專利名稱：：作為組胺H₄受體調(diào)節(jié)劑的苯并咪唑-2-基嘧啶和吡嗪的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及某些苯并咪唑-2-基嘧啶和吡溱，含有它們的藥物組合物，和使用它們治療由組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病狀態(tài)、病癥和狀況的方法。
背景技術(shù)：
：組胺H4受體(H4R)是最近鑒定的組胺受體(文獻(xiàn)綜述參見Fung-Leung,W,P.等人，Curr.Opin.Invest.Drugs2004,5(11),1174-1183;deEsch,I.J.P.等人，TrendsPharmacol.Sci.2005,26(9),462-469)。該受體在骨髓和脾臟中被發(fā)現(xiàn)，并且其表達(dá)在嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性白細(xì)胞、肥大細(xì)胞(Liu,C.等人，Mol.Pharmacol.2001,59(3)，420-426;Morse,K丄.等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2001,296(3),1058-1066;Hofstra,C丄.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003,305(3)，1212-1221;Lippert，U.等人，J.Invest.Dermatol.2004，123(1)，116-123;Voehringer，D.等人，Immunity2004,20(3),267-277)、CD8+T細(xì)胞(Gantner，F(xiàn).等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2002,303(1),300-307)、樹狀細(xì)胞和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的人類滑膜細(xì)胞(Ikawa,Y.等人，Biol.Pharm.Bull.2005，28(10),2016-2018)上。然而，在嗜中性白細(xì)胞和單核細(xì)胞中的表達(dá)并沒有得到充分確定(Ling,P.等人,Br.J.Pharmacol.2004,142(1)，161-171)。受體表達(dá)至少部分受各種炎性刺激的控制(Coge,F.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2001,284(2),301-309;Morse等人，2001),由此支持該H4受體活化影響炎性反應(yīng)。由于它在免疫活性細(xì)胞上優(yōu)先表達(dá)，因此在免疫反應(yīng)期間H4受體與組胺的調(diào)節(jié)功能緊密相關(guān)。在免疫學(xué)和自身免疫疾病環(huán)境中，組胺的生物活性與變應(yīng)性反應(yīng)和它的有害作用(比如炎癥)緊密相關(guān)。引起炎性反應(yīng)的事件包括物理刺激(包括創(chuàng)傷)、化學(xué)刺激、感染和異物侵入。炎性反應(yīng)的特征在于疼痛、升高的溫度、發(fā)紅、腫脹、降低的功能或者其組合。肥大細(xì)胞脫粒作用(胞吐作用)釋放組胺并且引起初始特征可為組胺_調(diào)節(jié)的水皰和光斑反應(yīng)的炎性響應(yīng)。多種免疫學(xué)刺激(例如變應(yīng)素或者抗體)和非免疫學(xué)(例如，化學(xué))刺激都可以導(dǎo)致肥大細(xì)胞的活化、補(bǔ)充和去粒化。肥大細(xì)胞的活化引發(fā)變應(yīng)性的炎性響應(yīng)，這進(jìn)而導(dǎo)致進(jìn)一步促進(jìn)炎性響應(yīng)的其它效應(yīng)細(xì)胞的補(bǔ)充。已經(jīng)表明，組胺誘發(fā)小鼠肥大細(xì)胞的趨化性(Hofstm等人，2003)。使用來源于H4受體剔除小鼠的肥大細(xì)胞，并不產(chǎn)生趨化性。此外，所述響應(yīng)被H4-特異性拮抗劑阻斷，而不是被Hi、H2或者H3受體拮抗劑阻斷(Hofstra等人，2003;Thurmond,R丄.等人，丄Pharmacol.Exp.Ther.2004,309(1)，404-413)。(Thurmond等人，2004)。肥大細(xì)胞的遷移可能在過敏性鼻炎和變應(yīng)性反應(yīng)中起作用，發(fā)現(xiàn)其中肥大細(xì)胞的數(shù)量產(chǎn)生了增長(zhǎng)(Kirby，J.G.等人，Am.Rev.Respir.Dis.1987,136(2),379-383;Crimi,E.等人,Am.Rev.Respir.Dis.1991,144(6),1282-1286;Amin，K.等人,Am.J.Resp.Crit.CareMed.2000，162(6),2295-2301;Gauvreau,G.M.等人，Am.J.Resp.Cnt.CareMed.2000,161(5)，1473-1478;Kassel,O.等人,Chn.Exp.Allergy2001,31(9),1432-1440)。此外，眾所周知響應(yīng)于變應(yīng)素，存在肥大細(xì)胞向鼻粘膜上皮內(nèi)層的重新分配(Fokkens,W.J.等人，Clin.Exp.Allergy1992,22(7),701-710;Slater,A.等人,J.Laryngol.Otol.1996,110,929-933)。這些結(jié)果表明，肥大細(xì)胞的趨化反應(yīng)由組胺H4受體介導(dǎo)。已經(jīng)表明，嗜酸性細(xì)胞可以趨化到組胺(O'Reilly,M.等人，J.Recept.SignalTransduction2002,22(1-4)，431-448;Buckland,K.F.等人，Br.丄Pharmacol.2003,140(6),1117-1127;Ung等人，2004)。利用H4選擇性配體，已經(jīng)表明組胺-誘發(fā)的嗜酸性細(xì)胞趨化性由H4受體介導(dǎo)(Buckland等人，2003;Ling等人，2004)。在組胺處理之后，粘著分子CDllb/CD18(LFA-1)和CD54(ICAM-1)在嗜酸性細(xì)胞上的細(xì)胞表面表達(dá)得到促進(jìn)(Ling等人，2004)。該增強(qiáng)被H4受體拮抗劑阻斷，而不是被HpH2或者H3受體拮抗劑阻斷。H4R還在樹狀細(xì)胞和T細(xì)胞中起作用。在人類單核細(xì)胞-起源的樹狀細(xì)胞中，H4R的刺激抑制IL-12p70形成和推進(jìn)組胺-介導(dǎo)的趨化性(Gutzmer，R.等人，J.Immunol.2005,174(9),5224-5232)。&受體在CD8+T細(xì)胞中的作用同樣已經(jīng)被報(bào)道。Gantner等人，(2002)表明，仏和H2受體都控制組胺-誘發(fā)的IL-16從人類CD8+T細(xì)胞中釋放。IL-16發(fā)現(xiàn)于變應(yīng)素-或者組胺-激發(fā)的哮喘患者的支氣管肺泡流體中(Mashikmn,V.M.等人，J.AllergyCHn.Immunol.1998,101(6，Part1),786-792;Krug，N.等人，Am.J.Resp.CritCareMed.2000,162(1),105-111)，并且被認(rèn)為在CD4+細(xì)胞遷移中是非常重要的。該受體在這些細(xì)胞類型的活性表明了其在適應(yīng)性免疫響應(yīng)中的重要作用，比如在自身免疫疾病中的那些活性。在體內(nèi)，H4受體拮抗劑能夠阻斷酵母聚糖-誘發(fā)的腹膜炎或者胸膜炎才莫型中的neutrophilia(Takeshita,K.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，307(3),1072-1078;Thurmond等人，2004)。此外，H4受體拮抗劑在結(jié)腸炎的廣泛應(yīng)用和充分表征的^t型中具有活性(Varga,C.等人，Eur.J.Pharmacol.2005,522(1-3),130-138)。這些結(jié)果支持了H4受體拮抗劑具有體內(nèi)抗炎能力的結(jié)論。組胺的另一生理學(xué)作用是作為濟(jì)瘡的介質(zhì)和&受體拮抗劑在臨床中不能完全有效。最近，H4受體還涉及小鼠中組胺-誘發(fā)的搔抓(Bell,J.K.等人，Br.J.Pharmacol.2004，142(2)，374-380)。組胺的上述作用可以被H4拮抗劑阻斷。這些結(jié)果支持了H4受體在組胺-誘發(fā)的疥瘡中被涉及和H4受體拮抗劑由此將在治療瘙癢中具有積極作用的假設(shè)。H4受體的調(diào)節(jié)作用控制炎性介質(zhì)的釋放和抑制白細(xì)胞的補(bǔ)充，由此提供預(yù)防和/或治療H4-介導(dǎo)的疾病和狀況的能力，包括變應(yīng)性響應(yīng)(比如炎癥)的有害作用。根據(jù)本發(fā)明的化合物具有H4受體調(diào)節(jié)性能。根據(jù)本發(fā)明的化合物具有抑制白細(xì)胞補(bǔ)充的性能。根據(jù)本發(fā)明的化合物具有抗炎的性能。炎癥主題的教科書的實(shí)例包括l)Gallin,J丄；Snyderman,R.，Inflammation:BasicPrinciplesandClinicalCorrelates,第三版；LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,1999;2)Stvrtinova,V.等人,InflammationandFever.PathophysiologyPrinciplesofDiseases(TextbookforMedicalStudents);AcademicPress:NewYork,1995;3)Cecil等人；TextbookOfMedicine,第十八版；W.B.SaundersCo.，1988;和4)Stedman'sMedicalDictionary。關(guān)于與炎癥相關(guān)的炎癥和狀況的背景和綜述材料可以發(fā)現(xiàn)于論文中，比如以下Nathan,C.，Nature2002，420(6917)，846-852;Tracey,25K.J.,Nature2002,420(6917),853-859;Coussens,L.M.等人，Nature2002,420(6917),860-867;Libby,P.,Nature2002,420,868-874;Benoist,C.等人，Nature2002,420(6917),875-878;Weiner,H丄.等人'Nature2002，420(6917)，879-884;Cohen,J.,Nature2002,420(6917),885-891;Steinberg,D.,NatureMed.2002,8(11),1211-1217。由此，根據(jù)本發(fā)明的小分子組胺H4受體調(diào)節(jié)劑控制炎癥介質(zhì)的釋放和抑制白細(xì)胞補(bǔ)充，并且可以用于治療多種病因?qū)W炎癥，包括以下狀況和疾病炎性病癥、變應(yīng)性紊亂、皮膚病、自身免疫病、'淋巴管病癥、瘙癢和免疫缺陷病癥。由組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病、病癥和醫(yī)療狀況包括本文提及的那些。2-芳基苯并咪唑已經(jīng)被公開為組胺H4受體調(diào)節(jié)劑，參見例如U.S.Pat.Appl.Publ.2005/0070550Al。然而，仍然需要具有合意的藥物性能的有效組胺H4受體調(diào)節(jié)劑。發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，某些苯并咪唑-2-基嘧啶和吡嗪具有組胺H4受體-調(diào)節(jié)活性。在一種概述方面中，本發(fā)明涉及以下式(I)的化合物^巾R"各自獨(dú)立地為H、C!-4烷基、C2-4烯基、CM炔基、苯基、-CF3、-OCF3、-CN、卣素、-N02、-OC!-4烷基、-SCw烷基、-S(O)d.4烷基、-S02d-4烷基、-C(0)d-4烷基、-C(O)苯基、-C(0)NRaRb、-0)2(^4烷基、-C〇2H、-C(0)NRaRb或者隱NRaRb;其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為H、d-4烷基或者Cw環(huán)烷基；X1和X2之一為N且另一個(gè)為C-Rc;其中RC是H、曱基、羥基甲基、二甲基氨基曱基、乙基、丙基、異丙基、-CF3、環(huán)丙基或環(huán)丁基；n為1或者2;Z為N、CH或者C(Cw烷基)；W為H、d—6烷基或者單環(huán)環(huán)烷基；R8為H或者d-4烷基；W和R"各自獨(dú)立地為H或者Cw烷基；和R"為H或者d—4烷基。本發(fā)明還涉及以下式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽'式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的前藥，和式(I)化合物的藥學(xué)活性代謝物。在其它實(shí)施方案中，式(I)化合物是選自以下詳細(xì)說明中所述或者例證說明的那些物質(zhì)的化合物。在另一概述方面中，本發(fā)明涉及藥物組合物，各自包含(a)有效量的至少一種選自式(I)化合物、和其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的前藥和藥學(xué)活性代謝物的試劑；和(b)藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另一概述方面中，本發(fā)明涉及治療患有或者診斷有組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病、病癥或者醫(yī)療狀況的對(duì)象的方法，包括給藥需要所述治療的對(duì)象有效量的至少一種式(I)化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的前藥或藥學(xué)活性代謝物的試劑。在本發(fā)明方法的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，疾病、病癥或者醫(yī)療狀況為炎癥。炎癥在本文中是指由于組胺釋放而產(chǎn)生的響應(yīng)，反過來，其由至少一種刺激引起。所述刺激的實(shí)例為免疫學(xué)刺激和非免疫學(xué)刺激。在另一概述方面中，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)組胺H4受體活性的方法，包括將組胺H4受體暴露于有效量的至少一種式(I)化合物及其鹽。根據(jù)以下詳細(xì)說明和通過本發(fā)明實(shí)踐，本發(fā)明的另外實(shí)施方案、特征和優(yōu)點(diǎn)將是顯而易見的。本發(fā)明的詳細(xì)說明通過參考以下說明書，包括以下術(shù)語(yǔ)匯編和結(jié)i侖實(shí)施例，本發(fā)明可以得到更全面地理解。為了簡(jiǎn)短起見，在本說明書中引用的公開文獻(xiàn)(包括專利)的公開內(nèi)容在此引入作為參考。如本文中所應(yīng)用，術(shù)語(yǔ)"包括"、"包含"和"含有"在此以它們的開放、非限定意義使用。術(shù)語(yǔ)"烷基"是指在鏈上具有1-12個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基。烷基的實(shí)例包括曱基(Me,還可以由符號(hào)"/，，進(jìn)行結(jié)構(gòu)表示)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、異戊基、叔戊基、己基、異己基，和根據(jù)本領(lǐng)域的普通技能和在此提供的教導(dǎo)將被認(rèn)為等同于任何上述實(shí)例的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"烯基"是指在鏈上具有2-12個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烯基。(烯基的雙鍵由兩個(gè)spZ雜化碳原子形成。)例證性的烯基包括丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基，和根據(jù)本領(lǐng)術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指每個(gè)碳環(huán)具有3~12個(gè)環(huán)原子的飽和或者部分飽和、單環(huán)、稠合多環(huán)或者螺多環(huán)碳環(huán)。環(huán)烷基的例證性實(shí)例包括以下為適當(dāng)鍵接的部分的形式的實(shí)體"雜環(huán)烷基，，是指飽和或者部分飽和并且每個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)具有3~12個(gè)選自碳原子和至多三個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的環(huán)原子的單環(huán)或者稠合、橋接或者螺多環(huán)結(jié)構(gòu)。所述環(huán)結(jié)構(gòu)可以任選在碳或者硫環(huán)成員上含有至多兩個(gè)氧代基團(tuán)。為適當(dāng)鍵接的部分的形式的例證性實(shí)體包括術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指每個(gè)雜環(huán)具有3~12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、稠合雙環(huán)或者稠合多環(huán)芳香雜環(huán)(環(huán)結(jié)構(gòu)具有選自碳原子和至多四個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的環(huán)原子)。雜芳基的例證性實(shí)例包括以下為適當(dāng)鍵接的部分的形式的實(shí)體本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可，以上列舉或者說明的雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基種類并不是窮盡性的，還可以選擇在這些定義術(shù)語(yǔ)范圍的另外種類。術(shù)語(yǔ)"卣素"表示氯、氟、溴或者碘。術(shù)語(yǔ)"鹵代"表示氯代、氟代、溴代或者碘代。術(shù)語(yǔ)"取代的，，是指具體的基團(tuán)或者部分上帶有一個(gè)或者多個(gè)取代基。術(shù)語(yǔ)"未被取代的"是指具體的基團(tuán)上不帶有取代基。術(shù)語(yǔ)"任選取代的"是指具體的基團(tuán)未被取代或者被一個(gè)或者多個(gè)取代基取代。當(dāng)術(shù)語(yǔ)"取代的"用于描述結(jié)構(gòu)系統(tǒng)時(shí)，取代是指在系統(tǒng)上任何化合價(jià)-允許的位置上存在。任何在此給出的式意圖表示具有所述結(jié)構(gòu)式表明的結(jié)構(gòu)的化合物以及某些變體或者形式。特別是，在此給出的任何式的化合物可以具有不對(duì)稱中心，和由此以不同的光學(xué)異構(gòu)形式存在。通式化合物的所有旋光異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物都認(rèn)為在該式的范圍之內(nèi)。由此，在此給出的任何式意圖表示外消旋物、一種或者多種光學(xué)異構(gòu)形式、一種或者多種非對(duì)映形式、一種或者多種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式及其混合物。此外，某些結(jié)構(gòu)可以以幾何異構(gòu)體(即，順反異構(gòu)體)、互變異構(gòu)體或者阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在。另外，任何在此給出的式意圖表示所述化合物的水合物、溶劑化物和多晶型物及其混合物。為了提供更為簡(jiǎn)潔的說明，在本文中給出的一些數(shù)量表達(dá)并沒有用術(shù)語(yǔ)"約"限定。應(yīng)當(dāng)理解，無論術(shù)語(yǔ)"約"是否明確使用，在本文中給出的每個(gè)數(shù)量都是指實(shí)際的給定值，并且它還指基于本領(lǐng)域普通技術(shù)可以合理推斷的所述給定值的近似值，包括由于所述給定值的試驗(yàn)和/或測(cè)量條件而得到的等價(jià)值和近似值。任何時(shí)候當(dāng)產(chǎn)率以百分比給出時(shí)，所迷產(chǎn)率是指相對(duì)于根據(jù)具體化學(xué)計(jì)量條件可以獲得相同實(shí)體的最大量給出產(chǎn)率的實(shí)體質(zhì)量。以百分比給出的濃度，除非另外表明，是指質(zhì)量比。在本文中涉及的化學(xué)實(shí)體表示涉及以下任何一種(a)所述化學(xué)實(shí)體的實(shí)際描述的形式，和(b)當(dāng)命名時(shí)考慮化合物時(shí)，介質(zhì)中的所述化學(xué)實(shí)體的任何形式。例如，在本文中涉及的比如R-COOH的化合物，包括涉及任何一種以下形式，例如R-COOH(s)、R-COOH(s。d和R-COCT(SQl)。在該實(shí)施例中，R-COOH(s)是指固體化合物，其例如可以為片劑或者一些其它固體藥物組合物或者制劑的形式；R-COOH,s。d是指在溶劑中未離解的化合物形式；和R-COO—(scl)是指在溶劑中離解的化合物形式，比如化合物在含水環(huán)境中的離解形式，無論所述離解形式由R-COOH、其鹽或者通過在考慮的介質(zhì)中離解產(chǎn)生R-COO—的任何其它實(shí)體衍生得到。在另一實(shí)例中，比如"將實(shí)體暴露于式R-COOH的化合物"的表達(dá)是指將所述實(shí)體暴露于在進(jìn)行所述暴露的介質(zhì)中存在的化合物R-COOH的形式。關(guān)于這一點(diǎn)，如果所述實(shí)體例如在含水環(huán)境中，應(yīng)當(dāng)理解，化合物R-COOH在相同介質(zhì)中，并且由此4吏該實(shí)體暴露于比如R-COOHuq)和/或R-COCr(aq)的物質(zhì)，其中下標(biāo)"(aq)，，表示與其在化學(xué)和生物化學(xué)中常規(guī)含義相應(yīng)的"含水"。在這些命名實(shí)施例中選擇了羧酸官能團(tuán)；然而，該選擇并非意圖進(jìn)行限定，而僅僅是一種例證說明。應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)其它官能團(tuán)提供類似的實(shí)施例，包括但不限于羥基、堿性氮成員(比如在胺中的那些堿性氮成員)和在含有化合物的介質(zhì)中根據(jù)已知的方式相互作用或者轉(zhuǎn)化的任何其它基團(tuán)。所述相互作用和轉(zhuǎn)化包括但不限于離解、結(jié)合、互變異構(gòu)、溶劑解(包括水解)、溶劑化(包括水合)、質(zhì)子化和去質(zhì)子化。在另一實(shí)例中，在本文中包括兩性離子化合物，其是指已知形成兩性離子的化合物，即使沒有以它的兩性離子形式進(jìn)行明確命名。比如一種或多種兩性離子和它們的同義詞兩性離子化合物的術(shù)語(yǔ)是熟知的標(biāo)準(zhǔn)IUPAC-認(rèn)可的名稱和屬于規(guī)定的科學(xué)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)組的一部分。就此而言，名稱兩性離子由ChemicalEntitiesofBiologicalInerest(ChEBI)dictionaryofmolecularentities指定為名稱才示識(shí)CHEBI:27369。(參見，例如它的在線版本，http:〃www.ebi.ac.uk/chebi/initdo)。如通常所熟知，兩性離子或者兩性離子化合物是具有相反符號(hào)的形式單位電荷的中性化合物。有時(shí)，這些化合物由術(shù)語(yǔ)"內(nèi)鹽"表示。其它資料來源將這些化合物稱為"兩極離子"，不過后面的術(shù)語(yǔ)被另一些其它資料來源認(rèn)為是誤稱。作為具體的實(shí)例，氨基乙酸(氨基甘氨酸)的化學(xué)式為H2NCH2COOH,和它在一些介質(zhì)(在該情形中為中性介質(zhì))中以兩性離子+H3NCH2COO-的形式存在。兩性離子、兩性離子化合物、內(nèi)鹽和兩極離子以這些術(shù)語(yǔ)的已知和充分確定含義包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，在任何情形中本領(lǐng)域普通技術(shù)人員都應(yīng)當(dāng)如此理解。因?yàn)椴槐孛绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員可以確認(rèn)的每一個(gè)實(shí)施方案，因此在此沒有明確給出與本發(fā)明化合物相關(guān)的兩性離子化合物的結(jié)構(gòu)。然而，它們屬于本發(fā)明的實(shí)施方案。就此方面在本文中未進(jìn)一步提供實(shí)施例，這是因?yàn)檫@些在給定介質(zhì)中的相互作用和轉(zhuǎn)化對(duì)于任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是已知的。在本文中給出的任何化學(xué)式還意圖表示所述化合物的未標(biāo)記形式以及同位素標(biāo)記形式。同位素標(biāo)記的化合物具有本文中給出的化學(xué)式所表明的結(jié)構(gòu)，但是一個(gè)或者多個(gè)原子被具有選定原子量或者質(zhì)量數(shù)的原子替換?？梢园诒景l(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，比如分別為2H、3H、"C、13C、14C、15N、180、17〇、31P、32P、35S、18F、36C1、125I。所述同位素標(biāo)記的化合物可以用于新陳代謝研究(優(yōu)選14C)、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究(例如2H或者3H)、包括藥物或者基質(zhì)組織分布測(cè)定的檢測(cè)或者成像工藝[比如正電子發(fā)射層析成象(PET)或者單-光子發(fā)射計(jì)算層析成象(SPECT)]或者患者的放射性治療中。特別是，"F或者HC標(biāo)記的化合物可以特別優(yōu)選用于PET或者SPECT研究。此外，用較重同位素(比如氘，即SH)取代可能會(huì)提供某些源于更強(qiáng)的新陳代謝穩(wěn)定性(例如，延長(zhǎng)的體內(nèi)半衰期或者降低的劑量需要)的治療學(xué)優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物及其前藥通常可以通過進(jìn)4亍以下方案或者實(shí)施例中7>開的方法和以下所述的制備，用可以輕易獲得的同位素標(biāo)記試劑替換非同位素標(biāo)記的試劑得到制備。當(dāng)涉及在此給出的任何式時(shí)，從具體變量的可能物質(zhì)列表中進(jìn)行的具體部分的選擇并不意圖將在其它地方出現(xiàn)的該變量的物質(zhì)限定為相同選擇。換言之，當(dāng)變量出現(xiàn)不止一次時(shí)，除非另有說明，從具體列舉中進(jìn)行的物質(zhì)選擇獨(dú)立于式中其它地方的相同變量的物質(zhì)選擇。通過關(guān)于取代基命名的第一實(shí)例，如果取代基s1^是S！和S2中的一種，和取代基S、例是S3和S4中的一種，那么這些賦值是指根據(jù)以下選擇給出的本發(fā)明實(shí)施方案，S、例為S!和S、例為S3;S、例為S〗和S、例為S4;S、例為S2和S、例為S3;S、例為S"口S、例為S4;以及各種等同的所述選擇。較短的術(shù)語(yǔ)"S、例是S!和S2中一種，和S、例是S3和S4中一種，，是為了簡(jiǎn)要起見而在此相應(yīng)使用的術(shù)語(yǔ)，并不是籍此進(jìn)行限制。在通用術(shù)語(yǔ)中所述的以上關(guān)于取代基術(shù)語(yǔ)的第一實(shí)例應(yīng)當(dāng)理解說明各種在本文中所述的取代基賦值。適當(dāng)時(shí)，在本文中針對(duì)取代基給出的上述慣例延伸至比如R"11、X1、乂2和n的成員以及在本文中使用的任何其它一般取代基符號(hào)。此外，當(dāng)將多于一種賦值給予任何成員或者取代基時(shí)，本發(fā)明的實(shí)施方案包括可以由所列舉的獨(dú)立采用的賦值及其等價(jià)賦值構(gòu)成的各種組合。通過關(guān)于取代基命名的第二實(shí)例，如果在本文中描述取代基S實(shí)例為S,、S2和S3中的一種，該列舉是指以下本發(fā)明實(shí)施方案，S^為S^S實(shí)例為S2;S實(shí)例為S3;S實(shí)例為S！和S2中的一種；S實(shí)例為S!和S3中的一種；S實(shí)例為S2和S3中的一種；S實(shí)例為S"S2和S3中的一種；和S實(shí)例為各種所述選擇的任何等價(jià)賦值。較短的術(shù)語(yǔ)"S^是S"S2和S3中的一種"是為了簡(jiǎn)要起見而在此相應(yīng)使用的術(shù)語(yǔ)，并不是籍此進(jìn)行限制。在通用術(shù)語(yǔ)中所述的以上關(guān)于取代基術(shù)語(yǔ)的第二實(shí)例應(yīng)當(dāng)理解為說明各種在本文中所述的取代基賦值。適當(dāng)時(shí)，在本文中給出的上述慣例延伸至比如R"11、X1、乂2和n的成員以及在本文中使用的任何其它一般取代基符號(hào)。命名"C,-j"，其中j〉1,當(dāng)在此將其用于一類取代基時(shí)，是指從i至j(包括i和j)每一種數(shù)目的碳原子的本發(fā)明實(shí)施方案獨(dú)立地得到了實(shí)現(xiàn)。例如，術(shù)語(yǔ)d.3獨(dú)立地是指具有一個(gè)碳原子成員(d)的實(shí)施方案、具有兩個(gè)碳原子成員(C2)的實(shí)施方案和具有三個(gè)碳原子成員(C3)的實(shí)施方案。術(shù)語(yǔ)Cn—m烷基指在鏈上具有總數(shù)N個(gè)碳原子成員的直鏈或者支鏈脂肪鏈，其滿足n^s^m,同時(shí)m〉n。當(dāng)允許存在多于一種所述連接可能性時(shí)，任何在本文中提及的二取代基是指包括各種連接可能性。例如，參考二取代基-A-B-,其中A^B,在本文中是指A連接在第一取代成員和B連接在第二取代成員上的所述二取代基，和它還指A連接在第二取代成員和B連接在第一取代成員上的所述二取代基。根據(jù)上述對(duì)賦值和命名進(jìn)行的解釋性說明，應(yīng)當(dāng)理解，在本文中對(duì)設(shè)定的明確涉及，其中在化學(xué)性質(zhì)上有意義和除非另有說明，暗示了獨(dú)立地涉及所述設(shè)定的實(shí)施方案，和涉及所明確涉及的設(shè)定的設(shè)定子集的每種可能實(shí)施方案。在式(I)的一些實(shí)施方案中，RM各自獨(dú)立地為H、甲基、叔丁基、曱氧基、-CF3、-CN、氟、氯、甲氧羰基或者苯甲酰基。在一些實(shí)施方案中，XS為N。在另一些實(shí)施方案中，X!為N。在一些實(shí)施方案中，RC為H,甲基、乙基、CF3、環(huán)丙基或環(huán)丁基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，Re為H或者甲基。在一些實(shí)施方案中，n為1。在一些實(shí)施方案中，Z為N或者CH。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，Z為CH。在一些實(shí)施方案中，W為H、曱基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基或者環(huán)丁基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R"為H或者曱基。在一些實(shí)施方案中，RS為H。在一些實(shí)施方案中，RS和R^各自獨(dú)立地為H或者甲基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R^和R^都為H。在一些實(shí)施方案中，R"為H或甲基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R11為曱基。本發(fā)明還包括式(I)表示的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選如上所述的那些化合物和本文中例證說明的具體化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。"藥學(xué)上可接受的鹽"用于表示無毒的、生物學(xué)耐受的或者以其它方式生物學(xué)適于給藥至對(duì)象的式(I)表示的化合物的游離酸或者堿的鹽。廣泛參見，S.M,Berge等人，"PharmaceuticalSalts",J.Pharm.Sci.,1977,66:1-19,和HandbookofPharmaceuticalSalts,Properties,Selection,andUse,StaW和Wermuth,Eds.,Wiley-VCHandVHCA,Zurich,2002。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例是那些不具有過度毒性、刺激或者變應(yīng)性響應(yīng)的藥理學(xué)有效和適于與患者組織接觸的鹽。式(I)化合物可以具有充分酸性的基團(tuán)、充分堿性的基團(tuán)或者兩種官能團(tuán)，并且據(jù)此與多種無機(jī)或者有機(jī)堿、和無機(jī)和有機(jī)酸反應(yīng)，從而形成藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括辟"酸鹽、焦石危酸鹽、石克酸氫鹽、亞石克酸鹽、亞碌i酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-l,4-二酸鹽、己炔-l,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯曱酸鹽、二硝基苯曱酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、酞酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、y-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-l-磺酸鹽、萘-2-》黃酸鹽和扁桃酸鹽。如果式(I)化合物含有堿性氮，期望的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過本領(lǐng)域已知的任何適宜方法制備，例如，用無機(jī)酸處理游離堿，所述無機(jī)酸比如氬氯酸、氬溴酸、；危酸、氨基》黃酸、硝酸、硼酸、磷酸等等，或者用有機(jī)酸處理游離堿，所述有機(jī)酸比如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來酸、鞋基馬來酸、羥乙石黃酸、琥珀酸、戊酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥基乙酸、水楊酸、油酸、椋櫚酸、月桂酸、pyranosidyl酸(比如葡糖醛酸或者半乳糖醛酸)、a-羥基酸(比如扁桃酸、檸檬酸或者酒石酸)、氨基酸(比如天冬氨酸或者谷氨酸)、芳香酸(比如苯曱酸、2-乙酰苯曱酸、萘?xí)跛峄蛘呷夤鹚?、磺酸(比如月桂基磺酸、對(duì)甲苯磺酸、曱磺酸、乙磺酸)、酸(比如在此作為實(shí)例給出的那些)的任何相容混合物和對(duì)于該工藝熟練的普通技術(shù)人員被認(rèn)為是等價(jià)物或者可接受的替代品的任何其它酸及其混合物。如果式(I)化合物是酸，比如羧酸或者磺酸，期望的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過任何適宜的方法制備，比如用無機(jī)或者有一幾堿處理游離酸，所述堿比如胺(伯、仲或者叔)、堿金屬氳氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿(比如在此作為實(shí)例給出的那些)的任何相容的混合物和對(duì)于該工藝的普通熟練技術(shù)人員被認(rèn)為是等價(jià)物或者可接受的替代品的任何其它堿及其混合物。適宜的鹽的例證性實(shí)例包括但不限于由氨基酸(比如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、伯胺、仲胺和叔胺以及環(huán)胺(比如千胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉和哌嗪)衍生得到的有機(jī)鹽，和由鈉、4丐、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰衍生得到的無機(jī)鹽。本發(fā)明還涉及使用式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的前藥的治療方法。術(shù)語(yǔ)"前藥"是指在給藥至對(duì)象之后，經(jīng)化學(xué)或者生理學(xué)過程(比如溶劑解或者酶裂解)或者在生理?xiàng)l件(例如，置于生理學(xué)pH值下的前藥被轉(zhuǎn)化為式(I)化合物)下體內(nèi)產(chǎn)生化合物的所述化合物的前體。"藥學(xué)上可接受的前藥，，是無毒的、生物學(xué)相容的或者以其他方式生物學(xué)適于給藥至對(duì)象的前藥。適宜的前藥衍生物的選擇和制備的例證性方法描述于，例如，"DesignofProdrugs",主編H.Bundgaard,Elsevier,1985中。前藥的實(shí)例包括具有通過酰胺或者酯鍵共價(jià)連接至式(I)化合物的游離氨基、羥基或者羧酸基團(tuán)上的氨基酸殘基或者兩個(gè)或更多(例如兩個(gè)、三個(gè)或者四個(gè))氨基酸殘基的多肽鏈的化合物。氨基酸殘基的實(shí)例包括二十種天然存在的氨基酸，通常由三個(gè)字母符號(hào)表示，以及4-羥基月甫氨酸、羥基賴氨酸、demosine、isodemosme、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、(3-丙氨酸、Y-氨基丁酸、瓜氨酸同型半胱氨酸、同型絲氨酸、鳥氨酸和蛋氨酸^L前藥的另外類型可以通過，例如將式(I)結(jié)構(gòu)的游離羧基衍生為酰胺或者烷基酯形成。酰胺的實(shí)例包括由氨、伯C卜6烷基胺和仲二(Cw烷基)胺衍生得到的酰胺。仲胺包括5-或者6-元雜環(huán)烷基或者雜芳基環(huán)部分。酰胺的實(shí)例包括由氨、C卜3烷基伯胺和二(C,-2烷基)胺衍生得到的那些酰胺。本發(fā)明酯的實(shí)例包括Cw烷基、Cs-7環(huán)烷基、苯基和苯基(C^—6烷基)酯。優(yōu)選的酯包括曱酯。前藥還可以通過按照比如Adv.DrugDeliveryRev.1996,19,115中列出的方法，使用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二曱基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲基氧基羰基的基團(tuán)衍生化游離羥基進(jìn)行制備。鞋基和氨基的氨基曱酸酯衍生物同樣可以形成前藥。羥基的碳酸鹽衍生物、磺酸酯和硫酸酯同樣可以提供前藥。將羥基衍生化為(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中所述?；梢詾槿芜x被一種或者多種醚、胺或羧酸官能團(tuán)取代的烷基酯，或者其中所述?；鶠槿缟纤龅陌被狨?，同樣可以用于形成前藥。這種類型的前藥可以如J.Med.Chem.1996,39,IO中所述進(jìn)行制備。還可以將游離胺衍生為酰胺、磺酰胺或者磷酰胺。所有這些前藥部分可以含有包括醚、胺和羧酸官能團(tuán)的基團(tuán)。代謝:"是指式(i)化合物i者;鹽的體內(nèi)代謝作用的藥理一學(xué)活性產(chǎn)品?；衔锏那八幒突钚源x物可以使用本領(lǐng)域已知或者可以獲得的常規(guī)工藝進(jìn)行確定。參見，例如，Bertolini等人，J.Med.Chem.1997，40，2011-2016;Shan等人,J.Pharm.Sd.1997,86(7),765-767;Bagshawe，DrugDev.Res.1995，34,220-230;Bodor，Adv.DrugRes.1984,13,224-331;Bimdgaard,DesignofProdrugs(ElsevierPress,1985);和Larsen,DesignandApplicationofProdrugs,DrugDesignandDevelopment(Krogsgaard-Larsen等人，eds.，HarwoodAcademicPublishers,1991)。本發(fā)明的式(I)化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的前藥和藥學(xué)上的活性代謝物(總稱為"試劑")可以在本發(fā)明方法中用作組胺H4受體調(diào)節(jié)劑。所述試劑可以在本發(fā)明方法中用于治療或者預(yù)防通過組胺H4受體調(diào)節(jié)介導(dǎo)的醫(yī)療狀況、疾病或者病癥，比如在此所述的那些。因此，根據(jù)本發(fā)明的試劑可以用作消炎藥。癥狀或者疾病狀態(tài)意圖包括在"醫(yī)療狀況、病癥或者疾病"的范圍內(nèi)。據(jù)此，本發(fā)明涉及使用在此所述的藥物試劑治療診斷有或者患有通過組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病、病癥或者狀況，比如炎癥，的對(duì)象的方法。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，給藥本發(fā)明試劑治療炎癥。炎癥可以與多種疾病、病癥或者狀況相關(guān)，比如炎性病癥、變應(yīng)性紊亂、皮膚學(xué)病癥、自身免疫病、淋巴管病癥和免疫缺陷病癥，包括以下給出的更具體狀況和疾病。關(guān)于炎癥、炎性疾病或者炎癥-介導(dǎo)的疾病或者狀況的發(fā)作和進(jìn)展包括但不限于急性炎癥、變應(yīng)性炎癥和慢性炎癥?？梢杂酶鶕?jù)本發(fā)明的組胺H4受體-調(diào)節(jié)劑治療的炎癥的例證性類型包括由于任何一種以下多種狀況導(dǎo)致的或與其相關(guān)的炎癥，比如過敏反應(yīng)、哮喘、干眼、慢性阻塞性肺病(COPD)、動(dòng)脈粥樣硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性腦硬化、腸炎疾病(包括結(jié)腸炎、克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)、牛皮癬、瘙癢、疥瘡皮膚、特異性皮炎、風(fēng)疹(蕁麻疹)、眼睛炎癥、結(jié)膜炎、鼻息肉、過敏性鼻炎、鼻發(fā)癢、硬皮癥、自身免疫甲狀腺病、免疫-介導(dǎo)(亦稱1型)糖尿病和狼瘡，其特征在于，在疾病的某些階段具有過度或者延長(zhǎng)的炎癥。其它引起炎癥的自身免疫疾病包括重癥肌無力、自身免疫神經(jīng)病，比如格-巴二氏病、自身免疫葡萄膜炎、自身免疫性溶血性貧血、惡性貧血、自身免疫血小板減少癥、顳動(dòng)脈炎、抗磷脂綜合征、血管炎比如韋格納氏肉芽腫病、貝切特氏病、皰疹樣皮炎、尋常天皰瘡、白癜風(fēng)、原發(fā)性膽汁性肝硬變、自身免疫肝炎、自身免疫卵巢炎和睪丸炎、腎上腺自身免疫病、多肌炎、皮膚肌炎、脊柱關(guān)節(jié)病(比如強(qiáng)直性脊柱炎)和斯耶格倫氏綜合征。使用根據(jù)本發(fā)明的組胺H4受體-調(diào)節(jié)劑的瘙癢包括癥狀為變應(yīng)性皮膚疾病(比如特異性皮炎和蕁麻疹)和其它代謝疾病(比如慢性腎衰竭、肝膽汁阻塞和糖尿病)的瘙癢。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明試劑被給藥治療過敏反應(yīng)、哮喘、自身免疫疾病或者瘙癢。在此使用的術(shù)語(yǔ)"治療，，意圖是指為了通過調(diào)節(jié)組胺H4受體活性產(chǎn)生治療學(xué)或者預(yù)防學(xué)益處而將本發(fā)明的試劑或者組合物給藥至對(duì)象。治療包括對(duì)通過組胺H4受體活性的調(diào)節(jié)介導(dǎo)的疾病、病癥或者狀況或者所述疾病、病癥或者狀況的一種或者多種癥狀進(jìn)行逆轉(zhuǎn)、改善、減輕、抑制其發(fā)展、降低其嚴(yán)重程度或者預(yù)防。術(shù)語(yǔ)"對(duì)象"是指需要所述治療的哺乳動(dòng)物患者，比如人類。"調(diào)節(jié)劑"包括抑制劑和活性劑，其中"抑制劑"是指降低、預(yù)防、滅活、鈍化或者下調(diào)組胺H4受體表達(dá)或者活性的化合物，和"活性劑"是增強(qiáng)、活化、促進(jìn)、敏化或者上調(diào)組胺H4受體表達(dá)或者活性的化合物。在根據(jù)本發(fā)明的治療方法中，有效量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的藥物試劑被給藥至患有或者診斷有所述疾病、病癥或者狀況的對(duì)象。"有效量"是指在需要所述治療的患者中對(duì)于所述疾病、病癥或者狀況足以通常產(chǎn)生期望的治療學(xué)或者預(yù)防學(xué)益處的量或者劑量。本發(fā)明試劑的有效量或者劑量可以通過常規(guī)方法確定，比如建模、劑量逐步升級(jí)研究或者臨床試驗(yàn)，并且考慮常規(guī)因素，例如給藥或者藥物遞送的模式或者途徑，試劑的藥物動(dòng)力學(xué)，疾病、病癥或者狀況的嚴(yán)重程度和過程，患者的先前或者正在進(jìn)行的治療，對(duì)象的健康狀況和對(duì)藥物的響應(yīng)，和治療醫(yī)師的判斷。劑量實(shí)例在約0.001~約200mg試劑/kg對(duì)象體重/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.05~100mg/kg/天，或者約1~35mg/kg/天，為單獨(dú)或者分開的劑量單元(例如，BID、TID、QID)。對(duì)于70-kg的人類，適宜劑量的例證性范圍為約0.05~約7g/天，或者約0.2~約2.5g/天。一旦患者的疾病、病癥或者狀況已經(jīng)發(fā)生改善，可以調(diào)整劑量以預(yù)防或者維持治療。例如，可以根據(jù)癥狀將給藥的劑量或者頻率或者二者都降低至保持期望的治療學(xué)或者預(yù)防學(xué)作用的水平。當(dāng)然，如果癥狀已經(jīng)被減輕到適當(dāng)?shù)乃?，治療可以停止。然而，?dāng)任何癥狀復(fù)發(fā)時(shí)，患者可能需要長(zhǎng)期間歇治療。此外，在以上狀況的治療中，本發(fā)明試劑可以協(xié)同另外的活性化合物使用。另外的化合物可以與式(I)的試劑分離共同給藥，或者將所述試劑作為另外的活性成分一起包含在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中。在例證性的實(shí)施方案中，另外的活性化合物是已知或者發(fā)現(xiàn)在組胺H4受體活性介導(dǎo)的狀況、病癥或者疾病的治療中有效的那些，比如其它組胺H4受體調(diào)節(jié)劑或者對(duì)與具體狀況、病癥或者疾病相關(guān)的另一靶點(diǎn)具有活性的化合物。所述組合可以用于增強(qiáng)效力(例如，通過將化合物包含在組合內(nèi)增強(qiáng)根據(jù)本發(fā)明的試劑的效能或者有效性)、降低一種或者多種副作用或者降低根據(jù)本發(fā)明的試劑的所需劑量。當(dāng)涉及調(diào)節(jié)目標(biāo)受體時(shí)，"有效量"表示足以影響所述受體活性的量。測(cè)量目標(biāo)受體的活性可以通過常規(guī)分析方法進(jìn)行。目標(biāo)受體調(diào)節(jié)作用可以用于多種設(shè)置中，包括測(cè)定。本發(fā)明的試劑可以單獨(dú)或者協(xié)同一種或者多種其它活性成分用于配制本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包括有效量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的藥物試劑。藥學(xué)上可接受的賦形劑是本發(fā)明藥物組合物的一些實(shí)施方案的一部分。"藥學(xué)上可接受的賦形劑"是指非毒性、生物學(xué)上相容的或者以其它方式生物學(xué)上適于給藥至對(duì)象的物質(zhì)，比如惰性物質(zhì)，加入到藥理學(xué)組合物中，或者以其它方式用作介質(zhì)、載體或者稀釋劑以促進(jìn)藥物試劑的給藥并且與之相容。賦形劑的實(shí)例包括碳酸4丐、磷酸鉤、多種糖和多種類型的淀粉、纖維素衍生物、凝膠、植物油和聚乙二醇。含有一個(gè)或者多個(gè)藥物試劑劑量單元的藥物組合物的遞送形式可以使用適宜的藥物賦形劑和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知或者可以獲得的配混才支術(shù)制備。在本發(fā)明方法中，組合物可以通過適宜的遞送^各線給藥，例如口服、胃腸外、直腸、局部或者經(jīng)眼途徑或者通過吸入進(jìn)行給藥。所述制劑可以為片劑、膠嚢、小袋、糖錠、粉劑、粒劑、錠劑、重構(gòu)粉劑、液體制劑或者栓劑的形式。優(yōu)選組合物配制用于靜脈內(nèi)輸注、局部給藥或者口服給藥。對(duì)于口服給藥，可以將本發(fā)明化合物提供為片劑或者膠嚢的形式，或者為液劑、乳劑或者混懸劑的形式。為了制備口服組合物，可以對(duì)試劑進(jìn)行配制以獲得例如約0.05~約50mg/kg/天的劑量，或者約0.05~約20mg/kg/天，或者約0.1~約10mg/kg/天?？诜瑒┛梢院性噭┖团c相容的藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的任何其它活性成分，所述賦形劑比如稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、甜味料、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑。適宜的惰性填料包括碳酸鈉和碳酸鈣、磷酸鈉和磷酸4丐、乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、曱基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇和山梨醇等等。液體口服賦形劑的實(shí)例包括乙醇、甘油、水等等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥基乙酸淀粉鈉、微晶纖維素和藻酸是崩解劑的實(shí)例。粘合劑可以包括淀粉和凝膠。潤(rùn)滑劑，如果存在的話，可以是硬脂酸鎂、硬脂酸或者滑石。如果期望，所述片劑可以涂覆有比如單硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯的材料，從而延遲在胃腸道中的吸收，或者可以涂覆有腸溶衣。用于口服的膠嚢包括硬和軟膠嚢。為了制備硬膠嚢，可以將活性成分與固體、半固體或者液體稀釋劑混合。軟膠嚢可以通過混合活性成分與水、油(比如花生油或者橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸的單和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或者丙二醇得到制備。用于口服給藥的液體可以為混懸劑、液劑、乳劑或者糖漿劑的形式，或者可以被凍干或者形成為在應(yīng)用之前與水或者其它適宜的介質(zhì)重構(gòu)的干燥產(chǎn)品。所述液體組合物可以任選含有藥學(xué)上可接受的賦形劑，比如助懸劑(例如，山梨醇、甲基纖維素、海藻酸鈉、凝膠、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素、硬脂酸鋁凝膠等等)；非水性介質(zhì)，例如油(例如，杏仁油或者分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或者水；防腐劑(例如，對(duì)羥基苯曱酸曱酯或者丙酯，或者山梨酸)；潤(rùn)濕劑，比如卵磷脂；和，如果期望，調(diào)味劑或者著色劑。本發(fā)明的活性劑還可以通過非口服途徑進(jìn)行給藥。例如，對(duì)于直腸給藥，可以將所述組合物配制成栓劑。對(duì)于胃腸外應(yīng)用，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或者皮下途徑，可以將本發(fā)明試劑提供在緩沖至適當(dāng)pH值和等滲性的無菌水溶液或者懸浮液中或者提供在胃腸外可接受的油中。適宜的含水介質(zhì)包括Ringer，s溶液和等滲氯化鈉。上述形式可以以單元?jiǎng)┬?比如安瓿或者一次性注射裝置)形式存在、以多劑量形式(比如，可以從中取出適當(dāng)劑量的管形瓶)存在或者以可以用于制備可注射制劑的固體形式或者預(yù)濃縮形式存在。例證性的輸液劑量可以為約1~1000嗎試劑/kg/min,與藥物載體混合數(shù)分鐘至數(shù)天的時(shí)間。對(duì)于局部給藥，試劑可以與藥物載體在約0.1%~約10%的藥物:介質(zhì)的濃度下混合。另一種給藥本發(fā)明試劑的方式可以利用貼片制劑，從而經(jīng)皮傳遞起作用。另外地，在本發(fā)明方法中，試劑可以通過吸入，經(jīng)鼻或者口服途徑給藥，例如，在還含有適宜載體的噴霧制劑中。用于本發(fā)明方法中的試劑的實(shí)例現(xiàn)在將參考以下關(guān)于它們的一般制備方法的例證性合成方案和隨后的具體實(shí)施例進(jìn)行描述。熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可，為了獲得本文中的多種化合物，可以對(duì)原料進(jìn)行適當(dāng)選擇，從而通過反應(yīng)方案，酌情進(jìn)行保護(hù)或者不進(jìn)行保護(hù)，使得最終期望的取代基被帶入，產(chǎn)生期望的產(chǎn)品。另外地，可能需要或者可以合宜地使用可以在反應(yīng)方案過程中帶有并且適當(dāng)時(shí)用期望的取代基替換的適宜基團(tuán)，代替最終期望的取代基。除非另作說明，變量如以上關(guān)于式(I)所定義。在以下所示的方案中，本領(lǐng)域熟練4支術(shù)人員應(yīng)當(dāng)i/v可，R11可以#皮替換為適宜的氮保護(hù)基，比如叔丁氧羰基(Boc),和在合成的后續(xù)步驟中替換該保護(hù)基。方案A1)i)活化ii)R6NH22)酰胺還原<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>關(guān)于方案A,胺A2可以市場(chǎng)購(gòu)買到或者由酸A1或者醇A3制備得到。在比如二環(huán)己基-碳二亞胺、EDC/HOBt或者羰基二咪唑的活化劑存在下，在比如DMF或者THF的溶劑中偶聯(lián)酸Al與胺R6NH2,提供相應(yīng)的酰胺(未顯示)。另外地，將酸A1活化成它們的相應(yīng)酰基氯和在適宜的堿(比如三乙胺或者二異丙基乙胺)存在下，在比如DCM或者THF的溶劑中使其與胺！^NH2反應(yīng)。在比如THF的溶劑中，通過適宜的還原劑(比如LiAlH4),將所得酰胺還原成胺A2。醇A3利用一般方法進(jìn)行活化，從而形成，例如烷基卣化物或者烷基曱苯磺酸酯。在適宜的石威(比如NaH、NaOH、三乙胺或者二異丙基乙胺)存在下，在比如DCM或者THF的溶劑中，用I^NH2進(jìn)行置換，提供胺A2。另外地，胺A2由醇A3通過與苯鄰二曱酰亞胺或者適宜的氨基替代品在Mitsunobu條件下反應(yīng)得到制備。當(dāng)使用苯鄰二曱酰亞胺時(shí)，通過用胼處理，產(chǎn)生游離胺。方案B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>關(guān)于方案B,在比如吡咬、DMF、MeOH或者EtOH或者其混合物的溶劑中，在約室溫至溶劑回流溫度的溫度下，或者在密封管中在至多約120。C的溫度下，胺A2與可以市場(chǎng)購(gòu)買到或者通過可商購(gòu)的烷基石克烷基(sulfanyl)嘧啶的氧化制備或者使用其它通用方法生產(chǎn)的嘧啶Bl反應(yīng)。通過用比如二異丁基氫化鋁的適宜還原劑還原Y取^義基，2-氨基嘧啶B2被轉(zhuǎn)化為醛B3。當(dāng)Y是酯基時(shí)，還原產(chǎn)生醛B3或者相應(yīng)的醇(未顯示)。當(dāng)醇一皮形成時(shí)，-使用適宜的氧^b劑(比如Mn02、Dess-Martin過碘烷或者Swern條件)進(jìn)行氧化，提供醛B3。在比如NaH2S205的脫水劑存在下，在比如DMF、MeOH或者EtOH或者其混合物的溶劑中，在約室溫至溶劑的回流溫度的溫度下，使醛B3與適宜取代的二胺B4縮合，形成式(I)化合物。方案C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>關(guān)于方案C,酸Al或者醇A3可以利用方案A中所述的方法與2-氨基嘧啶C1偶聯(lián)，從而形成酰胺和胺C2。化合物C2如方案B所述進(jìn)行處理，從而提供式(I)化合物。方案D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>關(guān)于方案D,胺A2與市售可得的或由一般方法來制備的吡嗪Dl在溶劑比如吡啶，甲醇，或EtOH,或其混合物中，在約室溫和溶劑回流溫度之間的溫度下或在至多約12(TC的溫度在密封管中反應(yīng)。2-氨基吡。秦D2被加工成為式(I)的化合物，如方案D所示使用與方案B中所述的那些相似的方法。另外的合成方法描述在U.S.Pat.Appl.Publ.2005/0070550A1中，其在此引入作為參考。根據(jù)如上所述的方案制備的化合物可以獲得為單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或者區(qū)域異構(gòu)體，或者獲得為外消旋混合物或者對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或者區(qū)域異構(gòu)體的混合物。當(dāng)獲得區(qū)域異構(gòu)體或者非對(duì)映體混合物時(shí)，可以利用常規(guī)方法(比如色語(yǔ)法或者結(jié)晶)對(duì)異構(gòu)體進(jìn)行分離。當(dāng)獲得外消旋物(1:1)和對(duì)映異構(gòu)體的非外消旋(非1)混合物時(shí)，可以利用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的常規(guī)分離方法對(duì)單個(gè)異構(gòu)體進(jìn)行分離。特別有效的分離方法可以包括手性色語(yǔ)法、重結(jié)晶、非對(duì)映鹽形成或者衍生為非對(duì)映體加合物隨后進(jìn)行分離。以下實(shí)施例提供用于進(jìn)一步說明本發(fā)明的方面和多種優(yōu)選實(shí)施方案。實(shí)施例化學(xué)過程-.在獲得以下實(shí)施例中所述的化合物和相應(yīng)的分析數(shù)據(jù)中，除非另有說明，遵循以下試-驗(yàn)和分析方案。除非另有說明，反應(yīng)混合物在室溫下(rt)進(jìn)行磁力攪拌。當(dāng)溶液被"干燥"時(shí)，它們通常用比如Na2S04或者M(jìn)gS04的干燥劑進(jìn)行干燥。當(dāng)混合物、溶液和提取物被"濃縮，，時(shí)，它們一般在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中在減壓下進(jìn)行濃縮。薄層色語(yǔ)法使用Merck硅膠60F2542.5cmx7.5cm250pm或者5.0cmxlO.Ocm250pm預(yù)涂覆的硅膠板進(jìn)行。制備薄層色譜法使用具有20cmx4cm濃縮區(qū)域的EMScience硅膠60F25420cmx20cm0.5mm予貞涂覆板進(jìn)行。除非另作說明，正相快速柱色i普法(FCC)在用2MNH3的MeOH/DCM溶液洗脫的硅膠(Si02)上進(jìn)行。無需后處理即將反應(yīng)混合物負(fù)載在Sl02柱上。反相HPLC在具有Ph國(guó)menexLunaCI8(5,,4.6x150mm)柱的HewlettPackardHPLCSeries1100上進(jìn)行。在人=230,254和280■下進(jìn)行檢測(cè)。梯度為5.0min內(nèi)10~99%乙腈/水(0.05%三氟乙酸)，流速1mL/min。另夕卜地，HPLC在具有PhenomenexGeminiCI8(5拜，30xlOOmm)柱的DionexAPS2000LC/MS上進(jìn)行，和梯度為16.3min內(nèi)5~100%乙腈/水(20mMNH4OH),和流速30mL/min。除非另有說明，質(zhì)譜(MS)在Agilent系列1100MSD上獲得，使用正模式的電噴射離子化(ESI)。計(jì)算的質(zhì)量對(duì)應(yīng)于準(zhǔn)確質(zhì)量。核磁共振(NMR)光鐠在BrukermodelDRX光諳儀上獲得。&NMR數(shù)據(jù)的形式如下化學(xué)位移以四甲基珪烷參比的ppm低磁場(chǎng)(downfield)表示(多重性，耦合常數(shù)J以Hz表示，積分)?；瘜W(xué)名稱使用ChemDrawVersion6.0.2(CambridgeSoft,Cambridge,MA)產(chǎn)生。實(shí)施例.f5-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基l-r3-n-曱基-哌啶-4-基)-丙基l-胺。歩驟A;4-曱基-2-乙基硫烷基(ethvlsulfaiwlV嘧啶-5-羧酸乙酯。乙酰醋酸乙酯(6.37毫升，50.0摩爾)，二曱基曱酰胺二曱基乙縮醛(8.94克，75.0毫摩爾)，和催化的對(duì)曱苯磺酸的混合物在IO(TC加熱2小時(shí)。冷卻到rt后，混合物用N,N-二曱基曱酰胺(DMF;50毫升)稀釋且添加2-乙基異硫脲氳溴化物(9.10克，50.0毫摩爾)。在IO(TC加熱18小時(shí)后，混合物被冷卻至rt和濃縮而得到粗制品殘余物，其通過FCC(EtOAc/己烷)純化而得到7.1克(61%)的固體。&NMR(CDC13):8.97-8.91(m,1H),4.43-4.35(m,2H),3.24-3.15(m,2H),2.81-2.72(m,3H),1.47-1.35(m,6H)。步驟B;2-乙烷磺?；?4-曱基-嘧啶-5-羧酸乙酯。向4-曱基-2-乙基硫烷基(ethylsulfanyl)-嘧啶-5-羧酸乙酯(3克，13.3毫摩爾)在二氯甲烷(DCM;50毫升)的0。C溶液中添加脲過氧化氬(5.20克，55.7毫摩爾)隨后逐滴添加三氟醋酐(7.39毫升，53.1毫摩爾)。溶液被溫?zé)嶂羠t達(dá)2小時(shí)，隨后用飽和的Na2S203(20mL)水溶液猝滅且用DCM(100mL)萃取。有機(jī)層被干燥(Na2S04)和濃縮而得到1.50g的橙色固體，其被直接用于下一步驟而無需純化。！H畫R(CDC13):9.28(s,1H),4.47(q,J=7.2Hz，2H),3.60(q,J=7.5Hz,2H),2.96(s,3H)，1.47-1.42(m，6H)。歩驟C;4-曱基-2-『3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基氨基l-嘧啶-5-羧酸乙酯。2-乙烷磺?；?4-曱基-嘧啶-5-羧酸乙酯(0.30克,1.18毫摩爾)和3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙胺(0.18mg,1.10毫摩爾)在EtOH(3ml)中的混合物在密封管中在IO(TC加熱6小時(shí)?；旌衔锉粷饪s和通過FCC純化而得到200毫克(53%)。丄H麗R(CDC13):8.88-8.72(m,1H),5.60-5.44(m,1H),4.31(q,J=7.2Hz,2H),3.52-3.39(m,2H),2.91-2.77(m,2H),2.64(s,3H),2.26(s,3H),1.94-1.85(m,2H),1.72-1.57(m，4H),1.41-1.20(m,8H)。步驟D;{4-甲基-2-「3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基1-嘧啶-5-基}-甲醇。向4-甲基-2-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5_羧酸乙酯(0.20克，0.63毫摩爾)在THF(6亳升)中的0。C溶液逐滴添加二異丁基氬化鋁(己烷中1M;1.25毫升，1.25毫摩爾)?；旌衔镌?小時(shí)內(nèi)溫?zé)岬絩t。用1MH2S04(2mL)使反應(yīng)猝滅。用NaHC03飽和水溶液中和混合物，和用甲醇(2mL),CHCl3(10mL),和酒石酸鐘鈉飽和水溶液(10mL)稀釋。強(qiáng)烈攪拌該混合物直到分層。有機(jī)層被干燥(Na2S04)和濃縮而得到粗產(chǎn)物(138毫克)，其用于下一步而無需進(jìn)一步純化。！HNMR(CDCl3):8.07(s,1H),4.52(s,2H),3.42-3.33(m,2H),2.88-2.74(m,2H),2.41(s,3H),2.23(s，3H)，1.93-1.83(m,2H),1.72-1.53(m,4H),1.35-1.16(m,5H)。歩驟E;r5-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基V嘧啶-2-基l-『3-n-曱基-哌啶-4-基V丙基l-胺。向4-曱基-2-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-基}-曱醇(0.14克，0.49毫摩爾)在甲苯(3ml)中的混合物添加二氧化錳(0.22克，2.48毫摩爾)。在70。C在30分鐘以后，混合物過濾通過硅藻土。該濾液一皮濃縮和立即〉容于DMF。然后一部分該〉容液(相當(dāng)于0.05mg,0.17mmol的4-曱基-2-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-醛)被用4-氟-3-曱基-苯-1,2-二胺(1.1當(dāng)量)和Na2H2S205(1.25當(dāng)量)在90。C處理12小時(shí)。反應(yīng)混合物通過FCC純化，得到標(biāo)題化合物。MS:C22H29FNJ々計(jì)算質(zhì)量，396.24;m/z發(fā)現(xiàn)值，397.2[M+H]+。！HNMR(CD3OD):8.62(s，1H),7.55(dd,J=8.0,3.9Hz,1H),7.17(dd,J=10.3,8.8Hz,1H),3.60(t,J=6.9Hz,2H),3.10-2.99(m,2H),2.71(s,3H),2.66(d,J=1.4Hz,3H),2.44(s,3H),2.26-2.17(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.87-1.77(m,2H),1.55-1.36(m,5H)。以下實(shí)施例2-14中化合物的合成類似于實(shí)施例1中所述程序。實(shí)施例2.「5-(4,6-二甲基-1&苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基1-「3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基l-胺。MS:C23H32N6計(jì)算質(zhì)量，392.27;m/z發(fā)現(xiàn)值，393.3[M+H]+。&NMR(CD3OD):8.43(s，IH)，7.20(s,1H),6.89(s,1H),3.41(t,J=7.0Hz,2H),2.89-2.82(m，2H),2.54(s,3H),2.53(s,3H),2.42(s,3H),2.25(s,3H),2.05-1.96(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.69-1.59(m，2H),1.34-1.21(m,5H)。實(shí)施例3.「5-(6-氟-4-甲基-1&苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基1-「3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基l-胺。MS:C22H29FN6計(jì)算質(zhì)量，396.24;m/z發(fā)現(xiàn)值，397.3[M+H]+。!H麗R(CD3OD):8.45(s，1H),7.10(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),6.85(dd,J=10.5，1.5Hz,1H),3.42(t，J=7.0Hz,2H),2.90-2.82(m,2H),2.58(s,3H),2.54(s,3H),2.25(s,3H),2.05-1.93(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.69-1.60(m,2H),1.39-1.18(m,5H)。實(shí)施例4.『5-(4,5-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基l-「3-n-曱基_哌啶_4-基)-丙基1-胺。MS:C21H26F2N6計(jì)算質(zhì)量，400.22;m/z發(fā)現(xiàn)值，401.2[M+H]+。HNMR(CD3OD):8.49(s,1H),7.32(ddd,J=8.8，3.7,1.1Hz,1H),7.17(ddd,J=11.4,8.8,7.2Hz,1H),3.43(t,J=7.0Hz,2H),2.93-2.82(m,2H),2.58(s,3H),2.27(s,3H),2.08-1.97(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.40-1.16(m,5H)。實(shí)施例5.r5-(4,5-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基W3-(l-曱基-哌啶-4-基V丙基l-胺。MS:C23H32N6計(jì)算質(zhì)量，392.27;m/z發(fā)現(xiàn)值，393.3[M+H]+。！HNMR(CD3OD):8.44(s，1H),7.31(d,J=7.7Hz,IH)，7.07(d,J=8.2Hz,IH)，3.43(t,J=7.3Hz，1H),2.92-2.82(m,2H),2.53(s,3H),2.51(s,3H),2.39(s,3H),2.26(s,3H)，2.07-1.96(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.71-1.61(m,2H),1.41-1.16(m，5H)。實(shí)施例6.「5-(4,6-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基l-『3-n-曱基_哌啶_4-基)-丙基1-胺。MS:C21H26F2N6計(jì)算質(zhì)量，400.22;m/z發(fā)現(xiàn)值，401.2[M+H]+。H畫R(CD3OD):8.48(s,1H),7.13(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.88(dt,J=10.4,10.4,2.2Hz,IH)，3.42(t,J=6.9Hz,2H)，2.91-2.82(m,2H)，2.57(s,3H),2.26(s,3H),2.07-1.97(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.70-1.59(m,2H)，1.40-1.17(m，5H)。實(shí)施例7.「5-(4，6-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基V4-曱基-嘧啶-2-基l-曱基-「3"1-曱基-哌啶-4-基)-丙基1-胺。MS:C24H34N6計(jì)算質(zhì)量，406.28;m/z發(fā)現(xiàn)值，407.3[M+H]+。HNMR(CD3OD):8.31(s,1H),7.04(s,IH)，6.73(s,1H),3.55(t,J=7.3Hz,2H),3.04(s,3H),2.75-2.67(m,2H),2.39(s,6H),2.26(s,3H),2.10(s,3H),1.90-1.82Cm，2H),1.63-1.47(m,4H),1.17-1.01(m,5H)。實(shí)施例8.『5-〖4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基l-曱基-「3-(l-曱基-哌啶-4-基V丙基l-胺。MS:C24H34N6計(jì)算質(zhì)量，406.28;m/z發(fā)現(xiàn)值，407.3[M+H]+。！HNMR(CD3OD):8.37(s,1H),7.31(d，J=8.1Hz,IH)，7.06(d,J=8.2Hz，1H),3.43(t,J=6.2Hz,2H)，2.94-2.81(m,4H),2.50(s,3H),2.39(s,3H),2.25(s，3H),2.05-1.95(m，2H)，1.79-1.70(m,2H),1.71-1.61(m,2H),1.40-1.10(m，8H)。實(shí)施例9.f5-(4,5-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基l-f3-n-曱基_哌啶_4-基)-丙基1-胺。MS:C22H28F2N6計(jì)算質(zhì)量，4]4.23;m/z發(fā)現(xiàn)值，415.3[M+H]+。HNMR(CD3OD):8.42(s,1H),7.32(ddd,J=8.8,3.6,1.2Hz,1H),7.17(ddd，J=11.4,8.8,7.2Hz,IH)，3.48-3.39(m,2H),3.01-2.91(m,2H),2.90-2.83(m,2H),2.26(s,3H),2.07-1.96(m,2H),1.79-1.60(m,4H),1.38-1.11(m,8H)。實(shí)施例10.「5-(4-氟-5-曱基-111-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基1-『3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基l-胺。MS:C24H33FN6計(jì)算質(zhì)量，424.28;m/z發(fā)現(xiàn)值，425.3[M+H]+。HNMR(CD3OD):8.39(s,1H),7.37(dd,J=8.5,4.2Hz，1H),7.00(dd,J=10.3,8.9Hz,1H),3.43(t,J=6.4Hz,2H),2.91-2.82(m,4H),2.49(d,J=1.4Hz,3H)，2.25(s,3H),2.05-1.96(m,2H),1.81-1.57(m，6H),1.40-1.16(m,5H),0.90-0.83(m,3H)。實(shí)施例11.『5-(4,5-二曱基-:^-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基i-r3-n-甲基-哌啶-4-基v丙基i-胺。MS:C25H36N6計(jì)算質(zhì)量，420.30;m/z發(fā)現(xiàn)值，421.3[M+H]+。^NMR(CD3OD):8.30(s,1H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),3.47-3.38(m,3H),2.94-2.73(m,2H),2.50(s,3H),2.39(s，3H),2.25(s,3H),2.05-1.91(m,2H),1.80-1.60(m,4H),1.40-1.21(m,5H),1.19(d,J=6.7Hz,6H)。實(shí)施例12.「5-(4,6-二曱基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>MS:C26H36N6計(jì)算質(zhì)量，432.30;m/z發(fā)現(xiàn)值，433.3[M+H]+。&NMR(CD3OD):8.31(s,IH)，7.31(d,J=7.7Hz,1H),7.06(d,J=8.2Hz，1H),4.02(p,J=8.4Hz,1H),3.57-3.38(m,2H),2.93-2.81(m,2H),2.50(s,3H),2.39(s,3H),2.38-2.32(m,2H),2.26(s,3H),2.14-1.86(m,5H),1.87-1.61(m,5H),1.43-1.18(m,5H)。實(shí)施例14.「4-環(huán)丁基-5-(4,5-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基l-「3-(l-50基l-「3-(1-甲基-哌啶-4-基V丙基l-胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>MS:C25H36N6計(jì)算質(zhì)量，420.30;m/z發(fā)現(xiàn)值，421.3[M+H]+。^NMR(CD3OD):8.29(s,1H),7.19(s,1H),6.90(s，1H),3.50-3.37(m,3H),3.07-2.97(m,2H),2.54(s,3H),2.43(s,3H),2.40(s,3H),2.30-2.20(m,2H),1.85-1.78(m,2H)，1.73-1.64(m,2H),1.42-1.26(m,5H),1.19(d,J=6.7Hz,6H)。實(shí)施例13.「4-環(huán)丁基-5-(4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基l-『3-0-曱基-哌啶-4-基V丙基l-胺。從2-曱基硫烷基-嘧啶-5-羧酸曱酯制備標(biāo)題化合物(Zhichkm,P等人，Synthesis2002,6,720-722),使用與實(shí)施例1中所述那些相似的方法。MS:C^H27FN6計(jì)算質(zhì)量,382.23;m/z發(fā)現(xiàn)值，383.4[M+H]+。力NMR(CD3OD):9.02-8.85(m,2H),7.45-7.27(m,1H),6.98(dd,J=10.1,8.9Hz,]H),3.43(t,J=7.1Hz,2H),2.96-2.88(m,2H),2.51(s,3H),2.30(s,3H),2.14-2.03(m,2H),1.83-1.72(m,2H),1.72-1.61(m,2H),1.41-1.18(m,5H)。實(shí)施例16-32中化合物的制備使用類似于實(shí)施例1中所述那些的方法。實(shí)施例16.f4-環(huán)丁基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基V嘧啶-2-基l-「3-門-甲基-哌啶-4-基V丙基l-胺。51曱基-哌啶-4-基V丙基l-胺。MS:C24H3。F2N6計(jì)算質(zhì)量,440.25;m/z發(fā)現(xiàn)值，441.3[M+H]+。HNMR(CD3OD):8.36(s,1H),7.32(ddd,J=8.8,3.6，1.1Hz,1H),7.17(ddd,J=11.4,8.8,7.2Hz,1H),4.10(p,J=8.4Hz，1H),3.57-3.39(m,2H),2.92-2.81(m,2H),2.42-2.29(m,2H),2.27-2.24(m,3H),2.19-2.06(m,2H),2.06-1.94(m,2H),1.90-1.60(m,6H),1.40-1.14(m,5H)。實(shí)施例15.r5-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基l-f3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基卜胺。曱基-哌啶-4-基V丙基l-胺<MS:C2sH36N6計(jì)算質(zhì)量，420.30;m/z發(fā)現(xiàn)值，421.3[M+H]—實(shí)施例19.『4-乙基-5-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基V嘧啶-2-基l-「3-(1.曱基-哌啶-4-基)-丙基l-胺。MS:C25H33FN6計(jì)算質(zhì)量，436.28;m/z發(fā)現(xiàn)值，437.3[M+H]+。實(shí)施例17.「4-環(huán)丁基-5-(4,6-二曱基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基l-『3-n-曱基-哌啶-4-基)-丙基l-胺。MS:C26H36N6計(jì)算質(zhì)量，432.30;m/z發(fā)現(xiàn)值，433.3[M+H]+。實(shí)施例18.「5-(4,5-二曱基-11^-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基1-「3-(1-HMS:C23H;uFN6計(jì)算質(zhì)量，410.26;m/z發(fā)現(xiàn)值，411.3[M+H]+。實(shí)施例20.「5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基V4-異丙基-嘧啶-2-基1-『3-(1-曱基-哌啶-4-基V丙基l-胺。HMS:C24H33FN6計(jì)算質(zhì)量，424.28;m/z發(fā)現(xiàn)值，425.3[M+H]+。實(shí)施例21.「4-曱基-5-(4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基l-「3-門-曱基哌啶-4-基V丙基l-胺。-哌啶_4-基)-丙基1-胺<MS:C22H3oN6計(jì)算質(zhì)量，378.25;m/z發(fā)現(xiàn)值，379.3[M+H]+。實(shí)施例22.「5-nH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基l-「3-(l-曱基-哌咬-4-基)-丙基1-胺。MS:C2!H2sN6計(jì)算質(zhì)量，364.24;m/z發(fā)現(xiàn)值，365.2[M+H]+。實(shí)施例23.『5-(5-氟畫lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基1-「3-(1-曱基-54MS:CuH27FN6計(jì)算質(zhì)量，382.23;m/z發(fā)現(xiàn)值，383.2[M+H]+。實(shí)施例24.r3-n-甲基-哌啶-4-基)-丙基l-「4-曱基-5-(5-三氟曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基1-胺<MS:C22H27F3N6計(jì)算質(zhì)量，432.22;m/z發(fā)現(xiàn)值，433.2[M+H廣實(shí)施例25.「5-(5-叔丁基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基l-「3-n-曱基-哌啶-4-基V丙基l-胺,MS:C25H36N6計(jì)算質(zhì)量，420.30;m/z發(fā)現(xiàn)值，421.3[M+H]+(實(shí)施例26.『5-(5-氯-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基V4-曱基-嘧啶-2-基l-「3-a曱基-哌啶-4-基V丙基l-胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>MS:C22H29C1N6計(jì)算質(zhì)量，412.21;m/z發(fā)現(xiàn)值，413.2[M+H廣實(shí)施例27.r5-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2.基1-「3-(1-曱基-哌啶-4-基V丙基l-胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>MS:C22H26F4N6計(jì)算質(zhì)量，450.22;m/z發(fā)現(xiàn)值，451.2[M+H]+。實(shí)施例28.「5-(6-氟-4-甲基-1^苯并咪唑-2-基)-4-三氟曱基-嘧啶-2-基l-「3-n-曱基-哌啶-4-基V丙基l-胺。MS:C22H26F4N6計(jì)算質(zhì)量，450.22;m/z發(fā)現(xiàn)值，451.2[M+H]+。實(shí)施例29.f5-(4,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基V4-三氟曱基-嘧啶-2-基l-「3-(1-甲基-哌啶-4-基V丙基l-胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>MS:CuH23Cl2F3N6計(jì)算質(zhì)量，486.13;m/z發(fā)現(xiàn)值，487.1[M+H]+。實(shí)施例30.「5-(4，5-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-三氟曱基-嘧啶-2-基143-(1-曱基-哌啶-4-基V丙基l-胺。MS:C23H29FsN6計(jì)算質(zhì)量，446.24;m/z發(fā)現(xiàn)值，447.3[M+H]+。實(shí)施例31.「5^5.6-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-吡溱-2-羧酸甲酯(1當(dāng)量)和3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙胺(1.1當(dāng)量)在MeOH(0.25M)中的溶液在IO(TC在密封管中加熱4小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至rt和濃縮而得到粗產(chǎn)品，其通過FCC純化。步驟B;5-「3-(l-曱基-哌啶-4-基V丙基氨基l-吡嗪-2-醛。5-「3-(l-曱基_哌啶_4-基)-丙基氨基]-吡嗪-2-羧酸曱酯在DCM(0.1M)中的-78。C溶液用二異丁基氫化鋁(己烷中1M;1當(dāng)量)逐滴處理。用1MH2S04使反應(yīng)猝基1-「3-n-甲基-哌啶-4-基)-丙基l-胺。MS:C2]H23FsN6計(jì)算質(zhì)量，454.19;m/z發(fā)現(xiàn)值，455.2[M+H]+。實(shí)施例32.「5-(4,5-二氟-11^-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基1-「3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基l-胺。MS:C23H3。F2N6計(jì)算質(zhì)量，428.25;m/z發(fā)現(xiàn)值，429.3[M+H廣實(shí)施例33.「5-(5-氟-4-曱基-1^苯并咪唑-2-基)-吡嗪-2-基1-「3-0-曱基-哌啶_4-基〗-丙基1-胺。滅，用NaHC03飽和水溶液中和，并且用MeOH,CHC13,并且酒石酸鉀鈉飽和水溶液稀釋。強(qiáng)烈攪拌該混合物直到分層。有機(jī)層被干燥(Na2S04)和濃縮而得到粗產(chǎn)物，其用于下一步而無需進(jìn)一步純化。步驟C.使用類似于實(shí)施例1,步驟E,第2部分中所述那些的方法制備標(biāo)題化合物，以提供標(biāo)題化合物。MS:C2!H27FN6計(jì)算質(zhì)量，382.23;m/z發(fā)現(xiàn)值，383.2[M+H]十實(shí)施例34.「5-(4，5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基V吡嗪-2-基l-『3-n-甲基-哌啶_4-基)-丙基1-胺。使用類似于實(shí)施例33中所述那些的方法制備標(biāo)題化合物。MS:C22H3。N6計(jì)算質(zhì)量，378.25;m/z發(fā)現(xiàn)值，379.3[M+H]+。實(shí)施例35-50中化合物的制備使用類似于在前實(shí)施例中所述那些的方法。實(shí)施例35.「5-(4,6-雙-三氟曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基1-『3-(1-甲基-哌啶-4-基〗-丙基l-胺。MS(ESI):C23H26F6N6計(jì)算質(zhì)量，500.49;m/z發(fā)現(xiàn)值，501.2[M+H]+。實(shí)施例36.2-M-曱基-2-f3-n-甲基-哌啶-4-基V丙基氨基l-嘧啶-5-基LlH-苯并咪唑-5-腈。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>MS(ESI):C22H27N7計(jì)算質(zhì)量，389.51;m/z發(fā)現(xiàn)值，390.3[M+H]+。HNMR(MeOD):8.55(s,1H),7.99(dd,J=1.3,0.5Hz,1H),7.72(dd,J-8.3:0.5Hz,1H),7.57(dd,J=8.4,1.5Hz,IH),3.43(t,J=6.8Hz,2H),2.89(d,J=12.1Hz,2H),2.62(s,3H),2.28(s,3H),2.05(t,J=11.8Hz,2H),1.76(d,J=11.3Hz,2H),1.66(td,J=14.7,7.5Hz,2H),1.30(m,5H)。實(shí)施例37.「5-(5-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基l-「3-n-曱基_哌啶_4_基)_丙基1_胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>MS(ESI):C22H30N6O計(jì)算質(zhì)量，394.52;m/z發(fā)現(xiàn)值，395.3[M+H]+。^畫R(MeOD):8.45(s,IH),7.46(s,J=8.8Hz,IH),6.90(dd,J=8.8,2.4Hz,IH),7.09(s,IH),3.85(s,3H),3.42(t,J=7.1Hz,2H),2.88(d,J=11.9Hz，2H),2.56(s,3H),2.27(s,3H),2.03(t,J=11.7Hz,2H)，1.75(d，J=12.7Hz,2H),1.66(td,J=15.0,7.6Hz,2H),1.38-1.20(m,5H)。實(shí)施例38.f5-r4-氯-6-三氟甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基l-『3-(1-曱基-哌啶-4-基V丙基l-胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>MS(ESI):C22H26C1F3N6計(jì)算質(zhì)量，466.94;m/z發(fā)現(xiàn)值467.2[M+H]+。^固R(MeOD):8.55(s,IH),7.83(s,IH),7.55-7.53(m1H),3.43(t,J=6.9Hz,2H),2.88(d,J=11.9Hz,2H),2.61(s,3H),2.27(s,3H),2.04(t,J=11.8Hz,2H),1.75(d,J=12.0Hz,2H),1.66(m,2H),1.38-1.18(m,5H)。實(shí)施例39.「5-(5-氯-6-氟-lH-苯并咪唑-2-基V4-甲基-嘧啶-2-基W3-n-曱基_哌啶_4-基)-丙基1-胺。MS(ESI):C21H27C1N6計(jì)算質(zhì)量，398.94;m/z發(fā)現(xiàn)值，399.2[M+H]+。丄H畫R(MeOD):8.49(s,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.55(d,J=8.6Hz,1H),7.25(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),3.42(t,J=6.9Hz,2H),2.87(d,J=12.0Hz,2H),2.58(s，3H),2.26(s,3H),2.02(t,J=11.7Hz,2H),1.75(d,J=12.1Hz,2H),1.65(td,J=14.8,7.4Hz,2H)，1.38-1.19(m,5H)。實(shí)施例41.「5-(5,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基V4-甲基-嘧啶-2-基l-「3-(l-甲基_哌啶_4-基)-丙基1-胺。MS(ESI):C21H26C1FN6計(jì)算質(zhì)量，416.93;m/z發(fā)現(xiàn)值，417.2[M+H]+。工HNMR(MeOD):8.49(s,1H),7.67(d，J=6.6Hz,1H),7.44(d,J=9.3Hz,1H),3.42(t,J=7.0Hz,2H),2.87(d,J=11.9Hz,2H),2.58(s,3H),2.25(s,3H),2.01(t,J=12.7Hz,2H),1.74(d,J=12.1Hz,2H),1.65(dd,J=14.8,7.2Hz,2H)，1.41-U6(m,5H)。實(shí)施例40.「5-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基V4-曱基-嘧啶-2-基l-["3-n-曱基-艱啶-4-基)-丙基l-胺。MS(ESI):CuH26Cl2N6計(jì)算質(zhì)量，433.39;m/z發(fā)現(xiàn)值，433.2[M+H]+。工HNMR(MeOD):8.50(s,IH),7.74(s,2H),3.43(t,J=7.1Hz,2H),2.93(d，J=11.6Hz,2H),2.59(s,3H),2.31(s,3H),2.11(t,J=11.3Hz,2H),1.78(d,J=12,4Hz,2H),1.66(m,2H),1.33(m,6H)。實(shí)施例42.『5-(4,6-二曱基-1^苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基1-「3-(1-曱基-哌啶-4-基V丙基l-胺。MS(ESI):C24H34N6計(jì)算質(zhì)量，406.58;m/z發(fā)現(xiàn)值，407.3[M+H]+。H畫R(MeOD):8.36(s,IH),7.19(s,IH),6.89(s,IH),3.46-3.39(m,2H)，2.88(dd,J=15.1,7.8Hz,4H),2.54(s,3H),2.42(s,3H),2.26(s,3H),2.01(t,J=10.9Hz,2H)，1.74(d,J=11.9Hz,2H)，1.66(dd,J=14.4,7.2Hz,2H),1.26(m,8H)。實(shí)施例43.「4-乙基-5-(4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基V嘧啶-2-基l-〖3-(l-甲基_哌啶_4-基)-丙基1-胺。MS(ESI):C23Hs2N6計(jì)算質(zhì)量，392.55;m/z發(fā)現(xiàn)值，393.3[M+H]+。！HNMR(MeOD):8.39(s,1H),7.41(d,J=7.7Hz,1H),7.15(t，J=7.7Hz,1H),7.05(d,J=7.3Hz,1H),3.44(t,J=5.2Hz,2H),2.89(s,4H),2.58(s,3H)，2.27(s,3H),2.03(t,J=11.7Hz,2H),1.75(d，J=12.4Hz,2H)，1.67(td,J=14.9,7.3Hz,2H),1.41-1.12(m，8H)。實(shí)施例44.f4-環(huán)丙基-5-(4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基V嘧啶-2-基l-『3-n-曱基_哌啶_4-基)-丙基1-胺。MS(ESI):C24H32N6計(jì)算質(zhì)量，404.56;m/z發(fā)現(xiàn)值，405.3[M+H]+。！HNMR(MeOD):8.32(s,1H),7.41(d,J=6.5Hz,1H),7.17-7.12(m,1H),7.05(d，J=7.3Hz，1H),3.39-3.34(m,2H),2.89(d,J=12.0Hz,2H)，2.59(s,3H)，2.47(s,1H),2.28(s，3H),2.05(t,J=11.6Hz,2H),1.75(d,J=12.0Hz,2H),1.67-1.58(m,2H),1.38-1.17(m,7H),1.02(dd,J=7.3,3.0Hz,2H)。實(shí)施例45.「4-環(huán)丙基-5-(4,5-二曱基-11^-苯并咪唑-2-基)-嘧啶匿2-基1_『3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基1-胺。MS(ESI):C25H34N6計(jì)算質(zhì)量，418.59;m/z發(fā)現(xiàn)值，419.3[M+H]+。^NMR(MeOD):8.31(s,1H),7.31(d,J=7.2Hz,1H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),3.36(t,J=7.1Hz,2H),2.88(d,J=12.0Hz,2H),2.56-2.42(m,4H),2.39(s,3H),2.27(s,3H),2.03(t,J=11.6Hz,2H),1.74(d,J=11.7Hz,2H)，1.62(td,J=14.7,7.5Hz,2H),1.38-1.16(m,7H),1.01(dd,J=7.5,3.1Hz,2H)。實(shí)施例46.『4-環(huán)丙基-5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基V嘧啶-2-基l-『3-n-甲基-哌啶-4-基V丙基l-胺。MS(ESI):C24H^FN6計(jì)算質(zhì)量,422.55;m/z發(fā)現(xiàn)值，423.3[M+H]+。力畫R(MeOD):8.32(s,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),6.86(dd,J=10.5,1.5Hz,1H),3.36(t，J=7.3Hz,2H),2.91(d,J=12.1Hz,2H),2.59(s,3H),2.48(s,1H),2.29(s,3H),2.07(t，J=10.8Hz,2H),1.76(d,J=12.3Hz，2H),1.62(dd,J=14.3,7.4Hz，2H),1.40-1.17(m,7H),1.05-0.98(m,2H)。實(shí)施例47.〖4-環(huán)丙基-5-〖4,6-二曱基-1^苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基1-「3-(1-甲基-哌啶-4-基V丙基l-胺。MS(ESI):C25H34N6計(jì)算質(zhì)量，418.59;m/z發(fā)現(xiàn)值，419.3[M+H]+。&麗R(MeOD):8.30(s,1H),7.20(s,1H)，6.89(s,1H),3.36(t,J=7.0Hz,2H),2.88(d,J=11.5Hz,2H),2.54(s，3H),2.46(s,1H),2.42(s,3H),2.27(s,3H),2.03(t,J=11.0Hz,2H),1.74(d,J=11.4Hz,2H),1.66-1.57(m,2H),1.38-1.16Cm,7H),1.04-0.98(m,2H)。實(shí)施例48.[4-環(huán)丙基-5-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基1-「3-(l-曱基-哌啶-4-基V丙基l-胺。MS(ESI):C24HnFN6計(jì)算質(zhì)量，422.55;m/z發(fā)現(xiàn)值，423.3[M+H]+。丄HNMR(MeOD):8.33(s,IH)，7.38(s，1H),7.01(dd,J=10.3,8.8Hz,1H),3.37(t,J=7.0Hz,1H),2.91(d,J=11.9Hz，2H),2.54-2.43(m,4H),2.30(s,3H),2.08(t,J=10.9Hz,2H),1.94(s,1H),1.76(d,J=12.4Hz,2H),1.68-1.59(m,2H),1.42-1.17(m,7H),1.06-1.00(m,2H)。實(shí)施例49-50中化合物的制備使用類似于在前實(shí)施例中所述那些的方法。實(shí)施例49.〖5-(6-氯-5-曱基-lH-苯并咪唑-2-基V4-曱基-嘧啶-2-基l-「3-^-曱基-哌啶-4-基)-丙基l-胺。實(shí)施例50.『5-(4-氯-6-曱基-11~1-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基1-〖3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基l-胺。本發(fā)明的實(shí)施方案的額外的實(shí)施例通過式(I)的化合物的半酒石酸鹽和通過式(I)的化合物的水合物，比如一水合物和脫水物提供。例如，本發(fā)明的實(shí)施方案包括選自以下的化合物的一水合物，二水合物，和/或半酒石S臾鹽(hemitartratesalt):[5-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；-胺；-曱基-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-曱基-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(1-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；-[3-(l-曱基-哌啶一4-基)-丙基]-胺；-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丁基-5-(4,6-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶一4-基)-丙基]-胺；-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-0甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[4-甲基-5-(5-三氟甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺；-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡。秦-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡嗪-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；2-(4-甲基-2-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-基)-lH-苯并咪唑畫5-腈；-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；-[3-(l-曱基-哌啶一4-基)-丙基]-胺；-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氯-5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；和-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。生物試馬全在重組細(xì)胞人類組胺H4受體上進(jìn)行的結(jié)合測(cè)定SK-N-MC細(xì)胞或者COS7細(xì)胞用pH4R進(jìn)行短暫轉(zhuǎn)染并且在150cm2組織培養(yǎng)盤中使其生長(zhǎng)。細(xì)胞用鹽水溶液洗滌，用細(xì)胞刮棒刮削并且通過離心進(jìn)行收集(1000rpm,5min)。通過用polytron組織勻漿器高速將細(xì)胞丸粒均化在20mMTris-HCl中IO秒，細(xì)胞膜得到制備。在4。C下，勻漿物在1000rpm下離心5分鐘。然后收集上清液和在4。C下，在20,000xg下離心25分鐘。將最終的丸粒再懸浮在50mMTris-HCl中。在過量組胺(10,000nM)存在或者不存在下，細(xì)胞膜用311-組胺(5-70nM)培養(yǎng)。在室溫下進(jìn)行培養(yǎng)45min。通過快速濾過WhatmanGF/C過濾器對(duì)膜進(jìn)行收集，和用冰冷的50mMTrisHC1將其洗滌4次。然后，對(duì)過濾器進(jìn)行干燥，和與閃爍體混合并且計(jì)數(shù)其放射能力。通過在各種濃度的意欲進(jìn)行測(cè)試的抑制劑或者化合物存在下培養(yǎng)上述反應(yīng)，表達(dá)人類組胺H4受體的SK-N-MC或者COS7細(xì)胞用于測(cè)定其它化合物的結(jié)合親合性和它們置換3H-配體結(jié)合的能力。對(duì)于使用311-組胺的竟?fàn)幗Y(jié)合研究，基于試驗(yàn)確定的5nMKD值和5nM的配體濃度，根據(jù)Y,C.Cheng和W.H.Pmsoff(Biochem.Pharmacol.1973，22(23):3099-3108):IQ=(IC5C))/(1+([L]/(KD))，對(duì)IQ值進(jìn)行計(jì)算。該測(cè)定中的測(cè)試化合物的結(jié)果以獲得的結(jié)果的平均值存在于表1中，四舍五入(rounded)到最接近的10nM。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>雖然本發(fā)明已經(jīng)參考實(shí)施例進(jìn)行了說明，但是，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明并意圖不限于上述詳細(xì)說明。權(quán)利要求1.一種化學(xué)實(shí)體，其為式(I)的化合物其中R1-4各自獨(dú)立地為H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、-CF3、-OCF3、-CN、鹵素、-NO2、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-SO2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)苯基、-C(O)NRaRb、-CO2C1-4烷基、-CO2H、-C(O)NRaRb或者-NRaRb；其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為H、C1-4烷基或者C3-7環(huán)烷基；X1和X2之一為N且另一個(gè)為C-Rc；其中Rc是H、甲基、羥基甲基、二甲基氨基甲基、乙基、丙基、異丙基、-CF3、環(huán)丙基或環(huán)丁基；n為1或者2；Z為N、CH或者C(C1-4烷基)；R6為H、C1-6烷基或者單環(huán)環(huán)烷基；R8為H或者C1-4烷基；R9和R10各自獨(dú)立地為H或者C1-4烷基；和R11為H或者C1-4烷基；式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的前藥，或式(I)化合物的藥學(xué)活性代謝物。2.如權(quán)利要求1中定義的化學(xué)實(shí)體，其中各R"獨(dú)立地為H，甲基，叔丁基，曱氧基，-CF3,-CN，氟，氯，曱氧羰基，或苯曱?；?。3.如權(quán)利要求1中定義的化學(xué)實(shí)體，其中XZ為N。4.如權(quán)利要求1中定義的化學(xué)實(shí)體，其中X1為N。5.如權(quán)利要求1中定義的化學(xué)實(shí)體，其中Re為H,曱基，乙基，CF3,環(huán)丙基，或環(huán)丁基。6.如權(quán)利要求1中定義的化學(xué)實(shí)體，其中Re為H或甲基。7.如權(quán)利要求1中定義的化學(xué)實(shí)體，其中n是l。8.如權(quán)利要求1中定義的化學(xué)實(shí)體，其中Z為N或CH。9.如權(quán)利要求1中定義的化學(xué)實(shí)體，其中Z為CH。10.如權(quán)利要求1中定義的化學(xué)實(shí)體，其中W為H,甲基，乙基，丙基，異丙基，環(huán)丙基，或環(huán)丁基。11.如權(quán)利要求1中定義的化學(xué)實(shí)體，其中RS為H或曱基。12.如權(quán)利要求1中定義的化學(xué)實(shí)體，其中RS為H。13.如權(quán)利要求1中定義的化學(xué)實(shí)體，其中W和R"各自獨(dú)立地是H或曱基。14.如權(quán)利要求1中定義的化學(xué)實(shí)體，其中R^和R"二者均為H。15.如權(quán)利要求1中定義的化學(xué)實(shí)體，其中RU為H或甲基。16.如權(quán)利要求1中定義的化學(xué)實(shí)體，其中R"為甲基。17.—種化學(xué)實(shí)體，其選自[5-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶一4_基)_丙基]_胺；[5-(6-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-11^苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)_丙基]_胺；[5-(4,5-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4，6-二氟-1!^-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-甲基-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二曱基-111-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-曱基-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-11^-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4-氟-5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二曱基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丁基-5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丁基-5-(4,5-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5_(5-氟-4-曱基-111-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丁基-5-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丁基-5-(4,6-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-乙基-5-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-曱基-5-(4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(11"1-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-11^苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[3-(1-曱基_哌啶-4-基)-丙基]-[4-曱基-5-(5-三氟曱基-1^苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺；[5-(5-叔丁基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺;[5-(5-氟-4-甲基-111-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氟-4-甲基-1&苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5,6-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺;[5-(lH-苯并咪唑-2-基)-吡。秦-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡嗪-2-基]-[3-(]-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；和其藥學(xué)上可接受的鹽。18.如權(quán)利要求1中定義的化學(xué)實(shí)體，其中所述化學(xué)實(shí)體為式(I)的化合物或所述式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。19.一種藥學(xué)組合物，用于治療通過組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病，病癥，或醫(yī)療狀況，包括有效量的至少一種選自式(I)的化合物，式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的前藥，和式(I)的化合物的藥學(xué)活性代謝物的試劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R"各自獨(dú)立地為H、Cw烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、-CF-OCF3、-CN、卣素、-N02、-Od—4烷基、-SC卜4烷基、-S(O)CM烷基、-3〇2(:1.4烷基、-0(0)(:1-4烷基、-c(o)苯基、-c(o)NRaRb、-。02(:1.4烷基、-C02H、-C(0)NRaRb或者-NRaRb;其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為H、CM烷基或者Cw環(huán)烷基；X1和X2之一為N且另一個(gè)為C-Re;其中RC是H、甲基、羥基曱基、二曱基氨基曱基、乙基、丙基、異丙基、-CF3、環(huán)丙基或環(huán)丁基；n為1或者2;Z為N、CH或者C(d—4烷基);W為H、CL6烷基或者單環(huán)環(huán)烷基；RS為H或者。.4烷基；119和111[)各自獨(dú)立地為H或者d—4烷基；和R11為H或者Cw烷基。20.根據(jù)權(quán)利要求19的藥學(xué)組合物，其中所述至少一種試劑選自[5-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺;[5-(4,6-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺;[5-(6-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4，5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二氟-111-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二曱基-111-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-曱基-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二曱基-11^-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-曱基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-111-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4-氟-5-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丁基—5-(4,5-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丁基-5-(4，5-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-111-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丁基-5-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丁基-5-(4,6-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-乙基-5-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-甲基-5-(4-甲基-11^苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(111-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-川-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-[4-曱基-5-(5-三氟曱基-111-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺；[5-(5-叔丁基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氟-4-甲基-111-苯并咪唑-2-基)-4-三氟曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基)-4-三氟曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-三氟曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(lH-苯并咪唑-2-基)-吡。秦-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡溱-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；和其藥學(xué)上可接受的鹽。21.—種治療患有或者診斷有由組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病、病癥或者醫(yī)療狀況的對(duì)象的方法，包括給藥需要所述治療的對(duì)象有效量的至少一種選自式(I)化合物，式(I)化合物藥學(xué)上可接受的鹽，式(I)化合物藥學(xué)上可接受的前藥，和式(I)化合物的藥學(xué)活性代謝物的試劑，^巾R"4各自獨(dú)立地為H、d-4烷基、02-4烯基、02-4炔基、苯基、-CF3、-OCF3、-CN、囟素、-N02、-OCw烷基、-SCw烷基、-S(〇)CM烷基、-S02d-4烷基、-C(O)Cw烷基、-C(O)苯基、-C(0)NRaRb、-032。卜4烷基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為H、d-4烷基或者Cw環(huán)烷基；X1和X2之一為N且另一個(gè)為C-Re;其中RC是H、曱基、羥基甲基、二甲基氨基甲基、乙基、丙基、異丙基、-CF3、環(huán)丙基或環(huán)丁基；n為1或者2;Z為N、CH或者C(d-4烷基)；W為H、d-6烷基或者單環(huán)環(huán)烷基；R8為H或者C^烷基；119和111()各自獨(dú)立地為H或者Cw烷基；和R"為H或者d—4烷基。22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述至少一種試劑選自[5-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基H3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二氟-川-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二甲基-1^[-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-曱基-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二曱基-1^苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-曱基-[3-(1-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(4，5-二氟-11-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4-氟-5-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺;[5-(4,5-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丁基-5-(4,5-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丁基-5-(4,5-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-曱基-川-笨并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丁基—5-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基H3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丁基-5-(4,6-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[4-乙基-5-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基H3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基>丙基]-胺；[4-甲基-5-(4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(11^-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-11"1-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基>丙基]-胺；[3_(1_曱基_哌啶_4-基)-丙基]-[4-甲基-5-(5-三氟甲基-111-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺；[5-(5-叔丁基-11^-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟一4畫甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基瞬哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氟-4-甲基-111-苯并咪唑-2-基)-4-三氟曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(5,6-二氟-m-苯并咪唑-2-基)-4-三氟曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺;[5-(lH-苯并咪唑-2-基)-吡。秦-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡溱-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；和其藥學(xué)上可接受的鹽。23.才艮據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中該疾病，病癥，或醫(yī)療狀況為炎癥。24.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述疾病，病癥或者醫(yī)療狀況選自炎性病癥、變應(yīng)性紊亂、皮膚學(xué)病癥、自身免疫病、淋巴管病癥和免疫4夾陷病癥。25.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述疾病、病癥或者醫(yī)療狀況選自過敏反應(yīng)、哮喘、干眼、慢性阻塞性肺病(COPD)、動(dòng)脈粥樣硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性腦硬化、腸炎疾病、結(jié)腸炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬、瘙癢、疥瘡皮膚、特異性皮炎、風(fēng)疹、蕁麻滲、眼睛炎癥、結(jié)膜炎、鼻息肉、過敏性鼻炎、鼻發(fā)癢、硬皮癥、自身免疫甲狀腺病、免疫-介導(dǎo)的糖尿病、狼瘡、重癥肌無力、自身免疫神經(jīng)病、格-巴二氏病、自身免疫葡萄膜炎、自身免疫性溶血性貧血、惡性貧血、自身免疫血小板減少癥、顳動(dòng)脈炎、抗磷脂綜合征、血管炎、韋格納氏肉芽腫病、貝切特氏病、皰滲樣皮炎、尋常天皰癡、白癥風(fēng)、原發(fā)性膽汁性肝硬變、自身免疫肝炎、自身免疫卵巢炎、自身免疫睪丸炎、腎上腺自身免疫病、多肌炎、皮膚肌炎、脊柱關(guān)節(jié)病、強(qiáng)直性脊柱炎和斯耶格倫氏綜合征。26.才艮據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述疾病、病癥或者醫(yī)療狀況選自過敏反應(yīng)、譯喘、自身免疫疾病和瘙癢。27.—種調(diào)節(jié)組胺H4受體活性的方法，包括將組胺H4受體暴露于有效量的至少一種選自式(I)化合物和式(I)化合物的鹽的試劑R"各自獨(dú)立地為H、d—4烷基、C2—4烯基、Cm快基、苯基、-CF3、-OCF3、畫CN、面素、-N02、-OCw烷基、-Sd—4烷基、-S(0)d-4烷基、-S02d-4烷基、-C(O)CV4烷基、-C(O)苯基、-C(0)NRaRb、-。02(:1-4烷基、-C〇2H、-C(0)NRaRb4*-NRaRb;其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為H、d-4烷基或者Cw環(huán)烷基；X1和X2之一為N且另一個(gè)為C-Re;其中rc是H、曱基、羥基曱基、二甲基氨基曱基、乙基、丙基、異丙基、-CF3、環(huán)丙基或環(huán)丁基；n為1或者2;Z為N、CH或者C(d—4烷基);W為H、d—6烷基或者單環(huán)環(huán)烷基；R8為H或者Cw烷基；R^和R^各自獨(dú)立地為H或者Cw烷基；和R"為H或者d-4烷基。28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述至少一種試劑為以下之一[5-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4_基)_丙基]_胺;[5-(4,6-二甲基-111-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧吱-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；其中[5-(6-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-111-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二氟-111-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-甲基-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4，5-二甲基-111-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-甲基-[3-(1-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-111-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4-氟-5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基>丙基]-胺；[5-(4,6-二曱基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丁基-5-(4,5-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丁基-5-(4,5-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶_4-基>丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-111-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丁基-5-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丁基-5-(4,6-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-乙基-5-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶一4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[4-曱基-5-(4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基H3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-1^苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[3_(1_甲基_哌啶_4-基)-丙基]-[4-甲基-5-(5-三氟曱基-111-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺；[5-(5-叔丁基-1^苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-曱基-111-苯并咪唑-2-基)-4-三氟曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-三氟曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基)-4-三氟曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5,6-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4，5-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(lH-苯并咪唑-2-基)-吡嗪-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-p比嗪-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；和其鹽。29.—種化學(xué)實(shí)體，選自[5-(4,6-雙-三氟甲基-1&苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；2-(4-甲基-2-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-基)-lH-苯并咪唑-5-腈；[5-(5-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4-氯-6-三氟甲基-111-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-6-氟-lH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5,6-二氯-111-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-乙基-5-(4-甲基-111-苯并咪唑-2-基>嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丙基-5-(4-曱基-111-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丙基-5-(4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丙基-5-(6-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4_環(huán)丙基_5-(4,6-二曱基-111-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丙基-5-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氯-5-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4-氯-6-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；和其藥學(xué)上可接受的鹽。30.根據(jù)權(quán)利要求19的藥學(xué)組合物，其中所述至少一種試劑選自[5-(4,6-雙-三氟曱基-111-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；2-(4-曱基-2-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-基卜lH-苯并咪唑畫5-腈；[5-(5-甲氧基-11^苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4-氯-6-三氟曱基-111-苯并咪唑-2-基>4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-6-氟-11^-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5畫(5-氯-111-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5,6-二氯-1&苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-乙基-5-(4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)_丙基]_胺；[4-環(huán)丙基-5-(4-曱基-11-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)_丙基]_胺；[4-環(huán)丙基-5-(4,5-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丙基-5-(6-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丙基-5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丙基-5-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氯-5-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(4-氯-6-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；和其藥學(xué)上可接受的鹽。31.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述至少一種試劑選自[5_(4,6-雙-三氟甲基-111-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；2-(4-曱基-2-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-基〉-lH-苯并咪唑-5畫腈；[5-(5-曱氧基-1^苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)_丙基]_胺；[5-(4-氯-6-三氟甲基-1^苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-6-氟-111-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-11^-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5,6-二氯-111-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-乙基-5-(4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丙基-5-(4-甲基-111-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丙基-5-(4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶一4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丙基-5-(6-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丙基-5-(4,6-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丙基-5-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氯-5-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4-氯-6-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；和其藥學(xué)上可接受的鹽。32.—種化學(xué)實(shí)體，其為式(I)的化合物其中R1—4各自獨(dú)立地為H、4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、-CF3、-OCF3、-CN、卣素、-N02、-0(:1-4烷基、-SCw烷基、-3(0)(31-4烷基、-S02C卜4烷基、-C(O)C卜4烷基、-C(O)苯基、-C(0)NRaRb、-032(^-4烷基、-C02H、-。(0戸11￡1111)或者^1^1113;其中ir和Rb各自獨(dú)立地為H、d—4烷基或者Cw環(huán)烷基；X1和X2之一為N且另一個(gè)為C-Re;其中RC是H、甲基、羥基甲基、二曱基氨基甲基、乙基、丙基、異丙基、-CF3、環(huán)丙基或環(huán)丁基；n為1或者2;Z為N、CH或者C(d—4烷基);W為H、Cw烷基或者單環(huán)環(huán)烷基；R8為H或者d—4烷基；R^和R"各自獨(dú)立地為H或者d—4烷基；和R"為H或者d—4烷基；式(I)的化合物的一水合物，式(I)的化合物的二水合物，或式(I)的化合物的半酒石酸鹽。33.—種化學(xué)實(shí)體，其選自[5-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-11-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5畫(4,5-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二曱基-111-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-曱基-[3-(1-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-111-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-曱基-[3-(1-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-^-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4-氟-5-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丁基-5-(4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丁基-5-(4,5-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-1^苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丁基-5-(5-氟-4-曱基-111-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丁基-5-(4,6-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(4，5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶一4-基)-丙基]-胺；[4-乙基-5-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-曱基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(114-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基H3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[3_(1_甲基_哌啶_4_基)_丙基]_[4_曱基_5_(5_三氟曱基_111_苯并咪唑_2_基)-嘧啶-2-基]-胺；[5-(5-叔丁基-1!^-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5一(6-氟-4-甲基-1^苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-三氟曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(5,6-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-4-三氟曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(lH-苯并咪唑-2-基)-吡嗪-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡嗪-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-雙-三氟曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基畫哌啶_4-基)-丙基]-胺；2-(4-甲基-2-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-基)-lH-苯并咪唑-5-腈；[5-(5-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基H3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4-氯-6-三氟曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基H3-(l-曱基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-6-氟-1^苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5畫(5,6-二氯-111-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶陽(yáng)4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-乙基-5-(4-甲基-11^苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丙基-5-(4-甲基-111-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-哌啶-4-基)_丙基]_胺；[4-環(huán)丙基-5-(4,5-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丙基-5-(6-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丙基-5-(4,6-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環(huán)丙基-5-(5-氟-4-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(l-甲基-哌啶_4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氯-5-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶4-基)-丙基]-胺；[5-(4-氯-6-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(l-曱基-哌啶一4-基)-丙基]-胺；和其一水合物，二水合物和半酒石酸鹽。全文摘要苯并咪唑-2-基嘧啶和吡嗪、治療由H₄受體活性介導(dǎo)的疾病狀態(tài)、病癥和狀況的藥物組合物和方法，包括過敏反應(yīng)、哮喘、自身免疫疾病和瘙癢。文檔編號(hào)C07D401/14GK101460483SQ200780020067公開日2009年6月17日申請(qǐng)日期2007年3月30日優(yōu)先權(quán)日2006年3月31日發(fā)明者C·M·梅普斯,D·E·金德拉楚克,D·J·皮佩爾,J·D·維納布爾,J·P·愛德華茲申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司