專利名稱：芳基磺?；裂苌锛捌溆猛镜闹谱鞣椒?br>
專利說明芳基磺?；裂苌锛捌溆猛?/invention-title> 本發(fā)明涉及芳基磺?；粱衔锖推湎嚓P(guān)的組合物、其作為治療物質(zhì)的使用方法及其制備方法。
本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 m是0-3； q是0-3； Ar是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基； R1和R7各自獨(dú)立地是鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、雜烷基、氰基、-S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Rf，其中t是0-2，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自獨(dú)立地是氫或烷基，且Rf是氫、烷基、烷氧基或羥基； R2是
n是1-3； R3和R4各自獨(dú)立地是氫或烷基，或者R3和R4一起可以形成＝O或＝NRz，其中Rz是氫或烷基；并且 R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羥基烷基羰基、氨基磺?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基磺?；榛蛉芜x取代的雜芳基；或者 R5和R6與它們所連接的氮原子一起可形成脒基、脲基、胍基或者五或六元雜芳基或雜環(huán)基環(huán)，其任選被取代并任選含有選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；或者 R5和R6中的一個以及R3和R4中的一個與它們所連接的原子一起可以形成五或六元環(huán)，所述環(huán)任選含有選自O(shè)、N和S的另外的雜原子。
本發(fā)明還提供了制備方法、使用方法和包含上述化合物的藥物組合物。
作為腦中主要的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)的5-羥色胺(5-HT)的作用是通過稱為5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的多種受體家族介導(dǎo)的?；谀X中5-HT6受體mRNA的高水平，據(jù)稱5-HT6受體可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的病理學(xué)和治療中起作用。具體而言，已確定5-HT2選擇性配體和5-HT6選擇性配體可有效用于治療某些CNS病癥，如帕金森病、亨廷頓病、焦慮癥、抑郁癥、躁郁癥、精神病、癲癇、強(qiáng)迫癥、心境障礙、偏頭痛、阿爾茨海默病(增強(qiáng)認(rèn)知記憶)、睡眠障礙、進(jìn)食障礙如食欲缺乏、食欲過盛和肥胖、驚恐發(fā)作、注意缺陷多動癥(ADHD)、注意力缺陷癥(ADD)、濫用藥物如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮雜
類引起的戒斷、精神分裂癥，以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭損傷相關(guān)的病癥如腦積水。還預(yù)計(jì)所述化合物可用于治療某些胃腸(GI)病癥如功能性腸病。參見例如B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120頁、D.R.Sibley等，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327、A.J.Sleight等，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等，Serotonin ID ResearchAlert，1997，2(3)，115-8。
盡管已經(jīng)公開了一些5-HT6和5-HT2A調(diào)節(jié)劑，但仍然需要用于調(diào)節(jié)5-HT6受體、5-HT2A受體或兩者的化合物。
本發(fā)明提供了芳基磺酰基萘化合物、其相關(guān)的組合物、其作為治療物質(zhì)的使用方法及其制備方法。
將在本說明書中引用的所有出版物以其全部內(nèi)容引入文中作為參考。
定義 除非另外說明，本申請(包括說明書和權(quán)利要求)中使用的下列術(shù)語具有下文給出的定義。必須注意的是，在說明書以及所附的權(quán)利要求中，單數(shù)形式“一個”、“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)狀態(tài)，除非在上下文中另外進(jìn)行了清楚地說明。
“激動劑”是指增強(qiáng)另一種化合物或受體位點(diǎn)活性的化合物。
“拮抗劑”是指可減弱或阻止另一種化合物或受體位點(diǎn)的作用的化合物。
“烷基”意指僅由碳和氫原子組成、含1至12個碳原子的單價直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)?！暗图壨榛笔侵?至6個碳原子的烷基基團(tuán)(即“C1-C6烷基”)。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亞烷基”意指1至6個碳原子的直鏈飽和二價烴基或3至6個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。
“亞鏈烯基”意指2至6個碳原子的直鏈不飽和二價烴基或3至6個碳原子的支鏈不飽和二價烴基，例如亞乙烯基(-CH＝CH-)、2，2-二甲基亞乙烯基、亞丙烯基、2-甲基亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基等。
“烷基羰基”意指式-C(O)-R的基團(tuán)，其中R是本文所定義的烷基。
“烷基羰基氨基烷基”意指式-R-NR’-R”的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R’是氫或烷基，且R”是本文所定義的烷基羰基。
“烷基磺?；币庵富鶊F(tuán)-SO2-R，其中R是本文所定義的烷基。
“烷基磺酰基烷基”意指基團(tuán)-R-SO2-R’，其中R’是烷基，且R是本文所定義的亞烷基。
“烷基磺?；榛被榛币庵甘?R-NR’-R”的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R’是氫或烷基，且R”是本文所定義的烷基磺?；榛?。
“烷基磺酰氨基烷基”意指式-R-NR’-SO2-R”的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R’是氫或烷基，且R”是本文所定義的烷基。
“烷氧基”意指基團(tuán)-OR，其中R是本文所定義的烷基。烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“烷氧基羰基”意指式-C(O)-R的基團(tuán)，其中R是本文所定義的烷氧基。
“烷氧基羰基氨基烷基”意指式-R-NR’-R”的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R’是氫或烷基，且R”是本文所定義的烷氧基羰基。
“烷氧基羰基烷基”意指式-R-C(O)-R’的基團(tuán)，其中R’是烷氧基，且R是本文所定義的亞烷基。
“烷氧基羰基烷基氨基烷基”意指式-R-NR’-R”的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R’是氫或烷基，且R”是本文所定義的烷氧基羰基烷基。
“烷氧基烷基”意指式-R-OR’的基團(tuán)，其中R’是烷基，且R是本文所定義的亞烷基。
“烷氧基烷基氨基烷基”意指式-R-NR’-R”的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R’是氫或烷基，且R”是本文所定義的烷氧基烷基。
“氨基”意指基團(tuán)NRR’，其中R和R’各自獨(dú)立地是氫或本文所定義的烷基。因此“氨基”包括“烷基氨基”和“二烷基氨基”。
“脒基”是指下式的基團(tuán)
或
其中各R獨(dú)立地是氫或本文所定義的烷基?！癗-氰基脒基”是指下式的基團(tuán)
或
其中R’是氰基，且R是氫或本文所定義的烷基。
“氨基磺?；币庵富鶊F(tuán)-SO2-R，其中R是-NR’，且R’是氫或本文所定義的烷基。
“脒基烷基”是指基團(tuán)-R-R’，其中R’是本文所定義的脒基，且R是本文所定義的亞烷基。
“氨基烷基”是指基團(tuán)-R-R’，其中R’是氨基，且R是本文所定義的亞烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等?！鞍被榛钡陌被糠挚梢员煌榛〈淮位騼纱危苑謩e得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等?！岸榛被榛卑ǘ谆被谆?、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“烷基氨基烷基”意指式-R-NR’-R”的基團(tuán)，其中R’是氫或烷基，R”是烷基，且R是本文所定義的亞烷基?！岸榛被榛笔瞧渲蠷’是烷基的烷基氨基烷基。
“氨基羰基”意指式-C(O)-R的基團(tuán)，其中R是本文所定義的氨基。
“氨基羰基烷基”意指式-R-C(O)-R’，其中R’是氨基，且R是本文所定義的亞烷基。
“氨基羰基烷基氨基烷基”意指式-R-NR′-R”的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R”是本文所定義的氨基羰基烷基。
“氨基烷基羰基”意指式-C(O)-R-R′的基團(tuán)，其中R′是氨基，且R是本文所定義的亞烷基。
“氨基烷基羰基氨基烷基”意指式-R-NR′-R”的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R”是本文所定義的氨基羰基烷基。
“氨基磺酰氨基烷基”意指式-R-NR′-SO2-R”的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R”是本文所定義的氨基。
“芳基”意指由單-、雙-或三環(huán)芳香環(huán)構(gòu)成的單價環(huán)芳烴基團(tuán)。芳基可以如文中所述任選地被取代。芳基基團(tuán)的示例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、薁基、氧基二苯基、聯(lián)苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基亞異丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等，包括其部分氫化的衍生物。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基，更優(yōu)選的是苯基。優(yōu)選的任選的取代基是鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷基磺?；颓杌?。最優(yōu)選的任選的取代基是氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基和氰基。
“亞芳基”意指二價芳基基團(tuán)，其中芳基是本文所定義的。“亞芳基”包括例如鄰-、間-或?qū)?亞苯基(分別為1，2-亞苯基、1，3-亞苯基和1，4-亞苯基)，如本文所定義，其可以任選地被取代。
可以互換使用的術(shù)語“芳基烷基”和“芳烷基”意指基團(tuán)-R-R’，其中R是本文所定義的亞烷基，且R’是本文所定義的芳基；例如芐基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的示例。
“環(huán)烷基”意指由單-或雙環(huán)組成的飽和碳環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選地，環(huán)烷基意指3至7元的飽和碳環(huán)基團(tuán)。環(huán)烷基可任選地被一個或多個取代基取代，除非另外明確地說明，否則其中的各取代基獨(dú)立地為羥基、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分未飽和的衍生物例如環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基等。
“環(huán)烷基烷基”意指式-R-R′的基團(tuán)，其中R為亞烷基，且R′為本文所定義的環(huán)烷基。
“胍基”意指下式的基團(tuán)
其中各R獨(dú)立地是氫或烷基，R′是氫、烷基或苯基，且R＂是氫、烷基或氰基。“胍基”的苯基部分可以如本文所定義被任選取代。“N-氰基胍基”意指胍基式中的R＂是氰基。
“胍基烷基”是-R-R′基團(tuán)，其中R′是胍基，且R是本文所定義的亞烷基。“N-氰基胍基烷基”意指R′是本文所定義的N-氰基胍基。
“胍基羰基烷基”意指式-R-C(O)-R′的基團(tuán)，其中R′是胍基，且R是本文所定義的亞烷基。
“雜烷基”意指本文定義的烷基基團(tuán)，其中一個、兩個或三個氫原子被取代基替代，所述取代基獨(dú)立地選自-ORii、-NRiiiRiv和-S(O)zRv(其中z是0-2的整數(shù))，應(yīng)當(dāng)理解，雜烷基的連接點(diǎn)是碳原子，其中Rii為氫、?；⑼榛?、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Riii和Riv各自獨(dú)立地為氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；并且當(dāng)z為0時，Rv為氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，并且當(dāng)z為1或2時，Rv為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、?；被瓮榛被蚨榛被?。典型的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺?；一?、氨基磺?；谆被酋；一?、氨基磺?；?、甲基氨基磺?；谆⒓谆被酋；一?、甲基氨基磺?；?。
“雜芳基”意指含有至少一個芳環(huán)的5-12個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)單價基團(tuán)，所述芳環(huán)含有一個、兩個或三個選自N、O或S的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子為C，應(yīng)當(dāng)理解，雜芳基基團(tuán)的連接點(diǎn)在芳環(huán)上。雜芳基環(huán)可以如文中所述任選被取代。雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡啶基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮雜
基、二氮雜
基、吖啶基等，包括其部分氫化的衍生物。上述的雜芳基基團(tuán)可以是部分飽和的。因此，“雜芳基”包括“咪唑啉基”、“四氫嘧啶基”等。
“雜亞芳基”意指二價的雜芳基基團(tuán)，其中雜芳基是本文所定義的。“雜亞芳基”可以如本文所定義任選被取代。“雜亞芳基”包括例如亞吲哚基、亞嘧啶基等。
“雜芳基氨基烷基”意指式-R-NR′-R”的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R”是本文所定義的雜芳基。
可互換使用的術(shù)語“鹵代”和“鹵素”指取代基氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”意指本文定義的烷基，其中一個或多個氫被相同或不同的鹵素替代。示例性的鹵代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“雜環(huán)氨基”意指飽和環(huán)，其中至少一個環(huán)原子為N、NH或N-烷基并且其余的環(huán)原子形成亞烷基基團(tuán)。
“雜環(huán)基”意指由1-3個環(huán)組成的單價飽和基團(tuán)，其含有一個、兩個、三個或四個雜原子(選自氮、氧或硫)。雜環(huán)基環(huán)可以如文中所述任選被取代。雜環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜
基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、噠嗪基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環(huán)基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并噁唑烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等，包括其部分飽和的衍生物。優(yōu)選的雜環(huán)基是哌嗪-2-酮。
“羥基烷基”意指被羥基取代一次、兩次或三次的本文所定義的烷基。
“羥基烷基羰基”意指式-C(O)-R-OH的基團(tuán)，其中R是本文所定義的亞烷基。
“羥基烷基羰基氨基烷基”意指式-R-NR′-R”的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R”是本文所定義的羥基烷基羰基。
“羥基烷基氨基烷基”意指式-R-NR′-R”的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R”是本文所定義的羥基烷基。
“咪唑啉基”意指式
的基團(tuán)，并更優(yōu)選式
的基團(tuán)，其中R是氫或烷基?！斑溥蜻笨梢耘c“4，5-二氫-1H-咪唑-2-基”互換使用。
“咪唑啉酮基”意指式
的基團(tuán)，并更優(yōu)選式
的基團(tuán)，其中R是氫或烷基。
“咪唑啉酮基氨基烷基”意指式-R-NR′-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R＂是本文所定義的咪唑啉酮基。
“咪唑啉基烷基”意指基團(tuán)-R-R′，其中R′是本文所定義的咪唑啉基，且R是亞烷基。
“咪唑啉基氨基烷基”意指基團(tuán)-R-R′-R＂，其中R＂是本文所定義的咪唑啉基，R′是氨基，且R是亞烷基?！斑溥蜻被榛钡陌被糠挚扇芜x地被烷基所取代。
“咪唑基羰基”意指式
的基團(tuán)，其中R是氫或本文所定義的烷基。
“咪唑啉基氨基烷基”意指式-R-NR′-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R＂是本文所定義的咪唑啉基。
“咪唑基氨基烷基”意指式-R-NR′-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或本文所定義的烷基，且R＂是咪唑基。
“咪唑啉基烷基”是指式-R-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，且R＂是本文所定義的咪唑啉基。
“咪唑啉基羰基氨基烷基”意指式-R-C(O)-NR′-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R＂是本文所定義的咪唑啉基。
“嘧啶基氨基烷基”意指基團(tuán)-R-R′-R＂，其中R＂是嘧啶基(優(yōu)選嘧啶-2-基)，R′是氨基，且R是亞烷基?！班奏せ被榛钡泥奏せ糠挚扇绫疚乃x任選地被取代，并且“嘧啶基氨基烷基”的氨基部分可任選地被烷基所取代。
“吡咯基羰基”意指式
基團(tuán)，其中R是本文所定義的氫或烷基。
“吡咯基羰基氨基烷基”意指式-R-NR′-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R＂是本文所定義的吡咯基羰基。
“吡咯烷基羰基”意指式
基團(tuán)，其中R是氫或本文所定義的烷基。
“吡咯烷基羰基氨基烷基”意指式-R-NR′-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R＂是本文所定義的吡咯烷基羰基。
“四氫嘧啶基”意指1，4，5，6-四氫嘧啶基，優(yōu)選1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基，并且可如本文所定義的那樣任選地被取代?！八臍溧奏せ卑?，5-二甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基。
“四氫嘧啶基氨基烷基”意指基團(tuán)-R-NR′-R＂，其中R＂是四氫嘧啶基，R′是氫或烷基，且R是本文所定義的亞烷基。
可交換使用的“脲”或“脲基”意指式
的基團(tuán)，其中各R獨(dú)立地是氫或烷基。
“脲烷基”意指基團(tuán)R-R′，其中R′是脲，且R是本文所定義的亞烷基。
當(dāng)與“芳基”、“苯基”、“雜芳基”或“雜環(huán)基”結(jié)合使用時，“任選取代的”意指任選地被1-4個取代基、優(yōu)選一個或兩個取代基獨(dú)立地取代的芳基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基，所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、?；被?烷基氨基、二-烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R＂)y-COOR(其中y是0到5的整數(shù)，R′和R＂獨(dú)立地為氫或烷基，并且R為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R＂)y-CONR＂′R＂＂(其中y是0到5的整數(shù)，R′和R＂獨(dú)立地為氫或烷基，并且R＂′和R＂＂相互獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)。除非另外說明，優(yōu)選的任選取代基是鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷基磺?；颓杌?。除非另外說明，最優(yōu)選的任選取代基是氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、甲磺?；颓杌?br>
“離去基團(tuán)”意指具有合成有機(jī)化學(xué)中通常與之相關(guān)的含義的基團(tuán)，即在取代反應(yīng)條件下可被置換的原子或基團(tuán)。離去基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于鹵素、烷基磺?；趸騺喎蓟酋；趸?，如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、甲硫基、苯磺?；趸⒓妆交酋；趸约班绶曰趸?、二鹵代膦?；趸?、任選被取代的芐氧基、異丙氧基、?；趸?。
“調(diào)節(jié)劑”意指與靶點(diǎn)相互作用的分子。該相互作用包括但不限于本文定義的激動劑、拮抗劑等。
“任選的”或“任選地”意指之后所描述的事件或情形可以但不是必須發(fā)生，并且該描述包括其中所述的事件或情形發(fā)生的情況和其中所述的事件或情形不發(fā)生的情況。
“疾病狀態(tài)”意指任何疾病、病癥、癥狀或適應(yīng)征。
“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”意指在與之相關(guān)的所述反應(yīng)條件下為惰性的溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基甲酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非作出相反的說明，否則本發(fā)明的反應(yīng)中所用的溶劑均為惰性溶劑。
“藥學(xué)上可接受的”意指可用于制備通常安全、無毒并且不具有生物學(xué)上或其它方面不希望的性質(zhì)的藥物組合物，并且其含義包括對于獸用以及人用藥物而言是可接受的。
化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本文所定義的藥學(xué)上可接受的且具有所期望的母體化合物的藥理學(xué)活性的鹽。這些鹽包括與無機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述的無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述的有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或者鋁離子替代時；或者與有機(jī)或無機(jī)堿配位時所形成的鹽?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的無機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽為由乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。
應(yīng)當(dāng)理解在提及任何藥學(xué)上可接受的鹽時，均包括相同酸加成鹽的本文所定義的溶劑加合形式(溶劑化物)或晶體形式(多晶型物)。
本文中可互換使用的術(shù)語“前體藥物”和“前藥”是指，當(dāng)將所述前體藥物給予哺乳動物個體時，可在體內(nèi)釋放式I的活性母體藥物的任何化合物。式I化合物的前體藥物通過以可在體內(nèi)裂解以便釋放母體化合物的修飾方式修飾式I化合物的一個或多個官能團(tuán)來制備。前體藥物包括如下式I化合物其中式I化合物中的羥基、氨基或巰基與可在體內(nèi)裂解分別再產(chǎn)生游離羥基、氨基或巰基的任何基團(tuán)結(jié)合。前體藥物的實(shí)例包括但不限于式I化合物中羥基官能團(tuán)的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)；氨基官能團(tuán)的N-?；苌?例如N-乙酰基)、N-曼尼希(Mannich)堿、希夫(Schiff)堿和烯胺酮；式I化合物中的酮和醛官能團(tuán)的肟、縮醛、縮酮和烯醇酯等，參見Bundegaard，H.“前體藥物的設(shè)計(jì)(Design of Prodrugs)”，p 1-92，Elesevier，NewYork-Oxford(1985)等。
“保護(hù)基”或“保護(hù)基團(tuán)”意指可在多官能團(tuán)化合物中選擇性阻斷一個反應(yīng)位點(diǎn)從而使化學(xué)反應(yīng)可以選擇性地在另一個未受保護(hù)的反應(yīng)位點(diǎn)進(jìn)行的基團(tuán)，其具有合成化學(xué)中通常與之相關(guān)的含義。本發(fā)明的一些方法依靠保護(hù)基阻斷反應(yīng)物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，術(shù)語“氨基保護(hù)基”和“氮保護(hù)基”在本文可互換使用，是指那些旨在在合成步驟中保護(hù)氮原子不發(fā)生不期望的反應(yīng)的有機(jī)基團(tuán)。示例性的氮保護(hù)基包括但不限于三氟乙?；?、乙酰氨基、芐基(Bn)、芐氧基羰基(苯甲氧基羰基，CBZ)、對甲氧基芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何選擇易于離去并且能夠經(jīng)受住隨后的反應(yīng)的基團(tuán)。
“溶劑化物”意指含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的溶劑的溶劑加合形式。一些化合物傾向于在結(jié)晶固體形態(tài)中捕獲固定摩爾比的溶劑分子，從而形成溶劑化物。如果溶劑為水，則形成的溶劑化物為水合物，當(dāng)溶劑為醇時，形成的溶劑化物為醇合物。水合物是通過一個或多個水分子與一種物質(zhì)組合而形成，其中水可保持其如H2O的分子狀態(tài)，所述組合能夠形成一種或多種水合物。
“個體”意指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物指哺乳動物綱的任一成員，包括但不限于人類、非人類靈長類例如黑猩猩屬和其它猿類和猴種；農(nóng)場動物例如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養(yǎng)動物例如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)室動物，包括嚙齒動物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實(shí)例包括但不僅限于鳥類等。術(shù)語“個體”不指特別的年齡或性別。
“治療有效量”指為了治療疾病狀態(tài)，當(dāng)給藥至個體治療時，化合物的量足夠?qū)崿F(xiàn)對所述疾病狀態(tài)的治療?！爸委熡行Я俊睍鶕?jù)化合物、要治療的疾病狀況、嚴(yán)重性或治療的疾病、個體的年齡和相對的健康、給藥的途徑和形式、醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)的主治執(zhí)業(yè)醫(yī)生的判斷力和其他因素而變化。
當(dāng)提及一變量時，術(shù)語“上面所定義的那些”和“本文所定義的那些”借參照引入變量的廣泛定義，以及優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的定義，如果有的話。
“治療”疾病狀態(tài)包括 (i)預(yù)防疾病狀態(tài)，即，使疾病狀態(tài)的臨床癥狀不在可能暴露于或傾向于罹患該疾病狀態(tài)但尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)出該疾病狀態(tài)的癥狀的個體中發(fā)展。
(ii)抑制疾病狀態(tài)，即，阻礙疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展，或 (iii)減輕疾病狀態(tài)，即，使疾病狀態(tài)或其臨床癥狀暫時或永久性消退。
當(dāng)提及化學(xué)反應(yīng)時，術(shù)語“處理”、“接觸”和“反應(yīng)”意指在適宜的條件下加入或混合兩種或更多種試劑以產(chǎn)生所示的和/或所期望的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解產(chǎn)生所示的和/或所期望的產(chǎn)物的反應(yīng)可能并不必然由最初加入的兩種試劑的組合直接產(chǎn)生，即，可以存在一種或多種在混合物中生成的中間體，所述混合物最終導(dǎo)致所示的和/或所期望的產(chǎn)物形成。
命名法 一般而言，本申請中所用的命名法基于AUTONOMTM 4.0版，一種用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。
本文中所示化學(xué)結(jié)構(gòu)式使用
2.2版繪制。在本文的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，碳、氧、硫或氮原子上的任何空化合價應(yīng)被理解為表示存在氫。當(dāng)一手性中心存在于結(jié)構(gòu)中且沒有表明立體化學(xué)時，意旨該結(jié)構(gòu)包括與手性中心相關(guān)的兩個立體異構(gòu)體。當(dāng)結(jié)構(gòu)的多個互變異構(gòu)體是可能時，意旨該結(jié)構(gòu)包括另外的互變異構(gòu)體形式。
本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 m是0-3； q是0-3； Ar是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基； R1和R7各自獨(dú)立地是鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、雜烷基、氰基、-S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Rf，其中t是0-2，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自獨(dú)立地是氫或烷基，且Rf是氫、烷基、烷氧基或羥基； R2是
n是1-3； R3和R4各自獨(dú)立地是氫或烷基，或者R3和R4一起可以形成＝O或＝NRz，其中Rz是氫或烷基；并且 R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺?；⒘u基烷基羰基、氨基磺?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基磺?；榛蛉芜x取代的雜芳基；或者 R5和R6與它們所連接的氮原子一起可形成脒基、脲基、胍基或者五或六元雜芳基或雜環(huán)基環(huán)，所述的環(huán)任選被取代且任選地含有選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；或者 R5和R6中的一個以及R3和R4中的一個與它們所連接的原子一起可以形成五或六元環(huán)，所述的環(huán)任選地含有選自O(shè)、N和S的另外的雜原子。
如果n是2或3，一個R3可以獨(dú)立于另一個R3進(jìn)行選取，并且一個R4也可以獨(dú)立于另一個R4進(jìn)行選取。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的范圍不僅包含各種可能存在的異構(gòu)體，也包括可能形成的異構(gòu)體的各種混合物。
而且，本發(fā)明的范圍也包括式I化合物的溶劑化物和鹽。
在式I的某些實(shí)施方案中，基團(tuán)Ar是苯基或萘基，優(yōu)選如上文所述的任選取代的苯基。除非另外說明，優(yōu)選的任選取代基是鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷基磺?；颓杌?。除非另外說明，最優(yōu)選的任選取代基是氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基和氰基。
在式I的某些實(shí)施方案中，基團(tuán)Ar-SO2-位于萘環(huán)體系的6-位。
在式I的某些實(shí)施方案中，n是1。其優(yōu)選的實(shí)施方案是其中R3和R4是氫的那些。其優(yōu)選的實(shí)施方案是其中R5和R6中的一個是氫，且另一個是烷基的那些。
在式I的某些實(shí)施方案中，n是1。其優(yōu)選的實(shí)施方案是其中q是0的那些。
在式I的某些實(shí)施方案中，n是1。其優(yōu)選的實(shí)施方案是其中R5和R6是氫的那些。
在式I的一些實(shí)施方案中，m是0或1，m優(yōu)選是0。
在式I的某些實(shí)施方案中，R1是鹵素。
在式I的某些實(shí)施方案中，基團(tuán)Ar-SO2-位于萘環(huán)體系的6-或7-位(參照R2)。
在式I的某些實(shí)施方案中，基團(tuán)Ar-SO2-位于萘環(huán)體系的6-位(參照R2)。
在式I的某些實(shí)施方案中，m是0或1，且R1位于萘環(huán)體系的8-位。
在式I的某些實(shí)施方案中，n是1。
在式I的某些實(shí)施方案中，n是2。
在式I的某些實(shí)施方案中，n是3。
在式I的某些實(shí)施方案中，R3和R4是氫，或者R3和R4一起可以形成＝O。
在式I的某些實(shí)施方案中，R3和R4是氫。
在式I的某些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是烷基。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0。
在式I的某些實(shí)施方案中，R5和R6是氫。
在式I的某些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺?；?、羥基烷基羰基、氨基磺酰基、羥基烷基或烷氧基烷基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺?；?、羥基烷基羰基、氨基磺?；?、羥基烷基、烷氧基烷基或任選取代的雜芳基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基或羥基烷基羰基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是雜芳基，該雜芳基選自各自任選被取代的苯并噻唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基和咪唑基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是雜芳基，該雜芳基選自嘧啶基、苯并噻唑-2-基和5，5-二甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成脒基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成胍基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成脲基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成＝NRz，其中Rz是氫。
在式I的某些實(shí)施方案中，R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成＝O。
在式I的某些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個以及R3和R4中的一個與它們所連接的原子一起形成咪唑啉環(huán)。
在式I的某些實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的五或六元的雜芳基環(huán)，且所述雜芳基環(huán)任選地含有另外的氮雜原子。
在式I的某些實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成五或六元的雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)選自各自任選被取代的吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基或吡唑基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成五或六元的雜環(huán)，所述的雜環(huán)任選被取代且任選地含有選自O(shè)、N和S的另外的雜原子； 在式I的某些實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成五或六元的雜環(huán)，所述的雜環(huán)選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜
基和二氮雜
基。
在式I的某些實(shí)施方案中，Ar是任選取代的苯基。
在式I的某些實(shí)施方案中，Ar是2-鹵苯基或3-鹵苯基。
在式I的某些實(shí)施方案中，Ar是雜芳基。
在式I的某些實(shí)施方案中，Ar是選自各自任選被取代的吲哚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、苯并咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和嘧啶基的雜芳基。
在式I的某些實(shí)施方案中，Ar是選自各自任選被取代的吲哚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基和苯并咪唑基的雜芳基。
在式I的某些實(shí)施方案中，Ar是雜環(huán)基，所述雜環(huán)基選自吲哚-3-基、吡咯-3-基、1-甲基嘧唑-2-基、咪唑-2-基、吡唑-4-基、苯并咪唑-4-基、6-氟吲哚-3-基、1-甲基吡咯-3-基和6-氟苯并咪唑基-4-基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個以及R3和R4中的一個與它們所連接的原子一起形成咪唑啉環(huán)。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，并且m是0或1。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，并且n是1。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，n是1，并且R3和R4是氫。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，n是1、2或3，R3和R4是氫或者R3和R4一起可以形成＝O，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺?；⒘u基烷基羰基、氨基磺酰基、羥基烷基、烷氧基烷基或任選取代的雜芳基；或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起可形成五或六元的雜環(huán)基環(huán)，所述的雜環(huán)基環(huán)任選被取代且任選地含有選自O(shè)、N和S的另外的雜原子。
在下文中，描述了式I的某些實(shí)施方案，其中n是1，n是2，或n是3。應(yīng)該理解還有其組合，即這些實(shí)施方案的組合，其中n是1或2，n是1或3，并且具體地講其中n是1，2或3包括在本發(fā)明中。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，n是1，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羥基烷基羰基、氨基磺?；?、羥基烷基、烷氧基烷基或任選取代的雜芳基。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，n是1，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺?；蛄u基烷基羰基。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，n是1，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是烷基。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，n是1，并且R2是氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、咪唑啉基氨基烷基、咪唑啉基烷基、胍基烷基、四氫嘧啶基氨基烷基、脒基烷基、脲基烷基、脒基、雜芳基氨基烷基、咪唑基氨基烷基、胍基羰基烷基、咪唑啉酮基氨基烷基、咪唑啉基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基、吡咯基羰基氨基烷基、氨基烷基羰基氨基烷基、烷氧基羰基烷基氨基烷基、N-氰基胍基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基氨基烷基、吡咯烷基羰基氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、氨基磺酰氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、羥基烷基羰基氨基烷基、羥基烷基氨基烷基、烷氧基烷基氨基烷基或烷基磺?；榛被榛Ｔ诒景咐?，n＝1意指萘環(huán)和氮之間的亞烷基連接是1。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，并且R2是氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基、脒基烷基、脲基烷基、脒基、胍基羰基烷基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基氨基烷基或烷氧基羰基氨基烷基。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，并且R2是
其中Rg是氫、烷基、任選取代的苯基或任選取代的嘧啶基，各自獨(dú)立存在的Rh、Ri、Rj和Rk是氫或烷基，并且Rm是氫、烷基或-NRhRi。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，并且R2是
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氫或烷基。
或
其中Rg是氫、烷基、任選取代的苯基或任選取代的嘧啶基，各自獨(dú)立存在的Rh、Ri、Rj和Rk是氫或烷基，并且Rm是氫、烷基或-NRhRi。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，n是1，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是
或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氫或烷基。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，n是1或2，且R3和R4與它們所連接的氮一起形成＝NRz，其中Rz是氫，并且其中R5和R6是氫。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，n是1或2，并且R3和R4與它們所連接的氮一起形成＝O。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，并且n是2。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，n是2，并且R3和R4是氫。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，n是2，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羥基烷基羰基、氨基磺?；⒘u基烷基、烷氧基烷基或任選取代的雜芳基。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，n是2，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺?；蛄u基烷基羰基。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，n是2，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是烷基。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，n是2，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是
或
其中Rg是氫、烷基、任選取代的苯基或任選取代的嘧啶基，各自獨(dú)立存在的Rh、Ri、Rj和Rk是氫或烷基，并且Rm是氫、烷基或-NRhRi。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，n是2，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是
或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氫或烷基。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，并且n是3。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，n是1，并且R3和R4是氫。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，n是3，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺?；⒘u基烷基羰基、氨基磺?；⒘u基烷基、烷氧基烷基或任選取代的雜芳基。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，n是3，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺?；蛄u基烷基羰基。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，n是3，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是
或
其中Rg是氫、烷基、任選取代的苯基或任選取代的嘧啶基，各自獨(dú)立存在的Rh、Ri、Rj和Rk是氫或烷基，并且Rm是氫、烷基或-NRhRi。
在式I的某些實(shí)施方案中，q是0，m是0或1，n是3，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是
或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氫或烷基。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，主題化合物可以是式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 s是0-4； 各R8獨(dú)立地是鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、雜烷基、氰基、-S(O)r-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Rf或-C(＝O)-Rf，其中r是0-2，Ra、Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立地是氫或烷基，且Rf是氫、烷基、烷氧基或羥基；且 m、n、R1、R3、R4、R5和R6是本文所定義的。
優(yōu)選地，主題化合物可以是式II化合物，其中 m是0-3； n是0-3； s是0-4； R1是鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、雜烷基、氰基、-S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Rf，其中t是0-2，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自獨(dú)立地是氫或烷基，且Rf是氫、烷基、烷氧基或羥基； R3和R4各自獨(dú)立地是氫或烷基，或者R3和R4一起可以形成＝O或＝NRz，其中Rz是氫或烷基； R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羥基烷基羰基、氨基磺?；⒘u基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基或任選取代的雜芳基；或者 R5和R6與它們所連接的氮原子一起可形成脒基、脲基、胍基或者五或六元雜芳基或雜環(huán)基環(huán)，所述環(huán)任選被取代且其任選地含有選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；或者 R5和R6中的一個以及R3和R4中的一個與它們所連接的原子一起可以形成五或六元環(huán)，所述的環(huán)任選地含有選自O(shè)、N和S的另外的雜原子； 各R8獨(dú)立地是鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、雜烷基、氰基、-S(O)r-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Rf或-C(＝O)-Rf，其中r是0-2，Ra、Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立地是氫或烷基，且Rf是氫、烷基、烷氧基或羥基。
在式II的某些實(shí)施方案中， m是0或1； n是1、2或3； R3和R4是氫或者R3和R4一起可以形成＝O； R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺?；⒘u基烷基羰基、氨基磺?；?、羥基烷基、烷氧基烷基或任選取代的雜芳基；或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起可形成五或六元的雜環(huán)基環(huán)，所述的雜環(huán)基環(huán)任選被取代且其任選地含有選自O(shè)、N和S的另外的雜原子。
在式II的某些實(shí)施方案中， m是0或1； n是1、2或3； R3和R4是氫或者R3和R4一起可以形成＝O；R5和R6中的一個是氫，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺?；蛄u基烷基羰基。
在式II的某些實(shí)施方案中，R8是鹵素，并且s是0-4。
在式II的許多實(shí)施方案中，m是0或1。
在式II的某些實(shí)施方案中，R1是鹵素。
在式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1，并且R1位于萘環(huán)體系的8-位。
在式II的某些實(shí)施方案中，n是1。
在式II的某些實(shí)施方案中，n是2。
在式II的某些實(shí)施方案中，n是3。
在式II的許多實(shí)施方案中，s是0或1。
在式II的許多實(shí)施方案中，m是0或1，并且R1是鹵素，優(yōu)選氟。在式II的許多實(shí)施方案中，s是0或1，并且R8是鹵素，優(yōu)選氟。
在式II的某些實(shí)施方案中，R3和R4是氫。
在式II的某些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是烷基。
在式II的某些實(shí)施方案中，R5和R6是氫。
在式II的某些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羥基烷基羰基、氨基磺?；⒘u基烷基或烷氧基烷基。
在式II的某些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺?；⒘u基烷基羰基、氨基磺酰基、羥基烷基、烷氧基烷基或任選取代的雜芳基。
在式II的某些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基或羥基烷基羰基。
在式II的某些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是選自各自任選取代的苯并噻唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基和咪唑基的雜芳基。
在式II的某些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是選自嘧啶基、苯并噻唑-2-基和5，5-二甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶基的雜芳基。
在式II的某些實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成脒基。
在式II的某些實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成胍基。
在式II的某些實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成脲基。
在式II的某些實(shí)施方案中，R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成＝NRz，其中Rz是氫。
在式II的某些實(shí)施方案中，R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成＝O。
在式II的某些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個以及R3和R4中的一個與它們所連接的原子一起形成咪唑啉環(huán)。
在式II的某些實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成五或六元的雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)任選被取代且其任選地含有另外的氮雜原子。
在式II的某些實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成五或六元的雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)選自各自任選取代的吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基或吡唑基。
在式II的某些實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成五或六元的雜環(huán)，所述的雜環(huán)任選被取代且其任選地含有選自O(shè)、N和S的另外的雜原子。
在式II的某些實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成五或六元的雜環(huán)，所述的雜環(huán)選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜
基和二氮雜
基。
在式II的某些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個和R3和R4中的一個與它們所連接的原子一起形成咪唑啉環(huán)。
在下文中，描述了式II的某些實(shí)施方案，其中n是1，n是2，或n是3。應(yīng)該理解還有其組合，即這些實(shí)施方案的組合，其中n是1或2，n是1或3，n是2或3，且特別是其中n是1、2或3包括在本發(fā)明中。
在式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1，并且n是1。
在式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是1，并且R3和R4是氫。
在式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R8是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺?；⒘u基烷基羰基、氨基磺酰基、羥基烷基、烷氧基烷基或任選取代的雜芳基。
在式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R8是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基或羥基烷基羰基。
在式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R8是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是烷基。
在式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R8是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是
或
其中Rg是氫、烷基、任選取代的苯基或任選取代的嘧啶基，各自獨(dú)立存在的Rh、Ri、Rj和Rk是氫或烷基，并且Rm是氫、烷基或-NRhRi。
在式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R8是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是
或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氫或烷基。
在式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是1或2，s是0或1，R1和R8是鹵素，并且R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成＝NRz，其中Rz是氫，并且其中R5和R6是氫。
在式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是1或2，s是0或1，R1和R8是鹵素，并且R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成＝O。
在式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1，并且n是2。
在式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是2，并且R3和R4是氫。
在式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺?；?、羥基烷基羰基、氨基磺?；?、羥基烷基、烷氧基烷基或任選取代的雜芳基。
在式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺?；蛄u基烷基羰基。
在式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是烷基。
在式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是
或
其中Rg是氫、烷基、任選取代的苯基或任選取代的嘧啶基，各自獨(dú)立存在的Rh、Ri、Rj和Rk是氫或烷基，并且Rm是氫、烷基或-NRhRi。
在式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是
或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氫或烷基。
在式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1，并且n是3。
在式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是1，并且R3和R4是氫。
在式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺?；?、羥基烷基羰基、氨基磺?；?、羥基烷基、烷氧基烷基或任選取代的雜芳基。
在式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺?；蛄u基烷基羰基。
在式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是
或
其中Rg是氫、烷基、任選取代的苯基或任選取代的嘧啶基，各自獨(dú)立存在的Rh、Ri、Rj和Rk是氫或烷基，并且Rm是氫、烷基或-NRhRi。
在式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是
或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氫或烷基。
在某些實(shí)施方案中，主題化合物可以更尤其是式III化合物
其中m、n、s、R1、R5、R6和R8如本文所定義。
在式III的許多實(shí)施方案中，m是0或1。
在式III的某些實(shí)施方案中，R1是鹵素。
在式III的某些實(shí)施方案中，m是0或1，并且R1位于萘環(huán)體系的8-位。
在式III的某些實(shí)施方案中，n是1。
在式III的某些實(shí)施方案中，n是2。
在式III的某些實(shí)施方案中，n是3。
在式III的某些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是烷基。
在式III的某些實(shí)施方案中，R5和R6是氫。
在式III的某些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺?；⒘u基烷基羰基、氨基磺?；?、羥基烷基或烷氧基烷基。
在式III的某些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺?；?、羥基烷基羰基、氨基磺酰基、羥基烷基、烷氧基烷基或任選取代的雜芳基。
在式III的某些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺?；蛄u基烷基羰基。
在式III的某些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是選自各自任選取代的苯并噻唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基和咪唑基的雜芳基。
在式III的某些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是選自嘧啶基、苯并噻唑-2-基和5，5-二甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶基的雜芳基。
在式III的某些實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成脒基。
在式III的某些實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成胍基。
在式III的某些實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成脲基。
在式III的某些實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成五或六元的雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)任選被取代且任選地含有另外的氮雜原子。
在式III的某些實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成五或六元的雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)選自各自任選取代的吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基或吡唑基。
在式III的某些實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成五或六元的雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被取代且任選地含有另外的O、N和S的雜原子。
在式III的某些實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成五或六元的雜環(huán)，所述的雜環(huán)選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜
基和二氮雜
基。
在式III的某些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個與R3和R4中的一個和它們所連接的原子一起形成咪唑啉環(huán)。
在式III的某些實(shí)施方案中，s是0-2，并且R8是鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、氰基或甲磺?；?br>
在式III的某些實(shí)施方案中，s是0或1，并且R8是鹵素。
在下文中，描述了式III的某些實(shí)施方案，其中n是1，n是2，或n是3。應(yīng)該理解還有其組合，即這些實(shí)施方案的組合，其中n是1或2，n是1或3，n是2或3，并且特別是其中n是1、2或3包括在本發(fā)明中。
在式III的某些實(shí)施方案中，m是0或1，并且n是1。
在式III的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺?；?、羥基烷基羰基、氨基磺?；⒘u基烷基、烷氧基烷基或任選取代的雜芳基。
在式III的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺?；蛄u基烷基羰基。
在式III的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是烷基。
在式III的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是
或
其中Rg是氫、烷基、任選取代的苯基或任選取代的嘧啶基，各自獨(dú)立存在的Rh、Ri、Rj和Rk是氫或烷基，并且Rm是氫、烷基或-NRhRi。
在式III的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是
或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氫或烷基。
在式III的某些實(shí)施方案中，m是0或1，并且n是2。
在式IIIa或IIIb各自的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羥基烷基羰基、氨基磺酰基、羥基烷基、烷氧基烷基或任選取代的雜芳基。
在式III的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基或羥基烷基羰基。
在式III的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是烷基。
在式III的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是
或
其中Rg是氫、烷基、任選取代的苯基或任選取代的嘧啶基，各自獨(dú)立存在的Rh、Ri、Rj和Rk是氫或烷基，并且Rm是氫、烷基或-NRhRi。
在式III的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是
或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氫或烷基。
在式III的某些實(shí)施方案中，m是0或1，并且n是3。
在式III的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羥基烷基羰基、氨基磺?；?、羥基烷基、烷氧基烷基或任選取代的雜芳基。
在式III的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基或羥基烷基羰基。
在式III的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是
或
其中Rg是氫、烷基、任選取代的苯基或任選取代的嘧啶基，各自獨(dú)立存在的Rh、Ri、Rj和Rk是氫或烷基，并且Rm是氫、烷基或-NRhRi。
在式III的某些實(shí)施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是
或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氫或烷基。
當(dāng)本文中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm或Rz中的任何一個是烷基或含有烷基部分時，所述的烷基優(yōu)選是低級烷基，即C1-C6烷基，更優(yōu)選C1-C4烷基。
本發(fā)明的代表性化合物如表1所示 表1
本發(fā)明另一方面提供包含治療有效量的至少一種式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體的組合物。
本發(fā)明另一方面還提供治療個體中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病狀態(tài)的方法，所述方法包括給藥治療有效量的式I化合物至個體。疾病狀態(tài)可包括例如精神病、精神分裂癥、躁郁癥、神經(jīng)學(xué)疾病、記憶障礙、注意力缺陷癥、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默病或亨廷頓病。
本發(fā)明另一方面還提供治療個體胃腸道病癥的方法，所述方法包括給藥治療有效量的式(I)化合物至個體。
本發(fā)明另一方面還提供制備式(I)化合物的方法。
合成 本發(fā)明的化合物可通過下文舉例性合成反應(yīng)流程中顯示和描述的各種方法來制備。
制備這些化合物使用的原料和試劑通常可購自供應(yīng)商例如Aldrich化學(xué)品公司(Aldrich Chemical Co)，或按照下列文獻(xiàn)中提供的本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來制備，所述文獻(xiàn)如Fieser和用于有機(jī)合成的Fieser試劑(Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis)；Wiley & Sons紐約，1991，1-15卷；Rodd氏碳化合物化學(xué)(Rodd′s Chemistry of CarbonCompounds)，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和增補(bǔ)卷；和有機(jī)反應(yīng)(Organic Reactions)，Wiley & Sons紐約，2004，1-56卷。下列合成反應(yīng)流程僅僅是一些可以合成本發(fā)明化合物的方法的舉例說明，參照本申請中公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對這些合成反應(yīng)流程進(jìn)行和提出各種修改。
如果需要，可以使用常規(guī)技術(shù)包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等來分離和純化合成反應(yīng)流程中的原料和中間體。這些物質(zhì)可以使用常規(guī)方法包括物理常數(shù)和波譜數(shù)據(jù)來鑒定。
除非另有說明，本文中所描述的反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣氛中、大氣壓力下、約-78℃至約150℃、更優(yōu)選約0℃至約125℃、并且最優(yōu)選和方便地在室溫(或環(huán)境溫度)例如約20℃下進(jìn)行。
下面流程A舉例說明了一種可用于制備本發(fā)明化合物的合成方法，其中Ar、m、q、R1和R7如本文所定義。萘化合物的很多合成途徑是公知的，并且可以用于主題化合物的制備，并且流程A的方法僅是示例性的。在下面的實(shí)驗(yàn)部分提供流程A方法的具體實(shí)例。
流程A 在流程A的步驟1中，酮化合物a進(jìn)行烷基化/氰基化反應(yīng)得到芳基磺酰基腈化合物b?？梢杂帽绢I(lǐng)域已知的多種技術(shù)制備酮化合物a，在本說明書的下面實(shí)驗(yàn)部分提供了制備此類化合物的具體實(shí)例。在碘化鋅存在下在極性非質(zhì)子溶劑條件下用氰化三甲基硅烷處理酮化合物a，接著用對甲苯磺酸或類似的酸處理可以完成步驟1的烷基化反應(yīng)。
在步驟2中，使芳基磺?；婊衔颾進(jìn)行氧化來提供芳基磺酰基萘化合物c?？梢杂枚?二氰基-苯醌處理化合物b完成所述氧化。
在步驟3中運(yùn)用還原反應(yīng)來還原芳基磺?；粱衔颿的腈基團(tuán)，得到芳基磺?；被谆粱衔飀?；衔飀是本發(fā)明的式I化合物。
如流程B所示，流程A的化合物d的氨基可以進(jìn)行多種反應(yīng)來提供各種R2官能基團(tuán)。
流程B 在流程B中，化合物d可以被Boc保護(hù)，然后在還原條件下進(jìn)行烷基化，接著脫保護(hù)得到甲基氨基化合物e?；衔飁可以再進(jìn)行烷基化(沒有顯示)得到相應(yīng)的二甲基氨基或其它二烷基氨基化合物。
化合物d還可以在極性非質(zhì)子溶劑條件下、在胺催化劑存在下與1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽反應(yīng)，得到胍化合物g?；蛘?，化合物d可以與二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應(yīng)，得到甲脒化合物h。還可者，可以將化合物d用2-甲硫基-4，5-二氫-1H-咪唑處理得到咪唑啉基氨基化合物i。還或者，可以將化合物d與亞氨酸乙酯(乙酰亞氨酸乙酯)反應(yīng)得到乙脒化合物f。
流程A和流程B的方法的一些變通是可行的，并且對本領(lǐng)域技術(shù)人員是容易理解的。將所述另外反應(yīng)的具體示例提供在下文的實(shí)施例中。
功用 本發(fā)明化合物對5-HT受體(包括5-HT6和5-HT2A受體或兩者的)具有選擇性親和性，并因此預(yù)期可用于治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病如帕金森病、亨廷頓病、焦慮癥、抑郁癥、躁郁癥、精神病、癲癇、強(qiáng)迫癥、心境障礙、偏頭痛、阿爾茨海默病(增強(qiáng)認(rèn)知記憶)、睡眠障礙、進(jìn)食障礙(如食欲缺乏、食欲過盛和肥胖)、驚恐發(fā)作、靜坐不能、注意缺陷多動癥(ADHD)、注意力缺陷癥(ADD)、濫用藥物如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮雜
類引起的戒斷、精神分裂癥，以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭損傷相關(guān)的病癥如腦積水。這些化合物也預(yù)期用于治療某些GI(胃腸)疾病如功能性腸疾病和腸易激綜合征。
試驗(yàn) 通過本領(lǐng)域認(rèn)可的方法來測定本發(fā)明化合物的藥理作用。用于在放射性配體結(jié)合和功能分析中測定待測化合物對5-HT6受體和5-HT2A受體的親和性的體外技術(shù)如下所述。
給藥和藥物組合物 本發(fā)明包括藥物組合物，該藥物組合物含有至少一種本發(fā)明的化合物，或其單獨(dú)異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或者藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體，和任選的其它治療和/或預(yù)防成分。
一般來說，本發(fā)明化合物將以治療有效量通過有類似用途的物質(zhì)的任何公認(rèn)給藥方式來給藥。合適的劑量范圍通常為每日1-500mg，優(yōu)選每日1-100mg，并且最優(yōu)選每日1-30mg，這取決于各種因素如被治療的疾病的嚴(yán)重程度、個體的年齡和相對健康狀態(tài)、所使用化合物的效力、給藥的途徑和形式、給藥所針對的適應(yīng)征和主治醫(yī)生的偏愛和經(jīng)驗(yàn)。無需過多試驗(yàn)且根據(jù)個人知識和本申請的公開內(nèi)容，治療所述疾病領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠確定用于給定疾病的本發(fā)明化合物的治療有效量。
一般來講，本發(fā)明化合物以藥物制劑的形式給藥，所述藥物制劑包括適于口服(包括含服和舌下)、直腸、鼻腔、局部、肺部、陰道或胃腸外(包括肌內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥的藥物制劑或以適于吸入或吹入給藥的形式存在的藥物制劑。優(yōu)選的給藥方式通常為口服，其采用可根據(jù)疾病的程度來調(diào)節(jié)的方便的日劑量方案。
可以將本發(fā)明的一種或多種化合物以及一種或多種常規(guī)的輔劑、載體或稀釋劑制成藥物組合物形式和單位劑型。藥物組合物和單位劑型可含有常規(guī)配比的常規(guī)成分、含或不含另外的活性化合物或成分，并且單位劑型可含有任何合適的有效量活性成分，其量相當(dāng)于使用的預(yù)期日劑量范圍。藥物組合物可以作為下列形式來使用用于口服使用的固體形式如片劑或填充膠囊、半固體、散劑、緩釋制劑或液體形式如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或填充膠囊；或用于直腸或陰道給藥的栓劑形式；或用于胃腸道外使用的無菌注射液形式。因此，每片含有約一(1)毫克或更廣范圍約0.01至約一百(100)毫克活性成分的制劑是合適的代表性的單位劑型。
本發(fā)明化合物可以被配制為各種口服給藥劑型。該藥物組合物和劑型可含有作為活性成分的一種或多種本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種還可作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料的物質(zhì)。在散劑中，載體通常為與微粉化的活性成分混合的微粉化固體。片劑中，活性成分通常以適當(dāng)?shù)呐浔扰c具有所需粘合能力的載體混合并壓制成所需的形狀和大小。散劑和片劑優(yōu)選含有約百分之一(1)至約七十(70)的活性化合物。合適的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”旨在包括由活性化合物與作為載體的包囊材料形成的制劑，由此得到其中含或不含載體的活性成分被與其結(jié)合的載體所包裹的膠囊。類似地，也包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適于口服給藥的固體形式。
適于口服給藥的其它形式包括液體形式的制劑，其包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液劑、水混懸劑或用于在臨用前轉(zhuǎn)變成液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可在溶液例如丙二醇水溶液中制備，或者可含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液劑可通過將活性成分溶于水中并加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。水混懸劑可通過將微粉化的活性成分與粘性物質(zhì)如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其它公知的助懸劑分散在水中來制備。固體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，并且除活性成分外還可含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發(fā)明的化合物可被配制用于胃腸外給藥(例如通過注射、例如推注或連續(xù)輸注)，并且可以以單位劑量形式存在于添加有防腐劑的安瓿、預(yù)填充的注射器、小容量輸液或多劑量容器中。組合物可采用的形式如在油性或水性溶媒中的混懸劑、溶液劑或乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和注射用有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制劑物質(zhì)如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性成分也可以是通過無菌固體的無菌分離或通過溶液凍干獲得的粉末形式，使用前用合適的溶媒，例如無菌、無熱原的水重構(gòu)。
本發(fā)明化合物可被制成軟膏劑、乳膏劑或洗劑、或透皮貼劑用于表皮局部給藥。軟膏劑和乳膏劑可以例如用水性或油性基質(zhì)并添加適宜的增稠劑和/或膠凝劑進(jìn)行配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制并且通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適于口腔局部給藥的制劑包括含有位于矯味基質(zhì)(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中的活性物質(zhì)的錠劑；含有位于惰性基質(zhì)如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的軟錠劑；以及含有位于適宜液體載體中的活性成分的漱口劑。
本發(fā)明化合物可被配制為栓劑給藥。首先將低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并將活性成分例如通過攪拌均勻分散。然后將熔融的均勻混合物倒入合適大小的模具中，使其冷卻并固化。
本發(fā)明的化合物可被配制用于陰道給藥。除活性成分外還含有本領(lǐng)域公知載體的陰道栓、止血栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑(foam)或噴霧劑是適宜的。
本發(fā)明的化合物可被配制用于經(jīng)鼻給藥?？蓪⑷芤簞┗蚧鞈覄┩ㄟ^常規(guī)方法例如用滴管、吸管或噴霧器直接應(yīng)用于鼻腔。該制劑可以是單劑量或多劑量形式。對于滴管或吸管的多劑量形式，這可以通過患者施用適宜的、預(yù)定體積的溶液劑或混懸劑來實(shí)現(xiàn)。對于噴霧器，這可以例如通過計(jì)量霧化噴霧泵來實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的化合物可被配制用于氣霧劑給藥，特別是施用于呼吸道并且包括鼻內(nèi)給藥。化合物通常具有小的粒度，例如五(5)微米或更小數(shù)量級的粒度。所述的粒度可通過本領(lǐng)域公知的方法例如通過微粉化獲得。活性成分以含有適宜拋射劑如含氯氟烴(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它適宜氣體的加壓包裝提供。氣霧劑還可適當(dāng)?shù)睾斜砻婊钚詣┤缏蚜字Ｋ幬飫┝靠赏ㄟ^計(jì)量閥控制。或者，活性成分可以以干燥粉末形式、例如在適宜粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式例如存在于例如明膠膠囊劑或藥筒或泡罩包裝中，可通過吸入器由其中施用粉末。
需要時，制劑可以用適于活性成分的緩釋或控釋的腸溶包衣進(jìn)行制備。例如，本發(fā)明的化合物可被配制在透皮或皮下藥物遞送裝置中。當(dāng)化合物必須緩釋和當(dāng)患者對治療方案的依從性至關(guān)重要時，這些遞送系統(tǒng)是有利的。透皮遞送系統(tǒng)中的化合物經(jīng)常附著在皮膚粘著性固體載體上。所關(guān)注的化合物還可以與滲透促進(jìn)劑例如月桂氮
酮(1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)組合?？赏ㄟ^手術(shù)或注射將緩釋遞送系統(tǒng)皮下植入皮下層。皮下植入物將化合物包囊在脂溶性膜例如硅橡膠或生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。在該形式中，制劑被細(xì)分為含有適宜量活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的制劑，所述包裝含有各分離量的制劑，如包裝的片劑、膠囊劑和在小瓶或安瓿中的散劑。另外，單位劑量形式可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者其可以是包裝形式中的適宜數(shù)量的這些單位劑量形式中的任何一種。
其它適宜的藥用載體和它們的制劑在RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin編輯，Mack Publishing Company，19版，Easton，Pennsylvania中有描述。含有本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑描述在下文實(shí)施例中。
實(shí)施例 給出以下制備方法和實(shí)施例的目的是使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)被認(rèn)為是對本發(fā)明范圍的限制，而應(yīng)被認(rèn)為僅僅是其舉例性和代表性的說明。在實(shí)施例中可以使用下列縮寫。
縮寫 DCM 二氯甲烷 DDQ 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌 Dibal二異丁基氫化鋁 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMAP 4-二甲基氨基吡啶 EtOAc乙酸乙酯 EtOH 乙醇 tBuOH叔丁醇 gc 氣相色譜 HMPA 六甲基磷酰胺 hplc 高效液相色譜 mCPBA間氯過氧苯甲酸 MeCN 乙腈 NMP N-甲基吡咯烷酮 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 LDA 二異丙氨基鋰 TLC 薄層色譜 制備本發(fā)明化合物的另外的方法參見2005年12月21日提交的美國專利申請序列號11/315,706，將其公開內(nèi)容引入文中作為參考。
制備1 6-苯磺?；?3，4-二氫-2H-萘-1-酮 根據(jù)流程C中所示的方法完成本制備中描述的合成方法。
流程C 步驟14-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯 將3-氟苯甲醛(35.38g，285.07mmol)的35mL二甲基甲酰胺(DMF)溶液在氬氣氣氛下加至熱的(48℃)丙烯酸甲酯(26.28mL，25.03g，290.7mmol)溶液和粉狀的KCN中。將反應(yīng)混合物在40℃攪拌2h，然后傾倒至500mL水中。將水相用500mL Et2O萃取兩次，用250mL EtOAc萃取一次。用水和飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后用MgSO4干燥。減壓除去溶劑得到50.89g(242.2mmol，84.93％)油狀的4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯MS211(M+H)+。
步驟2 4-(3-氟-苯基)-丁酸 將4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯(28.27g，134.49mmol)、肼一水化物(26.1mL，26.93g，537.96mmol)和KOH(22.64g，403.47mmol)的乙二醇(150mL)溶液在氬氣氣氛下加熱至沸騰，并回流2h。將反應(yīng)混合物冷卻并用1.5升水稀釋，加入500mL Et2O，并在攪拌下通過加入6M HCl來酸化混合物，然后再加入500mL Et2O。除去有機(jī)層，用250mL Et2O/EtOAc(3:1)萃取水層兩次(總共500mL)。用水、飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后用MgSO4干燥。減壓除去溶劑得到褐色的油狀物，將所述油狀物經(jīng)硅膠用己烷/EtOAc(9:1)洗脫。減壓除去溶劑得到18.44g(101.21mmol，75.26％)油狀的4-(3-氟-苯基)-丁酸。MS183(M+H)+。
步驟3 6-氟-3，4-二氫-2H-萘-1-酮 將甲磺酸(75mL)和P2O5的溶液在85℃攪拌15分鐘，此時大多數(shù)的P2O5已溶解。再滴加15mL甲磺酸，并將該混合物在85℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物傾倒至500mL水中，并用400mL EtOAc萃取兩次。用飽和的NaHCO3、水和飽和的鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后用MgSO4干燥。減壓除去溶劑得到油狀物，將其經(jīng)硅膠用己烷/EtOAc(9:1)洗脫。減壓除去溶劑得到6.06g(36.91mmol，53.97％)黃色油狀的6-氟-3，4-二氫-2H-萘-1-酮MS165(M+H)+。
步驟4 6-苯基硫烷基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮 將6-氟-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(5.51g，33.56mmol)、苯硫酚(4.07g，3.79mL，36.92mmol)和K2CO3(9.28g，67.12mmol)的50mL N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液在氬氣氣氛下加熱至80℃，并在80℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物傾倒至500mL水中，并用300mL EtOAc稀釋。分離各層，并將水層用250mL EtOAc萃取兩次。用水、飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后用MgSO4干燥。減壓除去溶劑得到油狀物，將該油狀物經(jīng)硅膠用己烷/EtOAc(9:1)洗脫。減壓除去溶劑得到8.05g(31.65mmol，94.31％)淺黃色油狀的6-苯基硫烷基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮MS255(M+H)+。
步驟5 6-苯磺?；?3，4-二氫-2H-萘-1-酮 將6-苯基硫烷基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(8.05g，31.65mmol)的MeOH/MeCN(各50mL)溶液在室溫?cái)嚢?。將OXONETM(過一硫酸氫鉀，77.83g，126.60mmol)溶解于50mL水中，并將其加到攪拌的反應(yīng)物中。將反應(yīng)混合物攪拌15小時，然后減壓蒸發(fā)。將得到的含水殘留物用500mL水稀釋，并用300mL EtOAc萃取三次。用水、飽和鹽水洗滌合并的萃取物，并干燥(MgSO4)。減壓除去溶劑得到油狀物，將該油狀物經(jīng)硅膠用己烷接著用氯仿洗脫。減壓除去溶劑得到6.55g(22.87mmol，72.27％)白色固體，將其從EtO2/己烷中重結(jié)晶MS287(M+H)+。
采用上述方法，在步驟4中使用3-氯苯硫酚類似地制得6-(3-氯-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-萘-1-酮。MS287(M+H)+。
采用上述方法，在步驟4中使用3-氟苯硫酚類似地制得6-(3-氟-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮。MS305(M+H)+。
制備2 7-苯磺酰基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮 根據(jù)流程D中所示的方法完成本制備中描述的合成方法。
流程D 步驟14-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸 將氟苯(50mL，530mmol)和三氯化鋁(156g，1.17mol)加到500mL二氯甲烷中，并攪拌反應(yīng)混合物。將琥珀酸酐(50g，500mmol)一次全部加到攪拌的反應(yīng)混合物中，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時。小心地加入10％HCl來淬滅反應(yīng)，并將反應(yīng)混合物加到500mL水中。用250mL二氯甲烷萃取水相混合物兩次，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)層，減壓蒸發(fā)得到62g(316mmol，59.6％)4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸，為粗品固體。MS197(M+H)+。
步驟24-氧代-4-(4-苯基硫烷基-苯基)-丁酸 將4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸(10.0g，51mmol)、苯硫酚(5.2g，51mmol)和粉末狀的碳酸鉀(13.8g，100mmol)加到25mL二甲基亞砜(DMSO)中。將反應(yīng)混合物在110℃加熱2小時，然后冷卻，并加入250mL水稀釋。用100mL EtOAc萃取含水混合物三次，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)層，并減壓蒸發(fā)得到11g(38.5mmol，75.5％)4-氧代-4-(4-苯基硫烷基-苯基)-丁酸，粗品固體。MS287(M+H)+。
步驟34-(4-苯基硫烷基-苯基)-丁酸 將粉末狀的鋅(66g)用2％HCl洗滌，加到HgCl2(6g)的50mL 6M HCl溶液中。將該混合物劇烈振搖5分鐘，倒出過量的液體。然后，將混合物加到機(jī)械攪拌的4-氧代-4-(4-苯基硫烷基-苯基)-丁酸(6.5g，22.7mmol)的450mL 6M HCl的懸浮液中，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?天。接著將該混合物傾倒以除去過量的HCl，并加入250mL水淬滅。用100mL EtOAc萃取含水混合物三次，將有機(jī)層減壓蒸干得到5.0g(18.4mmol，81％)4-(4-苯基硫烷基-苯基)-丁酸，為粗品固體。MS273(M+H)+。
步驟47-苯基硫烷基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮 將4-(4-苯基硫烷基-苯基)-丁酸(5.0g，18.4mmol)溶解于50mL四氫呋喃(THF)中。加入草酰氯(1.8mL，20mmol)和一滴DMF，并將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后減壓蒸發(fā)至干。將得到的殘留物溶解于40mL 1，2-二氯乙烷中，一次性加入全部三氯化鋁(0.85g，25mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，并加入2％ HCl淬滅。將該含水混合物用100mL EtOAc萃取兩次，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)層，并蒸發(fā)，得到2.54g(10mmol，55.5％)7-苯基硫烷基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮，為膠狀殘留物MS255(M+H)+。
步驟57-苯磺酰基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮 將7-苯基硫烷基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮
溶解于50mL MeOH中，于室溫?cái)嚢琛XONETM(13.5g，22mmol)溶解于10mL水中，并將其加到攪拌的反應(yīng)物中。將反應(yīng)混合物攪拌8小時，然后減壓蒸發(fā)。將得到的含水殘留物用200mL水稀釋，并用100mL EtOAc萃取三次。用MgSO4干燥合并的萃取物，減壓除去溶劑得到油狀物，將該油狀物經(jīng)硅膠用1:1EtOAc/己烷洗脫。減壓除去溶劑得到1.7g(5.9mmol，59％)油狀的7-苯磺?；?3，4-二氫-2H-萘-1-酮。MS287(M+H)+。
使用上述步驟，在步驟2中使用4-氟苯硫酚類似地制得7-(4-氟-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮。MS287(M+H)+。
實(shí)施例1 (6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-甲基-胺 根據(jù)流程F中所示的方法完成本實(shí)施例中描述的合成方法。
流程F 步驟1 6-苯磺?；?3，4-二氫-萘-1-腈 將來自上述制備1的6-苯磺?；?3，4-二氫-2H-萘-1-酮(4.0g，14mmol)、氰化三甲基硅烷(10.0g，100mmol)和碘化鋅(0.25g)合并，并在氮?dú)鈿夥障聰嚢?5h。然后加入200mL Et2O將反應(yīng)混合物稀釋，用冷水洗滌，干燥(MgSO4)有機(jī)層，減壓蒸發(fā)得到油狀物。將油狀物溶解于250mL甲苯中，加入0.5g對甲苯磺酸。將反應(yīng)混合物回流3小時，冷卻，減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠在中壓下用5％ EtOAc的己烷溶液洗脫，得到1.8g(6.1mmol，44％)油狀的(外消旋)6-苯磺?；?3，4-二氫-萘-1-腈。MS296(M+H)+。
步驟2 6-苯磺?；?萘-1-腈 將0.89g(3mmol)6-苯磺?；?3，4-二氫-萘-1-腈和0.68g(3mmol)DDQ的15mL二氧六環(huán)混合物加熱回流18小時。加入另外的0.25g(0.12mmol)DDQ，將該反應(yīng)混合物再加熱回流20小時。過濾混合物，并將收集的固體用乙醚洗滌。將濾液減壓濃縮，并將殘留物溶解于乙酸乙酯中，用5％氫氧化鈉和半飽和的氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠(230-400目)柱層析，用氯仿:己烷:乙酸乙酯50:49:1，接著50:48:2，最后50:46:4洗脫。得到0.266克(30％)白色固體狀的標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)ppm δ8.67(d，1H，J＝1.8Hz)，8.34(d，1H，J＝8.8Hz)，8.24(d，1H，J＝8.41Hz)，8.04(m，4H)，7.69(dd，1H，J＝4.25Hz，J＝11.5Hz)，7.56(m3H). 步驟3 (6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯 將0.26克(0.89mmol)6-苯磺?；?萘-1-腈、0.39g(1.8mmol)二碳酸二叔丁酯和0.022g(0.092mmol)氯化鎳六水合物的8mL甲醇混合物冷卻至0℃。歷經(jīng)35分鐘分批加入固體硼氫化鈉(0.235g，6.2mmol)。將反應(yīng)混合物在23℃攪拌2小時。將3滴二亞乙基三胺加入到混合物中。將混合物在23℃攪拌30分鐘，接著減壓濃縮。將殘留物在乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉間分配。干燥(硫酸鎂)有機(jī)相，并減壓濃縮。將得到的粗產(chǎn)品(6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯溶解于3mL THF中，滴加至0.043g(1.07mmol)60％氫化鈉和0.13mL(0.92mmol)碘甲烷的3mL THF混合物中。將反應(yīng)混合物在23℃攪拌18小時，接著再加入0.025g 60％氫化鈉和5滴碘甲烷。將混合物再攪拌20小時，接著再加入0.03g 60％氫化鈉和6滴碘甲烷。再攪拌3天后，用10mL乙醚稀釋混合物，用水洗滌。干燥(硫酸鎂)有機(jī)相，并減壓濃縮。將得到的殘留物進(jìn)行硅膠(230-400目)柱層析，用梯度的2-50％的乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液洗脫。得到0.25克(68％)無色泡末狀的標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)ppm δ8.67(d，1H，J＝1.82Hz)，8.27，(br s，1H)，8.01(dd，2H，J＝1.36Hz，J＝4.51Hz)，7.91(m，3H)，7.52(m，5H)，4.88(s，2H)，2.73(br s，3H)，1.49(s，9H). 步驟4 (6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-甲基-胺 將0.245g(0.6mmol)(6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯和20mL2M氯化氫的乙醚溶液在23℃攪拌20小時。過濾收集得到的白色固體，并真空干燥，得到0.12克(57％)作為鹽酸鹽的(6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-甲基-胺M+H＝312。
實(shí)施例2 C-(6-苯磺?；?萘-1-基)-甲基胺
將6-苯磺酰基-萘-1-腈溶解于干燥的THF中，冷卻至冰浴溫度。加入硼烷-THF絡(luò)合物，并將反應(yīng)混合物在氮?dú)鈿夥障掠谑覝財(cái)嚢柽^夜。加入HCl和甲醇淬滅反應(yīng)，并加入1M NaOH使成堿性。用EtOAc萃取得到的殘留物，并干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，減壓濃縮。將殘留物從HCl/EtOH中重結(jié)晶，得到作為鹽酸鹽的C-(6-苯磺?；?萘-1-基)-甲基胺。
實(shí)施例3 2-[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基]-乙基胺 根據(jù)流程G所示的方法完成本實(shí)施例中描述的合成方法。
流程G 步驟1 6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-甲醛 將Dibal(11mL的1.5M甲苯混懸液)滴加到攪拌的室溫的6-苯磺?；?3，4-二氫-萘-1-腈(4.5g，14.5mmol)的100mL甲苯溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時，接著加入10％ HCl水溶液(25mL)將其淬滅。用鹽水稀釋上述混合物，用THF萃取一次，用EtOAc/THF 1:1的混合物萃取一次，并將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮。用二氯甲烷作為溶劑將得到的殘留物經(jīng)硅膠洗脫。將合并的流分用甲基叔丁基醚研磨，過濾收集得到的沉淀物，干燥，得到2.55g 6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-甲醛。
步驟2 3-[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基]-丙烯酸乙酯 在0℃將叔丁醇鉀(6.5mL的1M THF溶液)滴加至1.3mL三乙基磷?；宜狨?6.5mmol)中。接著將上述溶液滴加至室溫的6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-甲醛(1.7g，5.4mmol)的100mL THF溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時，接著用稀釋的HCl水溶液淬滅。用EtOAc萃取上述混合物，并用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮，得到2.1g3-[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基]-丙烯酸乙酯粗品，沒有進(jìn)一步純化，直接使用該粗產(chǎn)品。
步驟3 3-[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基]-丙酸乙酯 在帕爾(Parr)容器中，將3-[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基]-丙烯酸乙酯(2.0g)溶解于甲醇(20mL)、乙酸(20mL)和EtOAc(50mL)的混合物中。加入鈀碳(1.0g，10％Pd)，將該容器用氮?dú)鉀_洗。將反應(yīng)混合物在60atm(4.14Bar)的氫氣氣氛下于室溫?cái)嚢?8小時。將容器用氮?dú)鉀_洗，并移出反應(yīng)混合物，通過硅藻土過濾。將濾液減壓蒸干得到2.0g 3-[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基]-丙酸乙酯。
步驟4 3-[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基]-丙酸 將3-[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基]-丙酸乙酯(2.0g)溶解于25mL乙醇中，加入10mL 25％的NaOH水溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流1小時，接著冷卻至室溫。減壓除去乙醇，加入10％ HCl水溶液，將液體殘留物酸化。將混合物用EtOAc萃取，并將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮得到粗品油狀物。將所述油狀物溶解于溫?zé)岬募妆街?，?jīng)過濾除去不溶物。將濾液減壓濃縮，得到1.6g 3-[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基]-丙酸。
步驟5 2-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-乙基胺 將0.8mL草酰氯加入到3-[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基]-丙酸(1.0g，2.8mmol)的35mL二氯甲烷混懸液中。加入一滴DMF，并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將得到的殘留物溶解于25mL丙酮中，并在冰浴中冷卻。滴加疊氮化鈉(0.5g)的3mL水溶液，并將反應(yīng)混合物于冰浴溫度攪拌20分鐘。用100mL甲苯稀釋反應(yīng)混合物，并用水洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，并減壓濃縮得到油狀物，接著將所述油狀物溶解于100mL甲苯中。將所述溶液在100℃加熱1小時，接著冷卻，并減壓濃縮。將殘留物溶解于15mL二氧六環(huán)中，并將得到的溶液滴加至沸騰的50％ HCl水溶液中。將混合物回流15分鐘，然后趁熱過濾。將熱的濾液冷卻，并經(jīng)過濾收集得到的沉淀物，干燥得到0.81g作為鹽酸鹽的2-[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基]-乙基胺。MS(M+H)＝330。
實(shí)施例4 3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙基胺 根據(jù)流程H中所示的方法完成本實(shí)施例描述的合成方法。
流程H 步驟1 3-[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基]-丙酰胺 將0.8mL草酰氯加入到3-[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基]-丙酸(1.0g，2.8mmol)的35mL二氯甲烷混懸液中。加入1滴DMF，并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將得到的殘留物溶解于10mLEtOAc中。在冰浴溫度下將上述溶液加入到攪拌的飽和NH4OH水溶液中。將混合物攪拌1小時，然后除去有機(jī)層，并用EtOAc萃取水層。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮，得到0.58g 3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙酰胺。MS(M+H)＝358。
步驟2 3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙基胺 將硼烷(8mL1M THF溶液)加入到3-[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基]-丙酰胺的20mL THF溶液中。并將反應(yīng)混合物回流5小時，然后冷卻，加入10％ HCl水溶液(25mL)淬滅。將混合物加熱回流1小時，然后冷卻，并減壓除去THF。經(jīng)過濾收集得到的沉淀，得到0.42g 3-[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基]-丙基胺。MS(M+H)＝344。
實(shí)施例5 N-(6-苯磺酰基-1萘-1-基甲基)-乙脒
將C-(6-苯磺?；?萘-1-基)-甲基胺和亞氨酸乙酯(乙酰亞氨酸乙酯)溶解于無水乙醇中，并將該反應(yīng)混合物在氬氣氣氛下于室溫?cái)嚢?。減壓除去溶劑，并將得到的殘留物從Et2O/EtOH中重結(jié)晶，得到作為草酸鹽的N-(6-苯磺?；?1萘-1-基甲基)-乙脒。
實(shí)施例6 N-(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-胍
將C-(6-苯磺?；?萘-1-基)-甲基胺、1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽和二乙基異丙基胺溶解于DMF中，然后將反應(yīng)混合物加熱至100℃，接著冷卻，并加水稀釋。用EtOAc萃取含水混合物，并將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，并減壓濃縮以得到N-(6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-胍。
實(shí)施例7 (6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺
將C-(6-苯磺?；?萘-1-基)-甲基胺和2-甲基硫烷基-4，5-二氫-1H-咪唑氫碘酸鹽加入到二氯甲烷中，并將反應(yīng)混合物加熱沸騰，直至除去所有的溶劑。將反應(yīng)混合物加熱至150℃，然后冷卻。通過滴加NaOH水溶液堿化得到的混合物，然后經(jīng)制備液相色譜純化以得到(6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺。
實(shí)施例8 (7-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-(5，5-二甲基-1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基)-胺
按照實(shí)施例1和2的方法，由7-苯磺酰基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮制備C-(6-苯磺酰基-萘-1-基)-甲基胺。將C-(6-苯磺?；?萘-1-基)-甲基胺和5，5-二甲基-2-甲基硫烷基-六氫-嘧啶鹽酸鹽加入到二氯甲烷中，并將反應(yīng)混合物加熱至溫和沸騰，直至除去所有的溶劑。將反應(yīng)混合物加熱至150℃，然后冷卻。通過滴加NaOH水溶液將得到的混合物堿化，然后經(jīng)制備型液相色譜純化，得到(7-苯磺?；?萘-1-基甲基)-(5，5-二甲基-1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基)-胺。
實(shí)施例9 N′-(6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-N，N-二甲基-甲脒
將C-(6-苯磺?；?萘-1-基)-甲基胺加入到二甲基甲酰胺二甲基縮醛中，并將反應(yīng)混合物加熱至95℃。冷卻反應(yīng)混合物，并加水淬滅，用EtOAc萃取得到的含水混合物。用水、鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，減壓除蒸發(fā)，得到N′-(6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-N，N-二甲基-甲脒。
實(shí)施例10 2-(6-苯磺?；?萘-1-基)-甲基]-二甲基-胺
應(yīng)用有機(jī)化學(xué)雜志(Journal of Organic Chemistry)61(11)，3849-3862(1996)描述的方法，將C-(6-苯磺?；?萘-1-基)-甲基胺和含水甲醛的二氯甲烷溶液在室溫?cái)嚢瑁尤隢aBH(OAc)3，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?。緩慢加入飽和的NaHCO3水溶液來淬滅反應(yīng)，用EtOAc萃取含水混合物。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并減壓濃縮，得到2-(6-苯磺?；?萘-1-基)-甲基]-二甲基-胺。
實(shí)施例11 N-(6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-乙酰胺
將C-(6-苯磺酰基-萘-1-基)-甲基胺溶解于吡啶中，加入乙酰氯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，然后加水淬滅。用EtOAc萃取混合物，并將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮，得到N-(6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-乙酰胺。
實(shí)施例12 2-[(6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-氨基]-3，5-二氫-咪唑-4-酮
將C-(6-苯磺?；?萘-1-基)-甲基胺、2-甲基硫烷基-3，5-二氫-咪唑-4-酮(根據(jù)Chen等人WO9736859報道的方法制備)和氫氧化鈉的乙醇混合物加熱至回流，然后減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用碳酸鈉水溶液洗滌。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮，得到2-[(6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-氨基]-3，5-二氫-咪唑-4-酮。
實(shí)施例13 N-(6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-2-甲基氨基-乙酰胺 根據(jù)流程G所示的方法完成本實(shí)施例描述的合成方法。
流程I 步驟1 {[(6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-氨基甲?；鵠-甲基}-甲基-氨基甲酸芐基酯 將C-(6-苯磺?；?萘-1-基)-甲基胺、(芐氧基羰基-甲基-氨基)-乙酸、1-羥基苯并三唑、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺和三乙基胺的二氯甲烷混合物在室溫?cái)嚢?。加入水來淬滅反?yīng)，并將混合物經(jīng)硅膠洗脫，得到{[(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-氨基甲?；鵠-甲基}-甲基-氨基甲酸芐基酯。
步驟2 N-(6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-2-甲基氨基-乙酰胺 在室溫將鈀碳加入到攪拌的{[(6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-氨基甲?；鵠-甲基}-甲基-氨基甲酸芐基酯的甲醇和甲酸溶液中。將混合物在室溫?cái)嚢瑁?jīng)過硅藻土過濾，并將濾液濃縮，得到N-(6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-2-甲基氨基-乙酰胺。
實(shí)施例14 2-[(6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-氨基]-N-甲基-乙酰胺 根據(jù)流程H中所示的方法完成本實(shí)施例描述的合成方法。
流程J 步驟1 [(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-氨基]-乙酸乙酯 將C-(6-苯磺?；?萘-1-基)-甲基胺和三乙基胺(0.2ml，1.55mmol)的二氯乙烷溶液攪拌并在冰浴中冷卻。加入乙醛酸乙酯，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉。攪拌反應(yīng)，并加入2％碳酸鈉溶液淬滅反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取混合物，并用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，減壓濃縮，得到[(6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-氨基]-乙酸乙酯。
步驟2 2-[(6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-氨基]-N-甲基-乙酰胺 將[(6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-氨基]-乙酸乙酯加入到甲胺的甲醇溶液中，并將該溶液于室溫?cái)嚢?，然后減壓濃縮。將油狀物溶解于乙醇中，并加入1N HCl的乙醚溶液，以沉淀作為鹽酸鹽的2-[(6-苯磺?；?萘-1-基甲基)-氨基]-N-甲基-乙酰胺。
實(shí)施例15 (6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-脲
將C-(6-苯磺?；?萘-1-基)-甲基胺和氰酸鉀加入到攪拌的水中，并將混合物加熱至60℃，然后冷卻到室溫。通過過濾收集得到的沉淀，用冷水洗滌，并真空干燥，得到(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-脲。
實(shí)施例16 N-(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-甲磺酰胺
將C-(6-苯磺?；?萘-1-基)-甲基胺溶解于二氯甲烷和吡啶中，并將混合物在冰浴中冷卻。滴加甲磺酰氯，并將反應(yīng)混合物在冰浴溫度下攪拌，然后升溫至室溫。加入水淬滅反應(yīng)，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮，得到N-(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-甲磺酰胺。
實(shí)施例17 制劑 如下列表所示配制通過各種途徑給藥的藥物制劑。表中所使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一種或多種式I化合物。
口服給藥的組合物 將各成分混合并分裝到膠囊中，各膠囊含有約100mg；一粒膠囊接近總?cè)談┝俊?br>
口服給藥的組合物 混合各成分并用溶劑如甲醇制粒。然后，將該配方物質(zhì)干燥并用適宜的壓片機(jī)制成片劑(含有約20mg活性化合物)。
口服給藥的組合物 將各成分混合制成口服給藥的混懸液。
胃腸外制劑 將活性成分溶解在部分注射用水中。然后在攪拌下加入足夠量的氯化鈉使溶液等滲。用剩余的注射用水將該溶液加至足量，通過0.2微米薄膜濾器過濾并在無菌條件下包裝。
栓劑制劑 將各成分在蒸汽浴中一起融化并混合，然后傾入包含2.5g總重的模具中。
局部用制劑 將除水外的所有成分混合并在攪拌下加熱至約60℃。然后在劇烈攪拌下加入足夠量約60℃的水以便使各成分乳化，再加入適量水至約100g。
鼻腔噴霧劑制劑 將一些含有約0.025-0.5％活性化合物的水混懸液制備為鼻腔噴霧劑。該制劑任選地含有非活性成分例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等。可加入鹽酸來調(diào)節(jié)pH。鼻腔噴霧劑可通過鼻腔噴霧計(jì)量泵釋放，通常每次開動釋放約50-100微升制劑。典型的給藥方案為每4-12小時噴霧2-4次。
實(shí)施例18 放射性配體結(jié)合研究 該實(shí)施例闡述了式I化合物的體外放射性配體結(jié)合研究。
本發(fā)明化合物的體外結(jié)合活性如下測定。通過競爭結(jié)合來自穩(wěn)定表達(dá)重組人5-HT6受體的HEK293細(xì)胞的細(xì)胞膜中的[3H]LSD一式兩份地進(jìn)行5-HT6配體親和性測定。通過競爭結(jié)合來自穩(wěn)定表達(dá)重組人5-HT2A受體的CHO-K1細(xì)胞的細(xì)胞膜中的[3H]酮色林(3-(2-(4-(4-氟苯甲?；?哌啶醇)乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)一式兩份地進(jìn)行5-HT2A配體親和性測定。所述的細(xì)胞膜從HEK 293細(xì)胞系按照Monsma等人，Molecular Pharmacology，43卷，320-327頁(1993)所述的方法以及從CHO-K1細(xì)胞系按照Bonhaus等人，Br J Pharmacol.Jun；115(4)622-8(1995)所述的方法來制備。
對于評估5-HT6受體的親和性而言，所有測定均以250微升反應(yīng)體積、于37℃下、在pH 7.4的含有50mM Tris-HCl、10mM MgSO4、0.5mMEDTA、1mM抗壞血酸的分析緩沖液中進(jìn)行。對于評估5-HT2A受體的親和性而言，所有測定均以250微升反應(yīng)體積、于32℃下、在pH 7.4的含有50mM Tris-HCl、5mM抗壞血酸、4mM CaCl2的分析緩沖液中進(jìn)行。
將含有[3H]LSD或[3H]酮色林(5nM)、競爭性配體和膜的分析試管在振搖的水浴中于37℃下孵育75分鐘(對于5-HT6)或者在32℃下孵育60分鐘(對于5-HT2A)，使用Packard 96孔細(xì)胞收集器過濾至Packard GF-B板(用0.3％PEI預(yù)先浸泡的)上并在冰冷的50mM Tris-HCl中洗滌3次。使用Packard TopCount以每分鐘的放射活性計(jì)數(shù)測定結(jié)合的[3H]LSD或[3H]酮色林。
通過將濃度-結(jié)合數(shù)據(jù)擬合為一個4-參數(shù)對數(shù)方程定量[3H]LSD或[3H]酮色林從結(jié)合位點(diǎn)的置換
其中Hill為Hill斜率，[配體]為競爭性放射性配體的濃度，且IC50為產(chǎn)生放射性配體半數(shù)最大特異性結(jié)合的放射性配體濃度。特異性結(jié)合窗為Bmax和基礎(chǔ)參數(shù)之差。
利用該實(shí)施例的方法，對式I化合物進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們是選擇性5-HT6拮抗劑、選擇性5-HT2A拮抗劑或兩者。例如，化合物(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-甲基-胺對于5-HT6表現(xiàn)出約為9.35的pKi，其對于5-HT2A受體表現(xiàn)出約為7.87的pKi。表2還顯示了對于5-HT6的數(shù)據(jù)。
表2 實(shí)施例19 認(rèn)知增強(qiáng) 本發(fā)明化合物的認(rèn)知增強(qiáng)性質(zhì)可以在動物認(rèn)知模型物體辨識任務(wù)模型中證實(shí)。使用4月齡的雄性Wistar大鼠(Charles River，荷蘭)。每天制備化合物，將其溶解在生理鹽水中并以三個劑量進(jìn)行試驗(yàn)?？偸窃赥1前60分鐘腹腔注射(i.p.)給藥(注射體積1ml/kg)。注射化合物后30分鐘注射氫溴酸東莨菪堿。兩個相等的試驗(yàn)組均由24只大鼠組成并由兩名實(shí)驗(yàn)人員進(jìn)行試驗(yàn)。隨機(jī)確定各劑量的試驗(yàn)順序。使用雙盲方案進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。所有大鼠均用每個劑量條件處理一次。物體辨識試驗(yàn)如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，用于大鼠記憶的神經(jīng)生物學(xué)研究的新的一次性試驗(yàn).1行為數(shù)據(jù)(_A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats.1Behavioral data).Behav.Brain Res.31，47-59中所述進(jìn)行。
雖然已根據(jù)其具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解可以在不背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)精神和范圍的情況下進(jìn)行各種改變和等同方案(物)替換。另外，可以進(jìn)行多種修改以使特定條件、材料、物質(zhì)組成、方法、方法中的一個或多個步驟適合本發(fā)明的目的、精神和范圍。所有這些修改均包括在所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
m是0-3；
q是0-3；
Ar是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
R1和R7各自獨(dú)立地是鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、雜烷基、氰基、-S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Rf，其中t是0-2，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自獨(dú)立地是氫或烷基，且Rf是氫、烷基、烷氧基或羥基；
R2是
n是1-3；
R3和R4各自獨(dú)立地是氫或烷基，或者R3和R4一起可以形成＝O或＝NRz，其中Rz是氫或烷基；并且
R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺?；?、羥基烷基羰基、氨基磺?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基磺?；榛蛉芜x取代的雜芳基；或者
R5和R6與它們所連接的氮原子一起可形成脒基、脲基、胍基或者五或六元雜芳基或雜環(huán)基環(huán)，其任選被取代且任選含有選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；或者
R5和R6中的一個以及R3和R4中的一個與它們所連接的原子一起可以形成五或六元環(huán)，所述的環(huán)任選含有選自O(shè)、N和S的另外的雜原子。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中基團(tuán)Ar-SO2-位于萘環(huán)體系的6-位。
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中q是0，m是0或1，R3和R4是氫或者R3和R4一起可以形成＝O，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺?；?、羥基烷基羰基、氨基磺酰基、羥基烷基、烷氧基烷基或任選取代的雜芳基，或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起可形成五或六元的雜環(huán)基環(huán)，所述的雜環(huán)基環(huán)任選被取代且其任選含有選自O(shè)、N和S的另外的雜原子。
4.權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中q是0，m是0或1，R3和R4是氫或者R3和R4一起可以形成＝O，R5和R6中的一個是氫，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基或羥基烷基羰基。
5.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中q是0，m是0或1，n是1，并且R2是氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、咪唑啉基氨基烷基、咪唑啉基烷基、胍基烷基、四氫嘧啶基氨基烷基、脒基烷基、脲基烷基、脒基、雜芳基氨基烷基、咪唑基氨基烷基、胍基羰基烷基、咪唑啉酮基氨基烷基、咪唑啉基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基、吡咯基羰基氨基烷基、氨基烷基羰基氨基烷基、烷氧基羰基烷基氨基烷基、N-氰基胍基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基氨基烷基、吡咯烷基羰基氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、氨基磺酰氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、羥基烷基羰基氨基烷基、羥基烷基氨基烷基、烷氧基烷基氨基烷基或烷基磺酰基烷基氨基烷基。
6.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中q是0，m是0或1，并且R2是氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基、脒基烷基、脲基烷基、脒基、胍基羰基烷基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基氨基烷基或烷氧基羰基氨基烷基。
7.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中q是0，m是0或1，并且R2是
其中Rg是氫、烷基、任選取代的苯基或任選取代的嘧啶基，各自獨(dú)立存在的Rh、Ri、Rj和Rk是氫或烷基，并且Rm是氫、烷基或-NRhRi。
8.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中q是0，m是0或1，并且R2是
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氫或烷基。
9.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中q是0，m是0或1，n是1，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是
或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氫或烷基。
10.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式II化合物
其中
s是0-4；
每個R8獨(dú)立地是鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、雜烷基、氰基、-S(O)r-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Rf或-C(＝O)-Rf，其中r是0-2，Ra、Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立地是氫或烷基，且Rf是氫、烷基、烷氧基或羥基；并且
m、n、R1、R3、R4、R5和R6如權(quán)利要求1中所定義。
11.權(quán)利要求10所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
m是0或1；
R3和R4是氫，或者R3和R4一起可以形成＝O；
R5和R6中的一個是氫或烷基，并且另一個是烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺?；⒘u基烷基羰基、氨基磺?；?、羥基烷基、烷氧基烷基或任選取代的雜芳基；或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起可以形成五或六元雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)任選被取代且其任選地含有選自O(shè)、N和S的另外的雜原子。
12.權(quán)利要求10或11所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
m是0或1；
R3和R4是氫或者R3和R4一起可以形成＝O；R5和R6中的一個是氫，并且另一個是氫、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基或羥基烷基羰基。
13.權(quán)利要求10-12中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是鹵素，并且s是0-4。
14.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式III化合物
其中m、n、s、R1、R5、R6和R8如權(quán)利要求10中所定義。
15.權(quán)利要求1所述的式I化合物，所述化合物選自
(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-甲基-胺、
C-[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基]-甲基胺、
N-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基甲基]-乙酰胺、
[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基甲基]-脲、
乙磺酸[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基甲基]-酰胺、
2-[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基]-乙基胺、
3-[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基]-丙酰胺、
{2-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-乙基}-脲、
N-{2-[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基]-乙基}-乙酰胺、
{3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙基}-脲、
3-[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基]-丙基胺、
N-{2-[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基]-乙基}-甲磺酰胺、
N-{3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙基}-乙酰胺或
4-[6-(3-氟-苯磺?；?-萘-1-基甲基]-哌嗪-2-酮。
16.藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
17.權(quán)利要求1-15中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
18.權(quán)利要求1-15中的任何一項(xiàng)所述的化合物在制備治療與5-HT6受體調(diào)節(jié)劑、5-HT2A受體調(diào)節(jié)劑或兩者都相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
19.用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病狀態(tài)的權(quán)利要求18所述的用途，其中所述疾病狀態(tài)選自精神病、精神分裂癥、躁郁癥、神經(jīng)學(xué)疾病、記憶障礙、注意力缺陷癥、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默病、食物攝取障礙和亨廷頓病。
20.用于治療和/或預(yù)防胃腸道疾病的權(quán)利要求18所述的用途。
21.上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m是0-3；q是0-3；Ar是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R1和R7各自獨(dú)立地是鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、雜烷基、氰基、-S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Rf，其中t是0-2，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自獨(dú)立地是氫或烷基，且Rf是氫、烷基、烷氧基或羥基；(II)，n是1-3；所述化合物是5-羥基色胺6和2A受體調(diào)節(jié)劑。還提供制備式I化合物的方法、包含式I化合物的組合物和使用式I化合物的方法。
文檔編號C07C317/32GK101472885SQ200780022684
公開日2009年7月1日 申請日期2007年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月20日
發(fā)明者R·N·哈里斯三世 申請人:弗·哈夫曼·拉羅切有限公司