專利名稱：作為組胺h3受體調(diào)節(jié)物的環(huán)丙胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及環(huán)丙胺化合物、含有該化合物的組合物、制備該化合物的方法以及使用這樣的化合物和組合物治療疾病和障礙的方法。
相關(guān)技術(shù)描述 組胺是一種眾所周知的神經(jīng)元活性調(diào)節(jié)劑。在文獻(xiàn)中已報道了至少4類組胺受體，通常稱為組胺-1、組胺-2、組胺-3和組胺-4。一般認(rèn)為，稱為組胺-3受體的組胺受體類別在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起神經(jīng)傳遞作用。
組胺-3(H3)受體在藥理學(xué)上首先在組織胺能神經(jīng)末端上被表征(Nature，302832-837(1983))，在該末端組胺-3(H3)受體調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官(尤其是肺、心血管系統(tǒng)和胃腸道)這二者中的神經(jīng)遞質(zhì)釋放。H3受體被認(rèn)為位于突觸前組織胺能神經(jīng)末端上，還處于具有其它活性的神經(jīng)元上，所述活性例如為腎上腺素能、膽堿能、血清素能和多巴胺能活性。H3受體的存在已通過開發(fā)選擇性H3受體激動劑和拮抗劑證實((Nature，327117-123(1987)；Leurs和Timmerman編輯，“The History of H3 Receptora Targetfor New Drugs，”Elsevier(1998))。
可通過給予H3受體配體改變或調(diào)節(jié)針對H3受體的活性。配體可表現(xiàn)出拮抗劑、反向激動劑、激動劑或部分激動劑活性。例如，已將H3受體和與記憶和認(rèn)知過程、神經(jīng)過程、心血管功能和血糖調(diào)節(jié)等系統(tǒng)活性相關(guān)的病癥和障礙關(guān)聯(lián)起來。盡管存在多種類型的表現(xiàn)出H3受體調(diào)節(jié)活性的化合物，但提供表現(xiàn)出針對H3受體的活性的其它化合物應(yīng)當(dāng)是有益的，所述其它化合物可被加入到可用于治療方法的藥物組合物中。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及環(huán)丙胺，更具體地說，涉及雙環(huán)和三環(huán)取代的環(huán)丙胺衍生物。因此，本發(fā)明的一個方面涉及以下式(I)的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥，其中 R1和R2之一為式-L2-R6a-L3-R6b的基團； R1和R2中的另一個選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、氰基和硫代烷氧基； R3、R3a和R3b各自獨立選自氫、烷基、三氟烷基、三氟烷氧基、烷氧基、鹵素、氰基和硫代烷氧基； R4和R5各自獨立選自烷基、氟烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和環(huán)烷基，或者R4和R5與它們連接的氮原子一起形成下式的非芳環(huán)

或
R7、R8、R9和R10每次出現(xiàn)時均各自獨立選自氫、羥基烷基、氟烷基、環(huán)烷基和烷基； R11、R12、R13和R14各自獨立選自氫、羥基烷基、烷基和氟烷基； R6a選自5-至6-元雜芳環(huán)、氰基苯基、8-至12-元雙環(huán)雜芳環(huán)和4-至12-元雜環(huán)； R6b選自氫、5-至6-元雜芳環(huán)、芳環(huán)、8-至12-元雙環(huán)雜芳環(huán)和4-至12-元雜環(huán)； Q選自O(shè)和S； L為-[C(R16)(R17)]k； L2選自化學(xué)鍵、亞烷基、-O-、-C(＝O)-、-S-、-NH-、-N(R16)C(＝O)-、-C(＝O)N(R16)和-N(烷基)-； L3選自化學(xué)鍵、亞烷基、-O-、-C(＝O)-、-S-、-N(R16)C(＝O)-、-C(＝O)N(R16)和-N(R15)-； R15選自氫、烷基、?；⑼檠趸驶?、酰氨基和甲?；?； R16和R17每次出現(xiàn)時均獨立選自氫和烷基； Rx和Ry每次出現(xiàn)時均獨立選自氫、羥基、烷基、烷氧基、烷基氨基、氟代和二烷基氨基； k為1、2或3；和 m為1-5的整數(shù)。
本發(fā)明的另一方面涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。這樣的組合物可按照本發(fā)明方法給予，通常作為治療方案的一部分用于治療或預(yù)防與H3受體相關(guān)的病癥和障礙。
本發(fā)明的又一方面涉及選擇性調(diào)節(jié)H3受體活性的方法。該方法可用于在哺乳動物治療或預(yù)防與H3受體調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥和障礙。更具體地說，該方法可用于治療或預(yù)防與記憶和認(rèn)知過程、神經(jīng)過程、心血管功能和體重相關(guān)的病癥和障礙。因此，本發(fā)明的化合物和組合物可以用作治療或預(yù)防H3受體調(diào)節(jié)疾病的藥物。
還設(shè)想了用于制備本發(fā)明化合物的方法。
本文進(jìn)一步描述了所述化合物、含有所述化合物的組合物、用于制備所述化合物的方法以及通過給予所述化合物治療或預(yù)防病癥和障礙的方法。
發(fā)明詳述 術(shù)語定義 說明書中使用的某些術(shù)語意指如下詳述的以下定義。
本文中使用的術(shù)語“?；敝副疚闹卸x的烷基通過本文定義的羰基與母體分子部分連接。?；拇硇詫嵗ǖ幌抻谝阴；?、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本文中使用的術(shù)語“酰氧基”指本文中定義的酰基通過氧原子與母體分子部分連接。酰氧基的代表性實例包括但不限于乙酰氧基、丙酰氧基和異丁酰氧基。
本文中使用的術(shù)語“鏈烯基”指含2-10個碳(優(yōu)選2、3、4、5或6個碳)并且包含通過除去2個氫而形成的至少1個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。鏈烯基的代表性實例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
本文中使用的術(shù)語“烷氧基”指本文中定義的烷基通過氧原子與母體分子部分連接。烷氧基的代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文中使用的術(shù)語“烷氧基烷氧基”指本文中定義的烷氧基通過另一個本文定義的烷氧基與母體分子部分連接。烷氧基烷氧基的代表性實例包括但不限于叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
本文中使用的術(shù)語“烷氧基烷基”指本文中定義的烷氧基通過本文定義的烷基與母體分子部分連接。烷氧基烷基的代表性實例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本文中使用的術(shù)語“烷氧基羰基”指本文中定義的烷氧基通過本文定義的羰基與母體分子部分連接。烷氧基羰基的代表性實例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本文中使用的術(shù)語“烷氧基亞氨基”指本文中定義的烷氧基通過本文定義的亞氨基與母體分子部分連接。烷氧基亞氨基的代表性實例包括但不限于乙氧基(亞氨基)甲基和甲氧基(亞氨基)甲基。
本文中使用的術(shù)語“烷氧基磺?；敝副疚闹卸x的烷氧基通過本文定義的磺酰基與母體分子部分連接。烷氧基磺酰基的代表性實例包括但不限于甲氧基磺?；?、乙氧基磺?；捅趸酋；?。
本文中使用的術(shù)語“烷基”指含1-10個碳原子(優(yōu)選1、2、3、4、5或6個碳)的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文中使用的術(shù)語“烷基氨基”指本文中定義的烷基通過NH基團與母體分子部分連接。烷基氨基的代表性實例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基和丁基氨基。
本文中使用的術(shù)語“烷基羰基”指本文中定義的烷基通過本文定義的羰基與母體分子部分連接。烷基羰基的代表性實例包括但不限于甲基羰基、乙基羰基、異丙基羰基、正丙基羰基等。
術(shù)語“亞烷基”指由1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴產(chǎn)生的二價基團。亞烷基的代表性實例包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
本文中使用的術(shù)語“烷基磺?；敝副疚闹卸x的烷基通過本文定義的磺酰基與母體分子部分連接。烷基磺酰基的代表性實例包括但不限于甲基磺?；鸵一酋；?。
本文中使用的術(shù)語“炔基”指含2-10個碳原子(優(yōu)選2、3、4或5個碳)并且包含至少1個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性實例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文中使用的術(shù)語“酰氨基”指通過本文中定義的羰基與母體分子部分連接的氨基、烷基氨基或二烷基氨基。酰氨基的代表性實例包括但不限于氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基和乙基甲基氨基羰基。
本文使用的術(shù)語“氨基”指-NH2基團。
本文中使用的術(shù)語“芳基”指單環(huán)烴芳環(huán)系。芳基的代表性實例包括但不限于苯基。
本發(fā)明的芳基被獨立選自以下的0、1、2、3、4或5個取代基取代?；ⅤＱ趸?、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亞氨基、烷氧基磺?；⑼榛?、烷基羰基、烷基磺?；⑷不?、酰氨基、羧基、氰基、環(huán)烷基羰基、甲?；?、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、硫代烷氧基、NRARB和(NRARB)磺酰基。
本文使用的術(shù)語“芳基烷基”指如本文定義的芳基通過如本文定義的烷基連接母體分子部分。芳基烷基的代表性實例包括但不限于芐基、2-苯乙基和3-苯丙基。
本文中使用的術(shù)語“羰基”指-C(＝O)-基團。
本文中使用的術(shù)語“羧基”指-CO2H基團，其可被保護為酯基-CO2-烷基。
本文中使用的術(shù)語“氰基”指-CN基團。
本文中使用的術(shù)語“氰基苯基”指通過苯基連接母體分子部分的-CN基團，其包括但不限于4-氰基苯基、3-氰基苯基和2-氰基苯基。
本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基”指含3-8個碳的飽和環(huán)烴基團。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
本發(fā)明的環(huán)烷基被0、1、2、3或4個取代基取代，所述取代基選自?；?、酰氧基、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亞氨基、烷基、炔基、酰氨基、羧基、氰基、亞乙二氧基、甲酰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、亞甲二氧基、氧代、硫代烷氧基和-NRARB。
本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基羰基”指如本文定義的環(huán)烷基通過如本文定義的羰基連接母體分子部分。環(huán)烷基羰基的代表性實例包括但不限于環(huán)丙基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基和環(huán)庚基羰基。
本文中使用的術(shù)語“二烷基氨基”指兩個獨立的如本文定義的烷基通過氮原子連接母體分子部分。二烷基氨基的代表性實例包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基和丁基甲基氨基。
本文中使用的術(shù)語“氟”指-F。
本文中使用的術(shù)語“氟烷氧基”指至少一個如本文定義的氟烷基通過如本文定義的氧基連接母體分子部分。氟烷基的代表性實例包括但不限于三氟甲氧基(CF3O)和二氟甲氧基(CHF2O)。
本文中使用的術(shù)語“氟烷基”指至少一個如本文定義的氟基基團通過如本文定義的烷基連接母體分子部分。氟烷基的代表性實例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基和2，2，2-三氟乙基。
本文中使用的術(shù)語“甲?；敝?C(O)H基團。
本文中使用的術(shù)語“鹵代”或“鹵素”指Cl、Br、I或F。
本文中使用的術(shù)語“鹵代烷氧基”指至少一個如本文定義的鹵素通過如本文定義的烷氧基連接母體分子部分。鹵代烷氧基的代表性實例包括但不限于2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文中使用的術(shù)語“鹵代烷基”指至少一個如本文定義的鹵素通過如本文定義的烷基連接母體分子部分。鹵代烷基的代表性實例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文中使用的術(shù)語“雜芳基”指含有一個或多個雜原子的芳環(huán)或其互變異構(gòu)體，所述雜原子獨立選自氮、氧或硫。這樣的環(huán)可為如本文進(jìn)一步描述的單環(huán)或雙環(huán)。雜芳環(huán)通過碳原子或氮原子與母體分子部分連接，或與L2或L3連接，其中L2和L3在式(I)中定義。
本文中使用的術(shù)語“單環(huán)雜芳基”或“5-或6-元雜芳環(huán)”指含有1、2、3或4個雜原子的5-或6-元芳環(huán)或其互變異構(gòu)體，所述雜原子獨立選自氮、氧或硫。這樣的環(huán)的實例包括但不限于其中一個碳被O或S原子置換的環(huán)；1、2或3個N原子以適宜的方式排列得到的芳環(huán)；或其中環(huán)中的兩個碳原子被1個O或S原子和1個N原子置換的環(huán)。這樣的環(huán)可包括但不限于其中1-4個環(huán)碳原子被氮原子置換的6元芳環(huán)，在環(huán)中含有硫、氧或氮的5元環(huán)；含有1-4個氮原子的5元環(huán)；和含有氧或硫和1-3個氮原子的5元環(huán)。5-至6-元雜芳環(huán)的代表性實例包括但不限于呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、[1，2，3]噻二唑基、[1，2，3]噁二唑基、噻唑基、噻吩基、[1，2，3]三嗪基、[1，2，4]三嗪基、[1，3，5]三嗪基、[1，2，3]三唑基和[1，2，4]三唑基。
本文中使用的術(shù)語“雙環(huán)雜芳基”或“8-至12-元雙環(huán)雜芳環(huán)”指含至少3個雙鍵的8-、9-、10-、11-或12-元雙環(huán)芳環(huán)，其中環(huán)的原子包含一個或多個雜原子，所述雜原子獨立選自氧、硫和氮。雙環(huán)雜芳環(huán)的代表性實例包括吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、萘啶基、噌啉基、噻吩并[2，3-d]咪唑、噻吩并[3，2-b]吡啶基和吡咯并嘧啶基。
本發(fā)明的雜芳基無論是單環(huán)的還是雙環(huán)的，都可以被氫取代，或任選地被一個或多個獨立選自以下的取代基取代?；?、酰氧基、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亞氨基、烷氧基磺?；⑼榛?、烷基羰基、烷基磺酰基、酰氨基、羧基、氰基、環(huán)烷基、氟烷氧基、甲?；Ⅺu代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、烷基硫代、-NRARB和(NRARB)羰基。單環(huán)雜芳基或5-或6-元雜芳環(huán)被0、1、2、3、4或5個取代基取代。雙環(huán)雜芳基或8-至12-元雙環(huán)雜芳環(huán)被0、1、2、3、4、5、6、7、8或9個取代基取代。本發(fā)明的雜芳基可作為互變異構(gòu)體存在。
本文中使用的術(shù)語“雜環(huán)”指含有1、2、3、4或5個雜原子的4-至12-元單環(huán)或雙環(huán)，所述雜原子獨立選自氮、氧和硫，并還含有連接4個其它原子的至少1個碳原子或1個被氧代基團取代并連接2個其它原子的碳原子。4元和5元環(huán)可具有0個或1個雙鍵。6元環(huán)可具有0、1或2個雙鍵。7元和8元環(huán)可具有0、1、2或3個雙鍵。本發(fā)明的非芳族雜環(huán)基可通過碳原子或氮原子連接。非芳族雜環(huán)基可以互變異構(gòu)體形式存在。含氮雜環(huán)的代表性實例包括但不限于氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丙烷基(aziridinyl)、氮雜環(huán)辛烷基(azocanyl)、二氫噠嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氫噻唑基、二氫吡啶基和硫代嗎啉基。不含氮的非芳族雜環(huán)的代表性實例包括但不限于二噁烷基、二噻烷基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基和[1，3]二氧戊環(huán)基。
本發(fā)明的雜環(huán)被氫取代，或者任選地被0、1、2、3、4、5、6、7、8或9個取代基取代，所述取代基獨立選自酰基、酰氧基、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亞氨基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基磺?；Ⅴ０被?、芳基烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、氰基、甲?；Ⅺu代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、氧代、硫代烷氧基、-NRARB和(NRARB)磺?；?。
雜環(huán)基的其它實例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷-2-酮、氮雜環(huán)庚烷-2-酮、異二氫吲哚-1，3-二酮、(Z)-1H-苯并[e][1，4]二氮雜

-5(4H)-酮、噠嗪-3(2H)-酮、吡啶-2(1H)-酮、嘧啶-2(1H)-酮、嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮、吡咯烷-2-酮、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮、吡啶-4(1H)-酮、咪唑啉-2-酮、1H-咪唑-2(3H)-酮、哌啶-2-酮、四氫嘧啶-2(1H)-酮、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮、[1，2，4]噻二唑酮基、[1，2，5]噻二唑酮基、[1，3，4]噻二嗪酮基、[1，2，4]噁二唑酮基、[1，2，5]噁二唑酮基、[1，3，4]噁二嗪酮基和1，5-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜

-2-酮-基。
本文中使用的術(shù)語“羥基”指-OH基團。
本文中使用的術(shù)語“羥基烷基”指至少一個如本文定義的羥基，其通過如本文定義的的烷基連接母體分子部分。羥基烷基的代表性實例包括但不限于羥甲基、2-羥乙基、2-甲基-2-羥乙基、3-羥丙基、2，3-二羥基戊基和2-乙基-4-羥基庚基。
術(shù)語“羥基保護基”指在合成步驟中保護羥基免于進(jìn)行不需要的反應(yīng)的取代基。羥基保護基的實例包括但不限于甲氧基甲基、芐氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、芐基、三苯基甲基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、亞甲基乙縮醛、丙酮苯亞甲基乙縮醛、環(huán)狀原酸酯、甲氧基亞甲基、環(huán)狀碳酸酯和環(huán)狀硼酸酯。通過使含有羥基的化合物與堿如三乙胺和后述試劑反應(yīng)，將羥基保護基連接至羥基，所述試劑選自烷基鹵、三氟烷基酯、三烷基甲硅烷基鹵、三氟三烷基甲硅烷基酯、三氟芳基二烷基甲硅烷基酯或氯甲酸烷基酯、CH2I2或二鹵代硼酸酯，例如甲基碘、芐基碘、三氟三乙基甲硅烷基酯、乙酰氯、芐基氯或二甲基碳酸酯。還可以通過使含有羥基的化合物與酸和烷基乙縮醛反應(yīng)，將保護基連接到羥基上。
本文定義的術(shù)語“亞氨基”指-C(＝NH)-基團。
本文中使用的術(shù)語“巰基”指-SH基團。
本文中使用的術(shù)語“-NRARB”指通過氮原子與母體分子部分連接的RA和RB兩個基團。RA和RB獨立選自氫、烷基、?；图柞；?NRARB的代表性實例包括但不限于氨基、二甲基氨基、甲基氨基、乙?；被鸵阴；谆被?。
本文中使用的術(shù)語“(NRARB)烷基”指本文中定義的-NRARB基團，它通過本文中定義的烷基與母體分子部分連接。(NRARB)烷基的代表性實例包括但不限于2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(氨基)乙基、2-(乙基甲基氨基)乙基等。
本文中使用的術(shù)語“(NRARB)羰基”指本文中定義的-NRARB基團，它通過本文中定義的羰基與母體分子部分連接。(NRARB)羰基的代表性實例包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基等。
本文中使用的術(shù)語“(NRARB)磺?；敝副疚闹卸x的-NRARB基團，它通過本文中定義的磺?；c母體分子部分連接。(NRARB)磺?；拇硇詫嵗ǖ幌抻诎被酋；?、(甲基氨基)磺酰基、(二甲基氨基)磺?；?乙基甲基氨基)磺酰基。
本文中使用的術(shù)語“硝基”指-NO2基團。
本文使用的術(shù)語“氮保護基”指預(yù)計在合成步驟中保護氮原子免于進(jìn)行不需要的反應(yīng)的那些基團。氮保護基包括氨基甲酸酯、酰胺、N-芐基衍生物和亞胺衍生物。優(yōu)選的氮保護基為乙酰基、苯甲?；?、芐基、芐基氧基羰基(Cbz)、甲?；?、苯磺酰基、新戊酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁基乙酰基、三氟乙?；腿交谆?三苯甲基)。通過使含有胺基的化合物與堿如三乙胺和后述試劑反應(yīng)，將氮保護基連接至伯氨基或仲氨基，所述試劑選自烷基鹵、三氟烷基酯、二烷基酐(例如由(烷基-O)2C＝O代表)、二芳基酐(例如由(芳基-O)2C＝O代表)、酰基鹵、氯甲酸烷基酯或烷基磺酰鹵、芳基磺酰鹵或鹵代-CON(烷基)2(例如乙?；?、苯甲?；?、芐基溴、芐基氧基羰基氯、甲酰氟、苯磺酰氯、新戊酰氯、(叔丁基-O-C＝O)2O、三氟乙酸酐和三苯基氯甲烷。
本文中使用的術(shù)語“氧代”指(＝O)。
本文中使用的術(shù)語“磺?；敝?S(O)2-基團。
本文中使用的術(shù)語“硫代烷氧基”指本文中定義的烷基，它通過硫原子與母體分子部分連接。硫代烷氧基的代表性實例包括但不限于甲硫基、乙硫基和丙硫基。
本文中使用的術(shù)語“拮抗劑”包括并描述了單獨通過H3受體激動劑如組胺防止受體活化的化合物，還包括稱為“反向激動劑”的化合物。反向激動劑是這樣的化合物其不僅通過H3受體激動劑如組胺防止受體活化，而且抑制固有的H3受體活性。
本發(fā)明的化合物 本發(fā)明的化合物可具有如上所述的式(I)。
在式(I)的化合物中，R1和R2之一為式-L2-R6a-L3-R6b的基團。R1和R2的另一個基團選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、氰基和硫代烷氧基。優(yōu)選地，R1為-L2-R6a-L3-R6b，R2選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、氰基和硫代烷氧基。當(dāng)R1或R2之一為-L2-R6a-L3-R6b時，則另一個優(yōu)選為氫。
L2選自化學(xué)鍵、亞烷基、-O-、-C(＝O)-、-S-、-NH-、-N(R16)C(＝O)-、-C(＝O)N(R16)和-N(烷基)-。優(yōu)選L2為化學(xué)鍵。
L3選自化學(xué)鍵、亞烷基、-O-、-C(＝O)-、-S-、-N(R16)C(＝O)-、-C(＝O)N(R16)和-N(R15)-，其中R15選自氫、烷基、酰基、烷氧基羰基、氨基和甲?；?。優(yōu)選L3為化學(xué)鍵。
R6a選自5-至6-元雜芳環(huán)、氰基苯基、8-至12-元雙環(huán)雜芳環(huán)和4-至12-元雜環(huán)。R6a的5-至6-元雜芳環(huán)、8-至12-元雙環(huán)雜芳環(huán)和4-至12-元雜環(huán)可為取代的或未取代的。
R6b選自氫、5-至6-元雜芳環(huán)、芳環(huán)、8-至12-元雙環(huán)雜芳環(huán)以及4-至12-元雜環(huán)。R6b的5-至6-元雜芳環(huán)、芳環(huán)、8-至12-元雙環(huán)雜芳環(huán)和4-至12-元雜環(huán)可為取代的或未取代的。
適于R6a和R6b的5-至6-元雜芳環(huán)的具體實例包括但不限于呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、[1，2，3]噻二唑基、[1，2，3]噁二唑基、噻唑基、噻吩基、[1，2，3]三嗪基、[1，2，4]三嗪基、[1，3，5]三嗪基、[1，2，3]三唑基和[1，2，4]三唑基。優(yōu)選的5-至6-元雜芳環(huán)為例如嘧啶基、吡啶基和吡唑基。5-至6-元雜芳環(huán)各自獨立地未被取代，或者被如在本文(如實施例或定義)中描述的取代基取代。
適于R6a和R6b的8-至12-元雙環(huán)雜芳環(huán)的實例包括但不限于吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、萘啶基、噌啉基、噻吩并[2，3-d]咪唑、噻吩并[3，2-b]吡啶基和吡咯并嘧啶基。優(yōu)選的8-至12-元雙環(huán)雜芳環(huán)例如為苯并噻唑基和噻吩并[3，2-b]吡啶基。8-至12-元雙環(huán)雜芳環(huán)各自獨立地未被取代，或者被如在本文(如實施例或定義)中描述的取代基取代。
適于R6a和R6b的4-至12-元雜環(huán)的實例包括但不限于氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)辛烷基(azocanyl)、二氫噠嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氫噻唑基、二氫吡啶基、硫代嗎啉基、二噁烷基、二噻烷基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、[1，3]二氧戊環(huán)基、氮雜環(huán)丁-2-酮基、氮雜環(huán)庚烷-2-酮基、異二氫吲哚-1，3-二酮基、(Z)-1H-苯并[e][1，4]二氮雜

-5(4H)-酮基、噠嗪-3(2H)-酮基、吡啶-2(1H)-酮基、嘧啶-2(1H)-酮基、嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮基、吡咯烷-2-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、咪唑啉-2-酮基、1H-咪唑-2(3H)-酮基、哌啶-2-酮基、四氫嘧啶-2(1H)-酮基、[1，2，4]噻二唑酮基、[1，2，5]噻二唑酮基、[1，3，4]噻二嗪酮基、[1，2，4]噁二唑酮基、[1，2，5]噁二唑酮基、[1，3，4]噁二嗪酮基和1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基。優(yōu)選的4-至12-元雜環(huán)為氮雜環(huán)丁-2-酮基、氮雜環(huán)庚烷-2-酮基、噠嗪-3(2H)-酮基、吡咯烷-2-酮基和哌啶-2-酮基。所述雜環(huán)各自獨立地未被取代，或者被如在本文(如實施例或定義)中描述的取代基取代。
在一個優(yōu)選的實施方案中，基團R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為化學(xué)鍵；R6b為氫；L3為化學(xué)鍵；R6a選自5-或6-元雜芳環(huán)；而R2，、R3、R3a、R3b、R4、R5和L如前所述。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，基團R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為化學(xué)鍵；R6b為氫；L3為化學(xué)鍵；R6a選自8-至12-元雙環(huán)雜芳環(huán)；而R2、R3、R3a、R3b、R4、R5和L如前文所述。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，基團R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為化學(xué)鍵；R6b為氫；L3為化學(xué)鍵；R6a選自4-至12-元雜環(huán)；而R2、R3、R3a、R3b、R4、R5和L如前文所述。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，基團R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為化學(xué)鍵；R6b為氫；L3為化學(xué)鍵；R6a為噠嗪-3(2H)-酮基；而R2、R3、R3a、R3b、R4、R5和L如前文所述。
R3、R3a和R3b的每一個均各自獨立選自氫、烷基、三氟烷基、三氟烷氧基、烷氧基、鹵素、氰基和硫代烷氧基。優(yōu)選地，R3、R3a和R3b為氫，或者R3、R3a和R3b之一為鹵素，其余的為氫。優(yōu)選的鹵素為氟。
R4和R5各自獨立選自烷基、氟烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和環(huán)烷基?；蛘?，R4和R5與它們連接的氮原子一起形成下式的非芳環(huán)

或
R7、R8、R9和R10各自獨立選自氫、羥基烷基、氟烷基、環(huán)烷基和烷基。
Rx和Ry在每次出現(xiàn)時均獨立選自氫、羥基、羥基烷基、烷基、烷氧基、烷基氨基、氟和二烷基氨基。
優(yōu)選地，在式(a)基團中的至少一個碳被取代，使得R7、R8、R9或R10中的任一個，或Rx和Ry中的一個，不是氫。R7、R8、R9或R10在被取代時，其優(yōu)選的取代基為羥基烷基、氟烷基或烷基。優(yōu)選的烷基更具體地說為甲基。Rx或Ry在被取代時，其優(yōu)選的取代基為烷基、氟代或羥基。
R4和R5在一起形成非芳環(huán)時，其優(yōu)選式(a)的基團。R4和R5在與它們連接的氮原子一起形成式(a)的基團時，其優(yōu)選基團為(2R)-甲基吡咯烷或(2S)-甲基吡咯烷。
R11、R12、R13和R14各自獨立地選擇氫、羥基烷基、烷基和氟烷基。優(yōu)選地，選自R11、R12、R13和R14的至少3個取代基為氫。
Q選自O(shè)和S。Q的優(yōu)選原子為氧。
R4和R5在與它們連接的氮原子一起形成式(b)的基團時，其優(yōu)選基團為嗎啉基。
變量m為1-5的整數(shù)。
L為-[C(R16)(R17)]k，其中R16和R17在每次出現(xiàn)時均獨立地選自氫和烷基，而k為1、2或3。優(yōu)選地，k為1或2。
一個實施方案涉及式(II)的化合物
其中L、R1、R2、R3、R3a、R3b、R4和R5如前所述。
在式(II)的本發(fā)明化合物的一個優(yōu)選實施方案中，基團R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為化學(xué)鍵；R6b為氫；L3為化學(xué)鍵；R6a選自5-或6-元雜芳環(huán)或4-至12-元雜環(huán)；R4和R5與它們連接的氮原子一起形成由式(a)代表的4-至8-元非芳環(huán)，R2、R3、R3a、R3b和L如前所述。
另一個實施方案涉及式(III)的化合物
其中L、R1、R2、R3、R3a、R3b、R4和R5如前所述。
在式(III)的本發(fā)明化合物的一個優(yōu)選實施方案中，基團R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為化學(xué)鍵；R6b為氫；L3為化學(xué)鍵；R6a選自5-或6-元雜芳環(huán)或4-至12-元雜環(huán)，R4和R5與它們連接的氮原子一起形成由式(a)代表的4-至8-元非芳環(huán)，R2、R3、R3a、R3b和L如前所述。
在本發(fā)明范圍內(nèi)設(shè)想的化合物的具體實例包括但不限于以下化合物 4′-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈； 4′-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈； 4′-((1R，2R)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈； 4′-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈； 4′-{(1S，2S)-2-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]環(huán)丙基}-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈； 5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶； 2-甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶； 2，6-二甲基-3-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]吡啶； 2-甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]吡啶； 5-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶； 5-[4-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶； 5-[4-((1R，2R)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶； 2，4-二甲氧基-5-[4-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶； 2，4-二甲氧基-5-[4-((1R，2R)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶； 2，4-二甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶； 2，4-二甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶； 2-[4-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮； 2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮； 2-甲基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]-1，3-苯并噻唑； 1，3，5-三甲基-4-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]-1H-吡唑； 2，6-二甲基-3-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]吡啶； N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶-5-胺； 4′-((1R，2S)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈； 4′-((1S，2R)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈； 4′-[(反式)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)環(huán)丙基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈； N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]-5-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺； N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]異煙酰胺； 2-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮； 1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]哌啶-2-酮； 1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮； 1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]吡咯烷-2-酮； 1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]氮雜環(huán)丁-2-酮； 1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]氮雜環(huán)丁-2-酮； 1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮； 1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]哌啶-2-酮； 1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]吡咯烷-2-酮； N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]乙酰胺；和 N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。
可按照本文描述的方法和流程制備以下的化合物 5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{4-[(反式)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)環(huán)丙基]苯基}吡啶； 4′-{(1S，2R)-2-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]環(huán)丙基}-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈； 4′-((1S，2R)-2-{2-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]乙基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈； 4′-((1S，2R)-2-{2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]乙基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈； 4′-[(1S，2R)-2-(2-氮雜環(huán)庚-1-基乙基)環(huán)丙基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈； 和 4′-[(1S，2R)-2-(2-嗎啉-4-基乙基)環(huán)丙基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈。
更優(yōu)選的實施方案為選自以下的化合物 2-甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶； 2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮；和 2-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮，或其鹽。
另一個更優(yōu)選的實施方案涉及化合物2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮或其鹽。
本發(fā)明的化合物按照ACD/ChemSketch 5.01版(由AdvancedChemistry Development，Inc.，Toronto，ON，Canada開發(fā))來命名，或者給予符合ACD命名法的名稱；或者，使用ChemDraw(Cambridgesoft)對化合物命名。根據(jù)結(jié)構(gòu)確定化合物名稱以及由給定化學(xué)名稱確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的行為是本領(lǐng)域一般技術(shù)人員熟知的。
本發(fā)明化合物可作為其中存在不對稱或手性中心的立體異構(gòu)體存在。根據(jù)手性碳原子周圍的取代基的構(gòu)型，這些立體異構(gòu)體為“R”或“S”。本文中使用的術(shù)語“R”和“S”為IUPAC 1974 Recommendationsfor Section E，F(xiàn)undamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976，4513-30定義的構(gòu)型。本發(fā)明構(gòu)思了各種立體異構(gòu)體及其混合物，它們明確地包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。立體異構(gòu)體包括對映體和非對映體以及對映體或非對映體的混合物。本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體可由含不對稱中心或手性中心的市售起始原料合成制備，或通過制備外消旋化合物后繼之以本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的拆分來制備。這些拆分方法示例于(1)按Furniss，Hannaford，Smith和Tatchell，“Vogel′sTextbook of Practical Organic Chemistry”，第5版(1989)，LongmanScientific & Technical，Essex CM20 2 JE，England中所述，將對映體的混合物與手性助劑連接，通過重結(jié)晶或色譜分離得到的非對映體混合物，從助劑中任選釋出旋光純產(chǎn)物，或(2)直接在手性層析柱上分離旋光對映體混合物，或(3)分級重結(jié)晶方法。
本發(fā)明的化合物可以作為順式或反式異構(gòu)體存在，其中環(huán)上的取代基可以這樣的方式連接它們彼此相對在環(huán)的同一側(cè)(順式)，或彼此相對在環(huán)的相對側(cè)(反式)。例如，環(huán)丁烷和環(huán)己烷可以順式或反式構(gòu)型存在，并可以作為單個異構(gòu)體或者順式和反式異構(gòu)體的混合物存在。本發(fā)明化合物的單個順式或反式異構(gòu)體可以由市售起始原料使用選擇性有機轉(zhuǎn)換合成制備，或者通過純化順式和反式異構(gòu)體的混合物以單個異構(gòu)體形式制備。這些方法對本領(lǐng)域一般技術(shù)人員而言是眾所周知的，可包括通過重結(jié)晶或色譜分離異構(gòu)體。
應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的化合物可以具有互變異構(gòu)體形式以及幾何異構(gòu)體，這些也構(gòu)成了本發(fā)明的一個方面。還要理解的是，本發(fā)明的化合物可作為同位素存在，其中原子可具有不同重量；例如，氫、氘和氚，或者12C、11C和13C，或者19F和18F。
制備本發(fā)明化合物的方法 以下合成流程和方法闡述了可制備本發(fā)明化合物的手段，結(jié)合這些合成流程和方法可以更好地理解本發(fā)明的化合物。
已用于以下流程和實施例描述的縮寫為Ac代表乙?；?；atm代表大氣；AIBN代表2，2’-氮雜雙(2-甲基丙腈)；BINAP代表2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘；Boc代表丁氧基羰基；Bu代表丁基；dba代表二亞芐基丙酮；DBU代表1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM代表二氯甲烷；DIBAL-H代表二異丁基氫化鋁；DMAP代表4-(N，N-二甲基氨基)吡啶；DME代表1，2-二甲氧基乙烷；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亞砜；dppf代表1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵；EDTA代表乙二胺四乙酸；Et代表乙基；EtOH代表乙醇；EtOAc代表乙酸乙酯；HpLC代表高壓液相層析；IPA代表異丙醇；IPAC或IPAc代表乙酸異丙酯；LDA代表二異丙基酰胺鋰；NBS代表N-溴代琥珀酰亞胺；NIS代表N-碘代琥珀酰亞胺；Me代表甲基；MeOH代表甲醇；Ms代表甲磺?；籑TBE代表叔丁基甲酯；Pd代表鈀；Ph代表苯基；tBu代表叔丁基；TE緩沖液代表Tris和EDTA緩沖液的組合；TEA代表三乙胺；TFA代表三氟乙酸；THF代表四氫呋喃；Tris代表2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇；Ts代表對甲苯磺?；?；rt代表“室溫”或適宜地在15-40℃范圍內(nèi)的環(huán)境溫度。對于可由文獻(xiàn)中報告的描述獲得的或市售可得的化合物的標(biāo)識符，可以使用CAS編號；CAS編號是由美國化學(xué)協(xié)會(American Chemical Society)的化學(xué)文摘社(Chemical Abstracts Service)分配給化合物的識別號，對本領(lǐng)域一般技術(shù)人員而言是眾所周知的。
本發(fā)明的化合物可通過眾多合成方法制備。代表性的方法示于但不限于流程1-7。
流程1
可如在流程1中所述制備式(13)和(14)的化合物，其中R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定義，R1為-L2-R6a-L3-R6b，R2為氫、烷基、烷氧基、鹵素、氰基或硫代烷氧基，其中L2為化學(xué)鍵、-N(H)、-N(烷基)、-O-或-S-，R6a、L3和R6b如在式(I)中定義?？捎眠€原劑(例如但不限于DIBAL)還原購買的或使用本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知的方法制備的式(1)的酯(其中R為低級烷基，X為Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯)，產(chǎn)生式(2)的烯丙醇?？砂凑誂.Charette，J.Org.Chem.1998的方法將式(2)的烯丙醇轉(zhuǎn)變?yōu)槭?5)和(6)的環(huán)丙醇?？山?jīng)由被稱為Swern氧化的反應(yīng)用例如但不限于DMSO和草酰氯的試劑氧化式(5)和(6)的環(huán)丙醇，產(chǎn)生式(7)和(8)的醛。描述該方法的參考文獻(xiàn)可參見Tidwell，Thomas T.Organic Reactions(New York)(1990)，39297-572及該文中提及的參考文獻(xiàn)?？稍谑?9)的胺存在下，用例如但不限于氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉的還原劑經(jīng)由被稱為還原胺化的反應(yīng)處理式(7)和(8)的醛，分別產(chǎn)生式(10)和(11)的胺。描述該方法的參考文獻(xiàn)可參見M.D.Bomann等，J.Org.Chem.，605995-5960(1995)；A.E.Moormann等，Synth.Commun.，23789-795(1993)；和A.Pelter等，J.Chem.Soc，PT I，4717-720(1984)；A.F.Abdel-Magid等，J.Org.Chem.1996，61，3849-3862。
可使用Suzuki反應(yīng)分別將式(10)和(11)的胺轉(zhuǎn)變?yōu)槭?13)和(14)的化合物，其中R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定義，R2為氫、烷基、烷氧基、鹵素、氰基或硫代烷氧基，R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為化學(xué)鍵，R6a和L3以及R6b如在式(I)中定義。在此Suzuki反應(yīng)中，式(13)和(14)的胺(其中X為三氟甲磺酸酯、I、Br或Cl)可與式(12)的硼酸或硼酸酯(其中R101為氫或烷基)、金屬催化劑(例如但不限于二乙酸鈀或Pd(PPh3)4)、任選地混合加入的諸如2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯或三(2-呋喃基)膦的Pd配體和堿(例如但不限于0.2M K3PO4或碳酸鈉水溶液)反應(yīng)。
或者，可以在Suzuki反應(yīng)中使用頻哪醇硼烷試劑代替式(12)的硼酸或硼酸酯，所述頻哪醇硼烷試劑例如但不限于由式(12a)代表的那些。描述這類可用于Suzuki反應(yīng)方法的試劑的制備和使用的參考文獻(xiàn)可參見N.Miyaura等，Chem.Rev.952457(1995)和該文中提及的參考文獻(xiàn)。
有許多芳基、雜芳基以及雜環(huán)硼酸和硼酸酯，它們市售可得，或者可以如在合成有機化學(xué)的科學(xué)文獻(xiàn)中所述制備。用于合成式(I)化合物的硼酸和硼酸酯試劑的實例提供于但不限于在下表1和以下描述中所示的試劑。
表1 硼酸和硼酸酯試劑的實例 可通過(1)在加入烷基硼酸酯或頻哪醇硼酸酯后與有機鋰試劑進(jìn)行金屬交換或(2)與例如但不限于雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯(CAS#73183-34-3)的試劑交叉偶聯(lián)，由相應(yīng)的鹵化物或三氟甲磺酸酯制備式(12)和(12a)的硼酸或硼酸酯。描述第一種方法的參考文獻(xiàn)可參見B.T.O′Neill等，Organic Letters，24201(2000)；M.D.Sindkhedkar等，Tetrahedron，572991(2001)；W.C.Black等，J.Med.Chem.，421274(1999)；R.LLetsinger等，J.Amer.Chem.Soc.，81498-501(1959)；和F.I.Carroll等，J.Med.Chem.，442229-2237(2001)。描述第二種方法的參考文獻(xiàn)可參見T.Ishiyama等，Tetrahedron，579813-9816(2001)；T.Ishiyama等，J.Org.Chem.，607508-7510(1995)；和Takagi等，Tetrahedron Letters，435649-5651(2002)。
另一個制備硼酸和硼酸酯的方法是在O.Baudoin等，J.Org.Chem.，659268-9271(2000)中描述的反應(yīng)，其中芳基和雜芳基鹵或三氟甲磺酸酯與二烷基氧基硼烷如頻哪醇硼烷在三乙胺和乙酸鈀(II)的二噁烷溶液存在下反應(yīng)。
或者，可以使用其它偶聯(lián)方法，如Stille偶聯(lián)，在鈀源(例如三(二亞芐基丙酮)二鈀(CAS# 52409-22-0)或二乙酸鈀)和配體(例如三(2-呋喃基)膦(CAS # 5518-52-5)或三苯基胂)存在下，通過用式(R102)3SnR1(其中R102為烷基或芳基)的有機錫烷處理，分別由式(10)和(11)的胺制備式(13)和(14)的化合物，其中R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定義，R2為氫、烷基、烷氧基、鹵素、氰基或硫代烷氧基，R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為化學(xué)鍵，R6a、L3和R6b如在式(I)中定義。該反應(yīng)一般在諸如DMF的溶劑中于約25℃至約150℃的溫度進(jìn)行。這樣的方法描述于例如J.K.Stille Angew.Chem.Int.Ed.25508(1986)和T.N.Mitchell，Synthesis，803(1992)。
盡管許多市售可得的或在文獻(xiàn)中描述的錫烷支持Stille偶聯(lián)反應(yīng)(其中式(10)和(11)的化合物可被分別轉(zhuǎn)變?yōu)槭?13)和(14)的化合物)，但還有可能通過在鈀源如Pd(Ph3P)4存在下與式((R102)3Sn)2的六烷基二錫烷(其中R102為烷基或芳基)反應(yīng)，由芳基鹵、芳基三氟甲磺酸酯、雜芳基鹵和雜芳基三氟甲磺酸酯制備新錫烷。六烷基二錫烷的實例包括但不限于六甲基二錫烷(CAS # 661-69-8)。這樣的方法描述于例如Krische等，Helvetica Chimica Acta 81(11)1909-1920(1998)和Benaglia等，Tetrahedron Letters 384737-4740(1997)。可按照Stille條件所述，或例如按照A.F.Littke等，J.ofAmer.Chem.Soc.1246343-6348(2002)報告的條件，使這些試劑與(10)和(11)反應(yīng)，分別得到式(13)和(14)的化合物。
可通過在堿(例如但不限于叔丁醇鈉或碳酸銫)、金屬催化劑(例如但不限于銅金屬或CuI、二乙酸鈀)和任選地配體(例如但不限于BINAP或三-叔丁基膦)存在下，通過分別加熱式(10)和(11)的化合物與式H-R6aL3R6b的雜芳基或雜環(huán)(其中H為氮原子上的氫)，制備式(13)和(14)的化合物，其中R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定義，R2為氫、烷基、烷氧基、鹵素、氰基或硫代烷氧基，R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L3和R6b如在式(I)中定義，L2為化學(xué)鍵，R6a為通過氮連接至母體部分的含氮雜芳基或雜環(huán)。該反應(yīng)可在例如但不限于二噁烷、甲苯或吡啶的溶劑中進(jìn)行。描述這些方法的參考文獻(xiàn)可參見J.Hartwig等，Angew.Chem.Int.Ed.372046-2067(1998)；J.P.Wolfe等，Acc.Chem.Res.，13805-818(1998)；M.Sugahara等，Chem.Pharm.Bull.，45719-721(1997)；J.P.Wolfe等，J.Org.Chem.，651158-1174(2000)；F.Y.Kwong等，Org.Lett.，4581-584(2002)；A.Klapars等，J.Amer.Chem.Soc.，1237727-7729(2001)；B.H.Yang等，J.Organomet.Chem.，576125-146(1999)；和A.Kiyomori等，Tet.Lett.，402657-2640(1999)。
可通過在金屬催化劑(例如但不限于銅金屬或CuI、二乙酸鈀)任選地連同配體(例如但不限于BINAP或三-叔丁基膦)存在下，通過分別加熱式(10)和(11)的化合物與式H2N-R6a-L3-R6b或HN(烷基)-R6a-L3-R6b的化合物和堿(例如但不限于叔丁醇鈉或碳酸銫)，制備式(13)和(14)的化合物，其中R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定義，R2為氫、烷基、烷氧基、鹵素、氰基或硫代烷氧基，R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為-NH-或-N(烷基)-，R6a、R6b和L3如在式(I)中定義。該反應(yīng)可在例如但不限于二噁烷、甲苯或吡啶的溶劑中進(jìn)行。描述這些方法的參考文獻(xiàn)可參見J.Hartwig等，Angew.Chem.Int.Ed.372046-2067(1998)；J.P.Wolfe等，Acc.Chem.Res.，13805-818(1998)；J.P.Wolfe等，J.Org.Chem.，651158-1174(2000)；F.Y.Kwong等，Org.Lett.，4581-584(2002)；和B.HYang等，J.Organomet.Chem.，576125-146(1999)。
可通過在含金屬的催化劑(例如CuI或二乙酸鈀)存在下，使用堿(例如但不限于氫化鈉)，在諸如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中，通過分別加熱式(10)和(11)的化合物與式HOR6a-L3-R6b的化合物，制備式(13)和(14)的化合物，其中R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定義，R2為氫、烷基、烷氧基、鹵素、氰基或硫代烷氧基，R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為氧，R6a、L3和R6b如在式(I)中定義。描述這些方法的參考文獻(xiàn)可參見J.Hartwig等，Angew.Chem.Int.Ed.，372046-2067(1998)；K.E.Torraca等，J.Amer.Chem.Soc.，12310770-10771(2001)；S.Kuwabe等，J.Amer.Chem.Soc.，12312202-12206(2001)；K.E.Toracca等，J.Am.Chem.Soc.，12212907-12908(2000)；R.Olivera等，Tet.Lett.，414353-4356(2000)；J.-F.Marcoux等，J.Am.Chem.Soc.，11910539-10540(1997)；A.Aranyos等，J.Amer.Chem.Soc.，1214369-4378(1999)；T.Satoh等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，712239-2246(1998)；J.F.Hartwig，Tetrahedron Lett.，382239-2246(1997)；M.Palucki等，J.Amer.Chem.Soc.，1193395-3396(1997)；N.Haga等，J.Org.Chem.，61735-745(1996)；R.Bates等，J.Org.Chem.，474374-4376(1982)；T.Yamamoto等，Can.J.Chem.，6186-91(1983)；A.Aranyos等，J.Amer.Chem.Soc.，1214369-4378(1999)；和E.Baston等，Synth.Commun.，282725-2730(1998)。
在存在堿以及有或沒有金屬催化劑(例如CuI或二乙酸鈀)的情況下，在諸如二甲基甲酰胺或甲苯的溶劑中，可通過分別加熱式(10)和(11)的化合物與式HSR6a-L3-R6b的化合物，制備式(13)和(14)的化合物，其中R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定義，R2為氫、烷基、烷氧基、鹵素、氰基或硫代烷氧基，R1為L2-R6a-L3-R6b，其中L2為硫，R6a、L3和R6b如在式(I)化合物的定義一樣。描述這些方法的參考文獻(xiàn)可參見G.Y.Li等，J.Org.Chem.，668677-8681(2001)；Y.wang等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，11891-894(2001)；G.Liu等，J.Med.Chem.，441202-1210(2001)；G.Y.Li等，Angew.Chem.Int.Ed.，401513-1516(2001)；U.Schopfer等，Tetrahedron，573069-3074(2001)；和C.Palomo等，Tet.Lett.，411283-1286(2000)；A.Pelter等，Tet.Lett.，428391-8394(2001)；W.Lee等，J.Org.Chem.，66474-480(2001)；和A.Toshimitsu等，Het.Chem.，12392-397(2001)。
流程2
同樣，可如在流程2中所述，使用在流程1中概述的反應(yīng)條件(對于Suzuki反應(yīng)，只是用式(23)的硼酸或硼酸酯替換(12)以及用式(23a)的頻哪醇硼烷試劑代替(12a)，而對于Stille偶聯(lián)，只是用式(R102)3SnR2的有機錫烷替換(R102)3SnR1)，由式(15)的化合物(其中R為低級烷基，X為Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯)制備式(24)和(25)的化合物，其中，R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定義，R1為氫、烷基、烷氧基、鹵素、氰基或硫代烷氧基，R2為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為化學(xué)鍵，-N(H)、-N(烷基)、-O-或-S-，R6a、L3和R6b如式(I)中定義。描述Suzuki反應(yīng)方法的參考文獻(xiàn)可參見N.Miyaura等，Chem.Rev.952457(1995)和該文中提及的參考文獻(xiàn)。
流程3
可如在流程3中所述制備式(32)和(33)的化合物，其中R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定義；R1為-L2-R6a-L3-R6b，R2為氫、烷基、烷氧基、鹵素、氰基或硫代烷氧基，其中L2為化學(xué)鍵、-N(H)、-N(烷基)、-O-或-S-，R6a、L3和R6b如在式(I)中定義?？梢栽趬A(例如但不限于叔丁醇鉀)存在下，可用甲基三苯基碘化膦處理按照流程1的反應(yīng)條件由式(1)的酯(其中R為低級烷基)制備的式(24)和(25)的醛，分別得到式(26)和(27)的鏈烯。關(guān)于該方法的參考文獻(xiàn)可見于Johnson YlideChemistry，Academic PressNew York，1966和Hopps，H.B.；Biel，J.H.Aldrichimica Acta(1969)，2(2)，3-6。式(26)和(27)的鏈烯可以經(jīng)稱為硼氫化-氧化的反應(yīng)次序轉(zhuǎn)變?yōu)槭?28)和(29)的醇。可以在堿(例如但不限于碳酸鉀)存在下，用諸如但不限于三氟甲磺酸酐、甲苯磺酰氯或甲磺酰氯的試劑處理式(28)和(29)的醇，分別得到對應(yīng)的三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。獲得的三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯可以任選地在堿(例如但不限于碳酸鉀或碳酸鈉)存在下用式(9)的胺處理，分別得到式(30)和(31)的胺?？梢允褂迷诹鞒?中描述的反應(yīng)條件將式(30)和(31)的化合物分別轉(zhuǎn)變?yōu)槭?32)和(33)的胺。
流程4
同樣，可如在流程4中所述，制備式(42)和(43)的化合物，其中，R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定義；R2為-L2-R6a-L3-R6b，R1為氫、烷基、烷氧基、鹵素、氰基或硫代烷氧基，其中L2為化學(xué)鍵，-N(H)、-N(烷基)、-O-或-S-，R6a、L3和R6b如式(I)中定義。使用如在流程3中描述的反應(yīng)條件(只是對于Suzuki反應(yīng)用式(12)的硼酸或硼酸酯替換(23)以及用式(12a)的頻哪醇硼烷試劑代替(23a)，而對于Stille偶聯(lián)，只是用式(R102)3SnR2的有機錫烷替換(R102)3SnR1)，可將式(15)的酯(其中R為低級烷基，X為Br、Cl或I)轉(zhuǎn)變?yōu)槭?42)和(43)的胺。
流程5
可如在流程5中所述，制備式(46)和(47)的化合物，其中，R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定義；R2為氫、烷基、烷氧基、鹵素、氰基或硫代烷氧基；R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為化學(xué)鍵，-N(H)、-N(烷基)、-O-或-S-，R6a、L3和R6b如在式(I)中定義。根據(jù)流程3，可將式(1)的酯(其中R為低級烷基，X為Br、Cl或I)轉(zhuǎn)變?yōu)槭?28)和(29)的醇。可在堿如三乙胺存在下，通過例如但不限于DMSO和草酰氯的試劑經(jīng)由稱為Swern氧化的反應(yīng)氧化式(28)和(29)的醇，得到式(44)和(45)的醛?？墒褂迷诹鞒?中描述的將式(24)和(25)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?32)和(33)的化合物的反應(yīng)條件，將式(44)和(45)的醛分別轉(zhuǎn)變?yōu)槭?46)和(47)的胺。
流程6
同樣，可如在流程6中所述，制備式(50)和(51)的化合物，其中，R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定義；R1為氫、烷基、烷氧基、鹵素、氰基或硫代烷氧基；R2為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為化學(xué)鍵，-N(H)、-N(烷基)、-O-或-S-，R6a、L3和R6b如在式(I)中定義。如在流程4中所述，可將式(15)的酯(其中R為低級烷基，X為Br、Cl或I)轉(zhuǎn)變?yōu)槭?38)和(39)的醇?？赏ㄟ^例如但不限于DMSO和草酰氯的試劑經(jīng)由稱為Swern氧化的反應(yīng)氧化式(38)和(39)的醇，分別得到式(48)和(49)的醛?？墒褂迷诹鞒?中描述的將式(38)和(39)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?42)和(43)的化合物的反應(yīng)條件，將式(48)和(49)的醛分別轉(zhuǎn)變?yōu)槭?50)和(51)的胺。
流程7
可以購買或如在流程7中所述制備式(1)的酯，其中X為I、Br或Cl或羥基；R為低級烷基；R3、R3a和R3b如在式(I)中定義；R2為氫、烷基、烷氧基、鹵素、氰基或硫代烷氧基。可在鈀源(例如二氯雙(三苯基膦)鈀(CAS# 13965-03-2)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(CAS#52409-22-0)或二乙酸鈀)和配體(例如三(2-呋喃基)膦(CAS# 5518-52-5)或三苯基膦)存在下，在諸如DMF的溶劑中，于25-150℃用丙烯酸乙酯處理式(52)的鹵化物(其中Y為I、Br或三氟甲磺酸酯(通過用三氟甲磺酸酐處理苯酚制備))，得到式(1)的酯。
或者，可通過式(53)的取代的苯甲醛經(jīng)Wittig反應(yīng)制備式(1)的酯，Wittig反應(yīng)是有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。描述這些方法的參考文獻(xiàn)可參見S.Li等，Chemische Berichte，1231441-1442(1990)；T.Kauffmann等，Tetrahedron Lett.，225031-5034(1981)。
同樣，可購買或如在流程7中所述制備式(15)的酯，其中X為I、Br或Cl或羥基；R為低級烷基；R3、R3a和R3b如在式(I)中定義；R1為氫、烷基、烷氧基、鹵素、氰基或硫代烷氧基。
可通過有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法分離和純化本發(fā)明的化合物和中間體。如在例如Longman Scientific & Technical，EssexCM202 JE，England出版的Furniss，Hannaford，Smith和Tatchell的“Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry”，第5版(1989)中所述，分離和純化化合物的常規(guī)方法的實例可包括但不限于在固體支持體(例如硅膠、氧化鋁或用烷基硅烷基衍生的二氧化硅)上層析、通過在高溫或低溫下重結(jié)晶加任選地用活性碳預(yù)處理、薄層層析、在不同壓力下蒸餾、真空升華和研磨。
本發(fā)明的化合物含至少1個堿性氮，因而可通過用酸處理該化合物，形成所需的該化合物的鹽。適于所述反應(yīng)的酸的實例包括但不限于酒石酸、乳酸、琥珀酸以及扁桃酸、苯基乳酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、碳酸、富馬酸、馬來酸、葡糖酸、乙酸、丙酸、水楊酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、檸檬酸或羥丁酸、樟腦磺酸、蘋果酸、苯乙酸、天冬氨酸、谷氨酸等。
本發(fā)明的組合物 本發(fā)明還提供包含與藥學(xué)上可接受的載體組合的、治療有效量的式(I)化合物的藥物組合物。該組合物包含與一種或多種無毒的藥學(xué)上可接受的載體一起配制的本發(fā)明化合物。可將藥物組合物配制為以固體或液體形式口服給藥、腸胃外注射或直腸給藥。
本文中使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”指無毒惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包囊物質(zhì)或任何類型的制劑輔料?？捎米魉帉W(xué)上可接受的載體物質(zhì)的某些實例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；黃蓍膠粉末；麥芽；明膠；滑石粉；可可脂和栓劑蠟；油，例如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇；例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏液；乙醇和磷酸鹽緩沖液，和其它無毒可配伍的潤滑劑，例如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和增香劑(perfuming agent)，根據(jù)制劑領(lǐng)域技術(shù)人員的判斷，組合物中還可以存在防腐劑和抗氧劑。
可通過口、直腸、腸胃外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(如通過粉末、軟膏和滴劑)、含服或口腔或鼻腔噴霧給予人和其它哺乳動物本發(fā)明的藥物組合物。本文中使用的術(shù)語“腸胃外”指給藥模式，它們包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸注。
腸胃外注射的藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的無菌水性或非水性溶液、分散液、混懸液或乳液和用于再制備為無菌注射液或分散液的無菌粉末。適宜的水和非水載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等及其適宜的混合物)、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機酯，例如油酸乙酯或其適宜的混合物。例如，可利用包衣(如卵磷脂)，在分散液的情況下通過維持需要的粒徑和使用表面活性劑維持組合物的適當(dāng)流動性。
這些組合物還可含有助劑，例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑?？赏ㄟ^各種抗菌劑和抗真菌劑，例如尼泊金酯類、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，確保防止發(fā)生微生物作用。也可能需要包含等滲劑，例如糖、氯化鈉等?？衫醚舆t吸收劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，制備延長吸收的注射藥物形式。
在某些情況下，為延長藥物的作用，時常需要減緩從皮下或肌內(nèi)注射藥物的吸收。這可通過使用水溶性差的結(jié)晶或無定形物質(zhì)的液體混懸液實現(xiàn)。這樣，藥物的吸收速度就取決于其溶出速度，反過來，溶出速度又可能取決于結(jié)晶大小和結(jié)晶形式。或者，可通過將藥物溶于或懸浮于油性溶媒實現(xiàn)腸胃外給藥的藥物形式的延遲吸收。
除活性化合物外，混懸液還可以含懸浮劑，例如乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨糖醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)、皂土、瓊脂-瓊脂、黃蓍膠及其混合物。
如有需要和為更有效的分布，可將本發(fā)明化合物加入緩釋或靶向遞藥系統(tǒng)，例如聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和微球體?？赏ㄟ^例如除菌過濾器過濾或通過以無菌固體組合物的形式(臨用前可溶于無菌水或某些其它無菌注射介質(zhì))加入滅菌劑將它們滅菌。
通過在可生物降解的聚合物(例如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成藥物微囊基質(zhì)制備注射貯庫劑型。根據(jù)藥物與聚合物的比例和使用的具體聚合物的性質(zhì)，可控制藥物的釋放速度。其它可生物降解的聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通過將藥物截留在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中制備貯庫注射制劑。
可通過例如除菌過濾器過濾或通過以臨用前可溶于或分散于無菌水或其它無菌注射介質(zhì)的無菌固體組合物的形式加入滅菌劑將注射制劑滅菌。
可按照已知技術(shù)，用適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制注射制劑，例如無菌注射水或油混懸液。無菌注射制劑還可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液、混懸液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？山邮艿娜苊胶涂墒褂玫娜軇┲杏兴?、林格氏液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發(fā)性油通常用作溶劑和懸浮介質(zhì)。為此，可使用包括合成單甘油酯或雙甘油酯的任何溫和的不揮發(fā)性油。另外，使用諸如油酸的脂肪酸制備注射液。
口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在此類固體劑型中，將一種或多種本發(fā)明化合物與至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的載體(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)和/或以下物質(zhì)混合a)填充劑或填料，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水楊酸；b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)濕潤劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，例如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；g)濕潤劑，例如單硬脂酸鯨蠟醇酯和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，例如高嶺土和皂土；和i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。就膠囊劑、片劑和丸劑而言，劑型中還可含緩沖劑。
使用乳糖以及高分子量聚乙二醇，相似類型的固體組合物也可在填充軟和硬明膠膠囊中用作填充劑。
可用包衣和殼，例如腸溶包衣和藥劑領(lǐng)域中熟知的其它包衣料制備片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒劑的固體劑型。它們可任選含遮光劑，并且還可為這樣的組合物它們僅在腸道的某一部分以延遲方式釋放或優(yōu)先釋放活性成分。用于延遲緩釋活性藥物的物質(zhì)的實例可包括高分子物質(zhì)和蠟。
優(yōu)選用于直腸或陰道給藥的組合物是栓劑，其可通過將本發(fā)明化合物與適宜的非刺激性載體(例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混和制備，這些載體在環(huán)境溫度下是固體，但在體溫下是液體，因而在直腸或陰道腔內(nèi)融化，并釋放活性化合物。
用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、微乳劑、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑；增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉子油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、篦麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑外，口服組合物還可包括助劑，例如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和增香劑。
局部或透皮給予本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、粉末劑、溶液劑、噴霧劑、吸入劑或貼劑。在無菌條件下，將需要的本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的載體和任何需要的防腐劑或可能需要的緩沖劑混和。眼用制劑、滴耳劑、眼用軟膏、粉末劑和溶液也應(yīng)在本發(fā)明范圍內(nèi)。
除本發(fā)明的活性化合物外，軟膏劑、糊劑、霜劑和凝膠劑可含動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、皂土、硅酸、滑石粉和氧化鋅或其混合物。
除本發(fā)明活性化合物外，粉末劑和噴霧劑可含乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑還可另外含有常用的拋射劑，例如氯氟烴類。
也可以脂質(zhì)體的形式給予本發(fā)明化合物。如本領(lǐng)域已知的那樣，脂質(zhì)體一般源自磷脂或其它脂質(zhì)物質(zhì)。由分散在水性介質(zhì)中的單層或多層水合液晶形成脂質(zhì)體?？墒褂媚軌蛐纬芍|(zhì)體的任何無毒的、生理上可接受并可代謝的脂。除本發(fā)明活性化合物外，本發(fā)明的脂質(zhì)體形式的組合物可含穩(wěn)定劑、防腐劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)是分別或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。
本領(lǐng)域中已知形成脂質(zhì)體的方法。參見，例如Prescott編輯的Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.，(1976)，第33頁以及下列等。
局部給予本發(fā)明化合物的劑型包括粉末劑、噴霧劑、軟膏劑和吸入劑。在無菌條件下，將活性化合物與藥學(xué)上可接受的載體和任何需要的防腐劑和可能需要的緩沖劑及拋射劑混和。眼用制劑、眼用軟膏、粉末劑和溶液也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的范圍還包括含有本發(fā)明化合物的含水液體組合物。
本發(fā)明化合物可以由無機或有機酸衍生的藥學(xué)上可接受的鹽、酯或酰胺的形式使用。本文使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺”指式(I)化合物的羧酸鹽、氨基酸加成鹽、兩性離子、酯和酰胺，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，它們適用于與人和低等動物的組織接觸，而無不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激、過敏反應(yīng)等，符合合理的利益/風(fēng)險比，并在它們的預(yù)定應(yīng)用中是有效的。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人或低等動物的組織接觸而無不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激、過敏反應(yīng)等且符合合理的利益/風(fēng)險比的那些鹽。本領(lǐng)域中熟知藥學(xué)上可接受的鹽?？稍谧詈蠓蛛x和純化本發(fā)明化合物期間或通過使游離堿官能團與適宜的有機酸反應(yīng)原位制備所述鹽。
代表性的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油基磷酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(伊西酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味素鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。優(yōu)選的本發(fā)明化合物的鹽為酒石酸鹽和鹽酸鹽。
可用于形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸的實例包括諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸的無機酸，以及諸如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸的有機酸。
可在最后分離和純化本發(fā)明化合物期間，通過使含羧酸的部分與適宜的堿(例如藥學(xué)上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)反應(yīng)，或與氨或有機伯、仲或叔胺反應(yīng)，原位制備堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于基于堿金屬或堿土金屬的陽離子，例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等，和無毒的季銨和胺陽離子，包括銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等?？捎糜谛纬蓧A加成鹽的其它代表性的有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
另外，可以用諸如低級烷基鹵的試劑(例如氯化、溴化和碘化甲烷、乙烷、丙烷和丁烷)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、長鏈鹵(例如癸酰、月桂酰、肉豆蔻酰和硬脂酰氯、溴和碘)、芳基烷基鹵(例如芐基溴或苯乙基溴)等季銨化堿性含氮基團。由此獲得水溶性或油溶性或分散性產(chǎn)物。
本文中使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的酯”指在體內(nèi)水解的本發(fā)明化合物的酯，包括那些容易在人體中分解而留下母體化合物或其鹽的那些酯。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的無毒酯的實例包括C1至C6烷基酯和C5至C7環(huán)烷基酯，但優(yōu)選C1-至-C4烷基酯?？砂凑粘Ｒ?guī)方法制備式(I)化合物的酯。例如，可通過使含羥基的化合物與酸和烷基羧酸如乙酸反應(yīng)，或與酸和芳基羧酸如苯甲酸反應(yīng)，使這些酯與羥基連接。對含羧酸基團的化合物而言，可通過使化合物與堿(例如三乙胺)和烷基鹵、烷基三氟甲磺酸酯反應(yīng)，例如與甲基碘、芐基碘、環(huán)戊基碘反應(yīng)，由含羧酸基團的化合物制備藥學(xué)上可接受的酯。它們也可通過使含羧酸基團的化合物與酸(例如鹽酸)和醇(例如甲醇或乙醇)反應(yīng)制備。
本文中所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的酰胺”指無毒的、由氨、C1-至-C6烷基伯胺和C1-至-C6二烷基仲胺衍生的本發(fā)明酰胺。就仲胺而言，胺也可以為含1個氮原子的5元或6元雜環(huán)的形式。優(yōu)選由氨、C1-至-C3烷基伯酰胺和C1-至-C2二烷基仲酰胺衍生的酰胺?？砂凑粘Ｒ?guī)方法制備式(I)化合物的酰胺?？赏ㄟ^使含氨基的化合物與烷基酸酐、芳基酸酐、酰鹵或芳酰鹵反應(yīng)，由含伯胺或仲胺基團的化合物制備藥學(xué)上可接受的酰胺。就含羧酸基團的化合物而言，可通過使含羧酸基團的化合物與堿(例如三乙胺)、脫水劑(例如二環(huán)己基碳二亞胺或羰基二咪唑)和烷基胺、二烷基胺反應(yīng)，例如與甲胺、二乙胺、哌啶反應(yīng)，由該化合物制備藥學(xué)上可接受的酯。也可通過使該化合物與酸(例如硫酸)和烷基羧酸如乙酸反應(yīng)，或在脫水條件下，如在加入分子篩的情況下，與酸和芳基羧酸如苯甲酸反應(yīng)制備它們。組合物可含藥學(xué)上可接受的前藥形式的本發(fā)明化合物。
本文中使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的前藥”或“前藥”代表本發(fā)明化合物的那些前藥，它們在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人和低等動物的組織接觸，而無不適當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳?、過敏反應(yīng)等，符合合理的利益/風(fēng)險比，并在它們的預(yù)定應(yīng)用中有效。例如通過在血中水解，本發(fā)明前藥可在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為式(I)的母體化合物。在T.Higuchi和V.Stella的Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.SymposiumSeries，第14卷和在Edward B.Roche編輯的Bioreversible Carriers inDrug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)中提供詳盡的論述，所述文獻(xiàn)在此引入作為參考。
本發(fā)明包括化學(xué)合成的或通過體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物形成的藥物活性化合物。
本發(fā)明的方法 本發(fā)明的化合物和組合物可用于在人和動物中治療和預(yù)防某些疾病和障礙。作為本發(fā)明化合物在細(xì)胞中調(diào)節(jié)組胺-3受體作用的能力的一個重要結(jié)果，本發(fā)明所述化合物可影響人和動物中的生理過程。這樣，在本發(fā)明中描述的化合物和組合物可用于治療和預(yù)防由組胺-3受體調(diào)控的疾病和障礙。通常，可通過在哺乳動物中選擇性調(diào)控組胺-3受體，通過單獨或與作為治療方案組成部分的另一種活性藥物聯(lián)合給予本發(fā)明化合物或組合物，可以實現(xiàn)對這樣的疾病和障礙的治療或預(yù)防。
本發(fā)明的化合物(包括但不限于在實施例中例舉的那些)對組胺-3受體具有親和力，因此，本發(fā)明的化合物可用于治療和預(yù)防諸如以下的疾病或病癥注意缺陷多動障礙(ADHD)、注意缺陷、癡呆以及具有記憶、學(xué)習(xí)缺陷的疾病、精神分裂癥、精神分裂癥的認(rèn)知缺陷、精神病中的認(rèn)知缺陷和障礙、阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知障礙、癲癇癥、顛癇發(fā)作、過敏性鼻炎和哮喘、運動病、頭暈、梅尼埃爾病(Meniere’sdisease)、前庭障礙、眩暈、肥胖、糖尿病、II型糖尿病、X綜合征、胰島素抵抗綜合征、代謝綜合征、包括神經(jīng)痛在內(nèi)的疼痛、神經(jīng)病、睡眠障礙、嗜眠發(fā)作、病理性嗜睡、時差綜合癥、藥物濫用、心境改變、雙相性障礙、抑郁、強迫癥、圖雷特綜合征(Tourette’s syndrome)、帕金森病和甲狀腺髓樣癌、黑素瘤和多囊卵巢綜合征。以下參考文獻(xiàn)中存在的實例證實了組胺-3受體調(diào)節(jié)劑預(yù)防或治療這些疾病的能力，并因而證實了本發(fā)明化合物預(yù)防或治療這些疾病的能力。
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本發(fā)明的化合物(包括但不限于在實施例中例舉的那些)治療癲癇癥和顛癇發(fā)作的能力的證實參見Harada，C.等，“Inhibitory effect ofiodophenpropit，a selective Histamine H3 antagonist，on amygdaloidkindled seizures”Brain Research Bulletin(2004)63143-146；以及Yokoyama等，Eur.J.Pharmacol.(1993)234129-133；Yokoyama等，European Journal of Pharmacology(1994)26023；Yokoyama和Iinuma，CNS Drugs(1996)5321；Vohora，Life Sciences(2000)66297-301；Onodera等，Prog.Neurobiol.(1994)42685；Chen，Z.等，“Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in thebrain”British Journal of Pharmacology(2004)143，573-580；R.Leurs，R.C.Vollinga and H.Timmerman，“The medicinal chemistry andtherapeutic potential of Ligands of the Histamine H3 Receptor”，Progressin Drug Research(1995)45170-165；Leurs and Timmerman，Prog.DrugRes.(1992)39127；H.Yokoyama和K.Iinuma，“Histamine andSeizuresImplications for the treatment of epilepsy”，CNS Dmgs，5(5)321-330(1995)；以及K.Hurukami，H.Yokoyama，K.Onodera，K.Iinuma和T.Watanabe，“AQ-0145，A newly developed Histamine H3antagonist，decreased seizure susceptibility of electrically inducedconvulsions in mice”，Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.，17(C)70-73(1995)；Yawata等，“Role of histaminergic neurons in development ofepileptic seizures in EL mice”Molecular Brain Research 132(2004)13-17。
本發(fā)明的化合物(包括但不限于在實施例中例舉的那些)治療過敏性鼻炎和哮喘的能力的證實參見McLeod，R.L.，Mingo，G.G.，Herczku，C.，DeGennaro-Culver，F(xiàn).，Kreutner，W.，Egan，R.W.，Hey，J.A.，“Combined Histamine H1 and H3 Receptor blockade produces nasaldecongestion in an experimental model of nasal congestion”Am.J.Rhinol.(1999a)13391-399；McLeod，Robbie L.；Egan，Robert W.；Cuss，F(xiàn)rancisM.；Bolser，Donald C.；Hey，John A.(Allergy，Schering-Plough ResearchInstitute，Kenilworth，NJ，USA.)Progress in Respiratory Research(2001)，31(載于New Drugs for Asthma，Allergy and COPD)133-136；A.Delaunois A.等，“Modulation of acetylcholine，capsaicin and substance Peffects by Histamine H3 Receptors in isolated perfused rabbit lungs，”European Journal of Pharmacology(1995)277243-250；Dimitriadou等，“Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibresevidenced by Histamine H3-Receptor modulation in rat lung and spleen，”Clinical Science(1994)，87151-163。
本發(fā)明的化合物(包括但不限于在實施例中例舉的那些)治療運動病、頭暈、梅尼埃爾病、前庭障礙、眩暈的能力的證實參見Pan等，Methods and Findings in Clinical Pharmacology(1998)，20(9)，771-777；O′Neill等，Methods and Findings in Clinical Pharmacology(1999)21(4)，285-289；和R.Leurs，R.C.Vollinga and H.Timmerman，“The medicinalchemistry and therapeutic potential of Ligands of the Histamine H3Receptor，”Progress in Drug Research(1995)，45170-165，Lozada等，“Plasticity of Histamine H3Receptor expression and binding in thevestibular nuclei after labyrinthectomy in rat”BioMedCentralNeuroscience 2004，532。
本發(fā)明的化合物(包括但不限于在實施例中例舉的那些)治療肥胖、糖尿病、II型糖尿病、X綜合征、胰島素抵抗綜合征和代謝綜合征的能力的證實參見Hancock，A.A.“Antiobesity effects of A-331440，a novel non-imidazole Histamine H3 receptor antagonist”EuropeanJournal of Pharmacology(2004)487，183-197；Hancock，A.A.等，“Histamine H3 antagonists in models of obesity”Inflamm.res.(2004)53，增刊1 S47-S48；以及E.Itoh，M.Fujimiay和A.Inui，“Thioperamide，AHistamine H3 Receptor antagonist，powerfully suppresses peptideYY-induced food intake in rats，”Biol.Psych.(1999)45(4)475-481；S.I.Yates等，“Effects of a novel Histamine H3 Receptor antagonist，GT-2394，on food intake and weight gain in Sprague-Dawley rats，”Abstracts，Society for Neuroscience，102.10219(2000年11月)；和C.Bjenning等，“Peripherally administered ciproxifan elevates hypothalamic Histaminelevels and potently reduces food intake in the Sprague Dawley rat，”Abstracts，International Sendai Histamine Symposium，Sendai，Japan，#P39(2000年11月)；Sakata T等，“Hypothalamic neuronal Histaminemodulates ad libitum feeding by rats.”Brain research(1990年12月24日)，537(1-2)，303-6。
本發(fā)明的化合物(包括但不限于在實施例中例舉的那些)治療包括神經(jīng)痛在內(nèi)的疼痛和神經(jīng)病的能力的證實參見Malmberg-Aiello，Petra；Lamberti，Claudia；Ghelardini，Carla；Giotti，Alberto；Bartolini，Alessandro.British Journal of Pharmacology(1994)，111(4)，1269-1279；Hriscu，Anisoara；Gherase，F(xiàn)lorenta；Pavelescu，M.；Hriscu，E.“Experimental evaluation of the analgesic efficacy of someantiHistamines as proof of the histaminergic Receptor involvement inpain.”Farmacia，(2001)，49(2)，23-30，76。
本發(fā)明的化合物(包括但不限于在實施例中例舉的那些)治療睡眠障礙(包括嗜眠發(fā)作、病理性嗜睡、時差綜合癥)的能力的證實參見Barbier，A.J.等，“Acute wake-promoting actions of JNJ-5207852，a novel，diamine-based H3 antagonist”British Journal of Pharmacolo gy(2004)1-13；Monti等，Neuropsychopharmacology(1996)15，31-35；Lin等，Brain Res.(1990)523325-330；Monti等，Neuropsychopharmacology(1996)1531-35；Ligneau等，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics(1998)，287，658-666；Sakai等，Life Sci.(1991)482397-2404；Mazurkiewicz-Kwilecki和N sonwah，Can.J.Physiol.Pharmacol.，(1989)6775-78；P.Panula等，Neuroscience(1998)44，465-481；Wada等，Trends in Neuroscience(1991)14415；和Monti等，Eur.J.Pharmacol.(1991)，205283；Dvorak，C.等，“4-PhenoxypiperidinesPotent，Conformationally Restricted，Non-imidazole Histamine H3 Antagonists”Journal of MedicinalChemistry(2005)48，2229-2238。
本發(fā)明的化合物(包括但不限于在實施例中例舉的那些)治療藥物濫用的能力。安非他明是一種在人中濫用的興奮劑。其和類似的濫用藥物在動物中刺激運動能力，還發(fā)現(xiàn)H3拮抗劑硫丙咪胺抑制由安非他明誘導(dǎo)的運動刺激；因此，H3拮抗劑有可能用于治療藥物濫用，其作用的證實參見Clapham J.；Kilpatrick G.J.“Thioperamide，the selectiveHistamine H3 Receptor antagonist，attenuates stimulant-induced locomotoractivity in the mouse”，European journal of pharmacology(1994)，259(2)，107-14。
本發(fā)明的化合物(包括但不限于在實施例中例舉的那些)治療心境改變、雙相性障礙、抑郁、強迫癥、圖雷特綜合征的能力的證實參見Lamberti等，British Journal of Pharmacology(1998)123，1331-1336；Perez-Garcia C等，Psychopharmacology(Berlin)(1999)142(2)215-20。
本發(fā)明的化合物(包括但不限于在實施例中例舉的那些)治療帕金森病(其中患者進(jìn)行移動的能力有缺陷且患者腦的多巴胺水平低的疾病)的能力的證實參見Sánchez-Lemus，E.等，“Histamine H3 Receptoractivation inhibits dopamine D1 Receptor-induced cAMP accumulation inrat striatal slices”Neuroscience Letters(2004)364，179-184頁；Sakai等，Life Sci.(1991)48，2397-2404；Fox，G.B.等，“PharmacologicalProperties of ABT-239II.Neurophysiological Characterization andBroad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent andSelective Histamine H3 Receptor Antagonist”Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics，313176-190，2005；Chen，Z.等，“Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in thebrain”British Journal of Pharmacology(2004)143，573-580。
本發(fā)明的化合物(包括但不限于在實施例中例舉的那些)治療甲狀腺髓樣癌、黑素瘤、多囊卵巢綜合征的能力可由以下證實Polish Med.Sci.Mon.(1998)4(5)747；Adam Szelag，“Role of HistamineH3-Receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro，”Med.Sci.Monitor(1998)4(5)747-755；和C.H.Fitzsimons等，“HistamineReceptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras genealterations，”Inflammation Res.(1998)47(增刊1)S50-S51。
本發(fā)明的化合物尤其可用于治療和預(yù)防影響注意力缺陷多動障礙、阿爾茨海默病或癡呆的疾病或障礙。本發(fā)明的化合物尤其可用于治療和預(yù)防影響精神分裂癥或精神分裂癥的認(rèn)知缺陷的疾病或障礙。本發(fā)明的化合物尤其可用于治療和預(yù)防影響嗜眠發(fā)作、睡眠障礙、過敏性鼻炎、哮喘或肥胖的疾病或障礙。
可改變在本發(fā)明藥物組合物中的活性成分的實際劑量水平，以便得到對具體患者有效實現(xiàn)所需治療反應(yīng)的活性化合物的量、組合物和給藥模式。選擇的劑量水平取決于具體化合物的活性、給藥途徑、待治療的病癥的嚴(yán)重程度和所治療患者的狀態(tài)和前期病史。但是，以低于達(dá)到所需療效需要的水平開始化合物劑量，并逐步增加劑量，直至達(dá)到所需效果，這在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
當(dāng)用于以上或其它治療時，可以純形式或藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥形式(當(dāng)存在此類形式時)使用治療有效量的一種本發(fā)明化合物?；蛘撸砂春康幕衔镞B同一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物給予所述化合物。短語本發(fā)明化合物的“治療有效量”表示在適宜任何醫(yī)療的合理利益/風(fēng)險比下治療疾病的化合物的足夠量。但應(yīng)理解，本發(fā)明化合物和組合物的總?cè)沼昧坑芍髦吾t(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。對于任何具體患者的具體治療有效劑量水平要取決于多種因素，包括所治療的病癥和病癥的嚴(yán)重程度；所使用的具體化合物的活性；所使用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥次數(shù)、給藥途徑和所使用的具體化合物的排泄速度；療程；與具體化合物聯(lián)合使用或巧合使用的藥物；和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中熟知的因素。例如，以低于達(dá)到需要療效所需的水平開始化合物劑量，并逐步增加劑量，直至達(dá)到所需效果，這在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
為治療或預(yù)防疾病，給予人和低等動物的本發(fā)明化合物的總?cè)談┝糠秶蔀榧s0.001mg/kg體重至約30mg/kg體重。為口服給藥，更優(yōu)選的劑量范圍可為約0.001mg/kg體重至約1mg/kg體重。如有需要，可為了給藥而將有效日劑量分為多個劑量；因此，單劑量組合物可含組成日劑量的此類量或其約數(shù)。
通過參考以下實施例，將能更好地理解本發(fā)明化合物和方法，這些實施例應(yīng)為本發(fā)明的說明，而非限制本發(fā)明范圍。
實施例 實施例1 4′-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈 實施例1A 反式-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇 在N2下于-78℃向反式-4溴肉桂酸乙酯(8mL，42.6mmol)的無水二氯甲烷(150mL)溶液滴加二異丁基氫化鋁的二氯甲烷(128mL，1M，128mmol)溶液。在加入后，在2小時內(nèi)使混合物由-78℃升溫至-30℃。然后將混合物冷卻回-78℃，加入1N HCl水溶液，直至酸化(pH＝2)。分離有機層，用二氯甲烷萃取水層。合并的有機層用MgSO4干燥，過濾，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.44(t，J＝6Hz，1H)，4.32(t，J＝4.5Hz，2H)，6.37(dt，J＝16.5Hz，J＝6Hz，1H)，6.57(dt，J＝15Hz，J＝3Hz，1H)，7.25(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 214(M+H)+。
實施例1B (1S，2S)-[2-(4-溴苯基)環(huán)丙基]甲醇 通過A.B.Charette和H Lebel(Organic Synthesis，1998，76，86-96)的方法，用反式-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇(實施例1A的產(chǎn)物)取代3-苯基-丙-2-烯-1-醇，制備標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92-1.0(m，2H)，1.45-1.48(m，2H)，1.76-1.85(m，1H)，3.61(d，J＝7.5Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 228(M+H)+。
實施例1C (1S，2S)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙烷甲醛 在N2下于-78℃向草酰氯(0.48mL)的無水二氯甲烷(50mL)溶液滴加DMSO(0.8mL，3當(dāng)量)。然后于-78℃滴加(1S，2S)-[2-(4-溴苯基)環(huán)丙基]甲醇(實施例1B的產(chǎn)物，823mg)的二氯甲烷(20mL)溶液。于該溫度持續(xù)攪拌30分鐘，然后加入三乙胺(2mL，4當(dāng)量)，并撤掉干冰浴。在攪拌1小時后，用飽和NH4Cl水溶液處理混合物。用二乙醚萃取混合物2次。干燥(MgSO4)并過濾合并的有機萃取物。減壓濃縮濾過液。殘留物通過用己烷經(jīng)由硅膠墊洗脫純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.48(m，1H)，1.65(dt，J＝9Hz，J＝6Hz，1H)，2.15(m，1H)，2.57(m，1H)，6.98(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，9.46(d，J＝4.5Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 226(M+H)+。
實施例1D 1-[(1S，2S)-2-(4-溴-苯基)-環(huán)丙基甲基]-2(S)-甲基-吡咯烷 用氰基硼氫化鈉(345mg 5.46mmol)處理(1S，2S)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙烷甲醛(實施例1C的產(chǎn)物，820mg，3.64mmol)和(S)-2-甲基吡咯烷酒石酸鹽(1.12g，4.73mmol)的乙醇(30mL)溶液。于室溫攪拌混合物2小時。用NaOH(10％)將混合物堿化至pH＝10-12，并分配在乙酸乙酯和水之間。用乙酸乙酯萃取水層(2x)。干燥(MgSO4)并過濾合并的有機層。減壓濃縮濾過液，殘留物在硅膠上通過用1％-2％甲醇(含有10％濃NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脫純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.87-0.92(m，1H)，0.97-1.02(m，1H)，1.16(d，J＝6Hz，2H)，1.22(m，1H)，1.39-1.49(m，1H)，1.73-1.81(m，3H)，2.0(m，2H)，2.36(q，J＝6Hz，1H)，2.45(m，1H)，3.13(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.25(m，1H)，7.00(d，J＝6Hz，2H)，7.37(d，J＝6Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 294(M+H)+。
(S)-2-甲基吡咯烷及其鹽可由眾多來源市售可得，包括得自Sigma-Aldrich Chemical Company，P.O.Box 14508 St.Louis，MO，63178 USA的(S)-2-甲基吡咯烷(化學(xué)文摘登錄號59335-84-1)，和得自AstaTech，Inc.Keystone Business Park 2525 Pearl Buck Road Bristol，PA，19007 USA的(S)-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽(化學(xué)文摘登錄號174500-74-4)。通過用酒石酸對映選擇性重結(jié)晶獲得(S)-2-甲基吡咯烷的方法已描述于例如Sakurai等，Crystal Growth & Design(2006)，第6(7)卷，1606-1610頁。由4.8升乙醇和1.2升甲醇的混合物重結(jié)晶(S)-2-甲基吡咯烷L-酒石酸鹽(313g)，于60℃加熱，并使其冷卻，以沉降(S)-2-甲基吡咯烷L-酒石酸鹽。
實施例1E 4′-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈 在氮氣氛下向1-[(1S，2S)-2-(4-溴-苯基)-環(huán)丙基甲基]-2(S)-甲基-吡咯烷(實施例1D的產(chǎn)物，50mg，0.17mmol)的異丙醇(4mL)溶液加入4-氰基苯基硼酸(30mg，0.2mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(6mg，8.5μmol)和碳酸鉀(59mg，0.43mmol)。將混合物加熱至90℃達(dá)5小時，并冷卻至環(huán)境溫度，分配在乙酸乙酯(25mL)和H2O(10mL)之間。用鹽水洗滌分離的有機層，干燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮，并在硅膠上進(jìn)行色譜，用3％甲醇(含10％濃NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 1.01(m，1H)，1.13(m，1H)，1.25(d，J＝6Hz，3H)，1.36(m，1H)，1.54(m，1H)，1.89(m，3H)，2.11(m，1H)，2.30(m，1H)，2.65(m，1H)，2.79(m，1H)，3.27(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，340(m，1H)，7.22(d，J＝9Hz，2H)，7.59(d，J＝6Hz，2H)，7.78(s，4H)。MS(DCI-NH3)m/z 317(M+H)+。
實施例2 4′-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈 實施例2A 1-[2-(4-溴-苯基)-(1S，2S)-環(huán)丙基甲基]-(2R)-2-甲基-吡咯烷 使用在實施例1D中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用(R)-2-甲基吡咯烷替換(S)-2-甲基吡咯烷。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.92(m，1H)，0.99(m，1H)，1.13(d，J＝6Hz，3H)，1.24(m，1H)，1.43(m，1H)，1.77(m，3H)，1.98(m，2H)，2.13(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，2.30(q，J＝9Hz，1H)，241(m，1H)，2.94(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.25(m，1H)，7.00(d，J＝9Hz，2H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 294(M+H)+。
(R)-2-甲基吡咯烷及其鹽可由眾多來源市售可得，包括得自Sigma-Aldrich Chemical Company，P.O.Box 14508 St.Louis，MO，63178 USA的(R)-2-甲基吡咯烷(化學(xué)文摘登錄號41720-98-3)，和得自AstaTech，Inc.Keystone Business Park 2525 Pearl Buck Road Bristol，PA，19007 USA的(R)-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽(化學(xué)文摘登錄號135324-85-5)。通過用酒石酸對映選擇性重結(jié)晶獲得(R)-2-甲基吡咯烷的方法已描述于例如Sakurai等，Crystal Growth & Design(2006)，第6(7)卷，1606-1610頁和Pu等，Organic Process Research & Development 2005，9，45-50。
實施例2B 4′-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈 使用在實施例1E中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用1-[2-(4-溴-苯基)-(1S，2S)-環(huán)丙基甲基]-(2R)-2-甲基-吡咯烷(實施例2A的產(chǎn)物)替換1-[(1S，2S)-2-(4-溴-苯基)-環(huán)丙基甲基]-2(S)-甲基-吡咯烷(1D的產(chǎn)物)。1H NMR(300M[Hz，CD3OD)δ 0.92(m，1H)，0.99(m，1H)，1.13(d，J＝6Hz，2H)，1.24(m，1H)，1.43(m，1H)，1.77(m，3H)，1.98(m，2H)，2.13(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，2.30(q，J＝9Hz，1H)，2.41(m，1H)，2.94(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.25(m，1H)，7.00(d，J＝9Hz，2H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 294(M+H)+。
實施例3 4′-((1R，2R)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈 實施例3A (1R，2R)-[2-(4-溴苯基)環(huán)丙基]甲醇 通過A.B.Charette and H.Lebel(Organic Synthesis，1998，76，86-96)的方法，用反式-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇(實施例1A的產(chǎn)物)替代3-苯基-丙-2-烯-1-醇，制備標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92-1.0(m，2H)，1.45-148(m，2H)，1.76-1.85(m，1H)，3.61(d，J＝7.5Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 228(M+H)+。
實施例3B (1R，2R)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙烷甲醛 在N2下于-78℃向草酰氯(0.48mL)的無水二氯甲烷(50mL)溶液滴加DMSO(0.8mL，3當(dāng)量)。然后于-78℃滴加(1R，2R)-[2-(4-溴苯基)環(huán)丙基]甲醇(實施例3A的產(chǎn)物，823mg)的二氯甲烷(20mL)溶液。于該溫度持續(xù)攪拌30分鐘，然后加入三乙胺(2mL，4當(dāng)量)，并撤掉干冰浴。在攪拌1小時后，用飽和NH4Cl水溶液處理混合物。用二乙醚萃取混合物。干燥(MgSO4)并過濾合并的有機萃取物。減壓濃縮濾過液。殘留物通過用己烷經(jīng)由硅膠墊洗脫純化，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 1.48(m，1H)，1.65(dt，J＝9Hz，J＝6Hz，1H)，2.15(m，1H)，2.57(m，1H)，6.98(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，9.46(d，J＝4.5Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 226(M+H)+。
實施例3C 1-[2-(4-溴-苯基)-(1R，2R)-環(huán)丙基甲基]-(2R)-2-甲基-吡咯烷 用氰基硼氫化鈉(252mg 4mmol)處理(1R，2R)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙烷甲醛(實施例3B的產(chǎn)物，600mg，2.67mmol)和(R)-2-甲基吡咯烷酒石酸鹽(0.82g，3.47mmol)的乙醇(30mL)溶液。于室溫攪拌混合物2小時。用HCl(1N)猝滅混合物，然后用NaOH(10％)將混合物堿化至pH＝10-12，并分配在乙酸乙酯和水之間。用乙酸乙酯萃取水層。干燥(MgSO4)并過濾合并的有機層。減壓濃縮濾過液，殘留物在硅膠上用1％-2％甲醇(含有10％濃NH4OH)的二氯甲烷溶液純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.89(m，1H)，0.98(m，1H)，1.14(d，J＝6Hz，2H)，1.19(m，1H)，1.43(m，1H)，1.75(m，3H)，1.95(m，2H)，2.30(q，J＝9Hz，1H)，2.37(m，1H)，3.14(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.22(m，1H)，7.00(d，J＝9Hz，2H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 294(M+H)+。
實施例3D 4′-((1R，2R)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈 在氮氣氛下向1-[2-(4-溴-苯基)-(1R，2R)-環(huán)丙基甲基]-(2R)-2-甲基-吡咯烷(實施例3C的產(chǎn)物，50mg，0.17mmol)的異丙醇(4mL)溶液加入4-氰基苯基硼酸(30mg，0.2mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(6mg，8.5μmol)和碳酸鉀(59mg，0.43mmol)。將混合物加熱至90℃達(dá)5小時，冷卻至環(huán)境溫度，并分配在乙酸乙酯(25mL)和H2O(10mL)之間。用鹽水洗滌有機萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮，并在硅膠上進(jìn)行色譜，用甲醇(含10％濃NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 1.08(m，1H)，1.19(m，1H)，1.32(d，J＝6Hz，3H)，1.42(m，1H)，1.63(m，1H)，1.99(m，3H)，2.20(m，1H)，2.65(m，1H)，2.94(m，1H)，3.07(m，1H)，3.34(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，1H)，3.51(m，1H)，7.24(d，J＝9Hz，2H)，7.60(d，J＝6Hz，2H)，7.78(s，4H)。MS(DCI-NH3)m/z 317(M+H)+。
實施例4 4′-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈 實施例4A 1-[2-(4-溴-苯基)-(1R，2R)-環(huán)丙基甲基]-(2S)-2-甲基-吡咯烷 使用在實施例3C中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用(S)-2-甲基吡咯烷酒石酸鹽替換(R)-2-甲基吡咯烷酒石酸鹽。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.93(m，1H)，0.99(m，1H)，1.13(d，J＝6Hz，3H)，1.24(m，1H)，1.44(m，1H)，1.76(m，3H)，1.98(m，1H)，2.14(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，2.32(q，J＝9Hz，1H)，2.43(m，1H)，2.94(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.26(m，1H)，7.00(d，J＝9Hz，2H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 294(M+H)+。
實施例4B 4′-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈 使用在實施例3D中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用1-[2-(4-溴-苯基)-(1R，2R)-環(huán)丙基甲基]-(2S)-2-甲基-吡咯烷(實施例4A的產(chǎn)物)替換1-[2-(4-溴-苯基)-(1R，2R)-環(huán)丙基甲基]-(2R)-2-甲基-吡咯烷(實施例3C的產(chǎn)物)。1H NMR(300M[Hz，CD3OD)δ 1.22(m，2H)，1.42(d，J＝6Hz，3H)，1.53(m，1H)，1.76(m，1H)，2.08(m，3H)，2.31(m，1H)，3.09(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.23(m，1H)，3.39(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.50(m，1H)，3.67(m，1H)，7.27(d，J＝9Hz，2H)，7.61(d，J＝6Hz，2H)，7.78(s，4H)。MS(DCI-NH3)m/z 317(M+H)+。
實施例5 4′-{[1S，2S)-2-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]環(huán)丙基}-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈 實施例5A 1-[2-(4-溴-苯基)-(1S，2S)-環(huán)丙基甲基]-2-甲基-吡咯烷 使用在實施例1D中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用外消旋的2-甲基吡咯烷替換(S)-2-甲基吡咯烷。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87-0.92(m，1H)，0.97-1.02(m，1H)，1.16(d，J＝6Hz，2H)，1.22(m，1H)，1.39-1.49(m，1H)，1.73-1.81(m，3H)，2.0(m，2H)，2.36(q，J＝6Hz，1H)，2.45(m，1H)，3.13(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.25(m，1H)，7.00(d，J＝6Hz，2H)，7.37(d，J＝6Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 294(M+H)+。
實施例5B 4′-{(1S，2S)-2-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]環(huán)丙基}-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈 使用在實施例1E中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用1-[2-(4-溴-苯基)-(1S，2S)-環(huán)丙基甲基]-2-甲基-吡咯烷(實施例5A的產(chǎn)物)替換1-[(1S，2S)-2-(4-溴-苯基)-環(huán)丙基甲基]-2(S)-甲基-吡咯烷(實施例1D的產(chǎn)物)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.98(m，1H)，1.1(m，1H)，1.20(d，J＝6Hz，2H)，1.34(m，1H)，1.49(m，1H)，1.84(m，3H)，2.06(m，2H)，2.51(m，1H)，2.61(m，1H)，3.06(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，0.5H)，3.22(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，0.5H)，3.34(m，1H)，7.22(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，2H)，7.59(d，J＝9Hz，2H)，7.77(s，4H)。MS(DCI-NH3)m/z 317(M+H)+。
實施例6 5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶 使用在實施例1E中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用5-嘧啶硼酸替換4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.96(m，1H)，1.09(m，1H)，1.16(d，J＝6Hz，3H)，1.31(m，1H)，1.44(m，1H)，1.76(m，2H)，1.86(m，1H)，1.99(m，2H)，2.35(m，1H)，241(m，1H)，3.29(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.58(m，1H)，7.26(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，2H)，7.60(d，J＝9Hz，2H)，7.77(s，4H)。MS(DCI-NH3)m/z 317(M+H)+。
實施例7 2-甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶 使用在實施例1E中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用2-甲氧基-5-嘧啶硼酸替換4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.94(m，1H)，1.05(m，1H)，1.15(d，J＝6Hz，3H)，1.26(m，1H)，1.43(m，1H)，1.77(m，3H)，1.94(m，2H)，2.32(m，2H)，3.21(m，2H)，4.04(s，1H)，7.21(d，J＝9Hz，2H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)，8.78(s，2H)。MS(DCI-NH3)m/z324(M+H)+。
實施例8 2，6-二甲基-3-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]吡啶 使用在實施例2B中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用2，6-二甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁硼烷-2-基)-吡啶(按照在J.Org.Chem.677541-7543(2002)中所述的程序制備)替換4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.95(m，1H)，1.06(m，1H)，1.16(d，J＝6Hz，3H)，1.33(m，1H)，1.47(m，1H)，1.80(m，3H)，2.00(m，1H)，2.20(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，2.37(m，2H)，2.41(s，3H)，2.48(m，1H)，2.52(s，3H)，3.0(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，7.19(m，5H)，7.51(d，J＝9Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 321(M+H)+。
實施例9 2-甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]吡啶 使用在實施例2B中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用2-甲氧基-5-吡啶硼酸替換4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 1.21(m，2H)，1.45(d，J＝6Hz，3H)，1.50(m，1H)，1.76(m，1H)，2.00(m，3H)，2.34(m，1H)，3.14(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.27(m，1H)，3.44(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.54(m，1H)，3.73(m，1H)，3.95(s，3H)，6.88(d，J＝9Hz，1H)，7.21(d，J＝9Hz，2H)，7.51(d，J＝9Hz，2H)，7.93(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，8.33(d，J＝3Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 323(M+H)+。
實施例10 5-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶 使用在實施例2B中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用5-嘧啶硼酸替換4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 1.26(m，2H)，1.45(d，J＝6Hz，3H)，1.56(m，1H)，1.76(m，1H)，2.09(m，3H)，2.35(m，1H)，3.12(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.26(m，1H)，346(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.55(m，1H)，3.73(m，1H)，7.32(d，J＝9Hz，2H)，7.66(d，J＝9Hz，2H)，9.04(s，2H)，9.12(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 317(M+H)+ 實施例11 5-[4-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶 使用在實施例4B中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用5-嘧啶硼酸替換4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 1.09(m，1H)，1.17(m，1H)，1.29(d，J＝6Hz，3H)，1.45(m，1H)，1.61(m，1H)，1.95(m，3H)，2.16(m，1H)，2.66(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，2.79(q，J＝9Hz，1H)，2.99(m，1H)，3.20(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.49(m，1H)，7.29(d，J＝9Hz，2H)，7.63(d，J＝9Hz，2H)，9.03(s，2H)，9.10(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 317(M+H)+。
實施例12 5-[4-((1R，2R)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶 使用在實施例3D中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用5-嘧啶硼酸替換4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 1.00(m，1H)，1.11(m，1H)，1.21(d，J＝6Hz，3H)，1.34(m，1H)，1.51(m，1H)，1.82(m，2H)，1.90(m，1H)，2.08(m，1H)，2.18(m，1H)，2.53(q，J＝9Hz，1H)，2.62(m，1H)，3.23(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.34(m，1H)，7.27(d，J＝9Hz，2H)，7.62(d，J＝9Hz，2H)，9.03(s，2H)，9.10(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z317(M+H)+。
實施例13 2，4-二甲氧基-5-[4-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶 使用在實施例4B中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用2，6-二甲氧基-5-嘧啶硼酸替換4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.03(m，1H)，1.11(m，1H)，1.27(d，J＝6Hz，3H)，1.39(m，1H)，1.59(m，1H)，1.93(m，3H)，2.15(m，1H)，2.58(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，2.73(q，J＝9Hz，1H)，2.91(m，1H)，3.15(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.45(m，1H)，4.03(s，6H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 354(M+H)+。
實施例14 2，4-二甲氧基-5-[4-((1R，2R)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶 使用在實施例3D中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用2，6-二甲氧基-5-嘧啶硼酸替換4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.04(m，1H)，1.15(m，1H)，1.31(d，J＝6Hz，3H)，1.38(m，1H)，1.62(m，1H)，1.97(m，3H)，2.18(m，1H)，2.57(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，2.87(q，J＝9Hz，1H)，3.02(m，1H)，3.34(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.50(m，1H)，4.03(s，6H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 354(M+H)+。
實施例15 2，4-二甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶 使用在實施例2B中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用2，6-二甲氧基-5-嘧啶硼酸替換4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.04(m，1H)，1.12(m，1H)，1.28(d，J＝6Hz，3H)，1.39(m，1H)，1.60(m，1H)，1.94(m，3H)，2.15(m，1H)，2.65(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，2.78(q，J＝9Hz，1H)，2.98(m，1H)，3.17(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.47(m，1H)，4.03(s，6H)，7.17(d，J＝9Hz，2H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 354(M+H)+。
實施例16 2，4-二甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶 使用在實施例1E中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用2，6-二甲氧基-5-嘧啶硼酸替換4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.04(m，1H)，1.12(m，1H)，1.28(d，J＝6Hz，3H)，1.39(m，1H)，1.60(m，1H)，1.94(m，3H)，2.15(m，1H)，2.65(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，2.78(q，J＝9Hz，1H)，2.98(m，1H)，3.17(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.47(m，1H)，4.03(s，6H)，7.17(d，J＝9Hz，2H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 354(M+H)+。
實施例17 2-[4-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮 在螺旋蓋小瓶中將實施例4A的產(chǎn)物(47mg，0.16mmol，1-[2-(4-溴-苯基)-(1R，2R)-環(huán)丙基甲基]-(2S)-2-甲基-吡咯烷))、3(2H)-噠嗪酮(CAS # 504-30-3，20mg，0.2mmol)、碘化銅(1.5mg，0.008mmol)、N，N′-反式-二甲基-環(huán)己烷-1，2-二胺(2.3mg，0.016mmol)和磷酸鉀(75mg，0.35mmol)在甲苯和異丙醇混合物(4ml，1:1)中的溶液加熱至110℃達(dá)16小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，用H2O處理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。在過濾后，減壓濃縮有機層，獲得的油狀物在硅膠上用1％-3％甲醇(含10％濃NH4OH)的二氯甲烷溶液純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 1.07(m，1H)，1.14(m，1H)，1.26(d，J＝6Hz，3H)，1.40(m，1H)，1.58(m，1H)，1.90(m，3H)，2.13(m，1H)，2.58(m，1H)，2.70(q，J＝9Hz，1H)，2.89(m，1H)，3.14(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，344(m，1H)，7.07(d，J＝9Hz，1H)，7.24(d，J＝9Hz，2H)，7.44(d，J＝9Hz，2H)，7.47(m，1H)，8.03(m，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 310(M+H)+。
實施例18 2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮 使用在實施例17中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用實施例1D的產(chǎn)物1-[(1S，2S)-2-(4-溴-苯基)-環(huán)丙基甲基]-2(S)-甲基-吡咯烷作為起始原料替換1-[2-(4-溴-苯基)-(1R，2R)-環(huán)丙基甲基]-(2S)-2-甲基-吡咯烷。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.97(m，1H)，1.13(m，1H)，1.23(d，J＝6Hz，3H)，1.34(m，1H)，1.51(m，1H)，1.85(m，3H)，1.93(m，1H)，2.01(m，1H)，2.68(q，J＝9Hz，1H)，2.85(m，1H)，3.08(m，1H)，3.23(m，1H)，7.07(d，J＝9Hz，1H)，7.22(d，J＝9Hz，2H)，744(d，J＝9Hz，2H)，7.47(m，1H)，8.03(m，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 310(M+H)+。
實施例19 N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺 使用在實施例34G中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺替換噠嗪-3(2H)-酮。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.11-1.18(m，1H)，1.22-1.28(m，1H)，1.38(d，J＝6Hz，3H)，1.47-1.53(m，1H)，1.67-1.74(m，1H)，2.01-2.15(m，3H)，2.24-2.35(m，1H)，2.91-2.99(m，1H)，3.13-3.23(m，1H)，3.33-343(m，2H)，3.60-3.68(m，1H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.79(d，J＝9Hz，2H)，9.05(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z326(M+H)+。
實施例20 2-甲基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]-1，3-苯并噻唑 實施例20A 2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁硼烷-2-基)-苯并噻唑 將5-溴-2-甲基-苯并噻唑(2g，8.8mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二噁硼烷)(2.7g，10.6mmol；CAS 73183-34-3)、乙酸鉀(3.1g，31.7mmol)和Pd(dppf)2Cl2二氯甲烷復(fù)合物(1:1)(360mg，0.51mmol)在無水四氫呋喃(70mL)中的溶液在氮氣氛下加熱至回流過夜。在冷卻至環(huán)境溫度后，通過硅藻土過濾混合物，并用乙酸乙酯洗滌。濾過液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并減壓濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3Cl3)δ 1.37(s，12H)，2.84(s，3H)，7.75(d，J＝9Hz，1H)，7.82(d，J＝9Hz，1H)，8.38(s，1H)；(DCI/NH3)m/z 276(M+H)+。
實施例20B 2-甲基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]-1，3-苯并噻唑 使用在實施例1E中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用實施例20A的產(chǎn)物替換4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 1.01(m，1H)，1.14(m，1H)，1.26(d，J＝6Hz，3H)，1.35(m，1H)，1.55(m，1H)，1.91(m，3H)，2.12(m，1H)，2.34(m，1H)，2.67(m，1H)，2.75(m，1H)，2.85(s，3H)，3.26(m，2H)，3.41(m，1H)，7.21(d，J＝9Hz，2H)，7.60(d，J＝9Hz，2H)，7.65(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，7.96(d，J＝6Hz，1H)，8.06(d，J＝3Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 362(M+H)+。
實施例21 1，3，5-三甲基-4-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]-1H-吡唑 使用在實施例1E中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用1，3，5-三甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(CAS# 844891-04-9)替換4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.99(m，1H)，1.07(m，1H)，1.22(d，J＝6Hz，3H)，1.29(m，1H)，1.51(m，1H)，1.86(m，3H)，2.08(m，1H)，2.15(s，3H)，2.18(m，1H)，2.21(s，3H)，2.56(m，1H)，2.65(m，1H)，3.24(m，1H)，3.38(m，1H)，7.14(s，4H)。MS(DCI-NH3)m/z 324(M+H)+。
實施例22 2，6-二甲基-3-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]吡啶 使用在實施例1E中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用2，6-二甲基吡啶-3-硼酸替換4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.97(m，1H)，1.09(m，1H)，1.22(d，J＝6Hz，3H)，1.32(m，1H)，1.51(m，1H)，1.86(m，3H)，2.07(m，1H)，2.18(m，1H)，2.41(s，3H)，2.52(s，3H)，2.55(m，1H)，2.62(m，1H)，3.25(m，1H)，3.37(m，1H)，7.19(m，5H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 321(M+H)+。
實施例23 5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶 使用在實施例1E中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用嘧啶-3-硼酸替換4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.96(m，1H)，1.1(m，1H)，1.16(d，J＝6Hz，3H)，1.31(m，1H)，1.45(m，1H)，1.77(m，2H)，1.86(m，1H)，2.0(m，2H)，24(m，2H)，3.18(m，1H)，3.27(m，1H)，7.26(d，J＝9Hz，2H)，7.62(d，J＝9Hz，2H)，9.03(s，2H)，9.09(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 294(M+H)+。
實施例24 N-異丁基-N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]胺 實施例24A 4-{2-[(2S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基]-(1S，2S)-環(huán)丙基}-苯胺 將實施例1D的產(chǎn)物(640mg，2.18mmol，1-[(1S，2S)-2-(4-溴-苯基)-環(huán)丙基甲基]-2(S)-甲基-吡咯烷))、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(560mg)、Pd2(dba)3(100mg)和P(t-Bu)3(10％的己烷溶液，530mg)的甲苯(3mL)溶液在微波反應(yīng)器中于160℃加熱達(dá)40分鐘?；旌衔镉枚燃淄楹虷2O稀釋，并分配。用DCM萃取水層，合并有機層，干燥并濃縮，得到褐色殘留物，該殘留物在硅膠上純化，用3％甲醇(含10％濃NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.73(m，1H)，0.85(m，1H)，1.07(m，1H)，1.13(d，J＝6Hz，3H)，1.41(m，1H)，1.63(m，1H)，1.76(m，3H)，2.0(m，1H)，2.28(m，2H)，3.12(m，1H)，3.27(m，1H)，6.65(d，J＝9Hz，2H)，6.83(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 231(M+H)+。
實施例24B N-異丁基-N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]胺 于室溫用硼烷-吡啶(30mL)處理實施例24A的產(chǎn)物(35mg，0.15mmol，4-{2-[(2S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基]-(1S，2S)-環(huán)丙基}-苯胺)和2-甲基-丙醛(20mL，0.23mmol)的乙醇(8mL)溶液，并攪拌16小時。濃縮混合物，殘留物在硅膠上純化，用3％甲醇(含10％濃NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.82(m，1H)，0.94(m，1H)，0.95(d，J＝9Hz，6H)，1.17(m，1H)，1.26(d，J＝6Hz，3H)，1.57(m，1H)，1.76(m，2H)，1.90(m，3H)，2.13(m，1H)，2.37(m，1H)，2.75(m，1H)，2.84(m，3H)，3.23(m，1H)，345(m，1H)，6.56(d，J＝9Hz，2H)，6.86(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 287(M+H)+。
實施例25 N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶-5-胺 將實施例24A的產(chǎn)物(300mg，1.3mmol，4-{2-[(2S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基]-(1S，2S)-環(huán)丙基}-苯胺)、5-溴嘧啶(311mg，1.95mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)·氯仿(40mg)、Cs2CO3(1g)和1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(65mg)的無水二噁烷(8mL)溶液加熱至110℃達(dá)48小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，并用水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機層，過濾，減壓濃縮，并在硅膠上純化，用3％甲醇(含10％濃NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.84(m，1H)，0.96(m，1H)，1.14(d，J＝6Hz，3H)，1.20(m，1H)，1.43(m，1H)，1.75(m，3H)，1.88(m，1H)，2.01(m，1H)，2.28(m，1H)，2.35(m，1H)，3.14(m，1H)，3.26(m，1H)，7.08(s，4H)，8.44(s，2H)，8.51(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 309(M+H)+。
實施例26 4′-((1R，2S)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈 實施例26A 3-(4-溴苯基)丙-2-烯1-醇 在N2下于-78℃向反式-4-溴肉桂酸乙酯[CAS 24393-53-1](8mL，42.6mmol)的無水二氯甲烷(150mL)溶液滴加二異丁基氫化鋁的二氯甲烷(128mL，1M，128mmol)溶液。在加入后，在2小時內(nèi)使混合物由-78℃升溫至-30℃。然后將混合物冷卻回-78℃，加入1N HCl水溶液。分離有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.44(t，J＝6Hz，1H)，4.32(t，J＝4.5Hz，2H)，6.37(dt，J＝16.5Hz，J＝6Hz，1H)，6.57(dt，J＝15Hz，J＝3Hz，1H)，7.25(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 214(M+H)+。
實施例26R 雙N-二甲基-2-丁基-[1，3，2]二噁硼烷-(S，S)-4，5-二甲酰胺 如在Organic Synthesis，1998，76，86-96中所報道的，由正丁基硼酸和2-(2-羥基-乙基氨基)-乙醇[CAS 111-42-2]制備2-(丁-1-基)-四氫-4H-1，3，6，2-二噁氮雜硼烷(dioxazaborocine)[CAS 92527-13-4]。在N2下將該二噁氮雜硼烷(3g，17.5mmol)和(2S，3S)-2，3-二羥基-N，N，N′，N′-四甲基-丁二酰胺[CAS 63126-52-3](4.65g)溶于無水二氯甲烷(95mL)中。加入鹽水(30mL)。于室溫攪拌獲得的混合物1小時。分離兩層，用二氯甲烷(30mL)萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到為油狀物的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.82-0.9(m，5H)，1.25-145(m，4H)，2.98(s，6H)，3.2(s，6H)，5.52(s，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 271(M+H)+。
實施例26C (1R，2R)-[2-(4-溴苯基)環(huán)丙基]甲醇 在N2下向-10℃的二甲氧基乙烷(1.2mL，2當(dāng)量)的無水二氯甲烷(30mL)溶液滴加二乙基鋅(12mL，1M的二氯甲烷溶液)，接著在15分鐘內(nèi)滴加二碘甲烷(1.8mL)，將溫度保持在-5℃以下。在加入后于-10℃再攪拌混合物10分鐘，然后于-5℃在6分鐘內(nèi)加入實施例26B的二噁硼烷溶液(1.8g的5mL二氯甲烷溶液)。然后滴加實施例26A的鏈烯溶液(1g的5mL二氯甲烷溶液)。撤掉冷卻浴，過夜攪拌混合物。加入飽和NH4Cl水溶液和10％ HCl水溶液猝滅混合物。用乙醚萃取該混合物2次。合并的有機萃取物用2N NaOH(40mL)水溶液和30％ H2O2水溶液(5mL)處理，然后攪拌5分鐘。然后用10％ HCl水溶液、Na2S2O3水溶液、NaHCO3水溶液和鹽水序貫洗滌分離的有機層。干燥(MgSO4)并過濾有機層。真空濃縮過濾液。殘留物在硅膠上純化，用4:1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.92-1.0(m，2H)，1.45-1.48(m，2H)，1.76-1.85(m，1H)，3.61(d，J＝7.5Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 228(M+H)+。
實施例26D (1R2R)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙烷甲醛 在N2下于-78℃向草酰氯(0.48mL)的無水二氯甲烷(50mL)溶液滴加DMSO(0.8mL，3當(dāng)量)。然后于-78℃滴加實施例26C的醇(823mg)的二氯甲烷(20mL)溶液。于該溫度持續(xù)攪拌30分鐘，然后加入三乙胺(2mL，4當(dāng)量)，并撤掉干冰浴。在攪拌1小時后，用飽和NH4Cl水溶液處理混合物。用乙醚萃取混合物。干燥(MgSO4)并過濾合并的有機萃取物。減壓濃縮濾過液。殘留物通過用己烷經(jīng)由硅膠墊洗脫純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.48(m，1H)，1.65(dt，J＝9Hz，J＝6Hz，1H)，2.15(m，1H)，2.57(m，1H)，6.98(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，946(d，J＝4.5Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z226(M+H)+。
實施例26E 1-溴-4-[(1R，2S)-2-乙烯基環(huán)丙基]苯 在N2下于0℃攪拌實施例26D的醛(500mg，2.22mmol)和甲基三苯基碘化膦[CAS 2065-66-9](1.17g)在無水二氯甲烷(50mL)中的溶液。向該冷卻的混合物中加入叔丁醇鉀(340mg)。撤掉冰浴，于室溫攪拌混合物1小時。用飽和NH4Cl水溶液猝滅混合物。用二氯甲烷萃取混合物，干燥(MgSO4)并過濾合并的有機萃取物。減壓濃縮濾過液，殘留物用己烷在硅膠上純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.1-1.2(m，2H)，1.6-1.7(m，1H)，1.84-1.92(m，1H)，5.05(ddd，J＝34Hz，J＝9Hz，J＝1Hz，1H)，5.52(ddd，J＝18Hz，J＝10Hz，J＝9Hz，1H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 224(M+H)+。
實施例26F 2-[(1S，2R)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙-1-基]乙醇 在N2下于0℃向?qū)嵤├?6E的鏈烯(2.25g，10mmol)的無水THF(50mL)溶液加入硼烷-THF(13mL，1M)。于室溫攪拌混合物2小時，然后冷卻至0℃。加入過氧化氫水溶液(35％，3.5mL)，撤掉冰浴，使混合物升溫至室溫，繼續(xù)攪拌10分鐘。用飽和NH4Cl水溶液猝滅混合物，并用乙醚萃取。干燥(MgSO4)并過濾合并的有機萃取物。減壓濃縮濾過液。殘留物在硅膠上用4:1己烷/乙酸乙酯純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.8-0.92(m，2H)，1.02-1.1(m，1H)，1.46(s，1H)，1.6-1.7(m，2H)，3.75(t，J＝6Hz，2H)，6.9(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 241(M+H)+。
實施例26G 4’-[(1R，2S)-2-(2-羥乙基)環(huán)丙-1-基]聯(lián)苯基-4-甲腈 在N2下過夜回流攪拌實施例26F(1.2g，5mmol)、4-氰基苯基硼酸[CAS 126747-14-6](1.46g，2當(dāng)量)、Pd(PPh3)2Cl2(350mg)和Cs2CO3(6.5g)在異丙醇(80mL)中的溶液。將混合物分配在乙酸乙酯和H2O之間。用飽和NaHCO3水溶液、然后用鹽水洗滌有機層。然后干燥(MgSO4)并過濾有機層。對濾過液進(jìn)行真空濃縮，獲得的殘留物通過在硅膠上進(jìn)行色譜純化，用4:1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.85-1.03(m，2H)，1.12-1.2(m，1H)，1.65-1.7(m，3H)，3.78(t，J＝6Hz，2H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.68(q，J＝9Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m/z 264(M+H)+。
實施例26H 2-[(1S，2R)-2-(4′-氰基-聯(lián)苯基-4-基)-環(huán)丙基]-甲磺酸乙酯 于0℃在N2下向?qū)嵤├?6G(560mg，2.13mmol)和甲磺酰氯(0.22mL，1.2當(dāng)量)的二氯甲烷(10mL)溶液加入三乙胺(0.42mL，1.4當(dāng)量)。將混合物于室溫攪拌5小時。用H2O處理混合物，有機層用鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并過濾。真空濃縮濾過液，獲得的殘留物通過在硅膠上進(jìn)行色譜純化，用4:1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 0.9-1.08(m，2H)，1.18-2.02(m，2H)，3.0(s，3H)，4.35(t，J＝6Hz，2H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.68(q，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 342(M+H)+。
實施例26I 4′-((1R，2S)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈 向?qū)嵤├?6H的甲磺酸酯(500mg，1.47mmol)和碳酸鉀(0.446g，3.24mmol)的DMF(10mL)溶液加入(R)-2-甲基吡咯烷氫溴酸鹽[CAS117607-13-3](300mg，1.81mmol)?；旌衔镉?0℃攪拌過夜。混合物在乙酸乙酯和H2O之間分配。有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。獲得的殘留物通過在硅膠上進(jìn)行色譜純化，用7.5/20/70MeOH/EtOAc/CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3，游離堿)δ 0.85-0.9(m，1H)，1.03-1.0(m，1H)，1.14(d，J＝6Hz，3H)，1.4-24(m，11H)，2.9(m，1H)，3.15-3.23(m，1H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.66(q，J＝9Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m/z331.2(M+H)+。C23H26N2C4H6O61.25H2O(L-酒石酸鹽)的理論分析值C，64.46；H，6.91；N，5.57。實際值C，64.46；H，6.91；N，5.57。
實施例27 (2R)-1-{2-[(1S，2R)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙基]乙基}-2-甲基吡咯烷 實施例27A (1S，2R)-2-[2-(4-溴-苯基)-環(huán)丙基]-甲磺酸乙酯 按照在實施例26H中概述的方法，將實施例26F的醇，即2-[(1S，2R)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙-1-基]乙醇，轉(zhuǎn)變?yōu)?1S，2R)-2-[2-(4-溴-苯基)-環(huán)丙基]-甲磺酸乙酯。
實施例27B (2R)-1-{2-[(1S，2R)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙基]乙基}-2-甲基吡咯烷 按照在實施例26I中概述的方法制備標(biāo)題化合物，用實施例27A的產(chǎn)物(1R，2R)-2-[2-(4-溴-苯基)-環(huán)丙基]-甲磺酸乙酯替換實施例26H的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3，游離堿)δ 0.75-0.9(m，2H)，0.97-1.04(m，1H)，1.15(d，J＝6Hz，3H)，1.5-1.65(m，8H)，1.85-2.35(m，3H)，2.85-2.95(m，1H)，3.12-3.20(m，1H)，6.9(d，J＝9Hz，2H)，7.33(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 310(M+H)+。
實施例28 4′-((1S，2R)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}環(huán)丙-1-基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈 實施例28A 雙N-二甲基-2-丁基-[1，3，2]二噁硼烷-(R，R)-4，5-二甲酰胺 如在Organic Synthesis，1998，76，86-96中所報道的，由正丁基硼酸和2-(2-羥基-乙基氨基)-乙醇[CAS 111-42-2]制備2-(丁-1-基)-四氫-4H-1，3，6，2-二噁氮雜硼烷(dioxazaborocine)[CAS 92527-13-4](3g，17.5mmol)，在N2下將其和(2R，3R)-2，3-二羥基-N，N，N′，N′-四甲基-丁二酰胺[CAS 26549-65-5](9.85g)溶于無水二氯甲烷(160mL)中。加入鹽水(25mL)。于室溫攪拌獲得的混合物約16小時。分離兩層，用二氯甲烷萃取水層。用50mL鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到為油狀物的標(biāo)題化合物。
實施例28B (1S，2S)-[2-(4-溴苯基)環(huán)丙基]甲醇 在N2下向-10℃的二甲氧基乙烷(5.2mL)的無水二氯甲烷(200mL)溶液滴加二乙基鋅(62.6mL，1M的二氯甲烷溶液)，接著滴加二碘甲烷(10.1mL)，溫度保持在-5℃以下。在加入后于-10℃再攪拌混合物10分鐘，然后于-5℃加入二噁硼烷(雙N-二甲基-2-丁基-[1，3，2]二噁硼烷-(R，R)-4，5-二甲酰胺)(8.8g的40mL二氯甲烷)溶液。然后滴加實施例26A的鏈烯溶液(3-(4-溴苯基)丙-2-1-醇，5.3g的50mL二氯甲烷溶液)。撤掉冷卻浴，過夜攪拌混合物。加入飽和NH4Cl水溶液和10％HCl水溶液猝滅混合物。用乙醚萃取該混合物2次。合并的有機萃取物用2N NaOH(250mL)水溶液和30％ H2O2水溶液(35mL)處理，然后攪拌5分鐘。然后用10％ HCl水溶液、Na2S2O3水溶液、NaHCO3水溶液和鹽水依序洗滌有機層。干燥(MgSO4)并過濾有機層。真空濃縮濾液。殘留物在硅膠上純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實施例28C (1S，2S)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙烷甲醛 在N2下于-78℃向草酰氯的無水二氯甲烷溶液滴加DMSO(3當(dāng)量)。然后于-78℃滴加實施例28B的醇((1S，2S)-[2-(4-溴苯基)環(huán)丙基]甲醇)的二氯甲烷溶液。于該溫度持續(xù)攪拌30分鐘，然后加入三乙胺(4當(dāng)量)，并撤掉干冰浴。在攪拌1小時后，用飽和NH4Cl水溶液處理混合物。用乙醚萃取混合物。干燥(MgSO4)并過濾合并的有機萃取物。減壓濃縮濾過液。殘留物通過用己烷經(jīng)由硅膠墊洗脫純化，得到標(biāo)題化合物。
實施例28D 1-溴-4-[(1S，2R)-2-乙烯基環(huán)丙基]苯 在N2下于0℃攪拌實施例28C的醛[(1S，2S)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙烷甲醛]和甲基三苯基碘化鏻[CAS 2065-66-9]在無水二氯甲烷中的溶液。向該冷卻的混合物中加入叔丁醇鉀。撤掉冰浴，于室溫攪拌混合物1小時。用飽和NH4Cl水溶液猝滅混合物。用二氯甲烷萃取混合物，干燥(MgSO4)并過濾合并的有機萃取物。減壓濃縮濾過液，殘留物用己烷在硅膠上純化，得到標(biāo)題化合物。
實施例28E 2-[(1R，2S)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙-1-基]乙醇 在N2下于0℃向?qū)嵤├?8D的鏈烯(1-溴-4-[(1S，2R)-2-乙烯基環(huán)丙基]苯)的無水THF(50mL)溶液加入硼烷-THF。于室溫攪拌混合物2小時，然后冷卻至0℃。加入過氧化氫水溶液(30％)，撤掉冰浴，使混合物升溫至室溫，繼續(xù)攪拌10分鐘。用飽和NH4Cl水溶液猝滅混合物，并用乙醚萃取。干燥并過濾合并的有機萃取物。減壓濃縮濾過液。殘留物在硅膠上用4:1己烷/乙酸乙酯純化，得到標(biāo)題化合物。
實施例28F 4’-[(1S，2R)-2-(2-羥乙基)環(huán)丙-1-基]聯(lián)苯-4-甲腈 在N2下過夜回流攪拌實施例28E的產(chǎn)物(2-[(1R，2S)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙-1-基]乙醇)、4-氰基苯基硼酸[CAS 126747-14-6](2當(dāng)量)、Pd(PPh3)2Cl2和Cs2CO3在異丙醇中的溶液。將混合物分配在乙酸乙酯和H2O之間。用飽和NaHCO3水溶液、然后用鹽水洗滌有機層。然后干燥(MgSO4)并過濾有機層。對濾過液進(jìn)行真空濃縮，獲得的殘留物通過在硅膠上進(jìn)行色譜純化，用4:1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實施例28G 2-[(1R，2S)-2-(4′-氰基-聯(lián)苯基-4-基)-環(huán)丙基]-甲磺酸乙酯 在N2下于0℃向?qū)嵤├?8F的產(chǎn)物(4’-[(1S，2R)-2-(2-羥乙基)環(huán)丙-1-基]聯(lián)苯-4-甲腈)和甲磺酰氯(1.2當(dāng)量)的二氯甲烷溶液加入三乙胺(1.4當(dāng)量)。將混合物于室溫過夜攪拌，然后用H2O處理混合物。分離的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并過濾。真空濃縮濾過液，獲得的殘留物通過在硅膠上進(jìn)行色譜純化，用4:1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實施例28H 4′-((1S，2R)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈 向?qū)嵤├?8G的甲磺酸酯(2-[(1R，2S)-2-(4′-氰基-聯(lián)苯基-4-基)-環(huán)丙基]-甲磺酸乙酯)和碳酸鉀的DMF溶液加入(R)-2-甲基吡咯烷氫溴酸鹽[CAS 117607-13-3]?；旌衔镉?0℃攪拌過夜。混合物在乙酸乙酯和H2O之間分配。有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。獲得的殘留物通過在硅膠上進(jìn)行色譜純化，用7.5/20/70MeOH/EtOAc/CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3，游離堿)δ 0.88-1.0(m，2H)，1.18(d，J＝6Hz，3H)，1.4-2.4(m，11H)，2.9(m，1H)，3.15-3.23(m，1H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.66(q，J＝9Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m/z 331.2(M+H)+。C23H26N2·C4H6O6 1.25 H2O(L-酒石酸鹽)的理論分析值C，64.46；H，6.91；N，5.57。實際值C，64.46；H，6.91；N，5.57。
實施例29 4′-((1R2S)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈 實施例29A 3-(4-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺 于0℃在干燥的氮氣氛下向反式-4-溴肉桂酸[CAS1200-07-3](25.0g，110mmol)和DMF(0.5mL)的二氯甲烷(300mL)的攪拌溶液滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M，100mL，200mmol)。撤除氮管道和冷卻浴，于室溫攪拌混合物，直至氣體揮發(fā)停止。在減壓下除去揮發(fā)物，將殘留物再溶于二氯甲烷(200mL)中。于0℃將獲得的溶液滴加至NO-二甲基羥胺鹽酸鹽(21.5g，220mmol)和三乙胺(61.4mL，440mmol)的二氯甲烷(150mL)的攪拌溶液。當(dāng)加入完成時，撤除冷卻浴，于室溫過夜攪拌混合物。通過過濾除去不溶性物質(zhì)，并減壓濃縮濾過液。將殘留物在乙酸乙酯和10％檸檬酸水溶液之間分配。用10％檸檬酸水溶液、3N氫氧化鈉水溶液和鹽水連續(xù)洗滌有機層。然后干燥乙酸乙酯溶液(MgSO4)并過濾。減壓濃縮濾過液，殘留物通過柱色譜(65:35己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.31(s，3H)，3.76(s，3H)，7.02(d，J＝15Hz，1H)，7.43(d，J＝9Hz，2H)，7.51(d，J＝9Hz，2H)，7.67(d，J＝9Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 270(M+H)+，m/z 287(M+NH4)+。
實施例29B 2-(4-溴-苯基)-反式-環(huán)丙烷甲酸，N-甲氧基-N-甲基-酰胺(外消旋的) 于0℃用氫化鈉(60％油分散液，4.57g，114mmol)以小份處理三甲基碘化亞砜(26.78g，119mmol)在DMSO(100mL)中的攪拌溶液。在完成加入時，撤除冰浴，于室溫攪拌混合物45分鐘。將實施例29A的鏈烯中間體(26.85g，99mmol)的DMSO(100mL)溶液滴加至混合物，持續(xù)過夜攪拌。用飽和氯化銨水溶液稀釋混合物，用二乙醚萃取混合物(4×100mL)。干燥(MgSO4)并過濾合并的萃取物。減壓濃縮濾過液，得到油狀物，其通過柱色譜(70:30己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.23-1.31(m，1H)，1.60-1.67(m，1H)，2.32-2.42(m，1H)，242-2.50(m，1H)，3.23(s，3H)，3.69(s，3H)，7.00(d，J＝9Hz，2H)，7.39(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 284(M+H)+，m/z 301(M+NH4)+。
實施例29C 2-(4-溴-苯基)-反式-環(huán)丙烷甲酸(外消旋的) 于室溫攪拌實施例29B的產(chǎn)物(24.3g，86mmol)和叔丁醇鉀(80.8g，684mmol)在二乙醚(900mL)和水(10mL)中的溶液3天。然后通過加入濃鹽酸緩慢酸化混合物。用鹽水洗滌乙醚層，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取酸性水層。合并乙醚層和乙酸乙酯萃取物，干燥(MgSO4)，并過濾。減壓濃縮濾過液，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.33-1.42(m，1H)，1.63-1.71(m，1H)，1.84-1.91(m，1H)，2.51-2.60(m，1H)，6.98(d，J＝9Hz，2H)，741(d，J＝9Hz，2H)，11.08(br s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 258(M+NH4)+。
實施例29D [(1R，2R)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙基]-{[1S，5R，7R)-(10，10-二甲基-3，3-二氧代-3λ6-噻-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.01.5]癸-4-基)}甲酮和[(1S，2S)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙基]-{(1S，5R，7R)-(10，10-二甲基-3，3-二氧代-3λ6-噻-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.01.5]癸-4-基)}甲酮 在干燥的氮氣氛下用1，1’-羰基二咪唑(15.2g，94mmol)處理實施例29C中的外消旋的反式-環(huán)丙基中間體(20.5g，85mmol)在DMF(100mL)中的溶液。將混合物于40℃攪拌1小時，然后加入(1S)-(-)-2，10-樟腦磺內(nèi)酰胺([CAS 94594-90-8]，Aldrich目錄號29，835-2)(25.82g，120mmol)和DBU(12.7mL，85mmol)。將混合物于40℃攪拌6小時，然后于室溫攪拌過夜。然后將混合物分配在乙酸乙酯和2N鹽酸水溶液之間。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌。然后干燥(MgSO4)并過濾乙酸乙酯溶液。減壓濃縮濾過液，殘留物通過柱色譜(90:5:5己烷/二氯甲烷/異丙醇)進(jìn)行純化。在高真空下干燥，得到非對映體混合物。通過手性柱洗脫分離非對映體(Chiralcel OJ

，90:10己烷/乙醇)。通過x-射線晶體法鑒定洗脫出來的第一個非對映體(保留時間11.8分鐘)，其在環(huán)丙基碳處具有S，S絕對構(gòu)型。后洗脫的非對映體(保留時間19分鐘)在環(huán)丙基碳處被確定為R，R絕對構(gòu)型。
先洗脫的非對映體(S，S-環(huán)丙基)，[(1S，2S)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙基]-{(1S，5R，7R)-(10，10-二甲基-3，3-二氧代-3λ6-噻-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.01.5]癸-4-基)}甲酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.97(s，3H)，1.17(s，3H)，1.30-1.47(m，3H)，1.61-1.69(m，1H)，1.83-1.99(m，3H)，2.01-2.19(m，2H)，2.53-2.61(m，1H)，2.63-2.71(m，1H)，3.42-3.56(m，2H)，3.86-3.92(m，1H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 455(M+NH4)+。
后洗脫的非對映體(R，R-環(huán)丙基)，[(1R，2R)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙基]-{(1S，5R，7R)-(10，10-二甲基-3，3-二氧代-3λ6-噻-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.01.5]癸-4-基)}甲酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.98(s，3H)，1.20(s，3H)，1.29-1.47(m，3H)，1.1.73-1.83(m，1H)，1.83-2.00(m，3H)，2.00-2.18(m，2H)，2.46-2.59(m，2H)，3.39-3.56(m，2H)，3.86-4.96(m，1H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.39(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 455(M+NH4)+。
實施例29E (1R，2R)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙烷甲醛 在干燥的氮氣氛下于-78℃攪拌在實施例29D中描述的后洗脫的R，R-非對映體([(1R，2R)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙基]-{(1S，5R，7R)-(10，10-二甲基-3，3-二氧代-3λ6-噻-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.01.5]癸-4-基)}甲酮)(5.2g，11.86mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。向混合物滴加1M二異丁基氫化鋁的二氯甲烷(26.1mL，26.1mmol)溶液。當(dāng)加入完成時，于-78℃攪拌混合物3小時。然后于-78℃滴加甲醇(27mL)。然后用冰水浴置換干冰浴，加入飽和氯化銨水溶液，以猝滅混合物。10分鐘后，通過過濾除去不溶性物質(zhì)，分離有機層，干燥(MgSO4)并過濾。減壓濃縮濾過液，得到無色油狀物，其通過柱色譜(9:1己烷/乙酸乙酯)純化。合并含有產(chǎn)物的級分，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.45-1.57(m，1H)，1.70-1.78(m，1H)，2.11-2.19(m，1H)，2.55-2.63(m，1H)，6.99(d，J＝9Hz，2H)，7.42(d，J＝9Hz，2H)，9.35(d，J＝4.5Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 225(M+H)+，m/ z242(M+NH4)+。
實施例29F 1-溴-4-[(1R，2S)-2-乙烯基-環(huán)丙-1-基]苯 通過在實施例26E中概述的方法將實施例29E的醛中間體(2.35g，10.44mmol)轉(zhuǎn)變?yōu)殒溝?，接著進(jìn)行色譜(100％己烷)，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.07-1.19(m，2H)，1.60-1.71(m，1H)，1.83-1.91(m，1H)，4.91-4.97(m，1H)，5.05-5.14(m，1H)，545-5.59(m，1H)，6.93(d，J＝9Hz，2H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z241(M+NH4)+。
實施例29G 2-[(1S，2R)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙-1-基]乙醇 通過實施例26F的方法將實施例29F的鏈烯中間體(1.64g，7.35mmol)轉(zhuǎn)變?yōu)榇?，接著進(jìn)行色譜(7:3己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.96-0.79(m，2H)，1.00-1.14(m，1H)，1.54-1.76(m，3H)，4.91-4.97(m，1H)，3.76(t，J＝6Hz，2H)，6.92(d，J＝9Hz，2H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 258(M+NH4)+。
實施例29H 4’-[(1R，2S)-2-(2-羥乙基)環(huán)丙-1-基]聯(lián)苯基-4-甲腈 通過實施例26G的方法將實施例29G的溴苯中間體(0.83g，3.44mmol)轉(zhuǎn)變?yōu)槁?lián)苯中間體，但總反應(yīng)時間為45分鐘，接著進(jìn)行色譜(73己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87-0.95(m，1H)，0.97-1.04(m，1H)，1.11-1.24(m，1H)，1.61-1.79(m，3H)，3.79(t，J＝6Hz，2H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.67(q，J＝9Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m/z 281(M+NH4)+。
實施例29I 2-[(1S，2R)-2-(4′-氰基-聯(lián)苯基-4-基)-環(huán)丙基]-甲磺酸乙酯 通過實施例26H的方法將實施例29H的醇中間體(0.31g，1.18mmol)轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆撬狨ブ虚g體，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.89-0.96(m，1H)，1.00-1.08(m，1H)，1.13-1.24(m，1H)，1.76-1.93(m，3H)，2.98(s，3H)，4.35(t，J＝6Hz，2H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，7.49(d，J＝9Hz，2H)，7.68(q，J＝9Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m/z359(M+NH4)+。
實施例29J 4′-((1R，2S)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈 通過實施例26I的方法將實施例29I的甲磺酸酯中間體(0.37g，1.08mmol)轉(zhuǎn)變?yōu)榻K產(chǎn)物。在柱色譜(955痕量二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)后得到標(biāo)題化合物。將標(biāo)題化合物溶于甲醇。向該攪拌溶液加入1當(dāng)量L-酒石酸的甲醇溶液。在攪拌15分鐘后，將溶液濃縮至一半體積，并用乙醚處理，產(chǎn)生為L-酒石酸單鹽的標(biāo)題化合物的結(jié)晶。1HNMR(300MHz，CD3OD，L-酒石酸鹽)δ 0.93-1.10(m，2H)，1.13-1.24(m，1H)，1.44(d，J＝6Hz，3H)，1.71-1.85(m，2H)，1.85-1.99(m，2H)，2.02-2.15(m，2H)，2.25-2.49(m，1H)，3.06-3.19(m，2H)，3.41-3.56(m，2H)，3.59-3.72(m，1H)，4.39(s，2H)，7.21(d，J＝9Hz，2H)，7.58(d，J＝9Hz，2H)，7.77(s，4H)。MS(DCI-NH3)m/z 331(M+H)+。
實施例30 4′-((1S，2R)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈 實施例30A (1S，2S)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙烷甲醛 在干燥的氮氣氛下于-78℃攪拌于實施例29D中描述的先洗脫的S，S-非對映異構(gòu)體([(1S，2S)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙基]-{(1S，5R，7R)-(10，10-二甲基-3，3-二氧代-3λ6-噻-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.01.5]癸-4-基)}甲酮)在二氯甲烷中的溶液。向混合物滴加1M二異丁基氫化鋁的二氯甲烷溶液。在完成加入時，于-78℃攪拌混合物3小時。然后于-78℃滴加甲醇。然后用冰水浴替代干冰浴，加入飽和氯化銨水溶液，以猝滅混合物。10分鐘后，通過過濾除去不溶性材料，分離有機層，干燥(MgSO4)，并過濾。減壓濃縮濾過液，殘留物通過柱色譜(9:1己烷/乙酸乙酯)純化。合并含有產(chǎn)物的級分，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。
實施例30R 1-溴-4-[(1S，2R)-2-乙烯基-環(huán)丙-1-基]苯 對實施例30A的產(chǎn)物實施在實施例26E中概述的條件，之后進(jìn)行色譜(100％己烷)，得到標(biāo)題化合物。
實施例30C 2-[(1R，2S)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙-1-基]乙醇 對實施例30B的產(chǎn)物實施在實施例26F中概述的條件，之后進(jìn)行色譜(7:3己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物。
實施例30D 4’-[(1S，2R)-2-(2-羥乙基)環(huán)丙-1-基]聯(lián)苯-4-甲腈 對實施例30C的產(chǎn)物實施在實施例26G中概述的條件，之后進(jìn)行色譜(7:3己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物。
實施例30E 2-[(1R，2S)-2-(4′-氰基-聯(lián)苯基-4-基)-環(huán)丙基]-甲磺酸乙酯 對實施例30D的產(chǎn)物實施在實施例26H中概述的條件，得到標(biāo)題化合物。
實施例30F 4′-((1S，2R)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈 通過在實施例29J中描述的程序?qū)嵤├?0E的產(chǎn)物(2-[(1R，2S)-2-(4′-氰基-聯(lián)苯基-4-基)-環(huán)丙基]-甲磺酸乙酯)(0.40g，1.17mmol)進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)?′-((1S，2R)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈。柱色譜(96:4痕量二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)得到標(biāo)題化合物。將標(biāo)題化合物溶于乙醚中，將無水HCl氣體鼓泡入該溶液中，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，其由甲醇/乙醚結(jié)晶。1HNMR(300MHz，CD3OD，鹽酸鹽)δ 0.95-1.12(m，2H)，1.14-1.24(m，1H)，1.45(d，J＝6Hz，3H)，1.66-1.81(m，1H)，1.81-1.93(m，3H)，2.00-2.17(m，2H)，2.27-241(m，1H)，3.07-3.26(m，2H)，3.43-3.56(m，2H)，3.64-3.75(m，1H)，7.21(d，J＝9Hz，2H)，7.58(d，J＝9Hz，2H)，7.77(s，4H)。MS(DCI-NH3)m/z 331(M+H)+。
實施例31 4′-[(反式)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)環(huán)丙基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈 實施例31A 叔-丁基(丁-3-炔基氧基)二甲基甲硅烷基 用三乙胺(22.8mL，0.168mol)處理高炔丙醇(10g，0.14mol)和叔丁基二甲基氯甲硅烷(21.5g，0.14mol)在二氯甲烷(50mL)中的攪拌的0℃溶液。然后于室溫過夜攪拌混合物。用水洗滌混合物，干燥(MgSO4)并過濾有機層。減壓濃縮濾過液，殘留物通過色譜(95:5己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.08(s，6H)，0.90(s，9H)，1.96(t，J＝3Hz，1H)，2.41(dt，J＝6Hz，J＝3Hz，2H)，3.75(d，J＝6Hz，2H)。
實施例31B 叔-丁基-二甲基-(4-三丁基錫烷基(tributylstannanyl)-丁-3-烯基氧基)-硅烷 于80℃攪拌實施例31A(1.08g，5.87mmol)、三-(正丁基)氫化錫(1.43mL，5.31mmol)和AIBN(催化劑)在苯(10mL)中的溶液3小時。減壓除去揮發(fā)物，得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(>95％E-異構(gòu)體)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.05(s，6H)，0.80-0.98(m，15H)，0.90(s，9H)，1.23-1.38(m，6H)，1.42-1.53(m，6H)，2.34-2.40(m，2H)，3.66(d，J＝6Hz，2H)，5.94-5.98(m，2H). 實施例31C 4′-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁-1-烯基]-聯(lián)苯基-4-甲腈 于80℃過夜攪拌實施例31B(4.95g，10.4mmol)、三氟甲磺酸4’-氰基聯(lián)苯基酯(3.1g，9.48mmol，通過標(biāo)準(zhǔn)方法由4’-羥基聯(lián)苯基-4-甲腈制備)和Pd(PPh3)2Cl2(0.332g，0.47mmol)的DMF(20mL)溶液。將混合物冷卻至室溫，并在乙酸乙酯和水之間分配。干燥(MgSO4)并過濾有機層。減壓濃縮濾過液，殘留物通過柱色譜(97.5:2.5己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.07(s，6H)，0.91(s，9H)，2.46(q，J＝6Hz，2H)，3.75(t，J＝6Hz，2H)，6.32(d，J＝16Hz，1H)，6.48(d，J＝16Hz，1H)，7.44(d，J＝9Hz，2H)，7.54(d，J＝9Hz，2H)，7.65-7.74(m，4H)。MS(DCI-NH3)m/z 364(M+H)+，m/z 359(M+NH4)+。
實施例31D 反式-4’{2-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基]環(huán)丙基}聯(lián)苯-4-甲腈(外消旋的) 按照在Tetrahedron Letters 1998，39，8621-8624中的程序進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)。將二乙基鋅(1M的己烷溶液，4.1mL，4.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的攪拌溶液冷卻至0℃。向冷混合物滴加三氟乙酸(0.32mL，4.1mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。于0℃繼續(xù)攪拌20分鐘，然后向冷混合物滴加二碘甲烷(0.4mL，4.9mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。20分鐘后，向混合物加入實施例31C(0.6g，1.65mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，并撤除冰浴。于室溫攪拌混合物3小時，用0.1N HCl水溶液稀釋，并用己烷萃取。粗產(chǎn)物通過制備薄層色譜(97:3己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.04(s，3H)，0.05(s，3H)，0.84-0.97(m，2H)，0.89(s 3H)，1.56-1.75(m，3H)，3.74(t，J＝6Hz，2H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.65(d，J＝9Hz，2H)，7.71(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 378(M+H)+，m/z 359(M+NH4)+。
實施例31E 反式-4′-{2-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-環(huán)丙基}-聯(lián)苯基-4-甲腈(外消旋的) 向?qū)嵤├?1D(0.585g，1.55mmol)在THF(5mL)中的攪拌的室溫溶液加入1M叔丁基氟化銨的THF(3.1mL，3.1mmol)溶液。攪拌混合物2小時，在乙酸乙酯和水之間分配。干燥(MgSO4)并過濾有機層。減壓濃縮濾過液，殘留物通過柱色譜(65:35己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.87-0.97(m，1H)，0.97-1.05(m，1H)，1.12-1.21(m，1H)，1.64-1.79(m，2H)，3.76-3.84(m，2H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.68(q，J＝9Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m/z 281(M+H)+。
實施例31F 反式-2-[2-(4′-氰基-聯(lián)苯基-4-基)-環(huán)丙基]-甲磺酸乙酯(外消旋的) 向?qū)嵤├?1E(0.24g，0.91mmol)和甲磺酰氯(0.092mL，1.19mmol)在二氯甲烷(10mL)中的攪拌的室溫溶液加入三乙胺(0.18mL，1.29mmol)。在攪拌30分鐘后，用水洗滌混合物。干燥(MgSO4)并過濾有機層。減壓濃縮濾過液，得到粗標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.89-0.96(m，1H)，1.01-1.08(m，1H)，1.13-1.23(m，1H)，1.76-1.83(m，1H)，1.83-1.93(m，2H)，2.99(s，3H)，4.35(t，J＝6Hz，2H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，7.49(d，J＝9Hz，2H)，7.68(q，J＝9Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m/z 359(M+NH4)+。
實施例31G 4′-[(反式)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)環(huán)丙基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈 過夜回流攪拌實施例31F(0.054g，0.158mmol)在吡咯烷(5mL)中的溶液。減壓除去揮發(fā)物，通過柱色譜(95∶5二氯甲烷/甲醇)純化殘留物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.84-0.91(m，1H)，0.92-1.0(m，1H)，1.05-1.16(m，1H)，1.5-1.9(m，8H)，2.48-2.75(m，5H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.65(q，J＝9Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m/z 317(M+H)+。
實施例32 N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]-5-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺 實施例32A 4-((1S，2S)-2-(((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)環(huán)丙基)苯胺 在密封管中將實施例1D(1.72g，5.85mmol)的產(chǎn)物、雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(1.51g，8.78mmol)、Pd2(dba)3(268mg，0.29mmol)和三叔丁基膦(1.42g，10％的己烷溶液，0.702mmol)在無水甲苯(10mL)中的溶液加熱至120℃達(dá)16小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，用HCl(1M)處理，并用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。合并有機層，用H2O和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。在過濾后，減壓濃縮有機層，獲得的油狀物在硅膠上純化，用1％-3％甲醇(含有10％濃NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.70-0.76(m，1H)，0.82-0.88(m，1H)，1.13(d，J＝6Hz，3H)，1.03-1.11(m，1H)，1.35-1.48(m，1H)，1.60-1.66(m，1H)，1.69-1.87(m，3H)，1.92-2.04(m，1H)，2.27(dd，J＝12Hz，J＝9Hz，1H)，2.32-2.40(m，1H)，3.12(dd，J＝12Hz，J＝3Hz，1H)，3.23-3.29(m，1H)，6.64(d，J＝9Hz，2H)，6.84(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 231(M+H)+。
實施例32B N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]-5-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺 用三乙胺(0.061mL，0.44mmol)處理實施例32A的產(chǎn)物(50mg，0.22mmol)、5-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酸(110mg，0.44mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(55mg，0.28mmol)在DCM(10mL)中的溶液，于環(huán)境溫度攪拌16小時。減壓濃縮混合物，殘留物在硅膠上用1％-3％甲醇(含10％濃NH4OH)的二氯甲烷溶液純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.86-1.92(m，1H)，0.99-1.05(m，1H)，1.17(d，J＝6Hz，3H)，1.20-1.29(m，1H)，1.42-1.52(m，1H)，1.73-1.83(m，3H)，1.94-2.08(m，2H)，2.32-2.51(m，2H)，3.17(dd，J＝12Hz，J＝3Hz，1H)，3.26-3.30(m，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，7.70(d，J＝6Hz，2H)，8.30(d，J＝6Hz，1H)，8.74(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 460(M+H)+。
實施例33 N-(4-[(1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基]苯基)異煙酰胺 用三乙胺(0.12mL，0.86mmol)處理實施例32A的產(chǎn)物(50mg，0.22mmol)、異煙酰氯鹽酸鹽(62mg，0.31mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)在DCM(10mL)中的溶液，于環(huán)境溫度攪拌16小時。減壓濃縮混合物，殘留物在硅膠上用1％-3％甲醇(含10％濃NH4OH)的二氯甲烷溶液純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.04-1.10(m，1H)，1.16-1.23(m，1H)，1.39(d，J＝6Hz，3H)，1.37-142(m，1H)，1.66-1.77(m，1H)，2.01-2.08(m，3H)，2.25-2.36(m，1H)，2.94(dd，J＝6Hz，J＝3Hz，1H)，3.15-3.21(m，1H)，340(dd，J＝6Hz，J＝3Hz，1H)，3.61-3.70(m，1H)，7.16(d，J＝9Hz，1H)，7.63(d，J＝9Hz，2H)，7.86(d，J＝6Hz，2H)，8.73(d，J＝3Hz，1H)，8.03(m，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 336(M+H)+。
實施例34 2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮 實施例34A (E)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇 在約20分鐘內(nèi)，向在氮氣下并冷卻至-78℃的(E)-乙基3-(4-溴苯基)丙烯酸酯(25g，96mmol)的DCM(300ml)溶液滴加DIBAL-H(240ml，1M的DCM溶液，240mmol)。于-78℃攪拌混合物2小時。然后，除去干冰浴。反應(yīng)物用DCM(500mL)稀釋，用HCl(1N)猝滅，并分配。合并的有機相用H2O洗滌，干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.43(t，J＝6Hz，1H)，4.32(t，J＝4.5Hz，2H)，6.37(dt，J＝16.5Hz，J＝6Hz，1H)，6.57(d，J＝15Hz，1H)，7.25(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 214(M+H)+。
實施例34B 2-丁基-1，3，6，2-二噁氮雜硼烷(d ioxazaborocane) 向2，2′-氮烷二基二乙醇(26.12g，246mmol)在DCM(250ml)和乙醚(500mL)中的溶液加入正丁基硼酸(25.4g，242mmol)和分子篩(3A，4-6目，65g)。于環(huán)境溫度攪拌2小時。過濾混合物，并減壓濃縮濾過液。獲得的白色固體用DCM/乙醚重結(jié)晶，得到為標(biāo)題產(chǎn)物的白色晶體。NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.47(t，J＝9Hz，2H)，0.88(t，J＝6Hz，3H)，1.20-1.37(m，4H)，2.82(br，2H)，3.24(br，2H)，3.95(br，4H)，4.27(br，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 172(M+H)+。
實施例34C (4R，5R)-2-丁基-N4，N4，N5，N5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-4，5-二甲酰胺 用鹽水(120mL)處理實施例34B的產(chǎn)物(31.3g，183mmol)和(2R，3R)-2，3-二羥基-N1，N1，N4，N4-四甲基琥珀酰胺(31g，149mmol)在DCM(600mL)中的溶液，于環(huán)境溫度攪拌30分鐘。分離有機層，用另外的DCM萃取水層。合并有機層，用鹽水(700mL)洗滌，用MgSO4干燥后減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物。NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.83-0.90(m，6H)，1.26-1.42(m，5H)，2.98(s，6H)，3.20(s，6H)。MS(DCI-NH3)m/z205(M+H)+。
實施例34D (1S，2S)-[2-(4-溴苯基)環(huán)丙基]甲醇 在氮氣氛下將DME(24.39mL，235mmol)的DCM(700mL)溶液冷卻至-10℃，在5-10分鐘內(nèi)加入二乙基鋅(235mL，1M的己烷溶液，235mmol)，接著加入二碘甲烷(37.9mL，469mmol)。在5-10分鐘內(nèi)加入實施例34C的產(chǎn)物(33.0g，122mmol)的100mL DCM溶液。在加入過程中將溫度保持于-5°至-10℃。滴加實施例34A的產(chǎn)物(E)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇(20g，94mmol)的DCM(150mL)溶液，于環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物16小時。其用飽和NH4Cl水溶液(300mL)、HCl(1N，480mL)猝滅，并用乙醚(900mL)稀釋。分離有機層。用另外的乙醚萃取水層。合并有機層，用NaOH(2N，880mL)處理。向該溶液中滴加H2O2(30％，136mL)，同時用冰浴冷卻反應(yīng)物。攪拌溶液5-10分鐘。分離有機層，用HCl(1N)、飽和Na2S2O3水溶液、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜，用5-15％ EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.92-1.0(m，2H)，1.45-148(m，2H)，1.76-1.85(m，1H)，3.61(d，J＝7.5Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 228(M+H)+。(ee94％)。
實施例34E (1S，2S)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙烷甲醛 向在氮氣氛下并冷卻至-78℃的草酰氯(17.50mL，2M的DCM溶液，35.0mmol)的DCM(150mL)溶液滴加DMSO(4.97mL，0.0mmol)，接著滴加實施例34D的產(chǎn)物((1S，2S)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙基)甲醇(5.3g，23.34mmol)的DCM(100mL)溶液。于-78℃攪拌混合物30分鐘。然后，用三乙胺(13.01mL，93mmol)處理混合物，然后將反應(yīng)溫度升高至環(huán)境溫度。將混合物在DCM(400mL)和H2O(400mL)之間分配。分離有機層，用水洗滌，干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 1.48(m，1H)，1.65(dt，J＝9Hz，J＝6Hz，1H)，2.15(m，1H)，2.57(m，1H)，6.98(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，9.46(d，J＝4.5Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 226(M+H)+。
實施例34F 1-{[(1S，2S)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙基]甲基}-(2S)-2-甲基吡咯烷 于環(huán)境溫度用(S)-2-甲基吡咯烷酒石酸鹽(8.94g，38.0mmol)處理實施例34E的產(chǎn)物(1S，2S)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙烷甲醛(5.7g，25.3mmol)在DCM(20ml)和MeOH(300mL)中的溶液，攪拌混合物5-10分鐘。然后，將混合物冷卻至0℃，滴加NaCNBH3(2.51g，38.0mmol)的MeOH(50mL)溶液。在加入后，將反應(yīng)混合物升至室溫并過夜攪拌。用NaOH(1N)處理反應(yīng)混合物，直至堿性，用DCM萃取3次(500mL×3)，干燥并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物加載到硅膠柱上，并用1％-3％甲醇(含10％濃NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.87-0.92(m，1H)，0.97-1.02(m，1H)，1.16(d，J＝6Hz，2H)，1.22(m，1H)，1.39-149(m，1H)，1.73-1.81(m，3H)，2.0(m，2H)，2.36(q，J＝6Hz，1H)，2.45(m，1H)，3.13(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.25(m，1H)，7.00(d，J＝6Hz，2H)，7.37(d，J＝6Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 294(M+H)+。
實施例34G 2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮 將在氮氣氛下于密封瓶中的實施例34F的產(chǎn)物1-{[(1S，2S)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙基]甲基}-(2S)-2-甲基吡咯烷(100mg，0.340mmol)、噠嗪-3(2H)-酮(52.3mg，0.544mmol)、N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.088mL，0.816mmol)和碘化銅(I)(78mg，0.408mmol)的吡啶(2mL)溶液在油浴中加熱至135℃達(dá)16小時。冷卻反應(yīng)混合物，并用DCM(10mL)稀釋，通過硅藻土過濾，并用DCM洗滌。用H2O、28-30％NH4OH(10mL×2)和H2O依序洗滌濾過液，用MgSO4干燥，并減壓濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜，用濃NH4OH/MeOH/DCM(0.4/4/96)洗脫，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.90-0.97(m，1H)，1.03-1.09(m，1H)，1.15(d，J＝6Hz，3H)，1.23-1.33(m，1H)，1.39-149(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，1.82-2.05(m，3H)，2.26-2.42(m，2H)，3.16(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.21-3.28(m，1H)，7.07(d，J＝6Hz，2H)，7.21(dd，J＝6Hz，J＝1.5Hz，2H)，7.43(d，J＝6Hz，2H)，7.47(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，8.02(dd，J＝6Hz，J＝1.5Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 310(M+H)+。
實施例34H 2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮(2R，3R)-2，3-二羥基琥珀酸酯 用L-酒石酸(1.577g，10.5mmol)處理實施例34G的產(chǎn)物(3.25g，10.5mmol)的甲醇(20mL)溶液，于環(huán)境溫度攪拌1小時。減壓濃縮混合物，由異丙醇/丙酮重結(jié)晶獲得的固體，得到為L-酒石酸鹽的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 1.12-1.19(m，1H)，1.23-1.30(m，1H)，1.43(d，J＝6Hz，3H)，1.47-1.56(m，1H)，1.72-1.81(m，1H)，2.02-2.19(m，3H)，2.28-2.39(m，1H)，3.04-3.11(m，1H)，343-3.55(m，2H)，3.64-3.75(m，1H)，438(s，2H)，7.08(dd，J＝6Hz，J＝2Hz，1H)，7.28(d，J＝6Hz，2H)，7.44-7.50(m，3H)，8.03(m，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 310(M+H)+。C23H29N3O7的理論分析值為C，60.12；6.36；N，9.14。實際值60.07；5.76；N，8.82。
實施例35 2-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮 實施例35A (R)-1-(((1S，2S)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙基)甲基)-2-甲基吡咯烷 使用在實施例34F中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用(R)-2-甲基吡咯烷酒石酸鹽替換(S)-2-甲基吡咯烷酒石酸鹽。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.88-0.94(m，1H)，0.95-1.02(m，1H)，1.12(d，J＝6Hz，2H)，1.19-1.29(m，1H)，1.37-1.49(m，1H)，1.71-1.81(m，3H)，1.93-2.05(m，1H)，2.12(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，2.29(q，J＝6Hz，1H)，2.36-2.45(m，1H)，2.93(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.25(m，1H)，7.00(d，J＝6Hz，2H)，7.37(d，J＝6Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 294(M+H)+。
實施例35B 2-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮 使用在實施例34G中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用實施例35A的產(chǎn)物替換實施例34F的產(chǎn)物1-{[(1S，2S)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙基]甲基}-(2S)-2-甲基吡咯烷。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.94-0.98(m，1H)，1.05-1.09(m，1H)，1.13(d，J＝3Hz，3H)，1.30-1.36(m，1H)，1.4-1.48(m，1H)，1.72-1.81(m，2H)，1.84-1.88(m，1H)，2.16(dd，J＝6Hz，J＝3Hz，1H)，2.31(q，J＝6Hz，1H)，2.41-245(m，1H)，2.94-2.98(q，J＝3Hz，1H)，3.25-3.29(m，1H)，7.07(d，J＝6Hz，2H)，7.21(d，J＝6Hz，2H)，7.41(d，J＝6Hz，2H)，7.46(dd，J＝6Hz，J＝3Hz，1H)，8.02-8.03(m，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 310(M+H)+。
實施例36 1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]哌啶-2-酮 使用在實施例34G中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用哌啶-2-酮替換噠嗪-3(2H)-酮，并用實施例35A的產(chǎn)物替換實施例34F的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 1.08-1.21(m，2H)，1.39(d，J＝6Hz，3H)，1.43-1.48(m，1H)，1.68-1.78(m，1H)，1.92-1.96(m，3H)，2.01-2.08(m，3H)，2.23-2.35(m，1H)，2.50(t，J＝6Hz，2H)，3.03(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.13-3.22(m，1H)，3.32-3.36(m，1H)，3.39-3.47(m，1H)，3.58-3.67(m，3H)，7.17(d，J＝3Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m/z 313(M+H)+。
實施例37 1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮 使用在實施例35B中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用氮雜環(huán)庚烷-2-酮替換噠嗪-3(2H)-酮，并用實施例35A的產(chǎn)物替換實施例34F的產(chǎn)物。1H NM(300MHz，CD3OD)δ 1.02-1.08(m，1H)，1.13-1.19(m，1H)，1.36(d，J＝6Hz，3H)，1.35-1.38(m，1H)，1.64-1.71(m，1H)，1.84(寬峰，6H)，1.97-2.05(m，3H)，2.21-2.32(m，1H)，2.67-2.71(m，2H)，2.78-2.85(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.23-3.28(m，1H)，3.35-3.41(m，1H)，3.54-3.63(m，1H)，3.75-3.78(m，1H)，7.13(d，J＝3Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m/z 327(M+H)+。
實施例38 1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]吡咯烷-2-酮 使用在實施例35B中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用吡咯烷-2-酮替換噠嗪-3(2H)-酮，并用實施例35A的產(chǎn)物替換實施例34F的產(chǎn)物。1H NM(300MHz，CD3OD)δ 0.89-0.96(m，1H)，1.01-1.08(m，1H)，1.22(d，J＝6Hz，3H)，1.25-1.30(m，1H)，1.48-1.55(m，1H)，1.8-1.89(m，4H)，2.03-2.27(m，4H)，2.57(t，J＝6Hz，2H)，2.65-2.74(m，1H)，3.22(q，J＝6Hz，1H)，3.33-3.40(m，1H)，3.89(t，J＝6Hz，2H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)，746(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 299(M+H)+。
實施例39 1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]氮雜環(huán)丁-2-酮 使用在實施例35B中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用氮雜環(huán)丁烷-2-酮替換噠嗪-3(2H)-酮，并用實施例35A的產(chǎn)物替換實施例34F的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.98-1.04(m，1H)，1.08-1.15(m，1H)，1.34(d，J＝6Hz，3H)，1.35(m，1H)，1.59-1.72(m，1H)，1.94-2.04(m，3H)，2.18-2.29(m，1H)，2.75(q，J＝6Hz，1H)，2.98-3.07(m，1H)，3.08(t，J＝6Hz，2H)，3.16-3.26(m，1H)，3.32-3.36(m，1H)，3.52-3.62(m，1H)，3.65(t，J＝6Hz，2H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)，7.30(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 299(M+H)+。
實施例40 1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]氮雜環(huán)丁-2-酮 使用在實施例34G中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用氮雜環(huán)丁烷-2-酮替換噠嗪-3(2H)-酮。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.97-1.03(m，1H)，1.08-1.14(m，1H)，1.33(d，J＝6Hz，3H)，1.35(m，1H)，1.60-1.68(m，1H)，1.94-2.04(m，3H)，2.17-2.29(m，1H)，2.71(q，J＝6Hz，1H)，2.96-3.03(m，1H)，3.08(t，J＝6Hz，2H)，3.13-3.22(m，1H)，3.51-3.59(m，1H)，3.66(t，J＝6Hz，2H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)，7.30(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 285(M+H)+。
實施例41 1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮 使用在實施例34G中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用氮雜環(huán)庚烷-2-酮替換噠嗪-3(2H)-酮。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.98-1.05(m，1H)，1.09-1.16(m，1H)，1.32(d，J＝6Hz，3H)，1.36-1.39(m，1H)，1.59-1.69(m，1H)，1.83(寬峰，6H)，1.94-2.0(m，3H)，2.16-2.27(m，1H)，2.61-2.71(m，2H)，2.90-2.98(m，1H)，3.07-3.14(m，1H)，3.32-3.37(m，1H)，3.48-3.58(m，1H)，3.75-3.78(m，1H)，7.13(d，J＝3Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m/z 327(M+H)+。
實施例42 1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]哌啶-2-酮 使用在實施例34G中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用哌啶-2-酮替換噠嗪-3(2H)-酮。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.97-1.03(m，1H)，1.08-1.15(m，1H)，1.30(d，J＝6Hz，3H)，1.31-1.38(m，1H)，1.56-1.63(m，1H)，1.92-1.99(m，3H)，2.14-2.24(m，3H)，2.49(t，J＝6Hz，2H)，2.52-2.59(m，1H)，2.81-2.90(m，1H)，2.96-3.04(m，1H)，3.44-3.54(m，1H)，3.61-3.65(m，2H)，7.17(d，J＝3Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m/z 313(M+H)+。
實施例43 1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]吡咯烷-2-酮 使用在實施例34G中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用吡咯烷-2-酮替換噠嗪-3(2H)-酮。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.99-1.05(m，1H)，1.10-1.16(m，1H)，1.34(d，J＝6Hz，3H)，1.35-140(m，1H)，1.59-1.71(m，1H)，1.95-2.04(m，3H)，2.12-2.27(m，3H)，2.58(t，J＝6Hz，2H)，2.67-2.76(m，1H)，3.02(q，J＝6Hz，1H)，3.15-3.22(m，1H)，3.31-3.37(m，1H)，3.51-3.59(m，1H)，3.89(t，J＝6Hz，2H)，7.13(d，J＝9Hz，2H)，7.49(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 299(M+H)+。
實施例44 N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]乙酰胺 使用在實施例34G中描述的方法制備標(biāo)題化合物，用乙酰胺替換噠嗪-3(2H)-酮。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.98-1.04(m，1H)，1.09-1.16(m，1H)，1.36(d，J＝6Hz，3H)，1.29-1.40(m，1H)，1.61-1.74(m，1H)，1.94-2.06(m，3H)，2.10(s，3H)，2.20-2.32(m，1H)，2.77-2.84(m，1H)，3.04-3.14(m，1H)，3.21-3.27(m，1H)，3.33-3.39(m，1H)，3.55-3.63(m，1H)，7.06(d，J＝9Hz，2H)，7.44(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/ z 273(M+H)+。
生物活性的測定 為測定本發(fā)明的代表性化合物作為組胺-3受體配體(H3受體配體)的有效性，按照前述方法(European Journal of Pharmacology，188219-227(1990)；Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，275598-604(1995)；Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，2761009-1015(1996)；和BiochemicalPharmacology，223099-3108(1973))進(jìn)行以下測試。
簡而言之，使用設(shè)定于20,500rpm的polytron在含有蛋白酶抑制劑混合物(Calbiochem)的50mM Tris-HCl/5mM EDTA中勻化雄性Sprague-Dawley大鼠腦皮質(zhì)(1g組織/10mL緩沖液)。以40,000×g離心勻漿物20分鐘。廢棄上清液，稱重沉淀。通過polytron勻化將沉淀重懸浮在含有蛋白酶抑制劑的40mL 50mM Tris-HCl/5mM EDTA中，并以40,000×g離心20分鐘。將膜沉淀重懸浮在6.25體積(每克沉淀濕重)含蛋白酶抑制劑的50mM Tris-HCl/5mM EDTA中，等份試樣在液N2中快速冷凍，并儲存于-70℃，直至在測定中使用。在有或沒有H3受體拮抗劑的情況下，將大鼠皮質(zhì)膜(12mg濕重/管)與(3H)-N-α-甲基組胺(約0.6nM)以0.5mL 50mM Tris-HCl/5mM EDTA(pH 7.7)總溫育體積溫育。將測試化合物溶于DMSO中，得到20mM溶液，連續(xù)稀釋，然后加入溫育混合物，之后通過加入所述膜開始溫育測定。使用硫丙咪胺(3μM)測定非特異性結(jié)合。于25℃進(jìn)行30分鐘的結(jié)合溫育，并通過加入2mL冰冷的50mM Tris-HCl(pH 7.7)終止，通過0.3％聚乙烯亞胺浸泡的Unifilter板(Packard)過濾。用2mL冰冷的50mM Tris-HCl再洗滌這些濾器4次，并干燥1小時。使用液體閃爍計數(shù)技術(shù)測定放射性。通過Hill轉(zhuǎn)換分析結(jié)果，并使用Cheng-Prusoff等式確定Ki值。
作為使用大鼠皮質(zhì)膜作為組胺H3受體來源的替代，由表達(dá)H3受體的細(xì)胞制備的膜也是適宜的。為此，使用在細(xì)胞中克隆并表達(dá)的大鼠組胺H3受體，隨后按照前述方法(參見Esbenshade等，Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，313卷165-175，2005；Esbenshade等，Biochemical Pharmacology，68卷，(2004)933-945；Krueger等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，314卷271-281，2005)進(jìn)行競爭結(jié)合測定。通過在TE緩沖液(50mMTris-HCl緩沖液，pH7.4，含有5mM EDTA)、1mM苯甲脒、2μg/ml抑肽酶、1μg/ml亮抑酶肽和1μg/ml胃蛋白酶抑制劑中于冰上進(jìn)行勻化由表達(dá)大鼠組胺H3受體的C6或HEK293細(xì)胞制備膜。于4℃以40,000g將勻化物離心20分鐘。重復(fù)該步驟，將獲得的沉淀重懸浮在TE緩沖液中。將等份試樣冷凍在-70℃，直至需要時。在測定當(dāng)天，融化膜，并用TE緩沖液稀釋。
在用于H3受體競爭結(jié)合的配體濃度有或沒有增加的情況下，將膜制備物與[3H]-N-α-甲基組胺(0.5-1.0nM)溫育。以0.5ml TE緩沖液終體積于25℃進(jìn)行結(jié)合溫育，并在30分鐘后終止。使用硫丙咪胺(30μM)定義非特異性結(jié)合。通過在真空下過濾到預(yù)浸泡聚乙烯亞胺(0.3％)的Unifilter(Perkin Elmer LifeSciences)或Whatman GF/B濾器上，接著用2ml冰冷的TE緩沖液進(jìn)行3次短暫洗滌，終止所有的結(jié)合反應(yīng)。對于所有的放射性配體競爭結(jié)合測定，IC50值和Hill斜率通過數(shù)據(jù)的Hill轉(zhuǎn)換確定，pKi值通過Cheng-Prusoff等式確定。
一般而言，本發(fā)明的代表性化合物在以上測定中表現(xiàn)出由約0.05nM至約1000nM的結(jié)合親和力。優(yōu)選的本發(fā)明化合物以約0.05nM至約250nM的結(jié)合親和力結(jié)合組胺-3受體。更優(yōu)選的本發(fā)明化合物以約0.05nM至約10nM的結(jié)合親和力結(jié)合組胺-3受體。
除了體外方法表征化合物的H3結(jié)合親和力的用途以外，可獲得證實本發(fā)明化合物治療人類疾病用途的人類疾病動物模型。
一種人類疾病ADHD(注意缺陷多動障礙)和相關(guān)的人類注意力障礙的動物模型是在SHR大鼠幼畜(一種大鼠幼畜的自發(fā)性高血壓品系)中的抑制性回避測試。該模型已被替代地稱為PAR(被動回避反應(yīng))模型。在參考文獻(xiàn)中已描述了該測試的方法和用途，例如Komater，V.A.等，Psychopharmacology(Berlin，Germany)(2003)，167(4)，363-372；載于“Two novel and selective nonimidazole H3 rceptor antagonistsA-304121 and A-317920II.Invivo behavioral and neurophysiologicalcharacterization.”Fox，G.B.等，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics(2003)，305(3)，897-908；Cowart等，J.Med.Chem.2005，48，38-55；Fox，G.B.等，“Pharmacological Properties of ABT-239II.Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy inCognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3Receptor Antagonist”，Journal of Pharmacolo gy and ExperimentalTherapeutics(2005)313，176-190；“Effects of histamine H3 rceptorligand GT-2331 and ciproxifan in a repeated acquisition avoidanceresponse in the spontaneously hypertensive rat pup.”Fox，G.B.等，Behavioural Brain Research(2002)，131(1，2)，151-161。代表性的化合物在該模型中有活性，優(yōu)選的本發(fā)明化合物于約0.001-3mg/kg體重范圍內(nèi)的劑量在該模型中有活性。
本發(fā)明的化合物為調(diào)節(jié)組胺-3受體功能的組胺-3受體配體。該化合物可為抑制受體基礎(chǔ)活性的反向激動劑，或者它們可為阻斷受體活化激動劑作用的拮抗劑。
要理解的是，前面的詳述說明和隨后的實施例僅用于說明，不應(yīng)被視為對本發(fā)明范圍的限制，本發(fā)明范圍僅由所附權(quán)利要求及其等價方案限定。對公開的實施方案的各種改變和修飾對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可實施這樣的改變和修飾，或本發(fā)明所用的這些改變和修飾的任何組合，所述改變和修飾包括但不限于與化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間體、合成、配制或方法相關(guān)的改變和修飾。
權(quán)利要求
1.下式的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥，其中
R1和R2之一為式-L2-R6a-L3-R6b的基團；
R1和R2中的另一個選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、氰基和硫代烷氧基；
R3、R3a和R3b各自獨立選自氫、烷基、三氟烷基、三氟烷氧基、烷氧基、鹵素、氰基和硫代烷氧基；
R4和R5各自獨立選自烷基、氟烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和環(huán)烷基，或者R4和R5與它們連接的氮原子一起形成下式的非芳環(huán)
或
R7、R8、R9和R10每次出現(xiàn)時均各自獨立選自氫、羥基烷基、氟烷基、環(huán)烷基和烷基；
R11、R12、R13和R14各自獨立選自氫、羥基烷基、烷基和氟烷基；
R6a選自5-至6-元雜芳環(huán)、氰基苯基、8-至12-元雙環(huán)雜芳環(huán)和4-至12-元雜環(huán)；
R6b選自氫、5-至6-元雜芳環(huán)、芳環(huán)、8-至12-元雙環(huán)雜芳環(huán)和4-至12-元雜環(huán)；
Q為O或S；
L為-[C(R16)(R17)]k；
L2選自化學(xué)鍵、亞烷基、-O-、-C(＝O)-、-S-、-NH-、-N(R16)C(＝O)-、-C(＝O)N(R16)和-N(烷基)-；
L3選自化學(xué)鍵、亞烷基、-O-、-C(＝O)-、-S-、-N(R16)C(＝O)-、-C(＝O)N(R16)和-N(R15)-；
R15選自氫、烷基、酰基、烷氧基羰基、酰氨基和甲?；?；
R16和R17每次出現(xiàn)時均獨立選自氫和烷基；
Rx和Ry每次出現(xiàn)時均獨立選自氫、羥基、羥基烷基、烷基、烷氧基、烷基氨基、氟和二烷基氨基；
k為1、2或3；和
m為1-5的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為化學(xué)鍵，R6b為氫，L3為化學(xué)鍵，而R6a選自5-或6-元雜芳環(huán)。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R6a為未取代的或取代的雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)選自呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、[1，2，3]噻二唑基、[1，2，3]噁二唑基、噻唑基、噻吩基、[1，2，3]三嗪基、[1，2，4]三嗪基、[1，3，5]三嗪基、[1，2，3]三唑基和[1，2，4]三唑基。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R6a為未取代的或取代的雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)選自嘧啶基、吡啶基和吡唑基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為化學(xué)鍵，R6b為氫，L3為化學(xué)鍵，而R6a選自4-至12-元雜環(huán)。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R6a為未取代的或取代的雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)辛烷基、二氫噠嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氫噻唑基、二氫吡啶基、硫代嗎啉基、二噁烷基、二噻烷基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、[1，3]二氧戊環(huán)基、氮雜環(huán)丁-2-酮基、氮雜環(huán)庚烷-2-酮基、異二氫吲哚-1，3-二酮基、(Z)-1H-苯并[e][1，4]二氮雜
-5(4H)-酮基、噠嗪-3(2H)-酮基、吡啶-2(1H)-酮基、嘧啶-2(1H)-酮基、嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮基、吡咯烷-2-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、咪唑啉-2-酮基、1H-咪唑-2(3H)-酮基、哌啶-2-酮基、四氫嘧啶-2(1H)-酮基、[1，2，4]噻二唑酮基、[1，2，5]噻二唑酮基、[1，3，4]噻二嗪酮基、[1，2，4]噁二唑酮基、[1，2，5]噁二唑酮基、[1，3，4]噁二嗪-酮基和1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中R6a為未取代的或取代的雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁-2-酮基、氮雜環(huán)庚烷-2-酮基、噠嗪-3(2H)-酮基、吡咯烷-2-酮基和哌啶-2-酮基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為化學(xué)鍵，R6b為氫，L3為化學(xué)鍵，R6a選自8-至12-元雙環(huán)雜芳環(huán)。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R6a為未取代的或取代的環(huán)，所述環(huán)選自吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、萘啶基、噌啉基、噻吩并[2，3-d]咪唑、噻吩并[3，2-b]吡啶基和吡咯并嘧啶基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R6a為未取代的或取代的苯并噻唑基或噻吩并[3，2-b]吡啶基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5與它們連接的氮原子一起形成由式(a)代表的4-至8-元非芳環(huán)。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中至少一個由R7、R8、R9和R10代表的取代基選自烷基、氟烷基和羥烷基，或者至少一個由Rx或Ry代表的取代基為烷基、氟、羥基或羥烷基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5與它們連接的氮原子一起形成(2R)-甲基吡咯烷環(huán)或(2S)-甲基吡咯烷環(huán)。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式結(jié)構(gòu)
其中L、R1、R2、R3、R3a、R3b、R4和R5各自如在權(quán)利要求1中的定義。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為化學(xué)鍵，R6b為氫，L3為化學(xué)鍵，R6a選自5-或6-元雜芳環(huán)或4-至7-元雜環(huán)，而R4和R5與它們連接的氮原子一起形成由式(a)代表的4-至8-元非芳環(huán)。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式結(jié)構(gòu)
其中L、R1、R2、R3、R3a、R3b、R4和R5各自如在權(quán)利要求1中的定義。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為化學(xué)鍵，R6b為氫，L3為化學(xué)鍵，R6a選自5-或6-元雜芳環(huán)或4-至7-元雜環(huán)，而R4和R5與它們連接的氮原子一起形成由式(a)代表的4-至8-元非芳環(huán)。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為化學(xué)鍵，R6b為氫，L3為化學(xué)鍵，而R6a為噠嗪-3(2H)-酮基。
19.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自
4′-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈；
4′-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈；
4＇-((1R，2R)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈；
4′-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈；
4′-{(1S，2S)-2-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]環(huán)丙基}-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈；
5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶；
2-甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶；
2，6-二甲基-3-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]吡啶；
2-甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]吡啶；
5-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶；
5-[4-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶；
5-[4-((1R，2R)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶；
2，4-二甲氧基-5-[4-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶；
2，4-二甲氧基-5-[4-((1R，2R)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶；
2，4-二甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶；
2，4-二甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶；
2-[4-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮；
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]-1，3-苯并噻唑；
1，3，5-三甲基-4-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]-1H-吡唑；
2，6-二甲基-3-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]吡啶；
N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶-5-胺；
4′-((1R，2S)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈；
4′-((1S，2R)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈；
4′-[(反式)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)環(huán)丙基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈；
N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]-5-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]異煙酰胺；
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]哌啶-2-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]吡咯烷-2-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]氮雜環(huán)丁-2-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]氮雜環(huán)丁-2-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]哌啶-2-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]吡咯烷-2-酮；
N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]乙酰胺；
N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；
5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{4-[(反式)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)環(huán)丙基]苯基}吡啶；
4′-{(1S，2R)-2-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]環(huán)丙基}-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈；
4′-((1S，2R)-2-{2-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]乙基}環(huán)丙基)-1，1′聯(lián)苯基-4-甲腈；
4′-((1S，2R)-2-{2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]乙基}環(huán)丙基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈；
4′-[(1S，2R)-2-(2-氮雜環(huán)庚-1-基乙基)環(huán)丙基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲腈；和
4′-[(1S，2R)-2-(2-嗎啉-4-基乙基)環(huán)丙基]-1，1＇ -聯(lián)苯基-4-甲腈。
20.一種化合物，其選自
2-甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶；
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮；和
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮，
或它們的鹽。
21.一種化合物，所述化合物為2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮或其鹽。
22.一種藥物組合物，所述組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體組合的治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
23.一種在需要該治療的哺乳動物中治療被調(diào)控的疾病或障礙的方法，包括給予有效量的權(quán)利要求1的化合物。
24.權(quán)利要求21的方法，其中所述疾病或障礙選自注意缺陷多動障礙(ADHD)、注意缺陷、癡呆以及具有記憶、學(xué)習(xí)缺陷的疾病、精神分裂癥、精神分裂癥的認(rèn)知缺陷、精神病中的認(rèn)知缺陷和障礙、阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知障礙、癲癇癥、顛癇發(fā)作、過敏性鼻炎和哮喘、運動病、頭暈、梅尼埃爾病、前庭障礙、眩暈、肥胖、糖尿病、II型糖尿病、X綜合征、胰島素抵抗綜合征、代謝綜合征、包括神經(jīng)痛在內(nèi)的疼痛、神經(jīng)病、睡眠障礙、發(fā)作性睡眠病、病理性嗜睡、時差綜合癥、藥物濫用、心境改變、雙相性障礙、抑郁、強迫癥、圖雷特綜合征、帕金森病和甲狀腺髓樣癌、黑素瘤和多囊卵巢綜合征。
全文摘要
下式(I)的化合物可用于治療由組胺-3受體配體預(yù)防或改善的病癥或障礙。還公開了含有所述組胺-3受體配體的藥物組合物、使用這樣的化合物和組合物的方法以及用于制備式(I)范圍內(nèi)的化合物的方法。
文檔編號C07D207/06GK101472887SQ200780023196
公開日2009年7月1日 申請日期2007年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月23日
發(fā)明者劉華慶, L·A·布萊克, Y·L·本納尼, M·D·科沃特 申請人:艾博特公司