專利名稱：：酰脲衍生物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及酰脲衍生物及其藥物應用。
背景技術：
：術語"疼痛"表示當組織正在或可能受損時產(chǎn)生的"使人不愉快的感覺"或"牽涉使人不愉快情緒的體驗，，，或者由指示此類損害的術語表示的"使人不愉快的感覺"或"牽涉使人不愉快情緒的體驗"。當組織受到疾病或外部傷害而損害時產(chǎn)生疼痛，且產(chǎn)生疼痛的物質(zhì)局部產(chǎn)生。傷害性疼痛，特別是在身體受到外部激發(fā)(例如發(fā)生外部傷害)時產(chǎn)生，或者在內(nèi)部組織出現(xiàn)損害時產(chǎn)生。產(chǎn)生機制不同于傷害性疼痛的其它類型疼痛的實例是神經(jīng)性疼痛。神經(jīng)性疼痛由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中因為周邊組織或周圍神經(jīng)末端中的異常而產(chǎn)生的機能障礙或?qū)χ車窠?jīng)的損害引起。此外，神經(jīng)性疼痛在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損害時出現(xiàn)。多種備選方案可用于處理疼痛。實例包括非甾族消炎藥品(NSAID)或麻醉鎮(zhèn)痛藥(例如類阿片)。但是，非甾族消炎藥品的使用引起不良副作用，例如胃腸傷害或腎病，且麻醉鎮(zhèn)痛藥的使用引起不良副作用，例如便秘、瞌睡、惡心或嘔吐。相反，神經(jīng)性疼痛通過使用抗驚厥劑治療，例如加巴噴丁或普瑞巴林，且出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用如眩暈、惡心或嘔吐的頻率高。因此，有待出現(xiàn)用于神經(jīng)性疼痛的新型鎮(zhèn)痛藥及治療劑。若干報告已經(jīng)注意到具有二芳基-取代的雜5-元環(huán)的化合物的預期鎮(zhèn)痛效果。特別地，日本專利號3003148公開了具有噻唑主鏈的類似于本發(fā)明化合物的化合物。具體地，日本專利號3003148涉及由下式表示的漆唑化合物，用于產(chǎn)生該化合物的方法，以及包括該化合物的藥物組合物其中W和W各自獨立地表示卣素原子、低級低級烷氧基等等；A表示單個鍵接等等；且Z表示哌嗪基、哌啶基等等。并且，日本專利公開(kohyo)號2006-514095A公開了具有吡唑主鏈的類似于本發(fā)明化合物的化合物。更特別地，日本專利公開(kohyo)號2006-514095A涉及由下式表示的吡唑衍生物及其藥物應用其中Ri表示氬原子或低級烷基；f表示低級烷基等等；113表示低級烷氧基等等；R"表示羥基等等；X表示O、S等等；Y表示CH或N;Z表示低級亞烷基或低級亞烯基；及m是0或l。此外，日本專利公開(kohyo)號2006-517535A公開了具有一種-惡唑主鏈的類似于本發(fā)明化合物的化合物。更特別地，日本專利公開(kohyo)號2006-517535A涉及由下式表示的一種嘈、唑衍生物及其藥物應用其中W表示氫原子、低級烷基，等等；W表示低級烷基等等；R表示低級亞烷基、低級亞烯基、或者共價鍵；R"表示低級亞烷基、低級亞烯基、或共價鍵；RS表示氫原子、低級烷基，等等；X表示O、S,等等；Y表示CH或N;及n是0或l。此外，日本專利公開(kohyo)號2004-517121A公開了具有一種咪唑主鏈的類似于本發(fā)明化合物的化合物。更特別地，日本專利公開(kohyo)號2004-517121A涉及由下式表示的一種。米唑衍生物及其藥物應用其中W表示氫原子或者-X-Y-R、f表示烷基、芳基，等等；W表示任選取代的芳基，等等；R"表示烷基等等；及X-Y表示單個鍵接，-CO-,-CONH-，等等。但是，這些專利文件中并無一個描述了本發(fā)明的酰脲衍生物，且沒有此類文獻暗示本發(fā)明化合物作為藥物的功效。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明待實現(xiàn)的目的日7化合物及其藥物應用Hj杰出實現(xiàn)所述目的手段本發(fā)明發(fā)明人已經(jīng)進行了集中研究以實現(xiàn)上述目的。結果，他們發(fā)現(xiàn)了顯示出改善各類疼痛或神經(jīng)性疼痛的酰脲衍生物，由此完成了本發(fā)明。具體地，本發(fā)明概括如下。(1)由通式(I)表示的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽A2A3)~~(N—r5RioR9i_R6其中Ai或A"表示氫原子，并且其它表示式(IIa)、(IIb)或(IIc);其中八3表示氫原子、鹵素原子、具有l(wèi)-6個碳原子的烷基、氰基、或羥基；X和Y各自獨立地表示O、S、或NR、Z表示CH或N,W表示CRS或N;R1、R2、R3、和R"各自獨立地表示氫原子、卣素原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-3個碳原子的卣代烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基、羥基、或者2-羥基乙氧基；RS表示氫原子、具有l(wèi)-6個碳原子的烷基、或者-(CH2)mC02R11,其中m是0-3的整數(shù)；R6表示氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有7-12個碳原子的芳烷基、具有2-8個碳原子的?；?、或者-(CH2)nC02R12,其中n是0-3的整數(shù)；W表示氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-8個碳原子的?；?、或者-(CH2)!C02R13,其中l(wèi)是0-3的整數(shù)；尺8表示氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、氰基、苯基、氨基甲酰基、氨基、-(CH2)kOR14,其中k是0-3的整數(shù)，或者-(CH2)jC02R15,其中j是0或l;R和R"各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、具有1-6個碳原子的烷基、氰基、或者羥基，A3和W可以一起形成-(CH2)2-;RH和R"各自獨立地表示氫原子或具有l(wèi)-6個碳原子的烷基；1112和R"各自獨立地表示氫原子、具有l(wèi)-6個碳原子的烷基、或者具有7-12個碳原子的芳烷基；和R"表示氫原子、具有l(wèi)-6個碳原子的烷基、或者具有2-8個碳原子的酰基。(2)根據(jù)(l)的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽，其中Ai表示式(IIa)、(IIb)或(IIc)且A2表示氫原子。(3)根據(jù)(1)或(2)的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽，其中A1表示式(IId)、(IIe)、或者(IIf):8其中X、Y、Z、R1、R2、R3、和R4如以上所定義。C4)根據(jù)(l)-(3)任何一個的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽，其中V表示氬原子、氟原子、氯原子、曱基、乙基、氰基、或者羥基。(5)根據(jù)(l)-(4)任何一個的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽，其中X表示O或S且Y表示O。(6)根據(jù)(l)-(5)任何一個的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽，其中W表示其中R8如以上所定義的CR8。(7)根據(jù)(l)-(6)任何一個的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽，其中R1、R2、R3、和R"各自獨立地表示氫原子、氟原子、氯原子、曱基、乙基、異丙基、叔丁基、二氟曱基、三氟曱基、曱氧基、乙氧基、異丙基氧基、羥基、或者2-羥基乙氧基。(8)根據(jù)(l)-(7)任何一個的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽，其中RS表示氫原子、曱基、乙基、異丙基、環(huán)己基、叔丁基、-CH2C02CH3、-CH2C02CH2CH3、或者畫CH2C02H。(9)根據(jù)(l)-(8)任何一個的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽，其中W表示氫原子、曱基、乙基、異丙基、叔丁基、卡基、乙酰基、苯曱酰基、-C02CH3、-CH2C02CH3、-CH2C02CH2CH3、或者-CH2C02H。(10)根據(jù)(l)-(9)任何一個的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽，其中R8表示氫原子、曱基、乙基、丙基、2-丙烯基、氰基、苯基、氨基曱酰基、氨基、羥基、羥曱基、乙酰氧基曱基、-C02CH3、-C02CH2CH3、-C02CH2Ph、-C02H、-CH2C02CH3、-CH2C02CH2CH3、或者-012(:02仏(11)根據(jù)(1)-(10)任何一個的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽，其中W和R"各自獨立地表示氫原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、氰基、或者羥基，119和AS可以一起形成-(CH2)2-。(12)根據(jù)(1)-(10)任何一個的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽，其中R9、R1G、和AS都表示氫原子。(13)包括根據(jù)(1)-(12)任何一個的酰脲衍生物或其藥學可接受的鹽的藥物。(14)包括根據(jù)(1)-(12)任何一個的酰脲衍生物或其藥學可接受的鹽的鎮(zhèn)痛藥。(15)包括根據(jù)(1)-(12)任何一個的酰脲衍生物或其藥學可接受的鹽的用于神經(jīng)性疼痛的治療或預防劑。(16)緩解疼痛的方法，包括給藥根據(jù)(1)-(12)任何一個的酰脲衍生物或其藥學可接受的鹽。(17)治療或預防神經(jīng)性疼痛的方法，包括給藥根據(jù)(1)-(12)任何一個的酰脲衍生物或其藥學可接受的鹽。(18)根據(jù)(1)-(12)任何一個的酰脲衍生物或其藥學可接受的鹽用于制造鎮(zhèn)痛藥的用途。(19)根據(jù)(1)-(12)任何一個的酰脲衍生物或其藥學可接受的鹽用來制造用于神經(jīng)性疼痛的治療或預防劑的用途。本發(fā)明的效果本發(fā)明的化合物顯示出杰出的鎮(zhèn)痛效果和治療或預防神經(jīng)性疼痛的效果。因此，此類化合物可用作新型鎮(zhèn)痛藥和用于神經(jīng)性疼痛的治療或預防劑。具體實施例方式在本發(fā)明的通式(I)和(IIa)-(IIf)中,由A3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1。、R11、R12、R13、R14、或者R"表示的具有1-6個碳原子的烷基是直鏈的、支鏈的、或者環(huán)狀的具有1-6個碳原子的烷基，比如甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基曱基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基、或者環(huán)己基。由116、1112或R"表示的具有7-12個碳原子的芳烷基是例如節(jié)基、苯乙基、萘基甲基、或者萘基乙基。由R6、R7、或者R"表示的具有2-8個碳原子的酰基是具有2-8個碳原子的脂族或芳族?；?，比如乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；?、新戊?；⒈綍貂；⑧彆醣锦；?、間曱苯?；?、對曱苯?；?、鄰曱氧苯曱?；㈤g曱氧基苯甲?；?、或者對曱氧苯曱酰基。由A3、R1、R2、R3、R4、R9、或者R"表示的卣素原子是氟原子、氯原子、溴原子、或者碘原子。由R1、R2、K或W表示的具有1-3個碳原子的鹵代烷基是其中具有1-3個碳原子的直鏈烷基的所有或部分氬原子已經(jīng)被上述卣素原子取代的基團。其實例包括單氯甲基、單氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、三氯曱基、或五氟乙基。由R1、R2、R3、或W表示的具有1至4個碳原子的烷氧基是直鏈的、支鏈的、或環(huán)狀的具有1至4個碳原子的烷基-氧基，比如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙基氧基、環(huán)丙氧基、或叔丁氧基。由RS表示的具有2-6個碳原子的鏈烯基是直鏈的、支鏈的、或環(huán)狀的具有2-6個碳原子的鏈烯基，如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、l-甲基-l-丙烯基、2—曱基-2-丁烯基、l-環(huán)戊烯基、2-環(huán)戊烯基、l-環(huán)已烯基、2-環(huán)已烯基、或3-環(huán)已烯基。在通式(I)中，A^口AS之一表示氫原子，并且其它基團表示式(IIa)、(IIb)或(IIc)。優(yōu)選，Ai表示式(IIa)、(IIb)、或(IIc),并且八2表示氫原子。更優(yōu)選，Ai表示式(IIa)或(IIc)，并且八2表示氫原子。進一步優(yōu)選，Ai表示式(IId)或(IIf)，并且A表示氫原子。在通式(I)中，八3優(yōu)選表示氫原子、氟原子、氯原子、曱基、乙基、氰基、或羥基，更優(yōu)選表示氫原子或曱基，并且進一步優(yōu)選表示氫原子。同時，八3和R9可一起形成-(CH2)2-。在通式(IIa)和(IId)中，X表示O、S或NR7。作為鎮(zhèn)痛藥，X優(yōu)選表示O或S,且進一步優(yōu)選表示O。作為用于神經(jīng)性疼痛的治療或預防劑，X優(yōu)選表示O或S，進一步優(yōu)選S。在通式(IIb)且(IIe)中，Y表示O、S、或NR7,優(yōu)選表示O或S，并且進一步優(yōu)選表示O。在通式(I)中，W表示CR8或N,并且優(yōu)選表示CR8。在通式(IIa)-(nf)中，R1、R2、R3、和W各自獨立地且優(yōu)選地表示氫原子、氟原子、氯原子、曱基、乙基、異丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟曱基、曱氧基、乙氧基、異丙基氧基、羥基、或2-羥基乙氧基，更優(yōu)選氫原子、氟原子、氯原子、曱基、乙基、三氟曱基、曱氧基、乙氧基、或羥基。進一步優(yōu)選，R1和113各自獨立地表示氫原子、氟原子、氯原子、曱基、或曱氧基。W和R"各自獨立地和進一步優(yōu)選地表示氬原子、氟原子、曱基、或曱氧基，并且最優(yōu)選表示氫原子或曱氧基。在通式(I)中，RS優(yōu)選表示氫原子、甲基、乙基、異丙基、環(huán)己基、叔丁基、-CH2C02CH3、-CH2C02CH2CH3、4-CH2C02H,更優(yōu)選表示曱基、乙基、或異丙基，并且進一步優(yōu)選表示曱基。在通式(I)中，RM尤選表示氫原子、曱基、乙基、異丙基、叔丁基、千基、乙?；⒈綍貂；?C02CH3、-CH2C02CH3、-CH2C02CH2CH3、或-CH2C02H,更優(yōu)選表示氫原子或甲基，并且進一步優(yōu)選表示氫原子。在通式(IIa)、(IIb)、(IId)、和(IIe)中，當X和Y各自獨立地表示NR時，R優(yōu)選表示氫原子、曱基、乙基、異丙基、正己基、乙?；?CH2C02CH3、-CH2C02CH2CH3、或《112(:0211,并且更優(yōu)選表示氫原子、-CH2C02CH3、-CH2C02CH2CH3、isl-CH2C02H。在通式(I)中，當W表示CR8時，RS優(yōu)選表示氫原子、曱基、乙基、丙基、2-丙烯基、氰基、苯基、氨基曱?；?、氨基、羥基、羥曱基、乙酰氧基曱基、-C02CH3、-C02CH2CH3、-C02CH2Ph、-C02H、-CH2C02CH3,-CH2C02CH2CH3、或-CH2C02H，更優(yōu)選表示氬原子、甲基、乙基、氰基、氨基曱?；?、羥基、羥曱基、乙酰氧基曱基、-C02CH3、-C02CH2CH3、-C02H、-CH2C02CH3、-CH2C02CH2CH3、或-CH2C02H,并且進一步優(yōu)選表示氫原子、曱基、乙基、氰基、氨基曱?；?、羥基、-C02CH3、或-C02CH2CH3。在通式(I)中，尺9和R"各自獨立地且優(yōu)選地表示氫原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、氰基、或羥基，更優(yōu)選表示氫原子或曱基，并且進一步優(yōu)選表示氫原子。而且，八3和E^可一起形成-(CH2)2-。是本發(fā)明^f不受其限制。'—'々日八表1編號結構式編號結構式編號結構式12|<V^",ch,iJ卜n、3、XM12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>當本發(fā)明的化合物包含不對稱碳原子時，其任一對映體及其兩種對映體的混合物都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。當本發(fā)明的化合物包含立體異構體時，其任一立體異構體及其兩種立體異構體的混合物都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的藥學可接受的鹽的實例包括無機酸鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸酯、和氬溴酸鹽；有機酸鹽，如草酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸酯、乳酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、或肉桂酸鹽；無機堿式鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、和銨鹽；及有機堿式鹽，如甲胺鹽、二乙胺鹽、三曱胺鹽、三乙胺鹽、吡咬f翁鹽、三乙醇胺鹽、乙二胺鹽、和胍鹽。由式(I)表示的本發(fā)明化合物(此后可能偶而稱為化合物(I))可以根據(jù)例如如下所示的制造方法合成。制造方法l(用于本發(fā)明化合物(I)的制造方法)本發(fā)明的化合物(I)可以通過使用三光氣將化合物(III)轉變?yōu)榛侠?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中A1、A2、A3、R5、R6、R9、和1110如以上所定義。(步驟1)反應通常在溶劑中進行，并適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑?？梢允褂玫拇祟惾軇┑膶嵗ㄘ沾鸁N，例如二氯曱烷、氯仿、四氯化^f友、或1,2-二氯乙烷，和醚，例如四氫呋喃，1,2-二曱氧基乙烷，或1，4-二氧雜環(huán)己烷，并且此類溶劑可以單獨使用或者以兩種或更多種的組合使用。三光氣的使用量相對于一摩爾化合物(III)為0.3-2摩爾，并優(yōu)選0.3-0.5摩爾。在反應中，可以適當?shù)厥褂米銐蛄康墓鈿?、雙光氣等等代替三光氣。反應溫度為-78。C至120。C并優(yōu)選-20。C至50°C。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-72小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。(步驟2)商售產(chǎn)品可以作為化合物(V)的鹽酸鹽或者游離堿使用。反應通常在溶劑中進行，并適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑?？梢允褂玫拇祟惾軇┑膶嵗ㄘ沾鸁N，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、或1,2-二氯乙烷，和醚，例如四氫呋喃、1,2-二曱氧基乙烷、或1，4-二氧雜環(huán)己烷，并且此類溶劑可以單獨使用或者以兩種或更多種的組合使用?；衔?V)相對于一摩爾化合物(IV)的使用量為0.5-5摩爾，并優(yōu)選0.9-3摩爾。反應溫度為-78。C至120。C并優(yōu)選-20。C至IO(TC。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-72小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。制造方法2(用于本發(fā)明化合物(Ia)的制造方法)其中R5表示氫原子的化合物(Ia)可以通過例如使氯曱酸酯與化合物(Va)反應以得，如下列反應式中所示NH2氯曱酸酯0R6Va(步驟3)。:R6VIIII(步驟4)A2A3A1-W)~(N-HR10R9d、R6其中A1、A2、A3、R6、R9、和R"如以上所定義；和R"例如表示曱基、乙基、2-氯乙基、苯基、或者4-硝基苯基。(步驟3)商售產(chǎn)品可以作為化合物(Va)的鹽酸鹽或者游離堿使用。反應通常在溶劑中在堿存在下進行，并適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑。可以使用的此類堿的實例包括有機堿，例如三乙胺、二異丙基乙胺或吡咬，或者無機堿，例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。可以使用的此類溶劑的實例包括鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、或l，2-二氯乙烷，醚，例如四氫呋喃、1,2-二曱氧基乙烷、或1,4-二氧雜環(huán)己烷，和乙腈。這些溶劑可以單獨使用或者以兩種或更多種的組合使用。堿相對于一摩爾化合物(Va)的使用量為0.5-5摩爾，并優(yōu)選0.9-3摩爾。優(yōu)選的氯曱酸酯的實例包括氯曱酸曱酯、氯曱酸乙酯、氯曱酸氯乙酯、氯曱酸苯基酯、和氯曱酸4-硝基苯基酯，更優(yōu)選氯甲酸苯基酯或者氯甲酸4-硝基苯基酯。氯曱酸酯相對于一摩爾化合物(Va)的使用量為0.5-3摩爾，并優(yōu)選0.9-2摩爾。反應溫度為-78。C至200。C并優(yōu)選-20。C至IOO"C。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-72小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。(步驟4)反應通常在溶劑中在堿存在下進行，并適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑。可以使用的此類堿的實例包括有機堿，例如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶，和無機堿，例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫?？梢允褂玫拇祟惾軇┑膶嵗ㄘ沾鸁N，例如二氯曱烷、氯仿、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，醚，例如四氫呋喃、1,2-二曱氧基乙烷或1,4-二氧雜環(huán)己烷，和乙腈。這些溶劑可以單獨使用或者以兩種或更多種的組合使用。由該反應產(chǎn)生的中間體(VI)常常是不穩(wěn)定的，且步驟3和4優(yōu)選經(jīng)由一罐(one-pot)反應進行而無需在步驟3后進行后處理。在這種情況下，堿相對于一摩爾化合物(Va)的使用量為0.5-5摩爾，并優(yōu)選0.9-3摩爾。化合物(III)相對于一摩爾化合物(Va)的使用量為0.5-3摩爾，并優(yōu)選0.8-3摩爾。反應溫度為-20。C至200。C并優(yōu)選0。C至120°C。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-72小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。制造方法3(用于本發(fā)明化合物(Ic)的制造方法)其中RS不是氫原子的化合物(Ic)可以根據(jù)對本領域技術人員來說顯而易見的方法，通過其中W是氫原子的化合物(Ib)由烷基卣的烷基化或者由羧酸或?；盏孽；@得a2a3a2a3)~(o烷基化，?；?~(,Pa，-w"-^a1-w"W、n一r5(步驟5)>~<n—r5r。r9。'r10R9o"、hr6albIc其中A1、A2、A3、R5、R9、和R"如以上所定義；且R"如以上對于R"斤定義，區(qū)別在于在氫原子的情況下。制造方法4(用于本發(fā)明化合物(Id)的制造方法)其中R5不是氫原子的化合物(Id)可以根據(jù)對本領域技術人員來說顯而易見的方法，通過其中RS是氬原子的化合物(Ia)由烷基卣的烷基化獲得a2a3,Hj。a1.wr10r90、r6烷基化(步驟6)a2a3a1-w)~(n-r5ar10r90'、r6laId其中A1、A2、A3、R6、R9、和1110如以上所定義；且R"如以上對于RS所定義，區(qū)別在于在氫原子的情況下。制造方法5(用于本發(fā)明化合物(If)的制造方法)在化合物(I)在其分子中包括酯結構，即化合物(Ie)的情況下，化合物(If)可以根據(jù)對本領域技術人員來說顯而易見的方法通過化合物(Ie)的水解獲得水解i—C02r17Ie(步驟7)I—C02HIf其中'T，表示化合物(I);且R"表示烷基、芳烷基等等。方法)、、、、、化合物(III)可以通過化合物(VII)的保護基P的脫保護合成。脫保護的方法根據(jù)保護基的類型變化，且脫保護可以根據(jù)例如ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis(Wiley陽Interscience)中所述的方法進行A2A3脫保護A1-WN-PR10r9(步驟8)A2A3A1-WNHR10R9VIIIII其中A1、A2、A3、R9、和R"如以上所定義；且P表示保護基。制造方法7(用于作為本發(fā)明化合物的中間體的化合物(Vila)的制造方法)化合物(Vila)可以通過例如使化合物(VIII)與化合物(IX)反應或者通過將化合物(VIII)轉變?yōu)榛衔?XI)，使化合物(IXa)與其反應以獲得化合物(X)，并隨后使生成物在銨鹽存在下以下式中所示的方式反應而獲得XI其中A3、R1-114、R9、R10、Z、和P如以上所定義；和"卣素，，表示卣素原子。(步驟9)商售化合物或根據(jù)以下制造方法20合成的化合物可以作為化合物(DQ使用。反應通常在堿存在下進行?？梢允褂玫拇祟悏A的實例包括堿金屬碳酸氬鹽，例如碳酸氬鈉和碳酸氬鉀，堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀和碳酸銫，胺，例如三乙胺，二異丙基乙胺，或吡，定，以及氫化鈉。反應通常在溶劑中進行，并適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑?？梢允褂玫拇祟惾軇┑膶嵗ㄘ沾鸁N，例如二氯曱烷、氯仿、四氯化碳或l,2-二氯乙烷，醚，例如四氫呋喃、1，2-二曱氧基乙烷或1，4-二氧雜環(huán)己烷，丙酮，乙基曱基酮，乙酰胺，N,N-二曱基甲酰胺，乙腈，以及水。這些溶劑可以單獨使用或者以兩種或更多種的組合使用。相對于一摩爾化合物(Vin)，堿的使用量是0.5-5摩爾，并且優(yōu)選0.8-2摩爾，以及化合物(IX)的使用量是0.5-3摩爾，并且優(yōu)選0.8-1.5摩爾。反應溫度為-10。C至150。C并優(yōu)選0。C至IO(TC。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-100小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。方法，包括使用例如亞硫酰氯或草酰氯從化合物(vm)合成。(步驟ll)商售化合物可以作為化合物(IXa)使用。反應通常在堿存在下進行?？梢允褂玫拇祟悏A的實例包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氳氧化鉀以及胺，例如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶。優(yōu)選4-(二曱基氨基)處啶作為催化劑存在。反應通常在溶劑中進行，并適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑?？梢允褂玫拇祟惾軇┑膶嵗ㄘ沾鸁N，例如二氯曱烷、氯仿、四氯化碳或l，2-二氯乙烷，醚，例如四氫呋喃、1,2-二曱氧基乙烷或1，4-二氧雜環(huán)己烷，乙酰胺，N,N-二曱基曱酰胺，以及水。這些溶劑可以單獨使用或者以兩種或更多種的組合使用。相對于一摩爾化合物(XI),堿的使用量是0.5-5摩爾，并且優(yōu)選0.8-2摩爾，以及化合物(IXa)的使用量是0.5-3摩爾，并且優(yōu)選0.8-1.5摩爾。相對于一摩爾化合物(XI),4-(二甲基氨基)吡啶的使用量是0-2摩爾，并且優(yōu)選0-l摩爾。反應溫度為-10。C至150。C并優(yōu)選0。C至IO(TC。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-100小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。(步驟12)反應包括使用銨鹽。本發(fā)明使用的術語"銨鹽"表示，例如，乙酸銨、甲酸銨或碳酸銨。反應通常在溶劑中進行，并且可以適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑。此類溶劑優(yōu)選是，例如，乙酸或曱酸。相對于一摩爾化合物(X),銨鹽的使用量是1-20摩爾，并且優(yōu)選2-15摩爾。反應溫度為(TC至200。C并優(yōu)選50。C至120°C。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-100小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。成方法)化合物(IIIa)可以由化合物(IX)通過三步驟過程合成，如下式中所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中W至R4、Z和卣素如以上所定義；并且R"表示曱基或乙基。(步驟13)商售化合物可以作為化合物(XII)使用。Chim.Acta"60,342,1977中所述的方法反應而獲得。(步驟14)化合物(XIV)可以根據(jù)在例如ChemBer92,1928,1959中所述的方法通過在三氯氧化磷(phosphorousoxychloride)中力。熱化合物(XIII)而獲得。(步驟15)商售化合物可以作為化合物(XV)使用。反應通常在溶劑中進行，并適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑。可以使用的此類溶劑的實例包括醚，例如四氫呋喃、1，2-二曱氧基乙烷、或1,4-二氧雜環(huán)己烷，醇，例如曱醇或乙醇，乙酰胺，N,N-二曱基甲酰胺，乙腈，和水。這些溶劑可以單獨使用或者以兩種或更多種的組合使用。相對于一摩爾化合物(XIV)，化合物(XV)的使用量是1-20摩爾，并且優(yōu)選2-15摩爾。反應溫度為0。C至150。C并優(yōu)選50。C至120°C。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-100小時，并且其優(yōu)選為30分鐘_48小時。造方法)化合物(VIIb)可以通過由二乙醇胺合成的使化合物(XX)與由化合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(步驟20)其中Ri至R、Z和P如以上所定義；并且R"表示曱基、乙基或千基。(步驟16)商售化合物可以作為化合物(XVI)使用。反應通常在堿存在下進行。可以使用的此類堿的實例包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，以及胺，例如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶。優(yōu)選4-(二曱基氨基)他啶作為催化劑存在。反應通常在溶劑中進行，并適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑?？梢允褂玫拇祟惾軇┑膶嵗ㄘ沾?jīng)，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或l,2-二氯乙烷，醚，例如四氫呋喃、1,2-二曱氧基乙烷或1,4-二氧雜環(huán)己烷，乙酰胺，N,N-二曱基甲酰胺，以及水。這些溶劑可以單獨使用或者以兩種或更多種的組合使用。相對于一摩爾化合物(IXa),堿的使用量是0.5-5摩爾，并且優(yōu)選0.8-2摩爾，以及化合物(XVI)的使用量是0.5-3摩爾，并且優(yōu)選0.8-2摩爾。相對于一摩爾化合物(XI),4-(二甲基氨基)吡啶的使用量是0-2摩爾，并且優(yōu)選O-l摩爾。反應溫度為-10。C至150。C并優(yōu)選(TC至IO(TC。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-100小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。(步驟17)反應包括使用銨鹽。本發(fā)明使用的術語"銨鹽"表示，例如，乙酸銨、曱酸銨或石友酸銨。反應通常在溶劑中進行，并且可以適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑。此類溶劑優(yōu)選是，例如，乙酸或甲酸。相對于一摩爾化合物(XVII)，銨鹽的使用量是l-20摩爾，并且優(yōu)選2-15摩爾。反應溫度為50。C至150。C并優(yōu)選70。C至ll(TC。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-100小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。(步驟18)該反應是將保護基引入二乙醇胺中。用于引入保護基的方法根據(jù)保護基的類型變化。例如，可以使用ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis(Wiley-Interscience)中所述的方法。(步驟19)該反應可以使用本領域公知的溴化劑如三溴化磷或三苯基膦-四溴化碳進行。反應通常在溶劑中進行，并適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑?？梢允褂玫拇祟惾軇┑膶嵗?，如四氫呋喃，1,2-二曱氧基乙烷，或1，4-二氧雜環(huán)己烷，二氯曱烷，和乙腈。這些溶劑可以單獨使用或者以兩種或更多種的組合使用。相對于一摩爾化合物(XIX),溴化劑的使用量是1.5至4摩爾，并且優(yōu)選1.8至3摩爾。反應溫度為-20。C至200。C并優(yōu)選0。C至IOCTC。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-72小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。(步驟20)該反應通常使用氫化鈉在N,N-二曱基曱酰胺中進行。相對于一摩爾化合物(XVIII)，氫化鈉的使用量是1.5-4摩爾，并且優(yōu)選1.9-2.5摩爾，以及化合物(XX)的使用量是0.5-4摩爾，并且優(yōu)選0.8-2摩爾。反應溫度為-20。C至150。C并優(yōu)選0。C至IO(TC。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-72小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。(VIId)的制、造方法)、、、、化合物(VIIc)可以通過將化合物(XXI)轉變?yōu)榛衔?VIIIa),使生成物與化合物(IX)反應以獲得化合物(Xa),并使生成物在銨鹽存在下以下式中所示的程序反應而合成?；衔?VIId)可以通過借助于適當?shù)倪€原劑還原化合物(VIIc)合成vncvnd其中A3、Ri-R4、R9、R10、R19、Z、P、和囟素如以上所定義。(步驟21)商售化合物或通過本領域公知的方法由化合物(VIII)合成的化合物可以作為化合物(XXI)使用。反應通常在溶劑中進行，使用雙(三甲基曱硅烷基)酰胺鉀作為堿并虧1入二氧化碳氣體或加入干冰。適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑?？梢允褂玫拇祟惾軇┑膶嵗?，如四氫呋喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷或乙二醇二甲醚，和芳族烴，例如苯或曱苯。相對于一摩爾化合物(XXI)，堿的使用量是0.5至4摩爾，并且優(yōu)選0.8至2摩爾。使用0.5摩爾至大大過量(alargeexcess)的二氧化碳氣體或干冰，并優(yōu)選0.9摩爾至其大大過量。反應溫度為-78。C至200。C并優(yōu)選-78。C至50°C。反應時間根據(jù)反應條件變化，在加入堿5分鐘-5小時，優(yōu)選30分鐘-2小時后引入二氧化碳氣體或加入干水，并隨后繼續(xù)反應5分鐘-72小時，且優(yōu)選30分鐘-48小時。(步驟22)該反應可以根據(jù)以上步驟9中所述的方法進行。(步驟23)該反應可以根據(jù)以上步驟12中所述的方法進行。(步驟24)反應通常在溶劑中使用適當還原劑進行，并適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑?？梢允褂玫拇祟惾軇┑膶嵗ㄘ沾鸁N，例如二氯曱烷或氯仿，醚，例如四氫呋喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷或乙二醇二曱醚，醇，例如曱醇或乙醇，和水。此類溶劑可以單獨^使用或者以兩種或更多種的組合使用?？梢允褂玫倪€原劑的實例包括硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化鋰鋁、和二異丁基氫化鋁。相對于一摩爾化合物(VIIc),還原劑的使用量是O.l至IO摩爾，并且優(yōu)選0.25至5摩爾。反應溫度為-78。C至200。C并優(yōu)選-20。C至IO(TC。反應時間根據(jù)反應條件變化，其通常為5分鐘-72小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。制造方法11(用于作為本發(fā)明化合物的中間體的化合物(VIIIb)和(VIIIc)的制造方法)化合物(VIIIb)可以例如根據(jù)下式中所示的程序，通過將化合物(VIIIa)轉變?yōu)榛衔?XXII)并隨后將酯部分轉變?yōu)轸人岫铣伞６?，化合?vnic;)可k:酯部分轉變?yōu)轸人岫铣蒝illaXXII(步驟26)(步驟28〉其中A3、R9、R10、R19、和P如以上所定義。(步驟25)該反應通常在溶劑中，例如通過在堿存在下使用氯曱酸酯形成酸酐并隨后使其與氨水反應進行。通常，適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑?？梢允褂玫拇祟惾軇┑膶嵗?，例如四氫呋喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷或乙二醇二曱醚，卣代烴，例如二氯曱烷或氯仿，和N,N-二曱基曱酰胺。這些溶劑可以單獨使用或者以兩種或更多種的組合使用。該反應中使用的氯曱酸酯是例如氯甲酸曱酯、氯甲酸乙酯、氯曱酸異丙酯或氯曱酸仲丁酯。相對于一摩爾化合物(VIIIa),此類物質(zhì)的使用量是0.5至4摩爾，并且優(yōu)選0.9至2摩爾。該反應中使用的堿的實例包括無機堿，例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、或碳酸銫，以及有機石成，例如三乙胺、二異丙基乙胺、或吡啶。相對于一摩爾化合物(VIIIa),此類物質(zhì)的使用量是0.5至5摩爾，并且優(yōu)選0.9至2.5摩爾。反應優(yōu)選在-78r至200°C，并優(yōu)選在-2(TC至IO(TC進行，制備酸酐混合物，并隨后在-78至200°C，且優(yōu)選在-20。C至100。C加入氨水。反應時間根據(jù)反應條件變化，需要經(jīng)過5分鐘至48小時，且優(yōu)選30分鐘至24小時以制備酸酐混合物，加入氨水，并隨后繼續(xù)反應5分鐘-72小時，且優(yōu)選30分鐘-48小時。(步驟26)該反應通?？梢越?jīng)由本領域公知的水解或脫保護進行，R9、PVIIIb(步驟25)(步驟27)R9、P,CONH2)~A3,CONH2卜A3co-21oRcnoR但是反應條件根據(jù)R"的類型變化。(步驟27)該反應可以通過使商售(曱氧基羰基氨磺酰)三乙基氫氧化銨內(nèi)鹽在溶劑例如二氯曱烷或四氫呋喃中反應而進行。。相對于一摩爾化合物(xxn),(曱氧基羰基氨磺酰)三乙基氫氧化銨內(nèi)鹽的使用量是0.5至IO摩爾，并且優(yōu)選0.9至5摩爾。反應溫度為-20。C至200。C并優(yōu)選0。C至IO(TC。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-72小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。(步驟28)該反應通常可以經(jīng)由本領域公知的水解或脫保護進行，但是反應條件根據(jù)R"的類型變化。制造方法12(用于作為本發(fā)明化合物的中間體的化合物(VIIId)的制造方法)根據(jù)下式中所示的程序，化合物(VIIId)可以通過使化合物(XXI)與烷基卣在堿存在下反應以獲得化合物(XXIV)并水解該產(chǎn)物而合成二二XXIXXIVVHId其中A3、R9、R1G、R19、和P如以上所定義；且R"表示具有1-6個碳原子的烷基。(步驟29)該反應通常通過使烷基卣在無水溶劑中使用雙(三曱基曱硅烷基)酰胺鉀作為堿進行?？梢允褂玫娜軇┑膶嵗?，如四氫呋喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷或乙二醇二甲醚，和芳族烴，例如苯或曱苯。相對于一摩爾化合物(XXI)，堿和烷基鹵的使用量是0.5至4摩爾，并且優(yōu)選0.8至2摩爾。反應溫度為-78。C至200。C并優(yōu)選-78。C至100。C。(步驟29)R9、P(步驟30)反應時間根據(jù)反應條件變化，在加入堿5分鐘-5小時，優(yōu)選30分鐘-2小時后加入烷基卣，并隨后繼續(xù)反應5分鐘-72小時，且優(yōu)選30分鐘-48小時。(步驟3O)該反應通?？梢越?jīng)由本領域公知的水解或脫保護進行，但是反應條件根據(jù)R"的類型變化。制造方法)根據(jù)例如下式中所示的程序，化合物(VIIe)可以通過酰胺化化合物(VIIIe)以獲得化合物(XXV)，使生成物經(jīng)歷硫代酰胺化以獲得化合物(XXVI)，并使生成物與化合物(IX)反應而合成o、9、s、、，y~OH)>~NH25^NHjR3'R8"/~\r8"/~\r8"/^,-N、(步驟31)}~N、(步驟32)。Vn'(步驟33)RsPR9P,RaPVIIIeXXVXXVI其中A3、W至R4、RS至R10、Z、P、和卣素如以上所定義。(步驟31)商售化合物或如上所述的化合物(Vin)、(VIIIa)、(VIIIc)、或(VIIId)可以作為化合物(VIIIe)使用。該反應可以根據(jù)以上步驟25中所述的方法進行。(步驟32)反應通常在溶劑中使用Lawesson試劑等等進行，并適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑。可以使用的此類溶劑的實例包括飽和烴類，例如苯或曱苯，卣素溶劑，例如二氯曱烷或氯仿，和醚，例如四氫呋喃或1,4-二氧雜環(huán)己烷。這些溶劑可以單獨使用或者以兩種或更多種的組合使用。相對于一摩爾化合物(XXV),Lawesson試劑的使用量是0.3至4摩爾，并且優(yōu)選0.4至2摩爾。反應溫度為-20。C至200。C并優(yōu)選(TC至120°C。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-72小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。(步驟33)商售化合物也可以用作化合物(XXVI)。反應通常在溶劑中進行，并適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑。此類溶劑優(yōu)選例如醇，例如曱醇或乙醇，醚，例如四氫呋喃或1,4-二氧雜環(huán)己烷，和乙腈。這些溶劑可以單獨使用或者以兩種或更多種的組合使用。相對于一摩爾化合物(XXVI)，化合物(IX)的使用量是0.5至4摩爾，并且優(yōu)選0.9至1.5摩爾。反應溫度為-20。C至200。C并優(yōu)選0。C至100°C。反應時間根據(jù)反應條件變化，其通常為5分鐘-72小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。(VIIh)的制造方法)根據(jù)例如下式中所示的程序，化合物(VIIg)可以通過使化合物(VIIf)(即，其中R8是氫原子的化合物(VIIc))與化合物(XXX)反應而合成?；衔?VIIh)可以通過化合物(VIIg)的烷基化或?；铣善渲蠥3、W至R4、R9、R1G、Z、和P如以上所定義；和R"表示具有1-6個碳原子的烷基或具有2-8個碳原子的酰基。(步驟34和35)商售化合物可以用作化合物(XXVII)和化合物(XXVIII)。化合物(XXX)可以根據(jù)例如Tetrahedron1989，45,5703-5742，Davis,F.A.;Sheppard,A.C中所述的方法合成。反應并隨后使化合物(xxx)與其反應而進行。通;，適"i地選擇不會抑制反應的溶劑?？梢允褂玫拇祟惾軇┑膶嵗?，如四氫呋喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷或乙二醇二曱醚，和六曱基磷酰胺。這些溶劑可以單獨使用或者以兩種或更多種的組合使用。該反應中可以使用的丁基鋰的實例包括正丁基鋰、仲丁基鋰和叔丁基鋰。相對于一摩爾化合物(VIIf)，丁基鋰和化合物(xxx)的使用量是0.5至5摩爾，并且優(yōu)選0.8至3摩爾。反應溫度為-78。C至200。C并優(yōu)選-78。C至IO(TC。反應時間根據(jù)反應條件變化。通常，加入丁基鋰，然后實施反應5分鐘至5小時，且優(yōu)選30分鐘至3小時，加入化合物(XXX),并且隨后繼續(xù)該反應5分鐘至72小時，和優(yōu)選30分鐘至48小時?；蛩狒磻M4。通常:適當?shù)剡x擇不會抑制反應:溶^。可^T使用的此類溶劑的實例包括醚，例如四氫呋喃，1,4-二氧雜環(huán)己烷，或乙二醇二曱醚，丙酮，乙腈，和N,N-二曱基曱酰胺。這些溶劑可以單獨使用或者以兩種或更多種的組合使用。該反應中使用的堿的實例包括無機堿，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、叔丁醇鉀或氬化鈉，以及有機堿，例如三乙胺、二異丙基乙胺、或p比口定。相對于一摩爾化合物(VIIg),堿的使用量是0.5-6摩爾，并且優(yōu)選0.8-3摩爾，以及烷基卣、?；栈蛩狒氖褂昧渴?.5-5摩爾，并且優(yōu)選0.8-2摩爾。反應溫度為-78。C至200。C并優(yōu)選-20。C至IO(TC。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-78小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。的制造方法)、''''根據(jù)例如下式中所示的程序，化合物(VIIi)可以通過使化合物(XXXI)與化合物(XXXII)在堿存在下反應以獲得化合物(XXXIII)并隨后使化合物(XXXIV)與其反應而合成XXXHfcKXXXIIIVIli其中A3、W至R4、R9、R10、Z、和P如以上所定義；和R"表示曱基、乙基、氯原子、或咪唑基團。(步驟,38)根據(jù)本領域公知的方法或其它手段，化合物(VIII)可以轉變?yōu)轷ァⅤ；?、或羰基咪唑化合?XXXI)。(步驟39)商售化合物可以作為化合物(XXXII)使用。反應通常在溶劑中進行，并適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑?？梢允褂玫拇祟惾軇┑膶嵗?，例如四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷或乙二醇二曱醚，烴，例如苯或曱苯，醇，例如甲醇、乙醇或叔丁醇，N,N-二曱基曱酰胺，和二曱基曱酰胺。這些溶劑可以單獨使用或者以兩種或更多種的組合使用。該反應中使用的堿的實例包括二異丙基酰胺鋰、雙(三曱基曱硅烷基)酰胺鋰、雙(三曱基曱硅烷基)酰胺鉀、雙(三曱基甲硅烷基)酰胺鈉、氫化鈉、曱醇鈉、乙醇鈉、和叔丁醇鉀。相對于一摩爾化合物(XXXII)，堿的使用量是0.5-3摩爾，并且優(yōu)選0.8-2摩爾，以及化合物(XXXI)的使用量是0.2-2摩爾，并且優(yōu)選0.3-1.2摩爾。反應溫度為-78。C至200。C并優(yōu)選-78。C至IO(TC。反應時間根據(jù)反應條件變化。將堿加入至化合物(XXXII),然后實施反應5分鐘至5小時，且優(yōu)選30分鐘至3小時，加入化合物(XXXI),并且隨后繼續(xù)反應5分鐘至72小時，和優(yōu)選30分鐘至48小時。(步驟40)商售產(chǎn)品可以作為化合物(XXXIV)的鹽酸鹽或者游離化合物使用。反應通常在溶劑中進行，并適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶37劑?？梢允褂玫拇祟惾軇┑膶嵗ù?，例如曱醇或乙醇，和乙酸。在化合物(XXXIV)是鹽酸鹽的情況下，可以以相對于一摩爾化合物(XXXIV)l至3摩爾的量加入三乙胺以實施該反應。相對于一摩爾化合物(xxxni),化合物(xxxiv)的使用量是0.5至5摩爾，并且優(yōu)選0.8至2摩爾。反應溫度為0。C至200。C并優(yōu)選50。C至120°C。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-72小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時?；衔?VIIi)可以根據(jù)例如下式中所示的程序合成。還原化合物(VIII),然后氧化生成物以獲得化合物(XXXVI)，使生成物與化合物并在氧存在下實施反應mTTCH0—HH2Nxxxvn(步驟43)-s^NH2.2AcOHZVxxxvinxxxixA3A3HO'R9(步驟")HO'RB(步驟42)、R8NH2HXXXIV(步驟44)R，。V川R10XXXVR，0XXXVI其中A3、W至R4、R9、R10、W、Z、和P如以上所定義。(步驟41)反應通常在無水溶劑中進行，并適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑?？梢允褂玫拇祟惾軇┑膶嵗?，如四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷或乙二醇二甲醚，和烴，例如苯或曱苯。這些溶劑可以單獨使用或者以兩種或更多種的組合使用。反應中可以使用的還原劑的實例包括氫化鋰鋁、二異丁基氫化鋁、和硼烷-四氫呋喃絡合物。相對于一摩爾化合物(VIII),還原劑的使用量是0.5至5摩爾，并且優(yōu)選0.8至2摩爾。反應溫度為-78。C至200。C并優(yōu)選-20。C至IO(TC。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-72小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。(步驟42)該反應通常在溶劑中進行，并適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑。可以使用的此類溶劑的實例包括三氟乙酸、吡啶、醚、丙酮、戊烷、苯、二氯曱烷、和氯仿。這些溶劑可以單獨使用或者以兩種或更多種的組合使用。該反應中可以使用的氧化劑的實例包括二氧化錳，三氧化硫-處咬，活化的二曱亞砜，和Dess-Martin試劑。相對于一摩爾化合物(XXXV),氧化劑的使用量是0.5至3摩爾，并且優(yōu)選0.8至2摩爾。反應溫度根據(jù)氧化劑的類型變化，并且其為-78。C至200°C,且更優(yōu)選-78。C至IO(TC。反應時間根據(jù)反應條件變化，其通常為5分鐘-72小時，并且優(yōu)選為30分鐘-24小時。(步驟43)商售化合物可以作為化合物(XXXVII)使用?；衔?XXXVIII)可以通過向乙醚中的乙二胺溶液中加入乙酸并過濾沉淀的粉末獲得。反應包括使用醇作為溶劑，例如曱醇或乙醇。相對于一摩爾化合物(XXXVII),硝基曱烷的使用量是0.5-3摩爾，并且優(yōu)選0.8-2摩爾，以及化合物(XXXVIII)的使用量是0.1-3摩爾，并且優(yōu)選0.2-1.2摩爾。反應溫度為-20。C至200。C并優(yōu)選20。C至100。C。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-72小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。(步驟44)商售化合物可以作為化合物(XXXVI)使用。反應通常在溶劑中進行。例如，使用醇，例如曱醇、乙醇、或異丙醇。相對于一摩爾化合物(XXXVI)，化合物(XXXIV)的使用量是0.5-5摩爾，并且優(yōu)選0.8-1.5摩爾，以及化合物(XXXIX)的使用量是0.5-5摩爾，并且優(yōu)選0.8-1.5摩爾。反應溫度為-20。C至200。C并優(yōu)選(TC至IO(TC。反應時間根據(jù)反應條件變化，化合物(XXXVI)和化合物(XXXIV)之間的反應持續(xù)時間為5分鐘-5小時，優(yōu)選30分鐘-3小時，并在加入化合物(XXXIX)以后繼續(xù)反應5分鐘-72小時，且優(yōu)選30分鐘-48小時。造方法)、、、、'.、根據(jù)例如下式中所示的程序，化合物(VIIj)可以通過使硫光氣(thiophosgene)與化合物(XL)反應以獲得化合物(XLI)并隨后使化合物(IX)與其反應而合成HNN—PXL硫光氣(步驟45))*~NN-PH,N^~/XLI(步驟46)、ZVVIIj其中W至R4、Z、和P如以上所定義。(步驟45)商售化合物可以作為化合物(XL)使用。反應通常在溶劑中進行，并適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑?？梢允褂玫拇祟惾軇┑膶嵗ㄘ账厝軇?，例如二氯曱烷或氯仿，和醚，例如四氫呋喃或1，4-二氧雜環(huán)己烷。這些溶劑可以單獨使用或者以兩種或更多種的組合使用。相對于一摩爾化合物(XL)，硫光氣的使用量是0.5至5摩爾，并且優(yōu)選0.8至2摩爾。反應溫度為-78。C至150。C并優(yōu)選-20。C至50°C。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-72小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。(步驟46)該反應可以根據(jù)以上步驟33中所述的方法進4亍。制造方法18(用于作為本發(fā)明中間體的化合物(VIIk)、(VIIm)、(VIIn)和(VIIo)的制造方法)化合物(VIIk)、(VIIm)、(VIIn)、和(VIIo)可以根據(jù)例如下式中所示的程序獲得。使化合物(XLII)與丁基鋰反應，然后使化合物(XXXI)與其反應以獲得化合物(XLIII)。隨后，使生成物與化合物(IXb)反應以獲得化合物(XLIV),且然后使生成物經(jīng)歷水解和脫羧基以獲得化合物(XLV)。使用硫化劑(例如Lawesson試劑)使化合物(XLV)經(jīng)歷反應以獲得化合物(VIIk)，經(jīng)歷與酸如硫酸的反應以獲得化合物(VIIm)或經(jīng)歷與銨鹽的反應以獲得化合物(VIIn)。可以使化合物(VIIn)經(jīng)歷與烷基卣、酰基氯或酸酐的反應以獲得化合物(VIIo):其中A3、W至R4、R7、R9、R10、R22、Z、P、和囟素如以上所定義。(步驟47)商售化合物可以作為化合物(XVII)使用。反應通常在無水溶劑中進行，并適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑?？梢允褂玫拇祟惾軇┑膶嵗ㄋ臍溥秽?、1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙二醇、二曱醚、和己烷。這些溶劑可以單獨使用或者以兩種或更多種的組合使用。該反應中可以使用的丁基鋰的實例包括正丁基鋰、仲丁基鋰和叔丁基鋰。相對于一摩爾化合物(XLII),丁基鋰的使用量是0.5-5摩爾，并且優(yōu)選0.8-2摩爾，以及化合物(XXXI)的使用量是0.2-5摩爾，并且優(yōu)選0.3-2摩爾。反應溫度為-78。C至100。C并優(yōu)選-78。C至50°C。反應時間根據(jù)反應條件變化，化合物(XLII)和丁基鋰之間的反應持續(xù)時間為5分鐘-5小時，優(yōu)選30分鐘-2小時，并在加入化合物(XXXI)以后繼續(xù)反應5分鐘-72小時，且優(yōu)選30分鐘-48小時。(步驟48)反應通常在石咸存在下在溶劑中進4亍，并適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑?？梢允褂玫拇祟惾軇┑膶嵗?，如四氫呋喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷或乙二醇二曱醚，和烴，例如苯或曱苯。這些溶劑可以單獨-使用或者以兩種或更多種的組合^f吏用。該反應中可以使用的堿的實例包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、和，權丁醇鉀。相對于一摩爾化合物(XLIII)，堿的使用量是0.5-5摩爾，并且優(yōu)選0.8-2摩爾，以及化合物(IXb)的使用量是0.5-5摩爾，并且優(yōu)選0.8-2摩爾。反應溫度為-20。C至200。C并優(yōu)選(TC至100°C。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-72小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。(步驟49)反應在溶劑中進行或在沒有溶劑的情況下進行。使化合物(XLIV)在二氯曱烷或氯仿溶劑中經(jīng)歷水解，其中加入三氟乙酸?；蛘?，水解可以在曱醇或乙醇溶劑中進行，其中加入鹽酸，加熱。根據(jù)水解條件，由于脫羧基和脫水，所得羧酸可以轉變?yōu)榛衔?VIIm)。通常，羧酸在沒有溶劑的情況下或在二甲基曱酰胺中通過加熱脫羧基。相對于一摩爾化合物(XLIV),三氟乙酸或鹽酸的使用量是0.5摩爾至其大大過量，且優(yōu)選1摩爾至其大大過量。水解在0。C至200°C,且優(yōu)選0。C至70。C的反應溫度下進行。脫羧基在0。C至200。C，且優(yōu)選(TC至180。C進行。反應時間根據(jù)反應條件變化，水解進行5分鐘-48小時，優(yōu)選30分鐘-24小時，且脫羧基進行5分鐘-72小時，優(yōu)選30分鐘-48小時。(步驟50)反應通常在溶劑中使用Lawesson試劑等等進行，并適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑?？梢允褂玫拇祟惾軇┑膶嵗柡蜔N類，例如苯或曱苯，卣素溶劑，例如二氯曱烷或氯仿，和醚，例如四氬呋喃或1,4-二氧雜環(huán)己烷。這些溶劑可以單獨使用或者以兩種或更多種的組合使用。相對于一摩爾化合物(XLV),Lawesson試劑的使用量是0.3至4摩爾，并且優(yōu)選0.4至2摩爾。反應溫度為-20。C至200。C并優(yōu)選0。C至120°C。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-72小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。(步驟51)該反應通過例如在濃硫酸中攪動化合物(XLV)進行。相對于一摩爾化合物(XLV),使用過量濃硫酸作為溶劑。反應溫度為-20。C至200。C并優(yōu)選0。C至100。C。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-72小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。(步驟52)該反應中使用的銨鹽的實例包括乙酸銨、曱酸銨和碳酸銨。反應通常在溶劑中進行，并適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑。此類溶劑優(yōu)選是，例如，乙酸或曱酸。相對于一摩爾化合物(XLV),銨鹽的使用量是l-20摩爾，并且優(yōu)選2-15摩爾。反應溫度為0。C至200。C并優(yōu)選50。C至120°C。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-100小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。(步驟53)該反應通常在堿存在下在溶劑中經(jīng)由與烷基卣、?；u、或酸酐反應進行。通常，適當?shù)剡x擇不會抑制反應的溶劑?？梢証使用的此類溶劑的實例包括醚，例如四氫呋喃，1,4-二氧雜環(huán)己烷，或乙二醇二曱醚，丙酮，乙腈，和N,N-二曱基甲酰胺。這些溶劑可以單獨使用或者以兩種或更多種的組合使用。該反應中使用的堿的實例包括無機堿，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、叔丁醇鉀或氫化鈉，以及有機堿，例如三乙胺、二異丙基乙胺、或P比"定。相對于一摩爾化合物(VIIn)，堿和烷基鹵、酰基鹵或酸酐的使用量是0.5至5摩爾，和優(yōu)選0.8至2摩爾。反應溫度為-78。C至200。C并優(yōu)選-20。C至IO(TC。反應時間根據(jù)反應條件變化，其為5分鐘-78小時，并且其優(yōu)選為30分鐘-48小時。制造方法19(用于作為本發(fā)明化合物的中間體的化合物(XXXVI)和化合物(VIII)的制造方法)根據(jù)例如下式中所示的程序，通過將化合物(XLVI)轉變?yōu)榛衔?XLVIII)并隨后使生成物經(jīng)歷酸水解而合成化合物(XXXVI)。生成物可以進一步經(jīng)歷氧化以合成化合物(VIII):R10Ph3P+CH2OCH3CrXLV1I,(步驟54)R'0R10R10H3COR9P(步驟55)OHCR9H-畫R(400MHz，CDC13)5:1.70-1.82(2H，m)，2.12-2.20(2H，m)2.35(3H,s)，2.74-2.81(2H，m),3.10-3.25(3H，m)，3.80(6H,s),6.81(2Hd,J=8.8Hz),7.11(2H,d，J=8.0Hz),7.22(2H,d,J=8.0Hz),7.45(2Hd,J=8.8Hz)。參考實施例133l-叔丁氧基羰基-4-硫代氨基曱?；?4-哌啶羧酸芐基酯向l-叔丁氧基羰基-4-氨基曱酰基-4-哌啶羧酸節(jié)基酯(參考實施例120)(1.34克，3.69毫摩爾)的曱苯(15毫升)溶液中加入Lawesson試劑(772毫克，1.91毫摩爾)，混合物在100。C攪拌4小時，且生成物隨后-波冷卻至室溫。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯換::取。有機層以硫酸鎂干燥并隨后在減壓下濃縮。通過快速色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(277毫克，0.732毫摩爾，20%)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:1.44(9H,s),1.99-2.09(2H,m),2.32-2.39(2H,m),2.73-2.96(2H,m),3.87-4.08(2H，m)，5.22(2H,s),7.23(1H,brs),7.31-7.41(5H,m)，7.49(1H,brs)。參考實施例134H3C十0力4-(4,5-雙(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-哌啶羧酸芐基西;用與參考實施例131相同的方式由1，2-雙(4-曱氧基苯基)-2-溴乙酮(參考實施例14)(283毫克，0.844毫摩爾)和l-叔丁氧基羰基-4-硫代氨基甲?；?4-哌啶羧酸千基酯(參考實施例133)(273毫克，0.721毫摩爾)獲得作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(311毫克，0.604毫摩爾，84%)。!H-NMR(400MHz,CDC13)5:2.17-2.29(2H,m),2.48-2.57(2H,m),2.81-2.91(2H,m),2.98-3.08(2H，m),3.80(3H,s),3.83(3H,s),5.22(2H,s),6.80(2H，d，J=8.8Hz),6,85(2H，d,J=8.8Hz),7.23-7.32(7H,m),7.44(2H，d，J=8.8Hz)。參考實施例1351-叔丁氧基羰基-4-曱基哌啶-4-曱酰胺用與參考實施例120相同的方式由l-叔丁氧基羰基-4-曱基-4-哌啶羧酸(參考實施例107)(301毫克，1.24毫摩爾)獲得作為白色固體的標題化合物(277毫克，1.14毫摩爾，92%)。iH-畫R(400MHz,CDC13)5:1.24(3H,s),1.45(9H,s),1.67-1.88(2H,brs),1.89-1.99(2H,m),3.22-3.32(2H,m),3.52-3.69(2H，m)，5.44-5.67(2H，brs)。參考實施例1361-叔丁氧基羰基-4-甲基哌啶-4-硫代曱酰胺向l-叔丁氧基羰基-4-曱基哌啶-4-曱酰胺(參考實施例135)(277毫克，1.14毫摩爾)的1，4-二氧雜環(huán)己烷(10毫升)溶液中加入Lawesson<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>試劑(257毫克，0.635毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌15小時。反應溶液在減壓下濃縮，并通過快速色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色固體的標題化合物(107毫克，0.414毫摩爾，36%)。力-NMR(400MHz,CDC13)S:1.35(3H,s)，1.45(9H，s)，1.59-1.69(2H,m),2.06-2.21(2H,m),3.45-3.48(4H,m)，6.99(1H，brs),7.63(1H，brs)。參考實施例1374-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)-4-曱基哌啶用與參考實施例131相同的方式由l-叔丁氧基羰基-4-曱基哌啶-4-硫代甲酰胺(參考實施例136)(104毫克，0.402毫摩爾)和1,2-雙(4-曱氧基苯基)-2-溴乙酮(參考實施例14)(137mg,0.408毫摩爾)獲得作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(158毫克，0.402毫摩爾，定量)。力畫NMR(400MHz,CDC13)5:1.68-1.87(2H，m),2.22-2.34(2H，m)2.97-3.00(4H,m)，3.80(3H,s),3.82(3H,s)，6.81(2H,d,J=8.8Hz),6.85(2H,d,J=8.8Hz),7.27(2H,d,J=8.8Hz)，7.47(2H，d,J=8.8Hz)。ESI-MS:m/z=395(M+H+)。參考實施例138l-叔丁氧基羰基-4-氰基-4-哌啶羧酸芐基酯用與參考實施例125相同的方式由爺基1-叔丁氧基羰基-4-氨基曱?；?-哌啶羧酸酯(參考實施例120)(735毫克，2.03毫摩爾)獲得作為無色油狀產(chǎn)品的標題化合物(599毫克，1.74毫摩爾，86%)。力-NMR(400MHz，CDC13)S:1.45(9H，s),1,90-2.00(2H，m)，2.02-2.11(2H,m)，3.01-3.20(2H,m),3.99-4.23(2H,m),5.26(2H,s):7.32-7.43(5H,m)。參考實施例139l-叔丁氧基羰基-4-氰基-4-哌啶羧酸h3'0+ch3ch3用與參考實施例107相同的方式由l-叔丁氧基-4-氰基-4-哌啶羧酸節(jié)基酯(參考實施例138)(595毫克，1.73毫摩爾)獲得作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(429毫克，1.68毫摩爾，97%)。力-畫R(400MHz,CDC13)5:1.47(9H,s)，1.91-2.02(2H，m),2.03-2.12(2H,m),3.02-3.17(2H,m),4.02-4.21(2H,m)。ESI-MS:m/z=253(M畫l)。參考實施例1401-叔丁氧基羰基-4-氰基-4-哌啶曱酰胺在0。C,向l-叔丁氧基羰基-4-氰基-4-哌咬羧酸(參考實施例139)(424毫克，1.67毫摩爾)的二氯曱烷(8.0毫升)溶液中加入三乙胺(275微升，2.01毫摩爾)和氯曱酸異丁酯(0.25毫升，1.9毫摩爾)，且生成物在相同溫度下攪拌1小時。將28%氨水(1.0毫升)加入至反應溶液，并在室溫下攪拌生成物3小時。將水加入反應溶液然后分離溶液。干燥有機層并隨后在減壓下濃縮。通過柱色語(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(266毫克，1.05毫摩爾，63%)。iH-麗R(400MHz,CDC13)5:1.46(3H，s),1.91-1.99(2H,m),2.02-2.12(2H，m)，2.92-3.15(2H,m),4.08-4.37(2H，m)，5.67(1H，brs)，6.30(1H,brs)。ESI-MS:m/z=252(M-l)。參考實施例1411-叔丁氧基羰基-4-氰基-4-哌啶硫代曱酰胺118用與參考實施例136相同的方式由l-叔丁氧基羰基-4-氰基-4-哌啶甲酰胺(參考實施例140)(266毫克，1.05毫摩爾)獲得作為白色固體的標題化合物(191毫克，0.709毫摩爾，71%)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:1.47(9H,s),1.87-1.99(2H,m),2.27-2.41(2H,m),2.92-3.16(2H，m)，4.13-4.42(2H,m),7.61(2H,brs)。參考實施例1424-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)瘞唑-2-基)-4-氰基哌啶用與參考實施例131相同的方式由l-叔丁氧基羰基-4-氰基-4-哌啶硫代曱酰胺(參考實施例"l)(l88毫克，0.6卵毫摩爾)和1，2-雙(4-曱氧基苯基)-2-溴乙酮(參考實施例14)(249毫克，0.742毫摩爾)獲得作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(269毫克，0.663毫摩爾，95%)。iH畫畫R(400MHz,CDC13)5:2.19-2.28(2H,m)，2.36-2.42(2H，m)3.09-3.17(2H,m),3.19-3.26(2H,m),3.80(3H,s),3.83(3H,s),6.82(2Hd,J=8.8Hz),6.87(2H,d,J=8.8Hz)，7.28(2H,d,J=8.8Hz)，7.47(2Hd,J=8.8Hz)。參考實施例1434-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)哺唑-2-基)-l-叔丁氧基羰基哌啶向1,2-雙(4-曱氧基苯基)-2-溴乙酮(參考實施例14)(1.05克,3.29毫摩爾)的曱醇(IO毫升)溶液中加入l-叔丁氧基羰基哌啶-4-硫代甲酰胺(804毫克，3.29毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌2小時。反應溶液在減壓下濃縮，并將1M氬氧化鈉的水溶液加入至殘余物，然后用二氯曱烷提取。有機層以硫酸鈉干燥并隨后在減壓下濃縮。通過快速119色譜法在硅膠上(正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺黃色油狀產(chǎn)品的標題化合物(745毫克，1.55毫摩爾，47%)。i關MR(400MHz，CDC13)5:1.48(9H，s),1.72-1.83(2H,m)，2.10-2.18(2H,m),2.85-2.95(2H,m),3.12-3.21(1H,s)，3.80(3H，s),3.82(3H,s)，4.16-4.27(2H,m),6.81(2H,d,J=8.8Hz)，6.85(2H，d,J=8.8Hz),7.25(2H，d，J=8.8Hz),7.44(2H,d,J=8,8Hz)。參考實施例144N-亞節(jié)基-4-曱苯磺酰胺向?qū)醣交酋０?8.05克，47.0毫摩爾)在曱苯(IOO毫升)、分子篩(4A,8.0克)的溶液中加入Amberlyst(150毫克)和苯曱醛(5.00克,47.1毫摩爾)，且混合物在恒沸脫水下在回流下加熱21小時。將反應溶液冷卻至室溫，并過濾沉淀物。在減壓下濃縮濾液，將正己烷加入至殘(8.74克，33.7毫摩爾，72%)。iH-NMR(400MHz,CDC13)5:2.44(3H,s),7.35(2H,d,J=8.0Hz),7.49(2H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,t,J=7.6Hz),7.88-7,94(4H,m),9.04(1H,s)。ESI-MS:m/z=260(M+H+)。參考實施例1453-苯基-2-(4-曱苯磺?；?-l，2-氧雜氮雜環(huán)丙烷(oxaziridine)向飽和碳酸氫鈉水溶液(12毫升)和氯仿(IO毫升)的混合溶液中，加入千基三乙基氯化銨(290毫克，1.27毫摩爾)和N-亞千基-4-曱苯磺酰胺(參考實施例144)(3.00克，11.6毫摩爾)，并在0。C在攪拌下向其滴加間氯過苯曱酸(2.58克，12.7毫摩爾)的氯仿(24毫升)溶液。此后，生成物在相同溫度下攪拌2小時，并逐漸將混合物加熱至室溫。反應溶液由氯仿提取，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、5%亞硫酸氫鈉的水溶液和鹽水洗滌，干燥(以碳酸鉀)，并隨后在減壓下濃縮。將己烷加入至殘余物，過濾和洗滌所得漿料，并獲得作為白色粉末的標題化合物(3.03g,11.0毫摩爾，95%)。^-麗R(400MHz,CDC13)5:2.50(3H，s)，5.45(1H,s),7.40-7.47(7H,m),7,93(2H，d,J=8.4Hz)。ESI-MS:m/z=276(M+H+)。參考實施例1464-(4，5-雙(4-曱氧基苯基)嚅唑-2-基)-1-叔丁氧基羰基-4-羥基哌啶在—78。C,向4-(4,5-雙(4-甲氧基苯基)嚅唑-2-基)-l-叔丁氧基羰基哌咬(參考實施例143)(1.51克，3.14mmol)的四氫呋喃(15毫升)溶液中加入2.6M正丁基鋰/正己烷(1.33毫升)溶液，且混合物在相同溫度下攪拌1小時。將3-苯基-2-(4-曱苯磺?；?-l,2-氧雜氮雜環(huán)丙烷(參考實施例145)(1.26克，3.46毫摩爾)加入至反應溶液，同時攪拌溶液，且逐漸將混合物加熱至室溫。將0.1M鹽酸加入至反應溶液，然后由醚揭_取。有機層用鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥，并隨后在減壓下濃縮。通過快速色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(1.25克，2.51毫摩爾，80%)。工H-麗R(400MHz，CDC13)5:1.67(9H,s),1.87-96(2H,m)，2.08-2.19(2H，m),3.26-3.37(3H，m)，3.80(3H，s),3.82(3H,s)，3.94-4.14(2H,m)，6.81(2H，d，J=8.8Hz),6.85(2H,d,J=8.8Hz)，7.25(2H,d,J=8.8Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz)。ESI-MS:m/z=497(M+H+)。參考實施例1474-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)-4-羥基哌啶用與參考實施例86相同的方式由-叔丁氧基羰基-4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)-4-羥基哌啶(參考實施例146)(204毫克，0.41毫摩爾)獲得作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(148毫克，0.37毫摩爾，91%)。工H畫NMR(400MHz,CDC13)5:1.90-1.95(2H,m),2.10-2.19(2H,m)，3.00-3.07(2H,m),3.09-3.18(2H,m)，3.80(3H,s),3.83(3H,s),6.82(2H,d,J=8.8Hz)，6.8682H,d，J=8.8Hz),7.27(2H，d,J=8.8Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz)。參考實施例148l-叔丁氧基羰基-4-(4,5-雙(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-曱氧基哌啶向l-叔丁氧基羰基-4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)-4-羥基哌啶(參考實施例146)(250毫克，0.50毫摩爾)的N,N-二曱基曱酰胺(2.5毫升)溶液中加入60%氫化鈉(60毫克，1.50毫摩爾)，混合物在室溫下攪拌10分鐘，加入曱基碘(429毫克，3.0毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌13小時。將1M鹽酸加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，并隨后在減壓下濃縮。通過快速色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(108毫克，0.21毫摩爾，42%)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:1.46(9H,s),2.08-2.11(2H，m)，2.17陽2.24(2H,m),3.27(3H,s)，3.29-3.36(2H,m),3.80(3H,s),3.82(3H,s)6.82(2H,d，J=8.8Hz)，6.87(2H，d,J=8.8Hz)，7.26(2H,d,J=8.8Hz)，7.45(2H，d,J=8.8Hz)。參考實施例1494-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)-4-曱氧基哌啶用與參考實施例86相同的方式由l-叔丁氧基羰基-4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)-4-曱氧基哌啶(參考實施例148)(90毫克，0.18毫摩爾)獲得作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(43毫克，0.11毫摩爾，60%)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:2.06-2.09(2H,m),2.18-2.25(2H,m),2.94-3.12(4H,m),3.27(3H,s),3'80(3H,s)，3.82(3H,s),6.82(2H,d，J=8.8Hz),6.86(2H，d，J=8.8Hz),7.27(2H,d,J=8.8Hz),7.46(2H，d,J=8.8Hz)。參考實施例1501-叔丁氧基羰基-4-硫代氨基曱?；哙篰3)|/Vj乂在0。C，向1-叔丁氧基羰基哌。秦(294毫克，1.57毫摩爾)的二氯甲烷(5.0毫升)溶液中加入吡啶和硫光氣(120微升，1.57毫摩爾)，且混合物在相同溫度下攪拌1小時。在0。C將28%氨水加入至反應溶液，混合物在室溫下攪拌2小時，并在減壓下濃縮反應溶液。將蒸鎦水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并隨后在減壓下濃縮。通過快速色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺褐色固體的標題化合物(88毫克，0.35毫摩爾，22%)。力-NMR(400MHz，CDC13)S:1.47(9H,s),3.50-3.59(4H,m),3.74-3.95(4H,m),5.95(2H,brs)。參考實施例151l-叔丁氧基羰基-4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)哌嗪向l-叔丁氧基羰基-4-硫代氨基曱?；哙?參考實施例150)(88mg，0.35毫摩爾)的乙腈(20毫升)溶液中加入1，2-雙(4-曱氧基苯基)-2-溴-l-乙酮(參考實施例14)(117毫克，毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌2小時。反應溶液在減壓下濃縮，并通過色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色固體的標題化合物(81毫克，0.17毫摩爾，48%)。123'H匿NMR(400MHz，CDC13)3:1.49(9H,s)，3.47-3.61(8H,m),3.79(3H,s),3.81(3H,s),6.78(2H,d,J=8.8Hz),6.82(2H,d,J=8.8Hz),7.21(2H,d,J=8,8Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz)。參考實施例1524-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)哌嗪用與參考實施例86相同的方式由l-叔丁氧基羰基-4-(4,5-雙(4-甲氧基苯基)噻唑-2_基)哌。秦(參考實施例l51)(81毫克，0.17毫摩爾)獲得作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(64毫克，0.17毫摩爾，定量)。iH畫NMR(400MHz,CDC13)S:3.04-3.11(4H,m),3.54-3.61(4H，m)3.79(3H,s),3.81(3H,s)，6.78(2H，d,J=8.8Hz)，6.82(2H，d,J=8,8Hz),7.21(2H,d,J=8.8Hz)，7.21(2H,d,J=8.8Hz),7.43(2H，d，J=8.8Hz)。ESI畫MS:m/z=383(M+H+)。參考實施例1532—甲基_4-(2-硝基乙烯基)苯曱醚向4-曱氧基-3-曱基苯曱醛(1.50克，10.0毫摩爾)的曱醇(3.5毫升)、硝基曱烷(0.6毫升，11.2毫摩爾)溶液中加入乙二胺二乙酸酯(182毫克，1.01毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌24小時。將乙醇(5.0毫升)力口入至反應溶液，并在0。C攪拌混合物30分鐘，然后過濾。所得粉末用冷乙醇洗滌以產(chǎn)生作為黃色粉末的標題化合物(1.04克，5.38毫摩爾，力畫NMR(400MHz,CDC13)S:2.24(3H,s),3.89(3H,s)，6.87(1H，dJ=8.5Hz),7.35(1H，d,J=2.2Hz)，7.39(1H,dd，J=2.2,8.5Hz),7.52(1H,d,J=13.4Hz)，7.96(1H,d,J=13.4Hz)。參考實施例1542-氟-4-(2-硝基乙烯基)苯曱醚54%)。124用與參考實施例153相同的方式，由3-氟-4-甲氧基苯甲醛(1.54克，10.0毫摩爾)獲得作為黃色粉末的標題化合物(1.16克，5.88毫摩爾，59%)。力-NMR(400MHz，CDC13)5:3.96(3H,s),7.02(1H，t,J=8.5Hz),7.28(1H，d，J=2.0Hz),7.32(1H,dd,J=2.0，8.5Hz),7.49(1H,d,J=13.6Hz)，7.93(1H,d,J=13.6Hz)。參考實施例1551.2-二曱氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯用與參考實施例153相同的方式，由3，4-二曱氧基苯曱醛(1.66克，10.0毫摩爾)獲得作為黃色粉末的標題化合物(1.94克，9.27毫摩爾，93%)。iH-NMR(400MHz,CDC13)S:3.93(3H,s),3.95(3H,s),6.92(1H,d,J=8.3Hz),7.01(1H,d,J=2.0Hz),7.18(1H,dd,J=2.0，8.3Hz),7.54(1H,d,J=13.6Hz),7.97(1H,d，J=13.6Hz)。參考實施例1561.3-二曱氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯用與參考實施例153相同的方式，由2,4-二曱氧基苯曱醛(1.66克，10.0毫摩爾)獲得作為黃色粉末的標題化合物(1.92克，9.18毫摩爾，92%)。丄H-NMR(400MHz,CDC13)5:3.87(3H,s),3.93(3H,s),6.49(1H，d，J=2.4Hz),6.56(1H,dd,J=2.4，8.8Hz),7.39(1H,d,J=8.8Hz)，7.84(1H,d,J=13.4Hz),8,09(1H，d,J=13.4Hz)。參考實施例1572-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)他啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>用與參考實施例153相同的方式由2-曱氧基-5-p比啶曱醛(690mg,5.0mmol)獲得作為黃色粉末的標題化合物(717mg,4.0mmol,79%)。^-NMR(400MHz，CDC13)5:4,0(3H，s),6,83(1H，d,J=8.8Hz)，7.53(1H，d,J=13.6Hz),7.75(1H,dd,J=2.2，8.8Hz),7.98(1H,d,J=13.6Hz),8.35(1H，d,J=2.2Hz)。參考實施例1582-曱氧基-3-(2-硝基乙烯基戶比啶用與參考實施例153相同的方式由2-曱氧基-3-p比啶甲醛(478毫克，4.75毫摩爾)獲得作為黃色粉末的標題化合物(478毫克，2.65毫摩爾，56%)。^-NMR(400MHz,CDC13)S:4,10(3H,s),7.01(1H,dd，J=5.1，7.5Hz),7.75(1H,dd,J=1.9,7.5Hz),7.94(1H，d,J=13.6Hz),8.00(1H，d,J=13.6Hz),8.27(1H,dd,J=1.9,5.1Hz)。參考實施例1591-叔丁氧基羰基-4-(5-(3-氟-4-曱氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-111-口比哇陽3隱基)哌咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>向l-叔丁氧基羰基哌啶曱醛(參考實施例67)(320毫克，1.50毫摩爾)的曱醇(6.0毫升)溶液中加入4-甲氧基苯肼(208毫克，1.50毫摩爾)，混合物在室溫下攪拌1小時，向其加入2-氟-4-(2-硝基乙烯基)苯曱醚(參考實施例154)(267毫克，1.35毫摩爾)，且生成物在空氣氣氛下攪拌24小時。反應溶液在減壓下濃縮，并通過快速色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(367毫克，0.762毫摩爾，56%)。力陽NMR(400MHz,CDC13)5:1.47(9H,s)，1.62-1,75(2H，m),1.96-2.04(2H，m),2.80-2.93(3H,m),3.81(3H，s),3.88(3H,s),4.08-4.29(2H,m)，6.25(1H，s),6.83-6.96(5H,m),7.19(2H,d，J=8.8Hz)。參考實施例1601-叔丁氧基羰基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-曱氧基-3-曱苯基)-lH-吡唑-3-基)哌啶用與參考實施例159相同的方式由4-曱氧基苯肼(208毫克，1.50毫摩爾)、l-叔丁氧基羰基哌啶曱醛(參考實施例67)(320毫克，1.50毫摩爾)、和2-甲基-4-(2-硝基乙烯基)苯甲醚(參考實施例153)(261毫克，1.35毫摩爾)獲得作為黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(449毫克，0.940毫摩爾，69%)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:1.47(9H,s),1.62-1.75(2H,m)，1.97-2.04(2H,m),2.15(3H，s),2.80-2.94(3H,m),3.80(3H,s)，3.81(3Hs),4.09-4.27(2H,m),6.22(1H，s),6.70(1H,d,J=8.3Hz),6.84(2H，d，J=8.8Hz),6.93(1H，dd,J=2,2,8.3Hz)，7.04(1H,d,J=2.2Hz),7.20(2H,d,J=8.8Hz)。參考實施例1611-叔丁氧基羰基-4-(5-(3,4-二曱氧基苯基)-1-(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)哌啶用與參考實施例159相同的方式由4-曱氧基苯肼(208毫克，1.50毫摩爾)、l-叔丁氧基羰基哌啶曱醛(參考實施例6"(320毫克，1.50毫摩爾)、和l;二曱氧基4-0硝基乙烯基)苯(參考實施例155)(282毫克，1.35毫摩爾)獲得作為黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(320毫克，0.648毫摩爾，48%)。力-NMR(400MHz,CDC13)3:1.47(9H,s),1.64(2H,m),1.98(2H,m),2.81-2.95(3H,m),3.66(3H，s)，3.80(3H,s),3.87(3H，s),4.10-4.28(2H，m)，6.26(1H，s),6.66(1H,d,J=1.5Hz),6.79-6.81(2H,m),6.85(2H，d,J=8.8Hz),7.21(2H，d，J=8.8Hz)。參考實施例1621-叔丁氧基羰基-4-(5-(2,4-二曱氧基苯基)-1-(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)哌啶用與參考實施例159相同的方式由4-曱氧基苯肼(208毫克，1.50毫摩爾)、l-叔丁氧基羰基哌啶曱醛(參考實施例67)(WO毫克，1.50毫摩爾)、和1，3-二曱氧基4-0硝基乙烯基)苯(參考實施例156)(282毫克，1.35毫摩爾)獲得作為黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(304毫克，0.616毫摩爾，45%)。力-麗R(400MHz,CDC13)5:1.47(9H，s)，1.64-1.76(2H,m),1.99-2.07(2H,m),2.80-2.94(3H,m),3.42(3H,s),3.77(3H,s),3.81(3H，s),4.08-4.25(2H,m),6.21(1H,s),6.36(1H,d,J=2.4Hz),6.47(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),6.78(2H,d，J=8.8Hz)，7.13(1H,d，J=8.5Hz),7.16(2H,d，J=8.8Hz)。參考實施例1634-(l-(4-曱氧基苯基)-5-(2-曱氧基吡啶-5-基)-lH-吡唑-3-基)哌啶用與參考實施例159相同的方式由由4-曱氧基苯肼(208毫克，1.5毫摩爾)、l-叔丁氧基羰基哌啶曱醛(參考實施例67)(319毫克，1.5毫摩爾)、和2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)p比啶(參考實施例157)(245毫克，1.4毫摩爾)獲得作為黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(380毫克，0.82毫摩爾，60%)。iH-麗R(400MHz,CDC13)S:1.48(9H，s)，1.63-1.76(2H，m)，1.97-2.06(2H,m),2.80-2.94(3H,m)，3,81(3H,s),3.93(3H，s)，4.14-4.27(2H,m),6.27(1H,s)，6.64(1H，d，J=8,8Hz),6.86(2H,d,J=8.8Hz),7.19(2H,d,J=8.8Hz),7.32(1H，dd,J=2.2，8.8Hz),8.08(1H，d,J=2.2Hz)。參考實施例1641-叔丁氧基羰基-4-(1-(4-曱氧基苯基)-5-(2-曱氧基吡啶-3-基)-111-吡唑-3-基)哌啶由4-曱氧基苯肼(174毫克，1.00毫摩爾)、1-叔丁氧基羰基哌啶曱醛(參考實施例67)(213毫克，1.00毫摩爾)、和2-曱氧基-3-(2-硝基乙烯基)p比啶(參考實施例158)(162毫克，0.90毫摩爾)獲得作為橙色油狀產(chǎn)品的標題化合物(207毫克，0.44毫摩爾，44%)。^-NMR(400MHz,CDC13)5:1.47(9H，s),1.65-1.77(2H,m),2.00-2.07(2H,m),2.79-2.98(3H，m),3.68(3H，s)，3.78(3H,s),4.09-4.28(2H,m),6.33(1H,s),6.80(2H,d,J=8.8Hz),6.86(1H,dd，J=4.9,7.3Hz)，7.14(2H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,dd,J=1.9，7.3Hz)，8.13(1H,dd,J=1.9,4.9Hz)。參考實施例1654-(1-(4-曱氧基苯基)-5-(4-曱氧基-3-曱苯基)-lH-吡唑-3-基)哌啶用與參考實施例86相同的方式由l-叔丁氧基羰基-4-(l-(4-甲氧基苯基)-5-(4-曱氧基-3-曱苯基)-lH-吡唑各基)哌啶(參考實施例160)(363毫克，0.760毫摩爾)獲得作為淺褐色固體的標題化合物(286毫克，0.762毫摩爾，定量)。力-畫R(400MHz,CDC13)5:1.81-1.93(2H,m)，2.08-2.16(2H,m)2.15(3H,s)，2.83-2.99(5H,m),3.27-3.35(2H，m)，3.81(3H,s)，3.81(3Hs),6.25(2H,s)，6.70(1H,d，J=8.3Hz)，6.84(2H，d，J=8.8Hz),6.94(1H,dd,J=2.2,8.3Hz),7.04(1H,d,J=2.2Hz),7.20(2H,d,J=8.8129Hz)。參考實施例1664-(5-(3-氟-4-曱氧基苯基)-l-(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)哌啶用與參考實施例86相同的方式由1-叔丁氧基羰基-4-(5-(3-氟-4-曱氧基苯基)-1-(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)哌啶(參考實施例159)(362毫克，0.752毫摩爾)獲得作為淺褐色無定形產(chǎn)品的標題化合物(286毫克，0.752毫摩爾，定量)。'H畫NMR(400MHz,CDC13)S:1.69-1.81(2H,m),2,01-2.09(2H，m)2.76-2.84(2H,m),2.85-2.93(1H,m),3.19-3.27(2H,m),3.81(3H,s)，3.88(3H，s),6.17(1H,s),6.83-6.96(5H,m),7.19(2H，d,J=8.8Hz)。參考實施例1674-(5-(2,4-二曱氧基苯基)-1-(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)哌啶用與參考實施例86相同的方式由l-叔丁氧基羰基-4-(5-(2，4-二曱氧基苯基)-l-G-曱氧基苯基)-lH-吡唑-:3-基)哌啶(參考實施例l62)(！304毫克，0.616毫摩爾)獲得作為淺黃色固體的標題化合物(159毫克，0.404毫摩爾，65%)。NMR(400MHz,CDC13)5:1.63-1.77(2H,m)，2.00-2.08(2H,m)2.71-2.80(2H,m),2.83-2.92(1H,m)，3.13-3.21(2H,m)，3.41(3H，s),3.77(3H,s),3.81(3H,s),6.23(1H,s)，6.36(1H,d，J=2.2Hz),6,47(1H,dd,J=2.2,8.3Hz)，6.77(2H，d,J=8.8Hz),7.14(1H,d,J=8.3Hz)，7.16(2H,d，J=8.8Hz)。參考實施例1684-(l-(4-曱氧基苯基)-5-(2-曱氧基吡啶-5-基)-lH-吡唑-3-基)哌啶130根據(jù)參考實施例86的方法，由l-叔丁氧基羰基-4-(l-(4-曱氧基苯基)_5-(2-曱氧基吡啶-5-基)-111-吡唑-3-基)哌啶(參考實施例l63)(l92毫克，0.41毫摩爾)獲得作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(117毫克，0.32毫摩爾，78%)。1H-NMR(400MHz,CDC13)5:2.07-2.16(2H，m),2.24-2.27(2H,m)，3.09-3.11(3H,m),3,55-3.58(2H,m)，3.81(3H,s),3.95(3H,s),6.39(1H,s)6.73(1H，d,J=8.8Hz),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.17(2H，d,J=8.8Hz),7.39(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.12(1H,m)。參考實施例1694—(1_(4_曱氧基苯基)—5-(2-曱氧基吡啶-3-基)-lH-吡唑-3-基)哌啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>用與參考實施例86相同的方式，由l-叔丁氧基羰基-4-(l-(4-曱氧基苯基)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-lH-吡唑-3-基)哌啶(參考實施例l64)(203毫克，0.437毫摩爾)獲得作為褐色無定形產(chǎn)品的標題化合物(157毫克，0.43毫摩爾，98%)。iH畫NMR(400MHz,CDC13)S:1.69-1.81(2H，m)，2.03-2.11(2H,m)2.75-2.83(2H，m),2.86-2.96(1H，m),3.18-3.25(2H,m)，3.67(3H,s),3.78(3H,s),6.36(1H,s),6.80(2H，d，J=8.8Hz),6,86(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),7.15(2H,d,J=8.8Hz)，7.45(1H,dd,J=1.9，7.3Hz)，8.13(1H,dd,J=1.9,4.9Hz)。參考實施例1708-節(jié)基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>將2,5-二曱氧基四氫呋喃(19.8克，149.8毫摩爾)在0.1M鹽酸(180毫升，18.0毫摩爾)中的溶液在80。C攪拌2小時。將反應溶液冷卻至0°C,將丙酮二羧酸(19.8克，149.8毫摩爾)、濃鹽酸(13.8毫升，164.8毫摩爾)、乙酸鈉(14.8克，179.8毫摩爾)、和節(jié)胺(17.7克，164.8毫摩爾)加入至反應溶液，且混合物在相同溫度下攪拌12小時和在55。C攪拌2小時。將反應溶液冷卻至室溫，并加入4M氧化鈉的水溶液(70毫升)，然后用氯仿提取。有機層以硫酸鈉干燥并隨后在減壓下濃縮。通過快速色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺黃色油狀產(chǎn)品的標題化合物(23.3克，108毫摩爾，72%)。iH畫NMR(400MHz,CDC13)S:1.61-1.66(2H，m)，2.10-2.13(2H,m)2.19-2.23(2H，m),2.67-2.72(2H,m),3.50(2H,m)，3.75(2H,s),7.26-7.43(5H,m)。ESI-MS:m/z=216(M+H+)。參考實施例1718-千氧基羰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>向8-千基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(參考實施例170)(10.0克，46.4毫摩爾)的乙酸(IOO毫升)溶液中加入ASCA-2催化劑(2.0克，含水產(chǎn)品，NEChemcatCorporation),且混合物在氬氣氛下(latm)在室溫下攪拌5小時。將反應溶液過濾并隨后在減壓下濃縮。加入四氫呋喃(100毫升)以溶解殘余物，向其加入碳酸氫鈉(100毫升)和氯曱酸節(jié)基酯(6.94毫升，48.8毫摩爾)的水溶液，并在室溫下攪拌生成物1小時。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥，并隨后在減壓下濃縮。加入二氯曱烷(100毫升)以溶解殘余物，向其加入乙酸酐(4.38毫升，46.4毫摩爾)和吡啶(3.37毫升，46.4毫摩爾)，并在室溫下攪拌生成物1小時。將1M鹽酸的水溶液加入至反應溶液，然后由二氯甲烷提取。有機層由1M鹽酸水溶液并隨后由鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，并隨后在減壓下濃縮。通過快速色譜法(硅膠，正己烷)提純殘余物以產(chǎn)生作為無色油狀產(chǎn)品的標題化合物(10.6克，40.7毫摩爾，88%)。力-NMR(400MHz，CDC13)5:1.66-1.72(2H,m),2.09-2.12(2H，m)2.34-2.38(2H，m)，2.58-2.75(2H，m),4.59(2H，m),5.19(2H,s),7.33-7.38(5H,m)。參考實施例1728-節(jié)氧基羰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-曱醛K&化在-15。C向(曱氧基曱基)三苯基氯化鱗(7.93克，23.1毫摩爾)的四氫呋喃(38.5毫升)溶液中加入叔丁醇鉀(2.60克，23.1毫摩爾)，且生成物在相同溫度下攪拌30分鐘。在-15。C,將8-千氧基羰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(參考實施例171)(5.00克,10.9毫摩爾)的四氫呋喃(38.5毫升)溶液滴加至反應溶液，且混合物隨后被在室溫下攪拌15小時。將6M鹽酸水溶液加入至反應溶液，且隨后將混合物攪拌5小時。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，并隨后在減壓下濃縮。通過快速色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為無色油狀產(chǎn)品的標題化合物(2.23克，8.16毫摩爾，42%)。^-NMR(400MHz,CDC13)S:1.63-1.84(6H,m),2.01-2.08(2H,m)2.72-2.77(1H,m)，4.41-4.44(2H,m),5.14(2H,s)，7.29-7.37(5H,m),9.54(1H，m)。ESI-MS:m/z=274(M+H+)。參考實施例1738-芐氧基羰基-3-(l,5-雙(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)[3,2.1]辛烷向8-芐氧基羰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-曱醛(參考實施例172)(2.20克,8.04毫摩爾)的曱醇(38毫升)溶液中加入4-曱氧基苯肼(l,l1克，8.04毫摩爾)，并在室溫下攪拌生成物1.5小時。將4-(2-硝基乙烯基)苯曱醚(1.30克，7.24毫摩爾)加入至反應溶液，且生成物在空氣氣氛下攪拌20小時。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層由蒸餾水并隨后由鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥，并隨后在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(390毫克，0.74毫摩爾，9%)?！紿-NMR(400MHz,CDC13)5:1.83-2.05(8H,m)，3.30-3.39(1H，m)3.80-3.81(6H,m)，4.41-4.44(2H,m),5.17-5,18(2H，m),6.17(1H,s),6.82(4H，dd,J=10.0，9.2Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz)，7.18(2H,d，J=8.8Hz)。ESI畫MS:m/z=524(M+H+)。參考實施例1743-(l,5-雙(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷向8-芐氧基羰基-3-(l,5-雙(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(參考實施例173)(380毫克，0.73毫摩爾)的曱醇(3.0毫升)和乙酸乙酯(l,O毫升)中的混合溶液中加入ASCA-2催化劑(152毫克，含水的產(chǎn)品，NEChemcatCorporation),且生成物在氫氣氛下攪拌2小時。將反應溶液過濾并隨后在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，氯仿/曱醇)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(212毫克，0.54毫摩爾，75%)。力-麗R(400MHz,CDC13)S:1.78-1.92(8H,m),3.16-3.25(1H，m)3.62(2H,m),3.79(3H,s)，3.80(3H，s),6.30(1H,s),6.82(4H,dd,J=8.8，11.2Hz),7.12(2H,d，J=8.8Hz)，7.19(2H,d,J=8.8Hz)。ESI畫MS:m/z=390(M+H+)。參考實施例1751-芐氧基羰基-4-(3-(4-曱苯基)-1,3-二氧代丙基)哌啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>在0。C，向l-(千氧基羰基)哌啶4-羧酸(參考實施例2"(108克，7.9毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入草酰氯(0.83毫升，9.5毫摩爾)和N,N-二曱基曱酰胺(由Pasteur移液管加入二滴)，并在室溫下攪拌生成物2小時。反應溶液在減壓下濃縮，并加入四氫呋喃(20毫升)來溶解殘余物以產(chǎn)生?；热芤?。將四氫呋喃(80毫升)引入其它反應容器，并在-78。C加入0.5M(雙三曱基曱硅烷基)酰胺鉀(23.7毫升，12毫摩爾)和4-曱基苯乙酮(1.59克，12毫摩爾)。在相同溫度下攪拌混合物1小時后，向其加入已經(jīng)預先制備的?；热芤?，且生成物在相同溫度下攪拌1小時。將飽和氯化銨水溶液加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以碌u酸鈉干燥并隨后在減壓下濃縮。經(jīng)由快速色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺黃色油狀產(chǎn)品的標題化合物(2.54克，6.7毫摩爾，85%)。iH-NMR(400MHz,CDC13)S:1.62-1.98(4H,m),2.41(3H,s)，2.67-2.75(1H,m),2.78-2.96(2H，m),4.18-38(2H,m),5.14(2H，s),6.15(1H,s),7.25-7.39(7H，m),7,78(2H,d,J=8.5Hz)。參考實施例176l-芐氧基羰基-4-(l-(4-曱氧基苯基)-5-(4-曱苯基)-lH-吡唑-3-基)哌啶向l-芐氧基羰基-4-(3-(4-曱苯基)-l,3-二氧代丙基)哌啶(參考實施例175)(1.5克，4.0毫摩爾)的乙醇(8.2毫升)溶液中加入4-曱氧基苯肼鹽酸鹽(1.35克，4.3毫摩爾)和三乙胺(1.25毫升，2.2毫摩爾)，且混合物在80。C下攪拌16小時并隨后冷卻至室溫。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(硅膠，曱苯/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為黃色油狀產(chǎn)品的標題化合物(800毫克，1.7毫摩爾，42%)。^-NMR(400MHz，CDC13)5:1.72-1.74(2H，m)，2.03-2.04(2H，m)2.33(3H，s),2.89-2.95(3H,m)，3.79(3H,s),4.20-4.40(2H,m)，5.15(2Hs),6.26(1H,s),6.83(2H,d,J=8.8Hz)，7.10(4H,s),7.19(2H，d,J=8.8Hz),7.32-7.37(5H,m)。參考實施例1774-(l-(4-曱氧基苯基)-5-(4-曱苯基)-lH-吡唑-3-基)哌啶向l-芐氧基羰基-4-(l-(4-曱氧基苯基)-5-(4-甲苯基)-lH-吡唑-3-基)哌啶(參考實施例176)(800毫克，1.7毫摩爾)的曱醇(IO毫升)溶液中加入ASCA-2催化劑(100毫克，含水產(chǎn)品，NECatchemCorporation),且生成物在室溫下在氫氣氛下攪拌2小時。將反應溶液過濾并在減壓下濃縮以產(chǎn)生作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(577毫克，1.7毫摩爾，定量)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:2.15-2.37(7H,m),3.04-3.13(3H,m)3.48-3.57(2H,m),3.81(3H,s),6.31(1H，s)，6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.08(4H,s)，7.18(2H，d，J=8.8Hz)。參考實施例1781_(4_(卡氧基)苯基)乙酮向1-(4-羥苯基)乙酮(2.00克，14.7毫摩爾)的N,N-二曱基甲酰胺(13.8毫升)溶液中加入碳酸鉀(2.53克，18.4毫摩爾)和芐基溴(2.00毫升，9.81毫摩爾)，并在室溫下攪拌生成物3小時。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙醚提取。有機層由蒸餾水并隨后由鹽水洗滌，以碌u酸鎂干燥，并隨后在減壓下濃縮。重結晶(乙酸乙酯/正己烷)殘余物以產(chǎn)生作為白色粉末的標題化合物(2.11克，9.33毫摩爾，64%)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:2.55(3H,s)，5.14(2H,s),7.01(2H,dJ=8.8Hz),7.35-7.44(5H,m),7.94(2H,d,J=8.8Hz)。參考實施例1791-芐氧基羰基-4-(3-(4-(千氧基)苯基)-1,3-二氧代丙基)哌啶oo在0。C，以15分鐘期間向1-(4_(芐氧基)苯基)乙酮(參考實施例H8)(2.11克，9.33毫摩爾)的四氫呋喃(20.0毫升)溶液中滴力口(雙三曱基曱硅烷基)酰胺鋰的四氫呔喃(l.OM,10.3毫升，10.3毫摩爾)溶液，且生成物在相同溫度下攪拌3小時以產(chǎn)生烯醇化鋰的四氫呋喃溶液。在其它燒瓶中，在0。C將N,N'-羰基二咪唑(1.66克，10.2毫摩爾)加入至l-(節(jié)氧基羰基)哌啶-4-羧酸(參考實施例27)(2.45克，9.34毫摩爾)的四氫呋喃(10毫升)溶液中，且混合物在相同溫度下攪拌2小時。在0。C將已經(jīng)預先制備的四氬呋喃中的烯醇化鋰溶液加入至上述混合物，生成物在相同溫度下攪拌2小時并隨后在室溫下攪拌1小時。將1M鹽酸加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯^是耳又。有才幾層由蒸餾水并隨后由鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥，并隨后在減壓下濃縮。通過快速色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為黃色粉末的標題化合物(700毫克，1.48毫摩爾，16%)。!H-NMR(400MHz，CDC13)S:1.66-1.69(2H,m)，1.89(2H，m),2.43-2.47(1H,m)，2.88(2H，m)，4.28(2H,m),5.13(2H,s)，5.14(2H,s),6.11(2H,s),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.36-7.43(10H,m),7.86(2H,d,J=8,8Hz)，13.7(1H,s)。參考實施例1801-芐氧基羰基-4-(5-(4-(芐氧基)苯基)-1-(4-曱氧基苯基)-lH-p比唑-3-基)哌咬向4-曱氧基鹽酸苯肼(133毫克，0.42毫摩爾)的乙醇(l.l毫升)溶液中加入三乙胺(130微升，0.93毫摩爾)，將混合物攪拌30分鐘，并隨后將l-卡氧基羰基-4-(3-(4-(芐氧基)苯基)-l，3-二氧代丙基)哌啶(參考實施例179)(200毫克，0.42毫摩爾)力。入至反應溶液。在80。C下攪拌反應溶液15小時，將反應溶液冷卻至室溫，并隨后向其加入蒸餾水，然后由乙酸乙酯提取。有機層由蒸餾水并隨后由鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥，并隨后在減壓下濃縮。通過快速色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(123毫克，0.21毫摩爾，50%)。^-NMR(400MHz,CDC13)5:1.71-1.74(2H,m),2.02-2.05(2H,m)2.89-2.95(3H，m),3.81(3H，s)，4.28(2H,m),5.04(2H,s),5.15(2H,s),6.23(1H,s),6.84(2H,d,J=8.8Hz)，6.89(2H,d,J=8.8Hz)，7.13(2H，d,J=8.8Hz),7.19(2H,d,J=8.8Hz),7.33-7.41(10H,m)。ESI-MSm/z=574(M+H+)。參考實施例181l-(千氧基)-4-碘苯向4-碘苯酚(2.00克，9.09毫摩爾)的N,N-二曱基曱酰胺(IO,O毫升)溶液中加入碳酸鉀(1.57克，11.4毫摩爾)和千基溴(1.24毫升，10.4毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌2小時。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙醚提取。有機層由蒸餾水并隨后由鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥，并隨后在減壓下濃縮。通過快速色鐠法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色粉末的標題化合物(2.81克，9.03毫摩爾，99%)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:5.03(2H，s),6.75(2H,d,J=9.2Hz)，7.30-7.42(5H,m),7.56(2H，d，J=8.8Hz)。參考實施例182N-氨基-N-叔丁氧基羰基(4-卡氧基)苯胺向l-(芐氧基)-4-碘苯(參考實施例181)(2.80克，9.03毫摩爾)、肼羧酸叔丁基酯(1.43克，10.1毫摩爾)、碳酸銫(4.21克，12.6毫摩爾)、和1，10-菲咯啉(325毫克，1.81毫摩爾)的N,N-二甲基甲酰胺(9.03毫升)溶液中加入碘化銅(I)(86毫克，0.45毫摩爾)，且混合物在80。C攪拌15小時。將反應溶液冷卻至室溫，向其加入乙醚，并隨后攪拌混合物。反應溶液過濾后，通過在減壓下蒸餾除去濾液。通過快速色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色粉末的標題化合物(1.40克，4.45毫摩爾，49%)。力-NMR(400MHz,CDC13)S:1.48(9H，s),4.43(2H，brs),5.05(2HH3H3C4^CI138s),6.91(2H,d,J=9.2Hz),7.30-7.44(7H,m)。參考實施例1831-芐氧基羰基-4-(l-(4-(芐氧基)苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)哌啶在室溫下向N-氨基-N-叔丁氧基羰基(4-千氧基)苯胺(參考實施例182)(1.24克，3.94毫摩爾)的甲醇(3.94毫升)溶液中加入10%鹽酸-曱醇(12毫升)溶液，且混合物攪拌3小時。在減壓下濃縮生成物以產(chǎn)生(4-(節(jié)氧基)苯基)鹽酸肼。加入乙醇(2.6毫升)以溶解殘余物，向其加入三乙胺(156微升，l.ll毫摩爾)，并攪拌混合物30分鐘。將l-節(jié)氧基羰基-4_(3-(4-甲氧基苯基)-1,3-二氧代丙基)哌啶(參考實施例48)(200毫克，0.50毫摩爾)加入至反應溶液，并在80。C攪拌混合物15小時。將反應溶液冷卻至室溫，并加入蒸餾水，然后由乙酸乙酯提取。有才幾層由蒸餾水并隨后由鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥，并隨后在減壓下濃縮。通過快速色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(95毫克，0.16毫摩爾，33%)。力陽NMR(400MHz,CDC13)5:1.71-1.74(2H，m),2.02-2.05(2H,m)2.87-2.95(3H，m),3.80(3H,s),4.27(2H,m)，5.06(2H，s),5.15(2H，s),6.23(1H，s),6.81(2H，d,J=8.8Hz)，6.91(2H,d，J=9.2Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.19(2H,d,J=9.2Hz),7.33-7.41(固,m)。ESI畫MSm/z=574(M+H+)。參考實施例184l-芐氧基羰基-4-(l,5-雙(4-(芐氧基)苯基)-lH-吡唑-3-基)哌啶向(4-(千氧基)苯基)鹽酸肼(參考實施例183的中間體)(116毫克，0.47毫摩爾)的乙醇(4.7毫升)溶液中加入三乙胺(130微升，0.93毫摩爾)，并攪拌混合物30分鐘。將l-千氧基羰基-4-(3-(4-(千氧基)苯139基)-l,3-二氧代丙基)哌啶(參考實施例179)(200毫克，0.42毫摩爾)加入至反應溶液，并在80。C攪拌混合物15小時。將反應溶液冷卻至室溫，并加入并蒸餾水，然后由乙酸乙酯提取。有機層由蒸餾水并隨后由鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥，并隨后在減壓下濃縮。通過快速色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺黃色粉末的標題化合物(150毫克，0.23毫摩爾，54%)。力畫NMR(400MHz,CDC13)5:1.71-1.74(2H,m)，2.02-2.05(2H，m)2.87-2.95(3H，m),4.28(2H，m)，5.04(2H,s),5.06(2H,s)，5.15(2H，s),6.23(1H,s),6.86-6.93(4H,m),6.91(2H,d,J=9.2Hz),7.13(2H，d，J=8.8Hz),7.31-7.43(15H，m)。ESI-MSm/z=650(M+H+)。參考實施例185l-芐氧基羰基-4-(l,5-雙(4-(羥苯基)-lH-吡唑-3-基)哌啶向l-芐氧基羰基-4-(l，5-雙(4-(芐氧基)苯基)-lH-吡唑-3-基)哌啶(參考實施例184)(150毫克，0.23毫摩爾)的乙醇(4.6毫升)溶液中加入ASCA-2催化劑(50毫克，含水產(chǎn)品，NEChemcatCorporation),且混合物在氫氣氛下攪拌5小時。過濾反應溶液，并在減壓下濃縮濾液。加入四氫呋喃(2.3毫升)和曱醇(2.3毫升)以溶解殘余物，向其加入1M氫氧化鈉(1.15毫升)和氯曱酸千基酯(119微升，0.76毫摩爾)的水溶液，并攪拌混合物6小時。反應溶液在減壓下濃縮，并通過快速色謙法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色粉末的標題化合物(80毫克，0.17毫摩爾，74%)。^畫NMR(400MHz，CDC13)S:2.01-2.05(2H,m),2.87-2.93(3H,m)4.20(2H,m),5.13-5.16(2H，m),6.22(1H，s)，6.55(2H,d，J=9.2Hz)，6.68(2H,d,J=8.8Hz)，6.91-6.94(4H，m),7.30-7.37(5H,m),7.50(1H，brs),9.01(1H，brs)。ESI-MSm/z=470(M+H+)。參考實施例1861-卡氧基羰基-4-(1,5-雙(4-(乙酰氧基)苯基)-111-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸酯向l-芐氧基羰基-4-(l,5-雙(4-(羥苯基)-lH-吡唑-3-基)哌啶(參考實施例185)(80毫克，0.17毫摩爾)的四氫呋喃(2.0毫升)溶液中加入乙酸酐(500微升)和吡啶(500微升)，并攪拌混合物3小時。將1M鹽酸加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯4是取。有才幾層由1M鹽酸并隨后由鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥，并隨后在減壓下濃縮。通過快速色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為無色油狀產(chǎn)品的標題化合物(90毫克，0.16毫摩爾，96%)。^-NMR(400MHz,CDC13)S:1.72-1.74(2H,m),2.02-2.06(2H,m)2.29(3H,s),2.30(3H,s),2.88-2,96(3H，m)，4.28(2H，m)，5.15(2H,s)，6.29(1H,s)，7.03-7.08(4H,m)，7.22-7.38(9H，m)。ESI畫MSm/z=554CM+H+)。參考實施例1871-叔丁氧基羰基-4-哌啶羧酸烯丙基酯向l-叔丁氧基羰基-4-哌啶羧酸(1.50克，6.54毫摩爾)的N,N-二曱基甲酰胺(14毫升)溶液中加入碳酸鉀(1.36克，7.85毫摩爾)和烯丙基溴(679微升，9.81毫摩爾)，并在室溫下攪拌混合物3小時。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由醚提取。有機層由蒸餾水并隨后由鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥，并隨后在減壓下濃縮。通過快速色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為無色油狀產(chǎn)品的標題化合物(1.50克，5.57毫摩爾，85%)。iH-NMR(400MHz，CDC13)S:1.46(9H,s),1.59-1.69(2H,m),1.88-1.91(2H,m)，2.44-2.52(1H,m),2.81-2.87(2H,m),4.02(2H,m),4.59(2H,dd,J=1.2,5.6Hz)，5.24(1H,dd,J=1.2,10.4Hz),5.34(1H，dd,J=1.2,17.2Hz),5.91(1H,m)。141參考實施例1881-叔丁氧基羰基-4-烯丙基-4-哌啶羧酸在-78。C,向l-叔丁氧基羰基-4-哌啶羧酸烯丙基S旨(參考實施例187)(1.40克，5.20摩爾)的四氫呋喃(10毫升)溶液中滴加1M雙(三曱基曱硅烷基)酰胺鋰/四氫呋喃(6.24毫升，6.24毫摩爾)，且混合物在相同溫度下攪拌1小時。在-78。C，將氯代三甲基硅烷(792微升，6.24毫摩爾)滴加至反應溶液，且混合物在室溫下攪拌1小時。將醚加入至反應溶液，并過濾沉淀物。在減壓下濃縮濾液，將曱苯(26毫升)加入至殘余物，且混合物在ll(TC攪拌15小時。將反應溶液冷卻至室溫，向其加入1M鹽酸，并在室溫下攪拌混合物1小時。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌，以石危酸鎂干燥，并隨后在減壓下濃縮。通過快速色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為無色油狀產(chǎn)品的標題化合物(682毫克，2.53毫摩爾，49%)。力-麗R(400MHz,CDC13)5:1.39-1.45(13H,m),2.31-2,33(2H,m)，3.00(2H，m),3.87(2H，m)，5.06-5.11(2H，m),5.67-5.76(1H,m)。ESI-MSm/z=270(M+H+)。參考實施例189(1，2-雙(4-曱氧基苯基)-2-氧代乙基)l-叔丁氧基羰基-4-烯丙基-4-哌咬羧酸酯向l-叔丁氧基羰基-4-烯丙基-4-哌啶羧酸(參考實施例188)(520毫克，1.93毫摩爾)的四氫呋喃(2.0毫升)和曱苯(2.0毫升)混合溶液中加入三苯基膦(608毫克，2.32毫摩爾)、對茴香偶姻(526毫克，1.93毫摩爾)、和偶氮二羧酸二異丙基酯(478微升，2.41毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌3小時。反應溶液在減壓下濃縮，并通過快速色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為無色油狀產(chǎn)品的標題化合物(660毫克，1.24毫摩爾，65%)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:1.39-1.45(IIH，m),2,09-2.20(2H，m)，2.33(2H,d,J=8.0Hz),2.94-3.20(2H,m),3.75-3.89(8H,m),4.99-5.06(2H,m)，5.68-5.79(1H,m),6.78(1H,s)，6.86-6.89(4H,m),7,34(2H,d,J=8.8Hz),7.91(2H，d,J=8.8Hz)。ESI畫MSm/z=524(M+H+)。參考實施例1901-叔丁氧基羰基-4-烯丙基-4-(1,5-雙(4-曱氧基苯基)《唑-2-基)哌啶向(1，2-雙(4-曱氧基苯基)-2-氧代乙基)l-叔丁氧基羰基-4-烯丙基-4-哌啶羧酸酯(參考實施例189)(650毫克，1.24毫摩爾)的乙酸(2.5毫升)溶液中加入乙酸銨(1.91克，24.8毫摩爾)，且混合物在60。C攪拌15小時。將反應溶液冷卻至室溫，并將反應溶液滴加至飽和,友酸鈉水溶液。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由醚提取。有機層由蒸餾水并隨后由鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥，并隨后在減壓下濃縮。通過快速色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(165毫克，0.33毫摩爾，26%)。^-NMR(400MHz，CDC13)5:1.45(9H,s),1.57-1.63(2H，m)，2.33-2.37(2H，m),2.47(2H,d,J=8.0Hz)，3.06(2H,m),3.83-3.92(8H,m)，5.01-5.05(2H,m)，5.63-5.72(1H,m),6.88-6.91(4H，m),7.48(2H,d，J=8.8Hz),7.56(2H,d,J=8.8Hz)。參考實施例1914-(4，5-雙(4-甲苯基)喁唑-2-基)哌啶用與參考實施例28相同的方式，由1-千氧基羰基異哌啶曱酸氯143化物(1.05g，3.99毫摩爾)和二曱基苯偶姻(l.OO克，4.16毫摩爾)獲得淺黃色油狀產(chǎn)品(1.43克，2.94毫摩爾，74%)。由該淺黃色油狀產(chǎn)品(1.40克，2.88毫摩爾)，用與參考實施例49相同的方式獲得另一淺黃色油狀產(chǎn)品(1.12毫克，2.40毫摩爾，83%)。向所得黃色油狀產(chǎn)品(667毫克，1.43毫摩爾)的乙醇(5.0毫升)溶液中加入10。/oPd-C(50。/c)含水的，60毫克)，且混合物在氫氣氛下攪拌18小時。過濾反應溶液，且濾液在減壓下濃縮以產(chǎn)生作為褐色油狀產(chǎn)品的標題化合物(480毫克，1.43毫摩爾，定量)。力-NMR(400MHz，CDC13)5:1.81-1.91(2H,m)，2.06-2.14(2H，m)2.36(3H,s)，2.37(3H,s),2.72-2.80(2H,m),2.90-3.12(1H，m),3.16-3.23(2H,m)，7.16(2H,d，J=8.8Hz),7.16(2H,d,J=8.8Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7,52(2H,d,J=8.8Hz)。參考實施例1924-(2-(千氧基)乙氧基)苯乙酸曱基酯向4-羥基苯乙酸曱基酯(500毫克，3.01毫摩爾)的N,N-二曱基曱酰胺(2.0毫升)溶液中，加入碳酸銫(1.00克，3.07毫摩爾)和千基2-溴乙醚(0.5毫升，3.2毫摩爾)，且混合物在50。C攪拌2小時并隨后冷卻至室溫。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層由水洗滌，千燥，并隨后在減壓下濃縮。經(jīng)由快速色譜法(硅膠，正己烷2.26毫摩爾，75%)。iH-NMR(400MHz,CDC13)S:3.56(2H,s),3.68(3H，s),3.82(2H,tJ=4.88Hz),4.14(2H,t，J=4.88Hz),4.63(2H,s),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.18(2H,d,J=8.5Hz),7.27-7.39(5H,m)。參考實施例1932-(4-(2-(芐氧基)乙氧基)苯基)-3-(4-曱氧基苯基)-3-氧代丙酸曱基用與參考實施例i相同的方式由茴香酸(341毫克，2.24毫摩爾)和4_(2-(卡氧基)乙氧基)苯乙酸曱基酯(參考實施例l92)(W6毫克，2.25毫摩爾)獲得作為黃色液體的標題化合物(725毫克，1.66毫摩爾，74%)。^-NMR(400MHz,CDC13)5:3.75(3H,s),3.80(2H,t,J=4.88Hz)3.83(3H，s)，4.11(2H,t,J=4.88Hz)，4.61(2H，s),5.53(2H，s),6.88(2Hd,J=8.8Hz),6.90(2H，d,J=8.5Hz),7.25-7.35(7H，m),7.92(2H，d，J=8.8Hz)。參考實施例1942-(4-(2-(芐氧基)乙氧基)苯基)-1-(4-曱氧基苯基)乙酮用與參考實施例6相同的方式由2-(4-(2-(爺氧基)乙氧基)苯基)—3-(4-曱氧基苯基)-3-氧代丙酸曱基酯(參考實施例193)(725毫克，1.66毫摩爾)獲得作為淺黃色固體的標題化合物(359毫克，0.953毫摩爾，57%)。力畫NMR(400MHz，CDC13)S:3.81(2H，t,J=4.9Hz),3.86(3H,s),4.12(2H，t，J=4.9Hz),4.16(2H,s),4.62(2H，s),6.88(2H,d,J=8.5Hz)，6.92(2H，d，J=8.8Hz),7.17(2H,d，J=8.5Hz),7.27-7.37(5H，m),7.98(2H,d,J=8.8Hz)。參考實施例1952-(4-(2-(千氧基)乙氧基)苯基)-2-溴-l-(4-甲氧基苯基)乙酮用與參考實施例14相同的方式由2-(4-(2-(芐氧基)乙氧基)苯基)_1_(4_曱氧基苯基)乙酮(參考實施例194)(356毫克,0.946毫摩爾)獲得作為褐色油狀產(chǎn)品的標題化合物(430毫克，0.946毫摩爾，定量)。^-麗R(400MHz,CDC13)5:3.81(2H，t,J=4.9Hz)，3.85(3H,s),4.13(2H,t,J=4.9Hz),4.62(2H,s),6.36(1H,s),6.90(2H,d，J=8,8Hz),6.91(2H,d,J=8.8Hz)，7.28-7.46(7H,m),7.96(2H，d,J=8.8Hz)。參考實施例196(2-(4-(2-(千氧基)乙氧基)苯基)-l-(4-曱氧基苯基)-2-氧代乙基)l-叔丁氧基羰基-4-哌啶羧酸酯用與參考實施例28相同的方式由2-(4-(2-(節(jié)氧基)乙氧基)苯基)-2-溴-l-(4-曱氧基苯基)乙酮(參考實施例195)(473毫克，0.623毫摩爾)和1-叔丁氧基羰基_4_哌啶羧酸(229毫克，l.OO毫摩爾)獲得作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(376毫克，0.623毫摩爾，66%)。]H-NMR(400MHz,CDC13)5:1.45(9H，s),1.63-1.79(2H，m),1.85-1.92(1H,m),1.97-2.04(1H,m),2.58-2.66(1H,m),2.82-2.94(2H,m),3.80(2H,t,J=4.9Hz),3.82(5H,s),3.90-4.09(2H,m),4.11(2H,t,J=4.9Hz)，4.61(2H,s),6.78(1H，s),6.86(2H,d,J=8.8Hz)，6.90(2H,d,J=8.8Hz)，7.27-7.37(7H,m),7.90(2H，d，J=8.8Hz)。參考實施例1975-((2-(千氧基)乙氧基)苯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶用與參考實施例49和參考實施例86相同的方式，由(2-(4-(2-(千氧基)乙氧基)苯基)-1-(4-曱氧基苯基)-2-氧代乙基)l-叔丁氧基羰基-4-哌啶羧酸酯(參考實施例196)(372毫克，0.616毫摩爾)獲得作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(258毫克，0.532毫摩爾，86%)。力-NMR(400MHz,CDC13)S:1.80-1.90(2H,m)，2.06-2.13(2H,m)2.72-2.79(2H，m)，2.95-3.03(1H,m),3.15-3.25(2H,m),3.83(3H，s),3.84(2H,t,J=4.9Hz)，4.17(2H，t,J=4.9Hz),4.64(2H,s),6.89(2H，d,J=8.8Hz)，6.90(2H，d,J=8.8Hz)，7.28-7.37(5H,m)，7.48(2H,d，J=8.8Hz)，7.55(2H,d,J=8.8Hz)。參考實施例1985-((2-(芐氧基)乙氧基)苯基)-4-(4-曱氧基苯基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基甲?；?哌啶在0°C，向5-((2-(芐氧基)乙氧基)苯基)-4-(4-曱氧基苯基)哌啶(參考實施例l97)("4毫克，0.524毫摩爾)的四氫呋喃(3.0毫升)溶液中加入三光氣(65毫克，0.22毫摩爾)和三乙胺(65毫克，0.64毫摩爾)的四氫呋喃(l.O毫升)溶液，且混合物在室溫下攪拌2小時。將N-甲基羥胺鹽酸鹽。5毫克，0.66毫摩爾)和三乙胺(140毫克，1.4毫摩爾)的四氫呋喃(l.O毫升)溶液加入至反應溶液，且混合物在5(TC攪拌6小時。將反應溶液冷卻至室溫并隨后在減壓下濃縮。將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并隨后在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(222毫克，0.398毫摩爾，76%)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:1.92-2.02(2H,m)，2.13-2.19(2H，m)2.99(3H,s),3.08-3.17(3H,m),3.83(3H,s),3.84(2H,t,J=4.9Hz),4.04-4.10(2H,m),4.64(2H,s),6.80(2H,d,J=9.0Hz),6.91(2H，d,J=9.0Hz),7.28-7.38(5H，m),7.47(2H，d,J=8.8Hz),7.54(2H，d,J=8.8Hz)。參考實施例1994-(4，5-雙(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)-1-(N-曱基氨基曱酰基)哌啶向鹽酸甲胺(246毫克，3.64毫摩爾)的乙腈(10毫升)溶液中，加入碳酸氫鈉(671毫克，7.99毫摩爾)和氯甲酸4-硝基苯酯(588毫克，2.92毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌6小時。將4-(4,5-雙(4-甲氧基苯基"惡147唑隱2-基)哌啶(參考實施例93)(861毫克，2.26毫摩爾)和三乙胺(463微升，3.4毫摩爾)加入至反應溶液，且混合物在室溫下攪拌24小時。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有才幾層以硫酸^:干燥并隨后濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(990毫克，2.26毫摩爾，定量)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:1.75-1.87(2H,m),2.13-2.21(2H，m)2.83(3H,d,J=4.4Hz),2.92-3.01(2H,m),3.15-3.23(1H,m),3.80(3H,s),3,82(3H,s),4.01-4.09(2H，m)，4.47(1H，bd，J=4.4Hz)，6.81(2H,d，J=8.8Hz),6.84(2H,d,J=8.8Hz)，7.24(2H,d,J=8.8Hz),7.43(2H,dJ=8.8Hz)。ESI-MS:m/z=438(M+H+)。作為本發(fā)明的化合物，在以下合成實施例l-77的化合物。沒有在合成方法中描述的用于實施例的合成化合物是商售化合物。實施例14-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)噶唑-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?哌啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula>在-78。C，向三光氣(2.17克，7.31毫摩爾)的二氯曱烷(IO毫升)溶液中滴力。4-(4，5-雙(4_曱氧基苯基)嚅唑-2-基)哌啶(參考實施例78)(8.11克，22.2毫摩爾)的二氯曱烷(22毫升)溶液和吡啶(1.8毫升)的二氯曱烷(10毫升)溶液。反應溶液在室溫下攪拌3小時，并隨后在減壓下濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯并用1M鹽酸洗滌。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮以產(chǎn)生作為橙色無定形產(chǎn)品的4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)喁唑-2-基)哌啶-l-碳酰氯(7.12克，16.6毫摩爾，74%)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:2.05(2H，m),2.20(2H，m)，3.15-3.26(2H，m),3.41(1H,m),3,83(3H,s),3.83(3H，s),4.29(2H，m),6.89(2H，d,J=9.0Hz)，6.90(2H,d，J=9.0Hz),7.48(2H,d,J=9.0Hz)，7.55(2H:d,J=9.0Hz)。向4-(4，5-雙(4-曱氧基苯基)喁唑-2-基)哌咬-l-碳酰氯(7.12克，16.6毫摩爾)的二氯曱烷(IOO毫升)溶液中加入N-曱基羥胺鹽酸鹽(1.52克，18.2毫摩爾)和三乙胺(5.70毫升，41.7毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌2小時。將1M鹽酸加入反應溶液然后分離溶液。有機層用鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，并隨后在減壓下濃縮。通過柱色譜(硅膠，正己烷/乙酸乙酯=2/5)提純殘余物，并重結晶所得固體(乙酸乙酯/正己烷=150毫升/75毫升)以產(chǎn)生作為白色粉末的標題化合物(5.80克，13.2毫摩爾，59%)。力畫NMR(400MHz,CDC13)S:1.99(2H，dq，J=3.6，13.6Hz),2.16(2H,d,J=3.6,13.6),2.99(3H,s),3,09-3.18(3H,m),3.83(3H,s)，3.83(3H,s),4.07(2H,dt,J=3.6,13.6Hz),6.80(1H,brs)，6.88(2H,d,J=9.0Hz),6.89(2H,d,J=9.0Hz),7.48(2H,d,J=9.0Hz),7.54(2H,d，J=IR(KBr，cm"):3294,1659,1520,1501,1442，1253。元素分析測量值C,65.85,H,6.29，N,9.34;計算值(C24H27N305)C,65.89,6.22,N，9,60。3-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)，惡唑-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?哌啶在-兀。C,向三光氣(67毫克，022毫摩爾)的二氯甲烷(5.0毫升)溶液中加入3-(4,5-雙(4-曱氧基苯基戶惡唑_2-基)哌啶(參考實施例7"(245毫克，0.67毫摩爾)的二氯曱烷(5，0毫升)溶液和吡啶(53毫克，0.67毫摩爾)的二氯曱烷(2.0毫升)溶液，并逐漸將混合物加熱至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將1M鹽酸加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。將殘余物通過加入二氯曱烷(IO毫升)溶解，加入N-甲基羥胺鹽酸鹽(67毫克，0.80毫摩爾)和三乙胺(203毫克，2.0毫摩爾)，并在室溫下攪拌混合物17小時。將飽和銨的水溶液加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過柱色譜(硅9.0Hz)。實施例2149膠，正己烷/乙酸乙酯=5/1至3/1)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(170毫克，0.39毫摩爾，58%)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:1.64-1.71(1H,m),1.82-1.87(1H,m)1.92-2.02(1H,m)，2.26-2.30(1H，m),3.01(3H,s),3.07-3.19(2H,m),3.47(1H，dd,J=13.2,9.6Hz)，3.84(6H,s)，3.89-3.91(1H，m),4.24(1H,dd,J=13.2，4.0Hz),6.89(2H,d,J=8.8Hz),6.90(2H，d,J=8.8Hz)，7.49(2H,d,J=8.8Hz),7.53(2H，d,J=8.8Hz)。IR(KBr，cm"):3246，2934，2835,1614,1579，1519，1500,1440,1297,1253,1176，1031，834。4-(4-(4-叔丁基苯基)-5-(4-曱氧基苯基)哺唑-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?哌啶在-78。C，向4-(4-(4-叔丁基苯基)-5-(4-曱氧基苯基;r惡唑-2-基)哌啶(參考實施例80)(350毫克0.90毫摩爾)的二氯曱烷(IO毫升)溶液中加入三光氣(89毫克，0.30毫摩爾)和三乙胺(91毫克，0.90毫摩爾)，并逐漸將混合物加熱至室溫。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(90毫克，1.1毫摩爾)和三乙胺(181毫克，1.79毫摩爾)加入至反應溶液，且混合物在室溫下攪拌15小時。將飽和氯化銨的水溶液加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鈉干燥并隨后在減壓下濃縮。通過柱色譜(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯=1/1)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(172毫克，0.37毫摩爾，41%)。力-NMR(400MHz，CDC13)S:1.33(9H，s),1.92-2.02(2H,m),2.14-2.19(2H,m)，2.99(3H，s),3.09-3.18(3H,m),3.84(3H,s),4.04-4.09(2H,m)，6.82(1H，brs),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7,37(2H，d,J=8.8Hz),7.52(2H,d,J=8.8Hz)，7.55(2H,d,J=8.8Hz)。IR(KBr,cm-1):3229,2960，1615,1520,1499，1441,1253,1177，1032,835。EI-MS:m/z=463(M+)。HR-MS(EI):測量值463.2435,計算值(C27H33N304),463.2471。實施例3實施例44-(5《4-曱氧基苯基)-4-(4-曱苯基)喁唑-2-基)-1-(^羥基-!^-甲基氨基甲?；?哌啶在0。C,向三光氣(109毫克，0.367毫摩爾)的四氫呋喃(4.0毫升)溶液中加入4-(5-(4-曱氧基苯基)-4-(4-曱苯基尸惡唑-2-基)哌啶(參考實施例81)(316毫克，0.907毫摩爾)的四氬呋喃(3.0毫升)溶液和三乙胺(120毫克，1.18毫摩爾)的四氫呋喃(2.0毫升)溶液，且混合物在室溫下攪拌3小時。將N-甲基羥胺鹽酸鹽(95毫克，1.13毫摩爾)和三乙胺(243毫克，2.40毫摩爾)的四氫呋喃(2.0毫升)溶液加入至反應溶液，且混合物在50。C攪拌17小時并隨后冷卻至室溫。通過過濾從反應溶液除去不溶物質(zhì)，并在減壓下濃縮濾液。通過快速色譜(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物，并重結晶(曱醇)所得固體以產(chǎn)生作為淺黃色晶體的標題化合物(253毫克，0.600毫摩爾，66%)。iH-NMR(400MHz，CDC13)5:1.97(2H，m),2.16(2H,m),2.36(3H，s)，2.99(3H,s)，3.10-3.18(3H，m)，3.83(3H,s)，4.07(2H,m)，6.78(1H，brs),6.89(2H,d,J=8.8Hz),7.16(2H，d，J=8.3Hz),7.49(2H,d，J=8.8Hz),7.51(2H，d,J=8.3Hz)。IR(KBr,cm"):3278,1659,1521,1501,1467,1441,1255。ESI-MS:m/z=422(M+H+)。元素分析測量值C,68.22，H，6.54,N,9.91;計算值(C24H27N304)C,68.39,6.46,N,9.97。4-(4-(4-異丙氧基苯基)-5-(4-曱氧基苯基)喝唑-2-基)-HN-羥基-N-甲基氨基曱?；?哌啶實施例5在-78。C，向4-(4-(4-異丙氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嚅唑-2-基)哌啶(參考實施例82)(343毫克，0,87毫摩爾)的二氯甲烷(IO毫升)溶液中加入三光氣(86毫克，0.29毫摩爾)和三乙胺(88毫克，0.87毫摩爾)，并逐漸將混合物加熱至室溫。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(87毫克，1.1毫摩爾)和三乙胺(177毫克，1.75毫摩爾)加入至反應溶液，且混合物在室溫下攪拌17小時。將飽和氯化銨的水溶液加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(183毫克，0.39毫摩爾，45%)。iH-NMR(400MHz,CDC13)5:1.34(6H，d,J=6.0Hz),1.91-2.00(2H，m),2.13-2.18(2H,m),2,99(3H，s),3.07-3.16(3H，m),3.83(3H，s),4.06-4.13(2H，m),4.57(1H,sept,J=6.0Hz),6.87(2H,d,J=8.8Hz)，6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.49(2H,d，J=8.8Hz),7.52(2H,d,J=8.8Hz)。IR(KBr,cm"):3238，2975,2931，1613,1518，1499，1441,1250,1179,1118，1031,952,834。EI-MS:m/z=465(M+)。HR-MS(EI):測量值465.2246,計算值(C26H31N305),465.2264。實施例64-(5-(4-曱氧基苯基)-4-(4-三氟曱基苯基"惡唑-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?哌啶在-78。C,向4-(5-(4-曱氧基苯基)-4-(4-三氟曱基苯基)哺唑-2-基)哌啶(參考實施例83)(207毫克，0.51毫摩爾)的二氯曱烷(IO毫升)溶液中加入三光氣(51毫克，0.17毫摩爾)和三乙胺(52毫克，0.51毫摩爾)，并逐漸將混合物加熱至室溫。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(51毫克，0.62毫摩爾)和三乙胺(104毫克，1.0毫摩爾)加入至反應溶液，且混合物在室溫下攪拌4小時。將飽和氯化銨的水溶液加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色固體的標題152化合物(120毫克，0.25毫摩爾，49%)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:1.92-2.02(2H,m),2.15-2.20(2H,m),3.00(3H,s)，3.10-3.19(3H,m),3.85(3H,s),4.05-4.11(2H,m),6.76(1H,brs),6.93(2H,d，J=9.0Hz)，7.48(2H,d,J=9.0Hz),7.60(2H，d,J=8.5Hz),7.76(2H,d，J=8.5Hz)。IR(KBr，cm"):3280，2933,2843,1660,1620,1524,1503,1445,1326,1257,1164，1125，1069,1033，854。EI畫MS:m/z=475(M+)。HR-MS(EI):測量值475.1695,計算值(C24H24F3N304),475.1719。實施例74畫(4-(4-曱氧基苯基)-5-(4-甲苯基"惡唑-2-基)-1-(^羥基-^曱基氨基曱酰基)哌啶在-78。C,向三光氣(109毫克，0.36毫摩爾)的二氯甲烷(2.0毫升)溶液中加入4_(4-(4-曱氧基苯基)-5-(4-曱苯基)哺唑_2-基)哌啶(參考實施例84)(378毫克，1.08毫摩爾)的二氯甲烷(3.0毫升)和三乙胺(147孩i升，1.07毫摩爾)溶液，并逐漸將混合物加熱至室溫。將1M鹽酸加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌，以碌L酸鎂干燥，并隨后在減壓下濃縮。將殘余物溶于二氯曱烷(IO毫升)中，向其加入N-曱基羥胺鹽酸鹽(106毫克，1.27毫摩爾)和三乙胺(180毫克，1.3毫摩爾)，并在室溫下攪拌混合物14小時。將蒸餾水加入反應溶液然后分離溶液。有機層以硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色固體的標題化合物(185毫克，0.439毫摩爾，40%)。NMR(400MHz,CDC13)5:1.97(2H,m)，2.17(2H,m),2.37(3H,s),2.99(3H,s),3.08-3.18(3H,m),3.83(3H,s),4.08(2H,m)，6.69(1H,brs),6,89(2H,d,J=9.0Hz),7.16(2H,d，J=8.3Hz),7.44(2H,d,J=8.3Hz)，7.55(2H,d,J=9.0Hz)。IR(KBr,cm"):3296,1663,1520,1499,1438,1252。EI-MS:m/z=421(M十)。HR-MS(EI):測量值421.2003,計算值(C24H27N304),421.2002。實施例84_(4_(4-曱氧基苯基)-5-苯基嗜唑-2-基)-1-(^羥基->^曱基氨基曱在-78。C,向三光氣(99毫克，0.33毫摩爾)的二氯曱烷(2.0毫升)溶液中加入4-(4-(4-曱氧基苯基)-5-苯基喁唑-2-基)哌啶(參考實施例85)(368毫克，1.10毫摩爾)的二氯曱烷(2.0毫升)和三乙胺(75微升，0.55毫摩爾)溶液，并逐漸將混合物加熱至室溫。將1M鹽酸加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并隨后在減壓下濃縮。將殘余物通過加入二氯曱烷(4.0毫升)溶解，向其加入N-曱基羥胺鹽酸鹽(79毫克，250毫摩爾)和三乙胺(250微升，1.82毫摩爾)，并在室溫下攪拌混合物l小時。將1M鹽酸加入反應溶液然后分離溶液。有機層以硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(306毫克，0.751毫摩爾，76%)。力匿NMR(400MHz,CDC13)5:1.98(2H，m),2.18(2H,m),3.00(3H,s)，3.11-3.18(3H,m),3.84(3H,s),4.08(2H,m),6.79(1H,brs),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.30-7.37(3H，m),7.54-7,58(4H,m)。IR(KBr,cm"):3236,1649，1618,1568，1514，1250。EI陽MS:m/z=407(M+)。HR-MS(EI):測量值407.1824，計算值(C23H25N304),407.1845。實施例94-(5-(4-氟苯基)-4-(4-曱氧基苯基)"惡唑-2-基)-l-(N-羥基-N-甲基氨基曱酰基)-哌咬?；?哌啶154在-78。C，向三光氣(59毫克，0.199毫摩爾)的二氯曱烷(l.O毫升)溶液中加入4-(5-(4-氟苯基)-4-(4-曱氧基苯基)哺唑-2-基)哌啶(參考實施例86)(204毫克，0.579毫摩爾)和三乙胺(95微升，0.69毫摩爾)，并逐漸將混合物加熱至室溫。將1M鹽酸加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并隨后在減壓下濃縮。將二氯曱烷(3.0毫升)加入至殘余物，向其加入N-曱基羥胺鹽酸鹽(55毫克，0.66毫摩爾)和三乙胺(143微升，1.03毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌4小時。反應溶液在減壓下濃縮，并通過柱色譜(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酉旨=1/3至1/5)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(106毫克，0.249毫摩爾，44%)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:1.97(2H,m),2.17(2H，m)，3.00(3H,s),3.10-3.18(3H,m)，3.84(3H,s),4.08(2H，m)，6,78(1H,brs),6.91(2Hd，J=8.8Hz),7.05(2H,t,J=8.5Hz)，7.50-7.55(4H，m)。EI匿MS:m/z=425(M+)。HR-MS(EI):測量值425.1728,計算值(C23H24FN304),425.1751。實施例104-(5-苯基-4-(4-三氟甲基苯基)嚅唑-2-基)-1-(^羥基-^甲基氨基曱?；?哌咬在-78。C,向三光氣(29毫克，0.098毫摩爾)的二氯曱烷(l.O毫升)溶液中加入4-(5-苯基-4-(4-三氟曱基苯基y惡唑-2-基)哌啶(參考實施例87)(107毫克，0,287毫摩爾)和三乙胺(47微升，0.34毫摩爾)，并逐漸將混合物加熱至室溫。將1M鹽酸加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并隨后在減壓下濃縮。將二氯曱烷(2.0毫升)加入至殘余物，向其加入N-甲基羥胺鹽酸鹽(40毫克，0.47毫摩爾)和三乙胺(71微升，0.51毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌16小時。反應溶液在減壓下濃縮，并通過柱色譜(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯=1/1至1/3)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(51毫克，0.11毫摩爾，38%)。iH-NMR(400MHz,CDC13)5:1.98(2H，m),2.19(2H，m),3.01(3H，s)，3.12-3.19(3H，m),4.09(2H，m),6.78(1H，brs),7.38-7.43(3H,m),7.55(2H，d,J=9.5Hz)，7,61(2H,d,J=8.1Hz),7.77(2H,d,J=8.1Hz)。ESI-MS:m/z=446(M+H+)。實施例114-(4-(4-氯苯基)-5-(4-曱苯基:r惡唑-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?哌口定根據(jù)實施例1的方法，由4-(4-(4-氯苯基)-5-(4-曱苯基)嚅唑-2-基)哌啶(參考實施例88)(209毫克，0.59毫摩爾)獲得作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(86毫克，0.20毫摩爾，34%)。^-NMR(400MHz,CDC13)S:1.96(2H，m)，2.17(2H,m),2.38(3H，s),3.00(3H，s),3.11-3.18(3H,m)，4.08(2H,m),6.77(1H,s),7.18(2H,d,J=8,1Hz),7.32(2H,d,J=8.8Hz),7.42(2H,d,J=8.1Hz),7.57(2H,d，J=8.8Hz)。ESI-MS:m/z=426(M+H+)。實施例124-(4-(4-氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)喁唑-2-基)-l-(N-羥基-N-甲基氨基曱?；?-哌啶在0。C,向三光氣(98毫克，0.33毫摩爾)的四氫呋喃(5.0毫升)溶液中加入4-(4-(4-氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)喏、唑-2-基)哌啶(參考實施例89)(301毫克，0.816毫摩爾)的四氫呋喃(3.0毫升)溶液和三乙胺(102毫克，1.01毫摩爾)的四氫呋喃(2.0毫升)溶液，且混合物在室溫下攪拌1小時。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(76毫克，0.91毫摩爾)和三乙胺(204毫克，2.02毫摩爾)的四氫呋喃(2.0毫升)溶液加入至反應溶液，且混156合物在50。C攪拌1.5小時并隨后冷卻至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色固體的標題化合物(300毫克，0.679毫摩爾，83%)。力曙NMR(400MHz,CDC13)5:1.96(2H,m),2.16(2H,m)，3.00(3H,s)，3.08-3.18(3H，m),3.84(3H,s)，4.07(2H,m)，6.77(1H,s)，6,91(2H,d,J=8,8Hz),7.32(2H,d,J=8.5Hz),7.46(2H，d,J=8.5Hz),7.56(2H,d,J=8.8Hz)。IR(KBr,cm"):3277，1659,1513,1256。EI畫MS:m/z=441(M+)。HR-MS(EI):測量值441.1476,計算值(C23H24N304)，441.1455。實施例134-(4-(4-氟苯基)-5-苯基嚅唑-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱酰基)哌咬在0°C,向4-(4-(4-氟苯基)-5-苯基嗜、唑-2-基)哌啶(參考實施例90)(125毫克，0.388毫摩爾)的四氫呋喃(2.0毫升)溶液中加入三光氣(42毫克，0.14毫摩爾)和三乙胺(58微升，0.42毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌1.5小時。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(34毫克，0.40毫摩爾)和三乙胺(116微升，0.848毫摩爾)加入至反應溶液，且混合物在室溫下攪拌24小時。將1M鹽酸加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂千燥并在減壓下濃縮。通過柱色譜(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯=1/3)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(92毫克，0.23毫摩爾，59%)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:1.98(2H,m),2.18(2H,m)，3.00(3H，s)，3.12-3.18(3H，m),4.08(2H,m)，6.78(1H，brs),7.06(2H，t，J=8.8Hz)，7.31-7.39(3H,m)，7.52-7.54(2H,m),7.60(2H,dd,J=5.4，8.8Hz)。IR(KBr,cm"):3246,1653,1626,1511,1445，1225。ESI匿MS:m/z=396(M+H+)。實施例144-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)^惡唑-2-基)-1-(^羥基-仏曱基氨基曱?；?_4-哌吱羧酸曱基酯在-78。C,向三光氣(13毫克，0.044毫摩爾)的二氯曱烷(l.O毫升)溶液中加入4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)喁唑-2-基)-4-哌啶羧酸曱基酯(參考實施例91)(53毫克，0.12毫摩爾)和三乙胺(17微升，0.12毫摩爾)，并逐漸將混合物加熱至室溫。將1M鹽酸加入反應溶液以分離溶液。有機層以硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。將殘余物通過加入二氯曱烷(2.0毫升)溶解，向其加入N-曱基羥胺鹽酸鹽(ll毫克，0.13毫摩爾)和三乙胺(20微升，0.14毫摩爾)，并在室溫下攪拌混合物14小時。反應溶液在減壓下濃縮，并通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(30毫克，0.060毫摩爾，50%)。力匿NMR(400MHz,CDC13)5:2.34(2H，m)，2.48(2H,m),2.97(3H,s),3.45(2H,m)，3.72(2H,m),3.76(3H，s)，3.83(3H,s)，3.84(3H,s),6.72(1H，brs),6.89(2H,d,J=8.8Hz),6.90(2H,d,J=9.0Hz),7.48(2H，d，J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=9.0Hz)。IR(KBr,cm"):3248,1737,1649,1614,1520，1500，1252。EI-MS:m/z=495(M+)。HR-MS(EI):測量值495.2009,計算值(C26H29N307),495.2006。實施例154-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)嚅唑-2-基)-l-(N-異丙基-N-羥基氨基曱酰基)哌啶在-78。C,向三光氣(49毫克，0.17毫摩爾)的二氯曱烷(5.0毫升)158溶液中加入屯(+;5-雙(^-曱氧基苯基)噹唑-t基)哌啶(參考實施例78)(182毫克，0.50毫摩爾)和三乙胺(IOI毫克，l.OO毫摩爾)，并逐漸將混合物加熱至室溫。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并隨后在減壓下濃縮。將殘余物通過加入二氯曱烷(5.0毫升)溶解，向其加入N-異丙基羥胺鹽酸鹽(58毫克，0.52毫摩爾)和三乙胺(105毫克，1.03毫摩爾)，并在室溫下攪拌混合物24小時。將飽和氯化銨的水溶液加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過快速色諳法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為無色無定形產(chǎn)品的標題化合物(141毫克，0.30毫摩爾，61%)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:1.18(6H,d，J=6.6Hz)，1.91-2.01(2H,m)，2.14-2.18(2H,m),3.09-3.17(3H，m),3.49-3.56(1H,m),3.83(3H，s)，3.83(3H,s),4.01-4.06(2H,m)，6.36(1H,s)，6.87-6.91(4H,m),7.48(2H，d,J=8.0Hz),7.55(2H,d，J=8.0Hz)。IR(KBr,cm"):3376,2932,1613，1520,1500,1441,1364,1298,1251,1176,1032,834。EI-MS:m/z=465(M+)。HR-MS(EI):測量值465.2264，計算值(C26H31N305),465.2264。實施例164-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)噹唑-2-基)-l-(N-環(huán)己基-N-羥基氨基曱?；?哌啶在-78。C，向三光氣(49毫克，0.17毫摩爾)的二氯曱烷(5.0毫升)溶液中加入4_(4,5-雙(4-曱氧基苯基)嚅唑-2-基)哌啶(參考實施例78)(182毫克，0.50毫摩爾)和三乙胺(IOI毫克，l.OO毫摩爾)，并逐漸將混合物加熱至室溫。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯^是取。有機層以硫酸鎂干燥并隨后在減壓下濃縮。將殘余物通過加入二氯曱烷(5.0毫升)溶解，向其加入N-環(huán)己基羥胺鹽酸鹽(79毫克，0.52毫摩爾)和三乙胺(IOI毫克，1.00毫摩爾)，并在室溫下攪拌混合物8小時。將飽和氯化銨的水溶液加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯^是取。有枳i層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為無色無定形產(chǎn)品的標題化合物(150毫克，0.30毫摩爾，59%)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:1.21-1.28(2H，m)，1.61-1.73(6H，m)1.82-1.86(2H，m),1.92-2.01(2H,m),2,14-2.18(2H,m),3.07-3.18(4H,m)，3.83(3H,s),3.83(3H，s),4,00-4.05(2H,m)，6.44(1H，s)，6,89(2H,dJ=8.0Hz),6.90(2H，d，J=8.0Hz),7.49(2H，d，J=8.0Hz)，7.55(2H,dJ-8.0Hz)。IR(KBr,cm"):3423,2931,2854,1613,1520,1500，1442,1298，1251，1176,1032，834。ESI隱MS:m/z=506(M+H+)。HR-MS(ESI):測量值506.2670,計算值(C29H36N305+H+)，506.2655。實施例174-(4,5-雙(4-曱氧基苯基y惡唑-2-基)-l-(N-千氧基氨基曱?；?哌啶向0-千基羥胺(533毫克，3.34毫摩爾)的乙腈(IO毫升)溶液中加入碳酸氫鈉(1.34克，15.9毫摩爾)和氯曱酸對硝基苯酯(632毫克，3.13毫摩爾)。將反應溶液在室溫下攪拌4小時，向其加入4-(4，5-雙(4-曱氧基苯基)喁唑-2-基)哌啶(參考實施例78)(1.02克，2.80毫摩爾)在乙腈(5毫升)和三乙胺(0.7毫升，5.12毫摩爾)中的溶液，且混合物在室溫下攪拌l小時。將蒸餾水加入至反應溶液，由乙酸乙酯進行提取，生成物以硫酸鎂干燥，且生成物隨后在減壓下濃縮。通過柱色譜(硅膠，正己烷/乙酸乙酯=1/2至1/4)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(1.31克，2.55毫摩爾，91%)。'H-NMR(400MHz,CDC13)5:1.92(2H,m)，2.12(2H,m)，3.00-3.11(3H,m)，3.83(3H，s),3.83(3H，s),3.98(2H,m)，4.88(2H,s)，6.89(2H,d,J=8.8Hz),6.91(2H,d,J=8.8Hz),7.01(1H,s),7.34-7.43(5H，m)，7.48(2H,d,J=8.8Hz),7.54(2H,d，J=8.8Hz)。實施例184-(4,5-雙(4-曱氧基苯基:r惡唑-2-基)-l-(N-羥基氨基曱?；?哌啶向羥胺鹽酸鹽(249毫克，3.58毫摩爾)的乙腈(IO毫升)溶液中，加入碳酸氫鈉(868毫克，10.3毫摩爾)和氯曱酸4-硝基苯酯(706毫克，3.50毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌4小時。將4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)喁唑-2-基)哌啶(參考實施例78)(1.30克，3.56毫摩爾)和三乙胺(1.4毫升，10.2毫摩爾)加入至反應溶液，且混合物在室溫下攪拌5小時。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層由1M鹽酸洗滌，以硫酸鎂干燥，并隨后在減壓下濃縮。通過柱色譜(硅膠，正己烷/乙酸乙酯=1/3至1/5)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(682毫克，1.61毫摩爾，45%)。力-NMR(400MHz，CDC13)5:1.92-2.01(2H,m)，2.14-2.17(2H,m)3.05-3.15(3H,m),3.83(3H,s),3.84(3H,s),3.98(2H，dt,J=13.6,4.0Hz)，6.44(1H,brs)，6.71(1H,brs),6.89(2H，d,J=8.4Hz),6.90(2H，d,J=8.4Hz)，7.48(2H，d,J=8.4Hz),7.54(2H,d，J=8.4Hz)。IR(KBr,cm"):3348，3196,2928,1647,1519，1500,1297,1255,1175,1031，835。實施例194-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)嗝唑-2-基)-l-(N-羥基-N-乙基氨基甲?；?哌n定向4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)嗝唑-2-基)-l-(N-羥基氨基甲?；?哌啶(實施例18)(99毫克，0.234毫摩爾)的N,N-二曱基甲酰胺(l.O毫升)溶液中加入碳酸銫(76毫克，0.233毫摩爾)和溴乙烷(17.5微升)。在室溫下攪拌反應溶液18小時，并加入蒸餾水，然后由乙酸乙酯提取。有機層由水洗滌，以硫酸鎂干燥，并隨后在減壓下濃縮。通過制備級薄層色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯=1/3)提純殘余物以產(chǎn)生作為無色無定形產(chǎn)品的標題化合物(ll毫克，0.024毫摩爾，10%)。^-NMR(400MHz，CDC13)5:1.24(3H,t，J=7.1Hz),1.96(2H，m)2.16(2H，m),3.10-3.22(5H,m)，3.83(3H,s),3.84(3H,s),4.05(2H,m),6.66(1H,brs),6.89(2H,d,J=8.8Hz),6.90(2H，d,J=8.8Hz),7.48(2Hd,J=8.8Hz),7.54(2H，d，J=8.8Hz)。ESI-MS:m/z=452(M+H+)。實施例204-(5-(4-氯苯基)-4-(4-曱氧基苯基)嚅唑-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?-艱咬向(l-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)l-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?-4-哌啶羧酸酯(參考實施例44)(97毫克，0.21毫摩爾)的乙酸(l,O毫升)溶液中加入乙酸銨(165毫克，2.14毫摩爾)，且混合物在90。C攪拌4小時。將反應溶液冷卻至室溫并通過加入飽和碳酸氬鈉水溶液(aqeous)中和，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(54毫克，0.12毫摩爾，57%)。iH畫NMR(400MHz,CDC13)5:1.97(2H,m),2.17(2H,m)，3.00(3H,s),3.07-3,19(3H,m)，3.84(3H,s)，4.08(2H,m)，6.77(1H，brs)，6.91(2Hd,J=8.8Hz)，7.32(2H,d，J=8.3Hz),7.49(2H,d,J=8.3Hz),7.52(2Hd，J=8.8Hz)。IR(KBr,cm"):3247，1649，1624,1513,1488,1251。EI-MS:m/z=441(M+)。HR-MS(EI):測量值441.1429,計算值(C23H24C1N304),441.1455。實施例214-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)嗜唑-2-基)-1-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?艱漆根據(jù)實施例3的方法，由4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)嚅唑-2-基)哌嗪(參考實施例92)(150毫克，0.41毫摩爾)獲得作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(73毫克，0.17毫摩爾，41%)。^-NMR(400MHz,CDC13)5:3.02(3H，s),3.62(8H,m),3.82(3H，s),3.82(3H,s),6.65(1H,s),6.85(2H,d，J=8.8Hz),6.88(2H，d,J=8.8Hz),7.41(2H，d,J=8.8Hz),7.54(2H,d,J=8.8Hz)。ESI-MS:m/z=439(M+H+)。實施例224-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)嗜、唑-2-基)-1-(^曱氧基-N-曱基氨基甲?；?哌。秦根據(jù)實施例1的方法，由4-(4，5-雙(4-曱氧基苯基)喁唑-2-基)哌嗪(參考實施例92)(120毫克，0.33毫摩爾)獲得作為白色固體的標題化合物(38毫克，0.084毫摩爾，25%)。iH-NMR(400MHz,CDC13)5:3.01(3H，s),3.61(IIH，m),3.82(3H,s),3.83(3H,s),6.85(2H,d，J=8.8Hz),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.41(2H,d，J=8.8Hz)，7.54(2H,d,J=8.8Hz)。ESI-MS:m/z=453(M+H+)。實施例234-(4，5-雙(4-曱氧基苯基)喁唑-2-基)-1-(^曱氧基羰氧基-N-曱基氨基曱?；?哌啶向4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)嗝唑-2-基)-1-(N-羥基-N-曱基氨基甲酰163基)哌啶(實施例1)(145毫克，0.331毫摩爾)的二氯曱烷(5.0毫升)溶液中加入三乙胺(54微升，0.39毫摩爾)和氯曱酸甲酯(36微升，0.34毫摩爾)。反應溶液在室溫下攪拌1小時，并隨后在減壓下濃縮。將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過柱色譜(硅膠，正己烷/乙酸乙酯=1/2)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(134毫克，0.270毫摩爾，81%)。力畫NMR(400MHz,CDC13)S:1.96(2H，m),2.15(2H,m),3.06-3.16(6H,m),3.83(3H,s),3.83(3H,s),3.88(3H，s)，4.04(2H,m)，6.89(2H,d，J=8.8Hz),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.48(2H，d，J=8.8Hz),7.54(2H，d，J=8.8Hz)。實施例244-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)嗝唑-2-基)-l-(N-曱氧基-N-曱基氨基曱?；?哌啶根據(jù)實施例1的方法，由4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)嗜唑-2-基)哌啶(參考實施例78)(369毫克，1.01毫摩爾)獲得作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(198毫克，0.439毫摩爾，43%)。力-畫R(400MHz，CDC13)5:1,90-2.00(2H,m),2.15(2H,dd,J=13.2,3.2Hz),2.98(3H,s),3.03-3.12(3H,m)，3.61(3H,s),3.83(6H,s),4.11(2H,dt,J=13.2，3.2Hz),6.89(2H,d，J=8.8Hz),6.89(2H,d,J=8.4Hz),7.49(2H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,d,J=8.4Hz)。IR(整齊，cm—1):2932,1660,1612，1579,1519,1500,1432，1297,1250，1175，1031,834。ESI-MS:m/z=452(M+H+)。實施例254-(4,5-雙(4-甲氧基苯基)嗜、唑-2-基)-l-(N-叔丁氧基羰基曱氧基-N-曱基氨基曱酰基)哌啶H3d在0°C,向4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)喁唑-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?哌啶(實施例1)(149毫克，0.34毫摩爾)的二曱基曱酰胺(5毫升)溶液中加入55%氫化鈉(16.3毫克，0.37毫摩爾)。將反應溶液在室溫下攪拌10分鐘，在0。C加入溴乙酸叔丁基酯(73毫克，0.37毫摩爾)，并在室溫下攪拌生成物3小時。將飽和氯化銨的水溶液加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以石克酸鈉干燥并隨后在減壓下濃縮。通過柱色譜(硅膠，正己烷/乙酸乙酯=5/1至3/1)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(170毫克，0.308毫摩爾，91%)。丄H-NMR(400MHz,CDC13)5:1.48(9H,s)，1.94(2H,dq,J=11.0,4.0Hz)，2.12-2.16(2H,m),3.03-3.10(3H,m),3.05(3H,s),3.83(6H,s),4.08(2H,dt,J=13.7,3.4Hz),4.22(2H,s)，6.88(2H，d,J=9.0Hz),6.89(2H,d,J=9.0Hz),7.49(2H,d,J=9.0Hz)，7.55(2H，d,J=9.0Hz)。IR(KBr，cm—1):2932,1750,1680,1520,1501,1298，1251，1175,1031,835。實施例264_(4,5-雙(4-曱氧基苯基)"惡唑-2-基)-l-(N-羧基曱氧基-N-曱基氨基曱?；?哌咬在0°C,向4-(4，5-雙(4-曱氧基苯基)哺、唑-2-基)-l-(N-叔丁氧基羰基曱氧基-N-曱基氨基曱?；?哌啶(實施例25)(160毫克，0.29毫摩爾)的二氯曱烷(2.0毫升)溶液中加入2，6-二曱基吡啶(337微升，2.9毫摩爾)和三曱基曱硅烷基三氟曱基磺酸酯(triflate)(262微升，1.45毫摩爾)。反應溶液在室溫下攪拌21小時，并加入1M鹽酸，然后由二氯曱烷提取。有機層以硫酸鈉干燥并隨后在減壓下濃縮。通過柱色譜(二醇-硅膠，乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(13.3毫克，0.027毫摩爾,9%)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:1.98(2H，dq，J=14.0，3.6Hz),2.16-2.20(2H,m),3.10-3.18(3H,m),3.13(3H,s),3.83(6H,s),3.95-3.98(2H,m),4.48(2H，s),6.89(2H,d,J=8.8Hz),6.90(2H,d,J=8.8Hz)，7.48(2H，d,J=8.8Hz),7.54(2H,d,J=8.8Hz)。實施例274-(4，5-雙(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基甲酰基)派咬在-78。C，向三光氣(66毫克，0.22毫摩爾)的二氯曱烷(5.0毫升)溶液中加入4-(4,5-雙(4_曱氧基苯基)噻唑-2-基)哌啶(參考實施例9"(249毫克，0.65毫摩爾)和三乙胺(80微升，0.58毫摩爾)，并逐漸將混合物加熱至室溫。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并隨后在減壓下濃縮。將殘余物通過加入二氯曱烷(5.0毫升)溶解，向其加入N-曱基羥胺鹽酸鹽(57毫克，0.69毫摩爾)和三乙胺(142孩史升，1.38毫摩爾)，并在室溫下攪拌生成物24小時。將飽和氯化銨的水溶液加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為無色無定形產(chǎn)品的標題化合物(l18毫克，0.26毫摩爾，40%)。H畫NMR(400MHz,CDC13)5:1.81-1.91(2H,m)，2.18-2.22(2H,m)3.00(3H，s)，3.03-3.10(2H，m)，3.20-3.28(1H,m),3.79(3H,s),3.81(3Hs),4.14-4.17(2H,m),6.81(2H，d,J=8.0Hz),6.84(2H，d,J=8.0Hz)，6.91(1H,s),7.24(2H，d,J=8.0Hz),7.43(2H,d，J=8.0Hz)。IR(KBr,cm"):3245,2930，1735,1609,1515，1495,1440，1294,1249，1176,1109,1033,890，829,753。EI-MS:m/z=453(M+)。HR-MS(EI):測量值453.1700,計算值(C24H27N304S)，453.1722。實施例284-(4-(4-氯苯基)-5-(4-甲苯基)噻唑-2-基)-1-(^羥基-仏曱基氨基曱?；?哌咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>在-78。C，向三光氣(90毫克，0.30毫摩爾)的二氯曱烷(IO毫升)溶液中加入4-(4-(4-氯苯基)-5-(4-曱苯基)瘞唑-2-基)哌啶鹽酸鹽(參考實施例94)(180毫克，0.44毫摩爾)和三乙胺(184微升，1.78毫摩爾)，并逐漸將混合物加熱至室溫。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并隨后在減壓下濃縮。將殘余物通過加入二氯曱烷(IO毫升)溶解，向其加入N-曱基羥胺鹽酸鹽(78毫克，0.94毫摩爾)和三乙胺(193微升，1.87毫摩爾)，并在室溫下攪拌生成物20小時。將飽和氯化銨的水溶液加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為無色無定形產(chǎn)品的標題化合物(67毫克，0.15毫摩爾，34%)。力-NMR(400MHz，CDC13)5:1.81-1.92(2H，m),2.19-2.22(2H,m)2.36(3H,s)，3.00(3H,s)，3,04-3.11(2H,m)，3.22-3.28(1H,m)，4.14-4.18(2H,m),6.83(1H，s)，7.12-7.26(6H，m)，7.44(2H,d，J=8,4Hz)。IR(KBr,cm"):3253,2920,1628,1490,1440,1399，1309,1183,1090,1013,878,836,814，754。EI-MS:m/z=442(M+H+)。實施例294-(4-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?哌咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>在-78。C,向三光氣(74毫克，0.25毫摩爾)的二氯甲烷(5.0毫升)溶液中加入4-(4-(4-氯苯基)_5-苯基噻唑-2-基)哌啶(參考實施例9"(261毫克，0.74毫摩爾)和三乙胺(160微升，1.17毫摩爾)，并逐漸將混合物加熱至室溫。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯^是取。有機層以硫酸鎂干燥并隨后在減壓下濃縮。將殘余物通過加入二氯曱烷(10毫升)溶解，向其加入N-曱基羥胺鹽酸鹽(65毫克，0.77毫摩爾)和三乙胺(160微升，1.17毫摩爾)，并在室溫下攪拌生成物24小時。將飽和氯化銨的水溶液加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為無色無定形產(chǎn)品的標題化合物(95毫克，0.22毫摩爾，30%)。力-NMR(400MHz,CDC13)3:1.83-1.93(2H,m),2.20-2.23(2H,m):3.01(3H,s),3.04-3.11(2H，m),3.22-3.30(1H,m),4.15-4.19(2H，m),6.85(1H，s),7.23-7.34(7H,m),7.41(2H,d,J=8.0Hz)。IR(KBr，cm-1):3427,2921，1627，1494，1442，1399，1308，1090，1013,876,836,760，696。EI-MS:m/z=428(M+H+)。實施例304-(4，5-二苯基噻唑-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基甲?；?哌啶在-78。C，向三光氣(85毫克，0.29毫摩爾)的二氯曱烷(IO毫升)溶液中加入4-(4，5-二苯基p塞唑-2-基)。底。定鹽酸鹽(參考實施例96)(300毫克，0.841毫摩爾)和三乙胺(174微升，1.27毫摩爾)，并逐漸將混合物加熱至室溫。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并隨后在減壓下濃縮。將殘余物通過加入二氯曱烷(10毫升)溶解，向其加入N-曱基羥胺鹽酸鹽(74毫克，0.88毫摩爾)和三乙胺(183微升，1.34毫摩爾)，并在室溫下攪拌生成物21小時。將飽和氯化銨的水溶液加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為無色無定形產(chǎn)品的標題化合物(210毫克，0.53毫摩爾，63%)。丄H-NMR(400MHz,CDC13)5:1.83-1.93(2H,m),2.20-2.24(2H，m)3.00(3H,s)，3.03-3.11(2H,m),3.24-3.31(1H，m)，4.15-4.19(2H,m)，6.94(1H,s)，7.25-7.33(8H，m)，7.48-7.50(2H，m)。IR(KBr,cm—1):3256,2921,1627,1484,1441，1398，1308,1253，1179，1127，1071,1005,890,758,697。EI畫MS:m/z=394(M+H+)。實施例314-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)-111-咪唑-2-基)-1-(^羥基-^曱基氨基甲?；?哌啶在-78。C,向三光氣(137毫克，0.46毫摩爾)的二氯曱烷(5.0毫升)溶液中加入4_(4,5-雙(4_曱氧基苯基)-lH-咪唑-2-基)哌啶(參考實施例69)(510毫克，l.4毫摩爾)在四氫呋喃(IO毫升)和吡啶(113微升，1.40毫摩爾)中的溶液，并逐漸將混合物加熱至室溫。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并隨后在減壓下濃縮。將殘余物通過加入二氯曱烷(IO毫升)溶解，向其加入N-甲基羥胺鹽酸鹽(101毫克，1.21毫摩爾)和三乙胺(350微升，2.56毫摩爾)，并在室溫下攪拌生成物21小時。將飽和氯化銨的水溶液加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸4美干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色固體的標題化合物(230毫克，0.53毫摩爾，38%)。tH畫NMR(400MHz,CD3OD)S:1.82-1.92(2H，m),1.97-2.01(2H，m),2.94-3.03(6H,m),3.30(1H，s),3.78(6H,s),4.21-4.25(2H，m),6.85-6.87(4H,m)，7.28-7.31(4H,m)。IR(KBr,cm"):3212,2937,1657，1517,1442,1402，1294,1248，1176,1107，1033,972,836。EI-MS:m/z=436(M+)。HR-MS(EI):測量值436.2093,計算值(C24H28N404)，436.2111。實施例324-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)-l-曱氧基羰基甲基-lH-咪唑-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱酰基)哌啶在-78。C,向4-(4，5-雙(4-曱氧基苯基)-l-曱氧基羰基曱基-lH-咪唑-2-基)哌啶(參考實施例97)(306毫克，0.70毫摩爾)的二氯甲烷(IO毫升)溶液中加入三光氣(69毫克，0.23毫摩爾)和三乙胺(106毫克，1.0毫摩爾)，并逐漸將混合物加熱至室溫。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(76毫克，0.91毫摩爾)和三乙胺(212毫克，2.1毫摩爾)加入至反應溶液，并在室溫下攪拌生成物3小時。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鈉干燥并隨后在減壓下濃縮。通過快速色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(300毫克，0.59毫摩爾，84%)。iH-NMR(400MHz,CDC13)5:1.62-1.70(1H,m),1.93-1.96(2H，m)2.06-2.15(2H,m),2.72-2.78(1H,m),3.01(3H，s),3.03-3.08(2H,m)，3.73(3H，s)，3.75(3H,s),3.86(3H,s),4.18-4.21(2H,m),4.45(2H,s),6.74(2H，d,J=8.0Hz),6.95(2H,d,J=8.0Hz)，7.19(2H,d,J=8.0Hz)7,39(2H,d,J=8.0Hz)。IR(KBr,cm"):3436，2953,1750，1618,1521，1442,1334,1291,1250,1178,1110,1032，981,838,748。ESI-MS:m/z=509(M+H+)。實施例334畫(4，5-雙(4-曱氧基苯基)-l-羧曱基lH-咪唑-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基甲酰基)哌啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage170</formula>向4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)-l-曱氧基羰基曱基-1H-咪唑-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?哌啶(實施例32)(46毫克，0.090毫摩爾)的曱醇(2.0毫升)溶液中加入氫氧化鋰單水合物(5.7毫克，0.136毫摩爾)和四滴蒸餾水，并在室溫下攪拌生成物24小時。將乙酸(0.2毫升)加入至反應溶液并隨后在減壓下濃縮。通過柱色譜(硅月交，二氯曱烷/曱醇=20/1至10/1)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(35毫克，0.071毫摩爾，79%)。^-NMR(400MHz，DMSO-d6)5:1.70-1.83(4H,m),2.83(3H,s),2.83-2.89(3H,m)，3.68(3H,s),3.79(3H,s),4.07-4.11(2H，m),4.27(2Hs),6,74(2H,d,J=8.8Hz),6.99(2H，d，J=8.8Hz),7.19(2H,d,J=8.8Hz)，7.27(2H,d,J=8.8Hz),9,25(1H，brs)。IR(KBr,cm"):3437，2931,1614,1521,1502,1442,1384，1293,1252,1180,1031,837。ESI-MS:m/z=495(M+H+)。實施例344-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)-lH-吡咯-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?口底咬在-78。C，向(4-(4,5-雙(曱氧基苯基)-lH-吡咯J-基)哌啶(參考實施例98)(31毫克，0.084毫摩爾)的二氯曱烷(5.0毫升)溶液中加入三光氣(9毫克，0.029毫摩爾)和三乙胺(9毫克，0.09毫摩爾)，并逐漸將混合物加熱至室溫。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(8毫克，0.09毫摩爾)和三乙胺(26毫克，0.26毫摩爾)加入至反應溶液，且混合物在室溫下攪拌17小時。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過制備級薄層色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯=1/1)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(16.5毫克，0.0379毫摩爾,45%)。力-NMR(400MHz，CDC13)5:1.72(2H,dq,J=12,4,4.0Hz),2.04-2.07(2H,m),2.85(1H,tt,J=11.6,4.0Hz),2.98-3.04(2H,m),2.99(3H,s),3.79(3H，s)，3.81(3H,s),4.13-4.17(2H,m),6.07(1H,d,J=2.8Hz),6.80(1H，s),6.81(2H，d,J=8.8Hz),6.84(2H，d,J=8.8Hz),7.23(2H,d,J=8.8Hz),7.24(2H,d,J=8.8Hz),7.92(1H，brs)。IR(KBr,cm—1):3407,2935,1636,1520,1441,1246,1179,1033,834。EI-MS:m/z=435(M+)。HR-MS(EI):測量值435.2148,計算值(C25H29N304),435.2158。實施例354-(4，5-雙(4-曱氧基苯基)-l-叔丁氧基羰基曱基吡咯-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?哌啶在-78。C，向4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)-1-叔丁氧基羰基甲基吡咯-2-基)哌啶(參考實施例99)(90毫克，0.19毫摩爾)的二氯甲烷(3.0毫升)溶液中加入三光氣(19毫克，0.063毫摩爾)和三乙胺(19毫克，0.19毫摩爾)，并逐漸將混合物加熱至室溫。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(18毫克，0.21毫摩爾)和三乙胺(57毫克，0.56毫摩爾)加入至反應溶液，且混合物在室溫下攪拌5小時。將飽和氯化銨的水溶液加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過柱色譜(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯=1/1)提純殘余物以產(chǎn)生作為無色油狀產(chǎn)品的標題化合物(51毫克，0.093毫摩爾，49%)?；怰(400MHz,CDC13)5:1.41(9H,s),1.73(2H,dq,J=13.2,4.0Hz),1.98-2.01(2H,m),2.59(1H,tt，J=11.6,4.0Hz)，2.91-2.97(2H,m)，3.00(3H,s),3.73(3H,s),3.83(3H,s),4.17-4,20(2H,m),4.34(2H,s),6.17(1H,s),6.70(2H,d,J=8.8Hz)，6,88(2H,d，J=8.8Hz),7.07(2H,d，J=8.8Hz),7.18(2H,d,J=8.8Hz)。IR(KBr,cm"):2936,1743,1614,1519,1442,1288,1246,1177,1153,1034,836。ESI-MS:m/z=550(M+H+)。實施例364-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)-l-羧曱基吡咯-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基甲?；?哌啶172在o°C,向4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)-1-叔丁氧基羰基曱基吡咯-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?哌啶(實施例35)(51毫克，0.093毫摩爾)的二氯曱烷(2.0毫升)溶液中加入2，6-二甲基吡啶(l08微升，0.93毫摩爾)和三甲基曱硅烷基三氟曱基磺酸酯(84微升，0.46毫摩爾)。反應溶液在室溫下攪拌18小時，并向其加入1M鹽酸，然后由二氯曱烷提取。有機層以硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過制備級薄層色譜法(硅膠，二氯甲烷/曱醇/乙酸=9/1/1)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(30毫克，0.061毫摩爾，66%)。力畫NMR(400MHz,CDC13)5:1.43-1.52(2H，m)，1.85-1.90(2H，m)2.63-2.69(1H,m)，2.76-2.81(2H,m)，2.81(3H，s)，3,66(3H,s)，3.76(3Hs),4.08-4.11(2H,m)，4.14(2H,s),6.00(1H，s),6.69(2H,d,J=8.8Hz),6.89(2H,d,J=8.4Hz),6.96(2H,d,J=8.8Hz)，7.14(2H，d，J=8.4Hz)9.27(1H,brs)。IR(KBr,cm"):3412,2938，1612,1518，1442,1288,1246,1179,1033,836。ESI-MS:m/z=494(M+H+)。實施例374-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)-l-己基吡咯-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?哌啶在-78。C,向4-(4,5-雙(4_曱氧基苯基)-1-己基吡咯-2-基)哌啶(參考實施例100)(87毫克，0.195毫摩爾)的二氯曱烷(2.0毫升)溶液中加入三光氣(19毫克，0.065毫摩爾)和三乙胺(20毫克，0.065毫摩爾)，并逐漸將混合物加熱至室溫。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(20毫克，0.23毫摩爾)和三乙胺(40毫克，0.39毫摩爾)加入至反應溶液，且混合物在室溫173下攪拌19小時。將飽和氯化銨的水溶液加入至反應溶液然后分離溶液。有機層以硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過柱色譜(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯=1/1)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(27毫克，0.053毫摩爾，27%)。力-NMR(400MHz,CDC13)S:0.81(3H,t，J=6.8Hz),1.11-1.20(6H，m),1.43-1.47(2H,m)，1.74(2H，dq,J=12.8,3.6Hz)，2.01-2.03(2H,m),2.76(1H,tt,J=11.6，3.6Hz),2.96-3.03(2H,m),3.01(3H，s)，3.69-3.73(2H，m)，3.73(3H,s),3.85(3H,s),4.19-4.23(2H,m),6.12(1H,s)，6.69(2H，d，J=8.8Hz)，6.91(2H,d,J=8.4Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.20(2H,d,J=8.4Hz)。IR(KBr,cm"):3253,2930,1613,1517,1465,1441,1286，1246,1178,1034,835。ESI-MS:m/z=519(M+H+)。實施例384-(4,5-雙(4-甲氧基苯基)呋喃-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基甲酰基)哌咬在-78。C,向4-(4，5-雙(4-曱氧基苯基)呋喃-2-基)哌啶(參考實施例101)(80毫克，0.22毫摩爾)的二氯曱烷(2.0毫升)溶液中加入三光氣(22毫克，0.073毫摩爾)和三乙胺(22毫克，0.22毫摩爾)，并逐漸將混合物加熱至室溫。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(20毫克，0.24毫摩爾)和三乙胺(66毫克，0.66毫摩爾)加入至反應溶液，且混合物在室溫下攪拌5小時。將飽和氯化銨的水溶液加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過制備級薄層色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯=1/1)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(36毫克，0.082毫摩爾，37%)。NMR(400MHz,CDC13)5:1.74(2H,dq,J=11.6,4.0Hz),2.09-2.13(2H,m),2.94(1H,tt,J=11.6，3.6Hz)，2.99(3H，s),3.02-3.10(2H,m),3.80(3H,s),3,83(3H,s),4.10-4.13(2H，m),6.12(1H，d,J=0.7Hz),6.82(2H，d,J=8.8Hz)，6.88(2H，d,J=8.8Hz),7.30(2H,d,J=8.8Hz),7,42(2H,d，J=8.8Hz)。IR(KBr,cm—1):3261，2933,1612，1518，1497，1441,1295,1250,1176，1029,834。ESI-MS:m/z=437(M+H+)。實施例394-(4，5-雙(4-曱氧基苯基)噻吩-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?在-78。C,向4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)噻吩-2-基)哌啶(參考實施例102)(35毫克，0.092毫摩爾)的二氯曱烷(l.O毫升)溶液中加入三光氣(9毫克，0.030毫摩爾)和三乙胺(9毫克，0.09毫摩爾)，并逐漸將混合物加熱至室溫。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(9毫克，O.ll毫摩爾)和三乙胺(19毫克，0.18毫摩爾)加入至反應溶液，且混合物在室溫下攪拌2小時。將飽和氯化銨水溶液加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過制備級薄層色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯=2/3)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(16毫克，0.035毫摩爾，38%)。力-NMR(400MHz,CDC13)S:1.69-1.79(2H,m)，2.09-2.13(2H,m)2.91-2.97(1H,m),2.99(3H，s)，3.02-3.10(2H,m),3.80(3H,s),3,83(3Hs)，4.10-4.13(2H,m),6.12(1H,d,J=1.2Hz)，6.81(1H,s),6.82(2H,d,J=8.8Hz),6.88(2H，d，J=8.8Hz),7.30(2H,d,J=8.8Hz)，7.43(2H,d，J=8.8Hz)。IR(KBr,cm.1):2928,2853，1613，1519,1498,1441,1248,1176,1029，834。EI-MS:m/z=452(M+)。HR-MS(EI):測量值452.1749，計算值(C25H28N204S),452.1770。實施例404-(l,5-雙(4-甲氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱哌咬酰基)哌啶在0°C,向4-(1,5-雙(4_曱氧基苯基)-111-吡唑-3-基)哌啶(參考實施例103)(266毫克，0.732毫摩爾)的二氯曱烷(5.0毫升)溶液中加入三光氣(72毫克，0.24毫摩爾)和三乙胺(74毫克，l.O毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌若干小時。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(67毫克，0.81毫摩爾)和三乙胺(222毫克，2.2毫摩爾)加入至反應溶液，且混合物在室溫下攪拌1小時。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色語法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(161毫克，0.368毫摩爾，50%)。iH-NMR(400MHz,CDC13)5:1.78(2H,dq,J=4.0,16.0Hz),2.08-2.11(2H,m),2.95-3,01(1H,m),2.99(3H,s),3.04(2H,dt,J=2.8,13.6Hz),3.80(3H，s)，3.81(3H，s)，4.13-4.17(2H,m),6.24(1H,s),6.81(2H，d，J=8.8Hz)，6.84(2H,d,J=8.8Hz)，6.87(1H,s),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.19(2H，d，J=8.8Hz)。IR(KBr,cm"):3423，2933,1646,1614,1517，1441,1298,1251,1179,1032，836。ESI-MS:m/z=437(M+H+)。元素分析測量值C，65.93,H，6.53，N,12.72;計算值(C24H28N404)C,66.04,6.47,N,12.84。實施例414-(5-(4-曱氧基苯基)-l-苯基-lH-吡唑-3-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?哌啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage176</formula>在0°C,向4-(5-(4-曱氧基苯基)-l-苯基-lH-吡唑-3-基)哌啶(參考實施例104)(146毫克，0.438毫摩爾)的二氯曱烷(IO毫升)溶液中加入三光氣(43毫克，0.15毫摩爾)和吡啶(35毫克，0.44毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌13小時。將蒸餾水加入至反應溶液以分離溶液，且水層由乙酸乙酯提取。有機層混合，以硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。將殘余物通過加入二氯曱烷溶解，向其加入N-曱基羥胺鹽酸鹽(40毫克，0.48毫摩爾)和三乙胺(89毫克，0.88毫摩爾)，并在室溫下攪拌混合物3小時。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過制備級薄層色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯=1/1)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(15毫克，0.038毫摩爾，9%)。!H-固R(400MHz,CDC13)S:1,79(2H，dq,J=4.0，11.6Hz)，2.08-2.11(2H，m),2.95-3.03(1H,m),2.99(3H，s),3.05(2H，dt,J=2.8，12.0Hz),3.80(3H,s),4.13-4.17(2H，m),6.26(1H,s),6.82(2H,d,J=8.8Hz)，6.88(1H,s)，7.13(2H,d，J=8.8Hz),7.25-7.35(5H，m)。IR(KBr,cm"):3226,2922,2853,1614,1508,1438,1372，1250,1178,1032,836。ESI陽MS:m/z=407(M+H+)。實施例424-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)喁唑-2-基)-1-(^羥基-^曱基氨基曱?；?_4-曱基哌啶在0。C,向4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)喁唑-2-基)-4-曱基哌啶(參考實施例109)(273毫克，0.721毫摩爾)的四氬呋喃(7.5毫升)溶液中加入三光氣(86毫克，0.29毫摩爾)和三乙胺(91毫克，0.90毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌l小時。將N-甲基羥胺鹽酸鹽(93毫克，1.11毫摩爾)和三乙胺(202毫克，1.99毫摩爾)加入至反應溶液，將混合物在70°C攪拌0.5小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(272毫克，0.602毫摩爾，83%)。丄H畫NMR(400MHz，CDC13)5:1.43(3H,s)，1.63-1.72(2H,m),2.35-2.43(2H,m),2.96(3H,s),3.22-3.31(2H，m)，3.83(3H,s),3.84(3H,s),6.81(1H,s),6.89(2H，d,J=8.8Hz)，6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.49(2H,d,J=8.8Hz),7.56(2H，d,J=8.8Hz)。IR(KBr,cm—1):3390,1628,1615,1514,1495，1441,1250。ESI陽MS:m/z=452(M+H+)。實施例434-(4，5-雙(4-曱氧基苯基)嚅唑-2-基)-1-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?哌啶_4-羧酸千基酯在0°C,向4-(4，5-雙(4-曱氧基苯基)嚅唑-2_基)哌啶-4-羧酸千基酯(參考實施例112)(632毫克，1.27毫摩爾)的四氫呋喃(12.5毫升)溶液中加入三光氣(153毫克，0.515毫摩爾)和三乙胺(155毫克，1,53毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌l小時。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(139毫克，1.66毫摩爾)和三乙胺(325毫克，3.21毫摩爾)加入至反應溶液，將混合物在50。C攪拌5小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(535毫克，0.936毫摩爾，74%)。^-NMR(400MHz,CDC13)5:2.31-2.40(2H,m)，2.46-2.54(2H，m)2.96(3H，s),3.42-3.51(2H，m),3.67-3.75(2H,m),3.84(3H,s)，3,84(3Hs),5.20(2H，s),6.72(1H，brs)，6.88(2H,d,J=8.8Hz)，6.90(2H,d，J=8.8Hz),7.41(2H,d,J=8.8Hz)，7.55(2H，d，J=8.8Hz)。ESI-MS:m/z=572(M+H+)。實施例444-乙酰氧基曱基-4-(4,5-雙(4-甲氧基苯基)喁唑-2-基)-l-(N-羥基-N-甲基氨基甲?；?哌啶在0°C,向4-乙酰氧基曱基-4-(4，5-雙(4-曱氧基苯基)嗜唑-2-基)哌啶(參考實施例119)(l42毫克，0.325毫摩爾)的四氫呋喃(5.0毫升)溶液中加入三光氣(41毫克，0.14毫摩爾)和三乙胺(55微升，0.40毫摩爾)，且混合物在相同溫度下攪拌1小時。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(38毫克，0.45毫摩爾)和三乙胺(110微升，0.80毫摩爾)加入至反應溶液，將混合物在5"(TC攪拌4小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(139毫克，0.273毫摩爾，84%)?；婻(400MHz,CDC13)5:1.75(2H,m),2.04(3H,s),2.38-2.46(2H，m),2.96(3H，s),3.16-3.24(2H,m),3.84(3H,s),3.84(3H，s),3.96-4.04(2H,m),4.25(2H,s),6.76(1H，s)，6.90(2H,d,J=8.8Hz)，6.91(2H,d,J=8.8Hz)，7.48(2H,d,J=8.8Hz),7.56(2H，d,J=8.8Hz)。實施例454-(4,5-雙(4-甲氧基苯基)哺唑-2-基)-4-羥曱基-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?哌咬向4-乙酰氧基曱基-4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)哺唑-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?哌啶(實施例44)(135毫克，0.265毫摩爾)的曱醇(3.0毫升)溶液中加入碳酸鉀(45毫克，0.32毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌2小時。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。干燥有機層并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，氯仿/甲醇)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(106毫克，0.226毫摩爾，85%)。力-NMR(400MHz,CDC13)S:1.74-1.83(2H，m),2.29-2.37(2H，m)2.93-2.98(4H,m)，3.37-3.46(2H,m)，3.81-3.84(10H,m),6.77(1H,s),6.90(2H,d,J=8.8Hz),6.90(2H,d，J=8.8Hz)，7.49(2H,d,J=8.8Hz)7.56(2H,d,J=8.8Hz)。ESI陽MS:m/z=468(M+H+)。實施例464-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)嚅唑-2-基)-1-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?哌啶-4-曱酰胺在0°C，向4-(4，5-雙(4-曱氧基苯基)嚅唑-2-基)哌啶-4-曱酰胺(參考實施例l24)(110毫克，0.270毫摩爾)的四氫呋喃(5.0毫升)溶液中加入三光氣(32毫克，0.11毫摩爾)和三乙胺(40毫克，0.39毫摩爾)，且混合物在相同溫度下攪拌1小時。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(32毫克，0.38毫摩爾)和三乙胺(80毫克，0.79毫摩爾)加入至反應溶液，將混合物在5(TC攪拌5小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，氯仿/曱醇)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色固體的標題化合物(IOO毫克，0.208毫摩爾，77%)。力-麗R(400MHz,CDC13)S:2.29-2.39(2H,m)，2.47-2.55(2H,m)2.97(3H,s)，3.21-3,30(2H,m)，3.85(6H,s)，3.91-3.99(2H,m),5.41(1Hbrs)，6.26(1H，brs),6,75(1H,brs),6.91(2H,d,J=8.8Hz)，6.92(2H，d，J=8.8Hz),7.49(2H,d,J=8.8Hz)，7.57(2H,d，J=8.8Hz)。IR(KBr,cm-1):3376,3223,1687,1642,1615,1520,1501，1446,1294,1252,1178,1033,836。ESI畫MS:m/z=481(M+H+)。實施例474-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)哺唑-2-基)-4-氰基-1-(^羥基-^曱基氨基曱?；?哌咬180在0°C,向4-(4，5-雙(4-曱氧基苯基)-惡唑-2-基)-4-氰基哌啶(參考實施例l26)(M4毫克，0J72毫摩爾)的四氬呋喃(5.0毫升)溶液中加入三光氣(49毫克，0.16毫摩爾)和三乙胺(60微升，0.44毫摩爾)，且混合物在相同溫度下攪拌1小時。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(42毫克，0.50毫摩爾)和三乙胺(120微升，0.88毫摩爾)加入至反應溶液，將混合物在50。C攪拌5小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(145毫克，0.313毫摩爾，84%)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:2.28-2.37(2H,m)，2.40-2.47(2H,m)3.02(3H,s),3.41-3.52(2H，m),3.84(3H,s),3.85(3H，s),4.04-4.11(2H,m),6.58(1H，brs),6.91(4H，d,J=8.8Hz),7.51(2H，d,J=8.8Hz),7.56(2H，d，J=8.8Hz)。實施例484-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)嚅唑-2-基)-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?-4-苯基哌啶在0°C,向4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基"惡唑-2-基)-4-苯基哌啶(參考實施例130)(365毫克，0.778毫摩爾)的四氫呋喃(IO毫升)溶液中加入三光氣(92毫克，0.31毫摩爾)和三乙胺(79毫克，0.78毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌14小時。將N-甲基羥胺鹽酸鹽(97毫克，1.2毫摩爾)和三乙胺(158毫克，1.6毫摩爾)加入至反應溶液，將混合物在50。C攪拌9小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸4^干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(57毫克，0.11毫摩14%)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:2.19(2H,dt，J=4.4，8.8Hz),2.82(2H,brd,J=14.0Hz)，2.97(3H,s),3.27(2H,m),3.82(3H，s)，3.84(3H,s),4.07(2H,brd,J=14.0Hz),6.78(1H,s),6.86(2H，d,J=8.8Hz)，6.91(2H,d,J=8.8Hz)，7.26(1H,m),7.34-7.35(4H，m),7.43(2H,d，J=8.8Hz),7.59(2H，d，J=8.8Hz)。實施例494_(4，5-雙(4-曱氧基苯基"惡唑-2-基)-(^羥基-^乙氧基羰基乙基氨基曱?；?哌啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage182</formula>向4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)哺唑-2-基)哌啶-1-碳酰氯(311毫克，0.7Z9毫摩爾)的四氫呋喃(10毫升)溶液中加入N-羥基-3-氨基丙酸乙基酯(304毫克，1.45毫摩爾)和三乙胺(74毫克，0.73毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌4小時。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層由1M鹽酸并由蒸餾水洗滌，以硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(140毫克，0.267毫摩爾，37%)。工H-NMR(400MHz,CDC13)S:1.28(3H,t，J=7.2Hz)，1.94-2.03(2H,m),2.16-2.19(2H，m),2.74(2H,t,J=6.4Hz),3.09-3.18(3H,m),3.42(2H,t,J=6.4Hz),3.83(3H,s),3.84(3H,s)，4.11-4.18(2H,m)，4.16(2H,q,J=7.2Hz),6.82(1H,s)，6.82(2H，d,J=8.8Hz)，6.89(2H,d,J=8.8Hz),7.48(2H,d，J=8.8Hz),7.54(2H,d,J=8.8Hz)。實施例504_(4，5_雙(4_曱氧基苯基)嚅唑-2-基)-(N-羥基-N-羧乙基氨基曱酰基)哌咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage182</formula>向4-(4,5-雙(4-甲氧基苯基y惡唑-2-基)-(N-羥基-N-乙氧基羰基乙基氨基曱?；?哌啶(實施例49)(135毫克，0.258毫摩爾)的曱醇(2.0毫升)溶液中加入氫氧化鋰單水合物(16毫克，0.39毫摩爾)和蒸餾水(由Pasteur移液管加入5滴)，且混合物在室溫下攪拌24小時。反應溶液通過加入1M鹽酸酸化，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(二醇-硅膠，氯仿/曱醇)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(118毫克，0.238毫摩爾，92%)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:1.92-2.01(2H,m),2.14-2.17(2H,m)2.77(2H,t,J=6,4Hz),3.09-3.16(3H,m),3.45(2H，t,J=6.4Hz),3,83(6H,s),4.13-4.17(2H,m),6.88(2H，d,J=8.8Hz),6.89(2H,d,J=8.8Hz)，7.47(2H,d,J=8.8Hz),7.52(2H,d,J=8.8Hz)。實施例514-(5-(4-氟苯基)-4-(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)-1-(1^-羥基-^甲基氨基曱?；?-哌啶在0。C,向4-(5-(4-氟苯基)-4-(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)哌啶(參考實施例131)(275毫克，0.746毫摩爾)的四氬呋喃(IO毫升)溶液中加入三光氣(89毫克，0.30毫摩爾)和三乙胺(104毫克，l.O毫摩爾)，且混合物在相同溫度下攪拌1小時。將N-甲基羥胺鹽酸鹽(llO毫克，1.32毫摩爾)和三乙胺(209毫克，2.1毫摩爾)加入至反應溶液，將混合物在50。C攪拌4.5小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(288毫克，0.652毫摩爾，87%)。力隱NMR(400MHz，CDC13)5:1.81-1.93(2H,m),2.17-2.25(2H,m)3.00(3H,s),3.05-3.12(2H，m),3.22-3.30(1H,m),3.80(3H,s),4.13-4.20(2H，m),6.78(1H,s),6.82(2H,d,J=8.8Hz)，7.01(2H,t,J=8.8Hz)，7.29(2H,dd，J=5.4,8.8Hz),7.40(2H,d,J=8.8Hz)。IR(KBr,cm1):3405，1626,1610,1514,1494,1250。ESI-MS:m/z=442(M+H十)。實施例524-(4-(4-曱氧基苯基)-5-(4-甲苯基)噻唑-2-基)-1-(!^羥基-^曱基氨基曱酰基)哌咬在0°C,向4-(4-(4-曱氧基苯基)-5-(4-甲苯基)噻唑-2-基)哌啶(參考實施例132)(244毫克，0.669毫摩爾)的四氫呋喃(IO毫升)溶液中加入三光氣(81毫克，0.27毫摩爾)和三乙胺(110微升，0.80毫摩爾)，且混合物在相同溫度下攪拌1小時。將N-曱基鞋胺鹽酸鹽(76毫克，0.91毫摩爾)和三乙胺(220微升，1.6毫摩爾)加入至反應溶液，將混合物在50。C攪拌9小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(228毫克，0.521毫摩爾，78%)。力畫NMR(400MHz,CDC13)S:1.81-1.93(2H,s)，2.17-2.25(2H,m),2.36(3H,s),3.00(3H,s),3.04-3.12(2H,m),3.21-3.30(1H,m)，3.80(3H,s),4.13-4.17(2H,m),6.79(1H,s),6.81(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H，d，J=8.0Hz)，7,21(2H，d,J=8.0Hz)，7.44(2H,d,J=8.8Hz)。IR(KBr,cm-1):3440,3238,1631，1610，1516,1494，1440，1250。ESI-MS:m/z=481(M+H+)。實施例534-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)-1-(^羥基-仏曱基氨基甲酰基)哌啶-4-羧酸節(jié)基酯在0°C,向4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)哌啶-4-羧酸爺基酯(參考實施例134)(311毫克，0.604毫摩爾)的四氫呋喃(7.0毫升)溶液中加入三光氣(74毫克，0.25毫摩爾)和三乙胺(100微升，0.73毫摩爾)，且混合物在相同溫度下攪拌1小時。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(90毫克，1.1毫摩爾)和三乙胺(300微升，2.2毫摩爾)加入至反應溶液，將混合物在50。C攪拌20小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(306毫克，0.520毫摩爾，86%)。丄H-麗R(400MHz,CDC13)5:2.32-2.40(2H,m),2.48-2.56(2H，m)2.96(3H,s),3.42-3.50(2H,m),3.67-3.75(2H，m),3.80(3H,s),3.83(3Hs),5.22(2H,s),6.71(1H，s)，6.81(2H，d，J=8.8Hz)，6.86(2H，d,J=8.8Hz),7.24(2H,d，J=8.8Hz),7.27-7.34(5H,m),7.43(2H,d，J=8.8Hz)。實施例544-(4,5-雙(4-甲氧基苯基)瘞唑-2-基)-4-羥曱基-1-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?哌啶向4-(4,5-雙(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-1-(N-羥基-N-甲基氨基曱?；?哌啶羧酸節(jié)基酯(實施例53)(272毫克，0.463毫摩爾)的四氫呋喃(4.0毫升)溶液中加入硼氫化鋰，且混合物在室溫下攪拌。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。干燥有機層并隨后在減壓下濃縮。通過快速色譜法(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生標題化合物(162毫克，0.335毫摩爾，72%)。力畫NMR(400MHz，CDC13)5:1.92-2.00(2H，m),2.18-2.26(2H，m)2.98(3H,s)，3.24-3.29(1H,m),3.50-3.58(2H,m),3.66-3.75(2H,m)，3.81-3.83(8H,m)，6.76(1H，s)，6.82(2H,d,J=8.8Hz),6.87(2H，d,J=8.8Hz),7.27(2H,d,J=8.8Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz)。IR(KBr,cm-1):3389,3250,1646,1610,1515,1490，1440,1251。實施例554-(4，5-雙(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基甲?；?_4-曱基哌啶在0°C,向4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)-4-曱基哌啶(參考實施例137)(158毫克，0.402毫摩爾)的四氫呋喃(8,0毫升)溶液中加入三光氣(48毫克，0.16毫摩爾)和三乙胺(85微升，0.62毫摩爾)，且混合物在相同溫度下攪拌1小時。將N-甲基羥胺鹽酸鹽(57毫克，0.68毫摩爾)和三乙胺(175微升，1.3毫摩爾)加入至反應溶液，將混合物在50。C攪拌4小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(144毫克，0.308毫摩爾，77%)。iji-NMR(400MHz，CDC13)5:1.45(3H,s)，1.74-1.83(2H,m),2.30-2.37(2H,m),2.96(3H,s),3.38-3.47(2H,m),3.78-3.86(8H,m),6.82(2H,d,J=8.8Hz)，6.86(2H，d,J=8.8Hz),7.27(2H,d,J=8.8Hz)7.46(2H,d,J=8.8Hz)。IR(KBr,cm"):3435,3245,1642,1609,1515,1493,1440，1292，1250。ESI-MS:m/z=468(M+H+)。實施例564-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)-4-氰基-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?哌啶在0°C，向4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)-4-氰基哌啶(參考實施例142)(266毫克，0.656毫摩爾)的四氫呋喃(8.0毫升)溶液中加入三光氣(80毫克，0.27毫摩爾)和三乙胺(135微升，0.99毫摩爾)，且混合物在相同溫度下攪拌1小時。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(76毫克，0.91毫摩爾)和三乙胺(250微升，1.8毫摩爾)加入至反應溶液，將混合物在50。C攪拌1.5小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(217毫克，0.453毫摩爾，69%)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:2.27-2.36(2H，m),2,38-2.45(2H，m),3.03(3H，s)，3.37-3.46(2H,m),3.81(3H,s),3.83(3H,s),4.15-4.23(2H,m),6.61(1H,brs),6.82(2H,d,J=8.8Hz)，6.88(2H,d,J=8.8Hz)，7,27(2H,d,J=8.8Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz)。IR(KBr,cm"):3391，3248,1635，1609,1515,1493,1440,1294，1251。ESI-MS:m/z=479(M+H+)。實施例574-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?哌。秦在0°C，向4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)哌溱(參考實施例152)(64毫克，0.17毫摩爾)的四氬呋喃(IO毫升)溶液中加入三光氣(21毫克，0.070毫摩爾)和三乙胺(35微升，0.25毫摩爾)，且混合物在相同溫度下攪拌1小時。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(21毫克，0.25毫摩爾)和三乙胺(70微升，0.50毫摩爾)加入至反應溶液，將混合物在80。C攪拌l小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(66毫克，0.14毫摩爾，82%)。iH匿NMR(400MHz，CDC13)S:3.03(3H,s),3.52-3.59(4H,m),3.61-3.67(4H,m),3.79(3H,s),3.81(3H，s)，6.67(1H，brs),6.79(2H,d,J=8.8Hz),6.82(2H,d,J=8.8Hz)，7.21(2H,d，J=8.8Hz),7.43(2H,dJ=8.8Hz)。IR(KBr,cm1),3396,3246,1630,1609,1543，1511,1493,1439，1287,1247。ESI畫MS:m/z=455(M+H+)。實施例584-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)-4-羥基-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?哌咬在0°C,向4-(4,5-雙(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-羥基哌啶(參考實施例147)(143毫克，0.36毫摩爾)的四氫呋喃(15毫升)溶液中加入三光氣(45毫克，0.15毫摩爾)和三乙胺(75微升，0.55毫摩爾)，且混合物在相同溫度下攪拌1小時。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(43毫克，0.51毫摩爾)和三乙胺(150微升，1.1毫摩爾)加入至反應溶液，將混合物在5(TC攪拌8小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(169毫克，0.36毫摩爾，定量)。JH-NMR(400MHz,CDC13)5:1.94-2.01(2H，m)，2.13-2.22(2H，m)3.01(3H,s),3.39(1H，s),3.43-3.52(2H,s),3.80(3H,s)，3,83(3H，s)，3.99-4.06(2H,m),6.80(1H，s),6.82(2H,d,J=8.8Hz)，6.86(2H,d,J=8.8Hz)，7.26(2H,d，J=8.8Hz),7.44(2H，d,J=8.8Hz)。實施例594-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱酰基)-4-曱氧基哌啶在0°C，向4-(4,5-雙(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-曱氧基哌啶(參考實施例149)(43毫克，0.11毫摩爾)的四氫呋喃(4.5毫升)溶液中加入三光氣(13毫克，0.044毫摩爾)和三乙胺(22微升，0.16毫摩爾)，且混合物在相同溫度下攪拌0.5小時。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(12毫克，0.15毫摩爾)和三乙胺(44微升，0.32毫摩爾)力口入至反應溶液，將混合物在50。C攪拌4小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(51毫克，0.11毫摩爾，定量)。力-畫R(400MHz，CDC13)5:2.15-2.18(2H，m),2.24-2.30(2H,m)2.99(3H，s)，3.28(3H,s),3.42-3.48(2H,m),3.80(3H,s),3.82(3H,s)，3.84-3.89(2H,m),6.82(2H,d,J=8.8Hz)，6.87(2H,d,J=8.8Hz)，7.26(2H，d，J=8.8Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz)。實施例604-(4，5-雙(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-l-(N-羥基-N-異丙基氨基曱?；?哌啶在0°C，向4-(4,5-雙(4-曱氧基苯基y塞唑-2-基)哌啶(參考實施例93)(201毫克，0.528毫摩爾)的四氫呋喃(15毫升)溶液中加入三光氣(65毫克，0.22毫摩爾)和三乙胺(IOO微升，0.73毫摩爾)，且混合物在相同溫度下攪拌若干小時。將N-異丙基羥胺鹽酸鹽(82毫克，0.74毫摩爾)和三乙胺(200微升，1.5毫摩爾)加入至反應溶液，將混合物在50°C攪拌5小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(145毫克，0.301毫摩爾，57%)。力-NMR(400MHz，CDC13)5:1.19(6H,d,J=6.6Hz)，1.81-1.92(2H，m)，2.17-2.25(2H,m),3.03-3.13(2H,m)，3.48-3.56(1H,m)，3.80(3H,s)，3.82(3H，s),4.09-4.17(2H,m),6.33(1H,s)，6.82(2H,d，J=8.8Hz),6.85(2H,d,J=8.8Hz),7.25(2H,d,J=8.8Hz),7,44(2H,d,J=8.8Hz)。IR(KBr,cm1):3266，1651,1608,1515,1496,1441,1294,1249，1176。實施例614-(4,5-雙(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)-l-(N-甲氧基-N-曱基氨基曱?；?哌啶在0。C,向4-(4，5-雙(4-曱氧基苯基)噻唑-2-基)哌啶(參考實施例93)(200毫克，0.526毫摩爾)的四氫呋喃(20毫升)溶液中加入三光氣(62毫克，0.21毫摩爾)和三乙胺(110微升，0.80毫摩爾)，且混合物在相同溫度下攪拌l小時。將N,0-二曱基羥胺鹽酸鹽(72毫克，0.74毫摩爾)和三乙胺(220微升，1.6毫摩爾)加入至反應溶液，將混合物在75。C攪拌4小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺黃色油狀產(chǎn)品的標題化合物(173毫克，(0.370毫摩爾，70%)。力畫NMR(400MHz,CDC13)5:1.79-1.91(2H，m)，2.16-2.23(2H，m):2.98(3H,s),2,98-3.97(2H,m),3.80(3H，s),3.82(3H，s),4.14-4.22(2H,m)，6.81(2H,d，J=8.8Hz),6.84(2H，d，J=8.8Hz),7.25(2H,d，J=8.8Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz)。實施例624-(1-(4-曱氧基苯基)-5-(4-曱氧基-3-甲苯基)-111-吡唑-3-基)-1-(^羥基-N-甲基氨基曱?；?哌啶在0°C,向4-(l-(4-甲氧基苯基)-5-(4-曱氧基-3-甲苯基)p比唑-3-基)哌啶(參考實施例l65)(285毫克，0."5毫摩爾)的四氫呋喃(15毫升)溶液中加入三光氣(92毫克，0.31毫摩爾)和三乙胺(150微升，1.1毫摩爾)，且混合物在相同溫度下攪拌若干小時。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(91毫克，1.1毫摩爾)和三乙胺(300微升，2.2毫摩爾)加入至反應溶液，190將混合物在50。C攪拌6小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺橙色無定形產(chǎn)品的標題化合物(167毫克，0.370毫摩爾，49%)。丄H-NMR(400MHz,CDC13)5:1.59-1.72(2H,m),2.05-2.12(2H,m)2.15(3H，s),2.92-3.08(6H,m)，3.81(3H,s)，3.81(3H，s),4.12-4.18(2H，m),6.22(1H,s),6.70(1H,d,J=8.5Hz),6.84(2H,d,J=9.0Hz)，6.87(1H，s)，6.93(1H，dd，J=2.2,8.5Hz),7.03(1H,d，J=2.2Hz)，7.20(2H，d，J=9.0Hz)。IR(KBr，cm-1):3407,1648,1614，1517，1500,1440,1250。ESI匿MS:m/z=451(M+H+)。實施例634-(5-(3-氟-4-曱氧基苯基)-1-(4-曱氧基苯基)-111-吡唑-3-基)-1-(^羥基-N-曱基氨基甲?；?哌啶在0°C，向4-(5-(3-氟-4-曱氧基苯基)-1-(4-曱氧基苯基)-111-吡唑-3-基)哌啶(參考實施例166)(286毫克，0.752毫摩爾)的四氫呋喃(15毫升)溶液中加入三光氣(91毫克，0.30毫摩爾)和三乙胺(150微升，1.1毫摩爾)，且混合物在相同溫度下攪拌若干小時。將N-甲基羥胺鹽酸鹽(91毫克，1.1毫摩爾)和三乙胺(300微升，2.2毫摩爾)加入至反應溶液，將混合物在50。C攪拌6小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺橙色無定形產(chǎn)品的標題化合物(236毫克，0.519毫摩爾，69%)。力-畫R(400MHz，CDC13)S:1.71-1.84(2H,m)，2.03-2.13(2H,m)2.92-3.08(6H,m),3.82(3H，s),3.88(3H,s)，4.11-4.19(2H,m)，6.25(1Hs),6.83-6.95(6H,m),7.18(2H,d，J=9.0Hz)。ESI-MS:m/z=455(M+H+)。實施例644-(5-(3，4-二曱氧基苯基)-1-(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)-l-(N-羥基-N-甲基氨基曱?；?哌啶向1-叔丁氧基羰基-4-(5-(3,4-二曱氧基苯基)-1-(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)哌啶(參考實施例161)(315毫克，0.638毫摩爾)的二氯曱烷(5.0毫升)溶液中加入三氟乙酸(l.O毫升，13毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌2小時。反應溶液在減壓下濃縮，并將1M氫氧化鈉的水溶液加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并隨后在減壓下濃縮。將殘余物通過加入四氫呋喃(20毫升)溶解，在0。C加入三光氣(76毫克，0.25毫摩爾)和三乙胺(130微升，0.95毫摩爾)，且混合物在相同溫度下攪拌若干小時。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(76毫克，1毫摩爾)和三乙胺(260微升，1.9毫摩爾)加入至反應溶液，將混合物在50。C攪拌23小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂千燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(181毫克，0.388毫摩爾，61%)。^-NMR(400MHz,CDC13)3:1.73-1.85(2H,m),2.06-2.13(2H,m)2.93-3.09(6H,m)，3.66(3H,s),3.80(3H,s),3.87(3H,s)，4.12-4.19(2H,m),6.26(1H,s),6.65(1H,dd,J=1.2Hz),6.79-6.86(5H,m)，7.20(2H,dJ=8.8Hz)。IR(KBr,cm"):3541,3390，1635,1512,1442,1250。ESI-MS:m/z=467(M+H+)。實施例654-(5-(2，4-二曱氧基苯基)-1-(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)-l-(N-羥基-N-甲基氨基曱?；?哌啶在0°C,向4-(5-(2,4-二曱氧基苯基)-l-(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)哌啶(參考實施例167)(156毫克，0.396毫摩爾)的四氫呋喃(5.0毫升)溶液中加入三光氣(52毫克，0.18毫摩爾)和三乙胺(83微升，0.61毫摩爾)，且混合物在相同溫度下攪拌1小時。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(46毫克，0.55毫摩爾)和三乙胺(160微升，1.2毫摩爾)加入至反應溶液，將混合物在90。C攪拌20小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(104毫克，0.223毫摩爾，56%)。力-NMR(400MHz，CDC13)5:1.73-1.84(2H，m),2.07-2.15(2H,m)2.94-3.08(6H,m),3.42(3H,s),3.77(3H,s)，3.81(3H,s)，4.10-4.18(2H，m),6.20(1H,s),6.36(1H,d,J=2.4Hz)，6.47(1H,dd，J=2.4,8.5Hz)，6.78(2H，d,J=8.8Hz),6.87(1H，s),7.12(1H，d,J=8.5Hz)，7.15(2H，d,J=8.8Hz)。IR(KBr,cm"):3405，3232,1643,1620,1512,1446,1300，1250。ESI-MS:m/z=467(M+H+)。實施例664-(1-(4-曱氧基苯基)-5-(2-曱氧基吡啶-5-基)-1&吡唑-3-基)-1-(^羥基-N-曱基氨基曱酰基)哌啶在0°C,向4-(1-(4-曱氧基苯基)-5-(2-曱氧基吡啶-5-基)-111-吡唑-3-基)哌啶(參考實施例168)(117毫克，0.32毫摩爾)的四氫呋喃(14毫升)溶液中加入三光氣(40毫克，0.14毫摩爾)和三乙胺(68微升，0.50毫摩爾)，且混合物在相同溫度下攪拌0.5小時。將N-甲基羥胺鹽酸鹽(38毫克，0.46毫摩爾)和三乙胺(136微升，1.0毫摩爾)加入至反應溶液，將混合物在50。C攪拌2小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。反應溶液193在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(61毫克，0.14毫摩爾，43%)。^匿NMR(400MHz,CDC13)S:1.73-1.83(2H,m),2.04-2.09(2H,m)，2.99(3H,s)，3.00-3.06(3H,m),3.80(3H,s),3.92(3H,s),4.14-4.17(2H,m),6.28(1H，s),6.65(1H,d,J=8.8Hz),6.87(2H,d，J=8.8Hz),7.17(2H，d，J=8,8Hz),7.30(1H,dd,J=2.0,8.8Hz)，8.07(1H,m)。實施例674-(1-(4-曱氧基苯基)-5-(2-曱氧基吡啶-3-基)-lH-吡唑-3-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基甲?；?哌啶在0°C,向4-(l-(4-曱氧基苯基)-5-(2-曱氧基吡啶-3-基)-lH-吡唑-3-基)哌啶(參考實施例169)(157毫克，0.43毫摩爾)的四氫呋喃(20毫升)溶液中加入三光氣(55毫克，0.18毫摩爾)和三乙胺(90微升，0.65毫摩爾)，且混合物在相同溫度下攪拌1小時。將N-甲基羥胺鹽酸鹽(47毫克，0.56毫摩爾)和三乙胺(180微升，1.30毫摩爾)加入至反應溶液，將混合物在75。C攪拌2小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為橙色無定形產(chǎn)品的標題化合物(151毫克，0.345毫摩爾，80%)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:1.73-1.86(2H,m),2.07-2.15(2H,m)2.97-3.05(6H，m),3.68(3H,s),3.78(3H,s),4.12-4.19(2H,m),6.33(1Hs)，6.81(2H，d,J=8.8Hz),6.86(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),7.14(2H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,dd,J=1.9,7.3Hz)，8.14(1H,dd，J=1.9,4.9Hz)。參考實施例683-(i,5-雙(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)-8-(N-羥基-N-甲基氨基曱?；?-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷在0°C，向3-(l，5-雙(4-甲氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(參考實施例174)(92毫克，0.24毫摩爾)的四氫呋喃(4.7毫升)溶液中加入三光氣(28毫克，0.10毫摩爾)和三乙胺(43微升，0.31毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌12小時。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(25毫克，0.30毫摩爾)和三乙胺(82微升，0.59毫摩爾)加入至反應溶液，將混合物在6(TC攪拌6小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層由蒸餾水并隨后由鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為淺黃色無定形產(chǎn)品的標題化合物(91毫克，0.20mmo1，84%)。力-NMR(400MHz，CDC13)5:1.86-1.89(2H,m)，1.98-2.05(6H,m)3,11(3H,s),3.30-3.35(1H，m)，3.79(3H,s),3.80(3H，s),4.42(2H,m),6.24(1H,s),6.82(4H，dd，J=14.0，8.8Hz),6.92(1H,s)，7.11(2H，d，J=8.8Hz)，7.18(2H，d，J=8.8Hz)。ESI隱MS:m/z=463(M+H+)。實施例694-(l-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲苯基)-lH-吡唑-3-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基甲酰基)哌啶K,》-OH在o°C，向4-(l-(4-曱氧基苯基)-5-(4-曱苯基)-lH-吡唑-3-基)哌啶(參考實施例H7)(521毫克，1.;50毫摩爾)的四氫呋喃(20毫升)溶液中加入三光氣(178毫克，0.60毫摩爾)和三乙胺(265微升，1.94毫摩爾)，且混合物在相同溫度下攪拌1小時。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(150毫克，1.80毫摩爾)和三乙胺(530微升，3.87毫摩爾)加入至反應溶液，將混合物在60。C攪拌5小時，并隨后將生成物冷卻至室溫。反應溶液在減壓下濃縮，并將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(466毫克，1.11毫摩爾，74%)。丄H-NMR(400MHz,CDC13)S:1.78(2H,ddd,J=4.0,12.0,24.8Hz)2.06-2.10(2H，m),2.33(3H,s),2.99(3H,s)，2.95-3.07(3H，m),3.80(3Hs),4.13-4.17(2H，m),6.26(1H,s),6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.10(4H，s)，7.19(2H,d,J=8.8Hz)。實施例704-(5-(4-羥苯基)-l-(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基甲?；?哌啶向1-千氧基羰基-4-(5-(4-(節(jié)氧基)苯基)-1-(4-曱氧基苯基)-lH-p比唑-3-基)哌啶(參考實施例180)(123毫克,0.21毫摩爾)的乙醇(2.14毫升)溶液中加入ASCA-2催化劑(62毫克，含水產(chǎn)品，NEChemcatCorporation),且混合物攪拌在氫氣氛下5小時。過濾反應溶液，并通過在減壓下蒸餾除去濾液。將殘余物通過加入四氬呋喃(9.0毫升)溶解，在0。C加入三光氣(48毫克，0.16毫摩爾)和三乙胺(75微升，0.54毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌15小時。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(43毫克，0.52毫摩爾)和三乙胺(143微升，1.03毫摩爾)加入至反應溶液，且混合物在55。C下攪拌3小時。將反應溶液冷卻至室溫，并將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過加入曱醇(2.14毫升)溶解殘余物，向其加入碳酸鉀(118毫克，0.86毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌15小時并隨后在60。C攪拌4小時。將反應溶液冷卻至室溫，并加入并蒸餾水，然后由乙酸乙酯提取。有機層由蒸餾水并隨后由鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(硅膠，氯仿/曱醇)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色粉末的標題化合物(20毫克，0.047毫摩爾，22%)。力-畫R(400MHz,CD3OD)5:1.69-1.79(2H,m),1.98-2.00(2H，m),2.87-3.02(6H,m),3.80(3H,s),4.17-4.21(2H,m),6.33(1H，s),6.67(2H，d,J=8.8Hz)，6.92(2H,d，J=9.2Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz)，7.15(2H,d,J=9.2Hz)。ESI-MS:m/z=423(M+H+)。實施例714-(l-(4-羥苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱酰基)哌啶向l-千氧基羰基-4-(l-(4-(芐氧基)苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)哌啶(參考實施例183)(90毫克，0.16毫摩爾)的曱醇(1.56毫升)溶液中加入ASCA-2催化劑(45毫克，含水的產(chǎn)品，NEChemcatCorporation),且混合物在氬氣氛下在室溫下攪拌5小時。過濾反應溶液，并在減壓下濃縮濾液。將殘余物通過加入四氫呔喃(9.0毫升)溶解，在0。C加入三光氣(35毫克，0.12毫摩爾)和三乙胺(55微升，0.39毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌15小時。將N-甲基羥胺鹽酸鹽(31毫克，0.38毫摩爾)和三乙胺(105微升，0.75毫摩爾)力。入至反應溶液，且混合物在55。C下攪拌3小時。將反應溶液冷卻至室溫，并加入并蒸餾水，然后由乙酸乙酯提取。有機層由蒸餾水并隨后由鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過加入曱醇(1.56毫升)溶解殘余物，向其加入碳酸鉀(86毫克，0.62毫摩爾)，且混合物在60。C攪拌5小時。將反應溶液冷卻至室溫，并將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層由蒸餾水并隨后由鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(硅膠，氯仿/甲醇)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色粉末的標題化合物(4毫克，0，010毫摩爾，7%)。力-NMR(400MHz，CDC13)S:1.72-1.82(2H，m)，2.05-2.09(2H,m)2.94-3.06(6H,m),3.79(3H，s)，4.13-4.16(2H,m),6.24(1H，s),6.65(2Hd，J=8.4Hz),6.80(2H,d,J=8.4Hz),6.93(1H，s),7.04(2H,d,J=8.8Hz)，7.11(2H,d,J=8.8Hz)。ESI-MS:m/z=423(M+H+)。實施例724-(l，5-雙(4-羥苯基)-lH-吡唑-3-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱酰基)哌咬197向l-芐氧基羰基-4-(l，5-雙(4-(乙酰氧基)苯基)-lH-吡唑-3-基)哌啶(參考實施例186)(90毫克，0.16毫摩爾)的甲醇(1.63毫升)溶液中加入ASCA-2催化劑(90毫克，含水的產(chǎn)品，NEChemcatCorporation),且混合物在氬氣氛下攪拌15分鐘。過濾反應溶液，并通過在減壓下蒸餾除去濾液。將殘余物通過加入四氫呋喃(9.0毫升)溶解，在0。C加入三光氣(19毫克，0.07毫摩爾)和三乙胺(28微升，0.20毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌4小時。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(16毫克，0.20毫摩爾)和三乙胺(56微升，0.41毫摩爾)加入至反應溶液，且混合物在60°C下攪拌2小時。將反應溶液冷卻至室溫，并將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層由蒸餾水并隨后由鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過加入曱醇(1.63毫升)溶解殘余物，向其加入碳酸鉀(67毫克，0.49毫摩爾)，且混合物在80。C攪拌2小時。將反應溶液冷卻至室溫，并將蒸餾水加入至反應纟容液，然后由乙酸乙酯提取。有機層由蒸餾水并隨后由鹽水洗滌，以碌^酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，氯仿/曱醇)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(20毫克，0.049毫摩爾，30%)。力-畫R(400MHz,CD3OD)5:1.59-1.75(2H,m),1.88-1.91(2H,m)，2.78-2.93(6H，m),4.08-4.11(2H，m)，6.22(1H，s),6.58(2H,d，J=8.8Hz)，6.68(2H，d,J=8.8Hz),6,82(1H,s),6.92-6.97(4H，m)。ESI-MS:m/z=409(M+H+)。實施例734-烯丙基-4-(l，5-雙(4-曱氧基苯基y惡唑-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?哌啶向l-叔丁氧基羰基-4-烯丙基-4-(l，5-雙(4-曱氧基苯基)嚅唑-2-基)哌啶(參考實施例1%)(180毫克，0J6毫摩爾)的二氯甲烷(357微升)溶液中加入三氟乙酸(357微升)，且混合物攪拌2小時。將反應溶液在減壓下濃縮，并通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物。在0。C向生成物的四氫呋喃(3.8毫升)溶液中加入三光氣(42毫克，0.14毫摩爾)和三乙胺(66微升，0.47毫摩爾)，且混合物在室溫下攪拌6小時。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(38毫克，0.45毫摩爾)和三乙胺(132微升，0.95毫摩爾)加入至反應溶液，且混合物在60。C下攪拌15小時。將反應溶液冷卻至室溫，并將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層由蒸餾水并隨后由鹽水洗滌。有機層以硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(IIO毫克，0.23毫摩爾，61%)。^-NMR(400MHz，CDC13)5:1.65-1.73(2H，m),2.39-2.43(2H，m)2.47(2H,d,J=7.2Hz),2.95(3H,s)，3,16-3.21(2H,m),3.84(3H，s),3.84(3H,s),3.94-3.96(2H,m),5.05-5.07(2H，m),5.63-5.70(1H,m)，6.81(1H,s),6.89-6.92(4H，m),7.48(2H,d,J=8.8Hz)，7.56(2H,d,J=8.8Hz)。ESI-MS:m/z=478(M+H+)。實施例744-(1，5-雙(4-曱氧基苯基)嗜唑-2-基)-4-丙基-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱酰基)哌。定向4-烯丙基-4-(1,5-雙(4-甲氧基苯基)喁唑-2-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱酰基)哌啶(實施例73)(35毫克，0.073毫摩爾)的乙醇(0.73毫升)溶液中加入10%Pd-C(35毫克)，且混合物在氫氣氛下攪拌3小時。過濾反應溶液，并在減壓下濃縮濾液。通過快速色i普法(胺珪膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(31毫克，0.065毫摩爾，89%)。力-NMR(400MHz，CDC13)S:1.12-1.28(2H,m)，1.58-1.69(6H,m)2,43-2.46(2H，m)，2.95(3H，s),3,10-3.17(2H,m)，3.94(3H，s),3.98(3Hs),4,01-4.15(2H,m)，6.82(1H,s),6.88-6.92(4H，m)，7.48(2H,d，J=8.8Hz),7.57(2H，d,J=8.8Hz)。ESI-MS:m/z=480(M+H十)。實施例754-(l,5-雙(4-曱苯基)-lH-吡唑-3-基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱酰基)哌咬向l-節(jié)氧基羰基-4-((4-曱苯基)-l，3-二氧代丙基)哌啶(參考實施例175)(1.27克,3.34毫摩爾)的乙醇(20毫升)溶液中加入4-曱苯肼(530毫克，3.34毫摩爾)和三乙胺(338毫克，3.34毫摩爾)，且混合物在回流下加熱4小時。將反應溶液冷卻至室溫并在減壓下濃縮。將蒸餾水加入至殘余物，然后由乙酸乙酯提取。有機層以碌^酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過快速色鐠法(硅膠，曱苯/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生1-卡氧基羰基-4-(l,5-雙(4-曱苯基)-lH-吡唑-3-基)哌啶(522毫克，1.12毫摩爾，34%)。向1-芐氧基羰基-4-(l,5-雙(4-甲苯基)-lH-吡唑-3-基)哌啶(497毫克，1.07毫摩爾)的乙醇(IO毫升)溶液中加入10。/。Pd-C(含水的50%,50毫克)，且混合物在氫氣氛下攪拌15小時。過濾反應溶液，并在減壓下濃縮濾液。將殘余物通過加入四氫呋喃(20毫升)溶解，在0。C加入三光氣(127毫克，0.428毫摩爾)和三乙胺(108毫克，1.07毫摩爾)，且混合物在相同溫度下攪拌1小時。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(134毫克，1.61毫摩爾)和三乙胺(325毫克，3.21毫摩爾)加入至反應溶液，且混合物在50。C攪拌4小時以產(chǎn)生作為褐色油狀產(chǎn)品的標題化合物(480毫克，1.43毫摩爾，定量)。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅化合物(100毫克，0.247毫摩爾，23%)。力-NMR(400MHz,CDC13)5:1.73-1.84(2H,m),2.07-2.10(2H,m),2.33(3H,s),2.34(3H,s)，2.99(3H,s),3.01-3.08(2H,m),4.13-4.17(2H，m),6.27(2H,s),6.87(1H,brs),7.09-7.17(8H,m)。實施例764-(4,5-雙(4-曱苯基)嚅唑-2-基)-1-(^羥基^-曱基氨基曱?；?哌啶在0。C,向三光氣(169毫摩爾，0.57毫摩爾)的四氫呋喃(15毫升)溶液中加入4-(4，5-雙(4-曱苯基)哺唑-2-基)哌啶(參考實施例IW)(480毫克，143毫摩爾)在四氫呋喃(5.0毫升)和三乙胺(145毫克，1.43毫摩爾)中的溶液，且混合物在相同溫度下攪拌1小時。將N-曱基羥胺鹽酸鹽(239毫克，2.86毫摩爾)和三乙胺(580毫克，5.72毫摩爾)加入至反應溶液，且混合物在50。C下攪拌3小時。將蒸餾水加入至反應溶液，然后由乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(胺硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(411毫克，1.01毫摩爾，71%)。力-NMR(400MHz,CDC13)S:1.94-2.02(2H,m),2.15-2.21(2H,m)2.37(6H，s)，2.99(3H,s)，3.11-3.17(3H，m)，4.04-4.12(2H，m),6.82(1Hbrs),7.16(4H，d,J=8.8Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz),7.51(2H,d,J=8.8Hz)。實施例775-((2-羥基)乙氧基)苯基)-4—(4-曱氧基苯基)-l-(N-羥基-N-曱基氨基曱?；?哌啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage201</formula>向5-((2-(芐氧基)乙氧基)苯基)-4-(4-曱氧基苯基)-l-(N-羥基-N-曱基)氨基曱酰基哌啶(參考實施例198)(217毫克，0.389毫摩爾)的曱醇(5.0毫升)溶液中加入10%Pd-C(20毫克)，且生成物在氫氣氛下攪拌2小時。過濾反應溶液，并在減壓下濃縮濾液。通過快速色譜法(胺硅月交，正己烷/乙酸乙酯)提純殘余物以產(chǎn)生作為白色無定形產(chǎn)品的標題化合物(122毫克，0.261毫摩爾，67%)。力-NMR(400MHz,CDC13)S:1.92-2.04(2H，m)，2.13-2.20(2H,m)3.00(3H，s),3.08-3.18(3H,m)，3.83(3H,s),3.96-4.15(7H，m)，6.75(1Hbrs),6.90(2H,d,J=8.8Hz),6.91(2H，d,J=8.8Hz),7.49(2H,d，J=8.8Hz),7.54(2H,d,J=8.8Hz)。IR(KBr,cm"):3395,1640,1614,1519,1500，1251。ESI-MS:m/z=468(M+H+)。在以下實施例78-81中評估本發(fā)明化合物的藥物功效。實施例78鎮(zhèn)痛效果的評估使ddY小鼠在禁食狀況下生長至少16小時同時允許自由攝入水，并向其口服給藥測試化合物的溶液或溶劑(O.l毫升/10克)。作為用于測試化合物溶液的溶劑，使用二曱亞砜(DMSO):Tween80:27%羥丙基-卩-環(huán)糊精(在下文中縮寫成"HP-卩-CD")(1:1:8)或27%HP-卩畫CD。給藥45分鐘以后腹膜內(nèi)給藥0.6%乙酸的溶液(O.l毫升/10克)以引起扭體反應(即，伸展或拱起身體的運動)。計數(shù)從給藥乙酸溶液IO分鐘以后至此后10分鐘的期間出現(xiàn)的扭體反應的數(shù)目，且該次數(shù)被指定為疼痛的指標。給藥溶劑的組中反應的次數(shù)指定為100%,且抑制50%此類反應的測試化合物的濃度指定為ED5o值。結果顯示在表2中。202表2化合物ED5G(mg/kg)[90%置信限值]實施例12.02[1.20-2.91]實施例44.02[2.44-7.99]實施例73.27[1.35-8.75]實施例92.63實施例122.29[1.25-3.55]實施例132.62[1.32-4.52]實施例144.17[2.35-10.05]實施例206.45[3.86-10.67]實施例272.46[1.30-3.98]實施例401.64實施例473.30[2.10-5.33]實施例564.61[2.25-21.99]實施例579.79[6.61-14.55]實施例672.51[1.42-3.93]實施例693.19[1.79-5.78]測試結果表明本發(fā)明的化合物可以通過口服給藥提供杰出的鎮(zhèn)痛效果。實施例79在小鼠中對部分坐骨神經(jīng)結扎的影響使用小鼠中的部分坐骨神經(jīng)結扎模型(Seltzer模型)評估本發(fā)明化合物的鎮(zhèn)痛效果，通過其可以評估神經(jīng)性疼痛。實驗方法根據(jù)Seltzer等的方法制備神經(jīng)性疼痛的模型。通過戊巴比妥鈉(70毫克/千克，i.p.)使ICR小鼠(5周齡，雄性)麻醉以暴露右后肢大腿區(qū)域的坐骨神經(jīng)，并使用8-0絲線(NatsumeSeisakusho，Co.,Ltd.)在顯微鏡下牢固且三重地(triply)結扎一半坐骨神經(jīng)(該組被指定為"結扎組")。經(jīng)歷坐骨神經(jīng)的暴露而沒有結扎的組被指定為坐骨神經(jīng)對照組(即，"假手術(sham)組")。通過使小鼠在提供于篩網(wǎng)上的丙烯酸籠中適應至少1小時來評估對神經(jīng)性疼痛的影響(即，vonFrey測試)，通過使用細絲(NorthCoastMedical,Inc.CA,USA)將細絲施用至兩個后腿三秒鐘而施加觸覺刺激，其施加0.16克的壓力，以3秒間隔重復這種刺激應用三次，記分對施加枳4成觸覺刺激脫逸反應的程度(即，0:沒有反應；1:對刺激輕度且不顯著的脫逸反應(escapereaction);2:對刺激迅速的但不包括退縮(flinching)(即，迅速并連續(xù)搖動腿的運動)或舔(即，舔腿的運動)的脫逸反應；和3:包括退縮或《恭的迅速脫逸反應)，并指明總的三種記分作為鎮(zhèn)痛效果的指標。在口服給藥后實施vonFrey測試l小時、2小時和3小時以便測定給藥測試物質(zhì)之前的前值(pre-values),其發(fā)生在坐骨神經(jīng)的結扎手術7天之后，且此類值被指定為鎮(zhèn)痛效果的指標。使用加巴噴丁(gabapentin)(30毫克/千克，po)作為陽性對照。作為用于測試化合物的溶劑，使用27%HP-(3-CD。結果結果顯示在圖1中。通過在若干組之中實施配對t檢驗加工所得數(shù)據(jù)并經(jīng)由Dunnett方法校正數(shù)據(jù)。vonFrey測試的結果分別通過口服給藥10毫克/千克的實施例14化合物和通過口服給藥3和10毫克/千克的實施例27及實施例40的化合物顯著地改善。這些測試結果表明本發(fā)明的酰脲衍生物(I)或其藥學可接受的鹽對神經(jīng)性疼痛有效。實施例80:在小鼠中的福爾馬林測試實驗方法使ddY小鼠在禁食狀況下生長至少16小時同時允許自由攝入水，并向其口服給藥測試化合物的溶液或溶劑(O.l毫升/10克)。作為用于測試化合物的溶劑，使用27%HP-P-CD。給藥三十分鐘以后，將20微升的2.5%福爾馬林液皮下給藥至小鼠右后腿的足印(ichnograms)來引起舔的運動。小鼠舔治療腿的運動被指定為疼痛的指標，且以5分鐘間隔測量舔的次數(shù)30分鐘。給藥福爾馬林溶液后10分鐘內(nèi)立即出現(xiàn)的反應被指定為階段I反應，而給藥以后10至30分鐘出現(xiàn)的反應被指定為階段II反應。結果顯示在圖2中。實施例27和實施例40的化合物以10毫克/千克的量口服給藥顯著地改善了在階段I和階段II兩者中由福爾馬林引起的兩階段疼痛的指標。物的口服給藥顯示出鎮(zhèn)痛效果。實施例81:抑制C0X-1和C0X-2活性的測量1》卩制COX-l活性的測量使用通過使用肝素取樣的人血液(19單位/毫升)。將血液以500微升的量分級至反應管，向其加入測試化合物或溶劑，并在37。C培養(yǎng)生成物60分鐘。使用二曱基亞砜(DMSO)作為用于測試化合物的溶劑。此后，加入離子霉素(30pM)，并使得反應進行30分鐘。在完成反應以后，在4。C經(jīng)由離心回收上層清液(血漿)，并使用試劑盒(519031，CaymanChemical)量化血漿中血栓烷B2的量。經(jīng)由加入離子霉素產(chǎn)生的血栓烷B2的量指定為100%，而抑制50%此類反應的測試化合物的濃度由IC50值表示。2.才中制COX-2活性的測量使用通過使用肝素取樣的人血液(19單位/毫升)。將血液以500微升的量分級至反應管，向其加入阿司匹林(12jig/毫升)，并在37。C培養(yǎng)生成物6小時。此后，加入測試化合物或溶劑，以及脂多糖(10pg/毫升)，并使得反應進行18小時。在完成反應以后，在4。C經(jīng)由離心回收上層清液(血漿)，并使用試劑盒(514010,CaymanChemical)量化血漿中前列腺素E2的量。使用二曱基亞砜(DMSO)作為用于測試化合物的溶劑。經(jīng)由加入脂多糖產(chǎn)生的前列腺素E2的量指定為100%，而抑制50%此類反應的測試化合物的濃度由ICso值表示。結果顯示在表3中。表3化合物ic50COX隱l(nM)ic50COX畫2C實施例1<0.1>10實施例4<0.1>10實施例7<0.1>10實施例9<0.1>10實施例12<0.1>10實施例14<0.1〉10205<table>tableseeoriginaldocumentpage206</column></row><table>測試結果表明本發(fā)明的化合物具有選擇性抑制C0X-1的活性。對比例1小鼠乙酸扭體測試參考實施例78的化合物公開于日本專利公開(kohyo)No.2006-517535A的權利要求，參考實施例93和199的化合物公開于曰本專利No.3003148的權利要求且，參考實施例103的化合物公開于日本專利公開(kohyo)No.2006-514095A的權利要求。因此，具有類似結構的這些化合物可與本發(fā)明化合物通過口服給藥(表4)或皮下給藥(表5)進行比較。作為用于測試化合物溶液的溶劑，使用二甲亞砜(DMSO):Tween80:27%HP-P-環(huán)糊精(1:1:8)或27%HP-|3-CD。表4口服給藥<table>tableseeoriginaldocumentpage207</column></row><table>測試結果表明本發(fā)明實施例1的化合物與具有類似結構的參考實施例78的化合物(即，硫酸鹽)相比較顯示出杰出的鎮(zhèn)痛效果(即，在活性比方面至少49倍高)。而且，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物的酰脲結構對完成本發(fā)明的重要性。表5皮下給藥<table>tableseeoriginaldocumentpage207</column></row><table>測試結果表明本發(fā)明實施例27的化合物的鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于具有類似結構的參考實施例93的化合物(曱苯磺酸鹽)和參考實施例199的化合物(即，活性比為至少54倍和大約19倍高)而且實施例40的化合物的鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于具有類似結構的參考實施例103的化合物(硫酸鹽)(即，在活性比方面至少40倍高)。而且，發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明化合物的酰脲結構，尤其是氧基酰脲結構對完成本發(fā)明特別重要。乂于比例2部分坐骨神經(jīng)結扎的小鼠模型(Seltzer模型)參考實施例78的化合物公開于日本專利公開(kohyo)No.2006-517535A的權利要求，參考實施例93和199的化合物公開于日本專利No.3003148的權利要求，且參考實施例103的化合物公開于日本專利公開(kohyo)No.2006-514095A的權利要求。相應地，參考實施例78的硫酸鹽、參考實施例93的曱苯磺酸鹽、參考實施例199的游離化合物和參考實施例103的硫酸鹽被用作測試化合物并使用部分坐骨神經(jīng)結扎的小鼠模型評估，其與實施例79中使用的那些相似。使用27。/。HP-(3-CD作為用于測試化合物的溶劑。結果結果顯示在圖3中。通過在若干組之中實施配對t檢驗加工所得數(shù)據(jù)并經(jīng)由Dunnett方法校正數(shù)據(jù)。測試結果表明所述化合物至多100毫克/千克的口服給藥不會導致顯著的抑制效果。因此，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化本文中引用的所有公開、專利和專利申請通過引用的方式以它們的整體并入本文。權利要求1.一種由通式(I)表示的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽其中A1或A2表示氫原子，并且其它表示式(IIa)、(IIb)或(IIc)其中A3表示氫原子、鹵素原子、具有1-6個碳原子的烷基、氰基、或羥基；X和Y各自獨立地表示O、S、或NR7；Z表示CH或N；W表示CR8或N；R1、R2、R3、和R4各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-3個碳原子的鹵代烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基、羥基、或2-羥基乙氧基；R5表示氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、或-(CH2)mCO2R11，其中m是0-3的整數(shù)；R6表示氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有7-12個碳原子的芳烷基、具有2-8個碳原子的?；⒒?(CH2)nCO2R12，其中n是0-3的整數(shù)；R7表示氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-8個碳原子的?；?、或-(CH2)1CO2R13，其中1是0-3的整數(shù)；R8表示氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、氰基、苯基、氨基甲?；被?、-(CH2)kOR14，其中k是0-3的整數(shù)，或-(CH2)jCO2R15，其中j是0或1；R9-R10各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、具有1-6個碳原子的烷基、氰基、或羥基，A3和R9可以一起形成-(CH2)2-；R11和R13各自獨立地表示氫原子或具有1-6個碳原子的烷基；R12和R15各自獨立地表示氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、或具有7-12個碳原子的芳烷基；和R14表示氫原子，具有1-6個碳原子的烷基，或具有2-8個碳原子的?；?。2.根據(jù)權利要求1的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽，其中A1表示式(IIa)、(IIb)或(IIc)且A2表示氫原子。3.根據(jù)權利要求1或2的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽，其中八i表示式(IId)、(IIe)或(IIf):其中X、Y、Z、R1、R2、R3、和114如以上所定義。4.根據(jù)權利要求1-3中任何一項的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽，其中八3表示氫原子、氟原子、氯原子、曱基、乙基、氰基、或羥基。5.根據(jù)權利要求1-4中任何一項的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽，其中X表示O或S且Y表示O。6.根據(jù)權利要求1-5中任何一項的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽，其中W表示CR8，其中R8如以上所定義。7.根據(jù)權利要求1-6中任何一項的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽，其中R1、R2、R3、和R"各自獨立地表示氫原子、氟原子、氯原子、曱基、乙基、異丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟曱基、曱氧基、乙氧基、異丙基氧基、羥基、或者2-羥基乙氧基。8.根據(jù)權利要求1-7中任何一項的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽，其中W表示氫原子、曱基、乙基、異丙基、環(huán)己基、叔丁基、-CH2C02CH3、-CH2C02CH2CH3、或-CH2C02H。9.根據(jù)權利要求1-8中任何一項的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽，其中W表示氫原子、曱基、乙基、異丙基、叔丁基、芐基、乙酰基、苯曱酰基、-C02CH3、-CH2C02CH3、-CH2C02CH2CH3、或-CH2C02H。10.根據(jù)權利要求1-9中任何一項的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽，其中RS表示氫原子、曱基、乙基、丙基、2-丙烯基、氰基、苯基、氨基甲?；?、氨基、羥基、羥曱基、乙酰氧基曱基、-C02CH3、-C02CH2CH3、-C02CH2Ph、-C02H、-CH2C02CH3、-CH2C02CH2CH3、或扁CH2C02H。11.根據(jù)權利要求1-10中任何一項的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽，其中W和R"各自獨立地表示氫原子、氟原子、氯原子、曱基、乙基、氰基、或羥基，且119和AS可以一起形成-(CH2)2-。12.根據(jù)權利要求1-10中任何一項的酰脲衍生物，或其藥學可接受的鹽，其中R9、R1G、和八3都表示氫原子。13.包括根據(jù)權利要求1-12中任何一項的酰脲衍生物或其藥學可接受的鹽的藥物。14.包括根據(jù)權利要求1-12中任何一項的酰脲衍生物或其藥學可接受的鹽的鎮(zhèn)痛藥。15.包括根據(jù)權利要求1-12中任何一項的酰脲^f汙生物或其藥學可接受的鹽的用于神經(jīng)性疼痛的治療或預防劑。16.緩解疼痛的方法，包括給藥根據(jù)權利要求1-12中任何一項的酰脲衍生物或其藥學可接受的鹽。17.治療或預防神經(jīng)性疼痛的方法，包括給藥根據(jù)權利要求1-12中任何一項的酰脲衍生物或其藥學可接受的鹽。18.根據(jù)權利要求1-12中任何一項的酰脲衍生物或其藥學可接受的鹽用于制造鎮(zhèn)痛藥的用途。19.根據(jù)權利要求1-12中任何一項的酰脲衍生物或其藥學可接受的鹽用來制造用于神經(jīng)性疼痛的治療或預防劑的用途。全文摘要本發(fā)明涉及包括由右下式表示的酰脲衍生物作為活性成分的藥物或其藥學可接受的鹽。本發(fā)明所述酰脲衍生物或其藥學可接受的鹽可用于緩解疼痛和治療或預防神經(jīng)性疼痛。文檔編號C07D263/48GK101454299SQ20078001953公開日2009年6月10日申請日期2007年3月27日優(yōu)先權日2006年3月27日發(fā)明者泉本直樹,筒井英之,菅原雄二申請人:東麗株式會社