專利名稱：作為髓過(guò)氧化物酶抑制劑的吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吡咯并[3，2-d]嘧咬-4-S同衍生物，含有它們的組合物以及 它們?cè)谥委熤械挠猛尽?br> 背景技術(shù)：
髓過(guò)氧化物酶(MPO)是主要在多形核白細(xì)胞(PMNs)中發(fā)現(xiàn)的含血紅素 的酶。MPO是哺乳動(dòng)物過(guò)氧化物酶的不同蛋白質(zhì)家族的成員之一，還包括 嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶、甲狀腺過(guò)氧化物酶、唾液過(guò)氧化物酶、乳過(guò)氧 化物酶、前列腺素H合酶等。成熟酶是相同半分子的二聚體。每個(gè)半分子 含有共價(jià)結(jié)合的血紅素，其顯示出與MPO的特征綠色有關(guān)的不尋常光譜性 質(zhì)。連接MPO的兩個(gè)半分子的二硫化物橋斷裂，得到半酶(hemi-enzyme)， 其顯示與完整酶不可分辨的光鐠和催化性質(zhì)。酶使用過(guò)氧化氫以將氯化物 氧化為次氯酸。其它卣化物和類鹵化物(pseudohalide)(如硫氰酸西旨)也是MPO 的生理學(xué)底物。
PMNs對(duì)于對(duì)抗感染是尤其重要的。這些細(xì)胞含有MPO，具有文獻(xiàn)充 分證明的殺菌作用。PMNs通過(guò)吞噬作用非特異性地作用以吞沒(méi)微生物，將 它們結(jié)合至稱為吞噬體的液泡中，這些液泡與含有髓過(guò)氧化物酶的顆粒融 合以形成吞噬溶酶體。在吞噬溶酶體中，髓過(guò)氧化物酶的酶活性導(dǎo)致形成 次氯酸，其是一種有效的殺菌化合物。次氯酸自身氧化，并且與硫醇和硫 醚發(fā)生最急切的反應(yīng)，而且將胺轉(zhuǎn)化為氯胺并且使芳族氨基酸氯化。巨噬 細(xì)胞是大的吞噬細(xì)胞，如同PMNs，其能夠吞噬微生物。巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生過(guò) 氧化氫，并且活化時(shí)還產(chǎn)生髓過(guò)氧化物酶。MPO和過(guò)氧化氫還可被釋放至 細(xì)胞的外部，在那里與氯化物反應(yīng)，可導(dǎo)致?lián)p害鄰近組織。
髓過(guò)氧化物酶活性與疾病的聯(lián)系已經(jīng)牽涉在帶有神經(jīng)炎性響應(yīng)的神經(jīng) 疾病中，所述疾病包括多發(fā)性硬化、阿爾茨海默氏病、帕金森病和中風(fēng)以 及其它炎性疾病或病癥，如哮喘、慢性阻塞性肺病、嚢性纖維化、動(dòng)脈粥 才羊石更4匕、缺血性心臟病(ischemic heart disease)、心力衰竭、炎癥性腸病(inflammatory bowel disease)、 腎小球損害(renal glomerular damage)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。肺癌也被認(rèn)為與高M(jìn)PO水平有關(guān)。
顛嫌化fMS」
MPO陽(yáng)性細(xì)胞大量存在于循環(huán)中和經(jīng)受炎癥的組織中。更具體地說(shuō)，已經(jīng)文獻(xiàn)記載了含MPO的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在疾病期間存在于CNS中多發(fā)性硬化(Nagra RM， et al. Journal of Neuroimmunology 1997;78(1-2):97-107)、 帕金森病 (Choi D畫K. et al. J. Neurosci. 2005;25(28):6594-600)和阿爾茨海默氏病 (Green PS. et al. Journal ofNeurochemistry. 2004; 90(3):724-33)。據(jù)推測(cè)，慢性不間斷性炎癥的某些方面導(dǎo)致壓倒性破壞，其中來(lái)自MPO反應(yīng)的藥劑具有重要的作用。
所述酶被釋放到細(xì)胞外，以及釋放到嗜中性白細(xì)胞中的吞噬溶酶體中(Hampton MB， Kettle AJ， Winterboum CC. Blood 1998; 92(9):3007-17)。 MPO活性的前提是存在過(guò)氧化氫，其由NADPH氧化酶以及隨后的超氧化物歧化作用生成。被氧化的酶能夠使用大量不同的氯化物被充分識(shí)別的底物。從該反應(yīng)中，形成了強(qiáng)非自由基氧化劑-次氯酸(HOCl)。 HOC1非常有效地氧化含硫的氨基酸如半胱氨酸和甲碌u氨酸(Peskin AV, Winterboum CC. FreeRadical Biology and Medicine 2001; 30(5):572-9)。次氯酸還與存在于蛋白質(zhì)和其它生物分子中的氨基形成氯胺(Peskin AV. et al. Free Radical Biology andMedicine 2004; 37(10): 1622-30)。它使酚類(如酪氨酸)氯化(Hazen SL. et al.Mass Free Radical Biology and Medicine 1997; 23(6):909-16)以及使脂質(zhì)中的不飽和鍵氧化(Albert CJ. et al. J. Biol. Chem, 2001; 276(26):23733-41),使鐵中心氧化(Rosen H, Klebanoff SJ. Journal of Biological Chemistry 1982;257(22):13731-354)并且使蛋白交聯(lián)(Fu X， Mueller DM, Heinecke JW.Biochemistry 2002; 41(4): 1293-301)。
蛋白水解級(jí)聯(lián)(Proteolytic cascades)不僅參與細(xì)胞經(jīng)過(guò)BBB的浸潤(rùn)(cellinfiltration through the BBB)，而且參與BBB、髓鞘質(zhì)和神經(jīng)細(xì)胞的破壞(Cuzner ML, Opdenakker G. Journal of Neuroimmunology 1999; 94(1-2): 1-14;Yong VW. et al. Nature Reviews Neurosdence 2001; 2(7):502-ll.)?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的激活可以通過(guò)級(jí)聯(lián)中上游蛋白酶的作用以及通過(guò)二硫鍵的氧化來(lái)實(shí)現(xiàn)(Fu X. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(44):41279-87; Gu Z. et al.Science 2002; 297(5584): 1186-90)。這種氧化作用可以是亞硝基化作用或HOCl-介導(dǎo)的氧化作用。兩種反應(yīng)可以是MPO活性的結(jié)果。 一些報(bào)道已經(jīng)提出了 ，普通的MMP，s，具體的是MMP-9在MS和EAE中影響細(xì)胞浸潤(rùn)以及組織損傷(BBB破壞和脫髓鞘作用)的作用(參見(jiàn)上文Yong VW. et al)。MS中這些特定類型的機(jī)理的重要性來(lái)自在MS腦組織和CSF中已經(jīng)鑒別出蛋白酶活性增加和存在的研究。通過(guò)利用缺乏涉及參與MS病理學(xué)中的某些蛋白酶的小鼠進(jìn)行EAE研究，也產(chǎn)生了支持性的數(shù)據(jù)，或者使用藥理學(xué)方法產(chǎn)生了支持性數(shù)據(jù)。
脫髓鞘作用被認(rèn)為是取決于細(xì)胞毒性T-細(xì)胞并且由激活的吞噬細(xì)胞所生成的有毒產(chǎn)物(Lassmann H. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74(6):695-7)。因此，軸突損失受蛋白酶和活性氧和氮中間體的影響。當(dāng)存在MPO時(shí)，它顯然具有激活蛋白酶(直接激活和通過(guò)影響蛋白酶抑制劑的抑制解除作用而激活)和生成活性物種的能力。
虔'/立膽塞y4y^4(ro尸z^
慢性阻塞性肺病(COPD)是一種疾病狀態(tài)，其特征為不是完全可逆的氣流受限(airflow limitation)。所述氣流受限通常是進(jìn)行性的并且與肺對(duì)無(wú)毒顆?；驓怏w的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。COPD成為一種嚴(yán)重的公眾健康問(wèn)題。在美國(guó)，它是慢性發(fā)病和死亡的第四位主導(dǎo)病因，而且預(yù)計(jì)在2020年它世界級(jí)疾病負(fù)擔(dān)中排第五位。在英國(guó)，COPD的發(fā)病率為男性1.7%，女性1.4%。COPD疾病的嚴(yán)重程度從輕度到非常嚴(yán)重，隨嚴(yán)重程度增加，其治療成本迅速上升。
與正常不吸煙的對(duì)照者相比，COPD患者中唾液和BAL的MPO水平要高很多(Keatings V.M., Barnes P丄 Am J Respir Crit Care Med1997;155:449-453; Pesci， A. et al. Eur Respir J 1998;12:380-386)。 MPO水平在該疾病惡"匕期間進(jìn)一步增力口(Fiorini G. et al. Biomedicine & Pharmacotherapy2000; 54:274-278; Crooks S.W. et al. European Respiratory Journal.15(2):274-80， 2000)。 MPO的作用很可能在COPD惡化時(shí)變得更為重要(Sharon S.D. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:349-355)。
除MPO的破壞性性能夕卜，還存在與血管病有關(guān)的強(qiáng)臨床聯(lián)系(Baldus S.etal. Circulation 2003;108:1440-5)。功能異常的MPO多型現(xiàn)象與冠狀動(dòng)脈病
6死亡率的危險(xiǎn)降低有關(guān)(NikpoorB. et al. Am Heart J 2001; 142:336)，高M(jìn)PO 血清水平的患者患急性冠狀動(dòng)脈綜合征的危險(xiǎn)增加。MPO對(duì)血管病的作用 可以延伸至COPD，因?yàn)榇嬖趶?qiáng)有力證據(jù)表明，肺脈管系統(tǒng)是與吸煙者肺中 牽涉的最早部位之一。對(duì)肺動(dòng)脈內(nèi)膜中驚人的變化已進(jìn)行了描述，這表明 了與吸煙的劑量關(guān)系(Hale K.A,， Niewoehner D.E.， Cosio M.G. Am Rev Resp Dis 1980;122:273-8)。 MPO的生理功能與先天宿主防御有關(guān)。然而，如同 MPO缺乏的患者具有相對(duì)良性癥狀的大多數(shù)情況一樣，這種作用并不是關(guān) 鍵性的(Parry M.F. et al. Ann Int Med. 1981; 95:293-301, Yang， K.D., Hill， H.R. PediatrlnfectDis J. 2001 ;20: 889-900)?？傊嬖诖罅孔C據(jù)表明，COPD患 者中MPO水平增加可以通過(guò)一些機(jī)理促成該疾病。因此，MPO的選擇性 抑制劑被期望用于減輕COPD的急性和慢性炎性方面并可以減少肺氣腫的 形成。
動(dòng)靡沐硬化
易損性，并因此降低急性心肌梗塞、不穩(wěn)定性心絞痛或中風(fēng)的危險(xiǎn)，以及 減小急性冠狀動(dòng)脈綜合征和缺血性腦血管事件期間的缺血/再灌注損傷。一 系列數(shù)據(jù)支持MPO在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用。MPO在人動(dòng)脈粥樣硬化損 傷的肩部區(qū)域和壞死核中表達(dá)，已經(jīng)從人損傷的尸體解剖樣品中分離得到 活性酶(Daugherty, A. et al.(1994)J Clin Invest 94(1): 437-44)。在腐爛和破裂的 人損傷中，與脂肪條紋相比，表達(dá)巨噬細(xì)胞的MPO數(shù)目增加已經(jīng)得到了證 明，表明MPO在急性冠狀動(dòng)脈綜合征中的特定作用(Sugiyama, S. et al.(2001)Am J Pathol 158(3): 879-91)。與健康的對(duì)照組相比，確診患冠狀動(dòng) 脈病的患者具有更高的血漿和白細(xì)胞MPO水平(Zhang, R. et al，(2001)Jama 286(17): 2136-42)。此外，在兩種大的預(yù)期研究中，MPO的血漿水平預(yù)測(cè)未 來(lái)冠狀動(dòng)脈發(fā)作或血管再形成的危險(xiǎn)(Baldus， S. et al.(2003)Circulation 108(12): 1440-5; Brennan, M. et al.(20(B) N Engl J Med 349(17): 1595-604)。人 體中總MPO缺乏的患病率為2000-4000個(gè)個(gè)體中存在一個(gè)病例。這些個(gè) 體看上去大體上是健康的，但是少數(shù)情況下報(bào)道了有嚴(yán)重的念珠菌屬感染 (Candida infection)。有趣地是，與具有正常MPO水平的對(duì)照組相比，MPO 缺乏的患者專支少受心血管疾病的影響(Kutter， D. et al.(2000)Acta Haematol表達(dá)，從而導(dǎo)致高和低MPO表達(dá)的 個(gè)體。在三種不同的研究中，高表達(dá)基因型與心血管疾病危險(xiǎn)增加有關(guān) (Nikpoor， B. et al.(2001)Am Heart J 142(2): 336-9; Makela， R., P. J. Karhunen， et al.(2003)Lab Invest 83(7): 919-25; Asselbergs, F. W.， et al.(2004)Am J Med 116(6): 429-30)。在最近十年累積的數(shù)據(jù)表明，MPO的促致動(dòng)脈粥樣化作用 (proatherogenic actions)包括氧化脂蛋白、通過(guò)消耗氧化氮誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙 以及通過(guò)激活蛋白酶使動(dòng)脈粥樣硬化損傷脫穩(wěn)定(Nicholls， S. J. and S. L. Hazen(2005)Arterioscler Thromb Vase Biol 25(6): 1102-11)。最近， 一些研究 已經(jīng)集中在LDL和HDL脂蛋白的硝基-和氯酪氨酸修飾。由于體內(nèi)氯酪氨 酸修飾僅僅可以通過(guò)由MPO產(chǎn)生的次氯酸生成，所以這些修飾被認(rèn)為是 MPO活性的特異性標(biāo)記(Hazen， S. L. and J, W. Heinecke(1997)J Clin Invest 99(9): 2075-81)。體外暴露于MPO的LDL顆粒變成聚集的，導(dǎo)致促進(jìn)通過(guò) 巨噬細(xì)胞消除劑受體攝取和泡沫細(xì)胞形成(Hazell， L. J. and R. Stocker(1993)Biochem J 290(Pt 1): 165-72)。 apoAl(HDL膽固醇的主要載脂蛋 白)的氯酪氨酸修飾，導(dǎo)致膽固醇受體功能受損(Bergt, C., S. et al.(2004)Proc Natl Acad Sci USA; Zheng, L. et al.(2004)J Clin Invest 114(4): 529-41)。這些 機(jī)理的系統(tǒng)性研究已經(jīng)表明，MPO在血漿中與apoAl結(jié)合并移動(dòng)。此外， MPO特異性地靶向apoAl的那些酪氨酸殘基，其在膽固醇從巨噬細(xì)胞流出 期間與巨噬細(xì)胞ABCA1盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白發(fā)生物理相互作用(Bergt, C. et al.(2004)J Biol Chem 279(9): 7856-66; Shao， B. et al.(2005)J Biol Chem 280(7): 5983-93; Zheng et al.(2005)J Biol Chem 280(1): 38-47)。因此，在動(dòng)脈粥樣硬 化損傷中，MPO似乎具有雙重惡化作用，即通過(guò)LDL顆粒的凝集增加脂質(zhì) 積累，以及通過(guò)攻擊HDL蛋白apoAl減少反轉(zhuǎn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)。
本發(fā)明披露了新的硫代黃嘌呤衍生物，其表現(xiàn)出作為酶MPO抑制劑的 有用性質(zhì)。此外，與已知的^L代黃嘌呤相比，本發(fā)明的新化合物還表現(xiàn)出 一種或多種以下特征(i)對(duì)TPO的選擇性得到改善；(ii)對(duì)PMO的抑制活 性意料不到地高；(iii)改善的腦透過(guò)性；(iv)改善的溶解度和/或(v)改善的半 衰期。這些已知的硫代黃p票呤披露于，例如WO 03/089430和WO 05/037835 中。
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了下列化合物A或其藥用鹽、溶劑化物或其鹽的溶劑化物:
為了避免疑問(wèn)，應(yīng)該理解，在說(shuō)明書中基團(tuán)被限定為"上文中定義的 (hereinbefore defined)"、"定義在上文中(defined hereinbefore)"、"如上文中所 定義(is as defined above)"或"如上文中所定義時(shí)(are as defined above)，，時(shí)，所 述基團(tuán)包括首次出現(xiàn)和最寬的定義，以及該基團(tuán)的每個(gè)和所有的優(yōu)選定義。 本發(fā)明涉及如上文中定義的化合物A的用途，以及其鹽的用途。用于 藥物組合物的鹽為藥用鹽，但其它鹽也可用于制備化合物A。
本發(fā)明包括化合物A，并且還包括鹽形式的所述化合物。適宜的鹽包括 化合物與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成的鹽或者化合物與有機(jī);咸或無(wú)機(jī);威形成的 鹽。這些鹽通常將是藥用鹽，但是非藥用酸或堿的鹽在制備和純化所述化 合物時(shí)可以是有用的。由此，酸加成鹽尤其包括化合物與鹽酸形成的鹽。 堿加成鹽包括陽(yáng)離子尤其為鈉或鉀的那些鹽。
化合物可以以分離的形式或基本上純的形式存在。 本發(fā)明另一方面是化合物A或其藥用鹽，其用作藥物。 本發(fā)明的另一方面為化合物A，或其藥用鹽或溶劑化物，或其鹽的溶劑 化物在制備用于治療或預(yù)防對(duì)酶MPO的抑制是有益的疾病或病癥的藥物中 的用途。
本發(fā)明的另一方面提供化合物A，或其藥用鹽或溶劑化物，或其鹽的溶 劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防神經(jīng)炎性疾病 (neuroinflammatory disorder)、 心腦血管動(dòng)脈粥樣硬化疾病(cardio- and cerebrovascular atherosclerotic disorders)、 夕卜周動(dòng)脈疾病(peripheral artery disease)、心力衰竭以及呼吸系統(tǒng)疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)。
本發(fā)明的另一方面提供化合物A,或其藥用鹽或溶劑化物，或其鹽的溶 劑化物在制備用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化的藥物中的用途。治療可以包括
9減緩疾病的進(jìn)展。
本發(fā)明的另一方面提供化合物A,或其藥用鹽或溶劑化物，或其鹽的溶
劑化物在制備用于治療或預(yù)防帕金森病(Parkinson's disease)的藥物中的用 途。治療可以包括減緩疾病的進(jìn)展。
本發(fā)明的另一方面提供化合物A,或其藥用鹽或溶劑化物，或其鹽的溶 劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物通過(guò)防止和/或減少新的動(dòng)脈粥樣硬 化損傷或斑塊的形成和/或通過(guò)防止或減緩現(xiàn)有損傷和斑塊的進(jìn)展來(lái)治療或 預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。
本發(fā)明的另一方面提供化合物A，或其藥用鹽或溶劑化物，或其鹽的溶 劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物通過(guò)改變斑塊的組成以降低斑塊破 裂和動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件來(lái)治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。
本發(fā)明的另一方面提供化合物A，或其藥用鹽或溶劑化物，或其鹽的溶 劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病，如 慢性阻塞性肺病。治療可以包括減緩疾病的進(jìn)展。
根據(jù)本發(fā)明，還提供了一種治療對(duì)酶MPO的抑制是有益的疾病或病癥 或降低所述疾病或病癥危險(xiǎn)的方法，其包括將治療有效量的化合物A，或 其藥用鹽或溶劑化物，或其鹽的溶劑化物給藥于患有所述疾病或病癥或面 臨所述疾病或病癥危險(xiǎn)的人。
此外，本發(fā)明還提供一種在患有神經(jīng)炎性疾病、心腦血管動(dòng)脈粥樣硬 化疾病或外周動(dòng)脈疾病或呼吸系統(tǒng)疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)或面臨所 述疾病或病癥危險(xiǎn)的人中，治療所述疾病或降低所述疾病危險(xiǎn)的方法，所 述方法包括將治療有效量的化合物A,或其藥用鹽或溶劑化物，或其鹽的 溶劑化物給藥于人。
此外，本發(fā)明還提供在患有多發(fā)性硬化或面臨所述疾病或病癥危險(xiǎn)的 人中治療所述疾病或病癥或降〗氐所述疾病或病癥危險(xiǎn)的方法，所述方法包 括將治療有效量的化合物A，或其藥用鹽或溶劑化物，或其鹽的溶劑化物 給藥于人。
此外，本發(fā)明還提供在患有帕金森病或面臨所述疾病或病癥危險(xiǎn)的人 中治療所述疾病或病癥或降^氐所述疾病或病癥危險(xiǎn)的方法，所述方法包括 將治療有效量的化合物A，或其藥用鹽或溶劑化物，或其鹽的溶劑化物給 藥于人。
10本發(fā)明還提供在患有動(dòng)脈粥樣硬化或面臨所述疾病或病癥危險(xiǎn)的人 中，通過(guò)防止和/或減少新的動(dòng)脈粥樣^/f匕損傷或斑塊的形成和/或通過(guò)防止 或減緩現(xiàn)有損傷和斑塊的進(jìn)展，來(lái)治療動(dòng)脈粥樣硬化或降低所述疾病或病 癥危險(xiǎn)的方法，所述方法包括將治療有效量的化合物A,或其藥用鹽或溶 劑化物，或其鹽的溶劑化物給藥于人。
本發(fā)明還提供在患有動(dòng)脈粥樣硬化或面臨所述疾病或病癥危險(xiǎn)的人 中，通過(guò)改變斑塊的組成以降低斑塊破裂和動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件的
方法包括將治療有效量的化合物A，或其藥用鹽或溶劑化物，或其鹽的溶 劑化物給藥于人。
在另一方面中，本發(fā)明提供一種藥物制劑，其包含治療有效量的化合
物A，或其藥用鹽或溶劑化物，或其鹽的溶劑化物，以及混合有藥用輔料、 稀釋劑或載體，該藥物制劑用于治療或預(yù)防對(duì)酶MPO的抑制是有益的疾病 或病癥。
在另一方面中，本發(fā)明提供一種藥物制劑，其包含治療有效量的化合 物A，或其藥用鹽或溶劑化物，或其鹽的溶劑化物，以及混合有藥用輔料、 稀釋劑或載體，該藥物制劑用于治療或預(yù)防神經(jīng)炎性疾病。
在另一方面中，本發(fā)明提供一種藥物制劑，其包含治療有效量的化合 物A，或其藥用鹽或溶劑化物，或其鹽的溶劑化物，以及混合有藥用輔料、 稀釋劑或載體，該藥物制劑用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化、心腦血管動(dòng)脈粥 樣硬化疾病、外周動(dòng)脈疾病和心力衰竭，以及呼吸系統(tǒng)疾病如慢性阻塞性 月申病。
在另一方面中，本發(fā)明提供一種藥物制劑，其包含治療有效量的化合 物A,或其藥用鹽或溶劑化物，或其鹽的溶劑化物，以及混合有藥用輔料、 稀釋劑或載體，該藥物制劑通過(guò)防止和/或減少新的動(dòng)脈粥樣硬化的損傷和/ 或斑塊的形成和/或通過(guò)防止或減緩現(xiàn)有損傷和斑塊的進(jìn)展，從而治療或預(yù) 防動(dòng)脈粥樣硬化。
在另一方面中，本發(fā)明提供一種藥物制劑，其包含治療有效量的化合 物A,或其藥用鹽或溶劑化物，或其鹽的溶劑化物，以及混合有藥用輔料、 稀釋劑或載體，該藥物制劑通過(guò)改變斑塊的組成以降低斑塊破裂和動(dòng)脈粥 樣硬化血栓形成事件的危險(xiǎn)，從而治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。本發(fā)明還涉及對(duì)以下疾病的治療
神經(jīng)變性疾病，包括但不限于阿爾茲海默氏病(Alzhdmer，s Disease, AD)、癡呆、精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷(Cognitive Deficit in Schizophrenia, CDS)、輕度認(rèn)知缺損(Mild Cognitive Impairment, MCI)、年齡相關(guān)的記憶缺 損(Age-Associated Memory Impairment, AAJVII)、 年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退 (Age-Related Cognitive Decline, ARCD)、非癡呆型i人知缺損(Cognitive Impairement No Dementia, CIND)、多發(fā)性硬化、帕金森病(PD)、腦炎后帕 金森綜合征(postencephalitic parkinsonism)、 廷頓病(Huntington's Disease)、 月幾萎縮性側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(motor neuron diseases, MND)、多系統(tǒng)萎縮癥(Multiple System Atrophy, MSA)、皮 質(zhì)基底變性(Corticobasal Degeneration)、進(jìn)4亍性4亥上性輕癱(Progressive Supranuclear Paresis)、吉-巴綜合征(Gumain-Barr6 Syndrome, GBS)，以及十曼 性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病(Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy, CIDP)。癡呆包括但不限于唐氏綜合征(Down syndrome)、 血管性癡呆、盧伊體癡呆(dementiaw他Lewybodies)、 HIV癡呆、帕金森型 額顳癡呆(Frontotemporal dementia Parkinson's Type, FTDP)、皮克病(Pick's Disease)、尼-皮病(Niemann-Pick，s Disease)、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、拳擊員癡 呆(dementia pugilistica)、克-雅綜合4正(Creutzfeld畫Jacob Disease)和阮病毒病。
本發(fā)明還涉及對(duì)以下疾病的治療
神經(jīng)炎性疾病，包括但不限于多發(fā)性硬化(MS)、帕金森病、多系統(tǒng)萎 縮癥(MSA)、皮質(zhì)基底變性、進(jìn)行性核上性輕癱、吉-巴綜合征(GBS)、慢性 炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病(CIDP)。多發(fā)性硬化(MS)包括復(fù)發(fā)性間歇性多發(fā)性 硬化(Relapse Remitting Multiple sclerosis, RRMS)、繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬 化(Secondary Progressive Multiple sclerosis, SPMS)以及原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性 石更]匕(Primary Progressive Multiple sclerosis, PPMS)。
本發(fā)明還涉及對(duì)以下疾病的治療
認(rèn)知疾病包括但不限于
a)癡呆，包括但不限于阿爾茲海默氏病、唐氏綜合征(Down syndrome)、 血管性癡呆、帕金森病(PD)、腦炎后帕金森綜合征、盧伊體癡呆、HIV癡呆、 亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、帕金森型額顳癡呆、進(jìn)行 性斗亥上性麻痹(progressive supranuclear palsy， PSP)、皮克病、尼-皮病、皮質(zhì)
12基底變性、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、拳擊員癡呆、克-雅綜合征和阮病毒??；
b) 精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷(CDS);
c) 輕度認(rèn)知缺損(MCI);
d) 年齡相關(guān)的記憶缺損(AAMI);
e) 年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退(ARCD);
f) 非癡呆型認(rèn)知缺損(CIND)。 本發(fā)明還涉及對(duì)以下疾病的治療
注意力缺陷和分裂性行為障礙(Dismptive Behavior Disorder)包括但不 限于注意力缺陷障礙(attentkm deficit disorder, ADD)、注意力缺陷多動(dòng)癥 (attention deficit hyperactivity disorder ， ADHD)和情感障礙。
本發(fā)明還涉及治療以下疾病和病癥，其可用本發(fā)明的化合物進(jìn)行治療
呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、過(guò)敏性哮 喘、內(nèi)源性津喘、外源性哞喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)津喘、藥物誘發(fā)哮喘(包括阿司匹 林和NSAID-誘發(fā)的)和粉塵誘發(fā)哮喘，間歇性的和持續(xù)性的，所有都是嚴(yán)重 度的；和其它原因的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎， 包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴(kuò)張；嚢性纖維 化；結(jié)節(jié)??；農(nóng)民肺和相關(guān)疾病；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性 纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、并發(fā)抗腫瘤治療和慢性感染的纖維化， 包括結(jié)核病和喂鶴者病和其它真菌感染；肺移植并發(fā)癥；肺脈管系統(tǒng)血管 炎和血栓形成疾??；和肺動(dòng)脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分 泌情況相關(guān)的久嗽和醫(yī)源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血 管舒縮性鼻炎；全年性鼻炎和季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥); 鼻息肉?。患毙圆《靖腥?，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、 冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
骨和關(guān)節(jié)與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié) 炎，包括原發(fā)性和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊 推炎及腰背痛和頸部疼痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病(Still，s disease);血 清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎 和未分化脊柱關(guān)節(jié)??；膿毒性關(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病和骨疾病， 例如結(jié)核病，包括波特病(Potts， disease)和蓬塞綜合征(Poncet，s syndrome); 晶體誘發(fā)的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸鈣沉積病和鈣磷灰石相關(guān)的腱、粘液嚢和滑膜炎癥；貝切特病(Behcet，s disease);原發(fā)性 和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征(Sjogren，s syndrome);全身性硬化和局限性硬皮 ??；系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織?。谎仔约〔?， 包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌痛；幼年型關(guān)節(jié)炎，包括分布在任何關(guān) 節(jié)的特發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎及相關(guān)綜合征和風(fēng)濕熱及其全身性并發(fā)癥；血管炎 (vasculitis),包括巨細(xì)胞性動(dòng)月永炎、高安動(dòng)脈炎(Takayasu，s arteritis),丘-施 綜合征(Churg-Strauss syndrome)、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、顯孩史鏡性多動(dòng)脈炎和與 病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；腰背痛；家族性 地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爰爾蘭熱(Familial Hibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease);藥物誘發(fā)性關(guān)節(jié)痛、腱炎和肌病。 本發(fā)明還涉及聯(lián)合治療，其中化合物A或其藥用鹽或包含化合物A的 藥物組合物或制劑，與用于治療心腦血管動(dòng)脈粥樣硬化疾病和外周動(dòng)脈疾 病中任一項(xiàng)治療和/或藥劑 一起同時(shí)或依次給藥。
化合物A或其藥用鹽可以與下組中的一種或多種化合物一起給藥
1) 抗炎藥，例如
a) NSAIDs(例如乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、雙氯芬酸、 吲哚美辛)；
b) 白細(xì)胞三烯合成抑制劑(5-LO抑制劑，例如AZD4術(shù)、棄留通、 licofelone、 CJ13610、 CJ13454; FLAP抑制劑,例如BAY-Y-1015、 DG-031、 MK591、 MK886、 A81834; LTA4水解酶抑制劑，例如SC56938、 SC57461A);
c) 白細(xì)胞三烯受體拮抗劑(例如，CP195543、阿美盧班(amelubant)、 LY293111、扎魯司特(accolade)、 MK571);
2) 抗高血壓藥，例如
a) p-阻滯劑(例如美托洛爾、阿替洛爾、索他洛爾)；
b) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如卡托普利、雷米普利、喹那普利、依 那普利)；
c) 4丐通道阻滯劑(例如維拉帕米、地爾硫卓、非洛地平、氨氯地平)；
d) 血管緊張素II受體拮抗劑(例如依貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦 (telemisartan)、 氯沙坦)；
3) 抗;疑血?jiǎng)?，例?br> a)凝血酶抑制劑(例如美拉加群(ximelagatran))、肝素、凝血因子X(jué)a抑制劑；
b)血小板聚集抑制劑(例如氯吡格雷(clopidrogrel)、噻氯匹定、prasugel、 AZ4160);
4) 脂類代謝調(diào)節(jié)劑，例如
a) 胰島素敏化劑如PPAR激動(dòng)劑(例如匹格列酮、羅格列酮、Galida、 muraglitazaar、 gefemrozil、 非諾貝特)；
b) HMG-CoA還原酶抑制劑，他汀類(例如辛伐他汀、帕伐他汀、阿4乇 伐他汀、羅蘇伐他汀、氟伐地汀)；
c) 膽固醇吸收抑制劑(例如依澤替米貝)；
d) IBAT抑制劑(例如，AZD-7806);
e) LXR激動(dòng)劑(例如，GW-683965A, T國(guó)0901317);
f) FXR受體調(diào)節(jié)劑；
g) 磷脂酶抑制劑；
5) 抗心絞痛藥，例如，硝酸鹽和亞硝酸鹽；
6) 氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)劑，例如，抗氧化劑(例如普羅布考,AGI 1067)。
樹(shù)備才法
本發(fā)明的另 一 方面提供了制備化合物A或其藥用鹽的方法。 在下面對(duì)這些方法的描述中，應(yīng)當(dāng)理解，適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，可按照有機(jī)合 成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員容易理解的方式加入合適的保護(hù)基團(tuán)，并隨后從各 種反應(yīng)物和中間體中除去保護(hù)基團(tuán)。使用這些保護(hù)基團(tuán)的常規(guī)操作以及合 適的保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例描述在，例如"Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts， Wiley-Interscience, New York, 1999中。
一疾才法
在Varian Gemini 300光語(yǔ)儀上，以DMSO-d6作為溶劑并作為內(nèi)標(biāo)，記 錄NMR光譜，分別在300MHz(^H)以及75MHz("C)運(yùn)行，^NMR的參照 標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為2.50 ppm,以及13C NMR的參照標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為39J2 ppm。當(dāng)溶劑 蒸發(fā)或體積減小時(shí)，這在減壓下進(jìn)行。除非另有說(shuō)明，HPLC分析在Gynkotek P580HPG,配有Gynkotek UVD 170SUV-可見(jiàn)檢測(cè)器的梯度泵上進(jìn)行。柱 Chromolith Performance RP-18e, 4.6x100 mm,流動(dòng)相A:乙腈，流動(dòng)相B:200780020847.4
說(shuō)明書第13/15頁(yè)
0.1% TFA(水溶液)，流速3 ml/min，注入體積20 |ul,檢測(cè)220 nm和 254 nm,梯度液5% A等度洗脫3分鐘，5% A至100% ，歷時(shí)5分鐘。 HPLC-純化在制備性HPLC,配備有Waters X-Terra prep MS 250 mmx50 mm C18 10 (im的Shimadzu LC-8A， Shimadzu SPD-lOAUV-可見(jiàn)檢測(cè)器上進(jìn) 行。流動(dòng)相A:乙腈，流動(dòng)相B: 0.1% TFA (水溶液)，流速lOOml/min, 注入體積5ml，檢測(cè)254 nm，梯度液5% A至100%,歷時(shí)15分鐘。 LC-MS分析在配有Waters 2487 二重人吸收檢測(cè)器和Waters Micromass ZQ 的 Waters 2690 Separations Module上進(jìn)行。柱Chromolith Performance RP-18e, 4.6x100 mm，流動(dòng)相A:乙腈，流動(dòng)相B: 0.1%曱酸(水溶液)，流 速2ml/min，注入體積20^1， UV-檢測(cè)254 nm,梯度液10%八至100%， 歷時(shí)5分鐘。使用配有ES-、 ES+、 MS 97-800、 ConeV30的ZQ。
具體的實(shí)施方式
,滋辦
實(shí)施例1一化合物A
l-(2-羥基乙基)-2-硫代-l，2，3，5-四氫-4好-吡咯并[3，2-d嘧啶-4-酮
/) JVAK芐歲差)乙差/表差/-7//-吡咯-2-羧酸乙酯
u OHC、^OBn H
'N、'CO,Et NaCNBH, / N^CO，Et
x HCI
刷 N NH2 MeOH PI^^OBn
在室溫歷時(shí)5分鐘將芐氧基乙醛(2.84 g， 18.9 mmol)滴加到3-氨基-1//-吡咯-2-曱酸乙酯鹽酸鹽(3.00 g， 15.7 mmol)(參見(jiàn)Furneaux et al， Og. C/zem. 1999,似，8411-8412)和氰基硼氫化鈉(1.00 g， 15.7 mmol)于曱醇(60 ml)中的 溶液中。加入乙酸(1.9g，31.4mmol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢鑜2小時(shí)。 加入水(150ml),產(chǎn)物用乙酸乙酯(2x200ml)萃取。蒸發(fā)有機(jī)相，剩余的黃色 油狀物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。收率4.9g。
&畫R (DMSO-d6) 5 9.85 (1H， s)， 7.40-7.20 (6H, m)， 6.94 (1H， br s), 6.44 (1H, br s), 4.55 (2H, s), 4.27 (2H， q, J=6.9Hz)， 3.74 (2H， br s), 3.63 (2H， br s)和 1.26 (3H, t, J=6.9Hz). MS (ESI) m/z 289 (M+l).
^ 乙差J-2-碗^-7，2,3,5-四蟲-^r-^嗒并A^W齊焚-在室溫歷時(shí)10分鐘將異氰酸苯甲酰酯(3.05 g, 18.7 mmol)滴加到 3-{[2-(芐氧基)乙基]氨基}-1//-吡咯-2_羧酸乙酯(4.9 g, n.O mmol)于二氯甲烷 (45ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。蒸發(fā)溶劑，并將剩 余的黃色油狀物溶于7 M NH3于曱醇(45 ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在 密閉的不銹鋼容器中加熱至80°C，并保持2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至 室溫，加入乙酸乙酯(40mL),然后將體積減少至約25ml。經(jīng)過(guò)濾收集沉淀 物，然后用乙酸乙酯(2x lOml)洗滌灰白色晶體。收率1.40 g。
NMR (DMSO-d6) 5 12.20 (2H， s), 7.35 (1H， d， J=1.8Hz), 7.30-7.20 (5H, m), 6.33 (1H, d, J=1.8Hz), 4.60 (2H, t, J=5.70Hz), 4.50 (2H， s), 3.83 (3H， t, J=5.70Hz)
13C NMR (DMSO-d6) 5 172.62, 152.46, 138.19， 137.26, 128.09， 127.63, 127.28， 127.12, 113.61,97.11,72.00, 66.14和49.55. MS (ESI) m/z 452 (M+l).
7趁名乙差)-7,2,3,5-咯并"，2-^銜
OBn OH
在-78。C歷時(shí)5分鐘將三氯化硼(l M的二氯曱烷溶液)(13 ml, l3 mmol) 分批加入l-[2-(千氧基)乙基]-2-硫代-l,2，3,5-四氫-4/7-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酉同 (1.33 g, 4.41 mmol)中。將反應(yīng)混合物在-78。C攪拌15分鐘。加入甲醇(50ml)， 移除冷卻浴，然后蒸發(fā)溶劑。剩余的黃色半固體經(jīng)制備性HPLC進(jìn)行純化, 得到l-(2-羥基乙基)-2-硫代-l,2,3,5-四氫-4/Z-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮。
收率504 mg， 3步收率15%。
&畫R (DMSO-d6) 5 12,34 (1H, s), 12.14 (1H， s)， 7.34 (1H， t), 6.30 (1H， br s), 4,85 (1H, t， J=5.4Hz), 4.41 (2H, t, J=6.3Hz), 3.75 (2H， q， J=6.0 Hz),
CO，Et
1. ) PhNCS
DCM
2. ) NH3 (7M的曱醇溶液)
-OBn
_ c e
D M
3 ,1.53-1.43 (2H, m)
13C NMR (DMSO-d6) 5 172.52, 152.52， 137.56, 127.60， 113.62， 97.11, 57.44 25.11.
MS (ESI)m/z212(M+l).
篩選
用于測(cè)定MPO抑制活性的方法公開(kāi)于專利申請(qǐng)WO 02/090575中。在 如下篩選中測(cè)試本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)活性，其中化合物單獨(dú)測(cè)試或在 添加的酪氨酸存在下測(cè)試。
測(cè)定緩沖液20mM磷酸鈉/磷酸鉀緩沖液，pH6.5，含有10mM?；?酸和100mMNaCl。
展開(kāi)劑2 mM 3,3，，5，5，-四曱基聯(lián)苯胺(TMB), 200 pM KI， 200 mM乙酸 鹽緩沖液，pH5.4，含有20。/。DMF。
向10 iil稀釋的化合物測(cè)定緩沖液中，加入含或不含20jiM酪氨酸(如 果存在，則最終濃度為8 )iM)的40 pi人MPO(最終濃度2.5 nM)，混合物 在環(huán)境溫度培養(yǎng)10分鐘。隨后加入50 pl &02(最終濃度100 ^M)或作為對(duì) 照的單獨(dú)測(cè)定緩沖液。在環(huán)境溫度培養(yǎng)10分鐘后，通過(guò)加入10 pl 0.2mg/ml 的過(guò)氧化氫酶(最終濃度18 ^g/ml)停止反應(yīng)。反應(yīng)混合物再放置5分鐘后， 加入100 ^ TMB展開(kāi)劑。在約5分鐘后，在約650 nM下用吸收光譜測(cè)量 所形成的被氧化的3,3，,5，5，-四曱基聯(lián)苯胺的量。然后用標(biāo)準(zhǔn)操作測(cè)定IC50 值。
當(dāng)在至少一種模式的上述篩選中進(jìn)行測(cè)試時(shí)，實(shí)施例1的化合物所產(chǎn) 生的ICs。值低于5|iM，這表明，如所期望的，該化合物顯示出有用的治療活性。
18
權(quán)利要求
1. 化合物A或其藥用鹽、溶劑化物或其鹽的溶劑化物
2. 權(quán)利要求1的化合物A，或其藥用鹽，其用作藥物。
3. —種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物A或其藥用鹽，任選 混合有藥用輔料、稀釋劑或載體。
4. 治療對(duì)酶MPO的抑制是有益的疾病或病癥或者降低所述疾病或病 癥的危險(xiǎn)的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽給 藥于患有所述疾病或病癥或面臨所述疾病或病癥危險(xiǎn)的人。
5. 治療炎性疾病或降低所述疾病危險(xiǎn)的方法，包括將治療有效量的權(quán) 利要求1的化合物或其藥用鹽給藥于患有所述疾病或面臨所述疾病危險(xiǎn)的 人。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中所述疾病為神經(jīng)炎性疾病。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中所述神經(jīng)炎性疾病為多發(fā)性硬化。
8. 權(quán)利要求6的方法，其中所述神經(jīng)炎性疾病為帕金森病。
9. 權(quán)利要求5的方法，其中所述神經(jīng)炎性疾病為心腦血管動(dòng)脈粥樣硬 化疾病或外周動(dòng)脈疾病、心力衰竭或呼吸系統(tǒng)疾病。
10. 權(quán)利要求9的用途，其中所述疾病為動(dòng)脈粥樣硬化。
11. 權(quán)利要求9的用途，其中所述疾病為慢性阻塞性肺病(COPD)。
12. 權(quán)利要求9的用途，其中所述疾病或病癥為支氣管炎，包括傳染性 支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴(kuò)張或嚢性纖維化。
13. 治療中風(fēng)或降低所述疾病危險(xiǎn)的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要 求1的化合物或其藥用鹽給藥于患有所述疾病或面臨所述疾病危險(xiǎn)的人。
14. 權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防對(duì)酶MPO的抑制是有益的疾病或病癥的藥物中的用途。
15. 權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防炎性疾病的藥物中的用途。
16. 權(quán)利要求15的用途，其中所述炎性疾病為神經(jīng)炎性疾病。
17. 權(quán)利要求16的用途，其中所述神經(jīng)炎性疾病為多發(fā)性硬化。
18. 權(quán)利要求16的用途，其中所述神經(jīng)炎性疾病為帕金森病。
19. 權(quán)利要求15的用途，其中所述神經(jīng)炎性疾病為心腦血管動(dòng)脈粥樣 硬化疾病或外周動(dòng)脈疾病、心力衰竭或呼吸系統(tǒng)疾病。
20. 權(quán)利要求19的用途，其中所述疾病為動(dòng)脈粥樣硬化。
21. 權(quán)利要求19的用途，其中所述疾病為慢性阻塞性肺病(COPD)。
22. 權(quán)利要求19的用途，其中所述疾病為支氣管炎，包括傳染性支氣 管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴(kuò)張或嚢性纖維化。
23. 權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防中風(fēng)的藥 物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的化合物A，及其制備方法，含有所述治療活性化合物的藥物制劑，以及涉及所述活性化合物在治療中的用途。所述化合物是酶MPO的抑制劑，因此特別可用于治療或預(yù)防神經(jīng)炎性疾病、心腦血管動(dòng)脈粥樣硬化疾病，以及呼吸系統(tǒng)疾病。
文檔編號(hào)C07D487/04GK101460501SQ200780020847
公開(kāi)日2009年6月17日 申請(qǐng)日期2007年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月5日
發(fā)明者塞西莉亞·韋斯特蘭德, 安娜-卡林·蒂登 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司