專利名稱：：吡啶基異唑衍生物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及新型吡啶基異嗨唑衍生物或其鹽、其制造方法和用途。本發(fā)明的化合物具有p38MAP激酶抑制作用和基于該抑制作用的腫瘤壞死因子-a(以下稱作"TNF-a，，)、白介素-1(以下稱作"IL-l，，)、白介素-6(以下稱作"IL-6")、白介素-8(以下稱作"IL-S")、環(huán)加氧酶-II(以下稱作"COX-n")等的產生抑制作用，對TNF-a相關疾病、IL-1相關疾病、IL-6相關疾病、IL-8相關疾病、COX-II相關疾病等的處置有效。
背景技術：
：TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8和COX-II主要是由巨噬細胞、中性白細胞等免疫活性細胞產生的蛋白質(細胞因子)，已知所述因子除了參與免疫調節(jié)功能或炎癥癥狀等以外、還是參與造血系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、神經系統(tǒng)等的重要因子之一。另一方面，p38MAP激酶具有激活NF-Kfi、AP-1、CREB等轉錄因子的作用，但由于這些轉錄因子結合在TKF-a、IL-1、IL-6、IL-8、COX-II等共同的序列的DNA上，促進各自的合成細胞因子的mRNA的轉錄，所以p38MAP激酶具有促進TNF-a等細胞因子的產生的作用。另夕卜，被轉錄的mRNA通過與特定的蛋白質結合而失活，之后被迅速分解，但p38MAP激酶具有使mRNA與特定蛋白質的結合解離的作用，從這一點考慮，也可以說p38MAP激酶有助于TNF-a等細胞因子的產生。因此，p38MAP激酶的抑制與抑制TNF-a等細胞因子的產生有關聯(lián)，其結果，期待對TNF-a等細胞因子相關的疾病、例如急性炎癥、慢性炎癥、類風濕性關節(jié)炎、變形性膝關節(jié)炎、痛風、炎癥性腸疾病、克隆病、潰瘍性大腸炎、胃炎、大腸息肉、大腸癌、結腸癌、哮喘、支氣管炎、支氣管哮喘、過壽文性鼻炎、ARDS、慢性阻塞性肺疾患、肺纖維變性、淤血性心臟病、缺血性心臟病、心M^fe塞、動脈;更化、高血壓、心絞痛、阿爾茨海默病、再灌流損傷、血管炎、腦血管障礙、髓膜炎、多發(fā)性大腦硬化癥、骨質疏松癥、骨硬化癥、白塞病、骨轉移、多發(fā)性骨髓腫、急性感染癥、內毒素休克、敗血癥、毒素性休克綜合征、結核、DIC、干癬、特異反應性皮炎、肝硬化、腎纖維癥、惡病質、AIDS、惡性肺瘤、自身免疫疾病、糖尿病、巨大淋巴結增生癥、血管系膜細胞增殖性腎炎、子宮內膜癥、早產等的處置或預防有效。迄今為止，作為具有p38MAP激酶抑制作用的化合物，有人提案了例如咪哇衍生物(參照Bioorganic&MedicinalChemistry,第5巻，No.l，49-64(1997)和日本特表平7-503017號公報)、吡唑衍生物(參照PCT國際公開WO98/52940小冊子和PCT國際公開WOOO/39116小冊子)、異嚼唑衍生物(參照日本特表平11-503722號公報、日本特開2002-179656號公才艮、PCT國際公開WO2004/17968小冊子、日本特開2000-86657號公報和PCT國際公開WO2004/22555小冊子)等。但這些化合物多半存在副作用等問題，尚未作為藥品上市。最近，有報告稱，某種三。勤汙生物具有強效的p38MAP激酶抑制作用，同時代謝迅速，因此可以期待副作用得到減輕，有可能成為抗風濕癥藥(參照J.Med.Chem.,第47巻，6283-6291(2004))。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于提供在具有優(yōu)異的p38MAP激酶抑制作用的同時副作用得到減輕的吡。定基異噁哇衍生物。本發(fā)明人等此次發(fā)現某種4-(4-吡咬基)異嗨唑衍生物具有優(yōu)異的p38MAP激酶抑制作用，而且在血中的代謝消除速度快，有可能減輕在p38MAP激酶抑制劑中迄今為止成為問題的副作用，從而完成了本發(fā)明。于是，根據本發(fā)明，提供式(I)所示的吡咬基異噁唑衍生物或其制藥學上可接受的鹽式中，W和W分別獨立表示氫原子、卣原子、低級烷基、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、苯基低級烷基氨基、酰基氨基、低級烷硫基或低級烷基亞硫酰基；RS表示萘基、根據情況可被低級烷基取代的雜芳基或下述式(A)的基團；其中，X1、乂2和X分別獨立表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級閨代烷基、低級烷氧基、低級閨代烷氧基、羥基、低級烷?；⒌图壺沾轷；虮炕?，或者^和乂2—起表示低級亞烷基二氧基；W表示氫原子或低級烷基；115表示根據情況可被選自離原子、低級烷基、低級卣代烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷酰基、低級卣代烷?；⒌图壨榛梏驶?、低級卣代烷基硫羰基、M、低級烷基氨基、二低級烷基氨基和硝基中的13個取代基取代的苯基、蓉吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、，塞唑基、異噻唑基、噁唑基或異嗯唑基；Y表示-(CH2)n-、-CO-、-CH(CH3)-、-C(CH3)r、-O國、-NH-或,其中n表示l3的整數；其中，當W和f兩方表示氫原子、而且W表示式(A)的基團且X1、XZ和XS中的兩個表示氫原子時，X1、乂2和乂3中剩余的一個表示除氫原子和卣原子以外的基團。根據本發(fā)明，還提供p38MAP激酶抑制劑，其特征在于含有式(I)的吡咬基異嗨峻衍生物或其制藥學上可接受的鹽。在本說明書中，"低級"一詞意思是指帶有該詞的基團的碳原子數為6個以下、優(yōu)選為4個以下。于是，"低級烷基"可以是直鏈狀或支鏈狀，其例子有曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，其中優(yōu)選曱基、乙基、正丙基、異丙基和正丁基。"低級烷氧基，，是指該低級烷基結合的氧(O)基，其例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基等，其中優(yōu)選曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。另外，"低級烷?；?，是指該低級烷基結合的羰(C-O)基，其例子有乙?；⒈；?、丁?；?、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、新戊酰基等，其中優(yōu)選乙?；捅；２⑶?，"卣原子"和"鹵代"中包含氟、氯、溴和碘原子，特別優(yōu)選氟、氯和溴原子。W的定義中的"低級烷基氨基"意思是指氨基(-NH2)中的1個氫原子被上述低級垸基取代的氨基，而"二4氐級烷基氨基，，意思是指氨基的2個氫原子被上述低級烷基取代的氨基。其中，二低級烷基氨基中的2個低級烷基可以相同，也可以彼此不同。另夕卜，Ri的定義中的"苯基低級烷基氨基，，是指上述低級烷基氨基的低級烷基部分被苯基取代的基團，其例子有芐基氨基、2-苯基乙基氨基、3-苯基-正丙基氨基、4-苯基-正丁基氨基、1-苯基乙基氨基、l-(苯基曱基)乙基氨基等，其中優(yōu)選芐基氨基和2-苯基乙基氨基。R1的定義中的"酰基氨基"意思是指被?；陌被?，?；睦佑袝貂；⒁阴；?、丙?；?、丁?；鹊图壨轷；虮綍貂；确减；?，其中優(yōu)選乙酰基和苯甲?；?。R1的定義中的"低級烷硫基，，和"低級烷基亞硫?；?，分別指上述低級烷基結合的硫(S)基和亞硫酰(SO)基。R3的定義中的"根據情況可被低級烷基取代的雜芳基，，意思是指未取代的或被上述低級烷基取代的單環(huán)式或多環(huán)式雜芳基，其中作為該雜芳基，包含環(huán)中含有1~3個選自N、0和S的雜原子的5~10元芳族基團，具體例子有呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、嚼唑基、異嚼唑基、噻唑基、異瘞哇基、吡咬基、吡"秦基、嘧"定基、口達溱基、p引咮基、苯并咪唑基、苯并螺唑基、苯并異嗨唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、異會啉基、喹唑啉基等，其中優(yōu)選呋喃基、吡咯基、噻汾基和吡咬基。在113的定義中的下述式的基團中，X1、乂2和XS可以在苯環(huán)的各自不同的位置上取代，對其結合部位沒有特別限定。上述式(A)的X1、乂2和X3的定義中的"低級鹵代烷基"意思是指被1個或1個以上的相同或不同的鹵原子取代的上述低級烷基，其例子有氟甲基、三氟曱基、1，2-二氯乙基、l-氯-2-溴乙基、五氟乙基、1-氯-正丙基、2-溴-2-曱基乙基、3-氯-正戊基、2-溴-3-氯-正己基等，其中優(yōu)選被15個相同或不同的卣原子取代的碳原子數為1或2個的低級烷基。上述式(A)的X1、乂2和X3的定義中的"低級鹵代烷氧基"是指上述低級卣代烷基結合的氧(O)基，特別優(yōu)選被1~5個相同或不同的卣原子取代的碳原子數為1或2個的低級囟代烷氧基。式(A)的X1、乂2和X3的定義中的"低級鹵代烷?；?，，是指被1個或1個以上的卣原子取代的上述低級烷?；?，其例子有氟乙酰基、氯乙?；逡阴；⑷阴；?-氟丙?；?、3-氯丙酰基、3-溴丙?；?、4-氯丁?；龋渲袃?yōu)選氟乙?；⑷阴；?、3-氟丙?；?、3-氯丙?；?。作為式(A)的X1、XZ和XS的定義中的"低級亞烷基二氧基"，例如有亞甲二氧基、亞乙二氧基、三亞曱二氧基等，其中優(yōu)選亞曱二氧基和亞乙二氧基。R5的定義中的"低級卣代烷基"、"低級烷?；?，，和"低級卣代烷?；?，分別可以列舉出與上述式(A)的X1、乂2和乂3的定義中的"低級卣代烷基"、"低級烷?；?和"低級鹵代烷?；?相同的基團，各自優(yōu)選的基團也可以列舉相同的基團。R5的定義中的"低級烷基硫羰基，，意思是指上述低級烷基結合的硫羰(C-S)基，其例子有硫代乙酰、硫代丙酰、硫代丁酰、硫代戊酰、硫代己酰等，其中優(yōu)選硫代乙酰和硫代丙酰。RS的定義中的"低級鹵代烷基硫羰基，，意思是指被1個或1個以上的卣原子取代的上述低級烷基硫羰基，其例子有氟硫代乙酰、氯硫代乙酰、溴硫代乙酰、三氟硫代乙酰、氯硫代丙酰、氯硫代丁酰、溴硫代戊酰、氟硫代己酰等，其中優(yōu)選氟硫代乙酰、氯硫代乙酰、溴硫代乙酰和三氟^5克代乙?；?。在上述式(I)中，當W和f兩方表示氫原子、而且RS表示式(A)的基團且X1、乂2和XS中的兩個表示氫原子時，X1、乂2和乂3中剩余的一個表示氫原子或卣原子時的化合物公開在日本特開2000-86657號公報中，不包含在本發(fā)明的式(I)的化合物之內。在本發(fā)明中，優(yōu)選的一組化合物為R1和112分別獨立表示氫原子、氨基、低級烷基氨基或二低級烷基氨基時的式(I)的化合物，其中更優(yōu)選Ri和W均表示氫原子時的式(I)的化合物。另外，當W或I^中的任一方表示氬原子且另一方表示除氫原子以外的基團時，該除氫原子以外的基團優(yōu)選在嘧啶環(huán)的2位上取代。在本發(fā)明中，優(yōu)選的另一組化合物為W表示下述式的基團時的式(I)的化合物，其中更優(yōu)選x1、乂2和f分別獨立表示氫原子、卣原子、低級烷基或低級烷氧基時的式(I)的化合物。在本發(fā)明中，優(yōu)選的又一組化合物為W表示氫原子時的式(I)的化合物。在本發(fā)明中，優(yōu)選的又一組化合物為RS表示根據情況可被選自鹵原子、低級烷基、低級面代烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷酰基、低級卣代烷?；?、低級烷基硫羰基、低級卣代烷基硫羰基、氨基、低級烷基M、二低級烷基氨基和硝基的1~3個取代基取代的苯基時的式(I)的化合物，其中更優(yōu)選R5表示根據情況可被選自卣原子和低級烷基的1或2個取代基取代的苯基時的式(I)的化合物，特別是更優(yōu)選R5為苯基、2-卣苯基、2,6-二面苯基、2-低級烷基苯基、3-低級烷基苯基或2,5-二低級烷基苯基時的式(1)的化合物。在本發(fā)明中，優(yōu)選的又一組化合物為Y表示-CH2-或-(CH2)2-時的式(I)的化合物。在本發(fā)明中，特別優(yōu)選的化合物如下。^3-(3-甲基苯基)-5-(3-苯丙?；被?-4-(4-吡咬基)異嚼唑、2」3-(3-曱基苯基)-5-[(2-曱基苯基)丙?；被鵠-4-(4-吡吱基)異嚼唑、"5-[(3-氯苯基)丙?；被鵠-3-(2-氟-5-曱基苯基)-4-(4-p比啶基)異嗨峻、"3-(4-氟-3-曱基苯基)-5-(苯乙?；被?-4-(4-吡啶基)異Pl唑、"5-[(2-氯苯基)乙?；被鵠-3-(4-氟-3-曱基苯基)-4-(4-吡啶基)異嗯峻、和03-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡咬基)異嗨唑。另外，作為由本發(fā)明提供的上述式(I)的化合物的代表例，除后述實施例中列舉的化合物外，還可以列舉如下述化合物。7)3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-曱基氨基吡咬基)]-5-苯乙?；被愢胚颉?3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基氨基吡啶基)]-5-(3-苯丙?；被?異嚼唑、"4-[4-(2-芐基氨基吡。定基)]-3-(4-氟苯基)-5-苯乙?；被悋f唑、"4-[4-(2-千基氨基吡啶基)]-3-(4-氟苯基)-5-(3-苯丙?；被?異嗯哇、"4-[4-(2-乙?；被烈Щ?]-3-(4-氟苯基)-5-苯乙?；被惤肋颉?4-[4-(2-乙?；被拎せ?]-3-(4-氟苯基)-5-(3-苯丙?；被?異噁峻、4-[4-(2-苯甲?；被拎せ?]-3-(4-氟苯基)-5-苯乙酰基氨基異嚼峻、》4-[4-(2-苯曱酰基氨基吡啶基)]-3-(4-氟苯基)-5-(3-苯丙?；被?異嗨唑、^3-(4-氟-3-曱基苯基)-5-(1^-曱基-苯乙?；被?-4-(4-吡啶基)異嚼峻、，3-(4-氟-3-曱基苯基)-5-[>^-甲基-(3-苯丙酰基)氨基]-4-(4-吡啶基)異嚼、唑、5-[(2-氨基苯基)乙酰基氨基]-3-(4-氟-3-曱基苯碁)-4-(4-吡啶基)異嗯唑、"」3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[(2-羥基苯基)乙?；被鵠-4-(4-吡啶基)異噁唑、7"3，4-二(4-吡咬基)-5-苯乙?；被悋f唑、j"3，4-二(4-吡"定基)-5-(3-苯丙?；被?異嚼唑、"」3-[4-(2-甲基吡咬基)]-5-苯乙酰基氨基-4-(4-吡咬基)異噁唑、76」3-[4-(2-甲基吡咬基)]-5-(3-苯丙?；被?-4-(4-吡咬基)異噁唑等。本發(fā)明的式(I)的化合物根據情況可以以鹽的形式存在，其鹽的例子有與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸形成的鹽；與乙酸、草酸、枸櫞酸、乳酸、酒石酸、對甲^酸等有機酸形成的鹽等，其中優(yōu)選制藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的式(I)的化合物，例如可以按照以下所述的方法(a)或(b)來制備。方法(a):上述式(I)中R"表示氬原子時的化合物、即下述式(I-1)的化合物(式(n)中，r1、112和113具有上述含義)與下述式(m)的羧酸化合物或其反應性衍生物(例如?；u、酸酐、混合酸酐、活性酰胺、活性酯等)反應來制備。(式(III)中，RS和Y具有上述意義)。方法(b):上述式(I)中R"表示低級烷基時的式(I)的化合物、即下述式(I-2)的化合物(式(I-2)中，R1、R2、R3、RS和Y具有上述意義，R表示低級烷基)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(式(I-1)中，R1、R2、R3、R5和Y具有上述含義)可以通過使下述式(II)的化合物可以通過將上述式(I-1)的化合物N-低級烷基化來制備。在方法(a)中，式(III)的羧酸化合物優(yōu)選預先例如用l，l-羰基二咪唑(CDI)、l，l-噻吩基二咪唑等進行處理，以轉化成活性酰胺等反應性衍生物。另外，當使用?；铡⒗珲；茸鳛樯鲜鍪?in)的羧酸化合物的反應性衍生物時，該?；者€可以預先例如用咪唑和DBU等進行處理，以轉化成鏠類咪唑(imidazolide)等其它反應性^f汙生物。需要說明的是，在上述式(II)的化合物中，當RJ表示氨基、低級烷基氨基或苯基低級烷基氨基時，有利的是根據需要將該氨基、該低級烷基氨基或該苯基低級烷基氨基預先形成被適當的保護基保護的狀態(tài)、例如使用二碳酸二叔丁酯(BOC)、丙酮基丙酮、千氧基羰基氯(Z-氯)等形成被保護的狀態(tài)，反應結束后脫去該保護基。物的反應通?？梢栽诙栊杂袡C溶劑中、例如二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等醚類；苯、曱苯、二曱苯等芳烴類；二氯曱烷、氯仿等鹵代烴類；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺類；二曱基亞砜等中，根據需要在堿、例如1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等的存在下進行。反應溫度通常為0。C至反應混合物的回流溫度，優(yōu)選為水冷下至50°C的范圍內的溫度。通常，每i摩爾的式(n)的化合物，式(m)的羧酸化合物或其反應性衍生物可以在至少l摩爾、優(yōu)選1.510摩爾、進一步優(yōu)選25摩爾的范圍內使用。通常，每i摩爾的式(m)的羧酸化合物或其反應性衍生物，堿的使用比例可以為至少l摩爾、優(yōu)選12摩爾的范圍內。需要說明的是，用作原料的上述式(II)的化合物可以按照其本身已知的合成方法、例如下述反應式1所示的途徑容易地進行合成。關于反應式1中的反應條件等細節(jié)可參照后述實施例1之a)。反應式1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式中，R1、112和113具有上述含義，X表示卣原子。按照方法(b)進行的上述式(I-l)的化合物的N-低級烷基化反應通?？梢栽诙栊杂袡C溶劑中、例如甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；二嚼烷、四氳呋喃、二曱氧基乙烷等醚類；苯、曱苯、二曱苯等芳烴類；二曱基曱酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺類；二曱基亞砜等中，在適當的堿、例如氫化鈉、碳酸鉀、吡啶等的存在下，使式(I-1)的化合物與低級烷基卣、例如碘曱烷、乙基溴、丙基溴等反應來進行。此時的反應溫度通常為0。C至反應混合物的回流溫度，優(yōu)選室溫至50'C的范圍內的溫度。通常，每1摩爾的式(I-1)的化合物，低級烷基卣可以在至少l摩爾、優(yōu)選1.15摩爾、進一步優(yōu)選1.24摩爾的范圍內使用。另外，通常，每1摩爾的式(I-1)的化合物，堿的使用比例可以為至少l摩爾、優(yōu)選15摩爾的范圍內。按照以上所述的方法制備的本發(fā)明的式(I)的化合物，可以利用其本身已知的方法、例如重結晶、柱層析法、薄層色譜法等方法，自反應混合物中分離、純化。本發(fā)明的式(I)所示的吡啶基異嗨唑衍生物或其制藥學上可接受的鹽具有優(yōu)異的p38MAP激酶抑制作用，同時副作用得到減輕，對人、其它哺乳動物中的TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8、COX-II等相關的疾病、例如急性炎癥、慢性炎癥、類風濕性關節(jié)炎、變形性膝關節(jié)炎、痛風、炎癥性腸疾病、克隆病、潰瘍性大腸炎、胃炎、大腸息肉、大腸癌、結腸癌、哮喘、支氣管炎、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、ARDS、'隄性阻塞性肺疾患、肺纖維變性、淤血性心臟病、缺血性心臟病、心肌梗塞、動脈硬化、高血壓、心絞痛、阿爾茨海默病、再灌流損傷、血管炎、腦血管障礙、髓膜炎、多發(fā)性大腦硬化癥、骨質疏松癥、骨硬化癥、白塞病、骨轉移、多發(fā)性骨髓腫、急性感染癥、內毒素休克、敗血癥、毒素性休克綜合征、結核、DIC、干癬、特異反應性皮炎、肝硬化、腎纖維癥、惡病質、AIDS、惡性腫瘤、自身免疫疾病、糖尿病、巨大淋巴結增生癥、血管系膜細胞增殖性腎炎、子宮內膜癥、早產等的處置或預防有效。本發(fā)明的式(I)的化合物所具有的基于p38MAP激酶抑制作用的可以通過以下所述的實-瞼來顯示。(1)TNF-a產生抑制作用的測定將來源于人的培養(yǎng)細胞THP-1(從大日本制藥購入)懸浮在RPMI1640培養(yǎng)基(含有10%胎牛血清、100單位/mL的青霉素)中(1x105細胞/mL)。在培養(yǎng)用24孔板上播種1.6mLTHP-l細胞懸浮液，再加入溶解于RPMI1640培養(yǎng)基中的受試物質溶液和0.2mL濃度為10〃g/mL的LPS(來自Exoli055:B5，溶解于RPMI1640培養(yǎng)基中，Difco)，使受試物質的濃度最終達到100nM。之后，在37。C、5%<:02的條件下培養(yǎng)2小時。離心(500xg、5分鐘)，將所得上清液用ELISA(AmershamBiosciences,TNF國aHuman,ELISABiotrakSystem)進4亍觀'J定，進行TNF-a的定量。由下式求出各受試物質的100nM中的TNF-a產生抑制率(％)。。使用各受試物質時的7W尸-a量)1nn1--;-1XlOOL對照實驗中的7WF-a量J其結果見后述表A。(2)化合物的代謝速度的測定在含有NADPH生成系統(tǒng)(包含3.3mmol/L的MgCl2、3.3mmol/L的葡糖6-磷酸、1.3mmol/L的卩-NADP+和0.4單位/mL的葡糖6-磷酸脫氬酶)的磷酸鉀緩沖液(50mmol/L、pH7.4)中添加化合物(此時使最終濃度達到1/miol/L),在37。C下溫浴2分鐘。溫浴后，添加人肝S9(將人肝細胞破碎液以9000xg的離心力離心的上清組分)的磷酸鉀緩沖液懸浮液，使最終濃度達到0.5mg蛋白/mL。將該反應混合液在37。C下溫浴5分鐘，之后添加^;應混合液的4倍容量的乙腈，混合、水冷。冰冷后離心(2000xg、IO分鐘)，取一部分上清液，用LC/MS/MS進行分析，算出反應溶液中未轉化體殘留率。其結果與上述(l)的TNF-a產生抑制作用的測定結果一并見下述表A。表A<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>于是，本發(fā)明的式(I)所示的吡咬基異瞎唑^f汙生物或其制藥學上可接受的鹽作為具有優(yōu)異的作用同時代謝速度快的p38MAP激酶抑制劑、作為用于人或除人以外的哺乳動物的疾病的治療、處置、預防等的藥物，可以對需要治療、處置、預防的患者進行口服或非口服給藥(例如肌注、靜注、直腸給藥、經皮給藥等)。本發(fā)明的化合物在用作藥物時，根據其用途可以與無毒性的添加劑一起制成固體形態(tài)(例如片劑、硬膠嚢劑、軟膠嚢劑、顆粒劑、散劑、細粒劑、丸劑、糖錠片等)、半固體形態(tài)(例如栓劑、軟膏等)或液體形態(tài)(例如注射劑、乳劑、懸浮液、洗劑、噴霧劑等)任一種制劑形態(tài)。作為能夠用于上述制劑的無毒性的添加劑，其例子有淀粉、明膠、葡萄糖、乳糖、果糖、麥芽糖、碳酸鎂、滑石粉、硬脂酸鎂、曱基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、阿拉伯膠、聚乙二醇、對羥基苯曱酸烷基酯、糖漿、乙醇、丙二醇、凡士林、碳蠟、甘油、氯化鈉、亞硫酸鈉、磷酸鈉、枸櫞酸等。該制劑還可以含有治療學上有用的其它藥劑。于是，根據本發(fā)明，提供同時含有有效量的式(I)所示的吡咬基異嚼唑衍生物或其制藥學上可接受的鹽和無毒性的添加劑而形成的藥物纟且合物。在該制劑或組合物中，本發(fā)明的化合物的含量根據其劑型等而不同，通常，當為固體和半固體形態(tài)時，優(yōu)選為0.1~50%(重量)的范圍內；當為液體形態(tài)時，優(yōu)選為0.05~10%(重量)的范圍內的濃度。本發(fā)明的化合物的給藥量可以根據作為對象的以人為首的恒溫動物的種類、年齡、體重、給藥途徑、癥狀的輕重、醫(yī)師等的診斷等廣泛地改變，通常每天可以為0.02~20mg/kg、優(yōu)選0.28mg/kg的范圍內。但是，4艮據患者等的癥狀的輕重、醫(yī)師等的診斷等，當然可以給予少于上述范圍的下限的量或多于上限的量。另外，還可以將上述給藥量按1天1次或分成數次進行給藥。實施例以下，利用實施例和制劑例來進一步具體說明本發(fā)明。實施例13-(2,3-二氟苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡^!tlO異瞎唑a)5-氨基-3-(2,3-二氟苯基)-4-(4-吡咬基)異噁唑將2.31g28。/。的曱醇鈉-甲醇溶液溶解于15mL曱醇中，加入0.93g4-吡^先基乙腈鹽酸鹽的10mLTHF懸浮液，之后在室溫下攪拌1小時。然后，滴加1.15g2,3-f:7^才口《:xx、:74—K口軒少乇4A夕口'JK的5mL曱醇溶液，之后在室溫下攪拌20小時。向反應溶液中加入水，用乙酸乙酯進行提取。將乙酸乙酯提取液用飽和食鹽水清洗，之后用無7K硫酸鎂干燥，減壓下餾去溶劑。將所得殘余物用100g硅膠柱層析(洗脫溶劑，乙酸乙酯—乙酸乙酯:甲醇=9:1)進行純化，得到1.06g為淡黃色晶體的標題化合物(收率65%)。!H隱NMR(CDCl;j)5:8.51(dd,J=1.7Hz,4.4Hz,2H)，7.31~7.21(m,2H),7.19~7.13(m,1H),7.00(dd,J=1.7Hz，4.4Hz，2H),4.94(bs，2H)質譜，m/e:273(M"),63(基峰)b)3-(7.3-二氟苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異噁唑將68mg咪唑和152mgDBU溶解于3mLTHF中，在冰冷攪拌下滴加155mg苯乙酰氯，之后在室溫下攪拌1.5小時。然后，滴加137mg5-氨基-3-(2，3-二氟苯基)-4-(4-吡。定基)異噁唑和152mgDBU的3mLTHF溶液，之后在室溫下攪拌26小時。在反應溶液中加入水，用乙酸乙酯進行提取。將乙酸乙酯提取液用飽和NaHC03水溶液清洗，之后用飽和食鹽水清洗，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓下餾去溶劑。所得殘余物用薄層硅膠層析法(展開溶劑，己烷:乙酸乙酯=l:l)進行純化，得到88mg為無色晶體的標題化合物(收率45%)。'H-NMR(CDCl3)5:8.43(dd,J=1.6Hz,4.5Hz,2H)，7.78(bs，1H)，7.437.13(m,8H),6.81(dd，J=1.6Hz,4.5Hz,2H),3.78(s,2H)質譜，m/e:391(M"")，91(基峰)實施例25-「2-(2-氯苯基)乙?；被鵯-3"2,3-二氟苯基V4-(4-p比"紐)異嗯唑在0.171g2，-氯苯基乙酸的5mLTHF溶液中加入0,162gCDI，在室溫下攪拌1.5小時。然后，加入0.152gDBU和0.137g5-氨基-3-(2，3-二氟苯基)-4-(4-吡咬基)異嚼唑的1mLTHF溶液，在室溫下攪拌18小時。向反應溶液中加入水，用乙酸乙酯進行提取。將乙酸乙酯提取液用飽和NaHC03水溶液清洗，之后用飽和食鹽水清洗，之后用無水碌u酸鎂干燥，減壓下餾去溶劑。所得殘余物用3g硅膠柱層析(洗脫溶劑，乙酸乙酯)進行純化，得到0.126g為淡黃色晶體的標題化合物(收率59%)。iH畫NMR(CDCl3)S:8.45(dd，J=1.5Hz,4.4Hz，2H)，7.83(bs，1H),7.47~7.43(m,1H)，7.367.12(m，6H)，6.91(dd，J=1.5Hz，4.4Hz，2H)，3.89(s,2H)質譜，m/e:425(M"")，125(基峰)以下，進行與實施例1和實施例2相同的梯:作，合成實施例3-183的化合物。實施例33-〖2.3-二氟苯基V5-(苯丙酰基氨基V4-(4-吡咬基)異噁唑!H-NMR(CDCl3)5:8.41(dd,J=1.5Hz，4.6Hz，2H)，8.02(bs，1H),7.327.13(m，8H)，6.87(dd,J=1.5Hz,4.6Hz,2H)，3.01(t，J=7.3Hz,2H),2.77(t，J=7.3Hz,2H)質譜，m/e:405(]VT),91(基峰)實施例43-(2.4-二氟苯基V5-(苯乙酰基氨基V4-(4-吡。定基)異噁唑a)5-氨基-3-(2,4-二氟苯基〗-4-(4-吡咬基)異噁唑H-NMR(CDCl3)S:8.50(dd，J=1.5Hz,4.6Hz,2H)，7.52~7.45(m，1H)，7.00~6.96(m，3H),6.87~6.80(m，1H),4.93(bs,2H)質譜,m/e:273(M"),63(基峰)b)3-(2,4-二氟苯基)-5吖苯乙?；被?-4-(4-吡"M)異螺唑'H-NMR(CDCl3)S:8.43(dd,J=1.5Hz,4.6Hz,2H),7.50~7.34(m,4H),7.30~7.25(m,2H)，7.00~6.94(m，1H),6.83~6.77(m,3H),3.77(s，2H)質譜,m/e:391(M"),91(基峰)實施例55-「2-(2-氯苯基)乙酰基氨基l-3-(2,4-二氟苯基V4-(4-吡咬基)異噁唑'H-NMR(DMSO-d6)5:11.24(bs,1H)，8.49(dd，J-1.6Hz，4.5Hz，2H)，7.68~7.61(m，1H),7.46~7.36(m,3H)，7.33~7.24(m，3H),7.09(dd，J=1.6Hz,4.5Hz,2H)，3.91(s,2H)質譜，m/e:425(M")，125(基峰)實施例63-(2,4-二氟苯基V5-(苯丙酰基氨基V4-(4-吡啶基)異噁唑'H-NMR(CDCl3)S:8.45(dd,J=1.6Hz，4.5Hz，2H),7.76(bs，1H)，7.507.43(m，1H)，7.33~7.17(m，5H),7.01~6.95(m,1H),6.88(dd,J=1.6Hz,4.5Hz，2H),6.84~6.78(m，1H),3.01(t，J=7.4Hz，2H),2.77(t,J=7.4Hz，2H)質語,m/e:405(VT),91(基峰)實施例75-r(2-氯苯基)丙?；被鵯-3-(2,4-二氟苯基V4-"-吡咬基)異嗯唑iH-NMR(CDCl3)5:8.42(d，J=6.1Hz，2H)，8.26(bs，1H),7.497.43(m，1H),7.35~7.31(m,1H),7.247.15(m,3H),6.99~6.94(m，1H),6'91(d，J=6.1Hz,2H),6.826.77(m,1H),3.11(t,J=7.6Hz,2H)，2.78(t,J=7.6Hz:2H)質譜，m/e:439(1VT),273(基峰)實施例85-r(3-氯苯基)丙?；被鵯-3-a4-二氟苯基V4-(4-吡梵基)異蝶唑^-NMR(CDCl3)5:8.44(bs,1H)，8.39(d,J=5.8Hz,2H)，7.48~7.43(m，1H)，7.21~7.18(m,3H)，7.08~7.06(m,1H),6.99~6.94(m,1H)，6.88(d,J=6.0Hz，2H),6.82~6.77(m，IH)，2.98(t,J=7.0Hz,2H)，2.77(t，J=7.0Hz,2H)質譜,m/e:439(M"),273(基峰)實施例93-(2,4-二氟苯基V5-「〖2-曱基苯基)丙?；被鵯-4-(4-吡咬基)異噁唑iH-NMR(CDCl3)5:8.40(d,J=5.9Hz，2H)，8.22(bs，1H)，7.49~7.43(m，IH),7.15~7,10(m,4H),6.996.94(m，1H)，6.89(d,J=5.9Hz,2H),6.S26.77(m，1H)，3.00(t,J=7.6Hz,2H),2.72(t，J=7.6Hz，2H),2.28(s,3H)質語,m/e:419(M+)，105(基峰)實施例103-(2.4-二氟苯基V5-『(3-甲基苯基)丙酰基氨基l-4-(4-吡啶基)異嚼唑!H-NMR(CDCl3)5:8.43(dd,J=1.7Hz，4.5Hz,2H),7.83(bs,1H),7.49~7.43(m，1H)，7.11~7.06(m，4H),6.99~6.95(m，1H),6.87(dd,J=1.7Hz,4.5Hz，2H),6.836.77(m,1H),2.96(t,J=7.2Hz，2H),2.74(t,J=7.2Hz，2H)，2.32(s,3H)質譜，m/e:419(Nf"),105(基峰)實施例113-(2,6-二氟苯基V5-(苯乙酰基氨基V4-(4-吡咬基)異噁唑a)5-氨基-3-(2.6-二氟苯基V4-(4-吡咬基)異噁唑'H-NMR(CDCb)S:8.48(dd，J=1.5Hz,4.6Hz，2H)，7.47~7.39(m，1H)，7.006.95(m,4H),4.97(bs，2H)質譜,m/e:273(M+),63(基峰)b)3-(2,6-二氟苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異噁唑iH漏NMR(CDCl3)5:8.42(dd,J=1.5Hz,4.7Hz,2H)，7.45~7.37(m,5H)，7.317.29(m,2H)，6.98~6.92(m，2H)，6.81(dd，J=1.5Hz,4.6Hz，2H)，3.79(s，2H)質語，m/e:391(M^，91(基峰)實施例12'.5-r2-(2-氯苯基)乙酰基氨基l-3-(2,6-二氟笨基V4"4-吡"紐)異噁唑'H-NMR(CDCl3)S:8.43(dd，J=1.5Hz,4.4Hz，2H)，7.79(bs，1H),7.47~7.30(m,5H)，6.97~6.93(m，2H)，6.91(dd,J-1.5Hz,4.4Hz,2H)，3.90(s，2H)質譜，m/e:425(M+)，125(基峰)實施例133-a4-二氟苯基V5-(苯乙酰基氨基V4-(4-吡p定基)異嚼唑a)5-氨基-3"3,4-二氟苯基V4-(4-吡啶基)異螺唑'H-NMR(DMS0-d6)S:8.44(dd，J=1.2Hz,4.8Hz,2H),7.54~7.36(m，2H),7.32(bs,2H)，7.197.13(m，1H)，7.05(dd，J=1.2Hz，4.8Hz，2H)質譜，m/e:273(M"),63(基峰)b)3-(3,4-二氟笨基V5-(苯乙酰基氨基V4-〖4-吡p定基)異鵬唑iH-NMR(DMSO-d6)S:11.09(bs,1H),8.47(dd，J=1.3Hz，4.8Hz，2H),7,567.45(m,2H),7.36~7.23(m,5H)，7.22~7.17(m，1H)，7.07(dd,J=1.3Hz,4.8Hz,2H),3.67(s,2H)質譜,m/e:391(IVT),91(基峰)實施例145-r2-(2-氯苯基)乙?；被鵯-3-a4-二氟苯基V4-"-吡口紐)異噁唑iH-NMR(DMSO-d6)5:11.14(bs,1H),8.54(dd，J=1.5Hz，4.4Hz,2H)，7.517.18(m,7H)，7.18(dd,J=1.5Hz,4.4Hz,2H),3.87(s,2H)質譜,m/e:391(M^)，91(基峰)實施例153-(3-氯-2-氟苯基V5-(苯乙酰基氨基V4-(4-吡咬基)異噁唑a)5-氨基-3-(3-氯-2-氟苯基V4-f4-吡咬基)異嚼唑lH-NMR(DMSO-d6)S:8.40(dd，J=1.5Hz，4.5Hz，2H)，7.78~7.73(m,1H),7.48~7.44(m，3H),7.36(td，J=0.8Hz，7.9Hz，1H),6.98(dd,J=1.5Hz,4.5Hz,2H)質i普，m/e:289(M+),63(基峰)b)3-(3-氯-2-氟苯基V5-(苯乙?；被?-4-(4-吡咬基)異嚼唑iH-NMR(CDCl3)5:8.43(dd，J=1.7Hz,4.4Hz,2H),7.78(bs,1H)，7.53~7.48(m,1H),7.43~7.32(m，5H)，7.30~7.28(m，1H),7.17(td，J=1.2Hz，7.9Hz，1H),6.80(dd,J=1.7Hz，4.4Hz,2H),3.78(s,2H)質譜,m/e:407(Nf),91(基峰)實施例165-r(2-氯苯基)乙?；被鵯-3-(3-氯-2-氟苯基V4-(4-吡吱基)異嗨唑'H-NMR(DMSO誦d6)S:11.28(bs,1H)，8.49(dd，J=1.6Hz，4.5Hz，2H),7.82~7.76(m,1H)，7.55~7.50(m，1H)，7.47~7.36(m，3H)，7.34~7.29(m,2H),7.10(dd，J=1.6Hz，4.5Hz,2H),3.91(s，2H)質譜,m/e:441(M^，125(基峰)實施例173-(3-氯-2-氟苯泉V5-(苯丙?；被鵙4-(4-吡咬基)異噁唑!H-NMR(CDCl3)S:8.42(dd，J=1,5Hz,4.6Hz,2H)，8.00(bs，1H),7.54~7，49(m，1H),7.377.27(m，3H)，7.25~7.15(m，4H)，6.86(dd，J=1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.02(t，J=7.4Hz,2H)，2.78(t，J=7.4Hz，2H)質譜，m/e:421(M+),91(基峰)實施例183-〖4-氯-2-氟苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異嗯唑a)5-氨基-3-(4-氯-2-氟苯基V4-(4-吡咬基)異嗯唑iH-NMR(DMSO陽d6)5:8.40(d,J=5.4Hz,2H),7.53~7.51(m,2H),7.43(m,3H)，6.98(d，J=5.4Hz,2H)質譜，m/e:289(M+),63(基峰)b)3-"-氯-2-氟苯基V5-〖苯乙酰基氨基V4-(4-吡咬基)異嚼唑'H-NMR(CDCl3)S:8.43(dd,J=1.5Hz，4.6Hz,2H),7.66(bs，1H)，7.43~7.35(m，4H),7.28~7.22(m，3H)，7,07(dd，J=l,9Hz,9.6Hz,1H)，6.79(dd，J=1.5Hz,4.6Hz，2H)，3.77(s,2H)質語，m/e:407(M"),91(基峰)實施例195-IY2-氯苯基)乙?；被鵯-3-(4-氯-2-氟苯基V4-(4-吡p紐)異噁唑!H-NMR(DMS0-d6)S:11.25(bs,1H),8.49(dd，J=1.5Hz,4.6Hz，2H)，7.62~7,56(m，2H),7.487.38(m，3H),7.33~7.28(m,2H)，7.10(dd,J=1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.91(s，2H)質語，m/e:441(M+)，125(基峰)實施例203-(4-氯-2-氟笨基V5-(苯丙?；被鵙4-(4-吡。定基)異噁唑!H-NMR(CDCl3)5:8.44(bs，1H)，8.37(d，J=5.5Hz,2H)，7.40(t，J=7.7Hz，1H)，7.307.17(m,6H),7.07(dd,J=1.9Hz,9.6Hz，1H),6.85(d，J=5.5Hz，2H),3.00(t,J=7.3Hz，2H)，2.76(t,J=7.3Hz,2H)質謙,m/e:421(1VT)，91(基峰)實施例213-(4-氯-3-氟苯基V5"苯乙?；被鵙4-(4-吡啶基)異噁唑a)5-氨基-3-〖4-氯-3-氟苯基V4-(4-吡。絲)異嗯唑!H-NMR(CDCl3)5:8.56(dd，J=1.5Hz，4.2Hz，2H),7.38(t,J=8.0Hz,1H):7.25(dd，J-1.9Hz，9.6Hz，1H),7.13~7.11(m，1H),7.05(dd,J=1.5Hz，4.2Hz,2H)，4.91(bs,2H)質譜,m/e:289(JVT),63(基峰)b)3-(4-氯-3-氟苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡。組)異噁唑^-NMR(DMSO-d6)5:11.12(bs，1H),8.48(dd，J=1.7Hz,4.4Hz,2H),7.68(t,J=8.0Hz，1H),7.45(dd，J=1.9Hz,10Hz，1H)，7.357.25(m,5H),7.19(dd，J=UHz,8.1Hz,1H),7.08(dd,J=1.7Hz,4.4Hz，2H),3.68(s,2H)質譜,m/e:407(M^),91(基峰)實施例225-r(2-氯苯基)乙?；被鵯-3-(4-氯-3-氟苯基V4-(4-吡p^l^異螺唑iH-NMR(DMSO-d6)S:11.17(bs,1H),8.54(dd，J=1.5Hz,4.2Hz,2H)，7.68(t，J=8.0Hz，1H)，7.47(dd,J=1.9Hz,10Hz，1H),7.44~7.41(m，1H),7.387.35(m,1H),7.31~7.29(m，2H),7.227.20(m，1H)，7.19(dd,J=1.5Hz，4.2Hz，2H)，3.87(s,2H)質譜，m/e:442(M+)，125(基峰)實施例233-(4-氯-3-氟苯基V5-r苯丙酰基氨基V4-f4-吡噴D異嚼唑H-NMR(DMSO-d6)5:10.91(bs，1H)，8.52(dd，J=1.5Hz,4.4Hz，2H)，7.68(t,J=8.0Hz,1H),7.45(dd,J=1.9Hz，10Hz,1H),7.30~7.27(m,2H),7.22~7.18(m,4H)，7.09(dd，J=1.5Hz,4.4Hz，2H),2.86(t,J=7.3Hz，2H)，2.68(t，J=7.3Hz,2H)質鐠,m/e:421(M""),91(基峰)實施例243_(2_氣-4-氟笨基V5-(苯乙?；被?-4-(4-吡咬基)異嚼唑a)5-氨基-3-(2-氯-4-氟苯基V4-(4-吡啶基)異噁唑!H-NMR(DMSO-d6)S:8.36(dd,J=1.6Hz，4.5Hz,2H),7.6l7.56(m,2H),7.37(td，J=2.7Hz,8.5Hz，1H)，6.92(dd，J-1.6Hz，4.5Hz，2H)質譜,m/e:289(1Vf),63(基峰)b)3-(2-氯-4-氟苯基V5-(笨乙酰基氨基V4-(4-吡卩紐)異嚼唑^-NMR(CDCl3)5:8.39(dd，J=1.7Hz,4.4Hz,2H),7.84(bs，1H),7.45~7.27(m,6H),7.14(dd,J=2.8Hz,8.4Hz,1H)，7.08(td,J=2.8Hz，8.4Hz,1H)，6.73(dd，J=L7Hz，4.4Hz,2H)，3.78(s,2H)質譜，m/e:407(M+),91(基峰)實施例255-r(2-氯苯基)乙?；被鵯-3-(2-氯-4-氟苯基V4-(4-吡p紐)異噁唑iH-NMR(CDCl3)S:8.41(dd,J=1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.89(bs,1H)，7.48~7.29(m,5H),7.15(dd,J=2.5Hz,8.3Hz,1H),7.09(td，J=2,5Hz,8.3Hz,1H),6.84(dd,J=1.5Hz,4.2Hz，2H),3.90(s,2H)質語，m/e:441(MT),125(基峰)實施例263-(2-氯-4-氟苯基V5-(3-苯丙?；被鵙4-(4-吡p紐)異噁唑iH-NMR(CDCl3)S:8.39(dd,J=1.7Hz，4.4Hz，2H),7.99(bs,1H),7.42(dd,J=5.8Hz,8.5Hz,1H)，7.33~7.27(m,2H),7.247.18(m,3H),7.15(dd，J=2.7Hz,8.5Hz，1H),7.117.06(m，1H),6.81(dd,J=1.7Hz,4.4Hz，2H),3.02(t，J=7.3Hz，2H)，2.78(t,J=7.3Hz,2H)質鐠，m/e:421(M+)，91(基峰)實施例273_(3-氯-4-氟苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異噁唑a)5-氨基-3-(3-氯-4-氟苯基V4-(4-吡啶基)異噁唑!H-NMR(DMSO-d6)5:8.45(dd,J=1.6Hz,4.5Hz,2H),7.56(dd,J=2.1Hz,7.1Hz，1H)，7.48(t，J=8.9Hz,1H)，7.357.29(m，3H),7.05(dd,J=1.6Hz,4.5Hz，2H)質i普，m/e:289(W)，63(基峰)b)3-(3-氯-4-氟笨基V5-(笨乙?；被鵙4-(4-吡啶基)異噁唑iH-NMR(DMSO-d6)5:11.10(bs,1H)，8.47(dd，J=1.5Hz,4.6Hz，2H),7.62(dd，J=2.5Hz，7.1Hz，1H),7.50(t，J=8.9Hz,1H),7.377.24(m，6H)，7.07(dd,J=1.5Hz，4.6Hz,2H)，3.68(s,2H)質譜，m/e:407(M+),91(基峰)實施例285-「2-(2-氯苯基)乙?；被鵯-3-(3-氯-4-氟苯基V4-(4-吡"絲)異噁唑iH-NMR(DMSO-d6)S:11.15(bs,1H),8.54(dd,J=1.5Hz,4.4Hz,2H)，7.63(dd,J=2.1Hz,7.1Hz,1H)，7.50(t,J=8.9Hz，1H),7.45~7.27(m,5H),7.19(dd,J-1.5Hz,4.4Hz,2H),3.87(s,2H)質語，m/e:441(M^，125(基峰)實施例293-(3-溴-4-氟苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異噁唑a)5-氨基-3-(3-溴-4-氟苯基V4-(4-吡P^JO異噁唑化NMR(CDCl3)5:8.57(dd，J=1.5Hz,4,2Hz，2H),7.72(dd,J=1.9Hz，6.6Hz，1H),7.30~7.26(m,1H)，7.10(t，J=8.5Hz,1H)，7.05(dd，J=1.5Hz，4.2Hz,2H),4.69(bs，2H)質譜，m/e:333(JVf)，63(基峰)b)3-(3-溴-4-氟苯基V5-(笨乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異噁唑^-NMR(CDCl3)S:8.51(dd,J=1.5Hz,4.2Hz,2H),7.68(dd，J=2.3Hz,6.6Hz，1H)，7.50(bs,1H),7.42~7.37(m,3H),7.27~7.18(m，3H)，7.07(t，J=8.5Hz，1H)，6.90(dd,J=1.5Hz,4.2Hz,2H),3.76(s，2H)質譜，m/e:451(M+),91(基峰)實施例303_(3_溴_4_氟苯基V5-f2-(2-氯苯基)乙?；被鵯-4-(4-吡啶基)異噁唑!H-NMR(CDCl3)5:8.53(dd,J=1.5Hz，4.6Hz，2H),7.69(dd,J=23Hz,6.6Hz,1H),7.54(bs，1H),7.46~7.43(m,1H),7.34~7.29(m,3H),7.21~7.20(m,1H),7.08(t，J=8.5Hz，1H),6.99(dd,J=1.5Hz,4.6Hz,2H),3.87(s,2H)質譜,m/e:487(]VO，125(基峰)實施例313"3_溴_4_氟苯基)-5-「2-(3-曱氣基苯基)乙?；被鵯-4-(4-吡啶基)異噁逸'H-NMR(CDCl3)5:8.52(dd，J=1.5Hz，4.2Hz,2H),7.67(dd,J=2.3Hz，6.4Hz,1H),7,53(bs，1H),7.31(t,J=7.7Hz,1H)，7.207.18(m,1H)，7.08(t,J=8.4Hz，1H),6.90(dd，J=1.5Hz,4.2Hz,3H)，6.83(d，J=7.7Hz,1H),6.78(bs，1H)，3.80(s,3H)，3.72(s，2H)質譜，m/e:482(]Vf),121(基峰)實施例323-(3-溴-4-氟苯基V5-(3-苯丙?；被鵙4-(4-吡p絲)異鵬、唑^-NMR(CDCl3)5:8.53(dd,J=1,5Hz，4.6Hz,2H)，7.67(dd,J=1.9Hz,6.6Hz，1H),7.58(bs，1H)，7.32~7.17(m,6H)，7.08(t,J=8.1Hz，1H)，6.96(dd，J=1.5Hz,4.6Hz,2H)，3.01(t，J=7.3Hz，2H)，2.75(t,J=7.3Hz,2H)質譜，m/e:465(M"),91(基峰)實施例335-(苯乙?；被鵙3-(3、4-二氯苯基V4-"-吡咬基)異噁唑a)5-氨基-3-(3,4-二氯苯基V4-(4-吡p絲)異嚼唑'H-NMR(CDCl3)S:8.57(dd,J=1.6Hz，4.5Hz，2H),7.59(d，J=1.9Hz,1H),7.43(d,J=8.3Hz,1H)，7.20(dd,J=1.9Hz,8.3Hz,1H)，7.05(dd，J=1.6Hz,4.5Hz,2H),4.89(bs，2H)質鐠,m/e:305(JVT),63(基峰)b)5-(苯乙?；被鵙3-a4-二氯苯基V4-(4-吡n紐)異噁唑!H-NMR(CDCl3)5:8.51(dd,J=1.5Hz,4.3Hz，2H)，7.55(bs,1H),7.54(d,J=2.3Hz，1H)，7.427.34(m，4H),7.27~7.24(m,2H),7.1l(dd,J=1.9Hz,8.4Hz，1H)，6.90(dd,J=1.6Hz,4.3Hz,2H)，3.76(s,2H)質譜,m/e:423(M4),91(基峰)實施例345-r(2-氯苯基)乙?；被鵯-3-a4-二氯苯基V4-(4-吡啶基)異噁唑!H誦NMR(CDCl3)5:8.53(dd,J=1.6Hz,4.5Hz，2H),7.70(bs，1H),7.56(d,J-2.1Hz,1H)，7.467.39(m，2H),7.35~7.28(m，3H)，7.13(dd,J=2.1Hz,8.3Hz，1H)，6.99(dd,J=1.6Hz，4.5Hz，2H)，3.87(s,2H)質鐠，m/e:457(M+)，125(基峰)實施例353-〖3,4-二氯苯基V5-(3-苯丙?；被鵙4-(4-吡咬基)異嗨唑^-NMR(DMSO-d6)5:8.53(dd，J=1.5Hz，4.4Hz,2H)，7.72(d,J=8.1Hz:1H),7.65(d,J=1.9Hz，1H),7.33~7.25(m,3H),7.24~7.18(m,3H),7.10(dd,J=1.5Hz，4.4Hz,2H)，2.86(t,J=7.3Hz,2H),2.68(t，J=7.3Hz,2H)質譜,m/e:437(lVf)，91(基峰)實施例365-r(2-氯苯基)乙?；被鵯-3-(2,6-二氯苯基V4-(4-吡咬基)異嗨唑a)5-氨基-3-(2,6-二氯苯基V4-(4-吡咳差)異噁唑'H-NMR(DMSO-d6)S:8.36(dd,J=1.9Hz,4.6Hz，2H),7.647.54(m，5H),6.90(dd,J=1.9Hz，4.6Hz，2H)質鐠，m/e:305(M"),63(基峰)b)5-f(2-氯苯基)乙酰基氨基l-3-(2,6-二氯苯基V4-(4-吡啶基)異瞎唑H-NMR(DMSO-d6)S:11.44(bs，1H)，8.44(dd，J=1.7Hz,4.6Hz,2H)，7.67~7.58(m,3H),7.46~7.40(m，2H),7.33~7.29(m，2H)，6.99(dd,J=1.7Hz,4.6Hz,2H)，3.93(s,2H)質譜,m/e:457(M")，125(基峰)實施例373-a6-二氯笨基V5-(3-苯丙?；?-4-(4-吡咬基)異噁唑!H-NMR(CDCl3)S:8.38(dd，J=1.5Hz，4.4Hz,2H),8.10(bs，1H),7.38~7.18(m，8H),6.86(dd,J=1.5Hz，4.4Hz,2H),3.01(t，J=7.3Hz，2H)，2.78(t，J=7.3Hz,2H)質譜，m/e:437(M+),91(基峰)實施例383-(3,5-二氯苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基〗異喊唑a)5-氨基-3-(3.5-二氯苯基)-4"4-吡咬基)異噁唑H-NMR(DMSO畫d6)S:8.47(dd，J=1.6Hz,4.5Hz,2H)，7.75(t，J=1.9Hz，1H),7.417.37(bs，2H)，7.35(d,J=1.9Hz，2H)，7.06(dd，J=1.6Hz,4.5Hz,2H)質i普，m/e:305(]VT),63(基峰)b)3-(3,5-二氯苯基)-5-(苯乙酰基氨基V4-(4-吡咬基)異噁唑iH-NMR(CDCl3)5:8.52(dd,J=1.5Hz,4.4Hz,2H)，7.60(bs,1H)，7.42~7.36(m,4H)，7.28~7.23(m,4H),6.89(dd,J=1.5Hz,4.4Hz，2H),3.76(s,2H)質語，m/e:423(1<),91(基峰)實施例395-IY2-氟苯基)乙酰基氨基1-3-(3,5-二氯笨基V4-(4-吡啶基)異噁唑iH-NMR(CDCl3)S:8.53(dd,J=4.5Hz,6.2Hz,2H),7.797.72(bs，1H)，7.42(t,J=1.7Hz，1H),7,397.09(m,6H)，6.97(dd,J=4,5Hz,6.2Hz，2H),3.77(s，2H)質譜，m/e:441(M+)，109(基峰)實施例405-「(2-氯苯基)乙?；被鵯-3-(3,5-二氯苯基V4-(4-吡咬基)異噁唑tH-NMR(CDCl3)S:8.55(dd,J=4.4Hz,6.2Hz，2H),7.55~7.50(bs,1H),7.477.40(m,2H),7.36~7.29(m,3H)，7.287.24(m,2H),6.99(dd，J=4,4Hz,6.2Hz,2H)，3.87(s，2H)質語，m/e:457(M""),125(基峰)實施例413-a5-二氯苯基V5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡咬基)異蝶唑!H-NMR(CDCl3)5:8.54(dd，J=1.6Hz，4.3Hz，2H),7.56~7.52(bs，1H),7.42(t，J=1.9Hz,1H)，7.33~7.16(m,7H),6.96(dd,J=1.6Hz，4.3Hz,2H),3,01(t,J=7.3Hz,2H),2,75(t,J=7.3Hz，2H)質譜，m/e:437(M"),91(基峰)實施例425-(苯乙酰基氨基V4-(4-吡吱基V3-(2丄4-三氟苯基)異l!i唑a)5-氨基-4-(4-吡。紐)-3-(2,3,4-三氟苯基)異噁唑^-NMR(CDCl3)5:8.53(dd，J=1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.23~7.19(m,1H)，7.097.03(m,1H)，6.99(dd，J=1.5H,4.4Hz，2H),4.95(bs，2H)質譜，m/e:291(M"")，63(基峰)b)5-(苯乙?；被?-4-(4-吡p紐V3-(2,3,4-三氟苯基)異嗨唑!H-NMR(CDCl3)5:8.45(dd，J=1.5Hz，4.6Hz,2H)，7.67(bs，1H),7.437.35(m,3H),7.3Q7.27(m,2H)，7.22~7.18(m，1H),7.09~7.05(m，1H)，6.80(dd，J=1.5Hz,4.6Hz,2H),3.77(s,2H)質i普，m/e:409(]VT),91(基峰)實施例435-『2-(2-氯苯基)乙?；被鵯-4-(4-吡咬基V3-(2,3,4-三氟苯基)異噁唑^-NMR(CDCl3)5:8.47(dd,J=1.5Hz,4.2Hz，2H),7.75(bs,1H)，7.357.30(m，4H),7.23~7.19(m，1H)，7.10~7.03(m,1H)，6.90(dd，J=1.5Hz，4.2Hz,2H),3.89(s,2H)質譜,m/e:443(M^，125(基峰)實施例445-(苯乙?；被鵙4-(4-吡啶基V3-a4,5-三氟苯基)異PJ唑a)5-氨基-4-(4-吡吱基V3-(2,4,5-三氟苯基)異噁唑^-NMR(CDCl3)S:8.53(dd，J=1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.4(K7.34(m，1H)，7.00~6.92(m,3H),4.94(bs，2H)質譜,m/e:291(]VT),63(基峰)b)5"苯乙酰基氨基)-4-"-吡啶基)-3-(2,4,5-三氟苯基)異噁唑iH-NMR(CDCl3)S:8.45(dd，J=1.5Hz,4.2Hz，2H)，7.63(bs,1H)，7.417.28(m,7H),6.946.88(m,1H),6.80(dd,J=1.5Hz,4.2Hz,1H):3.77(s，2H)質譜，m/e:409(M+),91(基峰)實施例455-「2"2-氯苯基)乙?；被鵯-4-(4-吡咬基V3-〖2,4,5-三氟苯基)異賺唑'H-NMR(CDCl3)S:8.47(dd,J=1.5Hz，4.6Hz，2H),7.69(bs,1H)7.477.44(m,1H),7.377.30(m,4H),6.95~6.89(m，3H)3.89(s，2H)質譜,m/e:443(M"")，125(基峰)實施例465-(3-苯丙?；被?-4-(4-吡咬基V3-(2,4,5-三氟苯基)異嗯唑iH畫NMR(DMSO-d6)5:ll.OO(bs，1H)，8.47(dd,J=1.5Hz，4.4Hz,2H)，7.83~7.66(m,2H),7.32~7.28(m，2H)，7.23~7.20(m，3H)，7.01(dd,J=1.5Hz,4,4Hz，2H)，2.88(t，J=7.3Hz,2H)，2.71(t,J=7.3H,2H)質譜，m/e:423(M")，91(基峰)實施例475"苯乙?；被鵙4-(4-吡啶基)-3-(Z4，6-三氟苯基)異噁唑a)5-氨基-4-(4-p比p定基V3-(2,4，6-三氟苯基)異噁唑!H-NMR(CDCl3)S:8.51(dd，J=1.5Hz,4.6Hz，2H)，7.03~6.64(m，4H)，線(bs，2H)質語,m/e:291(IVT)，63(基峰)b)5-f苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基V3-(2,4,6-三氟苯基)異噁唑!H-NMR(CDCl3)S:8.45(dd,J=1.5Hz，4.6Hz,2H)，7.53(bs，1H),7.437.35(m，3H),7.297.27(m，2H),6.81(dd,J-1.5Hz，4.4Hz,2H)，6.75~6.70(m，2H),3.78(s,2H)質譜，m/e:409(Nf),91(基峰)實施例485-『2-(2-氯苯基)乙酰基氨基l-4-〖4-吡啶基V3-(2.4,6-三氟苯基)異噁唑^-NMR(CDCl3)5:8.46(dd,J=1.5Hz，4.4Hz,2H),7.77(bs,1H),7.47~7,45(m，1H)，7.377.30(m，3H)，6.91(dd,J=1.5Hz,4.4Hz，2H)，6,76~6.70(m,2H),3.90(s,2H)質譜，m/e:443(1Vf)，125(基峰)實施例495-(3-苯丙?；被鵙4-〖4-吡咬基)-3-(Z4,6-三氟苯基)異嗯唑tH-NMR(DMSO-d6)5:11.10(bs,1H),8.46(dd,J=1.5Hz，4.2Hz,2H):7.44~7.39(m,2H),7.32~7.29(m，2H)，7.237.20(m,3H),6.98(dd,J=1.5Hz，4.2Hz，2H)，2.89(t，J=7.3Hz,2H)，2.73(t，J=7.3H，2H)質譜，m/e:423(]Vr),91(基峰)實施例505-(苯乙酰基氨基V4-(4-吡咬基)-3-a4,5-三氟苯基)異噁唑a)5-氨基-4-(4-吡咬基V3-(3,4,5-三氟苯基)異噁唑'H-NMR(CDCl3)5:8.58(dd，J=1.9Hz,4.6Hz，2H),7.09~7.05(m,4H),4.90(bs，2H)質譜,m/e:291(M^基峰)b)5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡。定基V3-(3,4,5-三氟苯基)異噁唑H-NMR(CDC13)S:8.52(dd,J=1.5Hz,4.4Hz,2H),7.66(bs,1H)，7.41~7.23(m，5H),7.01(dd,J=6.5Hz，8.0Hz，2H)，6.90(dd,J=1.5Hz,4.4Hz，2H),3.74(s，2H)質譜,m/e:409(M^，91(基峰)實施例515-IY2-氯苯基)乙酰基氨基l-4-(4-吡吱基V3-(3、4.5-三氟苯基)異噁唑iH-NMR(CDCl3)5:8.54(dd，J=1.5Hz，4.4Hz，2H)，7,76(bs,1H)，7.447.42(m,1H),7.33~7.28(m，3H),7.02(dd,J=6.5Hz,7.7Hz，2H),6.99(dd，J=1.5Hz,4.4Hz,2H)，3.85(s,2H)質譜,m/e:443(M+),125(基峰)實施例525-(3-苯丙?；被鵙4-(4-吡啶基V3-(3,4,5-三氟苯基)異喊唑^-NMR(DMSO-d6)S:10.93(bs,1H)，8.52(dd,J=1.7Hz,4.4Hz，2H),7.36(dd,J-6.9Hz,8.4Hz,2H)，7.307.27(m，2H)，7.237.19(m，3H),7.09(dd，J=1.7Hz,4.4Hz,2H)，2.86(t,J=7.5Hz,2H),2.68(t,J=7.5Hz,2H)質譜，m/e:423(M""),91(基峰)實施例533-(2-甲氧基苯基V5-(苯乙酰基氨基V4-(4-吡咬基)異噁唑a)5-氨基-3-(2-甲氧基苯基V4-(4-吡p紐)異噁唑'H-NMR(CDCl3)S:8.45(dd,J=4.6Hz，6.2Hz,2H),7.49~7.40(m,2H),7.04(td，J=l.OHz,7.8Hz,1H),6.97(dd，J=4.6Hz,6.2Hz,2H)，6.85(d，J=7.8Hz,1H)，4.884.77(bs，2H)，3.37(s，3H)質語，m/e:267(M"),63(基峰)b)3-(2-曱氧基苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異噁唑iH畫NMR(CDCl3)S:8.39(dd,J=1.5Hz,4.2Hz，2H),7.53~7.26(m，7H),7.04(td,J=0.8Hz,7.7Hz,1H),6.826.75(m,3H)，3.78(s,2H)，3.24(s，3H)質譜,m/e:385(M"")，91(基峰)實施例545-r(2-氯苯基)乙?；被?-3-(2-曱氧基苯基)-4-f4-吡。M)異噁唑!H-NMR(CDCl3)S:8.40(d，J=6.0Hz,2H),7.587.51(bs,1H)，7.50~7.28(m,6H),7.05(t,J=7.3Hz,1H)，6.88(d,J=6.0Hz，2H),6.80(d，J=8.5Hz,1H)，3.90(s，2H)，3.25(s，3H)質譜，m/e:419(M"")，125(基峰)實施例553-(2-曱氧基苯基V5-(3-苯丙?；被鵙4-(4-吡吱基)異噁唑^-NMR(CDCl3)S:8.42(d,J=5.8Hz，2H),7.617.54(bs,1H)，7.5(K7.40(m,2H)，7.327.17(m,5H),7.05(m,1H),6.87(dd,J=1.5Hz，4.6Hz,2H)，6.80(d，J=8.1Hz,1H)，3.26(s,3H)，3.01(t,J=7.3Hz,2H)，2.76(t,J=7.3Hz,2H)質譜，m/e:399(]VT),91(基峰)實施例563-(4-曱氧基苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異噁唑a)5-氨基-3-(4-甲氣基苯基V4-(4-吡。定基)異螺唑iH-NMR(CDCl3)S:8.54(dd,J=1.5Hz,4.6Hz，2H),7.35(dt，J=2.5Hz:8.9Hz，2H),7.07(dd,J=1.5Hz，4.6Hz,2H),6.88(dd，J=2.5Hz，8.9Hz:2H)，4.76(bs,2H),3.82(s，3H)質譜,m/e:267(M+),63(基峰)b)3-(4-曱氣基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡咬基)異嘰唑'H-NMR(DMSO-d6)S:10.99(bs,1H)，8.46(dd，J=1.5Hz,4.2Hz，2H)，7.367.24(m，7H)，7.06(dd，J=1.5Hz，4.2Hz，2H),7.02~6.97(m，2H)，3.78(s,3H),3.67(s,2H)質譜,m/e:385(M+)，91(基峰)實施例575-「(2-氯苯基)乙?；被?-3-(4-甲氣基苯基V4-(4-吡P紐)異噁唑!H-NMR(CDCl3)5:8.50(dd，J=1.5Hz,4.4Hz,2H)，7.53(bs,1H)，7.45~7.42(m，1H),7,35~7.26(m，5H)，7.00(dd，J=1.5Hz,4.4Hz，2H),6.886.84(m,2H),3.87(s,2H),3.81(s，3H)質譜，m/e:419(M+),125(基峰)實施例583-(4-甲氣基苯基V5-(3-苯丙酰基氨基V4-(4-他咬基)異蝶哇iH畫NMR(CDCl3)5:8.48(dd，J=1.4Hz，4.5Hz,2H),7.77(bs,1H)，7.327.16(m，7H),6.98(dd,J=1.4Hz，4.5Hz,2H)，6.88~6.83(m，2H),3.81(s，3H)，3麟,J=7.4Hz,2H),2.75(t，J=7.4Hz，2H)質語，m/e:399(M^)，91(基峰)實施例595-K2-氯苯基)丙?；被?-3-(4-甲氧基笨基V4-(4-吡咬基)異嚼唑iH-NMR(DMSO-d6)S:10.81(bs,1H),8.51(dd，J=1.5Hz，4.6Hz,2H),7.447.41(m,1H)，7.30~7.24(m,5H),7,09(dd,J=1.5Hz,4.6Hz，2H)，6.99(d,J=6.6Hz，2H),3.79(s,3H)，2.95(t,J=7.3Hz,2H),2.69(t,J=7.3Hz，2H)質譜，m/e:433(IvO，267(基峰)實施例605-r(3-氯苯基〗丙?；被?-3-(4-甲氣基苯基V4-(4-吡p定基)異噁唑!H-NMR(CDCl3)5:8.46(d，J=5.8Hz，2H),7.99(bs,1H),7.28(d，J-8.9Hz,2H),7.20~7.18(m，3H),7.07~7.05(m,1H)，6.99(d,J=5.8Hz,2H),6.85(d,J=8.9Hz,2H)，3.81(s,3H),2'97(t，J=7.1Hz,2H),2.74(t,J=7.1Hz,2H)質譜，m/e:433(Nf)，135(基峰)實施例615-「f4-氯苯基)丙酰基氨基1-3-〖4-甲氧基苯基V4-(4-吡啶基)異瞎、唑!H-NMR(DMSO-d6)S:10.77(bs，1H)，8.50(dd,J-1.7Hz,4.4Hz，2H),7.33(d,J=8.3Hz，2H)，7.28(d，J=8.9Hz，2H),7.22(d,J=8.3Hz,2H),7.06(dd，J=1.7Hz，4.4Hz，2H),6.99(d，J-8.9Hz，2H)，3.78(s，3H),2.84(t，J=7.3Hz,2H),2.66(t,J=7.3Hz，2H)質謙,m/e:433(Ivf),125(基峰)實施例623-(4-甲氣基苯基)-5-「(2-甲基苯基)丙酰基氨基l-4-(4-吡咬基)異嚼唑!H國NMR(畫SO-d6)3:10.77(bs，1H),8.51(dd,J=1.5Hz,4.6Hz，2H)，7.29(d,J=8.9Hz，2H),7.16~7.10(m,4H)，7,08(dd，J=1.5Hz,4.6Hz,2H),6.99(d，J=8.9Hz,2H)，3.78(s,3H)，2.83(t,J-7.5Hz,2H),2.62(t,J=7.5Hz，2H)，2.27(s,3H)質鐠,m/e:413(M"),105(基峰)實施例633-(4-曱氣基苯基)-5-f(3-甲基苯基)丙?；zl-4-(4-吡咬基、異噁唑^-NMR(CDCl3)5:8.47(d，J-5.8Hz，2H)，7.73(bs,1H)，7.28(d，J=8.6Hz，2H),7.17(t，J=7.7Hz,1H),7.04~7.00(m，3H),6.97(d，J=5.8Hz，2H),6.85(d,J=8.6Hz，2H),3.80(s,3H)，2.96(t,J=7.3Hz，2H),2.73(t,J=7.3Hz，2H)，2.3l(s，3H)質鐠，m/e:413(M")，105(基峰)實施例643-〖4-乙氣基笨基V5-(苯乙酰基氨基V4-(4-吡咬基)異嚼唑a)5-氨基-3-(4-乙氣基苯基)-4-(4-吡p紐〗異瞎唑H-NMR(CDCl3)5:8.52(dd，J=1.6Hz,4.5Hz，2H)，7.33(dt，J=2.5Hz,8.9Hz，2H)，7.07(dd,J=1.6Hz，4.5Hz，2H),6.87(dt,J=2.5Hz，8.9Hz，2H)，4.83(bs,2H)，4.04(q,J=6.9Hz，2H),1.42(t,J=6,9Hz，3H)質i普，m/e:2810VT，base)b)3-(4-乙氣基苯基)-5-(苯乙?；被鵙4-"-吡咬基)異噁唑!H-NMR(CDCl3)S:8.46(dd,J=1.9Hz,4.6Hz,2H)，7.55(bs，1H),7.40~7.31(m,3H)，7.27~7.24(m,4H),6.91(dd，J-1.9Hz，4.6Hz,2H),6.83(d，J-8.9Hz,2H)，4.02(q,J=6.9Hz，2H)，3.75(s,2H)，1.40(t,J=6.9Hz，3H)質譜，m/e:399(M^，91(基峰)實施例655"2-氯苯乙酖基MV3-(4-乙氣基苯基V4-(4-吡p定基)異嘰唑^-NMR(DMSO扁d6)S:11.02(bs，1H)，8.52(dd，J=1.9Hz,4.6Hz,2H)，7.447.42(m,1H)，7.38~7.36(m，1H)，7.32~7.27(m，4H),7.16(dd,J=1.9Hz，4.6Hz，2H)，6.97(d，J=8.9Hz，2H),4.05(q，J=6.9Hz，2H)，3.75(s，2H)，1.32(t,J=6.9Hz，3H)質鐠,m/e:433(M^，125(基峰)實施例663-(4-乙氣基苯基V5-(3-苯丙?；被鵙4-(4-吡吱基)異噁唑^-NMR(CDCl3)5:8.46(dd,J=1.5Hz，4.4Hz，2H),7.76(bs，1H)，7.30~7.17(m,7H)，6.97(dd，J=1.5Hz,4.4Hz，2H),6.83(d，J=8.9Hz，2H),4.02(q,J=6.9Hz，2H)，2.99(t，J=7.5Hz,2H)，2.74(t,J=7.5Hz,2H)，1.40(t，J-6.9Hz，3H)質譜，m/e:413(M+)，91(基峰)實施例673_(2-氟-4-甲氧基苯基V5-(苯乙?；被鵙4-〖4-吡咬基)異嗯唑a)5-氨基-3-(2-氟-4-曱氣基苯基V4-(4-吡。組)異嗯唑!H-NMR(CDCl3)S:8,49(dd,J=1.5Hz，4.6Hz,2H),7.38(t,J=8.2Hz,1H):7.00(dd,1.5Hz,4.6Hz，2H)，6.76(dd，J=6.1Hz,8.2Hz,1H)，6.61(dd,J=2.7Hz,11.9Hz，1H)，4.84(bs，2H),3.82(s,3H)質譜，m/e:285(M^)，63(基峰)b)3-(2-氟-4-曱氣基苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡p紐)異噁唑，H畫NMR(CDCl3)S:8.41(d,J=5.97Hz,2H),7.72(bs，1H)，7.41~7,26(m,4H),6.81(d，J=5.9Hz，2H),6.75(dd，J=2.3，8.4Hz，1H)，6.56(dd,J=2.3Hz，11.5Hz，1H)，5.75(d,J=7.7Hz，2H),3.81(s,3H),3.76(s,2H)質譜，m/e:403(Ivf)，91(基峰)實施例685-r(2-氯苯基)乙?；被?-3-(2-氟-4-甲氧基笨基V4-(4-吡p紐)異噁唑'H-NMR(DMSO-d6)S:11.19(bs，1H)，8.48(dd,J=1.5Hz，4.6Hz，2H),7.48~7.38(m，3H)，7.337.28(m,2H),7.09(dd,J=l,5Hz,4.6Hz，2H)，6.94(s,1H)，6.916.90(m，1H),3.90(s，2H),3.81(s，3H)質i普,m/e:437(1VT),125(基峰)實施例693-(2_氟_4-甲氧基笨基V5-(3-苯丙?；被鵙4-(4-吡咬基)異噁唑iH-NMR(CDCl3)5:8,37(d,J=5.78Hz,2H),7.34(t,J=8.0Hz，1H),7,307.17(m，5H),6.88(dd，J=1.5Hz,4.2Hz,2H)，6.74(dd，J=2.3Hz，8.48Hz，1H)，6.56(dd,J=2.3Hz，11.5Hz,1H)，3.79(s,3H),3麟,J=7.3Hz，2H),2.76(t，J=7.3Hz,2H)質語，m/e:417(M+),91(基峰)實施例703"4-氟-3-曱氣基苯基V5-(苯乙?；襐4-(4-p比p^gQ異嚼唑a)5-氨基-3-(4-氟-3-甲氧基苯基V4-(4-吡咬基)異鵬唑iH-NMR(CDCl3)5:8.55(dd,J=1.7Hz，4.4Hz，2H)，7.10~7.01(m,4H),6.91~6.87(m,1H)，4.87(s，2H),3.78(s，3H)質i普，m/e:285(M""),151(基峰)b)3-(4-氟-3-甲氯基苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-p比。U、異螺哇^畫NMR(CDCl3)S:8.50(dd,J=1.7Hz,4.4Hz,2H)，7.53(bs,1H),7.42~7.35(m,4H)，7.28~7.24(m,1H),7.05~6.98(m,2H),6.92(dd，J=1.7Hz,4.4Hz,2H),6.83~6.79(m,1H)，3.76(bs,2H)，3.75(s,3H)質譜，m/e:403(1^)，91(基峰)實施例715-r(2-氯苯基)乙酰基氨基1-3-(2-氟-4-曱氣基苯基V4-(4-吡咬基)異噁唑'H-NMR(CDCl3)5:8.51(dd,J=1,5Hz,4.2Hz，2H),7.63(bs，1H),7.467.42(m，1H),7.35~7.28(m，3H)，7.05~6.99(m,4H),6.85~6.80(m，lH),3.87(s,2H)，3.75(s,3H)質語，m/e:437(M4),125(基峰)實施例723-(4-氟-3-甲氣基苯基V5-(苯丙?；被鵙4-(4-吡^^)異Pj唑!H畫NMR(CDCl3)S:8.51(dd,J=1.5Hz，4.6Hz,2H),7.69(bs，1H),7.32~7.16(m,5H)，7.057.01(m，2H)，6.98(dd，J=1.5Hz,4.6Hz，2H)，6.84~6.79(m，1H),3.74(s，3H)，3.00(t，J=7.3Hz，2H)，2.75(t，J=7.3Hz,2H)質譜,m/e:417(IVf),91(基峰)實施例733-f2.3-二甲氧基苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡吱基)異嗯唑a)5-氨基-3-(2,3-二曱氣基苯基V4-(4-吡咬基)異鵬唑tH-NMR(CDCl3)S:8.43(dd，J=1.7Hz,4.5Hz,2H),7.09(t,J=7.7Hz,1H),7.02(dd,J=1.7Hz，8.5Hz,1H),6.99(dd,J=1.7Hz,4.5Hz,2H)，6.92(dd,J=1.7Hz,7.7Hz,1H),4.914.85(bs,2H)，3.86(s,3H)，3.59(s,3H)質譜，m/e:297(W)，51(基峰)b)3-(2,3-二曱氧基苯基V5-(苯乙?；被鵙4"4-吡咬基)異噁唑!H匿NMR(CDCl3)5:8.36(dd，J=1.5Hz，4.6Hz，2H),7.65~7.58(bs，1H),7.437.33(m,3H),7.29(d,J=6.2Hz,2H)，7.09(t，J=7.8Hz，1H),7.01(dd,J=1.5Hz，8.5Hz,1H)，6.90(dd,J=1.5Hz,7,8Hz,1H),6.80(dd，J=1.5Hz,4.6Hz,2H)，3.83(s,3H),3.79(s，2H),3.48(s,3H)質i普,m/e:415(M^，91(基峰)實施例745-「(2-氯苯基)乙酰基氨基l-3-(2,3-二曱氣基苯基V4-(4-吡咬基)異嗯唑'H-NMR(CDCl3)5:8.38(d,J=5.8Hz,2H)，7.837.75(bs，1H)，7.50~7.27(m，4H),7.09(t,J=8.0Hz，1H),7,01(dd，J=1.5Hz,8.0Hz，1H)，6.94~6.89(m，3H)，3.90(s，2H)，3.83(s，3H),3.49(s,3H)質諳，m/e:449(ivT)，125(基峰)實施例753-(2,3-二甲氧基苯基V5-(3-苯丙?；被鵙4-(4-吡啶基)異噁唑H-NMR(CDCl3)S:8.37(dd，J=1.5Hz,4.6Hz,2H)，8.0(K7.80(bs，1H)，7.32~7.17(m,5H)，7.10(t,J=8.5Hz，1H)，7.02(dd,J=1.5Hz,8.5Hz,1H),6.91(dd,J=1.5Hz,7.7Hz，IH),6.89(dd,J=1.5Hz,4.6Hz，2H),3.83(s，3H),3.50(s,3H)，3.01(t，J=7.3Hz，2H)，2.76(t,J=7.3Hz，2H)質語，m/e:429(W),91(基峰)實施例763-〖3.4-二曱氣基苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡。定基)異噁唑a)5-氨基-3-(3,4-二甲氯基苯基V4-(4-吡。狄)異嚼、唑!H-NMR(CDCl3)5:8.55(dd,J=1.5Hz,4.2Hz，2H)，7.10(dd,J=1.5Hz,4.2Hz,2H)，6.99(d，J=1.9Hz,1H),6,93(dd,J=1.9Hz,8.3Hz,1H),6.82(d,J=8.3Hz,1H)，4.80(s,2H)，3.89(s,3H),3.76(s，3H)質語，m/e:297(1^),164(基峰)b)3-(3.4-二曱氣基苯基V5-(苯乙?；被鵙4-f4-吡咬基)異嘰唑iH畫NMR(CDCl3)3:8.50(d,J=4.4Hz,6.2Hz,2H),7.427.33(m,4H)，7.287.23(m,2H)，6.96~6.93(m，3H),6.85(dd，J=1.9Hz，8.3Hz,1H)，6.79(d,J=8.3Hz,1H)，3.87(s,3H),3'76(s，2H),3.73(s,3H)質譜，m/e:415(M+),91(基峰)實施例775-r(2-氟苯基)乙?；被鵯-3-(3,4-二甲氣基苯基V4-(4-吡吱基)異嚼唑'H-NMR(CDCl3)5:8.51(dd，J=4.4Hz，6.0Hz,2H)，7.54~7.48(bs，1H)，7.39~7.08(m，4H)，7.02(dd，J=4.4Hz，6,0Hz,2H)，6.95(d，J=2.1Hz,1H),6.87(dd,J=2.1Hz，8.2Hz，1H),6.79(d,J=8.2Hz,1H),3.88(s,3H),3,77(s，2H),3.73(s，3H)質謙,m/e:433(]VT),109(基峰)實施例785-r(2-氯苯基)乙?；被鵯-3-(3,4-二曱氣基苯基V4-(4-吡。定基)異嚼唑'H-NMR(CDCl3)S:8,51(dd,J=4.6Hz，6.2Hz，2H)，7.567.51(bs，1H)，7.47~7.40(m,1H),7.35~7.27(m,3H),7.03(dd,J=4.6Hz,6.2Hz,2H)，6.94(d，J=1.9Hz,1H),6.87(dd，J=1.9Hz,8.3Hz，1H)，6.79(d，J=8.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.87(s，2H)，3.73(s，3H)質語，m/e:449(M+),125(基峰)實施例793-(3,4-二甲氣基笨基V5-〖3-苯丙?；被鵙4-(4-吡啶基)異噁唑tH-NMR(CDCl3)S:8.53(dd，J=1.6Hz,4.3Hz，2H),7.337.14(m,5H)，7.02(dd,J=1.6Hz,4.3Hz，2H)，6.94(d,J=1.9Hz,1H)，6.86(dd,J=1.9Hz,8.5Hz,1H)，6.79(d,J=8.5Hz,1H)，3.88(s,3H)，3.73(s，3H),3.00(t,J=7.4Hz,2H)，2.75(t，J=7.4Hz,2H)質i普,m/e:429(M")，91(基峰)實施例803-(2,6-二曱氧基笨基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡P組)異噁唑tH-NMR(CDCl3)S:8.35(dd,J=1.5Hz,4.4Hz,2H),7.57(bs,1H)，7.39~7.28(m,6H),6.79(dd，J=1.5Hz,4.4Hz，2H),6.54(d,J=8.5Hz,2H)，3.77(s,2H),3.58(s,6H)質譜，m/e:415(M+),91(基峰)實施例815-「2-(2-氯笨基)乙?；被鵯-3"2,6-二曱氣基苯泉V4-(4-吡咬基)異Pl唑^-NMR(DMSOd6)S:11.13(bs，1H)，8.39(dd陽like，2H)，7.477.40(m，3H),7.34~7.30(m,2H),6.98(dd,J=1.5Hz,4.6Hz，2H),6.75(d,J=8.5Hz,2H),3.90(s,2H)，3.59(s,6H)質譜，m/e:450(]VT)，125(基峰)實施例823-(2,3-亞曱二氧基苯基)-5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異嚼唑a)5-氨基-3-(2,3-亞甲二氣基苯基)-4-(4-吡咬基)異噁唑化NMR(CDCl3)S:8.52(dd，J=1.5Hz,4.6Hz,2H)，7.08(dd,J=1.5Hz,4.6Hz，1H),6.916.80(m，4H)，5.78(s，2H)，4.88(bs，2H)質譜，m/e:281(M^)，63(基峰)b)3-(2,3-亞曱二氣基苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡。紐)異賺唑iH-NMR(CDCl3)5:8.45(dd,J=1.5Hz,4.6Hz，2H),7.56(bs,1H),7.417.36(m，3H)，7.28~7.26(m，2H)，6'906.81(m，5H)，5.70(s,2H)，3.77(s，2H)質譜，m/e:399(M"),91(基峰)實施例833-a3-亞甲二氧基苯基V5-r2-(2-氯苯基)乙酰基氨基l-4-(4-吡p絲)異嗯峻!H-NMR(CDCl3)5:8.47(dd，J-1.5Hz，4.6Hz,2H)，7.63(bs，1H)，7.457.43(m，1H),7,35~7.29(m,3H),6.99(dd，J=1.5Hz，4.6Hz，2H)，6.89~6.81(m，3H)，5.71(s,2H),3.88(s,2H)質譜，m/e:433(1^),125(基峰)實施例843-(3,4-亞曱二氡基苯基V5-(苯乙?；被鵙4"4-吡咬基)異嗯唑a)5-氨基-3-(3.4-亞曱二氣基苯基V4-(4-吡咬基)異噁唑!H-NMR(DMSO-d6)5:8.41(dd,J=1.5Hz，4.6Hz,2H)，7.18(bs,2H),7.04(dd,J=1.5Hz,4.6Hz，2H)，6.93(d，J=8.1Hz，1H),6.82(d,J=1.5Hz,1H)，6.78(dd,J=1.5Hz，8.1Hz,1H),6.05(s，2H)質譜，m/e:281(M^，148(基峰)b)3-(3,4-亞甲二氣基苯基V5-(苯乙酰基氨基V4-(4-吡"定基)異噁唑iH-NMR(CDCl3)S:8.49(dd，J=1.5Hz,4.2Hz,2H),7.62(bs，1H),7.42~7.35(m,3H)，7.28~7.24(m，2H)，6.92(dd,J=1.5Hz，4.2Hz，2H),6.85(d,J=1.5Hz,1H)，6.82(dd，J=1.5Hz，8.1Hz，1H)，6.76(d,J-8.1Hz,lH)，5.99(s,2H),3.76(s，2H)質譜，m/e:399(1Vf),91(基峰)實施例855-「(2-氯苯基)乙?；被?-3-(3,4-亞甲二氧基苯基)-4-(4-吡咬基)異螺豐!H畫NMR(CDCl3)5:11.02(bs，1H),8.52(dd,J=1.4Hz,4.7Hz,2H),7.43~7.38(m,1H),7.37~7.33(m,IH)，7.32~7.25(m,2H),7'16(dd,J=1.4Hz,4.7Hz，2H)，6.95(d,J=8.1Hz，IH),6.89(d，J=1.5Hz，IH),6.81(ddJ=1.5Hz，8.1Hz,IH),6.06(s，2H),3.84(s,2H)質鐠,m/e:433(Nf),125(基峰)實施例863-〖3,4-亞甲二氣泉笨基V5-(3-苯丙?；被鵙4-(4-吡咬基)異Pj唑^-NMR(DMSO-d6)5:10.78(s,1H)，8.51(dd，J=1.5Hz，4.6Hz,2H)，7.32~7.17(m,5H)，7.08(dd,J=1.5Hz，4.6Hz,2H),6.97(d,J=8.1Hz,IH),6.90(d，J=1.5Hz,IH),6.81(dd，J=1.5Hz，8.1Hz,IH),2.86(t,J=7.3Hz,2H)，2.67(t，J=7.3Hz，2H)質鐠，m/e:413(W),91(基峰)實施例873-(3,4-亞乙二氯基苯基V5-(苯乙?；襐4-(4-吡p絲)異噁唑a)5-氨基-3-(3,4-亞乙二氣基苯基V4-(4-吡咬基)異噁唑tH-NMR(DMSO-d6)5:8.44(dd,J=1.6Hz，4.5Hz，2H),7.18(bs,2H):7.06(dd，J=1.6Hz，4.5Hz,2H)，6.88(d,J=8.3Hz,1H)，6.8l(d，J=2.1Hz:1H),6.76(dd,J=2.1Hz,8.3Hz,1H),4.304.22(m,4H)質譜，m/e:295(M+),51(基峰)b)3-(3,4-亞乙二氣基苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡吱基)異Pl唑iH-NMR(CDCl3)3:8.22(dd,J=1.5Hz，4.6Hz,2H),7.51(bs,1H),7.40~7,32(m,3H)，7.25~7.23(m，2H),6.916.90(m,3H)，6.79(s,2H)，4.28~4.21(m,4H),3.74(s，2H)質譜，m/e:413(M")，91(基峰)實施例885-「(2-氯苯基)乙?；被鵙3-(3,4-亞乙二氧基苯基V4-(4-吡咬基)異螺豐'H-NMR(DMS0-d6)S:11.02(bs，1H)，8.54(dd，J=1.7Hz，4.4Hz，2H),7.447.41(m，1H),7.37~7.27(m,3H),7.18(dd,J=1.7Hz，4.4Hz，2H)，6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.85(d,J=1.9Hz，1H),6.80(dd,J=1.9Hz，8.1Hz，1H),4.28~4.23(m，4H)，3.85(s,2H)質i普，m/e:447(Nf),125(基峰)實施例893-(3,4-亞乙二氣基苯基V5-(3-苯丙?；被鵙4-(4-吡咬基)異噁唑!H-NMR(DMSO-d6)S:10.76(bs,1H)，8.51(dd,J=1.5Hz，4.6Hz,2H),7.307.26(m,2H)，7.22~7.18(m,3H),7.08(dd，J=1.7Hz,4.6Hz，2H)，6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.84(d,J=1.9Hz,1H),6.78(dd,J=1.9Hz，8.1Hz,1H)，4.284.23(m，4H)，2.85(t，J=7.5Hz，2H)，2.65(t,J=7.5Hz，2H)，質語，m/e:427(M+)，91(基峰)實施例905-(苯乙?；被鵙4-(4-吡吱基V3-(3-三氟曱氣基苯基)異噁唑a)5-氨基-4-(4-吡咬基V3-(3-三氟曱氣基苯基)異噁唑'H-NMR(CDCl3)S:8.56(dd,J=1.5Hz，4.4Hz,2H),7.53~7.28(m,4H)，7.05(dd,J=1.5Hz,4.4Hz,2H)，4.89(bs，2H)質譜，m/e:321(M^，63(基峰)b)5-f苯乙?；被鵙4-(4-吡。紐V3-(3-三氟甲氧基苯基)異噁唑iH畫NMR(CDCl3)S:8.50(dd，J=1.5Hz,4.6Hz,2H)，7.52(bs，1H)，7.40~7.23(m,9H)，6.89(dd,J=1.5Hz,4.6Hz,2H),3.76(s,2H)質譜,m/e:439(M4),91(基峰)實施例915-[2-(2-氯苯基)乙?；被?-(4-吡啶基V3-(3-三氟曱氣基笨基)異噁逢'H-NMR(CDC13)S:8.51(dd,J-1.5Hz,4.2Hz，2H)，7.65(bs,1H),7.45~7.37(m，2H)，7.35~7.24(m,6H),6.98(dd，J=1.5Hz，4.2Hz，2H),3.87(s,2H)質i普，m/e:473(]VO,125(基峰)實施例925-(3-笨丙?；被鵙4-(4-吡咬基V3-(3-三氟曱氣基苯基)異噁唑iH-NMR(CDCl3)S:8.53(dd，J=1.5Hz,4.6Hz,2H)，7.53(bs,1H),7.43~7.39(m,2H)，7.32~7.17(m,7H),6.97(dd,J=1.5Hz,4.6Hz，2H),3.01(t，J=7.3Hz，2H)，2.75(t,J=7.3Hz，2H)質i普，m/e:453(1VT)，91(基峰)實施例935-(苯乙酰基氨基V4-(4-吡咬基V3-(4-三氟曱氣基笨基)異嗨唑a)5-氨基-4-(4-吡咬基V3-(4-三氟曱氧基苯基)異嚼唑iH-NMR(CDCl3)S:8.57(dd，J=1.5Hz，4.5Hz,2H),7.53~7.40(m,2H),7.19~7.02(m,4H),4.85(bs,2H)質譜，m/e:321(]VT,base)b)5-(苯乙?；被?-4-(4-吡咬基V3-(4-三氟甲氣基苯基)異噁唑tH-NMR(CDCl3)S:8.50(dd,J=1.5Hz,4.2Hz,2H)，7.59(bs,1H)，7.42~7.18(m，9H),6.90(dd,J=1.5Hz,4.2Hz，2H),3.75(s,2H)質譜,m/e:439(M"),91(基峰)實施例945-「2-(2-氯苯基)乙酰基氨基l-4-(4-吡啶基V3"4-三氟曱氧基苯基)異噁峻!H-NMR(CDCl3)5:8.52(dd,J=1.5Hz,4.2Hz,2H)，7.56(bs，1H),7.46~7.40(m,3H)，7.347.29(m,3H)，7.217.19(m,2H)，6.99(dd,J=1.5Hz，4.2Hz,2H)，3.87(s，2H)質譜，m/e:473(M"),125(基峰)實施例953-〖2-曱基苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡^JO異噁唑a)5-氨基-3-(2-曱基苯基V4-(4-吡p^J^)異噁唑!H陽NMR(CDCl3)5:8.42(dd,J=1.6Hz,4.5Hz，2H),7.38~7.32(m，1H),7.307.21(m,3H)，6.89(dd，J=1.6Hz,4.5Hz,2H)，4.95(s,2H),2.10(s，3H)質語，m/e:251(VO,65(基峰)b)3-(2-甲基笨基V5-(苯乙酰基氨基V4-(4-吡。組)異螺唑H-NMR(CDCl3)5:8.36(dd,J=4.6Hz，6,2Hz，2H)，7.66~7.61(bs，1H)，7.45~7.28(m，6H)，7.24~7.17(m，3H),6.71(dd，J=4.6Hz,6.2Hz，2H),3.81(s,2H),2.03(s，3H)質語,m/e:369(M+),91(基峰)實施例965-IY2-氟苯基)乙?；被?-3-(2-曱基苯基V4-(4-吡咬基)異嗯唑iH-NMR(CDCl3)5:8.37(dd,J=4.5Hz,6.2Hz,2H),7.907.80(bs,1H),7.397.29(m,4H)，7.25~7.10(m,4H)，6.80(dd,J=4.5Hz,6.2Hz，2H),3.82(s,2H),2.04(s，3H)質i普，m/e:387(M^),109(基峰)實施例975-IY2-氯苯基)乙?；被?-3-(2-曱基苯基V4-(4-吡^S)異嗯唑'H-NMR(CDCl3)S:8.38(dd，J=4.6Hz,6.0Hz,2H),7.677.62(bs,1H)，7.49~7.44(m，1H)，7.40~7.30(m，4H),7.247.18(m,3H)，6.82(dd,J=4.6Hz，6.0Hz,2H),3.92(s,2H),2.04(s,3H)質譜，m/e:403(M^，125(基峰)實施例983-(2-曱基苯基V5-(3-苯丙?；被鵙4-(4-吡。紐)異噁唑!H-NMR(CDCl3)S:8.38(dd,J=1.6Hz,4.6Hz,2H),7.717.63(bs，1H),7.38~7.18(m,9H),6.79(dd,J=1.6Hz，4.6Hz，2H)，3.03(t,J=7.3Hz,2H),2.80(t，J=7.3Hz,2H),2.05(s，3H)質譜,m/e:383(Nf),91(基峰)實施例993-(3-曱基苯基V5-f苯乙?；被鵙4-(4-吡。組)異嗯唑a)5-氨基-3-(3-曱基苯基V4-(4-吡咬基)異噁唑iH-NMR(CDCl3)S:8.47(dd,J=1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.27(s,1H),7.22(d,J=5.0Hz，2H)，7.14~7.11(m,1H)，7.03(dd,J=1.5Hz，4.4Hz，2H)，5.06(bs，2H),2.31(s,3H)質譜，m/e:251(1Vf),91(基峰)b)3-(3-曱基笨基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡"姚)異噁唑iH-NMR(CDCl3)5:8.44(dd，J=1.7Hz，4.6Hz，2H)，7.68(bs,1H),7.407.17(m,8H),7.04(d,J=6.9Hz，1H),6.88(dd,J=1.7Hz,4.6Hz,2H),3.75(s,2H),2.29(s,3H)質語，m/e:369(]VT),91(基峰)實施例1005-r(2-氯苯基)乙酰基氨基卜3-(3-甲基苯基V4-(4-吡p組)異瞎唑^-NMR(CDCl3)5:8.46(dd,J=1.7Hz，4.6Hz，2H)，7.80(bs,1H)，7.447.41(m,1H)，7.347.18(m,6H)，7.06(d，J=6.9Hz，1H)，6.98(dd，J=1.7Hz，4.6Hz,2H)，3.87(s,2H)，2,30(s,3H)質譜，m/e:403(M^，125(基峰)實施例1015-^2-氟笨基)乙酰基氨基1-3-(3-曱基苯基V4-(4-吡咬基)異鵬唑!H-NMR(CDCl3)5:8.45(dd,J=1.5Hz,4.6Hz,2H),7.96(bs，1H):7.34~7.18(m，8H)，6,96(dd,J=1.5Hz,4.6Hz，2H),3.77(s,2H),2.30(s:3H)質譜，m/e:387(M"),109(基峰)實施例1023-(3-甲基苯基V5-f(l-苯基)環(huán)丙基羧基氨基l-4-(4-吡咬基)異嚼唑!H-NMR(CDCl3)S:8.48(dd，J=1.7Hz，4.6Hz,2H)，7.46~7.37(m，6H),7.23~7.17(m,3H),7.04(d，J=6.9Hz，1H),6.87(dd，J=1.7Hz，4.6Hz,2H),2.29(s,3H),1.69(q，J=3.8Hz,2H)，1.23(q，J=3.8Hz，2H)質鐠,m/e:395(W)，117(基峰)實施例1033-(3-曱基苯基V5-(3-苯丙酰基氨基V4-f4-吡啶基)異噁唑'H-NMR(CDCl3)S:8.39(dd,J=1.5Hz,4.6Hz,2H)，8.34(bs，1H)，7.30~7.16(m,8H)，7.03(d，J=7.3Hz,1H),6.94(dd，J=1.5Hz,4.6Hz，2H),3.00(t,J=7.3Hz,2H),2.75(t,J=7.3Hz,2H),2.29(s，3H)質鐠，m/e:383(]Vt),91(基峰)實施例1045-r(2-氯苯基)丙酰基氨基1-3-(3-甲基苯基V4-(4-吡咬基)異噁唑^-NMR(CDCl3)S:8.46(d,J=5.9Hz，2H)，7.95(bs,1H),7.35~7.31(m,1H),7.25~7.15(m,6H)，7.06(d,J=6.8Hz，1H)，6.99(d,J=5.9Hz，2H),3.11(t，J=7.4Hz，2H)，2.77(t,J=7.4Hz，2H)，2.30(s,3H)質i普，m/e:417(M")，251(基峰)實施例1055-r(3-氯苯基)丙?；被鵯-3-〖3-曱基苯基V4-(4-吡p紐)異噁唑iH-NMR(CDCl3)S:8.43(d，J=5.9Hz,2H)，8.18(bs,1H)，7.23~7.18(m,6H),7.077.04(m，2H)，6.97(d,J=5.9Hz,2H),2.98(t,J=7,4Hz，2H),2.75(t,J=7.4Hz,2H),2.30(s，3H)質譜,m/e:417(W)，251(基峰)實施例1063-〖3-曱基苯基V5-iY2-甲基苯基)丙?；被鵯-4-"-吡p紐)異嗨唑'H-NMR(CDC13)3:8.44(d,J=6.0Hz，2H)，8.03(bs,1H),7.24~7.18(m:3H)，7.15~7.10(m，4H)，7.05(d，J=7.03Hz,1H),6.97(d,J-6.0Hz，2H):2.99(t,J=7.6Hz,2H)，2.71(t，J=7.6Hz,2H),2.30(s,3H),2.29(s,3H)質譜，m/e:397(M+)，105(基峰)實施例1073-(3-甲基苯基V5-r(3-曱基苯基)丙酰基氨基l-4-(4-吡吱基)異噁唑iH畫NMR(CDCl3)S:8.45(dd,J=1.4Hz,4.4Hz,2H),7.79(bs，1H)，7.24~7.18(m，3H),7.10~7.04(m,5H),6.95(dd，J=1.4Hz,4.4Hz,2H),2.96(t，J-7.3Hz,2H),2.73(t,J=7.3Hz，2H)，2.32(s,3H)，2.30(s，3H)質i普，m/e:397(M+)，105(基峰)實施例1083-(4-曱基苯基V5"苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異嘰唑a)5-氨基-3-(4-曱基苯基)-4-(4-吡咬基)異嗨唑iH國NMR(畫S0-d6)S:8.40(dd,J=1.6Hz,4.5Hz,2H)，7.21(s,4H),7.20(bs,1H)，7.01(dd,J=1.6Hz，4.5Hz,2H)，2.33(bs,2H)質i普,m/e:251(N^),118(基峰)b)3-(4-曱基苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異噁唑iH-固R(CDCl3)5:8.46(dd,J=1.5Hz，4.5Hz，2H)，7.67(bs,1H),7.42~7.35(m,3H),7.28~7.22(m,4H),7.15(d，J=7.7Hz,2H)，6"0(dd，J=1.5Hz，4.4Hz，2H),3.76(s,2H),2.36(s,3H)質語，m/e:369(M"),91(基峰)實施例1095-「(2-氯苯基)乙?；被鵯-3-(4-曱基苯基V4-(4-吡啶基)異噁唑^-畫R(DMSO-d6)5:11.04(bs，1H)，8.50(dd，J=1.5Hz，4.4Hz，2H),7.447.34(m，2H),7.31~7.27(m,2H),7.24(s，4H),7.13(dd,J=1.5Hz，4.4Hz,2H),3.85(s，2H)，2.33(s,3H)質語,m/e:403(M+)，125(基峰)實施例1103-(4-曱基苯基V5-(苯丙?；被鵙4-"-吡吱臬)異PM唑'H-NMR(CDCl3)5:8.45(dd，J=1.7Hz,4.6Hz,2H)，7.82(bs，1H):7.30~7.13(m,9H)，6.95(dd，J=1.7Hz，4.6Hz,2H),3.00(t,J=7.3Hz,2H):2.75(t，J=7.3Hz，2H),2.35(s，3H)質鐠，m/e:383(M^，91(基峰)實施例1113-(4-乙基苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡p^0異崍唑a)5-氨基-3-(4-乙基苯基V4-(4-吡咬基)異嗨唑'H國麗R(CDCl3)S:8.52(dd,J=1.7Hz,4.4Hz,2H),7.33(d，J=8.5Hz:2H)，7.19(d，J=8.5Hz,2H),7.07(dd,J=1.7Hz,4.4Hz，2H)，4.83(bs,2H):2.67(q,J=7.6Hz,2H),1.24(t，J=7.6Hz，3H)質語，m/e:265(M+)，132(基峰)b)3-(4-乙基苯基V5-(苯乙酰基氨基V4-(4-吡。M)異噁唑tH-NMR(CDCl3)S:8.46(dd,J=1.5Hz,4.4Hz,2H),7.57(bs,1H)，7.40~7.33(m，3H)，7.27~7.24(m，4H)，7.16(d,J=8.1Hz,2H)，6.90(dd,J=1.5Hz,4.4Hz,2H),3.75(s,2H)，2,65(q,J=7.5Hz,2H),1.22(t,J=7.5Hz:3H)質譜，m/e:383(M^)，91(基峰)實施例1125"2-氯苯乙酰基氨基V3-(4-乙基苯基V4-(4-吡咬基)異螺唑^畫NMR(CDCl3)5:8.47(dd,J=1.7Hz,4.4Hz，2H),7,71(bs,1H):7.44~7.41(m,1H),7.33~7.26(m,5H),7.16(d,J=8.1Hz，2H),6.99(dd,J=1.7Hz,4.4Hz,2H)，3.84(s,2H)，2.65(q，J=7.3Hz,2H),L22(t，J=7.3Hz:3H)質譜，m/e:417(M""),125(基峰)實施例1133-(4-乙基苯基V5-(3-苯丙酰基氨基V4-(4-吡咬基)異螺唑'H-NMR(CDCl3)S:8.45(dd,J=1.5Hz,4.4Hz,2H),7.84(bs,1H):7.30~7.15(m,9H),6.96(dd，J=1.5Hz，4.4Hz,2H),3.00(t,J=7.3Hz，2H)，2.75(t,J=7.3Hz,2H)，2.65(q,J=7.7Hz,2H)，1.22(t，J=7.7Hz,3H)質譜，m/e:397(M""),91(基峰)實施例1143-(2-氟-5-曱基苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異噁唑a)5-絲-3-(2-氟-5-曱基苯基V4"4-吡。紐)異驟唑H-NMR(CDCl3)S:8.43(dd,J=1.7Hz,4.6Hz，2H)，7.28(dd,J=1.9Hz，6.5Hz，1H)，7.23~7.20(m，1H)，6.98(dd，J=1.7Hz,4.6Hz,2H)，6.93(t，J=8.8Hz，1H)，5.11(bs,2H),2,33(s，3H)質譜,m/e:269(M4)，63(基峰)b)3-(2-氟-5-曱基苯基V5-(苯乙?；被鵙4-"-吡咬基)異噁唑!H-NMR(CDCl3)S:8.41(dd,J=1.9Hz,4.6Hz,2H)，7.57(bs,1H),7.437.35(m,3H),7.297.27(m,3H),7.24~7.20(m，1H)，6.89(dd,J=8.4Hz，9.2Hz,1H),6.80(dd,J=1.5Hz，4.6Hz，2H),3.77(s,2H),2.33(s,3H)質鐠,m/e:387(M^,91(基峰)實施例1153-(2-氟-5-甲基苯基V5-(3-苯丙?；被鵙4"4-吡卩定基)異噁唑'H-NMR(CDCl3)5:8.36(d，J=5.9Hz,2H),8.25(bs，1H),7.30~7.17(m,7H),6.90(d,J=9.3Hz,1H),6.87(d,J=5.9Hz，2H),3.01(t,J=7.3Hz,2H),2.76(t,J=7.3Hz，2H)，2.33(s，3H)質譜，m/e:401(]Vr),91(基峰)實施例1165-「(2-氯苯基)丙?；被?-3-(2-氟-5-曱基苯基)-4-(4-吡啶基)異蝶唑'H-NMR(CDCl3)5:8.41(d,J=5.9Hz,2H),8.03(bs,1H),7.35~7.32(m,1H),7.28(dd,J=1.7Hz,6.3Hz，1H),7.25-7.17(m,4H),6.93~6.88(m,3H)3.12(t,J=7.6Hz，2H),2.78(t,J=7.6Hz,2H),2.34(s,3H)質譜,m/e:435(M+),269(基峰)實施例1175-r(3-氯苯基)丙酰基氨基l-3-(2-氟-5-甲基苯基V4-(4-吡^^)異嘰唑^-NMR(CDCl3)S:8.41(d,J=5.8Hz,2H),8.07(bs,1H),7.28(dd，J=1.7Hz,6.2Hz，1H)，7.23~7.19(m,4H),7.087.06(m,1H)，6.92~6.88(m，3H),2.99(t，J=7.4Hz，2H)，2.76(t，J=7.4Hz,2H),2.33(s,3H)質i普，m/e:435(]Vt),269(基峰)實施例1183-(2-氟-5-甲基苯基V5-r(2-曱基苯基)丙?；被鵯-4-(4-吡咬基)異鵬唑^-NMR(CDCl3)S:8.49(d，J=6.0Hz,2H),7.70(bs，1H)，7.27(d,J=7.4Hz，1H)，7.16~7.10(m,4H),7.08~7.04(m,1H)，6.98(d,J=6.0Hz,2H),6.95(t,J=8.6Hz,1H),2.99(t，J=7.6Hz,2H),2.71(t，J=7.6Hz,2H),2.29(s，3H)，2.22(d,J=1.6Hz，3H)質i普,m/e:415(JVT)，105(基峰)實施例1193-(2-氟-5-曱基苯基)-5-「〖3-曱基苯基)丙?；被鵯-4-(4-吡咬基)異噁唑iH隱NMR(CDCl3)5:8.39(d，J=6.1Hz,2H)，7.99(bs，1H),7.28(dd,J=2.1Hz,6.8Hz,1H),7.23~7.20(m，IH)，7.11~7.06(m，4H),6.91(d，J=9.3Hz，IH)，6.87(d,J=6.1Hz,2H)，2.97(t,J=7.4Hz，2H)，2.74(t,J=7.4Hz,2H),2.33(s,3H),2.31(s,3H)質譜，m/e:415(M"")，105(基峰)實施例1203-(3-氟-4-曱基苯基V5-(苯乙酰基氨基V4-(4-吡咬基)異螺唑a)5-氨基-3-(3-氟-4-曱基苯基V4-(4-吡咬基)異噁唑iH畫NMR(CDCl3)5:8.51(dd,J=1.5Hz,4.6Hz,2H),7.16(t,J=7.7Hz，1H):7.09(dd,J=1.9Hz,10.4Hz,1H),7.067.04(m,3H)，4.96(bs，2H),2.28(s、3H)質譜,m/e:269(]VT)，63(基峰)b)3-(3-氟-4-曱基苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡p紐)異噁唑!H-NMR(CDCl3)5:8.46(dd，J=1.7Hz,4.6Hz,2H)，7.71(bs,1H):7.4(K7.33(m,3H)，7.267.24(m,2H)，7.13(t,J=7.7Hz,1H)，7.04(dd,J=1.9Hz，10Hz，1H),6.98(dd，J=1.9Hz,8.1Hz，1H),6.89(dd，J=1.7Hz:4.6Hz,2H)，3.75(s,2H),2.27(d,J=1.9Hz,3H)質語，m/e:387(M^，91(基峰)實施例1215-r(2-氯苯基)乙酰基氨基1-3-(3-氟-4-甲基苯基V4-(4-吡咬基)異鵬唑丄H-NMR(DMSO-d6)S:ll.l(bs，1H)，8.53(dd,J=1.5Hz,4.6Hz，2H):7.44~7.42(m，1H),7.38~7.34(m,2H)，7.32~7.28(m,2H),7.17(dd，J=1.5Hz，4.6Hz,2H)，7.15(dd,J=1.5Hz,8.8Hz,1H),7.08(dd,J=1.9Hz:8.0Hz，1H),3.86(s,2H),2.26(d,J=1.5Hz,3H)質譜，m/e:421(]VT)，125(基峰)實施例1223-(3-氟-4-曱基苯基V5-(3-苯丙酰基氨基V4-(4-吡啶基)異噁唑^畫NMR(CDCl3)S:8.46(dd，J=1.7Hz,4.6Hz,2H)，7.96(bs，1H)，7.31~7.27(m,2H),7.24~7.17(m，3H),7.14(t,J=8.0Hz,1H),7.04(dd，J=1.5Hz,10Hz,1H)，6.98(dd，J=1.5Hz,7.7Hz，1H),6.96(dd，J=1.7Hz:4.6Hz，2H)，3.00(t,J=7.32Hz,2H)，2.75(t，J=7.32Hz,2H),2.27(d，J=1.5Hz,3H)質譜，m/e:401(M")，91(基峰)實施例1233-"-氟-3-曱基苯基)-5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異噁唑a)5-氨基-3-(4-氟-3-甲基苯基V4-(4-吡p紐)異蝶唑!H-NMR(CDC丄3)S:8.54(dd，J=1.7Hz,4.4Hz，2H),7.34~7.30(m,1H)7.16~7.12(m，1H)，7.05(dd,J=1.7Hz，4.4Hz，2H),6.98(t,J=9.1Hz，1H)4.84(s,2H)，2.24(d,J=1.9Hz,3H)質鐠，m/e:269(M^，63(基峰)b)3-(4-氟-3-曱基苯基V5-f苯乙酰基氨基V4-〖4-吡咬基)異噁唑'H-NMR(CDCl3)S:8.45(dd，J=1.5Hz，4.6Hz,2H),7.60(bs,1H),7.42~7.33(m，3H),7.29~7.22(m，3H),7.087.03(m，1H)，6.94(t,J=9.1Hz，1H),6.89(dd,J=1.5Hz,4.6Hz，2H),3.76(s，2H)，2.22(d,J=1.9Hz，3H)質譜,m/e:387(M+)，91(基峰)實施例1245-r(2-氯苯基)乙?；被?-3-(4-氟-3-曱基苯基V4-(4-吡咬基)異噁唑'H-NMR(CDCl3)S:8.49(dd，J=1.7Hz，4.4Hz,2H),7.63(bs,1H)，7.45~7.42(m,1H),7.35~7.26(m，4H),7.09~7.05(m,1H)，6.98(dd,J=1.7Hz，4.4Hz,2H),6.95(t,J=8.9Hz，1H)，3.87(s，2H),2.22(d,J=1.9Hz,3H)質i普,m/e:421(1Vt)，125(基峰)實施例1253-〖4-氟-3-曱基苯基V5-(3-苯丙?；被鵙4-(4-吡吱基)異嚼唑'H-NMR(CDCl3)S:8.49(d，J=5.8Hz，2H),7.69(s,1H),7.32~7.16(m,5H)，7.09~7.04(m,1H)，6.98~6.94(m，3H)，3.01(t,J=7.4Hz，2H)，2.77(t,J=7.4Hz,2H),2.23(s,3H)質語，m/e:401(M"),91(基峰)實施例1265-f(2-氯苯基)丙?；被?-3-(4-氟-5-曱基苯基V4-(4-吡咬基)異嗯唑!H國NMR(CDCl3)S:8.49(dd，J=1.5Hz，4.4Hz,2H),7.79(bs,1H),7.35~7.32(m,1H),7.28(dd,J=1.7Hz,7.2Hz,1H),7.24~7.17(m，3H),7.08~7.04(m,1H),6.99(dd,J=1.5Hz，4.4Hz,2H)，6,95(t,J=8.9Hz,IH),3.1l(t,J=7.4Hz，2H),2.76(t,J=7.4Hz，2H),2.22(d,J=1.7Hz,3H)質譜,m/e:435(M4)，269(基峰)實施例1275-『(3-氯苯基)丙?；被鵯-3-(4-氟-5-曱基苯基V4-r4-吡p組)異噁唑^-NMR(CDCl3)S:8.52(d，J=5.8Hz,2H)，7,53(bs，1H),7.29~7.27(m,1H),7.21~7.18(m,3H),7.097.05(m,2H)，6.98(d,J=5.8Hz，2H),6.95(m:1H),2.98(t,J=7.4Hz，2H),2.74(t，J=7.4Hz,2H),2.22(d,J=1.7Hz,3H)質譜,m/e:435(]VT),269(基峰)實施例1283-(4-氟-5-曱基苯基)-5-「(2-曱基苯基)丙酰基氨基l-4-(4-吡p紐)異噁唑'H-NMR(CDCl3)5:8.39(d,J=6.2Hz,2H),8,17(bs,1H),7.29(dd,J=2.0Hz,6.6Hz,1H)，7.23~7.21(m,IH),7.14~7.12(m,4H),6.92~6.88(m,3H)，3.00(t,J=7.8Hz，2H)，2.72(t，J=7.8Hz,2H)，2.33(s，3H),2.29(s,3H)質i普，m/e:415(]VT)，105(基峰)實施例1293-f4-氟-5-曱基苯基)-5-「(3-甲基苯基)丙?；被鵯-4-(4-吡p^B0異噁唑'H-NMR(CDCl3)5:8.48(dd,J=1.3Hz,4.7Hz,2H),7.66(bs,1H),7.27(dd，J=1.7Hz,7.2Hz，1H),7.11~7.04(m，5H)，6.97~6.92(m,3H)，2.96(t,J=7.4Hz,2H)，2.72(t,J=7.4Hz，2H),2.32(s，3H),2.22(d,J=1.7Hz,3H)質譜，m/e:415(lyT),105(基峰)實施例1303一〖4_氣_3一曱基苯基)-5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異噁唑a)5-氨基-3-(4-氯-3-曱基苯基V4-(4-吡P紐)異噁唑iH-NMR(CDCl3)5:8,53(dd,J=1.5Hz，4.6Hz,2H),7.35(d,J=1.9Hz，1H),7.31(d，J=8.1Hz，1H),7.10(dd，J=2.3Hz,8.5Hz,1H),7.05(dd,J=1.5Hz,4.6Hz,2H),4.87(bs,2H),2.34(s，3H)質譜，m/e:285(]VT),63(基峰)b)3-(4-氯-3-曱基苯基V5-(苯乙?；被?-4-(4-吡咬基)異嚼唑!H曙NMR(CDCl3)S:8.48(dd,J=1.5Hz，4.2Hz，2H),7.55(bs,1H)，7.42~7.25(m，7H),7.02(dd,J=1.9Hz,8.1Hz,1H),6.89(dd，J=1.5Hz,4.2Hz,2H)，3.76(s,2H),2.32(s,3H)質譜，m/e:403(]VT),91(基峰)實施例1313-(4-氯-3-曱基苯基V5-f(2-氯苯基)乙?；被鵯-4-(4-吡p絲)異噁唑^畫NMR(CDCl3)5:8.50(dd，J=1.5Hz,4.4Hz,2H),7.69(bs，1H)，7.46~7.41(m，1H),7,357.26(m，5H),7.03(dd，J=1.9Hz，8.5Hz,1H)，6.98(dd，J=1.5Hz,4.4Hz,2H),3.87(s，2H),2.30(s,3H)質鐠,m/e:437(M+),125(基峰)實施例1323-(4-氯-3-曱基苯基V5-(3-苯丙?；被鵙4-(4-吡p^)異嗯唑!H-NMR(CDCl3)S:8.48(dd，J=1.6Hz,4.5Hz,2H),7.78(bs，1H),7.32~7.16(m，7H),7.02(dd,J=2.1Hz,8.3Hz，1H),6.95(dd,J=1.6Hz，4.5Hz,2H),3.01(t，J=7.3Hz，2H)，2.75(t，J=7.3Hz,2H),2.34(s,3H)質i普，m/e:417(M""),91(基峰)實施例1333-(4-甲氧基-3-曱基苯基V5-(苯乙酰基氨基V4-(4-吡啶基)異螺唑a)5-氨基-3-(4-曱氣基-3-甲基苯基V4-(4-吡咬基)異噁唑!H-NMR(CDCl3)S:8.52(dd，J=1.7Hz，4.6Hz,2H),7.25(m,1H),7.15(dd,J=2.3Hz，8.5Hz,1H)，7.07(dd,J=1.7Hz,4.6Hz，2H),6.77(d,J=8.5Hz,1H),4.81(bs，2H)，3.83(s，3H)，2.17(s，3H)質i普，m/e:281(M+),148(基峰)b)3-(4-曱氧基-3-曱基苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡啶基)異噁唑^-NMR(CDCl3)S:8.46(dd,J=1.6Hz,4.5Hz，2H)，7.57(bs，1H)，7.41~7.32(m,3H),7.28~7.23(m,2H)，7.22~7.19(m，1H),7.06(dd,J-1.9Hz,8.1Hz，1H),6.91(dd,J=1.6Hz,4.5Hz，2H)，6.73(d,J=8.5Hz,1H)，3.82(s，3H),3.75(s，2H),2.14(s，3H)質譜，m/e:399(]VT),91(基峰)實施例1345-r(2-氯苯基)乙酰基氨基1-3-(4-曱氣基-3-甲基苯基V4-(4-吡啶基)異嗨唾!H-N魔(CDCl3)S:8.48(dd,J=1.5Hz,4.4Hz,2H),7.65(bs，1H)，7.45~7.41(m,1H),7.347.27(m，3H)，7.23~7.21(m,IH),7.08(dd,J=2.3Hz,8.7Hz,1H)，7.01(dd,J=1.5Hz,4.4Hz,2H),6.74(d，J=8.7Hz,IH),3.87(s，2H),3.82(s,3H)，2.15(s,3H)質i普,m/e:433(]VT),125(基峰)實施例1353-(4-曱氣基-3-曱基苯基V5-〖3-苯丙?；被鵙4-(4-吡咬基)異嗨唑!H-NMR(CDCl3)S:8.46(d，J=5.9Hz,2H)，7.74(bs,1H)，7.30~7.17(m,6H)，7.06(dd，J=1.9Hz,8.4Hz,1H)，6.97(d，J=5.9Hz，2H)，6.73(d，J=8.4Hz，1H),3.82(s,3H),3.00(t,J=7.3Hz，2H),2.73(t，J=7.3Hz，2H),2.14(s,3H)質譜，m/e:413(lyT),91(基峰)實施例1363-(2,3-二甲基苯基V5-(苯乙?；被?-4-(4-吡*基)異噁唑a)5-氨基-3-(Z3-二曱基苯基V4-(4-吡。紐)異噁唑'H隱NMR(CDCl3)5:8.40(dd，J=1.7Hz,4.4Hz,2H)，7.24~7.22(m,1H)，7.167.13(m，2H)，6.88(dd,J=1.7Hz,4.4Hz,2H),4.98(bs，2H),2.26(s,3H)，1.99(s,3H)質譜，m/e:265(lyT),77(基峰)b)3-(2、3-二曱基苯基V5-(笨乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異嚼唑!H隱NMR(CDCl3)S:8.34(dd,J=1.5Hz，4.4Hz,2H),7.62(bs,1H)，7.437.30(m,5H)，7.22(d,J=7.3Hz，1H),7.12(t,J=7.3Hz,1H),7.06(d，J=6.9Hz,1H),6.70(dd,J=1.5Hz，4.4Hz,2H),3.80(s,2H)，2.23(s,3H),1.89(s,3H)質謙,m/e:383(M+),91(基峰)實施例1375-r(2-氯苯基)乙?；被鵯-3"2,3-二曱基苯基V4-(4-吡啶基)異噁唑'H-NMR(CDCl3)S:8.35(dd，J=1.5Hz,4.6Hz,2H)，8.01(bs,1H)，7.46~7.43(m,1H),7.377.35(m，1H),7.33~7.29(m，2H),7.23(d,J=7.5Hz，1H),7.12(t,J=7,5Hz,1H),7.07(d，J=6.5Hz,1H)，6.81(dd,J=1.5Hz,4.6Hz，2H)，3.91(s，2H),2.23(s,3H),1.90(s，3H)質語,m/e:417(IVT),125(基峰)實施例1383-a3-二曱基苯基)-5-(3-苯丙酰基MV4-(4-吡咬基)異噁唑iH-NMR(CDCl3)5:8.34(d,J=5.9Hz，2H),8.00(bs,1H)，7.31~7.19(m，6H)，7.12(t，J=7.3Hz,1H),7.06(d，J=6.9Hz,1H)，6.78(d，J=5.9Hz，2H)，3.02(t,J=7.3Hz,2H),2.79(t,J=7.3Hz，2H),2.23(s，3H),1.91(s,3H)質譜，m/e:397(1Vf),91(基峰)實施例1395-「(2-氯苯基)丙?；被鵯-3-a3-二甲基苯基V4-(4-吡p紐)異噁唑iH-NMR(CDCl3)5:8.35(dd,J=1.5Hz，4.6Hz,2H)，8.19(bs,1H)，7.35~7.31(m，1H),7.27~7.09(m,6H)，6.82(dd，J=1.5Hz，4.6Hz,2H)，3.12(t,J=7.6Hz，2H),2.80(t,J=7.6Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.91(s，3H)質語,m/e:431(]VT"),265(基峰)實施例1405-r(3-氯苯基〗丙酰基氨基l-3-(2,3-二曱基苯基)-4-"-吡咬基)異噁唑!H隱雨R(CDCl3)5:8.37(d,J=6.0Hz,2H),7.92(bs,1H),7,227.20(m:4H)，7.13(t,J=7.4Hz，1H),7.10~7.06(m,2H)，6.81(d,J=6.0Hz,2H)，3.00(t,J=7.4Hz，2H),2.78(t，J=7.4Hz，2H),2.24(s,3H)，1.92(s,3H)質譜,m/e:431(]VT),265(基峰)實施例1413-(2,4-二曱基苯基V5-IY2-甲基苯基)丙?；被鵯-4-(4-吡啶基)異嘰唑!H隱NMR(CDCl3)5:8.37(d,J=6.0Hz,2H)，7.82(bs,1H)，7.24(d，J=8.6Hz,2H),7.15~7.07(m,5H)，6.81(d,J=6.0Hz,2H),3.02(t，J=7.6Hz:2H),2.75(t,J=7.6Hz,2H),2.30(s,3H),2.24(s，3H),1.92(s,3H)質譜,m/e:411(M^，105(基峰)實施例1423-(2,4-二甲基苯基)-5-「(3-曱基苯基)丙酰基氨基l-4-"-吡咬基)異蝶唑^-NMR(CDCl3)5:8.35(dd，J=1.7Hz,4.6Hz,2H),7.84(bs,1H),7.23(d:J=9.7Hz,1H),7.15~7.06(m，6H),6.78(dd,J=1.7Hz，4.6Hz,2H)，2.98(t:J=7.2Hz,2H)，2.76(t,J=7.2Hz,2H)，2.32(s，3H),2.23(s,3H),1.91(s:3H)質語,m/e:411(IVO,105(基峰)實施例1433-(2,5-二曱基苯基V5"苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異噁唑a)5-氨基-3-(2,5-二曱基苯基)-4-(4-吡p^O異噁唑!H-NMR(CDCl3)S:8.42(dd,J=1.7Hz,4.4Hz，2H),7.18~7.08(m,3H):6.90(dd，J=1.7Hz,4.4Hz,2H),4.93(bs，2H),2.31(s，3H)，2.01(s,3H)質語，m/e:266(M+),77(基峰)b)3-a5-二曱基苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡啶基)異噁唑!H-NMR(CDCl3)S:8.35(dd,J=1.7Hz，4.6Hz，2H)，7.68(bs,1H),7.43~7.37(m,3H)，7.31~7.30(m，2H),7.14(d,J=8.0Hz,1H)，7.087.04(m,2H),6.71(dd,J=1.7Hz,4.6Hz,2H),3.80(s,2H),2.28(s,3H)，1.92(s，3H)質譜，m/e:383(]VT),91(基峰)實施例1445-r(2-氯苯基)乙?；被鵯-3-a5-二曱基苯基V4-(4-吡咬基)異噁唑!H-NMR(CDCl3)S:8.38(d,J=5.9Hz,2H),7.66(bs,1H),7.48~7.45(m:1H),7.39~7.36(m，1H),7.33~7.31(m，2H),7'15(d，J=8.1Hz，1H):7.087.06(m,2H),6.83(d,J=5.9Hz，2H)，3.80(s,2H),2.28(s,3H),1.92(s:3H)質譜，m/e:417(VT),125(基峰)實施例1453-(2,5-二曱基苯基V5-(3-苯丙?；被鵙4-(4-吡啶基)異噁唑!H-麗R(CDCl3)5:8.35(dd,J=1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.97(bs,1H):7.32~7.28(m,2H),7.24~7.19(m,3H)，7.15(d，J=7.7Hz，1H)，7.097.05(m,2H)，6.79(dd,J=1.5Hz,4.6Hz,2H),3.02(t，J=7.3Hz,2H),2.78(t,J=7.3Hz,2H)，2.29(s,3H),1.94(s,3H)質語，m/e:397(Nf)，91(基峰)實施例1463-(3,4-二曱基苯基V5-(苯乙?；被鵙4-r4-吡咬基)異噁唑a)5-氨基-3-(3,4-二甲基苯基V4"4-吡咬基)異噁唑^-NMR(CDCl3)5:8.52(dd,J=1.5Hz,4.5Hz,2H)，7.18~7.03(m,5H),4.83(bs，2H)，2.28(s，3H),2.23(s，3H)質i普,m/e:265(M+)，77(基峰)b)3-(3,4-二甲基苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異Hi唑!H畫NMR(CDCl3)5:8.46(dd,J=1.5Hz,4.6Hz,2H),7.51(bs,1H),7.40~7.20(m，6H),7.07(d,J=7.7Hz，1H),6.98(dd，J=1.5Hz,7.7Hz,1H)，6.90(dd,J=1.5Hz,4.6Hz,2H),3.76(s,2H)，2.26(s，3H),2.20(s，3H)質i普,m/e:383(]VT),91(基峰)實施例1475-「2-(2-氟苯基)乙?；被?-3-(3,4-二曱基苯基)-4-(4-吡吱基)異噁唑!H畫NMR(CDCl3)5:8.48(dd，J=1.5Hz,4.6Hz，2H),7.65(bs，1H),7.37~7.26(m,3H),7.21(m，1H),7.187.07(m,3H),6.98(dd，J=1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.77(s，2H),2.26(s,3H),2.21(s,3H)質譜，m/e:401(M^，109(基峰)實施例1485-「2-(2-氯苯基)乙?；被鵯-3-(3,4-二曱基苯基V4-(4-吡p紐)異噁唑!H-NMR(CDCl3)5:8.48(d,J=6.2Hz，2H),7.45~7.43(m,1H)，7.357.29(m,4H)，7.21(bs,1H)，7.07(d,J=8.1Hz,1H),7.016.99(m，3H)3.87(s,2H)，2.26(s,3H),2.21(s,3H)質i普，m/e:417(M+),125(基峰)實施例1495-「2-(2-氯-4-氟苯基)乙?；被?-3-(3.4-二甲基苯基)-4-(4-吡咬基)異噁唑^-NMR(DMS0-d6)S:11.05(bs，1H),8.53(dd，J=1.5Hz,4.4Hz,2H),7.46~7.41(m，2H),7.22~7.15(m,5H),7.01(dd，J=1.5Hz，7.7Hz,1H),3.86(s，2H),2.25(s,3H)，2.20(s,3H)質譜，m/e:435(M+)，143(基峰)實施例1503-(3,4-二甲基苯基V5-(3-苯丙?；被鵙4-(4-吡咬基)異噁唑^-NMR(CDCl3)5:8.49(dd，J=1.5Hz,4.6Hz,2H)，7.58(bs,1H),7.31~7.17(m,6H),7.08~7.06(m,1H),7.00(d，J=1.5Hz，1H),6.98(dd,J=1.5Hz，4.6Hz，2H),3.00(t,J=7.3Hz，2H)，2.75(t,J=7.3Hz,2H)，2.26(s,3H),2.20(s,3H)質語，m/e:397(M^，91(基峰)實施例1513-(3,5-二曱基苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡。定基)異嗨唑a)5-氨基-3-(3，5-二曱基苯基V4-(4-吡卩定基)異噁唑iH畫NMR(CDCl3)S:8.51(dd，J=1.5Hz,4.6Hz,2H),7.06~7.04(m，3H),7.01(s,2H),4.84(bs,2H)，2,26(s，6H)質譜，m/e:265(]VT),77(基峰)b)3-a5-二曱基苯基V5-(苯乙酰基MV4-(4-吡。定基)異嚼唑iH-畫R(CDCl3)S:8.45(dd,J=1.7Hz,4.6Hz,2H),7.55(bs,1H)，7.417.26(m,5H)，7.04(s,1H),6.94(s,2H)，6.89(dd，J=1.7Hz,4.6Hz，2H),3.75(s,2H),2.23(s，6H)質譜，m/e:383(M^，91(基峰)實施例1525-IY2-氯苯基)乙酰基氨基l-3-a5-二曱基苯基V4-(4-吡咬基)異噁唑化NMR(CDCl3)S:8.47(dd,J=1.5Hz,4.2Hz,2H)，7.63(bs,1H),7,447.42(m,1H),7.33~7.28(m,3H),7.04(s,1H),6.98(dd,J=1.5Hz,4.2Hz,2H),6.94(s,2H)，3.87(s，2H),2.23(s,6H)質i普,m/e:417(M^，125(基峰)實施例1533-(3,5-二曱基苯基V5-(3-笨丙酰基氨基V4-(4-吡啶基)異噁唑H-NMR(CDCl3)5:8.46(dd，J=1.1Hz,4.6Hz,2H),7.69(bs,1H):7.31~7.17(m,5H),7.04(s,1H)，6,966.95(m,4H),3.00(t,J=7.3Hz，2H):2.75(t,J=7.3Hz，2H)，2.23(s，6H)質i普，m/e:397(M"")，91(基峰)實施例1545-r(2-氯苯基)乙酰基氨基l-3-(2,6-二甲基苯基V4-(4-吡咬基)異嚼唑a)5-氨基-3-(Z6-二曱基苯基V4-"-吡p^)異鵬唑'H-畫R(DMS0-d6)S:8.28(dd,J=1.9Hz，4.6Hz,2H),7.44(bs,2H):7.28(t,J=7.9Hz,1H)，7.14(d,J=7.9Hz，2H),6.85(dd,J=1.9Hz，4.6Hz:2H)，2.03(s,6H)質i普，m/e:265(M+),77(基峰)b)5-「(2-氯苯基)乙?；被?-3-(2,6-二曱基苯基)-4-(4-吡咬基)異嚼唑'H-NMR(DMS0-d6)S:11.30(bs，1H),8.39(dd，J=1.7Hz,4.4Hz,2H):7.46~7.40(m，2H),7.337.29(m,3H),7.16(d,J=7.3Hz,2H),6.99(dd,J=1.7Hz,4.4Hz,2H),3.94(s,2H),2.00(s,6H)質i普，m/e:417(M^，125(基峰)實施例1555-(苯乙酰基氨基V4-(4-吡咬基V3-(3-三氟甲基苯基)異噁唑a)5-氨基-4-(4-吡咬基V3-(3-三氟曱基苯基)異嗨唑'H畫NMR(CDCl3)S:8.57(dd,J=1.5Hz,4.6Hz，2H),7.79(s，1H),7.70(d,J=7.7Hz,1H),7.56(d，J=7.7Hz，1H),7.50(t,J=7.7Hz，1H),7.06(dd,J=1.5Hz,4.6Hz,2H),4.93(bs，2H)質譜，m/e:305(Ivf),173(基峰)b)5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡"^&V3-(3-三氟曱基苯基)異噁唑'H-NMR(CDC13)S:8.50(dd,J=1.6Hz,4.5Hz，2H),7.73~7.63(m,3H),7.49~7.46(m，2H),7.41~7.37(m，3H)，7.29~7.27(m，1H),6.卯(dd,J=1.6Hz,4.5Hz，2H)，3.77(s,2H)質譜，m/e:423(M+),91(基峰)實施例1565-r(2-氯苯基)乙?；被鵯-4-(4-吡啶基V3-(3-三氟甲基苯基)異噁唑^國NMR(DMSO-d6)S:11.17(bs,1H),8.52(dd，J=1.6Hz,4.5Hz,2H),7.887.84(m，1H),7.7卜7.64(m,3H),7.45~7.40(m,1H)，7.38~7.34(m，1H)，7.317.26(m，2H)，7，17(dd,J=1.6Hz，4.5Hz,2H),3.87(s,2H)質譜，m/e:457(1VT)，125(基峰)實施例15754(7-氯苯基)乙酰基氨基1-3-(2-氟-3-三氟曱泉苯基V4-(4-吡啶基)異噁a)5-氨基-3-〖2-氟-3-三氟曱基苯基V4-(4-吡咬基)異噁唑'H國NMR(CDCl3)5:8.50(dd,J=1.5Hz，4.4Hz，2H),7.71(m，2H),7,33(t,J=7.7Hz,1H),6.97(dd，J=1.5Hz,4.4Hz,2H),4.98(bs,2H)質語,m/e:323(N^),63(基峰)b)5-「〖2-氯苯基)乙酰基氨基l-3-(2-氟-3-三氟曱基苯基V4-(4-吡啶基)異嚼唑^畫NMR(DMSO-d6)5:11.31(bs,1H),8.48(dd,J=1.5Hz,4.2Hz，2H),7.98(t,J=6.9Hz,1H),7.91(t，J=7.7Hz,1H),7.58(t,J=7.7Hz，1H),7.46~7.38(m，2H),7.33~7.28(m,2H)，7.10(dd，J=1.5Hz,4.2Hz,2H),3.92(s，2H)質譜,m/e:475(1VO，125(基峰)實施例1583-(2-氟-4-三氟甲基苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異噁唑a)5-氨基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基V4-(4-吡p紐)異噁唑iH畫NMR(CDCl3)5:8.48(dd,J=1,5Hz，4.6Hz,2H),7.64(t,J=7.3Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,IH),7.34(d,J=9.6Hz,IH),6.97(dd,J=1.5Hz,4.6Hz,2H)，5,13(bs,2H)質譜，m/e:323(M+)，63(基峰)b)3-(2-氟-4-三氟曱基苯基V5-(苯乙酰基氨基V4-(4-吡咬基)異噁唑^-NMR(CDCl3)5:8.45(dd,J=1.5Hz,4.2Hz,2H),7.63(t，J=7.3Hz,1H):7.54(bs，IH),7.51(d，J=9,25Hz,IH),7.39~7.38(m,3H),7.32~7.27(m，3H),6.79(dd，J=1.5Hz,4.2Hz,2H)，3.78(s,2H)質語，m/e:441(M""),91(基峰)實施例1595-IY2-氯苯基)乙?；被鵯-3-(2-氟-4-三氟曱基苯基V4-(4-吡啶基)異噁峻^-NMR(DMSO-d6)5:11.29(bs，1H),8.49(dd,J=1.9Hz,4.6Hz,2H)，7.85~7.82(m,2H)，7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.46~7.38(m,2H),7.33~7.30(m,2H),7.12(dd，J=1.9Hz,4.6Hz,2H)，3.91(s，2H)質譜，m/e:475(N^)，125(基峰)實施例1603-(2-氟-5-三氟曱基苯基V5"苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異嚼唑a)5-氨基-3-(2-氟-5-三氟曱基苯基V4-(4-吡咬基)異噁唑^-NMR(CDCl3)S:8.51(dd,J=1.5Hz,4.6Hz,2H),7.85(dd,J=2.3Hz,6.1Hz,1H),7.757.71(m,1H),7.18(t,J=8.8Hz,1H)，6.98(dd，J=1.5Hz,4.6Hz,2H),4.97(bs,2H)質譜,m/e:323(]VT),63(基峰)b)3-(2-氟-5-三氟曱基苯基V5"苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異噁唑H-NMR(CDCl3)S:8.45(dd，J=1.7Hz,4.6Hz,2H),7.83(dd,J=2.3Hz,6，lHz，1H)，7.757.71(m，1H)，7.53(bs,1H),7,43~7.23(m,5H)，7.15(t，J=9.3Hz,1H)，6.80(dd，J=1.7Hz,4.6Hz，2H)，3.78(s，2H)質語，m/e:441(]VT),91(基峰)實施例1615-r(2-氯苯基)乙?；被鵯-3-(2-氟-5-三氟曱基苯基V4-(4-吡啶基)異Hl'H畫NMR(CDCl3)S:8.45(dd,J=1.5Hz，4.6Hz，2H),7.83(dd,J=2.3Hz,5.8Hz,2H)，7.75~7.71(m，1H)，7.46~7.44(m，1H),7.367.28(m,3H),7.15(t，J=8.8Hz,1H)，6.卯(dd,J=1.5Hz,4.6Hz,2H),3.89(s,2H)質譜，m/e:475(1VT)，125(基峰)實施例1623-(2-氟-5-三氟甲基苯基V5-(3-苯丙?；被鵙4-(4-吡咬基)異瞎唑'H畫NMR(CDCl3)S:8.40(dd，J=1.6Hz,4.4Hz,2H)，8.19(bs，1H),7.82(dd,J=2.3Hz，6.1Hz，1H),7.75~7.71(m,1H),7.327.13(m,6H),6.86(dd，J=1.6Hz，4.4Hz，2H),3.01(t，J=7.3Hz，2H),2.77(t,J=7.3Hz，2H)質譜，m/e:455(M+)，91(基峰)實施例1633-(3-氟-5-三氟甲基苯基V5"苯乙酰基氨基V4-(4-吡咬基)異鵬唑a)5-氨基-3-〖3-氟-5-三氟甲基苯基V4-(4-吡。紐)異嗯唑iH-NMR(CDCl3)S:8.53(dd，J=1.5Hz,4.4Hz，2H),7.52(s,1H)，7.38(d:J=8,0Hz,1H)，7.29(d,J=8,8Hz，1H),7.04(dd，J=1.5Hz，4.4Hz，2H),5.15(bs,2H)質譜，m/e:323(M""),63(基峰)b)3-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡啶基)異噁唑^-NMR(CDCl3)S:8.51(m,2H),7.71(bs,1H),7.47(s,1H)，7.41~7.37(m,4H),7.26~7.23(m,3H),6.90(dd，J=1,5Hz，4.2Hz，2H)，3.75(s,2H)質語，m/e:441(1VT)，91(基峰)實施例1645-IY2-氯苯基)乙?；被鵯-3-(3-氟-5-三氟曱基苯基V4-(4-吡啶基)異噁峻tH-NMR(CDCl3)S:8.52(d,J=5.7Hz,2H)，7.83(bs,1H),7.48(s,1H),7.44~7.42(m，1H)，7.38(d，J=8.0Hz，IH),7.34~7.28(m，3H),7.25(d,J=5.4Hz，IH)，6.99(d,J=5.7Hz，2H)，3.87(s，2H)質譜，m/e:475(M4),125(基峰)實施例1653-(3-氟-5-三氟曱基苯基V5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡咬基)異蝶唑H畫NMR(CDCl3)5:8.49(dd，J=1.7Hz，4.5Hz,2H),7.98(bs,1H),7.46(s，1H),7.38(d，J=8.0Hz，1H),7.31~7.17(m，6H)，6.95(dd,J=1.7Hz,4.5Hz,2H)，3.01(q，J=7.3Hz，2H)，2.76(q，J=7.3Hz，2H)質譜，m/e:455(M+),91(基峰)實施例1663-(4-氟-3-三氟曱基苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異噁唑a)5-氨基-3-(4-氟-3-三氟曱基苯基V4-(4-吡咬基)異嚼、唑化NMR(CDCl3)5:8.57(dd，J=1.5Hz,4.2Hz,2H),7.79(dd,J=2.1Hz,6.7Hz,1H),7.567.51(m,1H),7.19(t，J=9.2Hz，1H),7.05(dd，J=1.5Hz,4.2Hz,2H),4.92(bs,2H)質i普，m/e:323(W,基峰)b)3-"-氟-3-三氟甲基苯基V5-〖苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異噁唑!H-NMR(CDCl3)5:8.52(dd，J=1.7Hz,4.4Hz,2H),7.73(dd，J=2.1Hz,6.7Hz,1H)，7.54(bs，1H),7.497.44(m,1H),7.43~7.36(m,3H),7.28~7.24(m，2H),7.17(t，J=9.2Hz，1H),6.90(dd，J=1.7Hz,4.4Hz,2H),3.76(s,2H)質譜,m/e:441(1VT)，91(基峰)實施例1675-r(2-氯苯基)乙?；被鵯-3-(4-氟-3-三氟曱基笨基)-4-(4-吡啶基)異噁峻iH-NMR(CDCl3)5:8.53(dd,J=1.7Hz,4.4Hz,2H)，7.74(dd，J=2.1Hz,6.7Hz,1H),7.69(bs，1H),7.51~7.42(m,2H),7.357.28(m，3H),7.17(t，J=9.2Hz，1H),6.99(dd,J=1.7Hz，4.4Hz,2H),3.87(s,2H)質譜,m/e:475(IVT),125(基峰)實施例1683-(3-氟-5-三氟曱基苯基V5-G-苯丙?；被鵙4-(4-吡啶基)異噁唑^-NMR(CDCl3)S:8.52(dd,J=1.6Hz,4.5Hz,2H),7.76~7.71(m,2H),7.50~7.44(m,1H),7.32~7.27(m，2H),7.25~7.16(m,3H),6,96(dd，J=1.6Hz，4.5Hz,2H)，3.01(t,J=7.3Hz,2H),2.75(t，J=7.3Hz,2H)質譜，m/e:455(JVO，91(基峰)實施例1693-(4-氯-3-三氟苯基V5-(苯乙酰基氨基V4-〖4-吡p紐)異噁唑a)5-氨基-3-(4-氯-3-三氟苯基)-4-(4-吡咬基)異噁唑H-NMR(CDCl3)S:8.58(dd，J=1.5Hz,4.5Hz，2H)，7.85(m,1H),7.47(m,2H)，7,05(dd,J=1.5Hz,4.5Hz,2H),4.90(bs，2H)質譜,m/e:339(M+)，63(基峰)b)3-(4-氯-3-三氟苯基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異蝶唑'H畫NMR(CDCl3)5:8.53(dd，J=1.5Hz，4.4Hz,2H),7.80(d，J=1.9Hz,1H),7.51(bs，1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H)，7.40~7.35(m,4H)，7.277.24(m:2H),6.90(dd，J=1.5Hz,4.4Hz,2H),3.76(s,2H)質譜,m/e:457(M+)，91(基峰)實施例1703-(4-氯-3-三氟苯基〗-5-「2-(2-氯苯基)乙酰基氨基l-4-(4-吡哽基)異噁唑'H畫NMR(CDCl3)S:8.54(dd,J=1.5Hz，4.6Hz,2H)，7.81(d，J=1.9Hz，1H),7.60(bs，1H)，7.497.39(m,3H),7.35~7.29(m,3H),6.99(dd,J=1.5Hz,4.6Hz,2H),3.87(s,2H)質語，m/e:491(M+)，125(基峰)實施例1713-(4-氯-3-三氟苯基)-5-(3-苯丙?；被鵙4-(4-吡咬基)異噁唑H畫NMR(CDC13)S:8.53(dd，J=1.5Hz,4.2Hz,2H),7.80(d,J=1.9Hz,1H)，7,75(bs,1H),7.487.37(m,2H),7.32~7.17(m,5H)，6.96(dd，J=1.5Hz，4.2Hz,2H),3.00(t,J=7.3Hz,2H),2.75(t,J=7.3Hz,2H)質語，m/e:471(Nf)，91(基峰)實施例1723-〖4-聯(lián)苯V5-(笨乙?；被?-4-(4-吡咬基)異蝶唑a)5-氨基-3-(4-聯(lián)苯V4-(4-吡咬基)異噁唑'H-NMR(CDCl3)5:8.56(dd，J=1.5Hz,4.4Hz,2H),7.63~7.58(m,4H),7.52~7.42(m，4H)，7.397.33(m，1H)，7.11(dd,J=1.5Hz,4.4Hz,2H)，4.82(bs,2H)質譜，m/e:313(M+)，152(基峰)b)3-(4-聯(lián)苯V5-(苯乙?；被鵙4一4-吡咬基)異鵬、唑^-NMR(CDCl3)S:8.48(dd,J=1.7Hz，4.6Hz，2H)，7.61(bs,1H),7.58~7.56(m,4H),7,45~7.34(m,9H),7.28~7.25(m，1H),6.94(dd,J=1.7Hz，4.6Hz，2H)，3.77(s,2H)質傳，m/e:431(M+)，91(基峰)實施例1735-IY2-氯苯基)乙?；被?l-3-(4-聯(lián)苯V4-(4-吡"絲)異噁唑iH-麗R(CDC丄3)S:8.50(dd，J=1.7Hz,4.6Hz,2H)，7.66(bs,1H)，7.57(d,J=8.1Hz,4H),7.457.41(m，5H)，7.38~7.28(m，4H),7.04(dd，J=1.7Hz,4.6Hz,2H),3.88(s，2H)質譜,m/e:465(]VT),179(基峰)實施例1743-(4-聯(lián)苯V5-(3-苯丙?；被鵙4-"-吡咬基)異鵬唑iH-NMR(DMSO-d6)5:10.84(bs,1H)，8.52(dd，J=1.5Hz,4.2Hz,2H),7.75(d，J=8.5Hz,2H),7.71(d，J=7.3Hz,2H)，7.50~7.44(m，4H),7.39(t,J=7.3Hz，1H)，7.31~7.27(m，2H),7.23~7.20(m,3H)，7.12(dd，J=1.5Hz，4.2Hz，2H),2.87(t,J=7.5Hz,2H)，2.68(t,J=7.5Hz，2H)質i普，m/e:445(]Vf),91(基峰)實施例1753-(l-萘基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡p組)異嘰唑a)5-氨基-3-n-萘基V4-(4-吡啶基)異嚼唑!H-NMR(CDCl3)S:8.30(dd，J=1.5Hz,4.6Hz，2H)，7.977.92(m，1H):7.87(d,J=7.7Hz，1H)，7.83(d，J=8.5Hz,1H),7.51~7.44(m,3H):7.39~7.35(m，1H)，6.83(dd，J=1.5Hz,4.6Hz，2H)，5.02(bs，2H)質語，m/e:287(M+,基峰)b)3-0-萘基)-5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡咬基)異噁唑H國NMR(CDCl3)5:8.22(dd,J=1.9Hz，4.6Hz，2H),7.94(d,J=8.1Hz:1H),7.86(d,J=8.1Hz,1H),7.84(bs,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H):7.49~7.29(m，9H),6.65(dd,J=1.9Hz,4.6Hz,2H),3.82(s,2H)質譜,m/e:405(M+)，91(基峰)實施例1765-r(2-氯苯基)乙?；被鵯-3-n-萘基V4-(4-吡咬基)異噁唑'H-NMR(CDC13)5:8.25(dd,J=1.5Hz,4.6Hz，2H),7.94(d，J=8.1Hz，1H),7.86(bs,1H),7.86(d,J=8.1Hz,1H),7.70(d，J=9.2Hz，1H)，7.48~7.30(m，8H),6.77(dd,J=1.5Hz,4.6Hz,2H)，3.94(s，2H)質鐠，m/e:439(]VT)，125(基峰)實施例1773-n-萘基V5-(3-苯丙?；被鵙4-(4-吡p^JO異鵬唑iH-畫R(CDCl3)S:8.23(dd,J=1.5Hz，4.6Hz，2H),8.05(bs,1H),7.92(dJ=8.1Hz,1H)，7.86(d,J=8.1Hz,1H),7.72(d,J=8.1Hz,1H),7.46(t,J=6.9Hz,2H)，7.4卜7.20(m,8H)，6.73(dd，J=1.5Hz,4.6Hz，1H),3.04(t,J=7.3Hz,2H),2.81(t，J=7.3Hz，2H)質譜，m/e:419(M")，91(基峰)實施例1783-(2-萘基V5-(苯乙?；被?-4-(4-吡咬基)異噁唑a)5-氨基-3-(2-萘基V4一4-吡啶基)異噁唑!H-NMR(CDCl3)5:8.52(dd,J=1.6Hz,4.5Hz,2H)，7.97(s，1H)，7.877.76(m，3H),7.56~7.44(m,3H),7.08(dd，J=1.6Hz,4.5Hz,2H),4.87(bs，2H)質語,m/e:2870VT),154(基峰)b)3-f2-萘基V5-(苯乙?；被鵙4-(4-吡啶基)異嘰唑iH畫NMR(CDCl3)5:8.46(dd,J=1.6Hz，4.3Hz，2H)，7.90~7.72(m，4H)，7.63(bs，1H)，7.55~7.46(m，2H),7.43~7.34(m，4H),7.30~7.26(m,2H)，6.92(dd,J=1.6Hz，4.3Hz,2H)，3.78(s,2H)質語，m/e:405(M+),91(基峰)實施例1795-「2-(2-氯苯基)乙?；被鵯-3-(2-萘基V4-(4-吡啶基)異噁唑'H-NMR(CDCl3)5:8.47(dd,J=1.6Hz,4.5Hz,2H),7.90(bs，1H),7.85~7.73(m，4H),7.55~7.27(m,7H)，7.02(dd，J=1.6Hz，4.5Hz,2H),3.89(s,2H)質譜,m/e:439(M")，153(基峰)實施例1803-〖2-萘基V5-(3-苯丙?；被鵙4-〖4-吡咬基)異噁唑'H-NMR(CDCl3)S:8.45(dd,J=1.5Hz,4.6Hz,2H),7.92(bs,1H)，7.88(s,1H),7.81(dd,J=8.2Hz，14.8Hz,2H),7.73(d,J=8.2Hz，1H):7.56~7.46(m,2H)，7.39(dd,J=1.9Hz，8.5Hz,1H)，7.32~7.17(m，4H):6.99(dd,J=1.5Hz,4.6Hz,2H)，3.02(t,J=7.3Hz，2H),2.78(t,J=7,3Hz:2H)質語，m/e:419(1VO，91(基峰)實施例1813-r2-(5-曱基呋喃基YI-5-苯乙?；被?4-(4-吡咬基)異噁唑a)5-氨基-342-(5-甲基呋喃基)l-4-(4-吡啶基)異噁唑'H-NMR(CDCl3)S:8.61(dd,J=4.2Hz,5.8Hz，2H),7.26(dd，J=1.7Hz:4.2Hz,2H)，6.46(d,J=3.5Hz，1H),6.02(dd,J=3.5Hz，4.2Hz,1H):4.82~4.72(bs,2H),2.30(s，3H)質譜,m/e:241(]VO，118(基峰)b)3-「2-(5-甲基呋喃基YI-5-苯乙?；被?4-(4-吡啶基)異嘰唑iH-NMR(CDCl3)S:8.57(dd,J=4.6Hz,6.2Hz，2H),7.41-7.3l(m,4H)，7.247.20(m,2H)，7.10(dd，J=4.6Hz,6.2Hz,2H),6.35(d,J=3.5Hz，1H),6.01~5.98(m,1H),3.72(s，2H),2.28(s,3H)質譜，m/e:359(M"),91(基峰)實施例1825-「2"2-氯苯基)乙?；被?-3-「2-(5-甲基呋喃基)1-4-(4-吡口定基)異鵬唑!H畫NMR(CDCl3)5:8.58(dd,J=4.6Hz,6.2Hz,2H)，7.53~7.50(bs，1H),7.44~7.40(m,1H)，7.33~7.24(m，3H)，7.17(dd，J=4.6Hz,6.2Hz，2H)，6.36(d，J=3.1Hz,1H),6.02~5.98(m,1H),3.83(s,2H),2.28(s，3H)質譜,m/e:393(M+)，125(基峰)實施例1833-r2-(5-甲基呋喃基)l-5-G-苯丙?；被鵙4-(4-吡吱基)異噁唑^-NMR(CDCl3)5:8.58(dd,J=4.4Hz，6.2Hz,2H),7.56~7.50(bs，1H),7.307,19(m,5H),7.15(dd,J=4.4Hz,6.2Hz，2H)，6.34(d,J=3.5Hz，1H),6.01~5.98(m,1H),2.97(t,J=7.4Hz,2H),2.71(t,J=7.4Hz,2H),2.28(s，3H)質鐠，m/e:373(]VT),91(基峰)實施例1843-(4-氟苯基)-4-「4-(2-氟吡。定基)l-5"苯乙?；被?異噁唑a)4-(2-氟吡^先基)乙腈將1.0g2-氟-4-曱基吡啶和2.2g叔丁氧基雙二曱基氨基曱烷的混合物在180。C下攪拌18小時。冷卻反應溶液，之后減壓下餾去叔丁氧基雙二曱基氨基曱烷，得到褐色油狀殘余物。在本殘余物中加入10mL水和2.5g羥胺-O-磺酸，在室溫下攪拌30分鐘。冰冷下加入飽和^暖酸氫鈉水溶液使反應溶液呈堿性，之后用二氯曱烷提取。將二氯曱烷提取液用無水硫酸鎂干燥，之后減壓下餾去溶劑，得到0.93g為淡黃色晶體的標題化合物(收率76%)。!H誦NMR(CDCl3)S:8.26(d，J=5.0Hz,1H)，7.20~7.17(m，1H),6,97~6.95(m,1H)，3.8l(s，2H)質語，m/e:136(M""，基峰)b)5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-「4-(2-氟吡^組)1異噁唑將0.132g乙醇鈉溶解于5mL乙醇中，滴加0.39g2-氟-4-他1^^乙腈的5mLTHF溶液，之后冰冷下攪拌20分鐘。然后，在水冷下滴力口0.50g4-氟-N-羥基-苯曱亞氨酰氯(4-fluorobenzhydroxymoylchloride)的5mL乙S事溶液，之后在室溫下攪拌2小時。將反應溶液在減壓下餾去溶劑后加入水，濾過收集析出的殘余物，水洗后在減壓下進行干燥。所得殘余物用20g硅膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿—氯仿:曱醇=100:1)進行純化，得到0.597g為淡褐色晶體的標題化合物(收率76%)。!H-NMR(DMSO畫d6)S:8.05(d,J=5.4Hz，1H),7.43~7.37(m,4H)，7.30~7.24(m，2H),6.86~6.84(m,1H)，6.78(bs,1H)質譜，m/e:273(M"),123(基峰)c)3-〖4-氟苯基)-4-「4-(2-氟吡p^J01-5-〖苯乙?；被?異噁唑將0.180g咪唑和0.43mLDBU溶解于5mLTHF中，在冰冷攪拌下滴加0.24mL苯乙酰氯，之后在室溫下攪拌10分4t然后，滴加0.120g5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-氟吡咬基)]異螺唑的4mLTHF溶液，之后在室溫下攪拌8小時。將反應溶液在減壓下餾去溶劑，加入水，用二氯曱烷提取。有機層用無水硫酸鎂干燥，之后減壓下餾去溶劑。所得殘余物用20g硅膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿—氯仿:曱醇=50:1)進行純化，之后用醚-己烷進行重結晶，得到0.132g為無色晶體的標題化合物(收率77%)。'H-NMR(CDCl3)5:8.10(d,J=5.4Hz，1H),7.507.24(m,8H),7.107.04(m,2H)，6.89(dt,J=1.5Hz,5.4Hz,1H),6.57(bs,1H)，3.77(s，2H)質譜，m/e:391(]VT),91(基峰)實施例1855-r2-(2-囊、苯基)乙醜基氛基"j-3-〖4-il苯基)畫4-i"4"2-氟p比咬基)l異噁哇進行與實施例184相同的操作，合成標題化合物。^-NMR(CDCl3)S:8.11(d,J=5.4Hz,1H),7.53(bs，1H),7.477.45(m,1H),7.37~7.30(m,5H)，7.097.04(m，2H),6.85(dt,J=1.5Hz,5.4Hz，1H),6.63(bs,lH),3.87(s，2H)質譜,m/e:425(]VO,125(基峰)實施例1864-「4-〖2-溴吡咬基)1-3-(4-氟苯基)-5-(苯乙?；被?異噁唑a)4-(2-溴吡啶基)乙腈將1.5g2-溴-4-曱基吡啶和3.0g叔丁氧基雙二曱基氨基曱烷的混合物在110。C下攪拌15小時。冷卻反應溶液，之后減壓下餾去^又丁氧基雙二曱基氨基曱烷，得到褐色油狀殘余物。在本殘余物中加入20mL水和2.5g羥胺-O-磺酸，在室溫下攪拌l小時。過濾收集反應溶液中析出的晶體，水洗后干燥，得到1.06g為茶褐色晶體的標題化合物(收率620/0)。^-NMR(CDCl3)S:8.40(d,J=5.0Hz，1H)，7.51(dd，J=0.8Hz，1.5Hz，1H),7.27~7.24(m,1H),3.75(s,2H)質譜,m/e:196(W),117(基峰)b)5-氨基-4-「4-(2-溴吡啶基)l-3-(4-氟苯基)異噁唑將0.380g乙醇鈉溶解于5mL乙醇中，滴加1.0g2-溴-4-吡^^羞乙腈的10mLTHF溶液，之后在室溫下攪拌30分鐘。然后，滴加0.881g4-氟-N-羥基-苯曱亞氨酰氯的5mL乙醇溶液，之后在室溫下攪拌5小時。將反應溶液在減壓下餾去溶劑后加入飽和氯化銨水溶液，用二氯曱烷進行提取。將二氯曱烷提取液用無7K硫酸鎂干燥，之后在減壓下餾去溶劑。所得殘余物用50gvf圭膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿—氯仿:曱醇=50:1)進行純化，得到0.77g為紅褐色晶體的標題化合物(收率45%)。'H-NMR(CDCl3)S:8.26(d，J=5.0Hz，1H)，7.41~7.38(m,2H)，7.28(d，J=1.2Hz,1H),7.1卜7.07(m，2H),6.93(dd,J=1.5Kz,5.0Hz,1H),4.91(bs，2H)質語，m/e:335(M"")，123(基峰)c)4-「4-(2-溴吡。定基)1-3-"-氟苯基)-5-(苯乙?；被?異噁唑將0.124g咪唑和0.54mLDBU溶解于3mLTHF中，在水冷攪拌下滴加0.23mL苯乙酰氯，之后在室溫下攪拌10分^K然后，滴加0.200g5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-溴吡口先基)]異噁唑的10mLTHF溶液，之后在室溫下攪拌17小時。將反應溶液在減壓下餾去溶劑，加入水，用二氯曱烷進行提取。有機層經無7K硫酸鎂干燥后在減壓下餾去溶劑。所得殘余物用10g硅膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿—氯仿:曱醇=100:1)進行純化，得到0.260g為淡黃色晶體的標題化合物(收率96%)。H-NMR(CDCl3)S:8.24(d，J=5.0Hz,1H),7,447.26(m,8H)，7.17(bs,1H)，7.10~7.03(m,2H),6.84(dd,J=1.5Hz,5.0Hz,1H)，3.76(s,2H)質i普，m/e:453(M")，91(基峰)實施例1873-(4-氟苯基)-4-「4-(2-曱氣基吡p定基)l-5-(苯乙?；被?異噁唑a)5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-「4-(2-曱氣基吡吱基)1異噁唑將0,100g5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-氟吡啶基)]異嚼唑、3mL曱醇和0.2mL28%的NaOMe曱醇溶液的混合物在氬氣氛下加熱回流4.5小時。反應結束后減壓餾去反應溶液，將殘余物溶解在氯仿中，用飽和氯化銨水溶液清洗。有機層經硫酸鎂干燥后減壓下餾去溶劑。所得殘余物用5g硅膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿曱醇=50:l)進行純化，得到0.162g(97%)標題化合物。^畫NMR(CDCl3)3:8.08(d，J=5.0Hz,1H),7.47~7.41(m,2H),7.117.03(m,2H)，6.57(dd,J=1.5Hz，5.2Hz,1H)，6.54(m,1H),4.78(bs,2H),3,92(s,3H)質譜，m/e:285(1VT,基峰)b)3-(4-氟苯基)-4-「4"2-甲氣基吡咬基)l-5-f苯乙?；被?異鵬唑將0.050g咪唑和0.22mLDBU溶解于5mLTHF中，在冰冷攪拌下滴加O.lOmL苯乙酰氯，之后在室溫下攪拌IO分鐘。然后，滴加0.050g5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-曱氧基吡啶基)]異嚼唑的5mLTHF溶液，之后在室溫下攪拌5小時。將反應溶液在減壓下餾去i^劑，加入水，用乙酸乙酯提取。有機層經無水硫酸鎂干燥后減壓下餾去溶劑。所得殘余物用10g硅膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿—氯仿:曱醇=60:1)進行純化，得到0.132g為無色晶體的標題化合物(收率61%)。^-NMR(CDCl3)S:8.05(d,J=5.4Hz,1H),7.40~7.36(m,5H)，7.30~7.26(m,1H),7.06~7.02(m,2H),6.45(dd,J=1.5Hz,5.2Hz,1H),6.39(bs,1H),4.78(bs,2H),3.93(s,3H),3.77(s,2H)質i普，m/e:403(]VT),91(基峰)實施例1883-"-氟苯基)-4-「4-(2-曱氧基吡咬基)l-5-「2-(2-氯苯基)乙?；被鵯異噁豐進行與實施例187相同的操作，合成標題化合物。iH-NMR(CDCl3)5:8.09~8.05(m,1H),7.45~7.23(m，7H),7.087.02(m,2H)，6.586.52(m,1H),6.47(bs，1H),3.93(s，3H),3.88(s,2H)質i普，m/e:437(M+),125(基峰)實施例1894-「4-(2-氨基吡紐)1-3-(4-氟苯基)-5-(苯乙?；被?異瞎唑a)2-ri-(Z4-二曱基吡p各基)l-4-甲基吡啶在5.00g2-氨基-4-曱基吡啶和5.96g丙酮基丙酮的100mL苯溶液中加入3.20mL乙酸，加熱回流12小時。之后，追力口2.98g丙酉同基丙酮和1.6mL乙酸，再加熱回流9小時。然后，向反應液中加入水-曱醇，在室溫下攪拌l小時。過濾收集析出的晶體，并在減壓下進行干燥，得到6.24g為淺褐色晶體的表題化合物(收率73%)。!H-NMR(CDCl3)5:8.44(d,J=5.1Hz,1H)，7.20~7.00(m,2H),5.87(s,2H):2.42(s，3H),2.11(s,6H)b)2-ri-a5-二曱基吡咯基)i-4-吡咬基乙腈將3.0g2-[l-(2,4-二曱基吡咯基)]-4-甲基吡啶和8.3g叔丁氧基雙二曱基氨基曱烷的混合物在110。C下攪拌4小時。冷卻反應溶液，之后減壓下餾去叔丁氧基雙二曱基氨基曱烷，得到黑褐色油狀殘余物。向本殘余物中加入10mL水和4.6g羥胺-O-磺酸，在室溫下攪拌1小時。在水冷下加入飽和碳酸氬鈉水溶液使反應溶液呈石威性，之后用二氯曱烷提取。二氯曱烷提取液經無水硫酸鎂干燥后減壓下餾去溶劑。所得殘余物用100g硅膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿:曱醇=IO(H)進行純化，得到2.8g為淡黃色晶體的標題化合物(收率82%)。iH-畫R(CDCl3)S:8.62(d，J=5.1Hz，1H)，7.40~7.20(m,2H),5.91(s,2H),3.84(s,2H)，2.13(s,6H)c)5-氨基-3-(4-氟苯基V4-r4-「2-「l-(2,5-二曱基吡咯基YI吡咬基ll異螺唑將0.707g乙醇鈉溶解于10mL乙醇中，滴加1.1g2-[l-(2,5-二曱基吡咯基)]-4-吡咬基乙腈的10mLTHF溶液，之后在室溫下攪拌30分鐘。接著，滴加0.900g4-氟-N-羥基-苯曱亞氨酰氯的10mL乙醇溶液，之后在室溫下攪拌2小時。將反應溶液在減壓下餾去溶劑，之后加入飽和氯化銨水溶液，用二氯曱烷提取。有機層經無水硫酸鎂干燥，并在減壓下餾去溶劑。所得殘余物用50g^5圭膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿:曱醇=50:1)進行純化，得到0.96g為淺茶色晶體的標題化合物(收率53%)。H畫NMR(CDCl3)S:8.55(d,J=5.0Hz,1H),7.44~7.40(m，2H),7.12~7.06(m,3H)，6.89(d，J=1.5Hz,1H)，5.85(s,2H)，4.88(bss，2H),2.01(s,6H)質語,m/e:348(M"",基峰)d)3-(4-氟苯基V4-「4-r2-『l-(2,5-二甲基吡咯基)l吡咬基ll-5-(苯乙?；被?異噁唑在0.080g咪唑和3mLTHF的混合物中加入0.17mLDBU,之后加入0.15mL苯乙酰氯，在室溫下攪拌15分鐘。向反應溶液中加入0.10g5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-[4-[2-[l-(2,5-二曱基吡咯基)]吡啶基]]異嗨唑和0.17mLDBU的5mLTHF溶液，在室溫下攪拌2小時。向反應溶液中加入水，用二氯曱烷提取，并用飽和NaHC03水溶液清洗，之后用飽和食鹽水清洗，再用無水硫酸鎂干燥，減壓下餾去溶劑。所得殘余物用10g硅膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿—氯仿:曱醇=50:1)進行純化，之后用醚清洗，得到0.037g標題化合物的晶體(收率27%)。'H-NMR(CDCl3)S:8.49(dd，J=0.8Hz,5.1Hz，1H),7.397.33(m,6H)，7.237.21(m,2H)，7.077.03(m，2H),6.93(dd,J=1.5Hz,5.1Hz，1H),6.83(bs,1H),5.86(s,2H)，3.74(s,2H)，2.00(s，6H)質譜,m/e:466(]VT),91(基峰)e)4-r4-(2-氨基吡p定基T1-3-(4-氟苯基V5-(苯乙?；被?異噁唑室溫下將0.032g3-(4-氟苯基)-4-[4-[2-[l-(2，5-二曱基吡p各基)]吡啶基]]-5-(苯乙?；被?異噁唑、0.058g鹽酸羥胺、1mL乙醇和1mL水的混合物在室溫下攪拌19小時。將反應溶液冷卻后減壓下餾去溶劑，加入水，用氯仿提取。氯仿提取液經飽和食鹽水清洗后用無水硫酸鎂干燥，減壓下餾去溶劑。所得殘余物用10g硅膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿—氯仿:曱醇=50:1)進行純化，得到0.011g晶體的標題化合物(收率41%)。'H-NMR(CDCl3)S:7.93(d,J=5.4Hz，1H)，7.427.35(m,5H)，7.29~7.26(m,3H),7.06~7.02(m,2H),6.20(dd，J=1.5Hz,5.4Hz,1H),6.05(bs，1H)，4.39(bs，2H)，3.79(s,2H)Mass,m/e:388(M""),91(基峰)以下，進行與實施例189相同的操作，合成實施例190-193的化合物。實施例1904-「4-(2-絲吡。定基)1-5-「2"2-氯苯基)乙酰基氨基1-3-(4-氟苯基)異噁唑iH-NMR(CDCl3)S:7.93(d，J=5.4Hz,1H)，7.44~7.40(m,3H),7.35~7.28(m，3H)，7.26~23(m，1H)，7.07~7.02(m，2H)，6.28(dd,J=1.5Hz,5.4Hz,1H),6.21(bs,1H)，4.53(bs,2H)，3.89(s,2H)質譜，m/e:422(M+),125(基峰)實施例1914-「4-(2-氨基吡啶基)1-5-「2-(2,6-二氯苯基)乙酰基氨基1-3-"-氟苯基)異螺唑!H-NMR(DMSO-d6)S:11.03(bs，1H)，7.88(d，J=5.4Hz，1H),7.49~7.46(m,4H),7.367.28(m,3H),6.32(dd,J=1.5Hz，5.4Hz,1H)，6.21(bs，1H),5.93(bs，2H),4.04(s,2H)質譜，m/e:456(JVT),159(基峰)實施例1924-「4-(2-氨基吡咬基)1-5-「2-(2,4-二氯苯基)乙?；被?-3-(4-氟苯基)異嚼唑iH-NMR(CDCl3)S:7.96(d,J=5.4Hz,1H),7.45~7.41(m,3H),7.25(bs,3H)，7.05(t,J=8.9Hz,2H)，6.31(dd,J=1.5Hz,5.4Hz,1H)，6.22(bs，1H),4.48(bs，2H),3.86(s,2H)質譜，m/e:456(M+),159(基峰)實施例1934-「4-(2-氨基吡啶基)1-3-〖4-氟苯基)-5-「2-曱基-2-苯基(乙?；被?l異賺唑丄H畫畫R(CDCl3)S:7.87(d,J=5.4Hz,1H)，7,4卜7.27(m，8H),7.04(t，J=8.9Hz,2H),6.13(d,J=5.4Hz，1H),5.96(bs，1H)，4.50(bs,2H)，3.813,74(m，1H)，1.57and1.55(s,3H)質譜，m/e:402(M^，105(基峰)實施例1944-f4-G-二曱基氨基吡咬基)l-3-(4-氟苯基V5-(苯乙酰基氨基)異噁唑將80mg4-[4-(2-溴吡咬基)]-3-(4-氟苯基)-5-(苯乙?；被?異嗯唑和0.3mLHMPA的混合物在200。C下攪拌50分鐘。將反應液在減壓下餾去溶劑。所得殘余物用薄層色語法(展開溶劑，氯仿:曱醇=100:1)進行純化，得到2mg標題化合物(收率3%)。iH-NMR(CDCl3)5:8.05(d,J=5.7Hz,1H),7.53~6.93(m,10H),6.13~6.07(m,2H)，3.77(s，2H)，2.95(s，6H)質i普，m/e:416(W),91(基峰)實施例1954-「4-(2-二曱基氨基吡啶基)1-3-(4-氟苯基>5-『2-曱基-2-苯基(乙?；被?l異嗯唑進行與實施例194相同的操作，合成標題化合物。^畫NMR(CDCl3)S:8.01(dd，J=0.8Hz,5.0Hz,1H)，7.45~7.40(m,2H)，7.377.31(m,4H),7.26~7.22(m，2H)，7.05~7.00(m，2H)，6.06(bs,1H)，6.03(dd,J=1.2Hz，5.0Hz,1H)，3.79(bs，1H),2.93(s,6H),1.54(d,J=7.3Hz,3H)質語，m/e:430(]VT),105(基峰)實施例1965-r(2-氯苯基)乙?；被?-3-(4-氟苯基)-4-「4-^甲泉吡吱基〗1異鵬唑a)4-氯曱基-2-曱基吡啶室溫下向2.16g4-(2-曱基吡啶基)曱醇(參照PCT國際公開WO98/21210小冊子)的100mL二氯曱烷溶液中滴加23mL亞碌u酰氯，室溫下攪拌20小時。將反應液在減壓下餾去溶劑，向殘余物中加入飽和NaHC03水溶液，用二氯甲烷提取。二氯曱烷提取液經無水硫酸鎂干燥后減壓下餾去溶劑，得到2.46g為茶色晶體的標題化合物(收率100%)。iH畫NMR(CDCl3)S:8.45(d，J=5.0Hz,1H),7.31(s，1H),7.25(d,J-5.0Hz，1H),4,74(s,2H)，2.48(s，3H)質譜，m/e:141(M+,base)b)4-(2-曱基p比。定泉)乙腈水冷下向1.7g氰化鈉的10mLDMSO溶液中加入2.46g4-氯曱基-2-曱基吡啶的3mLDMSO溶液，室溫下攪拌3小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯提取液水洗，之后用無水硫酸鎂干燥，減壓下餾去溶劑，得到1.86g為紅褐色油狀物質的標題化合物(收率80%)。^-NMR(CDCl3)S:8.43(d，J-5.0Hz,1H),7,22(s，1H),7.16(d,J=5.0Hz,1H),4.08(s，2H),2.47(s，3H)質譜，m/e:l32(1^,基峰)c)5-氨基-3-(4-氟苯基V4-「4-〖2-曱基吡啶基)l異噁唑向3.3mL28%的曱醇鈉-曱醇溶液中加入15mL曱醇和1.86g4-(2-曱基吡咬基)乙腈的15mLTHF溶液，室溫下攪拌30分鐘。之后，加入2.9g4-氟-N-羥基-苯曱亞氨酰氯的15mL曱醇溶液，室溫下攪拌30分鐘。將反應液在減壓下餾去溶劑，向殘余物中加入水，用氯仿:曱醇=1:1的混合溶劑提取。有機層經無水硫酸鎂干燥后減壓下餾去溶劑。所得殘余物用100g硅膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿曱醇-100:1—20:1)進行純化，得到0.955g為紅褐色晶體的標題化合物(收率25%)。H畫NMR(CDCl3)S:8.41(d,J=5.2Hz,1H),7.32(dd,J=5.4HZ,8.6Hz,2H)，7.05(t，J=8.6Hz，2H),6.93(bs,1H)，6.83(dd,J=1.5Hz，5.2Hz,1H),4.80(bs，2H)，2.50(s，3H)質譜,m/e:269(M"，基峰)d)5-「(2-氯苯基)乙?；被鵯-3-(4-氟苯基V4-「4-(2-曱基吡咬基)l異噁唑向0.21g2-氯苯基乙酸的5mLTHF溶液中加入0.2gCDI，室溫下攪拌1小時。然后，加入O.lg5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-曱基吡啶基)]異嗯唑的10mLTHF溶液和0.4mLDBU,攪拌12小時。將反應液在減壓下餾去溶劑，向殘余物中加入水，用乙酸乙酯進行提取。乙酸乙酯提取液經無水硫酸鎂干燥后減壓下餾去溶劑。所得殘余物用15g硅膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿:曱醇-IOO:I)進行純化，得到0.12g為無色晶體的標題化合物(收率77%)。^-NMR(CDCl3)S:8.38(d,J=5.2Hz,1H),7.55(bs,1H),7.447.42(m,1H),7.38~7.28(m，5H),7.04(t,J=8.4Hz,2H)，6.87(s，1H),6.77(dd,J=1.1Hz,5.2Hz，1H)，3.87(s,2H)，2.47(s,3H)質i普,m/e:421(M+),125(基峰)實施例1973-(4-氟苯基V4-『4-(2-甲基吡吱基)l-5-(3-苯丙?；被?異噁唑進行與實施例196相同的操作，合成標題化合物。'H-NMR(CDCl3)5:8.38(d，J=5.0Hz,1H)，7.66(bs,1H),7.35(dd，J=5.3Hz，8.6Hz,2H),7.29~7.16(m,5H),7.03(t,J=8.6Hz,2H),6.86(s，1H)，6.78(d,J=5.0Hz，1H),3.00(t,J=7.3Hz，2H),2.75(t,J=7.3Hz,2H)，2.46(s,3H)質譜，m/e:401(M+),91(基峰)實施例1984-「4-(Z6-二甲基吡咬基)l-3-(4-氟苯基V5-苯乙?；被悋f唑a)4-氯甲基-2,6-二曱基吡啶室溫下向1.0g4_(2,6-二曱基吡啶基)曱醇(參照PCT國際公開WO98/21210小冊子)的45mL二氯曱烷溶液中滴加亞石危酰氯，攪拌21小時。將反應液在減壓下餾去溶劑，加入飽和NaHCO3水溶液，用二氯曱烷提取。有機層經無水硫S吏鎂干燥后減壓下餾去溶劑，得到1.0g為黃色油狀物質的標題化合物(收率88%)。^-NMR(CDCl3)S:6.95(s,2H),4.43(s,2H)，2.50(s，6H)質譜,m/e:155(M+，基峰)b)4-(7,6-二曱基吡咬基)乙腈冰冷下向0.63g氰化鈉的4mLDMSO溶液中加入1.00g4-氯曱基-2,6-二曱基吡啶的1mLDMSO溶液，室溫下攪拌2小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯^是取。將乙酸乙酯4是取液水洗，之后用無水硫酸鎂干燥，減壓下餾去溶劑，得到0.86g為紅褐色油狀物質的標題化合物(收率92°/。)。'H-NMR(CDCl3)5:7.01(s，2H),4.02(s,2H),2.49(s,6H)質譜，m/e:146(W，基峰)c)5-氨基-4-「4-(2,6-二曱基吡咬基)1-3-(4-氟苯基)異噁唑向1.4mL28%的曱醇鈉-曱醇溶液中加入0.86g4-(2,6-二曱基吡咬基)乙腈的7mLTHF溶液，室溫下攪拌20分鐘。然后，加入1.23g4-氟-N-羥基-苯曱亞氨酰氯的7mL曱醇溶液，室溫下攪拌13小時。將反應液在減壓下餾去溶劑，向殘余物中加入水，用氯仿提取。有機層經無水硫酸鎂干燥后減壓下餾去溶劑。所得殘余物用80g硅膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿:曱醇=100:1—40:1)進行純化，得到0.425g為紅褐色晶體的標題化合物(收率25%)。iH-NMR(CDCl3)S:7.41(dd,J=5.4Hz，8.4Hz，2H),7.04(t,J=8.4Hz,2H),6.72(s,2H)，4.78(bs,2H)，2.45(s，6H)質譜,m/e:283(]VT,基峰)d)4-「4-(2,6-二曱基吡。^)1-3-(4-氟苯基V5-苯乙?；被悋f唑冰冷下向90mg咪唑和0.4mLDBU的8mLTHF溶液中加入0.16mL苯乙酰氯，室溫下攪拌l小時。然后，加入O.lg5-氨基-4-[4-(2,6-二甲基吡咬基)]-3-(4-氟苯基)異嗯唑的8mLTHF溶液，攪拌3天。將反應液在減壓下餾去溶劑，向所得殘余物中加入水，用乙酸乙酯捐二取。乙酸乙酯提取液經無7K硫酸錄干燥后減壓下餾去溶劑。所得殘余物用15g硅膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿:曱醇=IOO:I)進行純化，之后用薄層色譜法(展開溶劑，氯仿:曱醇=IOO:I)進行純化，得到53mg為黃色晶體的標題化合物(收率37%)。'H-NMR(CDCl3)S:7.387.23(m,8H)，7.03(t,J=8.4Hz，2H)，6.56(s，2H)，3.76(s，2H),2.42(s,6H)質譜，m/e:401(1VT)，91(基峰)以下，進行與實施例198相同的操作，合成實施例199~200的化合物。實施例1995-r(2-氯苯基)乙酰基氨基l-4-「4-(2,6-二甲基吡啶基)1-3-(4-氟苯基)異噁^-NMR(DMSO-d6)S:11.02(bs,1H),7.45~7.42(m，3H),7.397.36(s,1H),7.33~7.27(m，4H)，6.82(s,2H),3.86(s,2H),2.35(s,6H)質語，m/e:435(M+)，125(基峰)實施例2004-「4-(2,6-二曱基吡啶基)1-3-(4-氟苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)異瞎唑iH-NMR(CDCl3)S:7.40(bs,1H)，7.37(dd，J=5.3Hz,8.8Hz,2H)，7.29~7.27(m,2H)，7.22~7.16(m,3H)，7.03(t,J=8.8Hz,2H),6.69(s，2H),3.00(t，J=7.3Hz,2H),2.76(m,2H)，2.46(s,6H)質語，m/e:415(M")，91(基峰)制劑例1片劑me/片活性成分5.0淀粉10.0乳糖73.0羧曱基纖維素鈣10.0滑石粉1.0硬脂酸鎂1.0100.0將活性成分粉碎至70;um以下的粒度，向其中加入淀粉、乳糖和羧曱基纖維素釣，充分混合。向上述混合粉末中加入10%的淀粉漿，攪拌混合，制粒。干燥后進行整粒，使粒徑達到1000^m左右，向其中混合滑石粉和硬脂酸鎂，進行壓片。權利要求1.式(I)所示的異噁唑衍生物或其制藥學上可接受的鹽式中，R1和R2分別獨立表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、苯基低級烷基氨基、?；被?、低級烷硫基或低級烷基亞硫?；?；R3表示萘基、根據情況可被低級烷基取代的雜芳基或下述式(A)的基團；其中，X1、X2和X3分別獨立表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、羥基、低級烷?；⒌图夳u代烷?；虮交?，或者X1和X2一起表示低級亞烷基二氧基；R4表示氫原子或低級烷基；R5表示根據情況可被選自鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷?；⒌图夳u代烷?；?、低級烷基硫羰基、低級鹵代烷基硫羰基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基和硝基的1～3個取代基取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基；Y表示-(CH2)n-、-CO-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-O-、-NH-或其中n表示1～3的整數；其中，當R1和R2兩方表示氫原子、而且R3表示式(A)的基團且X1、X2和X3中的兩個表示氫原子時，X1、X2和X3中剩余的一個表示除氫原子和鹵原子以外的基團。2.權利要求1的異嗯唑衍生物或其制藥學上可接受的鹽，其中R)和W分別獨立表示氫原子、氨基、低級烷基氨基或二低級烷基氨基。3.權利要求1或2的異嚼唾衍生物或其制藥學上可接受的鹽，其中W表示下述式(A)的基團4.權利要求3的異噁唑衍生物或其制藥學上可接受的鹽，其中X1、乂2和乂3分別獨立表示氫原子、卣原子、低級烷基或低級烷氧基。5.權利要求14中任一項的異嗯唑衍生物或其制藥學上可接受的鹽，其中W表示氫原子。6.權利要求1~5中任一項的異噁哇4汙生物或其制藥學上可接受的鹽，其中RS表示根據情況可被選自卣原子、低級烷基、低級卣代烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷?；?、低級卣代烷酰基、低級烷基硫羰基、低級面代烷基硫羰基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基和硝基的1~3個取代基取代的苯基。7.權利要求6的異噁唑衍生物或其制藥學上可接受的鹽，其中RS表示根據情況可被選自卣原子和低級烷基的1或2個取代基取代的苯基。8.權利要求7的異噁唑衍生物或其制藥學上可接受的鹽，其中RS表示苯基、2-卣苯基、2,6-二卣苯基、2-低級烷基苯基、3-低級烷基苯基或2,5-二低級烷基苯基。9.權利要求1~8中任一項的異嗯唑衍生物或其制藥學上可接受的鹽，其中Y表示-CH2-或-CH2CH2-。10.異嚼峻衍生物或其制藥學上可接受的鹽，其選自^3-(3-曱基苯基)-5-(3-苯丙?；被?-4-(4-吡咬基)異噁唑、"3-(3-甲基苯基)-5-[(2-甲基苯基)丙?；鵐]-4-(4-吡咬基)異瞎唑、3」5-[(3-氯苯基)丙酰基氨基]-3-(2-氟-5-曱基苯基)-4-(4-吡啶基)異嗯唑、力3-(4_氟J-曱基苯基)_5-(苯乙?；被?-4-(4_吡<!^)異瞎唑、5」5-[(2-氯苯基)乙?；被鵠-3-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)異嗯哇、和03-(4-氟-3-曱基苯基)-5-(3-苯丙?；被?-4-(4-吡咬基)異嗯唑。11.p38MAP激酶抑制劑，其特征在于含有權利要求110中任一項的異噁唑衍生物或其制藥學上可接受的鹽作為有效成分。12.藥物，該藥物含有權利要求1~10中任一項的異噁唑衍生物或其制藥學上可接受的鹽。13.藥物組合物，其中同時含有有效量的權利要求1~10中任一項的異嚼唑衍生物或其制藥學上可接受的鹽和無毒性的添加劑而形成。14.腫瘤壞死因子-a相關疾病、白介素-l相關疾病、白介素-6相關疾病、白介素-8相關疾病或環(huán)加氧酶-II相關疾病的處置劑，其特征在于含有權利要求1~10中任一項的異瞎峻衍生物或其制藥學上可接受的鹽作為有效成分。15.權利要求14的處置劑，其中腫瘤壞死因子-a相關疾病、白介素-l相關疾病、白介素-6相關疾病、白介素-8相關疾病或環(huán)加氧酶-II相關疾病為急性炎癥、慢性炎癥、類風濕性關節(jié)炎、變形性膝關節(jié)炎、痛風、炎癥性腸疾病、克隆病、潰瘍性大腸炎、胃炎、大腸息肉、大腸癌、結腸癌、哮喘、支氣管炎、支氣管哞喘、過敏性鼻炎、ARDS、慢性阻塞性肺疾患、肺纖維變性、淤血性心臟病、缺血性心臟病、心肌梗塞、動脈硬化、高血壓、心絞痛、阿爾茨海默病、再灌流損傷、血管炎、腦血管障礙、髓膜炎、多發(fā)性大腦硬化癥、骨質疏松癥、骨硬化癥、白塞病、骨轉移、多發(fā)性骨髓腫、急性感染癥、內毒素休克、敗血癥、毒素性休克綜合征、結核、DIC、干癬、特異反應性皮炎、肝硬化、腎纖維癥、惡病質、AIDS、惡性腫瘤、自身免疫疾病、糖尿病、巨大淋巴結增生癥、血管系膜細胞增殖性腎炎、子宮內膜癥或早產。16.腫瘤壞死因子-a相關疾病、白介素-l相關疾病、白介素-6相關疾病、白介素-8相關疾病或環(huán)加氧酶-II相關疾病的處置方法，其特征在于對需要處置的患者給予權利要求1~10中任一項的異嗯唑衍生物或其制藥學上可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明提供在具有優(yōu)異的p38MAP激酶抑制作用的同時副作用得到減輕的、對慢性類風濕性關節(jié)炎、潰瘍性大腸炎等疾病的處置有效的下述式(I)表示的異噁唑衍生物或其制藥學上可接受的鹽。式中，R¹和R²分別表示氫原子、低級烷基、氨基等；R³表示取代或未取代的芳基或雜芳基；R⁴表示氫原子或低級烷基；R⁵表示取代或未取代的苯基、呋喃基等；Y表示-CH₂-、-CO-、-O-、-NH-等。文檔編號C07D413/04GK101472921SQ20078002339公開日2009年7月1日申請日期2007年6月26日優(yōu)先權日2006年6月28日發(fā)明者代田和彥,佐藤潤,佐藤秀一郎,岡田真美,加藤淳也,太田修治,齋藤教久,松本康浩,淺野創(chuàng),蓮見幸市,鈴木弘幸申請人:Aska制藥株式會社