專利名稱：具有雜環(huán)的新化合物的制作方法
專利說明具有雜環(huán)的新化合物 發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及具有雜環(huán)，優(yōu)選具有7-元雜環(huán)的三氮雜環(huán)庚烷(triazepane)和氧雜二氮雜環(huán)庚烷(oxadiazepane)衍生物的新化合物。本發(fā)明也涉及具有這樣的7-元雜環(huán)的噁唑烷酮衍生物、含有它們的藥用組合物(如，抗微生物劑)，及其合成的中間體。

背景技術(shù)：

多種具有抗微生物活性的噁唑烷酮衍生物為本領(lǐng)域已知，如在以下文獻中公開的，例如，美國專利號6255304(專利文件1)、美國專利號6218413(專利文件2)、美國專利號6362189(專利文件3)、美國專利號6342513(專利文件4)、美國專利號6537986(專利文件5)、WO2000/032599(專利文件6)、WO99/24428(專利文件7)、WO97/10223(專利文件8)、WO97/09328(專利文件9)、美國專利號5523403(專利文件10)、WO95/07271(專利文件11)、WO2004/014392(專利文件12)、美國專利號6956040(專利文件13)、美國專利號6734307(專利文件14)、WO2002/006278(專利文件15)、WO2003/008389(專利文件16)、WO2003/007870(專利文件17)、WO2005/058888(專利文件18)、WO2004/096221(專利文件19)、歐洲專利公布號EP697412A(專利文件20)、WO2000/027830(專利文件21)、日本專利公布號11-322729(專利文件22)、日本專利公布號9-221476(專利文件23)、WO95/34540(專利文件24)、WO002560(專利文件25)、WO99/64417(專利文件26)、歐洲專利號657440B(專利文件27)、WO2005/019213(專利文件28)、日本專利公布號2005-524660(專利文件29)、美國專利號6239152(專利文件30)、美國申請公布號2005/4174A1(專利文件31)、日本專利公布號2003-513885(專利文件32)、WO99/37630(專利文件33)、日本專利公布號2003-519141(專利文件34)、日本專利公布號2000-204084(專利文件35)、日本專利公布號11-322729(專利文件36)、日本專利公布號11-158164(專利文件37)、WO2004/101552(專利文件38)、WO2004/026848(專利文件39)、WO2003/11859(專利文件40)、WO2004/002967(專利文件41)。

特別是，如在WO95/07271(專利文件11)中公開的(S)-N-[[3-氟代-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(“利奈唑胺(linezolid)”)，具有有效的針對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐萬古霉素腸球菌(VRE)的抗微生物活性，并且已經(jīng)被批準和上市作為VRE抗感染藥物。

三氮雜環(huán)庚烷衍生物也是已知的(專利文件42、專利文件43、專利文件44、非專利文件1)，但未公開其抗微生物活性。

此外，多種喹諾酮或新喹諾酮抗微生物劑已知為抗微生物藥物。然而，經(jīng)由其側(cè)鏈與三氮雜環(huán)庚烷衍生物結(jié)合的這樣的化合物尚未報道。 美國專利號6255304美國專利號6218413美國專利號6362189美國專利號6342513美國專利號6537986WO2000/032599WO99/24428WO97/10223WO97/09328美國專利號5523403WO95/07271WO2004/014392美國專利號6956040美國專利號6734307WO2002/006278WO2003/008389WO2003/007870WO2005/058888WO2004/096221歐洲專利公布號EP697412AWO2000/027830日本專利公布號11-322729日本專利公布號9-221476WO95/34540WO002560WO99/64417歐洲專利號657440BWO2005/019213日本專利公布號2005-524660美國專利號6239152美國申請公布號2005/4174A1日本專利公布號2003-513885WO99/37630日本專利公布號2003-519141日本專利公布號2000-204084日本專利公布號11-322729日本專利公布號11-158164WO2004/101552WO2004/026848WO2003/11859WO2004/002967英國專利號1543081歐洲專利號358749美國專利號4801706Dissertationes Pharmaceuticae et Pharmacologicae(1972)，24(4)，385-390 發(fā)明公開 [本發(fā)明要解決的問題]
仍有開發(fā)具有廣譜微生物的強抗微生物活性的抗微生物劑的需求。另外，需要新 的有效對抗現(xiàn)行使用的抗微生物劑的耐藥株的抗微生物劑。本發(fā)明提供用作抗微生物劑的、新的噁唑烷酮衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及包含作為活性成分的同樣的化合物的抗微生物藥物。更優(yōu)選的是，本發(fā)明提供具有良好溶解性和藥動學(xué)等的化合物。還更優(yōu)選的是，本發(fā)明提供具有與常規(guī)抗微生物劑相比減少的副作用的化合物。

本發(fā)明也提供新的喹諾酮抗微生物劑。本發(fā)明還提供用作藥物的新的化合物。還有，本發(fā)明提供這樣的化合物的合成的中間體。
[解決問題的方法]
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)具有抗微生物活性的新的噁唑烷酮衍生物。還有，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)具有雜環(huán)，諸如三氮雜環(huán)庚烷衍生物、氧雜二氮雜環(huán)庚烷衍生物等的、具有抗微生物活性的新化合物及其中間體。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)而得以完成。

(1)下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 [化學(xué)式1]
其中 Y1是NP2或O； P1和P2獨立為氫、選自取代基組S1的取代基或氨基保護基團，或者P1和P2可與它們連接的N原子結(jié)合在一起，形成任選取代的雜環(huán)； 取代基組S1由任選取代的低級烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的甲?；?、任選取代的低級烷基羰基、任選取代的環(huán)烷基羰基、任選取代的低級烷氧基羰基、任選取代的芳基羰基、任選取代的雜環(huán)羰基、任選取代的氨甲酰基、低級烷硫基、環(huán)烷硫基、芳硫基、任選取代的低級烷基磺?；⑷芜x取代的苯基磺?；?、任選取代的芳族雜環(huán)(低級)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜環(huán)基組成； 環(huán)B是任選取代的和任選稠合的苯環(huán)或任選取代的雜環(huán)； 前提條件是，該化合物不是以下的化合物 [化學(xué)式2]
其中Ph是苯基。

(2)依據(jù)(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中任選取代的環(huán)B的取代基是選自以下的1個或多個取代基鹵代、硝基、氨基、以氨基保護基團保護的氨基、任選取代的酰胺基、甲酰基、羧基、甲酰胺、任選取代的烷基、低級烷氧基、羥基亞氨基、任選取代的噁唑烷酮、任選取代的異噁唑和任選取代的雜環(huán)基(優(yōu)選5-或6-元的)。

(3)由下式表示的、依據(jù)(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 [化學(xué)式3]
其中 P1和P2獨立為氫、選自取代基組S1的取代基或氨基保護基團，或者P1和P2可與它們連接的N原子結(jié)合在一起，形成任選取代的雜環(huán)； 環(huán)B1是由1個或多個鹵原子任選取代的苯環(huán)； R10是-NO2或-NHP3； P3是氫或氨基保護基團。

(4)由下式表示的、依據(jù)(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 [化學(xué)式4]
其中 P1是氫、選自取代基組S1的取代基或氨基保護基團； 取代基組S1由任選取代的低級烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的甲?；⑷芜x取代的低級烷基羰基、任選取代的環(huán)烷基羰基、任選取代的低級烷氧基羰基、任選取代的芳基羰基、任選取代的雜環(huán)羰基、任選取代的氨甲?；⒌图壨榱蚧?、環(huán)烷硫基、芳硫基、任選取代的低級烷基磺?；⑷芜x取代的苯基磺?；?、任選取代的芳族雜環(huán)(低級)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜環(huán)基組成； 環(huán)B是任選取代的和任選稠合的苯環(huán)或任選取代的雜環(huán)；
(5)依據(jù)(1)、(2)或(4)中任一項的化合物，其中環(huán)B是取代的喹啉環(huán)。

(6)依據(jù)(5)的化合物，其中環(huán)B是喹諾酮抗微生物化合物或新喹諾酮抗微生物化合物的基團并且在7-位連接。

(7)下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 [化學(xué)式5]
其中 Y1是NP2或O； P1和P2獨立為氫、選自取代基組S1的取代基或氨基保護基團，或者P1和P2可與它們連接的N原子結(jié)合在一起，形成任選取代的雜環(huán)； R10、R11、R12、R13、R14和R15獨立為氫、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級烷基、鹵代、低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基、低級烷基氨基、任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基，或者R12和R13與它們相鄰的原子結(jié)合在一起，形成任選取代的雜環(huán)。

(8)依據(jù)(7)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中R10是氫，R11是鹵代，R12是低級烷氧基，R13是環(huán)烷基，R14是氫，R15是羧基或低級烷氧基羰基。

(9)下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 [化學(xué)式6]
其中 Y1是NP2或O； P1和P2獨立為氫、?；虬被Ｗo基團； R11是氫、?；虬被Ｗo基團，條件是不包括-CO(CH2)3-CO2H、-Ph和-CH2Ph(Ph苯基)。

(10)由下式表示的、依據(jù)(9)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 [化學(xué)式7]
其中 P1和P2獨立為氫、酰基或氨基保護基團； R11是氫、?；虬被Ｗo基團，條件是不包括-CO(CH2)3-CO2H、-Ph和-CH2Ph(Ph苯基)。

(11)依據(jù)(9)的化合物，其中P1和P2獨立為氨基保護基團和R11是氫。

(12)下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 [化學(xué)式8]
其中 環(huán)A是 (A-1)含至少3個N原子的至少7-元單環(huán)雜環(huán)； (A-2)含至少2個N原子和至少1個O原子的至少6-元單環(huán)雜環(huán)；或 (A-3)含至少2個N原子和至少1個S原子的至少7-元單環(huán)雜環(huán)，其中所述單環(huán)雜環(huán)是被任選取代的，以及所述單環(huán)雜環(huán)與另一個環(huán)任選稠合， X1是單鍵，或選自-O-、-S-、-NR2-、-CO-、-CS-、-CONR3-、-NR4CO-、-SO2NR5-和-NR6SO2-的含雜原子的基團，其中R2、R3、R4、R5和R6獨立為氫或低級烷基，或各自被前述含雜原子的基團間隔的低級亞烷基或低級亞烯基； 環(huán)B是任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)； R1是氫或可結(jié)合至噁唑烷酮抗微生物劑中的噁唑烷酮環(huán)的5-位上的有機基團。

(13)依據(jù)(12)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中環(huán)A是含至少3個N原子的至少7-元單環(huán)雜環(huán)(A-1)。

(14)依據(jù)(12)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中環(huán)A是含至少2個N原子和至少1個O原子的至少6-元單環(huán)雜環(huán)(A-2)。

(15)依據(jù)(12)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中環(huán)A是含至少2個N原子和至少1個S原子的至少7-元單環(huán)雜環(huán)(A-3)。

(16)由下式表示的、依據(jù)(12)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 [化學(xué)式9]
其中 Y1是NRb、O或S； Rb和Ra獨立為氫或選自取代基組S1的取代基，所述取代基組S1由任選取代的低級烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的甲酰基、任選取代的低級烷基羰基、任選取代的環(huán)烷基羰基、任選取代的低級烷氧基羰基、任選取代的芳基羰基、任選取代的雜環(huán)羰基、任選取代的氨甲?；?、低級烷硫基羰基、環(huán)烷硫基羰基、芳硫基羰基、任選取代的低級烷基磺?；?、任選取代的苯基磺?；?、任選取代的芳族雜環(huán)基磺酰基、任選取代的氨基磺酰基、任選取代的芳基和任選取代的雜環(huán)基組成，或者 Ra和Rb與它們連接的N原子結(jié)合在一起，形成任選取代的雜環(huán)； 環(huán)A1可被除了Ra和Rb之外的取代基所取代； p、q和r獨立為0-3的整數(shù)，條件是當Y1是NRb或S時，則p+q+r≥4，當Y1是O時，則p+q+r≥3。
X1是單鍵或選自-O-、-S-、-NR2-、-CO-、-CS-、-CONR3-、-NR4CO-、-SO2NR5-和-NR6SO2-(其中R2、R3、R4、R5和R6獨立為氫或低級烷基)的含雜原子的基團，或各自任選被前述含雜原子的基團間隔的低級亞烷基或低級亞烯基； 環(huán)B是任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)； R1是氫或可結(jié)合至噁唑烷酮抗微生物劑中的噁唑烷酮環(huán)的5-位上的有機基團。

(17)依據(jù)(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Y1是NRb，Rb是氫或選自如上定義的取代基組S1的取代基。

(18)依據(jù)(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ra是氫，Y1是NRb，Rb是氫或選自如上定義的取代基組S1的取代基。

(19)依據(jù)(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ra是氫或低級烷基；Y1是NRb，Rb是氫、任選取代的低級烷基、任選取代的甲?；⑷芜x取代的低級烷基羰基或任選取代的氨甲?；?br>
(20)依據(jù)(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中p是0；Y1是NRb；Ra和Rb與它們相鄰的N原子結(jié)合在一起，形成任選取代的雜環(huán)。

(21)依據(jù)(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Y1是O。

(22)依據(jù)(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ra是氫、任選取代的低級烷基、任選取代的甲酰基、任選取代的低級烷基羰基或任選取代的氨甲?；籝1是O。

(23)依據(jù)(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Y1是S。

(24)依據(jù)(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ra是氫或?；?；Y1是S。

(25)依據(jù)(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中p是0；q+r＝4。

(26)依據(jù)(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中p是0；q＝r＝2。

(27)依據(jù)(12)或(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中X1是單鍵。

(28)依據(jù)(12)或(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中環(huán)B是任選取代的苯環(huán)或任選取代的5-至7-元芳族雜環(huán)。

(29)依據(jù)(12)或(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中環(huán)B是任選取代的苯環(huán)。

(30)依據(jù)(12)或(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中環(huán)B是被1個或2個鹵素取代的苯環(huán)。

(31)依據(jù)(12)或(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中R1是任選取代的氨基亞甲基或任選取代的羥基亞甲基。

(32)依據(jù)(12)或(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中R1是取代的氨基亞甲基。

(33)依據(jù)(12)或(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中R1是-CH2NHCOR7(其中R7是任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、低級烷基氨基或任選取代的苯基)或-CH2NHCSR8(其中R8是任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、低級烷基氨基或任選取代的苯基)。

(34)依據(jù)(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Y1是NRb；Rb是氫或選自如上定義的取代基組S1的取代基；p是0；q+r＝4；X1是單鍵；環(huán)B是任選取代的苯環(huán)或任選取代的5-至7-元芳族雜環(huán)；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任選取代的低級烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任選取代的低級烷氧基；環(huán)A1可被除了Ra和Rb之外的取代基進一步取代。

(35)依據(jù)(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ra是氫或低級烷基；Y1是NRb，Rb是氫或任選取代的低級烷基、任選取代的甲?；?、任選取代的低級烷基羰基或任選取代的氨甲?；籶是0；q＝r＝2；X1是單鍵；環(huán)B是任選取代的苯環(huán)；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任選取代的低級烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任選取代的低級烷氧基；環(huán)A1可被除了Ra和Rb之外的取代基進一步取代。

(36)依據(jù)(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ra是氫或低級烷基；Y1是NRb，Rb是氫或任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷基羰基或任選取代的氨甲?；?；p是0；q＝r＝2；X1是單鍵；環(huán)B是被1個或2個鹵素任選取代的苯環(huán)；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任選取代的低級烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任選取代的低級烷氧基。

(37)依據(jù)(36)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Rb是-COCH2OH或-CONH-(任選取代的雜環(huán)基)。

(38)依據(jù)(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中p是0；q＝r＝2；Y1是NRb，Ra和Rb與它們相鄰的N原子結(jié)合在一起，形成任選取代的雜環(huán)；X1是單鍵；環(huán)B是任選取代的苯環(huán)；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、低級烷基氨基或任選取代的苯基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、低級烷基氨基或任選取代的苯基；環(huán)A1可被除了Ra和Rb之外的取代基進一步取代。

(39)依據(jù)(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中p是0；q＝r＝2；Y1是NRb，Ra和Rb與它們相鄰的N原子結(jié)合在一起，形成被氧代任選取代的5-或6-元雜環(huán)，并且所述雜環(huán)上的其它位置被任選取代或稠合；X1是單鍵；環(huán)B是被1個或2個鹵素任選取代的苯環(huán)；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任選取代的低級烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任選取代的低級烷氧基。

(40)依據(jù)(39)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中環(huán)A1由下式表示 [化學(xué)式10]
其中環(huán)H是任選取代的單環(huán)雜環(huán)。

(41)依據(jù)(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Y1是O；p是0；q+r＝4；X1是單鍵；環(huán)B是任選取代的苯環(huán)或任選取代的5-至7-元芳族雜環(huán)；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、低級烷基氨基或任選取代的苯基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、低級烷基氨基或任選取代的苯基；環(huán)A1可被除了Ra和Rb之外的取代基進一步取代。

(42)依據(jù)(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Y1是O；Ra是氫、任選取代的低級烷基、任選取代的甲?；?、任選取代的低級烷基羰基、任選取代的氨甲?；籶是0；q＝r＝2；X1是單鍵；環(huán)B是被1個或2個鹵素任選取代的苯環(huán)；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任選取代的低級烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任選取代的低級烷氧基。

(43)依據(jù)(42)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ra是-COCH2OH、-CONH-(任選取代的雜環(huán)基)或-CONHC(＝NH)N(CH3)2。

(44)包含依據(jù)(1)-(43)中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的藥用組合物。

(45)包含依據(jù)(1)-(43)中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的抗微生物劑。

如由式(I)代表的，噁唑烷酮衍生物在結(jié)構(gòu)上以環(huán)A為特征，所述環(huán)A為至少6-元或7-元的，優(yōu)選7-元的雜環(huán)，其經(jīng)由一個碳環(huán)或雜環(huán)和任選的間隔基結(jié)合至噁唑烷酮環(huán)3位的N原子上。

在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物以其具有三氮雜環(huán)庚烷骨架為特征。

在進一步的實施方案中，本發(fā)明化合物以其具有氧雜二氮雜環(huán)庚烷骨架為特征，其中三氮雜環(huán)庚烷骨架中的1個N原子被O原子替代。
[本發(fā)明的作用]
本發(fā)明的噁唑烷酮衍生物、三氮雜環(huán)庚烷衍生物和氧雜二氮雜環(huán)庚烷衍生物被用作藥用活性成分(如，抗微生物劑)或其合成的中間體。還有，本發(fā)明的噁唑烷酮衍生物對革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌具有有效的抗微生物活性。特別是，該化合物表現(xiàn)出廣譜的、對抗耐藥性革蘭氏陽性細菌，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)和耐青霉素肺炎球菌(PRSP)的抗微生物活性。更優(yōu)選的是，本發(fā)明化合物有效對抗耐利奈唑胺(LZD-R)有機體。本發(fā)明化合物更優(yōu)選顯示良好的溶解性或可吸收性，使其可通過注射給藥。還更優(yōu)選的是，本發(fā)明化合物減低與常規(guī)抗微生物劑(如，利奈唑胺)相關(guān)的副作用，諸如骨髓抑制、單胺氧化酶(MAO)抑制活性、神經(jīng)毒性。降低的MAO抑制是優(yōu)選的，因為副作用，諸如多巴胺、5-羥色胺等的代謝抑制、血壓升高、煩躁不安(agitation)等與這樣的抑制有關(guān)。另外，優(yōu)選的本發(fā)明化合物還顯示良好的藥動學(xué)特性，諸如CYP抑制、PK特性、血漿穩(wěn)定性。

還有，本發(fā)明化合物，其中三氮雜環(huán)庚烷骨架或氧雜二氮雜環(huán)庚烷骨架與喹諾酮骨架連接，顯示針對多種細菌的潛在的抗微生物活性。尤其是，該化合物顯示與市售的新喹諾酮抗微生物藥(如，環(huán)丙沙星、加替沙星、莫西沙星)相同或更好(如，大于4倍)的、針對包括VRE(耐萬古霉素腸球菌)、MRSA(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)的多種細菌的抗微生物活性。

因而，由于具有作為部分結(jié)構(gòu)的三氮雜環(huán)庚烷骨架、氧雜二氮雜環(huán)庚烷骨架或其類似結(jié)構(gòu)，本發(fā)明化合物顯著改善其藥理活性、藥動學(xué)和/或副作用并且作為藥用化合物非常有用。

再有，本發(fā)明的具有三氮雜環(huán)庚烷骨架、氧雜二氮雜環(huán)庚烷骨架的合成的中間體，用于制備包括抗微生物劑的多種藥用化合物。
[實施本發(fā)明的最好模式]
以下描述本文使用的術(shù)語。每一個術(shù)語，單獨或與另一個術(shù)語聯(lián)合，具有以下含義，除非另有特別所指。

在取代基組S1中的針對術(shù)語“任選取代的”的取代基，選自氨基、任選取代的低級烷基氨基、任選取代的低級烷基羰基氨基、鹵代、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、低級烷基、任選取代的低級烷氧基、羧基、氧代、羥基、低級烷氧基羰基、低級烷基羰基氧基、低級烷基羰基氨基、任選取代的苯基羰基氨基、任選取代的芳基、任選取代的芳基氧基、任選取代的芳基羰基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烷基氧基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)低級烷基、任選取代的雜環(huán)羰基、氨甲?；⒌图壨榛奔柞；?、硝基、環(huán)烷基等。

用于任選取代的芳基、任選取代的芳基氧基、任選取代的芳基羰基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烷基氧基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)低級烷基和任選取代的雜環(huán)羰基的取代基的實例，包括氨基、硝基、低級烷基氨基、鹵代、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、低級烷基、低級烷氧基、羧基、氧代、羥基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、嗎啉代、氨甲酰基、低級烷基氨甲?；?。

術(shù)語“低級烷基”指C1-C6直鏈或支鏈單價烴基。例如，甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基等。

術(shù)語“低級亞烷基”指C1-C6直鏈或支鏈亞烷基且包括亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基、乙基亞乙基、五亞甲基、己基亞甲基等。

術(shù)語“低級亞烯基”指在以上定義的“低級亞烷基”中具有一個或多個雙鍵的、2-6個碳原子直鏈或支鏈基團，并且包括，例如，亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基等。

術(shù)語“碳環(huán)”指芳基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，并且包括環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、苯、萘等。5-至7-元環(huán)是優(yōu)選的，而6-元環(huán)是尤其優(yōu)選的。

如本文使用的術(shù)語“雜環(huán)”和“雜環(huán)基”指其中上述“碳環(huán)”中的碳原子被獨立選自N原子、氧原子或硫原子的至少1個雜原子置換的環(huán)。例如，用于該術(shù)語的實例有雜芳基、雜環(huán)等。

術(shù)語“單環(huán)雜環(huán)”指其環(huán)中含有選自N原子、氧原子或硫原子的至少1個雜原子的芳族環(huán)基或非芳族環(huán)基。

術(shù)語“雜芳基”指單環(huán)芳族雜環(huán)基團或稠合的芳族雜環(huán)基團。單環(huán)芳族雜環(huán)基團指由環(huán)中任選含1-4個O、S、P和/或N原子的、并且在任何可取代的位置上具有結(jié)合位置的5-至8-元芳環(huán)產(chǎn)生的基團。稠合的芳族雜環(huán)基團指這樣的基團，其中環(huán)中任選含1-4個O、S、P和/或N原子的5-至8-元芳環(huán)與1-4個5-至8-元芳族碳環(huán)或其它的5-至8-元芳族雜環(huán)稠合，并且在任何可取代的位置上具有結(jié)合位置?！半s芳基”的實例包括呋喃基(如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(如，1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基)、四唑基(如，1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、噁唑基(如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、異噁唑基(如，3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基)、噻唑基(如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、異噻唑基(如，3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、吡啶基(如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噠嗪基(如，3-噠嗪基、4-噠嗪基)、嘧啶基(如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(如，3-呋咱基)、吡嗪基(如，2-吡嗪基)、噁二唑基(如，1，3，4-噁二唑-2-基)、苯并呋喃基(如，2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(如，2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4--苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(如，1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、二苯并呋喃基、苯并噁唑基(如，2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、5-苯并噁唑基、6-苯并噁唑基、7-苯并噁唑基、8-苯并噁唑基)、喹喔啉基(如，2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、噌啉基(如，3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(如，2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、酞嗪基(如，1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基)、異喹啉基(如，1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基)、嘌呤基(puryl)、蝶啶基(如，2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(如，1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、異吲哚基、酚嗪基(如，1-酚嗪基、2-酚嗪基)或吩噻嗪基(如，1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3吩噻嗪基、4吩噻嗪基)等。

術(shù)語“雜環(huán)”指在環(huán)中具有至少1個N、O和/或S原子并且在任何可取代的位置具有結(jié)合位置的非芳族雜環(huán)基。術(shù)語“非芳族雜環(huán)基”指含1個或多個S、O或N原子的基團，由5-至7-元非芳族環(huán)或其稠合環(huán)產(chǎn)生，其中2個或更多個這樣的環(huán)稠合?！半s環(huán)”的實例包括1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷子基(pyrrolidino)、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、哌嗪子基、2-哌嗪基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、嗎啉代、四氫吡喃基等。術(shù)語“非芳族雜環(huán)基”可為飽和的或非飽和的，只要其是非芳族的。

術(shù)語“環(huán)烷基”包括3-8個碳原子的環(huán)烷基。“環(huán)烷基”的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。

術(shù)語“芳基”指單環(huán)或稠合的芳烴?！胺蓟钡膶嵗ū交?-萘基、2-萘基、蒽基等。

術(shù)語R1的“可結(jié)合至噁唑烷酮抗微生物劑中的噁唑烷酮環(huán)5-位上的有機基團”指可結(jié)合至噁唑烷酮抗微生物劑中的噁唑烷酮環(huán)5-位上的的任何有機基團，所述化合物已知在以上“發(fā)明背景”節(jié)中所列的專利中公開，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員合成，或可在以后公開。這樣的有機基團包括任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的烯基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-CN、任選取代的氨甲?；⑷芜x取代的低級烷氧基羰基、任選取代的氨基等。對于“任選取代的”的取代基的實例包括任選取代的氨基、任選取代的羥基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烷基羰基、低級烷基磺?；趸Ⅺu代、羧基、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、氨甲?；⒌图壨榛奔柞；τ谌芜x取代的氨基的取代基的實例包括如以下描述的-COR7或-CSR8、低級烷基磺?；⒌图壨榛被酋；?、低級烷基、低級烷基羰基氨基。

優(yōu)選地，R1是任選取代的烷基(取代基任選取代的氨基、任選取代的羥基、疊氮基、鹵代、-NCS等)，更優(yōu)選地，任選取代的氨基亞甲基或任選取代的羥基亞甲基，還更優(yōu)選的是取代的氨基亞甲基，尤其更優(yōu)選的是-CH2NHCOR7或-CH2NHCSR8。R7可為任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)(優(yōu)選含氮的5-至7-元環(huán))、低級烷基氨基、低級烷基磺酰基或任選取代的苯基，優(yōu)選任選取代的低級烷基。所述氨基、低級烷基、雜環(huán)或苯基的優(yōu)選取代基包括鹵代、羥基、低級烷氧基、任選取代的苯基、任選取代的苯氧基、低級烷基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷基磺?；瑑?yōu)選鹵代、羥基、低級烷氧基，更優(yōu)選鹵素(如，F(xiàn))。特別優(yōu)選地，R7是被鹵素任選取代的低級烷基(如，-CH3、-CHF2)。
R8可為任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)(優(yōu)選含氮的5-至7-元環(huán))、低級烷基氨基或任選取代的苯基，優(yōu)選任選取代的低級烷氧基。所述低級烷氧基的優(yōu)選取代基是鹵代、羥基、低級烷氧基、任選取代的苯基、任選取代的苯氧基，優(yōu)選鹵素(如，F(xiàn))。更優(yōu)選地，R8是低級烷氧基(如，-OCH3)。

任選取代的羥基亞甲基的取代基的實例包括R7。

“低級烷基羰基”的實例包括乙?；?、丙酰基、丁?；?、異丁?；⑽祯；愇祯；⑿挛祯；⒓乎；?、辛?；?、甲氧基乙基羰基、2，2，2-三氟代乙基羰基、乙氧基羰基甲基羰基等。

“環(huán)烷基羰基”的實例包括環(huán)丙基羰基、環(huán)己基羰基等。

“低級烷氧基羰基”的實例包括甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、正-丙基氧基羰基、異-丙基氧基羰基、正-丁基氧基羰基、叔-丁基氧基羰基、正-戊基氧基羰基等。

“芳基羰基”的實例包括苯甲?；⑤粱驶?。

在“任選取代的碳環(huán)”、“任選取代的雜環(huán)”、“任選取代的低級烷基”、“任選取代的低級烷基羰基”、“任選取代的環(huán)烷基羰基”、“任選取代的低級烷氧基羰基”、“任選取代的芳基羰基”、“任選取代的雜環(huán)羰基”、“任選取代的氨甲?；钡缺蝗〈那闆r下，其可在任何位置被相同或不同的選自以下取代基組B的取代基取代。取代基組B包括，例如，羥基、羧基、鹵素(F、Cl、Br、I)、鹵代烷基(如，CF3、CH2CF3、CH2CCl3等)、鹵代烷氧基(如，CF3)、烷基(如，甲基、乙基、異丙基、叔丁基等)、烯基(如，乙烯基)、炔基(如，乙炔基)、環(huán)烷基(如，環(huán)丙基)、環(huán)烯基(如，環(huán)丙烯基)、烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、烯基氧基(如，乙烯基氧基、烯丙基氧基等)、烷氧基羰基(如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧羰基等)、羧基、氨甲酰基、硝基、亞硝基、任選取代的氨基(如，烷基氨基(如，甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、用氨基保護基團保護的氨基等)、?；被?如，乙?；被?、苯甲酰基氨基等)、任選取代的酰胺基、芳烷基氨基(如，芐基氨基、三苯甲游基氨基)、羥基氨基等)、疊氮基、芳基(如，苯基等)、芳烷基(如，芐基等)、氰基、異硫氰酸基(isothiocyano)、異氰酸基、氰硫基、異硫氰酸基(isothiocyanato)、巰基、烷硫基(如，甲硫基等)、烷基磺?；?如，甲烷磺?；?、乙烷磺?；?、任選取代的氨甲?；?如，烷基氨甲?；?，諸如甲基氨甲酰基、乙基氨甲?；?、二甲基氨甲?；?、氨磺酰基、?；?如，甲?；?、乙?；?、甲?；?、甲酰基氧基、鹵代甲酰基、草?；?oxalo)、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨甲?；?、亞磺基、磺基、磺氨基、肼基、疊氮基、脲基、脒基、胍基、鄰苯二甲酰亞胺基、氧代、任選取代的烷基、低級烷氧基、任選取代的噁唑烷酮和任選取代的異噁唑或在以下實施例中公開的取代基。

對于“氨基保護基”，可使用本領(lǐng)域熟悉的任何氨基保護基，并且優(yōu)選，其可為低級烷氧基羰基(如，叔丁氧羰基)、任選取代的芳基烷氧基羰基(如，芐氧羰基、對硝基芐氧羰基)、低級烷基。

本發(fā)明的第一個實施方案涉及新的下式化合物，其具有7-元單環(huán)雜環(huán)結(jié)構(gòu)，優(yōu)選1，2，5-三氮雜環(huán)庚烷(在此之后被稱為“三氮雜環(huán)庚烷”)或1-氧雜-2，5-二氮雜環(huán)庚烷(在此之后被稱為“氧雜二氮雜環(huán)庚烷”)，即三氮雜環(huán)庚烷衍生物和氧雜二氮雜環(huán)庚烷衍生物 [化學(xué)式11]
其中 Y1是NP2或O，優(yōu)選為N； P1和P2獨立為氫、選自取代基組S1的取代基或氨基保護基團，或者P1和P2與它們連接的N原子結(jié)合在一起，形成任選取代的雜環(huán)。P1和P2優(yōu)選為如以下對化合物(I)定義的Ra和Rb。
取代基組S1由任選取代的低級烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的甲酰基、任選取代的低級烷基羰基、任選取代的環(huán)烷基羰基、任選取代的低級烷氧基羰基、任選取代的芳基羰基、任選取代的雜環(huán)羰基、任選取代的氨甲?；?、低級烷硫基、環(huán)烷硫基、芳硫基、任選取代的低級烷基磺?；?、任選取代的苯基磺?；?、任選取代的芳族雜環(huán)基、任選取代的芳基和任選取代的雜環(huán)基組成； 每一基團的實例為如下對化合物(I)所述。

環(huán)B是任選取代的或稠合的苯環(huán)或任選取代的雜環(huán)。雜環(huán)意為如上定義的雜環(huán)并且可為單環(huán)或稠合的環(huán)。當環(huán)B是苯環(huán)時，優(yōu)選由下式表示 [化學(xué)式12]
優(yōu)選地，取代基Rb1至Rb5選自氫、鹵代、硝基、氨基、由氨基保護基團保護的氨基、任選取代的酰胺基、甲酰基、羧基、甲酰胺基、任選取代的烷基、低級烷氧基、任選取代的噁唑烷酮、任選取代的異噁唑、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級烷基、低級烷氧基羰基、低級烷基氨基、任選取代的芳基和任選取代的雜環(huán)基。

在一個優(yōu)選的實施方案中，Rb1、Rb2、Rb和Rb5中的任何1個或2個是氫。

在一個優(yōu)選的實施方案中，Rb4是硝基、氨基、由氨基保護基團保護的氨基或任選取代的噁唑烷酮。

在一個優(yōu)選的實施方案中，Rb5、Rb1和Rb2分別是如下定義的R10、R11和R12。

在一個優(yōu)選的實施方案中，2個彼此相鄰的取代基，諸如Rb1和Rb5、Rb5和Rb4、Rb4和Rb3或Rb3和Rb2，與相鄰的碳原子結(jié)合在一起，形成任選取代的單環(huán)的、優(yōu)選4-至7-元的碳環(huán)或雜環(huán)。所述雜環(huán)優(yōu)選具有1-3個O、S和/或N原子。更優(yōu)選地，其至少具有1個N原子。對于所述碳環(huán)或雜環(huán)的取代基的實例包括如用于對Rb1-Rb5、氧代描述的取代基以及如下描述的對于R13、R14和R15的取代基。

在一個優(yōu)選的實施方案中，環(huán)B是抗微生物化合物的主鏈，并且包括，例如喹啉環(huán)、喹諾酮骨架、β-內(nèi)酰胺骨架(如，頭孢環(huán)(cephem)、頭孢烷(cepham)環(huán)、碳青霉烯(carbapenem)環(huán)、碳青霉烷(carbapenam)環(huán))、糖肽骨架(如，萬古霉素、替考拉寧(teicoplanin))、大環(huán)內(nèi)酯骨架(如，紅霉素、serotomycin、替利霉素)、四環(huán)素骨架，和結(jié)合至噁唑烷酮抗微生物藥物(如，利奈唑胺)的噁唑烷酮環(huán)的苯環(huán)。通過使7-元雜環(huán)結(jié)構(gòu)連接至所述化合物的主鏈，本發(fā)明的抗微生物化合物可改善其抗微生物活性和藥動學(xué)并且減少其副作用。

所述化合物的一個優(yōu)選的實施方案由下式表示 [化學(xué)式13]
其中 P1和P2是氫、選自取代基組S1的取代基或氨基保護基團，或者P1和P2與它們連接的N原子結(jié)合在一起，形成任選取代的雜環(huán)。
環(huán)B1是具有1個或多個鹵原子的、任選取代的苯環(huán)。
R10是-NO2、-NHP3或其它反應(yīng)性官能團(如，-OH、-COOR，其中R是氫或羧基保護基團、-SH)； P3是氫或氨基保護基團。

以上化合物作為用于生產(chǎn)噁唑烷酮抗微生物劑的中間體是有用的，特別是如下描述的化合物(I)。

當環(huán)B是取代的喹啉環(huán)，優(yōu)選喹諾酮抗微生物化合物或新喹諾酮抗微生物化合物的基團時，所述化合物如下表示。這樣喹諾酮或新喹諾酮抗微生物化合物的的實例包括，例如，諾氟沙星(NFLX)、氧氟沙星(OFLX)、托氟沙星(TFLX)、氟羅沙星(FLRX)、環(huán)丙沙星(CPFX)、司帕沙星(SPFX)、左氧氟沙星(LVFX)、加替沙星(GFLX)、帕珠沙星(PFLX)。在本案中，優(yōu)選環(huán)B結(jié)合至喹啉環(huán)的7-位上。
[化學(xué)式14]
其中 Y1是NP2或O，優(yōu)選為NP2； P1和P2獨立為氫、選自取代基組S1的取代基或氨基保護基團，或者P1和P2與它們連接的N原子結(jié)合在一起，形成任選取代的雜環(huán)。
更優(yōu)選地，P2是氫，P1是氫、任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷羰基(取代基的實例羥基、低級烷氧基、乙?；被?、低級烷基氨基、鹵代、羧基、氨甲?；?、低級烷基氨甲?；?、雜環(huán))。
R10至R15獨立為氫、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級烷基、鹵代、低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基、低級烷基氨基、任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基；或者R12和R13與它們鄰近的原子結(jié)合在一起，形成任選取代的雜環(huán)，優(yōu)選5-或6-元雜環(huán)(取代基的實例低級烷基、羧基、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基、環(huán)烷基)。

更優(yōu)選地，R10是氫，R11是鹵代，R12是低級烷氧基，R13是環(huán)烷基，R14是氫，R15是羧基或低級烷氧基羰基。

本發(fā)明還涉及下式化合物 [化學(xué)式15]
其中 Y1是NP2或O； P1和P2獨立為氫、?；虬被Ｗo基團。
R11是氫、?；虬被Ｗo基團，前提是排除-CO(CH2)3-CO2H、-Ph和-CH2Ph(Ph苯基)。

這樣的化合物在用作制備具有下式7-元雜環(huán)部分的多種化合物(如，抗微生物劑、抗病毒劑、抗肥胖劑、CNS疾病治療劑、抗炎劑)的中間體是有用的 [化學(xué)式16]

在另一個實施方案中，本發(fā)明提供下式的噁唑烷酮衍生物 [化學(xué)式17]

(實施方案1) 在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的環(huán)A是含至少3個氮原子的至少7-元單環(huán)雜環(huán)，優(yōu)選含3個氮原子的7-元單環(huán)雜環(huán)。3個氮原子的位置不限，并且優(yōu)選地，2個N原子處于鄰近的位置。還有，環(huán)A和X1可在任何位置上相互結(jié)合，并且優(yōu)選地，環(huán)A中的1個N原子與X1連接。更優(yōu)選的是，以下基團是作為例證的。
[化學(xué)式18]
Y1是NRb。
p、q和r獨立為0-3的整數(shù)；p+q+r≥4，并且優(yōu)選p+q+r＝4。更優(yōu)選，p＝0，q＝r＝2。
環(huán)A1可再被除了Ra和Rb之外的取代基(如，羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素)所取代；
還更優(yōu)選的是，環(huán)A1以下式表示 [化學(xué)式19]
Rb和Ra獨立為氫或選自取代基組S1的取代基，并且優(yōu)選地，其中之一是氫而其它的是選自取代基組S1的取代基，或兩者均為選自取代基組S1的取代基。

取代基組S1由任選取代的低級烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的甲?；?、任選取代的低級烷基羰基、任選取代的環(huán)烷基羰基、任選取代的低級烷氧基羰基、任選取代的芳基羰基、任選取代的雜環(huán)羰基、任選取代的氨甲?；⒌图壨榱蚧驶?、環(huán)烷硫基羰基、芳硫基羰基、任選取代的低級烷基磺?；?、任選取代的苯基磺?；?、任選取代的芳族雜環(huán)基磺酰基和任選取代的氨基磺?；M成。

用于取代基組S1中的“任選取代的”取代基，可選自氨基、任選取代的低級烷基氨基、任選取代的低級烷基羰基氨基、鹵代、鹵代低級烷基、低級烷基、任選取代的低級烷氧基(如，鹵代低級烷氧基)、羧基、氧代、羥基、低級烷氧基羰基、低級烷基羰基氧基、任選取代的苯基羰基氨基、任選取代的芳基、任選取代的芳基氧基、任選取代的芳基羰基、任選取代的芳基烷基、任選取代的芳基烷氧基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)低級烷基、任選取代的雜環(huán)羰基、氨甲?；?、低級烷基氨甲?；?、硝基、環(huán)烷基等。

適于所述任選取代的芳基、任選取代的芳基氧基、任選取代的芳基羰基、任選取代的芳基烷基、任選取代的芳基烷氧基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)低級烷基、任選取代的雜環(huán)羰基的取代基的實例，包括氨基、硝基、低級烷基氨基、鹵代、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、低級烷基、低級烷氧基、羧基、氧代、羥基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、嗎啉代等。

Ra優(yōu)選為氫或低級烷基(如，甲基)。

Rb優(yōu)選為氫、任選取代的低級烷基、任選取代的甲酰基、任選取代的低級烷基羰基或任選取代的氨甲酰基，更優(yōu)選地，為任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷基羰基或任選取代的氨甲?；?br>
適于所述任選取代的低級烷基的取代基的實例，優(yōu)選包括羥基、低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷基羰基氧基、氨基、任選取代的低級烷基氨基、低級烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、羥基氨基、低級烷氧基氨基、鹵代、氨甲?；⒌图壨榛奔柞；⑾趸?、環(huán)烷基、任選取代的苯基、任選取代的苯氧基、任選取代的苯基羰基、任選取代的雜環(huán)基(優(yōu)選5-至6-元芳族雜環(huán)基)、任選取代的雜環(huán)氧基、任選取代的雜環(huán)羰基和氧代。適于所述任選取代的低級烷基氨基的取代基的實例，包括鹵代、羥基、低級烷氧基、氨基、羧基、任選取代的雜環(huán)基(優(yōu)選5-至6-元芳族雜環(huán)基)和苯基。適于所述任選取代的苯基或雜環(huán)基的取代基的實例，包括氨基、鹵代、羥基、低級烷基、低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷基羰基氧基、硝基和嗎啉代。

適于所述任選取代的甲?；娜〈膶嵗?，優(yōu)選包括任選取代的氨基、任選取代的低級烷氧基、任選取代的低級烷氧基羰基、羧基、任選取代的苯基、任選取代的苯氧基、任選取代的雜環(huán)基(優(yōu)選5-至6-元的)、任選取代的雜環(huán)氧基(優(yōu)選5-至6-元的)和任選取代的環(huán)烷基。適于所述任選取代的氨基的取代基的實例，包括羥基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級烷基、任選取代的雜環(huán)基(取代基低級烷基、低級烷氧基、羥基、羧基、氨基、硝基、低級烷基氨基、羥基低級烷基；雜環(huán)基優(yōu)選為5-至6-元的，更優(yōu)選芳族雜環(huán)基(如，三唑、四唑、吡啶基))、任選取代的雜環(huán)低級烷基、單-或二-低級烷基氨基、-C(＝NH)N(CH3)2。適于所述任選取代的低級烷氧基的取代基的實例，包括任選取代的芳基(如，苯基)。適于所述任選取代的苯基或雜環(huán)基的取代基的實例，包括氨基、鹵代、羥基、低級烷基、低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷基羰基氧基、硝基和嗎啉代。適于所述任選取代的環(huán)烷基的取代基的實例，包括低級烷基羰基、低級烷氧基羰基。

適于所述任選取代的低級烷基羰基的取代基的實例，優(yōu)選包括羥基、任選取代的低級烷氧基(取代基鹵代、羧基、羥基、任選取代的苯基或雜環(huán)基(優(yōu)選5-至6-元的芳族雜環(huán)基))、氰基、氨基、羥基氨基、低級烷氧基氨基、任選取代的低級烷基氨基(取代基鹵代、羧基、羥基、任選取代的苯基或雜環(huán)基(優(yōu)選5-至6-元的芳族雜環(huán)基))、環(huán)烷基氨基、低級烷基羰基氧基、低級烷氧基羰基、任選取代的低級烷基羰基氨基、任選取代的苯基羰基氨基、羧基、鹵代、任選取代的苯基、任選取代的苯氧基、任選取代的雜環(huán)基(優(yōu)選5-至6-元的雜環(huán)基)、任選取代的雜環(huán)氧基、氨甲?；?、低級烷基氨甲?；⒌图壨榛酋；被脱醮?，并且優(yōu)選地為，羥基、氨基、低級烷基羰基氨基和任選取代的苯基羰基氨基。更優(yōu)選地，適于所述任選取代的低級烷基羰基的取代基的實例，包括-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2OH、-COCH2NH2，尤其優(yōu)選的是-COCH2OH。適于所述任選取代的苯基和任選取代的雜環(huán)基的取代基的實例，包括氨基、鹵代、羥基、低級烷基、低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷基羰基氧基、硝基和嗎啉代。

適于所述“任選取代的異噁唑”、“任選取代的雜環(huán)基(優(yōu)選5-至6-元)的取代基的實例，包括為化合物(I)中R1定義的基團。

Ra和Rb可與它們連接的N原子結(jié)合在一起，形成任選取代的雜環(huán)，優(yōu)選5-至7-元環(huán)。所述雜環(huán)可為稠合環(huán)。在這樣的雜環(huán)上的取代基的實例，包括任選取代的氨基(如，低級烷基氨基、乙?；被?、鹵代、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、低級烷基、低級烷氧基、羧基、氧代、羥基、任選取代的苯基或雜環(huán)基等。優(yōu)選Ra和Rb與它們連接的N原子結(jié)合在一起，形成1個或2個被氧代任選取代的5-至6-元雜環(huán)D，其中所述雜環(huán)D在另一個位置上被取代基R任選取代。所述取代基R選自低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、環(huán)烷基、任選取代的苯基或雜環(huán)基(優(yōu)選5-至6-元芳族雜環(huán)基；取代基的實例羧基、氨基、鹵代、低級烷氧基、鹵代低級烷基)、任選取代的苯基低級烷基、任選取代的雜環(huán)低級烷基、?；?、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷基磺?；?、羥基、鹵代、氨基、低級烷基氨基、氨甲酰基、低級烷基氨甲?；?。所述雜環(huán)D還與5-至6-元任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)(如，如下的環(huán)H)任選稠合。優(yōu)選地，適于所述碳環(huán)或雜環(huán)的取代基的實例，包括羧基、氨基、任選取代的乙?；被?取代基羧基、羥基、氨基、嗎啉代)、鹵素。優(yōu)選地，在這種情況下，環(huán)A1形成如下的稠環(huán) [化學(xué)式20]
其中環(huán)D如上定義；環(huán)H獨立為任選取代的單環(huán)雜環(huán)；R是如上定義的取代基；N是1或2。

優(yōu)選地，環(huán)H是任選取代的5-至6-元環(huán)，更優(yōu)選是芳族雜環(huán)，還更優(yōu)選是含氮芳族雜環(huán)(如，吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán))。適于所述環(huán)H的取代基的實例，包括低級烷基、羥基、羧基、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基、任選取代的乙?；被?取代基羥基、羧基、氨基、低級烷氧基)、雜環(huán)基羰基氨基(優(yōu)選雜環(huán)基是5-至6-元脂環(huán))。

(實施方案2) 在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的環(huán)A是含至少2個氮原子和至少1個氧原子的至少6-元單環(huán)雜環(huán)，并且優(yōu)選為含2個氮原子和1個氧原子的6-或7-元單環(huán)雜環(huán)。氮原子和氧原子的位置不限，且優(yōu)選，1個氮原子和氧原子處于鄰近的位置上。還有，環(huán)A可在任何位置連接至X1，且優(yōu)選，環(huán)A的1個N原子連接至X1。更優(yōu)選地，以下基團為示例性的。
[化學(xué)式21]
Y1是O，并且其它變量如在以上實施方案1中定義。
p、q和r獨立為0-3的整數(shù)，p+q+r≥3，優(yōu)選p+q+r＝3或4，更優(yōu)選為4。還更優(yōu)選p＝0和q＝r＝2。
環(huán)A1可被不是Ra的取代基(如，羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素)進一步取代。優(yōu)選地，環(huán)A1以下式表示 [化學(xué)式22]
更優(yōu)選地，Ra是氫、任選取代的低級烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的甲?；?、任選取代的低級烷基羰基、任選取代的環(huán)烷基羰基、任選取代的低級烷硫基、任選取代的苯基硫脲、任選取代的雜環(huán)基硫基(優(yōu)選5-至6-元環(huán))、任選取代的低級烷基磺?；⑷芜x取代的苯基磺?；?、-C(＝NH)NH2、任選取代的氨基硫代羰基、氨基磺?；虻图壨榛被酋；?，并且優(yōu)選為氫或任選取代的甲?；?。
優(yōu)選地，適于在Ra中“任選取代的”取代基是羥基、任選取代的氨基、羧基、鹵代、任選取代的低級烷氧基(取代基羥基、羧基、低級烷氧基、氨基、鹵素)、環(huán)烷基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、低級烷基羰基氨基、任選取代的或稠合的雜環(huán)基(優(yōu)選5-至6-元環(huán)基)、任選取代的或稠合的雜環(huán)基羰基、任選取代的或稠合的苯基、任選取代的或稠合的苯基羰基、任選取代的或稠合的苯氧基。適于所述任選取代的氨基的取代基的實例，包括任選取代的低級烷基(取代基鹵代、羧基、羥基、低級烷氧基、氨基、亞氨基、任選取代的雜環(huán)基(優(yōu)選5-至6-元環(huán)))、環(huán)烷基、任選取代的或稠合的雜環(huán)基(優(yōu)選5-至6-元環(huán)，稠合環(huán)諸如苯環(huán))、羥基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級烷基羰基、任選取代的苯基羰基和任選取代的雜環(huán)羰基。適于所述任選取代的苯基、任選取代的雜環(huán)基的取代基的實例，包括羥基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級烯基氧基、低級烯基氧基羰基、氨基、低級烷基氨基、鹵代、羧基、硝基、苯基、雜環(huán)基(優(yōu)選5-至6-元環(huán))、任選取代的低級烷基(取代基羥基、氨基、鹵代、羧基)。

(實施方案3) 在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的環(huán)A是含至少2個氮原子和至少1個硫原子的至少7-元單環(huán)雜環(huán)，優(yōu)選為含2個氮原子和1個硫原子的7-元單環(huán)雜環(huán)。這些氮原子和硫原子的位置不限，且優(yōu)選，1個N原子和S原子處于鄰近的位置上。還有，環(huán)A可在任何位置連接至X1，且優(yōu)選，環(huán)A的1個N原子連接至X1。更優(yōu)選地，以下基團為示例性的。
[化學(xué)式23]
其中Y1是S，并且其它變量如在以上實施方案1中定義。
p、q和r獨立為0-3的整數(shù)，p+q+r≥4，優(yōu)選p+q+r＝4。更優(yōu)選地，p＝0和q＝r＝2。
環(huán)A1可被不是Ra的取代基(如，羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素)進一步取代。優(yōu)選地，環(huán)A1以下式表示 [化學(xué)式24]
Ra的實例包括如上在實施方案2中定義的基團，并且更優(yōu)選是氫、任選取代的低級烷基或酰基(如，任選取代的低級烷基羰基；取代基優(yōu)選是羥基)。

再有，如上定義的環(huán)A可與另一個環(huán)稠合。

在其中環(huán)A是稠合環(huán)的情況下，其可與1-4個5-至8-元碳環(huán)(5-至8-元芳族碳環(huán))和/或其它的5-至8-元雜環(huán)(環(huán)中任選含1-4個O、S和/或N原子)稠合。對于將與環(huán)A稠合的環(huán)而言，5-至6-元環(huán)是優(yōu)選的。

適于所述稠合環(huán)的取代基的實例，包括氨基、低級烷基氨基、鹵代、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、低級烷基、低級烷氧基、羧基、氧代、羥基等。

更優(yōu)選地，化合物(I)包括以下的化合物 [化學(xué)式25]
環(huán)A1如在以上實施方案1-3中定義。

下面描述結(jié)構(gòu)中的其它變量。
X1是單鍵或任何間隔基(spacer)部分。適于這樣的間隔基的實例，包括選自-O-、-S-、-NR2-、-CO-、-CS-、-CONR3-、-NR4CO-、-SO2NR5-和-NR6SO2-(其中R2至R6獨立為氫或低級烷基)的含雜原子的基團，或各自任選被所述含雜原子的基團間隔的低級亞烷基或低級亞烯基。在所述含雜原子的基團中間隔的位置不受限制，但其可在形成低級亞烷基或低級亞烯基的碳原子之間。也可在低級亞烷基或低級亞烯基的碳原子與環(huán)A1或環(huán)B之間進行間隔。所述含雜原子的基團的長度不限，且優(yōu)選為1-3個原子。更優(yōu)選地，X1是單鍵。低級亞烷基優(yōu)選為C1-C3，低級亞烯基優(yōu)選為C2-C3。

環(huán)B是任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)。優(yōu)選地，其可為任選取代的碳環(huán)，更優(yōu)選5-至6-元環(huán)，尤其優(yōu)選的是6-元環(huán)，還更優(yōu)選的是任選取代的苯環(huán)。

適于環(huán)B的取代基的實例包括氨基、低級烷基氨基、鹵代、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、低級烷基、低級烷氧基、羧基、氧代、羥基等，且優(yōu)選為鹵素。這樣的取代基的數(shù)量優(yōu)選1-4個，更優(yōu)選1-2個。

在環(huán)B是雜環(huán)時，其優(yōu)選5-至6-元環(huán)，更優(yōu)選芳族雜環(huán)(如吡啶)。
優(yōu)選地，環(huán)B以下式表示 [化學(xué)式26]
其中Y2和Y3獨立為氫或鹵素，優(yōu)選其中至少一個是鹵代，更優(yōu)選地，其兩個都是鹵素(如，F(xiàn))。

R1如上定義，更優(yōu)選為取代的氨基亞甲基，但是除了這些特具體基團外的多種取代基在化合物的抗微生物活性方面是有希望的。

以下描述化合物(I-1)的優(yōu)選實施方案。
(1)Y1是NRb；Rb是氫或選自如上定義的取代基組S1的取代基；p是0；q+r＝4；X1是單鍵；環(huán)B是任選取代的苯環(huán)或任選取代的5-至7-元芳族雜環(huán)；R1是-CH2NHCOR7(R7是任選取代的低級烷基)或-CH2NHCSR8(R8是任選取代的低級烷氧基)；環(huán)A1可被不是Ra和Rb的取代基所取代。

更優(yōu)選地， (2)Ra是氫或低級烷基；Y1是NRb，Rb是氫或任選取代的低級烷基、任選取代的甲?；蛉芜x取代的低級烷基羰基；p是0；q＝r＝2；X1是單鍵；環(huán)B是任選取代的苯環(huán)(取代基優(yōu)選為1個或2個鹵素)；R1是-CH2NHCOR7(其中R7是任選取代的低級烷基)或-CH2NHCSR8(其中R8是任選取代的低級烷氧基)；環(huán)A1可被不是Ra和Rb的取代基所取代。

更優(yōu)選地，Rb的實例包括氫、任選取代的低級烷基(優(yōu)選地，取代基選自羥基、低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基、任選取代的低級烷基氨基、鹵代、氨甲?；?、低級烷基氨甲酰基、硝基、環(huán)烷基、任選取代的苯基或任選取代的雜環(huán)基，且更優(yōu)選的是羥基、低級烷氧基、羧基，以及還更優(yōu)選的是羥基)，以及任選取代的甲?；?優(yōu)選地，取代基是任選取代的氨基、任選取代的低級烷氧基、羧基、任選取代的苯基或任選取代的雜環(huán)基(優(yōu)選5-至6-元的；諸如噁二唑、異噁唑、三唑、四唑))。

還更優(yōu)選地， (3)Rb是-COCH2OH、-CONH-(任選取代的雜環(huán)基，優(yōu)選5-至6-元環(huán))或任選取代的低級烷氧基羰基。

在另一個優(yōu)選的實施方案中， (3)Ra和Rb與它們連接的N原子結(jié)合在一起，形成任選取代的或稠合的雜環(huán)，優(yōu)選5-至7-元環(huán)；p是0；q+r＝4；X1是單鍵；環(huán)B是任選取代的苯環(huán)或任選取代的5-至7-元芳族雜環(huán)，優(yōu)選為任選取代的苯環(huán)(取代基鹵素)；R1是-CH2NHCOR7(其中R7是任選取代的低級烷基)或-CH2NHCSR8(其中R8是任選取代的低級烷氧基)；環(huán)A1可被不是Ra和Rb的取代基所取代。

更優(yōu)選地，如上定義的Ra和Rb與它們鄰近的N原子結(jié)合在一起，形成被1個或2個氧代任選取代的5-或6-元雜環(huán)D，其中所述雜環(huán)D在其它位置被任選取代。在這種情況下，環(huán)A1形成以上由式(A-1)至(A-6)，更優(yōu)選的是式(A-1)表示的雜環(huán)。如上定義的環(huán)H優(yōu)選是任選取代的5-或6-元環(huán)，更優(yōu)選芳族雜環(huán)，還更優(yōu)選含氮芳族雜環(huán)(如，吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán))。

在還一個優(yōu)選的實施方案中， (5)Y1是O；p是0；q+r＝4；X1是單鍵；環(huán)B是任選取代的苯環(huán)或任選取代的5-至7-元芳族雜環(huán)，更優(yōu)選的是任選取代的苯環(huán)；R1是-CH2NHCOR7(其中R7是任選取代的低級烷基)或-CH2NHCSR8(其中R8是任選取代的低級烷氧基)；環(huán)A1可被不是Ra和Rb的取代基所取代。

(6)Y1是O；Ra是氫、任選取代的低級烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的甲酰基、任選取代的低級烷基羰基；p是0；q＝r＝2；X1是單鍵；環(huán)B是被1個或2個鹵素任選取代的苯環(huán)；R1是-CH2NHCOR7(其中R7是任選取代的低級烷基)或-CH2NHCSR8(其中R8是任選取代的低級烷氧基)。

優(yōu)選地，適于任選取代的甲?；娜〈侨芜x取代的氨基。適于任選取代的低級烷基羰基的取代基優(yōu)選是羥基。

更優(yōu)選地，Ra是-COCH2OH、-CONH-(任選取代的雜環(huán)基，優(yōu)選5-至6-元環(huán))、-CONHC(＝NH)N(CH3)2或任選取代的低級烷氧基羰基。

化合物(I)特別以可貢獻改善抗微生物活性、水溶性、藥動學(xué)、安全性等的環(huán)A為特征。

可依照如在流程I和II中顯示的方法制備本發(fā)明化合物s。在反應(yīng)中使用的試劑和條件可被本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員適當選用，例如，依照在日本專利公布號7-508665中的描述書。

[化學(xué)式27] 流程I
其中環(huán)A、X1和環(huán)B如上定義，Ph是苯基，MS是甲烷磺酰基，Z是芐氧羰基。

在步驟1中，依照適當?shù)倪€原方法，諸如，例如，使用催化劑諸如氧化鉑、雷尼鎳(Raney nickel)、鈀炭等的氫化還原，或者使用鐵粉與鹽酸、乙酸等的反應(yīng)方法，使化合物a的硝基還原得到化合物b。化合物a是商業(yè)上可獲得的或可易于由本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員從商業(yè)上可獲得的試劑制備。

在步驟2中，化合物b在適當?shù)挠袡C溶劑中用二碳酸二叔丁酯進行氨基甲酸酯改性(urethanated)，或在堿諸如三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等的存在下，在水或有機溶劑諸如丙酮、甲醇、四氫呋喃或其組合溶劑中，用芐氧基碳酰氯進行氨基甲酸酯改性。然后，在適當?shù)馁|(zhì)子惰性有機溶劑，諸如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中，在從-78℃至溶劑的回流溫度的溫度范圍下，用堿諸如正丁基鋰處理，隨后與縮水甘油丁酸酯反應(yīng)得到化合物c。

此外，可依照以下的流程II，將在以上流程I中獲得的化合物c進一步轉(zhuǎn)化為化合物g。
[化學(xué)式28] 流程II

在步驟3中，在堿諸如三乙胺的存在下，于有機溶劑諸如二氯甲烷、四氫呋喃等中，在從冰冷至溶劑的回流溫度的溫度范圍下，使化合物c與甲烷磺酰氯反應(yīng)，得到化合物d。

在步驟4中，于有機溶劑諸如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中，在從冰冷至溶劑的回流溫度的溫度范圍下，使化合物d與疊氮鈉反應(yīng)，得到化合物e。

在步驟5中，依照適當?shù)倪€原方法，例如用催化劑諸如氧化鉑、鈀炭等的氫化還原法，使化合物e的疊氮基還原，得到化合物f。

在步驟6中，在堿性溶劑諸如吡啶中，使用適當?shù)臒o水酸諸如乙酸酐，使化合物f酰化，得到化合物g。

任選地，可用在噁唑烷酮環(huán)的5-位上的任何取代基進一步修飾如上得到的化合物，得到多種噁唑烷酮衍生物。也可進一步修飾環(huán)A、環(huán)B和X1。這樣的修飾在本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員的水平范圍內(nèi)并且易于由本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員實現(xiàn)。

在任何中間體具有在以上合成中的反應(yīng)過程中是反應(yīng)性的基團(如，-OH、-NH2、-COOH)時，可在反應(yīng)前將這樣的基團進行適當?shù)谋Ｗo。例如，依據(jù)Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.，“有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)”第2版；John Wiley & SonsNew York(1991)，可用適當?shù)谋Ｗo基團，諸如叔-丁氧基羰基和芐氧基羰基保護，然后易于在此后的適當時間去除。

本發(fā)明還提供包含作為活性成分的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物的藥用組合物?；谒龌衔锏目刮⑸锘钚?，這樣的藥用組合物的實例包括抗微生物藥物。當本發(fā)明化合物用于治療時，以有效治療量將該化合物、其鹽或其溶劑合物給予遭受感染的動物，包括人。給藥途徑可為口服或胃腸外。為此目的，將本發(fā)明化合物或其鹽與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合，并且整合成為膠囊劑或壓制成片劑?；蛘?，該組合物可呈現(xiàn)為諸如散劑和顆粒劑的劑型。對于胃腸外給藥，配制成適于皮下注射、靜脈注射、腹膜內(nèi)注射、肌肉注射等的水溶液劑或混懸劑。該組合物還可作為栓劑、局部用制劑、滴眼劑等提供。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的實例包括與無機堿、氨、有機堿、無機酸、有機酸、堿性氨基酸、鹵離子等所成的鹽或分子內(nèi)鹽。所述無機堿的實例包括堿金屬(Na、K等)、堿土金屬(Ca、Mg等)。有機堿的實例包括三甲胺、三乙胺、膽堿、普魯卡因、乙醇胺等。無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。有機酸的實例包括對-甲苯磺酸、甲烷磺酸、蟻酸、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸等。氨基酸的實例包括賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、組氨酸等。以上鹽可為溶劑合物。

可以依照常規(guī)方法制備的固體或液體劑型，諸如片劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、溶液劑、糖漿劑、菱形錠劑、舌下含片和其它劑型，實施口服給藥。如果需要，可將適于口服給藥的單位劑型微囊化。還有，可對這樣的制劑施用包衣或包埋于聚合物或蠟中，以延長活性期或者提供緩釋形式。

可以依照常規(guī)方法制備的液體劑型，諸如可注射的溶液劑和混懸劑，實施胃腸外給藥。其中，口服給藥和通過注射的靜脈給藥是優(yōu)選的。當然，對于給藥而言，應(yīng)該以適宜于這樣的給藥的劑型實施。

就口服給藥而言，優(yōu)選劑量一般是每天約10mg至4000mg，優(yōu)選100mg至2000mg。就胃腸外給藥而言，優(yōu)選劑量是每天約10mg至4000mg，優(yōu)選50mg至2000mg。

雖然以下的實施例、試驗實施例和制劑實施例進一步描述了本發(fā)明，但本發(fā)明不應(yīng)受這些實施例、試驗實施例和制劑實施例的限制。因此，通過參考，并且在需要時修訂以上的總體描述和以下的實施例，選擇反應(yīng)中適宜的起始原料、試劑和條件，本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員應(yīng)能易于制備本發(fā)明任何化合物。
在制備和實施例中使用的縮寫具有以下含義。
Ac＝乙酰基，Et＝乙基，Me＝甲基，Ph＝苯基，Boc＝叔丁氧羰基，Cbz＝芐氧羰基，Bn＝芐基。

實施例1 化合物12和13的制備 [化學(xué)式29]

a.化合物3 向茄形燒瓶中裝填NaH(60％于礦物油中；1.2714g，31.79mmol)并用正己烷(5cm3×3)洗滌3次。減壓下去除殘余的正己烷后，加入二甲基甲酰胺(50cm3)。于室溫下加入化合物1(3.6313g，13.64mmol)然后在此溫度下攪拌30分鐘。然后于室溫下逐滴加入化合物2(5.6310g，15.22mmol)，然后在此溫度下攪拌20分鐘。將該混合物傾入水(200cm3)中，隨后加入乙酸乙酯(100cm3)用于分離，并用乙酸乙酯提取2次，用水洗滌1次和用飽和的氯化鈉水溶液洗滌1次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在濾去干燥試劑后，真空下濃縮溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，120g，洗脫劑從20％→40％乙酸乙酯/正己烷)純化，得到化合物3(4.9678g，10.47mmol)。得率77％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.32-1.48(9H，t-Bu)，3.21-4.32(8H)，5.03-5.25(2H，m，CH2Ph)，6.74-6.85(1H，m)，7.22-7.42(5H，m)，和7.84-7.95(2H，m).
b.化合物4 將化合物3(4.9678g，10.47mmol)溶解于乙醇(200cm3)中，加入SnCl2·2H2O(13.0278g，57.73mmol)。將該混合物加熱至80-90℃并攪拌2小時。在此溫度下，將NaBH4(0.2778g，7.34mmol)溶解于乙醇(10cm3)中，并將該溶液緩慢逐滴加入并再攪拌1小時。在大約2/3的乙醇去除后，小心加入飽和的碳酸氫鈉水溶液直至不產(chǎn)生任何泡泡。用乙酸乙酯提取該混合物4次，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在濾去干燥試劑后，真空下濃縮溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，80g，洗脫劑10％→20％→50％→100％乙酸乙酯/正己烷)純化，得到化合物4(1.6021g，3.60mol)。還有，得到已經(jīng)去除其中Boc-基團的化合物(M＝344.38，1.6304g，4.73mmol，45％)。得率34％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.32-1.50(9H，Boc)，3.00-3.58(8H，m)，3.90-4.24(2H，m)，5.05-5.30(2H，m，CH2Ph)，6.30-6.45(2H，m)，6.72-6.82(1H，m)，和7.28-7.37(5H，m，CH2Ph).
c.化合物5 將化合物4(1.6021g，3.60mmol)溶解于甲醇(20cm3)中，并加入碳酸鈉(0.5856g，5.53mmol)和Boc2O(1.1708g，5.36mmol)。于室溫下將該混合物攪拌17小時。通過加入水(30cm3)和乙酸乙酯(50cm3)使該混合物分離，隨后用乙酸乙酯洗滌2次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濾去干燥試劑，真空下濃縮溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，50g，洗脫劑10％→20％→30％乙酸乙酯/正己烷)純化，得到化合物5(1.8683g，3.43mmol)。得率95％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.52(18H，Boc)，3.10-3.52(6H，m)，3.95-4.28(2H，m)，5.05-5.29(2H，m，CH2Ph)，6.38(1H，brs，NHBoc)，6.77-6.89(2H，m)，和7.21-7.36(6H，m).
d.化合物6 使于干燥的四氫呋喃(20cm3)中的化合物5(1.8683g，3.43mmol)經(jīng)歷芳基取代并且冷卻至78℃。向該溶液中，緩慢逐滴加入n-BuLi(1.54M于正己烷中；2.5cm3，3.85mmol)，然后在此溫度下攪拌10分鐘。緩慢逐滴加入溶解于無水四氫呋喃(3cm3)中的(R)-縮水甘油丁酸酯(0.6084g，4.22mmol)，使該混合物冷卻至室溫并攪拌20分鐘。加入水(30cm3)，并用乙酸乙酯提取該混合物5次，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾后，去除溶劑，得到殘余物(2.2370g)。將該殘余物溶解于甲醇(20cm3)中，加入碳酸鉀(5.0776g，36.74mmol)并于室溫下攪拌6小時。加入水(30cm3)，并用乙酸乙酯提取該混合物5次，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濾去干燥試劑，真空下濃縮溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，30g，洗脫劑50％→100％乙酸乙酯/正己烷→2％甲醇/二氯甲烷)純化，得到化合物6(1.5838g，3.01mmol)。得率88％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.47(9H，Boc)，2.59(1H，br，OH)，3.16-3.40(6H，m)，3.70-3.82(1H，m)，3.89-4.27(5H，m)，4.68-4.78(1H，m，CH2CHCH2OH)，5.06-5.30(2H，m，CH2Ph)，6.83-6.93(1H，m)，7.02-7.13(1H，m)，和7.27-7.46(6H，m).
e.化合物7 于0℃下，向已經(jīng)冷卻至0℃并用無水二氯甲烷(3cm3)稀釋的化合物6(1.5834g，3.01mmol)、三乙胺(0.65cm3，4.62mmol)和無水二氯甲烷(30cm3)溶液中，逐滴加入甲烷磺酰氯(0.3cm3，3.88mmol)并攪拌20分鐘。加入飽和的NaHCO3水溶液(50cm3)，用三氯甲烷提取該混合物3次，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾后，去除溶劑，得到殘余物(1.9525g)。將該殘余物溶解于二甲基甲酰胺(15cm3)中，加入疊氮鈉(0.5870g，9.03mmol)并于80-90℃下攪拌2小時。加入水(50cm3)，用乙酸乙酯提取該混合物3次。用水和飽和的氯化鈉水溶液順序洗滌有機層，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾后，去除溶劑，得到殘余物。經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，40g，洗脫劑25％→30％→50％乙酸乙酯/正己烷)純化，得到化合物7(1.5894g，2.79mmol)。得率93％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.47(9H，Boc)，3.18-4.28(12H，m)，4.73-4.83(1H，m，CH2CHCH2N3)，5.06-5.28(2H，m，CH2Ph)，6.85-6.93(1H，m)，7.02-7.13(1H，m)，和7.28-7.45(6H，m).
f.化合物8 于室溫下，將化合物7(1.5894g，2.79mmol)溶于四氫呋喃(20cm3)中，隨后加入三苯基膦(1.1128g，4.240mmol)和水(1cm3)，并于室溫下(16小時)和在60℃下(2小時)攪拌該混合物。在確認消耗掉起始原料后，去除溶劑，然后使殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，30g，洗脫劑乙酸乙酯→5％→15％甲醇/三氯甲烷)純化，得到化合物8(1.4394g，2.65mmol)。得率95％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.48(9H，Boc)，2.95(1H，dd，J＝5.8，13.7Hz)，3.11(1H，dd，J＝4.0，13.7Hz)，3.16-3.59(6H，m)，3.76-3.84(1H，m)，3.94-4.27(3H，m)，4.62-4.72(1H，m，CH2CHCH2N3)，5.06-5.29(2H，m，CH2Ph)，6.84-6.92(1H，m)，7.03-7.14(1H，m)，和7.25-7.48(6H，m).
g.化合物9 于室溫下，將化合物8(1.4394g，2.65mmol)溶于吡啶(20cm3)中，隨后加入乙酸酐(2.0cm3)，并攪拌1小時。去除溶劑，使殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，30g，洗脫劑0％→3％→5％甲醇/三氯甲烷)純化，得到化合物9(1.4769g，2.52mmol)。得率95％。

h.化合物10 將化合物9(1.1139g，1.902mmol)溶解于5％乙醇(50cm3)中，隨后小心加入10％Pd/C(0.2073g)用于H2取代，然后于室溫下攪拌該混合物90小時。經(jīng)硅藻土過濾后，去除溶劑，并使殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，30g，洗脫劑0％→2％→4％甲醇/三氯甲烷)純化，得到化合物10(0.8159g，1.807mmol)。得率95％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.38(9H，brs，Boc)，2.03(3H，s，ac)，3.08-3.16(2H，m)，3.40-3.48(2H，m)，3.53-3.77(8H，m)，4.00(1H，t，J＝9.0Hz)，4.72-4.81(1H，m)，6.45(1H，brs，NHAc)，6.87(1H，t，J＝9.0Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，和7.36(1H，dd，J＝2.4，15.1Hz).
i.化合物11 于室溫下，將化合物10(0.2016g，0.477mmol)溶解于吡啶(5cm3)中，隨后加入乙酸酐(3cm3)并攪拌18小時。去除溶劑，然后使殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，15g，洗脫劑50％→100％乙酸乙酯/正己烷→4％甲醇/三氯甲烷)純化，得到化合物11(0.2055g，0.416mmol)。得率93％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.48(9H，s，Boc)，2.03(3H，s，NHAc)，2.05(3H，s，NNAc)，3.08-3.78(10H，m)，4.01(1H，dt，J＝3.0，9.1Hz)，4.25-4.40(1H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.08(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，7.05(1H，brd，J＝9Hz)，和7.40(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
j.化合物12 將化合物11(0.1462g，0.296mmol)溶解于二氯甲烷(5cm3)中，隨后加入三氯乙酸(1cm3)并于室溫下攪拌2小時。加入飽和的碳酸鉀水溶液以調(diào)節(jié)至中性pH，隨后用三氯甲烷提取5次。并經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濾去干燥試劑并去除溶劑。使殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，15g，洗脫劑0％→5％→10％甲醇/三氯甲烷)純化，得到化合物12(0.1034g，0.263mmol)。得率89％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.97(3H，s，NNAc)，2.03(3H，s，NHAc)，3.06-3.14(1H，m)，3.16-3.23(1H，m)，3.34-3.44(3H，m)，3.54-3.80(6H，m)，3.88-3.94(1H，m)，4.01(1H，t，J＝8.8Hz)，4.72-4.81(1H，m)，6.08-6.16(1H，br)，6.84-6.93(1H，m)，6.96-6.75(1H，m)，和7.37-7.48(1H，m).
k.化合物13 將-2氨基噻唑(135.6mg，1.354mmol)溶解于二氯甲烷(10cm3)中，隨后于0℃下加入三光氣(138.1mg，0.465mmol)。逐滴加入三乙胺(0.4cm3，2.846mmol)后，加入化合物10(154.4mg，0.342mmol)。使該混合物冷卻至室溫并攪拌75小時。加入10％檸檬酸水溶液(20cm3)并用三氯甲烷提取2次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濾去干燥試劑，除去溶劑，然后將殘余物溶解于二氯甲烷(10cm3)中，隨后加入三氟乙酸(1.0cm3)并于室溫下攪拌24小時。用飽和的碳酸鈉水溶液中和該混合物，并用10％甲醇/三氯甲烷提取5次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濾去干燥試劑。去除溶劑，然后使殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，10g，洗脫劑1％→3％→5％甲醇/三氯甲烷)純化，得到化合物13(80mg，0.168mmol)。得率49％。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，ac)，3.22-4.25(12H，m)，4.70-4.81(1H，m)，6.73(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，6.84-7.03(3H，m)，7.33-7.43(2H，m)，和9.84(1H，s，N＝C-NHC＝O).
實施例2 化合物24的制備 [化學(xué)式30]

a.化合物16 于0℃下，向于甲醇(80cm3)和水(40cm3)中的商業(yè)上可獲得的二(氯乙基)胺單水合物(5.7974g，32.48mmol)和碳酸鈉(3.6300g，34.25mmol)的混懸液中，緩慢逐滴加入氯代甲酸芐酯(6.0cm3，33.77mmol)，并在此溫度下將該混合物攪拌3小時。去除一半甲醇，加入水(50cm3)，隨后用二氯甲烷提取數(shù)次，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，過濾并濃縮，得到含化合物14作為主要產(chǎn)物的殘余物(10.674g)。向另一個茄形燒瓶中裝填NaH(60％于礦物油中；2.0544g，51.36mmol)并用正己烷(5cm3×3)洗滌。減壓下去除殘余的正己烷后，加入二甲基甲酰胺(80cm3)和取代的芳基。冷卻至0℃后，加入化合物15(4.1983g，18.07mmol)并于此溫度下攪拌10分鐘。將含化合物14的上述殘余物(10.674g)溶解于二甲基甲酰胺(20cm3)中并逐滴加至該混合物中，并且在一邊冷卻至室溫時溫和地攪拌41小時。將該混合物傾入水(400cm3)中，并用乙酸乙酯提取3次和用水提取1次，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，150g，洗脫劑15％→20％→30％乙酸乙酯/正己烷)純化，得到7.1642g的以含7-元環(huán)化合物(5-Cbz衍生物)作為主要產(chǎn)物的所需殘余物。將該殘余物溶解于甲醇(120cm3)和二氯甲烷(40cm3)中，隨后加入10％Pd/C(0.7241g)用于H2取代并在此溫度下攪拌23小時。經(jīng)硅藻土過濾后，濃縮濾液，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，100g，洗脫劑乙酸乙酯→甲醇:三乙胺:二氯甲烷＝10:2:88)純化，得到化合物16(3.4838g，11.56mmol)。得率64％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.43-1.51(18H，Boc×2)，2.96-3.54(6H，m)，and3.98-4.26(2H，m)，和6.62(1H，brs，NH).
b.化合物17 將化合物16(5.6532g，18.76mmol)溶解于CH3CN(40cm3)中，隨后加入碳酸鉀(2.8864g，20.88mmol)和2-氯-5-硝基吡啶(3.5675g，22.50mmol)，并將該混合物于回流下加熱19小時。向該混合物中加入水(50cm3)，然后用乙酸乙酯提取該混合物4次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濾去干燥試劑。去除溶劑，然后使殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，120g，洗脫劑10％→20％→30％乙酸乙酯/正己烷)純化，得到固體化合物17(5.0881g，12.02mmol)。得率64％ 1H NMR(CDCl3)δ＝1.43(18H，s，Boc×2)，3.12-3.45(2H，m)，3.66-4.31(6H，m)，6.53(1H，d，J＝9.6Hz)，8.23(1H，dd，J＝2.8，9.6Hz)，和9.04(1H，m).
c.化合物18 將化合物17(5.2346g，12.36mmol)溶解于乙醇(100cm3)中，隨后加入10％Pd/C(1.4253g)，得到混懸液。使該混懸液經(jīng)歷氫取代，并在室溫下攪拌3.5小時。
在通過硅藻土過濾后，去除溶劑。使殘余物(0.8354g)經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，80g，洗脫劑30％→50％→100％乙酸乙酯/正己烷)純化，得到化合物18(4.7463g，12.06mmol)。得率98％。

d.化合物19 將化合物18(4.7463g，12.06mmol)溶解于丙酮(40cm3)和水(20cm3)中，隨后加入碳酸鈉(1.7605g，16.61mmol)和氯代甲酸芐酯(2.60cm3，14.63mmol)，并在室溫下攪拌1小時。去除丙酮，并加入乙酸乙酯(100cm3)以使相分離。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濾去干燥試劑。去除溶劑，使殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，90g，洗脫劑10％→35％乙酸乙酯/正己烷)純化，得到化合物19(6.2841g，11.91mmol)。

e.化合物20 將化合物19(6.2841g，11.91mmol)溶解于無水四氫呋喃(50cm3)中，隨后經(jīng)歷芳基取代并冷卻至-78℃。向該溶液中，緩慢逐滴加入n-BuLi(1.58M于正己烷中；8.0cm3，12.64mmol)，隨后在此溫度下攪拌5分鐘。緩慢滴加入無水四氫呋喃(2cm3)于中的(R)-縮水甘油丁酸酯(1.9001g，13.18mmol)，冷卻至室溫后，將該混合物攪拌21小時。加入水(50cm3)并用乙酸乙酯提取該混合物4次，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌1次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濾去干燥試劑。去除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，80g，洗脫劑50％→100％乙酸乙酯/正己烷)純化，得到化合物20(4.0759g，8.258mmol)。得率69％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.43(18H，s，Boc×2)，2.75(1H，brs，OH)，3.10-4.26(12H，m)，4.69-4.79(1H，m)，6.53(1H，d，J＝9.3Hz)，7.82-7.92(1H，m)，和8.07-8.12(1H，m).
f.化合物21 于0℃下，向化合物20(4.0759g，8.26mmol)、三乙胺(1.8cm3，12.81mmol)和無水二氯甲烷(80cm3)的混合物中，逐滴加入甲烷磺酰氯(0.8cm3，10.34mmol)并在0℃下攪拌20分鐘。將飽和的碳酸氫鈉水溶液(50cm3)加至該混合物中以分離該相，并用三氯甲烷提取水層2次。合并有機層并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾后，去除溶劑。將殘余物(4.8528g)溶解于二氯甲烷(40cm3)中，隨后加入疊氮鈉(1.0125g，15.57mmol)并在40-50℃下攪拌15小時。加入水(150cm3)并用乙酸乙酯提取3次，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌1次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濾去干燥試劑，并去除溶劑。將殘余物(4.4467cm3)溶解于四氫呋喃(40cm3)中，隨后于室溫下加入三苯基膦(3.2983g，12.58mmol)和水(2.0cm3)，并于50℃下將該混合物攪拌2小時。去除溶劑，使殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，100g，洗脫劑乙酸乙酯→15％甲醇/三氯甲烷)純化，得到化合物21(3.8884g，7.89mmol)。得率96％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.43(18H，s，Boc×2)，2.88-4.26(12H，m)，4.63-4.75(1H，m)，6.55(1H，d，J＝9.3Hz)，7.86-7.96(1H，m)，和8.06-8.12(1H，m).
g.化合物22 將吡啶(1.0cm3)和乙酸酐(1.0cm3)加至二氯甲烷(10cm3)中的化合物21(1.0932g，2.219mmol)中，并于室溫下攪拌該混合物25小時。去除溶劑，使殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，40g，洗脫劑50％乙酸乙酯/正己烷→3％甲醇/乙酸乙酯→3％甲醇/三氯甲烷)純化，得到化合物22(0.9087g，1.700mmol)。得率77％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.43(18H，s，Boc×2)，2.03(3H，s，ac)，3.10-4.26(12H，m)，4.73-4.82(1H，m)，6.02(1H，t，J＝6.2Hz，NHAc)，6.55(1H，d，J＝9.3Hz)，7.76-7.83(1H，m)，和8.07-8.11(1H，m).
h.化合物23 將三氟乙酸(1.0cm3)加至二氯甲烷(10cm3)中的化合物22(0.2444g，0.457mmol)中，并于室溫下攪拌該混合物3小時。去除溶劑，將殘余物溶解于二氯甲烷(10cm3)中，隨后加入三乙胺(0.5cm3)和二氯甲烷(2cm3)中的BnOCH2COCl(0.1293g，0.700mmol)，并于室溫下攪拌21小時。加入水(20cm3)和用10％甲醇/三氯甲烷提取5次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濾去干燥試劑。去除溶劑，使殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，10g，洗脫劑3％甲醇/三氯甲烷)純化，得到化合物23(0.1010g，0.209mmol)。得率46％。

i.化合物24 將10％Pd/C(0.0981g)加至乙醇(5cm3)中的化合物23(0.1010g，0.209mmol)中，得到混懸液。使該混懸液經(jīng)歷氫取代，并于室溫下攪拌64小時。通過硅藻土過濾后，去除溶劑。使殘余物(0.8354g)經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，80g，洗脫劑3％→10％甲醇/三氯甲烷)純化，得到化合物24(0.0190g，0.0484mmol)。得率23％。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，ac)，3.00-4.04(12H，m)，4.33(2H，s，CH2OH)，4.73-4.83(1H，m)，6.37(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.51-6.57(1H，m)，7.75-7.82(1H，m)，和8.09-8.12(1H，m).
實施例3 化合物35-36的制備 [化合物31]

a.化合物26 將于二乙醇胺(19.40g，184.5mmol)中的3，4，5-三氟硝基苯(25)(3.6970g，23.32mmol)于110-120℃下攪拌2小時。加水(50cm3)并用乙酸乙酯提取5次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濾去干燥試劑。去除溶劑，并使殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，150g，洗脫劑1％→2％→5％→10％甲醇/三氯甲烷)純化，得到化合物26(7.5182g，28.67mmol)。得率87％。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.41(2H，brs，OH×2)，3.47-3.58(4H，m)，3.69-3.81(4H，m)，和7.80(2H，d，J＝9.1Hz).
b.化合物27 于0℃下，向化合物26(7.5182g，28.67mmol)、三乙胺(10.0cm3，71.15mmol)和無水二氯甲烷(100cm3)的溶液中，逐滴加入甲烷磺酰氯(5.0cm3，64.60mmol)并于0℃下攪拌1小時。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(100cm3)以使相分離。用三氯甲烷提取水層3次，合并有機層并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾后，去除溶劑，并使殘余物(4.8528g)經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，150g，洗脫劑20％→50％乙酸乙酯/正己烷→1％→2％甲醇/三氯甲烷)純化，得到化合物27(11.9906g，28.66mmol)。得率100％。
1H NMR(CDCl3)δ＝3.00(6H，s，Ms×2)，3.71-3.76(4H，m)，4.29-4.34(4H，m)，和7.83(2H，d，J＝9.1Hz).
c.化合物28 向茄形燒瓶中裝填NaH(60％于礦物油中；2.4320g，60.80mmol)并用正己烷(5cm3×3)洗滌。減壓下去除殘余的正己烷后，加入二甲基甲酰胺(80cm3)。于室溫下加入化合物1(7.5056g，28.19mmol)，并在此溫度下攪拌該混合物30分鐘。于室溫下逐滴加入于二甲基甲酰胺(30cm3)中的化合物27(11.9906g，28.66mmol)，并在此溫度下攪拌20分鐘。將該混合物傾入水(400cm3)中，隨后用乙酸乙酯提取4次，用水提取2次，和用飽和的氯化鈉水溶液洗滌1次。在經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濾去干燥試劑，真空下濃縮溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，150g，洗脫劑10％→20％→50％乙酸乙酯/正己烷)純化，得到化合物28(6.3121g，12.82mmol)。得率45％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.36(9H，s，Boc)，3.23-3.77(6H，m)，3.96-4.25(2H，m)，5.08-5.31(2H，m，OCH2Ph)，7.30-7.39(5H，m)，和7.77(2H，d，J＝9.9Hz).
d.化合物29 將化合物28(6.3121g，12.82mmol)溶解于乙醇(100cm3)和水(1cm3)的合并溶液中。向該溶液中加入10％Pd/C(0.6837g)得到混懸液。使該混懸液經(jīng)歷氫取代，并于室溫下攪拌41小時。通過硅藻土過濾后，去除溶劑。使殘余物(0.8354g)溶解于丙酮(60cm3)和水(30cm3)中，并在該混合物中加入碳酸鈉(3.2019g，30.21mmol)和氯代甲酸芐酯(5.0cm3，28.14mmol)。將該混合物于室溫下攪拌1小時。去除丙酮，加入水(100cm3)和乙酸乙酯(100cm3)以使相分離。在經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濾去干燥試劑，去除溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，120g，洗脫劑10％→15％→30％乙酸乙酯/正己烷)純化，得到化合物29(7.2419g，12.14mmol)。得率95％。

e.化合物30 使在無水四氫呋喃(60cm3)中的化合物29(7.2419g，12.14mmol)經(jīng)歷芳基取代并冷卻至-78℃。向該溶液中，緩慢逐滴加入n-BuLi(1.54M于正己烷中；8.8cm3，13.55mmol)。然后，在此溫度下，攪拌分鐘。然后緩慢逐滴加入無水四氫呋喃(2cm3)中的(R)-縮水甘油丁酸酯(1.9622g，13.61mmol)，并冷卻至室溫和攪拌20分鐘。將水(50cm3)加入該混合物中，用乙酸乙酯提取該混合物5次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濾去干燥試劑，去除溶劑。使殘余物(8.9592g)溶解于甲醇(50cm3)中并加入碳酸鉀(5.0460g，36.51mmol)。將該混合物于室溫下攪拌1小時。去除甲醇，加入水(50cm3)和用乙酸乙酯提取5次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濾去干燥試劑，去除溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，120g，洗脫劑50％→1％甲醇/乙酸乙酯)純化，得到化合物30(5.5651g，9.89mmol)。得率81％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.36(9H，s，Boc)，2.81(1H，t，J＝6.3Hz，CH2OH)，3.03-4.16(12H，m)，4.68-4.78(1H，m)，5.07-5.32(2H，m，OCH2Ph)，7.12(2H，br d，J＝9Hz)，和7.28-7.40(5H，m).
f.化合物31 于0℃下，向化合物30(5.5651g，9.89mmol)、三乙胺(2.0cm3，14.23mmol)和無水二氯甲烷(50cm3)的溶液中，逐滴加入甲烷磺酰氯(1.0cm3，12.92mmol)并于0℃下攪拌15分鐘。加入甲醇(1cm3)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(30cm3)以使相分離。用三氯甲烷提取水層2次，合并有機層，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾后，去除溶劑。使殘余物溶解于二甲基甲酰胺(50cm3)中，加入疊氮鈉(1.0848g，16.69mmol)并于40-500℃攪拌16小時。將水(100cm3)加至該混合物中，用乙酸乙酯提取3次，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌1次。在經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濾去干燥試劑，去除溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，100g，洗脫劑20→30→50％乙酸乙酯/正己烷)純化，得到化合物31(5.7033g，9.71mmol)。得率98％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.37(9H，s，Boc)，3.05-4.20(12H，m)，4.74-4.84(1H，m)，5.08-5.33(2H，m，OCH2Ph)，7.12(2H，brd，J＝9Hz)，和7.30-7.40(5H，m).
g.化合物32 于室溫下，將于四氫呋喃(50cm3)中的化合物31和三苯基膦(3.9751g，15.16mmol)和水(1.0cm3)加在一起，并于50℃下攪拌16小時。去除溶劑，并使殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，120g，洗脫劑乙酸乙酯→10％甲醇/三氯甲烷)純化，得到化合物32(5.0795g，9.05mmol)。得率93％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.37(9H，s，Boc)，2.88-4.18(12H，m)，4.63-4.73(1H，m)，5.08-5.33(2H，m，OCH2Ph)，7.13(2H，brd，J＝9Hz)，和7.30-7.40(5H，m).
h.化合物33 將于吡啶(5cm3)中的化合物32(0.9751g，1.736mmol)和乙酸酐(3.0cm3)加在一起，并于室溫下攪拌1小時。去除溶劑，并將使殘余物溶解于乙醇(20cm3)和水(2cm3)的合并的液體中，隨后加入10％Pd/C(0.5584g)以得到混懸液。使該混懸液經(jīng)歷氫取代，并于室溫下攪拌44小時。經(jīng)硅藻土過濾后，去除溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，30g，洗脫劑1％→3％甲醇/三氯甲烷)純化，得到化合物33(0.7821g，1.666mmol)。得率96％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.49(9H，s，Boc×2)，2.03(3H，s，ac)，3.02-3.08(2H，m)，3.23-3.30(2H，m)，3.37-3.44(2H，m)，3.57-3.75(5H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.73-4.82(1H，m)，6.12(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，和7.08(2H，d，J＝10.7Hz).
i.化合物34 將于甲醇(5cm3)中的化合物32(0.9751g，1.736mmol)和三乙胺(1.0cm3)及(1.0cm3)加在一起，并于室溫下攪拌該混合物1小時。去除溶劑，并使殘余物溶解于乙醇(20cm3)和水(4cm3)的合并的液體中，并加入10％Pd/C(0.4436g)以得到混懸液。使該混懸液經(jīng)歷氫取代，并于室溫下攪拌42小時。經(jīng)硅藻土過濾后，去除溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，30g，洗脫劑2％→3％甲醇/三氯甲烷)純化，得到化合物34(0.7005g，1.386mmol)。得率93％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.49(9H，s，Boc×2)，3.02-3.08(2H，m)，3.23-3.30(2H，m)，3.37-3.45(2H，m)，3.57-3.73(4H，m)，3.79-3.90(1H，m)，4.05(1H，t，J＝9.1Hz)，4.77-4.87(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.0Hz，CHF2)，和6.99-7.12(3H，m).
j.化合物35 于0℃下，將于二氯甲烷(10cm3)中的3-氨基-5-甲基異噁唑(103.5mg，1.06mmol)和三光氣(104.5mg，0.352mmol)加在一起，然后逐滴加入三乙胺(0.4cm3，2.85mmol)，并于該溫度下攪拌該混合物10分鐘。在此溫度下，加入化合物33(87.4mg，0.187mmol)，冷卻至室溫并攪拌24小時。將10％檸檬酸水溶液(20cm3)加至該混合物中，用三氯甲烷提取該混合物3次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濾去干燥試劑。去除溶劑，并將使殘余物溶解于二氯甲烷(5cm3)中，隨后加入三氟乙酸(0.5cm3)，并于室溫下攪拌該混合物16小時。用10％碳酸鈉水溶液(20cm3)中和該混合物，并用10％甲醇/三氯甲烷提取4次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濾去干燥試劑，去除溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，8g，洗脫劑2％→5％甲醇/三氯甲烷)純化，得到化合物35(81.5mg，0.165mmol)。得率88％。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，ac)，2.38(3H，s，C＝C-Me)，3.16-3.24(2H，m)，3.29-3.42(4H，m)，3.62-4.03(6H，m)，4.77-4.88(1H，m)，6.21-6.33(1H，br，NHC＝O)，6.65(1H，s，Me-C＝CH)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和9.14(1H，s，NHAr).
k.化合物36 于室溫下，將于二氯甲烷(3cm3)中的化合物34(78.9mg，0.156mmol)和三乙胺(0.05cm3，0.356mmol)加在一起，并加入于二氯甲烷(1cm3)中的BnOCH2COCl(36.5mg，0.198mmol)，并攪拌1小時。加入少量的甲醇，然后加入水(20cm3)，并用三氯甲烷提取2次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濾去干燥試劑，去除溶劑。并將使殘余物溶解于乙醇(5cm3)，隨后加入10％Pd/C(88.9mg)并經(jīng)歷H2取代，并于室溫下攪拌122小時。經(jīng)硅藻土過濾后，去除溶劑。將使殘余物溶解于二氯甲烷(5cm3)，隨后加入三氯甲烷(0.5cm3)，并于室溫下攪拌21小時。用10％碳酸鈉水溶液(30cm3)中和該混合物，并用10％甲醇/三氯甲烷提取4次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濾去干燥試劑，去除溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，8g，洗脫劑1％→2％→5％甲醇/三氯甲烷)純化，得到化合物36(61.2mg，0.132mmol)。得率85％。
1HNMR(CDCl3)δ＝3.11-3.19(2H，m)，3.26-3.42(4H，m)，3.63-3.90(5H，m)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.39(2H，s，CH2OH)，4.79-4.90(1H，m)，5.95(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，7.08(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.45(1H，t，J＝6.2Hz，NHC＝O).
依照如在以上描述的實施例中的方法，制備結(jié)構(gòu)和物理數(shù)據(jù)如下的實施例4-103的化合物。

實施例4 [化學(xué)式32]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(1H，s，Ac)，2.53(6H，s，Me×2)，3.15-3.21(4H，m)，3.36-3.43(4H，m)，3.61-3.68(2H，m)，3.75(1H，dd，J＝6.6，9.1Hz)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.73-4.82(1H，m，CH2CHCH2NHAc)，6.74-6.82(1H，br，NHAc)，6.80-6.87(1H，m)，6.96-7.03(1H，m)，和7.31-7.38(1H，m).
實施例5 [化學(xué)式33]
1H NMR(CDCl3)δ 1.09(3H，t，J＝7.1Hz，NCH2CH3)，2.03(3H，s，Ac)，2.53(3H，s，NMe)，2.72(2H，q，J＝7.1Hz)，3.12-3.27(4H，m)，3.34-3.42(4H，m)，3.55-3.76(3H，m)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.71-4.81(1H，m，CH2CHCH2NHAc)，6.25(1H，t，J＝6.2Hz，NHAc)，6.82-6.90(1H，m)，6.98-7.04(1H，m)，和7.32-7.40(1H，m).
實施例6 [化學(xué)式34]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，NHAc)，2.19(3H，s，NAc)，2.57(3H，NMe)，2.84-2.99(2H，m)，3.16-3.77(8H，m)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.24-4.34(1H，m)，4.69-4.82(1H，m，CH2CHCH2NHAc)，6.28(1H，br，NHAc)，6.85-6.93(1H，m)，6.97-7.03(1H，m)，和7.38-7.47(1H，m).
實施例7 [化學(xué)式35]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，2.51(3H，s，NMe)，2.92(1H，dd，J＝7.8，12.5Hz)，3.12(1H，dd，J＝8.2，14.0Hz)，3.28-3.53(5H，m)，3.60(1H，dt，J＝6.1，14.6Hz)，3.68(1H，dd，J＝3.3，6.1Hz)，3.74(1H，dd，J＝6.9，9.1Hz)，4.02(1H，t，J＝9.1Hz)，4.44-4.53(1H，m)，4.72-4.82(1H，m，CH2CHCH2NHAc)，6.19(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，6.90-6.98(1H，m)，7.00-7.06(1H，m)，和7.33-7.58(1H，m).
實施例8 [化學(xué)式36]
1H NMR(CDCl3)δ 2.17(3H，s，Ac)，2.51(3H，s，NMe)，2.87-2.97(1H，m)，3.06-3.16(1H，m)，3.28-3.52(5H，m)，3.70(1H，dd，J＝6.1，9.1Hz)，4.03-4.24(3H，m)，4.45-4.55(1H，m)，4.89-4.99(1H，m，CH2CHCH2NHAc)，6.89-7.08(2H，m)，和7.33-7.71(11H，m).
實施例9 [化學(xué)式37]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，2.64(1.5H，s，NMe)，2.77(1.5H，s，NMe)，2.82-3.77(11H，m)，3.94-4.05(2H，m)，4.70-4.81(1H，m，CH2CHCH2NHAc)，5.09-5.29(2H，m，CH2Ph)，6.14(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.81-6.92(1H，m)，6.97-7.04(1H，m)，和7.2@5-7.44(6H，m).
實施例10 [化學(xué)式38]
1H NMR(CDCl3)δ 1.34(9H，s，Boc)，2.02(3H，s，Ac)，3.18-3.76(9H，m)，3.95-4.27(3H，m)，4.71-4.81(1H，m)，5.06-5.28(2H，m，CH2Ph)，6.13(1H，br t，J＝6Hz，NHAc)，6.87(1H，t，J＝9.1Hz)，6.98-7.07(1H，m)，和7.30-7.44(6H，m).
實施例11 [化學(xué)式39]
1H NMR(CDCl3)δ 1.38(9H，br s，Boc)，2.03(3H，s，Ac)，3.08-3.16(2H，m)，3.40-3.48(2H，m)，3.53-3.77(8H，m)，4.00(1H，t，J＝9.0Hz)，4.72-4.81(1H，m)，6.45(1H，brs，NHAc)，6.87(1H，t，J＝9.0Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，和7.36(1H，dd，J＝2.4，15.1Hz).
實施例12 [化學(xué)式40]
1H NMR(CDCl3)δ 2.01(3H，s，Ac)，3.20-3.79(11H，m)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.77(1H，br)，5.95(1H，br，NNH)，6.39(1H，br，NHAc)，6.84-6.95(1H，m)，6.98-7.15(2H，m)，和7.2@5-7.41(5H，m).
實施例13 [化學(xué)式41]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，NHAc)，3.10-3.77(9H，m)，3.95-4.26(5H，m)，4.39-4.69(4H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.10-6.25(1H，br，NHAc)，6.97(1H，t，J＝9.1Hz)，7.03(1H，br d，J＝9Hz)，7.30-7.39(5H，m，CH2Ph)，和7.41(1H，br d，J＝15Hz).
實施例14 [化學(xué)式42]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.02(2H，t，J＝4.7Hz)，3.14-3.78(9H，m)，3.97-4.26(5H，m)，4.49-4.63(2H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.06(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.02-7.09(1H，m)，和7.4@2-7.50(1H，m).
實施例15 [化學(xué)式43]
1H NMR(CDCl3)δ 2.52(6H，s，Me×2)，3.12-3.20(4H，m)，3.34-3.43(4H，m)，3.59-3.78(3H，m)，4.01(1H，t，J＝9.0Hz)，4.11(2H，s，CH2OH)，4.73-4.83(1H，m)，6.82(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4，9.1Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.4，14.8Hz)，和7.35(1H，br s，NH).
實施例16 [化學(xué)式44]
1H NMR(CDCl3)δ 3.10-3.62(9H，m)，3.74-4.30(10H，m)，4.68-4.79(1H，m)，5.05(1H，t，J＝6.0Hz)，5.60(1H，t，J＝6.0Hz，NH)，7.04-7.16(2H，m)，7.40-7.50(1H，m)，和8.08(1H，t，J＝6.0Hz).
實施例17 [化學(xué)式45]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.12-3.78(9H，m)，3.91-4.05(3H，m)，4.37(2H，br s，CH2OH)，4.72-4.81(1H，m)，6.27(1H，br s，NHAc)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，6.98-7.06(1H，m)，和7.37-7.46(1H，m).
實施例18 [化學(xué)式46]
1H NMR(CDCl3)δ 2.94-3.52(9H，m)，3.58-4.16(8H，m)，4.37(2H，br s)，4.74-4.84(1H，m)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，6.99-7.16(2H，m)，和7.3@6-7.45(1H，m).
實施例19 [化學(xué)式47]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.17-3.23(2H，m)，3.35-3.42(4H，m)，3.55-3.77(3H，m)，3.81-3.89(2H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.71-4.81(1H，m)，5.61(1H，br s，NHH)，6.38(1H，br，s，NHH)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，7.02(1H，ddd，J＝0.8，2.5，9.1Hz)，和7.2@8-7.42(2H，m).
實施例20 [化學(xué)式48]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.12-3.78(11H，m)，3.81-4.01(2H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.42(2H，AB)，4.71-4.81(1H，m)，6.14(1H，br)，6.76(1H，br t，J＝5.5Hz)，6.86-6.93(1H，m)，6.98-7.07(1H，m)，和7.2@2-7.46(6H，m).
實施例21 [化學(xué)式49]
1H NMR(DMSO-d6+CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，2.94-4.12(20H，m)，4.66-4.86(1H，m)，6.85-7.08(2H，m)，7.35-7.45(1H，m)，和7.95-8.10(1H，br，NHAc).
實施例22 [化學(xué)式50]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.13-3.76(19H，m)，4.00(1H，t，J＝8.9Hz)，4.71-4.81(1H，m，CH2CHCH2)，6.19(1H，br s，NHAc)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01(1H，br d，J＝9Hz)，和7.39(1H，dd，J＝2.6，14.8Hz).
實施例23 [化學(xué)式51]

實施例24 [化學(xué)式52]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，NHAc)，2.80(3H，d，J＝4.8Hz，MeNH-C＝O)，3.10-4.04(12H，m)，4.71-4.81(1H，m，CH2CHCH2)，6.26-6.42(2H，br，MeNH-C＝O和NHAc)，6.88(1H，t，J＝9.1Hz)，6.96-7.04(1H，m)，和7.3@5-7.45(1H，m).
實施例25 [化學(xué)式53]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，2.86(6H，s，NMe2)，3.12-4.06(12H，m)，4.71-4.81(1H，m，NCH2CHCH2)，6.25(1H，br s，NHAc)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01(1H，br d，J＝9Hz)，和7.38(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
實施例26 [化學(xué)式54]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.05-3.11(4H，m)，3.43-3.50(4H，m)，3.61-3.68(2H，m)，3.75(1H，dd，J＝6.6，9.1Hz)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.72-4.82(1H，m)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，6.89-6.99(1H，br，NHAc)，7.01(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，和7.34(1H，dd，J＝2.5，15.1Hz).
實施例27 [化學(xué)式55]
1H NMR(CDCl3)δ 1.46(18H，s，Boc×2)，3.17-3.78(9H，m)，3.92-4.23(5H，m)，4.55(2H，s，CH2Ph)，4.69-4.80(1H，m)，6.88(1H，t，J＝9.1Hz)，6.98-7.14(2H，m)，和7.2@6-7.42(6H，m).
實施例28 [化學(xué)式56]
1H NMR(CDCl3)δ 2.40(1H，br s，OH)，3.10-4.04(10H，m)，4.15-4.36(2H，m)，4.65-4.78(1H，m)，4.95-5.20(4H，m，CH2Ph××2)，6.68(1H，d，J＝7.8Hz)，和7.15-7.45(2H，m).
實施例29 [化學(xué)式57]
1H NMR(CDCl3)δ 1.99(s，Ac，a1)，2.00(s，Ac，a2)，3.22-4.34(m，b1)，4.66-4.77(m，b2)，4.96-5.18(m，b3)，6.63-6.71(m，c1)，7.17-7.34(m，c2).積分比例；a1+a2b1b2b3c1c2+c3＝31314311.
實施例30 [化學(xué)式58]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，3.44-3.51(4H，m)，3.57-3.80(3H，m)，4.03(1H，t，J＝8.9Hz)，4.13-4.18(4H，m)，4.73-4.82(1H，m，CH2CHCH2)，5.99(1H，t，J＝6.3Hz，NHAc)，7.00(1H，t，J＝9.1Hz)，7.11(1H，br d，J＝9Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.6，14.0Hz)，7.76-7.80(2H，m)，和8.69-8.73(2H，m).
實施例31 [化學(xué)式59]
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.83(6H，s，Ac×2)，3.05-3.14(2H，m)，3.28-3.48(6H，m)，3.68(1H，dd，J＝6.3，9.2Hz)，3.73-3.82(2H，m)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.64-4.74(1H，m)，4.98(2H，d，J＝6.3Hz，NCH2N)，5.36(1H，t，J＝6.1Hz)，7.00-7.15(2H，m)，7.44(1H，dd，J＝2.5，15.6Hz)，7.57-7.66(4H，m)，8.23(1H，t，J＝6.0Hz)，8.79(1H，s，N-CH＝C)，8.88(1H，t，J＝6.0Hz)，和9.07(1H，s).
實施例32 [化學(xué)式60]
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.83(6H，s，Ac×2)，3.00-4.15(16H，m)，4.64-4.76(2H，m)，5.49(1H，t，J＝6.1Hz)，7.00-7.24(3H，m)，7.40-7.63(2H，m)，7.98(1H，t，J＝9.1Hz)，8.23(2H，br s)，和8.84(1H，s).
實施例33 [化學(xué)式61]
1H NMR(CDCl3)δ 2.00(3H，s，Ac)，3.08-3.76(9H，m)，3.92-4.21(5H，m)，4.38-4.80(7H，m)，6.52(1H，br s，NHAc)，6.84(1H，t，J＝9.1Hz)，6.97-7.05(1H，m)，和7.25-7.43(11H，m).
實施例34 [化學(xué)式62]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，2.38(3H，s，芳基-Me)，3.22-4.04(12H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.20(1H，br s，NHAc)，6.63(1H，s，CH＝CMe)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.03(1H，br d，J＝9Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz)，和9.10(1H，s，芳基-NHC＝O).
實施例35 [化學(xué)式63]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，NHAc)，3.10-3.16(1H，m)，3.23-3.29(1H，m)，3.34-3.39(1H，m)，3.41-3.45(2H，m)，3.55-3.86(6H，m)，3.96-4.05(1H，m)，4.71-4.82(1H，m，CH2CHCH2)，6.32(1H，br s，NHAc)，6.81-6.93(1H，m)，6.97-7.06(1H，m)，7.36-7.43(1H，m)，7.89(0.5H，s，CHO)和8.33(0.5H，s，CHO).
實施例36 [化學(xué)式64]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，3.23-3.45(6H，m)，3.56-3.78(4H，m)，3.91-4.05(2H，m)，4.44(2H，s，CH2Cl)，4.72-4.82(1H，m，CH2CHCH2)，6.30(1H，br s，NHAc)，6.85-6.93(1H，m)，6.98-7.06(1H，m)，和7.38-7.46(1H，m).
實施例37 [化學(xué)式65]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.09-3.22(2H，m)，3.32-3.44(4H，m)，3.52-3.77(6H，m)，3.89-3.94(1H，m)，3.97-4.04(1H，m)，4.72-4.81(1H，m，CH2CHCH2)，6.34(1H，br t，J＝6Hz，NHAc)，6.83-6.92(1H，m)，6.98-7.06(1H，m)，和7.40(1H，dd，J＝2.4，14.6Hz).
實施例38 [化學(xué)式66]
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.83(3H，s，Ac)，2.92-3.72(11H，m)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.64-4.74(1H，m，CH2CHCH2)，4.96(1H，t，J＝6.1Hz)，6.99(1H，t，J＝9.1Hz)，7.10(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.5，15.7Hz)，和8.24(1H，t，J＝6.1Hz).
實施例39 [化學(xué)式67]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，2.59(6H，s，NMe2)，3.11-3.19(2H，m)，3.34-3.41(4H，m)，3.52-3.78(5H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.72-4.82(1H，m，CH2CHCH2)，6.46(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01(1H，br d，J＝9Hz)，7.17(1H，s，NHNMe2)，和7.39(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
實施例40 [化學(xué)式68]

實施例41 [化學(xué)式69]
1H NMR(CDCl3)δ 0.68-0.96(4H，m)，1.62-1.67(1H，m)，2.03(3H，s，Ac)，3.06-3.44(5H，m)，3.55-3.95(6H，m)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.72-4.81(1H，m，CH2CHCH2)，6.18(1H，br，NHAc)，6.89(1H，br t，J＝9Hz)，7.01(1H，br t，J＝9Hz)，和7.41(1H，br t，J＝15Hz).
實施例42 [化學(xué)式70]
1H NMR(CDCl3)δ 1.99(3H，s，Ac)，3.09-3.17(2H，m)，3.33-3.42(2H，m)，3.50-3.91(8H，m)，3.96(1H，t，J＝8.9Hz)，4.30(2H，d，J＝6.0Hz，NH CH2-Aryl)，4.68-4.77(1H，m，CH2CHCH2)，6.53-6.67(3H，m)，6.75(1H，t，J＝6.1Hz)，6.83-6.91(2H，m)，6.99(1H，br d，J＝9Hz)，7.04-7.11(1H，m)，和7.37(1H，dd，J＝2.8，14.8Hz).
實施例43 [化學(xué)式71]
1H NMR(CDCl3)δ 3.17-3.25(2H，m)，3.32-3.47(4H，m)，3.57-4.00(5H，m)，4.07(1H，t，J＝9.1Hz)，4.37(2H，s，CH2OH)，4.76-4.86(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，6.86-7.07(3H，m)，和7.36-7.44(1H，m).
實施例44 [化學(xué)式72]
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.97-3.76(11H，m)，4.06(1H，t，J＝8.8Hz)，4.19(2H，s，CH2OH)，4.62-4.75(1H，m)，7.02(1H，t，J＝9.9Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.5，9.9Hz)，7.43(1H，dd，J＝2.5，15.7Hz)，8.24(1H，t，J＝5.8Hz)，和8.32(1H，s).
實施例45 [化學(xué)式73]

實施例46 [化學(xué)式74]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，2.09(6H，s，AcN-NAc)，3.14-3.26(4H，m)，3.43-3.54(2H，m)，3.56-3.78(3H，m)，3.79-4.05(1H，m)，4.48-4.60(2H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.25(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，7.05(1H，br d，J＝9Hz)，和7.41(1H，dt，J＝14.6，2.5Hz).
實施例48 [化學(xué)式75]
1H NMR(CDCl3)δ 1.40-1.52(18H，Boc×2)，3.05-4.36(20H，m)，4.68-4.78(1H，m)，4.96-5.20(5H，m)，6.67(2H，br d，J＝8.8Hz)，和7.17-7.35(12H，m).
實施例49 [化學(xué)式76]
1H NMR(CDCl3)δ 1.36-1.43(18H，Boc×2)，3.12-4.36(16H，m)，4.69-4.79(1H，m)，4.96-5.20(4H，m)，5.34-5.52(1H，m)，6.60-6.70(5H，m)，和7.02-7.38(14H，m).
實施例50 [化學(xué)式77]

實施例51 [化學(xué)式78]

實施例52 [化學(xué)式79]
1H NMR(CDCl3)δ 1.31(3H，t，J＝7.2Hz，O CH2CH3)，1.99(3H，s，Ac)，3.15-3.25(2H，m)，3.28-3.35(2H，m)，3.38-3.45(2H，m)，3.57-3.85(5H，m)，3.98(1H，t，J＝8.8Hz)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz，O CH2CH3)，4.69-4.79(1H，m)，6.72(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，6.86(1H，t，J＝9.1Hz)，6.94-7.03(1H，m)，和7.37(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
實施例53 [化學(xué)式80]
1H NMR(CDCl3)δ 1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.47(3H，s，Ac)，3.20-3.47(6H，m)，3.70-4.20(6H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，4.80-4.91(1H，m)，6.91(1H，t，J＝9.1Hz)，6.99-7.08(1H，m)，和7.40(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
實施例54 [化學(xué)式81]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.20-3.76(10H，m)，3.95-4.15(2H，m)，4.70-4.81(1H，m)，6.30-6.40(1H，br)，6.48(1H，dd，J＝1.7，3.6Hz)，6.86-7.03(2H，m)，7.38(1H，dd，J＝2.6，14.8Hz)，和7.53(1H，s).
實施例55 [化學(xué)式82]
1H NMR(CDCl3)δ 2.01(3H，s，Ac)，3.02-4.12(12H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.38(1H，br s，NHAc)，和6.82-7.44(7H，m).
實施例56 [化學(xué)式83]
1H NMR(CDCl3)δ 1.96(3H，s，Ac)，3.16-3.76(11H，m)，3.97(1H，t，J＝8.8Hz)，4.69-4.79(1H，m)，5.87(1H，br s)，和6.81-7.38(7H，m).
實施例57 [化學(xué)式84]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，3.38-3.50(4H，m)，3.65-3.69(2H，m)，3.79(1H，dd，J＝6.5，9.1Hz)，4.03(1H，t，J＝9.1Hz)，4.38-4.47(4H，m)，4.75-4.85(1H，m)，6.82(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，6.99(1H，t，J＝9.1Hz)，7.05-7.11(2H，m)，7.46(1H，dd，J＝2.5，14.0Hz)，8.16(1H，dd，J＝1.7，8.0Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.7，5.0Hz).
實施例58 [化學(xué)式85]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，2.24(3H，s，芳基-Me)，3.24-4.05(12H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.03(1H，s)，6.35(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.90(1H，t，J＝9.0Hz)，7.00-7.06(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz)，和9.29(1H，s，芳基-NHC＝O).
實施例59 [化學(xué)式86]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，2.37(3H，s，芳基-Me)，3.23-4.03(12H，m)，4.71-4.80(1H，m)，6.42(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.48(1H，s)，6.88(1H，t，J＝9.2Hz)，7.00(1H，br dd，J＝3，9Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz)，和9.33(1H，s，芳基-NHC＝O).
實施例60 [化學(xué)式87]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，2.37(3H，s，芳基-Me)，3.24-4.04(12H，m)，4.70-4.81(1H，m)，6.40(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.48(1H，s)，6.88(1H，t，J＝9.2Hz)，7.00(1H，br dd，J＝3，9Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.7，14.4Hz)，和9.33(1H，s，芳基-NHC＝O).
實施例61 [化學(xué)式88]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.26-4.08(12H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.16(1H，t，J＝6.0Hz)，6.87-7.81(5H，m)，7.68-7.81(2H，m)，和9.96(1H，s，芳基-NHC＝O).
實施例62 [化學(xué)式89]
1H NMR(CDCl3)δ 3.11-3.18(2H.m)，3.35-3.43(4H，m)，3.53-3.78(6H，m)，3.84-4.02(2H，m)，4.41(2H，AB)，4.68-4.78(1H，m)，6.76(1H，t，J＝6.0Hz，CHCH2NHC＝O)，6.84-7.05(2H，m)，7.20-7.45(6H，m)，和7.74(1H，t，J＝6.3Hz，NH CH2Ph).
實施例63 [化學(xué)式90]

實施例64 [化學(xué)式91]
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.95-4.11(13H，m)，4.20(2H，s)，4.63-4.74(1H，m)，6.98-7.14(2H，m)，7.44(1H，br d，J＝16Hz)，和8.26(1H，br t，J＝6Hz).
實施例65 [化學(xué)式92]
1H NMR(CDCl3)δ 2.16(3H，s，Ac)，3.13-4.10(12H，m)，4.78-4.88(1H，m)，4.93(2H，s，CH2OAC)，6.04(1H，s，CHCl2)，6.50-6.57(1H，m)，7.52(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝O)，7.73(1H，dd，J＝2.8，9.1Hz)，和8.09(1H，d，J＝2.8Hz).
實施例66 [化學(xué)式93]
1H NMR(CDCl3)δ 3.00-4.10(12H，m)，4.34(2H，AB，CH2OH)，4.79-4.88(1H，m)，5.98(1H，s，CHCl2)，6.52-6.58(1H，m)，7.11(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，7.77-7.82(1H，m)，和8.08-8.11(1H，m).
實施例67 [化學(xué)式94]
1H NMR(CDCl3)δ 1.43(18H，s，Boc×2)，2.88-4.26(12H，m)，4.63-4.75(1H，m)，6.55(1H，d，J＝9.3Hz)，7.86-7.96(1H，m)，和8.06-8.12(1H，m).
實施例68 [化學(xué)式95]
1H NMR(CDCl3)δ 1.43(18H，s，Boc×2)，2.03(3H，s，Ac)，3.10-4.26(12H，m)，4.73-4.82(1H，m)，6.02(1H，t，J＝6.2Hz，NHAc)，6.55(1H，d，J＝9.3Hz)，7.76-7.83(1H，m)，和8.07-8.11(1H，m).
實施例69 [化學(xué)式96]
1H NMR(CDCl3)δ 1.43(18H，s，Boc×2)，3.10-4.26(12H，m)，4.79-4.89(1H，m)，5.98(1H，s，CHCl2)，6.55(1H，d，J＝9.3Hz)，7.28(1H，brs，NHC＝O)，7.72-7.81(1H，m)，和8.06-8.11(1H，m).
實施例70 [化學(xué)式97]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，NHAc)，2.10(3H，s，OAC)，3.06-3.52(6H，m)，3.63-3.78(3H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.19(2H，AB，CH2OAC)，4.40-4.50(2H，m)，4.74-4.84(1H，m)，6.34(1H，br t，J＝6Hz，NHAc)，和7.11(2H，d，J＝10.7Hz).
實施例71 [化學(xué)式98]
1H NMR(CDCl3)δ 2.10(3H，s，OAC)，3.06-3.52(6H，m)，3.62-3.74(2H，m)，3.79-3.89(1H，m)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.19(2H，AB，CH2OAC)，4.40-4.50(2H，m)，4.78-4.89(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，6.97-7.10(1H，br，NHC＝O)，和7.10(2H，d，J＝10.7Hz).
實施例72 [化學(xué)式99]
1H NMR(CDCl3)δ 1.02-1.15(3H，m，CH3CH2C＝O)，2.02(3H，s，Ac)，2.20(1H，q，J＝7.6Hz，CH3CHHC＝O)，2.58(1H，q，J＝7.6Hz，CH3CHHC＝O)，3.05-3.13(1H，m)，3.16-3.22(1H，m)，3.30-3.45(3H，m)，3.56-3.78(5H，m)，3.86-4.05(2H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.64-6.76(1H，br，NHAc)，6.87(1H，t，J＝9.1Hz)，6.96-7.04(1H，m)，和7.34-7.45(1H，m).
實施例73 [化學(xué)式100]
1H NMR(CDCl3)δ 2.01(3H，s，Ac)，3.04-3.39(6H，m)，3.54-4.05(6H，m)，3.92(2H，s，CH2Ph)，4.70-4.81(1H，m)，6.28(1H，br t，J＝6Hz，NHAc)，6.78-7.05(2H，m)，和7.13-7.42(6H，m).
實施例74 [化學(xué)式101]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.16-3.21(2H，m)，3.32-3.41(4H，m)，3.45(3H，s，OMe)，3.60-4.02(6H，m)，4.35(2H，s，CH2OMe)，4.71-4.82(1H，m)，6.70(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，6.87(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，和7.39(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
實施例75 [化學(xué)式102]
1H NMR(CDCl3)δ 1.99(3H，s，Ac)，3.21-3.28(2H，m)，3.33-3.44(4H，m)，3.56-4.01(6H，m)，4.68-4.79(1H，m)，4.94(2H，s，CH2OPh)，6.70-7.03(6H，m)，7.22-7.29(2H，m)，和7.39(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
實施例76 [化學(xué)式103]
1H NMR(CDCl3)δ 1.25(3H，t，J＝7.5Hz，CH3CH2O)，2.03(3H，s，Ac)，2.45-2.93(4H，m)，3.06-3.78(10H，m)，3.86-3.92(1H，m)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.13(2H，q，J＝7.5Hz，CH3CH2O)，4.72-4.82(1H，m)，6.56(1H，br s，NHAc)，6.88(1H，t，J＝9.1Hz)，6.97-7.05(1H，m)，和7.34-7.45(1H，m).
實施例77 [化學(xué)式104]
1H NMR(CDCl3)δ 2.38(3H，s，芳基-Me)，3.16-3.24(2H，m)，3.29-3.42(4H，m)，3.62-3.76(2H，m)，3.78-3.91(2H，m)，3.98(1H，t，J＝6.0Hz)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.79-4.89(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，6.64(1H，s，Me-C＝CH)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，和9.15(1H，s，芳基-NHC＝O).
實施例78 [化學(xué)式105]
1H NMR(CDCl3)δ 3.44-3.50(4H，m)，3.61-3.77(2H，m)，3.87(1H，ddd，J＝3.3，6.6，14.6Hz)，4.10(1H，t，J＝9.1Hz)，4.13-4.19(4H，m)，4.78-4.88(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，6.84(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.00(1H，t，J＝9.0Hz)，7.10(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.5，13.9Hz)，7.78(2H，d，J＝4.7Hz，)，和8.71(2H，d，J＝4.7Hz).
實施例79 [化學(xué)式106]
1H NMR(CDCl3)δ 3.41-3.50(4H，m)，3.63-3.76(2H，m)，3.84(1H，ddd，J＝3.3，6.3，14.6Hz)，4.07(1H，t，J＝9.1Hz)，4.10-4.16(4H，m)，4.79-4.89(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，7.07-7.15(1H，br，NHC＝O)，7.14(2H，d，J＝10.7Hz)，7.78(2H，d，J＝4.7Hz)，和8.71(2H，d，J＝4.7Hz).
實施例80 [化學(xué)式107]
1H NMR(CDCl3)δ 3.39-3.51(4H，m)，3.60-3.77(2H，m)，3.86(1H，ddd，J＝3.2，6.6，14.2Hz)，4.10(1H，t，J＝9.1Hz)，4.39-4.48(4H，m)，4.78-4.88(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，6.90-7.02(1H，br，NHAc)，7.00(1H，t，J＝9.1Hz)，7.06-7.11(2H，m)，7.46(1H，dd，J＝2.5，13.7Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，和8.55(1H，dd，J＝1.7，4.7Hz).
實施例81 [化學(xué)式108]
1H NMR(CDCl3)δ 2.04(3H，s，Ac)，3.38-3.50(4H，m)，3.64-3.71(2H，m)，3.78(1H，dd，J＝6.9，9.1Hz)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.35-4.50(4H，m)，4.76-4.86(1H，m)，6.71(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，7.07(1H，dd，J＝4.8，7.8Hz)，7.13(2H，d，J＝10.7Hz)，8.16(1H，dd，J＝1.7，7.8Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.7，4.8Hz).
實施例82 [化學(xué)式109]
1H NMR(CDCl3)δ 3.38-3.49(4H，m)，3.65-3.80(2H，m)，3.83(1H，ddd，J＝3.9，6.3，14.6Hz)，4.07(1H，t，J＝9.1Hz)，4.35-4.49(4H，m)，5.96(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，7.07(1H，dd，J＝4.7，8.0Hz)，7.12(2H，d，J＝10.5Hz)，7.53(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，8.16(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.6，4.7Hz).
實施例83 [化學(xué)式110]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，3.17-3.26(2H，m)，3.29-3.36(2H，m)，3.37-3.44(2H，m)，3.62-3.70(2H，m)，3.72(1H，dd，J＝6.5，9.1Hz)，3.84-3.95(1H，m)，3.96(1H，t，J＝9.1Hz)，4.14(1H，br t，J＝6Hz)，4.74-4.84(1H，m)，6.52(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，6.87(1H，d，J＝3.6Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.37(1H，d，J＝3.6Hz)，和9.87(1H，br s，芳基-NHC＝O).
實施例84 [化學(xué)式111]
1H NMR(CDCl3)δ 3.18-3.26(2H，m)，3.30-3.37(2H，m)，3.37-3.45(2H，m)，3.62-3.74(2H，m)，3.78-3.96(2H，m)，4.02-4.10(2H，m)，4.78-4.88(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，6.88(1H，d，J＝3.6Hz)，7.09(2H，d，d＝10.7Hz)，7.19(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.37(1H，d，J＝3.6Hz)，和9.85(1H，s，芳基-NHC＝O).
實施例85 [化學(xué)式112]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，3.19-3.27(2H，m)，3.32-3.44(4H，m)，3.62-3.70(3H，m)，3.74(1H，dd，J＝6.8，9.1Hz)，3.95-4.04(2H，m)，4.73-4.83(1H，m)，6.43(1H，t，J＝6.2Hz，NHAc)，7.11(2H，d，J＝10.7Hz)，7.44(2H，d，J＝4.8Hz)，和8.42(2H，d，J＝4.8Hz).
實施例86 [化學(xué)式113]
1H NMR(CDCl3)δ 3.19-3.28(2H，m)，3.33-3.44(4H，m)，3.61-3.74(3H，m)，3.84(1H，ddd，J＝3.5，6.3，14.6Hz)，3.96(1H，t，J＝6.3Hz)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.78-4.88(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，7.07-7.14(1H，br，芳基-NHC＝O)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.44(2H，d，J＝5.0Hz)，和8.43(2H，d，J＝5.0Hz).
實施例87 [化學(xué)式114]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.18-3.30(2H，m)，3.36-3.46(4H，m)，3.55-3.77(3H，m)，3.87-4.05(3H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.28(1H，br t，J＝6Hz，NHAc)，6.91(1H，t，J＝9.1Hz)，7.00(1H，d，J＝1.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz)，8.23(1H，d，J＝1.6Hz)，和9.22(1H，s，芳基-NHC＝O).
實施例88 [化學(xué)式115]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，3.17-3.26(2H，m)，3.30-3.42(4H，m)，3.63-3.69(2H，m)，3.74(1H，dd，J＝6.9，9.1Hz)，3.82-3.94(1H，m)，3.96-4.04(2H，m)，4.74-4.84(1H，m)，6.36(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，7.02(1H，d，J＝1.7Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，8.24(1H，d，J＝1.7Hz)，和9.26(1H，s，芳基-NHC＝O).
實施例89 [化學(xué)式116]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，2.25(3H，s，Aryl-Me)，3.18-3.26(2H，m)，3.29-3.42(4H，m)，3.62-3.70(2H，m)，3.74(1H，dd，J＝6.6，9.1Hz)，3.80-3.94(1H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.07(1H，t，J＝6.1Hz)，4.74-4.84(1H，m)，6.03(1H，s，O-C＝CH)，6.48(1H，t，J＝6.3Hz，NHAc)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和9.34(1H，s，芳基-NHC＝O).
實施例90 [化學(xué)式117]
1H NMR(CDCl3)δ 2.26(3H，s，芳基-Me)，3.20-3.27(2H，m)，3.30-3.43(4H，m)，3.61-4.09(6H，m)，4.78-4.88(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz)，6.24(1H，s，O-C＝CH)，6.96(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和9.34(1H，s，芳基-NHC＝O).
實施例91 [化學(xué)式118]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，3.10-3.22(2H，m)，3.25-3.31(2H，m)，3.34-3.42(2H，m)，3.63-3.70(2H，m)，3.75(1H，dd，J＝6.6，9.1Hz)，3.88-3.93(2H，m)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.39(2H，s，CH2OH)，4.75-4.85(1H，m)，6.77(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，和7.09(2H，d，J＝10.7Hz).
實施例92 [化學(xué)式119]
1H NMR(CDCl3)δ 2.01(3H，s，Ac)，2.84-2.92(1H，m)，3.26-3.32(1H，m)，3.36-3.41(1H，m)，3.49-3.54(1H，m)，3.58-3.86(6H，m)，3.95-4.08(2H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.73-6.82(1H，m，NHAc)，6.84-7.04(2H，m)，7.27-7.85(3H，m)，和8.55(1H，br d，J＝5Hz).
實施例93 [化學(xué)式120]
1H NMR(CDCl3)δ 2.01(3H，s，Ac)，3.46-3.82(9H，m)，3.96-4.15(2H，m)，4.46-4.57(1H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.54(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，和6.91-8.58(9H，m).
實施例94 [化學(xué)式121]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，2.32(3H，s，N-Me)，2.54-2.68(4H，m)，2.76-2.93(4H，m)，3.12-3.20(2H，m)，3.33-3.40(4H，m)，3.56-3.88(5H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.72-4.82(1H，m)，6.54(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，6.88(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4，9.1Hz)，7.19(1H，s，N-NHC＝O)，和7.39(1H，dd，J＝2.4，14.6Hz).
實施例95 [化學(xué)式122]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.17-3.26(2H，m)，3.36-3.44(4H，m)，3.54-3.77(4H，m)，3.84-3.93(1H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.54(2H，AB，Ar CH2N)，4.71-4.81(1H，m)，6.38(1H，t，J＝6.2Hz，NHAc)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.2，9.1Hz)，7.16(1H，dd，J＝4.9，7.8Hz)，7.24(1H，t，J＝5.8Hz，CH2NHC＝O)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.2，14.6Hz)，7.64(1H，dt，J＝1.9，7.8Hz)，和8.54(1H，br d，J＝5Hz).
實施例96 [化學(xué)式123]
1H-NMR于CDCl3δ 2.02(3H，s)，3.22(2H，t，6Hz)，3.56(1H，m)，3.68(2H，t，6Hz)，3.74(1H，m)，3.78(2H，t，6Hz)，4.00(1H，t，9Hz)，4.74(1H，m)，6.07(1H，bt)，6.73(2H，d，9Hz)，7.31(2H，d，9Hz)
實施例97 [化學(xué)式124]
1H-NMR于CDCl3δ 2.03(3H，s)，3.58(1H，m)，3.76(5H，m)，4.01(3H，m)，4.12(2H，t，6Hz)，4.29(2H，bs)，4.75(1H，m)，5.97(1H，bt)，6.72(2H，d，9Hz)，7.36(2H，d，9Hz)
實施例98 [化學(xué)式125]
1H-NMR于CDCl3δ 3.22(2H，t，6Hz)，3.60-3.84(2H，m)，3.68(2H，t，6Hz)，3.78(2H，t，6Hz)，4.06(1H，t，9Hz)，4.78(1H，m)，5.95(1H，s)，6.73(2H，d，9Hz)，7.00(1H，bt)，7.30(2H，d，9Hz)
實施例99 [化學(xué)式126]

實施例100 [化學(xué)式127]
1H-NMR于CDCl3δ 2.03(3H，s)，3.27(2H，t，6Hz)，3.56(2H，t，6Hz)，3.57-3.74(4H，m)，3.93(2H，t，6Hz)，4.01(1H，t，9Hz)，4.75(1H，m)，5.79(1H，bs)，5.93(1H，bt)，6.91(1H，t，9Hz)，7.03(1H，dd，3，9Hz)，7.86(1H，dd，3，9Hz)
實施例101 [化學(xué)式128]
1H-NMR于CDCl3δ 2.03(3H，s)，3.08(1H，bs)，3.52(4H，m)，3.58-3.76(2H，m)，4.01(3H，m)，4.13(2H，t，6Hz)，4.33(2H，s)，4.75(1H，m)，5.96(1H，bs)，6.90(1H，t，9Hz)，7.05(1H，dd，3，9Hz)，7.43(1H，dd，3，9Hz)
實施例102 [化學(xué)式129]
1H-NMR于CDCl3δ 2.03(3H，s)，2.59(3H，s)，2.93(2H，t，6Hz)，3.55-3.69(3H，m)，3.73(4H，t，6Hz)，3.95(2H，t，6Hz)，4.01(1H，t，9Hz)，4.73(1H，m)，6.00(1H，bt)，6.73(2H，d，10Hz)，7.31(2H，d，10Hz)
實施例103 [化學(xué)式130]
1H-NMR于CDCl3δ 2.03(3H，s)，2.65(3H，s)，2.96(2H，t，6Hz)，3.55(3H，t，6Hz)，3.61(2H，t，6Hz)，3.69-3.75(3H，m)，3.94(2H，t，6Hz)，4.00(1H，t，9Hz)，4.74(1H，m)，5.93(1H，bt)，6.89(1H，t，10Hz)，7.02(1H，dd，10，4Hz)，7.35(1H，dd，10，4Hz)
實施例104 [化學(xué)式131]

實施例105 [化學(xué)式132]

實施例106 [化學(xué)式133]

實施例107 [化學(xué)式134]

實施例108 [化學(xué)式135]

實施例109 [化學(xué)式136]

實施例110 [化學(xué)式137]

實施例111 [化學(xué)式138]

實施例112 [化學(xué)式139]

實施例113 [化學(xué)式140]

實施例114 [化學(xué)式141]

實施例115 [化學(xué)式142]

實施例116 [化學(xué)式143]

實施例117 [化學(xué)式144]

實施例118 [化學(xué)式145]

實施例119 [化學(xué)式146]

實施例120 [化學(xué)式147]

實施例121 [化學(xué)式148]

實施例122 [化學(xué)式149]

實施例123 [化學(xué)式150]

實施例124 [化學(xué)式151]

實施例125 [化學(xué)式152]

實施例126 [化學(xué)式153]

實施例127 [化學(xué)式154]

實施例128 [化學(xué)式155]

實施例129 [化學(xué)式156]

實施例130 [化學(xué)式157]

實施例131 [化學(xué)式158]

實施例132 [化學(xué)式159]

實施例133 [化學(xué)式160]

實施例134a [化學(xué)式161]

實施例134b [化學(xué)式162]

實施例135 [化學(xué)式163]

實施例136 [化學(xué)式164]

實施例137 [化學(xué)式165]

實施例138 [化學(xué)式166]

實施例139 [化學(xué)式167]

實施例140 [化學(xué)式168]

實施例141 [化學(xué)式169]

實施例142 [化學(xué)式170]

實施例143 [化學(xué)式171]

實施例144 [化學(xué)式172]

實施例145 [化學(xué)式173]

實施例146 [化學(xué)式174]

實施例147 [化學(xué)式175]

實施例148 [化學(xué)式176]

實施例149 [化學(xué)式177]

實施例150 [化學(xué)式178]

實施例151 [化學(xué)式179]

實施例152 [化學(xué)式180]

實施例153 [化學(xué)式181]

實施例154 [化學(xué)式182]

實施例155 [化學(xué)式183]

實施例156 [化學(xué)式184]

實施例157 [化學(xué)式185]

實施例158 [化學(xué)式186]

實施例159 [化學(xué)式187]

實施例160 [化學(xué)式188]

實施例161 [化學(xué)式189]

實施例162 [化學(xué)式190]

實施例163 [化學(xué)式191]

實施例164 [化學(xué)式192]

實施例165 [化學(xué)式193]

實施例166 [化學(xué)式194]

實施例167 [化學(xué)式195]

實施例168 [化學(xué)式196]

實施例169 [化學(xué)式197]

實施例170 [化學(xué)式198]

實施例171 [化學(xué)式199]

實施例172 [化學(xué)式200]

實施例173 [化學(xué)式201]

實施例174 [化學(xué)式202]

實施例175 [化學(xué)式203]

實施例176 [化學(xué)式204]

實施例177 [化學(xué)式205]

實施例178 [化學(xué)式206]

實施例179 [化學(xué)式207]

實施例180 [化學(xué)式208]

實施例181 [化學(xué)式209]

實施例182 [化學(xué)式210]

實施例183 [化學(xué)式211]

實施例184 [化學(xué)式212]

實施例185 [化學(xué)式213]

實施例186 [化學(xué)式214]

實施例187 [化學(xué)式215]

實施例188 [化學(xué)式216]

實施例189 [化學(xué)式217]

實施例190 [化學(xué)式218]

實施例191 [化學(xué)式219]

實施例192 [化學(xué)式220]

實施例193 [化學(xué)式221]

實施例194 [化學(xué)式222]

實施例195 [化學(xué)式223]

實施例196 [化學(xué)式224]

實施例197 [化學(xué)式225]

實施例198 [化學(xué)式226]

實施例199 [化學(xué)式227]

實施例200 [化學(xué)式228]

實施例201 [化學(xué)式229]

實施例202 [化學(xué)式230]

實施例203 [化學(xué)式231]

實施例204 [化學(xué)式232]

實施例205 [化學(xué)式233]

實施例206 [化學(xué)式234]

實施例207 [化學(xué)式235]

實施例208 [化學(xué)式236]

實施例209 [化學(xué)式237]

實施例210 [化學(xué)式238]

實施例211 [化學(xué)式239]

實施例212 [化學(xué)式240]

實施例213 [化學(xué)式241]

實施例214 [化學(xué)式242]

實施例215 [化學(xué)式243]

實施例216 [化學(xué)式244]

實施例217 [化學(xué)式245]

實施例218 [化學(xué)式246]

實施例219 [化學(xué)式247]

實施例220 [化學(xué)式248]

實施例221 [化學(xué)式249]

實施例222 [化學(xué)式250]

實施例223 [化學(xué)式251]

實施例224 [化學(xué)式252]

實施例225 [化學(xué)式253]

實施例226 [化學(xué)式254]

實施例227 [化學(xué)式255]

實施例228 [化學(xué)式256]

實施例229 [化學(xué)式257]

實施例230 [化學(xué)式258]

實施例231 [化學(xué)式259]

實施例232 [化學(xué)式260]

實施例233 [化學(xué)式261]

實施例234 [化學(xué)式262]

實施例235 [化學(xué)式263]

實施例236 [化學(xué)式264]

實施例237 [化學(xué)式265]

實施例238 [化學(xué)式266]

實施例239 [化學(xué)式267]

實施例240 [化學(xué)式268]

實施例241 [化學(xué)式269]

實施例242 [化學(xué)式270]

實施例243 [化學(xué)式271]

實施例244 [化學(xué)式272]

實施例245 [化學(xué)式273]

實施例246 [化學(xué)式274]

實施例247 [化學(xué)式275]

實施例248 [化學(xué)式276]

實施例249 [化學(xué)式277]

實施例250 [化學(xué)式278]

實施例251 [化學(xué)式279]

實施例252 [化學(xué)式280]

實施例253 [化學(xué)式281]

實施例254 [化學(xué)式282]

實施例255 [化學(xué)式283]

實施例256 [化學(xué)式284]

實施例257 [化學(xué)式285]

實施例258 [化學(xué)式286]

實施例259 [化學(xué)式287]

實施例260 [化學(xué)式288]

實施例261 [化學(xué)式289]

實施例262 [化學(xué)式290]

實施例263 [化學(xué)式291]

實施例264 [化學(xué)式292]

實施例265 [化學(xué)式293]

實施例266 [化學(xué)式294]

實施例267 [化學(xué)式295]

實施例268 [化學(xué)式296]

實施例269 [化學(xué)式297]

實施例270 [化學(xué)式298]

實施例271 [化學(xué)式299]

實施例272 [化學(xué)式300]

實施例273 [化學(xué)式301]

實施例274 [化學(xué)式302]

實施例275 [化學(xué)式303]

實施例276 [化學(xué)式304]

實施例277 [化學(xué)式305]

實施例278 [化學(xué)式306]

實施例279 [化學(xué)式307]

實施例280 [化學(xué)式308]

實施例281 [化學(xué)式309]

實施例282 [化學(xué)式310]

實施例283 [化學(xué)式311]

實施例283 [化學(xué)式312]

實施例285 [化學(xué)式313]

實施例286 [化學(xué)式314]

實施例287 [化學(xué)式315]

實施例288 [化學(xué)式316]

實施例289 [化學(xué)式317]

實施例290 [化學(xué)式318]

實施例291 [化學(xué)式319]

實施例292 [化學(xué)式320]

實施例293 [化學(xué)式321]

實施例294 [化學(xué)式322]

實施例295 [化學(xué)式323]

實施例296 [化學(xué)式324]

實施例297 [化學(xué)式325]

實施例298 [化學(xué)式326]

實施例299 [化學(xué)式327]

實施例300 [化學(xué)式328]

實施例301 [化學(xué)式329]

實施例302 [化學(xué)式330]

實施例303 [化學(xué)式331]

實施例304 [化學(xué)式332]

實施例305 [化學(xué)式333]

實施例306 [化學(xué)式334]

實施例307 [化學(xué)式335]

實施例308 [化學(xué)式336]

實施例309 [化學(xué)式337]

實施例310 [化學(xué)式338]

實施例311 [化學(xué)式339]

實施例312 [化學(xué)式340]

實施例313 [化學(xué)式341]

實施例314 [化學(xué)式342]

實施例315 [化學(xué)式343]

實施例316 [化學(xué)式344]

實施例317 [化學(xué)式345]

實施例318 [化學(xué)式346]

實施例319 [化學(xué)式347]

實施例320 [化學(xué)式348]

實施例321 [化學(xué)式349]

實施例322 [化學(xué)式350]

實施例323 [化學(xué)式351]

實施例324 [化學(xué)式352]

實施例325 [化學(xué)式353]

實施例326 [化學(xué)式354]

實施例327 [化學(xué)式355]

實施例328 [化學(xué)式356]

實施例329 [化學(xué)式357]

實施例330 [化學(xué)式358]

實施例331 [化學(xué)式359]

實施例332 [化學(xué)式360]

實施例333 [化學(xué)式361]

實施例334 [化學(xué)式362]

實施例335 [化學(xué)式363]

實施例336 [化學(xué)式364]

實施例337 [化學(xué)式365]

實施例338 [化學(xué)式366]

實施例339 [化學(xué)式367]

實施例340 [化學(xué)式368]

實施例341 [化學(xué)式369]

實施例342 [化學(xué)式370]

實施例343 [化學(xué)式371]

實施例344 [化學(xué)式372]

實施例345 [化學(xué)式373]

實施例346 [化學(xué)式374]

實施例347 [化學(xué)式375]

實施例348 [化學(xué)式376]

實施例349 [化學(xué)式377]

實施例350 [化學(xué)式378]

實施例351 [化學(xué)式379]

實施例352 [化學(xué)式380]

實施例353 [化學(xué)式381]

實施例354 [化學(xué)式382]

實施例355 [化學(xué)式383]

實施例356 [化學(xué)式384]

實施例357 [化學(xué)式385]

實施例358 [化學(xué)式386]

實施例359 [化學(xué)式387]

實施例360 [化學(xué)式388]

實施例361 [化學(xué)式389]

實施例362 [化學(xué)式390]

實施例363 [化學(xué)式391]

實施例364 [化學(xué)式392]

實施例365 [化學(xué)式393]

實施例366 [化學(xué)式394]

實施例367 [化學(xué)式395]

實施例368 [化學(xué)式396]

實施例369 [化學(xué)式397]

實施例370 [化學(xué)式398]

實施例371 [化學(xué)式399]

實施例372 [化學(xué)式400]

實施例373 [化學(xué)式401]

實施例374 [化學(xué)式402]

實施例375 [化學(xué)式403]

實施例376 [化學(xué)式404]

實施例377 [化學(xué)式405]

實施例378 [化學(xué)式406]

實施例379 [化學(xué)式407]

實施例380 [化學(xué)式408]

實施例381 [化學(xué)式409]

實施例382 [化學(xué)式410]

實施例383 [化學(xué)式411]

實施例384 [化學(xué)式412]

實施例385 [化學(xué)式413]

實施例386 [化學(xué)式414]

實施例387 [化學(xué)式415]

實施例388 [化學(xué)式416]

實施例389 [化學(xué)式417]

實施例390 [化學(xué)式418]

實施例391 [化學(xué)式419]

實施例392 [化學(xué)式420]

實施例393 [化學(xué)式421]

實施例394 [化學(xué)式422]

實施例395 [化學(xué)式423]

實施例396 [化學(xué)式424]

實施例397 [化學(xué)式425]

實施例398 [化學(xué)式426]

實施例399 [化學(xué)式427]

實施例400 [化學(xué)式428]

實施例401 [化學(xué)式429]

實施例402 [化學(xué)式430]

實施例403 [化學(xué)式431]

實施例404 [化學(xué)式432]

實施例405 [化學(xué)式433]

實施例406 [化學(xué)式434]

實施例407 [化學(xué)式435]

實施例408 [化學(xué)式436]

實施例409 [化學(xué)式437]

實施例410 [化學(xué)式438]

實施例411 [化學(xué)式439]

實施例412 [化學(xué)式440]

實施例413 [化學(xué)式441]

實施例414 [化學(xué)式442]

實施例415 [化學(xué)式443]

實施例416 [化學(xué)式444]

實施例417 [化學(xué)式445]

實施例418 [化學(xué)式446]

實施例419 [化學(xué)式447]

實施例420 [化學(xué)式448]

實施例421 [化學(xué)式449]

實施例422 [化學(xué)式450]

實施例423 [化學(xué)式451]

實施例424 [化學(xué)式452]

實施例425 [化學(xué)式453]

實施例426 [化學(xué)式454]

實施例427 [化學(xué)式455]

實施例428 [化學(xué)式456]

實施例429 [化學(xué)式457]

實施例430 [化學(xué)式458]

實施例431 [化學(xué)式459]

實施例432 [化學(xué)式460]

實施例433 [化學(xué)式461]

實施例434 [化學(xué)式462]

實施例435 [化學(xué)式463]

實施例436 [化學(xué)式464]

實施例437 [化學(xué)式465]

實施例438 [化學(xué)式466]

實施例439 [化學(xué)式467]

實施例440 [化學(xué)式468]

實施例441 [化學(xué)式469]

實施例442 [化學(xué)式470]

實施例443 [化學(xué)式471]

實施例444 [化學(xué)式472]

實施例445 [化學(xué)式473]

實施例446 [化學(xué)式474]

實施例447 [化學(xué)式475]

實施例448 [化學(xué)式476]

實施例449 [化學(xué)式477]

實施例450 [化學(xué)式478]

實施例451 [化學(xué)式479]

實施例452 [化學(xué)式480]

實施例453 [化學(xué)式481]

實施例454 [化學(xué)式482]

實施例455 [化學(xué)式483]

實施例456 [化學(xué)式484]

實施例457 [化學(xué)式485]

實施例458 [化學(xué)式486]

實施例459 [化學(xué)式487]

實施例460 [化學(xué)式488]

實施例461 [化學(xué)式489]

實施例462 [化學(xué)式490]

實施例463 [化學(xué)式491]

實施例464 [化學(xué)式492]

實施例465 [化學(xué)式493]

實施例466 [化學(xué)式494]

實施例467 [化學(xué)式495]

實施例468 [化學(xué)式496]

實施例469 [化學(xué)式497]

實施例470 [化學(xué)式498]

實施例471 [化學(xué)式499]

實施例472 [化學(xué)式500]

實施例473 [化學(xué)式501]

實施例474 [化學(xué)式502]

實施例475 [化學(xué)式503]

實施例476 [化學(xué)式504]

實施例477 [化學(xué)式505]

實施例478 [化學(xué)式506]

實施例479 [化學(xué)式507]

實施例480 [化學(xué)式508]

實施例481 [化學(xué)式509]

實施例482 [化學(xué)式510]

實施例483 [化學(xué)式511]

實施例484 [化學(xué)式512]

實施例485 [化學(xué)式513]

實施例486 [化學(xué)式514]

實施例487 [化學(xué)式515]

實施例488 [化學(xué)式516]

實施例489 [化學(xué)式517]

實施例490 [化學(xué)式518]

實施例491 [化學(xué)式519]

實施例492 [化學(xué)式520]

實施例493 [化學(xué)式521]

實施例494 [化學(xué)式522]

實施例495 [化學(xué)式523]

實施例496 [化學(xué)式524]

實施例497 [化學(xué)式525]

實施例498 [化學(xué)式526]

實施例499 [化學(xué)式527]

實施例500 [化學(xué)式528]

實施例501 [化學(xué)式529]

實施例502 [化學(xué)式530]

實施例503 [化學(xué)式531]

實施例504 [化學(xué)式532]

實施例505 [化學(xué)式533]

實施例506 [化學(xué)式534]

實施例507 [化學(xué)式535]

實施例508 [化學(xué)式536]

實施例509 [化學(xué)式537]

實施例510 [化學(xué)式538]

實施例511 [化學(xué)式538]

實施例512 [化學(xué)式540]

實施例513 [化學(xué)式541]

實施例514 [化學(xué)式542]

實施例515 [化學(xué)式543]

實施例516 [化學(xué)式544]

實施例517 [化學(xué)式545]

實施例518 [化學(xué)式546]

實施例519 [化學(xué)式547]

實施例520 [化學(xué)式548]

實施例521 [化學(xué)式549]

實施例522 [化學(xué)式550]

實施例523 [化學(xué)式551]

實施例524 [化學(xué)式552]

實施例525 [化學(xué)式553]

實施例526 [化學(xué)式554]

實施例527 [化學(xué)式555]

實施例528 [化學(xué)式556]

實施例529 [化學(xué)式557]

實施例530 [化學(xué)式558]

實施例531 [化學(xué)式559]

實施例532 [化學(xué)式560]

實施例533 [化學(xué)式561]

實施例534 [化學(xué)式562]

實施例535 [化學(xué)式563]

實施例536 [化學(xué)式564]

實施例537 [化學(xué)式565]

實施例538 [化學(xué)式566]

實施例539 [化學(xué)式567]

實施例540 [化學(xué)式568]

實施例541 [化學(xué)式569]

實施例542 [化學(xué)式570]

實施例543 [化學(xué)式571]

實施例544 [化學(xué)式572]

實施例545 [化學(xué)式573]

實施例546 [化學(xué)式574]

實施例547 [化學(xué)式575]

實施例548 [化學(xué)式576]

實施例549 [化學(xué)式577]

實施例550 [化學(xué)式578]

實施例551 [化學(xué)式579]

實施例552 [化學(xué)式580]

實施例553 [化學(xué)式581]

實施例554 [化學(xué)式582]

實施例555 [化學(xué)式583]

實施例556 [化學(xué)式584]

實施例557 [化學(xué)式585]

實施例558 [化學(xué)式586]

實施例559 [化學(xué)式587]

實施例560 [化學(xué)式588]

實施例561 [化學(xué)式589]

實施例562 [化學(xué)式590]

實施例563 [化學(xué)式591]

實施例564 [化學(xué)式592]

實施例565 [化學(xué)式593]

實施例566 [化學(xué)式594]

實施例567 [化學(xué)式595]

實施例568 [化學(xué)式596]

實施例569 [化學(xué)式597]

實施例570 [化學(xué)式598]

實施例571 [化學(xué)式599]

實施例572 [化學(xué)式600]

實施例573 [化學(xué)式601]

實施例574 [化學(xué)式602]

實施例575 [化學(xué)式603]

實施例576 [化學(xué)式604]

實施例577 [化學(xué)式605]

實施例578 [化學(xué)式606]

實施例579 [化學(xué)式607]

實施例580 [化學(xué)式608]

實施例581 [化學(xué)式609]

實施例582 [化學(xué)式610]

實施例583 [化學(xué)式611]

實施例584 [化學(xué)式612]

實施例585 [化學(xué)式613]

實施例586 [化學(xué)式614]

實施例587 [化學(xué)式615]

實施例588 [化學(xué)式616]

實施例589 [化學(xué)式617]

實施例590 [化學(xué)式618]

實施例591 [化學(xué)式619]

實施例592 [化學(xué)式620]

實施例593 [化學(xué)式621]

實施例594 [化學(xué)式622]

實施例595 [化學(xué)式623]

實施例596 [化學(xué)式624]

實施例597 [化學(xué)式625]

實施例598 [化學(xué)式626]

實施例599 [化學(xué)式627]

實施例600 [化學(xué)式628]

實施例601 [化學(xué)式629]

實施例602 [化學(xué)式630]

實施例603 [化學(xué)式631]

實施例604 [化學(xué)式632]

實施例605 [化學(xué)式633]

實施例606 [化學(xué)式634]

實施例607 [化學(xué)式635]

實施例608 [化學(xué)式636]

實施例609 [化學(xué)式637]

實施例610 [化學(xué)式638]

實施例611 [化學(xué)式639]

實施例612 [化學(xué)式640]

實施例613a [化學(xué)式641]

實施例613b [化學(xué)式642]

實施例614 [化學(xué)式643]

實施例615 [化學(xué)式644]

實施例616 [化學(xué)式645]

實施例617 [化學(xué)式646]

實施例618 [化學(xué)式647]

實施例619 [化學(xué)式648]

實施例620 [化學(xué)式649]

實施例621 [化學(xué)式650]

實施例622 [化學(xué)式651]

實施例623 [化學(xué)式652]
實施例624 [化學(xué)式653]

實施例625 [化學(xué)式654]

實施例626 [化學(xué)式655]

實施例627 [化學(xué)式656]

實施例628 [化學(xué)式657]

實施例629 [化學(xué)式658]

實施例630 [化學(xué)式659]

實施例631 [化學(xué)式660]

實施例632 [化學(xué)式661]

實施例633 [化學(xué)式662]

實施例634 [化學(xué)式663]

實施例635 [化學(xué)式663]

實施例636 [化學(xué)式665]

實施例637a [化學(xué)式666]

實施例637b [化學(xué)式667]

實施例638 [化學(xué)式668]

實施例639 [化學(xué)式669]

實施例640 [化學(xué)式670]

實施例641 [化學(xué)式671]

實施例642 [化學(xué)式672]

實施例643 [化學(xué)式673]

實施例644 [化學(xué)式674]

實施例645 [化學(xué)式675]

實施例646 [化學(xué)式676]

實施例647 [化學(xué)式677]

實施例648 [化學(xué)式678]

實施例649 [化學(xué)式679]

實施例650 [化學(xué)式680]

實施例651 [化學(xué)式681]

實施例652 [化學(xué)式682]

實施例653 [化學(xué)式683]

實施例654 [化學(xué)式684]

實施例655 [化學(xué)式685]

實施例656 [化學(xué)式686]

實施例657 [化學(xué)式687]

實施例658 [化學(xué)式688]

實施例659 [化學(xué)式689]

實施例660 [化學(xué)式690]

實施例661 [化學(xué)式691]

實施例662 [化學(xué)式692]

實施例663 [化學(xué)式693]

實施例664 [化學(xué)式694]

實施例665 [化學(xué)式695]

實施例666 [化學(xué)式696]

實施例667 [化學(xué)式697]

實施例668 [化學(xué)式698]

實施例669 [化學(xué)式699]

實施例670 [化學(xué)式700]

實施例671 [化學(xué)式701]

實施例672 [化學(xué)式702]

實施例673 [化學(xué)式703]

實施例674 [化學(xué)式704]

實施例675 [化學(xué)式705]

實施例676 [化學(xué)式706]

實施例677 [化學(xué)式707]

實施例678 [化學(xué)式708]

實施例679 [化學(xué)式709]

實施例680 [化學(xué)式710]

實施例681 [化學(xué)式711]

實施例682 [化學(xué)式712]

實施例683 [化學(xué)式713]

實施例684 [化學(xué)式714]

實施例685 [化學(xué)式715]

實施例686 [化學(xué)式716]

實施例687 [化學(xué)式717]

實施例688 [化學(xué)式718]

實施例689 [化學(xué)式719]

實施例690 [化學(xué)式720]

實施例691 [化學(xué)式721]

實施例692 [化學(xué)式722]

實施例693 [化學(xué)式723]

實施例694 [化學(xué)式724]

實施例695 [化學(xué)式725]

實施例696 [化學(xué)式726]

實施例697 [化學(xué)式727]

實施例698 [化學(xué)式728]

實施例699 [化學(xué)式729]

實施例700 [化學(xué)式730]

實施例701 [化學(xué)式731]

實施例702 [化學(xué)式732]

實施例703 [化學(xué)式733]

實施例704 [化學(xué)式734]

實施例705 [化學(xué)式735]

實施例706 [化學(xué)式736]

實施例707 [化學(xué)式737]

實施例708 [化學(xué)式738]

實施例709 [化學(xué)式739]

實施例710 [化學(xué)式740]

實施例711 [化學(xué)式741]

實施例712 [化學(xué)式742]

實施例713 [化學(xué)式743]

實施例714 [化學(xué)式744]

實施例715 [化學(xué)式745]

實施例716 [化學(xué)式746]

實施例717 [化學(xué)式747]

實施例718 [化學(xué)式748]

實施例719 [化學(xué)式749]

實施例720 [化學(xué)式750]

實施例721 [化學(xué)式751]

實施例722 [化學(xué)式752]

實施例723 [化學(xué)式753]

實施例724 [化學(xué)式754]

實施例725 [化學(xué)式755]

實施例726 [化學(xué)式756]

實施例727 [化學(xué)式757]

實施例728 [化學(xué)式758]

實施例729 [化學(xué)式759]

實施例730 [化學(xué)式760]

實施例731 [化學(xué)式761]

實施例732 [化學(xué)式762]

實施例733 [化學(xué)式763]

實施例734 [化學(xué)式764]

實施例735 [化學(xué)式765]

實施例736 [化學(xué)式766]

實施例737 [化學(xué)式767]

實施例738 [化學(xué)式768]

實施例739 [化學(xué)式769]

實施例740 [化學(xué)式770]

實施例741-743 [化學(xué)式771]
(2＝-COO CH2Ph；Ph＝苯基)
化合物(44)的合成 于室溫下，向于DMF(40ml)中的羥基胺-BOC化合物(4.01g)的溶液中，逐滴加入60％NaH(2.61g)，同時產(chǎn)生泡騰。15分鐘后，緩慢滴加于DMF(40ml)中的甲磺?；衔?11.59g)，并于室溫下攪拌15分鐘。將溫度升至100-110℃并繼續(xù)小心地攪拌另外15分鐘。反應(yīng)后，減壓下去除溶劑，加入NH4Cl水溶液并用乙酸乙酯提取。干燥(Na2SO4)后，去除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠層析(己烷-乙酸乙酯(2:1))純化，得到無色油樣化合物(44)(6.11g，62％)。
44無色油； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.48(s，9H)，3.56-3.75(m，6H)，3.94-4.05(m，2H)，5.14(s，2H)，7.32(s，5H)；IR(CHCl3)vmax1693cm-1；MS e/m 277(3)，206(3)，115(10)，101(29)，91(99)，57(100).
化合物(45)的合成 向于甲醇(70ml)中的氧雜二氮雜環(huán)庚烷化合物(44，6.84g)的溶液中，加入10％Pd/C(1.01g)，使其經(jīng)歷氫化6小時。反應(yīng)后，過濾該混合物，去除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠層析(氯仿-甲醇(9:1))純化，自乙醇中再結(jié)晶得到無色非晶型化合物(45)(2.80g，68％)。
45無色非晶型物mp156.5-157.5℃(EtOH)(分解的)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，3.41-3.53(m，4H)，3.99(t，6，2H)，4.32(t，5，2H))；IR(KBr)vmax1705，1667cm-1；MS e/m 202(M+，1)，129(9)，99(12)，72(17)，57(100)，43(86).
化合物(46)的合成 向于乙腈(60ml)中的胺化合物(45，6.84g)和3，4，5-三氟硝基苯(3.11g)的溶液中，加入碳酸鉀(3.19g)，并于回流下使該混合物加熱15小時。反應(yīng)后，加入NH4Cl水溶液并用氯仿-甲醇(9:1)提取。干燥(Na2SO4)后，去除溶劑，使殘余物經(jīng)硅膠層析(己烷-乙酸乙酯(2:1))純化。從己烷中再結(jié)晶得到3.31g(52％)黃色針樣結(jié)晶樣化合物(46)。
46黃色針樣結(jié)晶物mp87-88℃(己烷)； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，3.63-3.71(m，4H)，3.84(t，6，2H)，4.13(t，5，2H)，7.72-7.84(m，2H)；IR(KBr)vmax1678cm-1；MS e/m 359(M+，0.3)，303(1)，286(1)，256(4)，201(7)，172(7)，57(100).
化合物(47)的合成 向于甲醇(40ml)中的硝基化合物(46，2.90g)的溶液中，加入10％Pd/C(646mg)，使該混合物經(jīng)歷氫化2小時。反應(yīng)后，過濾混合物，去除溶劑。干燥后，將碳酸鉀(4.6g)加入于THF(50ml)中的殘余物和芐氧甲酰氯(3.0ml)的溶液中，并使該溶液攪拌15小時。反應(yīng)后，加入冰水，并用氯仿提取。干燥(Na2SO4)后，去除溶劑。使殘余物經(jīng)硅膠層析(己烷-乙酸乙酯(2:1))純化。自氯仿-己烷中再結(jié)晶得到3.19g(85％)無色棱鏡樣化合物(47)。
47無色棱鏡樣物mp100-101℃(CHCl3-己烷)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，3.63-3.71(m，4H)，3.84(t，6，2H)，4.13(t，5，2H)，7.72-7.84(m，2H)；IR(KBr)vmax1731，1687cm-1；MS e/m 463(M+，4)，334(4)，305(4)，225(6)，197(6)，165(14)，108(10)，91(91)，79(12)，57(100).
化合物(48)的合成 向于THF(10ml)中的芐氧甲?；衔?47，363mg)的溶液中，加入1.54M BuLi己烷溶液(0.6ml)，并于-78℃、氬氣氛下進行攪拌。10分鐘后，加入于THF(2ml)中的(R)-縮水甘油丁酸酯(241mg)，并在此溫度下攪拌10分鐘，且于室溫下再攪拌19小時。反應(yīng)后，加入NH4Cl水溶液并用氯仿-甲醇(9:1)提取。干燥(Na2SO4)后，去除溶劑。用碳酸鉀(173mg)加入在甲醇(10ml)中的殘余物中，并攪拌15分鐘。加入NH4Cl水溶液并用氯仿-甲醇(9:1)提取。干燥(Na2SO4)后，去除溶劑。使殘余物經(jīng)硅膠層析(氯仿-甲醇(9:1))純化，得到291mg(87％)無色漿樣化合物(48)。
48無色漿樣物； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，3.33-3.43(m，4H)，3.71-3.82(m，3H)，3.90-4.02(m，3H)，4.07(t，5，2H)，4.70-4.79(m，1H)，7.06-7.17(m，2H)；IR(CHCl3)vmax1752，1705，1690cm-1；MS e/m 429(M+，6)，326(5)，299(9)，271(17)，242(11)，168(10)，154(8)，57(100).
化合物(49)的合成 向于氯仿(10ml)中的羥基化合物(48，364mg)和三乙胺(0.5ml)的無色溶液中，加入甲烷磺酰氯(0.2ml)，并于冰冷下攪拌15分鐘。反應(yīng)后，加入NaHCO3水溶液，并用氯仿-甲醇(9:1)提取。干燥(Na2SO4)后，去除溶劑。使殘余物經(jīng)硅膠層析(氯仿-甲醇(19:1))純化，得到409mg(95％)無色漿樣化合物(49)。
49無色漿樣物； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，3.11(s，3H)，3.33-3.45(m，4H)，3.77(t，6，2H)，3.89(dd，9，6，1H)，4.07(t，5，2H)，4.13(dd，9，9，1H)，4.43(dd，12，3.5，1H)，4.53(dd，12，3，1H)，4.96(dddd，9，6，3.5，3，1H)，7.07-7.18(m，2H)；IR(CHCl3)vmax1760，1702，1688cm-1；MS e/m 507(M+，6)，404(4)，378(10)，349(10)，335(16)，320(10)，180(12)，79(9)，57(100).
化合物(50)的合成 向于DMF(3ml)中的甲磺酰基化合物(49，406mg)和18-冠-6(77mg)的溶液中，加入NaN3(213mg)，并加熱至100-110℃。1小時后，去除溶劑。加入水，用氯仿提取該混合物。干燥(Na2SO4)后，去除溶劑。使殘余物經(jīng)柱層析(氯仿-甲醇(19:1))純化，得到360mg(99％)無色膠樣化合物(50)。
50無色膠； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，3.34-3.44(m，4H)，3.60(dd，13.5，4，1H)，3.71-3.85(m，4H)，4.01-4.13(m，3H)，4.78-4.88(m，1H)，7.08-7.19(m，2H)；IR(CHCl3)vmax2105，1757，1690cm-1；MS e/m 454(M+，5)，404(4)，325(4)，267(5)，154(11)，57(100).
化合物(51)的合成 將于THF(5ml)和水(0.5ml)中的疊氮基化合物(50，101mg)和三苯基膦(123mg)的合并的溶液于回流下加熱。1小時后，去除溶劑。用乙酸酐(0.25ml)逐滴加入氯仿(10ml中的干燥的殘余物和三乙胺(1ml)中，并攪拌1小時。反應(yīng)后，加入NaHCO3水溶液，并用氯仿-甲醇(9:1)提取該混合物。干燥(Na2SO4)后，去除溶劑。使殘余物經(jīng)制備型薄層層析(氯仿-甲醇(19:1))純化，得到101mg(97％)無色膠樣化合物(51)。
51無色膠； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，2.03(s，3H)，3.34-3.43(m，4H)，3.60-3.71(m，2H)，3.72-3.81(m，3H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.07(t，5，2H)，4.76-4.85(m，1H)，6.99(brt，6，NH)，7.04-7.15(m，2H))；IR(CHCl3)vmax1750，1673cm-1；MS e/m 470(M+，14)，367(6)，341(9)，312(10)，298(10)，239(14)，183(9)，180(13)，154(9)，57(100).
化合物(52)的合成 將于THF(10ml)和水(1ml)中的疊氮基化合物(50,633mg)和三苯基膦(579mg)的合并的溶液于回流下加熱。30分鐘后，去除溶劑。用CHF2COOEt(1ml)逐滴加入甲醇(10ml中的干燥的殘余物和三乙胺(2ml)中，并攪拌3小時。反應(yīng)后，去除溶劑。使殘余物經(jīng)柱層析(氯仿-甲醇(19:1))純化，得到587mg(83％)無色膠樣化合物(52)。
52無色膠； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，3.33-3.43(m，4H)，3.63-3.82(m，5H)，4.02-4.11(m，3H)，4.80-4.90(m，1H)，5.96(t，54，1H)，7.02-7.14(m，2H)，7.65-7.84(br，NH)；IR(CHCl3)vmax1758，1706cm-1；MS e/m506(M+，5)，403(4)，377(9)，348(9)，334(12)，319(7)，180(11)，57(100).
實施例741 化合物(53)的合成 [化學(xué)式772]
于室溫下，向于氯仿(10ml)中的BOC化合物(51，73mg)的溶液中，逐滴加入三氟乙酸(0.5ml)并攪拌15小時。反應(yīng)后，加入飽和的NaHCO3水溶液，并用甲醇-氯仿(1:9)提取該混合物。用水洗滌和干燥(Na2SO4)后，去除溶劑。使殘余物經(jīng)制備型薄層層析(甲醇-氯仿(1:9))純化，得到41mg(71％)無色玻璃樣化合物(53)。
53無色玻璃樣物；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，3.22(t，6，2H)，3.40(brt，6，2H)，3.49(t，5.5，2H)，3.66(dd，6，4.5，2H)，3.74(dd，9，6.5，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.00(dd，9，9，1H)，4.79(dddd，9，6.5，4.5，4.5，1H)，6.68(br t，6，NH)，7.01-7.12(m，2H)；IR(CHCl3)vmax1749，1669cm-1；MS e/m 370(M+，17)，341(11)，312(18)，298(15)，256(11)，239(21)，195(14)，183(16)，180(25)，168(14)，126(8)，85(11)，56(100)，43(72).
實施例742 化合物(54)的合成 [化學(xué)式773]
于室溫下，向于氯仿(5ml)中的BOC化合物(52，36mg)的溶液中，逐滴加入三氟乙酸(0.3ml)并攪拌15小時。反應(yīng)后，加入飽和的NaHCO3水溶液，并用甲醇-氯仿(1:9)提取該混合物。用水洗滌和干燥(Na2SO4)后，去除溶劑。使殘余物經(jīng)制備型薄層層析(甲醇-氯仿(1:9))純化，并用醚研磨，得到22mg(76％)無色粉末樣化合物(54)。
54無色粉末； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.22(t，5，2H)，3.40(br t，5，2H)，3.49(t，5.5，2H)，3.66(ddd，14.56.5，6.5，1H)，3.70(dd，9，6.5，1H)，3.83(ddd，14.5，6.5，3，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.05(dd，9，9，1H)，4.78-4.88(m，1H)，5.94(t，54，1H)，7.26(brt，6，NH)，7.00-7.11(m，2H)；IR(CHCl3)vmax1755，1706cm-1；MS e/m 406(M+，13)，388(8)，377(22)，361(10)，348(27)，334(31)，319(14)，195(14)，180(25)，168(20)，154(21)，56(100).
實施例743 化合物(55)的合成 [化學(xué)式774]
向于氯仿(5ml)中的氨基化合物(53，41mg)和三乙胺(0.3ml)的溶液中，加入乙酸基乙?；?0.1ml)，并將該混合物于冰冷下攪拌20分鐘。反應(yīng)后，加入NaHCO3水溶液，并用甲醇-氯仿(1:9)提取該混合物。用水洗滌和干燥后，去除溶劑。用K2CO3(99mg)加至于甲醇(5ml)溶液中的殘余物中，并攪拌該混合物30分鐘。反應(yīng)后，加入NH4Cl水溶液，并用甲醇-氯仿(1:9)提取該混合物。用水洗滌和干燥后，去除溶劑。使殘余物經(jīng)制備型薄層層析(甲醇-氯仿(1:9))純化，并用醚研磨，得到18mg(38％)無色粉末樣化合物(55)。
55無色粉末； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，3.41(t，5，2H)，3.47(t，5.5，2H)，3.61-3.71(m，2H)，3.75(dd，9，6.5，1H)，3.95(t，5.5，2H)，4.00(dd，9，9，1H)，4.12(t，5，2H)，4.36(s，2H)，4.74-4.84(m，1H)，6.39(br t，6，NH)，7.06-7.17(m，2H)；IR(CHCl3)vmax1753，1662cm-1；MS e/m 428(M+，9)，384(23)，323(10)，309(15)，298(13)，239(12)，213(12)，183(16)，180(14)，169(23)，85(26)，56(100)，44(28)，43(33).
實施例744 [化學(xué)式775]
1H NMR(CDCl3)δ＝0.13-0.19(2H，m)，0.44-0.54(2H，m)，0.84-0.96(1H，m)，2.62(3H，s，N-N-CH3)，2.67(2H，d，J＝6.6Hz，環(huán)丙基-CH2N-N)，3.12-3.17(2H，m)，3.20-3.26(2H，m)，3.29-3.38(4H，m)，3.77-4.13(4H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.87-4.97(1H，m)，6.78(1H，t，J＝5.9Hz)，和7.07(2H，d，J＝10.7Hz).
實施例745 [化學(xué)式776]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.63(3H，s，N-N-CH3)，3.02-3.08(2H，m)，3.12-3.17(2H，m)，3.25-3.31(2H，m)，3.33-3.40(2H，m)，3.91(2H，s，雜環(huán)-CH2N)，3.92(3H，s，雜環(huán)-OCH3)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.97(1H，m)，6.71(1H，d，J＝8.5Hz)，6.83(1H，t，J＝6.0Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.64(1H，dd，J＝2.4，8.5Hz)，和8.10(1H，d，J＝2.4Hz).
實施例746 [化學(xué)式777]
1H NMR(CDCl3)δ＝0.01-0.07(2H，m)，0.35-0.42(2H，m)，0.68-0.80(1H，m)，2.68(2H，d，J＝6.5Hz，環(huán)丙基-CH2N-N)，3.15-3.21(2H，m)，3.26-3.41(6H，m)，3.78-4.14(4H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.05(2H，s，雜環(huán)-CH2N)，4.88-4.98(1H，m)，6.67(1H，br t，J＝6Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.20-7.25(1H，m)，7.90(1H，br d，J＝7Hz)，和8.27(1H，m).
實施例747 [化學(xué)式778]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.61(3H，s，N-N-CH3)，3.09-3.14(2H，m)，3.17-3.22(2H，m)，3.32-3.39(4H，m)，3.60-4.14(4H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.05(2H，s，雜環(huán)-CH2N)，4.88-4.98(1H，m)，6.52(1H，d，J＝3.6Hz)，6.76(1H，t，J＝6.1Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.29(1H，d，J＝3.6Hz).
實施例748 [化學(xué)式779]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.63(3H，s，N-N-CH3)，3.14-3.43(8H，m)，3.61-4.15(4H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.50(2H，s，雜環(huán)-CH2N)，4.87-4.97(1H，m)，6.73(1H，br t，J＝6Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.49(1H，s，S-CH＝C)
實施例749 [化學(xué)式780]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.53(6H，s，CH3N-NCH3)，3.15-3.21(4H，m)，3.37-3.43(4H，m)，3.60-3.86(2H，m)，3.91-4.11(2H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.87-4.97(1H，m)，6.85(1H，t，J＝9.3Hz)，7.02(1H，br d，J＝9Hz)，7.17(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝S)，和7.34(1H，br d，J＝15Hz).
實施例750 [化學(xué)式781]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.60(6H，s，CH3N-NCH3)，3.10-3.16(4H，m)，3.32-3.38(4H，m)，3.60-3.85(2H，m)，3.94-4.13(2H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.87-4.97(1H，m)，6.81(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝S)，和7.08(2H，d，J＝10.7Hz).
實施例751 [化學(xué)式782]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.94-3.52(9H，m)，3.58-4.16(8H，m)，4.37(2H，br s)，4.74-4.84(1H，m)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，6.99-7.16(2H，m)，和7.36-7.45(1H，m)
實施例752 [化學(xué)式783]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.00-4.04(12H，m)，4.33(2H，s，CH2OH)，4.73-4.83(1H，m)，6.37(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，6.51-6.57(1H，m)，7.75-7.82(1H，m)，和8.09-8.12(1H，m).
實施例753 [化學(xué)式784]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.11-3.19(2H，m)，3.26-3.42(4H，m)，3.63-3.90(5H，m)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.39(2H，s，CH2OH)，4.79-4.90(1H，m)，5.95(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，7.08(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.45(1H，t，J＝6.2Hz，NHC＝O)
實施例754 [化學(xué)式785]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.12-3.48(6H，m)，3.64-3.73(2H，m)，3.81(1H，dd，J＝7.2，9.1Hz)，3.90-4.15(3H，m)4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.37(2H，br s，CH2OH)，4.85-4.96(1H，m)，6.73(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，和7.41(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
實施例755 [化學(xué)式786]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.12-3.18(2H，m)，3.26-3.32(2H，m)，3.35-3.41(2H，m)，3.69-4.14(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.39(2H，s，CH2OH)，4.88-4.98(1H，m)，6.76(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，和7.11(2H，d，J＝10.7Hz).
實施例756 [化學(xué)式787]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.05(3H，s，CH3C＝O)，3.17-3.25(2H，m)，3.43-3.54(4H，m)，3.62-3.71(3H，m)，3.73(1H，dd，J＝6.3，9.1Hz)，3.93-3.99(1H，m)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.37(2H，s，CH2OH)，4.76-4.86(1H，m)，6.17(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，6.64(1H，br t，J＝9Hz)，和7.05(1H，br t，J＝9Hz).
實施例757 [化學(xué)式788]
1H NMR(CDCl3)δ＝1.76-1.88(2H，m，NHCH2CH2CH2C＝O)，1.93(3H，s，CH3C＝O)，1.99(3H，s，CH3C＝O)，2.36 & 2.65(2H，t，J＝6.9Hz，NHCH2CH2CH2C＝O)，2.92-3.82(13H，m)，3.96(1H，t，J＝9.1Hz)，4.71-4.81(1H，m)，6.40-6.55(1H，br，NHC＝O)，6.88(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝O)，和7.06(2H，d，J＝10.7Hz).
實施例758 [化學(xué)式789]
1H NMR(CDCl3)δ＝1.82-1.97(2H，m，NHCH2CH2CH2C＝O)，2.02(3H，s，CH3C＝O)，2.39 & 2.68(2H，t，J＝7.1Hz，NHCH2CH2CH2C＝O)，2.96-4.10(16H，m)，4.74-4.84(1H，m)，6.54(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，和7.08(2H，d，J＝10.7Hz).
實施例759 [化學(xué)式790]
1H NMR(CDCl3)δ＝1.84-1.98(2H，m，NHCH2CH2CH2C＝O)，2.00(3H，s，CH3C＝O)，2.42 & 2.71(2H，t，J＝6.9Hz，NHCH2CH2CH2C＝O)，2.93(3H，s，CH3SO2)，2.93-3.85(13H，m)，3.97(1H，t，J＝9.1Hz)，4.72-4.81(1H，m)，5.38 & 5.40(1H，t，J＝5.8Hz，NHCH2CH2CH2C＝O)，6.59(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝O)，和7.06(2H，d，J＝10.7Hz).
實施例760 [化學(xué)式791]
1H NMR(CDCl3)δ＝1.78-1.92(2H，m，NHCH2CH2CH2C＝O)，2.02(3H，s，CH3C＝O)，2.35-2.65(6H，m)，2.96-3.85(17H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.74-4.83(1H，m)，6.78(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，和7.08(2H，d，J＝10.7Hz).
實施例761 [化學(xué)式792]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，2.60-2.67(1H，m)，2.90-3.86(14H，m)，3.99(1H，t，J＝9.0Hz)，4.73-4.83(1H，m)，6.44(1H，t，J＝5.9Hz，NHC＝O)，7.08(2H，d，J＝10.7Hz)，7.21(1H，dd，J＝4.7，7.8Hz)，7.58(1H，br d，J＝8Hz)，8.44(1H，d，J＝4.7Hz)，和8.50(1H，br s).
實施例762 [化學(xué)式793]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，2.52-2.64(4H，m，O[CH2CH2]2N)，2.98-3.84(17H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.74-4.83(1H，m)，6.38(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，和7.10(2H，d，J＝10.7Hz).
實施例763 [化學(xué)式794]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，2.33 & 2.36 & 2.40(3H，s，CH3N)，2.51-2.75(8H，m，CH3N[CH2CH2]2N)，2.98-3.83(13H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.74-4.83(1H，m)，6.59(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，和7.08(2H，d，J＝10.7Hz).
實施例764 [化學(xué)式795]
1H NMR(CDCl3)δ＝0.37-0.48(4H，m)，2.03(3H，s，CH3C＝O)，2.18-2.27(1H，m)，2.99-3.87(13H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.74-4.83(1H，m)，6.79(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，和7.09(2H，d，J＝10.7Hz).
實施例765 [化學(xué)式796]

實施例766 [化學(xué)式797]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，2.30-2.39(1H，m)，2.53(1H，t，J＝6.6Hz)，2.62-2.68(1H，m)，2.91-2.97(1H，m)，3.18-4.05(12H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.29(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，6.81-7.04(2H，m)，和7.37-7.45(1H，m)
實施例767 [化學(xué)式798]
1H NMR(CD3OD)δ＝3.13(2H，m)，3.39(2H，m)，3.46(4H，m)，3.60 and 3.95(2H，m，N-CH2CH-O)，3.85(2H，m，O-CHCH2NH)，4.01(3H，s，CH3O)，4.09and4.11(4H，m，NH3CH2CO)，4.78(1H，m，O-CHCH2)，6.61(1H，s，NHCS)，7.21(1H，s，芳族的-CFCH)，和7.25(1H，s，芳族的-CFCH).
實施例768 [化學(xué)式799]
1H NMR(DMSO-d6)δ＝3.01(2H，m)，3.21(2H，m)，3.27(2H，m)，3.60(2H，m)，3.71and3.83(2H，m，N-CH2CH-O)，3.75(2H，m，O-CHCH2NH)，3.88(3H，s，CH3O)，4.12(2H，m，NH3CH2CO)，4.90(1H，m，O-CHCH2)，6.56(3H，s，NH3Cl)，7.26(1H，s，芳族的-CFCH)，7.30(1H，s，芳族的-CFCH)，8.09(2H，br，NH2Cl)和9.59(1H，br，NHCS).
實施例769 [化學(xué)式800]
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ＝3.08-3.17(2H，m)，3.24-3.32(2H，m)，3.36-3.42(2H，m)，3.83-4.20(6H，m)，4.38(2H，AB，HOCH2C＝O)，4.82-4.93(1H，m)，6.61(2H，br s，NH2)，7.13(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.12(1H，br t，J＝6Hz，CH2NHC＝S).
實施例770 [化學(xué)式801]
1H NMR(CD3OD)δ＝1.42(1H，s，NH2)，1.47(1H，s，NH2)，3.05(2H，m)，3.26(2H，m)，3.31(2H，m)，3.83(2H，m)，3.63 and 4.10(2H，m，N-CH2CH-O)，3.90(2H，m，O-CHCH2NH)，3.95(3H，s，CH3O)，4.95(1H，m，O-CHCH2)，5.48(1H，s，NHCS)，7.18(1H，s，芳族的-CFCH)，and 7.22(1H，s，芳族的-CFCH).
實施例771 [化學(xué)式802]
1H NMR(CDCl3)δ＝1.14 & 1.17(3H，t，J＝7.4Hz，CH3CH2C＝O，2個構(gòu)象異構(gòu)體)，2.35 & 2.60(2H，q，J＝7.4Hz，CH3CH2C＝O，2個構(gòu)象異構(gòu)體)，2.96-4.12(12H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，7.05(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，和7.09(2H，d，J＝10.7Hz).
實施例772 [化學(xué)式803]
1H NMR(CD3OD)δ＝2.95-3.15(2H，dd，C6H5CH2)，3.06(2H，m)，3.25(2H，m)，3.40(2H，m)，3.50-3.80(2H，m)，3.90(2H，m，O-CHCH2NH)，3.90-4.00 and 4.10(2H，m，N-CH2CH-O)，3.95(3H，s，CH3O)，4.77-4.90(1H，m，NH2CH-CO)，4.95-5.00(1H，m，O-CHCH2)，7.20-7.40(5H，m，C6H5)，7.30(1H，s，芳族的-CFCH)和7.34(1H，s，芳族的-CFCH).
實施例773 [化學(xué)式804]
1H NMR(CD3OD)δ＝1.00-1.20(6H，d+d，CH3CH)，1.52-1.54(1H，m，CH3CH)，3.17(2H，m)，3.30(2H，m)，3.42(4H，m)，3.89(2H，m，O-CHCH2NH)，3.95(3H，s，CH3O)，3.96 and 4.14(2H，m，N-CH2CH-O)，4.80-4.85(1H，m，NH3CHCO)，4.95-5.00(1H，m，O-CHCH2)，7.21(1H，s，芳族的-CFCH)和7.25(1H，s，芳族的-CFCH).
實施例774 [化學(xué)式805]
1H NMR(CD3OD)δ＝1.96(3H，s，CH3CONH)，3.30-3.32(2H，m)，3.35-3.43(4H，m)，3.55(2H，d，COCH2CN)，3.79 and 4.11(2H，dd+dd，N-CH2CH-O)，3.94(4H，m)，4.52(2H，m，NHCO)，4.70-4.90(1H，m，O-CHCH2)，7.05-7.20(2H，m，芳族的-CHCH)，和7.50(1H，dd，芳族的-CFCH). N-08
實施例775 [化學(xué)式806]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.03-3.10(2H，m)，3.24-3.31(2H，m)，3.38-3.45(2H，m)，3.58-3.76(5H，m)，3.77(3H，s，CH3O)，3.99(1H，t，J＝8.8Hz)，4.73-4.83(1H，m)，6.32(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，和7.07(2H，d，J＝10.7Hz).
實施例776 [化學(xué)式807]
1H NMR(CDCl3)δ＝1.29(3H，t，J＝7.1Hz，CH3CH2O)，2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.04-3.09(2H，m)，3.25-3.30(2H，m)，3.39-3.45(2H，m)，3.58-3.76(5H，m)，3.99(1H，t，J＝9.0Hz)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz，CH3CH2O)，4.73-4.83(1H，m)，6.33(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，和7.07(2H，d，J＝10.7Hz).
實施例777 [化學(xué)式808]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，3.10-3.90(11H，m)，3.99(1H，t，J＝9.0Hz)，4.73-4.83(1H，m)，6.22(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，6.97-7.08(1H，br s，NHC＝O)，7.12(2H，d，J＝10.7Hz)，7.34(1H，dd，J＝4.7，8.2Hz)，7.56(1H，br d，J＝8Hz)，和8.44-8.50(2H，m).
實施例778 [化學(xué)式809]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.10-3.90(12H，m)，4.77-4.88(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2C＝O)，6.97-7.08(1H，brs，NHC＝O)，7.11(2H，d，J＝10.6Hz)，7.36(1H，dd，J＝5.0，8.0Hz)，7.56(1H，br d，J＝8Hz)，和8.43-8.51(2H，m).
實施例779 [化學(xué)式810]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-4.14(12H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m)，6.90(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝S)，7.12(2H，d，J＝10.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝4.7，8.3Hz)，7.56(1H，br d，J＝8Hz)，和8.43-8.52(2H，m).
實施例780 [化學(xué)式811]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.10-3.17(2H，m)，3.40-3.45(2H，m)，3.54-3.75(6H，m)，3.68(3H，s，CH3OC＝O)，3.83(1H.ddd，J＝3.3，6.3，14.6Hz)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.80(1H，ddt，J＝3.3，9.1，6.3Hz，CHCH2NHC＝O)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，6.87(1H，t，J＝9.2Hz)，7.00(1H，dd，J＝1.8，9.2Hz)，7.22(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，和7.32(1H，dd，J＝1.8，14.8Hz).
實施例781 [化學(xué)式812]
1H NMR(CD3OD)δ＝3.13-3.18(2H，m)，3.34-3.39(2H，m)，3.48-3.54(2H，m)，3.70-3.97(6H，m)，3.86(3H，s，CH3OC＝O)，4.14(1H，t，J＝9.1Hz)，4.75-4.85(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，5.94(1H，t，J＝54.0Hz，CHF2)，7.04(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.24(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O).
實施例782 [化學(xué)式813]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.04-3.09(2H，m)，3.25-3.30(2H，m)，3.38-3.45(2H，m)，3.62-3.69(2H，m)，3.77(3H，s，CH3OC＝O)，3.77-4.12(4H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.96(1H，br t，J＝8Hz)，和7.08(2H，d，J＝10.7Hz).
實施例783 [化學(xué)式814]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.02-3.08(2H，m)，3.24-3.30(2H，m)，3.37-3.45(2H，m)，3.57-3.63(2H，m)，3.81(1H，dd，J＝7.1，9.1Hz)，3.93-4.14(3H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.72(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，和7.08(2H，d，J＝10.7Hz).
實施例784 [化學(xué)式815]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，2.93-4.11(12H，m)，4.74-4.85(1H，m)，6.42-6.53(1H，m，NHC＝O)，7.06-7.15(2H，m)，7.54-7.62(1H，m)，和8.13-8.21(2H，m).
實施例785 [化學(xué)式816]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.00(3H，s，CH3C＝O)，2.97(6H，s，CH3NCH3)，3.18-3.24(2H，m)，3.44-3.50(2H，m)，3.53-3.82(7H，m)，3.98(1H，t，J＝9.1Hz)，4.69-4.79(1H，m)，6.55-6.65(4H，m)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，7.20(1H，brs，NHC＝O)，和7.38(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
實施例786 [化學(xué)式817]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.01(3H，s，CH3C＝O)，3.10-3.17(2H，m)，3.29-3.35(2H，m)，3.46-3.52(2H，m)，3.61-3.67(2H，m)，3.72(1H，dd，J＝6.6，9.1Hz)，3.90-4.02(3H，m)，4.72-4.83(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.48(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，6.85(1H，br t，J＝8Hz)，6.97(1H，br d，J＝8Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.33(1H，br t，J＝8Hz)，和7.76(1H，br s).
實施例787 [化學(xué)式818]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.10-3.17(2H，m)，3.29-3.36(2H，m)，3.47-3.53(2H，m)，3.60-3.73(2H，m)，3.79-4.00(3H，m)，4.05(1H，t，J＝9.1Hz)，4.72-4.83(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，5.93(1H，t，J＝53.8Hz，CHF2)，6.85(1H，br t，J＝8Hz)，6.98(1H，br d，J＝8Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.34(1H，br t，J＝8Hz)，和7.78(1H，br s).
實施例788 [化學(xué)式819]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.08-3.14(2H，m)，3.29-3.35(2H，m)，3.40-3.46(2H，m)，3.50-3.88(13H，m)，4.00(1H，t，J＝9.0Hz)，4.75-4.85(1H，m)，6.51(1H，t，J＝4.7Hz)，6.58(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.32(2H，d，J＝4.7Hz).
實施例789 [化學(xué)式820]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.00 & 2.01(3H，2個單峰，CH3C＝O)，3.04-4.02(19H，m)，4.36-4.46(1H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.13-6.23(1H，m，NHC＝O)，6.79-7.15(3H，m)，和7.47-8.54(2H，m).
實施例790 [化學(xué)式821]
1H NMR(CDCl3)δ＝1.94 & 1.95(3H，2個單峰，CH3C＝O)，2.25 & 2.28(3H，2個單峰，CH3-N)，2.35-2.50(4H，m)，2.96-3.93(15H，m)，4.65-4.76(1H，m)，6.29-6.39(1H，m，NHC＝O)，6.72 & 6.85(1H，two dd peaks，J＝4.4，7.4Hz)，6.96-7.05(2H，m)，7.42 & 7.62(1H，2個dd峰，J＝1.9，7.4Hz)，和8.16 & 8.23(1H，2個dd峰，J＝1.9，4.4Hz).
實施例791 [化學(xué)式822]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，2.35(3H，s，CH3N)，2.51(4H，t-樣，J＝5Hz)，3.10-3.18(2H，m)，3.28-3.35(2H，m)，3.43-3.49(2H，m)，3.56-3.75(9H，m)，3.98(1H，t，J＝9.0Hz)，4.72-4.82(1H，m)，6.16(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，6.62(1H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.70-7.85(1H，br)，和8.51(1H，brs).
實施例792 [化學(xué)式823]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-3.15(2H，m)，3.30-3.37(2H，m)，3.40-3.46(2H，m)，3.51-3.57(4H，m)，3.63-3.69(2H，m)，3.78-4.13(8H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m)，6.51(1H，t，J＝4.7Hz)，6.86(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝S)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.32(2H，d，J＝4.7Hz).
實施例793 [化學(xué)式824]
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ＝2.01(3H，s，NHC＝O)，3.28-3.42(4H，m)，3.46-3.53(2H，m)，3.58-3.66(2H，m)，3.74(1H，dd，J＝7.1，9.1Hz)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.02-4.10(2H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.80(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，6.91(1H，t，J＝9.1Hz)，7.03(1H，br d，J＝9Hz)，7.07(1H，t，J＝4.5Hz)，7.42(1H，br d，J＝15Hz)，7.51(1H，d，J＝4.5Hz)，和8.05(1H，br s).
實施例794 [化學(xué)式825]
1H NMR(CDCl3)δ＝1.60-1.74(1H，m)，1.98-2.12(1H，m)，2.86(2H，br s，NH2)，3.06-3.13(2H，m)，3.23-3.39(5H，m)，3.50-3.85(8H，m)，3.93-4.14(2H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m)，6.72(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，和7.07(2H，d，J＝10.7Hz).
實施例795 [化學(xué)式826]
1H NMR(CD3OD)d＝3.14(4H，m)，3.49(4H，m)，3.89(2H，m，O-CHCH2NH)，3.94(3H，s，CH3O)，4.10(2H，m，N-CH2CH-O)，4.93(1H，m，O-CHCH2)，6.70(1H，s，NHCS)，7.01(1H，br，芳族的--N-CHCH-)，7.21(2H，s+s，芳族的-CFCH)和7.66(1H，br，芳族的-N-CHCH-)
實施例796 [化學(xué)式827]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.20-3.46(6H，m)，3.63-3.71(2H，m)，3.73(1H，dd，J＝6.8，9.1Hz)，3.86-3.96(1H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.14(1H，t，J＝6.0Hz)，4.73-4.84(1H，m)，6.37(1H，t，J＝6.3Hz，NHC＝O)，7.11(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.75(1H，s，N＝CH-S).
實施例797 [化學(xué)式828]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，3.24-3.31(2H，m)，3.39-3.47(4H，m)，3.56-3.77(3H，m)，3.83-4.04(3H，m)，3.92(3H，s，OMe)，4.72-4.81(1H，m)，6.13(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，6.78(1H，d，J＝11.3Hz)，6.91(1H，t，J＝9.1Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.0，9.1Hz)，7.23-7.31(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz)，7.64(1H，br d，J＝11Hz)，和8.71(1H，s，NH-環(huán)庚三烯酚酮).
實施例798 [化學(xué)式829]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，3.23-3.48(6H，m)，3.56-3.78(3H，m)，3.90-4.05(3H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.47(1H，t，J＝6.3Hz，NHC＝O)，6.86-7.05(3H，m)，7.39(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.9，7.7，8.5Hz)，8.11(1H，d，J＝8.5Hz)，8.22(1H，br d，J＝5Hz)，和9.22(1H，s，NH-雜環(huán)).
實施例799 [化學(xué)式830]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.24-3.31(2H，m)，3.38-3.46(4H，m)，3.59-4.10(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.85-4.96(1H，m)，6.90(1H，t，J＝8.8Hz)，7.02(1H，br d，J＝9Hz)，7.32(1H，t，J＝6.5Hz，NHC＝S)，7.36-7.44(4H，m)8.41(2H，d-樣，J＝5Hz)，和8.84(1H，s，NH-雜環(huán)).
實施例800 [化學(xué)式831]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.19-3.27(2H，m)，3.33-3.43(4H，m)，3.61-4.13(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m)，6.85(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，7.11(2H，d，J＝10.7Hz)，7.44(2H，br d，J＝5Hz)，8.43(2H，br d，J＝5Hz)，和8.87(1H，s，NH-雜環(huán)).
實施例801 [化學(xué)式832]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.22-3.31(2H，m)，3.34-3.48(4H，m)，3.59-4.12(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.85-4.96(1H，m)，6.86(1H，d，J＝3.6Hz)，6.90(1H，t，J＝8.8Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.36(1H，d，J＝3.6Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.5，14.3Hz)，和9.85(1H，br s，NH-雜環(huán)).
實施例802 [化學(xué)式833]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.19-3.26(2H，m)，3.31-3.37(2H，m)，3.38-3.44(2H，m)，3.82(1H，dd，J＝7.1，9.1Hz)，3.86-4.16(5H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.87-4.97(1H，m)，6.71(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，6.88(1H，d，J＝3.6Hz)，7.11(2H，d，J＝10.7Hz)，7.37(1H，d，J＝3.6Hz)，和9.83(1H，br s，NH-雜環(huán)).
實施例803 [化學(xué)式834]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.22-3.34(2H，m)，3.38-3.44(2H，m)，3.45-3.50(2H，m)，3.82(1H，dd，J＝7.1，9.1Hz)，3.90-4.14(5H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.85-4.95(1H，m)，6.70(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，6.92(1H，t，J＝8.8Hz)，7.05(1H，br d，J＝9Hz)，7.21-7.33(1H，m)，7.37-7.46(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz)，和9.95(1H，br s，NH-雜環(huán)).
實施例804 [化學(xué)式835]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.20-3.29(2H，m)，3.31-3.38(2H，m)，3.39-3.47(2H，m)，3.81(1H，dd，J＝7.1，9.1Hz)，3.86-4.15(5H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.97(1H，m)，6.80(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，7.11(2H，d，J＝10.7Hz)，7.21-7.33(1H，m)，7.40(1H，br t，J＝8Hz)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz)，和10.00(1H，br s，NH-雜環(huán)).
實施例805 [化學(xué)式836]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.20-3.47(6H，m)，3.59-4.13(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.87-4.98(1H，m)，6.74(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，7.12(2H，d，J＝10.5Hz)，8.74(1H，s，N＝CH-S)，和10.09(1H，s，NH-雜環(huán)).
實施例806 [化學(xué)式837]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.12-3.19(2H，m)，3.28-3.36(4H，m)，3.72-4.10(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m)，5.42(2H，brs，H2NC＝O)，7.05(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝S)，和7.11(2H，d，J＝10.7Hz).
實施例807 [化學(xué)式838]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.30(6H，s，CH3NCH3)，2.48(2H，t，J＝6.3Hz，Me2NCH2)，3.07-3.15(2H，m)，3.26-3.38(6H，m)，3.64-4.10(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m)，6.72(1H，t，J＝5.5Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.29(1H，br t，J＝6Hz). [1000] 實施例808 [化學(xué)式839]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.20-4.11(12H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.34-4.47(1H，m，CHNHC＝O)，4.88-4.98(1H，m)，7.07(1H，t-樣，J＝6Hz，NHC＝S)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.23(1H，dd，J＝4.7，8.4Hz)，8.14(1H，br d，J＝8Hz)，8.24(1H，br d，J＝5Hz)，8.51(1H，br s)，和8.74(1H，s，雜芳基-NHC＝O). [1001] 實施例809 [化學(xué)式840]
1H NMR(CDCl3)δ＝1.69-1.84(1H，m)，2.00-2.58(3H，m)，2.47(3H，s，N-CH3)，2.68-2.86(2H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.25-3.36(4H，m)，3.61-4.14(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.34-4.47(1H，m，CHNHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.81(1H，d，J＝7.7Hz，CHNHC＝O)，6.94(1H，t-like，J＝6Hz，NHC＝S)，和7.09(2H，d，J＝10.7Hz). [1002] 實施例810 [化學(xué)式841]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.12-3.20(2H，m)，3.28-3.36(4H，m)，3.75-4.08(6H，m)，3.99(3H，s，CH3OC＝S)，4.55(2H，d，J＝5.9Hz，雜芳基-CH2NHC＝O)，4.88-4.98(1H，m)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.17(1H，ddd，J＝1.1，4.9，7.5Hz)，7.27(1H，t，J＝5.8Hz)，7.32(1H，d，J＝7.5Hz)，7.48(1H，t，J＝6.2Hz)，7.65(1H，dt，J＝1.9，7.5Hz)，和8.54(1H，ddd，J＝1.1，1.9，4.9Hz). [1003] 實施例811 [化學(xué)式842]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.07-3.14(2H，m)，3.28-3.37(4H，m)，3.59-4.16(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.34(2H，d，J＝5.8Hz，芳基-CH2NHC＝O)，4.86-4.96(1H，m)，6.55-6.92(5H，m)，和7.03-7.14(3H，m). [1004] 實施例812 [化學(xué)式843]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.75-2.87(4H，m)，3.08-3.15(2H，m)，3.25-3.32(4H，m)，3.64-4.12(10H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.90-5.00(1H，m)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.31(1H，s，N-NHC＝O)，和7.45(1H，t，J＝5.9Hz，NHC＝S). [1005] 實施例813 [化學(xué)式844]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-3.15(2H，m)，3.30-3.37(2H，m)，3.40-3.46(2H，m)，3.51-3.57(4H，m)，3.63-3.69(2H，m)，3.78-4.13(8H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m)，6.51(1H，t，J＝4.7Hz)，6.86(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝S)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.32(2H，d，J＝4.7Hz). [1006] 實施例814 [化學(xué)式845]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.47(3H，s，CH3-雜芳基)，3.05-3.14(2H，m)，3.25-3.36(4H，m)，3.60-4.13(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.26(2H，d，J＝6.9Hz，雜芳基-CH2NHC＝O)，4.88-4.98(1H，m)，6.21(2H，br s，雜芳基-NH2)，6.82(1H，t，J＝6.0Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.14(1H，t，J＝6.0Hz)，和7.96(1H，s). [1007] 實施例815 [化學(xué)式846]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.56(3H，s，CH3-雜芳基)，3.10-3.19(2H，m)，3.29-3.37(4H，m)，3.63-4.13(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.56(2H，d，J＝5.9Hz，雜芳基-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.92(1H，t，J＝6.0Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.16(1H，t，J＝6.0Hz)，8.39(1H，s)，和8.52(1H，s). [1008] 實施例816 [化學(xué)式847]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.23(3H，s，CH3-C＝C-)，3.05-3.14(2H，m)，3.27-3.36(4H，m)，3.62-4.12(6H，m)，3.73(3H，CH3-N-N＝C)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.35(2H，d，J＝5.9Hz，雜環(huán)-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，5.98(1H，s，Me-C＝CH-C)，6.80(1H，t，J＝6.0Hz)，6.89(1H，t，J＝6.0Hz)，和7.09(2H，d，J＝10.7Hz). [1009] 實施例817 [化學(xué)式848]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.07-3.15(2H，m)，3.27-3.38(4H，m)，3.62-4.13(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.42(2H，d，J＝6.3Hz，雜芳基-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.86(1H，t，J＝6.0Hz)，6.88(1H，t，J＝6.0Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.29(1H，d，J＝8.0Hz)，7.66(1H，dd，J＝2.5，8.0Hz)，和8.33(1H，d，J＝2.5Hz). [1010] 實施例818 [化學(xué)式849]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.09-3.16(2H，m)，3.29-3.38(4H，m)，3.60-4.13(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.52(2H，d，J＝6.1Hz，雜芳基-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.81(1H，t，J＝6.0Hz)，6.94(1H，t，J＝6.0Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.65(1H，d，J＝8.2Hz)，7.87(1H，br d，J＝8Hz)，和8.67(1H，br s). [1011] 實施例819 [化學(xué)式850]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-3.17(2H，m)，3.30-3.41(4H，m)，3.65-4.13(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.51(2H，d，J＝6.0Hz，芳基-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.77(1H，t，J＝6.0Hz)，6.93(1H，t，J＝6.0Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，和8.02(2H，d，J＝8.5Hz). [1012] 實施例820 [化學(xué)式851]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.93(6H，s，CH3NCH3)，3.04-3.12(2H，m)，3.26-3.37(4H，m)，3.58-4.09(6H，m)，3.99(3H，s，CH3OC＝S)，4.32(2H，d，J＝5.8Hz，芳基-CH2NHC＝O)，4.86-4.96(1H，m)，6.67(1H，t，J＝6.0Hz)，6.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(1H，t，J＝6.0Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.20(2H，d，J＝8.8Hz). [1013] 實施例821 [化學(xué)式852]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.09-3.18(2H，m)，3.29-3.41(4H，m)，3.60-4.10(6H，m)，3.99(3H，s，CH3OC＝S)，4.87-4.97(1H，m)，4.93(2H，d，J＝6.0Hz，雜芳基-CH2NHC＝O)，6.94(1H，t，J＝6.0Hz)，7.01(1H，t，J＝6.0Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.39(1H，d，J＝4.4Hz)，7.60(1H，t-樣，J＝8Hz)，7.73(1H，t-樣，J＝8Hz)，8.07(1H，br d，J＝8Hz)，8.11(1H，br d，J＝8Hz)，和8.88(1H，d，J＝4.4Hz). [1014] 實施例822 [化學(xué)式853]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.09-3.17(2H，m)，3.30-3.39(4H，m)，3.62-4.10(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.50(2H，d，J＝6.0Hz，芳基-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.90(1H，t，J＝6.0Hz)，6.97(1H，t，J＝6.0Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，8.00(2H，d，J＝8.3Hz)，和8.64(1H，s). [1015] 實施例823 [化學(xué)式854]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-3.15(2H，m)，3.27-3.37(4H，m)，3.60-4.12(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.42(2H，d，J＝6.0Hz，雜環(huán)-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.21(1H，d，J＝3.0Hz)，6.32(1H，dd，J＝1.9，3.0Hz)，6.76(2H，brt，J＝6Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.36(1H，d，J＝1.9Hz). [1016] 實施例824 [化學(xué)式855]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.07-3.15(2H，m)，3.27-3.38(4H，m)，3.65-4.12(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz，雜環(huán)-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.77-6.86(2H，m)，6.92-7.00(2H，m)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.20(1H，dd，J＝1.4，4.9Hz). [1017] 實施例825 [化學(xué)式856]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.00(1H，s，CH3C＝O)，3.10-3.20(2H，m)，3.34-3.43(4H，m)，3.55-3.92(5H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.42(2H，d，J＝6.2Hz，雜芳基-CH2NHC＝O)，4.73-4.83(1H，m)，6.84-6.93(2H，m)，7.01(1H，br d，J＝9Hz)，7.22-7.26(1H，m)，7.06(1H，t，J＝6.1Hz)，7.24(1H，dd，J＝5.0，7.4Hz)，7.38(1H，br d，J＝15Hz)，7.64(1H，br d，J＝7Hz)，8.48(1H，br d，J＝5Hz)，和8.54(1H，br s). [1018] 實施例826 [化學(xué)式857]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.12-3.20(2H，m)，3.36-3.45(4H，m)，3.57-3.94(5H，m)，4.07(1H，t，J＝9.1Hz)，4.43(2H，d，J＝6.3Hz，雜芳基-CH2NHC＝O)，4.75-4.86(1H，m)，5.93(1H，t，J＝54.0Hz，CHF2)，6.83(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝O)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.8，9.1Hz)，7.22-7.26(1H，m)，7.38(1H，dd，J＝2.8，14.6Hz)，7.65(1H，brd，J＝7Hz)，8.50(1H，dd，J＝1.4，4.7Hz)，和8.55(1H，d，J＝1.4Hz). [1019] 實施例827 [化學(xué)式858]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.01(1H，s，CH3C＝O)，3.08-3.15(2H，m)，3.27-3.37(4H，m)，3.60-3.85(5H，m)，3.98(1H，t，J＝9.1Hz)，4.44(2H，d，J＝6.2Hz，雜芳基-CH2NHC＝O)，4.73-4.82(1H，m)，6.89(1H，t，J＝6.1Hz)，6.91(1H，t，J＝6.1Hz)，7.08(2H，d，J＝10.6Hz)，7.26(1H，dd，J＝4.9，7.6Hz)，7.68(1H，br d，J＝8Hz)，8.49(1H，br d，J＝5Hz)，和8.56(1H，br s). [1020] 實施例828 [化學(xué)式859]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-3.15(2H，m)，3.28-3.38(4H，m)，3.60-3.87(5H，m)，4.05(1H，t，J＝9.1Hz)，4.45(2H，d，J＝6.3Hz，雜芳基-CH2NHC＝O)，4.77-4.87(1H，m)，5.93(1H，t，J＝54.0Hz，CHF2)，6.87(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝O)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.08(2H，d，J＝10.6Hz)，7.22-7.40(2H，m)，7.67(1H，br d，J＝8Hz)，8.50(1H，dd，J＝1.5，4.7Hz)，和8.57(1H，d，J＝1.5Hz). [1021] 實施例829 [化學(xué)式860]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.07-3.15(2H，m)，3.28-3.38(4H，m)，3.60-3.87(5H，m)，4.05(1H，t，J＝9.1Hz)，4.41(2H，d，J＝6.3Hz，雜芳基-CH2NHC＝O)，4.77-4.84(1H，m)，5.93(1H，t，J＝54.0Hz，CHF2)，6.88(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝O)，7.08(2H，d，J＝10.6Hz)，7.29(1H，d，J＝8.2Hz)，7.66(1H，dd，J＝2.5，8.2Hz)，和8.33(1H，d，J＝2.5Hz). [1022] 實施例830 [化學(xué)式861]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.05-4.12(20H，m)，4.35(2H，d，J＝6.0Hz，芳基-CH2NHC＝O)，4.86-4.97(1H，m)，6.71(1H，t，J＝6.0Hz)，6.79(1H，t，J＝6.0Hz)，6.88(2H，d，J＝8.9Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.24(2H，d，J＝8.9Hz) [1023] 實施例831 [化學(xué)式862]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.05-3.13(2H，m)，3.27-3.36(4H，m)，3.63-4.11(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.27(2H，d，J＝6.0Hz，雜環(huán)-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.40(1H，br s)，6.63(1H，t，J＝6.1Hz)，6.97(1H，t，J＝6.1Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.37(2H，br s). [1024] 實施例832 [化學(xué)式863]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，3.02-3.13(2H，m)，3.08(6H，s，CH3NCH3)，3.26-3.38(4H，m)，3.56-3.85(5H，m)，3.98(1H，t，J＝9.8Hz)，4.28(2H，d，J＝5.8Hz，NHCH2-雜環(huán))，4.72-4.83(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.24(1H，t，J＝6.0Hz)，6.51(1H，d，J＝8.8Hz)，6.65(1H，t，J＝5.8Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，和8.10(1H，d，J＝2.5Hz). [1025] 實施例833 [化學(xué)式864]
1H NMR(CD3OD)δ＝2.38(3H，s，heterc雜環(huán)-CH3)，2.55(3H，s，雜環(huán)-CH3)，3.26-3.40(6H，m)，3.81-3.92(5H，m)，3.94(3H，s，CH3OC＝S)，4.10(1H，t，J＝9.1Hz)，4.26(2H，s，NHCH2-雜環(huán))，4.90-5.00(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，和7.23(2H，d，J＝11.0Hz). [1026] 實施例834 [化學(xué)式865]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.18-3.25(2H，m)，3.32-3.38(4H，m)，3.75-4.14(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.72(2H，d，J＝5.8Hz，NHCH2-雜環(huán))，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.74(1H，t，J＝5.8Hz)，7.10(2H，d，J＝10.4Hz)，7.19(1H，t，J＝5.0Hz)，7.38(1H，t，J＝6.0Hz)，和8.72(2H，d，J＝5.0Hz). [1027] 實施例835 [化學(xué)式866]
1H NMR(CDCl3)δ＝1.97-2.03(4H，m，NCH2CH2CH2CH2N)，3.09-3.17(2H，m)，3.30-3.38(4H，m)，3.42-3.50(4H，m，NCH2CH2CH2CH2N)，3.65-4.14(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.37(2H，d，J＝6.1Hz，NHCH2-雜環(huán))，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.30(1H，s)，6.48(1H，d，J＝5.2Hz)，6.81(2H，br t，J＝6Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.09(1H，d，J＝5.2Hz). [1028] 實施例836 [化學(xué)式867]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.09-3.17(2H，m)，3.30-3.39(4H，m)，3.46-3.54(4H，m，NCH2CH2OCH2CH2N)，3.65-4.12(6H，m)，3.78-3.86(4H，m，NCH2CH2OCH2CH2N)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.36(2H，d，J＝6.2Hz，NHCH2-雜環(huán))，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.59(1H，s)，6.62(1H，d，J＝5.2Hz)，6.76(1H，br t，J＝6Hz)，6.84(1H，br t，J＝6Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.14(1H，d，J＝5.2Hz). [1029] 實施例837 [化學(xué)式868]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.43(3H，s，雜環(huán)-CH3)，3.01-3.08(2H，m)，3.24-3.38(4H，m)，3.40(3H，s，雜環(huán)-CH2OCH3)，3.60-4.14(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.27(2H，br s，雜環(huán)-NH2)，4.41(2H，d，J＝5.5Hz，NHCH2-雜環(huán))，4.60(2H，s，雜環(huán)-CH2OCH3)，4.88-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.57(1H，br t，J＝6Hz)，6.87(1H，br t，J＝6Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.88(1H，s). [1030] 實施例838 [化學(xué)式869]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-3.20(2H，m)，3.32-3.41(4H，m)，3.72-4.14(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.70(2H，d，J＝6.0Hz，NHCH2-雜環(huán))，4.88-4.98(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.75(1H，br t，J＝6Hz)，7.05(1H，br t，J＝6Hz)，7.11(2H，d，J＝10.7Hz)，7.78(1H，br d，J＝9Hz)，8.00(1H，s)，8.09(1H，d，J＝8.6Hz)，和8.82-8.86(2H，m). [1031] 實施例839 [化學(xué)式870]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.97-3.05(2H，m)，3.22-3.33(4H，m)，3.48-4.12(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.40(2H，d，J＝6.0Hz，NHCH2-雜環(huán))，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.69-6.80(2H，m)，7.06(1H，br t，J＝6Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.28-7.38(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝1.7，7.4Hz)，8.08(1H，br s)，8.26(1H，d，J＝2.8Hz)，和8.47(1H，brs). [1032] 實施例840 [化學(xué)式871]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-3.15(2H，m)，3.29-3.38(4H，m)，3.64-4.16(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.29(3H，s，N＝N-N-CH3)，4.60(2H，br d，J＝6Hz，NHCH2-雜環(huán))，4.88-4.98(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.88-6.98(2H，m)，7.10(2H，d，J＝10.5Hz)，7.44-7.54(2H，m)，和7.94(1H，s). [1033] 實施例841 [化學(xué)式872]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08.-3.15(2H，m)，3.29-3.39(4H，m)，3.60-4.16(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.46(2H，d，J＝6.0Hz，NHCH2-雜環(huán))，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.46(1H，dd，J＝1.7，2.5Hz)，6.75(1H，brt，J＝6Hz)，6.85(1H，br t，J＝6Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.65(2H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，d，J＝1.7Hz)，和7.911H，d，J＝2.5Hz). [1034] 實施例842 [化學(xué)式873]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.28(3H，s，CH3N)，2.08-2.80(8H，m)，3.06-3.20(2H，m)，3.26-3.38(4H，m)，3.49(2H，br s，NCH2Ph)，3.66-3.12(6H，m)，3.99(3H，s，CH3OC＝S)，4.41(2H，br s，NHCH2-雜環(huán))，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.79(1H，br t，J＝6Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.26(1H，br t，J＝6Hz). [1035] 實施例843 [化學(xué)式874]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.40(3H，s，雜環(huán)-CH3)，3.08-3.15(2H，m)，3.26-3.37(4H，m)，3.65-4.16(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.44(2H，d，J＝6.0Hz，NHCH2-雜環(huán))，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.01(1H，s)，6.81(1H，br t，J＝6Hz)，6.90(1H，br t，J＝6Hz)，和7.10(2H，d，J＝10.7Hz). [1036] 實施例844 [化學(xué)式875]
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ＝2.97(3H，d，J＝4.0Hz，NHCH3)，3.15-3.29(4H，m)，3.34-3.41(2H，m)，3.76-3.82(2H，m)，3.82-4.04(4H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，7.12(2H，d，J＝10.5Hz)，8.16(1H，br t，J＝6Hz)，和9.85(1H，br s). [1037] 實施例845 [化學(xué)式876]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.40(3H，s，雜環(huán)-CH3)，3.03-3.11(2H，m)，3.21-3.28(2H，m)，3.31-3.37(2H，m)，3.68-4.12(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.90-5.00(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，4.99(2H，d，J＝6.2Hz，NHCH2-雜環(huán))，6.87(1H，br t，J＝6Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.11(1H，br t，J＝6Hz)，7.25-7.36(2H，m)，7.73(1H，br d，J＝10Hz)，和8.59(1H，br d，J＝7Hz). [1038] 實施例846 [化學(xué)式877]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.95-3.02(4H，m，NCH2CH2OCH2CH2N)，3.11-3.18(2H，m)，3.30-3.39(4H，m)，3.64-4.12(6H，m)，3.71-3.78(4H，m，NCH2CH2OCH2CH2N)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.52(2H，d，J＝6.2Hz，NHCH2-雜環(huán))，4.88-4.98(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.93-7.00(2H，m)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.50(2H，br d，J＝8Hz)，和7.70(2H，br d，J＝8Hz). [1039] 實施例847 [化學(xué)式878]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.16-3.24(2H，m)，3.31-3.38(4H，m)，3.65-4.10(6H，m)，3.93 & 3.95(6H，s，雜環(huán)-OCH3×2，2個構(gòu)象異構(gòu)體)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.50 & 4.51(2H，d，J＝5.5Hz，NHCH2-雜環(huán)，2個構(gòu)象異構(gòu)體)，4.89-4.99(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，5.73&7.18(1H，br t，J＝6Hz，2個構(gòu)象異構(gòu)體)，5.91(1H，br s)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.45(1H，br t，J＝6Hz).(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，5.73 & 7.18(1H，br t，J＝6Hz，2個構(gòu)象異構(gòu)體)，5.91(1H，br s)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.45(1H，br t，J＝6Hz). [1040] 實施例848 [化學(xué)式879]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.19-3.26(2H，m)，3.37-3.43(4H，m)，3.59-3.67(2H，m)，3.78-4.14(4H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.59(2H，d，J＝5.6Hz，NHCH2-雜環(huán))，4.86-4.96(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.79(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.02(1H，br d，J＝9Hz)，7.14-7.30(2H，m)，7.39(1H，dd，J＝2.8，14.7Hz)，和8.26-8.30(1H，m). [1041] 實施例849 [化學(xué)式880] 手性
1H NMR(CDCl3)δ＝2.45(6H，s，CH3-雜芳基-×2)，3.24-3.32(2H，m)，3.39-3.47(4H，m)，3.61-3.68(2H，m)，3.78-4.14(4H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.60(2H，d，J＝5.4Hz，NHCH2-雜芳基)，4.85-4.95(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.72(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，6.89(1H，s)，6.91(1H，t，J＝9.1Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，7.38(1H，t，J＝5.4Hz，NHCH2-雜芳基)，和7.40(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz). [1042] 實施例850 [化學(xué)式881] 手性
1H NMR(CDCl3)δ＝3.15-3.23(2H，m)，3.35-3.45(4H，m)，3.62-3.71(2H，m)，3.78-4.11(4H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.50(2H，d，J＝6.2Hz，NHCH2-芳基)，4.86-4.96(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.85-6.95(2H，m)，7.02(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，7.17(1H，t，J＝6.2Hz)，7.32-7.49(3H，m)，7.55(1H，br d，J＝8Hz)，7.64(1H，s)，8.09(1H，s)，和8.57(1H，s). [1043] 實施例851 [化學(xué)式882] 手性
1H NMR(CDCl3)δ＝2.39(3H，s，CH3-雜芳基)，3.14-3.22(2H，m)，3.35-3.42(4H，m)，3.63-3.75(2H，m)，3.78-4.12(4H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.55(2H，d，J＝6.1Hz，NHCH2-雜芳基)，4.86-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.88(1H，t，J＝9.1Hz)，6.94(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，7.01(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，7.11(1H，t，J＝6.1Hz，NHCH2-雜芳基)，和7.38(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz). [1044] 實施例852 [化學(xué)式883]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.43-3.50(4H，m)，3.85(1H，dd，J＝7.1，9.1Hz)，3.91-4.21(7H，m)，4.01(3H，s，OMe)，4.87-4.98(1H，m)，6.96-7.13(3H，m)，7.48(1H，dd，J＝2.5，15.0Hz)，7.78(2H，d，J＝4.7Hz)，和8.70(2H，d，J＝4.7Hz). [1045] 實施例853 [化學(xué)式884]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.42-3.49(4H，m)，3.84(1H，dd，J＝7.1，9.1Hz)，3.90-4.19(7H，m)，4.01(3H，s，OMe)，4.88-4.99(1H，m)，6.79(1H，t，J＝6.3Hz，NHC＝S)，7.16(2H，d，J＝10.7Hz)，7.79(2H，d，J＝4.7Hz)，和8.71(2H，d，J＝4.7Hz). [1046] 實施例854 [化學(xué)式885]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.41-3.50(4H，m)，3.63-3.76(2H，m)，3.84(1H，ddd，J＝3.3，6.3，14.6Hz)，4.07(1H，t，J＝9.1Hz)，4.10-4.16(4H，m)，4.79-4.89(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，7.07-7.15(1H，br，NHC＝O)，7.14(2H，d，J＝10.7Hz)，7.78(2H，d，J＝4.7Hz)，和8.71(2H，d，J＝4.7Hz). [1047] 實施例855 [化學(xué)式886]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.38-3.50(4H，m)，3.62-4.14(4H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.37-4.48(4H，m)，4.88-4.98(1H，m)，6.95(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝S)，7.00(1H，t，J＝9.1Hz)，7.05-7.12(2H，m)，7.47(1H，dd，J＝2.5，14.0Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，和8.54(1H，dd，J＝1.7，4.7Hz). [1048] 實施例856 [化學(xué)式887]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.35-3.50(4H，m)，3.62-4.14(4H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.34-4.49(4H，m)，4.88-5.01(1H，m)，7.02-7.19(4H，m)，8.17(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.7，4.7Hz) [1049] 實施例857 [化學(xué)式888]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.55(1H，br t，J＝6Hz，OH)，3.38-3.50(4H，m)，3.77(1H，ddd，J＝3.6，7.1，12.6Hz)，3.95-4.06(3H，m)，4.37-4.48(4H，m)，4.72-4.81(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝4.7，7.7Hz)，7.17(2H，d，J＝10.8Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.7，4.7Hz). [1050] 實施例858 [化學(xué)式889]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.02(3H，s，CH3SO2)，3.38-3.52(4H，m)，3.84-3.95(1H，m)，4.11(1H，t，J＝9.1Hz)，4.37-4.54(6H，m)，4.89-4.99(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝4.7，7.7Hz)，7.17(2H，d，J＝10.8Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.7，4.7Hz). [1051] 實施例859 [化學(xué)式890]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.39-3.51(4H，m)，3.58(1H，dd，J＝7.1，10.7Hz，CHHBr)，3.65(1H，dd，J＝3.8，10.7Hz，CHHBr)，3.83(1H，dd，J＝5.8，9.1Hz)，4.12(1H，t，J＝9.1Hz)，4.37-4.48(4H，m)，4.84-4.95(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝4.7，7.7Hz)，7.18(2H，d，J＝10.7Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.7，4.7Hz). [1052] 實施例860 [化學(xué)式891]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.39-3.51(4H，m)，3.87-4.15(4H，m)，4.37-4.52(4H，m)，4.85-4.95(1H，m)，7.11(1H，dd，J＝4.7，7.7Hz)，7.17(2H，d，J＝10.7Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.6，7.7Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.6，4.7Hz). [1053] 實施例861 [化學(xué)式892]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，3.36-3.48(4H，m)，3.61-3.77(3H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.35-4.45(4H，m)，4.73-4.83(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.11(1H，br t，J＝6Hz)，7.13(2H，d，J＝10.7Hz)，8.12(1H，dd，J＝1.4，2.5Hz)，和8.45(1H，dd，J＝1.4，2.5Hz). [1054] 實施例862 [化學(xué)式893]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.30-3.40(4H，m)，3.54-3.83(3H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.28-4.39(4H，m)，4.72-4.82(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，5.87(1H，t，J＝59.0Hz，CHF2)，6.96(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.07(2H，d，J＝10.7Hz)，8.06(1H，dd，J＝1.4，2.5Hz)，和8.39(1H，dd，J＝1.4，2.5Hz). [1055] 實施例863 [化學(xué)式894]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.37-3.49(4H，m)，3.63-3.82(3H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.35-4.46(4H，m)，4.74-4.84(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.38(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.13(2H，d，J＝10.7Hz)，8.26(1H，br s)，和8.54(1H，br s) [1056] 實施例864 [化學(xué)式895]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，2.98(6H，s，CH3NCH3)，3.35-3.52(4H，m)，3.63-3.79(3H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.20-4.35(4H，m)，4.75-4.84(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.32(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.13(2H，d，J＝10.7Hz)，7.45(1H，d，J＝3.0Hz)，和8.24(1H，d，J＝3.0Hz). [1057] 實施例865 [化學(xué)式896]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.35-3.52(4H，m)，3.61-3.79(3H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.20-4.35(4H，m)，4.75-4.84(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.19(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.13(2H，d，J＝10.7Hz)，7.46(1H，d，J＝2.2Hz)，和8.13(1H，d，J＝2.2Hz). [1058] 實施例866 [化學(xué)式897]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.35-3.52(4H，m)，3.61-3.90(3H，m)，4.07(1H，t，J＝9.1Hz)，4.20-4.35(4H，m)，4.79-4.88(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，5.94(1H，t，J＝54.0Hz，CHF2)，7.01(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.13(2H，d，J＝10.7Hz)，7.46(1H，d，J＝2.8Hz)，和8.13(1H，d，J＝2.8Hz). [1059] 實施例867 [化學(xué)式898]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.05(3H，s，CH3C＝O)，3.40-3.52(4H，m)，3.68(2H，dd，J＝4.7，6.1Hz)，3.79(1H，dd，J＝6.7，9.1Hz)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.44-4.50(4H，m)，4.75-4.85(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.47(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.14(2H，d，J＝10.7Hz)，8.47(1H，d，J＝8.8Hz)，和8.48(1H，d，J＝8.8Hz). [1060] 實施例868 [化學(xué)式899]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.44-3.52(4H，m)，3.62-3.78(3H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.40-4.45(2H，m)，4.61-4.66(2H，m)，4.74-4.84(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，5.93(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.16(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.92(1H，s). [1061] 實施例869 [化學(xué)式900]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，3.30-4.01(12H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.10(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，7.08(2H，d，J＝10.7Hz)，7.49(1H，brs)，7.60(1H，br d，J＝8Hz)，7.76(1H，dt，J＝1.7，7.7Hz)，和8.53(1H，br d，J＝8Hz). [1062] 實施例870 [化學(xué)式901]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.05-3.13(2H，m)，3.25-3.32(2H，m)，3.40-3.47(2H，m)，3.64-3.79(3H，m)，3.93-4.04(3H，m)，4.75-4.85(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.36(1H，brt，J＝6Hz，NHC＝O)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.29(1H，s)，和11.46(1H，br s，CO2H). [1063] 實施例871 [化學(xué)式902]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.22(br t，5.5，2H)，3.39(br t，5，2H)，3.48(br t，5，2H)，3.52-3.62(m，2H)，3.68(s，3H)，3.75(dd，9，7.5，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.00(dd，9，9，1H)，4.72-4.82(m，1H)，5.65(br t，6，NH)，7.01-7.14(m，2H) [1064] 實施例872 [化學(xué)式903]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.22(t，5.5，2H)，3.40(br t，5.5，2H)，3.49(t，5.5，2H)，3.80(dd，9，7，1H)，3.90(t，5.5，2H)，3.94-4.12(m，3H)，4.00(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，7.00(br t，6，NH)，7.02-7.13(m，2H) [1065] 實施例873 [化學(xué)式904]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(91))δ 3.00(s，3H)，3.19-3.30(m，2H)，3.30-3.46(m，2H)，3.46-3.56(m，3H)，3.92(t，5.5，2H)，3.92(dd，9，6.5，1H)，4.03(dd，9，9，1H)，4.75-4.84(m，1H)，7.06-7.17(m，2H) [1066] 實施例874 [化學(xué)式905]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.22(t，5.5，2H)，3.40(t，5.5，2H)，3.49(t，5.5，2H)，3.64-3.81(m，2H)，3.75(dd，9，7，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.77-4.86(m，1H)，5.79(br s，NH)，6.65(br t，6，NH)，7.02-7.12(m，2H)，8.28(d，2，1H) [1067] 實施例875 [化學(xué)式906]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.73(d，5，3H)，3.22(br t，5，2H)，3.39(br t，5，2H)，3.48(br t，5.5，2H)，3.56(ddd，15，6，3，1H)，3.70(ddd，15，6，4.5，1H)，3.83-3.92(m，3H)，3.99(dd，9，9，1H)，4.75-4.84(m，1H)，5.51(br q，5，NH)，5.98(br t，6，NH)，7.01-7.12(m，2H)； [1068] 實施例876 [化學(xué)式907]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.22(t，5.5，2H)，3.40(t，5.5，2H)，3.49(t，5.5，2H)，3.58(dd，12，7，1H)，3.64(dd，12，4，1H)，3.84(dd，9，6，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.11(dd，9，9，1H)，4.88(dddd，9，7，6，4，1H)，5.74(br s，NH)，7.05-7.16(m，2H) [1069] 實施例877 [化學(xué)式908]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.81(s，6H)，3.22(br t，5.5，2H)，3.40(br t，5，2H)，3.43-3.54(m，4H)，3.88(dd，9，6，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.76-4.86(m，1H)，5.44(br s，NH)，7.03-7.14(m，2H) [1070] 實施例878 [化學(xué)式909]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.11(s，3H)，3.23(t，5，2H)，3.41(t，5，2H)，3.50(t，5，2H)，3.85-3.93(m，3H)，4.10(dd，9，9，1H)，4.42(dd，12，4，1H)，4.51(dd，12，3.5，1H)，4.89-4.98(m，1H)，7.04-7.15(m，2H)； [1071] 實施例879 [化學(xué)式910]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(91))δ3.21(t，5，2H)，3.39(brt，5，2H)，3.47(br t，5.5，2H)，3.90(t，5.5，2H)，3.74-3.88(m，3H)，4.07(dd，9，9，1H)，4.85-4.94(m，1H)，6.88(ddd，8，8，1，1H)，6.94(dd，8，1，1H)，7.01-7.12(m，2H)，7.39(ddd，8，8，1.5，1H)，7.68(dd，8，1.5，1H)； [1072] 實施例880 [化學(xué)式911]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.02(s，3H)，3.06(t，5.5，2H)，3.54-3.78(m，9H)，3.72(s，3H)，3.99(dd，9，9，1H)，4.00(t，6，2H)，4.70-4.80(m，1H)，6.41(br t，6，NH)，6.89(dd，9，9，1H)，7.01(br dd，9，2.5，1H)，7.34(dd，15.5，2.5，1H) [1073] 實施例881 [化學(xué)式912]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.02(s，3H)，3.14(br t，5.5，2H)，3.55-3.71(m，6H)，3.73(dd，9，7，1H)，3.88(brt，5.5，2H)，3.99(dd，9，9，1H)，4.16(br s，2H)，4.71-4.81(m，1H)，6.47(br t，6，NH)，6.88(dd，9，9，1H)，7.01(br dd，9，2.5，1H)，7.33(dd，15.5，2.5，1H)，7.44(dd，7.5，7.5，2H)，7.56(dddd，7.5，7.5，1，1，1H)，7.96(dd，7.5，1，2H)； [1074] 實施例882 [化學(xué)式913]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.94(s，6H)，2.96(t，5.5，2H)，3.37(br t，5，2H)，3.45(br t，5.5，2H)，3.76(br t，5.5，2H)，3.81(s，2H)，3.91-4.12(m，4H)，4.00(s，3H)，4.86-4.95(m，1H)，6.70(A2B2，J＝9，2H)，6.84(br t，6，NH)，6.99-7.11(m，2H)，7.24(A2B2，J＝9，2H)； [1075] 實施例883 [化學(xué)式914]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.11(t，5.5，2H)，3.40-3.50(m，4H)，3.80(dd，9，7，1H)，3.90(brt，5.5，2H)，3.94-4.14(m，4H)，4.00(s，3H)，4.10(s，2H)，4.86-4.96(m，1H)，6.79-6.94(m，3H)，7.00-7.15(m，2H+NH)，7.20(ddd，8.5，8.5，1.5，1H)，9.29(br s，OH)； [1076] 實施例884 [化學(xué)式915]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.06(t，5.5，2H)，3.38-3.48(m，4H)，3.65(t，5.5，2H)，3.80(dd，9，7，1H)，3.88(s，2H)，3.91-4.12(m，3H)，4.03(s，3H)，4.87-4.97(m，1H)，7.00-7.14(m，2H+NH)，7.27(dd，7.5，5，1H)，7.74(ddd，7.5，1.5，1.5，1H)，8.52(dd，5，1.5，1H)，8.62(d，1.5，1H)； [1077] 實施例885 [化學(xué)式916]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.02(t，5.5，2H)，3.36-3.46(m，4H)，3.67(br t，5.5，2H)，3.80(dd，9，7，1H)，3.80(s，2H)，3.93(s，3H)，3.96-4.11(m，3H)，4.00(s，3H)，4.87-4.97(m，1H)，6.72(d，8.5，1H)，6.99-7.11(m，2H+NH)，7.64(dd，8.5，2.5，1H)，8.12(d，2.5，1H) [1078] 實施例886 [化學(xué)式917]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.98(t，5，2H)，3.37(br t，5，2H)，3.42(br t，5.5，2H)，3.74-3.86(m，3H)，3.92-4.10(m，3H)，3.95(s，2H)，4.00(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，6.99(d，0.5，1H)，6.98-7.09(m，2H)，7.48(br t，6，NH)，7.64(d，0.5，1H)； [1079] 實施例887 [化學(xué)式918]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.03(t，5，2H)，3.37(br t，5，2H)，3.45(br t，5.5，2H)，3.67(s，3H)，3.76-3.87(m，3H)，3.92-4.10(m，3H)，3.90(s，2H)，4.00(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，6.86(d，1，1H)，6.98-7.10(m，2H)，7.39(d，1，1H)，7.50(br t，6，NH)； [1080] 實施例888 [化學(xué)式919]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.07(t，5.5，2H)，3.40-3.50(m，4H)，3.76-3.85(m，3H)，3.94-4.12(m，3H)，3.98(s，2H)，4.00(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，6.57(d，3.5，1H)，6.95(br t，6，NH)，7.01-7.13(m，2H)，7.30(d，3.5，1H)，7.50(br t，6，NH)； [1081] 實施例889 [化學(xué)式920]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，2.59(s，3H)，2.93(t，6，2H)，3.55-3.69(m，3H)，3.73(t，6，4H，)，3.95(t，6，2H)，4.01(t，9，1H)，4.73(m，1H)，6.00(bt，NH)，6.73(d，10，2H)，7.31(d，10，2H)； [1082] 實施例890 [化學(xué)式921]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，2.65(s，3H)，2.96(t，6，2H)，3.55(t，6，3H)，3.61(t，6，2H)，3.69-3.75(m，3H)，3.94(t，6，2H)，4.00(t，9，1H)，4.74(m，1H)，5.93(bt，NH)，6.89(t，10，1H)，7.02(dd，10，4，1H)，7.35(dd，10，4，1H) [1083] 實施例891 [化學(xué)式922]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.68(s，3H)，2.93(t，5.5，2H)，3.40(br t，5，2H)，3.45(br t，5，2H)，3.80(dd，9，7，1H)，3.91(t，5.5，2H)，3.95-4.12(m，3H)，4.01(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，6.99(br s，NH)，7.00-7.12(m，2H)； [1084] 實施例892 [化學(xué)式923]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.34(t，7，3H)，2.02(s，3H)，3.48-3.57(m，4H)，3.57-3.72(m，2H)，3.76(dd，9，6.5，1H)，3.98(t，6，2H)，4.02(dd，9，9，1H)，4.22(t，5，2H)，4.36(q，7，2H)，4.73-4.82(m，1H)，6.47(br t，6，NH)，6.91(dd，9，9，1H)，7.05(br dd，9，3，1H)，7.42(dd，15，3，1H)； [1085] 實施例893 [化學(xué)式924]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.28(t，7，3H)，2.02(s，3H)，3.46-3.55(m，4H)，3.55-3.71(m，2H)，3.56(s，2H)，3.75(dd，9，6.5，1H)，4.01(t，5.5，2H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.16(t，5，2H)，4.20(q，7，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.37(br t，6，NH)，6.90(dd，9，9，1H)，7.04(br dd，9，2.5，1H)，7.41(dd，15，2.5，1H)； [1086] 實施例894 [化學(xué)式925]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.26(t，7，3H)，2.02(s，3H)，2.65(br t，7，2H)，2.79(br t，7，2H)，3.45-3.56(m，4H)，3.56-3.71(m，2H)，3.75(dd，9，7，1H)，3.97(t，6，2H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.14(q，7，2H)，4.18(t，5.5，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.67(br t，6，NH)，6.89(dd，9，9，1H)，7.03(br dd，9，2.5，1H)，7.39(dd，15，2.5，1H)； [1087] 實施例895 [化學(xué)式926]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(91))δ 2.19(s，3H)，3.48-3.58(m，4H)，3.62(dd，14.5，6.5，1H)，3.73(dd，14.5，4，1H)，3.75(dd，9，6.5，1H)，3.97(t，5.5，2H)，4.08(dd，9，9，1H)，4.22(t，5，2H)，4.81(dddd，9，6.5，6.5，4，1H)，4.88(s，2H)，5.95(t，54，1H)，6.93(dd，9，9，1H)，7.05(br dd，9，2.5，1H)，7.39(dd，15，2.5，1H)； [1088] 實施例896 [化學(xué)式927]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.01(s，3H)，3.41-3.50(m，4H)，3.73(dd，9，7，1H)，3.81(s，2H)，3.95-4.05(m，5H)，4.71-4.80(m，1H)，6.38(br t，6，NH)，6.85(dd，9，9，1H)，7.02(br dd，9，2.5，1H)，7.20-7.34(m，5H)，7.39(dd，15，2.5，1H)； [1089] 實施例897 [化學(xué)式928]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.19(s，3H)，3.67(ddd，14.5，6，6，1H)，3.72(dd，9，6，1H)，3.81(ddd，14.5，6，3.5，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.05(dd，9，9，1H)，4.18(t，5，2H)，4.79-4.91(m，1H)，4.89(s，2H)，5.95(t，54，1H)，7.46(brt，6，NH)，7.03-7.14(m，2H)； [1090] 實施例898 [化學(xué)式929]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(91))δ 2.01(s，3H)，3.38-3.48(m，4H)，3.54-3.68(m，4H)，3.73(dd，9，6.5，1H)，3.92(t，5.5，2H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.11(t，5，2H)，4.72-4.82(m，1H)，7.07-7.17(m，2H)； [1091] 實施例899 [化學(xué)式930]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.36-3.47(m，4H)，3.62-3.85(m，2H)，3.65(brs，2H)，3.72(dd，9，6.5，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.05(dd，9，9，1H)，4.11(t，5，2H)，4.79-4.89(m，1H)，5.94(t，54，1H)，7.03-7.14(m，2H)，7.83(br s，NH)； [1092] 實施例900 [化學(xué)式931]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(91))δ 2.74(t，6，2H)，3.06(t，6，2H)，3.37-3.47(m，4H)，3.64(dd，14.5，6，1H)，3.69-3.78(m，4H)，3.90(t，5.5，2H)，4.05(dd，9，9，1H)，4.13(t，5，2H)，4.77-4.87(m，1H)，5.93(t，54，1H)，7.05-7.16(m，2H). [1093] 實施例901 [化學(xué)式932]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.46(s，9H)，3.37-3.47(m，4H)，3.67(ddd，14.5，6，6，1H)，3.72(dd，9，6.5，1H)，3.82(ddd，14.5，6，3.5，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.06(dd，9，9，1H)，4.11-4.18(m 4H)，4.79-4.89(m，1H)，5.35(br s，NH)，5.94(t，54，1H)，7.07-7.17(m，2H)，7.34(br t，6，NH)； [1094] 實施例902 [化學(xué)式933]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.43(s，9H)，2.71(t，5.5，2H)，3.36-3.48(m，6H)，3.68(ddd，14.5，6，6，1H)，3.74(dd，9，6，1H)，3.81(ddd，14.5，6，3.5，1H)，3.89(t，5.5，2H)，4.06(dd，9，9，1H)，4.10(t，5，2H)，4.80-4.90(m，1H)，5.28(br s，NH)，5.95(t，54，1H)，7.03-7.14(m，2H)，7.60(br t，6，NH)； [1095] 實施例903 [化學(xué)式934]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.37-3.48(m，4H)，3.66(br s，2H)，3.83(dd，9，7，1H)，3.92(t，5.5，2H)，3.96-4.07(m，3H)，4.00(s，3H)，4.11(t，5，2H)，4.88-4.98(m，1H)，7.05-7.16(m，2H)，7.18(br s，NH)； [1096] 實施例904 [化學(xué)式935]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.07(s，3H)，3.41(br t，5，2H)，3.45(br t，5，2H)，3.83(dd，9，7，1H)，3.95-4.12(m，3H)，4.00(s，3H)，4.14(t，5，2H)，4.17(br t，5，2H)，4.25(d，4.5，2H)，4.89-4.99(m，1H)，6.45(br s，NH)，7.02(br t，6，NH)，7.06-7.17(m，2H) [1097] 實施例905 [化學(xué)式936]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.69(t，6，2H)，3.06(t，6，2H)，3.37-3.46(m，4H)，3.83(dd，9，7，1H)，3.91(t，5.5，2H)，3.94-4.10(m，3H)，4.00(s，3H)，4.12(t，5，2H)，4.88-4.98(m，1H)，7.03-7.14(m，2H)； [1098] 實施例906 [化學(xué)式937]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.41-3.53(m，4H)，3.82(dd，9，7，1H)，3.94-4.12(m，5H)，4.00(s，3H)，4.21(t，5，2H)，4.42(d，4，2H)，4.88-4.97(m，1H)，6.85(br t，6，NH)，6.87(ddd，8，8，1，1H)，6.98(dd，8，1，1H)，7.06-7.17(m，2H)，7.37(brs，NH)，7.40(ddd，8，8，1.5，1H)，7.52(dd，8，1.5，1H)； [1099] 實施例907 [化學(xué)式938]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.20(s，3H)，3.39-3.48(m，4H)，3.54(ddd，15，6.5，5.5，1H)，3.63(ddd，15，6.5，4，1H)，3.69(s，3H)，3.75(dd，9，7，1H)，3.92(m，2H)，3.99(dd，9，9，1H)，4.18(t，5，2H)，4.78(dddd，9，7，5.5，4，1H)，4.89(s，2H)，5.20(br t，6.5，NH)，7.07-7.18(m，2H)； [1100] 實施例908 [化學(xué)式939]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.37-3.47(m，4H)，3.49-3.72(m，2H)，3.64(brs，2H)，3.69(s，3H)，3.76(dd，9，7，1H)，3.99(dd，9，9，1H)，4.11(br t，5，2H)，4.72-4.82(m，1H)，5.49(br t，6，NH)，7.06-7.17(m，2H)； [1101] 實施例909 [化學(xué)式940]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(91))δ 201(s，3H)，3.40-3.53(m，4H)，3.53-3.67(m，2H)，3.73(dd，9，6.5，1H)，3.96(t，6，2H)，4.02(dd，9，9，1H)，4.24(t，5，2H)，4.43(s，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.91(br dd，8，8，1H)，6.97(br d，8，1H)，7.08-7.19(m，2H)，7.41(ddd，8，8，1.5，1H)，7.65(dd，8，1.5，1H)； [1102] 實施例910 [化學(xué)式941]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(91))δ 3.41-3.63(m，6H)，3.68(s，3H)，3.77(dd，9，7，1H)，3.97(t，6，2H)，4.02(dd，9，9，1H)，4.24(t，5，2H)，4.43(s，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.91(ddd，8.5，8，1，1H)，6.97(dd，8.5，1，1H)，7.09-7.19(m，2H)，7.41(ddd，8.5，8，1.5，1H)，7.64(dd，8，1.5，1H)； [1103] 實施例911 [化學(xué)式942]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.02(s，3H)，2.16(s，3H)，3.45-3.56(m，4H)，3.58-3.71(m，2H)，3.75(dd，9，6，1H)，3.98(t，5，2H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.14(t，5，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.47(br t，6，NH)，6.89(dd，9，9，1H)，7.03(brdd，9，2.5，1H)，7.40(dd，15，2.5，1H)； [1104] 實施例912 [化學(xué)式943]
[1105] 實施例913 [化學(xué)式944]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.24(ddd，8.5，8.5，5，1H)，1.73(ddd，6.5，6.5，5，1H)，2.02(s，3H)，2.10(ddd，8.5，8.5，6.5，1H)，2.47(ddd，8.5，8.5，6.5，1H)，3.38-3.71(m，6H)，3.64(s，3H)，3.75(dd，9，6.5，1H)，3.87-4.08(m，2H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.19(t，5，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.57(brt，6，NH)，6.88(dd，9，9，1H)，7.03(br dd，9，2.5，1H)，7.40(dd，15，2.5，1H)； [1106] 實施例914 [化學(xué)式945]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.79-0.88(m，2H)0.96-1.03(m，2H)，(s，3H)，2.12-2.23(m，1H)，3.49(t，6，2H)，3.56(t，5，2H)，3.58-3.71(m，2H)，3.75(dd，9，6.5，1H)，3.96-4.05(m，3H)，4.72-4.82(m，1H)，6.52(br t，6，NH)，6.90(dd，9，9，1H)，7.03(br dd，9，2.5，1H)，7.40(dd，15，2.5，1H)； [1107] 實施例915 [化學(xué)式946]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，3.36-3.47(m，4H)，3.60-3.70(m，2H)，3.74(dd，9，6，1H)，3.80(s，3H)，3.83(t，5.5，2H)，3.97(dd，9，9，1H)，4.74-4.83(m，1H)，6.36(br t，6，NH)，7.04-7.15(m，2H)； [1108] 實施例916 [化學(xué)式947]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(91)50℃)δ 1.99(s，3H)，3.46-3.59(m，5H)，3.63(dd，14.5，3.5，1H)，3.74(dd，9，6.5，1H)，3.96(br s，2H)，4.02(dd，9，9，1H)，4.11(br s，2H)，4.70-4.79(m，1H)，6.90-7.23(m，4H)，7.25-7.47(m，3H)； [1109] 實施例917 [化學(xué)式948]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.29(s，3H)，3.36(br s，2H)，3.47(br s，2H)，3.72-3.87(m，2H)，3.81(dd，9，7，1H)，3.90-4.11(m，6H)，3.99(s，3H)，4.86-4.96(m，1H)，7.05(br t，6，NH)，7.04-7.16(m，2H)，7.19(br d，8，1H)，7.28(ddd，7.5，7.5，1，1H)，7.45(ddd，8，7.5，2，1H)，7.51(brd，7.5，1H). [1110] 實施例918 [化學(xué)式949]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.39(t，5.5，2H)，3.52(t，5，2H)，3.82(dd，9，7，1H)，3.94-4.17(m，7H)，4.00(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，6.85(ddd，8，8，1，1H)，6，88(br t，6，NH)，7.00(dd，8.5，1，1H)，7.06-7.18(m，2H)，7.38(ddd，8.5，8，2，1H)，8.05(dd，8，2，1H)，11.24(br s，OH)； [1111] 實施例919 [化學(xué)式950]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(91))δ 3.40(br t，5，2H)，3.53(br t，5.5，2H)，3.63(dd，14.5，6，1H)，3.73(dd，9，6.5，1H)，3.75(dd，14.5，3.5，1H)，4.04(t，5，2H)，4.06(dd，9，9，1H)，4.13(br t，5.5，2H)，4.77-4.87(m，1H)，5.93(t，54，1H)，6.88(ddd，8，8，1，1H)，7.00(dd，8，1，1H)，7.06-7.17(m，2H)，7.38(ddd，8，8，1.5，1H)，7.99(dd，8，1.5，1H)； [1112] 實施例920 [化學(xué)式951]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.29(s，9H)，3.36(br t，4.5，2H)，3.44-3.51(m，4H)，3.80(dd，9，7，1H)，3.92-4.03(m，3H)，3.99(s，3H)，4.07(br t，5，2H)，4.85-4.95(m，1H)，7.05-7.16(m，2H)，7.61(s，2H)； [1113] 實施例921 [化學(xué)式952]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.69-0.83(m，2H)，0.85-1.01(m，2H)，1.38-1.48(m，1H)，3.38(t，5，2H)，3.51(br t，5.5，2H)，3.65-3.72(m，2H)，3.76(dd，9，6.5，1H)，3.98(dd，9，9，1H)，4.03(br t，5，2H)，4.13(t，5.5，2H)，4.74-4.83(m，1H)，6，53(br t，6，NH)，6.86(ddd，8，8，1，1H)，7.00(dd，8，1，1H)，7.05-7.16(m，2H)，7.38(ddd，8.5，8，1.5，1H)，8.04(dd，8，1.5，1H)，11.25(br s，OH)； [1114] 實施例922 [化學(xué)式953]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.38(t，5.5，2H)，3.51(t，5，2H)，3.61-3.80(m，2H)，3.76(dd，9，6.5，1H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.03(br t，5，2H)，4.12(br t，5.5，2H)，4.76-4.86(m，1H)，6，83(br t，6，NH)，6.86(ddd，8，8，1，1H)，6.99(dd，8，1，1H)，7.04-7.14(m，2H)，7.37(ddd，8，8，1.5，1H)，8.03(dd，8，1.5，1H)，8.26(d，2，1H)，11.19(br s，OH)； [1115] 實施例923 [化學(xué)式954]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.74(d，5，3H)，3.38(t，5，2H)，3.51(t，5.5，2H)，3.55(ddd，15，6，3，1H)，3.69(ddd，15，6，4.5，1H)，3.87(dd，9，7，1H)，3.98(dd，9，9，1H)，4.03(br t，5，2H)，4.12(br t，5.5，2H)，4.73-4.82(m，1H)，5.22(br q，5，NH)，5.71(br t，6，NH)，6.85(ddd，8，8，1，1H)，6.99(dd，8，1，1H)，7.04-7.15(m，2H)，7.37(ddd，8，8，1.5，1H)，8.02(dd，8，1.5，1H)，11.17(br s，OH)； [1116] 實施例924 [化學(xué)式955]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.81(s，6H)，3.32-3.60(m，6H)，3.88(dd，9，6，1H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.13(br t，5.5，2H)，4.76-4.85(m，1H)，5.33(br s，NH)，6.86(ddd，8，8，1，1H)，6.99(dd，8，1，1H)，7.07-7.17(m，2H)，7.38(ddd，8，8，1.5，1H)，8.04(dd，8，1.5，1H)，11.24(br s，OH)； [1117] 實施例925 [化學(xué)式956]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.40(br t，5，2H)，3.51(br t，5.5，2H)，3.57(dd，11，6.5，1H)，3.64(dd，11，4，1H)，3.84(dd，9，6，1H)，4.04(t，5，2H)，4.10(dd，9，9，1H)，4.14(t，5.5，2H)，4.83-4.93(m，1H)，6.86(ddd，8，8，1，1H)，7.00(dd，8，1，1H)，7.10-7.21(m，2H)，7.36(ddd，8，8，2，1H)，8.06(dd，8，2，1H)，11.29(br s，OH)； [1118] 實施例926 [化學(xué)式957]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.10(s，3H)，3.40(br t，5，2H)，3.53(br t，5.5，2H)，3.89(dd，9，6，1H)，4.04(t，5，2H)，4.09(dd，9，9，1H)，4.14(t，5.5，2H)，4.88-4.97(m，1H)，4.42(dd，12，3.5，1H)，4.50(dd，12，3.5，1H)，6.86(ddd，8，8，1，1H)，7.00(br d，8，1H)，7.08-7.19(m，2H)，7.38(ddd，8，8，1.5，1H)，8.01(dd，8，1.5，1H)，11.29(br s，OH)； [1119] 實施例927 [化學(xué)式958]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.67(br t，4.5，2H)，3.50(br t，5.5，2H)，3.74-3.84(m，2H)，3.91(ddd，15，6，3.5，1H)，4.02(t，5.5，2H)，4.05(dd，9，9，1H)，4.09-4.15(m，2H)，4.84-4.94(m，1H)，6.82(ddd，8，8，1，1H)，6.85(ddd，8，8，1，1H)，6.96(dd，8，1，1H)，6.98(dd，8，1，1H)，7.02-7.14(m，2H)，7.29-7.42(m，2H)，7.48(dd，8，1.5，1H)，8.04(dd，8，1.5，1H)，11.23(br，OH)； [1120] 實施例928 [化學(xué)式959]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.02(s，3H)，3.47(t，5，2H)，3.57(t，6，2H)，3.61-3.73(m，2H)，3.76(dd，9，7，1H)，3.93(br s，2H)，4.02(dd，9，9，1H)，4.16(br s，2H)，4.73-4.82(m，1H)，6.55(br t，6，NH)，6.92(dd，9，9，1H)，7.06(br dd，9，2.5，1H)，7.42(dd，15.5，2.5，1H)； [1121] 實施例929 [化學(xué)式960]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.37(brt，4.5，2H)，3.51(br t，5.5，2H)，3.80-3.98(m，5H)，4.08(dd，9，9，1H)，4.11(br7，5.5，2H)，4.88-4.98(m，1H)，7.05-7.16(m，2H)，7.56(brt，6，NH)，7.38(dd，8，5，1H)，7.40(dd，8，5，1H)，8.07(ddd，8，2，1.5，1H)，8.14(ddd，8，2，1.5，1H)，8.69(dd，5，1.5，1H)，8.72(dd，5，1.5，1H)，9.00(d，2，1H)，9.06(d，2，1H)； [1122] 實施例930 [化學(xué)式961]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.02(s，3H)，3.52-3.71(m，6H)，3.75(dd，9，7，1H)，4.00(dd，9，9，1H)，4.14(br t，5.5，2H)，4.23(t，5，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.47(br t，6，NH)，6.52(dd，3.5，2，1H)，6.91(dd，9，9，1H)，7.03(dd，9，3，1H)，7.19(d，3.5，1H)，7.40(dd，15，3，1H)，7.60(d，2，1H)； [1123] 實施例931 [化學(xué)式962]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.02(s，3H)，2.95(s，6H)，3.47-3.59(m，4H)，3.59-3.69(m，2H)，3.69-3.80(m，3H)，4.00(dd，9，9，1H)，4.10(t，5，2H)，4.71-4.81(m，1H)，6.52(brt，6，NH)，6.90(dd，9，9，1H)，7.01(brdd，9，2.5，1H)，7.38(dd，14.5，2.5，1H)； [1124] 實施例932 [化學(xué)式963]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.45-3.76(m，4H)，3.82(dd，9，6.5，1H)，3.93(br t，5.5，2H)，3.96-4.15(m，3H)，4.01(s，3H)，4.21(t，5，2H)，4.88-4.98(m，1H)，6.71(br，NH)，7.07-7.19(m，2H)，7.27(dd，8，5，1H)，8.11(ddd，8，3，1.5，1H)，8.32(dd，5，1.5，1H)，8.54(d，3，1H)； [1125] 實施例933 [化學(xué)式964]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.43(t，7，3H)，3.46-3.55(m，4H)，3.81(br t，5.5，2H)，3.95-4.15(m，3H)，4.01(s，3H)，4.28(t，5，2H)，4.38(q，7，2H)，4.88-4.97(m，1H)，6.64(br t，6，NH)，7.02(ddd，8，8，1，1H)，7.06-7.17(m，2H)，7.52(ddd，8，8，2，1H)，8.05(dd，8，2，1H)，8.62(br d，8，1H)； [1126] 實施例934 [化學(xué)式965]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.85(d，5，3H)，3.40(br t，5，2H)，3.47(br t，5.5，2H)，3.79(br t，5.5，2H)，3.82(dd，9，7，1H)，3.93-4.15(m，5H)，4.00(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，5.84(br q，5，NH)，7.00(br t，6，NH)，7.03-7.14(m，2H)； [1127] 實施例935 [化學(xué)式966]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.98(s，6H)，3.38-3.50(m，4H)，3.73(br t，5.5，2H)，3.82(dd，9，7，1H)，3.95-4.12(m，5H)，4.00(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，7.02-7.14(m，2H+NH)； [1128] 實施例936 [化學(xué)式967]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.63(s，6H)，3.38(br t，5.5，2H)，3.46(br t，5，2H)，3.78(br t，5.5，2H)，3.85(dd，9，6.5，1H)，3.96-4.10(m，5H)，4.00(s，3H)，4.90-5.00(m，1H)，6.62(br s，NH)，7.04-7.16(m，2H)，7.21(br t，6，NH)； [1129] 實施例937 [化學(xué)式968]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，3.44-3.54(m，4H)，3.57-3.70(m，2H)，3.74(dd，9，6.5，1H)，4.00(dd，9，9，1H)，4.02(t，5，2H)，4.74-4.84(m，1H)，6.63(br t，6，NH)，7.05-7.17(m，2H)，7.27(dd，8，5，1H)，7.90(br s，NH)，8.11(ddd，8，3，1.5，1H)，8.30(dd，5，1.5，1H)，8.56(d，3，1H)； [1130] 實施例938 [化學(xué)式969]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(91))δ 3.34-3.50(m，4H)，3.74-3.90(m，3H)，3.94-4.12(m，5H)，4.00(s，3H)，4.89-4.99(m，1H)，7.05-7.17(m，2H)； [1131] 實施例939 [化學(xué)式970]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(91))δ 3.38-3.48(m，4H)，3.79(br t，5.5，2H)，3.84(dd，9，7，1H)，3.92-4.11(m，5H)，4.00(s，3H)，4.88-4.99(m，1H)，7.04-7.15(Im，2H) [1132] 實施例940 [化學(xué)式971]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.38-3.47(m，4H)，3.76-3.84(m，2H)，3.79(s，3H)，3.82(dd，9，7，1H)，3.94-4.11(m，5H)，4.00(s，3H)，4.89-4.98(m，1H)，7.03-7.16(m，2H+NH)，8.39(br s，NH)； [1133] 實施例941 [化學(xué)式972]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(91))δ 3.38-3.48(m，4H)，3.81(dd，9，7，1H)，3.92(br t，5.5，2H)，3.97-4.12(m，3H)，4.01(s，3H)，4.19(br t，5，2H)，4.88-4.98(m，1H)，7.04-7.15(m，2H)； [1134] 實施例942 [化學(xué)式973]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.44-3.52(m，4H)，3.82(dd，9，7，1H)，3.92(br t，5.5，2H)，3.95-4.11(m，3H)，3.97(s，3H)，4.00(s，3H)，4.19(t，5，2H)，4.89-4.98(m，1H)，7.03(brt，6，NH)，7.05-7.16(m，2H)，7.47(d，1，1H)，8.33(br s，NH)，8.44(d，1，1H)； [1135] 實施例943 [化學(xué)式974]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.38-3.49(m，4H)，3.78-3.86(m，3H)，3.96-4.16(m，5H)，4.00(s，3H)，4.47(s，2H)，4.88-3.98(m，1H)，6.33(t，6，NH)，7.03-7.14(m，2H)，7.27(dd，8，4.5，1H)，7.47(br t，6，NH)，7.69(ddd，8，2，1，1H)，8.52(dd，4.5，1，1H)，8.57(d，2，1H)； [1136] 實施例944 [化學(xué)式975]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.24(s，3H)，3.40(br t，5.5，2H)，3.45(br t，5.5，2H)，3.67-3.86(m，3H)，3.73(s，3H)，3.95-4.10(m，3H)，4.00(s，3H)，4.37(d，6，2H)，4.88-3.98(m，1H)，5.97(s，1H)，6.25(t，6，NH)，7.02-7.14(m，2H)，7.24(br t，6，NH)； [1137] 實施例945 [化學(xué)式976]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.01(s，6H)，3.36-3.44(m，4H)，3.81(dd，9，7，1H)，3.93-4.09(m，5H)，4.00(s，3H)，4.14(brt，5，2H)，4.88-4.98(m，1H)，7.02-7.13(m，2H)，7.29(br t，6，NH)； [1138] 實施例946 [化學(xué)式977]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.33(t，7，3H)，3.38-3.48(m，4H)，3.79-3.91(m，3H)，4.00(s，3H)，4.07-4.11(m，3H)，4.15(t，5，2H)，4.26(q，7，2H)，4.90-5.00(m，1H)，7.14(br t，6，NH)，7.06-7.17(m，2H)，8.00(br s，NH)； [1139] 實施例947 [化學(xué)式978]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.40-3.49(m，8H)，3.78-3.88(m，6H)，3.96-4.10(m，6H)，4.00(s，6H)，4.13(t，5，4H)，4.89-4.99(m，2H)，7.01-7.14(m，4H+NH)； [1140] 實施例948 [化學(xué)式979]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.36-3.48(m，4H)，3.64(dd，14.5，6，1H)，3.70-3.83(m，4H)，3.90(br t，5，2H)，4.07(dd，9，9，1H)，4.78-4.88(m，1H)，5.95(t，54，1H)，7.04-7.16(m，2H)； [1141] 實施例949 [化學(xué)式980]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.62(s，6H)，3.37(br t，5，2H)，3.45(brt，5，2H)，3.64-3.83(m，5H)，4.04-4.16(m，3H)，4.84-4.94(m，1H)，5.36(br s，NH2)，7.08-7.19(m，2H)； [1142] 實施例950 [化學(xué)式981]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.39-3.52(m，4H)，3.58(dd，12，7，1H)，3.65(dd，12，4，1H)，3.80-3.92(m，3H)，3.90(br t，5，2H)，4.07(dd，9，9，1H)，4.78-4.88(m，1H)，5.95(t，54，1H)，7.04-7.16(m，2H)； [1143] 實施例951 [化學(xué)式982]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(91))δ 3.40-3.50(m，4H)，3.82(br t，2H)，3.91(dd，9，6，1H)，4.11(t，5，2H)，4.13(dd，9，9，1H)，4.44(dd，12，4，1H)，4.53(dd，12，3.5，1H)，4.96(dddd，9，6，4，3.5，1H)，5.65(br s，NH)，7.09-7.20(m，2H)； [1144] 實施例952 [化學(xué)式983]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，2.94(s，3H)，3.55-3.78(m，9H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.13(t，5.5，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.21(br t，6，NH)，6.90(dd，9，9，1H)，7.05(dd，9，2.5，1H)，7.38(dd，15，2.5，1H)； [1145] 實施例953 [化學(xué)式984]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，3.04(s，6H)，3.44-3.54(m，4H)，3.59(t，5.5，2H)，3.61-3.69(m，2H)，3.73(dd，9，6.5，1H)，3.99(dd，9，9，1H)，4.04(t，5.5，2H)，4.73-4.83(m，1H)，6.18(br t，6，NH)，7.04-7.15(m，2H)； [1146] 實施例954 [化學(xué)式985]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.04(s，6H)，3.44-3.54(m，4H)，3.59(t，5.5，2H)，3.81(dd，9，7，1H)，3.97-4.12(m，5H)，4.01(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，7.04-7.15(m，2H)； [1147] 實施例955 [化學(xué)式986]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，3.40(br t，6，NH)，3.37-3.49(m，4H)，3.58-3.70(m，2H)，3.74(dd，9，6.5，1H)，3.94-4.03(m，3H)，4.13(t，5，2H)，4.74-4.83(m，1H)，5.78(dd，10.5，2，1H)，6.46(dd，17，2，1H)，6.80(dd，17，10.5，1H)，7.04-7.15(m，2H) [1148] 實施例956 [化學(xué)式987]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，3.47(t，5.5，2H)，3.59-3.70(m，4H)，3.75(t，5.5，2H)，3.75(dd，9，6，1H)，4.00(dd，9，9，1H)，4.18(t，5，2H)，4.74-4.84(m，1H)，6.41(brs，NH)，6.91(A2B2，J＝9.5，2H)，7.06-7.17(m，2H)，8.16(A2B2，J＝9.5，2H). [1149] 實驗實施例1 對以上實施例的化合物進行抗微生物活性實驗。
(實驗方法) 依據(jù)由CLSI(臨床和實驗室標準化研究所)推薦的標準方法，檢驗對抗不同株細菌的最小抑制濃度(MICμg/ml)。通過用DMSO進行2倍(系列)稀釋從于DMSO(1280μg/mL)中的測試化合物溶液中制備樣品。以5％的濃度將樣品加至細菌混懸液中，測定MIC。將已調(diào)節(jié)陽離子濃度的水解酪蛋白胨肉湯(Mueller Hinton Broth)用于本實驗的培養(yǎng)基中。接種濃度為約5×105CFU/mL。
(結(jié)果) 本發(fā)明化合物顯示強的抗微生物活性，在對抗多個株細菌方面，諸如VRE(耐萬古霉素腸球菌)、VISA(萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌)，與利奈唑胺、萬古霉素相當，或更強(4倍或更多)。例如，針對細菌諸如金黃色葡萄球菌(S.aureus)FDA 209P、金黃色葡萄球菌(S.aureus)smith、金黃色葡萄球菌(S.aureus)ATCC 700787、糞腸球菌(E.faecalis)ATCC 29212、糞腸球菌(E.faecalis)SR7914、屎腸球菌(E.faecium)SR7917而言，工作實施例(working examples)的化合物(如，實施例81、82、83、84、85、86和91)的MIC值(μg/ml)相同或小于1。
[1150] 實施例957 喹諾酮化合物的合成 依據(jù)以下方法制備其中在式I中環(huán)B是喹諾酮的本發(fā)明化合物。
7-雙(羥基乙基)氨基化合物(62) [化學(xué)式988]
將二乙醇胺(4.20g，40mmol)加至二氟代復(fù)合物(61)(686mg，2.0mmol)中并于攪拌下加熱至60℃。在經(jīng)TLC檢測不存在化合物61后，加入水使其溶解，并用稀鹽酸中和該溶液至pH6-7。用氯仿提取該溶液，用水洗滌并干燥。去除溶劑，得到黃色固體(820mg)。將該黃色固體溶解于氯仿中，加入預(yù)先制備的于乙醚中的重氮甲烷溶液。
經(jīng)TLC確定羧酸消失后，除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析(WAKOGEL B0，40ml，氯仿至2-5％甲醇/氯仿)純化，得到所需282mg(36％)的7-雙(羥基乙基)氨基化合物(62)和269mg(43％)二氟化合物(63)。
621H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.93(m，2H)，1.18(m，2H)，3.43(br t，5.1，4H)，3.74(br t，5.1，4H)，3.89(s，3H)，3.92(m，1H)，3.92(s，3H)，7.95(d，12.3，1H)，8.64(s，1H). 631H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.05(m，2H)，1.22(m，2H)，3.93(s，3H)，3.99(m，1H)，4.09(d，1.8，3H)，8.05(dd，10.2，8.4，1H)，8.63(s，1H). [1151] 實施例958 7-雙(甲烷磺?；趸一?氨基化合物(64) [化學(xué)式989]
于冰冷卻、攪拌下，向氨基化合物(62，282mg，0.7mmol)的溶液中，逐滴加入乙腈(15ml)中的三乙胺(0.5ml)和甲烷磺酰氯(0.5ml)。在經(jīng)檢測不存在起始原料后，將該溶液傾入稀鹽酸中，用氯仿提取。用水洗滌并干燥后，去除溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析(WAKO GEL B0，30ml，氯仿至2％甲醇/氯仿)純化，得到397mg(定量)的黃色油樣7-雙(甲烷磺?；趸一?氨基化合物(64)。
641H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.87(m，2H)，1.18(m，2H)，2.96(s，6H)，3.79(brt，5.1，4H)，3.87(s，3H)，3.92(m，1H)，3.93(s，3H)，4.34(br t，5.2，4H)，7.95(d，12.3，1H)，8.65(s，1H). [1152] 實施例959 7-雙BOC三氮雜環(huán)庚基化合物(65) [化學(xué)式990]
于氬氣氛下，用正己烷洗滌60％NaH(92mg，2.3mmol)并懸浮于DMF(5ml)中。于冰冷下，逐滴加入于DMF(5ml)中的雙-Boc-肼(243mg，1.04mmol)并于此溫度下攪拌5分鐘和于室溫下再攪拌10分鐘。于冰冷下，向得到的淺黃色溶液中逐滴加入于DMF(10ml)中的甲磺?；衔?64，480mg，0.87mmol)，于室溫下攪拌30分鐘，隨后在邊攪拌下加熱至80-90℃。在經(jīng)檢測不存在起始原料后，減壓下去除溶劑。加入稀鹽酸水溶液，并用氯仿提取該溶液。用水洗滌并干燥后，去除溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析(WAKO GEL B0，40ml，氯仿至2％甲醇/氯仿)純化，得到195mg(38％)的黃色油樣三氮雜環(huán)庚基化合物(65)。
651H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.94(m，2H)，1.15(m，2H)，1.48-1.49(br s，18H)，3.27-3.38(m，4H)，3.60-3.70(m，3H)，3.74(s，3H)，3.92(s，3H)，3.92(m，1H)，4.16(m，1H)，7.95(d，12.3，1H)，8.60(s，1H). [1153] 實施例960 7-雙三氮雜環(huán)庚基化合物(66) [化學(xué)式991]
于冰冷下，向于甲醇(10ml)中的雙Boc三氮雜環(huán)庚基化合物(65，114mg)溶液中，加入10％氫氧化鉀水溶液(5ml)，并于室溫下攪拌該溶液4小時。反應(yīng)后，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至4，并用氯仿提取該溶液。用水洗滌并干燥后，去除溶劑。將殘余物溶解于二氯甲烷(1ml)中，加入TFA(1ml)。將該混合物靜置過夜。去除溶劑和從甲醇-乙醚中再結(jié)晶，得到83mg黃色針樣結(jié)晶樣的標題化合物(46)。
66黃色針樣結(jié)晶樣物mp169-172℃(MeOH-Et2O)； 1H-NMR(300MHz，DMSO)δ 1.02-1.11(m，4H)，3.63(m，4H)，3.72(s，3H)，4.16(m，1H)，7.77(d，12，1H)，8.71(s，1H). [1154] 實施例961 7-雙-三氮雜-環(huán)庚基化合物的單乙?；苌?67) [化學(xué)式992]
向于二氯甲烷(2ml)中的雙-Boc-三氮雜-環(huán)庚基化合物(65，72mg，0.12mmol)溶液中，加入TFA(2ml)，并將該混合物靜置過夜。加入碳酸氫鈉溶劑，用氯仿提取，用水洗滌并干燥，并去除溶劑。將殘余物(52mg)溶解于氯仿(5ml)中，加入乙酸酐(15μmL，1.5eq.)并于室溫下攪拌10分鐘。加入碳酸氫鈉溶劑，用氯仿提取，用水洗滌，干燥，并去除溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析(WAKO GEL B0，30ml，氯仿至1-4％甲醇/氯仿)純化，得到34mg(64％)的單乙?；柞セ衔?。
于冰冷下，向于甲醇(2ml)中的單乙酰基甲酯化合物(34mg)溶液中，加入10％氫氧化鉀水溶液(2ml)，并于室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)后，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至5-6，用氯仿提取該溶液。用水洗滌和干燥后，去除溶劑。將殘余物溶解于二氯甲烷(1ml)中，并加入TFA(1ml)。將該混合物靜置過夜。去除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(WAKO GEL B0，20ml，氯仿至5％甲醇/氯仿)純化，并從甲醇-己烷中再結(jié)晶，得到25mg(76％)如淺橙色針樣結(jié)晶的標題化合物(67)。
67淺橙色針樣結(jié)晶mp193-196℃(MeOH-己烷)； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.94(m，2H)，1.15(m，2H)，2.13 & 2.25(s，3H)，3.09-3.72(m，7.5H)，3.73 & 3.74(s，3H)，3.92(m，1H)，4.56(m，0.5H)，7.92(d，12，1H)，8.60(s，1H). [1155] 實施例962 7-雙-三氮雜-環(huán)庚基化合物的單羥基乙酰基衍生物(69) [化學(xué)式993]
向于二氯甲烷(2ml)中的雙-BOC-三氮雜-環(huán)庚基化合物(65，100mg，0.18mmol)溶液中，加入TFA(2ml)，并攪拌30分鐘。加入碳酸氫鈉溶劑，用氯仿提取，用水洗滌并干燥，去除溶劑。并將殘余物(70mg)溶解于氯仿(5ml)中，并于室溫下加入乙酸基乙?；?18μmL，1.5eq.)并攪拌5分鐘。加入碳酸氫鈉溶劑，用氯仿提取，用水洗滌，干燥，并去除溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析(WAKO GEL B0，20ml，氯仿至1％甲醇/氯仿)純化，得到19mg(19％)的單乙酸基乙酰基甲基酯化合物(68)。
681H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.94(m，2H)，1.15(m，2H)，2.14(s，3H)，3.09-3.90(m，8H)，3.73 & 3.76(s，3H)，3.92(s，3H)，3.92(m，1H)，5.00(s，2H)，7.93(d，12，1H)，8.61(s，1H). 于冰冷下，向于甲醇(2ml)中的單乙酸基乙?；谆セ衔?48，27mg)溶液中，加入10％氫氧化鉀水溶液(2ml)，并于室溫下攪拌該溶液10分鐘。反應(yīng)后，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至5-6，用氯仿提取該溶液。用水洗滌和干燥后，去除溶劑。將殘余物從乙醇-己烷中再結(jié)晶，得到10mg(42％)如淺橙色針樣結(jié)晶的標題化合物(69)。
69淺橙色針樣結(jié)晶mp157-159℃(EtOH-己烷)； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.00(m，2H)，1.22(m，2H)，3.23-3.90(m，8H)，3.77(s，3H)，4.03(m，1H)，7.93(d，12，1H)，8.84(s，1H). [1156] 實施例963 7-BOC-二氮雜氧基環(huán)庚基化合物(70) [化學(xué)式994]
于氬氣氛下，用正己烷洗滌60％ NaH(96mg，2.4mmol)并懸浮于DMF(3ml)中。逐滴加入于DMF(5ml)中的N-BOC羥基胺(106mg，0.8mmol)并于室溫下攪拌10分鐘。于冰冷下，向得到的淺黃色溶液中逐滴加入于DMF(3ml)中的甲磺?；衔?64，430mg，0.78mmol)，并用2小時在邊攪拌下加熱至70-80℃。在經(jīng)檢測不存在起始原料后，用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水洗滌并干燥后，去除溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析(WAKO GEL B0，40ml，氯仿至1％甲醇/氯仿)純化，得到88mg(23％)的橙色油樣標題化合物(70)。
701H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.94(m，2H)，1.15(m，2H)，1.48-1.49(br s，18H)，3.27-3.38(m，4H)，3.60-3.70(m，3H)，3.74(s，3H)，3.92(s，3H)，3.92(m，1H)，4.16(m，1H)，7.95(d，12.3，1H)，8.60(s，1H). [1157] 實施例964 7-二氮雜氧基環(huán)庚基化合物(71) [化學(xué)式995]
向于二氯甲烷(1ml)中的N-BOC-二氮雜氧基環(huán)庚基化合物(50，88mg)溶液中，加入TFA(1ml)，并于室溫下攪拌10分鐘。加入甲苯，去除溶劑。于冰冷下，向于甲醇(2ml)中的殘余物溶液中加入10％氫氧化鉀水溶液(2ml)，并于室溫下攪拌該溶液10分鐘。反應(yīng)后，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至5-6，并用氯仿提取該溶液。用水洗滌和干燥后，去除溶劑。將殘余物(80mg)從乙醇-乙醚中再結(jié)晶，得到如橙色針樣結(jié)晶的標題化合物(71)。
71橙色針樣結(jié)晶mp222-224℃(MeOH-己烷)； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.01(m，2H)，1.22(m，2H)，3.66(t，J＝6Hz，4H)，3.83(t，J＝6Hz，4H)，3.88(s，3H)，4.06(m，1H)，7.94(d，J＝12Hz，1H)，8.86(s，1H). [1158] 實驗實施例2 本發(fā)明的喹諾酮化合物的抗微生物活性 依據(jù)在實驗實施例1中的方法，對本發(fā)明的喹諾酮化合物進行抗微生物活性實驗。
(結(jié)果) 本發(fā)明的喹諾酮化合物顯示強的抗微生物活性，在對抗多個株細菌方面，諸如VRE(耐萬古霉素腸球菌)、MRSA(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)，與商業(yè)上可獲得的新喹諾酮抗微生物劑(如，環(huán)丙沙星、加替沙星、莫西沙星)相當，或更強(4倍或更多)。例如，針對細菌諸如金黃色葡萄球菌(S.aureus)FDA209P、金黃色葡萄球菌(S.aureus)SR3637、糞腸球菌(E.faecalis)ATCC 29212、糞腸球菌(E.faecalis)SR7914而言，實施例960的化合物(66)、實施例964的化合物(71)的MIC值(μg/ml)相同或小于1。
[1159] 實施例965 化合物88的合成 [化學(xué)式996]
化合物82和83 向50cm3的茄形燒瓶中裝填化合物81(3.1291g，10.38mmol)、4-氟苯甲醛(1.9321g，15.57mmol)和K2CO3(2.9080g，21.04mmol)，加入吡啶(10cm3)得到混懸液。于邊攪拌下將該混懸液加熱88小時。去除吡啶得到殘余物，然后將H2O(100cm3)加入其中，用AcOEt提取3次，用飽和的NaCl水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾和濃縮。
使得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，30g，洗脫劑5％→10％→50％AcOEt/正己烷→10％MeOH/CH2Cl2)純化，得到化合物82(0.7581g，1.87mmol)和化合物83(0.3143g，1.03mmol)。
也得到其中甲?；谎趸幕衔?2和83的代表性的羧基化合物。
得率18％(化合物82)，10％(化合物83)，回收未反應(yīng)的化合物81(65％)。
化合物82 1H NMR(CDCl3)δ＝1.33 & 1.36 & 1.41(18H，構(gòu)象異構(gòu)體的3個單峰，t-Bu×2)，3.14-3.91(6H，m)，4.10-4.32(2H，m)，6.77(2H，d，J＝9.1Hz)，7.74(2H，d，J＝9.1Hz)，和9.75(1H，s，CHO) 化合物83 1H NMR(CDCl3)δ＝1.20(9H，s，t-Bu)，3.09(2H，t，J＝5.2Hz)，3.70(2H，t，J＝5.2Hz)，3.70-3.86(4H，m)，4.82(1H，brs，NH)，6.76(2H，d，J＝8.5Hz)，7.73(2H，d，J＝8.5Hz)，和9.73(1H，s，CHO). [1160] 實施例966 化合物84 向裝填化合物82(1.2082g，2.98mmol)的100cm3的茄形燒瓶中，加入吡啶(1cm3)和MeOH(10cm3)以制備溶液。向該溶液中加入HONH2·HCl(0.3584g，5.16mmol)，并將該混合物于室溫下攪拌21小時。去除吡啶和MeOH后，加入H2O(50cm3)和AcOEt(100cm3)以使相分離，并用AcOEt提取水層1次。用H2O洗滌合并的有機層1次和飽和的NaCl水溶液洗滌1次，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾和濃縮，得到含化合物84作為主要產(chǎn)物的殘余物(1.1838g)。
[1161] 實施例967 化合物85 向裝填含化合物84作為主要產(chǎn)物的殘余物(1.1838g)的100cm3的茄形燒瓶中，加入吡啶(3cm3)和CH2Cl2(15cm3)以使其溶解。于0℃下，向該溶液中加入HCS(0.5020g，3.76mmol)，并將該混合物于此溫度下攪拌3小時并再于室溫下攪拌15小時。將H2O(50cm3)和AcOEt(100cm3)加入該殘留物中以使相分離，并用AcOEt提取水層1次。用H2O洗滌合并的有機層1次和飽和的NaCl水溶液洗滌1次，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾和濃縮，得到含化合物85作為主要產(chǎn)物的殘余物。
[1162] 實施例968 化合物86 向裝填含化合物85作為主要產(chǎn)物的殘余物(1.1838g)的100cm3的茄形燒瓶中，加入Et3N(0.80cm3，5.69mmol)和CH2Cl2(20cm3)以使其溶解。于室溫下，向該溶液中加入烯丙醇(0.40cm3，5.85mmol)，并在此溫度下攪拌24小時。使通過去除溶劑得到的殘余物經(jīng)歷硅膠柱層析(BW-200，30g，洗脫劑AcOEt→5％MeOH/CH2Cl2)純化，但是存在含大量副產(chǎn)物的流分。因此，僅收集含化合物86的流分。
1HNMR(CDCl3)δ＝1.34-1.42(18H，t-Bu)，2.19(1H，br s，OH)，3.13-3.86(10H)，4.09-4.28(2H)，4.74-4.86(1H，m)，6.71(2H，d，J＝8.8Hz)，和7.53(2H，d，J＝8.8Hz). [1163] 實施例969 化合物87 使以上的含化合物86的流分濃縮成殘余物(1.0953g)，然后將其溶解于CH2Cl2(20cm3)中，并加入Et3N(0.80cm3，5.69mmol)。于0℃下，逐滴加入于CH2Cl2(5cm3)中的MsCl(0.40cm3，5.17mmol)，并溫?zé)嶂潦覝睾蛿嚢?.5小時。
用飽和的NaHCO3水溶液(30cm3)猝滅反應(yīng)，用CH2Cl2提取4次，用飽和的NaCl水溶液洗滌1次，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到殘余物(1.2848g)。將該殘余物溶解于DMF(20cm3)中，加入NaN3(0.6000g，9.23mmol)并于60℃下攪拌3小時，并于室溫下再攪拌40小時。向該溶液加入H2O(50cm3)和AcOEt(40cm3)以使相分離，并用AcOEt提取水層1次。用H2O洗滌合并的有機層1次和飽和的NaCl水溶液洗滌1次，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾和濃縮，殘余物經(jīng)歷硅膠柱層析(BW-200，30g，洗脫劑50％→80％AcOEt/正己烷)純化，得到0.3171g(0.632mmol)的化合物87。
得率(得自82)21％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.48(18H，t-Bu)，3.06-3.86(10H)，4.07-4.28(2H)，4.78-4.91(1H，m)，6.65-6.73(2H，m)，和7.44-7.56(2H，m). [1164] 實施例970 化合物8的合成 向裝填化合物87(0.3171g，0.623mmol)的50cm3的茄形燒瓶中，加入THF(3cm3)以使其溶解。于室溫下，向該溶液中加入Ph3P(0.2525g，0.963mmol)和H2O(0.20cm3，11.1mmol)，并于室溫下攪拌52小時。使通過去除溶劑得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，30g，洗脫劑50％→100％AcOEt/正己烷→10％MeOH/CH2Cl2)純化，得到0.2413g(0.507mmol，80％)的胺。
將胺(0.2413g，0.507mmol)裝填入50cm3的茄形燒瓶中，加入吡啶(5cm3)以使其溶解。于室溫下，加入Ac2O(2.0cm3)并在此溫度下攪拌15小時。去除溶劑，得到如化合物88的殘余物(0.2556g)。
得率78％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.27-1.41(18H，t-Bu)，1.90(3H，s，Ac)，2.80-3.68(10H)，4.02-4.20(2H)，4.66-4.78(1H，m)，6.10(1H，t，J＝6.0Hz)，6.63(2H，d，J＝8.8Hz)，和7.42(2H，d，J＝8.8Hz). [1165] 實施例971 化合物94的合成 [化學(xué)式997]
化合物91 將裝填入200cm3的茄形燒瓶中的NaH(60％于礦物油中；3.4311g，85.8mmol)用正己烷洗滌3次。減壓下去除殘余的正己烷后，加入DMF(150cm3)。于室溫下加入化合物90(10.26g，34.2mmol)，然后在此溫度下攪拌該混合物10分鐘。然后于室溫下向該混合物中逐滴加入于DMF(50cm3)中的化合物89(9.8497g，40.7mmol)，然后在此溫度下攪拌該混合物18小時。將該混合物傾入H2O(500cm3)中，用AcOEt提取3次，用水洗滌1次和用飽和的NaCl水溶液洗滌1次，經(jīng)無水Na2SO4干燥。過濾和濃縮。
將得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析(BW-200，150g，洗脫劑10％→20％→30％→50％AcOEt/正己烷)純化，得到3.9235g(8.36mmol)的化合物91。
得率25％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.31-1.43(9H，t-Bu)，3.08-3.74(6H)，4.00-4.28(2H)，4.98-5.24(4H，m，CH2Ph)，和7.20-7.38(10H，m). [1166] 實施例972 化合物93和94向裝填化合物91(3.9235g，8.36mmol)和10％Pd/C(0.7777g)的500cm3的茄形燒瓶中，加入MeOH(60cm3)和CH2Cl2(20cm3)，得到混懸液。使該混懸液經(jīng)歷H2取代并攪拌7天。通過硅藻土過濾反應(yīng)物，濃縮濾液得到粗產(chǎn)物(92)。將該粗產(chǎn)物(2.2861g)溶解于MeCN(50cm3)中，加入K2CO3(3.3520g，24.25mmol)和3，4-二氟硝基苯(3.6271g，22.80mmol)，并在邊攪拌下將該混合物加熱14小時。加入H2O(50cm3)，用AcOEt提取該混合物5次，用飽和的NaCl水溶液洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮。將得到的經(jīng)硅膠柱層析(BW-200,60g，洗脫劑10％→20％→30％→40％AcOEt/正己烷)純化，得到化合物93(0.5019g，1.47mmol)和化合物94(0.4347g，0.91mmol)。
得率18％(化合物93)，11％(化合物94)。
化合物93 1H NMR(CDCl3)δ＝1.45(9H，s，t-Bu)，3.00-3.14(2H)，3.36-3.74(7H)，7.48(1H，t＝9.1Hz)，和7.84-8.01(2H，m). 化合物941HNMR(CDCl3)δ＝1.53-1.57(9H，t-Bu)，3.38-5.76(8H)，6.61(2H，t，J＝8.6Hz)，和7.84-8.01(4H，m). [1167] 實施例973 化合物103的合成 [化學(xué)式998]
化合物102 向于氯仿(25ml)中的BOC化合物(101，1.01g)溶液中，加入三氟乙酸(2ml)并于室溫下攪拌19小時。
反應(yīng)后，加入飽和的Na2HCO3，用氯仿-甲醇(9:1)提取該混合物。干燥(Na2SO4)后，去除溶劑。使殘余物經(jīng)硅膠層析(己烷-乙酸乙酯(1:1))純化，得到526mg(74％)的無色漿樣化合物(102)。
102無色漿樣物； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.09(t，5.5，1H)，3.14(t，5.5，1H)，3.54-3.70(m，4H)，3.82(t，5.5，1H)，3.91(t，5.5，1H)，5.16(s，2H)，5.84(br，NH)，7.29-7.40(m，5H) [1168] 實施例974 化合物103 向于乙腈(12ml)中氨基化合物(102，321mg)和3，4，5-三氟硝基苯(487mg)的溶液中，加入K2CO3(561mg)，并在邊攪拌下將該混合物加熱21小時。反應(yīng)后，加入NH4Cl水溶液，用氯仿-甲醇(9:1)提取該混合物。干燥(Na2SO4)后，去除溶劑。使殘余物經(jīng)硅膠層析(己烷-乙酸乙酯(2:1))純化，在第一流分中得到45mg(8％)的淺黃色糖果樣化合物(103)，和用己烷-乙酸乙酯(1:1)回收在洗脫液中的258mg(80％)的起始原料。
103淺黃色糖果樣物； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.55(br t，5.5，1H)，3.62(br t，5.5，1H)，3.70-3.81(m，4H)，4.01(t，5.5，1H)，4.09(t，5.5，1H)，5.19(s，2H)，7.31-7.39(m，5H)，7.75-7.84(m，2H) [工業(yè)上的適用性] [1169] 本發(fā)明化合物用作藥用活性成分或在合成其的中間體。具體地，本發(fā)明化合物用作基于其抗微生物活性的抗微生物劑。
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物
[化學(xué)式1]
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中
Y1是NP2或O；
P1和P2獨立為氫、選自取代基組S1的取代基或氨基保護基團，或者P1和P2可與它們連接的N原子結(jié)合在一起，形成任選取代的雜環(huán)；
取代基組S1由任選取代的低級烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的甲?；?、任選取代的低級烷基羰基、任選取代的環(huán)烷基羰基、任選取代的低級烷氧基羰基、任選取代的芳基羰基、任選取代的雜環(huán)羰基、任選取代的氨甲?；?、低級烷硫基、環(huán)烷硫基、芳硫基、任選取代的低級烷基磺?；⑷芜x取代的苯基磺?；⑷芜x取代的芳族雜環(huán)(低級)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜環(huán)基組成；
環(huán)B是任選取代的和任選稠合的苯環(huán)或任選取代的雜環(huán)；
前提條件是，該化合物不是以下的化合物
[化學(xué)式2]
其中Ph是苯基。
2.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中環(huán)B被選自以下的一個或多個取代基所取代鹵代、硝基、氨基、以氨基保護基團保護的氨基、任選取代的酰胺基、甲?；?、羧基、甲酰胺、任選取代的烷基、低級烷氧基、羥基亞氨基、任選取代的噁唑烷酮、任選取代的異噁唑和任選取代的雜環(huán)基(優(yōu)選5-或6-元的)。
3.以下式表示的依據(jù)權(quán)利要求1的化合物
[化學(xué)式3]
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中
P1和P2為氫、選自取代基組S1的取代基或氨基保護基團，或者P1和P2可與它們連接的N原子結(jié)合在一起，形成任選取代的雜環(huán)；
環(huán)B1是由一個或多個鹵原子任選取代的苯環(huán)；
R10是-NO2或-NHP3；
P3是氫或氨基保護基團。
4.以下式表示的依據(jù)權(quán)利要求1的化合物
[化學(xué)式4]
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中
P1是氫、選自取代基組S1的取代基或氨基保護基團；
取代基組S1由任選取代的低級烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的甲?；⑷芜x取代的低級烷基羰基、任選取代的環(huán)烷基羰基、任選取代的低級烷氧基羰基、任選取代的芳基羰基、任選取代的雜環(huán)羰基、任選取代的氨甲酰基、低級烷硫基、環(huán)烷硫基、芳硫基、任選取代的低級烷基磺酰基、任選取代的苯基磺?；⑷芜x取代的芳族雜環(huán)(低級)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜環(huán)基組成；
環(huán)B是任選取代的和任選稠合的苯環(huán)或任選取代的雜環(huán)。
5.依據(jù)權(quán)利要求1、2或4的任一項的化合物，其中環(huán)B是取代的喹啉環(huán)。
6.依據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中環(huán)B是喹諾酮抗微生物化合物或新喹諾酮抗微生物化合物的基團并且在7-位連接。
7.一種下式的化合物
[化學(xué)式5]
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中
Y1是NP2或O；
P1和P2獨立為氫、選自取代基組S1的取代基或氨基保護基團，或者P1和P2可與它們連接的N原子結(jié)合在一起，形成任選取代的雜環(huán)；
R10、R11、R12、R13、R14和R15獨立為氫、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級烷基、鹵代、低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基、低級烷基氨基、任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基，或者R15和R13與它們相鄰的原子結(jié)合在一起，形成任選取代的雜環(huán)。
8.依據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中R10是氫，R11是鹵代，R12是低級烷氧基，R13是環(huán)烷基，R14是氫，R15是羧基或低級烷氧基羰基。
9.一種下式的化合物
[化學(xué)式6]
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中
Y1是NP2或O；
P1和P2獨立為氫、?；虬被Ｗo基團；
R11是氫、?；虬被Ｗo基團，
條件是不包括-CO(CH2)3-CO2H、-Ph和-CH2Ph(Ph苯基)。
10.以下式表示的依據(jù)權(quán)利要求9的化合物
[化學(xué)式7]
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中
P1和P2獨立為氫、酰基或氨基保護基團；
R11是氫、?；虬被Ｗo基團，
條件是不包括-CO(CH2)3-CO2H、-Ph和-CH2Ph(Ph苯基)。
11.依據(jù)(9)的化合物，其中P1和P2獨立為氨基保護基團并且R11是氫。
12.一種下式的化合物
[化學(xué)式8]
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中
環(huán)A是
(A-1)含至少3個N原子的至少7-元單環(huán)雜環(huán)；
(A-2)含至少2個N原子和至少1個O原子的至少6-元單環(huán)雜環(huán)；或
(A-3)含至少2個N原子和至少1個S原子的至少7-元單環(huán)雜環(huán)，其中所述單環(huán)雜環(huán)被任選取代，以及所述單環(huán)雜環(huán)任選與另一個環(huán)稠合，
X1是單鍵，或選自-O-、-S-、-NR2-、-CO-、-CS-、-CONR3-、-NR4CO-、-SO2NR5-和-NR6SO2-的含雜原子的基團，其中R2、R3、R4、R5和R6獨立為氫或低級烷基，或各自被所述含雜原子的基團任選間隔的低級亞烷基或低級亞烯基；
環(huán)B是任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)；
R1是氫或可結(jié)合至噁唑烷酮抗微生物劑中的噁唑烷酮環(huán)的5-位上的有機基團。
13.依據(jù)權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中環(huán)A是含至少3個N原子的至少7-元單環(huán)雜環(huán)(A-1)。
14.依據(jù)權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中環(huán)A是含至少2個N原子和至少1個O原子的至少6-元單環(huán)雜環(huán)(A-2)。
15.依據(jù)權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中環(huán)A是含至少2個N原子和至少1個S原子的至少7-元單環(huán)雜環(huán)(A-3)。
16.以下式表示的依據(jù)權(quán)利要求12的化合物
[化學(xué)式9]
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中
Y1是NRb、O或S；
Rb和Ra獨立為氫或選自取代基組S1的取代基，所述取代基組S1由任選取代的低級烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的甲酰基、任選取代的低級烷基羰基、任選取代的環(huán)烷基羰基、任選取代的低級烷氧基羰基、任選取代的芳基羰基、任選取代的雜環(huán)羰基、任選取代的氨甲?；⒌图壨榱蚧驶?、環(huán)烷硫基羰基、芳硫基羰基、任選取代的低級烷基磺?；?、任選取代的苯基磺?；?、任選取代的芳族雜環(huán)基磺酰基、任選取代的氨基磺?；?、任選取代的芳基和任選取代的雜環(huán)基組成，或者
Ra和Rb與它們連接的N原子結(jié)合在一起，形成任選取代的雜環(huán)；
環(huán)A1可被除了Ra和Rb之外的取代基取代；
p、q和r獨立為0-3的整數(shù)，條件是當Y1是NRb或S時，則p+q+r≥4，當Y1是O時，則p+q+r≥3。
X1是單鍵或選自-O-、-S-、-NR2-、-CO-、-CS-、-CONR3-、-NR4CO-、-SO2NR5-和-NR6SO2-(其中R2、R3、R4、R5和R6獨立為氫或低級烷基)的含雜原子的基團，或被所述含雜原子的基團間隔的低級亞烷基或低級亞烯基；
環(huán)B是任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)；
R1是氫或可結(jié)合至噁唑烷酮抗微生物劑中的噁唑烷酮環(huán)5-位上的有機基團。
17.依據(jù)權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Y1是NRb，Rb是氫或選自如上定義的取代基組S1的取代基。
18.依據(jù)權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ra是氫，Y1是NRb，Rb是氫或選自如上定義的取代基組S1的取代基。
19.依據(jù)權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ra是氫或低級烷基；Y1是NRb，Rb是氫、任選取代的低級烷基、任選取代的甲?；?、任選取代的低級烷基羰基或任選取代的氨甲酰基。
20.依據(jù)權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中p是0；Y1是NRb；Ra和Rb與它們相鄰的N原子結(jié)合在一起，形成任選取代的雜環(huán)。
21.依據(jù)權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Y1是O。
22.依據(jù)權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ra是氫、任選取代的低級烷基、任選取代的甲酰基、任選取代的低級烷基羰基或任選取代的氨甲?；?；Y1是O。
23.依據(jù)權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Y1是S。
24.依據(jù)權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ra是氫或?；?；Y1是S。
25.依據(jù)權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中p是0；q+r＝4。
26.依據(jù)權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中p是0；q＝r＝2。
27.依據(jù)權(quán)利要求12或16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中X1是單鍵。
28.依據(jù)權(quán)利要求12或16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中環(huán)B是任選取代的苯環(huán)或任選取代的5-至7-元芳族雜環(huán)。
29.依據(jù)權(quán)利要求12或16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中環(huán)B是任選取代的苯環(huán)。
30.依據(jù)權(quán)利要求12或16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中環(huán)B是被1個或2個鹵素取代的苯環(huán)。
31.依據(jù)權(quán)利要求12或16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中R1是任選取代的氨基亞甲基或任選取代的羥基亞甲基。
32.依據(jù)權(quán)利要求12或16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中R1是取代的氨基亞甲基。
33.依據(jù)權(quán)利要求12或16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中R1是-CH2NHCOR7(其中R7是任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、低級烷基氨基或任選取代的苯基)或-CH2NHCSR8(其中R8是任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、低級烷基氨基或任選取代的苯基)。
34.依據(jù)權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Y1是NRb；Rb是氫或選自如上定義的取代基組S1的取代基；p是0；q+r＝4；X1是單鍵；環(huán)B是任選取代的苯環(huán)或任選取代的5-至7-元芳族雜環(huán)；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任選取代的低級烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任選取代的低級烷氧基；環(huán)A1可被除了Ra和Rb之外的取代基進一步取代。
35.依據(jù)權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ra是氫或低級烷基；Y1是NRb，Rb是氫或任選取代的低級烷基、任選取代的甲酰基、任選取代的低級烷基羰基或任選取代的氨甲?；籶是0；q＝r＝2；X1是單鍵；環(huán)B是任選取代的苯環(huán)；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任選取代的低級烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任選取代的低級烷氧基；環(huán)A1可被除了Ra和Rb之外的取代基進一步取代。
36.依據(jù)權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ra是氫或低級烷基；Y1是NRb，Rb是氫或任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷基羰基或任選取代的氨甲?；籶是0；q＝r＝2；X1是單鍵；環(huán)B是被1個或2個鹵素任選取代的苯環(huán)；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任選取代的低級烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任選取代的低級烷氧基。
37.依據(jù)權(quán)利要求36的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Rb是-COCH2OH或-CONH-(任選取代的雜環(huán)基)。
38.依據(jù)權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中p是0；q＝r＝2；Y1是NRb，Ra和Rb與它們相鄰的N原子結(jié)合在一起，形成任選取代的雜環(huán)；X1是單鍵；環(huán)B是任選取代的苯環(huán)；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、低級烷基氨基或任選取代的苯基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、低級烷基氨基或任選取代的苯基；環(huán)A1可被除了Ra和Ru之外的取代基進一步取代。
39.依據(jù)權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中p是0；q＝r＝2；Y1是NRb，Ra和Rb與它們相鄰的N原子結(jié)合在一起，形成被氧代任選取代的5-或6-元雜環(huán)，并且所述雜環(huán)上的其它位置被任選取代或稠合；X1是單鍵；環(huán)B是被1個或2個鹵素任選取代的苯環(huán)；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任選取代的低級烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任選取代的低級烷氧基。
40.依據(jù)權(quán)利要求39的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中環(huán)A1由下式表示
[化學(xué)式10]
其中環(huán)H是任選取代的單環(huán)雜環(huán)。
41.依據(jù)權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Y1是O；p是0；q+r＝4；X1是單鍵；環(huán)B是任選取代的苯環(huán)或任選取代的5-至7-元芳族雜環(huán)；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、低級烷基氨基或任選取代的苯基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、低級烷基氨基或任選取代的苯基；環(huán)A1可被除了Ra和Rb之外的取代基進一步取代。
42.依據(jù)權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Y1是O；Ra是氫、任選取代的低級烷基、任選取代的甲?；?、任選取代的低級烷基羰基、任選取代的氨甲?；籶是0；q＝r＝2；X1是單鍵；環(huán)B是被1個或2個鹵素任選取代的苯環(huán)；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任選取代的低級烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任選取代的低級烷氧基。
43.依據(jù)權(quán)利要求42的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ra是-COCH2OH、-CONH-(任選取代的雜環(huán)基)或-CONHC(＝NH)N(CH3)2。
44.一種藥用組合物，其包含依據(jù)權(quán)利要求1-43中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
45.一種抗微生物劑，其包含依據(jù)權(quán)利要求1-43中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明公開下式(I)表示的新的噁唑烷酮衍生物和含噁唑烷酮衍生物的抗菌劑。(I)[在式中，環(huán)A可為取代的或稠合的，并且表示(A-1)至少3個N原子的至少7-元單環(huán)雜環(huán)，(A-2)含至少2個N原子和至少1個O原子的至少6-元單環(huán)雜環(huán)，或者(A-3)含至少2個N原子和至少1個S原子的至少7-元單環(huán)雜環(huán)；X1表示單鍵、-O-、-S-、-NR2-、-CO-、-CS-、-CONR3-、-NR4CO-、-SO2NR5-、-NR6SO2-(其中R2-R6獨立表示氫或低級烷基)，或低級亞烷基或低級亞烯基，其中前述任一基團可以插入；環(huán)B表示任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R1表示氫或可結(jié)合至噁唑烷酮抗菌劑的噁唑烷酮環(huán)5-位上的有機基團]。
文檔編號C07D413/10GK101460495SQ20078002011
公開日2009年6月17日 申請日期2007年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月31日
發(fā)明者鈴木秀幸, 膝舘祥治, 宇都宮巖生, 道藤纮一 申請人:財團法人乙卯研究所, 鹽野義制藥株式會社