專利名稱：作為體內(nèi)成像化合物的三環(huán)氧氮雜類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域，并且尤其涉及與外周苯并二氮罩受體
(PBR)上調(diào)相關(guān)的疾病狀態(tài)的成像。提供了用于使這類疾病狀態(tài)成像的 化合物和方法。
相關(guān)技術(shù)描述
神經(jīng)炎癥(NI)涉及各種復(fù)雜的細(xì)胞反應(yīng)，包括小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠 質(zhì)細(xì)胞的激活，以及細(xì)胞因子和趨化因子的加工、補(bǔ)體蛋白、急性時相 蛋白、氧化損傷和相關(guān)的分子過程。這些事件對神經(jīng)功能具有有害作用， 導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷，因而，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)激活和最終神經(jīng)變性。 NI在諸如以下的不同病癥中發(fā)揮重要作用阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬 化(MS)、 AIDS的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、脊髓損傷、 一些周圍神經(jīng)病變和神 經(jīng)變性病癥，以及肌炎。
人們認(rèn)為外周苯并二氮罩受體(PBR)與NI有關(guān)。PBR主要集中于外 周組織和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，而其生理學(xué)功能還未被清楚地闡明。它們在 線粒體外膜的存在表明在線粒體功能調(diào)節(jié)和免疫系統(tǒng)中的潛在的作用。 而且，已假設(shè)PBR涉及細(xì)胞增殖、類固醇生成、釣流動和細(xì)胞呼吸。已 觀察到PBR在包括以下的各種病癥中異常表達(dá)急性和慢性應(yīng)激，焦慮， 抑郁，帕金森氏癥，阿爾茨海默氏病，腦損害，癌癥[Gavish等人1999 Pharm. Rev. 51 p629],亨廷頓氏舞蹈病[Neurosci. Lett. 1998 24(1) pp53-6],哮喘[Gen. Pharmacol. 1997 28(4) pp495-8]，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[Eur. J. Pharmacol. 2002 452(1) ppl 11-22],動脈粥樣硬化[J. Nucl. Med. 2004 45ppl898-1907]和多發(fā)性硬化[Banati等人2000 Brain 123 p2321]。 PBR 可能還與神經(jīng)性疼痛相關(guān)，Tsuda等人在患有神經(jīng)性疼痛的受試者中已 觀察到活化的小膠質(zhì)細(xì)胞[2005 TINS 28(2) ppl01-7]。
具有PBR親和力的配體在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的。 一類具有PBR親和 力的吲哚化合物在US 6451795中公開。此專利陳述該化合物用于預(yù)防 或治療周圍神經(jīng)病變，以及用于治療中樞神經(jīng)變性疾病。Okubu等人 [Bioorganic & Medicinal Chemistry 2004 12 3569畫80]描述了 一組具有PBR親和力的四環(huán)吲哚化合物的設(shè)計、合成和結(jié)構(gòu)，盡管未討論此類化 合物的具體應(yīng)用。Campiani等人[2002 J. Med. Chem. 45 4276-81]公開了 一類吡咯并苯并氧氮雜罩衍生物，其以高親和力與PBR結(jié)合，在一些情 況下以皮摩爾親和力結(jié)合。具有PBR親和力的異喹啉曱酰胺衍生物公開 于JP 07165721中。還公開了用于體內(nèi)診斷應(yīng)用的放射性碘化和放射性 溴化的衍生物。
使用PBR選擇性配體，(A)-["C]PK11195，的PET成像提供了中樞 神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎癥的通用指示劑。盡管(A)-[HC]PK11195成功使用，但 是其具有限制。已知其具有高蛋白結(jié)合和對非特異性結(jié)合具有低特異 性。它的放射性標(biāo)記代謝產(chǎn)物的作用是未知的，并且結(jié)合的定量化需要 復(fù)雜的建模。
特異性靶向于PBR的改良成像劑對于多種如上文所討論的疾病狀 態(tài)的成像具有重要價值。因此，仍需要耙向于PBR的改良的體內(nèi)成像劑。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供適于用作體內(nèi)成像劑的新型化合物。也提供了用于制備 該化合物的前體，以及包含此化合物的藥物和用于制備藥物的試劑盒。 另 一方面中，本發(fā)明提供用于在受試者中成像外周苯并二氮萆受體的化 合物的用途，尤其是用于成像其中認(rèn)為PBR被上調(diào)的例如以下的病癥 帕金森氏癥、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、神經(jīng)性 疼痛、關(guān)節(jié)炎、哮喘、動脈粥樣硬化和癌癥。
發(fā)明詳述 化合物
一方面中，本發(fā)明提供式I化合物或其鹽或溶劑合物，其中所述化合物用成像部分標(biāo)記，并且其中 Ri選自氫、Cw烷基、d-6硫代烷基、Cw烷氧基和鹵素；
112和113獨(dú)立地選自氫、d-6烷基、d-6硫代烷基、Cw烷氧基和鹵
素；
W和R5獨(dú)立地選自氫、C^烷基和Cw氟烷基，或者與和其連接 的基團(tuán)Z—起形成任選取代的任選含有選自N、 S和O的雜原子的3-6-元月旨族環(huán)；
X和Z獨(dú)立地選自CH和N;并且，
Y選自O(shè)、 S、 NH、 CH=CH、 2-S和N-d-6烷基。
對于優(yōu)選的式I化合物
R^選自氫和鹵素；
R 和R 獨(dú)立地選自氫、CL6烷基和囟素；
R"和R"蟲立地選自氫和Cm坑基和Cw氟烷基，或者與和其連接 的基團(tuán)Z —起形成任選取代的含有作為雜原子的N的3-6-元脂族環(huán)； X選自CH或N; Y是C二C或2-S，并且； Z是N。
對于最優(yōu)選的式I化合物 W是氫或Cl;
R 和R3獨(dú)立地選自氫、p-曱基、m-甲基和氟； 114和115獨(dú)立地選自氫、曱基、乙基和Cw氟烷基，或者與和其連 接的基團(tuán)Z—起形成環(huán)丙基、4-曱基哌嗪或吖丁啶基， X選自CH或N; Y是CK:或2-S，并且； Z是N。
本發(fā)明的一些特別優(yōu)選的化合物是式I化合物，其中
(i) R、R4是氬，R5是乙基，X是CH, Y是CHK:H且Z是N; 或者其中
(ii) R/是氯，112-114是氫，R5是乙基，X是CH, Y是CH-CH且 Z是N;或者其中
(iii) R、R3是氪，r4和RS是乙基，X是N, Y是2-s且Z是N;或 者其中(iv) W和R3是氫，r2是p-甲基，R4和R5是曱基，X是N， Y是 CH-CH且Z是N。
根據(jù)本發(fā)明的適當(dāng)?shù)柠}包括藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽，如得自無 機(jī)酸的那些鹽，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，以及 得自有機(jī)酸的那些鹽，例如酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、 富馬酸、苯曱酸、鞋乙酸、葡糖酸、琥珀酸、曱磺酸和對曱苯磺酸。
根據(jù)本發(fā)明的適當(dāng)?shù)娜軇┌ㄓ靡掖?、水、生理鹽水、生理緩沖液 和乙二醇形成的溶劑。
本發(fā)明所有化合物的普通起始原料是5-苯基-6-氧-10b-氮雜-苯并 [e]奠-4-酮。該起始原料的合成由Campiani等人(丄C/zem., 1996, 39, 2672-2680)描述，從苯基-(2-吡咯-1-基-苯氧基)-乙酸開始，其中也描述了 上述化合物的制備。
術(shù)語"用成像部分標(biāo)記"表示或者(i)式I化合物本身的原子之一是 成像部分，或者(ii)將包含成像部分的基團(tuán)與式I化合物結(jié)合。
成像部分
"成像部分"使得本發(fā)明的化合物對哺乳動物機(jī)體體內(nèi)施用后，使用 適當(dāng)?shù)某上袷侄味粰z出。本發(fā)明優(yōu)選的成像部分選自
(i) 發(fā)射的放射性鹵素；
(ii) 正電子發(fā)射的放射性非金屬；
(iii) 超極化的NMR-活性核；
(iv) 適于體內(nèi)光學(xué)成像的指示劑；
(v) 適于血管內(nèi)探測的p-發(fā)射體。
當(dāng)成像部分是？發(fā)射的放射性囟素時，所述放射性卣素適當(dāng)?shù)剡x自 1231、 "4或"Br。優(yōu)選的y-發(fā)射的放射性囟素是1231。
成像部分是放射性碘時，適當(dāng)?shù)那绑w是那些包含進(jìn)行親電子或親核 碘化作用或用標(biāo)記的醛或酮進(jìn)行縮合反應(yīng)的衍生物的化合物。第 一類的 實(shí)例是
(a) 有機(jī)金屬衍生物如三烷基錫烷(例如三曱基錫烷基或三丁基錫 烷基)，或三烷基硅烷(例如三曱基曱硅烷基)，或有機(jī)硼化合物(例如硼酸 酯或有一幾三氟硼酸鹽)；(b) 用于卣素交換的非放射性的溴代烷或用于親核碘化作用的烷
基曱苯磺酸酯、曱基磺酸酯或三氟曱基磺酸酯；
(c) 對于親電子碘化作用被激活的芳香環(huán)(例如苯盼類)及對于親 核碘化作用被激活的芳香環(huán)(例如芳基碘鏇鹽、芳基重氮基鹽、芳基三烷 基銨鹽或硝基芳基衍生物)。
放射性碘化作用的前體優(yōu)選包含非放射性面素原子如芳基碘或芳 基渙(以允許放射性碘交換)；活化的前體芳基環(huán)(例如苯酚基團(tuán))；有機(jī)金 屬前體化合物(例如三烷基錫、三烷基硅烷基或有機(jī)硼化合物)；或有機(jī) 前體如三氮烯或用于親核取代的良好離去基團(tuán)如碘鏇鹽。優(yōu)選地，對于 放射性碘化作用，前體包含有機(jī)金屬前體化合物，最優(yōu)選是三烷基錫。
將放射性碘引入有機(jī)分子的前體和方法由Bolton描述 [J丄ab.Comp.Radiopharm., H, 485-528 (2002)]。適當(dāng)?shù)呐鹚狨ビ袡C(jī)硼化合 物及其制備由Kabalaka等人描述[Nucl.Med.Biol., 2￡, 841-843 (2002) and^， 369-373(2003)]。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)三氟硼酸鹽及其制備由Kabalaka等 人描述[Nucl.Med.Biol.， H, 935-938 (2004)]。
放射性碘可與之連接的芳基基團(tuán)的實(shí)例在下面給出
,SnBu，
二者均含有使放射性碘易于在芳香環(huán)上取代的取代基。含有放射性
,, 例如
127,
123,
123,.
127,-
由于已知與飽和脂族體系連接的碘原子易于體內(nèi)代謝，并因此失去 放射性碘，所以放射性碘原子優(yōu)選通過直接的共價鍵與芳香環(huán)如苯環(huán)或 乙烯基相連。
■j￡ ^子發(fā)'身^放###會^
當(dāng)成像部分是正電子發(fā)射的放射性非金屬時，適當(dāng)?shù)倪@類正電子發(fā) 射體包括UC、3N、 150、 17F、 18F、 75Br、 76Br或mI。優(yōu)選的正電子 發(fā)射的放射性非金屬是"C、 13N、 "F和1241,尤其是"C和"F,最特別 地是18F。由于氟代烷基耐受體內(nèi)代謝，當(dāng)成像部分是氟的放射性同位素時， 放射性氟原子可形成氟烷基或氟烷氧基的一部分。或者，放射性氟原子 可通過直接共價鍵與芳香環(huán)如苯環(huán)相連。放射性氟化作用可通過使用 18F-氟化物與具有良好離去基團(tuán)的前體中的適當(dāng)化學(xué)基團(tuán)反應(yīng)直接標(biāo)記 進(jìn)行，所述離去基團(tuán)如溴代烷基、曱基磺酸烷基酯或曱苯磺酸烷基酯。
18F還可通過以下方法引入，N-卣代乙?；c18F(CH2)3OH試劑的烷化得 到-NH(CO)CH20(CH2)3"F衍生物。對于芳基體系，從芳基重氮基鹽、 芳基硝基化合物或芳基季銨鹽的"F-氟化物親核置換是得到芳基-"F衍 生物的適當(dāng)途徑。
如WO 03/080544中所述的放射性氟化作用的另外的方法是將包含 以下取代基之一 的前體化合物
o
與式V化合物 18F-Y*-SH (V)
其中X'和丫*各自是任選包括l-6個雜原子的Cwo烴基基團(tuán); 反應(yīng)，分別得到式(Va)或(Vb)放射性氟化成像劑
其中X、。 Y、。上文所定義，并且'化合物，是如上文所述的式I化合物。
本發(fā)明的"F-標(biāo)記的化合物可通過以下方法獲得當(dāng)18F氟代二烷 基胺與含有例如氯、P(0)Ph3或活化的酯的前體反應(yīng)時，形成"F氟代二 烷基胺，隨后形成酰胺。18F-標(biāo)記衍生物的合成路線的進(jìn) 一 步細(xì)節(jié)由Bolton描述，J丄ab.Comp. Radiopharm., 41, 485-528 (2002)。
正電子發(fā)射的非金屬是"C時，用其標(biāo)記的一種方法是將甲基化的
化合物前體的去甲基化物與碘代[nq曱基反應(yīng)。通過使所需化合物的特
殊烴鏈的格氏試劑與[UC]C02反應(yīng)可能摻入"C。由于"c的半衰期僅為20.4分鐘，所以中間體"C部分具有高比活性并且因而利用盡可能快的
反應(yīng)過程產(chǎn)生是很重要的。
這類"C-標(biāo)記技術(shù)的詳盡綜述可在Antoni等人"Aspects on theSynthesis of uC-Labelled Compounds" in Handbook ofRadiopharmaceuticals, Ed. M.J. Welch and C.S. Redvanly (2003, JohnWiley and Sons)中找到。
超炎必^ AAMR-承'/4裙
當(dāng)成像部分是超極化的NMR-活性核時，這類NMR-活性核具有非零核自旋，并包括13。 15N、 19F、 "Si和"P。這些放射性核中，"C是優(yōu)選的。對于術(shù)語"超極化的"表示提高NMR-活性核超過其平衡-極化的極化程度。許多超極化方法是已知的。這些方法中的一些由Golman等人描述[Magn. Reson. Med. 2001, 46, 1-5 and Acad. Radiol. 2002,9(suppl.2), S507-S510]。
"C(相對于12(:)的天然豐度是約1%。盡管在含有天然豐度NMR活性核的化合物中可能進(jìn)行超極化，但是優(yōu)選在處理之前用NNR放射性核濃縮。在被超極化之前將適當(dāng)?shù)?C-標(biāo)記的化合物進(jìn)行適當(dāng)富集至豐度至少為5%,優(yōu)選至少50%,最優(yōu)選至少90%。這可包括一個或多個部位的選擇性富集，或所有部位的均勻富集。富集可通過化學(xué)合成或生物學(xué)標(biāo)記達(dá)到。i€于傳力^ ^ W措示*
當(dāng)成像部分是適于體內(nèi)光學(xué)成像的指示劑時，指示劑是在光學(xué)成像進(jìn)程中能直接或間接探測的任何部分。指示劑可以是光散射體(例如有色或無色粒子)，光吸收劑或光發(fā)射體。更優(yōu)選地，指示劑是諸如生色團(tuán)或焚光化合物的染料。此染料可以是與在電磁波譜中從紫外光到近紅外的波長處的光相互作用的任何染料。最優(yōu)選地，指示劑具有熒光性質(zhì)。優(yōu)選的有機(jī)發(fā)色和熒光指示劑包括具有大范圍離域電子體系的基團(tuán)，例如菁藍(lán)、份菁、吲哚菁藍(lán)、酞菁、萘酞菁、三苯基次甲基、卟啉、pyrilium染料、thiapyrilium染料、方酸鏡鹽(squarylium)染料、克酮酸染料、奧镥鹽(azulenium)染料、靛苯胺、苯并吩噁。秦鹽染料、苯并硫雜吩p塞。秦镥鹽(benzothiaphenothiazinium)染料、蒽醌、萘醌、陰丹士林染料、鄰苯二曱?；灌ね⑷椒雍媳锦?trisphenoquinones )、偶氮染料、分子內(nèi)和分子間電荷轉(zhuǎn)移染料及染料復(fù)合物、環(huán)庚三烯酮、四嗪、二(二硫雜環(huán)戊二烯)復(fù)合物、二(苯-二硫醇鹽)復(fù)合物、碘苯胺染料、二(S,O-二硫雜環(huán)戊二烯)復(fù)合物。具有不同吸收/發(fā)射性質(zhì)的熒光蛋白質(zhì)，如綠色熒光蛋白(GFP)和GFP的變體，也是有用的。在某些情況下使用某些稀土金屬(例如銪、釤、鋱或鏑)的復(fù)合物，由于它們是熒光納米晶體(量子點(diǎn))。
可4吏用的生色團(tuán)的具體實(shí)例包括熒光素、^黃酰羅丹明101 (TexasRed)、羅丹明B、羅丹明6G、羅丹明19,吲哚氰藍(lán)綠、Cy2、 Cy3、 Cy3.5、Cy5、 Cy5.5、 Cy7、 Marina Blue、 Pacific Blue、 Oregon Green 88、 OregonGreen 514、四曱基羅丹明及Alexa Fluor 350、 Alexa Fluor 430、 Alexa Fluor532、 Alexa Fluor 546、 Alexa Fluor 555、 Alexa Fluor 568、 Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、 Alexa Fluor 647、 Alexa Fluor 660、 Alexa Fluor 680、Alexa Fluor 700和Alexa Fluor 750。
用于引入生色團(tuán)的適當(dāng)?shù)姆椒ㄔ斒鲇赪O 98/048838中。逸于A ^/^探j(luò)WW
當(dāng)成像部分是適于血管內(nèi)探測的|3-發(fā)射體時，優(yōu)選的這類P-發(fā)射體包括非金屬32p、 33P、 38S、 38C1、 39C1、 82Br和83Br。優(yōu)選的成像部分和結(jié)合部位
本發(fā)明最優(yōu)選的成像部分是放射性的，尤其是r發(fā)射的放射性鹵素和正電子發(fā)射的放射性非金屬，特別是那些適于使用SPECT或PET成像的非金屬。
以下式Ia-If闡明了將成像部分結(jié)合入式I的優(yōu)選部位，即在RLR5任一處，或在連接Z的羰基碳上。R、RS及X、 Y和Z如前式I所定義，并且11*代表成像部分，或包含成像部分的取代基<formula>formula see original document page 14</formula>如上文所提及的，成像部分是HC時，優(yōu)選的結(jié)合部位是式I的羰基
基團(tuán)處(參見上文化合物1和4)。例如，R、I^是H, RS如前所定義，X是 CH, Y是CHK:H且Z是N時，合成可從5-苯基-6-氧-101>氮雜-苯并[￡|奠-4-酮開始[Campiani等人.(丄C/zem., 1996, 39, 3435)],與強(qiáng)堿如堿土金 屬氫化物(例如KH)在無水溶劑(如四氫呋喃)中反應(yīng)得到活性的烯醇化物 中間體。烯醇化物與對應(yīng)于所期望的115基團(tuán)的烷基-["C]氨基曱酰氯反 應(yīng)，得到本發(fā)明的具體化合物。
結(jié)合"C的另 一個優(yōu)選部位是式I的R"上的末端曱基部分(參見上文
化合物3)。例如，r^r3是h, r4和r5如前所定叉，x是ch, y是chk:h
且Z是N時，去曱基中間體例如N-乙基-氨基曱酸5-苯基-6-氧-10b-氮雜-苯并[e]奠-4-基酯的制備已由Campiani等人(J. Med. Chem., 2002, 45, 4276)描述。具體的去曱基衍生物與[HC]碘甲烷在適當(dāng)?shù)膲A如碳酸鉀存在 下在無水極性溶劑(例如乙腈)中反應(yīng)，得到本發(fā)明的化合物。
成像部分是"F時，優(yōu)選的結(jié)合部位位于式I的RS末端處(參見上文化
合物2)。例如，rLr4是h， r5如前所定叉，x是ch, y是chk:h且z是n
時，合成可從5-苯基-6-氧-10b-氮雜-苯并[e]奠-4-酮開始，如Campiani等 人(J. Med. Chem., 2002, 45, 4276)所述。與強(qiáng)堿如石咸土金屬氫化物(例如 KH)在無水溶劑(如四氬呋喃)中的反應(yīng)，得到活性的烯醇化物中間體。烯醇化物與氨基曱酰氯反應(yīng)，得到中間體化合物氨基曱酸5-苯基-6-氧 -10b-氮雜-苯并[e]奠-4-基酯。在適當(dāng)?shù)膲A(例如碳酸鉀)存在下，與對應(yīng) 于所期望的RS基團(tuán)的["F]氟烷基溴化物在極性無水溶劑(如乙腈)中的反 應(yīng)，得到本發(fā)明的具體化合物。["F]氟烷基溴化物可根據(jù)Bauman等人 (re^a/zet/rcw2003, 44, 9165)或Iwata等人(丄丄a6e〃ec/ Com/ c/. i^K/,o/ /zaw7., 2003, 46, 555)發(fā)表的方法制備。
結(jié)合，的另一個部位是114或尺5中的[18巧氟甲基基團(tuán)部分。得到此化
合物(其中r、r4是h, R5如前所定義，x是ch, y是chk:h且z是n)的一
條途徑是從5-苯基-6-氧-10b-氮雜-苯并[e]奠-4-酮開始。中間體N-曱基-氨基甲酸5-苯基-6-氧-10b-氮雜-苯并[e]奠-4-基酯的制備已由Campiani等 人(J. Med.Chem., 2002,45, 4276)描述。在適當(dāng)?shù)氖倘缣妓徕洿嬖谙?，?無水極性溶劑(例如乙腈)中，此中間體與對應(yīng)于希望的115基團(tuán)的[18F]氟 烷基溴化物反應(yīng)，得到本發(fā)明的具體化合物。如前面章節(jié)所提及的，[18F] 氟烷基溴化物的制備可根據(jù)Bauman等人或Iwata等人早先描述的方法進(jìn) 行。結(jié)合，的另外的部位是114或115中[，]氟甲基基團(tuán)的一部分，另外的 途徑是去曱基中間體與["F]氟甲基溴化物在適當(dāng)?shù)膲A如碳酸鉀存在下， 在無水極性溶劑(例如乙腈)中反應(yīng)。
化合物1-6的合成路線更詳細(xì)地描述于實(shí)施例1-6中。 優(yōu)選地，本發(fā)明化合物在體內(nèi)不易于代謝，因此最優(yōu)選地顯示在人 類中的體內(nèi)半衰期為60-240分鐘。所述化合物優(yōu)選通過腎排泄(即顯示 尿排泄)。此化合物優(yōu)選顯示患病的病灶處的信號-背景比為至少1.5,最 優(yōu)選至少5，尤其優(yōu)選至少10?；衔锇派湫酝凰貢r，清除體內(nèi) 非特異性結(jié)合或游離的化合物的峰水平的一半優(yōu)選歷經(jīng)少于或等于成 像部分的放射性同位素的放射性衰變半衰期的時間段而進(jìn)行。
前體
另一方面，本發(fā)明提供用于制備本發(fā)明化合物的前體，其中所述前 體是衍生的包括適于用成像部分標(biāo)記的化學(xué)基團(tuán)的式I化合物。
"前體"包含式I化合物的衍生物，其被設(shè)計為以便在特定位置發(fā)生 與成像部分的方便的化學(xué)形式的化學(xué)反應(yīng)；該反應(yīng)可以最少數(shù)量的步驟 (理想地為一步)進(jìn)行；并且不需要明顯的純化(理想地為無需進(jìn)一步純 化)，得到預(yù)期的成像劑。這類前體是合成的并且可以良好的化學(xué)純度方便地獲得。"前體"可任選包含用于保護(hù)式I化合物的某些官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)。
關(guān)于術(shù)語"保護(hù)基團(tuán)，，表示抑制或禁止不希望的化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)，但 是該基團(tuán)被設(shè)計為活性充分的以便其在不改變分子的剩余部分的足夠 溫和的條件下，可從所討論的官能團(tuán)斷裂。脫保護(hù)后，得到希望的產(chǎn)物。
保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并且對于胺基團(tuán)，適當(dāng)?shù)剡x自Boc (其中Boc是叔氧丁基羰基)、Fmoc (其中Fmoc是芴基甲氧羰基)、三氟 乙?；?、烯丙氧基羰基、Dde[即l-(4,4-二曱基-2,6-二氧亞環(huán)己基)乙基] 或Npys(即3-硝基-2』比啶亞氧硫基)；以及對于羧基基團(tuán)，適當(dāng)?shù)剡x自 曱酯、叔丁酯或千酯。對于羥基基團(tuán)，適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)是曱基、乙基 或叔丁基；烷氧曱基或烷氧乙基；節(jié)基；乙?；槐綍貂；蝗郊?基(Trt)或三烷基曱硅烷基如四丁基二甲基曱硅烷基。對于巰基，適當(dāng)?shù)?保護(hù)基團(tuán)是三苯甲基和4-甲氧芐基。其它保護(hù)基團(tuán)的使用描述于 'Protective Groups in Organic Synthesis', Theorodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, (Third Edition, John Wiley & Sons, 1999)中。
適當(dāng)?shù)?，本發(fā)明的前體用選自以下的化學(xué)基團(tuán)衍生得到
(i)有機(jī)金屬衍生物如三烷基錫烷或三烷基硅烷；
(H)含有用于親核取代的烷基卣化物、曱苯磺酸烷基酯或甲基磺酸 烷基酯的衍生物；
(iii) 含有活化親核或親電子取代的芳香環(huán)的衍生物；和
(iv) 將含有巰基的化合物烷基化以得到含有硫醚的產(chǎn)物的衍生物。 下式Ii-Iv闡明了將化學(xué)基團(tuán)結(jié)合入式I中的優(yōu)選位置，其中Ri-R5
及X、 Y和Z如前式I所定義，并且CG代表所述的化學(xué)基團(tuán)
<formula>formula see original document page 17</formula>本發(fā)明優(yōu)選的前體化合物的實(shí)例如下
OH 5nBu,
藥物組合物
另 一方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物和生物相容載體一起的藥 物組合物，其為適于哺乳動物給藥的形式。優(yōu)選地，該藥物組合物是放射性的藥物組合物，即式I化合物包含放射性成像部分。
"生物相容的載體"是一種流體，尤其是一種液體，其中將化合物懸 浮或溶解，以便組合物是生理學(xué)可耐受的，即可對哺乳動物機(jī)體給藥而 沒有毒性或過度不適。生物相容的載體介質(zhì)是適當(dāng)?shù)目勺⑸涞妮d體液體
如無菌無熱原的注射用水；水溶液如生理鹽水(其可有益地平衡以便最終 注射產(chǎn)物是等滲的或不是低滲的)； 一種或多種調(diào)節(jié)張力物質(zhì)(例如血漿 陽離子和生物相容性反離子的鹽)、糖類(例如葡萄糖或蔗糖)、糖醇類(例 如山梨醇或甘露醇)、乙二醇類(例如丙三醇)、或其它非離子的多元醇物 質(zhì)(例如聚乙二醇或丙二醇等)的水溶液。生物相容的載體介質(zhì)也可以包 含生物相容的有機(jī)溶劑如乙醇。這類有機(jī)溶劑用于增溶更具親脂性的化 合物或制劑。優(yōu)選地，生物相容的載體介質(zhì)是無熱原的注射用水、等滲 生理鹽水或乙醇水溶液。用于靜脈內(nèi)注射的生物相容載體介質(zhì)的pH適 當(dāng)i也在4.0 10.5范圍內(nèi)。
這類藥物組合物適當(dāng)?shù)靥峁┯谂鋫溆忻芊馍w的容器中，所述密封蓋 適于用皮下注射針單次或者多次刺穿(例如其上擠壓折疊的隔膜密封塞) 同時維持無菌完整性。這類容器可含有單次或多次患者劑量。優(yōu)選的多 次劑量容器包括含有多次患者劑量的單體積小瓶(例如10~30 cm3體 積)，因此，在制劑的有效期期間，單次患者劑量可以不同的時間間隔 被取出裝入臨床級注射器中，以適于臨床狀態(tài)。預(yù)裝注射器設(shè)計用于含 有單次人劑量或"單位劑量"，因此優(yōu)選一次性的或其它適于臨床使用的 注射器。對于放射性藥物組合物，預(yù)裝注射器可任選帶有注射器防護(hù)罩， 以保護(hù)操作者免受放射性劑量的影響。適當(dāng)?shù)倪@類放射性藥物注射器防 護(hù)罩在本領(lǐng)域是已知的，并優(yōu)選包含鉛或鴒。
對于SPECT或PET成像，放射性藥物可以足以產(chǎn)生預(yù)期信號的量 給藥患者， 一般放射性核素的劑量每70kg體重0.01 ~ 100 mCi通常是足 夠的，優(yōu)選0.1 50mCi。
本發(fā)明的藥物可由如下文所述的試劑盒制備?；蛘?，藥物可在無菌 制造條件下制備，以得到預(yù)期的無菌產(chǎn)物。藥物也可在非無菌條件下制 備，隨后使用例如Y-輻射、高壓滅菌、干熱或化學(xué)處理(例如用環(huán)氧乙烷) 最終滅菌。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物由試劑盒制備，如下文更詳細(xì)地描述。 試劑盒
本發(fā)明的另一方面提供用于制備第三個實(shí)施方式的藥物組合物的試劑盒。這類試劑盒包含適當(dāng)?shù)谋景l(fā)明的前體，優(yōu)選無菌無熱原形式， 以便以最少數(shù)量的操作與成像部分的無菌放射源反應(yīng)得到預(yù)期的藥物。 這種考慮對于放射性藥物，特別當(dāng)放射性同位素具有相對較短的半衰期 時，尤其重要并且易于操作，因此減少了對放射性藥物工作者的輻射劑 量。因此，用于復(fù)原這類試劑盒的反應(yīng)介質(zhì)優(yōu)選是如上文所定義的"生 物相容的載體"，并且最優(yōu)選是水性的。
適當(dāng)?shù)脑噭┖腥萜靼芊獾娜萜?，其允許維持無菌完整性和/或放 射安全性，加上任選惰性頂空氣體(例如氮或氬)，同時允許通過注射器 添加和取出溶液。優(yōu)選的這種容器是隔膜密封的小瓶，其中氣密封蓋用
上密封條(overseal)(通常為鋁)擠壓折疊在其上。這類容器具有以下的 另外的優(yōu)點(diǎn)，如果希望例如改變頂空氣體或給溶液除氣，封蓋可經(jīng)受住真空。
在與固相結(jié)合的前體的情況下，密封容器可以是提供作為試劑盒一 部分的藥筒，其可插入適當(dāng)?shù)剡m于自動化的合成器。除了與固體載體-結(jié)合的前體外，藥筒可包含用于除去不需要的試劑的柱，和連接的適當(dāng) 容器以便使得反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并使產(chǎn)物根據(jù)需要配制。這些藥筒尤其 用于制備用短壽命放射性同位素如"C或"F標(biāo)記的本發(fā)明化合物。
當(dāng)用于試劑盒時，前體的優(yōu)選方面如上文所述。用于試劑盒的前體 可在無菌制造條件下使用，以得到預(yù)期的無菌無熱原物質(zhì)。前體還可在 非無菌條件下使用，隨后使用例如y-輻射、高壓滅菌、干熱或化學(xué)處理 (例如用環(huán)氧乙烷)最終滅菌。優(yōu)選地，前體以無菌無熱原形式使用。最 優(yōu)選地，無菌無熱原前體在如上文所述的密封容器中使用。
試劑盒可任選進(jìn)一步包含另外的成分，如輻射防護(hù)劑、抗菌性防腐 劑、pH-調(diào)節(jié)劑或填充劑。
術(shù)語"輻射防護(hù)劑"表示通過捕獲高反應(yīng)性的自由基如由水的射解 產(chǎn)生的含氧自由基，抑制降解反應(yīng)如氧化還原過程的化合物。本發(fā)明的 輻射防護(hù)劑適當(dāng)?shù)剡x自抗壞血酸、對氨基苯曱酸(即4-氨基苯曱酸)、 龍膽酸(即2，5-二羥基苯曱酸)，及其與生物相容的陽離子的鹽。"生物相 容的陽離子"和其優(yōu)選的實(shí)施方式如上文所述。
術(shù)語"抗菌性防腐劑"表示抑制潛在有害的微生物如細(xì)菌、酵母或霉 菌生長的物質(zhì)。取決于劑量，抗菌性防腐劑還可呈現(xiàn)一些殺菌形式。本 發(fā)明抗菌性防腐劑的主要作用是抑制任何這類微生物在復(fù)原后的藥物組合物即成像產(chǎn)物本身中的生長。然而，抗菌性防腐劑可任選用于在復(fù) 原之前抑制在本發(fā)明的非放射性試劑盒的一種或多種成分中的潛在有
害的微生物的生長。適當(dāng)?shù)目咕苑栏瘎┌▽αu基苯曱酸酯，即甲 基、乙基、丙基或丁基對羥基苯甲酸酯或其混合物；苯曱醇；苯酴；甲 盼；西曲溴銨和硫柳汞(thiomersal)。優(yōu)選的抗菌性防腐劑是對羥基苯 甲酸酯。
術(shù)語"pH-調(diào)節(jié)劑，，表示用于確保復(fù)原后的試劑盒的pH對于人或哺 乳動物給藥在可接受的限度(pH約4.0-10.5)之內(nèi)的化合物或化合物的混 合物。適當(dāng)?shù)倪@類pH-調(diào)節(jié)劑包括藥學(xué)上可接受的緩沖劑如三(羥甲基) 曱基甘氨酸(tridne)、磷酸鹽或TRIS [即三(羥曱基)氨基曱烷]，以及 藥學(xué)上可接受的堿如碳酸鈉、碳酸氫鈉或其混合物。當(dāng)前體以酸式鹽形 式使用時，pH調(diào)節(jié)劑可任選以單獨(dú)的小瓶或容器提供，以便試劑盒的 使用者可調(diào)節(jié)pH,作為多步操作的一部分。
術(shù)語"填充劑"表示藥學(xué)上可接受的增量劑，其可促進(jìn)生產(chǎn)和冷凍干 燥期間物質(zhì)的處理。適當(dāng)?shù)奶畛鋭┌o機(jī)鹽如氯化鈉，以及水溶性糖 或糖醇如蔗糖、麥芽糖、甘露醇或海藻糖。 成4象方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的化合物用于體內(nèi)成像。因此，另一方面，本發(fā)明提供用于 體內(nèi)成像方法例如SPECT或PET中的本發(fā)明化合物。成像方法可用于 在健康受試者中或已知患有或懷疑患有與異常PBR表達(dá)相關(guān)的病理狀 態(tài)("PBR病癥")的受試者中研究PBR。優(yōu)選地，所述方法涉及懷疑患有 PBR病癥的受試者的體內(nèi)成像，因此具有在所述病癥的診斷中的功用。 這類病癥的實(shí)例包括其中存在神經(jīng)炎癥的神經(jīng)病理如帕金森氏癥、多發(fā) 性硬化、阿爾茨海默氏病和亨廷頓氏舞蹈病。其它的可用本發(fā)明化合物 成像的PBR病癥包括神經(jīng)性疼痛、關(guān)節(jié)炎、哞喘、動脈粥樣硬化和癌癥。 最優(yōu)選的，所述成像方法涉及懷疑患有PBR病癥的受試者的體內(nèi)成像， 在所述PBR病癥中存在神經(jīng)炎癥。
本發(fā)明的此方面還提供用于在PBR病癥受試者中體內(nèi)診斷或成像 的方法，包含給藥包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。所述的受試者優(yōu)選 是哺乳動物，且最優(yōu)選是人。另外的實(shí)施方式中，本發(fā)明的此方面還提 供本發(fā)明化合物用于在PBR病癥受試者中體內(nèi)成像的用途，其中所述受 試者先前施用了本發(fā)明的藥物組合物。"先前施用，，表示涉及臨床醫(yī)生的步驟已經(jīng)進(jìn)行，其中將成像劑以 例如靜脈注射的方式給予患者。本發(fā)明的此方面包括第 一個實(shí)施方式的
成像劑用于制造診斷劑的用途，所述診斷劑用于對PBR病癥的體內(nèi)診斷成像。
診斷或成像的藥物中的用途。 治療監(jiān)測
又一方面，本發(fā)明提供監(jiān)測用藥物與PBR病癥戰(zhàn)斗對人或動物機(jī) 體的治療效應(yīng)的方法，所述方法包含對所述機(jī)體給藥本發(fā)明的化合物， 并檢測所述化合物的攝取，任選但優(yōu)選在用所述藥物治療之前、期間和 之后重復(fù)進(jìn)行所述的給藥和檢測。
實(shí)施例簡述
實(shí)施例1-6描述本發(fā)明化合物1-6的合成，所有化合物都是PET成像劑。
實(shí)施例
實(shí)施例1:乙基-["C]氨基曱酸5-苯基-6-氧-10b-氮雜-苯并[e].
合成
一_基酯的
o
用與Campiani等人(J. Med. Chem., 1996, 39, 3435)描述的方法類似 的方法，從5-苯基-6-氧-10b-氮雜-苯并[e]奠-4-酮開始，與強(qiáng)堿如堿土金 屬氫化物(例如KH)在無水溶劑(如四氫呋喃)中反應(yīng)，得到活性烯醇化物
中間體。烯醇化物與乙基-[uc]氨基曱酰氯反應(yīng)，得到預(yù)期的乙基-[nq
氨基曱酸5-苯基-6-氧-10b-氮雜-苯并[el奠-4-基酯(1)。
乙基-[HC]氨基曱酰氯通過與其它報告的["C]氨基甲酰氯(參見，例Lidstroem等人，J. Labelled Compd. Radiopharm., 1997, 40, 788)相似的方 法制備。["C]碳酰氯與乙胺溶液在無水溶劑如THF中反應(yīng)，得到預(yù)期的
乙基-[nq氨基曱酰氯。
實(shí)施例2: N-[，]氟乙基氨基曱酸5-苯基-6-氧-10b-氮雜隱苯并[e]奠-4-基酯
的合成<formula>formula see original document page 23</formula>從5-苯基-6-氧-10b-氮雜-苯并[e]奠-4-酮開始，與強(qiáng)堿如堿土金屬氫 化物(例如KH)在無水溶劑(如四氬呋喃)中反應(yīng)，得到活性烯醇化物中間 體。烯醇化物與氨基曱酰氯反應(yīng)，得到氨基甲酸5-苯基-6-氧-101)-氮雜-苯并[e]莫-4-基酯。該酯在碳酸鉀存在下與[18F]氟乙基溴化物在乙腈中反 應(yīng)，得到預(yù)期的N-[18F]氟乙基氨基曱酸5-苯基-6-氧-1 Ob-氮雜-苯并 [e]奠-4-基酯(2)。氟乙基溴化物可根據(jù)Bauman等人(Tetrahedron Lett, 2003, 44, 9165)發(fā)表的方法制備。
實(shí)施例3: N-乙基-N-["C]甲基-氨基甲酸5-苯基-6-氧-10b-氮雜-苯并 [e]奠-4-基酯的合成
<formula>formula see original document page 23</formula>
從5-苯基-6-氧-10b-氮雜-苯并[e]奧-4-酮開始，去甲基標(biāo)記的前體N-乙基-氨基甲酸5-苯基-6-氧-10b-氮雜-苯并[e]奠-4-基酯的制備已由 Campiani等人(J. Med. Chem., 2002, 45, 4276)描述。該酯與["C]石典曱烷在碳酸鉀存在下在乙腈中反應(yīng)，得到預(yù)期的N-乙基-N-["C]m乙基-氨基曱 酸5-苯基-6-氧-10b-氮雜-苯并[e]奠-4-基酯(3)。
實(shí)施例4: N-乙基-N-甲基-[UC]氨基曱酸5-苯基-6-氧-10b-氮雜-苯并 [e]奠-4-基酯的合成
通過與實(shí)施例l類似的方法，從5-苯基-6-氧-101>氮雜-苯并[￡|奠-4-酮開始，與強(qiáng)》咸如;咸土金屬氬化物(例如KH)在無水溶劑(如四氫呋喃)中 反應(yīng)，得到活性烯醇化物中間體。烯醇化物與N-乙基-N-甲基-["C]氨基 曱酰氯的反應(yīng)將得到預(yù)期的N-乙基-N-曱基-["C]氨基曱酸5-苯基-6-氧 -101>氮雜-苯并[6]奠-4-基酯(4)。
N一乙基-N-甲基-["C]氨基甲酰氯可通過與其它報告的[Uc]氨基曱酰 氯(參見，例如Lidstroem等人，J. Labelled Compd. Radiopharm., 1997, 40, 788)相似的方法制備。["C]碳酰氯與乙基曱基胺的溶液在無水溶劑如 THF中反應(yīng)，得到預(yù)期的N-乙基-N-曱基-["C]氨基曱酰氯。
實(shí)施例5: N-[，]氟曱基-N-曱基-氨基曱酸 [e]奠-4-基酯的合成
.苯基—6-氧-10b-氮雜-苯并
<formula>formula see original document page 24</formula>
從5-苯基-6-氧-10b-氮雜-苯并[e]奠-4-酮開始，N-曱基-氨基曱酸5-苯基-6-氧-10b-氮雜-苯并[e]奧-4-基酯的制備已由Campiani等人(J. Med. Chem., 2002, 45, 4276)描述。該酯與["F]氟曱基溴化物在碳酸鉀存在下 在乙腈中反應(yīng)，得到預(yù)期的N-[ 18F]氟曱基-N-曱基-氨基曱酸5-苯基-6-氧 -10b-氮雜-苯并[e]奠-4-基酯(5)。氟曱基溴化物的制備根據(jù)Iwata等人(J. Labelled Compd. Radiopharm.， 2003, 46, 555)先前描述的方法進(jìn)4亍。
實(shí)施例6: N-乙基-N-[，]氟曱基-氨基曱酸5-苯基-6-氧-10b-氮雜-苯并 [e]奠-4-基酯的合成
從5-苯基-6-氧-10b-氮雜-苯并[e]奧-4-酮開始，N-乙基-氨基甲酸5-苯 基-6-氧-1 Ob-氮雜-苯并[e]奠-4-基酯的制備已由Campiani等人(J. Med. Chem., 2002, 45, 4276)描述。該酯與["F]氟曱基溴化物在碳酸鉀存在下 在乙腈中反應(yīng)將得到預(yù)期的N-乙基-N-["F]氟曱基-氨基曱酸5-苯基-6-氧 -101>氮雜-苯并[6|奠-4-基酯(6)。
權(quán)利要求
1. 式I化合物或其鹽或溶劑合物，其中所述化合物用成像部分標(biāo)記，并且其中R1選自氫、C1-6烷基、C1-6硫代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6硫代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；R4和R5獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6氟烷基，或者與和其連接的基團(tuán)Z一起形成任選取代的任選含有選自N、S和O的雜原子的3-6-元脂族環(huán)；X和Z獨(dú)立地選自CH和N；以及，Y選自O(shè)、S、NH、CH＝CH、2-S、N-C1-6烷基。
2. 權(quán)利要求1所迷的化合物，其中 W選自氫和卣素；W和R3獨(dú)立地選自氫、Ci-6烷基和卣素；W和R5獨(dú)立地選自氫、d-4烷基和Cw氟烷基，或者與和其連接 的基團(tuán)Z —起形成任選取代的含有作為雜原子的N的3-6-元脂族環(huán)； X選自CH或N; Y是C-C和2-S,和； Z是N。
3. 權(quán)利要求2所述的化合物，其中 W是氳或Cl;W和R3獨(dú)立地選自氫、/ -甲基、w-甲基和氟；和， 114和115獨(dú)立地選自氫、甲基和乙基和Cw氟烷基，或者與和其連 接的基團(tuán)Z—起形成環(huán)丙基、4-曱基哌嗪和吖丁啶基。
4. 權(quán)利要求3所述的化合物，其中(i) R、R4是氫，R5是乙基，X是CH, Y是CH二CH且Z是N;或者，(ii) R^是氯，R、R4是氫，R5是乙基，X是CH， Y是CH-CH且Z 是N;或者，(1li)R、R3是氫，R4和R5是乙基，X是N, Y是2-S且Z是N;或者(w)Ri和R3是氫，112是,曱基，114和115是曱基，X是N, Y是 CH-CH,且Z是N。
5. 權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述成像部分選自 (i)，發(fā)射的放射性鹵素；Cii)正電子發(fā)射的放射性非金屬；(iii) 超極化的NMR-活性核；(iv) 適于體內(nèi)光學(xué)成像的指示劑；和，(v) 適于血管內(nèi)探測的p-發(fā)射體。
6. 權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述成像部分是選自1231、 1311和 "Br的？發(fā)射的放射性卣素。
7. 權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述y-發(fā)射的放射性鹵素是1231。
8. 權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述成像部分是選自"C、 13N、 ，和1241的正電子發(fā)射的放射性非金屬。
9. 權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述正電子發(fā)射的放射性非金屬 是"C或，。
10. 用于制備權(quán)利要求1-9的化合物的前體，其中所述前體是衍生 化的包括適于用成像部分標(biāo)記的化學(xué)基團(tuán)的式I化合物，其中所述化學(xué) 基團(tuán)包含(i) 有機(jī)金屬衍生物，如三烷基錫烷或三烷基硅烷；(ii) 含有用于親核取代的烷基囟、甲苯磺酸烷基酯或甲基磺酸烷基 酯的衍生物；(iv)烷基化含;巰i的化合物以得到含有硫醚的產(chǎn)物的衍生物。
11. 權(quán)利要求IO所述的前體，其中所述被衍生化為包括適于用成像 部分標(biāo)記的化學(xué)基團(tuán)的式I化合物是式Ii-Iv中的任意一個的化合物其中RLRS和X、 Y和Z如權(quán)利要求1-3所定義，并且其中CG代表所述 的化學(xué)基團(tuán)。
12. —種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-9中的任一項(xiàng)的化合物及 其鹽和溶劑合物與生物相容的載體，為適于哺乳動物施用的形式。
13. 權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述化合物包含成像部 分，所述成像部分是放射性成像部分。
14. 包含權(quán)利要求10或11的前體的試劑盒，其中所述試劑盒分別 適于制備權(quán)利要求12或13的藥物組合物。
15. 權(quán)利要求1-9中的任一項(xiàng)所述的化合物，其用于體內(nèi)診斷或成 像方法。
16. 權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述方法用于對PBR病癥的 體內(nèi)診斷或成像。
17. —種在受試者中對PBR病癥的體內(nèi)診斷或成像的方法，其包含 給藥包含權(quán)利要求1-9中的任一項(xiàng)的化合物的藥物組合物。
18. 權(quán)利要求1-9中的任一項(xiàng)所述的化合物用于在PBR病癥受試者 中體內(nèi)成像的用途，其中所述受試者先前施用了權(quán)利要求12或13的藥 物纟且合物。
19. 權(quán)利要求1-9中的任一項(xiàng)所述的化合物用于制造藥物的用途， 所述藥物用于對PBR病癥的體內(nèi)診斷或成4象。
20. —種監(jiān)測用藥物與PBR病癥戰(zhàn)斗對人或動物機(jī)體的治療效果 的方法，所述方法包含對所述機(jī)體給藥權(quán)利要求12或13任一中所述的 藥物，并檢測所述藥物的攝取。
全文摘要
提供適于用作體內(nèi)成像劑的新型化合物，以及適于制備所述化合物的前體。本發(fā)明還提供包含此化合物的藥物和用于制備該藥物的試劑盒。而且，提供在受試者中用于對外周苯并二氮卓受體成像的化合物的用途，尤其是用于對其中PBR上調(diào)的病理狀態(tài)成像的化合物的用途，所述病理狀態(tài)為例如帕金森氏癥、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默氏病和亨廷頓氏舞蹈病、神經(jīng)性疼痛、關(guān)節(jié)炎、哮喘、動脈粥樣硬化和癌癥。
文檔編號C07D498/04GK101460504SQ200780020296
公開日2009年6月17日 申請日期2007年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月2日
發(fā)明者E·G·羅賓斯, E·阿斯塔德, Y·趙 申請人:哈默史密斯網(wǎng)上成像有限公司