專利名稱：酶抑制劑的制作方法
專利說明酶抑制劑 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及二肽基肽酶IV(DP IV)抑制的領(lǐng)域，且特別涉及能穿過哺乳動物的血腦屏障的新的特異性DP IV-抑制劑、包含所述化合物的藥物組合物和所述化合物用于特異性地抑制DP IV且對相關(guān)酶(例如DP IV-樣酶)沒有或具有很低活性的用途。

背景技術(shù)：
DP IV是一種絲氨酸蛋白酶，其切割肽鏈的N端二肽，所述肽鏈優(yōu)選地在倒數(shù)第二位含有脯氨酸殘基。盡管還沒完全確認(rèn)DP IV在哺乳動物系統(tǒng)中的生物作用，但據(jù)信它在神經(jīng)肽代謝、T細(xì)胞活化、癌細(xì)胞附著至內(nèi)皮和HIV進入淋巴樣細(xì)胞中起重要作用。
而且，發(fā)現(xiàn)DP IV對胰高血糖素樣多肽1受體(GLP-1)和也稱為胃抑肽(GIP)的葡萄糖依賴性促胰島素肽的失活有關(guān)。由于GLP-1是胰的胰島素分泌的主要刺激物并具有對葡萄糖處置的直接有益效果，因此在WO97/40832和US 6,303,661中，已證明DP IV和DP IV樣酶活性的抑制代表一種有吸引力的方法，例如用于治療2型糖尿病(也稱為非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)。
已知DP IV抑制劑可用于治療葡萄糖耐量降低和糖尿病(WO99/61431；Pederson RA等人，Diabetes 1998 47(8)1253-1258和Pauly RP等人，Metabolism 199948(3)385-389)。WO 99/61431公開了DP IV抑制劑及其鹽，所述DP IV抑制劑包含氨基酸殘基和噻唑烷或吡咯烷基團，特別是L-蘇-異亮氨酰噻唑烷、L-別-異亮氨酰噻唑烷、L-蘇-異亮氨酰吡咯烷、L-別-異亮氨酰噻唑烷、L-別-異亮氨酰吡咯烷。WO 03/72556公開了DP IV抑制劑及其鹽，所述DP IV抑制劑包含谷氨酰胺?；鶜埢袜邕蛲榛蜻量┩榛鶊F，特別是谷氨酰胺?；邕蛲楹凸劝滨０孵；量┩椤?br> 低分子量DP IV抑制劑的更多實例是試劑比如四氫異喹啉-3-甲酰胺衍生物、N-取代的2-氰基吡咯和-吡咯烷、N-(N’-取代的甘氨?；?-2-氰基吡咯烷、N-((取代的甘氨?；?噻唑烷、N-(取代的甘氨?；?-4-氰基噻唑烷、硼羰基(boronyl)抑制劑和環(huán)丙基-稠合的吡咯烷。DP IV的抑制劑描述于US6,011,155；US 6,107,317；US 6,110,949；US 6,124,305；US 6,172,081；WO99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、DE 198 34 591、WO 97/40832、DE 196 16 486 C 2、WO 95/15309、WO 98/19998、WO 00/07617、WO99/38501、WO 99/46272、WO 99/38501、WO 01/68603、WO 01/40180、WO 01/81337、WO 01/81304、WO 01/55105、WO 02/02560、WO 01/34594、WO 02/38541、WO 02/083128、WO 03/072556、WO 03/002593、WO03/000250、WO 03/000180、WO 03/000181、EP 1 258 476、WO 03/002553、WO 03/002531、WO 03/002530、WO 03/004496、WO 03/004498、WO03/024942、WO 03/024965、WO 03/033524、WO 03/035057、WO 03/035067、WO 03/037327、WO 03/040174、WO 03/045977、WO 03/055881、WO03/057144、WO 03/057666、WO 03/068748、WO 03/068757、WO 03/082817、WO 03/101449、WO 03/101958、WO 03/104229、WO 03/74500、WO04/007446、WO 04/007468、WO 04/018467、WO 04/018468、WO 04/018469、WO 04/026822、WO 04/032836、WO 04/033455、WO 04/037169、WO04/041795、WO 04/043940、WO 04/048352、WO 04/050022、WO 04/052850、WO 04/058266、WO 04/064778、WO 04/069162、WO 04/071454、WO04/076433、WO 04/076434、WO 04/087053、WO 04/089362、WO 04/099185、WO 04/103276、WO 04/103993、WO 04/108730、WO 04/110436、WO04/111041、WO 04/112701、WO 05/000846、WO 05/000848、WO 05/011581、WO 05/016911、WO 05/023762、WO 05/025554、WO 05/026148、WO05/030751、WO 05/033106、WO 05/037828、WO 05/040095、WO 05/044195、WO 05/047297、WO 05/051950、WO 05/056003、WO 05/056013、WO05/058849、WO 05/075426、WO 05/082348、WO 05/085246、WO 05/087235、WO 05/095339、WO 05/095343、WO 05/095381、WO 05/108382、WO05/113510、WO 05/116014、WO 05/116029、WO 05/118555、WO 05/120494、WO 05/121089、WO 05/121131、WO 05/123685中，將其中有關(guān)所述抑制劑、它們的制備方法和它們的用途的教導(dǎo)以其全部引入本文作為參考。
有關(guān)DP IV-抑制劑用于治療神經(jīng)病學(xué)疾病的文獻相對少。WO02/34242和WO 02/34242公開了DP IV-抑制劑經(jīng)由增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)的NPY Y1受體介導(dǎo)的效應(yīng)來維持或增強腦神經(jīng)肽Y(NPY)系統(tǒng)的內(nèi)源性神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)效應(yīng)的醫(yī)學(xué)用途。
WO 01/34594公開了包含脯氨酸模擬物的DP IV抑制劑和治療患有選自下述病癥的患者的方法中風(fēng)、腫瘤、局部缺血、帕金森病、記憶喪失、聽力損失、視力喪失、偏頭痛、腦損傷、脊髓損傷、阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、糖尿病神經(jīng)病變和前列腺異常。
WO 05/079795涉及DP IV抑制劑用于預(yù)防神經(jīng)變性疾病、認(rèn)知障礙，延遲其發(fā)展或?qū)ζ渲委熞约坝糜诟纳朴洃浤芰?短期和長期)和學(xué)習(xí)能力的用途。
Xu J等人，Bioorg Med Chem Lett 2006，Mar 1；16(5)1346-9公開了作為具有DPP8和DPP9選擇性的有效的DP IV-抑制劑的反式取代的β-甲基苯基丙氨酸衍生的酰胺。這些化合物經(jīng)優(yōu)化用于治療代謝性疾病，因此，優(yōu)選不能穿過血腦屏障。
Lankas GR等人，Diabetes 2005 54(10)2988-2994已在2-周大鼠毒性研究和急性狗耐受性研究中試驗了DP IV、DPP8/9和QPP的選擇性抑制劑。在大鼠中，所述DPP8/9抑制劑產(chǎn)生脫發(fā)、血小板減少、網(wǎng)狀細(xì)胞減少、脾擴大、多器官組織病理學(xué)變化和死亡。在狗中，所述DPP8/9抑制劑產(chǎn)生胃腸毒性。所述QPP抑制劑僅在大鼠中產(chǎn)生網(wǎng)狀細(xì)胞減少，且表明選擇性DP IV抑制劑在任一種類中都沒有毒性。在人類體外模型中，還證明所述DPP8/9抑制劑減弱T細(xì)胞活化；在這些測定中，選擇性DP IV抑制劑是無活性的。而且，人們發(fā)現(xiàn)之前報道的在免疫功能模型中有活性的DPIV抑制劑是更有效的DPP8/9抑制劑。這些結(jié)果提示評價可能的臨床候選物的選擇性對該類試劑的最佳安全特征會是重要的。
定義 下述定義適用于整個說明書，特別是權(quán)利要求。
如本文使用的術(shù)語“藥學(xué)可接受的”涵蓋人類和獸醫(yī)應(yīng)用例如術(shù)語“藥學(xué)可接受的”涵蓋獸醫(yī)可接受的化合物或人類醫(yī)學(xué)和衛(wèi)生保健中可接受的化合物。
立體異構(gòu)體 要求保護的化合物的所有可能的立體異構(gòu)體都包括在本發(fā)明中。當(dāng)本發(fā)明的化合物具有至少一個手性中心時，它們可相應(yīng)地作為對映異構(gòu)體存在。當(dāng)所述化合物具有兩個或多個手性中心時，它們還可作為非對映異構(gòu)體存在。如果在“烯基”中的雙鍵可分別形成E構(gòu)型或Z構(gòu)型，那么E和Z構(gòu)型都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
要理解，獨立分離的異構(gòu)體(比如至少75％純，特別是至少90％純和特別是至少95％純，例如至少99％純)和異構(gòu)體的混合物(例如所有可能的異構(gòu)體的混合物，或者非對映異構(gòu)體的兩種對映異構(gòu)體)都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
立體異構(gòu)體的制備和分離 當(dāng)用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的方法得到立體異構(gòu)體的混合物時，可以通過常規(guī)方法比如制備色譜法來分離這些異構(gòu)體。所述化合物可按外消旋形式制備，或者可以通過對映異構(gòu)特異性(enantiospecific)合成或通過拆分制備單個對映異構(gòu)體。例如，可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將所述化合物拆分成它們的對映異構(gòu)體組分，比如通過與旋光活性的酸比如(-)二-對甲苯?；?d-酒石酸和/或(+)-二-對甲苯酰基-1-酒石酸形成鹽來形成非對映異構(gòu)體對，接著進行分步結(jié)晶和再生游離堿。所述化合物也可以通過形成非對映異構(gòu)的酯或酰胺，接著進行色譜分離和除去手性助劑來拆分?？蛇x地，可以使用手性HPLC柱拆分所述化合物。
藥學(xué)可接受的鹽 鑒于游離化合物及其鹽形式的化合物之間的密切聯(lián)系，當(dāng)在本文中提及化合物時，也意指相應(yīng)的鹽，條件是在此情況下，這樣是可能的或合適的。
所述藥學(xué)可接受的鹽通常為其中一個或多個堿性部分被無機酸或有機酸質(zhì)子化的形式。代表性的有機酸或無機酸包括鹽酸、氫溴酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、撲酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、己糖酸或三氟乙酸。
本發(fā)明的化合物的所有藥學(xué)可接受的酸加成鹽形式都意在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物的非藥學(xué)可接受的鹽形式可具有制備藥學(xué)可接受的鹽的用途。
溶劑合物 本發(fā)明的化合物可以與水(即水合物)或普通的有機溶劑形成溶劑合物，其作為本發(fā)明的一個方面被涵蓋。藥學(xué)可接受的溶劑(例如水合物)是具有特別意義。
多晶型物晶形 另外，本發(fā)明的化合物(包括它們的鹽和溶劑合物)可以作為結(jié)晶固體存在，且其所有的多晶型都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
前藥 本發(fā)明還將本發(fā)明的化合物的前藥包括在其范圍內(nèi)。通常，這樣的前藥是在體內(nèi)容易地轉(zhuǎn)化成期望的治療活性化合物的所述化合物的功能性衍生物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，對于前藥，術(shù)語“給藥”包括用一種或多種本發(fā)明所述的化合物前藥形式治療所描述的多種病癥，但是在將所述前藥形式給藥至個體后，其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成一種或多種本發(fā)明的化合物。
用于選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法描述在例如“Design ofProdrugs”，H.Bundgaard，Elsevier編著，1985和專利申請DE 198 28 113，DE 198 28 114，WO 99/67228和WO 99/67279中，其全部內(nèi)容引入本文作為參考。
DP IV-抑制劑 術(shù)語“DP IV-抑制劑”或“二肽基肽酶IV抑制劑”通常是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并表示抑制DP IV的催化活性的酶抑制劑。
DP IV-活性 將“DP IV-活性”定義為二肽基肽酶IV(DP IV)的催化活性。這些酶是在包括腎、肝和腸的哺乳動物機體的多種組織中發(fā)現(xiàn)的脯氨酸后(更少程度地是丙氨酸后、絲氨酸后或甘氨酸后)切割絲氨酸蛋白酶，其中當(dāng)脯氨酸或丙氨酸形成相鄰于在它們的序列中的N端氨基酸的殘基時，它們高度特異性地從生物活性肽的N端除去二肽。
DP IV-樣酶 在少見的一組脯氨酸特異性蛋白酶中，DP IV最初被認(rèn)為是對作為在多肽鏈氨基端的倒數(shù)第二位的殘基的脯氨酸具有特異性的唯一的膜結(jié)合酶。然而，最近已鑒定了其他分子，它們甚至在結(jié)構(gòu)上與DP IV是非同源的，但卻具有相應(yīng)的酶活性。迄今為止鑒定出的DP IV-樣酶為例如成纖維細(xì)胞活化蛋白α、二肽基肽酶IVβ、二肽基氨肽酶樣蛋白、N-乙酰化的α-連接的酸性二肽酶、休眠細(xì)胞脯氨酸二肽酶、二肽基肽酶II、誘蛋白和二肽基肽酶IV關(guān)聯(lián)蛋白(DPP8)，并描述在Sedo & Malik(Sedo & Malik，Dipeptidyl peptidase IV-like moleculeshomologous proteins or homologousactivities？Biochimica et Biophysica Acta 2001 365061-10)的綜述文章中。
其他DPIV-樣酶公開在WO 01/19866、WO 02/04610、WO 02/34900和WO 02/31134中。WO 01/19866公開了新的人類二肽基氨肽酶(DPP8)，其結(jié)構(gòu)和功能與DPIV和成纖維細(xì)胞活化蛋白(FAP)類似。WO 02/04610提供了調(diào)節(jié)人類二肽基肽酶IV-樣酶的試劑和結(jié)合至人類二肽基肽酶IV-樣酶基因產(chǎn)物的試劑。這些試劑可在預(yù)防、改善或調(diào)節(jié)功能障礙或疾病中起作用，所述功能障礙或疾病包括但不限于腫瘤及外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，包括疼痛和神經(jīng)變性疾病。WO 02/04610的二肽基肽酶IV-樣酶是本領(lǐng)域熟知的。在基因庫數(shù)據(jù)庫中，該酶登記為KIAA1492(2001年2月登記，2000年4月4日遞交，AB040925) WO 02/34900公開了與DP IV和DPP8的氨基酸序列具有顯著同源性的二肽基肽酶9(DPP9)。WO 02/31134公開了三種DP IV-樣酶DPRP1、DPRP2和DPRP3。序列分析顯示DPRP1與DPP8相同(如在WO 01/19866中所公開)，DPRP2與DPP9相同，且DPRP3與KIAA1492相同(如在WO02/04610所公開)。
個體 如本文使用的術(shù)語“個體”指動物，比如哺乳動物，特別是人類，其為治療、觀察或試驗的對象。
治療有效量 如本文使用的術(shù)語“治療有效量”指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師尋求的在組織系統(tǒng)、動物或人類中足以引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的本發(fā)明化合物或藥物試劑的量，所述應(yīng)答包括減輕正在治療的疾病或病癥的癥狀。
組合物 如本文使用的術(shù)語“組合物”意指包括含有治療有效量的要求保護的化合物的產(chǎn)品，以及直接地或間接地從要求保護的化合物的組合得到的任何產(chǎn)品。
聯(lián)合給藥、組合 “聯(lián)合給藥”或“組合”包括給藥包括至少一種本發(fā)明的DP IV-抑制劑和至少一種其他藥劑(例如如在“藥物組合”部分中列出的)的制劑或基本上同時給藥每種試劑的單獨制劑。所述DP IV-抑制劑和其他藥劑可以同時或順次給藥，正如可以是合適的治療方案所需的，經(jīng)由相同的或不同的給藥途徑給藥。
預(yù)防 術(shù)語“預(yù)防”表示預(yù)防性地向健康患者給藥所述組合以預(yù)防本文提及病癥的發(fā)作。此外，術(shù)語“預(yù)防”表示預(yù)防性地向處于病癥前期、將被治療的患者給藥這樣的組合。
延遲 本文使用的術(shù)語“延遲發(fā)展”表示將所述組合(比如組合的制劑或藥物組合物)給藥至要治療的處于病癥前期的患者，其中診斷出患者處于相應(yīng)病癥的前期形式。
治療 術(shù)語“治療”被理解為為了抗擊疾病、病癥或紊亂而管理和護理患者。
盡管病因可能不同，但是患有神經(jīng)變性疾病的患者有可能顯示出導(dǎo)致精神功能和軀體功能受損的局部或廣泛性的腦細(xì)胞的萎縮。
癡呆 如本文使用的術(shù)語“癡呆”包括阿爾茨海默型癡呆、帕金森型癡呆、亨廷頓型癡呆、匹克型癡呆、克雅型癡呆、老年性癡呆、早老性癡呆、原發(fā)性相關(guān)癡呆、創(chuàng)傷相關(guān)癡呆、中風(fēng)相關(guān)癡呆、顱出血相關(guān)癡呆、血管性癡呆及包括急性、慢性或復(fù)發(fā)形式的癡呆。
化學(xué)品定義 在整個說明書和權(quán)利要求書中，除非特別限定，表述“烷基”表示C1-12烷基，比如C1-6烷基(例如C1-4烷基)。烷基可以是直鏈或支鏈的。適當(dāng)?shù)耐榛ɡ缂谆?、乙基、丙?例如正丙基和異丙基)、丁基(例如正丁基、叔丁基和仲丁基)、戊基(例如正戊基)、己基(例如正己基)、庚基(例如正庚基)和辛基(例如正辛基)。
其他合適的烷基包括1-乙基-丙基、3-甲基-丁基和2，2-二甲基-丙基)和3，3-二甲基-丁基)、壬基(例如正壬基和7-甲基-辛基)和癸基(例如正癸基)，特別是甲基和乙基。更多合適的烷基包括異丁基。
“低級烷基”指具有1-4個碳原子的烷基，例如甲基或乙基。
例如在表述“烷氧基”中的表述“烷”應(yīng)當(dāng)根據(jù)“烷基”的定義來解釋。
示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基。其他實例包括壬氧基和癸氧基。更多實例包括正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基和正辛氧基)。
例如在表述“硫烷基”中表述“烷”應(yīng)當(dāng)根據(jù)“烷基”的定義來解釋。示例性硫烷基包括甲硫基。
例如在表述“烷?；敝械谋硎觥巴椤睉?yīng)當(dāng)根據(jù)“烷基”的定義來解釋。示例性的烷?；?即酰基基團)包括乙?；?即乙酰基)、丙酰基和丁?；?br> 除非特別限定，表述“?；北硎綜1-12?；鶜埢热鏑1-8?；鶜埢鏑1-6酰基殘基，特別是C1-4酰基殘基。酰基的實例包括之前提及的烷?；鶊F。
在表述“鹵代烷基”和“鹵代烷氧基”中的表述“烷”應(yīng)當(dāng)根據(jù)“烷基”的定義來解釋。例如術(shù)語“C1-6鹵代烷基”指被至少一個鹵素原子(例如氟、氯或溴)取代的C1-6烷基。C1-6氟烷基代表被至少一個氟原子取代的C1-6烷基(比如上文特別描述的那些)，包括例如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基(特別是三氟甲基)。表述C1-6鹵代烷氧基和C1-6氟烷氧基可相應(yīng)解釋。
除非特別限定，表述“烯基”表示C2-12烯基基團，比如C2-6烯基基團(例如C2-4烯基基團)，其包含至少一個在任何期望位置的雙鍵，并且其不包含任何三鍵。烯基基團可以是直鏈或支鏈的。示例性的烯基基團包括丙烯基、丁烯基。其他實例包括乙烯基、戊烯基和己烯基。示例性的烯基基團包括兩個雙鍵，包括戊二烯基，例如(1E，3E)-戊二烯基。
除非特別限制，表述“炔基”表示C2-12炔基基團，比如C2-6炔基基團(例如C2-4炔基基團)，其包含至少一個在任何期望位置的三鍵。炔基基團可以是直鏈或支鏈的。示例性的炔基基團包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。更多實例包括乙炔基、戊炔基和己炔基。
通常，術(shù)語“炔基基團”還包括具有雙鍵和三鍵的化合物，即“烯炔基(alkeninyl groups)”，例如具有一個雙鍵和一個另外的三鍵。因此，作為一個實例，可以給出基團4，7-二甲基-辛-6-烯-2-炔-1-基(即-CH2-C≡C-CH(CH3)-CH2-CH＝C(CH3)2)。
表述“氨基”指伯胺、仲胺或叔胺基團。合適的氨基由式-NRaRb表示，其中Ra和Rb選自氫或烷基(例如C1-4烷基)或者Ra和Rb可以結(jié)合在一起形成任選地包含其他N或O原子的4-7元環(huán)。氨基的實例包括NH2、NHMe、NMe2、NHEt、NEt2、NMeEt、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪和N-甲基哌嗪。
除非限定為“仲胺或叔胺”，表述“胺”指NH2。
示例性的環(huán)烷基基團包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
除非特別限定，表述“碳環(huán)”表示其中所有環(huán)原子為碳的任何環(huán)系統(tǒng)，并典型地包含三至十二個環(huán)碳原子，適當(dāng)?shù)貫槿潦畟€碳原子，更適當(dāng)?shù)貫槿涟藗€碳原子。碳環(huán)基團可為飽和或部分不飽和的。但不包括芳族環(huán)。碳環(huán)基團的實例包括單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，特別是單環(huán)和雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)。其他碳環(huán)基團包括橋環(huán)系統(tǒng)(例如雙環(huán)[2.2.1]庚烯基)。碳環(huán)基團的具體實例為環(huán)烷基基團。碳環(huán)基團的另一實例為環(huán)烯基。碳環(huán)基團的另一實例為環(huán)炔基基團。
除非特別限定，術(shù)語“環(huán)烷基”表示C3-12環(huán)烷基，比如C3-10環(huán)烷基(例如C3-8環(huán)烷基基團)。示例性的環(huán)烷基基團包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。最合適的環(huán)碳原子數(shù)為三至六。除非特別限定，術(shù)語“環(huán)烯基”表示C5-12環(huán)烯基，例如C5-10環(huán)烯基比如C5-8環(huán)烯基(例如C6-8環(huán)烯基或C5-6環(huán)烯基)。具體的實例為環(huán)己烯基。更多具體實例包括環(huán)丙烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。最合適的環(huán)碳原子數(shù)為五至六。
其他示例性的碳環(huán)基團包括橋環(huán)系統(tǒng)(例如雙環(huán)[2.2.1]庚基雙環(huán)[2.2.1]庚烯基和金剛烷，它們被認(rèn)為分別是環(huán)烯基和環(huán)烷基基團的實例。
術(shù)語“C3-6環(huán)烷基亞胺”指其中環(huán)碳原子中的一個被氮原子替代的C3-6環(huán)烷基基團。示例性的C3-6環(huán)烷基亞胺基團包括氮雜環(huán)丁烷(也稱為三亞甲基亞胺，其可以是1-氮雜環(huán)丁烷、2-氮雜環(huán)丁烷或3-氮雜環(huán)丁烷，特別是3-氮雜環(huán)丁烷)、吡咯烷(包括吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基)和哌啶(包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基)。
除非特別限定，表述“雜環(huán)的”或“雜環(huán)”表示碳環(huán)殘基(例如環(huán)烷基，如環(huán)戊基或更特別是環(huán)己基)，其中一個或多個(例如1、2、3或4個，比如1、2或3個，特別是1或2個，特別是1個)環(huán)原子被選自N、S或O的雜原子替代。術(shù)語“C3-12雜環(huán)”指其中至少一個環(huán)碳原子被雜原子替代的C3-12碳環(huán)基團。因此，雜環(huán)基團可以是單環(huán)的或可以可選地是雙環(huán)的。更普遍地，其為單環(huán)。包含一個雜原子的示例性的雜環(huán)基團包括三元環(huán)(例如環(huán)氧乙烷氮丙啶、硫雜丙環(huán))；四元環(huán)(例如氧雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷)；五元環(huán)(例如吡咯烷和四氫呋喃，以及吡咯啉和四氫噻吩)；以及六元環(huán)(例如哌啶或四氫吡喃)。包含兩個雜原子的示例性的雜環(huán)基團包括五元環(huán)(例如吡唑啉、咪唑啉、吡唑烷、咪唑烷、二氧戊環(huán)、噻唑烷、噁唑烷)和六元環(huán)(例如嗎啉和哌嗪以及二噁烷)。雜環(huán)基團的更具體的實例為環(huán)烯基(例如環(huán)己烯基基團)，其中一個或多個(例如1、2或3個，特別是1或2個，特別是1個)環(huán)原子被選自N、S和O的雜原子替代。這樣的基團的實例為二氫吡喃基(例如3，4-二氫-2H-吡喃-2-基-)。
橋連雜環(huán)基團的一個實例為阿托品(utropine)。
除非特別限定，表述“芳基”表示C6-12芳基基團，適宜地為C6-10芳基基團，更適宜地為C6-8芳基基團。芳基基團包含至少一個芳族環(huán)(例如一個、兩個或三個環(huán))，但也可包括部分或完全不飽和的環(huán)。具有一個芳族環(huán)的典型的芳基基團的一個實例為苯基。具有兩個芳族環(huán)的芳族基團的實例包括萘基。萘基的實例包括萘-1-基-和萘-2-基-。其包含部分或完全不飽和的環(huán)的芳基基團的實例包括并環(huán)戊二烯、茚和茚滿。其他芳基基團包括三環(huán)比如蒽。
除非特別限定，表述“雜芳基”表示其中一個或多個(例如1、2、3或4個，比如1、2或3個)環(huán)原子被選自N、S和O的雜原子替代的芳基，或者包含一個或多個(例如1、2、3或4個，比如1、2或3個)選自N、S和O的環(huán)原子的5元芳族環(huán)。示例性的具有一個雜原子的單環(huán)雜芳基基團包括五元環(huán)(例如吡咯、呋喃、噻吩)和六元環(huán)(例如吡啶，比如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)。示例性的具有兩個雜原子的單環(huán)雜芳基基團包括五元環(huán)(例如吡唑(例如吡唑-3-基)、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、比如咪唑-1-基，咪唑-2-基咪唑-4-基)；六元環(huán)(例如噠嗪、嘧啶、吡嗪)。示例性的具有三個雜原子的單環(huán)雜芳基基團包括三唑例如1，2，3-三唑和1，2，4-三唑。示例性的具有四個雜原子的單環(huán)雜芳基基團包括四唑。
示例性的雙環(huán)雜芳基基團包括喹啉、苯并噻吩、吲唑、吲哚和嘌呤。示例性的雙環(huán)雜芳基基團還包括異喹啉、喹嗪、苯并二氧戊烷、苯并二噁烷、苯并二氧雜環(huán)庚二烯(例如吲哚-6-基)、二氫吲哚、苯并咪唑。雙環(huán)雜芳基基團的更多實例包括(例如1H-吲哚-6-基)、苯并咪唑、苯并吡喃、苯并二氧戊烷、苯并二噁烷(例如2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)和苯并二氧雜環(huán)庚二烯。
示例性的三環(huán)雜芳基基團包括咔唑和吖啶基團。
除非特別限定，表述“-烷基芳基”表示經(jīng)由亞烷基基團(比如C1-6亞烷基基團例如C1-4亞烷基基團)連接的芳基。-烷基芳基的實例包括-甲基芳基和-乙基芳基(例如1-芳基乙基-或2-芳基乙基-)；或苯基烷基-，其可任選地被取代。-烷基芳基官能基的具體實例包括苯基甲基-(即芐基)、苯基乙基-(例如2-苯基乙-1-基或1-苯基-乙-1-基)、對甲苯基-甲基-、(對甲苯基)-乙基-、(間甲苯基)-甲基-、(間甲苯基)-乙基-、(鄰甲苯基)-甲基-、(鄰甲苯基)-乙基-、2-(4-乙基-苯基)-乙-1-基-、(2，3-二甲基-苯基)-甲基-、(2，4-二甲基-苯基)-甲基-、(2，5-二甲基-苯基)-甲基-、(2，6-二甲基-苯基)-甲基-、(3，4-二甲基-苯基)-甲基-、(3，5-二甲基-苯基)-甲基-、(2，4，6-三甲基-苯基)-甲基-、(2，3-二甲基-苯基)-乙基-、(2，4-二甲基-苯基)-乙基-、(2，5-二甲基-苯基)-乙基-、(2，6-二甲基-苯基)-乙基-、(3，4-二甲基-苯基)-乙基-、(3，5-二甲基-苯基)-乙基-、(2，4，6-三甲基-苯基)-乙基-、(2-乙基-苯基)-甲基-、(3-乙基-苯基)-甲基-、(4-乙基-苯基)-甲基-、(2-乙基-苯基)-乙基-、(3-乙基-苯基)-乙基-、(4-乙基-苯基)-乙基-、2-氟-芐基、(1-甲基-2-氟-苯-6-基)-甲基-、(1-甲基-2-氟-苯-4-基)-甲基-、(1-甲基-2-氟-苯-6-基)-乙基-、(1-甲基-2-氟-苯-4-基)-乙基-、1H-茚基-甲基-、2H-茚基-甲基-、1H-茚基-乙基-、2H-茚基-乙基-、茚滿基-甲基-、茚滿-1-酮-2-基-甲基-、茚滿-1-酮-2-基-乙基-、四氫萘基-甲基-、四氫萘基-乙基-、芴基-甲基-、芴基-乙基-、二氫萘基-甲基-、二氫萘基-乙基-或(4-環(huán)己基)-苯基-甲基-、(4-環(huán)己基)-苯基-乙基-。
除非特別限定，表述“-烷基雜芳基”表示經(jīng)由亞烷基基團連接的雜芳基殘基，所述亞烷基基團比如C1-6亞烷基部分，例如C1-4亞烷基基團。-烷基雜芳基的實例包括-甲基雜芳基和-乙基雜芳基(例如1-雜芳基乙基-和2-雜芳基乙基-)。-烷基雜芳基基團的具體實例包括吡啶基甲基-、N-甲基-吡咯-2-甲基-N-甲基-吡咯-2-乙基-、N-甲基-吡咯-3-甲基-、N-甲基-吡咯-3-乙基-、2-甲基-吡咯-1-甲基-、2-甲基-吡咯-1-乙基-、3-甲基-吡咯-1-甲基-、3-甲基-吡咯-1-乙基-、4-吡啶并-甲基-、4-吡啶并-乙基-、2-(噻唑-2-基)-乙基-、2-乙基-吲哚-1-甲基-、2-乙基-吲哚-1-乙基-、3-乙基-吲哚-1-甲基-、3-乙基-吲哚-1-乙基-、4-甲基-吡啶-2-甲基-、4-甲基-吡啶-2-基-乙基-、4-甲基-吡啶-3-甲基-、4-甲基-吡啶-3-乙基-。
術(shù)語“鹵素”和“鹵代”包括氟、氯、溴和碘，特別是氟、氯和溴，特別是氟和氯(例如氟)。
發(fā)明概述 根據(jù)本發(fā)明，提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、多晶型物或溶劑合物，包括它們的所有互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體
其中 R1代表選自下述的基團 C1-12烷基；-C1-6烷基OC1-6烷基；C2-12烯基；C2-12炔基；C1-12烷基氨基；芳基、-芳基-芳基；-C1-6烷基芳基；-C1-6烷基芳基-芳基；-C1-6烷基芳基-雜芳基； -C1-6烷基雜芳基-芳基；-C1-6烷基雜芳基-雜芳基；-C1-6烷基(芳基)2； -C1-6烷基(雜芳基)2；-C1-6烷基(雜芳基)(芳基)；-C1-6烷基O芳基； -C1-6烷基NR9芳基；-C2-6烯基芳基；-C2-6炔基芳基；雜芳基； -C1-6烷基雜芳基；-C1-6烷基(雜芳基)2；-C1-6烷基O雜芳基； -C1-6烷基NR9雜芳基；-C2-6烯基雜芳基；-C2-6炔基雜芳基； -C3-12碳環(huán)；-C1-6烷基C3-12碳環(huán)；-C1-6烷基OC3-12碳環(huán)； -C1-6烷基NR9C3-12碳環(huán)；-C2-6烯基C3-12碳環(huán)； -C2-6炔基C3-12碳環(huán)；-C3-12雜環(huán)；-C1-6烷基C3-12雜環(huán)； -C2-6烯基C3-12雜環(huán)和-C2-6炔基C3-12雜環(huán)； 所述烷基、烯基或炔基中任一個可以任選地被一個或多個鹵素和/或羥基取代； 且所述碳環(huán)和雜環(huán)中任一個可以任選地被一個或多個甲基取代； R2代表選自下述的基團-C1-6烷基NR10R11和任選地N被R12取代的-C3-6環(huán)烷基亞胺； 且R9、R10、R11和R12獨立地代表氫或低級烷基； R3代表H；鹵素；C1-4烷基；C1-4鹵代烷基；C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基； R4代表H；鹵素；C1-4烷基；C1-4鹵代烷基；C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基； R5代表H；鹵素；C1-4烷基；C1-4鹵代烷基；C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基； 且其中上述碳環(huán)和雜環(huán)基團中任一個可以任選地被一個或多個選自下述的基團取代 (i)C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基(例如C1-6烷基)； (ii)C1-6鹵代烷基(例如C1-6氟烷基，如-CF3)； (iii)鹵素(例如氟、氯和溴)； (iv)氧代； (v)-S-C1-6烷基(例如甲硫基)、-S(O)-C1-6烷基和-S(O)2-C1-6烷基； (vi)氰基； (vii)硝基； (viii)氨基(例如-NH2、-NHC1-6烷基(例如-NHMe)、-N(C1-6烷基)2(例如二甲氨基-))； (ix)-OR13；其中R13可以代表氫、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基或C1-6鹵代烷基(例如氫或C1-6烷基(例如Me))； (xii)-C(O)OR13；其中R13如上文所定義； (xiii)-S(O)2-C3-12環(huán)烷基； (xiv)-S(O)2-C1-6烷基； (xv)-S(O)2-氨基； (xvi)-C(O)-氨基； (xvii)C1-6烷?；?例如COMe)；以及 (xviii)C1-6烷氧基C1-6烷?；? 且其中上述芳基和雜芳基基團中任一個可以任選地被一個或多個選自下述的基團(例如1、2或3個，特別是一個或兩個基團)取代 (i)C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基(例如C1-6烷基)； (ii)C1-6鹵代烷基(例如C1-6氟烷基，如-CF3)； (iii)鹵素(例如氟、氯和溴)； (iv)氧代； (v)-S-C1-6烷基(例如甲硫基)、-S(O)-C1-6烷基和-S(O)2-C1-6烷基； (vi)氰基； (vii)硝基； (viii)氨基(例如-NH2、-NHC1-6烷基(例如-NHMe)、-N(C1-6烷基)2(例如二甲氨基-))； (ix)-OR13；其中R13可以代表氫、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基或C1-6鹵代烷基(例如氫或C1-6烷基(例如Me))； (xii)-C(O)OR13；其中R13如上文所定義； (xiii)-S(O)2-C3-12環(huán)烷基； (xiv)-S(O)2-C1-6烷基； (xv)-S(O)2-氨基； (xvi)-C(O)-氨基； (xvii)C1-6烷?；?例如COMe)； (xviii)C1-6烷氧基C1-6烷酰基； (xix)-C2-6烯氧基-； (xx)C2-6炔氧基-； (xxi)C1-6烷氧基C1-6烷基-； (xxii)-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-6烷基)；以及 (xxiii)C3-12環(huán)烷基。
附圖簡述

圖1四階張量相遇試驗(Tetradic encounter test)用賦形劑和用不同劑量的實施例130b處理的動物的總移動距離(上圖)和在該試驗的最初和最后5分鐘期間(下圖)的移動距離。平均值±SEM。
圖2四階張量相遇試驗用賦形劑和用不同劑量的實施例130b處理的動物在中心花費的時間(上圖)和可用空間的使用(下圖)。平均值±SEM。
圖3四階張量相遇試驗用賦形劑和用不同劑量的實施例130b處理的動物攻擊性行為花費的時間(上圖)和防衛(wèi)性行為花費的時間(下圖)。平均值±SEM。
圖4四階張量相遇試驗用賦形劑和用不同劑量的實施例130b處理的動物的非對抗性社會行為花費的時間(上圖)和遇見伙伴的時間平均距離(time mean distance)(下圖)。平均值±SEM，單個比較對賦形劑*p<0.05，**p<0.01。
圖5四階張量相遇試驗用賦形劑和用不同劑量的實施例130b處理的動物遇見伙伴的空間距離的分布。平均值±SEM，單個比較對賦形劑*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
圖6四階張量相遇試驗用賦形劑和用不同劑量的實施例130b處理的動物空間距離的動態(tài)(交叉距離路線)。平均值±SEM。
圖7四階張量相遇試驗用賦形劑和用不同劑量的實施例130b處理的動物的行為同步。根據(jù)四種模式來測試同步非社會活動、友好接觸、攻擊、防衛(wèi)。平均值±SEM。
圖8四階張量相遇試驗用賦形劑和用不同劑量的實施例130b處理的動物的行為同步。根據(jù)涉及社會行為的三種模式來測試同步友好接觸、攻擊、防衛(wèi)。平均值±SEM。
圖9四階張量相遇試驗用賦形劑和用不同劑量的實施例130b處理的動物的行為同步。根據(jù)友好接觸來測試同步。平均值±SEM。
圖10四階張量相遇試驗用賦形劑和用不同劑量的實施例130b處理的動物的行為同步。根據(jù)攻擊來測試同步。平均值±SEM。
圖11用賦形劑和用不同劑量的實施例130b處理的動物的體重和食物攝入的進展。用方形指示晝夜節(jié)律測量的天數(shù)，用箭頭指示強迫游泳的時間點。平均值±SEM。
圖12用賦形劑和用不同劑量的實施例130b處理的動物的液體攝入和實施例130b劑量的進展。用方形指示晝夜節(jié)律測量的天數(shù)，用箭頭指示強迫游泳的時間點。平均值±SEM。
圖13用賦形劑和用不同劑量的實施例130b處理的動物在晝夜節(jié)律測量第2天中的總移動距離。平均值±SEM。用方形指示黑夜階段。
圖14用賦形劑和用不同劑量的實施例130b處理的動物在晝夜節(jié)律測量第2天中的快速運動。平均值±SEM。
圖15用賦形劑和用不同劑量的實施例130b處理的動物在晝夜節(jié)律測量第2天中的緩慢運動。平均值±SEM。
圖16用賦形劑和用不同劑量的實施例130b處理的動物在晝夜節(jié)律測量第2天中的小的運動。平均值±SEM。
圖17用賦形劑和用不同劑量的實施例130b處理的動物在晝夜節(jié)律測量第2天中使用的可用空間。平均值±SEM。
圖18用賦形劑和用不同劑量的實施例130b處理的動物在黑夜階段(晝夜節(jié)律測量第2天)的第一小時中的運動刻板(locomotor stereotypies)。平均值±SEM。
圖19用賦形劑和用不同劑量的實施例130b處理的動物在晝夜節(jié)律測量第2天中后腿站立(rear)花費的時間部分。平均值±SEM。
圖20用賦形劑和用不同劑量的實施例130b處理的動物在晝夜節(jié)律測量第2天中在食物地點后腿站立花費的時間部分。平均值±SEM。
圖21用賦形劑和用不同劑量的實施例130b處理的動物在晝夜節(jié)律測量第2天中在液體地點后腿站立花費的時間部分。平均值±SEM。
圖22用賦形劑和用不同劑量的實施例130b處理的動物在晝夜節(jié)律測量第2天中飲水回合(drinking bouts)的累積次數(shù)。平均值±SEM。用方形指示黑夜階段。
圖23用賦形劑和用不同劑量的實施例130b處理的動物在晝夜節(jié)律測量第2天中進食回合(feeding bouts)的累積次數(shù)。平均值±SEM。用方形指示黑夜階段。
圖24向雄性Wistar大鼠口服給藥(n＝4-6；平均值±sd)DP IV抑制劑后的平均血漿濃度(μg/ml)。
圖25向雄性Wistar大鼠動脈內(nèi)給藥(n＝4-6；平均值±sd)DP IV抑制劑后的平均血漿濃度(μg/ml)。
發(fā)明詳述 典型地，碳環(huán)和雜環(huán)是未取代的或最多被一個取代基取代(例如它們是未取代的)。
典型地，芳基和雜芳基是未取代的或最多被一個取代基取代(例如它們被一個取代基取代)。
取代的芳基的實例包括4-氟-苯基-、3-氟-苯基-、五氟-苯基-、4-羥基苯基-、3-硝基-苯基-、4-(三氟甲基)-苯基-和4-苯胺基-、2-氯苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、2-氯-6-氟苯基、4-溴苯基、3-氟苯基、2-甲基苯基、2，3-二氯苯基、3-氯苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氟苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-氟-5-溴苯基、2，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、2，5-二氟苯基、3-甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二氯苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基和4-三氟甲基苯基。
取代的雜芳基的實例包括N-甲基-2-吡咯基、2-甲基-1-吡咯基和3-甲基-2-吡咯基、6F-(1H)-吲哚-3-基-、5-硝基-吡啶-2-基、5-甲基-呋喃-2-基、5-甲基-1H-吡唑-4-基、5-甲基-吡嗪-2-基。
取代的碳環(huán)基團的實例包括甲基環(huán)己基。通常的碳環(huán)是未取代的。
取代的雜環(huán)基團的實例包括吡咯烷酮。通常雜環(huán)是未取代的。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R1代表C1-12烷基(例如C1-6烷基)。特別有意義的R1C1-12烷基(例如C1-6烷基)基團包括乙基和戊基。其他有意義的R1C1-12烷基包括丙基、己基和壬基，例如乙基-、正丙基-、正戊基-、3-甲基-丁基-、2，2-二甲基-丙基-、正己基-、3，3-二甲基-丁基-或7-甲基-辛基-。當(dāng)R1代表C1-6烷基時，更多實例包括甲基、正丙基、異丙基、丁基(例如正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基)、(例如正戊基)、2，2-二甲基丙基和己基(例如正己基)。
取代的烷基的實例包括乙-2-醇-、丙-2-醇-、丙-3-醇-、戊-5-醇-和己-6-醇-。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C1-12烯基。特別有意義的R1C1-12烯基包括乙烯基和丙烯基。
當(dāng)R1代表C1-12烯基時，其他實例包括丙烯-2-基、2-甲基-丙烯-2-基、丁烯-2-基和丁烯-3-基。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C2-12炔基。特別有意義的R1C1-12炔基包括乙炔基和丙炔基。當(dāng)R1代表C2-12炔基時，其他實例包括丙炔-2-基、丁炔-2-基和丁炔-3-基。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表芳基。特別有意義的R1芳基為任選地被取代的苯基。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表雜芳基。特別有意義的R1雜芳基包括可任選地被取代的吡啶基(例如2-吡啶基)。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C1-6烷基OC1-6烷基，例如C1-6烷基OMe比如2-(甲氧基)-乙基-。其中烷基被取代的又一實例為1-(乙氧基)-乙-2-醇。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C1-12烷基氨基。實例包括2-(乙胺)-乙基-、2-(環(huán)己胺)-乙基-、2-(二異丙胺)-乙基-和3-(環(huán)己胺)-丙基-。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表-芳基-芳基，例如聯(lián)苯基。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表-C1-6烷基芳基(例如-C1-4烷基芳基)。特別有意義的C1-6烷基芳基包括甲基芳基、乙基芳基、丙基芳基和丁基芳基，尤其是甲基芳基和乙基芳基。最典型地，芳基為可任選地被取代的苯基。典型地，苯基被一個或兩個取代基(特別是一個取代基)取代。例如，取代基可選自C1-6烷基(例如甲基)、鹵素(例如Br、C、F)C1-6鹵代烷氧基(例如三氟甲氧基)和C1-6烷氧基(例如甲氧基)。其他示例性的取代基包括羥基和C1-6鹵代烷基(例如三氟甲基)。更多示例性的取代基選自乙基、乙氧基、硫甲基、硫乙基和三氟甲基。
R1C1-6烷基芳基的一個具體實例為芐基-。
-烷基-芳基的更具體的實例包括2-氟-芐基-、(3-氟-芐基)-、(2-氯-芐基)-、(4-氯-芐基)-、(2-甲基-芐基)-、(4-甲基-芐基)-、(3-甲氧基-芐基)-、(2-乙氧基-芐基)-、(3-三氟甲基-芐基)-、(2-三氟甲基-芐基)-、(2，4-二氟-芐基)-、(3，4-二氟-芐基)-、(2，5-二氟-芐基)-、(2，6-二氟-芐基)-、(2，3-二氯-芐基)-、(2，4-二氯-芐基)-、(3，4-二氯-芐基)-和(2-氯-6-氟-芐基)-。其他實例包括2-苯基-乙基-、3-苯基-丙基-和4-苯基-丁基-。更具體的實例包括(4-溴-芐基)-、(2-甲氧基-芐基)-、(4-甲氧基-芐基)-、(4-三氟甲基-芐基)-、(2-三氟甲氧基-芐基)-、(4-三氟甲氧基-芐基)-、(5-溴-2-氟-芐基)-、(2-氟-3-三氟甲基-芐基)-、(3-氟-5-三氟甲基-芐基)-、(2，4-二甲氧基-芐基)-、(3，4-二甲氧基-芐基)-、(4-羥基-苯基)-乙基-、(1-苯基)-乙-2-醇-、2-(2-氟-苯基)-乙基-、2-(4-氟-苯基)-乙基-、2-(2-氯-苯基)-乙基-、2-(3-氯-苯基)-乙基-、2-(4-氯-苯基)-乙基-、2-(4-溴-苯基)-乙基-、2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-和2-(2，2-二氯-苯基)-乙基-。更多實例包括2，6-二氯-芐基、2-氯-4-氟-芐基、4-氟-芐基和5-溴-2-氟-芐基。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C1-6烷基芳基-芳基，例如(聯(lián)苯-4-基)-甲基-。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C1-6烷基(芳基)2。實例包括2，2-二苯基-乙基-和3，3-二苯基-丙基-。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C1-6烷基(雜芳基)2，例如乙基(2，2-雜芳基)2。實例包括2，2-二吡啶基-乙基-、3，3-二吡啶基-丙基-和2，2-二呋喃基-乙基。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C2-6烯基芳基。實例包括乙烯基芳基，例如乙烯基苯基，所述苯基可任選地被取代。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C2-6炔基芳基。實例包括乙炔基芳基，例如乙炔基苯基，所述苯基可任選地被取代。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C1-6烷基芳基-雜芳基，例如(2-吡啶基)-4-苯基-2-乙基。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C1-6烷基雜芳基-芳基，例如4-苯基-2-吡啶基-2-乙基。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C1-6烷基雜芳基-雜芳基，例如4-(2-吡啶基)-2-吡啶基-2-乙基。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C1-6烷基(雜芳基)(芳基)，例如2-苯基-2-吡啶基-乙基。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C1-6烷基雜芳基(例如-C1-4烷基-雜芳基)。特別地，有意義的C1-6烷基雜芳基基團包括甲基雜芳基和乙基雜芳基。另一有意義的C1-6烷基雜芳基基團為丙基雜芳基。例如，有意義的C1-6烷基雜芳基基團包括C1-6烷基苯并間二氧雜環(huán)戊烯基-、C1-6烷基呋喃基-、C1-6烷基硫苯基-、C1-6烷基吡啶基-、C1-6烷基吡嗪基-、C1-6烷基嘧啶基-、C1-6烷基噠嗪基-、C1-6烷基異噁唑基-、C1-6烷基吲哚基-和C1-6烷基咪唑基-，所述雜芳基基團可任選地被取代。當(dāng)R1代表C1-6烷基雜芳基時，合適的所述雜芳基基團被一個或兩個取代基(特別是一個取代基)取代，所述取代基例如選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6鹵代烷基和C1-6鹵代烷氧基，特別是鹵素和C1-6烷基。當(dāng)雜芳基基團被C1-6烷基取代時，合適的所述C1-6烷基為甲基或乙基，特別是甲基。當(dāng)雜芳基基團被C1-6烷氧基取代時，合適的所述C1-6烷氧基為甲氧基或乙氧基，特別是甲氧基。當(dāng)雜芳基基團被C1-6硫烷基取代時，合適的所述C1-6硫烷基基團為硫甲基或硫乙基，特別是硫甲基。當(dāng)雜芳基基團被C1-6鹵代烷基取代時，合適的所述C1-6鹵代烷基基團為C1-6氟烷基，例如三氟甲基。當(dāng)雜芳基基團被C1-6鹵代烷氧基，合適的所述C1-6鹵代烷氧基為C1-6氟烷氧基基團，例如三氟甲氧基。當(dāng)雜芳基基團被鹵素取代時，合適的所述鹵素基團為氟、氯或溴，特別是氟或氯。
未取代的R1C1-6烷基雜芳基基團的具體實例包括(噻吩-3-基)-甲基-、(吡啶-2-基)-甲基-、(吡啶-3-基)-甲基-、(吡啶-4-基)-甲基-。C1-6烷基雜芳基的其他具體實例包括3-(咪唑-1-基)-丙基-2-(吡啶-2-基)-乙基-、2-(吡啶-3-基)-乙基-、(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-甲基-、2-(1H-吲哚-3-基)-乙基。取代的R1C1-6烷基雜芳基基團的具體實例包括(5-甲基-呋喃-2-基)-甲基-、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基-，3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-丙基-、(5-甲基-異噁唑-3-基)-甲基-、(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲基-、2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基-2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-乙基-和(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基。更多實例包括(1-甲基-吡咯-2-基)-甲基-、(5-甲基-呋喃-2-基)-甲基-、(苯并-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基-、(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-4-基)-甲基-、呋喃-2-基-甲基-、呋喃-3-基-甲基-、吡咯-2-基-甲基-、吡咯-3-基-甲基-和噻吩-2-基-甲基-。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C2-6烯基雜芳基，例如乙烯基雜芳基。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C2-6炔基雜芳基，例如乙炔基雜芳基。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C3-12碳環(huán)，例如環(huán)己基。當(dāng)R1代表碳環(huán)時，其他實例包括環(huán)戊基和環(huán)己烯基(例如環(huán)己烯-2-基，環(huán)己烯-3-基)。取代的碳環(huán)的實例包括甲基環(huán)戊基-、甲基環(huán)己基-(例如2-甲基-環(huán)己基-、3-甲基-環(huán)己基、4-甲基-環(huán)己基)和甲基環(huán)己烯基。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C3-12雜環(huán)，例如哌啶基。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C1-6烷基C3-12碳環(huán)(例如-C1-4烷基C3-12碳環(huán))。當(dāng)R1代表C1-6烷基C3-12碳環(huán)時，合適的所述C3-12碳環(huán)基團是未取代的或被一個或兩個取代基(特別是一個取代基)取代的。有意義的具體的C1-6烷基C3-12碳環(huán)基團包括甲基C3-12碳環(huán)和乙基C3-12碳環(huán)(例如-甲基-環(huán)戊基，-甲基-環(huán)己基)，其中碳環(huán)可任選地被取代。取代的-烷基-C3-12碳環(huán)的實例包括甲基環(huán)戊基-甲基-和甲基環(huán)己基-甲基-。有意義的其他具體的C1-6烷基C3-12碳環(huán)基團包括C1-6烷基C3-12環(huán)烷基、C1-6烷基C3-12環(huán)烯基和C1-6烷基C3-12環(huán)炔基，所述環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基基團可任選地被取代。C1-6烷基C3-12環(huán)烯基的實例為-甲基-環(huán)己烯基。未取代的R1C1-6烷基C3-12碳環(huán)基團的具體實例包括(金剛烷-1-基)-甲基-和2-(環(huán)己-1-烯基)-乙基-。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C2-6烯基C3-12碳環(huán)，例如乙烯基C3-12碳環(huán)、C2-6烯基環(huán)己基或C2-6烯基環(huán)己烯基。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C2-6炔基C3-12碳環(huán)，例如乙炔基C3-12碳環(huán)、C2-6炔基環(huán)己基或C2-6炔基環(huán)己烯基。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C1-6烷基NR9芳基，例如乙基NR9芳基或C1-6烷基NR9苯基，所述苯基可任選地被取代。具體實例為2-苯基胺-乙基。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C1-6烷基NR9雜芳基，例如乙基NR9雜芳基或C1-6烷基NR9吡啶基，所述吡啶基可任選地被取代。具體實例為2-(硝基吡啶基胺)-乙基，例如2-(5-硝基-吡啶-2-基)-乙基或2-(吡啶-2-基-胺)-乙基-。
在另一實施方案中，R1代表C1-6烷基OC3-12碳環(huán)，例如乙基OC3-12碳環(huán)或C1-6烷基OC3-8環(huán)烷基。
在另一實施方案中，R1代表C1-6烷基NR9C3-12碳環(huán)，例如乙基NR9C3-12碳環(huán)或C1-6烷基NR9C3-8環(huán)烷基。具體實例為乙基-NH環(huán)己基。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C1-6烷基O芳基，例如C1-6烷基O苯基，所述苯基可任選地被取代，或者為甲基-O-芳基。具體實例包括2-苯氧基乙基。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C1-6烷基O雜芳基，例如C1-6烷基O吡啶基，所述吡啶基可任選地被取代，或者為甲基-O-雜芳基。具體實例包括4-吡啶基氧基乙基。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C1-6烷基C3-12雜環(huán)(例如C1-4烷基C3-12雜環(huán))，其中雜環(huán)可任選地被取代。有意義的具體的C1-6烷基C3-12雜環(huán)包括甲基C3-12雜環(huán)、乙基C3-12雜環(huán)和丙基C3-12雜環(huán)。其他有意義的具體C1-6烷基C3-12雜環(huán)基團包括C1-6烷基四氫呋喃基(例如-甲基-四氫呋喃基)和C1-6烷基吡咯烷基(例如-甲基-吡咯烷基)。另一個實例為C1-6烷基哌啶基(例如-甲基-哌啶基)。另一實例為C1-6烷基嗎啉基(例如-甲基-嗎啉基)。當(dāng)R1代表C1-6烷基C3-12雜環(huán)時，合適的所述C1-6烷基C3-12雜環(huán)基團可以被一個或兩個取代基(特別是一個取代基)取代，所述取代基例如選自氧代和低級烷基例如甲基。未取代的C1-6烷基C3-12雜環(huán)的具體實例包括(四氫呋喃-2-基)-甲基-、2-(吡咯烷-1-基)-乙基-、2-(哌啶-1-基)-乙基-和2-(嗎啉-4-基)-乙基-。取代的C1-6烷基C3-12雜環(huán)的具體實例包括3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基-。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C2-6烯基C3-12雜環(huán)，例如乙稀基C3-12雜環(huán)。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1代表C2-6炔基C3-12雜環(huán)，例如乙炔基C3-12雜環(huán)。
當(dāng)R1代表被鹵素取代的烷基(即鹵代烷基)時，實例包括氟甲基、三氟甲基、氟乙基和氟丙基。
當(dāng)R2代表-C1-6烷基-NR10R11時，實例包括氨基-甲基-、1-氨基-乙基-、2-氨基-乙基-、1-氨基-丙基-、2-氨基-丙基-和3-氨基-丙基-。
當(dāng)R2代表任選地N被R12取代的C3-6環(huán)烷基亞胺時，實例包括氮雜環(huán)丁烷基(例如3-氮雜環(huán)丁烷基)和吡咯烷基。
當(dāng)R3代表Hal時，實例包括F、Cl和Br。
當(dāng)R3代表C1-4烷基時，實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和丁基。
當(dāng)R3代表C1-4鹵代烷基時，實例包括氟甲基和三氟甲基。
當(dāng)R3代表C1-4烷氧基時，實例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。
當(dāng)R3代表C1-4鹵代烷氧基時，實例包括氟甲氧基和三氟甲氧基。
當(dāng)R4代表Hal時，實例包括F、Cl和Br。
當(dāng)R4代表C1-4烷基時，實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和丁基。
當(dāng)R4代表C1-4鹵代烷基時，實例包括氟甲基和三氟甲基。
當(dāng)R4代表C1-4烷氧基時，實例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。
當(dāng)R4代表C1-4鹵代烷氧基時，實例包括氟甲氧基和三氟甲氧基。
當(dāng)R5代表Hal時，實例包括F、Cl和Br。
當(dāng)R5代表C1-4烷基時，實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和丁基。
當(dāng)R5代表C1-4鹵代烷基時，實例包括氟甲基和三氟甲基。
當(dāng)R5代表C1-4烷氧基時，實例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。
當(dāng)R5代表C1-4鹵代烷氧基時，實例包括氟甲氧基和三氟甲氧基。
更合適的實施方案 在本發(fā)明的一個方面(下文稱為“式Ia的化合物”)，合適的化合物為式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、多晶型物或溶劑合物，包括其所有的立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，其中 R1代表C1-12烷基；C2-12烯基，其中雙鍵不在C-1位；C2-12炔基，其中三鍵不在C-1位的；C3-12碳環(huán)；其可任選地被一個或多個甲基取代；C1-6烷基-C3-12碳環(huán)，其中所述碳環(huán)可以任選地被一個或多個甲基取代；C1-6鹵代烷基；-C1-6烷基-芳基；-C1-6烷基-C3-12雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以任選地被一個或多個甲基取代；或者-C1-6烷基-雜芳基； R2代表-C1-4烷基-NH2；氮雜環(huán)丁烷-2-基；氮雜環(huán)丁烷-3-基；吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基； R3代表H；鹵素(例如F、Cl、Br)；C1-4烷基；C1-4鹵代烷基(例如C1-4氟烷基)；C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基(例如C1-4氟烷氧基)； R4代表H；鹵素(例如F、Cl、Br)；C1-4烷基；C1-4鹵代烷基(例如C1-4氟烷基)；C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基(例如C1-4氟烷氧基)； R5代表H；鹵素(例如F、Cl、Br)；C1-4烷基；C1-4鹵代烷基(例如C1-4氟烷基)；C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基(例如C1-4氟烷氧基)； 其中前述芳基和雜芳基中任一個可以任選地被一個或多個(例如1、2或3個，適當(dāng)?shù)?或2個)選自下述的取代基團取代C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-6鹵代烷基(例如C1-6氟烷基)、-硫C1-6烷基(例如-硫甲基)、-SO2C1-6烷基(例如SO2Me)、C1-6烷氧基-(例如OMe)、C3-12環(huán)烷基、-SO2C3-12環(huán)烷基、C2-6烯氧基-、C2-6炔氧基-、-C(O)-C1-6烷基(例如COMe)、C1-6烷氧基C1-6烷基-、硝基、鹵素(例如氟、氯和溴)、氰基、羥基、氧代、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基(例如-C(O)OMe)、-NH2、-NHC1-6烷基(例如-NHMe)、-N(C1-6烷基)2(例如-NMe2)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-6烷基)。更典型地，取代基選自C1-12烷基(例如Me)、C1-6氟烷基(例如CF3)、C1-6烷氧基(例如OMe)、鹵素(例如F、Cl、Br)和羥基。
取代的芳基基團的實例包括氟苯基-(例如4-氟-苯基-或3-氟-苯基-)、五氟-苯基-、4-羥基苯基-、3-硝基-苯基-、4-(三氟甲基)-苯基-和4-苯胺基-基團。示例性的取代單環(huán)雜芳基基團包括甲基呋喃基-。
示例性的取代雙環(huán)雜芳基基團包括苯并呋喃-4-酮、苯并呋喃-2-酮和甲基苯并噻吩基。
當(dāng)R1代表-C1-6烷基-芳基時，芳基適當(dāng)任選地被苯基取代。當(dāng)R1代表-C1-6烷基-芳基時，烷基適當(dāng)?shù)貫?CH2。更適當(dāng)?shù)?，R1代表-CH2-苯基，其中苯基任選地被一個或多個(例如一個或兩個)取代基取代。芳基的適當(dāng)任選的取代基選自F、Cl、Br、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。實例包括4-氟-芐基、3-甲氧基-芐基、芐基、3，4-二氟-芐基、2-乙氧基-芐基、2-三氟甲氧基-芐基、2-氟-芐基、2-氯-芐基、3-三氟甲基-芐基、2，4-二氟-芐基、3-氟-芐基和2-甲基-芐基。
當(dāng)R1代表-C1-6烷基-雜芳基時，雜芳基為合適的單環(huán)。當(dāng)R1代表-C1-6烷基-雜芳基時，烷基為合適的-CH2。雜芳基為適當(dāng)任選取代的五或六元環(huán)，其包含一個選自N、S和O的原子且任選地被取代。最適當(dāng)?shù)兀s芳基為未取代的或被甲基取代。
最適當(dāng)?shù)兀琑1代表C1-12烷基、-C1-6烷基-芳基或-C1-6烷基-雜芳基，特別是-C1-6烷基-芳基或-C1-6烷基-雜芳基，其中芳基和雜芳基中任一個任選地被取代。
當(dāng)R2代表-C1-4烷基-NH2時，R2適當(dāng)?shù)卮戆被?甲基-、1-氨基-乙基-、2-氨基-乙基或3-氨基丙基。
最適當(dāng)?shù)?，R2代表氨基-甲基-、1-氨基-乙基-、2-氨基-乙基-、3-氨基-丙基-或氮雜環(huán)丁烷-3-基，特別是氨基-甲基-。
當(dāng)R3代表C1-4烷基時，R3適當(dāng)?shù)卮砑谆?br> 當(dāng)R3代表烷氧基時，R3適當(dāng)?shù)卮砑籽趸?br> 最適當(dāng)?shù)?，R3代表鹵素或甲基，特別是鹵素。更適當(dāng)?shù)?，R3代表Cl或F。
最適當(dāng)?shù)?，R3代表Cl。
當(dāng)R4代表C1-4烷基時，R4適當(dāng)?shù)卮砑谆?br> 當(dāng)R4代表烷氧基時，R4適當(dāng)?shù)卮砑籽趸?br> 最適當(dāng)?shù)?，R4代表鹵素、甲基或甲氧基，特別是鹵素。更適當(dāng)?shù)?，R4代表Cl或F。最適當(dāng)?shù)?，R4代表Cl。
當(dāng)R5代表C1-4烷基時，R5適當(dāng)?shù)卮砑谆?br> 當(dāng)R5代表烷氧基時，R5適當(dāng)?shù)卮砑籽趸?br> 當(dāng)R5代表Hal時，R5適當(dāng)?shù)卮鞢l或F。更適當(dāng)?shù)?，R5代表Cl. 最適當(dāng)?shù)?，R5代表H。
更多合適的實施方案 在本發(fā)明的另一方面(下文稱為“式Ib的化合物”)，合適的化合物為的如式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、多晶型物或溶劑合物，包括它們所有的互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，其中 R1代表選自下述的基團 C1-12烷基；-C1-6烷基OC1-6烷基；-C2-12烯基；-C2-12炔基；-C1-12烷基氨基；芳基；-芳基-芳基；-C1-6烷基芳基；-C1-6烷基芳基-芳基；-C1-6烷基芳基-雜芳基；-C1-6烷基雜芳基-芳基；-C1-6烷基雜芳基-雜芳基；-C1-6烷基(芳基)2；-C1-6烷基(雜芳基)2；-C1-6烷基(雜芳基)(芳基)；-C1-6烷基O芳基；-C1-6烷基NR9芳基；-C2-6烯基芳基；-C2-6炔基芳基；雜芳基；-C1-6烷基雜芳基；-C1-6烷基(雜芳基)2；-C1-6烷基O雜芳基；-C1-6烷基NR9雜芳基；-C2-6烯基雜芳基；-C2-6炔基雜芳基；C3-12碳環(huán)；-C1-6烷基C3-12碳環(huán)；-C1-6烷基OC3-12碳環(huán)；-C1-6烷基NR9C3-12碳環(huán)；-C2-6烯基C3-12碳環(huán)；-C2-6炔基C3-12碳環(huán)；-C3-12雜環(huán)；-C1-6烷基C3-12雜環(huán)；-C2-6烯基C3-12雜環(huán)和-C2-6炔基C3-12雜環(huán)； 所述烷基、烯基或炔基中任一個可任選地被一個或多個鹵素和/或羥基取代； R2代表選自下述的基團 C1-6烷基NR10R11和任選地N被R12取代的C3-6環(huán)烷基亞胺； 且R9、R10、R11和R12獨立地代表氫或C1-4烷基； R3代表Cl； R4代表Cl；且 R5代表H； 其中前述芳基、雜芳基、碳環(huán)和雜環(huán)基團中任一個可以任選地被一個或多個(例如1、2或3個，特別是一個或兩個)選自下述的基團取代 (i)C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基(例如C1-6烷基)； (ii)C1-6鹵代烷基(例如C1-6氟烷基，比如-CF3)； (iii)鹵素(例如氟、氯和溴)； (iv)氧代； (v)-S-C1-6烷基(例如甲硫基)、-S(O)-C1-6烷基和-S(O)2-C1-6烷基； (vi)氰基； (vii)硝基； (viii)氨基(例如-NH2) (ix)-OR13；其中R13可以代表氫、C1-6烷基C1-6烯基、C1-6炔基或C1-6鹵代烷基(例如氫或C1-6烷基(例如Me))； (xii)-C(O)OR13；其中R13如上文所定義； (xiii)-S(O)2-C3-12環(huán)烷基； (xiv)-S(O)2-C1-6烷基 (xv)-S(O)2-氨基； (xvi)-C(O)-氨基； (xvii)C1-6烷酰基(例如COMe)；和 (xviii)C1-6烷氧基C1-6烷酰基。
當(dāng)芳基和雜芳基被取代時，更合適的取代基團選自C1-6烷基、C1-6氟烷基、鹵素、硝基、氨基、羥基和C1-6烷氧基。
當(dāng)碳環(huán)和雜環(huán)被取代時，更合適的取代基團選自C1-6烷基、C1-6氟烷基、鹵素、硝基、氨基、羥基、C1-6烷氧基和氧代。在一個實施方案中，碳環(huán)和雜環(huán)是未取代的。在另一實施方案中，碳環(huán)和雜環(huán)被一個或多個甲基基團取代。
適當(dāng)?shù)?，R1代表選自下述的基團-C1-12烷基、-C1-6烷基OC1-6烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，所述烷基、烯基或炔基中任一個可任選地被一個或多個鹵素(例如氟)基團或羥基取代；-C1-12烷基氨基、芳基、-芳基-芳基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基芳基-芳基、-C1-6烷基芳基-雜芳基、-C1-6烷基雜芳基-芳基、-C1-6烷基雜芳基-雜芳基、-C1-6烷基(芳基)2、-C1-6烷基(雜芳基)2、-C1-6烷基(雜芳基)(芳基)、-C1-6烷基O芳基、-C1-6烷基NR9芳基、-C2-6烯基芳基、-C2-6炔基芳基、雜芳基、-C1-6烷基雜芳基、-C1-6烷基(雜芳基)2、-C1-6烷基O雜芳基、-C1-6烷基NR9雜芳基、-C2-6烯基雜芳基、-C2-6炔基雜芳基、-C3-12碳環(huán)、-C1-6烷基C3-12碳環(huán)、-C1-6烷基OC3-12碳環(huán)、-C1-6烷基NR9C3-12碳環(huán)、-C2-6烯基C3-12碳環(huán)、-C2-6炔基C3-12碳環(huán)、-C3-12雜環(huán)、-C1-6烷基C3-12雜環(huán)、-C2-6烯基C3-12雜環(huán)和-C2-6炔基C3-12雜環(huán)；其中上述芳基、雜芳基、碳環(huán)和雜環(huán)中任一個任選地被取代。
最適當(dāng)?shù)?，R1代表選自下述的基團C1-12烷基(其任選地被一個或多個鹵素基團或被羥基取代)、-C1-6烷基(其任選地被羥基取代)-OC1-6烷基、-C1-12烷基氨基、芳基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基芳基-芳基、-C1-6烷基(芳基)2、-C1-6烷基O芳基、-C1-6烷基NR9芳基、-C1-6烷基NR9雜芳基、-雜芳基、-C1-6烷基雜芳基、-C3-12碳環(huán)、-C1-6烷基C3-12碳環(huán)、-C1-6烷基OC3-12碳環(huán)、-C1-6烷基NR9C3-12碳環(huán)、-C3-12雜環(huán)和-C1-6烷基C3-12雜環(huán)；其中上述芳基、雜芳基、碳環(huán)和雜環(huán)基團中任一個任選地被取代。
優(yōu)選地，R1代表選自下述的基團C1-12烷基(其任選地被羥基取代)；-C1-6烷基芳基(例如C1-2烷基芳基)；-C1-6烷基雜芳基(例如C1-2烷基雜芳基)；-C1-6烷基碳環(huán)(例如C1-2烷基碳環(huán))、-C1-12烷基氨基、-C1-6烷基(芳基)2(例如C1-3烷基(芳基)2)、-C1-6烷基NR9雜芳基、-C1-6烷基NR9C3-12碳環(huán)和-C1-6烷基雜環(huán)(例如C1-2烷基雜環(huán))。更優(yōu)選地，芳基代表任選取代的苯基；雜芳基代表任選取代的吡啶基、呋喃基、吡唑基、吡嗪基、吲哚基或咪唑基；碳環(huán)代表環(huán)烯基特別是環(huán)己烯基或環(huán)烷基特別是環(huán)己基；且雜環(huán)代表四氫呋喃或嗎啉基。對于芳基和雜芳基，優(yōu)選的取代基為一個或兩個選自下述的基團硝基、羥基、C1-6烷基(例如甲基)、鹵素(例如Br、Cl、F)，硝基、C1-6鹵代烷基(例如三氟甲基)，C1-6鹵代烷氧基(例如三氟甲氧基)和C1-6烷氧基(例如甲氧基)。還更優(yōu)選地，R1代表選自下述的基團任選地被羥基取代的C1-12烷基；-C1-6烷基芳基(例如C1-2烷基芳基)；和C1-6烷基雜芳基(例如C1-2烷基雜芳基)，特別地其中芳基代表任選地被選自下述的取代基(例如一個或兩個取代基)取代的苯基C1-6烷基(例如甲基)、鹵素(例如Br、Cl、F)、硝基、C1-6鹵代烷基(例如三氟甲基)和C1-6烷氧基(例如甲氧基)，且雜芳基代表任選地被選自C1-6烷基(例如甲基)或鹵素(例如Br、Cl、F)的取代基(例如一個或兩個取代基)取代的吡啶基、呋喃基、吡唑基、吡嗪基、吲哚基或咪唑基。
適當(dāng)?shù)兀琑9代表氫、甲基或乙基，更適當(dāng)?shù)貫闅浠蚣谆?，最適當(dāng)?shù)貫闅洹?br> 適當(dāng)?shù)?，R10代表氫、甲基或乙基，更適當(dāng)?shù)貫闅浠蚣谆钸m當(dāng)?shù)貫闅洹?br> 適當(dāng)?shù)?，R11代表氫、甲基或乙基，更適當(dāng)?shù)貫闅浠蚣谆?，最適當(dāng)?shù)貫闅洹?br> 適當(dāng)?shù)?，R12代表氫、甲基或乙基，更適當(dāng)?shù)貫闅浠蚣谆?，最適當(dāng)?shù)貫闅洹?br> 在本發(fā)明的一個實施方案中，R2代表C1-6烷基NR10R11。具體實例包括甲胺、乙胺(例如1-乙胺和2-乙胺)和丙胺(例如2-(1-甲基)-乙胺和3-丙胺，特別是3-丙胺)。當(dāng)R2代表C1-6烷基NR10R11時，適當(dāng)?shù)豏2為甲胺、乙胺或丙胺。一個有意義的R2基團是甲胺。另一有意義的R2基團是1-乙胺。又一有意義的R2基團是2-乙胺。另外一個有意義的R2是3-丙胺。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R2代表任選地N被R11取代的C3-6環(huán)烷基亞胺，并適當(dāng)?shù)卮鞢4-6環(huán)烷基亞胺，特別是氮雜環(huán)丁烷(例如1-氮雜環(huán)丁烷、2-氮雜環(huán)丁烷或3-氮雜環(huán)丁烷，特別是3-氮雜環(huán)丁烷)。
最適當(dāng)?shù)?，R2代表選自下述的基團 (a) (b)(c)(d)(e)



甲胺 1-乙胺 3-氮雜環(huán)丁烷 2-乙胺 3-丙胺 最有特別意義的R2基團是甲胺。
特別有意義的化合物是在實施例中描述的那些。
本發(fā)明的化合物的特別優(yōu)點 本發(fā)明的化合物可具有改善的穿過哺乳動物(優(yōu)選人類)的血腦屏障的能力，因此可特別適于治療神經(jīng)性障礙和/或CNS疾病。本發(fā)明的化合物穿過血腦屏障的能力在生物學(xué)實施例7中得到證實。
此外，與常規(guī)DP IV抑制劑相比，本發(fā)明的化合物可高度特異性地抗DP IV，即可具有更少或沒有抗DP IV-樣酶例如DP9的功效(effectivity)。本發(fā)明的化合物的高特異性在生物學(xué)實施例1中得到證實。
本發(fā)明的化合物可比常規(guī)DP IV抑制劑的細(xì)胞毒性更小。本發(fā)明的化合物的低細(xì)胞毒性在生物學(xué)實施例2中得到證實。
本發(fā)明的化合物能良好地轉(zhuǎn)運經(jīng)過Caco-2單層。本發(fā)明的化合物的穿過Caco-2單層的可轉(zhuǎn)運性在生物學(xué)實施例3中得到證實。
本發(fā)明的化合物可適于治療焦慮。本發(fā)明的化合物用于治療焦慮的適合性在生物學(xué)實施例4中得到證實。
本發(fā)明的化合物可適于改善精神分裂癥的社會行為和治療精神分裂癥。本發(fā)明的化合物用于改善精神分裂癥的社會行為和治療精神分裂癥的適合性可在如在生物學(xué)實施例5中所示的四階張量相遇試驗中得到證實。
本發(fā)明的化合物在體內(nèi)具有高生物利用度。本發(fā)明的化合物的生物利用度在生物學(xué)實施例6中得到證實。
藥物組合 在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供一種組合物，優(yōu)選藥物組合物，其包含至少一種DP IV抑制劑，并任選地包含至少一種其他藥劑，所述其他藥劑例如選自腦代謝改善藥、神經(jīng)保護劑、抗帕金森癥藥、淀粉樣蛋白沉積抑制劑、β淀粉樣蛋白合成抑制劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、抗精神病藥和抗多發(fā)性硬化藥。
最優(yōu)選地，所述DP IV抑制劑為本發(fā)明的式(I)的化合物。
更特別地，前述其他藥劑選自PEP-抑制劑、LiCl、谷氨酰胺?；h(huán)化酶(QC)抑制劑、DP IV或DP IV-樣酶的其他抑制劑、乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑、PIMT增強劑、β分泌酶抑制劑、γ分泌酶抑制劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制劑、TNFα抑制劑、毒蕈堿性M1受體拮抗劑、NMDA受體拮抗劑、σ-1受體抑制劑、組胺H3拮抗劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑或選自下述的藥劑antegren(那他珠單抗)、Neurelan(氨吡啶-SR)、campath(阿侖珠單抗)、IR 208、NBI 5788/MSP 771(替利莫肽)、紫杉醇、Anergix.MS(AG 284)、SH636、達(dá)芙文(Differin)(CD 271，阿達(dá)帕林)、BAY 361677(白介素-4)、基質(zhì)-金屬蛋白酶-抑制劑(例如BB76163、干擾素τ(滋養(yǎng)層素)和SAIK-MS。
尤其對于神經(jīng)變性疾病的治療，所述其他藥劑可選自谷氨酰胺?；h(huán)化酶(QC)抑制劑、脯氨酰內(nèi)肽酶(PEP)抑制劑、LiCl、二肽基氨肽酶抑制劑、DP IV或DP IV-樣酶的其他抑制劑、ACE抑制劑、PIMT增強劑、β分泌酶抑制劑、γ分泌酶抑制劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、PDE-4抑制劑、TNFα抑制劑、淀粉樣蛋白或淀粉樣肽沉積抑制劑、σ-1受體抑制劑和組胺H3拮抗劑。
而且，所述其他藥劑可以是例如選自下述的抗焦慮藥或抗抑郁藥 (a)苯二氮

類例如阿普唑侖、氯氮

、氯巴占、氯硝西泮、氯拉

酸、地西泮、氟地西泮、氯氟

酸(loflazepate)、勞拉西泮、甲喹酮、奧沙西泮、普拉西泮、氯

酸鉀， (b)選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI’s)，例如西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、依他普侖、舍曲林、帕羅西汀， (c)三環(huán)抗憂郁藥，例如阿米替林(amitryptiline)、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙咪嗪， (d)單胺氧化酶(MAO)抑制劑， (e)阿扎哌隆類，例如丁螺環(huán)酮、坦度螺酮(tandopsirone)， (f)5-羥色胺-去甲腎上腺素重攝取抑制劑(SNRI’s)，例如文拉法辛、度洛西汀， (g)米氮平， (h)去甲腎上腺素重攝取抑制劑(NRI’s)，例如瑞波西汀， (i)安非他酮(Bupropione)， (j)萘法唑酮， (k)β-阻滯劑， (1)NPY-受體配體NPY激動劑或拮抗劑。
在又一實施方案中，所述其他藥劑可為例如選自下述的抗多發(fā)性硬化藥 a)二氫乳清酸脫氫酶抑制劑，例如SC-12267、特立氟胺、MNA-715、HMR-1279(與HMR-1715、MNA-279同義)， b)自身免疫抑制劑，例如laquinimod， c)紫杉醇， d)抗體，例如AGT-1，抗粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)單克隆抗體、蛋白質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑(Nogo receptor modulators)、ABT-874、阿侖珠單抗(CAMPATH)、抗-OX40抗體、CNTO-1275、DN-1921、那他珠單抗(與AN-100226、Antegren、VLA-4 Mab同義)、達(dá)珠單抗(與賽尼哌(Zenepax)、Ro-34-7375、SMART抗Tac同義)、J-695、普立昔單抗(與Centara、CEN-000029、cM-T412同義)、MRA、Dantes、抗-IL-12-抗體， e)肽核酸(PNA)制劑，例如reticulose， f)干擾素α，例如Alfaferone、人α干擾素(與Omniferon、α-Leukoferon同義)， g)干擾素β，例如Frone、干擾素β-1a樣Avonex(干擾素β-1a粉針劑)、Betron(利比)、干擾素β類似物、干擾素β-轉(zhuǎn)鐵蛋白融合蛋白、重組干擾素β-1b樣Betaseron(重組干擾素β-1b)、 h)干擾素τ， i)肽，例如AT-008、AnergiX.MS、Immunokine(α-Immunokine-NNSO3)、環(huán)肽如ZD-7349， j)治療性酶，例如可溶性CD8(sCD8)， k)編碼多發(fā)性硬化-特異性自身抗原的質(zhì)粒和編碼細(xì)胞因子的質(zhì)粒，例如BHT-3009， 1)TNF-α抑制劑，例如BLX-1002、沙立度胺、SH-636， m)TNF拮抗劑，例如索利司他、來那西普(與RO-45-2081、Tenefuse同義)、奧那西普(sTNFR1)、CC-1069， n)TNFα，例如依那西普(與Enbrel(依那西普的商品名)，TNR-001同義)， o)CD28拮抗劑，例如阿巴他塞， p)Lck酪氨酸激酶抑制劑， q)組織蛋白酶K抑制劑， r)靶向神經(jīng)元的膜轉(zhuǎn)運蛋白?；撬岷椭参镅苌拟}蛋白酶抑制劑亮肽素的類似物，例如Neurodur， s)趨化因子受體-1(CCR1)拮抗劑，例如BX-471， t)CCR2拮抗劑， u)AMPA受體拮抗劑，例如ER-167288-01和ER-099487、E-2007、他侖帕奈， v)鉀通道阻滯藥，例如氨吡啶， w)VLA-4/VCAM相互作用的甲苯磺酰基-脯氨酸-苯丙氨酸小分子拮抗劑，例如TBC-3342， x)細(xì)胞粘附分子抑制劑，例如TBC-772， y)反義寡核苷酸，例如EN-101， z)結(jié)合肥大細(xì)胞受體的游離的免疫球蛋白輕鏈(IgLC)的拮抗劑，例如F-991， aa)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)性抗原，例如Apogen MS(凋亡原MS)， bb)α-2腎上腺素受體激動劑，例如替扎尼定(與Zanaflex(鹽酸替扎尼定)、Ternelin、Sirdalvo、Sirdalud(松得樂)、Mionidine同義)， cc)L-酪氨酸、L-賴氨酸、L-谷氨酸和L-丙氨酸的共聚物，例如格拉默乙酸酯(與Copaxone、COP-1、共聚物-1同義)， dd)拓?fù)洚悩?gòu)酶II調(diào)節(jié)劑，例如鹽酸米托蒽醌， ee)腺苷脫氨酶抑制劑，例如克拉屈濱(與Leustatin(克拉立平)、Mylinax、RWJ-26251同義)， ff)白介素-10，例如伊洛白介素(與Tenovil、Sch-52000、CSIF同義)， gg)白介素-12拮抗劑，例如利索茶堿(與CT-1501R、LSF、lysofylline同義)， hh)Ethanaminum，例如SRI-62-834(與CRC-8605、NSC-614383同義)， ii)免疫調(diào)節(jié)劑，例如SAIK-MS、PNU-156804、甲胎蛋白肽(AFP)、IPDS， jj)類視色素受體激動劑，例如阿達(dá)帕林(與Differin(達(dá)芙文)、CD-271同義)， kk)TGF-β，例如GDF-1(生長和分化因子1)， ll)TGF-β-2，例如BetaKine， mm)MMP抑制劑，例如glycomed， nn)磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，例如RPR-122818， oo)嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑，例如9-(3-吡啶基甲基)-9-去氮雜鳥嘌、培得星(與BCX-34，TO-200同義)， pp)α-4/β-1整聯(lián)蛋白拮抗劑，例如ISIS-104278， qq)反義α4整聯(lián)蛋白(CD49d)，例如ISIS-17044，ISIS-27104， rr)細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑，例如核苷、ICN-17261， ss)細(xì)胞因子抑制劑， tt)熱激蛋白疫苗，例如HSPPC-96， uu)神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白生長因子，例如GGF-2(與神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白、神經(jīng)膠質(zhì)生長因子2同義)， vv)組織蛋白酶S-抑制劑， ww)溴匹立明類似物，例如PNU-56169、PNU-63693， xx)單核細(xì)胞化學(xué)吸引蛋白質(zhì)-1抑制劑，例如苯并咪唑如MCP-1抑制劑、LKS-1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386。
在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供一種組合物，優(yōu)選藥物組合物，其包含至少一種式1的化合物，并任選地包含至少一種選自上文提及的抗多發(fā)性硬化藥。
合適的PIMT增強劑的實例為分別描述在WO 98/15647和WO03/057204中的10-氨基脂肪基(aminoaliphatyl)-二苯并[b，f]氧雜環(huán)庚三烯。根據(jù)本發(fā)明的更有用的物質(zhì)為在WO 2004/039773中描述的PIMT活性的調(diào)節(jié)劑。
合適的PIMT增強劑的實例為下述通式的10-氨基脂肪基-二苯并[b，f]氧雜卓
如在WO 98/15647和WO 03/057204中描述的，其中alk為二價脂肪族基團，R為未取代的或被一價脂肪族和/或芳香脂肪族基團單取代的或二取代的或被二價脂肪族基團二取代的氨基，且R1、R2、R3和R4各自互相獨立地為氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基。
WO 98/15647公開了上述化合物用于調(diào)節(jié)PIMT的活性以特異性地提高或預(yù)防細(xì)胞中細(xì)胞凋亡過程的方法。
WO 03/057204公開了上述化合物用于預(yù)防或減輕哺乳動物中自身免疫反應(yīng)的方法，其可以通過PIMT的活性起作用。
PIMT活性的其他調(diào)節(jié)劑為通式I-IV的化合物
其中取代基R1-R5、(R3)p、(R6)p、X、Y和Z的定義描述在WO 2004/039773中。
WO 2004/039773公開了上述化合物用于預(yù)防或減輕糖尿病、自身免疫性疾病和神經(jīng)變性疾病的方法，其可以通過活化PIMT和/或3-磷酸甘油醛脫氫酶的活性起作用。
將WO 98/15647、WO 03/057204和WO 2004/039773以其全部引入本文作為參考，并作為本發(fā)明中有關(guān)在其中描述的包含本發(fā)明的化合物的藥物組合的化合物的合成和用途的一部分。
β分泌酶抑制劑及包含這樣的抑制劑的組合物描述在例如WO 03/059346、WO 2006/099352、WO 2006/078576、WO 2006/060109、WO 2006/057983、WO 2006/057945、WO 2006/055434、WO 2006/044497、WO 2006/034296、WO 2006/034277、WO 2006/029850、WO 2006/026204、WO 2006/014944、WO 2006/014762、WO 2006/002004、US 7,109,217、WO 2005/113484、WO 2005/103043、WO 2005/103020、WO 2005/065195、WO 2005/051914、WO 2005/044830、WO 2005/032471、WO 2005/018545、WO 2005/004803、WO 2005/004802、WO 2004/062625、WO 2004/043916、WO 2004/013098、WO 03/099202、WO03/043987、WO 03/039454、US6,562,783、WO 02/098849和WO 02/096897中。
為了本發(fā)明的目的，β分泌酶抑制劑的合適的實例為WY-25105(Wyeth)；Posiphen、(+)-苯羥基丙氨酸((+)-phenserine)(TorreyPines/NIH)；LSN-2434074、LY-2070275、LY-2070273、LY-2070102(Eli Lilly & Co.)；PNU-159775A、PNU-178025A、PNU-17820A、PNU-33312、PNU-38773、PNU-90530(Elan/Pfizer)；KMI-370、KMI-358、kmi-008(Kyoto University)；OM-99-2、OM-003(Athenagen Inc.)；AZ-12304146(AstraZeneca/Astex)；GW-840736X(GlaxoSmithKline plc.)和DNP-004089(De Novo Pharmaceuticals Ltd.)。
γ分泌酶抑制劑及包含這樣的抑制劑的組合物描述在例如WO2005/008250、WO2006/004880、US 7,122,675、US 7,030,239、US6,992,081、US 6,982,264、WO2005/097768、WO2005/028440、WO2004/101562、US 6,756,511、US 6,683,091、WO03/066592、WO03/014075、WO03/013527、WO02/36555、WO01/53255、US7,109,217、US 7,101,895、US 7,049,296、US 7,034,182、US 6,984,626、WO2005/040126、WO2005/030731、WO2005/014553、US 6,890,956，EP1334085，EP 1263774、WO2004/101538、WO2004/00958、WO2004/089911、WO2004/073630、WO2004/069826、WO2004/039370、WO2004/031139、WO2004/031137、US 6,713,276、US 6,686,449、WO03/091278、US 6,649,196、US 6,448,229、WO01/77144和WO01/66564中。
為了本發(fā)明的目的，合適的γ分泌酶抑制劑為GSI-953、WAY-GSI-A、WAY-GSI-B(Wyeth)；MK-0752、MRK-560、L-852505、L-685-458、L-852631、L-852646(Merck & Co.Inc.)；LY-450139、LY-411575、AN-37124(Eli Lilly & Co.)；BMS-299897、BMS-433796(Bristol-Myers Squibb Co.)；E-2012(Eisai Co.Ltd.)；EHT-0206、EHT-206(ExonHit Therapeutics SA)和NGX-555(TorreyPines Therapeutics Inc.)。
合適的β和/或γ分泌酶的抑制劑及包含這樣的抑制劑的組合物描述在例如GB 2 385 124、GB 2 389 113、US 2002-115616、WO 01/87293、WO03/057165、WO 2004/052348和WO 2004/062652中。將這些參考文獻以其全部引入本文作為參考，并作為本發(fā)明中有關(guān)在其中描述的包含本發(fā)明的化合物的藥物組合的化合物和組合物的合成、生產(chǎn)及用途的一部分。
有效的選擇性的和細(xì)胞可滲透的γ分泌酶抑制劑為具有下式的(5S)-(叔丁氧基羰基氨基)-6-苯基-(4R)羥基-(2R)-芐基己酰基)-L-亮氨酸-L-苯丙氨酸-酰胺
有效的β分泌酶抑制劑為下式的PNU-33312
為了本發(fā)明的目的，合適的β淀粉樣蛋白合成抑制劑為例如Bisnorcymserine(Axonyx Inc.)；(R)-氟比洛芬(MCP-7869；Flurizan)(MyriadGenetics)；硝基氟比洛芬(NicOx)；BGC-20-0406(Sankyo Co.Ltd.)和BGC-20-0466(BTG plc.)。
為了本發(fā)明的目的，合適的淀粉樣蛋白沉積抑制劑為例如SP-233(Samaritan Pharmaceuticals)；AZD-103(Ellipsis Neurotherapeutics Inc.)；AAB-001(Bapineuzumab)、AAB-002、ACC-001(Elan Corp plc.)；初乳素(Colostrinin)(ReGen Therapeutics plc.)；AdPEDI-(淀粉樣蛋白-β1-6)11)(Vaxin Inc.)；MPI-127585、MPI-423948(Mayo Foundation)；SP-08(Georgetown University)；ACU-5A5(Acumen/Merck)；轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(StateUniversity of New York)；PTI-777、DP-74、DP68、Exebryl(ProteoTech Inc.)；m266(Eli Lilly & Co.)；EGb-761(Dr.Willmar Schwabe GmbH)；SPI-014(Satori Pharmaceuticals Inc.)；ALS-633，ALS-499(Advanced Life SciencesInc.)；AGT-160(ArmaGen Technologies Inc.)；TAK-070(TakedaPharmaceutical Co.Ltd.)；CHF-5022、CHF-5074、CHF-5096和CHF-5105(Chiesi Farmaceutici SpA.)。
為了本發(fā)明的目的，合適的PDE-4抑制劑為例如多索茶堿(InstitutoBiologico Chemioterapica ABC SpA.)；idudilast滴眼劑、泰魯司特、異丁司特(Kyorin Pharmaceutical Co.Ltd.)；茶堿(Elan Corp.)；西洛司特(GlaxoSmithKline plc.)；Atopik(Barrier Therapeutics Inc.)；妥非司特、CI-1044，PD-189659、CP-220629、PDE 4d抑制劑BHN(Pfizer Inc.)；阿羅茶堿、LAS-37779(Almirall Prodesfarma SA.)；羅氟司特，羥基普馬芬群(AltanaAG)，替托司特(Otska Pharmaceutical Co.Ltd.)；CC-10004(Celgene Corp.)；HT-0712、IPL-4088(Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.)；MEM-1414、MEM-1917(Memory Pharmaceuticals Corp.)；oglemilast、GRC-4039(GlenmarkPharmaceuticals Ltd.)；AWD-12-281、ELB-353、ELB-526(Elbion AG)；EHT-0202(ExonHit Therapeutics SA.)；ND-1251(Neuro3d SA.)；4AZA-PDE4(4 AZA Bioscience NV.)；AVE-8112(Sanofi-Aventis)；CR-3465(RottapharmSpA.)；GP-0203、NCS-613(Centre National de la Recherche Scientifique)；KF-19514(Kyowa Hakko Kogyo Co.Ltd.)；ONO-6126(Ono PharmaceuticalCo.Ltd.)；OS-0217(Dainippon Pharmaceutical Co.Ltd.)；IBFB-130011、IBFB-150007、IBFB-130020、IBFB-140301(IBFB Pharma GmbH)；IC-485(ICOS Corp.)；RBx-14016和RBx-11082(Ranbaxy Laboratories Ltd.)。
合適的PDE-4抑制劑為例如在下表中顯示的

更合適的PDE-4-抑制劑為咯利普蘭。
MAO抑制劑和包含這樣的抑制劑的組合物描述在例如WO2006/091988、WO2005/007614、WO2004/089351、WO01/26656、WO01/12176、WO99/57120、WO99/57119、WO99/13878、WO98/40102、WO98/01157、WO96/20946、WO94/07890和WO92/21333中。
為了本發(fā)明的目的，合適的MAO-抑制劑為例如利奈唑胺(PharmaciaCorp.)；RWJ-416457(RW Johnson Pharmaceutical Research Institute)；布地品(Altana AG)；GPX-325(BioResearch Ireland)；異卡波肼；苯乙肼；反苯環(huán)丙胺；indantadol(Chiesi Farmaceutici SpA.)；嗎氯貝胺(Roche Holding AG)；SL-25.1131(Sanofi-Synthelabo)；CX-1370(Burroughs Wellcome Co.)；CX-157(Krenitsky Pharmaceuticals Inc.)；去氧鴨嘴花堿(desoxypeganine)(HFArzneimittelforschung GmbH & Co.KG)；二苯美倫(Mitsubishi-TokyoPharmaceuticals Inc.)；RS-1636(Sankyo Co.Ltd.)；乙磺普隆(BASF AG)；雷沙吉蘭(Teva Pharmaceutical Industries Ltd.)；ladostigil(Hebrew University ofJerusalem)；沙芬酰胺(safinamide)(Pfizer)和NW-1048(NewronPharmaceuticals SpA.)。
合適的MAO-抑制劑為下式的化合物ladostigil
合適的組胺H3拮抗劑為例如在下表中顯示的


PEP抑制劑和包含這樣的抑制劑的組合物描述在例如JP 01042465、JP03031298、JP 04208299、WO 00/71144、US 5847155；JP 09040693、JP10077300、JP 05331072、JP 05015314、WO 95/15310、WO 93/00361、EP0556482、JP 06234693、JP 01068396、EP 0709373、US 5,965,556、US5,756,763、US 6,121,311、JP 63264454、JP 64000069、JP 63162672、EP0268190、EP 0277588、EP 0275482、US 4,977,180、US 5,091,406、US4,983,624、US 5,112,847、US 5,100,904、US 5,254,550、US 5,262,431、US5,340,832、US 4,956,380、EP 0303434、JP 03056486、JP 01143897、JP1226880、EP 0280956、US 4,857,537、EP 0461677、EP 0345428、JP 02275858、US 5506256、JP 06192298、EP 0618193、JP 03255080、EP 0468469、US5118811、JP 05025125、WO 93/13065、JP 05201970、WO 94/12474、EP0670309、EP 0451547、JP 06339390、US 5,073,549、US 4,999,349、EP0268281、US 4,743,616、EP 0232849、EP 0224272、JP 62114978、JP 62114957、US 4,757,083、US 4,810,721、US 5,198,458、US 4,826,870、EP 0201742、EP 0201741、US 4,873,342、EP 0172458、JP 61037764、EP 0201743、US4,772,587、EP 0372484、US 5,028,604、WO 91/18877、JP 04009367、JP04235162、US 5,407,950、WO 95/01352、JP 01250370、JP 02207070、US5,221,752、EP 0468339、JP 04211648、WO 99/46272、WO 2006/058720和PCT/EP2006/061428中。
對于本發(fā)明而言，合適的脯氨酰內(nèi)肽酶抑制劑為例如Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-苯并噻唑(Probiodrug)、Z-321(ZeriaPharmaceutical Co Ltd.)；ONO-1603(Ono Pharmaceutical Co Ltd)；JTP-4819(Japan Tobacco Inc.)和S-17092(Servier)。
合適的脯氨酰內(nèi)肽酶(PEP)抑制劑為例如脯氨酸的化學(xué)衍生物或包含末端脯氨酸的小肽。已證明芐氧基羰基-脯氨酰-脯氨醛是所述酶的特異性過渡態(tài)抑制劑(Wilk，S.和Orloeski，M.，J.Neurochem.，41，69(1983)，F(xiàn)riedman等人，Neurochem.，42，237(1984))。L-脯氨酸或L-丙基吡咯烷的N端取代(Atack等人，Eur.J.of Pharm.，205，157-163(1991)，JP 03 56,460，EP384,341)以及包含在羧基端的脯氨醛的N-芐氧基羰基(Z)二肽的變型已被作為脯氨酰內(nèi)肽酶抑制劑合成(Nishikata等人，Chem.Pharm.Bull.34(7)，2931-2936(1986)，Baker，A.等人，Bioorganic & Medicinal Chem.Letts.，1(11)，585-590(1991))。已報道了母核結(jié)構(gòu)的噻莫西酸、噻唑烷和氧代吡咯烷取代抑制脯氨酰內(nèi)肽酶(Tsuru等人，J.Biochem.，94，1179(1988)，Tsuru等人，J.Biochem.，104，580-586(1988)，Saito等人，J.Enz.Inhib.5，51-75(1991)，Uchida，I.等人，PCT國際申請WO 90 12,005，JP 03 56,461，JP 03 56,462)。類似地，已制成羧基端脯氨酸的各種修飾，包括各種氟化酮衍生物(Henning，EP4,912,127)。氟化酮衍生物的一般合成描述在(Angelastro，M.R.等人，Tetrahedron Letters33(23)，3265-3268(1992))中。已證實其他化合物比如?；?脯氨酸或?；?脯氨酸的氯甲基酮衍生物(Z-Gly-Pro-CH2Cl)可通過烷基化所述酶的活性部位來抑制酶(Yoshimoto，T等人，Biochemistry16，2942(1977))。
EP-A-0 286 928公開了用作丙基內(nèi)肽酶抑制劑的2-?；量┩檠苌?。
根據(jù)本發(fā)明的更多合適的脯氨酰內(nèi)肽酶抑制劑為例如Fmoc-Ala-Pyrr-CN和下列那些


根據(jù)本發(fā)明的更合適的脯氨酰內(nèi)肽酶抑制劑公開在JP 01042465、JP03031298、JP 04208299、WO 0071144、US 5847155；JP 09040693、JP10077300、JP 05331072、JP 05015314、WO 9515310、WO 9300361、EP0556482、JP 06234693、JP 01068396、EP 0709373、US 5965556、US 5756763、US 6121311、JP 63264454、JP 64000069、JP 63162672、EP 0268190、EP0277588、EP 0275482、US 4977180、US 5091406、US 4983624、US 5112847、US 5100904、US 5254550、US 5262431、US 5340832、US 4956380、EP0303434、JP 03056486、JP 01143897、JP 1226880、EP 0280956、US 4857537、EP 0461677、EP 0345428、JP 02275858、US 5506256、JP 06192298、EP0618193、JP 03255080、EP 0468469、US 5118811、JP 05025125、WO 9313065、JP 05201970、WO 9412474、EP 0670309、EP 0451547、JP 06339390、US5073549、US 4999349、EP 0268281、US 4743616、EP 0232849、EP 0224272、JP 62114978、JP 62114957、US 4757083、US 4810721、US 5198458、US4826870、EP 0201742、EP 0201741、US 4873342、EP 0172458、JP 61037764、EP 0201743、US 4772587、EP 0372484、US 5028604、WO 9118877、JP04009367、JP 04235162、US 5407950、WO 9501352、JP 01250370、JP02207070、US 5221752、EP 0468339、JP 04211648和WO 9946272中，本文將其中的教導(dǎo)，特別是有關(guān)這些抑制劑、它們的定義、用途及它們的制備以其全部引入本文作為參考。
最優(yōu)選下式的PEP-抑制劑
該化合物公開在US2005/0171112中，將其中公開的內(nèi)容引入本文作為參考。
根據(jù)本發(fā)明可與QC-抑制劑組合使用的其他合適的化合物為NPY、NPY模擬物或NPY激動劑或拮抗劑或NPY受體的配體。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的為NPY受體的拮抗劑。
所述NPY受體的合適的配體或拮抗劑為3a，4，5，9b-四氫-1h-苯并[e]吲哚-2-基胺-衍生的化合物，如在WO 00/68197中所公開。
可提及的NPY受體拮抗劑包括公開在歐洲專利申請EP 0 614 911、EP0 747 357、EP 0 747 356和EP 0 747 378；國際專利申請WO 9417035、WO 9719911、WO 9719913、WO 9612489、WO 9719914、WO 9622305、WO 9640660、WO 9612490、WO 9709308、WO 9720820、WO 9720821、WO 9720822、WO 9720823、WO 9719682、WO 9725041、WO 9734843、WO 9746250、WO 9803492、WO 9803493、WO 9803494和WO9807420；WO 0030674、美國專利5552411，5663192和5567714；6114336、日本專利申請JP09157253；國際專利申請WO 9400486，WO9312139，WO 9500161和WO 9915498；美國專利5328899；德國專利申請DE 393 97 97；歐洲專利申請EP 355 794和EP 355 793；以及日本專利申請JP 06116284和JP 07267988中，將文件中所有公開的內(nèi)容引入本文作為參考。優(yōu)選的NPY拮抗劑包括特別地公開在這些專利文獻中的那些化合物。更優(yōu)選的化合物包括氨基酸和非基于肽的NPY拮抗劑。可提及的氨基酸和非基于肽的NPY拮抗劑包括在歐洲專利申請EP 0 614 911、EP 0 747 357、EP 0 747 356和EP 0 747 378；國際專利申請WO 9417035、WO 9719911、WO 9719913、WO 9612489、WO 9719914、WO 9622305、WO 9640660、WO 9612490、WO 9709308、WO 9720820、WO 9720821、WO 9720822、WO 9720823、WO 9719682、WO 9725041、WO 9734843、WO 9746250、WO 9803492、WO 9803493、WO 9803494、WO 9807420和WO9915498；美國專利5552411、5663192和5567714；以及日本專利申請JP09157253中公開的那些。優(yōu)選的氨基酸和非基于肽的NPY拮抗劑包括特別公開在這些專利文獻中的那些化合物。
特別優(yōu)選的化合物包括氨基酸系NPY拮抗劑?？商峒暗陌被嵯祷衔锇ㄔ趪H專利申請WO 9417035、WO 9719911、WO 9719913、WO9719914或優(yōu)選WO 9915498中公開的那些。優(yōu)選的氨基酸系NPY拮抗劑包括特別公開在這些專利文獻中的那些，例如BIBP3226，特別是(R)-N2-(二苯基乙?；?-(R)-N-[1-(4-羥基-苯基)乙基]精氨酸酰胺(國際專利申請WO 9915498的實施例4)。
M1受體激動劑和包含這樣的抑制劑的組合物描述在例如WO2004/087158、WO91/10664中。
為了本發(fā)明而言的目的，合適的M1受體拮抗劑為例如CDD-0102(Cognitive Pharmaceuticals)；西維美林(Evoxac)(Snow Brand Milk ProductsCo.Ltd.)；NGX-267(TorreyPines Therapeutics)；沙可美林(GlaxoSmithKline)；阿伐美林(H Lundbeck A/S)；LY-593093(Eli Lilly & Co.)；VRTX-3(VertexPharmaceuticals Inc.)；WAY-132983(Wyeth)和CI-101/(PD-151832)(PfizerInc.)。
包含這樣的抑制劑的乙酰膽堿酯酶抑制劑和包含這樣的抑制劑的組合物描述在例如WO2006/071274、WO2006/070394、WO2006/040688、WO2005/092009、WO2005/079789、WO2005/039580、WO2005/027975、WO2004/084884、WO2004/037234、WO2004/032929、WO03/101458、WO03/091220、WO03/082820、WO03/020289、WO02/32412、WO01/85145、WO01/78728、WO01/66096、WO00/02549、WO01/00215、WO00/15205、WO00/23057、WO00/33840、WO00/30446、WO00/23057、WO00/15205、WO00/09483、WO00/07600、WO00/02549、WO99/47131、WO99/07359、WO98/30243、WO97/38993、WO97/13754、WO94/29255、WO94/20476、WO94/19356、WO93/03034和WO92/19238中。
為了本發(fā)明的目的，合適的乙酰膽堿酯酶抑制劑為例如多奈哌齊(EisaiCo.Ltd.)；利斯的明(Novartis AG)；(-)-苯羥基丙氨酸(TorreyPinesTherapeutics)；ladostigil(Hebrew University of Jerusalem)；石杉堿甲(MayoFoundation)；加蘭他敏(Johnson & Johnson)；Memoquin(Universita diBologna)；SP-004(Samaritan Pharmaceuticals Inc.)；BGC-20-1259(Sankyo Co.Ltd.)；毒扁豆堿(Forest Laboratories Inc.)；NP-0361(Neuropharma SA)；ZT-1(Debiopharm)；他克林(Warner-Lambert Co.)；美曲膦酯(Bayer Corp.)和INM-176(WhanIn)。
NMDA受體拮抗劑和包含這樣的抑制劑的組合物描述在例如WO2006/094674、WO2006/058236、WO2006/058059、WO2006/010965、WO2005/000216、WO2005/102390、WO2005/079779、WO2005/079756、WO2005/072705、WO2005/070429、WO2005/055996、WO2005/035522、WO2005/009421、WO2005/000216、WO2004/092189、WO2004/039371、WO2004/028522、WO2004/009062、WO03/010159、WO02/072542、WO02/34718、WO01/98262、WO01/94321、WO01/92204、WO01/81295、WO01/32640、WO01/10833、WO01/10831、WO00/56711、WO00/29023、WO00/00197、WO99/53922、WO99/48891、WO99/45963、WO99/01416、WO99/07413、WO99/01416、WO98/50075、WO98/50044、WO98/10757、WO98/05337、WO97/32873、WO97/23216、WO97/23215、WO97/23214、WO96/14318、WO96/08485、WO95/31986、WO95/26352、WO95/26350、WO95/26349、WO95/26342、WO95/12594、WO95/02602、WO95/02601、WO94/20109、WO94/13641、WO94/09016和WO93/25534中。
為了本發(fā)明的目的，合適的NMDA受體拮抗劑為例如美金剛(Merz &Co.GmbH)；托吡酯(Johnson & Johnson)；AVP-923(Neurodex)(Center forNeurologic Study)；EN-3231(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.)；neramexane(MRZ-2/579)(Merz and Forest)；CNS-5161(CeNeSPharmaceuticals Inc.)；地塞比諾(HU-211；Sinnabidol；PA-50211)(Pharmos)；EpiCept NP-1(Dalhousie University)；indantadol(V-3381；CNP-3381)(Vernalis)；perzinfotel(EAA-090，WAY-126090，EAA-129)(Wyeth)；RGH-896(Gedeon Richter Ltd.)；曲索羅地(CP-101606)，besonprodil(PD-196860，CI-1041)(Pfizer Inc.)；CGX-1007(Cognetix Inc.)；delucemine(NPS-1506)(NPS Pharmaceuticals Inc.)；EVT-101(Roche Holding AG)；阿坎酸(Synchroneuron LLC.)；CR-3991、CR-2249、CR-3394(Rottapharm SpA.)；AV-101(4-Cl-犬尿氨酸(4-Cl-KYN))、7-氯-犬尿烯酸(7-Cl-KYNA)(VistaGen)；NPS-1407(NPSPharmaceuticalsInc.)；YT-1006(YauponTherapeutics Inc.)；ED-1812(Sosei R&D Ltd.)；himantane(hydrochlorideN-2-(金剛烷基)-六亞甲基-亞胺)(RAMS)；Lancicemine(AR-R-15896)(AstraZeneca)；EVT-102、Ro-25-6981和Ro-63-1908(Hoffmann-La RocheAG/Evotec)。
DPIV-抑制劑和包含這樣的抑制劑的組合物描述在例如US6,011,155；US 6,107,317；US 6,110,949；US 6,124,305；US 6,172,081；WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、DE19834591、WO97/40832、WO95/15309、WO98/19998、WO00/07617、WO99/38501、WO99/46272、WO99/38501、WO01/68603、WO01/40180、WO01/81337、WO01/81304、WO01/55105、WO02/02560、WO01/34594、WO02/38541、WO02/083128、WO03/072556、WO03/002593、WO03/000250、WO03/000180、WO03/000181、EP1258476、WO03/002553、WO03/002531、WO03/002530、WO03/004496、WO03/004498、WO03/024942、WO03/024965、WO03/033524、WO03/035057、WO03/035067、WO03/037327、WO03/040174、WO03/045977、WO03/055881、WO03/057144、WO03/057666、WO03/068748、WO03/068757、WO03/082817、WO03/101449、WO03/101958、WO03/104229、WO03/74500、WO2004/007446、WO2004/007468、WO2004/018467、WO2004/018468、WO2004/018469、WO2004/026822、WO2004/032836、WO2004/033455、WO2004/037169、WO2004/041795、WO2004/043940、WO2004/048352、WO2004/050022、WO2004/052850、WO2004/058266、WO2004/064778、WO2004/069162、WO2004/071454、WO2004/076433、WO2004/076434、WO2004/087053、WO2004/089362、WO2004/099185、WO2004/103276、WO2004/103993、WO2004/108730、WO2004/110436、WO2004/111041、WO2004/112701、WO2005/000846、WO2005/000848、WO2005/011581、WO2005/016911、WO2005/023762、WO2005/025554、WO2005/026148、WO2005/030751、WO2005/033106、WO2005/037828、WO2005/040095、WO2005/044195、WO2005/047297、WO2005/051950、WO2005/056003、WO2005/056013、WO2005/058849、WO2005/075426、WO2005/082348、WO2005/085246、WO2005/087235、WO2005/095339、WO2005/095343、WO2005/095381、WO2005/108382、WO2005/113510、WO2005/116014、WO2005/116029、WO2005/118555、WO2005/120494、WO2005/121089、WO2005/121131、WO2005/123685、WO2006/995613；WO2006/009886；WO2006/013104；WO2006/017292；WO2006/019965；WO2006/020017；WO2006/023750；WO2006/039325；WO2006/041976；WO2006/047248；WO2006/058064；WO2006/058628；WO2006/066747；WO2006/066770和WO2006/068978中。
為了本發(fā)明的目的，合適的DP IV-抑制劑為例如西他列汀(Sitagliptin)、去氟西他列汀(Merck & Co.Inc.)；維格列汀、DPP-728、SDZ-272-070(Novartis)；ABT-279、ABT-341(Abbott Laboratories)；denagliptin、TA-6666(GlaxoSmithKline plc.)；SYR-322(Takeda San Diego Inc.)；talabostat(PointTherapeutics Inc.)；Ro-0730699、R-1499、R-1438(Roche Holding AG)；FE-999011(Ferring Pharmaceuticals)；TS-021(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd.)；GRC-8200(Glenmark Pharmaceuticals Ltd.)；ALS-2-0426(AlantosPharmaceuticals Holding Inc.)；ARI-2243(Arisaph Pharmaceuticals Inc.)；SSR-162369(Sanofi-Synthelabo)；MP-513(Mitsubishi Pharma Corp.)；DP-893、CP-867534-01(Pfizer Inc.)；TSL-225，TMC-2A(Tanabe Seiyaku Co.Ltd.)；PHX-1149(Phenomenix Corp.)；saxagliptin(Bristol-Myers Squibb Co.)；PSN-9301((OSI)Prosidion)、S-40755(Servier)；KRP-104(ActivX BiosciencesInc.)；sulphostin(Zaidan Hojin)；KR-62436(Korea Research Institute ofChemical Technology)；P32/98；BI-A、BI-B(Boehringer Ingelheim Corp.)；SK-0403(Sanwa Kagaku Kenkyusho Co.Ltd.)和NNC-72-2138(Novo NordiskA/S)。
其他優(yōu)選的DP IV-抑制劑為 (i)二肽樣化合物，公開在WO 99/61431中，例如N-纈氨酰脯氨酰、O-苯甲酰羥胺、丙氨酰吡咯烷、異亮氨?；邕蛲槿鏛-別-異亮氨酰噻唑烷、L-蘇-異亮氨?；量┩榧捌潲}，特別是富馬酸鹽和L-別-異亮氨酰吡咯烷及其鹽； (ii)肽結(jié)構(gòu)，公開在WO 03/002593，例如三肽； (iii)肽基酮，公開在WO 03/033524中； (vi)取代的氨基酮，公開在WO 03/040174中； (v)局部活性的DP IV-抑制劑，公開在WO 01/14318中； (vi)DP IV-抑制劑的前藥，公開在WO 99/67278和WO 99/67279中；和 (v)谷氨酰胺酰基DP IV-抑制劑，公開在WO 03/072556和WO2004/099134中。
QC的抑制劑描述在WO 2004/098625、WO 2004/098591、WO2005/039548和WO 2005/075436中。
為了避免疑問，將在上述出版物的每篇中公開的實施例特別以其全部地引入本文作為參考(如各自公開的化合物)，特別是關(guān)于其結(jié)構(gòu)、其定義、其用途及其制備。
在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供一種組合物，優(yōu)選藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明的化合物，并任選地包含至少一種選自下述的抗糖尿病藥物 (a)其他DP IV-抑制劑 (b)胰島素增敏劑，選自 (i)PPAR激動劑， (ii)雙胍，例如二甲雙胍，和 (iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑； (c)胰島素和胰島素模擬物； (d)磺酰脲類及其他促胰島素分泌劑； (e)α-糖苷酶抑制劑； (f)胰高血糖素受體激動劑； (g)GLP-1；GLP-1模擬物，例如NN-2211(來自Novo Nordisk的利拉糖肽)和GLP-1受體激動劑； (h)GLP-2；GLP-2模擬物，例如ALX-0600(來自NPS Allelix Corp.的替度魯肽)和GLP-2受體激動劑； (i)exendin-4和exendin-4模擬物，例如依澤那太(來自Amylin/Eli Lilly的合成的exendin-4，AC-2993)； (j)GIP，GIP模擬物和GIP受體激動劑； (k)PACAP，PACAP模擬物和PACAP受體3激動劑； (l)降低膽固醇(choletserol)藥劑，選自 (i)HMG-CoA還原酶抑制劑， (ii)多價螯合劑， (iii)煙堿醇(nicotinyl alkohol)、煙酸及其鹽， (iv)PPARα激動劑， (v)PPARα/γ雙重激動劑， (vi)膽固醇吸收抑制劑 (vii)乙酰CoA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，和 (viii)抗氧化劑； (m)PPARδ激動劑； (n)抗肥胖化合物； (o)回腸膽汁酸運載體抑制劑；以及 (p)抗炎藥。
而且，根據(jù)如上所述實施方案中任一項的組合物或藥物組合物任選地還包還至少一種載體或賦形劑。
進一步地，本發(fā)明提供例如用于腸胃外、腸內(nèi)或口服給藥的藥物組合物，其包含至少一種式(I)的DP IV抑制劑，并任選地包含至少一種其他前述藥劑。
這些組合提供一種特別有益的效果。因此，這樣的組合被證明有效地用于治療前述疾病。因此，本發(fā)明提供一種用于治療這些病癥的方法。
所述方法包括聯(lián)合給藥至少一種式(I)的DP IV抑制劑和至少一種所述其他藥劑，或者將它們順序給藥。
聯(lián)合給藥包括給藥如下制劑，其包含至少一種式(I)的DP IV抑制劑和至少一種所述其他藥劑，或者包括基本上同時給藥各藥劑的單獨制劑。
而且，根據(jù)如上所述實施方案中任一項的組合物或藥物組合物還任選地包含至少一種載體或賦形劑。
蓋侖制劑和劑型 本發(fā)明的化合物典型地作為藥物組合物存在，所述藥物組合物包含本發(fā)明的化合物和一種或多種藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。
適當(dāng)?shù)?，這些藥物組合物為單元劑型的形式，比如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、無菌腸胃外溶液或混懸劑、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑(ampoules)、自動注射裝置或栓劑。所述組合物可被配制用于通過任何常規(guī)途徑向患者給藥或用于通過吸入或吹入向患者給藥，所述常規(guī)途徑包括但不限于靜脈內(nèi)、口服、皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)、腸胃外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥。
混合技術(shù)為制備本發(fā)明的藥物組合物，根據(jù)常規(guī)藥物混合技術(shù)將本發(fā)明的一種或多種化合物，特別是根據(jù)式1的DP IV抑制劑以及任選的如對于“藥物組合”所描述的其他藥劑，及其相應(yīng)藥學(xué)可接受的酸加成鹽形式作為活性成分與藥物載體緊密混合，其中載體可以根據(jù)給藥所期望的制劑形式采取多種形式。本發(fā)明的化合物也可以與作為可靶向的藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。
均相制劑對于制備固體組合物，比如片劑，將主要的活性成分與藥物載體充分混合，形成包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的均相混合物的固體預(yù)制劑組合物，所述藥物載體例如常規(guī)壓片成分，比如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠，以及其他藥物稀釋劑例如水。當(dāng)提及這些預(yù)制劑組合物作為均相時，其表示所述活性成分充分地平均分散在所述組合物內(nèi)，以便可以容易地將所述組合物再分成同等有效的劑型，比如片劑、丸劑和膠囊劑。然后，將該固體預(yù)制劑組合物再分成如上所述類型的單位劑型，其包含0.1至約1000mg，優(yōu)選約5至約500mg的本發(fā)明的活性成分。
活性劑的濃度和含量本文的藥物組合物在每劑量單位例如片劑、膠囊劑、散劑、注射劑、栓劑、茶匙量(teaspoonful)等中包含約0.01mg至約1000mg(優(yōu)選約5至約500mg)，并可以按每天約0.1至約300mg/kg體重(優(yōu)選1至50mg/kg每天)的劑量給藥。
口服劑型在將所述組合物制備成口服劑型中，可以采用任何常見藥物介質(zhì)。適于口服給藥的組合物包括固體形式，比如丸劑、片劑、錠劑、膠囊劑(各自包括立即釋放、延時釋放和持續(xù)釋放制劑)、顆粒劑和散劑。對于口服制劑比如例如散劑、膠囊劑、軟膠囊劑和片劑而言，合適的載體和添加劑可以有利地包括淀粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。更優(yōu)選地，對于以片劑或膠囊劑形式口服給藥而言，可以將所述活性藥物組分與口服、無毒的藥學(xué)可接受的惰性載體比如乙醇、甘油、水等混合。
片劑、丸劑和膠囊劑的包衣因為片劑、丸劑和膠囊劑易于給藥，它們代表最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下，采用固體藥物載體。如果期望，可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)對所述新的組合物的片劑、丸劑或膠囊有利地包糖衣或包腸溶衣，或者混合以提供賦予延遲作用的優(yōu)點的劑型。例如，所述片劑或丸劑可以包含內(nèi)部劑量和外部劑量組分，后者為前者外膜的形式。這兩種組分可以由腸溶層分開，所述腸溶層起在胃中抗崩解并使內(nèi)部組分完整地進入十二指腸或延遲釋放的作用。多種材料可以用作這樣的腸溶層或包衣，這樣的材料包括比如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素的材料的許多聚合酸。
用于口服給藥或注射給藥的其中可以有利地包括本發(fā)明的新的組合物的液體形式包括水溶液劑、適當(dāng)調(diào)味的糖漿劑、酏劑、水性或油性混懸劑和用食用油調(diào)味的乳劑以及酏劑和類似的制劑賦形劑，所述可食用油比如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。用于水性混懸劑的適當(dāng)?shù)姆稚┗蛑鷳覄┌ê铣珊吞烊粯淠z，比如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖苷、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。所述液體形式適于在調(diào)味的助懸劑或分散劑中，所述混懸劑或分散劑比如合成的和天然的樹膠，例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等。當(dāng)期望靜脈給藥時，采用通常包含合適的防腐劑的等滲制劑。
對于液體口服制劑，比如例如混懸劑、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑可以有利地包括水、二醇類、油類、醇類、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等。
用于腸胃外給藥的形式包括無菌溶液、乳劑和混懸劑。對于腸胃外制劑，所述載體通常包括無菌水，可以包括用于比如輔助溶解或用于保存的其他成分。也可以制備可注射的混懸劑，在這種情況下，可以采用合適的液體載體、助懸劑等。對于腸胃外給藥，無菌混懸劑和溶液劑是期望的。本文的藥物組合物在每劑量單位例如溶液劑、混懸劑、乳劑、注射劑、茶匙量等中包含一定量的遞送如上所述的有效劑量所需量的活性成分。
用于肌肉注射的貯庫制劑可選地，所述組合物可以是適于每周一次或每月一次給藥的形式；例如活性化合物的不溶性鹽，比如癸酸鹽可適于提供用于肌肉注射的貯庫制劑。
而且，本發(fā)明的化合物可以按鼻內(nèi)形式經(jīng)由局部使用適當(dāng)?shù)谋莾?nèi)賦形劑或經(jīng)由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的透皮皮膚貼劑給藥。對于以透皮遞送系統(tǒng)形式給藥，給藥劑量當(dāng)然要持續(xù)存在于給藥方案中而不是周期性的，因此需要相應(yīng)調(diào)整劑量強度以獲得期望的治療效果。
本發(fā)明的化合物也可以按脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式給藥，比如小單室脂質(zhì)體、大單室脂質(zhì)體和多室脂質(zhì)體。脂質(zhì)體可以使用本領(lǐng)域充分描述的方法由多種磷脂例如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿形成。
當(dāng)需要治療指定病癥時，本發(fā)明的化合物可以按任何前述組合物和根據(jù)本領(lǐng)域確定的給藥方案給藥。
給藥方案和強度 有利地，本發(fā)明的化合物可按每日單劑量給藥，或者每日總劑量可以按每日兩次、三次或四次的分份劑量給藥。
所述產(chǎn)品的每日劑量可以在每個成年人每天0.01至1.000mg/kg的寬范圍內(nèi)變化。對于口服給藥，所述組合物優(yōu)選地以片劑形式提供，其包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克的活性成分，對于要治療的患者，劑量根據(jù)癥狀調(diào)節(jié)。所述藥物的有效量通常以每天約0.1mg/kg至約300mg/kg體重的劑量水平提供。優(yōu)選地，所述范圍為每天約1至約50mg/kg體重。所述化合物可按每天1至4次的方案給藥。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定要給藥的最佳劑量，并且其會隨使用的特定化合物、給藥方式、制劑強度、給藥方式帶來的生物利用度和疾病狀況的推進而變化。而且，應(yīng)通常認(rèn)為與要治療的特定患者相關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、飲食和給藥時間來調(diào)節(jié)劑量。
然而，所述劑量可以根據(jù)患者的需要、要治療的病癥的嚴(yán)重性和施用的化合物變化?？梢允┯妹咳战o藥用法或周期后劑量給藥用法。典型地，該劑量由醫(yī)師根據(jù)患者的特征、他的/她的病癥和期望的治療效果來調(diào)節(jié)。
本發(fā)明的化合物或組合物可以在進餐前、進餐時或在進餐后服用。當(dāng)在進餐前服用時，在進餐前一小時，優(yōu)選30分鐘，或者甚至15分鐘或5分鐘，服用本發(fā)明的化合物或組合物。當(dāng)進餐時服用時，可以將本發(fā)明的化合物或組合物混入進餐中或以如上所述單獨的劑型服用。當(dāng)在進餐后服用時，本發(fā)明的化合物或組合物可以在完成進餐后5分鐘、15分鐘或30分鐘或甚至1小時后服用。
根據(jù)本發(fā)明的抑制劑典型地具有的Ki-值為100nM或更小，例如10nM或更小，特別是5nM或更小。特別有意義的本發(fā)明的化合物具有的Ki-值為1nM或更小，例如100pM或更小(比如10pM)。
適當(dāng)?shù)?，本發(fā)明的化合物的分子量為1000Da或更小，例如800Da或更小，特別是500Da或更小(比如400Da或更小)，例如350Da或更小，或300Da或更小。
適當(dāng)?shù)?，本發(fā)明的化合物是可逆的非共價抑制劑。
本發(fā)明的某些化合物典型地顯示出對DP IV比對DPII高的選擇性(即，如Ki-值的比率所定義)，其為至少10倍，比如至少100倍，特別是至少1,000倍。特別有意義的本發(fā)明的化合物典型地具有比對DPII的選擇性高至少10,000倍，比如至少20,000倍，特別是至少30,000倍(例如至少40,000倍或50,000倍)的選擇性。
本發(fā)明的某些化合物典型地顯示出對DP IV比對DP9高的選擇性(即，如Ki-值的比率所定義)，其為至少10倍，比如至少100倍，特別是至少1,000倍。特別有意義的本發(fā)明的化合物典型地具有比對DP9的選擇性高至少10,000倍，比如至少20,000倍，特別是至少30,000倍(例如至少40,000倍或50,000倍)的選擇性。
本發(fā)明的優(yōu)選的化合物沒有細(xì)胞毒性，或者可能具有比現(xiàn)有技術(shù)化合物更低的細(xì)胞毒性。
當(dāng)將本發(fā)明的化合物用于治療包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥時，所述化合物將適當(dāng)?shù)貫樽銐蛑行院头菢O性的，這樣它們可以經(jīng)由被動擴散穿過血腦屏障。在許多情況下，化合物不能通過被動擴散穿過，而是通過主動轉(zhuǎn)運穿過。當(dāng)然，當(dāng)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)時，也可以采用給藥方法以避免對血腦屏障的不利影響。
本發(fā)明提供特異性的DP IV-抑制劑，與現(xiàn)有技術(shù)的DP IV-抑制劑相比，其預(yù)期具有用于預(yù)防和治療神經(jīng)病學(xué)疾病，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的功效。
本發(fā)明的化合物被認(rèn)為對治療選自焦慮和抑郁癥的疾病特別有用。對于所有目前可獲得的抗焦慮和抗抑郁藥，已經(jīng)觀察到的重要類型的具體缺點和副作用為例如在苯二氮

情況下的鎮(zhèn)靜效應(yīng)、戒除效應(yīng)和物質(zhì)濫用風(fēng)險，以及其他類型情況下的作用起效慢、惡心、多動、頭暈、體重減輕和失眠。因此，需要具有較少副作用和快速作用的新的治療觀念來治療焦慮和驚恐發(fā)作。
因此，本發(fā)明的進一步的目的是提供DP IV-抑制劑，其是安全并具有比目前可獲得的抗焦慮和抗抑郁藥所了解的更少的(或沒有)不期望的副作用。
目前抗焦慮或抗抑郁藥的重要問題是作用起效時間和作用速度。鎮(zhèn)靜藥物作用快-按小時或天計-而抗抑郁藥和5-HT1A作用藥物的起效時間延遲-通常需要按周或甚至按月計。目前治療的另一臨床重要問題是抗抑郁藥和選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRIs)以及5-HT1A激動劑藥物可能在治療時實際上使焦慮惡化。
相應(yīng)地，因此本發(fā)明的又一目的是提供DP IV-抑制劑，其快速作用起效(例如，其在給藥單劑量后顯示出快速作用)。而且，本發(fā)明的DP IV-抑制劑是優(yōu)選的，其在急性和慢性劑量后起效。
醫(yī)學(xué)用途/治療方法 本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物用作藥物的用途。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物在制備用預(yù)防、延遲或治療下文“疾病”部分所列的疾病的藥物中的用途。
此外，本發(fā)明提供預(yù)防、延遲或治療選自下文“疾病”部分所列疾病的疾病的方法，其包括向有此需要的個體給藥安全和治療有效量的本發(fā)明的化合物。
疾病 本發(fā)明的化合物預(yù)期治療哺乳動物特別是人類中的下述疾病 神經(jīng)元病癥以及身心疾病、神經(jīng)精神病和抑郁癥，比如焦慮、抑郁、睡眠障礙、慢性疲勞、精神分裂癥、癲癇、營養(yǎng)失調(diào)、痙攣和慢性痛。
上述適應(yīng)證涉及疾病的各種急性和慢性形式。人們預(yù)期本發(fā)明的化合物在治療上述疾病的急性形式中高度有效。
代謝疾病如葡萄糖耐量降低、糖尿、高脂血癥、代謝性酸中毒、糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、糖尿病神經(jīng)病變和腎病以及由糖尿病引起的后遺癥；高血壓和胰島細(xì)胞中的信號作用紊亂和餐后階段外周組織中的胰島素敏感、代謝相關(guān)高血壓和由哺乳動物中的高血壓引起的心血管后遺癥。
特征為糖尿病前期的病癥選自葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹葡萄糖降低(IFG)和葡萄糖代謝降低(IGM)的病理狀態(tài)； 癌癥本發(fā)明可用于治療和/或預(yù)防癌癥和腫瘤和預(yù)防和抑制轉(zhuǎn)移和腫瘤移生(colonization)，其包括但不限于腺癌、黑素瘤、淋巴瘤、肉瘤、白血病，以及不同器官腫瘤，如肺腫瘤、乳腺腫瘤、卵巢腫瘤、頭部和/或頸部腫瘤、前列腺腫瘤、頸腫瘤、子宮內(nèi)膜腫瘤、結(jié)腸直腸腫瘤、胃腫瘤、肝腫瘤、輸卵管腫瘤、食道腫瘤、小腸腫瘤、胰腺腫瘤、腎腫瘤、腎上腺腫瘤、陰道腫瘤、外陰腫瘤、腦腫瘤和囊丸腫瘤。
皮膚疾病如皮膚病和粘膜疾病，例如銀屑病、神經(jīng)性皮炎、痤瘡； 免疫和自身免疫疾病、多發(fā)性硬化和炎性病癥、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥、同種異體移植物移植。
神經(jīng)變性疾病、認(rèn)知障礙和用于改善記憶能力(短期的和長期的)和學(xué)習(xí)能力。
適當(dāng)?shù)?，所述神?jīng)變性疾病選自病癥和疾病如癡呆(例如老年癡呆、早衰性癡呆(也稱為輕度認(rèn)知損傷)、阿爾茨海默相關(guān)癡呆(阿爾茨海默型癡呆))、亨廷頓氏舞蹈病、遲發(fā)性運動障礙、運動過度、狂躁、帕金森病、steel-Richard綜合征、唐氏綜合征、重癥肌無力、神經(jīng)和腦外傷、血管淀粉樣變、具有淀粉樣變的腦充血、腦炎癥、脊髓小腦性共濟失調(diào)、急性精神錯亂癥狀，特別是其中細(xì)胞凋亡性細(xì)胞壞死起作用的那些，比如肌萎縮性側(cè)索硬化、青光眼，特別是阿爾茨海默病。
特別地，所述神經(jīng)變性疾病選自阿爾茨海默病和癡呆，優(yōu)選老年性癡呆、輕度認(rèn)知損傷或阿爾茨海默型癡呆(例如，所述神經(jīng)變性疾病為阿爾茨海默病)。
適當(dāng)?shù)?，所述認(rèn)知障礙選自下述病癥和疾病，如與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺陷、年齡誘導(dǎo)的記憶缺陷、與精神病相關(guān)的認(rèn)知缺陷、與糖尿病相關(guān)的認(rèn)知損傷、中風(fēng)后相關(guān)的認(rèn)知缺陷、與缺氧相關(guān)的記憶缺陷、與老年性癡呆相關(guān)的認(rèn)知和注意力缺陷、注意力缺陷病癥、與輕度認(rèn)知損傷相關(guān)的記憶問題、與癡呆相關(guān)的認(rèn)知功能損傷、與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知功能損傷、與帕金森病相關(guān)的認(rèn)知功能損傷、與血管性癡呆相關(guān)的認(rèn)知功能損傷、與腦腫瘤相關(guān)的認(rèn)知問題、皮克病、由于孤獨癥的認(rèn)知缺陷、電驚厥治療后的認(rèn)知缺陷、與外傷性腦損傷相關(guān)的認(rèn)知缺陷、遺忘癥、精神錯亂、癡呆。認(rèn)知障礙還包括但不限于學(xué)習(xí)獲得的病癥(學(xué)習(xí)障礙)、記憶鞏固、記憶提取和保持病癥。
特別地，所述認(rèn)知障礙選自與糖尿病相關(guān)的認(rèn)知損傷、與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知功能損傷、與帕金森病相關(guān)的認(rèn)知功能損傷、與中風(fēng)后相關(guān)的認(rèn)知缺陷和與老年癡呆相關(guān)的認(rèn)知和注意缺陷、與輕度認(rèn)知缺陷相關(guān)的記憶問題(例如，與糖尿病相關(guān)的認(rèn)知損傷和與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知功能損傷、與中風(fēng)后相關(guān)的認(rèn)知缺陷)。
此外，本發(fā)明的化合物用于預(yù)防或治療身心疾病、神經(jīng)精神疾病和抑郁癥病，以及神經(jīng)變性疾病，比如焦慮、抑郁、睡眠障礙、慢性疲勞、精神分裂癥、癲癇、營養(yǎng)失調(diào)、痙攣和慢性痛，以及用于治療那些病癥的簡單方法。
本發(fā)明的DP IV-抑制劑特別具有用于預(yù)防或治療神經(jīng)病疾病的意義，尤其是用于治療選自焦慮、抑郁癥和精神分裂癥特別有益。
焦慮癥的分類 焦慮是與疼痛類似的生命反應(yīng)和體驗，其構(gòu)成生物報警系統(tǒng)以保護活有機體免于受到來自環(huán)境或可選地代表內(nèi)在的威脅。然而，病理性焦慮是增強的身體反應(yīng)，其變成獨立地、負(fù)面地影響完成存活的決策制定過程和策略的發(fā)展。這種狀態(tài)與正常焦慮在強度、持續(xù)時間和觸發(fā)事件的不當(dāng)時機方面不同，如果焦慮引起顯著的失能，其不能由外部原因解釋并且不能由患者解決，則可能需要治療。
焦慮可以分為下述原發(fā)形式廣泛性焦慮癥(GAD)是關(guān)于一般或特殊情況的沒有外因的夸大和脫離現(xiàn)實的焦慮；驚恐障礙(PD)指沒有通過明顯原因觸發(fā)的特定恐懼并出現(xiàn)發(fā)作；恐怖癥是恐懼某些物體或情形，社交焦慮障礙(SAD)在此后種形式中起特定作用。
繼發(fā)焦慮形式可能由一系列精神病或身體病癥引起，所述病癥如抑郁癥、精神分裂癥、強迫癥(OCD)、心血管和代謝疾病、癲癇癥以及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)。
迄今為止，沒有充分了解病理性焦慮的原因。除了對事件和經(jīng)歷的個體理解外，也正在討論遺傳學(xué)傾向以及腦中的先天性和獲得性改變。主要作用歸于下丘腦-垂體-腎上腺軸。除了促皮質(zhì)素釋放激素(CRH)，神經(jīng)遞質(zhì)如γ-氨基丁酸(GABA)、5-羥色胺和去甲腎上腺素也起重要作用。
目前，有許多可得的藥物用于焦慮和抑郁治療?；旧线@些藥物屬于苯二氮

類、三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素-重攝取抑制劑、MAO抑制劑和5-羥色胺-1A受體激動劑。對于它們所有的，已經(jīng)觀察到的重要類型的具體缺點和副作用為例如在苯二氮

情況下的鎮(zhèn)靜效應(yīng)、戒斷效應(yīng)和物質(zhì)濫用風(fēng)險，以及其他類型情況下的作用起效慢、惡心、坐立不安、頭暈、重量減輕和失眠。因此，需要具有較少副作用和快速作用的新的治療觀念來治療焦慮和驚恐發(fā)作。
方法 用于制備式(I)的化合物或其保護的衍生物的方法
其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定義，包括使式(II)的化合物
或其保護形式，其中L代表陰離子穩(wěn)定的離去基團；與式(III)的化合物或其保護形式反應(yīng)
適當(dāng)?shù)兀琑2的伯胺或仲胺基團被保護，例如被Boc保護。該保護基可以在制備結(jié)束時例如通過用HCl處理除去。
所述反應(yīng)典型地在極性質(zhì)子有機溶劑比如醇(例如甲醇)中進行，并可在高溫下進行。
示例性的陰離子穩(wěn)定的離去基團L包括磺酸衍生物比如-SO2X，其中X代表芳基或烷基或-烷基芳基，例如甲苯磺?；?、甲磺?；?，特別是甲苯磺?；?。
化合物(II)和(III)可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
提供新的中間體化合物作為本發(fā)明的一個方面。
通用合成路線 因此，本發(fā)明的化合物通常可以按照下述路線制備 路線1
通常，將包含R2的式(IV)的化合物或其保護的衍生物在合適的溶劑(比如無水甲醇)中與包含R1的式(V)的化合物或其保護的衍生物混合。適當(dāng)?shù)?，?IV)化合物的胺官能團會被保護(例如被Boc保護基)。在一個短時期(例如約30分鐘)后，可以加入式(II)的化合物，其中L表示離去基團。適當(dāng)?shù)卦诟邷?例如約45℃)并持續(xù)足夠的一段時間(例如約24小時)下促進反應(yīng)進行。隨后，接著除去保護基，例如可以在合適的溶劑比如二噁烷和水的混合物中，用酸例如HCl處理以除去Boc-保護基。所述離去基團L可以是有機化學(xué)中已知的任何合適的離去基團。適當(dāng)?shù)?，L為鹵素原子(比如溴原子)；任選地被烷基取代的芳基磺?；?比如甲苯磺?；?；或任選地鹵代的烷基磺酰基(比如甲磺?；駽F3-SO2-)。R5可以例如代表H。R3和R4可以例如代表Cl。
平行合成 根據(jù)(或通過類似的方法)通用合成路線2合成下述化合物，通過質(zhì)譜法確認(rèn)它們的成分。
路線2
簡述 將200μl的0.2μM的胺在無水甲醇中的溶液分配在96孔板上。加入200μl的0.2M醛的溶液。將孔板在室溫下層疊(stack)60分鐘。接著，分配50μl異氰化物在無水甲醇中的0.2M溶液。將所述孔板密封，并在40℃下層疊24小時。完成后，蒸發(fā)溶劑。
在下一步中，加入200μl的HCl在1，4-二噁烷中的4M溶液、20μlH2O來裂解Boc-保護基，并在室溫下振搖3小時。之后，蒸發(fā)溶劑。
根據(jù)合成路線1制備下述實施例。
立即測試化合物作為DP IV抑制劑的活性。當(dāng)在合成后直接試驗(即未純化)時，發(fā)現(xiàn)IC50值為1至50μM。經(jīng)由HPLC-MS檢測所有化合物，當(dāng)計算的(Calc.)和實驗測定的(Det.)質(zhì)量相差不超過0.1道爾頓時，檢測為質(zhì)量加質(zhì)子([M+H])或質(zhì)量加鈉([M+Na])或兩者。
下表中顯示了式(Ia)的化合物的實例






















下表中顯示了式(Ib)的化合物的實例 制備合成 通過基本上用于平行合成的路線的制備合成來制備下述本發(fā)明的化合物。
還通過基本上用于平行合成的路線的制備合成來制備本發(fā)明的下述化合物。
通用后處理 在甲醇(5ml，干燥)中混合合適的胺(V)(4mmol)和醛(IV)(1mmol)。在30分鐘后，加入異氰化物(II)(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用層析法純化殘余物。
接著，通過加入在二噁烷(3ml)和水(320μl)中的4M HCl進行裂解Boc-保護基。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。然后，經(jīng)由半制備LC-MS純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
通過HPLC-MS測定該化合物的純度。使用熒光測定來測量抗DP IV的IC50值。
純化和表征 使用半制備HPLC-MS以自動化過程純化得到的粗制反應(yīng)產(chǎn)物，所述半制備HPLC-MS具有質(zhì)量觸發(fā)的期望峰值的采集。
經(jīng)由半制備HPLC-MS純化 裝置 2 x Varian PrepStar SD-1 1 x Dionex P580 Pump 1 Channel(MakeUP I) 1 x Dionex AXP-MS(MakeUP II) 1 x Dionex MSQ 1 x Dionex UVD 340V-Prep Flow Cell Gilson 215 Liquid Handler 柱 SunFire Prep C18 OBD 5μm 19 x 50mm 方法 柱流速30ml/min 溶劑A甲醇，0，3％乙酸 溶劑B水，0，3％乙酸 梯度時間表 檢測 UV254nm，質(zhì)譜儀檢測器(API-ES，正向) 化合物確認(rèn) 在純化后，使用下述裝置、柱和方法進行經(jīng)由分析HPLC-MS的化合物確認(rèn)。
化合物純度的分析方法 裝置 Agilent MSD 1100 柱 YMC ODS-A 2.1 x 50，3um 方法 柱流速0.600ml/min 溶劑A乙腈，0.5％乙酸 溶劑B90％水，10％乙腈，0，5％乙酸 梯度時間表 檢測 UV 254nm，質(zhì)譜儀檢測器(API-ES，正向) 化合物11aC-[5-(2-氯-4-氟-苯基)-3-噻吩-3-基甲基-3H-咪唑-4-基]-甲胺
將4mmol C-噻吩-3-基-甲胺和1mmol(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯加入5ml MeOH(干燥)中。在30分鐘后，加入1mmol2-氯-4-氟-1-[異氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯。將該反應(yīng)加熱至40℃并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用層析法純化殘余物。
通過加入3ml在二噁烷中的4M HCl和320μl H2O進行Boc-保護的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。接著經(jīng)由半制備LC-MS純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)441.91 RT-UV254nm(min) 2.39 IC50DP4(nM) 120.5 化合物18aC-[5-(2-氯-4-氟-苯基)-3-(2-乙氧基-芐基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
將4mmol2-乙氧基-芐胺和1mmol(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯加入5ml MeOH(干燥)中。在30分鐘后，加入1mmol2-氯-4-氟-1-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-苯。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用層析法純化殘余物。
通過加入3ml在二噁烷中的4M HCl和320μl H2O進行Boc-保護基的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。接著，經(jīng)由半制備LC-MS純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol) 479.94 RT-UV254nm(min)2.67 IC50DP4(nM)141.2 化合物33aC-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-呋喃-2-基甲基-3H-咪唑-4-基]-甲胺
將4mmol C-呋喃-2-基-甲胺和1mmol(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯加入5ml MeOH(干燥)中。在30分鐘后，加入1mmol的2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯。將該反應(yīng)加熱至40℃并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用層析法純化殘余物。
通過加入3ml在二噁烷中的4M HCl和320μl H2O進行Boc-保護基的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。接著，經(jīng)由半制備LC-MS純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol) 442.30 RT-UV254nm(min)2.53 IC50DP4(nM)93.3 化合物35aC-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
將4mmol C-(5-甲基-呋喃-2-基)-甲胺和1mmol(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯加入5ml MeOH(干燥)中。在30分鐘后，加入1mmol 2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-苯。將該反應(yīng)加熱至40℃并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用層析法純化殘余物。
通過加入3ml在二噁烷中的4M HCl和320μl H2O進行Boc-保護基的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。接著，經(jīng)由半制備LC-MS純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol) 456.33 RT-UV254nm(min)2.69 IC50DP4(nM)98.9 化合物72aC-[5-(2，4-二氟-苯基)-3-呋喃-2-基甲基-3H-咪唑-4-基]-甲胺
將4mmol C-呋喃-2-基-甲胺和1mmol(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯加入5ml MeOH(干燥)中。在30分鐘后，加入1mmol2，4-二氟-1-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-苯。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用層析法純化殘余物。
通過加入3ml在二噁烷中的4M HCl和320μl H2O進行Boc-保護基的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。接著，經(jīng)由半制備LC-MS純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol) 409.39 RT-UV254nm(min)1.26 IC50DP4(nM)3828.2 化合物84aC-[5-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-三氟甲氧基-芐基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
將4mmol 2-三氟甲氧基-芐胺和1mmol(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯加入5ml MeOH(干燥)中。在30分鐘后，加入1mmol 2，4-二氟-1-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-苯。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用層析法純化殘余物。
通過加入3ml在二噁烷中的4M HCl和320μl H2O進行Boc-保護基的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。接著，經(jīng)由半制備LC-MS純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol) 503.43 RT-UV254nm(min)2.83 IC50DP4(nM)1017.5 化合物11bC-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2，2-二甲基-丙基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
將2，2-二甲基-丙胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用層析法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)312.24 RT-UV254nm(min) 2.69 IC50DP IV熒光(nM)2584 化合物17bC-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(四氫-呋喃-2-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
將C-(四氫-呋喃-2-基)-甲胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)326.23 RT-UV254nm(min) 1.79 IC50DP IV熒光(nM)410 化合物21bC-[3-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
將2-(2-氯-苯基)-乙胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)380.71 RT-UV254nm(min) 2.78 IC50DP IV熒光(nM)514 化合物23bC-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3，3-二甲基-丁基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
將3，3-二甲基-丁胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)362.26 RT-UV254nm(min) 2.77 IC50DP IV熒光(nM)903 化合物24b(1-芐基-4-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-5-基)甲胺
將芐胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)332.24 RT-UV254nm(min) 2.65 IC50DP IV熒光(nM)123 化合物28bC-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3-氟-芐基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
將3-氟-芐胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)350.23 RT-UV254nm(min) 2.80 IC50DP IV熒光(nM)158 化合物32bC-{5-(2，4-二氯-苯基)-3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-3H-咪唑-4-基}-甲胺
將2-(2，4-二氯-苯基)-乙胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化反應(yīng)產(chǎn)物。
制備實施例編號 3 分子量(g/mol)415.15 RT-UV254nm(min) 3.00 IC50DP IV熒光(nM)139 化合物33bC-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-甲基-芐基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
將2-甲基-芐胺(bentylamine)(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)346.26 RT-UV254nm(min) 2.84 IC50DP IV熒光(nM)167 化合物38b5-[5-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-戊-1-醇
將5-氨基-戊-1-醇(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)328.24 RT-UV254nm(min) 0.99 IC50DP IV熒光(nM)848 化合物39b4-(2，4-二氯苯基)-1-((吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)甲胺
將C-吡啶-2-基-甲胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)333.22 RT-UV254nm(min) 2.05 IC50DP IV熒光(nM)59 化合物54bC-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2，4-二氟-芐基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
將2，4-二氟-芐胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)368.22 RT-UV254nm(min) 2.83 IC50DP IV熒光(nM)270 化合物59bC-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3-甲氧基-芐基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
將3-甲氧基-芐胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)362.26 RT-UV254nm(min) 2.75 IC50DP IV熒光(nM)221 化合物81bC-[3-(2-氯-芐基)-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
將2-氯-芐胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)366.68 RT-UV254nm(min) 2.79 IC50DP IV熒光(nM)139 化合物92bC-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3，4-二氟-芐基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
將3，4-二氟-芐胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)368.23 RT-UV254nm(min) 2.88 IC50DP IV熒光(nM)242 化合物104bC-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3-咪唑-1-基-丙基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
將3-咪唑-1-基-丙胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)350.25 RT-UV254nm(min) 0.43 IC50DP IV熒光(nM)408 化合物112bC-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-氟-芐基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
將2-氟-芐胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol) 350.23 RT-UV254nm(min)2.72 IC50DP IV熒光(nM)195 化合物120bC-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-甲氧基-芐基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
將2-甲氧基-芐胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)362.26 RT-UV254nm(min) 2.68 IC50DP IV熒光(nM)261 化合物121b(4-(2，4-二氯苯基)-1-((吡啶-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)甲胺
將C-吡啶-3-基-甲胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)333.22 RT-UV254nm(min) 1.36 IC50DP IV熒光(nM)83 化合物125bC-[3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
將C-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-甲胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)376.24 RT-UV254nm(min) 2.61 IC50DP IV熒光(nM)371 化合物126b2-[5-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-苯基-乙醇
將2-氨基-2-苯基-乙醇(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入1mmol 2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-苯。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)362.26 RT-UV254nm(min) 2.64 IC50DP IV熒光(nM)145 化合物127bC-{5-(2，4-二氯-苯基)-3-[2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3H-咪唑-4-基}-甲胺
將2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)399.32 RT-UV254nm(min) 2.97 IC50DP IV熒光(nM)387 化合物128b(1-(2-乙氧基芐基)-4-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-5-基)甲胺
將2-乙氧基-芐胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)376.29 RT-UV254nm(min) 2.08 IC50DP IV熒光(nM)54 化合物129bC-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-三氟甲氧基-芐基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
將2-三氟甲氧基-芐胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)416.23 RT-UV254nm(min) 2.95 IC50DP IV熒光(nM)70 化合物130b(4-(2，4-二氯苯基)-1-((噻吩-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)甲胺
將C-噻吩-3-基-甲胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)338.26 RT-UV254nm(min) 2.66 IC50DP IV熒光(nM)62 化合物131bC-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
將C-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分鐘后，加入2，4-二氯-1-[異氰基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-苯(1mmol)。將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌24小時。在蒸發(fā)溶劑后，用色譜法純化殘余物。
通過加入在二噁烷(3ml)中的4摩爾鹽酸和水(320μl)進行氨基甲酸叔丁酯的接著的裂解。在2-3小時后，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由半制備色譜純化反應(yīng)產(chǎn)物。
分子量(g/mol)336.23 RT-UV254nm(min) 1.26 IC50DP IV熒光(nM)335 生物試驗 可在多種測定中測試化合物的生物活性 生物學(xué)實施例1 抗DP IV的IC50的確定 通過它們抑制DP IV特異性底物甘氨酰-脯氨酰-4-硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)的水解能力來篩選抑制二肽基肽酶(DP IV)的物質(zhì)。將所有的化合物稀釋在DMSO中，用11次連續(xù)稀釋(1:2)從最終濃度為100μM開始測定IC50。在該測定中的最終DMSO濃度為5％(v/v)。使用Tecan GenesisFreedom液體處理器和Genius Pro(Tecan)微板讀數(shù)器使該方法自動化。
儲備溶液 HEPES緩沖液 制備0.102M HEPES的儲備溶液。通過KCl調(diào)節(jié)離子強度(I＝0.32)和通過KOH調(diào)節(jié)pH(pH7.6)。
底物 制備在去離子水中的Gly-Pro-pNA的2.16mM溶液。
樣品 將所有的樣品溶于DMSO中制備10mM的儲備溶液。
DP IV 將來自豬腎的DP IV(pDP IV)或重組人類DP IV(rhDP IV)稀釋在HEPES緩沖液中至最終活性為約40-50μU*ml-1。將該DP IV保存在液體處理器中的冷卻架上(4℃)。
測定方法 可以在室溫下，使用與Genios Pro微板讀數(shù)器連接的Freedom液體處理器進行該測定。每種樣品測定雙份。在聚丙烯96-孔板中，以1:5的比例用DMSO預(yù)稀釋每種樣品儲備溶液。由該預(yù)稀液制備10份在DMSO中的系列(1:2)稀釋度。將13.5μl的11份DMSO稀釋液和單獨的DMSO轉(zhuǎn)移到測量微板(兩份)上，向各孔中加入86.5μl的水、100μl的HEPES緩沖液和和50μl的基質(zhì)溶液。通過向各孔中加入20μl的酶反應(yīng)液開始，然后立即將微板轉(zhuǎn)移到微板讀數(shù)器。在短時混合(20秒)后，在405nm持續(xù)30個周期(約18分鐘)監(jiān)測4-硝基苯胺(pNA)的釋放。
用Magellan(Tecan)和Graphit軟件進行測定后計算。計算各孔的線性斜率，并計算兩份的平均數(shù)。計算有關(guān)僅包含溶劑而不是抑制劑的樣品的殘余物活性，用％表示。將殘余物活性對抑制劑的濃度的log繪圖，通過從0至100范圍的4個參數(shù)擬合計算IC50。
Ki和抑制類型 如對于IC50所描述的進行測量DP IV活性以測定Ki。對于Ki測定，分析一式三份樣品。用底物的4次連續(xù)稀釋分析抑制劑在水中的7次連續(xù)稀釋(從IC50確定值計算范圍)。
使用Graphit軟件通過對抑制劑方程的非線性回歸分析數(shù)據(jù)。使用能得到最佳擬合結(jié)果的抑制劑方程(競爭性、部分競爭性、非競爭性)測定Ki-值和抑制類型。
DP9和DPII試驗 類似于對于DP IV所描述的進行DPII和DP9的IC50值的測定。
對于DP9，使用最終濃度為0.25mM的Gly Pro-AMC作為底物。
對于DPII，使用0.2M乙酸鈉緩沖液pH5.5代替HEPES緩沖液。使用最終濃度為1mM的Gly-Pro-AMC作為底物。
某些實施例化合物的試驗結(jié)果(在每種情況下，通過制備合成獲得的)如下 表2式1的化合物對于DP IV、DPII和DP9的動力學(xué)常數(shù) *值>1e-4為外推值 n.d.-未測定 生物學(xué)實施例2 細(xì)胞毒性篩選和LD50測定 可以使用肝細(xì)胞癌細(xì)胞系Hep-G2篩選化合物的細(xì)胞毒性。
在96孔板(50000細(xì)胞/孔)中培養(yǎng)24小時后，加入化合物(溶于DMSO中)，并在再培養(yǎng)24小時后，使用CytoTox-One Homogenoeous膜毒性測定(Promega)分析細(xì)胞的細(xì)胞毒性和生命力。
分析每種化合物的三種濃度(100μM，2μM，40nM)，一式三份。最終DMSO濃度為1％。
對于細(xì)胞毒性，在溫育24小時后，分析在細(xì)胞培養(yǎng)基中的LDH活性。將未處理的對照設(shè)定為0％細(xì)胞毒性。對于100％值，分析溶解的未處理的細(xì)胞的LDH活性。
對于生存力，從所述細(xì)胞中除去細(xì)胞培養(yǎng)基，并使用溶胞緩沖液溶解所有的細(xì)胞。確定LDH活性，將未處理的對照設(shè)定為100％生存力。
對于LD50的測定，可以使用肝癌細(xì)胞系HEP-G2和成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞系SY5Y。如上所述研究化合物的8次連續(xù)稀釋(最高濃度1mM)的功效。結(jié)果 使用Hep-G2細(xì)胞篩選某些實施例化合物(在通過制備合成制備的每種情況下)的細(xì)胞毒性。以濃度100μM、2μM和40nM的濃度測試化合物。
用低濃度(2μM和40nM)的測試實施例沒有觀察到細(xì)胞毒性。將100μM濃度的實施例化合物的數(shù)據(jù)概括在表3中。
用實施例2b、8b、11b、12b、14b和15b沒有觀察到細(xì)胞毒性效應(yīng)。用實施例1b和7b觀察到強的細(xì)胞毒性作用。對于實施例7b發(fā)現(xiàn)了最強的細(xì)胞毒性，其為具有對DPII和DP9抑制的最高功效的化合物(即對DP IV的選擇性最低)。
所有其他試驗的化合物顯示出接近最低的(marginal to)低細(xì)胞毒性。
表3化合物對Hep-G2或SY5Y細(xì)胞的細(xì)胞毒性的概述 n.d.未測定 生物學(xué)實施例3 Caco-2轉(zhuǎn)運測定 在Caco試驗中抑制劑的濃度的測定 在Caco試驗中化合物的濃度可以根據(jù)它們抑制重組體人類DP IV的效能來確定。
將100μl樣品、100μl HEPES緩沖液和50μl基質(zhì)(Gly Pro-pNA，0.15mM最終濃度，相當(dāng)于1.5Km)混合。通過加入20μl rhDP IV開始反應(yīng)，在405nm檢測pNA的釋放。在幾種稀釋度(未稀釋的、1:10、1:100、1:000)中分析樣品。在Caco測定緩沖液中進行稀釋。將單獨用Caco-測定緩沖液測量的活性設(shè)定為100％，根據(jù)競爭性抑制方程從獲得20至80％抑制的稀釋液計算抑制劑濃度。
I＝抑制劑濃度 v0＝無抑制劑的反應(yīng)速率(單獨的Caco試驗緩沖液) vi＝用抑制劑樣品的反應(yīng)速率 Ki＝化合物的Ki-值 DF＝樣品的稀釋因素 轉(zhuǎn)運測定 在6或24跨孔(transwell)微板(Costar)中，用包含10％ FBS和0.5％慶大霉素(Invitrogen)的MEM-α培養(yǎng)人類結(jié)腸腺癌細(xì)胞系Caco-2。在培養(yǎng)21天后，通過測量經(jīng)上皮的電阻來評價細(xì)胞層的完整性。
在pH7.5下進行轉(zhuǎn)運測量，一式三份。對于每種化合物和方向(頂端至基底(a-b)、基底至頂端(b-a))，進行兩次單獨的試驗。在試驗開始時和在60分鐘后，從供體和受體采集樣品(對于6-孔板，在0和120分鐘的供體，在15、30、60和120分鐘的受體)。
在幾種稀釋液中分析樣品抑制人類重組體DP IV的能力，可以使用之前測定的Ki-值(見上文)計算化合物濃度。
根據(jù)下述方程計算滲透系數(shù)Papp VA＝受體隔室的容積 A＝跨孔膜的面積 t＝采樣時間 cAt＝在采樣時間，在受體隔室中的濃度 cD0＝在t＝0，在供體隔室中的濃度 Papp-值>1e-5cm/s被評價為可良好滲透，值<1e-6cm/s被評價為不可滲透。Papp-值在二者之間被評價為中等可滲透。其中在a-b和b-a轉(zhuǎn)運之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著性差異的化合物被評價為被動轉(zhuǎn)運。
結(jié)果 分析具有關(guān)于DP IV的最佳Ki值和低細(xì)胞毒性的某些化合物它們穿透Caco-2單層的能力。將轉(zhuǎn)運數(shù)據(jù)概括在表4中。
對于所有的化合物，Papp-值高于1e-5cm/s指示良好地轉(zhuǎn)運穿過細(xì)胞層。這些測定的轉(zhuǎn)運速率在如預(yù)測的轉(zhuǎn)運速率相同的范圍內(nèi)。比較從頂端至基底和從基底至頂端的轉(zhuǎn)運速率顯示出存在純的被動轉(zhuǎn)運和所述化合物不是P-糖蛋白(PgP)的底物。
表4化合物穿過Caco-2單層的轉(zhuǎn)運 n.d.未測定 生物學(xué)實施例4 體內(nèi)抗焦慮試驗 本發(fā)明的化合物可預(yù)期用于預(yù)防或治療焦慮或抑郁。可以在下述體內(nèi)模型中測試本發(fā)明的化合物的效能 (i)提高的迷津測驗(elevated plus maze test)，其設(shè)計描述在WO02/34243的第19-21頁的實施例2中，將其全部內(nèi)容引入本文作為參考。
(ii)社會相互接觸試驗，其設(shè)計描述在WO 02/34343的第21-23頁的實施例3中，將其全部內(nèi)容引入本文作為參考。
生物學(xué)實施例5 四階張量相遇試驗與活動、進食和飲水行為的晝夜節(jié)律過程 化合物 試驗化合物C呈鹽酸鹽形式的實施例130b 對于急性給藥(經(jīng)由強飼法) 賦形劑 0.5％Natrosol 溶液的貯藏 在-20℃下暗處 將實施例130b溶于0.5％ Natrosol中，并在行為試驗前40分鐘快速p.o.(強飼法)給藥。以0.3、1.0和3.0mg/kg的劑量給藥實施例130b，各自體積為5ml/kg。
對于長期給藥(p.o.，經(jīng)由飲用液體) 賦形劑自來水 溶液的貯藏 室溫 將呈鹽酸鹽形式的實施例130b以0.03、0.1和0.3mg/ml的濃度溶于自來水中。假定每只動物每日攝入體積為約30ml(動物的重量約300g)，這些濃度將導(dǎo)致劑量為約3、10和30mg/kg/天。所述溶液為每天新鮮制備的。在長期給藥期間，對于每只動物，提供的溶液限定為40ml。
參比物 參比物A 氯氮

(CDZ) 批號 94H1023 CAS號 438-41-5 供應(yīng)商Sigma-Aldrich Chemie GmbH 對于急性給藥(i.p) 賦形劑0.9％NaCl(生理鹽水) 將氯氮

溶于0.9％NaCl中，并在行為試驗前30分鐘快速i.p.給藥，給藥劑量為3mg/kg，體積為1ml/kg(試驗組TG2，見下文)。所述溶液為每天新鮮制備的。
參比物B 鹽酸丙咪嗪 批號. 014K0800 供應(yīng)商Sigma Aldrich 描述 粉末 賦形劑0.9％NaCl(生理鹽水) 對于長期給藥(i.p.，每日一次) 賦形劑0.9％NaCl(生理鹽水) 將丙咪嗪溶于0.5％Natrosol中，每日i.p.給藥一次，持續(xù)8天(試驗組TG11，見下文)，給藥劑量15mg/kg/天，體積1ml/kg。
賦形劑 用于所有試驗化合物的賦形劑 (急性給藥) 0.5％Natrosol (羥乙基纖維素) 供應(yīng)商 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG 批號 302121 在對照組(試驗組TG1，見下文)中，在行為試驗前40分鐘，快速p.o.(強飼法)給藥0.5％ Natrosol，給藥體積5ml/kg。
用于氯氮

和丙咪嗪的賦形劑 (急性給藥) 0.9％NaCl(生理鹽水) 供應(yīng)商 Braun Melsungen AG 批號 5441A162 描述 0.9％溶液 用于所有試驗化合物的賦形劑 (長期給藥) 自來水 在長期給藥期間，對照組(試驗組TG10，見下文)每天接受40ml自來水作為飲用液體。
材料 試驗系統(tǒng) 216只雄性Sprague Dawley大鼠。在研究開始時候，動物為6周齡。將它們以4只動物(“急性給藥動物”)或以單個籠(“長期給藥動物”)圈養(yǎng)，在12h/12h光/暗(在2a.m開始光照期)，20℃，60％ rH。動物由ElevageJanvier，F(xiàn)rance提供。
圈養(yǎng) 根據(jù)試驗組(“急性給藥動物”或“長期給藥動物”)，將動物以一組四只動物/籠圈養(yǎng)在Makrolon型IV組圈養(yǎng)籠(“急性給藥動物”)或圈養(yǎng)在單個Makrolon型III籠中(“長期給藥動物”)，每個籠都具有加高罩(5cm)。在整個試驗期間，隨意提供標(biāo)準(zhǔn)飲食(Altromin 1324)和自來水，而在H迷津試驗之前飲食限制期間和長期給藥化合物階段(見下文)除外。每周更換動物的籠兩次。此時，將動物的體重紀(jì)錄在試驗設(shè)計單上。
試驗組 將動物隨機分成配給下列試驗組(TG)。
表5 試驗組
材料和儀器 用于四階張量相遇試驗的開放場地(100 x 100 x 50cm3黑色木質(zhì)場地)。
視頻設(shè)備 PB3002級，Mettler-Toledo Altromin飲食1324，Altromin GmbH，Lage 紅外活動監(jiān)測籠，TSE Scientific Equipment GmbH，Bad Homburg。籠為46×46×26cm3。每個籠裝有2個紅外框，分別為4.5和13.5cm高。每個軸16束光允許1.4cm的空間分辨率和20ms的時間分辨率。
方法 試驗設(shè)計 用9個系列進行該研究，系列之間間隔1-3天。試驗組不均勻地分布在所述系列中。在各系列內(nèi)，按如下所述進行行為試驗 使用兩組動物 1.在TE試驗中“急性動物”快速接受化合物 ·在黑夜階段進行TE試驗一天。一旦在急性給藥賦形劑、試驗化合物或參比物后就試驗每只動物。在TE試驗之前，進行3次訓(xùn)練期。
2.“長期動物”長期接受化合物，它們在CIRC試驗中進行測試。
·連續(xù)兩天進行晝夜節(jié)律活動的測量。在該試驗前兩天，使動物習(xí)慣長期給藥試驗化合物(1天)。
四階張量相遇試驗(TE) 將動物分組飼養(yǎng)在籠中直至給藥化合物。每兩只動物來自同一個家籠，將其按相同方式處理。在給藥化合物至試驗開始前的時間段，將動物飼養(yǎng)在單個籠中40分鐘。
活動的晝夜節(jié)律過程、飼喂和飲水行為(CIRC) 在長期給藥化合物的持續(xù)7天期間，將動物單獨飼養(yǎng)。在第一天，將它們飼養(yǎng)在單個Macrolon家籠中。在第二天，將它們轉(zhuǎn)移到活動監(jiān)測籠，并飼養(yǎng)3天。3天后，將它們放回它們的家籠(單獨圈養(yǎng))。
四階張量相遇試驗 根據(jù)Wolffgramm(1990)的試驗設(shè)計進行四階張量相遇試驗。將四只大鼠放置在1m x 1m的開放場地(open field arena)中15分鐘；按同樣的方式處理相遇組的所有四只動物，它們接受試驗化合物、參比物或賦形劑。每兩只動物來自相同的家籠。用暗淡的紅燈(3-4Lux)照亮該開放場地。利用訓(xùn)練期之前的三次(沒有給藥化合物)使大鼠熟悉該開放場地和它們的相遇伙伴。在2:20p.m.(黑夜階段)開始試驗(給藥化合物)。所有的動物分別利用黑色符號在它們的背部進行標(biāo)記。錄像記錄行為。每只動物試驗一次。
活動的晝夜節(jié)律過程、飼喂和飲水行為 動物經(jīng)由飲用液體長期接受該試驗化合物。參比物丙咪嗪經(jīng)i.p.給予(每天給藥一次，在相應(yīng)試驗前一小時給藥)。對于所有的試驗組，液體供應(yīng)限制在每天40ml。在長期試驗化合物暴露的第一天，將動物單獨飼養(yǎng)在標(biāo)準(zhǔn)的單個家籠中，以使能夠進行試驗化合物攝取的單獨評價。在第二天，將動物轉(zhuǎn)移到紅外監(jiān)測籠中3天。食物和液體供應(yīng)與在家籠中相同。測量接近液體瓶和食物網(wǎng)格的后腿站立活動以使能夠評價食物和水(化合物)消耗的時間結(jié)構(gòu)。在開始黑夜階段(2p.m.)之前一小時開始行為觀察。在22小時后，測量體重、食物和液體消耗。2小時后，開始下一次記錄。
數(shù)據(jù)分析 四階張量相遇試驗 空間行為(Spatial behaviour) 原始數(shù)據(jù)以錄像和應(yīng)用的試驗設(shè)計表和試驗時間提供。根據(jù)錄像，追蹤動物運動的軌跡，將坐標(biāo)和時間點(time stamps)連續(xù)紀(jì)錄在數(shù)據(jù)文件中。將得到的文件傳送到計算機程序進行進一步分析。
計算整個試驗階段(15分鐘)的下述參數(shù) ·總移動距離(m) ·可用空間的利用(％) ·在中心花費的時間部分(％) ·在角落花費的時間部分(％) ·遇見伙伴的平均距離(cm) ·遇見伙伴的空間距離的分布 ·遇見伙伴的空間距離的動態(tài)(交叉距離過程) 社會行為 原始數(shù)據(jù)以錄像和應(yīng)用的試驗設(shè)計表和試驗時間提供。由有經(jīng)驗的行為學(xué)家使用一列預(yù)定義的行為模式從錄像評價每只大鼠的社會行為。觀察者對動物處理不知情。將得到的包含行為模式的時間序列的文件傳送到計算機程序進行進一步分析。
通過比較反復(fù)評價相同記錄的結(jié)果來檢驗評價的可信度。計算每類行為模式(每個試驗?zāi)Ｊ降某掷m(xù)時間)攻擊性行為、防衛(wèi)性行為、非對抗性社會行為、非社會行為的Spearman’s等級相關(guān)系數(shù)。為了評價瞬間準(zhǔn)確性，計算交叉-并發(fā)(cross-coincidence)系數(shù)。交叉-并發(fā)系數(shù)接近0指示相伴出現(xiàn)是偶然的；交叉-并發(fā)系數(shù)接近1指完全瞬間同時的。根據(jù)內(nèi)標(biāo)，如果評價準(zhǔn)確性的Spearman’s等級相關(guān)系數(shù)為sr>+0.75，且指示瞬間準(zhǔn)確性的交叉-并發(fā)系數(shù)為cc>0.50，則表明足夠可信。對本發(fā)明數(shù)據(jù)進行的可信度檢查顯示出高度可信平均值sr＝+0.99。瞬間準(zhǔn)確性也顯示出高度可信(cc＝+0.73)。
計算整個試驗階段(15分鐘)的下述參數(shù) ·非對抗性社會行為的次數(shù)(N) ·攻擊性行為的次數(shù)(N) ·防衛(wèi)性行為的次數(shù)(N) ·非對抗社會性行為花費的時間(％) ·攻擊性行為花費的時間(％) ·防衛(wèi)性行為花費的時間(％) ·行為同步 為了定量個體內(nèi)的同步，基于等級相關(guān)系數(shù)計算同步系數(shù)。為此目的，將行為模式的時間序列再分成等距離間隔段(此處1s間隔)。為了計算同步性系數(shù)，使用者必須定義“感興趣的模式設(shè)置”。每個設(shè)置包含一種或多種行為模式，將其結(jié)合在一起進行分析(例如“友好的接觸”或“所有類型的社會性相互作用”)。
作為程序系統(tǒng)的一部分的計算機化的程序首先計算每個間隔和每組模式設(shè)置的相對時間段，然后將該數(shù)據(jù)提交給Spearman等級變換(將部分參數(shù)轉(zhuǎn)換成每個時間序列內(nèi)的等級)。接著，使該等級數(shù)與遇見的參加者之間相關(guān)關(guān)聯(lián)。例如，如果按照非對抗(“友好地”)接觸，遇見伙伴是正好同步的，對于相同間隔的所有大鼠存在高接觸等級并發(fā)性，相應(yīng)地在具有低接觸頻率的時間周期中存在低的等級一致性。計算每只動物對其他三只動物的Spearman等級相關(guān)系數(shù)。
同步可以延長超過單個時間間隔。為了評價行為同步的瞬時結(jié)構(gòu)，使用交互相關(guān)性計算。為此目的，將遇見伙伴的兩個時間序列(每個都包含等級數(shù))互相改變。逐步進行瞬間錯位1個間隔、2個間隔等。在本發(fā)明的研究中，遇見所有參與者都接受相同的急性處理。因此，交互相關(guān)曲線必須對稱，且其足以將它們僅轉(zhuǎn)變一個方向。
在本發(fā)明的研究中，計算不同組的行為參數(shù)的交叉同步(cross-synchrony)系數(shù) 所有的類型 非社會的、友好的、攻擊性和防衛(wèi)性的行為 友好的(非對抗)行為 用鼻口部或前腳貼著遇見的伙伴、鼻口部接 觸遇見的伙伴的肛門和/或生殖器區(qū)域、追 求遇見的伙伴 攻擊性行為 用鼻口部或腳或拳止住、爬上、搏斗、冒犯 地控制同伴 防衛(wèi)性行為 主動拒絕與同伴身體接觸，回避試圖進行接 觸的伙伴、逃走 活動的晝夜節(jié)律過程、進食和飲水行為 提供作為原始數(shù)據(jù)的計算機文件與書寫的試驗設(shè)計表。
當(dāng)所述動物安靜地適應(yīng)環(huán)境和給藥時，僅對記錄的最后一天計算下述參數(shù)的時間進程 ·食物和液體攝入(時間％) ·進食回合的次數(shù) ·反映例如進食回合和飲水回合的持續(xù)時間和再發(fā)生的進食模式參數(shù) ·總移動距離(cm/min) ·小的運動(cm/min) ·快速移動的移動距離(cm/min) ·緩慢移動的移動距離(cm/min) ·不動(時間％) ·可用空間的利用(％) ·運動刻板(得分，僅在黑夜階段的第一個小時) ·后腿站立(時間％) ·后腿站立行為的次數(shù)(N) 進食回合和飲水回合及回合-相關(guān)分析 根據(jù)高分辨率的紅外光束記錄，利用在食物或水的位置附近的上部框架中的光束中斷來識別進食和飲水。那么，將進食和飲水行為定義為彼此獨立的瞬時偶然行為模式，間隔時間不超過0.5秒。通常，幾次行為形成進食或飲水回合。一個回合之內(nèi)的間隔明顯比后續(xù)回合之間的短。可設(shè)定閾值間隔來區(qū)分回合內(nèi)和回合間的間隔。
為了確定該閾值間隔，必須利用隨機數(shù)學(xué)模型分析一個回合的幾個行為的累積過程。為此目的，建立對數(shù)-存活方法。基本思想是計算“存活曲線”。我們考慮到兩次連續(xù)進食行為之間和間隔開始后隨時間繼續(xù)進行之間的整個間隔。在開始后非常短的時間，所有的間隔仍然存在，即它們沒有終止。生存概率為1.0。一段時間后，20％的間隔結(jié)束，因為新的進食行為開始；生存概率為0.8。所述概率隨時間單調(diào)降低。根據(jù)幾率定律，所述曲線是指數(shù)型的，條件間隔的終點(開始下一次進食行為)是隨機出現(xiàn)的。如果將生存概率相對時間顯示在圖中且Y軸(概率)為對數(shù)，則該曲線是直線型。該對數(shù)存活曲線圖能夠很好地評價間隔是否實際隨機分布，或者是否存在顯示回合的短間隔的累積過程。
當(dāng)短間隔比隨機預(yù)期的更頻繁時，該對數(shù)存活曲線在開始時快速下降，接著恢復(fù)至平緩斜率的下降(參見圖7)。對數(shù)存活曲線的初期部分的曲率(數(shù)學(xué)術(shù)語曲線的第二導(dǎo)數(shù))指示回合內(nèi)間隔。當(dāng)回合內(nèi)間隔隨機出現(xiàn)時，該曲率歸零。因此，我們可以認(rèn)為該作為“回合得分”曲線的對數(shù)存活曲線的第二導(dǎo)數(shù)能區(qū)別回合內(nèi)和回合間的間隔。研究者已分析了大量來自進食模式記錄的數(shù)據(jù)材料，發(fā)現(xiàn)閾值間隔為120秒。也使用上述方法(對數(shù)-存活曲線和回合-得分曲率分析)分析這些數(shù)據(jù)。顯示在圖7和8中的賦形劑處理的動物的結(jié)果與研究者的模型分析良好地一致。因此，證實了閾值間隔為120秒，并將其作為回合的特征。
測量下述回合相關(guān)參數(shù) ·記錄過程中進食和飲水回合的累積次數(shù) 利用觀察的運動順序(如由4×4小方塊之一到另一個運動所描述的)和“隨機行走”之間的統(tǒng)計比較評價刻板運動。以5個不同的水平進行比較 水平0停留在每個小方塊中的次數(shù)(S)； 水平1從一個小方塊到規(guī)定的另一個的移動的次數(shù) (第一級順序S1→S2) 水平2第二級順序移動的次數(shù)(第二級順序S1→S2→S3) 水平3第三級順序移動的次數(shù)(第三級順序S1→S2→S3→S4) 水平4第四級順序移動的次數(shù)(第四級順序S1→S2→S3→S4→S5) 當(dāng)沒有規(guī)律的運動模式(隨機行走)時，在每個水平下運動刻板的系數(shù)(SC，以％表示)具有特征值SC＝0。SC＝100％的最大值表明該動物總是使用相同的路徑。
長期給藥化合物期間的體重、食物和液體消耗 按實驗設(shè)計單提供體重、液體攝入和食物消耗的原始數(shù)據(jù)。將所有實驗設(shè)計單輸入計算機程序。在錯過或明顯錯誤的測量(例如由于大鼠活動使飲水瓶倒空)的情況下，引入漏測值(小于數(shù)據(jù)的0.1％)。通過所述程序加入漏測值。在證實該數(shù)據(jù)后，計算相關(guān)參數(shù)。將得到的時間過程作為隨后的統(tǒng)計分析的基礎(chǔ)。
計算下述參數(shù)的時間過程 ·體重(g) ·食物消耗總量(g/天) ·液體攝入總量(ml/天) ·試驗化合物的劑量(mg/kg/天) 統(tǒng)計分析 對于所有的統(tǒng)計分析，p<0.05的結(jié)果(雙尾檢驗)被認(rèn)為是顯著性的。
四階張量相遇試驗 對于四階張量相遇的每只動物進行全部統(tǒng)計測試。
對于所有的統(tǒng)計分析，p<0.05的結(jié)果(雙尾檢驗)被認(rèn)為是顯著性的。
用GLM(普通線性模型)分析對四個步驟中的每個參數(shù)進行統(tǒng)計分析。首先，進行包括參比物組和含有一個參比物處理因素的賦形劑組的GLM分析。通過該分析，測試參比物處理與賦形劑處理的效果。通過兩個另外包括所有相應(yīng)試驗化合物的劑量組和賦形劑組的GLM分析來評價實施例130b的效果。由于大部分效果不顯示出線性劑量-響應(yīng)，用賦形劑和三個相應(yīng)劑量的試驗化合物進行所有的分析作為絕對(categorical)因素。
為了交叉距離和同步計算，分別對賦形劑對比參比物，和賦形劑對比實施例130b進行用一個處理的絕對因素和一個移位的重復(fù)因素的GLM分析。對這些參數(shù)的處理的一致作用(普遍增加或減少)應(yīng)得到統(tǒng)計學(xué)顯著性處理效應(yīng)，而僅僅在某些瞬時移位存在的效果應(yīng)導(dǎo)致相互作用(移位×處理)。
活動、進食和飲水行為的晝夜節(jié)律過程 分四個步驟用GLM(普通線性模型)分析進行在黑夜階段的第一個小時期間刻板的統(tǒng)計分析。首先，進行包括參比物組和含有一個參比物處理因素的賦形劑組的GLM分析。通過該分析，測試參比物處理與賦形劑處理的效果。
為了比較晝夜節(jié)律過程，分別對賦形劑對比參比物和賦形劑對比實施例130b進行用一個處理的絕對因素和一個重復(fù)的時間因素的GLM分析。處理對這些參數(shù)的一致影響導(dǎo)致處理的統(tǒng)計學(xué)顯著性效果，而僅僅在某些時間存在的影響將導(dǎo)致相互作用(時間X處理)。
長期給藥化合物期間的體重、食物和液體消耗 為了比較體重、食物和液體消耗的過程，分別對賦形劑對比參比物和賦形劑對比實施例130b進行用一個處理的絕對因素和一個重復(fù)的時間因素的GLM分析。處理對這些參數(shù)的一致影響導(dǎo)致處理的統(tǒng)計學(xué)顯著性效果，而僅僅在某些瞬時移位存在的影響導(dǎo)致相互作用(時間X處理)。
對于晝夜節(jié)律記錄的最后一天的體重、食物和液體消耗，分四個步驟進行另外的GLM(普通線性模型)分析。首先，進行包括參比物組和含有一個參比物處理因素的賦形劑組的GLM分析。通過該分析，測試參比物處理與賦形劑處理的效果。
結(jié)果 急性給藥氯氮的作用 四階張量相遇試驗 與賦形劑處理的動物相比，氯氮引起防衛(wèi)性行為的次數(shù)在統(tǒng)計學(xué)上顯著性降低和友好的(非對抗的)社會行為花費的時間增加。所有的其他行為類型未受影響。氯氮對遇見伙伴的距離沒有顯著影響。氯氮處理的動物顯示出遇見伙伴的25-50cm距離花費的時間減少和遇見伙伴的75-100cm距離花費的時間增加。而且，由于在0秒移位的距離稍長，在約15-20秒移位的距離改變?yōu)樯远?，在交叉距離分析中的處理和移位之間存在顯著的相互作用，這樣的改變顯示了不對稱的社會相互作用(追求遇見的伙伴) 氯氮

影響行為的個體內(nèi)同步。在所有的分析中，處理和移位與賦形劑處理的動物相比出現(xiàn)了統(tǒng)計學(xué)顯著性相互作用。氯氮

趨向于立即減少行為的個體內(nèi)同步性，特別是涉及攻擊性行為，而其還延長了同步。
長期給藥丙咪嗪的作用 體重、食物和液體消耗 在給藥期間，丙咪嗪顯著地減少體重增加、食物和液體攝入。
活動、進食和飲水行為的晝夜節(jié)律過程 丙咪嗪顯著地影響幾乎每個測量的參數(shù)。與賦形劑處理的動物相比，丙咪嗪處理的動物趨向于體重減少和消耗顯著更少的食物和水。它們移動的距離更少，無論是快速還是緩慢行動，表明運動更少，不動花費的時間更多和獲取食物和水花費的時間量更少。在黑夜階段的第一小時和最后三小時期間，該影響最強。在黑夜階段的第一個小時期間，丙咪嗪導(dǎo)致水平2、3和4刻板的降低，即行動更不可預(yù)測。
急性給藥實施例130b的效果 四階張量相遇試驗 與賦形劑處理的動物相比，在該試驗的第一個五分鐘期間，低劑量和高劑量的實施例130b引起防衛(wèi)性行為和的次數(shù)和移動的距離統(tǒng)計學(xué)顯著性增加。高劑量的實施例130b顯著地增加在開放場地的中心花費的時間且可用空間的利用顯著增加(圖1至4)。中等劑量趨向于增加友好的(非對抗的)社會行為花費的時間。
與賦形劑處理相比，低劑量和高劑量的實施例130b導(dǎo)致遇見伙伴的距離顯著地更長。也可在遇見伙伴的空間距離分布中看到該作用，其中得到小于25cm(高劑量)的距離和25-50cm的距離(低劑量)花費的時間量顯著減少，在50-75cm(高劑量)、75-100cm(低劑量和中等劑量)以及超過100cm花費的時間量顯著地增加(低劑量，圖5)。也在交叉距離分析中看到該影響(圖6)。
實施例130b顯示出對個體內(nèi)行為同步的強烈影響。統(tǒng)計分析得出在包括所有行為類型、社會行為和友好的(非對抗的)社會行為的同步分析中處理和移位之間有顯著的相互作用，以及處理對攻擊性行為的同步的影響。特別是高劑量的實施例130b增加了同步，對攻擊性行為的作用最強(圖7至10)。
長期給藥實施例130b的效應(yīng) 體重、食物和液體消耗 與賦形劑對照相比，實施例130b引起治療與時間和處理對液體攝入的相互作用的統(tǒng)計學(xué)顯著性影響，而體重和食物攝入不受影響。
當(dāng)實施例130b劑量-依賴性導(dǎo)致液體攝入減少時，在給藥第一天期間的作用最強，最高的劑量具有最強的作用。在持續(xù)處理期間，液體攝入保持稍微減少(圖11、12)。
實施例130b的劑量范圍為2.8-3.1mg/kg/天(低劑量)、9.1-9.9mg/kg/天(中等劑量)和26.0-29.0mg/kg/天(高劑量，圖12)。
活動、進食和飲水行為的晝夜節(jié)律過程 當(dāng)在晝夜節(jié)律記錄的最后一天測量時，與賦形劑處理的動物相比，實施例130b引起液體攝入顯著地微小減少。體重和食物攝取不受影響。
與賦形劑處理的動物相比，實施例130b對水平和垂直移動活動沒有統(tǒng)計學(xué)顯著性的影響。實施例130b對可用空間的使用或刻板指數(shù)沒有統(tǒng)計學(xué)顯著性的影響。與賦形劑處理的動物相比，獲取食物和液體的時間與賦形劑-處理的動物沒有不同，而時間×處理相互作用對飲水回合的累積次數(shù)有統(tǒng)計學(xué)顯著性。在22小時的測量期間，實施例130b處理的動物劑量依賴性使飲水回合的總次數(shù)較少(圖13至23)。
討論和結(jié)論 四階張量相遇試驗 氯氮

對運動性活動沒有影響，對行為模式有弱的影響。其降低了防衛(wèi)性而增加了非對抗性社會行為。其顯示出對遇見伙伴之間的距離的作用有微弱增加。氯氮

對于在降低立即性或延長同步特別是對攻擊性行為中的行為的個體內(nèi)同步有明顯地影響。該過程指示單向方式的相互作用(沒有相互刺激)。
實施例130b改變了運動活動。在試驗開始時，低劑量和高劑量增加了活動。僅僅高劑量增加了在開放場地的中心花費的時間和可用空間的利用率。低劑量和高劑量增加遇見伙伴的距離。實施例130b對個體內(nèi)行為的同步具有強的作用。高劑量的影響最強，低劑量的可見度較低。在所有的情況下，實施例130b增加了即時同步。對顯示出雙向(相互的)個體內(nèi)相互作用的攻擊行為的影響最強。
長期給藥化合物期間的體重、食物和液體消耗 與賦形劑處理的動物相比，丙咪嗪減少整個給藥期間的體重增加、食物和液體消耗。
與賦形劑處理的動物相比，實施例130b劑量-依賴性導(dǎo)致液體攝入的減少，特別是在給藥第一天期間。該作用在整個處理期間持續(xù)可見。最可能是由于所述動物必須適應(yīng)它們的飲水溶液的改變的氣味，導(dǎo)致在給藥第一天不會完全恢復(fù)液體攝入的強的減少。食物攝取和體重不受影響。
活動、進食和飲水行為的晝夜節(jié)律過程 與賦形劑處理的動物相比，丙咪嗪對晝夜節(jié)律記錄的幾乎所有的參數(shù)都有強的影響。水平和垂直活動、進食和飲水明顯地減少，特別是在黑夜階段的第一個小時和最后三個小時?？偟氖澄锖鸵后w攝入也減少了。
與賦形劑處理的動物相比，實施例130b對活動和進食的時間過程沒有影響。雖然液體攝入的減少不會引起液體獲取的時間過程的不同，其可在劑量依賴性減少累積的飲水回合中看到。
生物學(xué)實施例6 生物利用度研究 材料和方法 動物 雄性Wistar大鼠(N＝25；Crl:WI)，體重300至350g，購自HarlanWinkelmann GmbH(B orchen，德國)。
將動物單個圈養(yǎng)(single-house)在常規(guī)條件下控制的溫度(22±2℃)，12/12小時光照/黑暗周期(在早晨06:00開燈)。允許隨意獲取標(biāo)準(zhǔn)的丸狀食物

Soest，德國)和用HCl酸化的自來水。
研究的化合物 ·實施例24b，C-[3-芐基-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺 ·實施例39b，C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-吡啶-2-基甲基-3H-咪唑-4-基]-甲胺 ·實施例121b，C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-吡啶-3-基甲基-3H-咪唑-4-基]-甲胺 ·實施例128b，C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-乙氧基-芐基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺 ·實施例130b C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-噻吩-3-基甲基-3H-咪唑-4-基]-甲胺 所有研究的化合物都使用鹽酸鹽的形式。
實驗步驟 導(dǎo)管的植入 在適應(yīng)圈養(yǎng)條件一周后，在全身麻醉(i.p.注射0.25mL/kg b.w.
，BayerVital，德國和0.5mL/kg b.w.Ketamin 10，AtarostGmbH & Co.，Twistringen，德國)下將導(dǎo)管植入大鼠的頸動脈。使動物恢復(fù)一周。每周用肝素-生理鹽水(100IU/mL)沖洗該導(dǎo)管三次。
萬一導(dǎo)管出現(xiàn)障礙，將第二個導(dǎo)管植入對側(cè)頸動脈。
處理 在禁食過夜后，經(jīng)由飼管(15g，75mm；Fine Science Tools，Heidelberg，德國)口服途徑給藥和經(jīng)由動脈插管途徑動脈內(nèi)給藥所述抑制劑。在動脈內(nèi)給藥的情況下，導(dǎo)管要立即用30μl生理鹽水沖洗。
通過單次口服劑量3mg/kg(5mL/kg b.w.；處理A)，接著沖洗至少3天的時間，然后動脈內(nèi)給藥3mg/kg(2ml/kg b.w.；處理B)來處理動物。將所述化合物溶于生理鹽水中以適于應(yīng)用3mg/kg b.w的最終濃度。作為例外，由于MB56232的溶解度低，給藥其的劑量為0.19052mg/kg b.w.。
處理組 用具有N＝5只動物的三個組試驗3種化合物(抑制劑1-3)。
組1(實施例24b)　A)3mg/kg口服 B)3mg/kg動脈內(nèi) 組2(實施例39b) A)3mg/kg口服 B)3mg/kg動脈內(nèi) 組3(實施例121b) A)3mg/kg口服 B)3mg/kg動脈內(nèi) 在完成該試驗并沖洗≥4天后，將插入導(dǎo)管的大鼠分成組4-6進行試驗。
組4(實施例128b) A)0.19052mg/kg口服 B)0.19052mg/kg動脈內(nèi) 組5(實施例130b) A)3mg/kg口服 B)3mg/kg動脈內(nèi) 采血 在-5、0(給藥前)和5、15、30、45、60、120、240、360和480分鐘，將170μl肝素化的血樣收集在冰冷卻的樣品管中。立即將樣品管中的血樣放置在冰上，此后離心(12.000rpm，2分鐘)。
血漿的制備、貯藏和遞送 將至少80μl的血漿樣品快速冷凍在液氮中，并貯藏在-70℃下直至測量。將血漿樣品遞送到干冰上的Probiodrug中。
抑制劑血漿濃度的測定 通過在標(biāo)準(zhǔn)化的條件下，使用Gly-Pro-pNA作為基質(zhì)測量血漿DP IV活性來測定DP IV抑制劑的血漿水平。使用競爭性抑制已知的抑制常數(shù)和方程由抑制程度計算血漿水平。
為了測定血漿DP IV活性，在96孔板中，用100μl Hepes緩沖液(0,102M，pH7.6，KCl的I＝0.319M)和50μl水溫育合適稀釋度的50μl樣品。通過加入50μl的2mM Gly-Pro-pNA溶液開始反應(yīng)。在30℃和405nm下，使用GeniousPro板讀數(shù)器(Tecan)監(jiān)測pNA的釋放20分鐘。通過時間響應(yīng)曲線的線性回歸計算DP IV活性(δ吸收/分鐘)。使用下述方程由該活性計算抑制劑的濃度，所述方程衍生自競爭性抑制的抑制劑方程。
方程1 為 I＝抑制劑的濃度 v0＝無抑制劑的血漿DP IV活性，在應(yīng)用抑制劑前測定 vi＝用抑制劑的血漿DP IV活性 S＝底物的濃度 KM＝底物的米-曼二氏常數(shù) K1＝抑制劑的抑制常數(shù) DF＝稀釋因子 已知底物的KM-值(0.1μM)和濃度(0.4μM)，則該方程簡化為 方程2 為了計算v0，使用應(yīng)用化合物前(-5和0分鐘)兩個值的平均數(shù)。用純化的人類重組體酶確定用于計算的Ki-值。
藥代動力學(xué)分析 使用WinNonlin(4.0.1版，Professional)進行藥代動力學(xué)分析(個體PK分布的參數(shù))和描述性統(tǒng)計學(xué)。根據(jù)抑制劑的血漿濃度數(shù)據(jù)，確定下述藥代動力學(xué)變量與模型無關(guān) AUC(0-inf)、AUC(0-t)、Cmax、tmax、終末半衰期(t1/2)和生物利用度(F)。
由口服途徑給藥觀察到的AUC與動脈內(nèi)給藥觀察到的AUC的比值計算F(％)。
按線性-線性和對數(shù)-線性形式標(biāo)繪個體濃度-時間曲線。按對數(shù)-線性曲線圖標(biāo)繪平均濃度-時間曲線(平均值±SD)。計算每個預(yù)定的采樣時間的描述性統(tǒng)計學(xué)并制表。
為了測定MB101的藥代動力學(xué)參數(shù)，僅使用高于LOQ的劑量后濃度。為了測定由酶活性數(shù)據(jù)計算的DP IV抑制劑的血漿濃度，僅將其中酶活性為沒有抑制劑時觀察到的活性(v0)的10％至90％時的那些結(jié)果用于藥代動力學(xué)評價。
結(jié)論 血漿濃度 口服和動脈內(nèi)給藥DP IV抑制劑后的平均血漿濃度顯示在圖24和圖25中。
DP IV抑制劑的藥代動力學(xué)參數(shù) 將動脈內(nèi)途徑給藥DP IV抑制劑的藥代動力學(xué)參數(shù)總結(jié)在表6中，口服途徑給藥的總結(jié)在表7中。
表6動脈內(nèi)給藥雄性Wistar大鼠后DP IV抑制劑的藥代動力學(xué)參數(shù)匯總(平均值±SD；N＝4-6) 表7口服給藥雄性Wistar大鼠后DP IV抑制劑的藥代動力學(xué)參數(shù)匯總(平均值±SD；N＝5) 所有的試驗化合物顯示出類似的藥代動力學(xué)，沒有重要的差異。在1.6(實施例39b)和5.5小時(實施例130b)計算動脈內(nèi)給藥后終末半衰期。發(fā)現(xiàn)動脈內(nèi)給藥化合物實施例130b后的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的AUC最高，用化合物實施例39b的最低。
在口服給藥DP IV抑制劑后，估計Cmax的值為0.08g/mL(實施例39b)至0.3g/mL(實施例130b)之間。在約0.4至0.75小時觀察到最大血漿濃度。
將從有效的交叉設(shè)計研究計算的DP IV抑制劑的生物利用度數(shù)據(jù)顯示在表8中。
表8由平均AUC計算DP IV抑制劑的生物利用度 生物學(xué)實施例7 實施例化合物的血-腦分布/LogBB 材料和方法 動物 雄性Wistar大鼠(N＝20，每組5只；Crl;WI)，體重300至350g，購自Charles River Laboratories(Sulzfeld，德國)。
將動物單個圈養(yǎng)在常規(guī)條件下控制的溫度(22±2℃)，12/12小時光照/黑暗周期(在早晨06:00開燈)。允許隨意獲取標(biāo)準(zhǔn)的丸狀食物

Soest，Germany)和用HCl酸化的自來水。
研究的化合物 實施例24b、實施例39b、實施例121b、實施例130b 研究化合物的劑量 表9推注和連續(xù)靜脈內(nèi)輸注的劑量 準(zhǔn)備用于體內(nèi)試驗的動物 導(dǎo)管的植入 在適應(yīng)圈養(yǎng)條件一周后，在全身麻醉(i.p.注射0.25mL/kg b.w.
，BayerVital，德國和0.5mL/kg b.w.Ketamin 10，AtarostGmbH & Co.，Twistringen，德國)下將導(dǎo)管植入大鼠的頸動脈和頸靜脈。使動物恢復(fù)一周。每周用肝素-生理鹽水(100IU/mL)沖洗該導(dǎo)管三次。萬一導(dǎo)管出現(xiàn)障礙，就補充新的動物，在全身麻醉下，將導(dǎo)管植入植入該新的大鼠的頸動脈和頸靜脈。在化合物遞送的輸注期間，沒有給藥麻醉劑。
推注和連續(xù)輸注 靜脈內(nèi)途徑推注和連續(xù)輸注的劑量顯示在表9中。將推注劑量的化合物溶于10μl DMSO中，接著，用生理鹽水稀釋至1ml(0.154mol/l)，并經(jīng)由靜脈導(dǎo)管注射(n＝5只大鼠)。其后，連續(xù)i.v.輸注溶于10μl DMSO中并用生理鹽水稀釋至5ml的化合物(輸注速率0.083ml/min；PerfusorR fm，B.Braun，Melsungen AG，德國)。在0、20、40、50和60min采集150μl動脈血樣，貯藏在冰上直至離心(12000rpm，2分鐘)。將分離的血漿冷凍在液氮中用于進一步分析。
腦的制備和保存 在60分鐘預(yù)處理的連續(xù)輸注后，在輸注蛋白酶抑制劑結(jié)束之前，用50IU每100g b.w.肝素將N＝5只大鼠肝素化。用i.a.

注射劑快速麻醉大鼠，使其從腹部血管流血至死。分離供應(yīng)身體上半部的主動脈并插套管。用20ml冰冷卻的生理鹽水灌注身體上半部(包括腦)以將腦內(nèi)血管沖洗自由。從頭骨中取出腦，簡單地在冰冷的生理鹽水中洗滌并放置在濾紙上。
制備將腦分成其大腦半球，稱重并冷凍在液氮中用于進一步分析。
在血漿和腦組織中的濃度的測定 使用前述的LC-MS方法測量化合物在血漿樣品和腦組織中的濃度。
結(jié)果 將從測定的DPIV抑制劑的血漿和腦濃度計算的logBB值顯示在表10中。
表10實施例的LogBB值 試驗實施例化合物非常好地穿透血腦屏障，因此，其非常適于治療CNS疾病。
本發(fā)明的化合物和組合會具有如下優(yōu)點，例如它們更有效、選擇性更好、副作用更少、具有更好制劑和穩(wěn)定性質(zhì)、藥代動力學(xué)性質(zhì)更好、生物利用度更高、能穿過血腦屏障和在哺乳動物的腦中更有效、與其他藥物的相容性更好或更有效，或者比現(xiàn)有技術(shù)的其他化合物更易于合成。
在整個說明書和接著的權(quán)利要求中，除非上下文另有需要，單詞“包括”及其變化“包含”、“含有”應(yīng)當(dāng)理解為意味著涵蓋所述的整數(shù)、步驟、整數(shù)組或步驟組，但不排除任何其他的整數(shù)、步驟、整數(shù)組或步驟組。
將在本發(fā)明的說明書中提及的所有專利和專利申請的全部內(nèi)容都引入本文作為參考。
本發(fā)明包含上述所有優(yōu)選的和更優(yōu)選的組和實施方案的組的組合。
縮寫 5-HT1A 人類5-羥色胺受體 Boc 叔丁氧基羰基 CDZ 氯氮
CNS 中樞神經(jīng)系統(tǒng) CoA 輔酶A CRH 促皮質(zhì)激素釋放激素 Da 道爾頓 DMSO 二甲亞砜 Ex. 實施例 GABA γ-氨基丁酸 GAD 廣泛性焦慮癥 GM-CSF 抗-粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞菌落刺激因子 HEPES4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-乙磺酸 HMG-CoA DL-3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A IFG 空腹葡萄糖降低 IGM 葡萄糖代謝降低 IGT 葡萄糖耐量降低 LDH L-乳酸脫氫酶 MAO 單胺氧化酶抑制劑 NIDDM非胰島素依賴型糖尿病 NPY 神經(jīng)肽Y NRI’s 去甲腎上腺素重攝取抑制劑 OCD 強迫癥 PD 驚恐障礙 PIMT 蛋白-L-異門冬氨?；谆D(zhuǎn)移酶 PPARδ過氧物酶體增殖物激活受體δ PPARα過氧物酶體增殖物激活受體α PPARγ過氧物酶體增殖物激活受體γ PTSD 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙 RT 保留時間 SAD 社交焦慮障礙 SNRI’s 5-羥色胺-去甲腎上腺素重攝取抑制劑 SSRI’s 選擇性的5-羥色胺重攝取抑制劑
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、多晶型物或溶劑合物，包括它們的所有互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體
其中
R1代表選自下述的基團
C1-12烷基；-C1-6烷基OC1-6烷基；C2-12烯基；C2-12炔基；C1-12烷基氨基；芳基、-芳基-芳基；-C1-6烷基芳基；-C1-6烷基芳基-芳基；-C1-6烷基芳基-雜芳基；
-C1-6烷基雜芳基-芳基；-C1-6烷基雜芳基-雜芳基；-C1-6烷基(芳基)2；
-C1-6烷基(雜芳基)2；-C1-6烷基(雜芳基)(芳基)；-C1-6烷基O芳基；
-C1-6烷基NR9芳基；-C2-6烯基芳基；-C2-6炔基芳基；雜芳基；
-C1-6烷基雜芳基；-C1-6烷基(雜芳基)2；-C1-6烷基O雜芳基；
-C1-6烷基NR9雜芳基；-C2-6烯基雜芳基；-C2-6炔基雜芳基；
-C3-12碳環(huán)；-C1-6烷基C3-12碳環(huán)；-C1-6烷基OC3-12碳環(huán)；
-C1-6烷基NR9C3-12碳環(huán)；-C2-6烯基C3-12碳環(huán)；
-C2-6炔基C3-12碳環(huán)；-C3-12雜環(huán)；-C1-6烷基C3-12雜環(huán)；
-C2-6烯基C3-12雜環(huán)和-C2-6炔基C3-12雜環(huán)；
所述烷基、烯基或炔基中任一個可以任選地被一個或多個鹵素和/或羥基取代；且所述碳環(huán)和雜環(huán)中任一個可以任選地被一個或多個甲基取代；
R2代表選自下述的基團-C1-6烷基NR10R11和任選地N被R12取代的-C3-6環(huán)烷基亞胺；
且R9、R10、R11和R12獨立地代表氫或低級烷基；
R3代表H；鹵素；C1-4烷基；C1-4鹵代烷基；C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基；
R4代表H；鹵素；C1-4烷基；C1-4鹵代烷基；C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基；
R5代表H；鹵素；C1-4烷基；C1-4鹵代烷基；C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基；
且其中上述碳環(huán)和雜環(huán)基團中任一個可以任選地被一個或多個選自下述的基團取代
(i)C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基；
(ii)C1-6鹵代烷基；
(iii)鹵素；
(iv)氧代；
(v)-S-C1-6烷基(例如甲硫基)、-S(O)-C1-6烷基和-S(O)2-C1-6烷基；
(vi)氰基；
(vii)硝基；
(viii)氨基；
(ix)-OR13；其中R13可以代表氫、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基或C1-6鹵代烷基；
(xii)-C(O)OR13；其中R13如上文所定義；
(xiii)-S(O)2-C3-12環(huán)烷基；
(xiv)-S(O)2-C1-6烷基；
(xv)-S(O)2-氨基；
(xvi)-C(O)-氨基；
(xvii)C1-6烷?；?；和
(xviii)C1-6烷氧基C1-6烷?；?；
且其中上述芳基和雜芳基基團中任一個可以任選地被一個或多個選自下述的基團取代
(i)C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基；
(ii)C1-6鹵代烷基；
(iii)鹵素；
(iv)氧代；
(v)-S-C1-6烷基(例如甲硫基)、-S(O)-C1-6烷基和-S(O)2-C1-6烷基；
(vi)氰基；
(vii)硝基；
(viii)氨基；
(ix)-OR13；其中R13可以代表氫、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基或C1-6鹵代烷基；
(xii)-C(O)OR13；其中R13如上文所定義；
(xiii)-S(O)2-C3-12環(huán)烷基；
(xiv)-S(O)2-C1-6烷基；
(xv)-S(O)2-氨基；
(xvi)-C(O)-氨基；
(xvii)C1-6烷?；?br> (xviii)C1-6烷氧基C1-6烷?；?br> (xix)-C2-6烯氧基-；
(xx)C2-6炔氧基-；
(xxi)C1-6烷氧基C1-6烷基-；
(xxii)-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-6烷基)；以及
(xxiii)C3-12環(huán)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、多晶型物或溶劑合物，包括它們的所有互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，其中
R1代表C1-12烷基；C2-12烯基，其中雙鍵不在C-1位；C2-12炔基，其中三鍵不在C-1位；C3-12碳環(huán)；其可以任選地被一個或多個甲基取代；C1-6-烷基-C3-12碳環(huán)，其中所述碳環(huán)可以任選地被一個或多個甲基取代；C1-6鹵代烷基；-C1-6烷基-芳基；-C1-6烷基-C3-12雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以任選地被一個或多個甲基取代；或者-C1-6烷基-雜芳基；
R2代表-C1-4烷基-NH2；氮雜環(huán)丁烷-2-基；氮雜環(huán)丁烷-3-基；吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基；
R3代表H；鹵素；C1-4烷基；C1-4鹵代烷基；C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基；
R4代表H；鹵素；C1-4烷基；C1-4鹵代烷基；C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基；
R5代表H；鹵素；C1-4烷基；C1-4鹵代烷基；C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基；
其中前述芳基和雜芳基中任一個可以任選地被一個或多個選自下述的取代基取代C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-6鹵代烷基、-硫C1-6烷基、-SO2C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12環(huán)烷基、-SO2C3-12環(huán)烷基、C2-6烯氧基-、C2-6炔氧基-、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基-、硝基、鹵素、氰基、羥基、氧代、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-6烷基)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1代表-C1-6烷基-芳基，所述芳基可任選地被取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1代表-CH2-芳基，所述芳基可任選地被取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1代表-C1-6烷基-雜芳基，所述雜芳基可任選地被取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1代表-CH2-雜芳基，所述雜芳基可任選地被取代。
7 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1代表-C1-6烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的化合物，其中R2代表-氮雜環(huán)丁烷-3-基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項的化合物，其中R2代表-C1-4烷基-NH2。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R2代表-甲基-氨基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的化合物，其中R3代表F。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的化合物，其中R3代表Cl。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的化合物，其中R3代表甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項的化合物，其中R4代表Cl。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項的化合物，其中R4代表F。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項的化合物，其中R4代表甲基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項的化合物，其中R4代表甲氧基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項的化合物，其中R5代表H。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、多晶型物或溶劑合物，包括它們的所有互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，其中
R1代表選自下述的基團
C1-12烷基；-C1-6烷基OC1-6烷基；-C2-12烯基；-C2-12炔基；-C1-12烷基氨基；芳基；-芳基-芳基；-C1-6烷基芳基；-C1-6烷基芳基-芳基；-C1-6烷基芳基-雜芳基；-C1-6烷基雜芳基-芳基；-C1-6烷基雜芳基-雜芳基；-C1-6烷基(芳基)2；-C1-6烷基(雜芳基)2；-C1-6烷基(雜芳基)(芳基)；-C1-6烷基O芳基；-C1-6烷基NR9芳基；-C2-6烯基芳基；-C2-6炔基芳基；雜芳基；-C1-6烷基雜芳基；-C1-6烷基(雜芳基)2；-C1-6烷基O雜芳基；-C1-6烷基NR9雜芳基；-C2-6烯基雜芳基；-C2-6炔基雜芳基；C3-12碳環(huán)；-C1-6烷基C3-12碳環(huán)；-C1-6烷基OC3-12碳環(huán)；-C1-6烷基NR9C3-12碳環(huán)；-C2-6烯基C3-12碳環(huán)；-C2-6炔基C3-12碳環(huán)；-C3-12雜環(huán)；-C1-6烷基C3-12雜環(huán)；-C2-6烯基C3-12雜環(huán)和-C2-6炔基C3-12雜環(huán)；
所述烷基、烯基或炔基中任一個可以任選地被一個或多個鹵素和/或羥基取代；
R2代表選自下述的基團
C1-6烷基NR10R11和任選地N被R12取代的C3-6環(huán)烷基亞胺；
且R9、R10、R11和R12獨立地代表氫或C1-4烷基；
R3代表Cl；
R4代表Cl；且
R5代表H；
其中前述芳基、雜芳基、碳環(huán)和雜環(huán)基團中任一個可以任選地被一個或多個選自下述的基團取代
(i)C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基；
(ii)C1-6鹵代烷基；
(iii)鹵素；
(iv)氧代；
(v)-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基和-S(O)2-C1-6烷基；
(vi)氰基；
(vii)硝基；
(viii)氨基；
(ix)-OR13；其中R13可以代表氫、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基或C1-6鹵代烷基；
(xii)-C(O)OR13；其中R13如上文所定義；
(xiii)-S(O)2-C3-12環(huán)烷基；
(xiv)-S(O)2-C1-6烷基；
(xv)-S(O)2-氨基；
(xvi)-C(O)-氨基；
(xvii)C1-6烷酰基；以及
(xviii)C1-6烷氧基C1-6烷酰基。
20根據(jù)權(quán)利要求1或19的化合物，其中R2代表C1-6烷基NR10R11。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R2代表甲胺。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R2代表1-乙胺。
23.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R2代表2-乙胺。
24.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R2代表3-丙胺。
25.根據(jù)權(quán)利要求1或19的化合物，其中R2代表任選地N被R12取代的C3-6環(huán)烷基亞胺。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中R2代表3-氮雜環(huán)丁烷。
27 根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表可任選地被取代的C1-12烷基。
28.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表可任選地被取代的C2-12烯基。
29.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表可任選地被取代的C2-12炔基。
30.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表可任選地被取代的芳基。
31.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表可任選地被取代的雜芳基。
32.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C1-6烷基OC1-6烷基，所述烷基可任選地被取代。
33.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C1-12烷基氨基，所述烷基可任選地被取代。
34.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表-芳基-芳基，所述芳基可任選地被取代。
35.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C1-6烷基芳基，所述烷基和芳基可任選地被取代。
36.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表-C1-6烷基芳基芳基，所述烷基和芳基可任選地被取代。
37.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C1-6烷基(芳基)2，所述烷基和芳基可任選地被取代。
38.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C1-6烷基(雜芳基)2，所述烷基和雜芳基可任選地被取代。
39.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C2-6烯基芳基，所述烯基和芳基可任選地被取代。
40.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C2-6炔基芳基，所述炔基和芳基可任選地被取代。
41.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C1-6烷基芳基-雜芳基，所述烷基、芳基和雜芳基可任選地被取代。
42.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C1-6烷基雜芳基-芳基，所述烷基、芳基和雜芳基可任選地被取代。
43.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C1-6烷基雜芳基-雜芳基，所述烷基和雜芳基可任選地被取代。
44.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C1-6烷基(雜芳基)(芳基)，所述烷基、芳基和雜芳基可任選地被取代。
45.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C1-6烷基雜芳基，所述烷基和雜芳基可任選地被取代。
46.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C2-6烯基雜芳基，所述烯基和雜芳基可任選地被取代。
47.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C2-6炔基雜芳基，所述炔基和雜芳基可任選地被取代。
48.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C3-12碳環(huán)，所述碳環(huán)可任選地被取代。
49.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C3-12雜環(huán)，所述雜環(huán)可任選地被取代。
50.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C1-6烷基C3-12碳環(huán)，所述烷基和碳環(huán)基團可任選地被取代。
51.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C2-6烯基C3-12碳環(huán)，所述烯基和碳環(huán)基團可任選地被取代。
52根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C2-6炔基C3-12碳環(huán)，所述炔基和碳環(huán)基團可任選地被取代。
53.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C1-6烷基NR9芳基，所述烷基和芳基可任選地被取代。
54.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C1-6烷基NR9雜芳基，所述烷基和雜芳基可任選地被取代。
55.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C1-6烷基OC3-12碳環(huán)，所述烷基和碳環(huán)基團可任選地被取代。
56.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C1-6烷基NR9C3-12碳環(huán)，所述烷基和碳環(huán)基團可任選地被取代。
57.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C1-6烷基O芳基，所述烷基和芳基可任選地被取代。
58.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C1-6烷基O雜芳基，所述烷基和雜芳基可任選地被取代。
59.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C16烷基C3-12雜環(huán)，所述烷基和雜環(huán)基團可任選地被取代。
60.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C2-6烯基C3-12雜環(huán)，所述烯基和雜環(huán)基團可任選地被取代。
61.根據(jù)權(quán)利要求1或20至26中任一項的化合物，其中R1代表C2-6炔基C3-12雜環(huán)，所述炔基和雜環(huán)基團可任選地被取代。
62.如在實施例1a至89a中任一項所定義的化合物或其任一種的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。
63.如在實施例34a、36a、38a、39a、41a、42a、46a、47a、49a、50a、55a或62a中所定義的化合物或其任一種的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。
64.如在實施例37a、45a、51a、52a、54a、56a、58a、60a、61a或63a中所定義的化合物或其任一種的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。
65.如在實施例1b至131b中任一項所定義的化合物或其任一種的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。
66.權(quán)利要求1至65中任一項的化合物，其用作藥物。
67.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至65中任一項的化合物，并任選地包含一種或多種治療可接受的稀釋劑或載體。
68.權(quán)利要求1至65中任一項的化合物，其用于治療選自神經(jīng)元病癥以及心身病、神經(jīng)精神病和抑郁癥，比如焦慮、抑郁、睡眠障礙、慢性疲勞、精神分裂癥、癲癇、營養(yǎng)失調(diào)、痙攣、慢性疼痛、癌癥、皮膚疾病、免疫和自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化和炎性病癥、關(guān)節(jié)炎、同種異體移植物排斥、神經(jīng)變性疾病、認(rèn)知障礙和/或用于改善記憶能力和學(xué)習(xí)能力。
69.用于治療或預(yù)防選自神經(jīng)元病癥以及心身病、神經(jīng)精神病和抑郁癥，比如焦慮、抑郁、睡眠障礙、慢性疲勞、精神分裂癥、癲癇、營養(yǎng)失調(diào)、痙攣、慢性疼痛、癌癥、皮膚疾病、免疫和自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化和炎性病癥、關(guān)節(jié)炎、同種異體移植物排斥、神經(jīng)變性疾病、認(rèn)知障礙和/或改善記憶能力和學(xué)習(xí)能力的方法，其包括向有此需要的個體給藥治療有效量的權(quán)利要求1至65中任一項的化合物或權(quán)利要求67的藥物組合物。
70.用于治療或預(yù)防選自以糖尿病前期為特征的代謝紊亂和代謝病癥的疾病的方法，其包括向有此需要的個體給藥治療有效量的權(quán)利要求1至65中任一項的化合物或權(quán)利要求67的藥物組合物。
71.權(quán)利要求69的方法，其用于治療選自焦慮、抑郁和精神分裂癥的疾病。
72.權(quán)利要求1至65中任一項的式(I)的化合物在制備用于治療或預(yù)防下述疾病和/或用于改善記憶能力和學(xué)習(xí)能力的藥物中的用途，所述疾病選自神經(jīng)元病癥以及心身病、神經(jīng)精神病和抑郁癥，比如焦慮、抑郁、睡眠障礙、慢性疲勞、精神分裂癥、癲癇、營養(yǎng)失調(diào)、痙攣、慢性疼痛、癌癥、皮膚疾病、免疫和自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化和炎性病癥、關(guān)節(jié)炎、同種異體移植物排斥、神經(jīng)變性疾病、認(rèn)知障礙。
73.權(quán)利要求1至65中任一項的式(I)的化合物在制備用于治療或預(yù)防以糖尿病前期為特征的代謝疾病和代謝病癥的藥物中的用途。
74.權(quán)利要求71的用途，其用于治療選自焦慮、抑郁和精神分裂癥的疾病。
75.用于制備權(quán)利要求1至65中任一項的式(I)的化合物或其保護的衍生物的方法，其中R1、R2、R3、R4和R5如在權(quán)利要求1至65中任一項所定義，所述方法包括式(II)的化合物或其保護形式
其中L代表陰離子穩(wěn)定的離去基團；
與式(III)的化合物或其保護的衍生物反應(yīng)
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5為在說明書和權(quán)利要求中定義的。式(I)的化合物用于治療神經(jīng)學(xué)疾病和神經(jīng)變性疾病，例如焦慮、抑郁、阿爾茨海默病等。
文檔編號C07D233/64GK101466685SQ200780021894
公開日2009年6月24日 申請日期2007年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月12日
發(fā)明者M·托爾曼, M·阿爾姆施泰特爾, A·特雷姆爾 申請人:前體生物藥物股份公司