專利名稱：用于淀粉樣-β-蛋白相關病理的噻唑-胍衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及上文所定義的式I化合物及其鹽的用途。用于藥物組合物的鹽可以是可藥用鹽，但其它鹽可用于制備式I化合物。
應該理解的是，本發(fā)明涉及式I化合物的任意和所有互變異構形式。
本發(fā)明的多種化合物可按特定的幾何異構或立體異構形式存在。本發(fā)明包括所有這些化合物，包括順式和反式異構體、R和S對映異構體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、它們的外消旋混合物和它們的其它混合物，這些都涵蓋在本發(fā)明的范圍內。額外的不對稱碳原子可存在于取代基(例如烷基)中。所有這些異構體及它們的混合物都意圖包括在本發(fā)明中。本申請所描述的化合物可具有不對稱的中心?？蓪粚ΨQ取代原子的本發(fā)明化合物分離成光學活性形式或外消旋形式。如何制備光學活性形式是本領域眾所周知的，例如通過拆分外消旋形式，或通過從具有光學活性的起始原料合成。如果需要，外消旋物質的分離可通過本領域所已知的方法來實現。烯烴、C＝N雙鍵等的多種幾何異構體也可存在于本申請所描述的化合物中，并且所有這些穩(wěn)定的異構體都被期望在本發(fā)明中。對本發(fā)明化合物的順式和反式幾何異構體進行了描述，并且可將它們分離成異構體的混合物，或分離成分開的異構形式。結構的所有手性形式、非對映異構形式、外消旋形式和所有幾何異構形式都意圖包括在本發(fā)明中，除非具體指明了特定的立體化學或異構形式。
當將連接取代基的鍵顯示成與連接環(huán)中兩個原子的鍵交叉時，所述取代基可與環(huán)上任意原子連接。當列出取代基而沒有指明所述取代基通過哪個原子來與給定結構的化合物的其余部分連接時，所述取代基可通過所述取代基中的任意原子來連接。只要取代基和/或變量的組合能得到穩(wěn)定的化合物，那么這種組合就是允許的。
本發(fā)明還包括同位素標記的本發(fā)明化合物?！巴凰貥擞洝被颉胺派湫詷擞洝钡幕衔锸蔷哂幸韵绿卣鞯谋景l(fā)明化合物其中一個或多個原子被原子質量或質量數不同于自然界中常見原子質量或質量數的(即天然存在的)原子代替或取代?？山Y合在本發(fā)明化合物中的合適放射性核素包括但不限于2H(也寫作D，表示氘)、3H(也寫作T，表示氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。結合在這些放射性標記的化合物中的放射性核素取決于所述放射性標記的化合物的具體應用。例如，就體外受體標記和競爭測定而言，結合有3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物通常是最有用的。就放射性成像應用而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常是最有用的。
應該理解的是，“放射性標記的化合物”是結合有至少一個放射性核素的化合物。在一些實施方案中，放射性核素選自3H、14C、125I、35S和82Br。
本發(fā)明的化合物可按各種方法來衍生。本申請所使用的化合物的“衍生物”包括鹽(例如可藥用鹽)、任意復合物(例如與環(huán)糊精等化合物形成的包合物(inclusion complex)或螯合物，或與例如Mn2+和Zn2+等金屬離子形成的配合物)、酯(例如體內可水解的酯)、游離酸或游離堿、化合物的多晶型、溶劑化物(例如水合物)、前藥或脂質、偶聯伴侶(coupling partner)和保護基。例如，“前藥”指可在體內轉化成生物活性化合物的任意化合物。
如果化合物是陰離子性的或者具有可以是陰離子的官能團(例如，-COOH可為-COO-)，則鹽可以是化合物與合適的陽離子形成的鹽。合適的無機陽離子的實例包括但不限于堿金屬離子(例如Na+和K+)、堿土金屬陽離子(例如Ca2+和Mg2+)和其它陽離子(例如Al3+)。合適的有機陽離子的實例包括但不限于銨根離子(即NH4+)和取代的銨根離子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+或NR4+)。一些合適取代的銨根離子的實例為從以下物質衍生的那些銨根離子乙胺、二乙胺、二環(huán)己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、芐胺、苯基芐胺、膽堿、葡甲胺和氨基丁三醇及氨基酸(例如賴氨酸和精氨酸)。常見的季銨離子的實例為N(CH3)4+。
在化合物包含胺官能團的情況下，這些化合物可例如通過以下方法來形成季銨鹽按照技術人員眾所周知的方法，使所述化合物與烷化劑反應。這些季銨化合物在本發(fā)明的范圍內。
包含胺官能團的化合物也可形成N-氧化物。本申請所涉及的包含胺官能團的化合物也包括N-氧化物。
在化合物包含若干胺官能團的情況下，可將一個或多個氮原子氧化成N-氧化物。N-氧化物的具體實例為叔胺的N-氧化物或含氮雜環(huán)的氮原子的N-氧化物。
N-氧化物可通過以下方法來制備相應的胺用氧化劑(例如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸))處理，參見例如Advanced OrganicChemistry，by JerryMarch，4th Edition，Wiley Interscience，pages。更具體地，可通過L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的方法來制備N-氧化物，在所述方法中，使胺化合物與間氯過氧苯甲酸(MCPBA)例如在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中反應。
可利用本領域眾所周知的技術，在化合物的羥基或羧基和合適的羧酸或醇反應伴侶(reaction partner)之間來制備酯。酯的實例為包含基團-C(O)OR的化合物，其中R為酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選為C1-7烷基。酯基的具體實例包括但不限于-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OC(CH3)3和-C(O)OPh。酰氧基(反酯)的實例通過-OC(O)R來表示，其中R為酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選為C1-7烷基。酰氧基的具體實例包括但不限于-OC(O)CH3(乙酰氧基)、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)C(CH3)3、-OC(O)Ph和-OC(O)CH2Ph。
作為化合物前藥的衍生物可在體內或體外轉化成母體化合物之一。通常，化合物的至少一種生物活性在化合物的前藥形式中降低，并且可通過轉化前藥從而釋放化合物或其代謝物來活化。一些前藥為活性化合物的酯(例如生理上可接受的代謝上不穩(wěn)定的酯)。在代謝期間，酯基(-C(O)OR)被裂解，從而得到活性藥物。這些酯可通過例如對母體化合物的任意羧基(-C(O)OH)進行酯化來制備，如果需要，預先對母體化合物的任意其它反應性基團進行保護，接下來根據需要進行脫保護。
這些代謝上不穩(wěn)定的酯的實例包括式-C(O)OR所表示的那些酯，其中R為C1-7烷基(例如-Me(甲基)、-Et(乙基)、-nPr(正丙基)、-iPr(異丙基)、-nBu(正丁基)、-sBu(仲丁基)、-iBu(異丁基)、-tBu(叔丁基))、C1-7氨基烷基(例如氨基乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(4-嗎啉代)乙基)和酰氧基-C1-7烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰氧基乙基、1-(苯甲酰氧基)乙基、異丙氧基-羰氧基甲基、1-異丙氧基-羰氧基乙基、環(huán)己基-羰氧基甲基、1-環(huán)己基-羰氧基乙基、環(huán)己基氧基-羰氧基甲基、1-環(huán)己基氧基-羰氧基乙基、(4-四氫吡喃基氧基)羰氧基甲基、1-(4-四氫吡喃基氧基)羰氧基乙基、(4-四氫吡喃基)羰氧基甲基和1-(4-四氫吡喃基)羰氧基乙基)。
另外，一些前藥通過酶來活化，從而得到活性化合物或在進一步化學反應后得到活性化合物的化合物(例如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前藥可以是糖衍生物或其它糖苷綴合物，或可以是氨基酸酯衍生物。
其它衍生物包括化合物的偶聯伴侶，其中化合物與偶聯伴侶連接，例如通過與化合物發(fā)生化學偶聯或與之發(fā)生物理締合。偶聯伴侶的實例包括標記分子或報道分子、承載物質、載體或運輸分子、效應子、藥物、抗體或抑制劑。偶聯伴侶可通過化合物的合適官能團(例如羥基、羧基或氨基)來與本發(fā)明的化合物發(fā)生共價連接。其它衍生物包括將化合物與脂質體配制在一起。
本發(fā)明的化合物已經顯示出體外抑制β分泌酶(包括BACE)活性。已經顯示的是，β分泌酶的抑制劑可用于阻斷Aβ肽的形成或積聚，因此在治療阿爾茨海默病和與Aβ肽水平提高和/或Aβ肽沉積相關的其它神經變性疾病中具有有益的作用。因此，相信本發(fā)明的化合物可用于治療阿爾茨海默病和與癡呆相關的疾病。因此，預期本發(fā)明的化合物及其鹽具有對抗年齡相關疾病(例如阿爾茨海默病及其它Aβ相關病理，例如唐氏綜合征和β-淀粉樣血管病)的活性。預期本發(fā)明的化合物最有可能作為單一的藥物來使用，但是也可以與很多種認知缺陷增強藥物聯用。
定義 本申請所給出的定義意在闡明在本申請各處所使用的術語。術語“本申請”指整個申請。
本申請所使用的術語“任選取代”指取代是任選的，因此就所指定的原子或基團而言可以是未取代的。在期望取代的情況下，這種取代指所指定原子或基團上的任意數目的氫用選自指定組的基團代替，條件為不能超過所指定原子或基團的正?；蟽r，并且取代的結果是得到穩(wěn)定的化合物。例如，當取代基為甲基(即CH3)時，碳原子上的3個氫可被代替。這些取代基的實例包括但不限于鹵素、CN、NH2、OH、COOH、OC1-6烷基、CH2OH、SO2H、C1-6烷基、OC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)NH2、C(O)NHC1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、SO2C1-6烷基、SO2NHC1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHC(O)C1-6烷基、NC(O)(C1-6烷基)2、芳基、O芳基、C(O)芳基、C(O)O芳基、C(O)NH芳基、C(O)N(芳基)2、SO2芳基、SO2NH芳基、SO2N(芳基)2、NH芳基、N(芳基)2、NC(O)芳基、NC(O)(芳基)2、C5-6雜環(huán)基、OC5-6雜環(huán)基、C(O)C5-6雜環(huán)基、C(O)OC5-6雜環(huán)基、C(O)NHC5-6雜環(huán)基、C(O)N(C5-6雜環(huán)基)2、SO2C5-6雜環(huán)基、SO2NHC5-6雜環(huán)基、SO2N(C5-6雜環(huán)基)2、NH(C5-6雜環(huán)基)、N(C5-6雜環(huán)基)2、NC(O)C5-6雜環(huán)基、NC(O)(C5-6雜環(huán)基)2。
本申請單獨使用或用作后綴或前綴的“烷基”意在包括具有1至12個碳原子(或如果提供了碳原子的具體數目，那么指所述具體數目)的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基。例如，“C0-6烷基”表示具有0、1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在下標為整數0(零)的情況下，下標所涉及的基團表示基團可不存在，即在基團之間為直接鍵。本申請單獨使用或用作后綴或前綴的“烯基”意在包括具有2至6個碳原子(或如果提供了碳原子的具體數目，那么指所述具體數目)的含有支鏈和直鏈烯的脂肪族烴基。例如，“C2-6烯基”指具有2、3、4、5或6個碳原子的烯基。烯基的示例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基和4-己烯基。
本申請單獨使用或用作后綴或前綴的“炔基”意在包括具有2至6個碳原子(或如果提供了碳原子的具體數目，那么指所述具體數目)的含有支鏈和直鏈炔的脂肪族烴基。例如，“C2-6炔基”指具有2、3、4、5或6個碳原子的炔基。炔基的示例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、-戊炔基、己炔基和1-甲基戊-2-炔基。
本申請所使用的“芳族”指具有一個或多個帶有芳族性質(例如4n+2個離域電子)的不飽和碳環(huán)并且包括至多約14個碳原子的烴基。另外，“雜芳族”指具有一個或多個包含碳原子和一個或多個雜原子(例如氮、氧或硫)的帶有芳族性質(例如4n+2個離域電子)的不飽和碳環(huán)的基團。
本申請所使用的術語“芳基”指5至14個碳原子所組成的芳族環(huán)結構。包含5、6、7和8個碳原子的環(huán)結構可以是單環(huán)芳族基團，例如苯基。包含8、9、10、11、12、13或14個碳原子的環(huán)結構可以是多環(huán)的，例如萘基。芳族環(huán)可在一個或多個環(huán)位置取代有以上所描述的取代基。術語“芳基”也包括具有兩個或多個環(huán)的多環(huán)環(huán)系，其中兩個或多個碳為兩個相鄰環(huán)所共有(環(huán)為“稠環(huán)”)，其中至少一個環(huán)是芳族的，其它環(huán)例如可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基。例如，9-芴酮(9-fluorenone)。
本申請所使用的術語“環(huán)烷基”意在包括具有特定數目碳原子的飽和環(huán)基。這些環(huán)基可包括稠合或橋接的多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)結構中具有3至10個碳原子，更優(yōu)選地在環(huán)結構中具有3、4、5和6個碳。例如，“C3-6環(huán)烷基”表示例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基那樣的基團。
本申請所使用的“環(huán)烯基”指環(huán)中具有至少一個碳-碳雙鍵并且具有3至12個碳原子的含環(huán)烴基。
本申請所使用的“環(huán)炔基”指環(huán)中具有至少一個碳-碳叁鍵并且具有7至12個碳原子的含環(huán)烴基。
本申請所使用的“鹵代”或“鹵素”指氟、氯、溴和碘。
本申請所使用的術語“雜環(huán)基(heterocyclyl)”或“雜環(huán)的(heterocyclic)”或“雜環(huán)(heterocycle)”指飽和、不飽和或部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)(除非另有說明)，其包含3至個20原子，其中1、2、3、4或5個環(huán)原子選自氮、硫或氧，除非另有說明，所述雜環(huán)可以是碳或氮連接的，其中-CH2-任選被-C(O)-代替，并且其中除非另有相反的說明，環(huán)氮原子或環(huán)硫原子任選被氧化成N-氧化物或S-氧化物，或環(huán)氮原子任選是季銨化的，其中環(huán)-NH任選被乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代。應該理解的是，當雜環(huán)基中S原子和O原子的總數超過1時，這些雜原子不能彼此相鄰。包含3-10個原子的環(huán)結構可以式單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的雜環(huán)。如果所述雜環(huán)基為二環(huán)或三環(huán)，那么至少一個環(huán)可任選為雜芳族環(huán)或芳族環(huán)，條件為至少一個環(huán)是非雜芳族的。如果所述雜環(huán)基為單環(huán)，那么其一定不是芳族的。雜環(huán)基的示例包括但不限于哌啶基、N-乙?；哙せ-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、嗎啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、二氫吲哚基、四氫吡喃基、二氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基和2，5-二氧代咪唑烷基。
本申請所使用的“雜芳基”或“雜芳族”指具有至少一個環(huán)雜原子(例如硫、氧或氮)的雜芳族雜環(huán)。雜芳基包括單環(huán)系統(tǒng)和多環(huán)(例如具有2、3或4個稠合的環(huán))系統(tǒng)。雜芳基的實例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基等。在一些實施方案中，雜芳基具有1至約20個碳原子，在其它實施方案中為約3至約20個碳原子。在一些實施方案中，雜芳基包含3至約14個、4至約14個、3至約7個或5至6個成環(huán)原子。在一些實施方案中，雜芳基具有1至約4個、1至約3個或1至2個雜原子。在一些實施方案中，雜芳基或雜芳族具有1個雜原子。
本申請所使用的“烷氧基”或“烷基氧基”表示通過氧橋連接的具有指定數目碳原子的以上所定義的烷基。烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
本申請所使用的短語“保護基”指臨時的取代基，其保護具有潛在反應性的官能團，使之不會發(fā)生不期望的化學轉化。這些保護基的實例包括羧酸的酯、醇的硅基醚及醛和酮的相應縮醛和縮酮。已經對保護基化學領域進行了綜述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，3rded.；WileyNew York，1999)。
本申請所使用的“可藥用”指這樣的化合物、物質、組合物和/或劑型，它們在合理的醫(yī)藥判斷范圍內適用于與人類組織和動物組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激性、變態(tài)反應或其它問題或并發(fā)癥，這與合理的利益/風險比相稱。
本申請所使用的“可藥用鹽”指所披露的化合物的衍生物，其中母體化合物通過制備其酸鹽或堿鹽來修飾?？伤幱名}的實例包括但不限于堿性殘基(例如胺)的無機酸鹽或有機酸鹽、酸性殘基(例如羧酸)的無機堿鹽或有機堿鹽等?？伤幱名}包括母體化合物的常規(guī)無毒性的鹽或季銨鹽，其例如從無毒性的無機酸或有機酸來制備。例如，這些常規(guī)無毒性的鹽包括從無機酸(例如鹽酸等)衍生的那些鹽和從有機酸制備的鹽。
本發(fā)明的可藥用鹽可通過常規(guī)的化學方法從包含堿性或酸性基團的母體化合物來合成。通常(但不是必需的)，這些鹽可通過以下方法來制備使游離酸形式或游離堿形式的這些化合物與化學計量的合適的堿或酸在水或有機溶劑或二者的混合物中反應；通常使用非水介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。
本申請所使用的“體內可水解的前體”指包含羧基或羥基的式I化合物的體內可水解(或可裂解)的酯，例如氨基酸酯、C1-6烷氧基甲酯(如甲氧基甲酯)、C1-6烷酰氧基甲酯(如新戊酰氧基甲酯)、C3-8環(huán)烷氧基羰氧基C1-6烷基酯(如1-環(huán)己基羰氧基乙酯)、乙酰氧基甲氧基酯或磷酰胺環(huán)酯。
本申請所使用的“互變異構體”指由于氫原子遷移而平衡存在的其它結構異構體，例如酮-烯醇互變，其中所得到的化合物具有酮和不飽和醇的性質。
本申請所使用的“穩(wěn)定的化合物”和“穩(wěn)定的結構”指化合物足夠穩(wěn)定，從而經受得住從反應混合物分離至有用的純度和配制成有效的治療劑。
本申請單獨使用或用作后綴或前綴的“烷基”意在包括具有1至12個碳原子(或如果提供了碳原子的具體數目，那么指所述具體數目)的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基。例如，“C0-6烷基”表示具有0、1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在下標為整數0(零)的情況下，下標所涉及的基團表示基團可不存在，即在基團之間為直接鍵。本申請單獨使用或用作后綴或前綴的“烯基”意在包括具有2至6個碳原子(或如果提供了碳原子的具體數目，那么指所述具體數目)的含有支鏈和直鏈烯的脂肪族烴基。例如，“C2-6烯基”指具有2、3、4、5或6個碳原子的烯基。烯基的示例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基和4-己烯基。
本申請單獨使用或用作后綴或前綴的“炔基”意在包括具有2至6個碳原子(或如果提供了碳原子的具體數目，那么指所述具體數目)的含有支鏈和直鏈炔的脂肪族烴基。例如，“C2-6炔基”指具有2、3、4、5或6個碳原子的炔基。炔基的示例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、-戊炔基、己炔基和1-甲基戊-2-炔基。
本申請所使用的“芳族”指具有一個或多個帶有芳族性質(例如4n+2個離域電子)的不飽和碳環(huán)并且包括至多約14個碳原子的烴基。另外，“雜芳族”指具有一個或多個包含碳原子和一個或多個雜原子(例如氮、氧或硫)的帶有芳族性質(例如4n+2個離域電子)的不飽和碳環(huán)的基團。
本申請所使用的術語“芳基”指5至14個碳原子所組成的芳族環(huán)結構。包含5、6、7和8個碳原子的環(huán)結構可以是單環(huán)芳族基團，例如苯基。包含8、9、10、11、12、13或14個碳原子的環(huán)結構可以是多環(huán)的，例如萘基。芳族環(huán)可在一個或多個環(huán)位置取代有以上所描述的取代基。術語“芳基”也包括具有兩個或多個環(huán)的多環(huán)環(huán)系，其中兩個或多個碳為兩個相鄰環(huán)所共有(環(huán)為“稠環(huán)”)，其中至少一個環(huán)是芳族的，其它環(huán)例如可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基。例如，9-芴酮(9-fluorenone)。
本申請所使用的術語“環(huán)烷基”意在包括具有特定數目碳原子的飽和環(huán)基。這些環(huán)基可包括稠合或橋接的多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)結構中具有3至10個碳原子，更優(yōu)選地在環(huán)結構中具有3、4、5和6個碳。例如，“C3-6環(huán)烷基”表示例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基那樣的基團。
本申請所使用的“環(huán)烯基”指環(huán)中具有至少一個碳-碳雙鍵并且具有3至12個碳原子的含環(huán)烴基。
本申請所使用的“環(huán)炔基”指環(huán)中具有至少一個碳-碳叁鍵并且具有7至12個碳原子的含環(huán)烴基。
本申請所使用的“鹵代”或“鹵素”指氟、氯、溴和碘。
本申請所使用的術語“雜環(huán)基(heterocyclyl)”或“雜環(huán)的(heterocyclic)”或“雜環(huán)(heterocycle)”指飽和、不飽和或部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)(除非另有說明)，其包含3至個20原子，其中1、2、3、4或5個環(huán)原子選自氮、硫或氧，除非另有說明，所述雜環(huán)可以是碳或氮連接的，其中-CH2-任選被-C(O)-代替，并且其中除非另有相反的說明，環(huán)氮原子或環(huán)硫原子任選被氧化成N-氧化物或S-氧化物，或環(huán)氮原子任選是季銨化的，其中環(huán)-NH任選被乙?；⒓柞；?、甲基或甲磺酰基取代。應該理解的是，當雜環(huán)基中S原子和O原子的總數超過1時，這些雜原子不能彼此相鄰。包含3-10個原子的環(huán)結構可以式單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的雜環(huán)。如果所述雜環(huán)基為二環(huán)或三環(huán)，那么至少一個環(huán)可任選為雜芳族環(huán)或芳族環(huán)，條件為至少一個環(huán)是非雜芳族的。如果所述雜環(huán)基為單環(huán)，那么其一定不是芳族的。雜環(huán)基的示例包括但不限于哌啶基、N-乙?；哙せ?、N-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、嗎啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、二氫吲哚基、四氫吡喃基、二氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基和2，5-二氧代咪唑烷基。
本申請所使用的“雜芳基”或“雜芳族”指具有至少一個環(huán)雜原子(例如硫、氧或氮)的雜芳族雜環(huán)。雜芳基包括單環(huán)系統(tǒng)和多環(huán)(例如具有2、3或4個稠合的環(huán))系統(tǒng)。雜芳基的實例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基等。在一些實施方案中，雜芳基具有1至約20個碳原子，在其它實施方案中為約3至約20個碳原子。在一些實施方案中，雜芳基包含3至約14個、4至約14個、3至約7個或5至6個成環(huán)原子。在一些實施方案中，雜芳基具有1至約4個、1至約3個或1至2個雜原子。在一些實施方案中，雜芳基或雜芳族具有1個雜原子。
本申請所使用的“烷氧基”或“烷基氧基”表示通過氧橋連接的具有指定數目碳原子的以上所定義的烷基。烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
本申請所使用的短語“保護基”指臨時的取代基，其保護具有潛在反應性的官能團，使之不會發(fā)生不期望的化學轉化。這些保護基的實例包括羧酸的酯、醇的硅基醚及醛和酮的相應縮醛和縮酮。已經對保護基化學領域進行了綜述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.；WileyNew York，1999)。
本申請所使用的“可藥用”指這樣的化合物、物質、組合物和/或劑型，它們在合理的醫(yī)藥判斷范圍內適用于與人類組織和動物組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激性、變態(tài)反應或其它問題或并發(fā)癥，這與合理的利益/風險比相稱。
本申請所使用的“可藥用鹽”指所披露的化合物的衍生物，其中母體化合物通過制備其酸鹽或堿鹽來修飾?？伤幱名}的實例包括但不限于堿性殘基(例如胺)的無機酸鹽或有機酸鹽、酸性殘基(例如羧酸)的無機堿鹽或有機堿鹽等。可藥用鹽包括母體化合物的常規(guī)無毒性的鹽或季銨鹽，其例如從無毒性的無機酸或有機酸來制備。例如，這些常規(guī)無毒性的鹽包括從無機酸(例如鹽酸等)衍生的那些鹽和從有機酸制備的鹽。
本發(fā)明的可藥用鹽可通過常規(guī)的化學方法從包含堿性或酸性基團的母體化合物來合成。通常(但不是必需的)，這些鹽可通過以下方法來制備使游離酸形式或游離堿形式的這些化合物與化學計量的合適的堿或酸在水或有機溶劑或二者的混合物中反應；通常使用非水介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。
本申請所使用的“體內可水解的前體”指包含羧基或羥基的式I化合物的體內可水解(或可裂解)的酯，例如氨基酸酯、C1-6烷氧基甲酯(如甲氧基甲酯)、C1-6烷酰氧基甲酯(如新戊酰氧基甲酯)、C3-8環(huán)烷氧基羰氧基C1-6烷基酯(如1-環(huán)己基羰氧基乙酯)、乙酰氧基甲氧基酯或磷酰胺環(huán)酯。
本申請所使用的“互變異構體”指由于氫原子遷移而平衡存在的其它結構異構體，例如酮-烯醇互變，其中所得到的化合物具有酮和不飽和醇的性質。
本申請所使用的“穩(wěn)定的化合物”和“穩(wěn)定的結構”指化合物足夠穩(wěn)定，從而經受得住從反應混合物分離至有用的純度和配制成有效的治療劑。
Aβ相關病理包括但不限于唐氏綜合征和β-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙例如但不限于MCI(“輕度認知缺損”)、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關的神經變性或包括混合型血管起源和變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關的癡呆在內的癡呆、進行性核上麻痹或皮質基質變性、帕金森病、帕金森型額顳癡呆、關島震顫麻痹癡呆綜合征、HIV癡呆、與神經原纖維纏結病理相關的疾病、拳擊員癡呆、肌萎縮性側索硬化、皮質基質退化、唐氏綜合征、亨廷頓舞蹈病、腦炎后帕金森綜合征、進行性核上麻痹、皮克病、尼-皮病、中風、頭部創(chuàng)傷和其它慢性神經變性疾病、雙相性精神障礙、情感障礙、抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、認知障礙、脫發(fā)、避孕藥療法、癡呆前狀態(tài)、年齡相關記憶缺損、年齡相關認知衰退、非癡呆型認知缺損、輕度認知衰退、輕度神經認知衰退、生命后期健忘、記憶缺損和認知缺損、血管性癡呆、盧伊體癡呆、額顳癡呆和雄激素性脫發(fā)。
神經變性疾病包括但不限于阿爾茨海默病、輕度認知缺損、癡呆、年齡相關記憶缺損、年齡相關認知衰退、與神經原纖維纏結相關的障礙、由阿爾茨海默病引起的癡呆、由精神分裂癥引起的癡呆、由帕金森病引起的癡呆、由克羅伊茨費爾特-雅各布病(Creutzfeld-Jacob Disease)引起的癡呆、由亨廷頓舞蹈病引起的癡呆、由皮克病引起的癡呆、中風、頭部創(chuàng)傷、脊柱損傷、多發(fā)性硬化、偏頭痛、疼痛、全身痛、局部痛、傷害性疼痛、神經性疼痛、尿失禁、性功能障礙、早泄、運動障礙、內分泌紊亂、胃腸道紊亂和血管痙攣。
多種以上病癥和障礙例如記載在American Psychiatric AssociationDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，TextRevision，Washington，DC，American Psychiatric Association，2000中。
藥物組合物 本發(fā)明的化合物可按以下方式來給予口服、腸胃外、口腔、陰道、直腸、吸入、吹入、舌下、肌內、皮下、局部、鼻內、腹膜內、胸內、靜脈內、硬膜外、鞘內、腦室內和注射到關節(jié)中。
當針對具體患者確定最合適的個體給藥方案和劑量水平時，劑量取決于給藥途徑、疾病的嚴重度、患者的年齡和體重及主治醫(yī)師所通?？紤]的其它因素。
本發(fā)明化合物用于治療癡呆的有效量為足以對癥緩解溫血動物(特別是人類)癡呆癥狀、減緩癡呆進展或降低癡呆癥狀患者惡化危險的量。
為了從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，惰性可藥用載體可以是固體或液體。固態(tài)制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。
固體載體可以是一種或多種物質，其也可作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑或片劑崩解劑，其也可以是包封材料。
在粉劑中，載體為微細粉碎的固體，其與微細粉碎的活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必要粘合性質的載體按合適的比例混合，然后壓制成所期望的形狀和大小。
為了制備栓劑組合物，首先將低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)熔化，然后活性成分通過例如攪拌而分散在其中。然后，將熔化的均質混合物傾倒到合適尺寸的模具中，然后使其冷卻和固化。
合適的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供式I化合物或其可藥用鹽，其用于對哺乳動物(包括人類)進行治療性處置(包括預防性處置)，其通常按照標準的藥學實踐來配制成藥物組合物。
除本發(fā)明的化合物之外，本發(fā)明的藥物組合物也可包含一種或多種對一種或多種本申請所述病癥有治療價值的藥理成分，或與一種或多種對一種或多種本申請所述病癥有治療價值的藥理成分聯用(同時或依次給予)。
術語“組合物”意在包括活性成分或其可藥用鹽與可藥用載體的制劑。例如，本發(fā)明可通過本領域所已知的方法來配制成以下形式例如片劑、膠囊劑、水性溶液劑或油性溶液劑、混懸劑、乳劑、膏劑、軟膏劑、凝膠劑、鼻噴霧劑、栓劑、用于吸入的微細粉碎的粉劑或氣霧劑或霧化劑及用于腸胃外使用(包括靜脈內、肌內或輸液)的無菌水性溶液劑或油性溶液劑或混懸劑或無菌乳劑。
液態(tài)組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。作為適于腸胃外給藥的液體制劑的實例，可提及活性化合物的無菌水溶液或無菌水-丙二醇溶液。也可將液體組合物配制成水性聚乙二醇溶液?？诜o藥用的水性溶液劑可通過以下方法來制備將活性成分溶解在水中，并且根據需要來添加合適的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。口服用的水性混懸劑可通過以下方法來制備將微細粉碎的活性成分與粘性物質(例如天然/合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和制藥領域所已知的其它助懸劑)一起分散在水中。藥物組合物可以是單位劑型。就這種形式而言，將組合物分成含有適量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝制劑，所述包裝包含分開量的制劑，例如包裝在小瓶或安瓿中的片劑、膠囊劑和粉劑。單位劑型也可以是膠囊劑、扁囊劑或片劑本身，或可以是合適數目的任意這些包裝形式。
可將組合物配制成用于任意合適的給藥途徑和方法。可藥用載體或稀釋劑包括在適于以下給藥的制劑中所使用的那些物質口服給藥、直腸給藥、鼻給藥、局部(包括口腔和舌下)給藥、陰道給藥或腸胃外(包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內和硬膜外)給藥。出于方便的原因，制劑可以是單位劑型，并且可通過藥學領域眾所周知的任意方法來制備。
就固體組合物而言，可使用常規(guī)無毒性的固體載體，包括例如藥物級的甘露醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。可用于給藥的液體組合物可例如通過以下方法來制備將以上所定義的活性化合物及任選的藥物輔料溶解、分散等在載體(例如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等)中，由此形成溶液或混懸液。如果需要，待給藥的藥物組合物也可包含少量無毒性的輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑等，例如乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、油酸三乙醇胺等。制備這些劑型的實際方法是本領域技術人員所已知的，或對于本領域技術人員是顯而易見的；例如參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，Pennsylvania，15th Edition，1975。
化合物的給藥量隨所治療的患者而變化，并且化合物的給藥量為每天約100ng/kg體重至100mg/kg體重，優(yōu)選為每天10ng/kg至10mg/kg。例如，劑量可由本領域技術人員根據本申請所公開的內容和本領域的知識來容易地確定。因而，技術人員能夠確定組合物中化合物和任選添加劑、媒介物和/或載體的量，也可容易地確定在本發(fā)明的方法中所給藥的量。
制備方法 本發(fā)明也涉及用于制備游離堿形式的式I化合物或其可藥用鹽的方法。在以下對這些方法的描述中，應該理解的是，如果需要，可按有機合成領域技術人員容易理解的方式將合適的保護基加至各種反應物和中間體，隨后從其除去。使用這些保護基的常規(guī)方法及合適保護基的實例例如記載在“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，P.G.M Wutz，3rd Edition，Wiley-Interscience，NewYork，1999中。應該理解的是，可使用微波來加熱反應混合物。
中間體的制備 該方法包括(其中P、Q、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所定義，另有說明的除外) (i)使式II的α-鹵素羰基化合物(其中halo表示鹵素，例如碘、溴或氯，R8為基團，例如酮基或任選取代的芳基，以及R9為氫或烷基)與式III化合物反應，獲得式IV化合物(其中R2如上所定義)。

反應可如下進行使式III化合物(例如1-[氨基(亞氨基)甲基]硫脲)與合適的式II的α-鹵代羰基化合物(例如溴丙酮酸乙酯或溴(2-硝基苯基)乙醛)在合適的溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺)中，在-78℃至回流溫度之間的溫度進行反應。
(ii)使式V的α-鹵代羰基化合物(其中halo表示鹵素，例如碘、溴或氯，以及R10表示基團，例如任選取代的芳基或酯基)與式VI的化合物反應，得到式VII化合物，
反應可如下進行使VI化合物(例如1-[氨基(亞氨基)甲基]硫脲與合適的式V的α-鹵代羰基化合物(例如3-溴戊-2，4-二酮或2-溴-1-(4-吡咯烷-1-基苯基)乙酮)在合適的溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺)在-78℃至回流溫度之間的溫度進行反應。
(iii)對式VIII的化合物(其中R2如上所定義，以及R11為烷基)進行溴化，形成式IX化合物。

反應可如下進行使式VIII的化合物與合適的溴化劑(例如溴)在合適的溶劑(例如乙酸、四氯化碳或水)中在0℃至回流溫度之間的溫度進行反應。
(iv)使式VIII化合物(其中R2如上所定義，以及R11為烷氧基)發(fā)生水解，形成式X的化合物。

反應可如下進行使式VIII化合物與堿或酸在合適的溶劑(例如水、四氫呋喃、乙醇或甲醇)中在-20℃至回流溫度之間的溫度反應。合適的堿可為堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉。合適的酸可為三氟乙酸。
(v)將式XI的化合物(其中Q為任選取代的芳基)轉化為式XII的化合物(其中R2如上所定義)。

反應可如下進行用合適的硝基烷烴(例如硝基乙烷或硝基丙烷)和乙酸銨在合適的溶劑(例如乙酸)中在0℃至回流溫度之間的溫度處理式XI化合物。
(vi)將式XII化合物(其中Q為任選取代的芳基，以及R2如上所定義)轉化為式XIII化合物。

反應可如下進行用合適的環(huán)氧化試劑(epoxidation agent)，例如過氧化氫的堿性溶液或叔丁基氫過氧化物或過氧羧酸，例如間氯過苯甲酸處理式XII化合物。反應在合適的溶劑甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷或乙腈中在-78℃至回流溫度之間的溫度進行。
(vii)使式III化合物與式XIII化合物(其中Q為任選取代的芳基，以及R2如上所定義)反應，形成式XIV化合物。

反應可如下進行使合適的硝基環(huán)氧化物(XIII)與式III的化合物(例如1-[氨基(亞氨基)甲基]硫脲)在合適的溶劑(乙醇、甲醇、四氫呋喃、丙酮或乙腈)中在-20℃至回流溫度之間的溫度進行。
(viii)使式XV的化合物(其中R2如上所定義)還原，得到式XVI的化合物。

還原反應可如下進行使用合適的還原劑，例如鈀/碳和甲酸銨進行還原反應；或者在合適的溶劑(例如甲醇或乙醇)中進行催化還原。該反應可在0℃至回流溫度之間的溫度或者在微波爐中于室溫至200℃之間的溫度進行。
(ix)使式XVII的化合物(其中R2如上所定義)發(fā)生水解，得到式XVIII化合物。

其中alkyl表示烷基。
反應可如下進行利用酸或堿在合適的溶劑(例如水、四氫呋喃、乙醇或甲醇)中在-20℃至回流溫度進行水解。合適的堿可為堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉。合適的酸可為三氟乙酸。
(x)用合適的式XIX的鹵化物(其中B為任選取代的芳基，以及halo為氯、溴或碘)對式XX的胺(其中C為任選取代的芳基，以及R12為烷基或氫)進行烷基化，得到式XXI的化合物。

(xi)使式XXII化合物(其中B為任選取代的芳基，以及R13為烷基)發(fā)生水解，形成式XXIII的化合物。

反應可如下進行使式XXII化合物與堿或酸在合適的溶劑(例如水、四氫呋喃、乙醇或甲醇)在-20℃與回流溫度之間的溫度發(fā)生反應。合適的堿可為堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉。合適的酸可為三氟乙酸。
制備終產物的方法 本發(fā)明的另一目的是制備式I化合物或其鹽的方法a、b、c、d、e或f，其中P、Q、R2、R3、R4、R5、R6和R7除非另有說明，它們的定義如上。當需要獲得酸式鹽時，則可使游離堿與酸(例如氫鹵酸，如鹽酸)在合適的溶劑(例如四氫呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或它們的混合物)中反應，并且反應可在-30℃至+50℃之間進行反應。
這些方法包括 (a)將式X的化合物(其中R2如上所定義，以及R5為任選取代的芳基或雜芳基)轉化為式I化合物(其中Q為如上所定義的CONR4R5，R4為氫，R5為任選取代的芳基或雜芳基，以及m為0)。

方法(a)的酰胺化可通過用合適的胺(例如式XXIV的化合物，其中R5為任選取代的芳基或雜芳基)處理式X的化合物來進行。反應可以不使用溶劑或在合適的溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷或乙酸乙酯中在-25至150℃的溫度進行。反應可以使用堿，例如碳酸鉀、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或酸，例如三甲基鋁或對甲苯磺酸來輔助進行； 或者 式X化合物的酰胺化如下進行通過用偶聯劑，例如O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基

四氟硼酸鹽和N，N-二異丙基乙胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑水合物、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑水合物、1，1’-羰基二咪唑或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

六氟磷酸鹽或使用酰鹵試劑，例如草酰氯、亞硫酰氯或亞硫酰溴、三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸鹽(trispyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate)處理式X化合物，然后用合適的胺，例如式XXIV的化合物處理。反應可以不使用溶劑或在合適的溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基苯胺、二氯甲烷或乙酸乙酯中在-25至150℃的溫度進行。
(b)將式XVI(其中R2如上所定義)轉化為式I化合物(其中R3為如上所定義的NR4COR5，以及Q為任選取代的芳基)。

方法(b)的酰胺化可通過用合適的酰鹵對式XVI化合物進行處理來進行，所述酰鹵為例如式XXV的化合物，其中halo表示鹵素，例如氯、氟或溴，其中aryl表示芳基。
反應可以不使用溶劑或在合適的溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙酸乙酯中在-25至150℃的溫度進行。反應可以使用堿，例如三乙胺、碳酸鉀、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或酸，例如三甲基鋁或對甲苯磺酸來輔助進行； (c)將式XVI化合物(其中R2如上所定義)轉化為式I化合物(其中R3為如上所定義的NR4COR5，以及Q為任選取代的芳基)。

其中aryl表示芳基。
方法(c)的酰胺化可通過用合適的羧酸例如式XXVI的化合物處理式XVI化合物來進行。反應可以不使用溶劑或在合適的溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷或乙酸乙酯中在-25至150℃的溫度進行。反應可以使用堿，例如碳酸鉀、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或酸，例如三甲基鋁或對甲苯磺酸來輔助進行； 或者 式XVI化合物的酰胺化如下進行通過用偶聯劑，例如O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基

四氟硼酸鹽和N，N-二異丙基乙胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑水合物、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑水合物、1，1’-羰基二咪唑或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

六氟磷酸鹽或使用酰鹵試劑，例如草酰氯、亞硫酰氯或亞硫酰溴、三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸鹽處理式XXVI化合物來活化，然后用合適的胺，例如式XVI的化合物處理。反應可以不使用溶劑或在合適的溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基苯胺、二氯甲烷或乙酸乙酯中在-25至150℃的溫度進行。
(d)將式XVI的化合物(其中R2如上所定義)轉化為式I化合物(其中R3為如上所定義的NR4(SO2)R5，以及Q為任選取代的芳基)。

方法(d)的反應可通過用合適的磺酰鹵對式XVI化合物進行處理來進行，所述磺酰鹵為例如式XXVII的化合物，其中halo表示鹵素，例如氯、氟、溴或碘，其中aryl表示芳基。
反應可以不使用溶劑或在合適的溶劑，例如四氫呋喃、甲醇或水在0至80℃的溫度進行，以及反應使用或不使用合適的堿，例如吡啶、三乙胺、氫氧化鈉或碳酸鉀。
(e)對式XVI化合物(其中R2如上所定義)進行還原胺化，形成式I化合物(其中R3為如上所定義的NR4R5，以及Q為任選取代的芳基)。

方法(e)的還原胺化可如下進行使用合適的還原劑，例如氰基硼氫化鈉(sodium cyano borohydride)、苯乙烯承載的氨基硼氫化物、三乙酰氧基硼氫化鈉，或者在氫或氫化催化劑的存在下，用合適的醛或酮處理式XVI化合物反應可在合適的溶劑，例如二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氫呋喃或乙酸在-78℃至回流溫度之間的溫度進行。
(f)使式IX化合物(其中R2如上所定義)與合適的硫脲例如式XXVIII化合物(其中R14為NH芳基或雜芳基)形成式I化合物(其中Q為任選取代的雜芳基或芳基，以及R3為如上所定義的NR4R5，以及Q為任選取代的芳基)。

方法(f)的反應可在合適的溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺)在-78℃至回流溫度之間的溫度用式XXVIII化合物處理甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺反應。
實施例 以下說明本發(fā)明的化合物的非限制性實施例。
一般方法 所使用的起始原料是商購的，或按照文獻方法來制備。
1H NMR光譜在制定的氘化溶劑中記錄，使用Varian INOVA 500 NMR光譜儀或Bruker Advance 500MHz光譜儀記錄500MHz的光譜，或者使用Bruker DPX400記錄400MHz的光譜，或者使用Bruker DPX300記錄300MHz的光譜?；瘜W位移表示為ppm。將共振多樣性表示成s、d、t、q、m和br，其分別針對單峰、二重峰、三重峰、四重峰、多重峰和寬峰。
使用配備有Synergi MAX RP，C12-柱，(4μm，50 x 3.0mm)的Agilent1100 Series系統(tǒng)進行進行HPLC分析。流動相體系A組成如下含水緩沖液pH4，含有5mM甲酸和5mM甲酸銨，B組成乙腈。施加線性梯度，在3分鐘內由5％B運行至50％B，接著在1.5分鐘由50B運行至95％B。或者使用配備有Phemonenex Gemini C 18(5μm，50 x 2mm)的Agilent 1100或Waters Alliance HT(2790 & 2795)體系進行HPLC分析。所使用的流動相具有可變的梯度水、乙腈和1％甲酸在水/乙腈(50:50)中的溶液。
質譜(MS)在Micromass ZQ單級四極桿質譜儀(single quadrupole massspectrometer)或Micromass Quattro micro上記錄，Micromass ZQ單級四極桿質譜儀或Micromass Quattro micro均配備有氣動輔助的電噴霧界面，或者質譜(MS)記錄在ZQ ESCi或Water s ZDM ESCi上?；蛘?，質譜(MS)由LCMS體系生成，其中HPLC部件由Water s Alliance HT(2790或2795)設備組成，并且在Phemonenex Gemini C18 5μm，50 x 2mm柱(或類似的)上運行，采用堿性洗脫液洗脫(使用4.5min梯度，在0-95％水/乙腈之間，含有5％0.1％880氨水的水/乙腈50:50混合物的溶液)；并且MS部件通常由Water s ZQ質譜儀組成，在合適的質譜范圍掃描。產生了電噴霧(ESI)(正模式或負模式)，Base Peak Intensity，and 220-300 nm的UV Total Absorption，并且給出m/z值；通常，僅報道指示了母體質量的離子，除非另有說明，所引用的值為正離子模式，即[M+H]+。
制備性HPLC使用Water s Fraction Lynx Purification System進行，Waters Fraction Lynx Purification System利用AKromasil C8(20x100mm，5μm)，或BWaters Sunfire C18 5mm 19 x 100mm柱。所使用的流動相具有可變的梯度0.1M乙酸銨緩沖液和乙腈。流速為30mL/min。使用MS引發(fā)的級分收集。質譜在配備有氣動輔助電噴霧界面的Micromass Quattro micro上記錄。
柱色譜使用Merck硅膠60(0.040-0.063mm)進行。
利用ACD/Name(8.0或9.0版)(Advanced Chemistry Development，Inc.(ACD/Labs)，Toronto ON，Canada，www.acdlabs.com，2004)來命名化合物。
實施例1 {[(氨基硫羰基)氨基](亞氨基)甲基}氨基甲酸叔丁酯
歷時1小時，將一縮二碳酸二叔丁酯(di-tertbutyl dicarbonate)(100g，458mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液滴加至1-[氨基(亞氨基)甲基]硫脲(50g，424mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.450g，3.68mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物中。在添加完成之后，將混合物在35℃攪拌20小時。對混合物進行真空濃縮，然后將所得的殘余物用水(70mL)手動振搖。1分鐘之內殘余物固化。繼續(xù)振搖6分鐘，將混合物在4℃保持1小時。過濾收集沉淀，用冷水(30mL)洗滌，然后真空干燥，得到73.39g(產率80％)標題化合物13C NMR(125.7MHz，DMSO-d6)δ 162.98，157.70，156.36，79.93，28.50；MS(ESI)m/z 219.2[M+1]+ 實施例2 2-({[(叔丁氧基羰基)氨基](亞氨基)甲基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯氫溴酸鹽
歷時1小時，將90％溴丙酮酸乙酯(24.6g，15.8mL，113.5mmol)的丙酮(30mL)溶液滴加至{[(氨基硫羰基)氨基](亞氨基)甲基}氨基甲酸叔丁酯在丙酮(80mL)中的冰冷卻的攪拌懸浮液中。在添加完成之后，將反應混合物在室溫再攪拌16小時，然后在4℃冷卻2小時。過濾收集沉淀，用少量冷丙酮洗滌，真空干燥，得到22.32g產物。將等體積的己烷添加至合并的濾液中，并且冷卻至4℃保持溫度4小時，又得到了1.44g產物，總共得到23.76g(產率71％)標題化合物1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.5-8.4(m，3H)，8.05(s，1H)，4.26(q，2H)，1.48(s，9H)，1.28(t，3H)，(major conformer)；13CNMR(125.7MHz，DMSO-d6)δ 176.39，167.07，160.73，152.94，141.51，123.80，83.67，61.53，28.36，14.84；MS(ESI)m/z315.1[M+1]+ 實施例3 2-({[(叔丁氧基羰基)氨基](亞氨基)甲基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸
將氫氧化鋰一水合物(5.61g，133mmol)的水(90mL)溶液添加至2-({[(叔丁氧基羰基)氨基](亞氨基)甲基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯氫溴酸鹽(22g，55.7mmol)在四氫呋喃(180mL)中的攪拌懸浮液中。將生成的乳液在室溫劇烈攪拌16小時。再添加氫氧化鋰一水合物(4.2g，100mmol)，并且繼續(xù)在35-40℃攪拌6小時。蒸發(fā)出四氫呋喃，并且添加27％檸檬酸(70mL)對混合物進行酸化。在攪拌30分鐘后，在室溫過濾收集沉淀，用水洗滌，真空干燥，得到15.9g(產率99％)標題化合物1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 10.38(br s，1H)，9.27(br s，1H)，8.42(br s，1H)，7.22(br s，1H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/z 287.1[M+1]+ 實施例4 N-[4-乙基-5-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍
向1-硝基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯(3.50g，15.75mmol；描述于Demicheli G.et al.Tetrahedron Lett.2001，42(12)，2401-2403中)在甲醇(30mL)中的冷(0℃)攪拌懸浮液中，加入過氧化氫水溶液(5.84mL，66.15mmol，35wt％)，然后加入氫氧化鈉水溶液(2.75mL，5.50mmol)。將反應混合物在0℃攪拌約1小時，然后在室溫攪拌1小時。將反應混合物傾倒至冰/水(100mL)上，用鹽酸(2M)酸化至pH值為1，水層用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。合并的有機相用飽和的碳酸氫鈉水溶液(100mL)、水(100mL)、硫代硫酸鈉(2M，100mL)和鹽水(100mL)洗滌，然后經硫酸鎂干燥，真空濃縮后，得到2-乙基-2-硝基-3-(4-硝基苯基)環(huán)氧乙烷，為黃色固體。將粗制的2-乙基-2-硝基-3-(4-硝基苯基)環(huán)氧乙烷懸浮在乙醇(30mL)中，加入1-[氨基(亞氨基)甲基]硫脲(2.8g，23.63mmol)，將反應混合物在90℃保持2小時。使反應混合物冷卻至室溫，然后真空除去乙醇。將殘余物吸收在乙酸乙酯(200mL)中，用水(200mL)洗滌。水相進一步用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取，將有機相和形成的固體合并，真空濃縮，得到4.47g(產率97％)標題化合物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，2H)，7.57(d，2H)，7.04(s，4H)，2.68(q，2H)，1.24(t，3H)；MS(ESI)m/z292.45[M+H]+。
實施例5 N-[5-(4-氨基苯基)-4-乙基-1，3-噻唑-2-基]胍
向N-[4-乙基-5-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍(2.00g，7.65mmol)和鈀/碳(10mol％，0.600g)在無水甲醇(20mL)中的攪拌懸浮液中，一次性加入無水甲酸銨(2.00g，35.19mmol)。將反應混合物于密封的20ml微波容器中在140℃加熱5分鐘。過濾除去鈀，用甲醇(100mL)洗滌，對濾液進行真空濃縮。將殘余物干裝載在硅石上，經柱色譜純化(使用梯度液0-10％氨水(7M)在甲醇/二氯甲烷中的溶液作為洗脫液)，得到1.184g(產率66％)標題化合物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 6.98(d，2H)，6.78(s，1H)，6.57(d，2H)，5.15(s，2H)，1.16(t，3H)；MS(ESI)m/z 262.50[M+H]+。
實施例6 N-[4-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍
將氫氧化鈉(2M，19mL，38.4mmol)和過氧化氫水溶液(27mL，307mmol，35wt％)加至1-硝基-3-[(1Z)-2-硝基丙-1-烯-1-基]苯(16g，76.9mmol；描述于Karmarkar S.N.et al.Synthesis 1985，5，510-512中)在甲醇(190mL)中的冷(0℃)懸浮液中。使生成的混合物溫熱至室溫，并且攪拌4小時。將反應混合物傾倒至1000mL冰/水中。使用鹽酸(2M)，將混合物酸化至約pH1，用乙醚萃取。合并的有機相用水、碳酸氫鈉水溶液、焦亞硫酸鈉(2M)和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑后，得到粗制的2-甲基-2-硝基-3-(3-硝基苯基)環(huán)氧乙烷。將1-[氨基(亞氨基)甲基]硫脲(9.09g，76.9mmol)溶于甲醇(600mL)中，將該溶液加至粗制的2-甲基-2-硝基-3-(3-硝基苯基)環(huán)氧乙烷中。將反應混合物攪拌過夜，形成沉淀。。對反應混合物濃縮至一半的體積，過濾得到13.06g(產率61％)標題化合物MS(ESI)m/z278.52[M+H]+。
實施例7 N-[5-(3-氨基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍
在氬氣氣氛下，將鈀/碳(10mol％，0.36g)加至N-[4-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍(1.20g，4.33mmol)在甲醇(50mL)中的懸浮液中。將反應混合物在氫氣氣氛下劇烈攪拌過夜。對反應混合物過濾，真空濃縮，得到0.851g(產率79％)標題化合物1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.01(t，1H)，6.85(br s，4H)，6.58(m，1H)，6.50(br d，1H)，6.45(br d，1H)，5.15(br s，2H)，2.25(s，3H)；MS(ESI)m/z 248.48[M+H]+。
實施例8 4-[(1E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]苯甲酸甲酯
將4-甲?；郊姿峒柞?1.64g，10mmol)、硝基乙烷(2.3mL，32mmol)和乙酸銨(924mg，12mmol)溶于乙酸(9mL)中，將生成的溶液回流加熱2小時。將反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后傾倒至冰/水(50mL)上。加入乙酸乙酯(50mL)，有機相用水(2x50mL)和鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。從沸騰的酸乙酯/異己烷(10:1，10mL)中重結晶，得到1.13g(產率51％)標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.10(m，3H)，7.45(d，2H)，4.05(s，3H)，2.55(s，3H)。
實施例9 4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酸甲酯
將4-[(1E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]苯甲酸甲酯(186mg，0.84mmol)懸浮在甲醇(2mL)中，并且在冰浴中冷卻。加入過氧化氫水溶液(310μL，35wt％)和氫氧化鈉(2M，150μL)，然后將反應混合物在環(huán)境溫度攪拌3.5小時。將反應混合物傾倒至冰/水(20mL)中，用鹽酸(2M)酸化至pH為1，用乙醚萃取(2x20mL)。合并的有機相用水(30mL)、碳酸氫鈉水溶液(30mL)、焦亞硫酸鈉(2M，30mL)和鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到4-(3-甲基-3-硝基環(huán)氧乙烷-2-基)苯甲酸甲酯(137mg，0.58mmol，產率69％)。將4-(3-甲基-3-硝基環(huán)氧乙烷-2-基)苯甲酸甲酯(132mg，0.56mmol)和1-[氨基(亞氨基)甲基]硫脲(100mg，0.84mmol)懸浮在乙醇(4mL)中，回流加熱14小時。過濾出形成的沉淀，用乙醇(2 x 5mL)洗滌，在過濾器上干燥，得到0.110g(產率68％)標題化合物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.07(d，2H)，7.51(d，2H)，7.05(br s，4H)，3.72(s，3H)，2.35(s，3H)；MS(ESI)m/z 291.58[M+H]+。
實施例10 4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酸
將氫氧化鋰水溶液(1M，5mL)加至4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酸甲酯(499mg，1.72mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液中，將反應混合物在50℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，然后真空除去四氫呋喃。水相通過一邊劇烈地攪拌一邊緩慢地添加鹽酸(2M)，酸化至pH為1。過濾出形成的沉淀，用水(3 x 20mL)洗滌，在真空爐中干燥8小時(65℃)，得到0.370g(產率78％)標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.86(br s，1H)，8.21(s，4H)，8.01(d，2H)，7.65(d，2H)，2.42(s，3H)；MS(ESI)m/z 277.6[M+H]+。
實施例11 N-(5-乙?；?4-甲基-1，3-噻唑-2-基)胍
將溴(4.87mL，95mmol)加至溴化鈉(39.96g，388mmol)的水(150mL)溶液中。充分攪拌該混合物，歷時40分鐘滴加2，4-戊二酮(10.26mL，100mmol)在氫氧化鈉水溶液(0.25M，500mL)中的冷(0℃)懸浮液中。添加完成之后，加入溴化氫水溶液(1M，35mL)。水相用乙醚萃取，合并的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，然后真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙醇(20mL)中，將加入1-[氨基(亞氨基)甲基]硫脲(8.85g，75mmol)在乙醇(200mL)中的回流溶液。反應混合物回流1小時，然后冷卻過濾，得到5.20g標題化合物，為氫溴酸鹽。對濾液進行蒸發(fā)操作，所得的粗產物經柱色譜純化(使用梯度液3-7％甲醇/二氯甲烷，含有1％氨水)，得到0.371g標題化合物MS(ESI)m/z199[M+H]+ 實施例12 N-[5-(溴乙?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍
歷時45分鐘，在80℃將溴(1.356mL，26.23mmol)在冰醋酸(12mL)中的溶液滴加至N-(5-乙?；?4-甲基-1，3-噻唑-2-基)胍(5.194g，26.23mmol)在冰醋酸(65mL)和水(10mL)中的懸浮液中。將橙色的懸浮液在80℃攪拌1小時，冷卻過濾，得到3.914g(產率54％)標題化合物MS(ESI)m/z 277和279[M+H]+ 實施例13 2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-N-1-蒽基-1，3-噻唑-4-甲酰胺
將1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(71mg，0.37mmol)和1-氨基蒽(64mg，0.33mmol)的混合物加至2-({[(叔丁氧基羰基)氨基](亞氨基)甲基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸(94mg，0.33mmol)在二氯甲烷(4mL)中的懸浮液中。將混合物在室溫攪拌21小時。加入二氯甲烷(10mL)，混合物用10％檸檬酸洗滌三次，用碳酸氫鈉水溶液洗滌三次，用鹽水洗滌。經硫酸鈉干燥后，真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物經柱色譜純化(使用二氯甲烷/甲醇(30:1)作為洗脫液)。將18mg中間體溶于1.5mL三氟乙酸中。在45min之后，對反應混合物進行真空濃縮，得到18mg(產率15％)標題化合物1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ 12.62(br s，1H)，10.80(s，1H)，8.67-8.55(m，4H)，8.12-8.07(m，3H)，7.60-7.50(m，3H)，5.0(br s，4H)；13CNMR(125.7MHz，DMSO-d6)δ 160.75，159.99，159.78，154.22，146.22，133.75，132.51，131.91，131.74，129.15，128.58，127.79，127.34，126.64，125.71，124.26，122.51，120.55；MS(ESI)m/z 362.1[M+1]+ 實施例14 2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺
在氬氣氣氛下，將預先稱重的3-氨基-9-乙基咔唑(0.1mmol)轉移至4mL園底小瓶中。加入N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，然后將胺混合物振搖15分鐘。加入1mL儲備溶液(由2-({[(叔丁氧基羰基)氨基](亞氨基)甲基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸(6.871g)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基

四氟硼酸鹽(9.244g)和N，N-二異丙基乙胺(8.34mL)在無水N，N-二甲基甲酰胺(231.6mL)中制成，得到240mL的總體積)。對小瓶蓋上蓋子，振搖16小時。使用真空離心儀(Genevac HT-12)，對反應混合物進行蒸發(fā)。將三氟乙酸(400μL)加至玻璃小瓶中，將小瓶振搖2小時。使用真空離心儀(Genevac HT-12)，減少試劑。粗制的混合物經制備性HPLC純化，得到22.6mg標題化合物(產率60％，獲自2-({氨基[(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸)MS(ESI)m/z 379.3[M+1]+ 實施例15 N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-(苯甲氧基)苯甲酰胺
制備N-[5-(3-氨基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍(24.7mg，0.1mmol)在無水四氫呋喃(2mL)和三乙胺(30.4mg，0.3mmol)中的溶液。將該溶液加至4mL玻璃小瓶中，小瓶中含有4-(苯甲氧基)苯甲酰氯(27.1mg，0.11mmol)。對小瓶蓋上蓋子，振搖過夜。對溶液真空蒸發(fā)，將殘余物溶于二甲基亞砜，將粗產物經制備性HPLC純化，并且真空濃縮，得到18.4mg(產率40％)標題化合物MS(ESI)m/z 458.3[M+H]+ 實施例16 N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4′-甲氧基聯苯-4-磺酰胺
制備N-[5-(3-氨基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍(24.7mg，0.1mol)在無水四氫呋喃(2mL)和吡啶(47.5mg，0.6mmol)的溶液。將該溶液加至4mL玻璃小瓶中，該小瓶含有4′-甲氧基聯苯-4-磺酰氯(31.1mg，0.11mmol)。對小瓶蓋上蓋子，振搖過夜。對溶液進行真空濃縮，將殘余物溶于二甲基亞砜中，粗產物經制備性HPLC純化，得到51.0mg(產率，定量)標題化合物MS(ESI)m/z 494.3[M+H]+ 實施例17 N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯甲酰胺
如對N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-(苯甲氧基)苯甲酰胺所述，由4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯甲酰氯開始，合成標題化合物，產率21％MS(ESI)m/z 436.2[M+H]+。
實施例18 N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-氯-6-乙基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺
如對N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-(苯甲氧基)苯甲酰胺所述，由3-氯-6-乙基-1-苯并噻吩-2-碳酰氯開始，合成標題化合物，產率為26％MS(ESI)m/z 470.2[M+H]+。
實施例19 N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-2-萘甲酰胺
如對N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-(苯甲氧基)苯甲酰胺所述，由2-萘酰氯開始合成標題化合物，產率92％MS(ESI)m/z 402.5[M+H]+。
實施例20 4-({[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-乙基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯
向N-[5-(4-氨基苯基)-4-乙基-1，3-噻唑-2-基]胍(150mg，0.57mmol)和4-甲?；哙?1-羧酸苯甲酯(170mg，0.69mmol)在二氯甲烷(10mL)中的攪拌溶液中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(243mg，1.15mmol)，并且將生成的溶液在室溫和氮氣氣氛下攪拌2小時。真空除去二氯甲烷，并且將殘余物吸收在乙酸乙酯(50mL)中。有機相用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。殘余物經柱色譜純化(使用梯度液0-10％甲醇(堿性)的二氯甲烷溶液作為洗脫液)，得到0.221g(產率79％)標題化合物1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.42-7.28(m，5H)，7.02(d，2H)，6.81(s，4H)，6.58(d，2H)，5.81(t，1H)，5.07(s，2H)，4.03(d，2H)，2.92(t，2H)，2.87-2.68(m，2H)，1.76(d，2H)，1.16(t，3H)，1.13-1.01(m，3H)；MS(ESI)m/z 493.66[M+H]+。
實施例21 N＂-{5-[4-(二苯甲基氨基)苯基]-4-乙基-1，3-噻唑-2-基}胍
將N-[5-(4-氨基苯基)-4-乙基-1，3-噻唑-2-基]胍(105mg，0.40mmol)、苯甲醛(0.049mL，0.48mmol)和乙酸(0.4mL)在二氯甲烷(4mL)中的溶液在室溫攪拌30分鐘，然后加入聚苯乙烯承載的氰基硼氫化物(244mg，1.00mmol)。在約1小時后，反應完全。過濾出該聚苯乙烯承載的氰基硼氫化物，用二氯甲烷(20mL)洗滌。對濾液進行真空濃縮，再溶于甲醇(5mL)中，裝載在5g SCX筒(cartridge)上，用甲醇、水和乙腈洗滌，除去過量的苯甲醛和乙酸。產物用甲醇/氫氧化銨(9:1)洗脫，真空濃縮，得到固體(約130mg)。將該產物溶于二甲基亞砜中，經制備性HPLC純化，得到12.5mg(產率7％)標題化合物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.37-7.21(m，10H)，7.05(d，2H)，6.79(s，4H)，6.69(d，2H)，4.71(s，4H)，2.50(q，2H)，1.14(t，3H)；MS(ESI)m/z442.61[M+H]+。
實施例22 N-(5-{3-[(2-溴-6-羥基苯甲基)氨基]苯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)胍
在室溫，將聚苯乙烯承載的氰基硼氫化物(0.122g，0.5mmol)加至N-[5-(3-氨基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍(0.049g，0.2mmol)和2-溴-6-羥基苯甲醛(0.24mmol)在二氯甲烷/乙酸(10:1，4mL)中的溶液。將生成的混合物在室溫振搖3小時，過濾除去樹脂。將反應混合物真空濃縮，經制備性HPLC純化，得到11.1mg(產率13％)標題化合物MS(ESI)m/z 434.81[M+H]+。
實施例23 N-[5-(4-{[4-(2-羥基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍
將O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

六氟磷酸鹽(0.084g，0.22mmol)在N，N-二甲基苯胺(1mL)中的溶液加至4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酸、N，N-二異丙基乙胺(0.104mL)和1-(2-羥基苯基)哌嗪(0.045g，0.25mmol)在N，N-二甲基苯胺(1mL)中的溶液中。將生成的混合物在室溫攪拌過夜，然后真空濃縮。將該混合物再溶于2％甲醇的二氯甲烷溶液中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，真空濃縮，經制備性HPLC純化，得到35.1mg(產率47％)標題化合物1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 7.47-7.43(m，4H)，6.92-6.74(m，5H)，3.80-3.50(m，4H)，3.00-2.90(m，4H)，2.32-2.31(s，3H)。
實施例24-30 將N-[5-(溴乙?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍(55.4mg；0.20mmol)的乙醇(2mL)溶液加至位于46-孔Bhodan試管中的合適硫脲(0.21mmol)中。對反應混合物攪拌，回流加熱1小時。冷卻反應混合物，過濾，得到所述化合物，列于表1中。
表1

實施例31 4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-N-(4-吡咯烷-1-基丁基)苯甲酰胺
將O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

六氟磷酸鹽(84mg，0.22mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液加至4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酸(55mg，0.20mmol)、N，N-二異丙基乙胺(104μL，0.6mmol)和4-吡咯烷-1-基丁-1-胺(36mg，0.25mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中的混合物中。將生成的混合物在室溫攪拌過夜，然后真空濃縮。將殘余物溶于2％甲醇的二氯甲烷溶液中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，真空濃縮。經制備性反相HPLC純化后，得到24.4mg(產率31％)標題化合物；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 8.43(t，1H)，7.84(d，2H)，7.43(d，2H)，6.91(s，3H)，2.45-2.41(m，8H)，2.31(s，3H)，1.70-1.65(m，4H)，1.59-1.54(m，2H)，1.52-1.46(m，2H；MS(ESI)m/z 401[M+H]+ 實施例32 4-{[(4-{2-[(二氨基亞甲基)氨基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基}苯基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸苯甲酯
向2-[5-(4-氨基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍(495mg，2.00mmol，描述于Alig L；Edenhofer A.；Hilpert K.；Weller T.Preparation ofthiazolecarboxamides as vitronectin receptor antagonists.EP 928790A1，19990714中)和4-甲酰基哌啶-1-羧酸苯甲酯(594mg，2.40mmol)在二氯甲烷(20mL)的攪拌溶液中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(848mg，4.00mmol)，并且將生成的溶液在室溫和氮氣氣氛下攪拌2小時。真空除去溶劑，將殘余物吸收在乙酸乙酯(100mL)中。有機相用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。殘余物經柱色譜純化(使用0-5％7M甲醇氨的二氯甲烷溶液作為洗脫液)，得到0.901g(產率94％)標題化合物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.28-7.40(m，5H)，7.05(d，2H)，6.78(br s，4H)，6.57(d，2H)，5.80(t，1H)，5.07(s，2H)，4.03(d，2H)，2.92(t，2H)，2.80(br s，2H)，2.18(s，3H)，1.76(d，3H)，1.02-1.14(m，2H)；MS(ESI)m/z479.58[M+H]+。
實施例33 2-(5-{4-[苯甲基(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)胍
向4-{[(4-{2-[(二氨基亞甲基)氨基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基}苯基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸苯甲酯(0.900g，1.88mmol)在乙腈(30mL)中的攪拌溶液加至三甲基甲硅烷基碘化物(0.8mL，5.64mmol)中，將生成的溶液在室溫和氮氣氣氛中攪拌18小時。然后將反應混合物裝載在20g SCX2筒上，用乙腈(60mL)和甲醇(60mL)洗滌，然后將所述產物用7N甲醇氨洗脫。經柱色譜純化(使用0-10％甲醇氨的二氯甲烷溶液作為洗脫液)，得到0.172g(產率20％)標題化合物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.26-7.35(m，2H)，7.15-7.25(m，3H)，7.09(d，2H)，6.70-6.90(m，4H)，6.66(d，2H)，4.61(s，2H)，3.33(s，2H)，2.96(d，2H)，2.42(d，2H)，2.18(s，3H)，1.77-1.94(m，1H)，1.57-1.71(m，2H)，1.05-1.22(m，2H)；MS(ESI)m/z 435.68[M+H]+。
實施例34 2-{5-[4-({(2E)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]丙-2-烯-1-基}氨基)苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}胍
向含(E)-3-(4-二甲基氨基苯基)丙-2-烯醛(42mg，0.24mmol)的16mL螺口試管中加入2-[5-(4-氨基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍(49mg，0.20mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(424mg，2.00mmol)，接著加入二氯甲烷(1mL)。將生成的溶液在室溫于臺式搖床(550rpm)上振搖。1小時后，再加入二氯甲烷(3mL)。22小時后，在室溫減壓除去溶劑，將殘余物溶于二甲基亞砜中，過濾并且經制備性HPLC純化，得到9.5mg(產率11％)標題化合物MS(ESI)m/z 407.48[M+H]+。
實施例35 (2-硝基苯基)乙醛
一次性地將戴斯-馬丁高碘劑(Dess-Martin periodinane)(3.053g，7.2mmol)加入2-硝基苯酚(1.002g，6mmol)在二氯甲烷(50mL)中的攪拌溶液中。將混合物在室溫和氮氣氣氛中攪拌1小時，然后傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和硫代硫酸鈉水溶液的混合物(1:1)，將混合物劇烈攪拌30分鐘。分離各層，水層用二氯甲烷萃取。合并的有機層經硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。經柱色譜純化(使用0-50％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液)，得到0.99g(產率100％)標題化合物。
實施例36 溴(2-硝基苯基)乙醛
歷時10分鐘，將溴(0.339mL，6.6mmol)滴加至(2-硝基苯基)乙醛(0.990g，6mmol)的二氧雜己烷(50mL)的攪拌溶液中。將該紅色溶液攪拌30分鐘，然后真空濃縮。使用該粗產物而沒有進一步純化。
實施例37 1-[5-(2-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍
將1-[氨基(亞氨基)甲基]硫脲(0.726g，6.15mmol)一次性地加入溴(2-硝基苯基)乙醛(1.427，6.15mmol)在甲醇(70mL)中的攪拌溶液中，將混合物在50℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，并且濃縮至5mL的體積。加入乙醚，對混合物進行真空濃縮，7M氨甲醇溶液，將溶液攪拌15分鐘。對溶液進行濃縮，經柱色譜純化(使用0-10％7M氨/甲醇和二氯甲烷作為洗脫液)，得到0.43g(產率27％)標題化合物MS(ESI)m/z 264[M+H]+。
實施例38 1-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍
如對1-[5-(2-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍所述，由2-溴-1-(4-吡咯烷-1-基苯基)乙酮開始并且使用乙醇作為溶劑，合成標題化合物，產率47％MS(ESI)m/z288[M+H]+ 實施例39 1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍
將乙醇(2mL)加至(4-氨基-苯基)-硫脲(35mg，0.21mmol)和1-[5-(溴乙?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍(55.4mg，0.2mmol)中。將反應混合物攪拌，并且回流加熱1小時，然后冷卻。過濾回收生成的固體，經制備性HPLC純化，得到48.6mg(產率70％)標題化合物MS(ESI)m/z 346[M+H]+ 實施例40 1-{4′-甲基-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍
如對1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍所述，由1-(4-苯氧基苯基)-2-硫脲開始，合成標題化合物，產率27％MS(ESI)m/z423[M+H]+ 實施例41 1-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍
如對1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍所述，由1-(4-甲氧基苯基)-2-硫脲開始，合成標題化合物，產率55％MS(ESI)m/z361[M+H]+ 實施例42 1-{4′-甲基-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍
如對1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍所述，由1-(4-硝基苯基)-2-硫脲開始，合成標題化合物，產率87％MS(ESI)m/z376[M+H]+ 實施例43 1-[4′-甲基-2-(吡啶-4-基氨基)-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基]胍
如對1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍所述，由N-(4-吡啶基)硫脲開始，合成標題化合物，產率91％MS(ESI)m/z 332[M+H]+ 實施例44 1-[2-(二甲基氨基)-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基]胍
如對1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍所述，由1，1-二甲基-2-硫脲開始，合成標題化合物，產率76％MS(ESI)m/z 283[M+H]+ 實施例45 1-[2-(烯丙基氨基)-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基]胍
如對1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍所述，由烯丙基硫脲開始，合成標題化合物，產率39％MS(ESI)m/z 295[M+H]+ 實施例46 1-[2-(2，6-二氯吡啶-4-基)-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基]胍
如對1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍所述，由2，6-二氯吡啶-4-硫羰酰胺開始，合成標題化合物，產率73％MS(ESI)m/z385[M+H]+。
實施例47 4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
一次性地將N-甲基苯胺(1.18g，11.0mmol)加至4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.29g，10.0mmol)在無水N，N-二甲基乙酰胺(50mL)的攪拌溶液中。一次性地加入碳酸鈣(2.00g，20.0mmol)，并且將反應混合物在60℃加熱16小時。然后將混合物傾倒至水(100mL)中，生成的懸浮液用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾，并且濃縮干燥。經柱色譜純化(使用異己烷/乙酸乙酯(5:1)洗脫)之后，得到2.10g(產率82％)標題化合物MS(ESI)m/z 256.02[M+H]+。
實施例48 4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯甲酸
將1M氫氧化鈉水溶液(16.0mL，16.0mmol)加至4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(2.0g，8.0mmol)在甲醇(25mL)中的攪拌溶液中。將反應混合物在室溫攪拌16小時，然后蒸發(fā)干燥。將生成的殘余物溶于水(25mL)中，該溶液用2M鹽酸水溶液酸化。該溶液用乙酸乙酯萃取(2 x 25mL)，合并的有機相經硫酸鎂干燥，并且濃縮干燥，得到1.52g(產率79％)標題化合物MS(ESI)m/z 240.02[M-H]+。
實施例49 N-[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-5-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺
將O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

六氟磷酸鹽(105mg，0.28mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的攪拌溶液加至含有5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(45mg，0.25mmol)的反應試管中。加入N，N-二異丙基乙胺(0.34mL，2.00mmol)，將混合物攪拌30分鐘。然后一次性地加入2-[5-(4-氨基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍(62mg，0.25mmol，描述于Alig L；Edenhofer A.；Hilpert K.；Weller T.Preparation of thiazolecarboxamides as vitronectin receptorantagonists.E P928790 A1，19990714中)在無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的攪拌溶液，將反應混合物在室溫攪拌16小時。然后反應混合物直接經反相HPLC純化，得到40.1mg，(產率39％)標題化合物MS(ESI)m/z 409.88[M+H]+。
實施例50 N-[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯甲酰胺
將O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

六氟磷酸鹽(105mg，0.28mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的攪拌溶液加至含有4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯甲酸(60mg，0.25mmol)的反應試管中。然后一次性地加入N，N-二異丙基乙胺(0.34mL，2.00mmol)，將混合物攪拌30分鐘。然后一次性地加入2-[5-(4-氨基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍(62mg，0.25mmol，描述于Alig L.；Edenhofer A.；Hilpert K.；Weller T.Preparation ofthiazolecarboxamides as vitronectin receptor antagonists.EP 928790 A1，19990714中)在無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的攪拌溶液，將反應混合物在室溫攪拌16小時。然后反應混合物直接經反相HPLC純化，得到59.0mg，(產率50％)標題化合物MS(ESI)m/z 469.95[M-H]+。
實施例51 2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-N-(9-氧代-9H-芴-2-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺
向2-氨基-9H-芴-9-酮(19.5mg，0.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的溶液中，加入2-({[(叔丁氧基羰基)氨基](亞氨基)甲基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸(28.6mg，0.1mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基

四氟硼酸鹽(38.5mg，0.12mmol)和N，N-二異丙基乙胺(69.8μL，0.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的溶液中。對小瓶蓋上蓋子，然后在室溫振搖16小時。使用真空離心儀，對反應混合物進行蒸發(fā)。向干燥的粗產物中加入三氟乙酸(400μL)，將反應混合物振搖2小時。使用真空離心儀，將混合物蒸發(fā)至干。經制備性HPLC純化，得到19.2mg(產率52.8％)標題化合物MS(ESI)m/z364[M+H]+。
實施例52 2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-N-1H-吲哚-5-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺
如對2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-N-(9-氧代-9H-芴-2-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺所述，由1H-吲哚-5-胺開始，合成標題化合物，產率32％MS(ESI)m/z301[M+H]+。
實施例53 1-(2′-氨基-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2-基)胍二氫溴酸鹽
將1-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-溴乙酮氫溴酸鹽(1.8g，5.7mmol，描述于Quattropani A.；Dorbais J.；Covini D.；Desforges G.；Rueckle T.Preparation of 4，5′-bithiazole and4-(oxazol-5-yl)thiazole derivatives asphosphoinositide-3 kinase inhibitors with therapeutic uses.WO 2006125805 A120061130中)溶于沸騰的乙醇(70mL)中，用1-[氨基(亞氨基)甲基]硫脲(710mg，6.0mmol)的熱乙醇溶液處理，然后將生成的混合物回流加熱1小時。取出少量試樣，蒸發(fā)并且用甲醇/丙酮處理，引發(fā)固化。將殘余的反應混合物濃縮至約15mL，用前述獲得的固體進行引晶，儲存過夜，過濾并且干燥，得到1g(產率69％)標題化合物元素分析；實測值C，23.5；H，3.1；N，19.9；C8H10N6S2 x 2 HBr的理論值C，23.1；H，2.91；N，20.2％ 實施例54 3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-硫羰酰胺
將二乙胺(126.34g，1.727mol)加至3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-甲腈(116.5g，0.687mol，描述于Cragoe E.；Jones J.2，4-二氨基-6-haloptheridines andprocesses for their preparation.US 3487082，19691230中)中的無水N，N-二甲基甲酰胺(3000mL)中，將生成的混合物加熱至50℃。將硫化氫(氣體)鼓泡通過反應混合物，持續(xù)4小時，并且將溫度保持在50-57℃。停止加入硫化氫，將混合物再攪拌30分鐘。反應混合物用氮氣沖洗7小時，冷卻至20℃，靜置1小時。過濾除去形成的固體，用水洗滌，在真空爐中于60℃干燥8小時，得到101.7g(產率72.7％)標題化合物。
實施例55 1-[2-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基]胍
如對1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍所述，由3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-硫羰酰胺開始，合成標題化合物，產率89％MS(ESI)m/z 382[M+H]+ 測定 在至少一種以下測定中對化合物進行測試 β分泌酶 在IGEN裂解測定、熒光測定、TR-FRET測定和BiaCore測定中所使用的酶如以下所描述 將人β-分泌酶(AA1-AA460)的可溶解部分克隆到ASP2-Fc10-1-IRES-GFP-neoK哺乳動物表達載體中。使所述基因與IgG1的Fc區(qū)段(親和標簽)融合，然后穩(wěn)定地克隆到HEK293細胞中。將純的sBACE-Fc保存在Tris緩沖液(pH9.2)中，所述sBACE-Fc具有95％的純度。
IGEN裂解測定 將酶以1:30稀釋在40mM MES pH5.0中。將儲備底物在40mM MES pH5.0中稀釋至12μM。將化合物在二甲基亞砜中稀釋至所期望的濃度(測定中二甲基亞砜的終濃度為5％)。測定在96孔PCR板(Greiner)(#650201)中進行。將化合物的二甲基亞砜(3μL)溶液加至板，然后添加酶(27μL)，與化合物一起預孵育10分鐘。反應用底物(30μL)來啟動。酶的最終稀釋度為1:60，而底物的最終濃度為6μM。在室溫反應20分鐘后，反應通過以下方法來停止取出10μL的反應混合物，然后將其以1:25稀釋在0.2M Trizma-HCl，pH8.0中。對化合物進行稀釋，通過Biomek FX或手動地加至板，然后所有剩余的液體操作都在Biomek 2000儀器上進行。
將所有抗體和鏈霉抗生物素蛋白涂覆的珠子稀釋在PBS(包含0.5％BSA和0.5％吐溫20)中。產物通過以下方法來定量將50μL稀釋度為1:5000的新生表位抗體(neoepitope antibody)加至50μL稀釋度為1:25的反應混合物。然后，添加100μL的PBS(0.5％BSA，0.5％吐溫20)，其含有0.2mg/mLIGEN珠子(Dynabead M-280)和稀釋度為1:5000的釕標記的山羊抗兔(Ru-Gar)抗體。新生表位抗體的最終稀釋度為1:20000，Ru-Gar的最終稀釋度為1:10000，而珠子的最終濃度為0.1mg/mL。在室溫振蕩孵育2小時后，混合物在IGEN儀器(BioVeris)上用Abbiochemial測定程序來讀取。
熒光測定 將酶以1:25稀釋在40mM MES pH5.0中。將儲備底物(Dabcyl)在40mMMES pH5.0中稀釋至30μM。將酶和底物儲備溶液保持在冰上，直至將其置于儲備板中。利用Biomek FX儀器來進行所有液體操作。將酶(9μL)與1μL化合物的二甲基亞砜溶液一起加至板，然后預孵育10分鐘。當測試化合物的劑量響應曲線時，在潔凈的二甲基亞砜中進行稀釋。添加底物(10μL)，然后反應在室溫避光進行25分鐘。測定在Corning384孔板(圓底、低容量、非結合性表面)(Corning #3676))中進行。酶的最終稀釋度為1:50，而底物的最終濃度為15μM(Km為25μM)。在Victor II板讀取器上利用針對標記的Edans肽的方案來測量產物的熒光，激發(fā)波長為360nm而發(fā)射波長為485nm。二甲基亞砜對照定義了100％活性水平，而0％活性通過排除酶(利用40mM MES pH5.0緩沖液來代替)來定義。
TR-FRET測定 在反應緩沖液(乙酸鈉，Chaps，Triton X-100，EDTA pH4.5)中，將酶(截短形式)稀釋至6μg/mL(儲備液為1.3mg/mL)，并且將底物(Europium)CEVNLDAEFK(Qsy7)稀釋至200nM(儲備液為60μM)。將BiomekFX用于所有液體操作，并且將酶溶液和底物溶液保持在冰上，直至將其置于Biomek FX中。將酶(9μL)加至板，然后添加1μL化合物的二甲基亞砜溶液，混合，預孵育10分鐘。然后，添加底物(10μL)，混合，使反應在室溫避光進行15分鐘。通過添加停止溶液(7μL，乙酸鈉pH9)來使反應停止。在Victor II板讀取器上測量產物的熒光，激發(fā)波長為340nm而發(fā)射波長為615nm。測定在Corning384孔板(圓底、低容量、非結合性表面)(Corning#3676))中進行。酶的最終濃度為0.3nM；底物的最終濃度為100nM(Km為約250nM)。二甲基亞砜對照定義了100％活性水平，而0％活性通過只添加肽底物來定義。對照抑制劑也用于劑量響應測定，并且具有575nM的IC50。
β-分泌酶全細胞測定 HEK-APP695的產生 按照手冊方案(Invitrogen)，利用Lipofectamine轉染試劑將編碼人完整長度APP695的cDNA的pcDNA3.1質粒穩(wěn)定地轉染到HEK-293細胞中。細胞群落用0.1-0.5mg/mL的Zeocin來選擇。進行有限的稀釋克隆，從而得到均質的細胞系。利用自行開發(fā)的ELISA測定，通過APP表達的水平和條件培養(yǎng)基中所分泌的Aβ的水平來表征克隆。
細胞培養(yǎng) 使穩(wěn)定表達人野生型APP的HEK293細胞(HEK293-APP695)在37℃在DMEM中生長，所述DMEM包含4500g/L葡萄糖、GlutaMAX和丙酮酸鈉，補充有10％FBS、1％非必需氨基酸和0.1mg/mL的選擇性抗生素Zeocin(selection antibiotic Zeocin)。
Aβ40釋放測定 當融合率為80-90％時，收集細胞，然后以0.2×106個細胞/mL的濃度按100mL細胞懸浮液/孔接種到黑色透明底96孔聚D-賴氨酸涂覆的板上。在37℃在5％CO2下孵育過夜后，細胞培養(yǎng)基用帶有青霉素和鏈霉素(分別為100U/mL和100μg/mL)并且含有測試化合物(二甲基亞砜的終濃度為1％)的細胞培養(yǎng)基代替。使細胞與測試化合物在37℃在5％CO2下接觸24h。為了定量所釋放的Aβ的量，將100μL細胞培養(yǎng)基轉移至圓底聚丙烯96孔板(測定板)。保存細胞培養(yǎng)板，用于在以下的ATP測定中進行ATP測定。向測定板的每個孔都添加50μL的第一檢測溶液，其包含0.5μg/mL的兔抗Aβ40抗體和0.5μg/mL生物素化的單克隆小鼠6E10抗體(在含有0.5％BSA和0.5％吐溫20的DPBS中)，然后在4℃孵育過夜。然后，每個孔都添加50μL的第二檢測溶液，其包含0.5μg/mL釕標記的山羊抗兔抗體和0.2mg/mL鏈霉抗生物素蛋白涂覆的Dynabead。將板在室溫劇烈震蕩1-2h。然后，板在IGENM8分析儀中測量電-化學發(fā)光(electro-chemiluminescence)計數。利用細胞培養(yǎng)基(含有青霉素和鏈霉素(分別為100U/mL和100μg/mL))中濃度為20、10、2和0.2ng Aβ/mL的標準液得到了Aβ標準曲線用。
ATP測定 如以上所指出，在從細胞培養(yǎng)板轉移100μL培養(yǎng)基用于Aβ40檢測后，利用測量總細胞ATP的ViaLightTM Plus細胞增殖/細胞毒性試劑盒(CambrexBioScience)來將所述板用于分析細胞毒性。測定按照手冊方案來進行。簡要地，每個孔都添加50μL細胞溶解試劑。將板在室溫孵育10分鐘。添加100μL復溶的(reconstituted)ViaLightTM Plus ATP試劑，2分鐘后在Wallac Victor21420多標記計數器(multilabel counter)中對發(fā)光進行測量。
BACE Biacore方案 傳感芯片的制備 將肽過渡態(tài)等構物(transition state isostere，TSI)或者亂序版本的肽TSI連接至Biacore CM5傳感芯片的表面，從而在Biacore3000儀器上測定BACE。CM5傳感芯片的表面具有可用于偶聯肽的4條不同通道。亂序的肽KFES-抑制素-ETIAEVENV(KFES-statine-ETIAEVENV)與通道1偶聯，而TSI抑制劑KTEEISEVN-抑制素-VAEF(KTEEISEVN-statine-VAEF)與同一芯片的通道2偶聯。將這兩種肽以0.2mg/mL溶解在20mM乙酸鈉(pH為4.5)中，然后溶液以14000rpm離心，從而除去所有顆粒。葡聚糖層上的羧基通過以下方法來活化以5μL/分鐘的速率注射0.5M N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)和0.5M N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)的1:1混合物，持續(xù)7分鐘。然后，將對照肽的儲備溶液以5μL/分鐘的速率注射到通道1中，持續(xù)7分鐘，然后剩余的活化羧基通過以下方法來阻斷以5μL/分鐘的速率注射1M乙醇胺，持續(xù)7分鐘。
測定方案 將BACE在乙酸鈉緩沖液pH4.5(電泳緩沖液減去DMSO)中稀釋至0.5μM，進行BACE Biacore測定。將稀釋的BACE與二甲基亞砜或化合物的二甲基亞砜稀釋液混合，二甲基亞砜的最終濃度為5％。將BACE/抑制劑混合物在4℃孵育1小時，然后以20μL/分鐘的速率注射到CM5Biacore芯片的通道1和2中。當BACE與芯片結合時，信號以響應單位(RU)來測量。與通道2上的TSI抑制劑結合的BACE產生某種信號。BACE抑制劑的存在通過與BACE結合由此抑制BACE與芯片上的肽TSI相互作用而使所述信號減小。與通道1的任何結合都是非特異性的，并且從通道2的響應值減去。將二甲基亞砜對照定義為100％，并且將化合物的作用報道為相對于二甲基亞砜對照的抑制百分比。
結果 本發(fā)明化合物的典型Ki值為約1至約10,000nM。實施例的生物數據顯示在以下的表2中。
表2.
權利要求
1.游離堿形式的式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物
其中
P為噻唑基；
Q獨立地選自苯基、噻唑基、-C0-3烷基CONR4R5、-C0-3烷基NR4COR5、-C0-3烷基NR4(SO2)R5和-C0-3烷基(SO2)NR4R5；
R2獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-C0-6烷基OR4、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R3獨立地選自鹵素、硝基、CHO、CN、OC1-6烷基CN、OR4、OC1-6烷基OR4、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、NR4R5、OC1-6烷基NR4R5、NR4COR5、CO2R4、CONR4R5、OC1-6烷基CONR4R5、OC1-6烷基NR4(CO)R5、NR4(CO)R5、O(CO)NR4R5、NR4(CO)OR5、NR4(CO)NR4R5、O(CO)R4、COR4、OC1-6烷基COR4、SR4、(SO2)NR4R5、OC1-6烷基NR4(SO2)R5、OC0-6烷基(SO2)NR4R5、(SO)NR4R5、OC1-6烷基(SO)NR4R5、SO3R4、NR4(SO)R5、NR4(SO2)R5、OC1-6烷基NR4(SO)R5、OC0-6烷基SO2R4、SO2R4、SOR4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被一個或多個A取代；
R4和R5獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、-C0-6烷基C3-6雜環(huán)基、-C0-6烷基芳基、-C0-6烷基雜芳基和-C1-6烷基NR6R7，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、-C0-6烷基C3-6雜環(huán)基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基雜芳基任選地被一個或多個A取代；或
R4和R5任選一起形成含有一個或多個選自N、O或S的雜原子的5或6元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地被一個或多個A取代；
A獨立地選自氧代、鹵素、硝基、CN、OR6、C1-6烷基、-C0-6烷基芳基、雜芳基、-C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、-C0-6烷基雜環(huán)基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、NR6R7、CONR6R7、NR6(CO)R7、O(CO)R6、CO2R6、COR6、(SO2)NR6R7、NR6SO2R7、SO2R6、SOR6、OSO2R6和SO3R6，其中所述C1-6烷基、-C0-6烷基芳基、雜芳基、-C0-6烷基雜環(huán)基或-C0-6烷基C3-6環(huán)烷基任選地被獨立選自下述的一個或多個取代基取代鹵素、硝基、氰基、OR6、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和NR6R7；
R6和R7獨立地選自氫、C1-6烷基、-C0-6烷基芳基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基，或者
R6和R7可一起形成任選取代的5、6或7元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有一個或多個選自N、O或S的雜原子；
m為0、1、2或3；
條件是當Q為-C0-3烷基CONR4R5，以及R4或R5為-C0-6烷基C3-6雜環(huán)基時，所述-C0-6烷基C3-6雜環(huán)基不是苯并三唑基；以及
條件是當Q為-C0-3烷基CONR4R5、-C0-3烷基NR4COR5、-C0-3烷基NR4(SO2)R5或-C0-3烷基(SO2)NR4R5時，m為0；以及
條件是不包括下述化合物
1-[2′-(氨基甲基)-4，4’-聯-1，3-噻唑-2-基]胍；
N-[(2′-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4，4’-聯-1，3-噻唑-2-基)甲基]乙酰胺；
N-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基)甲基]乙酰胺；
1-[2′-(氨基甲基)-4，5’-聯-1，3-噻唑-2-基]胍；
2′-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4，4’-聯-1，3-噻唑-2-甲酰胺；
1-{2′-[(二甲基氨基)甲基]-4，4’-聯-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-(2′-氰基-4，4’-聯-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-[2′-(氰基甲基)-4，4’-聯-1，3-噻唑-2-基]胍；
N-(2′-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4，4’-聯-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
2′-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4，4’-聯-1，3-噻唑-2-羧酸乙酯；
1-[2′-(2-氨基乙基)-4，4’-聯-1，3-噻唑-2-基]胍；
N-[2-(2′-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4，4’-聯-1，3-噻唑-2-基)乙基]乙酰胺；
1-[4′-甲基-2′-(甲基氨基)-4，5’-聯-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{2′-[甲?；?甲基)氨基]-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-(2′-氨基-4，4’-聯-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-(4，4’-聯-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-[2′-(甲基氨基)-4，4’-聯-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-[4-(3-氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]乙酰胺；
1-{4-[3-(2-氧代丙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙酰胺；
1-[4-(4-叔丁基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-(4-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-[4-(2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3，4-二羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3，4-二羥基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-異丙基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯甲基]乙酰胺；
N-(3-{[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基)-N-苯甲基苯甲酰胺；
1-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-[3-(二甲基氨基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-(4-聯苯-4-基-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-{4-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
6-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-6-氧代己酸；
6-{[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-6-氧代己酸；
4-{[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲?；鵠氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸；
4-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲?；鵠氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸；
3-{[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲?；鵠氨基}-3-苯基丙酸；
3-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲?；鵠氨基}-3-苯基丙酸；
4-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯甲?；鵠氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-5-氧代-3-吡啶-3-基戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-乙基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-5-氧代-3-苯基戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-丙基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-5-氧代-3-苯基戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-丁基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-5-氧代-3-苯基戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-戊基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-5-氧代-3-苯基戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-3-(4-氯苯基)-5-氧代戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-3-羥基-5-氧代戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-5-氧代戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-3-甲基-5-氧代戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-3-(3-溴苯基)-5-氧代戊酸
5-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-3-(3，5-二氯-2-羥基苯基)-5-氧代戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-3-(3-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-氯苯基]氨基}-5-氧代-3-苯基戊酸；
5-{[5-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯苯基]氨基}-5-氧代-3-苯基戊酸；
4-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰基]氨基}-2-[(丁基磺?；?氨基]丁酸；
3-({[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-苯基丙酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基](甲基)氨基}-5-氧代-3-苯基戊酸；
4-{[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-4-氧代丁酸；
4-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-4-氧代丁酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-5-氧代-3-苯基戊酸；
5-{[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-5-氧代-3-苯基戊酸；
1-[4-甲基-5-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酸甲酯；
3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酸甲酯；
1-[5-(3-氨基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[5-(4-氨基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酸；
3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酸；
6-{[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-6-氧代己酸甲酯；
6-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-6-氧代己酸甲酯；
4-{[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲?；鵠氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸乙酯；
4-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲?；鵠氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸乙酯；
3-{[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰基]氨基}-3-苯基丙酸乙酯；
3-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲?；鵠氨基}-3-苯基丙酸乙酯；
5-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]氨基}-5-氧代-3-苯基戊酸；
1-[4-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯甲酸；
1-[4-乙基-5-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[5-(3-氨基苯基)-4-乙基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[5-(3-氨基苯基)-4-丙基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[5-(3-硝基苯基)-4-丙基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-丁基-5-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[5-(3-氨基苯基)-4-丁基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[5-(3-氨基苯基)-4-戊基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[5-(3-硝基苯基)-4-戊基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[5-(2-氯-5-硝基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[5-(4-氯-3-硝基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
3-({[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基甲?；鶀氨基)-3-苯基丙酸乙酯；
5-{[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-5-氧代-3-苯基戊酸乙酯；
1-[5-(3-{[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基]氨基}苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-甲基-5-[3-(甲基氨基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(3-{4-[甲基(苯基)氨基]丁氧基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-[3-(4-氯丁氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(3-{4-[(4-溴苯基)(甲基)氨基]丁氧基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-[2-(4-氯-2-甲基苯氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-{4-[2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-{4-[2-(4-環(huán)己基苯氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-(4-聯苯-3-基-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-[4-(4-苯氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-苯甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-環(huán)己基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-氯-2-羥基-4，6-二甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2-萘基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-(4-聯苯-2-基-1，3-噻唑-2-基)胍；
特戊酸4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基酯；
1-[4-(4-羥基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(2，3，4-三羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2，5-二羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
二乙酸4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-1，2-亞苯基酯；
N-[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯甲基]乙酰胺；
N-[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-甲基苯甲基]乙酰胺；
N-[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-氯苯甲基]乙酰胺；
N-[5-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧基苯甲基]乙酰胺；
1-{4-[3-(氨基甲基)-4-甲氧基苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(3-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-(4-{3-[5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-{4-[3-(甲基氨基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-(4-{3-[(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-[4-(3-{[3-(甲基氨基)-1，2，4-噁二唑-5-基]氨基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-(4-{4-[1-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-(4-{4-[1-(1-乙基哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-(4-{4-[1-(3-(嗎啉-4-基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-[5-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2-氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-[2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-{5-甲基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-{4-[3-氨基-4-(苯甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-(4-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-{5-甲基-4-[2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-{4-[3-(3-氰基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[5-乙基-4-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺；
1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-羥基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
乙酸3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基酯；
1-{4-[4-(苯甲氧基)-3-硝基苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(2-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2-羥基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
乙酸4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯基酯；
5-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-羥基苯甲酸甲酯；
1-[4-(3-氨基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-氨基苯基)-5-乙基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-(4-{3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-{4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
5-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-羥基-N-甲基苯甲酰胺；
3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯甲酰胺；
1-{4-[4-(氰基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-(4-{4-[3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯甲酸甲酯；
1-[4-(4-甲基-3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-氯-3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-氨基-4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-氨基-4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；
1-{4-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-(4-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-[4-(3-氨基-4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2-氨基-5-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2-甲基-5-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-氟-4-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2-溴-5-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺；
1-[4-(3-甲酰氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-[3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(2-氨基-5-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-氨基苯基)-5-丁基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-氨基苯基)-5-戊基-1，3-噻唑-2-基]胍；
乙酸4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基酯；
1-[4-(2，4，5-三甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-[3-(氰基氨基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2，5-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-乙?；?6-氯-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-[6-氯-3-氧代-4-(3-苯氧基丙基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-[6-氯-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(1-乙?；?2-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[5-甲基-4-(1-丙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2，4-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(1-異丁?；?2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(1-異丁?；?2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-(4-{3-[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-{4-[1-(環(huán)丙基羰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-{4-[1-(環(huán)丙基羰基)-2-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-[1-(環(huán)己基羰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-{4-[1-(甲磺酰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-{4-[2-甲基-1-(甲磺?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{5-甲基-4-[1-(甲磺酰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(1-丙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2-甲基-1-丙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
N-{[5-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-呋喃基]甲基}乙酰胺；
1-(4-{5-[(氰基氨基)甲基]-2-呋喃基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
N-{[5-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-呋喃基]甲基}丙酰胺；
N-{[5-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-呋喃基]甲基}丁酰胺；
N-{[5-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-呋喃基]甲基}-2-甲基丙酰胺；
N-{[5-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-呋喃基]甲基}戊酰胺；
1-{4-[5-(氨基甲基)-2-呋喃基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{[5-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-噻吩基]甲基}乙酰胺；
N-[(2′-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4，4’-聯-1，3-噻唑-2-基)甲基]乙酰胺；
N-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基)甲基]乙酰胺；
N-{[5-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}乙酰胺；
N-{[5-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]甲基}乙酰胺；
1-{4-[5-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-呋喃基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-{4-[5-(5-氨基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-呋喃基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
5-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-糠酸甲酯；
[5-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-呋喃基]乙酸甲酯；
1-(4-{5-[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-{4-[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
3-{[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)羰基]氨基}苯甲酸；
3-{[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)羰基]氨基}苯甲酸乙酯。
2.權利要求1的化合物，其中R2選自氫和C1-6烷基。
3.權利要求1的化合物，其中R2選自氫、甲基和乙基。
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中Q選自苯基、噻唑基和-C0-3烷基CONR4R5。
5.權利要求4的化合物，其中Q是噻唑基。
6.權利要求5的化合物，其中R2選自氫和甲基。
7.權利要求5或6的化合物，其中m為1或2。
8.權利要求5-7中任一項的化合物，其中R3獨立地選自NR4R5、C1-6烷基和雜芳基，其中所述雜芳基任選被一個或多個A取代。
9.權利要求8的化合物，其中R3為NR4R5，其中所述R4和R5表示氫。
10.權利要求8的化合物，其中R3為被一個或多個A取代的雜芳基。
11.權利要求10的化合物，其中R3是被兩個鹵素取代的吡啶基。
12.權利要求10的化合物，其中A獨立地選自NR6R7和氫。
13.權利要求12的化合物，其中R6和R7為氫。
14.權利要求8的化合物，其中R3為NR4R5，其中R4表示氫，以及R5表示芳基，所述芳基任選被一個或多個A取代。
15.權利要求14的化合物，其中R5為被一個或多個A取代的芳基，所述A選自鹵素、硝基、CN、OR6、NR6R7、COR6和CO2R6。
16.權利要求15的化合物，其中R6和R7獨立地選自氫和甲基。
17.權利要求15的化合物，其中R6為-C0-6烷基芳基。
18.權利要求8的化合物，其中R3為NR4R5，其中R4和R5表示甲基。
19.權利要求8的化合物，其中R3為NR4R5，其中R4和R5獨立地選自氫和C2-6烯基。
20.權利要求8的化合物，其中R3為NR4R5，其中R4和R5獨立地選自氫和-C0-6烷基雜芳基。
21.權利要求20的化合物，其中所述-C0-6烷基雜芳基為吡啶基。
22.權利要求1-3中任一項的化合物，其中Q為苯基。
23.權利要求22的化合物，其中m為1。
24.權利要求22或23的化合物，其中R3選自硝基、NR4R5、NR4COR5、CONR4R5和NR4(SO2)R5。
25.權利要求24的化合物，其中R3為NR4R5，其中所述R4和R5獨立地選自-C0-6烷基芳基和-C0-6烷基C3-6雜環(huán)基。
26.權利要求24的化合物，其中R3為NR4R5，其中所述R4和R5獨立地選自氫和-C0-6烷基芳基，所述-C0-6烷基芳基任選地被一個或多個A取代。
27.權利要求26的化合物，其中所述A獨立地選自OR6、CO2R6和鹵素。
28.權利要求27的化合物，其中所述R6選自氫和-C0-6烷基芳基。
29.權利要求24的化合物，其中R3為NR4R5，其中所述R4和R5一起形成含有一個N雜原子的5元雜環(huán)。
30.權利要求24的化合物，其中R3為NR4R5，其中所述R4表示氫，以及所述R5表示C2-6烯基，所述C2-6烯基任選地被一個A取代。
31.權利要求30的化合物，其中所述A表示被NR6R7取代的-C0-6烷基芳基，所述R6和R7為C1-6烷基。
32.權利要求24的化合物，其中R3為NR4(SO2)R5。
33.權利要求32的化合物，其中R4表示氫，以及R5表示-C0-6烷基芳基，所述C0-6烷基芳基被一個或多個A取代。
34.權利要求33的化合物，其中A表示被一個OR6取代的-C0-6烷基芳基，其中R6表示甲基。
35.權利要求24的化合物，其中R3為NR4COR5。
36.權利要求35的化合物，其中R4表示氫，以及R5表示-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基雜芳基，所述-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基雜芳基被一個或多個A取代。
37.權利要求36的化合物，其中A獨立地選自鹵素、OR6、C1-6烷基、-C0-6烷基芳基和雜芳基，所述C1-6烷基、-C0-6烷基芳基和雜芳基任選地被NR6R7取代。
38.權利要求37的化合物，其中R6和R7獨立地選自甲基和-C0-6烷基芳基。
39.權利要求24的化合物，其中R3為CONR4R5。
40.權利要求39的化合物，其中R4和R5獨立地選自氫和-C0-6烷基C3-6雜環(huán)基。
41.權利要求39的化合物，其中R4和R5一起形成含有一個或多個N雜原子的6元雜環(huán)，所述雜環(huán)被一個或多個A取代。
42.權利要求41的化合物，其中所述A為-C0-6烷基芳基，所述-C0-6烷基芳基任選地被OR6取代。
43.權利要求42的化合物，其中R6為氫。
44.權利要求4的化合物，其中Q為-C0-3烷基CONR4R5，以及m為0。
45.權利要求44的化合物，其中R4為氫，以及R5為-C0-6烷基芳基。
46.權利要求44的化合物，其中R4為氫，以及R5為-C0-6烷基雜芳基，所述-C0-6烷基雜芳基任選地被C1-6烷基取代。
47.游離堿形式的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物，所述化合物選自
2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-N-1-蒽基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-(苯甲氧基)苯甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4′-甲氧基聯苯-4-磺酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-氯-6-乙基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-2-萘甲酰胺；
4-({[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-乙基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯；
N＂-{5-[4-(二苯甲基氨基)苯基]-4-乙基-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-(5-{3-[(2-溴-6-羥基苯甲基)氨基]苯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)胍；
N-[5-(4-{[4-(2-羥基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
N-{2′-[(3，4-二氯苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-聯-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{4-甲基-2′-[(4-硝基苯基)氨基]-5，5’-聯-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{2′-[(4-氰基苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-聯-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{2′-[(4-羥基苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-聯-1，3-噻唑-2-基}胍；
4-[(2′-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4′-甲基-5，5’-聯-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯甲酸；
N-{2′-[(4-乙?；交?氨基]-4-甲基-5，5’-聯-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{2′-[(2，4-二甲氧基苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-聯-1，3-噻唑-2-基}胍；
4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-N-(4-吡咯烷-1-基丁基)苯甲酰胺；
4-{[(4-{2-[(二氨基亞甲基)氨基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基}苯基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸苯甲酯；
2-(5-{4-[苯甲基(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)胍；
2-{5-[4-({(2E)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]丙-2-烯-1-基}氨基)苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[5-(2-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-{4′-甲基-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-{4′-甲基-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-[4′-甲基-2-(吡啶-4-基氨基)-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基]胍；
1-[2-(二甲基氨基)-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基]胍；
1-[2-(烯丙基氨基)-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基]胍；
1-[2-(2，6-二氯吡啶-4-基)-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基]胍；
N-[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-5-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯甲酰胺；
2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-N-(9-氧代-9H-芴-2-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-N-1H-吲哚-5-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
1-(2′-氨基-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2-基)胍；和
1-[2-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基]胍。
48.一種藥物制劑，其包含治療有效量的作為活性成分的權利要求1-47中任一項的化合物，以及結合有可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
49.權利要求1-47中任一項的化合物或其可藥用鹽，其用作藥物。
50.權利要求1-47中任一項的化合物或其可藥用鹽，其用于治療或預防Aβ相關病理。
51.權利要求1-47中任一項的化合物或其可藥用鹽，其用于治療或預防Aβ相關病理，其中所述Aβ相關病理為唐氏綜合征、β-淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙、MCI(“輕度認知缺損”)、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關的注意力缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關的神經變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森病相關的癡呆、進行性核上麻痹或皮質基質變性。
52.式I化合物在制備用于治療或預防Aβ相關病理的藥物中的用途，所述式I化合物為
其中
P為噻唑基；
Q獨立地選自苯基、噻唑基、-C0-3烷基CONR4R5、-C0-3烷基NR4COR5、-C0-3烷基NR4(SO2)R5和-C0-3烷基(SO2)NR4R5；
R2獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-C0-6烷基OR4、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R3獨立地選自鹵素、硝基、CHO、CN、OC1-6烷基CN、OR4、OC1-6烷基OR4、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、NR4R5、OC1-6烷基NR4R5、NR4COR5、CO2R4、CONR4R5、OC1-6烷基CONR4R5、OC1-6烷基NR4(CO)R5、NR4(CO)R5、O(CO)NR4R5、NR4(CO)OR5、NR4(CO)NR4R5、O(CO)R4、COR4、OC1-6烷基COR4、SR4、(SO2)NR4R5、OC1-6烷基NR4(SO2)R5、OC0-6烷基(SO2)NR4R5、(SO)NR4R5、OC1-6烷基(SO)NR4R5、SO3R4、NR4(SO)R5、NR4(SO2)R5、OC1-6烷基NR4(SO)R5、OC0-6烷基SO2R4、SO2R4、SOR4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被一個或多個A取代；
R4和R5獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、-C0-6烷基C3-6雜環(huán)基、-C0-6烷基芳基、-C0-6烷基雜芳基和-C1-6烷基NR6R7，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、-C0-6烷基C3-6雜環(huán)基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基雜芳基任選地被一個或多個A取代；或者
R4和R5可一起形成含有一個或多個選自N、O或S的雜原子的5或6元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地被一個或多個A取代；
A獨立地選自氧代、鹵素、硝基、CN、OR6、C1-6烷基、-C0-6烷基芳基、雜芳基、-C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、-C0-6烷基雜環(huán)基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、NR6R7、CONR6R7、NR6(CO)R7、O(CO)R6、CO2R6、COR6、(SO2)NR6R7、NR6SO2R7、SO2R6、SOR6、OSO2R6和SO3R6，其中所述C1-6烷基、-C0-6烷基芳基、雜芳基、-C0-6烷基雜環(huán)基或-C0-6烷基C3-6環(huán)烷基任選地被獨立選自下述的一個或多個取代基取代鹵素、硝基、氰基、OR6、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和NR6R7；
R6和R7獨立地選自氫、C1-6烷基、-C0-6烷基芳基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；或者
R6和R7可一起形成任選取代的5、6或7元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有一個或多個選自N、O或S的雜原子；
m為0、1、2或3；
條件是當Q為-C0-3烷基CONR4R5，以及R4或R5為-C0-6烷基C3-6雜環(huán)基時，所述C0-6烷基C3-6雜環(huán)基不是苯并三唑基；以及
條件是當Q為-C0-3烷基CONR4R5、-C0-3烷基NR4COR5、-C0-3烷基NR4(SO2)R5或-C0-3烷基(SO2)NR4R5時，m為0。
53.權利要求52的用途，其中所述Aβ相關病理為唐氏綜合征、β-淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙、MCI(“輕度認知缺損”)、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關的注意力缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關的神經變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森病相關的癡呆、進行性核上麻痹或皮質基質變性。
54.權利要求52或53的用途，其中式I中的R2選自氫和C1-6烷基。
55.權利要求52或53的用途，其中式I中的R2選自氫、甲基和乙基。
56.權利要求52-55中任一項的用途，其中式I中的Q選自苯基、噻唑基和-C0-3烷基NR4COR5。
57.權利要求52-55中任一項的用途，其中式I中的Q是噻唑基。
58.權利要求57的用途，其中式I中的R2選自氫和甲基。
59.權利要求57或58的用途，其中式I中的m為1或2。
60.權利要求57-59中任一項的用途，其中式I中的R3獨立地選自NR4R5、C1-6烷基和雜芳基，其中所述雜芳基任選被一個或多個A取代。
61.權利要求60的用途，其中式I中的R3為NR4R5，其中所述R4和R5表示氫。
62.權利要求60的用途，其中式I中的R3為被一個或多個A取代的雜芳基。
63.權利要求62的用途，其中式I中的R3是被兩個鹵素取代的吡啶基。
64.權利要求62的用途，其中式I中的A獨立地選自NR6R7和氫。
65.權利要求64的用途，其中式I中的R6和R7為氫。
66.權利要求60的用途，其中式I中的R3為NR4R5，其中R4表示氫，以及R5表示芳基，所述芳基任選被一個或多個A取代。
67.權利要求66的用途，其中式I中的R5為被一個或多個A取代的芳基，所述A選自鹵素、硝基、CN、OR6、NR6R7、COR6和CO2R6。
68.權利要求67的用途，其中式I中的R6和R7獨立地選自氫和甲基。
69.權利要求67的用途，其中式I中的R6為-C0-6烷基芳基。
70.權利要求60的用途，其中式I中的R3為NR4R5，其中R4和R5表示甲基。
71.權利要求60的用途，其中式I中的R3為NR4R5，其中R4和R5獨立地選自氫和C2-6烯基。
72.權利要求60的用途，其中式I中的R3為NR4R5，其中R4和R5獨立地選自氫和-C0-6烷基雜芳基。
73.權利要求72的用途，其中所述-C0-6烷基雜芳基為吡啶基。
74.權利要求56的用途，其中式I中的Q為苯基。
75.權利要求74的用途，其中式I中的m為1。
76.權利要求74或75的用途，其中式I中的R3選自硝基、NR4R5、NR4COR5、CONR4R5和NR4(SO2)R5。
77.權利要求76的用途，其中式I中的R3為NR4R5，其中所述R4和R5獨立地選自-C0-6烷基芳基和-C0-6烷基C3-6雜環(huán)基。
78.權利要求76的用途，其中式I中的R3為NR4R5，其中所述R4和R5獨立地選自氫和-C0-6烷基芳基，所述-C0-6烷基芳基任選地被一個或多個A取代。
79.權利要求78的用途，其中式I中的所述A獨立地選自OR6、CO2R6和鹵素。
80.權利要求79的用途，其中式I中的所述R6選自氫和-C0-6烷基芳基。
81.權利要求76的用途，其中式I中的R3為NR4R5，其中式I中的所述R4和R5一起形成含有一個N雜原子的5元雜環(huán)。
82.權利要求76的用途，其中式I中的R3為NR4R5，其中所述R4表示氫，以及所述R5表示C2-6烯基，所述C2-6烯基被一個A取代。
83.權利要求82的用途，其中式I中的所述A表示被NR6R7取代的-C0-6烷基芳基，所述R6和R7為C1-6烷基。
84.權利要求76的用途，其中式I中的R3為NR4(SO2)R5。
85.權利要求84的用途，其中式I中的R4表示氫，以及式I中的R5表示-C0-6烷基芳基，所述-C0-6烷基芳基被一個或多個A取代。
86.權利要求85的用途，其中式I中的A表示被一個OR6取代的-C0-6烷基芳基，其中R6表示甲基。
87.權利要求76的用途，其中式I中的R3為NR4COR5。
88.權利要求87的用途，其中式I中的R4表示氫，以及式I中的R5表示-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基雜芳基，所述-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基雜芳基被一個或多個A取代。
89.權利要求88的用途，其中式I中的A獨立地選自鹵素、OR6、C1-6烷基、-C0-6烷基芳基和雜芳基，所述C1-6烷基、-C0-6烷基芳基和雜芳基任選地被NR6R7取代。
90.權利要求89的用途，其中式I中的R6和R7獨立地選自甲基和-C0-6烷基芳基。
91.權利要求76的用途，其中式I中的R3為CONR4R5。
92.權利要求91的用途，其中式I中的R4和R5獨立地選自氫和-C0-6烷基C3-6雜環(huán)基。
93.權利要求91的用途，其中式I中的R4和R5一起形成含有一個或多個N雜原子的6元雜環(huán)，所述雜環(huán)被一個或多個A取代。
94.權利要求93的用途，其中式I中的所述A為-C0-6烷基芳基，所述-C0-6烷基芳基任選地被OR6取代。
95.權利要求94的用途，其中式I中的R6為氫。
96.權利要求56的用途，其中式I中的Q為-C0-3烷基CONR4R5，以及式I中的m為0。
97.權利要求96的用途，其中式I中的R4為氫，以及式I中的R5為-C0-6烷基芳基。
98.權利要求96的用途，其中式I中的R4為氫，以及式I中的R5為-C0-6烷基雜芳基，所述-C0-6烷基雜芳基任選地被C1-6烷基取代。
99.權利要求52-98中任一項的用途，其中所述化合物為游離堿形式的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物，選自
2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-N-1-蒽基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-(苯甲氧基)苯甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4′-甲氧基聯苯-4-磺酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-氯-6-乙基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-2-萘甲酰胺；
4-({[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-乙基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯；
N＂-{5-[4-(二苯甲基氨基)苯基]-4-乙基-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-(5-{3-[(2-溴-6-羥基苯甲基)氨基]苯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)胍；
N-[5-(4-{[4-(2-羥基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
N-{2′-[(3，4-二氯苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-聯-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{4-甲基-2′-[(4-硝基苯基)氨基]-5，5’-聯-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{2′-[(4-氰基苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-聯-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{2′-[(4-羥基苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-聯-1，3-噻唑-2-基}胍；
4-[(2′-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4′-甲基-5，5’-聯-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯甲酸；
N-{2′-[(4-乙?；交?氨基]-4-甲基-5，5’-聯-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{2′-[(2，4-二甲氧基苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-聯-1，3-噻唑-2-基}胍；
4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-N-(4-吡咯烷-1-基丁基)苯甲酰胺；
4-{[(4-{2-[(二氨基亞甲基)氨基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基}苯基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸苯甲酯；
2-(5-{4-[苯甲基(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)胍；
2-{5-[4-({(2E)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]丙-2-烯-1-基}氨基)苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[5-(2-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-{4′-甲基-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-{4′-甲基-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-[4′-甲基-2-(吡啶-4-基氨基)-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基]胍；
1-[2-(二甲基氨基)-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基]胍；
1-[2-(烯丙基氨基)-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基]胍；
1-[2-(2，6-二氯吡啶-4-基)-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基]胍；
N-[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-5-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯甲酰胺；
2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-N-(9-氧代-9H-芴-2-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-N-1H-吲哚-5-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
1-(2′-氨基-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2-基)胍；和
1-[2-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基]胍。
100.抑制BACE活性的方法，其包括使所述BACE與權利要求1至47中任一項的化合物接觸。
101.治療或預防哺乳動物的Aβ相關病理的方法，其包括對所述患者給藥治療有效量的式I化合物，
式I化合物為
其中
P為噻唑基；
Q獨立地選自苯基、噻唑基、-C0-3烷基CONR4R5、-C0-3烷基NR4COR5、-C0-3烷基NR4(SO2)R5和-C0-3烷基(SO2)NR4R5；
R2獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-C0-6烷基OR4、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R3獨立地選自鹵素、硝基、CHO、CN、OC1-6烷基CN、OR4、OC1-6烷基OR4、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、NR4R5、OC1-6烷基NR4R5、NR4COR5、CO2R4、CONR4R5、OC1-6烷基CONR4R5、OC1-6烷基NR4(CO)R5、NR4(CO)R5、O(CO)NR4R5、NR4(CO)OR5、NR4(CO)NR4R5、O(CO)R4、COR4、OC1-6烷基COR4、SR4、(SO2)NR4R5、OC1-6烷基NR4(SO2)R5、OC0-6烷基(SO2)NR4R5、(SO)NR4R5、OC1-6烷基(SO)NR4R5、SO3R4、NR4(SO)R5、NR4(SO2)R5、OC1-6烷基NR4(SO)R5、OC0-6烷基SO2R4、SO2R4、SOR4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被一個或多個A取代；
R4和R5獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、-C0-6烷基C3-6雜環(huán)基、-C0-6烷基芳基、-C0-6烷基雜芳基和-C1-6烷基NR6R7，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、-C0-6烷基C3-6雜環(huán)基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基雜芳基任選地被一個或多個A取代；或者
R4和R5可一起形成含有一個或多個選自N、O或S的雜原子的5或6元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地被一個或多個A取代；
A獨立地選自氧代、鹵素、硝基、CN、OR6、C1-6烷基、-C0-6烷基芳基、雜芳基、-C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、-C0-6烷基雜環(huán)基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、NR6R7、CONR6R7、NR6(CO)R7、O(CO)R6、CO2R6、COR6、(SO2)NR6R7、NR6SO2R7、SO2R6、SOR6、OSO2R6和SO3R6，其中所述C1-6烷基、-C0-6烷基芳基、雜芳基、-C0-6烷基雜環(huán)基或-C0-6烷基C3-6環(huán)烷基任選地被獨立選自下述的一個或多個取代基取代鹵素、硝基、氰基、OR6、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和NR6R7；
R6和R7獨立地選自氫、C1-6烷基、-C0-6烷基芳基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；或者
R6和R7可一起形成任選取代的5、6或7元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有一個或多個選自N、O或S的雜原子；
m為0、1、2或3；
條件是當Q為-C0-3烷基CONR4R5，以及R4或R5為-C0-6烷基C3-6雜環(huán)基時，所述-C0-6烷基C3-6雜環(huán)基不是苯并三唑基；以及
條件是當Q為-C0-3烷基CONR4R5、-C0-3烷基NR4COR5、-C0-3烷基NR4(SO2)R5或-C0-3烷基(SO2)NR4R5時，m為0。
102.權利要求101的方法，其中所述Aβ相關病理為唐氏綜合征、β-淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙、MCI(“輕度認知缺損”)、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關的注意力缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關的神經變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森病相關的癡呆、進行性核上麻痹或皮質基質變性。
103.權利要求101的方法，其中所述哺乳動物是人。
104.權利要求101-103中任一項的方法，其中式I中的R2選自氫和C1-6烷基。
105.權利要求101-103中任一項的方法，其中式I中的R2選自氫、甲基和乙基。
106.權利要求101-105中任一項的方法，其中式I中的Q選自苯基、噻唑基、雜芳基和-C0-3烷基NR4COR5。
107.權利要求106的方法，其中式I中的Q為噻唑基。
108.權利要求107的方法，其中式I中的R2選自氫和甲基。
109.權利要求107或108的方法，其中式I中的m為1或2。
110.權利要求107-109中任一項的方法，其中式I中的R3獨立地選自NR4R5、C1-6烷基和雜芳基，其中所述雜芳基任選被一個或多個A取代。
111.權利要求110的方法，其中式I中的R3為NR4R5，其中所述R4和R5表示氫。
112.權利要求110的方法，其中式I中的R3為被一個或多個A取代的雜芳基。
113.權利要求112的方法，其中式I中的R3是被兩個鹵素取代的吡啶基。
114.權利要求112的方法，其中式I中的A獨立地選自NR6R7和氫。
115.權利要求114的方法，其中式I中的R6和R7獨立地選自氫和鹵素。
116.權利要求110的方法，其中式I中的R3為NR4R5，其中R4表示氫，以及R5表示芳基，所述芳基任選被一個或多個A取代。
117.權利要求116的方法，其中式I中的R5為被一個或多個A取代的芳基，所述A選自鹵素、硝基、CN、OR6、NR6R7和CO2R6。
118.權利要求117的方法，其中式I中的R6和R7獨立地選自氫和甲基。
119.權利要求117的方法，其中式I中的R6為-C0-6烷基雜芳基。
120.權利要求110的方法，其中式I中的R3為NR4R5，其中R4和R5表示甲基。
121.權利要求110的方法，其中式I中的R3為NR4R5，其中R4和R5獨立地選自氫和C2-6烯基。
122.權利要求110的方法，其中式I中的R3是NR4R5，其中R4和R5獨立地選自氫和-C0-6烷基雜芳基。
123.權利要求122的方法，其中所述-C0-6烷基雜芳基是吡啶基。
124.權利要求106的方法，其中式I中的Q是苯基。
125.權利要求124的方法，其中式I中的m是1。
126.權利要求124或125的方法，其中式I中的R3選自硝基、NR4R5、NR4COR5、CONR4R5和NR4(SO2)R5。
127.權利要求126的方法，其中式I中的R3為NR4R5，其中所述R4和R5獨立地選自-C0-6烷基芳基和-C0-6烷基C3-6雜環(huán)基。
128.權利要求126的方法，其中式I中的R3為NR4R5，其中所述R4和R5獨立地選自氫和-C0-6烷基芳基，所述-C0-6烷基芳基任選地被一個或多個A取代。
129.權利要求128的方法，其中式I中的所述A獨立地選自OR6、CO2R6、鹵素和-C0-6烷基C3-6雜環(huán)基。
130.權利要求129的方法，其中式I中的所述R6選自氫和-C0-6烷基芳基。
131.權利要求126的方法，其中式I中的R3為NR4R5，其中式I中的所述R4和R5一起形成含有一個N雜原子的5元雜環(huán)。
132.權利要求126的方法，其中式I中的R3為NR4R5，其中所述R4表示氫，以及所述R5表示C2-6烯基，所述C2-6烯基被一個A取代。
133.權利要求132的方法，其中式I中的所述A表示被NR6R7取代的-C0-6烷基芳基，所述R6和R7為C1-6烷基。
134.權利要求126的方法，其中式I中的R3為NR4(SO2)R5。
135.權利要求134的方法，其中式I中的R4表示氫，以及式I中的R5表示-C0-6烷基芳基，所述-C0-6烷基芳基被一個或多個A取代。
136.權利要求135的方法，其中式I中的A表示被一個OR6取代的-C0-6烷基芳基，其中R6表示甲基。
137.權利要求126的方法，其中式I中的R3為NR4COR5。
138.權利要求137的方法，其中式I中的R4表示氫，以及式I中的R5表示-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基雜芳基，所述-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基雜芳基被一個或多個A取代。
139.權利要求138的方法，其中式I中的A獨立地選自鹵素、OR6、C1-6烷基、-C0-6烷基芳基和雜芳基，所述C1-6烷基、-C0-6烷基芳基和雜芳基任選地被NR6R7取代。
140.權利要求139的方法，其中式I中的R6和R7獨立地選自甲基和-C0-6烷基芳基。
141.權利要求126的方法，其中式I中的R3為CONR4R5。
142.權利要求141的方法，其中式I中的R4和R5獨立地選自氫和-C0-6烷基C3-6雜環(huán)基。
143.權利要求141的方法，其中式I中的R4和R5一起形成含有一個N雜原子的6元雜環(huán)，所述雜環(huán)被一個或多個A取代。
144.權利要求143的方法，其中式I中的所述A為-C0-6烷基芳基，所述-C0-6烷基芳基任選地被OR6取代。
145.權利要求144的方法，其中式I中的R6為氫。
146.權利要求106的方法，其中式I中的Q為-C0-3烷基CONR4R5，以及式I中的m為0。
147.權利要求146的方法，其中式I中的R4為氫，以及式I中的R5為-C0-6烷基芳基。
148.權利要求146的方法，其中式I中的R4為氫，以及式I中的R5為-C0-6烷基雜芳基，所述-C0-6烷基雜芳基任選地被C1-6烷基取代。
149.權利要求101-148中任一項的的方法，其中所述化合物為游離堿形式的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物，選自
2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-N-1-蒽基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-(苯甲氧基)苯甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4′-甲氧基聯苯-4-磺酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-氯-6-乙基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-2-萘甲酰胺；
4-({[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-乙基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯；
N＂-{5-[4-(二苯甲基氨基)苯基]-4-乙基-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-(5-{3-[(2-溴-6-羥基苯甲基)氨基]苯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)胍；
N-[5-(4-{[4-(2-羥基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
N-{2′-[(3，4-二氯苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-聯-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{4-甲基-2′-[(4-硝基苯基)氨基]-5，5’-聯-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{2′-[(4-氰基苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-聯-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{2′-[(4-羥基苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-聯-1，3-噻唑-2-基}胍；
4-[(2′-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4′-甲基-5，5’-聯-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯甲酸；
N-{2′-[(4-乙?；交?氨基]-4-甲基-5，5’-聯-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{2′-[(2，4-二甲氧基苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-聯-1，3-噻唑-2-基}胍；
4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-N-(4-吡咯烷-1-基丁基)苯甲酰胺；
4-{[(4-{2-[(二氨基亞甲基)氨基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基}苯基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸苯甲酯；
2-(5-{4-[苯甲基(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)胍；
2-{5-[4-({(2E)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]丙-2-烯-1-基}氨基)苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[5-(2-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-{4′-甲基-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-{4′-甲基-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-[4′-甲基-2-(吡啶-4-基氨基)-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基]胍；
1-[2-(二甲基氨基)-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基]胍；
1-[2-(烯丙基氨基)-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基]胍；
1-[2-(2，6-二氯吡啶-4-基)-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基]胍；
N-[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-5-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯甲酰胺；
2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-N-(9-氧代-9H-芴-2-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-N-1H-吲哚-5-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
1-(2′-氨基-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2-基)胍；和
1-[2-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4′-甲基-4，5’-聯-1，3-噻唑-2’-基]胍。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有右述結構式I的新穎化合物及其可藥用鹽、組合物和使用方法。這些新穎的化合物可用于治療或預防認知缺損、阿爾茨海默病、神經變性和癡呆。
文檔編號C07D277/48GK101466692SQ200780022292
公開日2009年6月24日 申請日期2007年4月12日 優(yōu)先權日2006年4月13日
發(fā)明者斯蒂芬·伯格, 卡林·科爾莫丁 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司, 阿斯特克斯醫(yī)療公司