專利名稱：：氟代胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及高效率制備通式(1)所示的氟代胺的方法。通式(1)所示的a，(x-二氟代胺是在制備醫(yī)藥品等中有用的親核氟化劑。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(其中，式中的W是2-甲氧基苯基或3-甲基苯基。)
背景技術(shù)：
：通式(1)所示的氟代胺是一種熱穩(wěn)定性高、處理性優(yōu)良的親核氟化劑，作為代表性的化合物可以舉出N,N-二乙基-a，a-二氟-(3-甲基芐基)胺，N，N-二乙基-a，a-二氟-(2-甲氧基芐基)胺(例如，參照專利文獻(xiàn)2、3)。這類化合物能將含氧官能團(tuán)、含硫官能團(tuán)、鹵素等官能團(tuán)選擇性地氟化，在醫(yī)藥品等功能化學(xué)品的制備中有很大用處。以往，采用如下的方法來得到這類化合物將作為對應(yīng)的酰胺化合物的式(2)所示的N,N-二取代酰胺作為原料，一旦與除氟以外的例如含氯的鹵化劑反應(yīng)就能制備出酰胺化合物的鹵化物，接著，再與氟化氫或氟的堿金屬鹽反應(yīng)，進(jìn)行所謂的鹵素交換反應(yīng)。3[化學(xué)式2]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(其中，式中的W是2-甲氧基苯基或3-甲基苯基。)具體來說，為如下所述的方法首先，通過例如碳酰氯、三氯化磷、五氯化磷、亞硫酰二氯、草酰氯等氯化劑，將式(2)的化合物的酰胺鍵上的氧原子用氯原子取代，由此得到式(3)所示的酰胺化合物的氯化物，再利用氟化鈉、氟化鉀等氟的堿金屬鹽通過公知的鹵素交換法來處理所述氯化物，從而得到目標(biāo)化合物氟化物(例如，參照非專利文獻(xiàn)l、2、3、4)。[化學(xué)式3]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(3)(其中，式中的RG是2-甲氧基苯基或3-甲基苯基。)這種鹵素交換法是一種收率比較好的制備目標(biāo)產(chǎn)物的方法，但是該方法由原料到得到目標(biāo)產(chǎn)物必須通過兩步反應(yīng)，并且為了使第二步中通過氟化鉀等進(jìn)行的鹵素交換能充分進(jìn)行，需要進(jìn)行長時間的反應(yīng)等，從而在效率方面還有改善的余地，還不能滿足工業(yè)化的制備方法的要求。與之相對比，有報告以N，N-二取代酰胺類作為原料用碳酰氟或草酰氟等氟化，通過一個步驟來合成a，a-二氟代胺的方法(例如，參照專利文獻(xiàn)l，非專利文獻(xiàn)5)。然而，對于從式(2)所示的N,N-二取代酰胺合成式(1)所示的氟代物的方法，在非專利文獻(xiàn)5中只公開了以N,N-二取代酰胺作為原料，在反應(yīng)溫度為5(TC下進(jìn)行二氟化的例子，且在那種條件下的收率為40%的低收率。還有，根據(jù)這些文獻(xiàn)中記載的反應(yīng)條件，嘗試從原料N,N-二乙基間甲苯甲酰胺、N，N-二乙基-(2-甲氧基)苯甲酰胺合成N,N-二乙基-(x,a-二氟-(3-甲基節(jié)基)胺、N，N-二乙基-a，(x-二氟-(2-甲氧基芐基)胺，但相對應(yīng)的a，a-二氟代胺的收率極低。艮P，可以看出為了一步合成式(1)所示的氟代胺化合物，以式(2)所示的N,N-二取代酰胺作為原料，就必須要發(fā)現(xiàn)并確定新的反應(yīng)條件。專利文獻(xiàn)1:特開2004-210792號公報專利文獻(xiàn)2:國際專利公開03/02685號小冊子專利文獻(xiàn)3:特開2004-182665號公報非專利文獻(xiàn)1:B.Haveaux，A.Dekoker，M.Rens，A.R,Sidani，J.Toye，andL.Ghosez，OrangicSynthesis,CV6，282非專利文獻(xiàn)2:G.A.Olah，J.T.Welch,Y.D.Vankar，M.Nojima，I.Kerekes，J.A.Olah，J.Org.Chem.，44，3872(1979)非專利文獻(xiàn)3:木村芳一，有機(jī)合成化學(xué)協(xié)會志.，47，258(1989)非專利文獻(xiàn)4:Y.Yoshida，Y.Kimura，J.Fluorine.Chem.，44，291(1989)非專利文獻(xiàn)5:Fawcett，F(xiàn).S.等人，J.Amer.Chem.Soc.，84，4275(1962)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供作為熱穩(wěn)定性高、處理性優(yōu)良的親核氟化劑的式(1)所示的(X,(X-二氟代胺的有效的可在工業(yè)上實(shí)施的制備方法。鑒于上述目的，在為了確立式(1)所示的a，(x-二氟代胺的一步合成法而進(jìn)行了深入研究之后，發(fā)現(xiàn)通過以往文獻(xiàn)記載的反應(yīng)條件，幾乎無法得到目標(biāo)產(chǎn)物，而意外地發(fā)現(xiàn)通過采取苛刻的反應(yīng)條件卻能高收率地合成目標(biāo)產(chǎn)物，從而實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明。換言之，本發(fā)明涉及由式(2)所示的N，N-二取代酰胺通過一步就能高收率地合成式(1)所示的氟代胺的如以下l-3所示的制備方法。一種式(1)所示的氟代胺的制備方法，其特征在于，在制備式(1)所示的氟代胺時，使式(2)所示的N,N-二取代酰胺與碳酰氟和/或草酰氟在130-20(TC的溫度下在溶劑存在或不存在下進(jìn)行反應(yīng)。。0^"^C、/G2H5\C2H500<^6\yOgHg《2RM\(其中，式中的W是2-甲氧基苯基或3-甲基苯基。)根據(jù)上述1所述的氟代胺的制備方法，其中，式(2)的化合物與相對于式(2)的化合物為1.5-3.0倍摩爾的碳酰氟和/或草酰氟進(jìn)行反應(yīng)。根據(jù)上述1或2所述的氟代胺的制備方法，其中，式(2)的化合物與相對于式(2)的化合物為1.7-2.5倍摩爾的碳酰氟和/或草酰氟在140-180°C的溫度下在溶劑存在或不存在下進(jìn)行反應(yīng)。6根據(jù)本發(fā)明，關(guān)于作為熱穩(wěn)定高、處理性優(yōu)良的親核氟化劑的式(1)所示的(X,(X-二氟代胺的制備，以往必須要有酰胺化合物的鹵化與之后繼續(xù)進(jìn)行的鹵素交換的兩步反應(yīng)，而本發(fā)明直接通過一步反應(yīng)就能高效地由酰胺化合物制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。即，通過本發(fā)明能在短時間內(nèi)高效地制備式(1)所示的a，a-二氟代胺，該式(1)所示的a，a-二氟代胺是在醫(yī)藥品等功能化學(xué)品的制備中有用的、并且熱穩(wěn)定高、處理性優(yōu)良的親核氟化劑。本發(fā)明涉及的氟代胺的制備方法是在大量生產(chǎn)目標(biāo)產(chǎn)物的方面效率高、適用于工業(yè)化制備的方法。本發(fā)明的氟代胺在醫(yī)藥品等功能化學(xué)品的制備中有用，并且是熱穩(wěn)定高、處理性優(yōu)良的親核氟化劑。具體實(shí)施例方式下面對用于實(shí)施本發(fā)明的最優(yōu)選的方式進(jìn)行詳細(xì)說明。式(1)和式(2)所示的化合物中的W是2-甲氧基苯基或3-甲基苯基。在式(2)所示的N,N-二取代酰胺與碳酰氟和/或草酰氟的反應(yīng)中，碳酰氟或草酰氟的使用量相對于作為原料的式(2)所示的化合物為1.5-3.0倍摩爾。1.5倍摩爾以下也能得到到目標(biāo)產(chǎn)物，但收率較低，作為工業(yè)化的工藝過程效率不高。另外，3.0倍摩爾以上時，盡管不會對反應(yīng)產(chǎn)生惡劣影響，但反應(yīng)效果也不會顯著提高。反應(yīng)溫度必須在13(TC以上，不滿13(TC時反應(yīng)收率會顯著下降。另一方面，反應(yīng)溫度的上限是產(chǎn)物的分解溫度，即要控制在20(TC以下。優(yōu)選情況下，碳酰氟或草酰氟的使用量相對于原料酰胺化合物為1.7-2.5倍摩爾，反應(yīng)溫度在140-18(TC范圍內(nèi)，進(jìn)一步優(yōu)選的情況下，同時滿足上述兩個范圍。本發(fā)明的反應(yīng)在溶劑存在或不存在下的任意一種情況下進(jìn)行都可以。能使用的有機(jī)溶劑只要是對原料及產(chǎn)物是惰性的即可，沒有特殊的限制，可以是脂肪族及芳香族烴類，例如，苯、甲苯、二甲苯、己垸、庚烷、環(huán)己烷;鹵代烴類，例如，氯苯、二氯苯、四氯化碳、氯仿、二氯甲垸、二氯乙烷等;以及它們的混合物。反應(yīng)可以通過間歇式、半間歇式等各種反應(yīng)方式來進(jìn)行，但是，因?yàn)榉磻?yīng)在加熱狀態(tài)下實(shí)施，必須使用像高壓釜那樣的耐壓的反應(yīng)容器。反應(yīng)終止后反應(yīng)器內(nèi)部通過未反應(yīng)的碳酰氟或草酰氟、二氧化碳而保持在加壓狀態(tài)。未反應(yīng)的碳酰氟或草酰氟、二氧化碳在反應(yīng)器內(nèi)部降壓后回收除去。必須進(jìn)一步將反應(yīng)液中殘余的碳酰氟或草酰氟除去時，可以通過適當(dāng)?shù)姆椒ɡ绱等攵栊詺怏w等的方法來進(jìn)行回收。除去未反應(yīng)的碳酰氟或草酰氟的反應(yīng)液可以直接作為親核氟化劑使用，但是可以通過蒸餾容易地得到更高純度的氟化劑。另外，本發(fā)明得到的氟化劑因?yàn)榕c水很容易反應(yīng)而分解，所以反應(yīng)、精制、儲藏、出貨等相關(guān)的全部操作優(yōu)選在干燥的惰性環(huán)境下進(jìn)行。實(shí)施例下面通過實(shí)施例對本發(fā)明涉及的氟代胺的制備方法進(jìn)行具體說明。另外，本發(fā)明不僅限定在下面的例子中的方式。實(shí)施例中的化合物用以下方法分析。NMR測定使用日本電子制的NMR-LA500SS(500MHz)，在氘代氯仿溶劑中測定。實(shí)施例1N,N-二乙基-01，01-二氟-(3-甲基)芐胺的制備向高壓釜(300ml)中加入作為原料酰胺化合物的N，N-二乙基間甲苯甲酰胺19.11g(O.lmol)后，將高壓釜密封，內(nèi)部用氮?dú)庵脫Q。用真空泵將高壓釜內(nèi)部減壓，加入12.3g(0.186mol)的碳酰氟。攪拌下，用加熱器將內(nèi)容物加熱至170°C，在此溫度下反應(yīng)10小時。反應(yīng)終止后停止加熱，降低反應(yīng)器的壓力，未反應(yīng)的碳酰氟用冰水將其吸收。在氮?dú)庀聦?nèi)容物從反應(yīng)器的下部轉(zhuǎn)移到燒瓶后，把燒瓶加熱到6(TC左右，在減壓狀態(tài)下把未反應(yīng)的碳酰氟除去。產(chǎn)物用NMR測定，N，N-二乙基-a，a-二氟-(3-甲基)節(jié)胺的反應(yīng)收率為66%。進(jìn)一步進(jìn)行產(chǎn)物的減壓蒸餾(55-57°C/4mmHg)，得到11.97g(分離收率56%)的分離精制物N，N-二乙基-CMX-二氟-(3-甲基)芐胺。該精制物的NMR測定結(jié)果表明純度為100%。另外，收率以N，N-二乙基間甲苯甲酰胺為基準(zhǔn)(表l)。(NMR數(shù)據(jù))!H隱NMR:《值(ppm)，TMS為基準(zhǔn)，CDCl3中測定1.02(t，6H，-CH3X2)，2.33(s，3H，-CH3)，12.84(q，4H，-CHrX2)13C-NMR:^值(ppm)，TMS為基準(zhǔn)，CDC13中，一50。C下測定13.7(s，-CH3X2)，21.2(s，-CH3)，40.0(s，-CH2-X2)，123.7，127.1，128.0，130.6，137.9(s，芳香環(huán)畫CH畫X5)，136.2(t，32Hz，-CF2)19F-NMR:^值(ppm)，CF3COOH為基準(zhǔn)，CDC3中，一50。C下測定—73.7(s，二CF》實(shí)施例2N，N-二乙基-a，a-二氟-(2-甲氧基)芐胺的制備除了將原料酰胺化合物變?yōu)镹,N-二乙基-01,01-二氟-(2-甲氧基)苯甲酰胺、其使用量變?yōu)?0.78g(O.lmol)以外，與實(shí)施例1相同地進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物用NMR進(jìn)行測定，N，N-二乙基-a，a-二氟-(2-甲氧基)芐胺的反應(yīng)收率為65%。進(jìn)一步進(jìn)行產(chǎn)物的減壓蒸餾(77-80°C/2mmHg)，得到12.6g(分離收率55%)的分離精制物N，N-二乙基-(x，a-二氟-(3-甲氧基)芐胺。該精制物的NMR測定9結(jié)果表明純度為100%。另外，收率是以N，N-二乙基-01，01-二氟-(2-甲氧基)苯甲酰胺為基準(zhǔn)(表1)。(NMR數(shù)據(jù))!H-畫R:《值(ppm)，TMS為基準(zhǔn)，CDCl3中測定1.03(t，6H，-CH3X2)，3.28(s，3H，-OCH3)，2.92(q，4H，-CH2-X2)13C-NMR:^值(ppm)，TMS為基準(zhǔn)，CDCl3中，一50。C下測定13.65(s，-CH3X2)，55.75(s，-OCH3)，39.69(s，-CH2-X2),112.02，119,93,128.60，131.46，157.26(s，芳香環(huán)畫CH-X5)，122.8(br，-CF2)19F-NMR:《值(ppm)，CF3COOH為基準(zhǔn)，CDCls中，一5(TC下測定—68.35(s，=CF2)實(shí)施例3N,N-二乙基-01,01-二氟-(3-甲基)芐胺的制備除了將碳酰氟的用量變?yōu)?6.5g(0.25mol)，反應(yīng)溫度變?yōu)?55。C以外，與實(shí)施例1相同地進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物用NMR測定，N，N-二乙基-a，a-二氟-(3-甲基)芐胺的反應(yīng)收率為62%(表l)。實(shí)施例4N，N-二乙基-01，01-二氟-(3-甲基)芐胺的制備除了將碳酰氟的用量變?yōu)?2.5g(0.19mol)，使用二氯乙烷50g作為溶劑，反應(yīng)溫度變?yōu)?58'C以外，與實(shí)施例1相同地進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物用NMR測定，N，N-二乙基-a，a-二氟-(3-甲基)芐胺的反應(yīng)收率為60。/。(表l)。比較例1N，N-二乙基-01,01-二氟-(3-甲基)芐胺的制備除了將碳酰氟的用量變?yōu)?2.2g(0.184mol)，反應(yīng)溫度變?yōu)?20。C以夕卜，與實(shí)施例1相同地進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物用NMR測定，N,N-二乙基-a，a-二氟-(3-甲基)芐胺的反應(yīng)收率不超過20%(表l)。比較例2N，N-二乙基-a，(x二氟-(2-甲氧萄芐胺的制備除了將N，N-二乙基-d，a-二氟-(2-甲氧基)苯甲酰胺的用量變?yōu)?0.78g(O.lmol)，草酰氟的用量變?yōu)?4.5g(0.186mo1)，反應(yīng)溫度變?yōu)镮OO"C以外，與實(shí)施例1相同地進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物用NMR測定，N，N-二乙基-a，a-二氟-(2-甲氧基)芐胺的反應(yīng)收率不超過11%(表l)。比較例3N，N-二乙基-a,a-二氟-(3-甲基)節(jié)胺的制備除了將N,N-二乙基間甲苯甲酰胺的用量變?yōu)?8.51g(0.2mol)，碳酰氟的用量變?yōu)?7.7g(0.268mol)，反應(yīng)溫度變?yōu)?2。C以外，與實(shí)施例1相同地進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物用NMR測定，N，N-二乙基-a，a-二氟-(3-甲基)芐胺的反應(yīng)收率不超過7%(表1)。比較例4N,N-二乙基-a,a-二氟-(3-甲基)芐胺的制備除了將碳酰氟的用量變?yōu)?.0g((U06mo1)，使用二氯乙垸62g作為溶劑，反應(yīng)溫度變?yōu)?CTC以外，與實(shí)施例l相同地進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物用NMR測定，沒有檢出目標(biāo)產(chǎn)物(表l)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>工業(yè)實(shí)用性通過運(yùn)用本發(fā)明涉及的氟代胺的制備方法，可以通過一步反應(yīng)高效地由作為原料的酰胺化合物制備作為目標(biāo)產(chǎn)物的N,N-二乙基-a,cx-二氟-(3-甲基節(jié))胺、N，N-二乙基-a,(x-二氟-(2-甲氧基芐)胺。作為親核氟化劑的a,(x-二氟代胺等可以有效地在醫(yī)藥品等功能化學(xué)品的制備中使用。權(quán)利要求1、一種式(1)所示的氟代胺的制備方法，其特征在于，在制備式(1)所示的氟代胺時，使式(2)所示的N，N-二取代酰胺與碳酰氟和/或草酰氟在130-200℃的溫度下在溶劑存在或不存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中，式中的R0是2-甲氧基苯基或3-甲基苯基。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟代胺的制備方法，其中，式(2)的化合物與相對于式(2)的化合物為1.5-3.0倍摩爾的碳酰氟和/或草酰氟進(jìn)行反應(yīng)。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氟代胺的制備方法，其中，式(2)的化合物與相對于式(2)的化合物為1.7-2.5倍摩爾的碳酰氟和/或草酰氟在140-18(TC的溫度下在溶劑存在或不存在下進(jìn)行反應(yīng)。全文摘要本發(fā)明提供了可以通過一步反應(yīng)高效地合成α，α-二氟代胺的制備方法。該方法通過使碳酰氟和/或草酰氟在特定條件下與作為原料的酰胺化合物反應(yīng)，來高收率且經(jīng)濟(jì)地制備作為目標(biāo)產(chǎn)物的α，α-二氟代胺。文檔編號C07C209/74GK101466662SQ20078002207公開日2009年6月24日申請日期2007年7月11日優(yōu)先權(quán)日2006年7月13日發(fā)明者伏見則夫,吉村貴史,日高敏雄申請人:三菱瓦斯化學(xué)株式會社