專利名稱：制備[(1R),2S]-2-氨基丙酸2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常關(guān)于一種制備[(lR),2S]-2-氨基丙酸2-[4-(4-氟-2-曱基-lH-吲 哚-5-基氧基)-5-曱基吡咯并[2，l-f][l,2,4]三嗪-6-基氧基]-l-曱基乙酯即目前 在臨床試驗中用于治療癌癥的為VEGFR及FGFR酪氨酸激酶的新穎抑制劑 的經(jīng)改良的方法。
本申請揭示一種制備式I的[(lR),2S]-2-氨基丙酸2-[4-(4-氟-2-曱基-lH-吲哚-5-基氧基)-5-曱基吡咯并[2,l-f][l，2,4]三嗪-6-基氧基]-l-曱基乙酯的經(jīng) 改良的方法，在式I中Me為曱基
化合物I、包含化合物I的組合物及使用化合物I的方法揭示于轉(zhuǎn)讓給 本受讓人且在此將其完整51入作為參考的美國專利第6,869,952 B2號中。
為前藥的化合物I適于抑制諸如VEGFR-2及FGFR-1的生長因子受體 的酪氨酸激酶活性且適用于治療癌癥。化合物I亦適用于治療除癌癥外與經(jīng) 由生長因子及抗血管生成受體(諸如VEGFR-2)起作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相關(guān) 的疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個方面提供制備化合物I即[(lR)，2S]-2-氨基丙酸2-[4-(4-氟 -2-曱基-111-吲哚-5-基氧基)-5-曱基吡咯并[2，1-1][1,2，4]三。秦-6-基氧基]-1-曱
背景技術(shù)：
基乙酯即目前在臨床試驗中用于治療癌癥的為VEGFR-2的新穎抑制劑的經(jīng) 改良的方法
(I)
本發(fā)明的第二個方面提供經(jīng)由連續(xù)氧化及淬滅來制備下式化合物C的
方法
該連續(xù)方法包括在反應(yīng)器中比分批方法更好的熱轉(zhuǎn)移及使用明顯較少 的物質(zhì)以防止?jié)撛谖ｋU的熱失控(thermal runaway)。
本發(fā)明的第三個方面提供制備及純化為化合物I的關(guān)鍵前體的化合物 H的經(jīng)改良的方法。
本發(fā)明的最后方面提供治療增生性疾病的方法，其包含向需要其的哺 乳動物物種投予治療有效劑量的化合物I，其中化合物I利用本發(fā)明的新穎 方法步驟制備。
本發(fā)明的方法具有優(yōu)于化合物I的先前合成法的若干重要優(yōu)勢。詳言 之，由于一些反應(yīng)物的高危險性，因此所開發(fā)的連續(xù)方法為所存在的大規(guī) 模制備化合物I的中間體的方法中最安全的方法。另外，該方法始終以高品 質(zhì)提供用作醫(yī)藥API的化合物I。


通過參考以下附圖來說明本發(fā)明。
圖1顯示了步驟2的氧化反應(yīng)和一般設(shè)置。
化合物C
具體實施方式
本發(fā)明提供制備化合物I的經(jīng)改良方法
(I)
其包含以下步驟
a)使下式的化合物A
o
NH
Et02C
化合物A
與諸如氯化曱基鎂的曱基化劑于適當(dāng)溶劑中反應(yīng)，得到下式的化合物B
o
HO一 、KT 化合物B
b)使用連續(xù)氧化及淬滅反應(yīng)以自化合物B制備下式的化合物C
o
HO
NH
化合物C
且隨后保護(hù)以將化合物C轉(zhuǎn)化成下式的化合物D
化合物D
c)將化合物D氯化，得到下式的化合物E
化合物Ed)使化合物E與下式的化合物F偶聯(lián)
<formula>formula see original document page 9</formula> 化合物F
，得到下式的化合物G
<formula>formula see original document page 9</formula> 化合物G
e)隨后，使化合物G脫保護(hù)且與(R)-(+)-氧化丙烯于適當(dāng)溶劑中反應(yīng)， 且任選重結(jié)晶以改良品質(zhì)，得到下式的化合物H
<formula>formula see original document page 9</formula> 化合物H
使化合物H與Cbz-L-丙氨酸及偶聯(lián)劑反應(yīng)，得到下式的化合物J
<formula>formula see original document page 9</formula> 化合物J
使化合物J脫保護(hù)且結(jié)晶，得到為N-1形式的結(jié)晶化合物I。化合物I 的N-1形式在2006年9月27日申請的USSN 11/527,864中描述且要求保護(hù)， 在此將其主題引入作為參考。
用途及效用
化合物I適用于抑制諸如VEGF的蛋白激酶。更具體地，化合物I抑制與諸如癌癥的血管生成及/或血管滲透性增加相關(guān)的VEGF及FGF的效應(yīng)。 本發(fā)明亦關(guān)于包含化合物I及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或稀釋劑的醫(yī)藥組合 物；及此醫(yī)藥組合物在治療哺乳動物的過度增生性病癥中的用途。詳言之，
胂瘤，尤其對于其生長及擴散而言顯著依賴于VEGF的那些腫瘤的生長， 所述腫瘤包括例如膀胱癌、肝癌、鱗狀細(xì)胞癌、頭癌、結(jié)腸直腸癌、食道 癌、婦科癌癥(諸如卵巢癌)、胰腺癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、陰道癌、皮 膚癌、腦癌、泌尿生殖道癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、淋巴系統(tǒng)癌(諸如曱 狀腺癌)、胃癌、喉癌及肺癌。在另一實施例中，化合物I亦可適用于治療 非癌性病癥，諸如糖尿病、糖尿病視網(wǎng)膜病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 肥胖、卡波氏肉瘤(Kaposi，s sarcoma)、血管瘤、急性腎病及慢性腎病、動脈 粥樣硬化、動脈再狹窄、自體免疫疾病、急性炎癥及伴有視網(wǎng)膜血管增殖 的眼部疾病、糖尿病視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病及黃斑變性?；衔颕具有 抗VEGF受體酪氨酸激酶的良好活性，同時具有一些抗其它酪氨酸激酶的 活性。
化合物I亦可抑制其它包括FGFR、 HER1及HER2的受體酪氨酸激酶 且因此適用于治療諸如銀屑病及癌癥的增生性病癥。已展示HER1受體激 酶在包括非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸直腸癌及乳癌的許多實體腫瘤中表達(dá)且活化。 同樣，已展示HER2受體激酶在乳癌、卵巢癌、肺癌及胃癌中過量表達(dá)。 下調(diào)HER2受體的豐度或抑制HER1受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的單克隆抗體在臨床 前及臨床研究中展示抗腫瘤功效。因此，預(yù)期HER1及/或HER2激酶的抑 制劑將在治療依賴于上述兩種受體之一的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的腫瘤方面具有功效。 化合物I抑制HER1的能力進(jìn)一步使其用作抗血管生成劑。
本文先前所定義的抗增生性、抗血管生成及/或血管滲透性降低治療可 作為單一療法應(yīng)用或可除化合物I外包括一種或多種其它物質(zhì)及/或治療。
此結(jié)合治療可借助同時、先后或獨立投予各個治療組份來達(dá)成?；衔颕 亦可適用于與已知的抗癌劑及細(xì)胞毒劑及包括輻射的治療組合。若調(diào)配成 固定劑量，則這些組合產(chǎn)品使用在以下所述的劑量范圍內(nèi)的化合物I及在其 認(rèn)可的劑量范圍內(nèi)的另一醫(yī)藥活性劑。當(dāng)組合配方不合適時，化合物I可與 已知的抗癌劑或細(xì)胞毒劑及包括輻射的治療先后使用。
在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)領(lǐng)域中，使用不同治療形式的組合來治療患有癌癥的每一患者為常規(guī)慣例。在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中，除本文先前所定義的抗增生性、抗
血管生成及/或血管滲透性降低治療外，此結(jié)合治療的其它組分可為手術(shù)、 放射療法或化學(xué)療法。此化學(xué)療法可包括三種主要類別的治療劑
(i) 通過與上文所定義不同的機制起作用的抗血管生成劑(例如利諾胺 (linomide)、整聯(lián)蛋白av^3功能的抑制劑、血管生長抑素及雷佐生 (razoxane));
(ii) 細(xì)胞生長抑制劑，諸如抗雌激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米 芬(toremifene)、雷諾昔酚(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)及艾多昔芬 (iodoxifene))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制劑 (例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、硼唑(borazole)及依西美坦 (exemestane))、抗激素、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺(flutamide)、尼魯 米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)及乙酸環(huán)丙孕酉同(cyproterone acetate))、 LHRH激動劑及拮抗劑(例如乙酸戈舍瑞林(gosereline acetate)及亮 丙瑞林(leuprolide))、睪酮5a-二氬還原酶的抑制劑(例如非那雄胺 (finasteride)),法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、抗侵入劑(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬 立馬司他(marimastat)及尿激酶血漿素原活化劑受體功能的抑制劑)及生長因 子功能的抑制劑(這些生長因子包括例如EGF、 FGF、血小板衍生生長因子 及肝細(xì)胞生長因子)(諸如生長因子抗體、生長因子受體抗體諸如Avastin (貝 伐單抗(bevacizumab))及Erbitux⑧(西妥昔單抗(cetuximab))、酪氨酸激酶抑制 劑及絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；及
(iii) 用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)的抗增生性/抗腫瘤藥物及其組合，諸如抗代謝物 (例如抗葉酸類，如曱胺喋呤(methotrexate)，氟嘧咬類，如5-氟尿嘧咬，噤 呤及腺苷類似物，阿糖胞香)；插入抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)霉素，如阿霉素 (doxorubicin)、柔紅霉素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、去曱氧基柔紅 霉素(idarubicin)、絲裂霉素C(mitomycin-C)、放線菌素D(dactinomycin)及光 輝霉素(mithramycin));柏衍生物(例如順柏(cisplatin)及卡柏(carboplatin));烷 4b劑(例^口氮芥(nitrogenmustard)、 美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥 (chlorambucil),白消安(busulphan)、環(huán)石粦酰胺(cyclophosphamide)、異環(huán)石壽酰 胺(ifosfamide)、亞硝基脲(nitrosourea)、塞替派(thiotepa);抗有絲分裂劑(例 如長春花生物堿，如長春新堿，及紫杉烷taxoid)，如Taxol⑧(紫杉醇 (paclitaxel))、 Taxotere⑧(多西紫杉醇(docetaxel))及新穎微管劑，諸如埃坡霉素(epothilone)類似物、discodermolide類4以物及艾榴素(eleutherobin)類4以物)； 拓4卜異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，如依托泊苷 (etoposide)、替尼泊苦(teniposide)、安p丫p定(amsacrine)及拓^卜替康(topotecan)); 細(xì)胞周期抑制劑(例如flavopyridol);生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑及蛋白酶體抑制劑，諸 如Velcade⑧(硼4齊佐米(bortezomib))。
如上所述，化合物I由于其抗血管生成及/或血管滲透性降低效應(yīng)而令 人關(guān)注。此化合物預(yù)期適用于寬范圍的疾病病況，其包括癌癥、糖尿病、 銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波氏肉瘤、血管瘤、肥胖、急性腎病及慢性 腎病、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自體免疫疾病、急性炎癥及與視網(wǎng)膜 血管增生相關(guān)的眼部疾病，諸如糖尿病視網(wǎng)膜病。
更具體地，化合物I適用于治療多種癌癥，其包括(但不限于)以下癌癥
癌瘤，其包括膀胱癌瘤、乳房癌瘤、結(jié)腸癌瘤、腎癌瘤、肝癌瘤、肺 癌瘤(包括小細(xì)胞肺癌)、食管癌瘤、膽嚢癌瘤、卵巢癌瘤、胰腺癌瘤、胃癌 瘤、子宮頸癌瘤、曱狀腺癌瘤、前列腺癌瘤及皮膚癌瘤(包括鱗狀細(xì)胞癌)；
淋巴系的造血腫瘤，其包括白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴 母細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤及伯克特氏淋巴瘤(Burkett，s lymphoma);
骨髓系的造血腫瘤，其包括急性及慢性骨髓白血病、骨髓發(fā)育不良癥 候群及前髓細(xì)胞白血??；
間充質(zhì)細(xì)胞起源的腫瘤，其包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；
中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，其包括星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神 經(jīng)膠質(zhì)瘤及神經(jīng)鞘瘤；及
其它腫瘤，其包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干 皮病、角化棘皮瘤、曱狀腺卵泡癌及卡波氏肉瘤。
化合物I尤其適用于治療具有高酪氨酸激酶活性發(fā)生率的胂瘤，諸如 結(jié)腸、肺、肝細(xì)胞及胰腺的胂瘤。通過投予包含化合物I的組合物(或組合)， 得以降低哺乳動物宿主腫瘤的發(fā)展。
化合物I亦可適用于治療除癌癥外的可能與經(jīng)由生長因子受體(諸如 VEGFR-2及FGFR-1)起作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相關(guān)的疾病。
化合物I可以用醫(yī)藥媒劑或稀釋劑調(diào)配用于經(jīng)口 、靜脈內(nèi)或皮下投藥。可使用適于所要投藥模式的固體或液體媒劑、稀釋劑及/或添加劑以典型的 方式來調(diào)配醫(yī)藥組合物。化合物I可按片劑形式(包括包衣片劑)、膠嚢、顆 粒、散劑及其類似物經(jīng)口投予。亦可使用適于此投藥模式的載劑以懸浮液 形式來投予化合物I。
化合物I的有效量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定且包括用于哺乳動物的以
單一劑量或以2至4個分份劑量給予的約0.05至約300毫克/公斤/天優(yōu)選小 于約200毫克/公斤/天的例示性劑量。詳言之，優(yōu)選600-800毫克/天的劑量。 應(yīng)理解，用于任何特定受試者的特定劑量水平及給藥頻率可變化且將取決 于多種因素N-l形式的化合物I的生物利用度，化合物I的代謝穩(wěn)定性及 作用時間，受試者的物種、年齡、體重、 一般健康狀況、性別及膳食，投 藥模式及時間，排泄率，藥物組合及特定病狀的嚴(yán)重性。治療的優(yōu)選受試 者包括動物，最優(yōu)選為哺乳動物物種，諸如人及家畜，諸如犬、貓、馬等。 本發(fā)明的方法揭示于以下反應(yīng)流程中
連續(xù)
1)氣化和2)淬滅
齡物A
1)H202. MSATHF.水 2JNaHS03. NH3,水
、一
松物c
Piv-Cl
Et3N THF
、W 1)POCI3(2eq.)
v 、N
M物D
DIPEA(，-0eq-7 ACN,回流 2》K2HPQ4 iPrOAc
,一
化合物E
DABCO
2. t:結(jié)晶(opt) 丙胡/水
條物G
化合物H
CBZ-L" 丙氨酸，
EDAC-HCI
DMAP
THF或
EtOAc
DMF
(0°C)
ZHN
通常，化合物A可通過用甲基化劑(諸如格氏試劑(Grignardreagent)即 氯化曱基鎂)于適當(dāng)溶劑中處理來轉(zhuǎn)化成化合物B。適當(dāng)溶劑包括醚溶劑，諸如THF(四氬呋喃)、曱基-THF、 MTBE(曱基叔丁基醚)或乙醚。THF為用 于反應(yīng)的優(yōu)選溶劑?；衔顰揭示于美國專利第6,982,265號中且化合物B 揭示于2005年6月24日申請的USSN 11/165,875中。
化合物C以連續(xù)氧化自化合物B制備，這是本發(fā)明的關(guān)鍵步驟之一。 化合物B至化合物C的氧化反應(yīng)可以分批方法或連續(xù)方法進(jìn)行。反應(yīng)混合 物具有熱失控的可能性，且連續(xù)方法使在任何給定時間下處于風(fēng)險中的物 質(zhì)的量最小化，以使爆炸沖擊最小化，且提供更有效的熱轉(zhuǎn)移，以使失控 可能性最小化。通常，可使用連續(xù)流動攪拌槽反應(yīng)器或塞式流動反應(yīng)器來 進(jìn)行連續(xù)反應(yīng)?？紤]到反應(yīng)的性質(zhì)，為獲得具有相同品質(zhì)的產(chǎn)物，在連續(xù) 流動攪拌槽反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)將需要比塞式流動反應(yīng)器高的過氧化氫濃 度。塞式流動反應(yīng)器亦具有比連續(xù)流動攪拌槽反應(yīng)器大得多的熱轉(zhuǎn)移。因 此，由于安全性及產(chǎn)物品質(zhì)的原因，塞式流動反應(yīng)器及連續(xù)方法為進(jìn)行化 合物B至化合物C的氧化的優(yōu)選模式。
在此步驟中，將化合物B(于THF及水中)的溶液與過氧化氫混合且冷 卻。將酸添加至反應(yīng)混合物中且使反應(yīng)流進(jìn)入稱為低溫度反應(yīng)階段的階段。 其通常在約0。C(-5。C至5。C)的溫度發(fā)生。接著，使反應(yīng)混合物流入保持在 約l(TC至約18。C的溫度的高溫度反應(yīng)階段。此階段的優(yōu)選溫度為約14°C。 調(diào)整3種輸入流的相對流動速率以控制反應(yīng)化學(xué)計量及產(chǎn)物品質(zhì)。控制連 續(xù)方法的流動速率及溫度范圍，使得在連續(xù)反應(yīng)器中的總滯留時間為12-18 分鐘。最后，使所要化合物流入淬滅槽中，其中可在用于下一步驟前，將 所要化合物以多種方式處理。優(yōu)選地，將過量過氧化氫用還原劑淬滅且調(diào) 整pH值?？蓪⑦B續(xù)輸出流送往單一淬滅槽，歷時4-30小時的時期。
該方法的關(guān)4建在于不分離在2005年6月24日申請的USSN 11/165,875 中揭示的化合物C。經(jīng)淬滅的流使用新戊酰氯及胺44來保護(hù)，以形成亦在 2005年6月24日申請的USSN 11/165,875中揭示的化合物D。
在該方法的下一步驟中，利用磷酰氯將化合物D氯化，得到化合物E。 化合物E亦在2005年6月24日申請的USSN 11/165,875中揭示。
在由化合物E及F制備化合物G中，通常將化合物F通過與諸如 DABCO的i咸混合而活化，隨后與化合物E組合以形成化合物G?；衔颋 的制備在美國專利第6,933,386號中揭示且要求保護(hù)?；衔颎可任選通過 自丙酮/水中重結(jié)晶而純化?；衔颒可自化合物G經(jīng)由中間體K(使用多種試劑來實現(xiàn)化合物G 的脫保護(hù))來制備。這些試劑包括NaOMe(曱醇鈉)、KOMe(甲醇鉀)、KOEt(乙 醇鉀)、KOiPr(異丙醇鉀)、NaOEt(乙醇鈉)及NaOiPr(異丙醇鈉)。NaOMe為 優(yōu)選試劑?？墒褂弥T如曱醇、乙醇、異丙醇、DMF(二曱基曱酰胺)及THF 的其它溶劑來替代乙腈。另外，能夠?qū)崿F(xiàn)化合物K與氧化丙烯的偶聯(lián)反應(yīng) 的其它溶劑組合包括丙酮及水或曱醇及水，盡管該兩種溶劑組合均不提供 在上述流程中展示的乙腈/水組合的高產(chǎn)率及純度。
任選地，化合物H可自丙酮/水或乙腈/水中重結(jié)晶，得到高品質(zhì)化合物 H。優(yōu)選丙酮/水。
在最后步驟中，由化合物H制備化合物I包括使用偶聯(lián)劑使化合物H 與CBz-L-丙氨酸(千氧羰基-L-丙氨酸)之間形成酯，得到化合物J。化合物J 通常不分離。此反應(yīng)通常在0。C至室溫，在添加有DMF的THF或乙酸乙酯 中進(jìn)行。優(yōu)選的偶聯(lián)劑為EDAC-HCl(N-(3-二曱氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽)。在此步驟的第二階段中，化合物J經(jīng)由氫化來脫保護(hù)且結(jié)晶，得 到化合物I。
通常，化合物I可通過以下方法來結(jié)晶用庚烷處理且用乙酸乙酯/庚 烷及THF/庚烷洗滌。
與優(yōu)選反應(yīng)條件及上述替代試劑一起成功使用的其它溶劑包括乙酸烷 基酯，諸如EtOAc(乙酸乙酯)、nBuOAc(乙酸叔丁酉旨)及iPrOAc(乙酸異丙酯)； 醚，諸如THF及2-曱基THF;卣化溶劑，諸如二氯曱烷；及極性質(zhì)子性溶 劑，諸如DMF及NMP(N-曱基吡咯烷酮)。這些溶劑亦適用作共溶劑。
用于結(jié)晶的其它適當(dāng)溶劑包括多種諸如nBuOAc、 iBuOAc(乙酸異丁 酯)、iPrOAc的乙酸烷基酯及諸如THF的醚。已證明為抗溶劑的溶劑有正 庚烷、庚烷、曱苯、MTBE。諸如二氯曱烷、環(huán)己烷、丙酮、異丙醇、NMP、 DMF、 DMA(二曱基乙酰胺)的其它溶劑可能用于化合物I的結(jié)晶。結(jié)晶條件 亦可根據(jù)溫度、濃度、接種策略、加熱/冷卻情況及攪拌速率而變化。
實施例
現(xiàn)將通過為本發(fā)明優(yōu)選實施方案的以下工作實施例進(jìn)一步描述本發(fā) 明。除非另有指示，否則所有溫度為攝氏度(。C)。這些實施例為說明性而非 限制性，且應(yīng)理解可存在屬于所附權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明的精神及范 疇內(nèi)的其它實施方案。實施例1
化合物A至化合物B的轉(zhuǎn)化
將化合物A(22.0kg， 99.5摩爾)及無水四氫呋喃(257.3kg)的混合物用氮 氣凈化且冷卻至7。C。在6。C-12。C,經(jīng)25min，添加氯化曱基鎂于四氫呋喃 (3M， 169.4kg， 503.1摩爾)中的溶液，繼而添加四氫呋喃(2kg)以洗滌管線。 將溶液溫?zé)嶂?8。C/10min且在約30。C再保持2h。在0-4。C，經(jīng)3小時20 分鐘，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至氯化銨(75.9kg)于水(303kg)中的溶液中。將反應(yīng) 容器用另 一份22kg四氫呋喃沖洗且將乙酸乙酯(237.7kg)添加至混合物中。 使各相靜置1.5h且回收750L上層有機相。將有機相用氯化鈉(24kg)于水 (83.6kg)中的溶液洗滌且經(jīng)由硅藻土墊(llkg)過濾，得到750L濾液。將濾液 在真空中蒸餾至160L。裝填乙酸乙酯且重復(fù)蒸餾使其縮減體積至160L。用 49.6kg乙酸乙酯重復(fù)此循環(huán)。將混合物用60.7kg庚烷稀釋且重復(fù)蒸鎦。將 結(jié)晶物質(zhì)在31。C保持lh且經(jīng)4h冷卻至2"C。將晶體通過過濾收集且用乙 酸乙酯(22kg)及庚烷(11.8kg)的溶液洗滌。濾餅脫液后，將其在35"C在真空 下干燥3天，得到19.6kg 92重量％的化合物B(87.5。/。產(chǎn)率)。
實施例2
實施例2A:(以可變pH值進(jìn)行反向淬滅)
制備三種進(jìn)料溶液，且用于經(jīng)由連續(xù)氧化方法將化合物B轉(zhuǎn)化成化合 物C的反應(yīng)。首先制備化合物B(120g)加四氫呋喃(1452.15g)及水(245.66g) 的混合物。此溶液稱為起始原料溶液(SMS)。反應(yīng)所需要的其它兩種進(jìn)料溶 液為市售70。/。(含水)曱烷磺酸(MSA)及市售50%(含水)過氧化氫。SMS流以 31.9克/小時的流動速率泵入系統(tǒng)。首先將SMS經(jīng)由熱交換器預(yù)冷卻至0'C 且隨后與以6.1克/小時的流動速率泵入系統(tǒng)的過氧化氫溶液混合。在在線 混合器(微型反應(yīng)器或靜態(tài)混合器)中進(jìn)行混合。隨后，將所得混合物經(jīng)由熱
交換器冷卻至o。c，且在夾套微型反應(yīng)器或靜態(tài)混合器中與預(yù)冷卻(o。c)的曱
烷磺酸溶液在線混合。曱烷磺酸溶液的流動速率為17.5g/h。在此方法中， 混合次序是重要的。每一進(jìn)料溶液的相對流動速率亦影響反應(yīng)時間及產(chǎn)物 品質(zhì)。為確?？刂品磻?yīng)溫度以減輕失控反應(yīng)的任何風(fēng)險，盡管仍容許在合 理時間框架內(nèi)使反應(yīng)完全，但反應(yīng)流流經(jīng)兩個溫度區(qū)。第一溫度區(qū)具有-5。C 至5 。C的范圍。在此低溫區(qū)中的滯留時間為大約兩分鐘(包括在線混合器)。 第二溫度區(qū)具有十至十二分鐘的滯留時間及大約10。C-18。C的溫度。連續(xù)方法排出的反應(yīng)流為酸性且含有過量過氧化氫。將連續(xù)反應(yīng)的輸
出物送至淬滅槽。在此操作中，淬滅槽初始裝有216.4克亞硫酸氫鈉 (NaHS03)、 517.06克水及296.34克28。/。氪氧化銨(NH40H)水溶液。將淬滅 槽溶液保持在5°C-18°C。淬滅溶液的初始pH值為10.7。使連續(xù)反應(yīng)及淬滅 進(jìn)行二十四小時。在進(jìn)行二十三小時時，淬滅槽中的pH值為約6.23且隨 后通過添加12.62克28%氪氧化銨調(diào)整至7.3。在進(jìn)行結(jié)束時，通過添加4.19 克氫氧化銨將pH值調(diào)整至7.1。將淬滅槽中的有機相及水相分離且回收 624.06克有機溶液。將水相用208克THF洗滌。合并的有機相的量為859.21 克且該方法的產(chǎn)率經(jīng)估算為86%。
實施例2B:(通過pH值控制來進(jìn)行反向淬滅)
反應(yīng)條件與以上相同，但規(guī)模較大，且淬滅程序不同。三種進(jìn)料溶液 具有相同組成。對于起始原料溶液進(jìn)料速率為52.1g/min、對于過氧化氫水 溶液為9.91g/min且對于曱烷磺酸水溶液為27.9g/min。使用市售50重量％ 的過氧化氫水溶液。將曱烷磺酸制備成9.18kg水及22.776kg 99%曱烷磺酸 的混合物。用42.35kg四氫呋喃(THF)、 7.00kg水及3.495kg化合物B的混 合物制備SMS。
在此實施例中，使用另一種淬滅程序。淬滅槽初始裝有15.580kg亞硫 酸氫鈉、41.155kg水及22.302kg的28Q/o氫氧化銨。溶液的初始pH值為7.6。 連續(xù)方法進(jìn)行16小時。在整個進(jìn)行過程中，按需要通過添加28%氫氧化銨， 連續(xù)調(diào)整淬滅槽的pH值，使其在6.3至8.5的范圍內(nèi)。在進(jìn)行期間，淬滅 槽溫度在5。C至18。C的范圍內(nèi)。
進(jìn)行完成后，將水相及有機相分離且將水相(129.8kg)用四氫呋喃 (18.6kg)洗滌。萃取且分離各相后，將水相排出廢棄且將貧有機相(24.1kg) 與富有機相(39.7kg)合并?；衔顲的估算產(chǎn)率為82%。
實施例3
由在THF水溶液中的化合物C合成化合物D
將化合物C的THF水溶液(4005kg溶液，通過HPLC檢定化合物C為 132.9kg)經(jīng)由IO微米聚丙烯織物過濾，移除任何殘余固體。將體積經(jīng)由真 空蒸餾縮減60%至7-8w/w。/?；衔顲(通過HPLC分析)。pH值測試指示溶 液在7.0-7.5的所要范圍內(nèi)。通過KF滴定水含量，發(fā)現(xiàn)溶液在20-25w/w% 的所要水范圍內(nèi)。將溶液冷卻至5°C ,隨后經(jīng)30分鐘，添加三乙胺(242.9kg)。經(jīng)30分鐘，添加三曱基乙酰氯(新戊酰氯)(169.1kg)，導(dǎo)致輕度放熱。30分 鐘后，通過HPLC分析確定反應(yīng)完成。
將二相混合物溫?zé)嶂?(TC，無攪拌下保持2小時，隨后將余下的含水 下層分離且棄去。經(jīng)由真空蒸餾(40。C)將上層濃縮，在此期間產(chǎn)物結(jié)晶。隨 后，將漿液用水(1323kg)稀釋，冷卻至<10°。，保持兩小時，過濾且用水(600L) 洗滌三次。將白色結(jié)晶粉末在75。C在真空中干燥18小時。根據(jù)對化合物C 輸入溶液進(jìn)行的檢定，產(chǎn)量為173.8kg化合物D(85.1。/。)。通過HPLC分析， 純度為98.2w/w%。
實施例4
實施例4A:自化合物D及化合物F制備化合物G
將于無水乙腈(287kg， 0.02。/o水)中的化合物D(119.8kg,純度為98.2重 量％， 472摩爾)置放于氮氣氣氛下，且添加磷酰氯(148kg, 966摩爾)。經(jīng) 15分鐘，添加二異丙基乙胺(62.2kg, 481摩爾)且經(jīng)45min，將混合物加熱 至回流。將化合物D轉(zhuǎn)化成化合物E的反應(yīng)完成后，在12。C-2rC，經(jīng)lh, 將一半反應(yīng)物質(zhì)轉(zhuǎn)移至12.4重量。/。磷酸氫二鉀水溶液(1950kg)及乙酸異丙 酯(501kg)的淬滅溶液中。在第二容器中，將另一半類似地淬滅。將經(jīng)淬滅 的溶液攪拌lh，允許靜置l-2.5h且分離。將有機相合并。將合并的溶液用 15重量。/。磷酸氫二鉀水溶液(537kg)洗滌15min,接著靜置80min，隨后分離， 得到8.3的最終pH值。
在另一容器中，將化合物F(87.4kg，純度為98.7重量％, 522摩爾)溶 解于乙腈(150kg)中且經(jīng)過l微米過濾器，保留顆粒。使用額外乙腈(30kg) 來洗滌剩余量。將1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(59.4kg, 530摩爾)加入溶液中， 接著加入更多乙腈(50kg)。經(jīng)35min,將化合物E的溶液經(jīng)由過濾器添加至 此混合物中。將殘余量用更多乙腈(71kg)轉(zhuǎn)移。將混合物攪拌65min且在 200mBarr(毫巴)下，通過蒸餾濃縮至960L,此時通過添加乙腈，使體積維 持于約IOOOL。在總共83/411后，當(dāng)乙酸異丙酯含量通過GC測量為1.1體積 %時，停止溶劑交換。將混合物冷卻至40。C且經(jīng)lh添加5。C的水(1200L)。 將混合物攪拌2h且通過在過濾器干燥器中過濾而收集。將容器內(nèi)含物用水 (200L)洗滌、使濾餅脫液且用水(3x450L)洗滌。干燥損失(LOD)值為〈25。/o時， 將濾餅在75。C(夾套)力。以干燥伴以偶爾攪拌。將濾餅干燥直至LOD達(dá)到 0.3%,得到180.2kg奶白色固體(98.8重量％， 95.2%產(chǎn)率)?；衔颎自丙酮水溶液中重結(jié)晶(任選)
在55。C-60。C,將化合物G(254kg溶劑-濕化合物，LOD^9.7。/。)于丙酮 (1500kg)中的混合物攪拌lh，形成澄清溶液。將溶液冷卻至40。C-45。C且經(jīng) 45min，通過lOpm過濾器而澄清。將反應(yīng)器用更多丙酮(176kg)沖洗且將合 并的溶液通過真空蒸餾645kg丙酮而濃縮。將溶液冷卻至20。C且經(jīng)36min 添加水(840kg)。將所得漿液冷卻至(TC-5"C且保持2h。經(jīng)80min,通過過濾 收集固體且用水(390kg)洗滌。得到284kg濕晶體，將其在75。C在真空下干 燥，得到199.4kg(98。/?；厥章剩患兌葹?9.91LC面積％; LOD<0.05%; 0.07%水)。
可替換的制備
實施例4B:通過連二亞硫酸鈉處理自化合物D及化合物F制備化合
物G
將于無水乙腈(36mL， 〈100ppm水)中的化合物D(10.00g，純度為99.3 重量％， 39.8毫摩爾)置放于氮氣氣氛下且一次性添加磷酰氯(12.3g， 99重 量％， 79.4毫摩爾)。經(jīng)4min添加二異丙基乙胺(5.1g, >99重量％， 39.5毫 摩爾)且經(jīng)30min將混合物加熱至回流?；亓?0小時且冷卻9小時后，在5。C , 將化合物E的溶液轉(zhuǎn)移至12重量。/。磷酸氫二鉀水溶液(349g)及乙酸異丙酯 (76mL)的淬滅溶液中。將經(jīng)淬滅的混合物攪拌10min，允許靜置15min且分 離。將有機相用15重量。/。磷酸氫二鉀水溶液(49g)洗滌lmin，接著靜置 15min，隨后分離各相(最終pH=9)。
在另一容器中，經(jīng)30分鐘將化合物F(7.27g，純度為99重量％， 43.6 毫摩爾)溶解于乙腈(24mL)中且經(jīng)過Whatman #4紙過濾器。使用額外乙腈 (4mL)沖洗該紙。將1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(4.89g, 98重量％, 42.7毫摩 爾)加入溶液中。25min后，經(jīng)5min，將化合物E的溶液經(jīng)由Whatman #4 紙過濾器添加至此漿液中。將殘余量用更多乙腈(3mL)轉(zhuǎn)移。將混合物攪拌 18h且在200mBarr下，通過蒸餾濃縮使其縮減體積至100mL,此時通過添 加乙腈而維持體積。3.5h后，當(dāng)已收集總共365mL餾出物時，停止溶劑交 換。此時，將體積降至約80mL。將混合物冷卻至40。C且加入10mL四氫呋 喃，接著加入足夠乙腈，恢復(fù)100mL的漿液體積。向此混合物中加入1.60mL 新鮮制備的連二亞碌L酸鈉于水中的溶液(IOO毫克/2.00毫升水)。經(jīng)10min， 使得混合物回流。回流30min后，再加入1.60mL新鮮制備的連二亞碌u酸鈉溶液。再15min后，將水(1.00mL)力。入且再保持回流5min,溶解額外固體。 經(jīng)100min,使溶液冷卻至30。C。經(jīng)105min，添加水(100mL)且將漿液攪拌 2.5天。通過于Buchner過濾器中于Whatman #4紙上過濾來收集晶體且將其 用水(4x38mL)洗滌。在lmmHg真空下，將濾餅干燥2h，得到15.39g呈固 體狀的化合物G(純度為99.93LC面積％，產(chǎn)率為98%)。此物質(zhì)含有 20-1 OOppm化合物D及5-20ppm化合物E。任選地，將此物質(zhì)自丙酮水溶 液中重結(jié)晶。在45。C-55。C，化合物G(15.00g)于丙酮(90mL)中的混合物經(jīng) 由Whatman#4紙而澄清且再用5mL丙酮洗滌。在氮氣下，通過加熱至回流 重新溶解沉淀的固體。將溶液冷卻且接種直至晶核開始生長。使晶體生長 同時經(jīng)17h緩慢冷卻，其后經(jīng)105min加入水(62mL)。 3h后，于Whatman #4 紙上收集固體，用水(40mL)洗滌且在氮氣下，于過濾器上干燥，移除大部 分溶劑。在lmmHg真空下，將晶體進(jìn)一步干燥24h,得到14.24g晶體(97% 回收率；純度為99.94LC面積％)。此純化的化合物G含有5-20ppm化合物 D及〈5ppm的化合物E。 實施例5
自化合物G及氧化丙烯制備化合物H
化合物G 化合物K
1. R-氧化丙埤 水281C,20-24h
2. 濕濾餅重結(jié)晶
化合物H
使化合物G脫保護(hù)而得到化合物K
將夾套4000L反應(yīng)容器配備機械攪拌器、回流冷凝器及溫度熱電偶。 將乙腈(188.9kg)加入經(jīng)氮氣吹掃的反應(yīng)器中，接著依次加入化合物 G(170.8kg， 430.8 mol)及乙腈(103kg)。在氮氣吹掃下，將反應(yīng)混合物冷卻至 l(TC。將曱醇鈉于曱醇(91.5kg, 430.8 mmol)中的25重量％溶液緩慢添加至 反應(yīng)混合物中，接著添加乙腈沖洗液(28kg),同時保持內(nèi)部溫度于23°C。將 反應(yīng)混合物在氮氣下攪拌1小時，此時反應(yīng)等分試樣的HPLC分析指示化合物G完全耗盡。
對化合物K進(jìn)行烷基化來得到化合物H
將水加入化合物K的溶液中，接著加入(R)-(+)氧化丙烯(128.7kg，2218.4 摩爾)及乙腈沖洗液(22kg)。將反應(yīng)容器通風(fēng)口關(guān)閉后，將所得混合物在 20。C-30。C保持17小時，得到漿液。此時反應(yīng)等分試樣的HPLC分析指示向 化合物H的轉(zhuǎn)化>98%。
在30psi氮氣壓力下，將漿液混合物于過濾器-干燥器中經(jīng)由20pm過濾 器織物過濾。將產(chǎn)物濾餅用20%丙酮水溶液洗滌，且完全脫液后導(dǎo)致 25%-35%的典型LOD。
將預(yù)混合的丙酮/水溶液(729公斤丙酮/92.4公斤水)加入過濾器-干燥器 中，得到漿液。將漿液加熱至50。C-58。C且在此溫度攪拌20min-卯min,得 到溶液，將該溶液轉(zhuǎn)移至夾套4000L反應(yīng)容器中。將過濾器-干燥器用預(yù)混 合的丙酮/水溶液(182公斤丙酮/23.1公斤水)沖洗且將沖洗溶液與溶解溶液 合并。將合并的溶液加熱至50°C-58°C。經(jīng)50min添加水(1039.6kg)，同時 保持內(nèi)部溫度介于5(TC-56。C之間。經(jīng)2小時，將所得漿液冷卻至18°C-20°C 且陳化6-20小時。通過于過濾器-干燥器中過濾，將固體分離。將濕濾餅用 預(yù)混合的丙酮/水溶液(1366kg水及266kg丙目同)洗滌且在50。C-60。C在真空下 干燥，得到120kg(75。/。)化合物H。
實施例6
實施例6A:自化合物H制備化合物I化合物H至化合物J的轉(zhuǎn)化
將1000加侖襯有玻璃的反應(yīng)器用氮氣鈍化三次，然后加入557.1kg THF,接著加入73.7kg DMF。將77.4kg化合物H、 60.2kg EDAC-HC1及 0.760kg 4-二甲氨基吡啶加入其中。將反應(yīng)混合物冷卻至-1.7。C至2.7°C。在 達(dá)到設(shè)定溫度后，將60.8kg CBz-L-丙氨酸加入，接著加入65.0kg THF沖洗 液。將反應(yīng)混合物陳化3小時，此時采集樣品且HPLC分析指示未檢測到 任何化合物H。20分鐘后，通過加入878.7kg于18重量％鹽水溶液中的0.5M 磷酸，接著加入39.4kg水沖洗液將反應(yīng)淬滅。使混合物溫?zé)嶂潦覝厍译S后 攪拌30分鐘。停止攪拌且經(jīng)30分鐘，使兩相分離。將余下的下層水相轉(zhuǎn) 移，廢棄。將有機相用880.3kg于18重量％鹽水溶液中的5 ff%K2C03 洗滌。將混合物攪拌30分鐘，停止攪拌且經(jīng)30分鐘，使兩相分離。將余 下的下層水相轉(zhuǎn)移，廢棄。將有機相用506.4kg于18重量％鹽水溶液中的5 重量。/。K2C03再次洗滌。將混合物再次攪拌30分鐘，隨后停止攪拌且經(jīng)30 分鐘，使兩相分離。將余下的下層水相轉(zhuǎn)移，廢棄。將富含物質(zhì)的有機流 保持過夜。次日，將富含物質(zhì)的有機流自540L的初始體積濃縮至295L的 最終體積(夾套溫度《0。C, 200毫巴)。將乙酸乙酯自另一反應(yīng)器轉(zhuǎn)移直至 將體積調(diào)整至約475L。將溶劑經(jīng)由蒸餾轉(zhuǎn)變成乙酸乙酯。使于乙酸乙酯中 的化合物J的流經(jīng)由10微米精良過濾器過濾且裝入筒中(drumm)，得到425.1kg于乙酸乙酯流中的26.6重量。/o化合物J。向反應(yīng)器加入50.3kg乙酸 乙酯沖洗液，隨后使沖洗液經(jīng)過精良過濾器且單獨裝入筒中。其相當(dāng)于 114.28kg化合物J(92.7。/。的步驟產(chǎn)率)。 脫保護(hù)得到化合物I
將于EtOAc(乙酸乙酯)中的溶液形式的化合物J(總共467kg流體，含有 120kg化合物J)添加至250加侖標(biāo)稱尺寸的不銹鋼反應(yīng)器中。將村里用25kg EtOAc沖洗，隨后將5%Pd/C(24kg， 50重量。/。水)及碳酸鉀(20kg)添加至反 應(yīng)器中。通過加入約80kgEtOAc，將濃度調(diào)整至5L/kg化合物J。將反應(yīng)器 用氮氣凈化三次達(dá)30psig(磅/平方英寸)的壓力且用氫氣凈化兩次達(dá)20psig 的壓力。將批料溫度設(shè)定為25°C。在20psig的氫氣氣氛下，將反應(yīng)混合物 攪拌7小時。采集反應(yīng)混合物的樣品；HPLC分析指示99.45。/。的轉(zhuǎn)化率。 將容器減壓且用氮氣凈化。在整個反應(yīng)中，化合物J及I及C02副產(chǎn)物通過 在線FTIR監(jiān)測且在氮氣凈化期間監(jiān)測C02，確保在反應(yīng)溶液中無任何C02 剩余。將反應(yīng)混合物經(jīng)由5微米袋式過濾器，接著經(jīng)由3微米Sparkler過濾 器及隨后經(jīng)由0.5微米Cuno過濾器過濾。將余下固體用180kg新鮮EtOAc 洗滌。將合并的有機流通過HPLC檢定，指示過程中的產(chǎn)量為80.98kg(基于 化合物H輸入量，產(chǎn)率為88%)。
化合物I的結(jié)晶及分離
實施例A.自EtOAc/庚烷中結(jié)晶
將于EtOAc中的溶液形式的化合物1(713.4kg, 11.6重量％)加入配備有 機械攪拌器、回流冷凝器及熱電偶的夾套2000L反應(yīng)器中。在夾套溫度設(shè) 定于約50。C的情況下，將溶液在減壓(約200毫巴)下蒸餾至大約20重量％ 的濃度。在達(dá)到近似濃度后，將新鮮EtOAc自4000L反應(yīng)器加入來將蒸餾 轉(zhuǎn)變成恒定體積蒸餾。將約400kgEtOAc用于恒定體積蒸餾，得到18.9重 量％化合物I的最終溶液濃度。蒸餾期間，將批料溫度保持于30。C-40。C之 間。
完成蒸餾后，釋放真空且將溶液溫?zé)嶂良s45。C-50。C且獲得澄清溶液。 經(jīng)20-30分鐘，將275.0kg庚烷添加至溶液中，同時仍將批料溫度保持在 40°C-50°C。用0.3kg晶種處理反應(yīng)混合物且將混合物陳化10分鐘，得到可 攪拌漿液。經(jīng)20-30分鐘再添加275.0kg庚烷。經(jīng)2小時，將所得漿液冷卻 至20。C且再陳化一小時。使?jié){液經(jīng)受濕法研磨約30分鐘，得到粒度小于120pm的物質(zhì)。固體通過以500-700rpm離心來分離。將所得濕濾餅依次用 約300kg EtOAc/庚烷(l:4v/v)及約300kg庚烷洗滌，且在錐形干燥器中在 50。C在真空下干燥，得到69.9kg化合物I(約84.1%產(chǎn)率)。
實施例B.化合物I自BuOAc(乙酸丁西旨)/庚烷中結(jié)晶
將在配備有機械攪拌器、回流冷凝器及熱電偶的夾套2000L反應(yīng)器中 的于BuOAc中的溶液形式的化合物I(約150kg,約18重量。/。)加熱至約6(TC， 且獲得澄清溶液。經(jīng)25分鐘，將40.9kg庚烷加入2000L反應(yīng)器中，得到為 過飽和溶液的溶液。在庚烷加入期間，將批料溫度保持接近60。C且將分散 于0.7kg正庚烷中的50g晶種經(jīng)由接種機(seeder)加入反應(yīng)器中，引發(fā)結(jié)晶。 首批庚烷加入后，經(jīng)30分鐘，將批料冷卻至50。C-55。C且在相同溫度保持1/2 小時。在冷卻及陳化期間，漿液形成。陳化后，經(jīng)2小時，將另外98.0kg 正庚烷加入反應(yīng)器中。隨后經(jīng)2小時，將批料冷卻至15。C-20。C且隨后在 15-20。C保持1小時。用裝配于2000L反應(yīng)器再循環(huán)回路中的定位于底部閥 門與隔膜泵之間的濕法研磨機，使所得漿液經(jīng)受濕法研磨。將漿液研磨大 約4.5小時直至物質(zhì)的粒度處于規(guī)格內(nèi)。
經(jīng)由具有約0.6n^有效過濾面積的過濾器干燥器對漿液進(jìn)行過濾。隨 后，將分離的濕濾餅用約34.3kg BuOAc/正庚烷(l/4)混合物及58.9kg正庚烷 洗滌。在20。C,將濕濾餅在原位干燥10小時(真空)，接著在5(TC真空干燥 2小時。自過濾器干燥器中取出19.3kg無水化合物I，總產(chǎn)率為69.3%(自化 合物H)。
實施例6B:(可替換的方法)
化合物H至化合物J的轉(zhuǎn)化
將2000加侖襯有玻璃的反應(yīng)器用氮氣鈍化三次，且加入1056.7kgTHF, 接著加入140.9kg DMF。將147.9kg化合物H加入此混合物中。加入115.9kg EDAC-HC1及1.46kg4-二曱氨基吡啶且將反應(yīng)混合物冷卻。在達(dá)到低于5°C 的所要溫度后，加入116.8kg CBz-L-丙氨酸，接著加入作為沖洗液的132.6kg THF。將反應(yīng)混合物陳化3.5小時，此時取樣。HPLC分析指示存在少于0.10% 的化合物H。再一小時后，通過加入1253.8kg于15重量°/。鹽水溶液中的0.5M 磷酸將反應(yīng)淬滅，接著加入44.4kg水沖洗液。伴以中度攪拌，使混合物溫 熱至室溫且隨后再陳化30分鐘。停止攪拌且經(jīng)30分鐘，使兩相分離。將 余下的下層水相轉(zhuǎn)移，廢棄。隨后，將有機相用1684.9kg于15重量％鹽水溶液中的4重量。/。K2C03洗滌。將混合物攪拌30分鐘，停止攪拌且經(jīng)60分 鐘，使兩相分離。將余下的下層水相轉(zhuǎn)移，廢棄。將有機相用1825.7kg的 15重量％鹽水溶液洗滌。將混合物再次攪拌30分鐘，隨后停止攪拌且經(jīng)120 分鐘，使兩相分離。將余下的下層水相轉(zhuǎn)移，廢棄。在大氣壓力下，將富 含物質(zhì)的有機流自897L的初始體積濃縮至526L的最終體積。隨后使用自 另一容器轉(zhuǎn)移的902kgTHF，達(dá)到恒定體積蒸餾至0.5重量％的 Karl-Fischer(KF)終點。將于THF中的化合物J的流經(jīng)由過濾器過濾且裝入 筒中，得到1018.5kg于THF流中的化合物J。將反應(yīng)器用98.5kgTHF沖洗； 使沖洗液經(jīng)過過濾器且單獨裝入筒中。由HPLC確定富含物質(zhì)的有機流的 量化產(chǎn)率。
脫保護(hù)得到化合物I
將于THF中的溶液形式的化合物J(總共472kg流體，含有112kg)添加 至250加侖標(biāo)稱尺寸的不銹鋼反應(yīng)器中，隨后接著添加5%Pd/C(11.5kg， 50 重量％水)至反應(yīng)器中。通過再加入58kg THF，將濃度調(diào)整至5L/kg化合物 J。在最小攪拌下，將反應(yīng)器用氮氣凈化三次達(dá)30psig的壓力，接著用氫氣 凈化頂空三次，在10psig與20psig之間循環(huán)。將批料溫度設(shè)定為25°C。在 以20psig通過表面下添加而補給的氫氣氣氛下，將反應(yīng)混合物攪拌85分鐘。 初始壓力設(shè)定點為25psig，解決氣體的迅速消耗。采集反應(yīng)混合物樣品； HPLC分析指示99.9%的轉(zhuǎn)化率。將容器減壓且用氮氣凈化。在整個反應(yīng)中， 通過在線FTIR監(jiān)測化合物J及I及C02副產(chǎn)物且在氮氣凈化期間監(jiān)測C02， 確保在反應(yīng)溶液中無任何C02剩余。將反應(yīng)混合物經(jīng)由l微米袋式過濾器， 接著經(jīng)由兩個串聯(lián)0.5微米聚丙烯過濾器過濾。由HPLC檢定合并的有機流 (598.6kg, 15.0重量％)，指示過程中的量化產(chǎn)率(基于化合物H輸入量)。
化合物I的結(jié)晶及分離
自EtOAc/庚烷中結(jié)晶
將于THF中的溶液形式的化合物I加入配備有機械攪拌器、回流冷凝 器及熱電偶的夾套4000L反應(yīng)器中，得到1233.9kg(包括沖洗液)13.9重量0/。 的溶液。在夾套溫度設(shè)定于約80。C的情況下，將溶液在減壓(約200毫巴) 下蒸餾至大約560L的最小體積。隨后進(jìn)行恒定體積蒸餾及與EtOAc的溶劑 交換，其具有以下終點在EtOAc中，4.2體積％殘余的THF及21重量％ 的化合物I濃度。蒸餾期間，將批料溫度保持于2(TC-4(TC之間。完成蒸餾后，將真空釋放且將溶液溫?zé)嶂良s50°C-55°C。經(jīng)40分鐘， 將459kg庚烷添加至溶液中，同時仍將批料溫度保持在50°C-55°C。將所得 澄清溶液用0.6kg懸浮于30.2kg庚烷中的化合物I的晶種處理，得到可攪拌 漿液，其陳化10min。經(jīng)40分鐘再添加459kg庚烷。經(jīng)2小時，將所得漿 液冷卻至20。C且陳化過夜。使?jié){液經(jīng)受濕法研磨約60分鐘，得到其中卯％ 粒子小于54pm的漿液。
通過離心及錐形干燥器或通過過濾器干燥器，將固體分離成兩份負(fù)載 料(load)。將第一負(fù)載料依次用158kg 4:1庚烷/EtOAc及143.4kg庚烷洗滌， 隨后轉(zhuǎn)移至錐形干燥器中。將第二負(fù)載料依次用149kg4:l庚烷/EtOAc及 143.1kg庚烷洗滌，隨后轉(zhuǎn)移至同一干燥器中。將所得濕濾餅在50。C,在真 空下，于錐形干燥器中干燥，得到130.1kg化合物I(75。/。產(chǎn)率)。12.9kg(8%) 損失于母液中且預(yù)期大約額外17kg( 10。/0)尾料(heel)留在干燥器中。
權(quán)利要求
1. 一種用于制備下式化合物I的方法其包含以下步驟a)使下式化合物A化合物A與甲基化劑在適當(dāng)溶劑中反應(yīng)，產(chǎn)生下式化合物B化合物Bb)以連續(xù)氧化使化合物B反應(yīng)，接著淬滅反應(yīng)，制備下式化合物C化合物C且加以保護(hù)，將化合物C轉(zhuǎn)化成下式化合物D化合物Dc)將化合物D氯化，產(chǎn)生下式化合物E化合物Ed)使化合物E與下式化合物F偶聯(lián)化合物F產(chǎn)生下式化合物G，任選使其結(jié)晶，改良品質(zhì)，及化合物Ge)隨后，使化合物G脫保護(hù)且與(R)-(+)-氧化丙烯于適當(dāng)溶劑中反應(yīng)，且任選重結(jié)晶，改良品質(zhì)，產(chǎn)生下式化合物H化合物Hf)使化合物H與Cbz-L-丙氨酸及偶聯(lián)劑反應(yīng)，產(chǎn)生下式化合物J化合物Jg)使化合物J脫保護(hù)且結(jié)晶，產(chǎn)生結(jié)晶化合物I。
2. —種連續(xù)反應(yīng)方法，其用于自下式化合物B <formula>formula see original document page 4</formula>化合物B制備下式化合物C<formula>formula see original document page 4</formula>化合物c所述方法包含在連續(xù)反應(yīng)器中氧化化合物B，其中當(dāng)化合物B的溶液 及過氧化氫及酸連續(xù)流經(jīng)該反應(yīng)器時，化合物B的溶液及過氧化氫及酸發(fā) 生接觸，同時經(jīng)冷卻。
3. 權(quán)利要求2的方法，其中使未經(jīng)分離的化合物C經(jīng)新戊酰氯及^5咸保 護(hù)，產(chǎn)生化合物D。
4. 權(quán)利要求2的方法，其中該連續(xù)反應(yīng)方法包括經(jīng)由受嚴(yán)格控制的低 溫區(qū)及高溫區(qū)進(jìn)行反應(yīng)，避免熱失控。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中在該低溫區(qū)中的反應(yīng)物的溫度保持在約 (TC-5。C的范圍內(nèi)。
6. 權(quán)利要求4的方法，其中在該高溫區(qū)中的反應(yīng)物的溫度保持在約 12"C-18'C的范圍內(nèi)。
7. 權(quán)利要求2的方法，其中該反應(yīng)流用還原劑淬滅，及pH值被調(diào)整。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中該所使用的還原劑為亞硫酸氫鈉。
9. 權(quán)利要求2的方法，其中該所使用的酸為甲烷磺酸。
10. 權(quán)利要求7的方法，其中使用氨來連續(xù)調(diào)整該淬滅pH值，使其在 6.3與8.5之間。
11. 權(quán)利要求l的方法，其中使化合物H與Cbz-L-丙氨酸在THF或乙 酸乙酯及偶聯(lián)劑存在下，在-5。C至5。C反應(yīng)，產(chǎn)生化合物J，隨后使該化合 物J脫保護(hù)，產(chǎn)生化合物I。
12. 權(quán)利要求11的方法，其中該偶聯(lián)劑為EDAC-HC1。
13. 權(quán)利要求1的方法，其中使化合物I自乙酸乙酯/庚烷或乙酸丁酉旨/ 庚烷中結(jié)晶。
14. 權(quán)利要求l的方法，其中在步驟e)中使用于乙腈中的NaOMe及于 水中的(R)-(+)-氧化丙烯，產(chǎn)生化合物H。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中使化合物G脫保護(hù)且隨后與氧化丙烯反 應(yīng)，產(chǎn)生化合物H。
16. 權(quán)利要求14的方法，其中任選使用丙酮及水使化合物H重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明關(guān)于一種制備下式(I)化合物即[(1R)，2S]-2-氨基丙酸2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙酯的經(jīng)改良的方法。已顯示化合物(I)適用于治療某些類型的癌癥。
文檔編號C07D487/04GK101472927SQ200780023289
公開日2009年7月1日 申請日期2007年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月21日
發(fā)明者保羅·C·洛本, 徐忠民, 戴維·K·萊希, 托馬斯·L·萊波特, 杰勒德·A·克里斯皮諾, 洛麗·A·斯潘格勒, 約翰·E·桑頓, 羅伯特·P·迪斯科迪亞, 莫拉德·哈梅蒂, 賈安·A·佩斯蒂, 賈爾·馬斯萊希迪諾格盧, 賴佳仁 申請人:百時美施貴寶公司