酸酯如CH2C00R'和CH^^COOr;(in)r7、118和119獨(dú)立地是氫、面素(f、ci、Br、i)、oh、or、sh、sr、冊(cè)2、NH『、服、、0C0R'、0C00IT、冊(cè)COIT、NHCOOR、(iv)R"是卣素、烷基、芳基、?；?h)每一r'獨(dú)立地是氫、C「C6的低級(jí)烷基或d-C6的低級(jí)烷氧基；16在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，下式的(3-D2'-氟核苦膦酸西;其p-L對(duì)映體、或者其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，提供用于治療或預(yù)防病毒感染包括HIV、HBV和HCV,或與細(xì)胞異常增殖有關(guān)的疾病，并且尤其是惡性肺瘤。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，下式的0-D2'-氟核香膦酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其I3-L對(duì)映體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，提供用于治療或預(yù)防病毒感染包括HIV、HBV和HCV，或與細(xì)胞異常增殖相關(guān)的疾病，并且尤其是惡性肺瘤。在本發(fā)明的又一個(gè)具體實(shí)施方案中，下式的p-D2'-氟核苷膦酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其P-L對(duì)映體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，提供用于治療或預(yù)防病毒性感染包括HIV、HBV和HCV,或與細(xì)胞異常增殖相關(guān)的疾病，并且尤其是惡性胂瘤。在本發(fā)明的又一個(gè)具體實(shí)施方案中，下式的(3-D氟核苷膦酸酯,2其p-L對(duì)映體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，提供用于治療或預(yù)防病毒性感染包括HIV、HBV和HCV，或與細(xì)胞異常增殖相關(guān)的疾病，并且尤其是惡性胂瘤。而在本發(fā)明的又一個(gè)具體實(shí)施方案中，下式的|3-D2'-氟核苷膦酸酯其P-L對(duì)映體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，提供用于治療或預(yù)防病毒性感染包括HIV、HBV和HCV,或與細(xì)胞異常增殖相關(guān)的疾病，并且尤其是惡性胂瘤。在本發(fā)明的又一個(gè)具體實(shí)施方案中，下式的(3-D2'-氟核苷膦酸酯其P-L對(duì)映體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，提供用于治療或預(yù)防病毒性感染包括HIV、HBV和HCV,或與細(xì)胞異常增殖相關(guān)的疾病，并且尤其是惡性肺瘤。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，下式的P-D2'-氟核苷膦酸酯其P-L對(duì)映體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，提供用于治療或預(yù)防病毒性感染包括HIV、HBV和HCV，或與細(xì)胞異常增殖相關(guān)的疾病，并且尤其是惡性腫瘤。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，下式的p-I)2'-氟核苷膦酸酯其(3-L對(duì)映體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，提供用于治療或預(yù)防病毒性感染包括HIV、HBV和HCV,或與細(xì)胞異常增殖相關(guān)的疾病，并且尤其是惡性肝瘤。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，下式的P-D2'-氟核苦膦酸酯其P-L對(duì)映體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，提供用于治療或預(yù)防病毒性感染包括HIV、服V和HCV,或與細(xì)胞異常增殖相關(guān)的疾病，并且尤其是惡性肺瘤。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的2'-氟核苷膦酸酯是經(jīng)分離的P-D或(3-L異構(gòu)體。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述2'-氟核苷膦酸酯是對(duì)映體富集的。而在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，所述2'-氟核苷膦酸酯是對(duì)映體的混合物，其中至少有95%、98%或99%的所期望的對(duì)映體中不含其對(duì)映體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)以適宜的細(xì)胞基礎(chǔ)測(cè)定法來(lái)斥企測(cè)，所述2'-氟核苷膦酸酯的EC^(達(dá)到50%抑制率的有效濃度)低于154使摩爾，并且更加具體地，低于10或5泰i摩爾。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述核苷是對(duì)映體富集的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)-(IV)的化合物是(3-D構(gòu)型。在本發(fā)明一個(gè)選擇性的實(shí)施方案中，式(I)-(IV)的化合物是P-L構(gòu)型。上述的2'-氟核苷膦酸酯是p-D構(gòu)型，然而，應(yīng)當(dāng)理解所述2'-氟核香膦酸酯可以是P-L或p-D構(gòu)型。本發(fā)明的2'-氟核苷是對(duì)于治療或預(yù)防病毒感染，尤其是人免疫缺陷病毒(HIV)和/或乙肝病毒(HBV)感染有用的生物活性分子。所述化合物對(duì)于治療細(xì)胞異常增殖包括腫瘤和癌癥也是有用的。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，任何所述活性化合物在HCV治療都是有用的。通過(guò)本文所述的或其它確定的測(cè)定法來(lái)評(píng)估所述化合物，能夠容易地確定活性譜。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)在此更加具體闡述的方法，通過(guò)在體外減少50%的病毒斑塊數(shù)量所需的化合物濃度(即化合物的EC5。)來(lái)測(cè)定所述抗病毒化合物的功效。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述化合物顯示出低于15微摩爾的體外EC5。，或者更優(yōu)選地，低于10微摩爾。在另一個(gè)實(shí)施方案中，為治療或預(yù)防宿主體內(nèi)病毒感染，尤其是HIV或HBV感染，所述活性化合物或其衍生物或鹽可以與其它抗病毒藥物如抗HIV藥物或抗肝炎藥物耳關(guān)合或者交替給藥，所述的其它抗病毒藥物包括上述化學(xué)式中的那些化合物。選擇性地，為治療宿主體內(nèi)的細(xì)胞異常增殖如腫瘤和癌癥，所述活性化合物或其衍生物或鹽可以與其它抗增殖藥物如抗瘤藥物聯(lián)合或交替給藥，所述的其它抗增殖藥物包括上述化學(xué)式中的那些化合物。通常地，在聯(lián)合治療中，將有效劑量的兩種或更多種藥物一起給藥；反之，在交替治療中，將有效劑量的各個(gè)藥物順序給藥。所述劑量將取決于所述藥物的吸收、失活和排泄的速率以及所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他因素。應(yīng)當(dāng)注意的是，所述劑量值還隨著需緩解病癥的嚴(yán)重程度而改變。應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步理解的是，根據(jù)個(gè)體需要以及管理或監(jiān)督給藥組合物人員的專業(yè)判斷，特定受體的具體劑量用藥方案和時(shí)間表應(yīng)當(dāng)隨時(shí)間變化而進(jìn)行調(diào)整。可與本文公開(kāi)的化合物組合使用的抗病毒藥物的非限制性實(shí)例包括2-羥甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷(FTC);2-羥曱基-5(胞嘧啶-1-基)-l，3-氧硫雜環(huán)戊烷(3TC)的(-)-對(duì)映體；卡波佛(cai.bovir)、阿昔洛維(acyclovir)、干擾素、泛昔洛韋(famciclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)、AZT、DDI、DDC、D4T、阿巴卡韋(abacavir)、L—(—)-FMAU、L-dT、p-D--C-曱基胞苷、L-DDA磷酸酯前藥和p-D-二氧戊環(huán)核苷如卩-D-二氧戊環(huán)基-鳥嘌呤(DG)、p-D-二氧戊環(huán)基-2,6-二氨基。票呤(DAPD)和p-D-二氧戊環(huán)基-6-氯噪呤(ACP)、非核香室溫抑制劑如奈韋拉平(nevirapine)、MKC-442、DMP-266(siistiva)以及蛋白酶抑制劑如茚地那韋(indinavir)、沙套那韋(saquinavir)、DMP—450及其他。所述化合物還可以用于治療馬傳染性貧血病毒(EIAV)、貓免疫缺陷病毒和猴免疫缺陷病毒(Wang,S.，Montelaro,R.,Schi腦i,RF.，Jagerski,B.，和Mellors，J.W.:"Activityofnucleosideandnon-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors(NNRTI)againstequineinfectiousanemiavirus(EIAV)".,ir^TKs〃<ms76b"/ere刀ceo/2z/rwes^"e/"e"/7/e"/謝，Washington,DC,Dec.12-16,1993;SellonD.C.,"Equine.InfectiousAnemia"，Kef,67i".yVor〃7J瓜j5"(27〃'/e戶rsc/.UnitedStates,9:第321—336頁(yè)，1993;Philpott,M.S.,Ebner，J.P.,Hoover,E.A.，"Evaluationof9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adeninetherapyforfelineimmunodeficiencyvirususingaquantitativepolymerasechainreaction",PW.Zcmz"w7./邁邁"/<9，〃o人35:155166,1992)。本發(fā)明還才是供了治療和/或預(yù)防宿主中的病毒感染，尤其是HBV或HIV感染的藥物組合物，所述宿主優(yōu)選是人，所述藥物組合物包含有效量的本發(fā)明的活性化合物，任選地，所述活性化合物處于藥學(xué)上可接受的載體中。本發(fā)明還提供了治療和/或預(yù)防宿主中的細(xì)胞異常增殖如腫瘤和癌癥的藥物組合物，所述宿主優(yōu)選是人，所述藥物組合物中包含有效量的本發(fā)明的活性化合物，任選地，所述活性化合物處于藥學(xué)上可接受的載體中。本發(fā)明還提供了治療和/或預(yù)防宿主中的病毒感染、且尤其是HBV或HIV感染的藥物組合物，所述宿主優(yōu)選是人，所述藥物組合物中包含有效量的本發(fā)明的活性化合物，所述活性化合物與一種或多種其他有效的抗病毒藥物尤其是抗HBV藥物或抗HIV藥物組合，任選地，所述活性化合物與一種或多種其他有效的抗病毒藥物的組合處于藥學(xué)上可接受的載體中。本發(fā)明還提供了治療和/或預(yù)防宿主中的細(xì)胞異常增殖如腫瘤和癌癥的藥物組合物，所述宿主優(yōu)選是人，所述藥物組合物中包含有效量的本發(fā)明的活性化合物，所述活性化合物與一種或多種其他有效的抗增殖藥物如抗腫瘤21藥物組合，任選地，所述活性化合物與一種或多種其他有效的抗病毒藥物的組合處于藥學(xué)上可接受的任選載體中。本發(fā)明還提供了治療和/或預(yù)防宿主中的病毒感染、且尤其是HBV或HIV感染的方法，所述方法包括給予所述宿主以有效量的本發(fā)明的活性化合物，所述宿主優(yōu)選是人，任選地，所述活性化合物處于藥學(xué)上可接受的載體中。本發(fā)明還提供了治療和/或預(yù)防宿主中的細(xì)胞異常增殖如腫瘤和癌癥的方法，所述方法包括給予所述宿主以有效量的本發(fā)明的活性化合物，所述宿主優(yōu)選是人，任選地，所述活性化合物處于藥學(xué)上可接受的載體中。本發(fā)明還提供了治療和/或預(yù)防宿主中的病毒感染、且尤其是HBV或HIV感染的方法，所述方法包括將有效量的的本發(fā)明活性化合物與一種或多種其他有效的抗病毒藥物尤其是抗HBV藥物或抗HIV藥物耳關(guān)合和/或交替給予所述宿主，所述宿主優(yōu)選是人；任選地，所述活性化合物與一種或多種其他有效的抗病毒藥物處于藥學(xué)上可接受的載體中。本發(fā)明還提供了治療和/或預(yù)防宿主中的細(xì)胞異常增殖如腫瘤和癌癥的方法，所述方法包括將有效量的本發(fā)明的活性化合物與一種或多種其他有效的抗增殖藥物如抗肝瘤藥物聯(lián)合和/或交替給予所述宿主，所述宿主優(yōu)選是人；任選地，所述活性化合物與一種或多種其他有效的抗增殖藥物處于藥學(xué)上可接受的載體中。本發(fā)明還提供了本發(fā)明活性化合物的用途，任選地，所述活性化合物處于藥學(xué)上可接受的載體中，所述用途為治療和/或預(yù)防宿主中的病毒感染、且尤其是HBV或HIV感染，所述宿主優(yōu)選是人。本發(fā)明還提供了本發(fā)明活性化合物的用途，任選地，所述活性化合物處于藥學(xué)上可接受的任選載體中，所述用途為治療和/或預(yù)防宿主中的細(xì)胞異常增殖如肺瘤和癌癥，所述宿主優(yōu)選是人。本發(fā)明還提供了與一種或多種其他有效的抗病毒藥物耳關(guān)合和/或交替使用的本發(fā)明活性化合物的用途，所述其他有效的抗病毒尤其是抗HBV藥物或抗HIV藥物，任選地，所述活性化合物與一種或多種其他有效的抗病毒處于藥學(xué)上可接受的載體中，所述用途為治療和/或預(yù)防宿主中的病毒感染，尤其是HBV或HIV感染，所述宿主優(yōu)選是人。本發(fā)明還提供了與一種或多種其他有效的抗增殖藥物聯(lián)合和/或交替使用的本發(fā)明的活性化合物的用途，所述其他有效的抗增殖藥物如抗腫瘤藥物，任選地，所述活性化合物與一種或多種其他有效的抗增殖藥物處于藥學(xué)上可接受的載體中，所述用途為治療和/或預(yù)防宿主中的異常細(xì)胞增殖如腫瘤和癌癥，所述宿主優(yōu)選是人。本發(fā)明還提供了本發(fā)明活性化合物在制備用于治療和/或預(yù)防宿主中的病毒感染尤其是HBV或HIV感染的藥物中的應(yīng)用，任選地，所述活性化合物處于藥學(xué)上可接受的載體中，所述宿主優(yōu)選是人。細(xì)胞異常增殖如腫瘤和癌癥的藥物中的應(yīng)用，任選地，所述活性化合物處于藥學(xué)上可4妄受的載體中，所述宿主優(yōu)選是人。本發(fā)明還提供了與一種或多種其他有效的抗病毒藥物聯(lián)合和/或交替使用的本發(fā)明活性化合物在制備用于治療和/或預(yù)防宿主中的病毒感染尤其是HBV或HIV感染的藥物中的應(yīng)用，所述其他有效的抗病毒藥物尤其是抗HBV藥物或抗HIV藥物，任選地，所述活性化合物與一種或多種其他有效的抗病毒藥物處于藥學(xué)上可"l妻受的載體中，所述宿主優(yōu)選是人。本發(fā)明還提供了與一種或多種其他有效的抗病毒藥物聯(lián)合和/或交替使用的本發(fā)明活性化合物在制備用于治療和/或預(yù)防宿主中的病毒感染尤其是HCV感染的藥物中的應(yīng)用，所述抗病毒藥物尤其是抗HCV藥物，任選地，所述活性化合物與一種或多種其他有效的抗病毒藥物處于藥學(xué)上可接受的載體中，所述宿主優(yōu)選是人。本發(fā)明還提供與一種或多種其他有效的抗增殖藥物聯(lián)合和/或交替使用的本發(fā)明活性化合物在制備用于治療和/或預(yù)防宿主中的細(xì)胞異常增殖如腫瘤和癌癥的藥物中的應(yīng)用，所述其他有效的抗增殖藥物如抗腫瘤藥，任選地，活性化合物與一種或多種其他有效的抗增殖藥物處于藥學(xué)上可接受的載體中，所述宿主優(yōu)選是人。于制備本發(fā)明化合物的中間體。圖式的簡(jiǎn)要說(shuō)明圖式1是合成本發(fā)明的2'-脫氧-2'-氟核苷膦酸酯n(R^H，X=0、S)的非限制性說(shuō)明實(shí)例。圖式2是合成本發(fā)明的環(huán)狀2'-氟核苷膦酸酯II(R^H,X=CH2)的非限制性說(shuō)明實(shí)例。圖式3是合成本發(fā)明的2'，3'-雙脫氫-2',3'-雙脫氧-2'-氟核苷膦酸酯IV(X=0、S)的非限制性說(shuō)明實(shí)例。圖式4是合成本發(fā)明的環(huán)狀2',3'-雙脫氧-2'，-雙脫氫-2'-氟核苷膦酸酯IV(X=CH2)的非限制性說(shuō)明實(shí)例。圖式5是合成本發(fā)明的2'-脫氧-2'-曱基-2'-氟核苦膦酸酯II(R^CH3，X=0、S)的非限制性說(shuō)明實(shí)例。圖式6是合成本發(fā)明的環(huán)狀2'-脫氧-2'-曱基--氟核苷膦酸酯II(X=CH2,R」CH》的非限制性說(shuō)明實(shí)例。圖式7是合成本發(fā)明的2'-脫氧-2'-曱基--氟-嘧啶核苷膦酸酯II的非限制性說(shuō)明實(shí)例。圖式8是合成本發(fā)明的5'-脫氧-2'-氟核苷膦酸酯I和m(n=l)的非限制性說(shuō)明實(shí)例。圖式9是合成本發(fā)明的5'-亞甲基-2'-氟核苷膦酸酯I和III(11=2)的非限制性說(shuō)明實(shí)例。發(fā)明詳述在此公開(kāi)的本發(fā)明是用于治療人或其他宿主動(dòng)物中的HIV、乙型或丙型肝炎、或細(xì)胞異常增殖的方法和組合物，其包括給予有效量的p-D-或p-L-的2'-氟核苷膦酸酯；藥學(xué)上可接受的衍生物，所述藥學(xué)上可接受的衍生物包括在糖或膦酸酯部分上或是在噤呤或嘧梵上烷基化或?；幕衔铮换蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽；任選地，所述(3-D-或(3-L-的2'-氟核苷膦酸酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽處于藥學(xué)上可接受的載體中。本發(fā)明的化合物或者具有抗病毒(即，抗HIV-1、抗HIV-2、抗乙型/丙型肝炎病毒)活性或抗增殖活性，或者代謝生成具有該活性的化合物。在此公開(kāi)的本發(fā)明還包括制備所述P-D-或|3-L-的2'-氟核苷膦酸酯的方法?？傊?，本發(fā)明包括以下特征(a)本文所述的P-L和P-D-的-氟核苷膦酸酯(I)-(IV)及其藥學(xué)上可接受的衍生物和鹽；(b)本文所述的P-L和3-D-的2'-氟核苷膦酸酯(I)-(工V)及其藥學(xué)上可接受的衍生物和鹽的合成方法；(c)本文所述的(3-L和P-D-的2'-氟核苷膦酸酯(I)-(IV)及其藥學(xué)上可接受的衍生物和鹽在藥物治療中的應(yīng)用，例如用于治療或預(yù)防HIV、乙型(或丙型)肝炎病毒感染或用于治療細(xì)胞異常增殖；(d)藥物制劑,含有p-D或l3-L-的2'-氟核苷膦酸酯(1)-(IV)，或其藥學(xué)上可接受的衍生物或鹽，連同藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑；(e)藥物制劑，含有(3-D或p-L-2'-氟核香膦酸酯(1)-(IV)，或者其藥學(xué)上可接受的衍生物或鹽，連同另外的活性成分如另外的抗病毒藥物或抗增殖藥物；(f)治療患有HIV感染、乙型肝炎病毒感染或細(xì)胞異常增殖的宿主的方法，所述方法包括給予有效量的(3-D或p-L-2'-氟核苷膦酸酯(I)-(IV)或其藥學(xué)上可接受的衍生物或鹽；(g)治療患有HIV感染、乙型肝炎病毒感染或細(xì)胞異常增殖的宿主的方法，所述方法包括將有效量的P-D或(3-氟核苷膦酸酯(I)-(IV)或其藥學(xué)上可接受的衍生物或鹽，和另一種活性成分如另一種抗病毒藥物或抗增殖藥物聯(lián)合或交替給藥；(h)P-D或P-L--氟核苷膦酸酯(I)_(IV)或其藥學(xué)上可接受的衍生物或鹽在藥物治療中的應(yīng)用，例如用于治療或預(yù)防HIV感染、乙型肝炎病毒感染或細(xì)胞異常增殖；(f)P-D或(3-氟核苷膦酸酯(I)-(IV)或其藥學(xué)上可接受的衍生物或鹽作為抗病毒藥物的用途；(g)p-D或P-L--氟核苷膦酸酯(I)-(IV)或其藥學(xué)上可接受的衍生物或鹽作為抗增殖藥物的用途；(h)與另一種活性成分如另一種抗病毒藥物或抗增殖藥物組合或交替使用的(3-D或(3-L--氟核苦膦酸酯(I)-(IV)或其藥學(xué)上可接受的衍生物或鹽在藥物治療中的應(yīng)用，例如用于治療或預(yù)防HIV感染、乙型肝炎病毒感染或細(xì)胞異常增殖；(i)e-D或P-L-2'-氟核苷膦酸酯(I)-(IV)或其藥學(xué)上可接受的衍生物或鹽用于治療或預(yù)防HIV感染、乙型肝炎病毒感染或細(xì)胞異常增殖的用途；(j)P-D或[3-L--氟核苷膦酸酯(I)-(IV)或其藥學(xué)上可接受的衍生物或鹽在制備用于治療或預(yù)防HIV感染、乙型肝炎病毒感染或細(xì)胞異常增殖的藥物中的應(yīng)用；以及(k)L和l3-D-2'-卣代-4'-硫代核苷的制備方法，以下進(jìn)行更為詳細(xì)的描述。I.活性化合物在一個(gè)買施方案中，本發(fā)明的化合物為以下通式(1)-(IV)的2'-氟核苦:酸酯扭',游或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中(i)X是O、S、S02或CH2;(j)Z是O、S或NH;(k)n是1或2;(1)R'是H或CH3;(m)112和113獨(dú)立地是氳、卣素(F、Cl、Br、I)、0H、OR'、SH、SIT、N3、NH2、,、CN、OCOIT、0C00r、C廠C《的低級(jí)烷基、C「C.6的低級(jí)卣代(F、Cl、Br、I)烷基如CFs和CH2CI]2F、C2_C6的低級(jí)烯基如CH=CH2、C2-C6的低級(jí)卣代(F、Cl、Br、I)烯基如CH=CHC1、CH-CHBr和CH=CHI、C2-C6的低級(jí)炔基如C三CH、C2-"的低級(jí)卣代(F、Cl.、Br、I)炔基、C「C6的低級(jí)烷氧基如CH力H和CH2CH2OH、C2-C6的J氐級(jí)烷基酸如CH2COOH和CH2CH2COOH、C2-C6的低級(jí)烷基酸酯如C&COOir和CHzCKOOIT;(ii)114和115獨(dú)立地是氪、磷酸酯、二磷酸酯或者優(yōu)先在肝細(xì)胞中脫除以獲得相應(yīng)OH基的基團(tuán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"優(yōu)先在肝細(xì)胞中脫除"是指所述基團(tuán)至少部分在肝細(xì)胞中的脫除速率高于相同基團(tuán)在非肝臟細(xì)胞(例如，成纖維細(xì)胞或淋巴細(xì)胞)中的脫除速率。因此，預(yù)期可脫除的基團(tuán)包括所有可以通過(guò)還原酶、酯酶、細(xì)胞色素P450或任何其他特異性肝酶脫除的藥學(xué)上可接受的基團(tuán)。選擇性的預(yù)期基團(tuán)還可以包括未必優(yōu)先在肝細(xì)胞中脫除但至少具有某些積聚在和/或特異性遞送至肝細(xì)胞的效應(yīng)的基團(tuán)(例如，帶有選定的氨基酸的酯類，所述選定的氨基酸包括纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸或聚精氨酸或聚天門冬氨酸)；(o)堿是含有至少一個(gè)氮的雜環(huán)，所述雜環(huán)優(yōu)選以下通式(V)-(VI)的嘧咬堿或嘌呤堿只ou2<牽扇、聰」」逸26(V)(VI)或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中(v)W、Y和V獨(dú)立地是N、CH或CR";(vi)R6是氬、卣素(F、Cl、Br、I)、0H、0R'、SH、SR'、冊(cè)2、,、NR、、cooh、coor、conh2、co冊(cè)r、conr、、ch=CHC02h、ch-CHC02『、c廠C6的j氐級(jí)烷基、C「a的低級(jí)卣代(F、Cl、Br、1)烷基如CF3和CH2CH2F、C2-Cs的低級(jí)烯基如CH:CH2、C廣C6的低級(jí)卣代(F、Cl、Br、I)烯基如CH=CHC1、CH-CHBr和CHK:HI、C2-C6的低級(jí)炔基如C三CH、C2-"的低級(jí)卣代(F、Cl、Br、I)炔基、C廣"的低級(jí)烷氧基如CH20H和CH2CH2OH、C廠Cs的低級(jí)烷基酸如CH2C00H和CH2CH2C00H、C2-C6的低級(jí)烷基酸酯如CH2C00R'和CH2CH2C00R';(vii)R7、118和119獨(dú)立地是氪、卣素(F、Cl、Br、I)、0h、OR'、SH、SR'、NH2、NHIT、NR、、0C0R'、0C00r、NHCOR'、NHCOOIT;(viii)lT是鹵素、烷基、芳基、?；?；(p)各個(gè)r獨(dú)立地是氫、C廣"的低級(jí)烷基或C廣Q的低級(jí)烷氧基；在本發(fā)明一個(gè)具體的實(shí)施方案中，提供下式的(3-D2'-氟核苷膦酸酯,其P-L對(duì)映體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，用于治療或預(yù)防病毒性感染，所述病毒性感染包括HIV、HBV和HCV,或與細(xì)胞異常增殖有關(guān)的疾病，且所述細(xì)胞異常增殖尤其是惡性肺瘤。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，提供下式的D2'-氟核苷膦酸酯27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>,其P-L對(duì)映體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，用于治療或預(yù)防病毒性感染，且所述病毒性感染包括HIV、HBV和HCV;或與細(xì)胞異常增殖有關(guān)的疾病，且尤其是惡性胂瘤。而在本發(fā)明的又一個(gè)具體實(shí)施方案中，提供下式的P-D2'-氟核苷膦酸圖2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>,其(3-L對(duì)映體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，用于治療或預(yù)防病毒性感染，所述病毒性感染包括HIV、HBV和HCV;或與細(xì)胞異常增殖有關(guān)的疾病，且尤其是惡性腫瘤。在本發(fā)明的再一個(gè)具體實(shí)施方案中，提供下式的P-D-氟核苷膦酸酯"h2，其(3-L對(duì)映體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，用于治療或預(yù)防病毒性感染，所述病毒性感染包括HIV、HBV和HCV;或與細(xì)胞異常增殖有關(guān)的疾病，且尤其是惡性腫瘤。在本發(fā)明的又一個(gè)具體實(shí)施方案中，提供下式的P-D-氟核苷膦酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>,其|3-L對(duì)映體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，用于治療或預(yù)防病毒性感染，所述病毒性感染包括HIV、HBV和HCV;或與細(xì)胞異常增殖有關(guān)的疾病，且尤其是惡性肺瘤。而在本發(fā)明的又一個(gè)具體實(shí)施方案中，提供下式的(3-D2'-氟核苷膦酸酯,其P-L對(duì)映體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，用于治療或預(yù)防病毒性感染，所述病毒性感染包括HIV、HBV和HCV,或與細(xì)胞異常增殖有關(guān)的疾病，且尤其是惡性腫瘤。在本發(fā)明的又一個(gè)具體實(shí)施方案中，提供下式的^-D2'-氟核苷膦酸酯,其)3-L對(duì)映體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，用于治療或預(yù)防病毒性感染，所述病毒性感染包括HIV、HBV和HCV，或與細(xì)胞異常增殖有關(guān)的疾病，且尤其是惡性腫瘤。在本發(fā)明的又一個(gè)具體實(shí)施方案中，提供下式的D2/-氟核苷膦酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>,其P-L對(duì)映體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，用于治療或預(yù)防病毒性感染，所述病毒性感染包括HIV、HBV和HCV,或與細(xì)胞異常增殖有關(guān)的疾病,且尤其是惡性腫瘤。在本發(fā)明又一個(gè)具體實(shí)施方案中，4是供下式的P-D2'-氟核苷膦酸酯,其(3-L對(duì)映體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，用于治療或預(yù)防病毒性感染，所述病毒性感染包括HIV、HBV和HCV,或與細(xì)胞異常增殖有關(guān)的疾病，且尤其是惡性腫瘤。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的2'-氟核苷膦酸酯是經(jīng)分離的P-D或(3-L異構(gòu)體。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述2'-氟核苷膦酸酯是對(duì)映體富集的。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，所述2'-氟核苷膦酸酯是對(duì)映體的混合物，其中至少有95%、98%或99%所期望的對(duì)映體不含其對(duì)映異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)在適宜的細(xì)胞試驗(yàn)中檢測(cè)時(shí)，所述2'-氟核苷膦酸酯小于15孩i摩爾的EC5。(達(dá)到50%抑制率的有效濃度)，并且更具體地，該EC5。小于10或5農(nóng)i摩爾。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述核苷是對(duì)映體富集的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，通式(I)-(IV)的化合物是(3-D構(gòu)型的。在本發(fā)明的一個(gè)選擇性實(shí)施方案中，通式(I)-(IV)的化合物是P-L構(gòu)型的。如上所述的2'-氟核苦膦酸酯是p-D構(gòu)型的，然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，所述2'-氟核香膦酸酯可以是(3-L或(3-D構(gòu)型的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>n.立體異構(gòu)和多晶型本發(fā)明的化合物可以具有不對(duì)稱中心，并且以外消;旋物、外消旋混合物、單獨(dú)的非對(duì)映體或?qū)τ丑w存在，所有同分異構(gòu)形式都包括在本發(fā)明之內(nèi)。本發(fā)明的化合物具有的手性中心能夠以光學(xué)活性及外消;5走的形式存在或分離。有些化合物可能顯示出多晶現(xiàn)象。本發(fā)明的化合物包括外消旋、光學(xué)活性、多晶型或立體異構(gòu)的形式，或其混合物，它們具有本文所述的有用特性。例如，所述光學(xué)活性形式可以通過(guò)以下方法制備通過(guò)重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式、通過(guò)光學(xué)活性原料合成、通過(guò)手性合成或通過(guò)手性固定相色譜分離或通過(guò)酶法拆分來(lái)制備。所述化合物的光學(xué)活性形式可以使用本領(lǐng)域已知的4壬何方法來(lái)制備，所述方法包括但不限于通過(guò)重結(jié)晶技術(shù)拆分消旋形式、通過(guò)光學(xué)活性原料合成、通過(guò)手性合成或通過(guò)手性固定相色譜分離來(lái)制備。i)晶體的物理分離:一種通過(guò)人工分離肉眼可見(jiàn)的單一對(duì)映體晶體的技術(shù)。如果有分離的對(duì)映體的結(jié)晶體存在，即所述物質(zhì)是;疑聚成團(tuán)并且所述晶體是清楚可見(jiàn)的，可以使用這種技術(shù)；ii)同時(shí)結(jié)晶:一種通過(guò)將單一對(duì)映體從外消旋物溶液中結(jié)晶分離的技術(shù)，該技術(shù)僅在后者固態(tài)凝聚成團(tuán)時(shí)是可能的；iii)酶法拆分:一種通過(guò)所述對(duì)映體與酶的不同反應(yīng)速率，/人而部分或完全分離外消旋物的技術(shù)；iv)酶法不對(duì)稱合成一種在合成中至少有一步使用酶促反應(yīng)來(lái)獲得對(duì)映體純的或所期望對(duì)映體富集的合成前體的合成技術(shù)；v)化學(xué)不對(duì)稱合成一種合成技術(shù),其中所期望的對(duì)映體是由非手性前體在生成不對(duì)稱(即手性)產(chǎn)物的條件下合成的，其可以使用手性催化劑或手性助劑來(lái)實(shí)現(xiàn)；vi)非對(duì)映體分離:一種使外消旋化合物與對(duì)映體純的試劑(手性助劑)反應(yīng)的技術(shù)，所述對(duì)映體純的試劑將單一對(duì)映體轉(zhuǎn)化成非對(duì)映體。由于此時(shí)結(jié)構(gòu)差異更為顯著，得到的非對(duì)映體再通過(guò)色譜法或結(jié)晶發(fā)來(lái)分離，稍后除去手性助劑以獲得所期望的對(duì)映體；vii)—級(jí)和二級(jí)不對(duì)稱轉(zhuǎn)化:一種技術(shù)，其中來(lái)自外消旋物平衡的非對(duì)映體在來(lái)自所期望對(duì)映體的非對(duì)映體溶液中獲得優(yōu)勢(shì)，或者來(lái)自所期望對(duì)映體的所述非對(duì)映體的優(yōu)先結(jié)晶擾亂平衡，以致于最終全部物質(zhì)原則上轉(zhuǎn)化成來(lái)自所期望對(duì)映體的晶態(tài)的非對(duì)映體。再?gòu)乃龇菍?duì)映體中釋放出所期望的對(duì)映體；viii)動(dòng)力學(xué)拆分:該技術(shù)是指由于所述對(duì)映體與手性、非外消旋試劑或催化劑在動(dòng)力學(xué)條件下的反應(yīng)速率不同，從而獲得外消旋物的部分或全部拆分(或部分溶解的化合物的進(jìn)一步拆分)；ix)從非外消旋前體的對(duì)映體特異性合成:—種合成技術(shù)，其中所期望的對(duì)映體是由非手性的原料獲得的，并且在所述合成過(guò)程中沒(méi)有或者僅僅是最低限度地破壞立體化學(xué)完整性；x)手性液相色譜:一種技術(shù)，其中由于外消旋物的對(duì)映體與固定相具有不同的相互作用而在液體流動(dòng)相中被分離(包括但不限于通過(guò)手性HPLC分離)。所述固定相可以由手性物質(zhì)制備或所述流動(dòng)相可以包含其他的手性物質(zhì)從而導(dǎo)致不同的相互作用；xi)手性氣相色譜:一種技術(shù)，通過(guò)將所述外消旋物揮發(fā)，并且在氣體流動(dòng)相中對(duì)映體與含有非外消旋手性吸附劑固定相的柱子具有不同的相互作用而分離；xii)手性溶劑萃取:一種通過(guò)某一對(duì)映體優(yōu)先溶解于特定的手性溶劑來(lái)分離所述對(duì)映體的技術(shù)；xiii)通過(guò)手性膜轉(zhuǎn)運(yùn):一種技術(shù)，通過(guò)放置外消旋物使其與薄膜屏障接觸。所述屏障通常分離兩種易混溶的流體，一種包含所述外消旋物，并且例如不同濃度或壓力的驅(qū)動(dòng)力導(dǎo)致穿過(guò)所述膜屏障的優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn)。由于所述膜的非外消旋手性性質(zhì)，即僅允許所述外消旋物的一種對(duì)映體穿過(guò)，從而發(fā)生分離。被用于一個(gè)實(shí)施方案中的手性色譜法包括但不限于模擬移動(dòng)床色譜。各種不同的手性固定相均可商購(gòu)獲得。ni.趙除非另外指出，本文所使用的術(shù)語(yǔ)烷基，是指c廣d。的飽和直鏈、支鏈或環(huán)狀的伯、仲或叔烴，且具體包括曱基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、環(huán)戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環(huán)己基、環(huán)己基曱基、3-曱基戊基、2,2-二曱基丁基和2,3-二曱基丁基。所述烷基可以任選地被選自如下的一個(gè)或多個(gè)部分所取代羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、疏酸鹽、磷酸、磷32酸鹽或膦酸酯，所述的一個(gè)或多個(gè)部分為未受保護(hù)的或需要時(shí)受保護(hù)的，如本領(lǐng)域才支術(shù)人員已知的,在例如Greene等人，ProtectiveGro卯sinOrganicSynthesis.JohnWileyandSons,第二版，(1991)中所教導(dǎo)的，該文獻(xiàn)在此引入作為參考。除非另外指出，本文所使用的術(shù)語(yǔ)低級(jí)烷基，是指C「C4的飽和直鏈、支鏈或適宜的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)。術(shù)語(yǔ)烷基氨基或芳基氨基分別是指具有一或兩個(gè)烷基或芳基取代基的氨基。除非另外指出，本文所使用的術(shù)語(yǔ)"受保護(hù)的"，是指加成到氧、氮或磷原子上以阻止其進(jìn)一步反應(yīng)或者用于其他目的的基團(tuán)。氧和氮的各種保護(hù)基團(tuán)對(duì)于有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的。除非另外指出，本文所使用的術(shù)語(yǔ)芳基，是指苯基、二苯基或萘基，且優(yōu)選苯基。所述芳基可以任選地被選自如下的一個(gè)或多個(gè)部分所取代羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸鹽、磷酸、磷酸鹽或膦酸酯的，所述的一個(gè)或多個(gè)部分為未受保護(hù)的或需要時(shí)受保護(hù)的，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已殺p的,在侈寸^口Greene等,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis.JohnWileyandSons,第二版，(1991)年中所教導(dǎo)的。術(shù)語(yǔ)烷芳基或烷基芳基是指帶有芳基取代基的烷基。術(shù)語(yǔ)芳烷基或芳基烷基是指帶有烷基取代基的芳基。本文所用的術(shù)語(yǔ)卣代，包括氯代、溴代、碘代和氟代。術(shù)語(yǔ)噤呤或嘧咬堿包括但不限于腺噤呤、NL烷基。票呤、NL酰基噤呤(其中?；荂(0)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、NL千基嘌呤、W-鹵代噤呤、N6-乙烯基噤呤、NL炔基。票呤、N6-酰基噤呤、N6-羥基烷基噤呤、N6-硫代烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、NL烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧咬、5-甲基胞嘧啶、包括6-氮雜胞嘧啶的6-氮雜嘧啶、2-和/或4-巰基嘧啶、尿嘧啶、包括5-氟尿嘧啶的5-卣代尿嘧啶、C5-烷基嘧啶、C5-,基嘧啶、C5-卣代嘧咬、C5-乙烯基嘧啶、C5-乙炔基嘧啶、CL?；奏?、C5-羥烷基噪呤、C5-氨基嘧啶(amidopyrimidine)、C5-氰基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮雜胞苷基(5-azacytidinyl)、5-氮雜尿嘧口^^(5-azauracilyl)、三唾并p比口^^(triazolopyridinyl)、口米口坐并p比口定基(imidazolopyridinyl)、p比口各并。密口^^(pyrrolopyriniidinyl)和p比口坐并口密口定基(pyrazolopyrimidinyl)。33嘌呤堿包括^f旦不限于鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、2-氯-2-氨基嘌呤、肌苷和6-氯。票呤。在需要或期望時(shí)可以將堿基上的氧和氮官能團(tuán)保護(hù)。適宜的保護(hù)基團(tuán)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是公知的，且所述保護(hù)基團(tuán)包括三甲基硅烷基、二曱基己基硅烷基、叔丁基二曱基硅烷基以及叔丁基二苯基硅烷基、三苯曱基、烷基、?；缫阴；捅；?、曱磺?；蛯?duì)曱苯磺?；Ｐg(shù)語(yǔ)?；侵隔人狨ィ渲兴鲺セ姆囚驶糠诌x自直鏈、支鏈烷基或環(huán)烷基或低級(jí)烷基、烷氧基烷基包括甲氧基甲基、芳烷基包括,基、芳氧基烷基如苯氧曱基、芳基包括用卣素、C「C4烷基或d-(V烷氧基任意取代的苯基、磺酸酯如烷基或芳烷基磺酰包括甲磺酰、一、二或三磷酸酯、三苯曱基或單曱氧基三苯曱基、取代的千基、三烷基硅烷基(例如二曱基4又丁基硅烷基)或二苯基曱基硅烷基。酯中的芳基最佳包含笨基。酰基還可以包括天然或合成的氨基酸部分。本文所用的術(shù)語(yǔ)"基本上不含"或"基本上不存在"是指核苷組分包含的核苷指定對(duì)映體至少為95%-98%,或更優(yōu)選為99%-100%。類似地，術(shù)語(yǔ)"單獨(dú)的"是指核苷組分包含的核苷至少為85或90°/。重量，優(yōu)選為95%-98%重量，甚至更優(yōu)選為99%-100%重量，其余組分包含其他化學(xué)物種或?qū)τ丑w。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"宿主，，是指病毒可以在其中復(fù)制的單細(xì)胞或多細(xì)胞的生物體，包括細(xì)胞系和動(dòng)物，并且優(yōu)選是人；或在其中可以模仿細(xì)胞異常增殖癥狀的單細(xì)胞或多細(xì)胞生物體。例如，在HIV、HBV或HCV的情況下，所述宿主是任何可以攜帶部分病毒基因組的單細(xì)胞或多細(xì)胞的生物體，該病毒基因組的復(fù)制或功能是可以被本發(fā)明的化合物改變。術(shù)語(yǔ)宿主具體是指受感染的細(xì)胞、全部或部分病毒基因組轉(zhuǎn)染的細(xì)胞以及動(dòng)物，特別是靈長(zhǎng)類(包括猩猩)和人。本發(fā)明應(yīng)用最多的動(dòng)物宿主是人類患者。然而，本發(fā)明明確預(yù)期應(yīng)用于獸醫(yī)(如猩猩)的某些適應(yīng)癥中。貫穿本申請(qǐng)文件，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽或前藥"用于描述核苷化合物的任何藥學(xué)上可接受的形式(如酯、磷酸酯、酯鹽、酰化或烷基化產(chǎn)物或相關(guān)衍生物)，根據(jù)對(duì)患者的給藥，其提供了所述核苷化合物。藥學(xué)上可接受的鹽包括那些衍生自藥學(xué)上可"I妻受的無(wú)^L或有機(jī);咸和酸的鹽。適宜的鹽包括那些衍生自堿金屬如鉀和鈉、堿土金屬如鈣和鎂、藥學(xué)領(lǐng)域公知的大量的其他酸中的鹽。藥學(xué)上可接受的前藥是指在宿主體內(nèi)代謝如水解或氧化而形成本發(fā)明化合物的化合物。前藥的典型實(shí)例包括在活性化合物的功能部分上具有生物學(xué)上易變的保護(hù)基團(tuán)的化合物。前藥包括可以通過(guò)氧化、還原、氨化、脫氨、羥基化、脫羥基、水解、脫水、烷基化、脫烷基、酰化、脫?；?、磷酸化、脫磷酸來(lái)產(chǎn)生活性化合物的化合物。本發(fā)明的化合物具有抗黃病毒或痙病毒的抗病毒活性，或者是代謝出表現(xiàn)該活性的化合物。IV.藥學(xué)上可接受的衍生物根據(jù)給藥的接受者，可以將所述活性化合物以任何衍生物的形式給藥，所述衍生物能夠直接或間接地提供母體化合物。進(jìn)而，所述修飾能夠影響所述化合物的生物學(xué)活性，在某些情況下其所增加的活性超過(guò)母體化合物。這生物并測(cè)試其抗病毒活性而容易地評(píng)估。在化合物具有足夠堿性或酸性以形成穩(wěn)定無(wú)毒的酸式鹽或堿式鹽的情況下，化合物以藥學(xué)上可接受的鹽的形式給藥也是合適的。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例是與酸形成的有機(jī)酸加成鹽，其形成生理學(xué)上可接受的陰離子，例甲苯磺酸鹽、曱磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、<-酮戊二酸鹽和<-甘油磷酸鹽。還可以形成適宜的無(wú)機(jī)鹽，包括硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。藥學(xué)上可接受的鹽可以使用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得，例如通過(guò)足夠堿性化合物如胺與提供生理學(xué)上可接受的陰離子的適合的酸反應(yīng)。還可以制得堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如，鈣)的羧酸鹽。本文所述的任何核苷可以給藥為核苷酸前藥以增加活性、生物利用率、穩(wěn)定性或相反改變核苷的性質(zhì)。已知大量核苷酸前藥配體。通常，烷基化、?；蚱渌H脂修飾核苦的一、二或三磷酸鹽將增加核苷酸的穩(wěn)定性。可以取代磷酸鹽部分上的一個(gè)或多個(gè)氳的取代基團(tuán)實(shí)例是烷基、芳基、甾族化合物、碳水化合物包括糖、1，2-二?；视秃痛?。在R.Jones和N.Bischofberger，^〃f/m/^飼r(shí)嫂27(1995)1-17中有很多描述。所述任何一種都可以用于與公開(kāi)的核苷組合以獲得期望的效果?；钚院丝噙€可以才是供為5'-石壽酸醚類脂(5'-phosphoetherlipid)或5'-醚類脂(etherlipid),如以下參考文獻(xiàn)中所7>開(kāi)的，該文獻(xiàn)在此引入作為參考Kucera，L.S.,N.Iyer,E.Leake,A.Raben，ModestE丄，D丄W,和C.Piantadosi.1990."Novelmembrane—interactiveetherlipidanalogsthatinhibitinfectiousHIV-Iproductionandinducedefectivevirusformation".J/Z^S1Wes.歷孤We"oF7myes,6:第491-501頁(yè)；Piantadosi,C，J.MarascoC.J.,S丄Morris-Natsclike,K丄Meyer,F.G腿us,J丄Surles，LS.Ishaq,L.S.Kucera,N.Iyer，CA.Wallen，S.Piantadosi和E.J.Modest.1991."Synthesisandevaluationofnoveletherlipidnucleosideconjugatesforanti-HIVactivity"./,C力e邁.34:1408.1414;Hosteller,K.Y.，D.D.Richraan,D.A.Carson，L.M.Stuhmiller,G.M,T.vanWijk,矛口H.vandenBosch.1992."Greatlyenhancedinhibitionofhumanimmunodeficiencyvirustype1replicationinCEMandHT4-6Ccellsby3'-deoxythymidinecUphosphatedirayristoylglycerol,alipidprodrugof3,-deoxythymidine".^〃巡/cr^.爭(zhēng)/2"C力函〃脫36:2025.2029;Hosetler,K.Y.,L.M.Stuhmiller,H.B.Lenting，H.vandenBosch和D.D.Richman,1990."Synthesisandantiretroviralactivityofphospholipidanalogsofazidothymidineandotherantiviralnucleosides"./.Wo7.C力e瓜265:61127。美國(guó)專利的非限制性實(shí)例公開(kāi)了可以共價(jià)引入到核苷的適合的親脂取代基，優(yōu)選在核苷或親脂制劑的5'-0H位，包括美國(guó)專利號(hào)5,149，794(1992年9月22日，Yatvin等)、5,194,654(1993年3月16日，Hostetler等)、5,223,263(1993年6月29,Hostetler等)、5，256，641(1993年10月26日，Yatvin等)、5，411，947(1995年5月2日，Hostetler等)、5，463,092(1995年10月31曰，Hostetler等)、5，543，389(1996年8月6日，Yatvin等)、5，543,390(1996年8月6日，Yatvin等)、5,543,391(1996年8月6日，Yatvin等)和5，554，728(1996年9月10日，Basava等)，所有內(nèi)容在此引入作為參考。公開(kāi)了可以連接到本發(fā)明的核苷的親脂取代基或者親脂制劑的外國(guó)專利出版物，包括WO89/02733、WO90/00555、WO91/16920、WO91/18914、W093/00910、WO94/26273、TO96/15132、EP0350287、EP93917054.4和TO91/19721。在以下的參考文獻(xiàn)中描述了核苷酸前藥的非限制性實(shí)例Ho,D.H.W.(1973)"DistributionofKinaseanddeaminaseof1(3一D—arabinofuranosylcytosineintissuesofmanandmuse"Cs/2(er7ei1.33,2816—2820;Holy,A.(1993)"Isopolarphosphorous—modifiednucleotideanalogues",In:DeClercq(Ed.),AdvancesinAntiviralDrugDesign,Vol.I,JAIPress，179-231;Hong，C丄，Nechaev,A"和West,CR.(1979a)"Synthesisandantitumoractivityofl-(3一D—arabino-furanosylcytosineconjugatesofCortisolandcortisone"."/co力e瓜"/一"，敘Om"腦.88,1223-1229;Hong,C.I.,Nechaev,A.,Kirisits，A.J.Buchheit,D.J.禾口West,CR.(1980)"Nucleosideconjugatesaspotentialantitumoragents.3.Synthesisandantitumoractivityof1-((3-D-arabinofuranosyl)cytosineconjugatesofcorticosteriodsandselectedlipophilicalcohols，，./.yf/edC力e瓜28，171—177;Hosteller,LY.,Stuhmiller,L.M.,Lenti.ng,H.B.M.vandenBosch,H.和Richman/-A/o./.265,6112-6117;Hosteller,K.Y.,Carson，D.A.和Richman,DD.(1991);"Phosphatidylazidothymidine:mechanismofantiretroviralactioninCEMcells"./,Jio/266,11714—11717;Hosteller,LY.,Korba,B.Sridhar,C,Gardener,M.(1994a)"Antiviralactivityofphosphatidyl-dideoxycytidineinhepatitisB-infectedcellsandenhancedhepaticuptakeinmice，，.力"/r/rs"e義24，59-67;Hosteller,K.Y.,Ricl麗n，D.D.，Sridhar.CN.Feigner,P.L.Feigner,J.，Ricci,J.,Gardener,M.F.Selleseth,D.W.和Ellis,M.N.(1994b)"Phosphatidylazidothymidineandphosphatidyl—ddC:Assessmentofuptakeinmouselymphoidtissuesandantiviralactivitiesinhumanimmunodeficiencyvirus-infectedcellsandinrauscherleukemiavirus-infectedmice".J/7〃邁icr(96is/y^e/7/"5"C力eM〃er.38，2792—2797;Hunston,R.N.,Jones,A.A.McGuigan，C,Walker，R.T.，Balzarini，J.和DeClercq，E.(1984)"Synthesisandbiologicalpropertiesofsomecyclicphosphotriestersderivedfrom2'—deoxy-5—flourouridine".義C力e瓜27，440—444;Ji，H.,Moog，C,Schmitt,G.,Bischoff,P.和1aiu，B.(1990);"Monophosphoricacidestersof7-_hydroxycholesterolandofpyrimidinenucleosideaspotentialantitumoragents:synthesisandpreliminaryevaluationofantitumoractivity，，./yfefed332264-2270;Jones,A.S.，McGuigan,C,Walker,R.T.，Balzarini,J.和DeClercq,E.(1984)"Synthesis,properties,andbiologicalactivityofsomenucleosidecyclicphosphoramidates，，./.C力弧PerkinTrans./,1471-1474;Juodka,B.A.禾口Smrt，J.(1974)"Synthesisofdiribonucleosidephosph(P.—N)aminoacidderivatives".Coll.Czech.Chem.Co亂39,363-968;Kataoka,S.,Imai,J.，Yamaji，N.,Kato,M.,Saito，M.,Kawada,T.和Imai,S.(1989)"AlkylatedcAMPderivatives;selectivesynthesisandbiologicalactivities".#"c7e/c力c油Wes.分瓜5Vr.21，l一2;Kataoka,S.，Uchida,"(cAMP)benzylandmethyltriesters，'.Heterocycles32，1351-1356;Kinchington,D.,Harvey,J.丁.,O'Connor,T.J.,Jones,B.C.N.M.,Devine，K.G.，Taylor-RobinsonD.,Jeffries,DJ.和McGuigan,C.(1992)"ComparisonofantiviraleffectsofzidovudinephosphoramidateandpliosphorodiamidatederivatesagainstHIVandULVinvitro".C力e辺c^力er,3,107-112;Kodama，K.，Morozumi,M.，Saithoh,K.I.，Kiminaka,H,Yosino，H.禾口Saneyoshi，M.(1989年)"Antitumoractivityandpharmacologyof1-(3-D—arabinofuranosylcytosine-5'—stearylphosphate;anorallyactivederivativeof〗——(3-D-arabinofuranosylcytosine，，./.CareerAes.80,679-685;Korty,M.和Engels,J.(1979)"Theeffectsofadenosine-andguanosine3',5''phosphoricandacidbenzylestersonguinea—pigventricularmyocardium".#s—^5W7邁/ec^er^、ZV釘膨W.310，103-111;K鵬r,A.,Goe,P丄，Jones，A.S.Walker，R.T.Balzarini,J.和DeClercq,E.(1990)"Synthesisandbiologicalevaluationofsomecyclicphosphoramidatenucleosidederivatives"./.C力e//7,33，2368—2375;LeBec，C.和Huynh—Dinh，T.(1991)"Synthesisoflipophilicphosphatetriesterderivativesof5-fluorouridineanarabinocytidineasanticancerprodrugs".7b^n2力edro;Z'eff.32，6553—6556;Lichtenstein,J.,Barner,H.D.禾口Cohen,S.S.(1960)"ThemetabolismofexogenouslysuppliednucleotidesbyEscherichiacoli，，./.S/o/.235,457-465;Lucthy,J.,VonDaeniken,A.，F(xiàn)riederich，J.Manthey，B.，Zweifel,J.,Schlatter,C.和Be叫M.H.(1981)"Synthesisandtoxicologicalpropertiesofthreenaturallyoccurringcyanoepithioalkanes".Ze6e/w//"'"e/"/^e,&72,131—133(C力e瓜95,127093);38McGigan，C.Tollerfield,S.M.和Riley,P.a.(1989)"Synthesisandbiologicalevaluationofsomephosphatetriesterderivativesoftheanti-viraldrugAra，，.7Vwc/eic爿c/fl^Wei1.17,6065—6075;McGuigan,C,Devine,K.G.,O'Connor,T.J.，Galpin，S.A.,Jeffries,D.J.和Kinchington，D.(1990a)"Synthesisandevaluationofsomenovelphosphoramidatederivativesof3'-azido-3'-deoxythyraidine(AZT)asanti—HlVcompounds".爿//7i^.ra/CAe/z^^Aer.1107—113;McGuigan,C.,0'Connor,T.J.,Nicholls，S.R.Nickson,C.和Kinchington,D.(1990b)"Synthesisandanti-H工VactivityofsomenovelsubstituteddialkylphosphatederivativesofAZTandddCyd，，.J/2">/_r<3/C力e瓜67w忍W7er,1,355—360;McGuigan,C，Nicholls,S.R.，Connor,T.J.,和Kinchington,D.(1990c)"Synthesisofsomenoveldialkylphosphatederivativeof3'-modifiednucleosidesaspotentialanti-AIDSdrugs".C力e邁.C/e/zw〃_er.1,25—33;McGuigan,C,Devin，KG.,O'Connor,T.J.，和Kinchington,D.(1991)"Synthesisandanti-HIVactivityofsomehaloalkylphosphoramidatederivativesof3'-azido-3'-deoxythylmidine(AZT);potentactivityofthetrichloroethylraethoxyalaninylcompound".^"/F/rW15,255-263;McGuigan,C,Pathir,，R.N.,Balzarini,J.和DeClercq，E.(1993b)"IntracellulardeliveryofbioactiveAZTnucleotidesbyarylphosphatederivativesofAZT，，./.歸.C/跳36,1048-1052;Wagner,C.R.,Iyer,V.V.,Mclntee,E.J.(2000)"Promicleotides:towardstheinvivodeliveryofantiviralandanticancernucleotides".M紋20,417-451;Meier,C.(2002)"cycloSalpronucleotides-designofchemicalTrojanhorses".#<%f,C力e瓜2,219-234;Cahard,D.,McGuigan,C,Balzarini,J.(2004a)"Aryloxyphosphoramidatetrimestersaspro-tides".Wep.船df力e邁.4，371-381;Peyrottes,S.,Egron，D.,Lefebvre，I"Gosselin,G.，Imbacli，J.-L.，Perigaud,C.(2004b)"SATEpronucleotideapproaches:anoverview".筋"'7e「，Afed.C力e瓜4,395-408;Drontle，D.P.,Wagner,C.R.(2004c)"Designapronucleotidestratagem:lessonsfromamino39acidphosphoramidatesofanticancerandantiviralpyrimidines，，.f力e瓜4，409—419?？?HIV劑AZT的烷基氫磷酸酯衍生物的毒性可以低于其母體核苷類似4勿。J/"國(guó)/i^'i"s/C力e/Z7.C力e邁c^力er.5，271—277頁(yè)；Meyer,R.B.,Jr.,Shuman，D-A.和Robins,R.K.(1973)"Synthesisofpurine,nucleoside3',5'-cyclicphosphoramidates".7Wra力eA，Ze".269—272;Nagyvary,J.GcMl,R.N.,Kirchner,CR.和Stevens,J.D.(1973)"StudiesonneutralestersofcyclicAMP",》/oc力e邁.S/op/".Wei1,C咖孤瓜55，1072-1077;Namane，A.Gouyette，C，F(xiàn)illion,M.P.，F(xiàn)illion,G.和〖luynh-Dinh,T.(1992)"IraprovedbraindeliveryofAZTusingaglycosylphosphotriesterprodrug"./.C力e瓜35,3039-3044;Nargeot，LNerbonne,J.M.Enge.ls,J.和Leser,H.A.(1983)Jcsd,"^A80,2395—2399;Nelson,LA.,Bentrude，W.G.Stser，W.N.禾口Hutchinson,J.P.(1987)"Thequestionofchair—twistequi1ibriaforthephosphateringsofnucleosidecyclic3'，57monophosphates.'HNMRandx-raycrystallographicstudyofthediastereomersofthymidinephenylcyclic3',57-monophosphate"./■C力弧109,4058-4064;Nerbonne，J.M.,Richard,S.,Nargeot,J.和Lester,H.A.(1984)"Newphot()activatablecyclicnucleotidesproduceintracellularjumpsincyclicAMPandcyclicGMPconcentrations，，.y^w,e301,74-76;Neumann,J.M.,Herv,M.,Debouzy,J.C.,Guerra，F(xiàn).I.，Gouyette，C.,Dupraz,B.和Huyny-Dinh，T.(1989)"SynthesisandtransmembranetransportstudiesbyNMRofaglucosylphospholipidofthymidine"./.血111,4270—4277;Ohno,R.,Tatsurai,N.,Hirano,M.，Imai,KLMizoguchi,H.,Nakamura,T.,Kosaka,M.,Takatuski,K.,Yamaya,T.,ToyamaK.,Yoshida,T.，Masaoka,T.，Hashimoto,S.,Ohshima,T.，Kimura，I.，Yamada,K.和Kimura,J.(1991)"Treatmentofmyelodysplasiasyndromeswithorallyadministeredl-P-D-arabinouranosylcytosine-5'stearylphosphate'，.Oncology48,451-455。Palomino,E.,Kessle，D.和Horwitz，J.P.(1989)"Adihydropyridinecarriersystemforsustaineddeliveryof2',3'dideoxynucleosidestothebrain"./.yf/ed.32，22—625;Perkins,R.M.，Barney,S.Wittrock,R,Clark,P.H.,Levin,R.Lambert,D.M.，Petteway，S丄，Serafinowska,H.T.,Bailey，S.M.，Jackson,S.，Hamden，M丄Ashton，R.,Sutton,D.,Harvey,J.J.禾口Brown,A.G.(1993:"ActivityofBRL47923anditsoralprodrug,SB203657Aagainstarauschermurineleukemiavirusinfectioninmice，，.J/〃Wr<s/Wes.20(S卿l.I).84;Piantadosi,C,Marasco,CJ.,Jr.，Norris-Natschke，S.L.,Meyer,K丄,Gumus,F.,Surles,J.R.，Ishaq,LS.,Kucera，L.S.工yer,N.,Wallen,C.A.，Piantadosi，S.和Modest,EJ.(1991)"Synthesisandevaluationofnoveletherlipidnucleosideconjugatesforanti-HIV-lactivity"./.軀Ge瓜34,1408-1414;Po,on，A.，Lefebvre,I.,Imbach,J丄,Kahn，S.和Farquhar,D.(1994)."Decompositionpathwaysofthemono-andbis(pivaloyloxymethyl)estersofazidothyn〗idine-5'-monopliosphateincellextractandintissueculturemedium;anapplicationofthe'on—lineISRP-cleaningHPLCtechnique"./!刀/ip/i727C力e范(9〃e2-.5,91—98;Postemark,T.(1974)"CyclicAMPandcyclicGMP'，.，心層.紐戶As,露o/.14，23-33;Prisbe,EJ.,Martin,J.C.M.,McGhee,D.P.C.,Barker,M.F.,Smee，D.F.Duke,A.E.,Matthews,T.R.和Verheyden,J.P.J.(1986)"Synthesisandantiherpesvirusactivityofphosphateanphosphonatederivativesof9-[(1，3_dihydroxy-2-propoxy)methyl]guanine",/.U.29，671-675;Pucch,F.,Gosselin，G.,Lefebvre，I"Po,on，a.,Aubertin,A.M.Dim和Imbacli，J.L.(1993)"Intracellulardeliveryofnucleosidemonophosphatethroughareductase-mediatedactivationprocess".J/〃Fra/b.22,155-174;Pugaeva，V.P.，Klochkeva，S.I"Mashbits，F(xiàn).D.和Eizengart，R.S.(1969)."Toxicologicalassessmentandhealthstandardratingsforethylenesulfideintheindustrialatmosphere"."》.7>尸-尸ro/.14，47-48(C力e瓜/^Wr.72,212);Robins,R.L(1984)"ThepotentialofnucleotideanalogsasinhibitorsofRetrovirusesandtumors".尸力sr瓜Wes.11-18;Rosowsky,A.,Kim.S.H.，Ross和J.Wick，M.M.(1982)"Lipophi1ic-(alkylphosphate)estersof1-j3.-D-arabinofuranosylcytosineanditsN4-ac.yland2.2'-anhydro-3'—0—acylderivativesaspotentialprodrugs"./.#e<i.C/e瓜25,171-178;Ross,W.(1961)"Increasedsensitivityofthewalkerturnouttowardsaromaticcaryolysinescarryingbasicsidechainsfollowingglucosepi'etreatment，，.》』'<9乙'力艦/%<2,瓜8，235—240;Ryu，E丄,Ross,R.J.Matsushita,T.，MacCoss,M.，Hong,C丄和West,CR.(1982)."Phospholipid-nucleosideconjugates.3.Synthesisandpreliminarybiologicalevaluationofl-(3-D-arabinofuranosylcytosine5'-diphosphate[-],2-diacylglycerols，，./.Ge瓜25，1322—1329;Saffhi1LR.和Hume,WJ.(1986)"Thedegradationof5-iododeoxyuridineand5-bromoethoxyuridinebyserumfromdifferentsourcesandUsconsequencesfortheuseofthesecompoundsforincorporationintoDNA，，.C力e/".5/<9入//7/^_n",57,347—355;Saneyoshi,M.，Morozumi,M.，Kodaraa,K.,Machida，J.，Kuninaka,A.和Yoshino，H.(1980)"Syntheticnucleosidesandnucleotides.XVI.Synthesisandbiologicalevaluationsofaseriesof1—(3-D-arabinofuran()sylcytosine5'-alkyorarylphosphates".^///.28，2915-2923;Sastry,J.K.,Nehete,PR,Khan，S.，Nowak,B.J.,Plunkett，W.,Arlinghaiis，R.B.和Farquhar,D.(1992)"Membrane—permeabledideoxyuridine5'—monophosphateanalogueinhibitshi咖nimnnmodeficiencyvirusinfection".#0人尸A2i"鵬c0L41,44卜445;Shaw,J.P.,Jones,R.J.Arimilli,M.N.，Louie,M.S.,Lee,W.A.和Cundy，KLC.(1994)"OralbioavailabilityofPMEAfromPMEAprodrugsinraaleSprague—Dawleyrats".夕〃？i"/W5./力l^《ifee/7./7^.SanDiego,CA(Abstract).Shuto，S.,Ueda,S.，Imamura,S.,Fukukawa,K.Matsuda,A.和Ueda,T.(1987年)"Afacileone-stepsynthesisof5'phosphatidylnucleosidesbyanenzymatictwo-phasereaction".Tfe/rWeA-^Ze".28，199—202;Shuto,S.Itoh,H.,Ueda，S.,Imamura，S.,Kukukawa，L,Tsujino，M"Matsuda，A.和Ueda,T.(1988年)T7〗織36，209-217。有用的磷酸酯前藥基團(tuán)的實(shí)例是S-?；?2-巰乙基，又稱為"SATE"。V.HIV、HBV或HCV的聯(lián)合和交替治療42已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，在用抗病毒藥物延長(zhǎng)治療之后會(huì)出現(xiàn)HIV、HBV和HCV的抗藥性變體?？顾幮缘某霈F(xiàn)通常是由于用于病毒復(fù)制的酶的編碼基因突變，并且對(duì)于HIV來(lái)"i兌，最典型的為逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶或DNA聚合酶，對(duì)于HBV來(lái)說(shuō)，最典型的為MA聚合酶。近來(lái)已經(jīng)證實(shí)，通過(guò)將所述化合物與第二種和可能的第三種抗病毒化合物聯(lián)合或交替給藥，能夠延長(zhǎng)、增強(qiáng)或者恢復(fù)抗HIV感染的藥物的療效，所述第二種和可能的第三種抗病毒化合物引起的突變不同于原藥所造成的突變。選擇性地，可以通過(guò)這種聯(lián)合或交替治療改變藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)、生物分布或其他參數(shù)。通常地，聯(lián)合治療一般優(yōu)選于交替治療，因?yàn)槠湟鸩《镜亩嘀赝瑫r(shí)應(yīng)激。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療IIIV的第二種抗病毒藥物可以是逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑("RTI")，其可以是合成核苷("NRTI")或非核苷化合物("證TI")。在一個(gè)選4奪性的實(shí)施方案中，對(duì)于HIV來(lái)說(shuō)，第二種(或第三種)抗病毒藥物可以是蛋白酶抑制劑。在其他實(shí)施方案中，第二種(或第三種)化合物可以是焦磷酸鹽類似物或融合結(jié)合抑制劑。匯編大量抗病毒化合物體外和體內(nèi)的抗藥性數(shù)據(jù)歹'j表參見(jiàn)Schinazi等人,Mutationsmretroviralgenesassociatedwithdrugresistance,/""m3〃0朋/1/7〃/#e^，1997。優(yōu)選的用于治療HBV的聯(lián)合或交替療法的化合物包括3TC、FTC、L-FMAU、干4尤素、！^可《t^畐韋二匹i"犬酉旨(adefovirdipivoxil)、'恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine,L-dT)、維托西達(dá)定(valtorcitabine,3'-valinylL-dC)、(3-D-二氧戊環(huán)基-鳥噤呤(DXG)、(3-D-二氧戊環(huán)基-2，6-二氨基嘌呤(DAPD)和P-D-二氧戊環(huán)基-6-氯嘌呤(ACP)、泛昔洛韋(famciclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)、〉各布卡韋(lobucavir)、更昔洛韋(ganciclovir)和利巴韋林(ribavarin)。優(yōu)選實(shí)例，包括順式-2-羥曱基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1,3-氧石克雜環(huán)戊烷(FTC)、2-羥甲基-5-(胞嘧啶-l-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷(3TC)的(-)-對(duì)映體；賽進(jìn)(ziagen，阿巴卡韋[abacavir])、恩曲他濱(emtriva)、viread(替諾福韋tenofovirDF)、卡波佛(carbovir)、阿昔洛維(acyclovir)、膦甲酸(foscarnet)、干擾素、AZT、DDI、D4T、CS-87(3'-疊氮基-2',3'-雙脫氧尿苷)和P-D-二氧戊環(huán)核苷如P二氧戊環(huán)基-鳥嘌呤(DXG)、p-D-二氧戊環(huán)基-2,6-二氨基噤呤(DAPD)和P-D-二氧戊環(huán)基-6-氯嘌呤(ACP)以及整合酶抑制劑如MK-0518。優(yōu)選的蛋白酶抑制劑(Pis)包括佳息患(crixivan,茚地那韋[indinavir])、奈非那韋(viracept，那非那韋[nelfinavir])、諾韋(norvir,利4乇那韋[ritonavir])、invirase(沙'查那韋[saquinavir])、aptivus(替才立刃卩韋[tipranavir])、kaletra、lexiva(騰妙、刃卩韋,fosamprenavir)、reyataz(阿扎那韋[atazanavir])和TMC-114。優(yōu)選的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)包括rescripton(地拉韋咬[delavirdine])、sustiva(依法韋侖[efavirenz])、viramune(奈韋拉平[nevirapine])禾口TMC-125。優(yōu)選的侵入4中制劑包括fuzeon(T-20)、PRO_542、TNX-355、vicriviroc、aplaviroc和馬拉韋羅(maraviroc)。可與任何公開(kāi)的核脊聯(lián)合或交替給藥的更全面的列表化合物，包括(IS，4R)-4-[2-氨基-6-環(huán)丙基-氨基)-9H-噪呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-曱醇琥銷酸酯("1592"、卡波佛類似物；GlaxoWellcome公司);3TC:(-)-P-L-2',3'-雙脫氧-3'-硫代胞芬(Glax()Wellcome公司);a-APAR18893:a-硝基-苯胺基-苯乙酰胺；A-77003;基于C2對(duì)稱的蛋白酶抑制劑(Abbott公司)；A-75925:基于C2對(duì)稱的蛋白酶抑制劑(Abbott公司)；AAP-BHAP:二異芳基口底口秦(bishetero-arylpiperazine)類似物(Upjohn公司)；ABT-538:基于C2對(duì)稱的蛋白酶抑制劑(Abbott公司)；AzddU:3'-疊氮基-2、3'-雙脫氧尿苦；AZT:-疊氮基-3'-脫氧胸苷(GlaxoWellcome公司)；AZT卞紙3'-疊氮基-3'-脫氧胸苷基-(5、50-2'，-雙脫氧肌苷酸(Ivax公司)；BHAP:二雜芳基哌嗪；BILA1906:N-{IS-[[[3-[2S-{(1,l-二曱基乙基)氨基]羰基}-4R]-3-吡啶基甲基)硫]-l-哌啶基]-2R-羥基-1S-(苯基曱基)-丙基〗氨基]-羰基]-2-曱基丙基}-2-喹啉曱酰胺(BioMega/Boehringer-Ingelheira公司)；BILA2185:N-(1，1-二甲基乙基)-1-[2S-[[2-2,6-二曱基苯氧基)-l-氧乙基]氨基]-2R-羥基-4-笨基丁基]4R-吡咬基石?；?-2-哌啶甲酰胺(BioMega/Boehringer-Ingellieim公司)；BM+51.Q836:蓬哇并-異一巧l"朵酮衍生物；BMS186,318:氨基二醇衍生物HIV-1蛋白酶抑制劑(Bristol-Myers-Squibb公司)；d4API:9-[2,5-二氬-5-(膦酰基曱氧基)-2-吹喃基]腺嘌呤(Gileaci公司);d4C:2',3'-雙脫氫-2、3'-雙脫氧胞苷;d4T:2\3'-雙脫氫-3'-脫氧胸苷(Bristo卜Myers-Squibb公司)；ddC;，3'-雙脫氧月包苷(Roche/>司)；ddl:2',-雙脫氧月幾香(Bristol-Myers-Squibb公司)；畫P-266:a1,4-二氫-2H-3，1-苯并噁。秦-2-酮；DMP-450:U4R-(4-a，5-a,6-b,7-b)]-六氫-5,6-二(羥基)-1，3-二(3-氨基)苯基]-曱基)-4,7-二-(苯基甲基)-2H-1,3-二氮雜-2-酮}-二曱磺酸(Gilead公司)；DXG:(-)-p-D-二氧戊環(huán)-鳥噤呤(Gilead公司)；EBU-dM:5-乙基-1-乙氧曱基-6-(3,5-二曱基芐基)-尿嘧啶；E-EBU:5-乙基-1-乙氧甲基-6-千基尿嘧啶；DS:硫酸葡聚糖；E-EPSeU:1-(乙氧曱基)-(6-苯基硒基)-5-乙基尿嘧啶；E-EPU:1-(乙氧曱基)-(6-苯基硫基)-5-乙基尿嘧啶；FTC:0-2',3'-雙脫氧-5-氟-3'-硫代胞苷(Gilead公司);HBY097:S-4-異丙氧基-羰基-6-甲氧基-3-(甲基硫基-甲基)-3,4-二氫喹噁啉-2(1H)-硫酮；HEPT:l-[(2-羥基乙氧基)曱基]-6-(苯基硫基)胸腺嘧咬；HIV-I:人免疫缺陷病毒1型；JM2763:1，[1,3-丙烷二基]-二-1,4,8,11-四氮雜-環(huán)十四烷(JohnsonMatthey公司)；JM3100:1，l'-[1，4-亞苯基二-(亞甲基)]-二-l,4，8,ll-四氮雜環(huán)十四烷(JohnsonMatthey公司)；KNI-272:含有(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-笨基丁酸的三肽；L-697,593;5-乙基-6-甲基-3-(2-苯二酰亞氨基-乙基)吡啶-2(1H)-酮;L-735,524:羥基-氨基-戊烷酰胺HIV-1蛋白酶抑制劑(Merck公司)；L-697,661;3-{[(-4，7-二氯-1,3-苯噁唑-2-基)甲基]氨基)-5-乙基-6-曱基吡啶-2(1H)-酮；L-FDDC:(-)-P-1-5-氟-2',-雙脫氧胞苷；L-FD0C:(-)-(3-L-5-氟-二氧戊環(huán)胞嘧啶；MKC442:6-,基-1-乙氧曱基-5-異丙基尿嘧啶(1-EBU;Mitsubishi公司)；奈韋拉平11-環(huán)-丙基-5,11-二氳-4-甲基-6H-二吡啶酚-[3，2-b:2',-e]-二氮雜-6-酮(Boehringer-Ingelheim公司);NSC648400:1-千基氧甲基-5-乙基-6-(a-吡咬基石克基)尿嘧啶(E-BPTU);P9941:[2-吡啶基乙?；?11ePheAla-y(C廳)]2(DupontMerck公司);PFA:膦曱酸鹽(膦曱酸;Astra公司)；PMEA:9-(2-膦酰曱氧乙基)腺。票呤(Gilead公司);PMPA:(R)-9-(2-膦酰曱氧丙基)腺噤呤(Gilead公司)；Ro31-8959:羥基乙胺衍生物HIV-I蛋白酶抑制劑(Roche公司);RPI-312:肽基蛋白酶抑制劑、1-[(3s)-3-(rice-芐氧羰基)-l-天冬?；?-氨基-2-羥基-4-苯基丁酰]-n-叔丁基-l-脯氨酰胺；2720:6-氯-3,3-二曱基-4-(異丙烯基氧羰基)-3,4-二氳-喹噁啉-2-(1H)-石危酮；SC-52151:羥基-乙脲電子等排物蛋白酶抑制劑(Searle公司)；SC-55389A:羥基乙基-脲電子等排物蛋白酶抑制劑(Searle公司)；TIB0R82150:(+)-(5S)-4，5，6,7-四氫_5-曱基-6-(3-曱基-2-丁烯基)-咪唑并[4，5，l-jk][1,4]-苯并二氮雜-2(1H)-硫酮(Janssen公司);TIB082913:(+)-(5S)-4，5，6,7，-四氳-9-氯-5-甲基-6-(3-曱基-2-丁烯基)咪唑并45[4;,5,1jk]-[1，4]苯并二氮雜-2(1H)-硫酮(Janssen公司);TSAO-m3T:[2',-二-O-Gk丁基-二曱基硅烷基)-螺-5'-(4'-氨基-l'，-噁硫醇-2',-二氧化物)]-P-D-戊-呋喃糖基-N3-曱基胸腺嘧咬；U90152:1-[3-[(1-甲基乙基)-氨基]-2-吡咬基]-4-[[5-[(甲磺酰基)-氨基]-1H-吲哚_2基]羰基]哌。秦；UC:硫代曱酰苯胺(thiocarboxanilide)衍生物(Uniroyal公司)；UC-781:N-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯基氧)苯基]-2-甲基-3-呋喃硫代酰胺；UC-82:N-[4-氯-3-(3_曱基-2-丁烯基氧)苯基]-2-曱基-3-p塞吩硫代酰胺；VB11,328:羥乙基-磺酰胺蛋白酶抑制劑(Vertex公司)；VX-478:幾乙基磺酰胺蛋白酶抑制劑(Vertex公司)；XM323:環(huán)脲蛋白酵豐卩制齊ij(DupontMerck乂A司)。所述活性化合物還可以與利巴韋林、干擾素、白細(xì)胞介素或它們的穩(wěn)定化的前藥聯(lián)合或交替給藥。更廣泛地描述，所述化合物可以與以下列出的任何抗HCV藥物聯(lián)合或交替給藥。目前臨床開(kāi)發(fā)的抗丙型肝炎化合物列表藥名藥物類別PEGASYS長(zhǎng)效干擾i7一？5saA工I^夕fC<_--w丁tlj口Vi'J,u々；"-2aINFE歸N干擾素alfacon-l0MNIFE謹(jǐn)天然干擾素ALBUFERONREBIF干擾素(3-la(o干擾素長(zhǎng)效干擾素干擾素干擾素制藥公司Roche干擾素，長(zhǎng)效干擾素InterMime干才尤素，長(zhǎng)效干擾素ViragenH腿anGenomeSciencesAres—SeronoBioMedicine口服干擾素抗纖維化藥物抗纖維化藥物頂PDH抑制劑(肌普一磷酸脫氫酶)廣譜-抗病毒藥物細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑單克隆抗體疫苗多克隆抗體治療性疫苗VTMMIDINE核香類似物ZADAXIN(胸腺素cc-1)免疫調(diào)節(jié)劑CEPLENE免疫調(diào)節(jié)劑組胺二鹽酸鹽VX950/LY570310蛋白酶抑制劑口服干擾素oc干擾素Y-lbIP-501MerimebodibVX-497AMANTADINE(金剛烷胺)麗-6556XTL-002HCV/MF59CIVACIRAmarilloBiosciencesInterMimeInterneuronVertexEndoLabsSolvayIdunPharmaXTLChironNABII皿ogeneticsICNSciCloneMaximVertex/EliLillyISIS14803反義藥物IsisPharmaceutical/ElanIDN-6556半胱氨酸蛋白酶抑制齊'〗IdunPharmaceuticals,Inc.http:〃www.idim.comJTK003聚合酶抑制劑AKROSPha皿Tarvacin4元石粦月旨'治療PeregrineHCV-796CH-6ANA971ANA245CPG10101激動(dòng)劑(Actilon)Rituximab利妥昔(Rituxam)觀83(Valopicitabine)I^pXTM-CIC41聚合酶抑制劑絲氨酸蛋白酶艾沙托立賓(Isatoribine)艾沙托立賓(Isatoribine)免疫調(diào)節(jié)劑聚合酶抑制劑單克隆抗體治療性疫苗美杜沙(Medusa)干擾長(zhǎng)效干擾素素E-lMultiferonBILN2061干擾素P-la(利比:REBIF)治療性疫苗長(zhǎng)效干擾素絲氨酸蛋白酶干擾素ViroPharma/WyeScheringANADYSANADYSColey抗-CD2Q單克隆抗體Genetech/IDECIdeiiixPharmaceuticalsXTLIntercel1FlamelTechnologiesI皿ogeneticsViragenBoehringer—IngelheimAres—SeronoVI.用于治療增殖性病癥的聯(lián)合治療48在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)將所述化合物用作抗增殖劑時(shí)，可以與另一種能增加療效的化合物聯(lián)合給藥，所述另一種能增加療效的化合物包括但不限于抗葉酸藥物、5-氟嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、胞苷類似物如e-L-1,3-二氧戊環(huán)基胞苷或P-L-1，3-二氧戊環(huán)基-5-氟胞苷、抗代謝藥物(包括噪呤抗代謝藥物、阿糖胞苷、氟達(dá)拉濱[fudarabine]、氟尿苷、6-巰基噤呤、甲氨喋呤和6-硫代鳥嘌呤)、羥基脲、有絲分裂抑制劑(包括CPT-11、依托泊苦(Etoposide)(VP-21)、紫杉醇(taxol)和長(zhǎng)春花生物堿類如長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春花堿、烷化劑(包括但不限于白消安[busulfan]、瘤可寧[chlorambucil]、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺[ifofamide]、氮芥、美法侖[melphalan]和塞替派[thiot印a])、非經(jīng)典的烷化劑、含4自化合物、博來(lái)霉素[bleomycin]、抗腫瘤抗生素、蒽環(huán)類藥物如阿霉素(doxorubicin)和柔紅霉素(dannofflycin)、蒽二酮、拓樸異構(gòu)酶II抑制劑、激素藥物(包括但不限于皮質(zhì)甾類(地塞米松[dexamethasone]、潑尼松[prednisone]和曱基強(qiáng)的松[methylprednisone])、雄性激素如氟曱睪酮和曱睪酮、雌性激素如己烯雌酚、抗雌激素藥如他莫昔芬(tamoxifen)、LHRH類似物如亮丙瑞林Ueuprolide)、抗雄激素藥如氟他胺(flutamide)、氨格魯米特(aminoglutethimide)、醋酉l甲i也孕酉同(megestrol)禾口安宮黃體酉同(medroxyprogesterone))、天冬酰胺酶、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、六曱三聚氰胺、達(dá)卡巴漆(dacarbazine)、米托坦(mitotane)、《連佐星(streptozoncin)、力l頁(yè)名白、卡名白(carboplatin)、左旋咪唑(levamasole)和曱酰四氬葉酸。本發(fā)明的化合物還可以與酶治療劑和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑如干擾素、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、巨噬細(xì)胞集落刺激因子和集落刺激因子聯(lián)合使用。vn.制備活性化合物的方法以下合成方法和圖式提供本發(fā)明的方法的理解。這些圖式是以說(shuō)明為目的，而不意味著限制本發(fā)明的范圍。在不背離合成方法的一般范圍內(nèi)，可以用等同、類似或適宜的溶劑、試劑或反應(yīng)條件來(lái)替換本文所述的那些具體溶劑、試劑或反應(yīng)條件。2'-脫氧-2'-氟核苷膦酸酯n(R」H,X=0，S)通過(guò)采用Kim的方法(參見(jiàn)Kim等人，J.Org.Chem.1991,56,2642)來(lái)合成。關(guān)鍵中間體吹喃型烯糖(furanoidglycals)3是由2'-脫氧核香l使用Horwitz方法(參見(jiàn)Zemlicka等人，J.Am.Chem.Soc.1972,94，3213)來(lái)制得。從烯糖3起，(二曱基膦?；?甲氧基官能團(tuán)或者通過(guò)在高氯酸銀存在下苯基氯化硒加成后用二曱基(羥曱基)膦酸酯取代而引入，或者直接借助于N-(苯基硒基)鄰苯二甲酰亞胺或溴化》典而引入。苯基氫竭基或含碘基團(tuán)的脫除導(dǎo)致形成雙鍵產(chǎn)物5,當(dāng)其氧化時(shí)生成核糖核苷6?；衔?的2'-下羥基通過(guò)3'-羥基的選擇性保護(hù)后經(jīng)氧化還原步驟轉(zhuǎn)化成阿糖(arabinol)核苷8(參見(jiàn)Nguyen-Trung等人，J.Org.Chera,2003,68，第2038-2041頁(yè))。選擇性地，如果所述堿是嘧啶，通過(guò)2，2'-脫水后形成水解來(lái)實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化。通過(guò)氟化的方式，包括那些涉及2'-磺酸鹽中間體或使用DAST或脫氧氟(Deoxyfluoro)直接氟化的方法，將2'-阿糖核苷8轉(zhuǎn)化成-脫氧-2'-氟化合物9。9的最后去保護(hù)得到2'-氟核苷膦酸酯II,如圖式1所示。yid二鵬'f々v，^6h。HOPOHMao-fx:輸駛hW上她。-,jBzOM甸齢OHf《yHO0^圖式l:2'-脫氧-2'-氟核香膦酸酯n(R1=H，X=0，S)的合成。試劑和條件X=0，S;B-受保護(hù)或未受保護(hù)的噤呤和嘧咬堿；(a)Pt，pH9或Cr03、Py或KMn04;(b)DMF,二曱基曱酰胺二新戊基乙縮醛，80-90°C;(c)i)PhSeCl,-70°C;ii)AgC104，(MeO)2P(=0)CH20H;或N-(苯基硒基)鄰苯二曱酰亞胺、(MeO)2P(=0)CH20H;(d)NaI04;(e)0s0"(f)BzCl、Py;(g)B-嘧啶:i)MsCl，Py;ii)NH40H;B=噤呤:i)Cr03、Ac20、Py;ii)NaBH"(h)DAST,CH2C12;(i)i)NH廠Me0H;ii)TMSBr。因?yàn)?'-羥基環(huán)狀核苦的穩(wěn)定性，環(huán)狀核苷l(shuí)l是由環(huán)戊烯醇酯IO通過(guò)Trost反應(yīng)而直接制得的。通過(guò)采用如圖式l中所述的類似方法，將2'-氟官能團(tuán)引入環(huán)狀核苷。用(Et0)(0H)P(-0)CH20Ts取代17后去保護(hù)，生成環(huán)狀2'-氟核苷膦酸酯n(R=H，X=CH2)，如圖式2中所示。50<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>圖式2:環(huán)狀2'-氟核苷膦酸酯n(R1=H,X-CIU的合成。試劑和條件(a)Pd(PPh3)4、PPh3、NaH、堿；(b)i)CH2(0Me)2、CH2C12、TfOH;ii)0s04;(c)BzCl、Py;(d)Cr03;(e)NaBH4;(f)DAST;(g)CF3C00H、CH2C12;(h)(EtO)(H0)P(=0)CH20Ts、NaH;(i)i)NH3、MeOH;ii)TMSBr。將引入二曱基(羥曱基)膦酸酯(Kim的方法)的策略用于2'-氟-2',3'-雙脫氫-2、3'-雙脫氧-核苷膦酸酯IV(X=0,S)的合成。因此，2'-脫氧-2'-氟核苷19通過(guò)氧化和脫除轉(zhuǎn)化成烯糖21。二曱基(羥甲基)膦酸酯加成后脫除和去保護(hù)生成2'-氟-d4核苦膦酸酯IV(X=0,S)(圖式3)。H0'、陽(yáng)'wWHOHO，8幼21外Sef圖式3:2'，3'-雙脫氫-2'，3'-雙脫氧-2'-氟核苷膦酸酯IV(X=0，S)的合成。試劑和條件X=0,S;B=受保護(hù)或未受保護(hù)的嘌呤和嘧啶堿；(a)Pt,pH9或Cr03、Py或KMn04;(b)DMF,二甲基甲酰胺二新戊基縮醛，80-90°C;(c)i)PhSeCl,-70°C;ii)AgC104、(MeO)2P(=0)CH20H;或N-(苯基硒基)鄰苯二甲酰亞胺，(MeO)2P(=0)CH20H;(d)i)NaI04;ii)TMSBr。環(huán)狀-氟-,3'-雙脫氬-,-雙脫氧核苷膦酸酯IV(X=CH2)是由2-氟-環(huán)戊烯二醇31合成。從環(huán)戊烯二醇23起，在丙酮化、環(huán)氧化、開(kāi)環(huán)和氧化之后，制得酮28。用DAST氟化后脫除并去保護(hù)，形成2-氟-環(huán)戊烯二醇(cyclopentendiol)31。乙?；螅琓rost反應(yīng),用(Et0)2P(=0)CH20Ts取代，并去保護(hù)，得到環(huán)狀2'-氟-d4核苷膦酸酯IV(X=CH2)(圖式4)。D—U</、…CT、0ffd00口+q—q為對(duì)幼.2S■27雜29'\H0丄Bo'y^丄。丄q—(Q333231幼圖式4:環(huán)狀2',3'-雙脫氧-2'，3'-雙脫氫-2'-氟核苷膦酸酯IV(X=CH2)的合成。試劑和條件B=受保護(hù)或未受保護(hù)的噤呤和嘧。定堿；(a)丙酮、H2S04、CuS04;(b)m-CPBA;(c)LiAlH4;(d)Cr03、Ac20、CH2C12、Py;(e)DAST;(f)t-BuOK;(g)CF3C00H;(h)Ac20、Py;(i)Pd(PPh3)4、PPh3、NaH、堿；(j)(EtO)2P(=0)CH2OTs、NaH;(k)TMSBr。為了合成2'-脫氧-2'-氟-2'-曱基-核苷膦酸酯II(R1=CH3),將核糖核香膦酸酯7氧化成酮35。酮35加成MeLi或MeMgl后用DAST氟化，制得2'—氟-2'-曱基化合物37。一旦去保護(hù)，獲得2'-脫氧-2'-氟-2'-曱基-核苷膦酸酯II(R'=CH3)(圖式5)。S版IJ'勤0c站鵬咖&胡e鵬—圖式5:2'-脫氧-2'-甲基-2'-氟核苷膦酸酯n(R1-CH3，X=0,S)的合成。試劑和條件X=0,S;B=受保護(hù)或未受保護(hù)的嘌呤和嘧咬堿；(a)Cr03、Ac20、CH2C12、Py;(b)MeLi、THF;(c)DAST、CH2C12;(d)i)NH廠MeOH;H)TMSBr。使用如圖式5中所示的類似策略，將2'-氟-2'-曱基官能團(tuán)引入到環(huán)狀核普II(X=CH2,R1=CH3),即向酮14中加入MeLi后DAST氟化，形成39。去保護(hù)39得到40,其經(jīng)甲苯(EtO)(OH)P(=0)CH2OTs縮合，得到41。去保護(hù)41之后，獲得環(huán)狀類似物II(X=CH2,R1=CH3)(圖式6)。52<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>圖式6:環(huán)狀2'-脫氧-2'-甲基-2'-氟核苷膦酸酯n(X=CH2，R^CIQ的合成。試劑和條件B=受保護(hù)或未受保護(hù)的嘌呤和嘧咬堿；(a)MeLi、THF;(b)DAST、CH2C12;(c)CF3C00H、CH2C12;(d)(Et0)2PH))CH20Ts、NaH;(e)i)冊(cè)3、MeOH;ii)TMSBr。選擇性地，Cook的方法還用于-脫氧-2'-氟--曱基-嘧啶核苦膦酸酯II卬=嘧啶)的制備。因此，在尿香類似物42的5'-位上曱硅烷基化。苯曱?；蚇-保護(hù)后，去曱硅烷基化產(chǎn)生44,氧化并用乙酰氧基取代，生成46。二乙基(幾甲基)膦酸酯加成后去保護(hù)將46轉(zhuǎn)化成尿苷類似物48。通過(guò)氨基化和去保護(hù)，制得胞苷類似物II(X=0，S)(圖式7)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>l人圖式7:2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基-嘧咬核苷膦酸酯n的合成。試劑和條件X=0，S;(a)TBDPSC1、DMF、咪唑；(b)i)B0MC1、(i-Pr)2NEt、CH2C12;ii)BzCl、Py;iii)TBAF、THF;(c)i)Cr03、Ac20、Py、CH2C12、T-BuOH、DMF;ii)CF3C00H;(d)Pb(0Ac)4、Py、酵;(e)(EtO)2P(=0)CH肌TMSOTf、CH2C12;(f)H2、Pd(0H)2、Me0H、丙酮；(g)i)(i—Pr)3C6H2S02C1、THF;ii)NH40H;iii)TMSBr。5'-脫氧核香膦酸酯I和III分別由-碘代化合物51和55合成，所述5'-硤代化合物51和55由相應(yīng)的核苷49和53通過(guò)甲苯磺酰化和碘化制得或者用三苯基膦和碘直接碘化制得。碘代化合物51和55用三乙基磷酸鹽取代后去保護(hù)，獲得2'-氟核苷膦酸酯I和III(圖式8)。該方法已經(jīng)廣泛用于合成5'-脫氧核普膦酸酯(參見(jiàn)Holy等人，TetrahedronLett.1967，881-884)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>圖式8:5'-脫氧-2'-氟核苷膦酸酯I和m(n-l)的合成。試劑和條件:X=0、S、CH2;R^H或CH3;B=受保護(hù)或未受保護(hù)的嘌呤或嘧啶；(a).TsCl、Py;(b).Nal、EtCOMe;(c)(EtO)3P;(d)NH3、MeOH;(e)TMSBr。5'-亞曱基膦酸酯I是通過(guò)采用已公開(kāi)的方法由核苷49來(lái)合成的(參見(jiàn)Koh等人，J.Med.Chem.2005，48，2867-2875),所述方法包括氧化、Wittig反應(yīng)和還原。d4類似物III是通過(guò)碘代化合物59與二乙基甲基鋰(lithiomethane)膦酸酯縮合后去保護(hù)來(lái)合成的，是Wolff-Kugel和Halazy所用的方法(Wolff—Kimgel，Halazy,TetrahedronLett.1991,32，6341-6344)。這些方法如圖式9中所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>圖式9:5'-亞曱基-2'-氟核苷膦酸酯I和ni(n-2)的合成。試劑和條件X=0、S、CH2;B=受保護(hù)或未受保護(hù)的噤呤或嘧啶；(a)DCC、DMS0、TFA、Py、(PM))2P(=0)CHPPh3;(b)H、Pd-C、MeOH;(c)NH3、MeOH;(d)i)TsCl、Py;ii)Nal、EtC(=0)Me;(e)LiCH2P(0)(0Et)2;(f)TMSBr。上述的(3-2'-氟核苦膦酸酯是(3-D構(gòu)型，然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，P-2'-氟核苷膦酸酯可以是(3-L或(3-D構(gòu)型。P-L類似物可以使用上述合成P-D化合物的策略從對(duì)應(yīng)的P-L核苷或者適宜的對(duì)映體開(kāi)始而類似地合成。圖式102-氟-2-脫氧-膦酰基胞香的合成。試劑和反應(yīng)條件a)i.TBDPSC1、畫AP、Et3N、DMF、50-60。C;ii.BzCl、嘧咬(pridine)，室溫，12小時(shí);b)TBAF、THF，室溫，6小時(shí);c)PPh3、CBr4、CH2C12、室溫，48小時(shí);d)(EtO)3P，140°C，24小時(shí)；e)i.TMSBr、CH3CN、(TC—室溫，12小時(shí)；ii.NH3/MeOH，30°C,12小時(shí)。合成(M,現(xiàn)4《J必-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧嘧啶-1"歷-基)-2-((叔丁基二苯基硅烷基氧)甲基)-4-氟-四氫呋喃-3-基苯甲酸酯(2)于(TC在氮保護(hù)氣氛下，向5.QmL含有2-脫氧-2-氟胞普(0.32g，1.32mmol)和DMAP(0.32g，2.60觀ol)的無(wú)水函F溶液中加入Et3N(0.27mL，1.95mmol)和TBDPSCl(0.50mL，1.96mmol)。將得到的溶液在5(TC下攪拌12小時(shí)，并在室溫下用MeOH(0.5mL)處理。再次攪拌溶液之后，減壓除去溶劑。將殘留物在高真空下室溫干燥24小時(shí)。粗產(chǎn)物于(TC在氮保護(hù)氣氛下溶解于10mL無(wú)水吡^定。向所述溶液中加入苯曱酰氯(O.4mL，3.40咖ol)。在室溫下攪拌溶液12小時(shí)之后，在室溫下用MeOH(1.OmL)處理該溶液。所述溶液在真空下濃縮，并且將殘留物通過(guò)硅膠柱層析(己烷EtOAc=2:1-1:2v/v)純化，獲得化合物2(0.64g,0.92mmo1)，收率82%。;HNMR(CDC13,400MHz)59,31(br，1H),8.45(d,/=8,0,1H)，7.96(m,4H),557.66—7.37(m,15H),7.18(m,2H)，6.26(d，/=16.0,1H)，5.50(m，lH),5.48(d,/=3.5，0.5H),5.34(d,J=3.5，0.5H),4.52(d,/=8.8,1H),4.28(dd,/=12.0，1.6,1H),3.87(dd，/=12.0,1.6，1H)，1.10(s,9H);計(jì)算"BU歸()Si的MSm/z692.3(M+H)+為692.4。合成(1，雙銀*鄰-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧嘧梵-l(2歷-基)-4-氟-2-(羥曱基)-四氫呋喃-3-基苯甲酸酯(3)在0。C下，向化合物2(0.64g50.92mmol)的10.0mL無(wú)水THF溶液中加入TBAF(1.20mL，1.0M于THF中)。所得的溶液在室溫下攪拌6小時(shí)。減壓除去溶劑，并且將殘留物通過(guò)硅膠柱層析(己烷EtOAc=4:1-1:1v/v)純化，得到化合物3(0.39g，0.85mmo1),收率93%。力NMR(CD30D,400MHz)58.58(d,/=7.6,1H),8.00(ra,4H),7.63(m,3H)，7.51(m,4H),6.16(dd,/=17.6,1.6,1H)，5.55(dd，/=4.4，1.6,0.5H),5.47(ra,1H),5.42(dd,/=4.4，1.6，0.5H),4.51(m,1H)，4.06(dd,/=12.8,2.4，1H)，3.86(dd，>12,8,3.2，1H);計(jì)算C23H2。FN3(U々MSm/z454.1(M+H)+為454.2。合成U《現(xiàn)銀M)-5-(4-苯曱酰氨基-2-氧嘧啶-l(2歷-基)-2-(溴甲基)-4-氟-四氬呋喃-3-基苯甲酸酯(4)于0。C在氮保護(hù)氣氛下，向化合物3(0.12g,0.27mraol)和CBr4(0.11g，0.33mmol)的5.0mL無(wú)水(^2<:12溶液中加入PPh3(0.12g,0.41,ol)。將得到的溶液在室溫下攪拌48小時(shí)。減壓除去溶劑，殘留物通過(guò)硅膠柱層析(己烷EtOAc=1:2-1:4v/v)純化，得到化合物4(0.08g，0.16mmol)，收率60%。力麗R(CDC13,400MHz)58.95(br，II-1)，8.14(cl，/=7.6,1H),8.05(d，/=7.2,2H),7.92(d，/=7.2，2H),7.62(m,3H),7.52(d,/=7.6，1H)，7.48(m,3H),6.06(dd,/=15.2,1.2,1H),5.63(dd，/=4.8,1.2，0.5H)，5.50(dd，/=4.8,1.2，0.5H),5.44(m,1H),4.68(m,1H),3,92(dd,/=12.0,4.0,1H),3.77(dd,/=12.0,4.8，1H);計(jì)算C23HI9BrFN305的MSni/z516.1(M十H)+為518.3。合成(25;雙銀j勸-5-(4-苯曱酰氨基-2-氧嘧啶-l(2歷-基)-2-((二乙IL&磷?；?曱基)-4-氟-四氫呋喃-3-基苯曱酸酯(5)將化合物4(0.08g,0.16mmol)的10mL(EtO)3P溶液在140。C下攪拌24小時(shí)，并且減壓蒸發(fā)溶劑。將所述殘留物溶解于10mL的MeOH中，并且吸附在硅膠上，然后通過(guò)硅膠柱層析(己烷EtOAc=1:2-1:4v/v)純化，56得到化合物5(0.04g,0.07隱1)，收率44%。H麗R(CDC13，400MHz)58,97(br,1H),8.08(d,/=7.2，2H),8.04(d,/=7.6，1H),7.92(d，/=7.2,2H),7.60(m，3H),7.50(m，4H)，5.98(d,/=18.4，1H)，5.65(d,/=4.8,0.5H),5.52(d,/=4-8,0.5H),5.45(m,1H),4,76(ra,1H)，4.11(m,4H),2.42(m,2H),1.32(m,6H);計(jì)算C27H29FN3OsP的MSm/z574.2(M+H)+為574.3。合成U《雙輝-5-(4-氨基-2-氧嘧啶-1U勸-基)-4-氟-3-羥基-四氳呋喃-2-基)甲基磷酸(6)于0。C在氮保護(hù)氣氛下，用TMSBr(0.02g，0.13,ol)處理無(wú)水CH3CN中的化合物5(0.03g，O.05mmol)。將得到的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，并且然后將所述殘留物溶解于50mL的曱醇氨水溶液，并在鋼制反應(yīng)釜中于30。C下加熱12小時(shí)。將溶液減壓濃縮，殘留物通過(guò)反相Cu液相色譜0W)至CH3CN，梯度)純化，得到化合物(O.01g，0.032mmol),收率60%。^麗R(CD3OD400MHz)58.00(d，/=8.0，2H)，6.05(d,/=8.0,1H)，5.83(d,/=19.2,1H)，5.11(dd，/=12.8，4.0,1H),4.20(m,1H),4.01On,1H),2.24(m，1H)5,2.13(ra,1H);i十算C9HFN306P的MSm/z310.1(M+H)'為310.1。vin二生物學(xué)活性抗-HIV(PBM細(xì)胞內(nèi))試驗(yàn)采用如前所述的方法，在人外周血單核(PBM)細(xì)胞中測(cè)定所述化合物的抗一HIV-1活性(SchinaziR.F.,McMillanA.,CannonD.，MathisR.,LloydR.M.Jr.,PeckA.，Son)madossiJ.-P.,St.ClairM.,WilsonJ.,FurmanP.A，PainterG,,ChoiW.-B.,LiottaD.C,Antimicrob.AgentsChemother.1992,36,2423;ScliinaziR.F.,SommadossiJ.-P.，SaalmannV.,Ca垂nD.，XieM.-Y.，HartG.,SmithG.HahnE.Antimicrob.AgentsChemother.1990,34，1061)。在無(wú)菌畫S0中配制所述化合物的原液(20-40mM),并且隨后在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中稀釋為所期望的濃度。用HIV-Iu,原型以0.01的感染復(fù)數(shù)來(lái)感染細(xì)胞。通過(guò)使用(rA)n.(dT)12-18作為模板引物測(cè)定逆轉(zhuǎn)錄酶對(duì)在感染之后第6天從細(xì)胞上清液中獲得的病毒來(lái)定量。稀釋溶液中存在的DMS0(<0.1%)對(duì)病毒產(chǎn)率沒(méi)有影響。包括的AZT作為陽(yáng)性對(duì)照。使用如前所述的半數(shù)有效方法(medianeffectivemethod)的濃度-應(yīng)答曲線獲得所述病毒的EC5。和EC9。(ChouT.-C.和TalalayP.Adv.EnzymeRegul.1984，22，第27-55頁(yè);Belen'kiiM.S.和SchinaziR.F.AntiviralRes.1994，25，第l-ll頁(yè))?？?HBV試驗(yàn)以四環(huán)素作為對(duì)照，通過(guò)處理攜帶野生型HBV的AD-38細(xì)胞系測(cè)定化合物的抗-HBV活性(LadnerS.K.,OttoM.J.，BarkerCS.，ZaifertK.，WangG.H.,GuoJ.T.，SeegerC.和King跳Antimicrob.AgentsChemother.1997,41,1715-1720)。從培養(yǎng)基[Tet(-)]中除去四環(huán)素導(dǎo)致HBV的產(chǎn)生。以所述化合物處理的HBV在培養(yǎng)上清液中的水平，與未經(jīng)處理的對(duì)照進(jìn)^f亍對(duì)比。還維持帶有四環(huán)素[Tet(+)]的對(duì)照培養(yǎng)物以確定HBV表達(dá)的基礎(chǔ)水平。包括的3TC作為陽(yáng)性對(duì)照?？?HCV試驗(yàn)將所述化合物溶解于DMS0并以1-100juM的終濃度加入到培養(yǎng)基。孵育4天使得HCVRNA復(fù)制子的劑量依賴性減少。因?yàn)?.3Ct值等同于RNA復(fù)制子的1-log減少，計(jì)算出ECw,值。進(jìn)一步分析細(xì)胞DNA水平(核糖體DNA)或細(xì)胞RNA水平(核糖體RNA)的降低，得到表示該化合物對(duì)宿主DNA和RNA聚合酶抑制能力的ACt。從抗病毒ACt值中減去這些細(xì)胞的ACt值，得到治療指數(shù)AACt值?；谶@些計(jì)算，獲得校正細(xì)胞毒性的平均ECt;。值。HCV聚合酶表達(dá)和純化從基因型1A、克隆、pl34/pBRTM2029-3011(AAvrII)擴(kuò)增出HCVNS5B基因。所用的引物將蛋氨酸和丙氨酸添加至N末端并切除C末端的21個(gè)氨基酸，用六聚組氨酸標(biāo)記取代它們，使大腸桿菌中增加的可溶性產(chǎn)物以及金屬親和力純化。在Ncol和BaniHl位點(diǎn)上將所述PCR產(chǎn)物克隆至pET32a表達(dá)結(jié)構(gòu)(Novagen/》司)中，并采用標(biāo)準(zhǔn)方法由StanfordPAN設(shè)備對(duì)產(chǎn)生的質(zhì)粒(pRSKl)測(cè)序。用pRSKl轉(zhuǎn)化BLl(DE3)pLysS細(xì)胞(Novagen乂^司)，并在37。C下生長(zhǎng)至0.1的光密度，此時(shí)將所述細(xì)胞轉(zhuǎn)移到室溫。在0.3-0.5的光密度下，加入異丙基-(3-D-硫代吡喃半乳糖苷至終濃度0.5niM，6小時(shí)后收獲所述細(xì)胞。冷凍細(xì)胞團(tuán)，解凍并再懸浮于緩沖液中，該緩沖液含有50raM磷酸鈉pH7.0、10%甘油、0.3MNaCl、2mM(3-巰基乙醇、0.5%(3-辛基-葡糖苷。超聲波處理所述細(xì)胞提取物，并且離心除去細(xì)胞碎片。所述提取物用Talon金屬親合樹(shù)脂(Clontech)分批孵育，用上述緩沖液充分清洗，且然后灌入柱子進(jìn)行分級(jí)咪唑洗脫。所述聚合酶，稱為NS5Bt,用70mM-250mM的咪唑特異性洗脫，為~90%純度。HCV聚合酶抑制試驗(yàn)RdRp試驗(yàn)是Kao等試驗(yàn)(Kao,C,C;Yang,X.;Kline，A.;Wang,Q.M.;Barket,D.;Heinz,B.A.(2000)J.Virol.74,11121-11128)的改進(jìn)。所使用的模板允許從頭合成，并用嘌呤霉素阻斷其3'端，所述嘌呤霉素大大地阻止形成高分子量產(chǎn)物并允許;險(xiǎn)測(cè)主要的24和25個(gè)核苷酸產(chǎn)物。每一反應(yīng)均含有50n]MHepes-NaOHpH8.0、0.65uM才莫板、0.1juM上述純化的NS5Bt、250juMGTP、5jiMUTP、0.6nMCTP牙口l]uM[ocP32]ATP、0.5mMMnCl2、7mMMgCl2、18mMDTT以及給定濃度的所述類似物。在27。C下孵育反應(yīng)混合物45分鐘。通過(guò)加入1/5體積的5X蛋白酶Kmix(250ng蛋白酶K/ml[Sigma/>司，StLouis,MO]、375mMH印es-NaOHpH8、0.5%SDS、25mMEDTA)終止反應(yīng)，并在37°C下孵育10分鐘。然后使用異丙醇沉淀反應(yīng)，并以糖原為載體，用70%乙醇清洗兩次脫鹽。將所述RNA重懸于曱酰胺上樣緩沖液中，加熱至65°C3分鐘，且上樣于20%丙烯酰胺/7M脲/TBE變性凝膠，并在50。C下電泳分離。4吏用磷光影傳_儀(Phosphoi腿ger)分析進(jìn)行條帶的定量。BVDV抑制測(cè)定瘟病毒屬的最具有特征性的成員之一是BVDV。BVDV和HCV有至少三種共同特征，為(1)它們均進(jìn)行IRES-介導(dǎo)的翻譯；(2)NS4A輔因子是它們的NS3絲氨酸蛋白酶所必需的；和(3)在非結(jié)構(gòu)區(qū)內(nèi)，特別是在NS5A和NS5B結(jié)合位點(diǎn)，它們進(jìn)4亍相似的多聚蛋白加工。因此，將所述BVDV復(fù)制系統(tǒng)用于抗黃病毒科化合物的發(fā)現(xiàn)。本文所述化合物是活性抗瘟病毒、丙型肝炎病毒和/或黃病毒。在37。C、增濕、5%C02的培養(yǎng)箱中,將Maldin-Darby牛腎(MDBK)細(xì)胞生長(zhǎng)和保持在添加油10%的加熱失活馬血清的改進(jìn)伊格爾(eagle)培養(yǎng)基(函EM/F12;GibcoBRL公司)中。在這些細(xì)胞受感染之后，牛病毒性腹瀉病毒(BVDV),NADL菌抹導(dǎo)致細(xì)胞病變效應(yīng)(CPE)。將生長(zhǎng)于DMEM/F12<10%馬血清(HS)中的MDBK細(xì)胞，用^f吏用胰蛋白酶-EDTA的標(biāo)準(zhǔn)^支術(shù)分離。將細(xì)胞以5x104細(xì)胞/孔的量接種于96-孔板，加入試驗(yàn)化合物(20微摩爾(juM)濃度)至總體積100微升(juL)。l小時(shí)后，除去所述培養(yǎng)基，并且在50j^L的總體積中以0.02或0.002的感染復(fù)數(shù)(M01)感染所述細(xì)胞45分鐘。此后，除去所述病毒，用100juL的試—瞼培養(yǎng)基清洗細(xì)胞兩次。最后，將感染的細(xì)胞在總體積為100jaL的含有40或100pM濃度的試驗(yàn)化合物中孵育。22小時(shí)之后，通過(guò)低速離心分離除去細(xì)胞碎片，收集細(xì)胞上清液，并且隨后以定量方式檢測(cè)病毒的存在。細(xì)胞毒性測(cè)定如前所述，在Vero、人PBM、CEM(人的類淋巴母細(xì)胞)、MT-2和H印G2細(xì)胞中評(píng)估所述化合物的細(xì)胞毒性(SchinaziR,F.,SommadossiJ.-P.,SaalmannV.，CannonD.L.,XieM.-Y.,HartG.C.,SmithG.A.和HahnE.F,顛/肌'd—"1990，34,第1061—1067頁(yè))。將所包含的放線菌酮作為陽(yáng)性細(xì)胞毒素對(duì)照，并且將所包含的暴露于溶劑的未處理細(xì)胞作為陰性對(duì)照。通過(guò)使用如前所述的半數(shù)有效方法的濃度-應(yīng)答曲線獲得細(xì)胞毒性IC5。(ChouT.-C.和TalalayP.Adv.EnzymeRegul.1984,22，第27-55頁(yè);Belen'kiiM.S.和SchinaziR.F.AntiviralRes.1994,25，第1—11頁(yè))。本發(fā)明已經(jīng)描述了作為參考的優(yōu)選實(shí)施方案。通過(guò)以上對(duì)本發(fā)明的詳細(xì)描述，本發(fā)明的變化和改進(jìn)對(duì)于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的。所有這些變化和改進(jìn)都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1、式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中a)X是O、S、SO2或CH2；b)Z是O、S或NH；c)n是1或2；d)R1是H或CH3；e)R2和R3獨(dú)立地是氫、鹵素(F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、N3、NH2、NHR′、CN、OCOR′、OCOOR′、C1-C6的低級(jí)烷基、C1-C6的低級(jí)鹵代(F、Cl、Br、I)烷基如CF3和CH2CH2F、C2-C6的低級(jí)烯基如CH＝CH2、C2-C6的低級(jí)鹵代(F、Cl、Br、I)烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI、C2-C6的低級(jí)炔基如C≡CH、C2-C6的低級(jí)鹵代(F、Cl、Br、I)炔基、C1-C6的低級(jí)烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH、C2-C6的低級(jí)烷基酸如CH2COOH和CH2CH2COOH、C2-C6的低級(jí)烷基酸酯如CH2COOR′和CH2CH2COOR′；f)R4和R5獨(dú)立地是氫、磷酸酯、二磷酸酯或者是優(yōu)選為在肝細(xì)胞中脫除以生成相應(yīng)的OH基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“優(yōu)選為在肝細(xì)胞中脫除”是指所述基團(tuán)至少部分在肝細(xì)胞中的脫除速率高于相同基團(tuán)在非肝臟細(xì)胞(例如，成纖細(xì)胞或淋巴細(xì)胞)中的脫除速率。因此，預(yù)期的可脫除基團(tuán)包括所有能夠通過(guò)還原酶、酯酶、細(xì)胞色素P450或任何其他特異性肝酶脫除的藥學(xué)上可接受的基團(tuán)。預(yù)期的選擇性基團(tuán)還可以包括未必是優(yōu)先在肝細(xì)胞中脫除的基團(tuán)，但是至少有某些積聚和/或特異性遞送至肝細(xì)胞的效應(yīng)(例如，帶有選定氨基酸的酯，所述選定氨基酸包括纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸或聚精氨酸或聚天冬氨酸)；g)堿是含有至少一個(gè)氮的雜環(huán)。2、式(II)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中a)X是O、S、S02或CH2;b)Z是O、S或NH;c)W是H或CH3;d)112和113獨(dú)立地是氳、卣素(F、Cl、Br、I)、0H、OIT、SH、SIT、N3、麗2、NHR'、CN、OCOR'、OCOOIT、C廣C6的低級(jí)烷基、C「C6的低級(jí)卣代(F、Ci、Br、1)烷基如CF3和CH2CH2F、C2-Q的低級(jí)烯基如CH=CH2、C2-"的低級(jí)卣代(F、Cl、Br、I)烯基如CH=CHC1、CH=CHBr和CH-CHI、C2-C6的低級(jí)炔基如C三CH、C2-C6的低級(jí)鹵代(F、Cl、Br、I)炔基、C「C6的低級(jí)烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH、C2-C6的低級(jí)烷基酸如CH2C00H和CH2CH2COOH、C2-C6的低級(jí)烷基酸酯如C^COOIT和CH2CH2COOIT;e)r和r'獨(dú)立地是氬、磷酸酯、二磷酸酯或是在肝細(xì)胞中優(yōu)先脫除以生成相應(yīng)OH基的基團(tuán)；f)堿是含有至少一個(gè)氮的雜環(huán)。3、式(III)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中:a)X是0、S、S02或CH2;b)n是1或2;c)r和I^獨(dú)立地是氫、磷酸酯、二磷酸酯或是在肝細(xì)胞中優(yōu)先脫除以生成相應(yīng)OH基的基團(tuán)；d)堿是含有至少一個(gè)氮的雜環(huán)。4、式(IV)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中a)X是0、S、S0ACH2;b)Z是0、S或NH;c)r和w獨(dú)立地是氳、磷酸酯、二磷酸酯或是在肝細(xì)胞中優(yōu)先脫除以生成相應(yīng)OH基的基團(tuán)。5、權(quán)利要求2所述的化合物，所述化合物包括下式的2'-氟核苷膦酸酯:、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。6、權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物包括下式的2'-氟核苷膦酸酯:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。7、權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物包括下式的2'-氟核苷膦酸酯:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。8、權(quán)利要求4所述的化合物，包含下式的2'-氟核苷膦酸酯:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。9、權(quán)利要求3所述的化合物，所述化合物包括下式的2'-氟核苷膦酸酯:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。10、權(quán)利要求3所述的化合物，所述化合物包括下式的2'-氟核苷膦酸酉旨、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。11、權(quán)利要求4所述的化合物，所述化合物包括下式的2'-氟核苷膦酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。12、權(quán)利要求3所述的化合物，所述化合物包括下式的2'-氟核苷膦酸酯、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。13、權(quán)利要求3所述的化合物，所述化合物包括下式的2'-氟核苷膦酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。14、一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1、2、3或4的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、媒介物或賦形劑。15、權(quán)利要求14所述的藥物組合物，所述藥物組合物進(jìn)一步包含選自如下的化合物細(xì)胞因子、蛋白酶抑制劑、抗病毒劑、蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶抑制劑、抗體和蛋白酶抑制劑。16、一種在有需要的受試者中預(yù)防或治療異常的細(xì)胞增殖、病毒感染、自身免疫性疾病或其癥狀的方法，所述方法包括向所述受試者給予有效量的權(quán)利要求14所述的組合物。全文摘要本發(fā)明包括^-2′-氟核苷膦酸酯的化合物和組合物，以及治療HIV、HBV1、HCV或異常的細(xì)胞增殖的方法，所述方法包括給藥該化合物或組合物。這些化合物由以上式(I)、(II)、(III)、(IV)所代表。文檔編號(hào)C07F9/00GK101454332SQ200780018977公開(kāi)日2009年6月10日申請(qǐng)日期2007年3月23日優(yōu)先權(quán)日2006年3月23日發(fā)明者J·石申請(qǐng)人:Rfs制藥公司