專利名稱：：藥用化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及嘌呤、嘌呤酮(purinone)及去氮嘌呤(deazapurine)和去氮嘌呤酮(deazapurinone)化合物的下列用途(a)治療或預(yù)防其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶的受試者或患者群；和/或(c)治療或預(yù)防其中需要調(diào)控(如抑制)蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(d)治療其中需要調(diào)控(如抑制)蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。本發(fā)明還涉及用于所述用途的所述化合物，涉及包含嘌呤、嘌呤酮及去氮嘌呤和去氮嘌呤酮化合物的各種藥用組合物。
背景技術(shù)：
：蛋白激酶蛋白激酶構(gòu)成負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程的結(jié)構(gòu)相關(guān)酶的大家族(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)TheProteinKinasesFactsBook.IandII，AcademicPress，SanDiego，CA)。通過(guò)它們磷酸化的底物(如蛋白酪氨酸、蛋白絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)可將激酶分成幾個(gè)家族。已經(jīng)鑒定通常對(duì)應(yīng)于各種這些激酶家族的序列模體(如Hanks，S.K.，Hunter，T.，F(xiàn)ASEBJ.，9576-596(1995)；Knighton等，Science，253407-414(1991)；Hiles等，Cell，70419-429(1992)；Kunz等，Cell，73585-596(1993)；Garcia-Bustos等，EMBOJ.，132352-2361(1994))。可通過(guò)蛋白激酶的調(diào)節(jié)機(jī)制將其表征。這些機(jī)制包括例如自身磷酸化、被其它激酶轉(zhuǎn)磷酸化、蛋白-蛋白相互作用、蛋白-脂質(zhì)相互作用和蛋白-多核苷酸相互作用。各蛋白激酶可由一種以上的機(jī)制調(diào)節(jié)。激酶通過(guò)將磷酸基加入靶蛋白內(nèi)調(diào)節(jié)許多不同的細(xì)胞過(guò)程，包括但不限于增殖、分化、凋亡、遷移、轉(zhuǎn)錄、翻譯及其它信號(hào)過(guò)程。這些磷酸化事件充當(dāng)可調(diào)控或調(diào)節(jié)靶蛋白生物功能的分子開(kāi)/關(guān)。靶蛋白磷酸化是對(duì)多種細(xì)胞外信號(hào)(激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)和分化因子等)、細(xì)胞周期事件、環(huán)境或營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激等作出的反應(yīng)。適當(dāng)?shù)牡鞍准っ冈谛盘?hào)途徑中發(fā)揮作用，激活或滅活(直接或間接)例如代謝酶、調(diào)控蛋白、受體、細(xì)胞骨架蛋白、離子通道或泵或者轉(zhuǎn)錄因子。由蛋白磷酸化控制缺陷所致不受控制的信號(hào)已經(jīng)涉及多種疾病，包括例如炎癥、癌癥、變態(tài)反應(yīng)/哮喘、免疫系統(tǒng)的疾病和病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和病癥以及血管生成。凋亡或程序性細(xì)胞死亡是清除生物體不再需要的細(xì)胞的重要生理過(guò)程。該過(guò)程在早期胚胎生長(zhǎng)和發(fā)育中很重要，允許細(xì)胞組分非壞死性控制分解、清除和修復(fù)。凋亡清除細(xì)胞對(duì)于維持生長(zhǎng)細(xì)胞群染色體和基因組完整也很重要。在細(xì)胞生長(zhǎng)周期內(nèi)有幾個(gè)已知的檢查點(diǎn)，在此仔細(xì)地監(jiān)控DNA損傷和基因組完整性。對(duì)在此類檢查點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的異常的反應(yīng)是停止此類細(xì)胞的生長(zhǎng)，啟動(dòng)修復(fù)過(guò)程。如果不能修復(fù)損傷或異常，則由損傷細(xì)胞啟動(dòng)凋亡，以防止錯(cuò)誤和誤差的傳播。癌細(xì)胞在其染色體DNA中始終包含大量突變、錯(cuò)誤或重排。人們普遍認(rèn)為其發(fā)生的部分原因是大多數(shù)腫瘤在負(fù)責(zé)啟動(dòng)凋亡過(guò)程的一個(gè)或多個(gè)過(guò)程中具有缺陷。正常的控制機(jī)制不能殺死癌細(xì)胞，染色體或DNA編碼錯(cuò)誤繼續(xù)傳播。因此，恢復(fù)這些前凋亡信號(hào)或抑制未調(diào)節(jié)的存活信號(hào)是治療癌癥的引人注意的方法。早已知道包含磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、PDK1和PKB等酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可介導(dǎo)對(duì)許多細(xì)胞中凋亡或存活反應(yīng)的抗性增加。實(shí)質(zhì)上有大量數(shù)據(jù)表明該途徑是許多生長(zhǎng)因子用于抑制凋亡的重要存活途徑。PI3K家族的酶由多種生長(zhǎng)和存活因子如EGF、PDGF激活，通過(guò)產(chǎn)生磷脂酰肌醇，啟動(dòng)下游信號(hào)事件(包括激酶PDK1和也稱為akt的蛋白激酶B(PKB)的活性)的激活。這在宿主組織如血管內(nèi)皮細(xì)胞和瘤中也是如此。蛋白激酶p70S6K70kDa核糖體蛋白激酶p70S6K(也稱為SK6，p70/p85S6激酶，p70/p85核糖體S6激酶和pp70s6k)是蛋白激酶AGC亞家族的成員。p70S6K是絲氨酸-蘇氨酸激酶，是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT途徑的組分。p70S6K是PI3K的下游，在多個(gè)位點(diǎn)響應(yīng)多種分裂素、激素和生長(zhǎng)因子，通過(guò)磷酸化發(fā)生激活。這種反應(yīng)可在mTOR的控制之下，因?yàn)槔着撩顾乜梢种苝70S6K活性和阻斷蛋白合成，特別是作為這些mRNA編碼核糖體蛋白翻譯下調(diào)的結(jié)果。p70S6K也由PI3K及其下游的靶AKT調(diào)節(jié)。渥曼青霉素和雷帕霉素在依賴PI3K途徑的位點(diǎn)造成p70S6K磷酸化減少。突變的p70S6K被渥曼青霉素抑制但不被雷帕霉素抑制，提示PI3K途徑可獨(dú)立于mTOR活性調(diào)節(jié)，對(duì)p70S6K產(chǎn)生作用。p70S6K酶通過(guò)S6核糖體蛋白磷酸化調(diào)控蛋白合成。S6磷酸化與編碼翻譯裝置組分的mRNA翻譯增加有關(guān)，所述組分包括核糖體蛋白和翻譯延長(zhǎng)因子，其表達(dá)增加為細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖所必需。這些mRNA在其5′轉(zhuǎn)錄起始處(稱為5′TOP)包含寡嘧啶束(tract)，已顯示對(duì)于它們翻譯水平的調(diào)節(jié)是必需的。除了與翻譯有關(guān)之外，p70S6K激活還涉及細(xì)胞周期控制、神經(jīng)元細(xì)胞分化、細(xì)胞遷移的調(diào)節(jié)以及對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移、免疫反應(yīng)和組織修復(fù)很重要的細(xì)胞反應(yīng)。抗p70S6K的抗體消除促有絲分裂反應(yīng)驅(qū)動(dòng)的大鼠成纖維細(xì)胞進(jìn)入S期，提示p70S6K功能是細(xì)胞周期中G1期進(jìn)展為S期所必需。而且，已經(jīng)確定雷帕霉素抑制細(xì)胞周期G1至S期時(shí)細(xì)胞周期增殖是抑制高度磷酸化、激活形式的p70S6K產(chǎn)生的結(jié)果。腫瘤抑制子LKB1激活A(yù)MPK，使mTOR/p70S6K途徑中的TSC1/2復(fù)合物磷酸化，因此通過(guò)PKB獨(dú)立途徑進(jìn)入p70S6K。LKB1突變導(dǎo)致Peutz-Jeghers綜合征(PJS)，PJS患者出現(xiàn)癌癥的可能性是普通人群的15倍。此外，1/3肺腺癌蘊(yùn)含著鈍化的LKB1突變。根據(jù)p70S6K參與腫瘤組織生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、過(guò)度表達(dá)和激活，證實(shí)其對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖和防止細(xì)胞凋亡的作用。例如，Northern和Western分析揭示擴(kuò)增PS6K基因分別伴隨mRNA和蛋白表達(dá)的相應(yīng)增加(CancerRes.(1999)591408-11.LocalizationofPS6KtoChromosomalRegion17q23andDeterminationofItsAmplificationinBreastCancer(PS6K至染色體區(qū)17q23的定位及其在乳腺癌中擴(kuò)增的測(cè)定))。在至多20％原發(fā)性乳腺腫瘤、87％含BRCA2突變的乳腺腫瘤和50％含BRCA1突變的腫瘤及其它癌癥類型如胰腺癌、膀胱癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，染色體17q23擴(kuò)增(參閱MBarlund，OMonni，JKononen，RCornelison，JTorhorst，GSauter，O-PKallioniemi和KallioniemiA，CancerRes.，2000，605340-5346)。已經(jīng)顯示在乳腺癌中17q23擴(kuò)增涉及PAT1、RAD51C、PS6K和SIGMA1B基因(CancerRes.(2000)60，5371-5375頁(yè))。已確定p70S6K基因是該區(qū)域擴(kuò)增和過(guò)度表達(dá)的靶標(biāo)，已觀察到擴(kuò)增與預(yù)后不良之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著相關(guān)。在用上游激酶mTOR抑制劑CCI-779(雷帕霉素酯)治療的腎癌患者中可見(jiàn)p70S6K激活的臨床抑制。據(jù)報(bào)道，疾病進(jìn)展與p70S6K活性抑制之間存在顯著線性相關(guān)。p70S6K涉及代謝性疾病和紊亂。據(jù)報(bào)道p70S6的缺乏防止出現(xiàn)年齡和飲食誘發(fā)的肥胖癥，同時(shí)提高胰島素敏感度。這些發(fā)現(xiàn)支持p70S6K在代謝性疾病和紊亂如肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、胰島素抵抗、高血糖癥、高氨基酸血癥和高脂血癥中的作用。ROCK激酶ROCK激酶家族包含兩種已知成員ROCK1和ROCK2ROCK1.同義詞Rho相關(guān)性蛋白激酶1、p160ROCK、P160ROK、p160ROCK-1、Rho相關(guān)性含卷曲螺旋的蛋白激酶1、Rho激酶1、ROKβ。ROCK2.同義詞Rho相關(guān)性蛋白激酶2、p164ROCK、p164ROK、p164ROCK-2、Rho相關(guān)性含卷曲螺旋的蛋白激酶2、Rho激酶2、ROKα。轉(zhuǎn)移過(guò)程涉及細(xì)胞骨架重構(gòu)以及允許細(xì)胞脫離腫瘤體的細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)粘附，侵犯局部組織，并最終擴(kuò)散至全身各處。這些對(duì)細(xì)胞形態(tài)學(xué)和粘附的作用由RhoGTPase家族的成員調(diào)節(jié)。激活的RhoA能夠與包括ROCK激酶ROCK1和ROCK2在內(nèi)的幾種效應(yīng)蛋白相互作用。ROCK1和ROCK2可通過(guò)物理締合被RhoA-GTP復(fù)合物激活。激活的ROCK使多種底物磷酸化，在中樞細(xì)胞功能中發(fā)揮重要作用。ROCK的底物包括肌球蛋白輕鏈磷酸酯酶的肌球蛋白結(jié)合亞單位(MBS，也稱為MYPT1)、內(nèi)收蛋白、膜突蛋白、肌球蛋白輕鏈(MLC)、LIM激酶和轉(zhuǎn)錄因子FHL。這些底物的磷酸化調(diào)控蛋白質(zhì)的生物學(xué)活性，提供改變細(xì)胞對(duì)外部刺激反應(yīng)的方式。RhoA和RhoC以及Rho效應(yīng)蛋白R(shí)OCK1和ROCK2表達(dá)的提高常見(jiàn)于人類癌癥，包括睪丸生殖細(xì)胞腫瘤進(jìn)展、具有轉(zhuǎn)移能力的小乳癌、膀胱癌的侵襲和轉(zhuǎn)移、卵巢癌的腫瘤進(jìn)展。腫瘤發(fā)展為侵襲性和轉(zhuǎn)移形式，需要腫瘤細(xì)胞發(fā)生劇烈的形態(tài)改變，這是由RhoGTPases調(diào)節(jié)的過(guò)程。肌動(dòng)球蛋白收縮是細(xì)胞對(duì)其環(huán)境產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)力的機(jī)制。小GTPaseRho的下游信號(hào)通過(guò)ROCK介導(dǎo)的肌球蛋白-II輕鏈(MLC2)磷酸化的調(diào)節(jié)增加收縮性。ROCK激酶被認(rèn)為參與誘導(dǎo)焦點(diǎn)粘連和應(yīng)力纖維，并通過(guò)增強(qiáng)肌球蛋白的調(diào)節(jié)輕鏈的磷酸化介導(dǎo)平滑肌收縮的鈣致敏。體內(nèi)研究也已顯示ROCK抑制減小幾種腫瘤細(xì)胞系的侵襲力。在一些研究中ROCK抑制劑如Y-27632或WF-536已被用于證實(shí)這些特性。已經(jīng)提出用ROCK抑制劑治療多種疾病。這些疾病包括心血管疾病如高血壓、慢性充血性心力衰竭、心肌肥厚、再狹窄、慢性腎功能衰竭和動(dòng)脈粥樣硬化。而且，因?yàn)榫哂屑∷商匦裕种苿┻€可適用于哮喘、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙和I型膀胱活動(dòng)過(guò)度綜合征。已經(jīng)顯示ROCK抑制劑具有抗炎特性。因此它們可用于治療神經(jīng)炎性疾病如中風(fēng)、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化和炎性痛，以及其它炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸應(yīng)激綜合征和炎性腸病。基于它們誘導(dǎo)軸突外生的作用，ROCK抑制劑可以是神經(jīng)元再生的有用藥物，誘導(dǎo)CNS內(nèi)新軸突生長(zhǎng)和軸突再繞過(guò)損傷處。因此ROCK抑制劑可能有助于CNS疾病的再生治療，所述疾病如脊髓損傷、急性神經(jīng)元損傷(中風(fēng)、外傷性腦損傷)、帕金森病、阿爾茨海默病及其它神經(jīng)退行性疾病。因?yàn)镽OCK抑制劑減少細(xì)胞增殖和細(xì)胞遷移，所以它們可用于治療癌癥和腫瘤轉(zhuǎn)移。最終，有證據(jù)提示ROCK抑制劑抑制病毒侵襲所致的細(xì)胞骨架重排，因此它們還具有抗病毒和抗細(xì)菌應(yīng)用的潛在治療價(jià)值。ROCK抑制劑還有助于治療胰島素抵抗和糖尿病。ROCK抑制劑Y-27632腫瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞層粘附然后跨細(xì)胞遷移是癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移的中樞步驟。小的GTPaseRho通過(guò)重組肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架和調(diào)節(jié)肌動(dòng)球蛋白收縮性，控制細(xì)胞粘附和遷移。培養(yǎng)的大鼠MM1肝癌細(xì)胞以血清依賴性、Rho介導(dǎo)的方式遷移，通過(guò)體外間皮細(xì)胞單層。在分離為假定Rho靶分子的幾種蛋白中，ROCK激酶被認(rèn)為參與誘導(dǎo)培養(yǎng)細(xì)胞中的焦點(diǎn)粘連和應(yīng)力纖維，并通過(guò)增強(qiáng)肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈的磷酸化介導(dǎo)平滑肌收縮的鈣致敏作用。用編碼ROCK顯性活性突變體的cDNA轉(zhuǎn)染MM1細(xì)胞提供不依賴血清和Rho的侵襲活性。相反，顯性失活、激酶缺陷的ROCK突變體的表達(dá)明顯減弱侵襲表型。具體的ROCK抑制劑(Y-27632)既阻斷Rho介導(dǎo)的肌動(dòng)球蛋白活化，也阻斷這些細(xì)胞的侵襲活性。而且，用滲透泵連續(xù)遞送這種抑制劑很大程度地減少植入同源大鼠腹腔內(nèi)的MM1細(xì)胞的傳播。這些結(jié)果表明ROCK是腫瘤細(xì)胞侵襲的重要部分，證實(shí)其作為防止癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移的治療靶標(biāo)的潛能。VEGF誘導(dǎo)RhoA活化，使RhoA募集至人EC的細(xì)胞膜。RhoA活性的這種增加是F-肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的VEGF誘導(dǎo)重組所必需的，如顯性失活RhoA的腺病毒轉(zhuǎn)染所示。Rho激酶介導(dǎo)RhoA的這種作用，如具體的Rho激酶抑制劑Y-27632的用途所示。Rho激酶的抑制防止響應(yīng)機(jī)械創(chuàng)傷的VEGF增強(qiáng)的EC遷移，但對(duì)基礎(chǔ)EC遷移無(wú)作用。而且，在血管生成的體外模型中，RhoA或Rho激酶的抑制減弱EC在3維纖維蛋白基質(zhì)中VEGF介導(dǎo)的向內(nèi)生長(zhǎng)。結(jié)論在EC中VEGF誘導(dǎo)的細(xì)胞骨架改變需要RhoA和Rho激酶，RhoA/Rho激酶信號(hào)的激活涉及VEGF誘導(dǎo)的體外EC遷移和血管生成。Y-27632可松弛平滑肌，增加血管血流。Y-27632是可進(jìn)入細(xì)胞的小分子，在以30mg/kg口服給予大鼠10天后無(wú)毒性。使用這種化合物的有效劑量是大約30，uM。雖然它降低高血壓大鼠的血壓，但不影響正常大鼠的血壓。這已導(dǎo)致Rho信號(hào)拮抗劑在高血壓治療中的確定(Somlyo，1997Nature389908；Uehata等，1997Nature389990)。具體的ROCK抑制劑Y-27632(Uehata等，Nature，389，990994，1997，Davies等，BiochemicalJournal.，351，95-105，2000，和Ishizaki等，MolecularPharmacology.，57，976-983，2000)的用途，已經(jīng)證實(shí)這種酶在多種組織中不依賴于Ca2+而調(diào)節(jié)收縮的作用，所述組織包括血管(Uehata等，Nature.，389，990-994，1997)、氣道(IIikuka等，EuropeanJournalof30Pharmacology.，406，273-279，2000)和生殖道(Chitaley等，NatureMedicine.，7(1)，119-122，2001)平滑肌。此外，Jezior等BritishJournalofPharmacology.，134，78-87，2001已經(jīng)顯示Y-27632減弱分離的家兔泌尿35膀胱平滑肌中氨甲酰甲膽堿誘發(fā)的收縮。Rho激酶抑制劑Y-27632已試驗(yàn)用于下列疾病應(yīng)用·高血壓(Uehata等，1997IBID；Chitaley等，2001aIBID；Chrissobolisand15Sobey，2001C.Circ.Res88774)·哮喘(Iizuka等，2000Eur.J.Pharmacol406273；Nakahara等Eur.J.Pharmacol389103，2000)·肺血管收縮(Takamura等，2001Hepatology33577)·血管疾病(Miyata等，2000ThrombVaseBiol202351；Robertson等，2000Br.J.Pharmacol1315)·陰莖勃起功能障礙(Chitaley等，2001bNatureMedicine7119；Mills等，2001J.Appl.Physiol.911269；Rees等，Br.J.Pharmacol1334552001)·青光眼(Honjo等，2001方法Enzymol42137；Rao等，2001Invest.Opthalmol.Urs.Sci.421029)·細(xì)胞轉(zhuǎn)化(Sahai等，1999Curr.Biol.9136-5)·前列腺癌轉(zhuǎn)移(Somlyo等，2000BBRC269652)·肝細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移(Imamura等，2000；Takamura等，2001)·肝纖維化(Tada等，2001J.Hepatol34529；Wang等，2001Am.J.Respir.CellMoIBiol.25628)·腎纖維化(Ohlci等，J.HeartLungTransplant209562001)·心臟保護(hù)和同種異體移植物存活(Ohlci等，2001IBID)·腦血管痙攣(Sato等，2000Circ.Res87195)。ROCK激酶和心血管疾病越來(lái)越多證據(jù)表明ROCK(緊臨小的三磷酸鳥(niǎo)苷結(jié)合蛋白R(shí)ho的下游目標(biāo))可促成心血管疾病。ROCK在多種細(xì)胞功能如平滑肌收縮、應(yīng)力纖維形成和細(xì)胞遷移和增殖中發(fā)揮中心作用。ROCK的過(guò)度活性可見(jiàn)于腦缺血、冠狀動(dòng)脈痙攣、高血壓、血管炎癥、動(dòng)脈硬化和動(dòng)脈粥樣硬化。因此，ROCK可能是心血管疾病中重要和相對(duì)仍未利用的治療目標(biāo)。近來(lái)用ROCK抑制劑如Y-27632和法舒地爾的實(shí)驗(yàn)和臨床研究揭示ROCK在胚胎發(fā)育、炎癥和腫瘤生成中的關(guān)鍵作用。該綜述將集中于ROCK在細(xì)胞功能中的潛在作用，討論ROCK抑制劑作為心血管疾病新療法的前景。異常平滑肌收縮可能是疾病如高血壓的主要原因，調(diào)控該過(guò)程的平滑肌松弛劑將有助于治療。平滑肌收縮由細(xì)胞溶質(zhì)Ca2+濃度和肌絲的Ca2+敏感度調(diào)節(jié)前者激活肌球蛋白輕鏈激酶，后者部分由肌球蛋白磷酸酶的抑制獲得。在與多種血管疾病(包括再狹窄損傷和動(dòng)脈粥樣硬化)有關(guān)的病癥高血壓中，血管平滑肌細(xì)胞中的Rho信號(hào)途徑被高度激活。高血壓是以外周血管阻力和/或血管結(jié)構(gòu)重塑增加為特征的心血管疾病。最近，來(lái)自高血壓動(dòng)物模型的快速增長(zhǎng)的證據(jù)提示，小GTPaseRho及其下游效應(yīng)子Rho-激酶，在高血壓發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮重要作用。Rho/Rho-激酶途徑的活化是高血壓中平滑肌收縮所必需的。RhoA表達(dá)增加和RhoA活性增強(qiáng)，見(jiàn)于高血壓大鼠的大動(dòng)脈(如遺傳性自發(fā)性高血壓大鼠)和N(ω)-硝基-L-精氨酸甲酯-誘發(fā)的高血壓。ROCK激酶和神經(jīng)性疾病Rho/ROCK途徑的異?；罨?jiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各種病癥。對(duì)成年脊椎動(dòng)物大腦和脊髓的損傷激活ROCK，從而抑制軸突生長(zhǎng)和芽殖。抑制ROCK可促進(jìn)再生，增強(qiáng)哺乳動(dòng)物脊髓損傷后的功能修復(fù)，還證明抑制Rho/ROCK途徑對(duì)中風(fēng)、炎癥和脫髓鞘疾病、阿爾茨海默病和神經(jīng)性疼痛的動(dòng)物模型是有效的。因此ROCK抑制劑具有防止神經(jīng)退行性疾病和在各種神經(jīng)疾病中刺激神經(jīng)再生的潛能。神經(jīng)元的發(fā)育需要一系列步驟，從由其出生處遷移并啟動(dòng)外生過(guò)程開(kāi)始，最終導(dǎo)致分化和形成讓其與適當(dāng)目標(biāo)溝通的聯(lián)接。在過(guò)去幾年內(nèi)，已經(jīng)清楚GTPase的Rho家族和相關(guān)分子在神經(jīng)元發(fā)育的各個(gè)方面都發(fā)揮重要作用，包括軸突外生和分化、軸索尋徑和樹(shù)突棘形成和維持。軸突外生抑制和軸突排斥的一個(gè)共同點(diǎn)是生長(zhǎng)錐內(nèi)肌動(dòng)蛋白重排。在神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞中肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)的中心是小GTPase的Rho家族。Rho家族成員在無(wú)活性的GDP結(jié)合形式與活性的GTP結(jié)合形式之間循環(huán)。幾方面證據(jù)都提示控制RhoGTPase的活性狀態(tài)可調(diào)控生長(zhǎng)錐衰敗和軸突外生抑制。最近，表現(xiàn)上，Rho途徑的滅活可誘導(dǎo)行動(dòng)的快速修復(fù)和前肢-后肢協(xié)調(diào)的進(jìn)行性恢復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)提供的證據(jù)，Rho信號(hào)途徑是脊髓損傷后治療干預(yù)的潛在靶標(biāo)。WO93/13072(Italfarmaco)公開(kāi)一類作為蛋白激酶抑制劑的雙-硫酰氨二胺。已公開(kāi)嘌呤和嘌呤類似物和衍生物具有多種不同的生物學(xué)活性。例如，WO03/057696(Eisai)公開(kāi)一類用于治療炎性或自身免疫或增殖性疾病的吲哚基-去氮嘌呤。WO99/65909(Pfizer)公開(kāi)一類作為蛋白酪氨酸激酶如Janus激酶3抑制劑的吡咯[2，3-d]嘧啶化合物。描述該化合物具有多種治療用途。Semonsky等Czech.Chem.Comm.(1960)，25，1091-1099公開(kāi)作為抗癌劑的6-羧基烷硫基嘌呤衍生物。Noell等，J.Org.Chem.，(1958)，23，1547-1550公開(kāi)作為潛在的抗腫瘤劑的4-(取代的氨基)吡唑[3，4-d]嘧啶。Lettre等，Naturwissenschaften(1958)，45，364公開(kāi)具有抗腫瘤細(xì)胞活性的幾種氨基烷基-氨基嘌呤衍生物。US2003/0139427(OSI)公開(kāi)具有腺苷受體結(jié)合活性的吡咯烷-和哌啶-取代的嘌呤和嘌呤類似物。WO2004/043380(HarvardCollege等)公開(kāi)含有二取代的哌啶金屬離子螯合配基的锝和錸標(biāo)記的成像劑。WO97/38665(Merck)公開(kāi)具有法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制活性的偕-二取代的哌啶衍生物。EP1568699(Eisai)公開(kāi)具有DPPIV抑制活性的1，3-二氫咪唑稠環(huán)化合物。所述化合物被描述為具有包括治療癌癥在內(nèi)的多種潛在用途。US2003/0073708和US2003/045536(都為Castelhano等的專利)、WO02/057267(OSIPharmaceuticals)和WO99/62518(CadusPharmaceuticalCorporation)各自公開(kāi)一類4-氨基去氮嘌呤，其中4-氨基可形成環(huán)胺如氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷和哌啶的部分。所述化合物被描述為具有腺苷受體拮抗活性。US6162804(Merck)公開(kāi)一類作為酪氨酸激酶抑制劑的苯并咪唑和咪唑并吡啶。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明(至少部分)基于發(fā)現(xiàn)具有本文限定式(I)的化合物的多種新的醫(yī)學(xué)用途。具體來(lái)講，本發(fā)明人現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)式(I)化合物具有下列用途(a)治療或預(yù)防其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。因此，第一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體或N-氧化物，其中T是N或基團(tuán)CR5；J1-J2代表選自N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)的基團(tuán)；A是包含1-7個(gè)碳原子的飽和烴連接基團(tuán)，所述連接基團(tuán)在R1與NR2R3之間具有5個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)，在E與NR2R3之間具有4個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)，其中連接基團(tuán)內(nèi)的一個(gè)碳原子可被氧或氮原子任選置換；其中連接基團(tuán)A的碳原子可任選攜帶一個(gè)或多個(gè)選自氧代、氟和羥基的取代基，前提是當(dāng)存在羥基時(shí)，羥基不位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上，且前提是當(dāng)存在氧代基時(shí)，氧代基位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上；E是單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基或者非環(huán)基團(tuán)X-G，其中X選自CH2、O、S和NH，G是C1-4亞烷基鏈，其中一個(gè)碳原子被O、S或NH任選置換；R1是氫或芳基或雜芳基；R2和R3獨(dú)立選自氫、C1-4烴基和C1-4?；渲袩N基和?；灰粋€(gè)或多個(gè)選自氟、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基和單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳基的取代基任選取代；或者R2和R3與它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)選自咪唑基和具有4-7個(gè)環(huán)成員且任選包含選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員的飽和單環(huán)雜環(huán)基；或者R2和R3其中之一與它們連接的氮原子和一個(gè)或多個(gè)來(lái)自連接基團(tuán)A的原子一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述單環(huán)雜環(huán)基具有4-7個(gè)環(huán)成員且任選包含選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員，單環(huán)雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基任選取代；或者NR2R3與它連接的連接基團(tuán)A的碳原子一起形成氰基；或者R1、A和NR2R3一起形成氰基；和R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9；R9是各自被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基的取代基任選取代的苯基或芐基；基團(tuán)Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3-12個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)基，和被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任選置換；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O、S或NRc且X2是＝O、＝S或＝NRc；其中所述化合物用于(a)治療或預(yù)防其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。另一方面，本發(fā)明提供式(Ia)化合物或其鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體或N-氧化物，其中T是N或基團(tuán)CR5；J1-J2代表選自N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)的基團(tuán)；A是包含1-7個(gè)碳原子的飽和烴連接基團(tuán)，所述連接基團(tuán)在R1與NR2R3之間具有5個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)，在E與NR2R3之間具有4個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)，其中連接基團(tuán)內(nèi)的一個(gè)碳原子可被氧或氮原子任選置換；其中連接基團(tuán)A的碳原子可任選攜帶一個(gè)或多個(gè)選自氧代、氟和羥基的取代基，前提是當(dāng)存在羥基時(shí)，羥基不位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上，且前提是當(dāng)存在氧代基時(shí)，氧代基位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上；E是單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基或者非環(huán)基團(tuán)X-G，其中X選自CH2、O、S和NH，G是C1-4亞烷基鏈，其中一個(gè)碳原子被O、S或NH任選置換；R1是氫或芳基或雜芳基；R2和R3獨(dú)立選自氫、C1-4烴基和C1-4酰基；或者R2和R3與它們連接的氮原子一起形成具有4-7個(gè)環(huán)成員且任選包含選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員的飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述單環(huán)雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基任選取代；或者R2和R3其中之一與它們連接的氮原子和一個(gè)或多個(gè)來(lái)自連接基團(tuán)A的原子一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述單環(huán)雜環(huán)基具有4-7個(gè)環(huán)成員且任選包含選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員，單環(huán)雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基任選取代；或者NR2R3與它連接的連接基團(tuán)A的碳原子一起形成氰基；或者R1、A和NR2R3一起形成氰基；和R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9；R9是各自被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基的取代基任選取代的苯基或芐基；基團(tuán)Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3-12個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)基，和被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任選置換；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O、S或NRc且X2是＝O、＝S或＝NRc；其中所述化合物用于(a)治療或預(yù)防其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。在又一方面，本發(fā)明提供式(Ib)化合物或其鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體或N-氧化物，其中T是N或基團(tuán)CR5；J1-J2代表選自N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)的基團(tuán)；A是包含1-7個(gè)碳原子的飽和烴連接基團(tuán)，所述連接基團(tuán)在R1與NR2R3之間具有5個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)，在E與NR2R3之間具有4個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)，其中連接基團(tuán)內(nèi)的一個(gè)碳原子可被氧或氮原子任選置換；其中連接基團(tuán)A的碳原子可任選攜帶一個(gè)或多個(gè)選自氧代、氟和羥基的取代基，前提是當(dāng)存在羥基時(shí)，羥基不位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上，且前提是當(dāng)存在氧代基時(shí)，氧代基位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上；E是單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基或者非環(huán)基團(tuán)X-G，其中X選自CH2、O、S和NH，G是C1-4亞烷基鏈，其中一個(gè)碳原子被O、S或NH任選置換；R1是氫或芳基或雜芳基；R2和R3獨(dú)立選自氫、C1-4烴基和C1-4?；渲袩N基和?；灰粋€(gè)或多個(gè)選自氟、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基和單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳基的取代基任選取代；或者R2和R3與它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)選自咪唑基和具有4-7個(gè)環(huán)成員且任選包含選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員的飽和單環(huán)雜環(huán)基；或者R2和R3其中之一與它們連接的氮原子和一個(gè)或多個(gè)來(lái)自連接基團(tuán)A的原子一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述單環(huán)雜環(huán)基具有4-7個(gè)環(huán)成員且任選包含選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員，單環(huán)雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基任選取代；或者NR2R3與它連接的連接基團(tuán)A的碳原子一起形成氰基；或者R1、A和NR2R3一起形成氰基；和R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9；R9是各自被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基的取代基任選取代的苯基或芐基；基團(tuán)Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3-12個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)基，和被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任選置換；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O、S或NRc且X2是＝O、＝S或＝NRc，前提是(a-i)當(dāng)J1-J2是(R7)C＝C(R6)且E是通過(guò)氮原子與含有T的環(huán)連接的單環(huán)或雙環(huán)基時(shí)，則A不包含氧代取代基；(a-ii)E不是未被取代的或取代的吲哚基；(a-iii)當(dāng)J1-J2是N＝CH時(shí)，則E-A(R1)-NR2R3不是基團(tuán)-S-(CH2)3-CONH2或-S-(CH2)3-CN；(a-iv)當(dāng)J1-J2是CH＝N時(shí)，則E-A(R1)-NR2R3不是基團(tuán)-NH-(CH2)n-N(CH2CH3)2，其中n是2或3；和(a-v)當(dāng)J1-J2是N＝CH時(shí)，則E-A(R1)-NR2R3不是基團(tuán)-NH-(CH2)2-NH2或-NH-(CH2)2-N(CH3)2；其中所述化合物用于(a)治療或預(yù)防其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。另一方面，本發(fā)明提供式(Ic)化合物或其鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體或N-氧化物，其中T是N或基團(tuán)CR5；J1-J2代表選自N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)的基團(tuán)；A是包含1-7個(gè)碳原子的飽和烴連接基團(tuán)，所述連接基團(tuán)在R1與NR2R3之間具有5個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)，在E與NR2R3之間具有4個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)，其中連接基團(tuán)內(nèi)的一個(gè)碳原子可被氧或氮原子任選置換；其中連接基團(tuán)A的碳原子可任選攜帶一個(gè)或多個(gè)選自氟和羥基的取代基，前提是當(dāng)存在羥基時(shí)，羥基不位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上；E是單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基；R1是芳基或雜芳基；R2和R3獨(dú)立選自氫、C1-4烴基和C1-4?；?，其中烴基和?；灰粋€(gè)或多個(gè)選自氟、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基和單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳基的取代基任選取代；或者R2和R3與它們連接的氮原子一起形成具有4-7個(gè)環(huán)成員且任選包含選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員的飽和單環(huán)雜環(huán)基；或者R2和R3其中之一與它們連接的氮原子和一個(gè)或多個(gè)來(lái)自連接基團(tuán)A的原子一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述單環(huán)雜環(huán)基具有4-7個(gè)環(huán)成員且任選包含選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員，單環(huán)雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基任選取代；或者NR2R3與它連接的連接基團(tuán)A的碳原子一起形成氰基；或者R1、A和NR2R3一起形成氰基；和R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9；R9是各自被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基的取代基任選取代的苯基或芐基；基團(tuán)Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3-12個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)基，和被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任選置換；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O、S或NRc且X2是＝O、＝S或＝NRc；其中所述化合物用于(a)治療或預(yù)防其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。又一方面，本發(fā)明提供·本文限定的式(I)化合物本身，其中所述化合物用于(a)治療或預(yù)防其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群?！け疚南薅ǖ氖?I)化合物，其中所述化合物用于(a)治療或預(yù)防其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。·本文限定的式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于(a)治療或預(yù)防其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群?！ゎA(yù)防或治療由ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予有需要的受試者本文限定的式(I)化合物?！ぶ委煱ɑ蛟醋圆溉閯?dòng)物中異常細(xì)胞生長(zhǎng)或異常停止的細(xì)胞死亡的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物抑制ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K活性有效量的本文限定的式(I)化合物?！ひ种芌OCK激酶或蛋白激酶p70S6K的方法，所述方法包括使激酶與抑制激酶的本文限定的式(I)化合物接觸?！ふ{(diào)控細(xì)胞過(guò)程(如細(xì)胞分裂)的方法，所述方法用本文限定的式(I)化合物抑制ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的活性?！け疚南薅ǖ氖?I)化合物，所述化合物用于預(yù)防或治療由ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K介導(dǎo)的疾病或病癥。·本文限定的式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療由ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K介導(dǎo)的疾病或病癥?！け疚南薅ǖ氖?I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療源自由ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K介導(dǎo)的異常細(xì)胞生長(zhǎng)或異常停止的細(xì)胞死亡的疾病或病癥。·緩解或減小疾病或病癥發(fā)病率的方法，所述疾病或病癥包括或源自哺乳動(dòng)物中由ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K介導(dǎo)的異常細(xì)胞生長(zhǎng)或異常停止的細(xì)胞死亡，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物抑制異常細(xì)胞生長(zhǎng)有效量的本文限定的式(I)化合物?！け疚南薅ǖ氖?I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療本文公開(kāi)的任何一種疾病或病癥?！ぶ委熁蝾A(yù)防本文公開(kāi)的任何一種疾病或病癥的方法，所述方法包括給予患者(如有需要的患者)(如治療有效量)本文限定的式(I)化合物?！ぞ徑饣驕p小本文公開(kāi)的疾病或病癥發(fā)病率的方法，所述方法包括給予患者(如有需要的患者)(如治療有效量)本文限定的式(I)化合物。·診斷和治療由ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述方法包括(i)篩選患者，以確定該患者所患或可能患有的疾病或病癥是否將對(duì)用具有抗ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K活性的化合物的治療敏感；和(ii)當(dāng)提示該患者的疾病或病癥是敏感的，然后給予患者本文限定的式(I)化合物?！け疚南薅ǖ氖?I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防已經(jīng)過(guò)篩選和已被確定為患病或者有患病危險(xiǎn)的患者的疾病或病癥，所述疾病或病癥將對(duì)用具有抗ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K活性的化合物的治療敏感。通用參考和定義用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)“ROCK激酶”和“ROCK”是同義總稱，包括ROCK激酶家族所有成員，因此ROCK1和ROCK2都包括在該種屬內(nèi)。特別提及ROCK激酶抑制劑，ROCK激酶調(diào)控和ROCK激酶活性時(shí)，也應(yīng)作出相應(yīng)的解釋。術(shù)語(yǔ)“Rho蛋白”是用于限定肌動(dòng)蛋白組織調(diào)節(jié)涉及的GTP結(jié)合蛋白大家族的專業(yè)術(shù)語(yǔ)，包括RhoA和RhoC。用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)“Rho信號(hào)途徑”定義為其中涉及Rho蛋白一種或多種成員的任何細(xì)胞信號(hào)途徑。特別與本發(fā)明有關(guān)的是其中ROCK激酶(如ROCK1和/或ROCK2)為一種或多種Rho蛋白的近端效應(yīng)子(proximateeffector)(如結(jié)合伴侶)的Rho信號(hào)途徑，在本發(fā)明限定的實(shí)施方案中特別提到的Rho信號(hào)途徑優(yōu)選此類Rho信號(hào)途徑。用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)“調(diào)控”用于本文描述的ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K時(shí)，意欲定義為激酶生物學(xué)活性水平的改變。因此，調(diào)控包括造成激酶活性增加或下降的生理學(xué)改變。在后一種情況下，可將調(diào)控描述為“抑制”。調(diào)控可直接或間接發(fā)生，可通過(guò)任何機(jī)制在任何生理學(xué)水平介導(dǎo)，包括例如在基因表達(dá)水平(包括例如轉(zhuǎn)錄、翻譯和/或翻譯后修飾)、在編碼直接或間接作用于激酶活性水平的調(diào)節(jié)元件的基因的表達(dá)水平，或者在酶(如ROCK或p70S6K)活性的水平(如通過(guò)變構(gòu)機(jī)制、競(jìng)爭(zhēng)性抑制、活性位點(diǎn)滅活、干擾反饋抑制途徑等)。因此，調(diào)控可指激酶提高的/抑制的表達(dá)或者過(guò)度表達(dá)或表達(dá)不足(包括基因擴(kuò)增(即多基因復(fù)本)和/或轉(zhuǎn)錄作用造成的表達(dá)增加或下降)，以及通過(guò)突變?cè)斐杉っ?包括活化(滅活))活性過(guò)高(或過(guò)低)和活化(滅活)。由此解釋術(shù)語(yǔ)“調(diào)控的”和“調(diào)控”。用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)“介導(dǎo)”結(jié)合本文描述的激酶(即ROCK和蛋白激酶p70S6K)使用(例如應(yīng)用于各種生理學(xué)過(guò)程、疾病、狀態(tài)、病癥、療法、治療或干預(yù))時(shí)，意欲限制性地使用，以便所述激酶在應(yīng)用該術(shù)語(yǔ)的各種過(guò)程、疾病、狀態(tài)、病癥、治療和干預(yù)中發(fā)揮生物學(xué)作用。在該術(shù)語(yǔ)用于疾病、狀態(tài)或病癥的情況下，激酶發(fā)揮的作用可以是直接或間接的，可以是疾病、狀態(tài)或病癥癥狀表現(xiàn)(或其病因?qū)W或進(jìn)展)所必需和/或足夠的。因此，激酶活性(特別是異常水平的激酶活性，如激酶過(guò)度表達(dá))不一定是疾病、狀態(tài)或病癥的近因；而ROCK或蛋白激酶p70S6K介導(dǎo)的疾病、狀態(tài)或病癥包括其中只部分涉及激酶的具有多種病因和復(fù)雜進(jìn)展的疾病、狀態(tài)或病癥。在該術(shù)語(yǔ)用于治療、預(yù)防或干預(yù)(如在本發(fā)明“ROCK介導(dǎo)的治療”、“ROCK介導(dǎo)的預(yù)防”“蛋白激酶p70S6K介導(dǎo)的治療”和“p70S6K介導(dǎo)的預(yù)防”中)的情況下，激酶發(fā)揮的作用可以是直接或間接的，可以是治療作用、預(yù)防或干預(yù)結(jié)果必需的和/或足夠的。本發(fā)明許多ROCK介導(dǎo)的生理學(xué)過(guò)程、疾病、狀態(tài)、病癥、療法、治療或干預(yù)涉及Rho信號(hào)途徑(如本文限定)，因此，可引申為“Rho介導(dǎo)的”生理學(xué)過(guò)程、疾病、狀態(tài)、病癥、療法、治療或干預(yù)。術(shù)語(yǔ)“需要......進(jìn)行治療或預(yù)防”是本文使用的與疾病、病癥、受試者或患者群有關(guān)的專業(yè)術(shù)語(yǔ)，表示與所述疾病、病癥、受試者或患者群有關(guān)的特別干預(yù)的臨床需要或必要性。因此，本文提到“其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K”的疾病、病癥、受試者或患者群時(shí)，意欲定義為其中臨床需要或必須調(diào)控ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的那些疾病等。這可能是這種情況，例如，其中調(diào)控ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K將是姑息性、預(yù)防性或(至少部分)治療性的。術(shù)語(yǔ)“干預(yù)”是本文用于限定在任何水平造成生理學(xué)改變的任何處理的專業(yè)術(shù)語(yǔ)。因此，干預(yù)可包括誘導(dǎo)或阻遏任何生理學(xué)過(guò)程、事件、生物化學(xué)途徑或細(xì)胞/生物化學(xué)事件。本發(fā)明的干預(yù)通常影響(或促成)疾病或病癥的治療、處理或預(yù)防。當(dāng)還沒(méi)有應(yīng)用時(shí)，下列任何一項(xiàng)或多項(xiàng)任選前提可以任何組合的方式應(yīng)用于本文限定的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)或任何亞類或其實(shí)施方案的任何一種或多種，用于上文和本文其它地方列出的本發(fā)明的任何一個(gè)或多個(gè)方面。(a-i)當(dāng)J1-J2是(R7)C＝C(R6)且E是通過(guò)氮原子與含有T的環(huán)連接的單環(huán)或雙環(huán)基時(shí)，則A不包含氧代取代基。(a-ii)E不是未被取代的或取代的吲哚基。(a-iii)當(dāng)J1-J2是N＝CH時(shí)，則E-A(R1)-NR2R3不是基團(tuán)-S-(CH2)3-CONH2或-S-(CH2)3-CN。(a-iv)當(dāng)J1-J2是CH＝N時(shí)，則E-A(R1)-NR2R3不是基團(tuán)-NH-(CH2)n-N(CH2CH3)2，其中n是2或3。(a-v)當(dāng)J1-J2是N＝CH時(shí)，則E-A(R1)-NR2R3不是基團(tuán)-NH-(CH2)2-NH2或-NH-(CH2)2-N(CH3)2。(b-i)E不是未被取代的或取代的吲哚基，其中A與吲哚基的苯環(huán)連接。(b-ii)當(dāng)E是通過(guò)氮原子與含有T的環(huán)連接的單環(huán)或雙環(huán)基，且R2和R3其中之一與它們連接的氮原子一起與來(lái)自A的一個(gè)或多個(gè)原子形成任選包含第二個(gè)雜原子環(huán)成員的飽和單環(huán)雜環(huán)基時(shí)，則J1-J2不是(R7)C＝C(R6)。(b-iii)部分E-A(R1)-NR2R3不是氨基烷基氨基或烷基氨基烷基氨基。(b-iv)當(dāng)R1是氫時(shí)，E不是非環(huán)基團(tuán)X-G。(b-v)當(dāng)E是哌啶或吡咯烷時(shí)，部分A(R1)-NR2R3不是吡咯烷基乙基或吡咯烷基甲基。除非上下文另外標(biāo)明，否則下列通用參考和定義應(yīng)當(dāng)適用于各部分A、E、J1、J2、T和R1-R9和任何亞定義、亞類或其實(shí)施方案。除非上下文另外要求，否則本文關(guān)于式(I)的任何參考也用于式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)和式(I)化合物的任何其它亞類，或其實(shí)施方案。在本說(shuō)明書(shū)中，除非上下文另外標(biāo)明，否則關(guān)于基團(tuán)E連接點(diǎn)所用的“雙環(huán)基”指基團(tuán)除非上下文另外標(biāo)明，否則本文提到的“碳環(huán)”和“雜環(huán)”基團(tuán)應(yīng)當(dāng)包括芳族和非芳族環(huán)系統(tǒng)。一般而言，此類基團(tuán)可以是單環(huán)或雙環(huán)，可包含例如3-12個(gè)環(huán)成員，更通常為5-10個(gè)環(huán)成員。單環(huán)基的實(shí)例是包含3、4、5、6、7和8個(gè)環(huán)成員的基團(tuán)，更通常是3-7、優(yōu)選5或6個(gè)環(huán)成員的基團(tuán)。雙環(huán)基的實(shí)例是包含8、9、10、11和12個(gè)環(huán)成員的基團(tuán)，更通常是9或10個(gè)環(huán)成員的基團(tuán)。碳環(huán)或雜環(huán)基可以是具有5-12個(gè)環(huán)成員、更通常是5-10個(gè)環(huán)成員的芳基或雜芳基。術(shù)語(yǔ)“芳基”用于本文指具有芳族特征的碳環(huán)基，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”用于本文指具有芳族特征的雜環(huán)基。術(shù)語(yǔ)“芳基”和“雜芳基”包括其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)是非芳環(huán)的多環(huán)(如雙環(huán))環(huán)系統(tǒng)，前提是至少一個(gè)環(huán)是芳環(huán)。在此類多環(huán)系統(tǒng)中，基團(tuán)可連接芳環(huán)或非芳環(huán)。芳基或雜芳基可以是單環(huán)或雙環(huán)基，可以未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基例本文限定的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R10取代。術(shù)語(yǔ)非芳族基團(tuán)包括無(wú)芳族特征的不飽和環(huán)系統(tǒng)、部分飽和和完全飽和的碳環(huán)和雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語(yǔ)“不飽和的”和“部分飽和的”指其中環(huán)結(jié)構(gòu)包含共享一個(gè)以上價(jià)鍵的原子的環(huán)，即該環(huán)包含至少一個(gè)重鍵如C＝C、C≡C或N＝C鍵。術(shù)語(yǔ)“完全飽和的”指其中環(huán)原子之間沒(méi)有重鍵的環(huán)。飽和碳環(huán)基包括如下限定的環(huán)烷基。部分飽和的碳環(huán)基包括如下限定的環(huán)烯基，如環(huán)戊烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。雜芳基的實(shí)例是包含5-12個(gè)環(huán)成員、更通常是5-10個(gè)環(huán)成員的單環(huán)和雙環(huán)基。雜芳基可以是例如5元或6元單環(huán)或由稠合的5和6元環(huán)或2個(gè)稠合的6元環(huán)形成的雙環(huán)結(jié)構(gòu)。各環(huán)可包含至多約4個(gè)通常選自氮、硫和氧的雜原子。通常雜芳環(huán)將包含至多3個(gè)雜原子、更通常至多2個(gè)例如單個(gè)雜原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳環(huán)包含至少一個(gè)環(huán)氮原子。雜芳環(huán)中的氮原子可以為堿性如在咪唑或吡啶的情況下，或者基本非堿性如在吲哚或吡咯氮的情況下。一般來(lái)講存在于雜芳基(包括環(huán)中任何氨基取代基)中的堿性氮原子數(shù)目將少于5。5元雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、三唑和四唑基團(tuán)。6元雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶和三嗪。雙環(huán)雜芳基可以是例如選自下列的基團(tuán)a)與包含1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的苯環(huán)；b)與包含1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的吡啶環(huán)；c)與包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的嘧啶環(huán)；d)與包含1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的吡咯環(huán)；e)與包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的吡唑環(huán)；f)與包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的吡嗪環(huán)；g)與包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的咪唑環(huán)；h)與包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的噁唑環(huán)；i)與包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的異噁唑環(huán)；j)與包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的噻唑環(huán)；k)與包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的異噻唑環(huán)；l)與包含1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的噻吩環(huán)；m)與包含1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的呋喃環(huán)；n)與包含1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的環(huán)己基環(huán)；和o)與包含1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的環(huán)戊基環(huán)。雙環(huán)雜芳基的具體實(shí)例包括與5元環(huán)稠合的6元環(huán)，包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、異苯并呋喃、吲哚、異吲哚、吲嗪、二氫吲哚、異二氫吲哚、嘌呤(如腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤)、吲唑、苯并二氧雜環(huán)戊烯和吡唑并吡啶基。雙環(huán)雜芳基的具體實(shí)例包括2個(gè)稠合的6元環(huán)，包括但不限于喹啉、異喹啉、色滿、硫色滿(thiochroman)、色烯、異色烯、色滿、異色滿、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基。多環(huán)芳基和雜芳基的實(shí)例包括芳環(huán)和非芳環(huán)，包括四氫萘、四氫異喹啉、四氫喹啉、二氫苯并噻吩、二氫苯并呋喃、2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、4，5，6，7-四氫苯并呋喃、二氫吲哚和茚滿基。碳環(huán)芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、茚基和四氫萘基。非芳族雜環(huán)基的實(shí)例包括未被取代或(被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R10)取代的雜環(huán)基，具有3-12個(gè)環(huán)成員、通常4-12個(gè)環(huán)成員，更通常是5-10個(gè)環(huán)成員。此類基團(tuán)可以是單環(huán)或雙環(huán)，例如通常具有1-5個(gè)通常選自氮、氧和硫的雜原子環(huán)成員(更通常是1、2、3或4個(gè)雜原子環(huán)成員)。當(dāng)硫存在時(shí)，在相鄰原子和基團(tuán)性質(zhì)允許的情況下，作為-S-、-S(O)-或-S(O)2-存在。雜環(huán)基可包含例如環(huán)醚部分(如在四氫呋喃和二噁烷中)、環(huán)硫醚部分(如在四氫噻吩和二噻烷中)、環(huán)胺部分(如在吡咯烷中)、環(huán)酰胺部分(如在吡咯烷酮中)、環(huán)脲部分(如在咪唑烷-2-酮)、環(huán)硫脲部分、環(huán)硫代酰胺、環(huán)硫代酯、環(huán)酯部分(如在丁內(nèi)酯中)、環(huán)砜(如在環(huán)丁砜和環(huán)丁烯砜中)、環(huán)亞砜、環(huán)磺酰胺及其組合(如嗎啉和硫代嗎啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物)。單環(huán)非芳族雜環(huán)基的實(shí)例包括5-、6-和7-元單環(huán)雜環(huán)基。具體實(shí)例包括嗎啉、硫代嗎啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(特別是硫代嗎啉)、哌啶(如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、N-烷基哌啶如N-甲基哌啶、哌啶酮、吡咯烷(如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、氮雜環(huán)丁烷、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃(如4-四氫吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪酮、哌嗪和N-烷基哌嗪如N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪和N-異丙基哌嗪。一般來(lái)講，優(yōu)選非芳族雜環(huán)基包括哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷、嗎啉、哌嗪和N-烷基哌嗪。非芳族碳環(huán)基的實(shí)例包括環(huán)鏈烷基(如環(huán)己基和環(huán)戊基)、環(huán)烯基(如環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基)，以及環(huán)己二烯基、環(huán)辛四烯基、四氫萘次甲基和十氫萘基。優(yōu)選非芳族碳環(huán)基是單環(huán)，最優(yōu)選飽和單環(huán)。典型實(shí)例是3、4、5和6元飽和碳環(huán)，如任選取代的環(huán)戊基和環(huán)己基環(huán)。非芳族碳環(huán)基的一種亞類包括未被取代或(被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R10)取代的單環(huán)基，特別是飽和單環(huán)基，如環(huán)烷基。此類環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；更通常是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，特別是環(huán)己基。非芳族環(huán)狀基團(tuán)的其它實(shí)例包括橋連環(huán)系統(tǒng)，如雙環(huán)鏈烷和氮雜雙環(huán)鏈烷，但通常較不優(yōu)選此類橋連的環(huán)系統(tǒng)。用“橋連環(huán)系統(tǒng)”指其中2個(gè)環(huán)共享2個(gè)以上原子的環(huán)系統(tǒng)，參閱例如AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，WileyInterscience，131-133頁(yè)，1992。橋連環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例包括雙環(huán)[2.2.1]庚烷、氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.2]辛烷、氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷、雙環(huán)[3.2.1]辛烷和氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷。除非上下文另外標(biāo)明，否則當(dāng)本文提到碳環(huán)和雜環(huán)基時(shí)，碳環(huán)或雜環(huán)可以未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基R10取代，取代基選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基；基團(tuán)Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2，Rb選自氫、具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基，和被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任選置換；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O、S或NRc且X2是＝O、＝S或＝NRc。當(dāng)取代基R10包含或包括碳環(huán)或雜環(huán)基時(shí)，所述碳環(huán)或雜環(huán)基可以未被取代或者本身被一個(gè)或多個(gè)其它取代基R10取代的。在本文限定的式(I)化合物的一種亞類中，此類其它取代基R10可包括碳環(huán)或雜環(huán)基，它們本身通常不被進(jìn)一步取代。在本文限定的式(I)化合物的另一種亞類中，所述其它取代基不包括碳環(huán)或雜環(huán)基，而是另外選自上文R10定義中列出的基團(tuán)。可選擇取代基R10以便它們包含不超過(guò)20個(gè)非氫原子，例如不超過(guò)15個(gè)非氫原子，如不超過(guò)12或者10、或9、或8、或7、或6、或5個(gè)非氫原子。取代基R10的一種亞類用R10a表示，由選自下列的取代基組成鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-7個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基；基團(tuán)Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRC)、C(O)O、C(O)NRc、OC(O)O、NRcC(O)O、OC(O)NRc、NRcC(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3-7個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基，和被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-7個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被O、S、SO、SO2、NRc、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、OC(O)O、NRcC(O)O、OC(O)NRc或NRcC(O)NRc任選置換；Rc選自氫和C1-4烴基。取代基R10的另一種亞類用R10b表示，由選自下列的取代基組成鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、環(huán)丙基氨基、具有3-7個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基；基團(tuán)Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3-7個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基，和被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氧代、鹵素、氰基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-7個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被O、S、SO、SO2或NRc任選置換；前提是當(dāng)Rb是氫時(shí)Ra不是鍵；Rc選自氫和C1-4烷基。取代基R10的另一種亞類用R10c表示，由選自下列的取代基組成鹵素，羥基，三氟甲基，氰基，氨基、單-或二-C1-4烴基氨基，環(huán)丙基氨基，具有3-7個(gè)環(huán)成員的單環(huán)碳環(huán)和雜環(huán)基，其中0、1或2個(gè)環(huán)成員選自O(shè)、N和S，其余是碳原子，其中單環(huán)碳環(huán)和雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基和甲氧基的取代基任選取代；基團(tuán)Ra-Rb；Ra是鍵、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3-7個(gè)環(huán)成員的單環(huán)碳環(huán)和雜環(huán)基，其中0、1或2個(gè)環(huán)成員選自O(shè)、N和S，其余是碳原子，其中單環(huán)碳環(huán)和雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基和甲氧基的取代基任選取代；Rb進(jìn)一步選自被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氧代、鹵素、氰基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-7個(gè)環(huán)成員的單環(huán)碳環(huán)和雜環(huán)基(其中0、1或2個(gè)環(huán)成員選自O(shè)、N和S，其余是碳原子，其中單環(huán)碳環(huán)和雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基和甲氧基的取代基任選取代)的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的1或2個(gè)碳原子可被O、S或NRc任選置換；前提是當(dāng)Rb是氫時(shí)Ra不是鍵；且Rc選自氫和C1-4烷基。當(dāng)碳環(huán)和雜環(huán)基在相鄰環(huán)原子上具有一對(duì)取代基時(shí)，兩個(gè)取代基可連接以形成環(huán)狀基團(tuán)。例如，在環(huán)的相鄰碳原子上的一對(duì)相鄰取代基可通過(guò)一個(gè)或多個(gè)雜原子和任選取代的亞烷基連接，以形成氧雜-、二氧雜-、氮雜-、二氮雜-或氧雜-氮雜-環(huán)烷基。此類連接取代基的實(shí)例包括鹵素取代基實(shí)例包括氟、氯、溴和碘。特別優(yōu)選氟和氯。在上文和下文使用的式(I)化合物定義中，除非另外說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“烴基”是包括具有全碳主鏈且由碳和氫原子組成的脂族、脂環(huán)族和芳族基團(tuán)的總稱。在某些情況下，如本文限定，組成碳主鏈的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被特定原子或原子的基團(tuán)置換。烴基實(shí)例包括烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、碳環(huán)芳基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基和碳環(huán)芳烷基、芳烯基和芳炔基。此類基團(tuán)可以未被取代，或者在標(biāo)明的情況下，可以被本文限定的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。除非上下文另外標(biāo)明，否則下文的實(shí)例和優(yōu)選適用于在本文限定的式(I)化合物及其亞類的化合物的各種取代基定義中提到的各種烴基取代基或含烴基取代基。例如，除非上下文另外要求，否則烴基可具有至多8個(gè)碳原子。在具有1-8個(gè)碳原子的烴基亞類中，具體實(shí)例是C1-6烴基，如C1-4烴基(如C1-3烴基或C1-2烴基)，具體實(shí)例是選自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8烴基的任何個(gè)體或組合。術(shù)語(yǔ)“飽和烴基”無(wú)論單獨(dú)或者與后綴如“oxy”一起使用(如作為“烴基氧基”)，都指不包含重鍵如C＝C和C≡C的非芳族烴基。具體烴基是飽和烴基如本文限定的烷基和環(huán)烷基。術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈和支鏈烷基。烷基實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基和正己基及其異構(gòu)體。在具有1-8個(gè)碳原子的烷基亞類中，具體實(shí)例是C1-6烷基，如C1-4烷基(如C1-3烷基或C1-2烷基)。環(huán)烷基的實(shí)例是來(lái)自環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷和環(huán)庚烷的環(huán)烷基。在環(huán)烷基亞類內(nèi)，環(huán)烷基將具有3-8個(gè)碳原子，具體實(shí)例是C3-6環(huán)烷基。鏈烯基的實(shí)例包括但不限于乙烯基(乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、丁烯基、丁-1，4-二烯基、戊烯基和己烯基。在鏈烯基亞類內(nèi)，鏈烯基將具有2-8個(gè)碳原子，具體實(shí)例是C2-6鏈烯基，如C2-4鏈烯基。環(huán)烯基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基和環(huán)己烯基。在環(huán)烯基亞類內(nèi)，環(huán)烯基具有3-8個(gè)碳原子，具體實(shí)例是C3-6環(huán)烯基。炔基的實(shí)例包括但不限于乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。在具有2-8個(gè)碳原子的炔基亞類中，具體實(shí)例是C2-6炔基，如C2-4炔基。碳環(huán)芳基的實(shí)例包括取代的和未被取代的苯基、萘基、茚滿和茚基。環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、碳環(huán)芳烷基、芳烯基和芳炔基的實(shí)例包括苯乙基、芐基、苯乙烯基、苯基乙炔基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丙基甲基和環(huán)戊烯基甲基。當(dāng)存在和提到烴基時(shí)，所述烴基可被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氧代、烷氧基、羧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3-12(通常是3-10、更通常是5-10)個(gè)環(huán)成員的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)和雜環(huán)基的取代基任選取代。優(yōu)選取代基包括鹵素如氟。因此，例如取代的烴基可以是部分氟化或全氟化的基團(tuán)如二氟甲基或三氟甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選取代基包括具有3-7個(gè)環(huán)成員的單環(huán)碳環(huán)和雜環(huán)基。當(dāng)提到烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子時(shí)，所述碳原子可被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1(或其亞基)任選置換，其中X1和X2如上限定，前提是保留烴基的至少一個(gè)碳原子。例如，烴基的1、2、3或4個(gè)碳原子可被一個(gè)所列原子或基團(tuán)置換，置換的原子或基團(tuán)可以相同或不同。一般來(lái)講，置換的直鏈或主鏈碳原子數(shù)將對(duì)應(yīng)于置換它們的基團(tuán)中的直鏈或主鏈原子數(shù)。其中烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子已被如上限定的置換原子或基團(tuán)置換的基團(tuán)實(shí)例包括醚和硫醚(C被O或S置換)、酰胺、酯、硫代酰胺和硫代酯(C-C被X1C(X2)或C(X2)X1置換)、砜和亞砜(C被SO或SO2置換)、胺(C被NRc置換)。其它實(shí)例包括脲、碳酸酯、氨基甲酸酯(C-C-C被X1C(X2)X1置換)。當(dāng)氨基具有2個(gè)烴基取代基時(shí)，它們可與它們連接的氮原子和任選另一個(gè)雜原子如氮、硫或氧一起形成4-7個(gè)環(huán)成員的環(huán)結(jié)構(gòu)。術(shù)語(yǔ)“氮雜-環(huán)烷基”用于本文指其中1個(gè)碳環(huán)成員被氮原子置換的環(huán)烷基。因此氮雜-環(huán)烷基的實(shí)例包括哌啶和吡咯烷。術(shù)語(yǔ)“氧雜-環(huán)烷基”用于本文指其中1個(gè)碳環(huán)成員被氧原子置換的環(huán)烷基。因此氧雜-環(huán)烷基的實(shí)例包括四氫呋喃和四氫吡喃。類似地，術(shù)語(yǔ)“二氮雜-環(huán)烷基”、“二氧雜-環(huán)烷基”和“氮雜-氧雜-環(huán)烷基”分別指其中2個(gè)碳環(huán)成員被2個(gè)氮原子、2個(gè)氧原子或者1個(gè)氮原子和1個(gè)氧原子置換的環(huán)烷基。定義“Ra-Rb”用于本文時(shí)，無(wú)論是指存在于碳環(huán)或雜環(huán)部分上的取代基，或者指存在于本文限定的式(I)化合物上其它位置的其它取代基，都特別包括其中Ra選自鍵、O、CO、OC(O)、SC(O)、NRcC(O)、OC(S)、SC(S)、NRcC(S)、OC(NRc)、SC(NRc)、NRcC(NRc)、C(O)O、C(O)S、C(O)NRc、C(S)O、C(S)S、C(S)NRc、C(NRc)O、C(NRc)S、C(NRc)NRc、OC(O)O、SC(O)O、NRcC(O)O、OC(S)O、SC(S)O、NRcC(S)O、OC(NRc)O、SC(NRc)O、NRcC(NRc)O、OC(O)S、SC(O)S、NRcC(O)S、OC(S)S、SC(S)S、NRcC(S)S、OC(NRc)S、SC(NRc)S、NRcC(NRc)S、OC(O)NRc、SC(O)NRc、NRcC(O)NRc、OC(S)NRc、SC(S)NRc、NRcC(S)NRc、OC(NRc)NRc、SC(NRc)NRc、NRcC(NRcNRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc和NRcSO2的化合物，其中Rc如上文限定。部分Rb可以是氫，或者可以是選自具有3-12(通常是3-10且更通常是5-10)個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基和如上限定任選取代的C1-8烴基。烴基、碳環(huán)和雜環(huán)基的實(shí)例如上文列舉。當(dāng)Ra是O且Rb是C1-8烴基時(shí)，Ra和Rb一起形成烴氧基。優(yōu)選烴氧基包括飽和烴氧基如烷氧基(如C1-6烷氧基，更通常是C1-4烷氧基如乙氧基和甲氧基，特別是甲氧基)、環(huán)烷氧基(如C3-6環(huán)烷氧基如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基)和環(huán)烷基烷氧基(如C3-6環(huán)烷基-C1-2烷氧基如環(huán)丙基甲氧基)。烴氧基可被本文限定的各種取代基取代。例如，烷氧基可被鹵素(如如二氟甲氧基和三氟甲氧基中)、羥基(如羥基乙氧基中)、C1-2烷氧基(如如甲氧基乙氧基中)、羥基-C1-2烷基(如羥基乙氧基乙氧基中)或環(huán)狀基團(tuán)(如上文限定的環(huán)烷基或非芳族雜環(huán)基)取代。攜帶非芳族雜環(huán)基為取代基的烷氧基實(shí)例是其中雜環(huán)基是飽和環(huán)胺如嗎啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪、C3-7-環(huán)烷基-哌嗪、四氫吡喃或四氫呋喃且烷氧基是C1-4烷氧基、更通常是C1-3烷氧基如甲氧基、乙氧基或正丙氧基的基團(tuán)。烷氧基可被例如單環(huán)基如吡咯烷、哌啶、嗎啉和哌嗪及其N-取代衍生物如N-芐基、N-C1-4?；蚇-C1-4烷氧基羰基取代。具體實(shí)例包括吡咯烷-1-基乙氧基、哌啶-1-基乙氧基和哌嗪-1-基乙氧基。當(dāng)Ra是鍵且Rb是C1-8烴基時(shí)，烴基Ra-Rb的實(shí)例如上限定。烴基可以是飽和基團(tuán)如環(huán)烷基和烷基，此類基團(tuán)的具體實(shí)例包括甲基、乙基和環(huán)丙基。烴基(如烷基)可被本文限定的各種基團(tuán)和原子取代。取代烷基的實(shí)例包括被以下基團(tuán)取代的烷基一個(gè)或多個(gè)鹵素原子如氟和氯(具體實(shí)例包括溴乙基、氯乙基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基和全氟烷基如三氟甲基)、羥基(如羥基甲基和羥基乙基)、C1-8酰氧基(如乙酰氧基甲基和芐氧基甲基)、氨基和單-和二烷基氨基(如氨基乙基、甲基氨基乙基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基和叔丁基氨基甲基)、烷氧基(如C1-2烷氧基如甲氧基-如在甲氧基乙基中)和環(huán)狀基團(tuán)(如上文限定的環(huán)烷基、芳基、雜芳基和非芳族雜環(huán)基)。被環(huán)狀基團(tuán)取代的烷基的具體實(shí)例是其中環(huán)狀基團(tuán)是飽和環(huán)胺如嗎啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪、C3-7-環(huán)烷基-哌嗪、四氫吡喃或四氫呋喃且烷基是C1-4烷基、更通常是C1-3烷基如甲基、乙基或正丙基的基團(tuán)。被環(huán)狀基團(tuán)取代的烷基的具體實(shí)例包括吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基丙基、嗎啉代甲基、嗎啉代乙基、嗎啉代丙基、哌啶基甲基、哌嗪-1-基甲基及其本文限定的N-取代形式。被芳基和雜芳基取代的烷基的具體實(shí)例包括芐基、苯乙基和吡啶基甲基。當(dāng)Ra是SO2NRc時(shí)，Rb可以是例如氫或任選取代的C1-8烴基，或者碳環(huán)或雜環(huán)基。其中Ra是SO2NRc的Ra-Rb的實(shí)例包括氨基磺?；?、C1-4烷基氨基磺?；投?C1-4烷基氨基磺?；?，和用環(huán)狀氨基如哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、或者任選N-取代的哌嗪如N-甲基哌嗪形成的磺酰胺。其中Ra是SO2的基團(tuán)Ra-Rb的實(shí)例包括烷基磺?；?、雜芳基磺酰基和芳基磺?；?，特別是單環(huán)芳基和雜芳基磺?；?。具體實(shí)例包括甲基磺?；?、苯基磺酰基和甲苯磺?；?。當(dāng)Ra是NRc時(shí)，Rb可以是例如氫或任選取代的C1-8烴基，或者碳環(huán)或雜環(huán)基。其中Ra是NRc的Ra-Rb的實(shí)例包括氨基、C1-4烷基氨基(如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、叔丁基氨基)、二-C1-4烷基氨基(如二甲氨基和二乙基氨基)和環(huán)烷基氨基(如環(huán)丙基氨基、環(huán)戊基氨基和環(huán)己基氨基)。A、E、T、J1、J2和R1-R10的具體實(shí)施方案和優(yōu)選在本文限定的式(I)中，T可以是氮，或者基團(tuán)CR5和J1-J2可代表選自N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)和(R7)C＝C(R6)的基團(tuán)。因此雙環(huán)基可采用例如下列形式·嘌呤(T是N，J1-J2是N＝C(R6))；·3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(T是CR5，J1-J2是N＝C(R6))；·7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(T是N，J1-J2是(R7)C＝C(R6))；·1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(T是CR5，J1-J2是(R7)C＝C(R6))；·5，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(T是N，J1-J2是(R8)2C-C(O))；·3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(T是N，J1-J2是N＝N)；·3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(T是CR5，J1-J2是N＝N)；·7，9-二氫-嘌呤-8-酮(T是N，J1-J2是(R8)N-C(O))；·1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(T是N，J1-J2是(R7)C＝N)；或者·吡唑并[3，4-b]吡啶(T是CR5，J1-J2是(R7)C＝N)。R4選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。通常R4選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基和CF3。R4更通常選自氫、氯、氟和甲基，優(yōu)選R4是氫。R5選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。通常R5選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基和CF3。優(yōu)選R5選自氫、氯、氟和甲基，更優(yōu)選R5是氫。R6選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。通常，R6選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基和CF3。更通常是R6選自氫、氯、氟和甲基，優(yōu)選R6是氫。R7選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。R7更通常選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基和CF3。優(yōu)選R7選自氫、氯、氟和甲基，更優(yōu)選R7是氫。R8選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基、CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。通常，R8選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基和CF3。R8更通常選自氫、氯、氟和甲基，優(yōu)選R8是氫。R9是各自被如上限定任選取代的苯基或芐基。具體的基團(tuán)R9是未被取代或被增溶基團(tuán)如攜帶氨基、取代的氨基、羧酸基或磺酸基的烷基或烷氧基取代的苯基和芐基。增溶基團(tuán)的具體實(shí)例包括氨基-C1-4-烷基、單-C1-2-烷基氨基-C1-4-烷基、二-C1-2-烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷氧基、單-C1-2-烷基氨基-C1-4-烷氧基、二-C1-2-烷基氨基-C1-4-烷氧基、哌啶基-C1-4-烷基、哌嗪基-C1-4-烷基、嗎啉基-C1-4-烷基、哌啶基-C1-4-烷氧基、哌嗪基-C1-4-烷氧基和嗎啉基-C1-4-烷氧基。A是包含1-7個(gè)碳原子的飽和烴連接基團(tuán)，所述連接基團(tuán)在R1與NR2R3之間具有5個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)，在E與NR2R3之間具有4個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)。在這些限制因素中，部分E與R1可在基團(tuán)A上的任何位置連接。術(shù)語(yǔ)“最大鏈長(zhǎng)”用于本文指直接位于所述兩部分之間的原子數(shù)，不考慮鏈的任何分支或可能存在的任何氫原子。例如，在以下顯示的結(jié)構(gòu)A中R1與NR2R3之間鏈長(zhǎng)是3個(gè)原子，而E與NR2R3之間鏈長(zhǎng)是2個(gè)原子。一般來(lái)講目前優(yōu)選連接基團(tuán)在R1與NR2R3之間具有3個(gè)原子(更優(yōu)選1或2個(gè)原子，最優(yōu)選2個(gè)原子)的最大鏈長(zhǎng)。優(yōu)選連接基團(tuán)在E與NR2R3之間具有4個(gè)原子、更通常是3個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)。特別優(yōu)選的化合物種類是連接基團(tuán)在R1與NR2R3之間具有1、2或3個(gè)原子的鏈長(zhǎng)，在E與NR2R3之間具有1、2或3個(gè)原子的鏈長(zhǎng)。連接基團(tuán)中的一個(gè)碳原子可被氧或氮原子任選置換。當(dāng)存在氧或氮原子時(shí)，優(yōu)選直接連接基團(tuán)E。當(dāng)存在氧或氮原子時(shí)，優(yōu)選氮或氧原子與NR2R3基團(tuán)被至少2個(gè)插入的碳原子分隔開(kāi)。在本文限定的式(I)化合物的一種具體類型中，直接連接基團(tuán)E的連接原子是碳原子且連接基團(tuán)A具有全碳骨架。連接基團(tuán)A的碳原子可任選攜帶一個(gè)或多個(gè)選自氧代、氟和羥基的取代基，前提是羥基不位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上，而且前提是氧代基位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上。通常，如果存在羥基，則位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的β位。一般來(lái)講，將存在不超過(guò)1個(gè)羥基。當(dāng)存在氟原子時(shí)，它們可存在于例如二氟亞甲基或三氟甲基中。應(yīng)理解當(dāng)氧代基存在于靠近NR2R3基團(tuán)的碳原子時(shí)，式(I)化合物將是酰胺。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，連接基團(tuán)A內(nèi)不存在氟原子。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，連接基團(tuán)A內(nèi)不存在羥基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，連接基團(tuán)A內(nèi)不存在氧代基。在一類式(I)化合物，連接基團(tuán)A內(nèi)既沒(méi)有羥基也沒(méi)有氟原子，如連接基團(tuán)A未被取代。優(yōu)選當(dāng)連接基團(tuán)A中的碳原子被氮原子置換時(shí)，基團(tuán)A攜帶不超過(guò)1個(gè)羥基取代基，更優(yōu)選不攜帶羥基取代基。在用于本發(fā)明的另一類化合物中，連接基團(tuán)A在連接NR2R3基團(tuán)的碳原子上可具有分支構(gòu)型。例如，連接NR2R3基團(tuán)的碳原子可與一對(duì)偕-二甲基連接。在本文限定的一類具體式(I)化合物中，化合物的R1-A-NR2R3段由式R1-(G)k-(CH2)m-X-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3表示，其中G是NH、NMe或O；X與基團(tuán)E連接，選自(CH2)j-CH、(CH2)j-N、O-CH和(NH)j-CH；j是0或1，k是0或1，m是0或1，n是0、1、2或3，p是0或1，j、k、m、n和p的總數(shù)不超過(guò)4；R6和R7相同或不同，選自甲基和乙基，或者CR6R7形成環(huán)丙基。一具體CR6R7是C(CH3)2。優(yōu)選X是(CH2)j-CH。具體結(jié)構(gòu)是其中·k是0，m是0或1，n是0、1、2或3，p是0；·k是0，m是0或1，n是0、1或2，p是1；·X是(CH2)j-CH，k是1，m是0，n是0、1、2或3，p是0；和·X是(CH2)j-CH，k是1，m是0，n是0、1或2，p是1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物的R1-A-NR2R3段由式R1-(CH2)x-X′-(CH2)y-NR2R3表示，其中x是0、1或2，y是0、1或2，前提是x和y的總數(shù)不超過(guò)4；X′與基團(tuán)E連接，是基團(tuán)C(Rx)，其中(i)Rx是氫或(ii)Rx與R2一起構(gòu)成長(zhǎng)度至多為3個(gè)碳原子的亞烷基連接鏈，以便部分X′-(CH2)y-NR2R3形成4-7元飽和雜環(huán)。在一類化合物中，R2和R3獨(dú)立選自氫、C1-4烴基和C1-4?；渲袩N基和?；灰粋€(gè)或多個(gè)選自氟、羥基、氨基、甲基氨基、二甲氨基、甲氧基和單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳基的取代基任選取代。在這類化合物中，R2和R3可獨(dú)立選自氫、C1-4烴基和C1-4?；ＭǔN基是烷基，更通常是C1、C2或C3烷基，例如甲基。在具體亞類的化合物中，R2和R3獨(dú)立選自氫和甲基，因此NR2R3可以是氨基、甲基氨基或二甲氨基。在一個(gè)實(shí)施方案中，NR2R3是氨基。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，NR2R3是甲基氨基。在另一類化合物中，R2和R3與它們連接的氮原子一起形成選自咪唑基和具有4-7個(gè)環(huán)成員且任選包含選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員的飽和單環(huán)雜環(huán)基的環(huán)狀基團(tuán)。在這類化合物中，亞類是其中R2和R3與它們連接的氮原子一起形成具有4-7個(gè)環(huán)成員且任選包含選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員的飽和單環(huán)雜環(huán)基。當(dāng)NR2R3形成飽和單環(huán)基時(shí)，可被獨(dú)立選自本文限定的基團(tuán)R10的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。更具體來(lái)講單環(huán)雜環(huán)基可被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代?；蛘?，單環(huán)雜環(huán)基可未被取代。飽和單環(huán)可以是氮雜環(huán)烷基如氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶或氮雜環(huán)庚環(huán)，此類環(huán)通常未被取代?；蛘?，飽和單環(huán)可包含選自O(shè)和N的其它雜原子，此類基團(tuán)的實(shí)例包括嗎啉和哌嗪。當(dāng)環(huán)內(nèi)存在其它N原子時(shí)，可形成NH基團(tuán)或N-C1-4烷基如N-甲基、N-乙基、N-丙基或N-異丙基的一部分。在又一類化合物中，R2和R3其中之一與它們連接的氮原子和連接基團(tuán)A的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成具有4-7個(gè)環(huán)成員且任選包含選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員的飽和單環(huán)雜環(huán)基。此類化合物的實(shí)例包括其中NR2R3和A形成下式單元的化合物其中t和u各自是0、1、2或3，前提是t和u的總數(shù)在2-4范圍內(nèi)。此類化合物的其它實(shí)例包括其中NR2R3和A形成下式基團(tuán)的化合物其中v和w各自是0、1、2或3，前提是v和w的總數(shù)在2-5范圍內(nèi)。此類化合物的具體實(shí)例是其中v和w都是2的化合物。連接基團(tuán)A及其與基團(tuán)R1、E和NR2R3連接點(diǎn)一起的具體實(shí)例如以下表1顯示。表1目前優(yōu)選基團(tuán)包括A1、A2、A3、A10和A11。特別優(yōu)選基團(tuán)包括A1和A11。在式(I)中，E是單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基或者非環(huán)狀基團(tuán)X-G，其中X選自CH2、O、S和NH，G是其中一個(gè)碳原子被O、S或NH任選置換的C1-4亞烷基鏈。當(dāng)E是單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基時(shí)，可選自以上通用優(yōu)選和定義標(biāo)題部分列出的基團(tuán)。具體環(huán)狀基團(tuán)E是單環(huán)和雙環(huán)芳基和雜芳基，具體來(lái)講，基團(tuán)包含6元芳環(huán)或雜芳環(huán)如苯基、吡啶、吡嗪、噠嗪或嘧啶環(huán)，更具體來(lái)講是苯基、吡啶、吡嗪或嘧啶環(huán)，更優(yōu)選吡啶環(huán)或苯環(huán)。雙環(huán)基的實(shí)例包括苯并稠合和吡啶稠合基團(tuán)，其中基團(tuán)A和吡唑環(huán)都與苯并-或吡啶并-部分連接。在一個(gè)實(shí)施方案中，E是單環(huán)基。單環(huán)基的具體實(shí)例包括單環(huán)芳基和雜芳基，如苯基、噻吩、呋喃、嘧啶、吡嗪和吡啶，目前優(yōu)選苯基。非芳族單環(huán)基的實(shí)例包括環(huán)鏈烷如環(huán)己烷和環(huán)戊烷，和含氮環(huán)如哌啶、哌嗪和哌嗪酮(piperazone)。一種具體非芳族單環(huán)基是哌啶基，更特別是其中哌啶環(huán)的氮原子與雙環(huán)基連接的哌啶基。在一種具體亞類的化合物中，E選自苯基和哌啶基。優(yōu)選基團(tuán)A和雙環(huán)基以間位或?qū)ξ坏南鄬?duì)方向與基團(tuán)E連接；即A和雙環(huán)基不與基團(tuán)E的相鄰環(huán)成員連接。此類基團(tuán)E的基團(tuán)實(shí)例包括1，4-亞苯基、1，3-亞苯基、2，5-亞吡啶基和2，4-亞吡啶基、1，4-哌啶基、1，4-哌啶酮基(piperindonyl)、1，4-哌嗪基和1，4-哌嗪酮基(piperazonyl)?；鶊F(tuán)E可以未被取代或者可具有至多4個(gè)可選自上文限定的基團(tuán)R10的取代基R11。但是，取代基R11更通常選自羥基；CH2CN、氧代(當(dāng)E是非芳族時(shí))；鹵素(如氯和溴)；三氟甲基；氰基；被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴氧基；和被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴基。通常，有0-3個(gè)取代基，更通常為0-2個(gè)取代基，例如0或1個(gè)取代基。在一個(gè)實(shí)施方案中，基團(tuán)E未被取代?；鶊F(tuán)E可以是具有5或6個(gè)成員且包含至多3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的芳基或雜芳基，基團(tuán)E由下式表示其中*表示與雙環(huán)基的連接點(diǎn)，＂a＂表示基團(tuán)A的連接；r是0、1或2；U選自N和CR12a；和V選自N和CR12b；其中R12a和R12b相同或不同，各自是氫或包含至多10個(gè)選自C、N、O、F、Cl和S的原子的取代基，前提是R12a和R12b中非氫原子的總數(shù)不超過(guò)10；或者R12a和R12b與它們連接的碳原子一起形成包含至多2個(gè)選自O(shè)和N的雜原子的未被取代的5或6元飽和或不飽和環(huán)；和R10如上文限定。在一類具體化合物中，E是基團(tuán)其中*表示與吡唑基的連接點(diǎn)，＂a＂表示基團(tuán)A的連接；P、Q和M相同或不同，選自N、CH和NCR10，前提是基團(tuán)A與碳原子連接；U、V和R10如上文限定。R12a和R12b實(shí)例包括氫和具有不超過(guò)10個(gè)非氫原子的如上限定的取代基R10。R12a和R12b的具體實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、羥基甲基、羥基乙基、甲氧基甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲氨基、CONH2、CO2Et、CO2H、乙酰氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷-1-基、哌啶、哌嗪-1-基、嗎啉代、甲基磺?；?、氨基磺酰基、甲磺酰氨基和三氟乙酰氨基。當(dāng)U是CR12a和/或V是CR12b時(shí)，直接連接碳原子環(huán)成員C的R12a和R12b中的原子或基團(tuán)優(yōu)選選自H、O(如甲氧基中)、NH(如氨基和甲基氨基中)和CH2(如甲基和乙基中)。在用于本發(fā)明的另一類具體化合物中，E是基團(tuán)其中X2是N或CH?；鶊F(tuán)E也可以是非環(huán)狀基團(tuán)X-G，其中X選自CH2、O、S和NH，G是C1-4亞烷基鏈，其中一個(gè)碳原子被O、S或NH任選置換。非環(huán)狀基團(tuán)X-G的實(shí)例包括NHCH2CH2、NHCH2CH2CH2、NHCH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、OCH2CH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、SCH2CH2、SCH2CH2CH2和SCH2CH2CH2CH2。具體的非環(huán)狀基團(tuán)X-G是NHCH2CH2和NHCH2CH2CH2。連接基團(tuán)E及其與基團(tuán)A(a)和雙環(huán)基(*)連接點(diǎn)的具體實(shí)例在以下表2顯示表2在表中，取代基R13選自甲基、氯、氟和三氟甲基?；鶊F(tuán)R1是氫或芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基可選自上文通用優(yōu)選和定義標(biāo)題部分列出的此類基團(tuán)。在一種亞類的化合物中，R1是氫。在另一種亞類的化合物中，R1是芳基或雜芳基。當(dāng)R1是芳基或雜芳基時(shí)，可以是單環(huán)或雙環(huán)，在一個(gè)具體實(shí)施方案中是單環(huán)。單環(huán)芳基和雜芳基的具體實(shí)例是包含至多2個(gè)氮環(huán)成員的6元芳基和雜芳基，和包含至多3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子環(huán)成員的5元雜芳基。此類基團(tuán)的實(shí)例包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃、嘧啶和吡啶，目前優(yōu)選苯基。芳基或雜芳基R1可以未被取代或者被至多5個(gè)取代基取代，取代基實(shí)例在上文基團(tuán)R10(或R10a、R10b或R10c)列出。優(yōu)選取代基包括羥基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；各自被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴氧基和C1-4烴基；C1-4?；被槐郊柞；被贿量┩?1-基羰基；哌啶-1-基羰基；嗎啉代羰基；哌嗪-1-基羰基；包含1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5和6元雜芳基，雜芳基被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代基任選取代；苯基；吡啶基；和苯氧基，其中苯基、吡啶基和苯氧基各自被1、2或3個(gè)選自C1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、各自被甲氧基或羥基任選取代的C1-2烴氧基和C1-2烴基的取代基任選取代。雖然可以存在至多5個(gè)取代基，但更通常有0、1、2、3或4個(gè)取代基，優(yōu)選0、1、2或3，更優(yōu)選0、1或2個(gè)取代基。在一個(gè)實(shí)施方案中，基團(tuán)R1未被取代或被至多5個(gè)選自羥基、C1-4酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基以及各自被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴氧基和C1-4烴基的取代基取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基團(tuán)R1可具有1或2個(gè)選自氟、氯、三氟甲基、甲基和甲氧基的取代基。當(dāng)R1是苯基時(shí)，取代基組合的具體實(shí)例包括單-氯苯基和二氯苯基。當(dāng)R1是6元芳基或雜芳基時(shí)，取代基可優(yōu)選位于6元環(huán)的對(duì)位。當(dāng)取代基位于對(duì)位時(shí)，其大小優(yōu)選大于氟原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自4-氟苯基、4-氯苯基和苯基。在式(I)中，R4選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基和CF3。R4的優(yōu)選值包括氫和甲基。在式(I)中，R5選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9，其中R9是任選取代的苯基或芐基。更優(yōu)選R5選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9，其中R9是任選取代的苯基或芐基?；鶊F(tuán)R9通常是未被取代的苯基或芐基，或者被1、2或3個(gè)選自下列的取代基取代的苯基或芐基鹵素；羥基；三氟甲基；氰基；羧基；C1-4烷氧基羰基；C1-4酰氧基；氨基；單-或二-C1-4烷基氨基；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-4烷基；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-4烷氧基；苯基；包含至多3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5和6元雜芳基；和包含至多2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和碳環(huán)和雜環(huán)基。部分R5的具體實(shí)例包括氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基乙基、甲氧基甲基、氰基、CF3、NH2、NHCOR9a和NHCONHR9a，其中R9a是被羥基、C1-4酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴氧基(如烷氧基)和C1-4烴基(如烷基)任選取代的苯基或芐基。式(I)的具體和優(yōu)選亞類在本文限定的式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中，化合物可由通式(II)表示其中基團(tuán)A與苯環(huán)的間位或?qū)ξ贿B接，q是0-4；T、J1-J2、A、R1、R2、R3和R4如本文關(guān)于式(I)及其亞類、實(shí)例和優(yōu)選的限定；R11是如上限定的取代基。在式(II)中，q優(yōu)選0、1或2，更優(yōu)選0或1，最優(yōu)選0。在式(II)中，化合物的R1-A-NR2R3段可由式R1-(CH2)x-X′-(CH2)y-NR2R3表示，其中x是0、1或2，y是0、1或2，前提是x和y的總數(shù)不超過(guò)4；X′與基團(tuán)E連接，是基團(tuán)C(Rx)，其中(i)Rx是氫或(ii)Rx與R2一起構(gòu)成長(zhǎng)度至多3個(gè)碳原子的亞烷基連接鏈，以便部分X′-(CH2)y-NR2R3形成4-7元飽和雜環(huán)。例如，一種式(II)化合物亞類可由式(IIa)表示在式(IIa)中，x優(yōu)選0或1，y是0、1或2。在一個(gè)實(shí)施方案中，x和y都是1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，x是0且y是1。另一種式(II)化合物亞類可由式(IIb)表示其中R4、J1-J2、T、x和y如上文限定，z是0、1或2，前提是y和z的總數(shù)不超過(guò)4。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，y是2且z是1。在各式(II)、(IIa)和(IIb)及其實(shí)施方案中，基團(tuán)R1優(yōu)選任選取代的芳基或雜芳基，通常是5或6個(gè)環(huán)成員單環(huán)芳基或雜芳基。具體芳基和雜芳基是苯基、吡啶基、呋喃基和噻吩基，各自如本文限定被任選取代。特別優(yōu)選被任選取代的苯基。在各式(II)、(IIa)和(IIb)化合物的具體亞類中，包括此類化合物，其中R1是未被取代的苯基，或更優(yōu)選攜帶1-3(更優(yōu)選1或2)個(gè)選自下列的取代基的苯基羥基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；C1-4烴氧基和C1-4烴基，其中C1-4烴氧基和C1-4烴基各自被一個(gè)或多個(gè)C1-2烷氧基、鹵素、羥基或任選取代的苯基或吡啶基任選取代；C1-4?；被槐郊柞；被贿量┩?1-基羰基；哌啶-1-基羰基；嗎啉代羰基；哌嗪-1-基羰基；包含1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5和6元雜芳基，雜芳基被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代基任選取代；任選取代的苯基；任選取代的吡啶基；和任選取代的苯氧基；其中苯基、吡啶基和苯氧基的任選取代基是1、2或3個(gè)選自C1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基和C1-2烴氧基和C1-2烴基的取代基，其中C1-2烴氧基和C1-2烴基各自被甲氧基或羥基任選取代。在各式(II)、(IIa)和(IIb)化合物更具體的亞類中，包括此類化合物，其中R1是未被取代的苯基，或更優(yōu)選攜帶1-3(更優(yōu)選1或2)個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基的苯基羥基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；C1-4烷氧基和C1-4烷基，其中C1-4烷氧基和C1-4烷基各自被一個(gè)或多個(gè)氟原子或者被C1-2烷氧基、羥基或任選取代的苯基任選取代；C1-4?；被?；苯甲?；被贿量┩?1-基羰基；哌啶-1-基羰基；嗎啉代羰基；哌嗪-1-基羰基；任選取代的苯基；任選取代的吡啶基；和任選取代的苯氧基，其中任選取代的苯基、吡啶基和苯氧基各自被1、2或3個(gè)選自C1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、各自被甲氧基或羥基任選取代的C1-2烴氧基和C1-2烴基的取代基任選取代。雖然可存在至多5個(gè)取代基，但更通常有0、1、2、3或4個(gè)取代基，優(yōu)選0、1、2或3，更優(yōu)選0、1或2個(gè)取代基。在各式(II)、(IIa)和(IIb)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是未被取代的苯基或者被1或2個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的苯基羥基、C1-4酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、芐氧基、氰基、各自被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴氧基和C1-4烴基。更優(yōu)選基團(tuán)R1是攜帶1或2個(gè)獨(dú)立選自氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基和芐氧基的取代基的取代的苯基。在各式(II)、(IIa)和(IIb)的一種化合物亞類中，基團(tuán)R1是苯基，所述苯基在對(duì)位具有選自氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、芐氧基、甲基、叔丁基和甲氧基的取代基，任選在鄰位或間位具有選自氟、氯或甲基的第二個(gè)取代基。在該亞類中，苯基可被單取代?；蛘?，苯基可被二取代。在各式(II)、(IIa)和(IIb)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自4-氟苯基、4-氯苯基和苯基。在各式(II)、(IIa)和(IIb)化合物的一種具體亞類中，基團(tuán)R1是在對(duì)位具有氯取代基的單取代的苯基。在各式(II)、(IIa)和(IIb)及其上述實(shí)施方案、亞類和實(shí)例中-T優(yōu)選N；和/或-R4是氫；和/或-J1-J2代表選自N＝CH、HN-C(O)、(Me)NC(O)、(Et)NC(O)和HC＝CH的基團(tuán)。另一種式(I)化合物亞類具有通式(III)其中基團(tuán)A與哌啶環(huán)的3-位或4-位連接，q是0-4；T、J1-J2、A、R1、R2、R3和R4如本文關(guān)于式(I)及其亞類、實(shí)例和優(yōu)選的限定；R11是如上限定的取代基。在式(III)中，q優(yōu)選0、1或2，更優(yōu)選0或1，最優(yōu)選0?；鶊F(tuán)R1是氫或芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基可選自上文通用優(yōu)選和定義標(biāo)題部分列出的此類基團(tuán)。在一種亞類的化合物中，R1是氫。在另一種亞類的化合物中，R1是芳基或雜芳基。當(dāng)R1是芳基或雜芳基時(shí)，可以是單環(huán)或雙環(huán)，在一個(gè)具體實(shí)施方案中是單環(huán)。單環(huán)芳基和雜芳基的具體實(shí)例是包含至多2個(gè)氮環(huán)成員的6元芳基和雜芳基，和包含至多3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子環(huán)成員的5元雜芳基。此類基團(tuán)的實(shí)例包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃、嘧啶和吡啶，目前優(yōu)選苯基。芳基或雜芳基R1可以未被取代，或者被至多5個(gè)取代基取代，取代基實(shí)例在上文基團(tuán)R10(或R10a或R10b或R10c)列出。優(yōu)選取代基包括羥基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；各自被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴氧基和C1-4烴基；C1-4?；被?；苯甲酰基氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶-1-基羰基；嗎啉代羰基；哌嗪-1-基羰基；包含1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5和6元雜芳基，所述雜芳基被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代基任選取代；苯基；吡啶基；和苯氧基，其中苯基、吡啶基和苯氧基各自被1、2或3個(gè)選自選自C1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、各自被甲氧基或羥基任選取代的C1-2烴氧基和C1-2烴基的取代基任選取代。雖然可存在至多5個(gè)取代基，但更通常有0、1、2、3或4個(gè)取代基，優(yōu)選0、1、2或3個(gè)，更優(yōu)選0、1或2個(gè)取代基。在一個(gè)實(shí)施方案中，基團(tuán)R1未被取代或者被至多5個(gè)取代基取代，所述取代基選自羥基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；各自被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴氧基和C1-4烴基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基團(tuán)R1可具有1或2個(gè)選自氟、氯、三氟甲基、甲基和甲氧基的取代基。當(dāng)R1是苯基時(shí)，取代基組合的具體實(shí)例包括單-氯苯基和二氯苯基。當(dāng)R1是6元芳基或雜芳基時(shí)，取代基可優(yōu)選位于6元環(huán)上的對(duì)位。當(dāng)取代基位于對(duì)位時(shí)，優(yōu)選其大小大于氟原子。在式(I)中，R4選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基和CF3。R4的優(yōu)選值包括氫和甲基。在式(I)中，R5選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9，其中R9是任選取代的苯基或芐基。更優(yōu)選R5選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9，其中R9是任選取代的苯基或芐基?；鶊F(tuán)R9通常是未被取代的苯基或芐基，或者被1、2或3個(gè)取代基取代的苯基或芐基，所述取代基選自鹵素；羥基；三氟甲基；氰基；羧基；C1-4烷氧基羰基；C1-4酰氧基；氨基；單-或二-C1-4烷基氨基；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-4烷基；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-4烷氧基；苯基；包含至多3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5和6元雜芳基；和包含至多2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和碳環(huán)和雜環(huán)基。部分R5的具體實(shí)例包括氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基乙基、甲氧基甲基、氰基、CF3、NH2、NHCOR9a和NHCONHR9a，其中R9a是被羥基、C1-4酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴氧基(如烷氧基)和C1-4烴基(如烷基)任選取代的苯基或芐基。在用于本發(fā)明的另一種亞類的化合物中，A是包含1-7個(gè)碳原子的飽和烴連接基團(tuán)，所述連接基團(tuán)在R1與NR2R3之間具有5個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)，在E與NR2R3之間具有4個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)，其中連接基團(tuán)的一個(gè)碳原子可被氧或氮原子任選置換；其中連接基團(tuán)A的碳原子可任選攜帶一個(gè)或多個(gè)選自氟和羥基的取代基，前提是當(dāng)存在羥基時(shí)，羥基不位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子；且R5選自氫、C1-5飽和烴基、氰基、CONH2、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9。為避免疑惑，應(yīng)理解基團(tuán)R1的各種通用和具體優(yōu)選、實(shí)施方案和實(shí)例可與基團(tuán)R2和/或R3和/或R4和/或R5和/或R9的各種通用和具體優(yōu)選、實(shí)施方案和實(shí)例組合，所有此類組合都包括在本申請(qǐng)內(nèi)。通常這樣選擇組成式(I)化合物的各種官能團(tuán)和取代基，以便式(I)化合物的分子量不超過(guò)1000?；衔锏姆肿恿扛ǔ⑿∮?50，例如小于700，或小于650，或小于600，或小于550。更優(yōu)選分子量小于525，例如500或500以下。用于本發(fā)明的具體化合物在以下實(shí)施例中列出，包括N-甲基-N′-(9H-嘌呤-6-基)-丙烷-1，3-二胺；6-(3-甲基氨基-丙基氨基)-7，9-二氫-嘌呤-8-酮；1-(4-氟苯基)-N3-(9H-嘌呤-6-基)丙烷-1，3-二胺；6-[3-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基]-7，9-二氫嘌呤-8-酮；1-(4-氯苯基)-N3-(9H-嘌呤-6-基)丙烷-1，3-二胺；甲基-(4-(9H-嘌呤-6-基)芐基)胺；甲基-(3-(9H-嘌呤-6-基)芐基)胺；(4-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙腈；2-(4-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙胺；2-(3-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙胺；1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-羧酸酰胺；C-[1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲胺；6-[4-(氨基苯基甲基)哌啶-1-基]-7，9-二氫嘌呤-8-酮；6-[4-(氨基(4-氯苯基)甲基)哌啶-1-基]-7，9-二氫嘌呤-8-酮；6-(4-氨基甲基哌啶-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮；3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-苯氧基]-丙胺；C-[1-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺；C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺；C-苯基-C-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-甲胺；2-苯基-1-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-乙胺；6-[4-(1-氨基-2-苯基乙基)哌啶-1-基]-7，9-二氫嘌呤-8-酮；6-(4-[4-(4-氯苯基)-哌啶-4-基)-苯基)-9H-嘌呤；4-{4-[4-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；C-苯基-C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺；C-4-氯苯基-C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺；C-(4-氯代-苯基)-C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲胺；4-{4-[4-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；C-(4-氯代-苯基)-C-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-甲胺；C-(4-氯苯基)-C-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；{2-(4-氯代-苯基)-2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基]甲胺；和C-(4-氯苯基)-C-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；及其鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體或N-氧化物。鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、N-氧化物、酯、前藥和同位素除非另外指定，否則提到具體化合物還包括其離子、鹽、溶劑合物和保護(hù)形式，如下討論。許多式(I)化合物可以鹽例如酸加成鹽，或在某些情況下以有機(jī)和無(wú)機(jī)堿的鹽形式存在，如羧酸鹽、磺酸鹽和磷酸鹽。所有此類鹽都在本發(fā)明的范圍內(nèi)，提到式(I)化合物包括化合物的鹽形式。如本申請(qǐng)上述部分的描述，除非上下文另外標(biāo)明，否則對(duì)式(I)的所有描述也涉及式(II)和(III)及其亞類。可選擇和制備鹽形式的方法描述于PharmaceuticalSaltsProperties，Selection，andUse，P.HeinrichStahl(編輯)，CamilleG.Wermuth(編輯)，ISBN3-90639-026-8，Hardcover，388頁(yè)，August2002?？捎脽o(wú)機(jī)和有機(jī)酸的各種酸形成酸加成鹽。酸加成鹽的實(shí)例包括與酸形成的鹽，所述酸選自乙酸、2，2-氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸(如L-抗壞血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、枸櫞酸、環(huán)己氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、葡糖醛酸(如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(如L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙磺酸、乳酸(如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖醛酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(如萘-2-磺酸)、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸(如對(duì)甲苯磺酸)、十一烯酸和正戊酸，以及?；被岷完?yáng)離子交換樹(shù)脂。例如，如果化合物是陰離子，或者具有可能是陰離子的官能團(tuán)(如-COOH可以是-COO-)，則可與合適的陽(yáng)離子形成鹽。合適的無(wú)機(jī)陽(yáng)離子實(shí)例包括但不限于堿金屬離子如Na+和K+，堿土陽(yáng)離子如Ca2+和Mg2+，及其它陽(yáng)離子如Al3+。合適的有機(jī)陽(yáng)離子實(shí)例包括但不限于銨離子(如NH4+)和取代的銨離子(如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些合適的取代銨離子實(shí)例衍生自乙胺、二乙胺、二環(huán)己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、芐胺、苯基芐胺、膽堿、葡甲胺和三羥甲基氨基甲烷、以及氨基酸如賴氨酸和精氨酸。常用的季銨離子實(shí)例是N(CH3)4+。當(dāng)式(I)化合物包含胺官能團(tuán)時(shí)，則這些化合物可形成季銨鹽，例如用技術(shù)人員熟知的方法通過(guò)與烷化劑反應(yīng)形成季銨鹽。此類季銨化合物在本文限定的式(I)范圍內(nèi)。用于本發(fā)明的化合物的鹽形式通常是藥學(xué)上可接受的鹽，關(guān)于藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例描述于Berge等，1977，＂PharmaceuticallyAcceptableSalts(藥學(xué)上可接受的鹽)，＂J.Pharm.Sci.，66卷，1-19頁(yè)。但是，也可將藥學(xué)上不可接受的鹽制備成中間形式，然后將其轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。此類藥學(xué)上不可接受的鹽形式可用于例如純化或分離化合物，也適用于本發(fā)明。包含氨官能團(tuán)的式(I)化合物也可形成N-氧化物。本文提到包含氨官能團(tuán)的式(I)化合物時(shí)，也包括N-氧化物。當(dāng)化合物包含幾個(gè)氨官能團(tuán)時(shí)，1個(gè)或1個(gè)以上氮原子可氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具體實(shí)例是叔胺或含氮雜環(huán)氮原子的N-氧化物?？捎醚趸瘎┤邕^(guò)氧化氫或過(guò)酸(如過(guò)氧羧酸)處理相應(yīng)的胺形成N-氧化物，參閱例如AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，WileyInterscience，pages。更具體來(lái)講，可通過(guò)L.W.Deady的方法制備N-氧化物(Syn.Comm.1977，7，509-514)，其中胺化合物與間氯過(guò)氧苯甲酸(MCPBA)例如在惰性溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)。式(I)化合物可以多種不同的幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體形式存在，提到式(I)化合物時(shí)包括所有此類形式。為避免混淆，當(dāng)化合物可作為幾種幾何異構(gòu)或互變異構(gòu)形式中的一種存在且只具體描述或顯示一種時(shí)，所有其它異構(gòu)形式都包括在本文限定的式(I)內(nèi)。例如，當(dāng)J1-J2是N＝CR6時(shí)，雙環(huán)基可能是互變異構(gòu)形式A和B。當(dāng)J1-J2是N＝N時(shí)，雙環(huán)基可能是互變異構(gòu)形式C和D。當(dāng)J1-J2是HN-CO時(shí)，雙環(huán)基可能是互變異構(gòu)形式E、F和G。所有此類互變異構(gòu)體都包括在本文限定的式(I)內(nèi)?；プ儺悩?gòu)形式的其它實(shí)例包括酮-、烯醇-和烯醇陰離子-形式，如下列互變異構(gòu)對(duì)酮/烯醇(下文顯示)、亞胺/烯胺、酰胺/亞胺醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/異硝基。當(dāng)式(I)化合物包含一個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，可存在兩種或多種旋光異構(gòu)體形式，除非上下文另外要求，否則提到式(I)化合物時(shí)包括其所有旋光異構(gòu)形式(如對(duì)映體、表異構(gòu)體和非對(duì)映體)，作為個(gè)體旋光異構(gòu)體，或者兩種或多種旋光異構(gòu)體的混合物(如外消旋混合物)。旋光異構(gòu)體可通過(guò)其旋光活性表征和鑒定(即作為+和-異構(gòu)體，或者d和l異構(gòu)體)，或者用“R”和“S”命名法根據(jù)其絕對(duì)立體化學(xué)表征，所述命名法由Cahn、Ingold和Prelog開(kāi)發(fā)，參閱AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，JohnWiley&Sons，NewYork，1992，109-114頁(yè)，還參閱Cahn，Ingold&Prelog，Angew.Chem.Int.Ed.Eng1.，1966，5，385-415?？捎枚喾N方法包括手性層析(在手性載體上層析)分離旋光異構(gòu)體，此類方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知。當(dāng)式(I)化合物作為兩種或多種旋光異構(gòu)形式存在時(shí)，對(duì)映體對(duì)中的一種對(duì)映體可表現(xiàn)超過(guò)另一種對(duì)映體的優(yōu)點(diǎn)，例如生物學(xué)活性的優(yōu)點(diǎn)。因此，在某些情況下，可能只需要用對(duì)映體對(duì)中的一種或者多種非對(duì)映體中的一種作為治療劑。因此，本發(fā)明提供包含具有一個(gè)或多個(gè)手性中心的式(I)化合物的組合物，其中至少55％(如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)式(I)化合物作為單種旋光異構(gòu)體(如對(duì)映體或非對(duì)映體)存在。在一個(gè)通用實(shí)施方案中，式(I)化合物總量的99％或更多(如基本全部)可作為單種旋光異構(gòu)體(如對(duì)映體或非對(duì)映體)存在。用于本發(fā)明的化合物包括具有一種或多種同位素取代的化合物，提到具體元素時(shí)其范圍包括該元素的所有同位素。例如，提到氫時(shí)其范圍包括1H、2H(D)和3H(T)。類似地，提到碳和氧時(shí)其范圍分別包括12C、13C和14C以及16O和18O。同位素可以是放射性或非放射性。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，化合物不包含放射性同位素。此類化合物優(yōu)選用于治療。但是，在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物可包含一種或多種放射性同位素。包含放射性同位素的化合物可用于診斷。攜帶羧酸基或羥基的式(I)化合物的酯如羧酸酯和酰氧基酯也包括在本文限定的式(I)范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的范圍包括攜帶羧酸基或羥基的式(I)化合物的酯。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的范圍不包括攜帶羧酸基或羥基的式(I)化合物的酯。酯的實(shí)例是包含基團(tuán)-C(＝O)OR的化合物，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。酯基的具體實(shí)例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。酰氧基(反酯)的實(shí)例由-OC(＝O)R表示，其中R是酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。酰氧基的具體實(shí)例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。式(I)還包括化合物的任何多晶形、溶劑合物(如水合物)、化合物的絡(luò)合物(如與環(huán)糊精等化合物的包合絡(luò)合物或籠合物或與金屬的絡(luò)合物)和化合物前藥。用“前藥”指例如在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本文限定的生物活性式(I)化合物的任何化合物。例如，一些前藥是活性化合物的酯(如生理學(xué)上可接受的容易代謝的酯)。在代謝時(shí)，酯基(-C(＝O)OR)裂解得到活性藥物。此類酯可通過(guò)例如酯化母體化合物中的任何羧酸基(-C(＝O)OH)形成，其中適當(dāng)預(yù)先保護(hù)存在于母體化合物中的任何其它反應(yīng)基團(tuán)，然后根據(jù)需要脫保護(hù)。此類容易代謝的酯的實(shí)例包括式-C(＝O)OR的酯，其中R是C1-7烷基(如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；C1-7氨基烷基(如氨基乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(4-嗎啉代)乙基)；和酰氧基-C1-7烷基(如酰氧基甲基；酰氧基乙基；特戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；1-(苯甲?；趸?乙基；異丙氧基-羰基氧基甲基；1-異丙氧基-羰基氧基乙基；環(huán)己基-羰基氧基甲基；1-環(huán)己基-羰基氧基乙基；環(huán)己基氧基-羰基氧基甲基；1-環(huán)己基氧基-羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基氧基)羰基氧基甲基；1-(4-四氫吡喃基氧基)羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基)羰基氧基甲基；和1-(4-四氫吡喃基)羰基氧基乙基)。另外，一些前藥被酶活化得到活性化合物，或者經(jīng)過(guò)進(jìn)一步化學(xué)反應(yīng)后得到活性化合物的化合物(例如在Antibody-directedEnzymeProdrugTherapy(抗體導(dǎo)向酶解前藥療法)(ADEPT)、Gene-directedEnzymeProdrugTherapy(基因?qū)蛎附馇八幆煼?(GDEPT)、Polymer-directedEnzymeProdrugTherapy(聚合物導(dǎo)向酶解前藥療法)(PDEPT)、Ligand-directedEnzymeProdrugTherapy(配體導(dǎo)向酶解前藥療法)(LIDEPT)等)。例如，前藥可以是糖衍生物或其它糖苷軛合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。式(I)化合物的制備方法在本部分，除非上下文另外要求，否則提到式(I)化合物時(shí)包括本文限定的式(II)和(III)及其各種亞類。在又一方面，本發(fā)明提供本文限定的式(I)化合物的制備方法。通過(guò)使式(X)化合物與式(XI)化合物反應(yīng)，可制備其中E是芳基或雜芳基的式(I)化合物，其中(X)和(XI)可適當(dāng)保護(hù)，其中A、E和R1-R5如上文限定，基團(tuán)X和Y其中之一是氯、溴或碘或者三氟甲磺酸(三氟甲磺酸)基，基團(tuán)X和Y中另一個(gè)基團(tuán)是硼酸基殘基，如硼酸酯或硼酸殘基。反應(yīng)可在常規(guī)Suzuki偶合條件下，在鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀或palladacycle催化劑(如描述于R.B.Bedford&C.S.J.Cazin，Chem.Commun.，2001，1540-1541的palladocycle催化劑)和堿(如碳酸鹽如碳酸鉀)的存在下進(jìn)行。反應(yīng)可在極性溶劑如含水溶劑如含水乙醇，或醚如二甲氧基乙烷或二噁烷中進(jìn)行，通常將反應(yīng)混合物加熱，例如加熱至80℃或更高的溫度，如超過(guò)100℃的溫度。包括Suzuki偶合步驟的例示性合成途徑顯示于流程1。在流程1中，通過(guò)與烷基鋰如丁基鋰和硼酸酯(iPrO)3B反應(yīng)，將其中E是芳基或雜芳基的溴代化合物(XII)轉(zhuǎn)化為硼酸(XIII)。反應(yīng)通常在無(wú)水極性溶劑如四氫呋喃中在降低的溫度(如-78℃)下進(jìn)行。然后在上述條件下，在四(三苯基膦)鈀的存在下，使所得硼酸(XIII)與N-保護(hù)的氯代化合物(XIV)反應(yīng)。接著用酸如鹽酸處理脫除保護(hù)基團(tuán)PG(例如可以是四氫吡喃基(THP))，得到本文限定的式(I)化合物。在流程1中，當(dāng)R2和/或R3是氫時(shí)，通常用下文列出的合適保護(hù)基團(tuán)保護(hù)氨基NR2R3。可在Suzuki偶合中使用的一種具體保護(hù)基團(tuán)是叔丁氧基羰基，可在堿如三乙胺的存在下，使氨基與碳酸二叔丁酯反應(yīng)引入叔丁氧基羰基。通常在脫除雙環(huán)基上保護(hù)基團(tuán)PG的同時(shí)脫除該保護(hù)基團(tuán)。流程1作為Suzuki偶合步驟中使用硼酸(化合物XIII)的替代，可使用硼酸酯。可在膦如三環(huán)己基膦和鈀(0)試劑如三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)的存在下，使式(XII)化合物與二硼酸酯如聯(lián)硼酸頻哪醇酯反應(yīng)，制備硼酸酯(如頻哪醇硼酸酯(pinacolatoboronate))。硼酸酯的形成通常在無(wú)水極性非質(zhì)子溶劑如二噁烷中進(jìn)行，加熱至至多約100℃的溫度，如在約80℃。也可如流程2顯示用醛化合物(XVI)制備式(I)化合物?？稍谏鲜鯯uzuki偶合條件下，在鈀催化劑Pd(PPh3)4的存在下，使N-保護(hù)的雙環(huán)氯代化合物(XIV)與式(HO)2B-E-CHO的硼酸衍生物反應(yīng)，制備醛化合物(XVI)。然后可用醛(XVI)制備本文限定的多種不同的式(I)化合物。因此，例如，在室溫下，二氯甲烷中，在合適的脫水劑如硫酸鎂和酸催化劑如對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓的存在下，醛與叔丁基亞磺酰胺反應(yīng)得到中間體叔丁基亞磺酰亞胺(未顯示)，接著與Grignard試劑R1-MgBr反應(yīng)，其中R1是芳基或雜芳基(如在四氫呋喃中，室溫下或回流)，得到叔丁基亞磺?；被苌?XVII)，然后將其在甲醇中用鹽酸水解和脫保護(hù)，得到胺(XVIII)。通常在降低的溫度下，在極性溶劑如乙醇或四氫呋喃(THF)中，用胺HNR2R3和還原劑如硼氫化物(如硼氫化鈉)或硼氫化物衍生物(如氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉)使醛(XVI)還原性胺化，得到對(duì)應(yīng)的化合物(XIX)，其中A是CH且R1是氫。流程2形成其中ANR2R3是CHCH2CN或CHCH2CH2NR2R3的式(I)化合物，可通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)Knoevenagel縮合條件(參閱AdvancedOrganicChemistry，J.March，第4版，JohnWiley&Sons，1992，945-947頁(yè)及其中的參考文獻(xiàn))下，在堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀或者胺如二乙胺或三乙胺的存在下，使醛(XVI)與丙二腈或氰基乙酸乙酯反應(yīng)，得到中間體氰基丙烯酸酯衍生物(未顯示)。然后氰基丙烯酸酯衍生物可與Grignard試劑R1-MgBr反應(yīng)，使產(chǎn)物水解和脫羧，得到式(XX)化合物，其中R1是芳基或者雜芳基?；蛘?，可用還原劑處理氰基丙烯酸酯衍生物，所述還原劑將選擇性還原氰基丙烯酸酯基的鏈烯雙鍵且不還原腈基，得到取代的乙腈衍生物(XIV)。硼氫化物如硼氫化鈉可用于這種目的。還原反應(yīng)通常在溶劑如乙醇中進(jìn)行，通常例如加熱至至多約65℃的溫度。然后使產(chǎn)物水解和脫羧，得到其中R1是氫的式(XX)化合物。然后可通過(guò)在乙醇中用合適的還原劑如Raney鎳和氨或肼處理，使取代的乙腈化合物(XX)還原為對(duì)應(yīng)的胺(XXI)?？稍趬A的存在下使醛(XVI)與硝基甲烷縮合，然后還原所得硝基乙烯中間體(未顯示)，制備其中A是CHCH2且R1是氫的式(I)化合物?？赏ㄟ^(guò)流程3顯示的方法類型形成式(I)化合物，其中基團(tuán)A包含直接連接E的雜原子，E是芳基或雜芳基。流程3在流程3中，使其中X2是O的溴代芳基或溴代雜芳基衍生物(XXII)與羥基烷基化合物(XXIII)進(jìn)行Mitsunobu偶合反應(yīng)，其中X3是OH，A′是基團(tuán)A的殘基，PG是保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基。Mitsunobu偶合反應(yīng)通常用偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)和三苯基膦作為偶合劑在極性溶劑如THF中進(jìn)行。其中X2是S或NH的式(XXIV)的溴代化合物也可通過(guò)使其中X2是S的式(XXII)化合物與其中X3是鹵素、特別是溴或氯的式(XXIII)化合物反應(yīng)形成。通過(guò)用其中X3是醛基的式(XXIII)化合物使其中X2是NH的式(XXII)化合物還原性胺化，形成其中X2是NH的式(XXIV)化合物。然后使所得溴代化合物(XXIV)與二硼酸酯試劑(XXVII)在鈀催化劑的存在下反應(yīng)，得到硼酸酯衍生物(XXV)，接著可在Suzuki條件下使其與氯代-雙環(huán)化合物(XIV)偶合，用酸脫保護(hù)后得到式(XXVI)化合物。在上文列出的制備過(guò)程中，在鈀催化劑和堿的存在下，使鹵代-嘌呤(或其氮雜類似物)或鹵代-芳基或雜芳基化合物與硼酸酯或硼酸反應(yīng)，完成芳基或雜芳基E與雙環(huán)基的偶合。適用于制備用于本發(fā)明的化合物的許多硼酸酯市售獲得，例如購(gòu)自BoronMolecularLimitedofNoblePark，Australia，或購(gòu)自Combi-BlocksInc，ofSanDiego，USA。當(dāng)購(gòu)買不到硼酸酯時(shí)，可用本領(lǐng)域已知的方法制備，例如描述于N.Miyaura和A.Suzuki的綜述，Chem.Rev.1995，95，2457。因此，可通過(guò)使對(duì)應(yīng)的溴代化合物與烷基鋰如丁基鋰反應(yīng)、然后與硼酸酯反應(yīng)，制備硼酸酯?？筛鶕?jù)需要將所得硼酸酯衍生物水解，得到對(duì)應(yīng)的硼酸?？捎檬?XXVIII)化合物或其保護(hù)形式，通過(guò)眾所周知的合成方法制備其中基團(tuán)A包含連接基團(tuán)E的氮原子的式(I)化合物。可通過(guò)式(XIV)化合物(參閱流程1)與式(HO)2B-E-NH2的化合物或其N-保護(hù)衍生物的Suzuki偶合反應(yīng)，得到式(XXVIII)的化合物?？赏ㄟ^(guò)式(XXIX)化合物與胺化合物H2N-G或者式(XXX)化合物或其被保護(hù)衍生物反應(yīng)制備其中E是非芳族環(huán)狀基團(tuán)或非環(huán)基團(tuán)且通過(guò)氮原子與雙環(huán)基連接的式(I)化合物，其中G如本文限定，環(huán)E代表包含親核NH基團(tuán)作為環(huán)成員的環(huán)狀基團(tuán)E。反應(yīng)通常在極性溶劑如醇(如乙醇、丙醇或正丁醇)中在提高的溫度如90℃-160℃范圍的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)可在密封管中進(jìn)行，特別是當(dāng)所需反應(yīng)溫度超過(guò)溶劑的沸點(diǎn)時(shí)。當(dāng)T是N時(shí)，反應(yīng)通常在約100℃-130℃范圍的溫度下進(jìn)行，但當(dāng)T是CH時(shí)，可能需要更高溫度，例如至多約160℃，因此可使用更高沸點(diǎn)的溶劑如二甲基甲酰胺。一般來(lái)講，反應(yīng)混合物中將使用過(guò)量親核胺和/或包括其它非反應(yīng)的堿如三乙胺。通過(guò)普通工具或使用微波加熱器可加熱反應(yīng)混合物。改變以上方法，式(XXIX)化合物可與式(XXXI，A＂是鍵或亞烷基如亞甲基)的酮反應(yīng)，如流程4顯示。流程4酮(XXXI)與氯代雙環(huán)化合物(XXIX)的反應(yīng)通常在醇溶劑如正丁醇中，在提高的溫度如在100℃范圍的溫度和在無(wú)干擾的堿如三乙胺的存在下進(jìn)行。然后在極性溶劑如甲醇中，在還原劑如氰基硼氫化鈉的存在下，用乙酸銨使所得酮(XXXII)進(jìn)行還原性胺化。式(XXIX)化合物可市售獲得，或者可用技術(shù)人員熟知的方法制備。例如，其中T是N且J1-J2是CH＝N的式(XXIX)化合物可用對(duì)應(yīng)的羥基化合物通過(guò)與氯化劑如POCl3反應(yīng)制備。其中J1-J2是HN-C(O)的式(XXIX)化合物可通過(guò)式(XXXIV)的鄰-二氨基化合物與羰二咪唑在無(wú)干擾的堿如三乙胺的存在下反應(yīng)制備。其中T是CR5且J1-J2是(R7)H＝CH(R6)的式(XXIX)化合物可用對(duì)應(yīng)的式(XXXV)的N-氧化物與三氯氧磷在提高的溫度如POCl3的回流溫度下反應(yīng)制備。式(X)和(XII)的原料可用技術(shù)人員熟知的方法制備。例如，當(dāng)E是芳基或雜芳基、X是鹵素如溴且基團(tuán)R1-A-NR2R3是CH(CN)CH2R1時(shí)，式(I)化合物可用流程5顯示的方法制備。流程5所示合成途徑的原料是鹵素-取代的芳基-或雜芳基甲腈(XXXVI)，其中X是氯、溴或碘原子或三氟甲磺酸基。腈(XXXVI)與醛R1CHO在堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀的存在下，在含水溶劑系統(tǒng)如含水乙醇中縮合。反應(yīng)可在室溫下進(jìn)行。然后用還原劑處理所得取代的丙烯腈衍生物(XXXVII)，還原劑將選擇性還原烯烴雙鍵且不還原腈基。硼氫化物如硼氫化鈉可用于該目的，得到取代的乙腈衍生物(XXXVIII)。還原反應(yīng)通常在溶劑如乙醇中進(jìn)行，通常加熱至例如至多約65℃的溫度。在上述Suzuki偶合條件下，與其中Y是硼酸酯或硼酸殘基的式(XI)硼酸酯化合物反應(yīng)后，通過(guò)在乙醇中用合適的還原劑如Raney鎳和氨處理，可將腈基還原為對(duì)應(yīng)的CH2NH2基團(tuán)。或者，可在與硼酸酯偶合之前將腈基還原為氨基和引入胺保護(hù)基團(tuán)。流程5流程5顯示的合成途徑得到式(X)和(XII)的氨基化合物，其中芳基或雜芳基基團(tuán)E與相對(duì)于氨基的基團(tuán)A的β-位連接。為了得到其中R1與相對(duì)于氨基的β-位連接的式(X)或(XII)氨基化合物，縮合步驟中兩種原料上的官能團(tuán)可倒轉(zhuǎn)，以便其中X是溴、氯、碘或三氟甲磺酸基的式X-E-CHO化合物與式R1-CH2-CN化合物縮合，得到取代的丙烯腈衍生物，然后使其還原為對(duì)應(yīng)的乙腈衍生物，接著與硼酸酯(XI，Y＝硼酸酯殘基)偶合，使氰基還原為氨基?？赏ㄟ^(guò)流程6顯示的反應(yīng)程序制備式(X)或(XII)化合物，其中R1與相對(duì)于氨基的α-位連接。在流程6中，原料是鹵素取代的芳基-或雜芳基甲基Grignard試劑(XXXIX)，X＝溴或氯)，與腈R1-CN在無(wú)水醚如乙醚中反應(yīng)，得到中間體亞胺(未顯示)，用還原劑如氫化鋁鋰使其還原得到胺(XXXX)。胺(XXXX)可與硼酸酯或硼酸(XI)在上述Suzuki偶合條件下反應(yīng)，得到本文限定的式(I)化合物。流程6可按照流程7顯示制備式(X)和(XII)化合物，其中R1和E連接相同的碳原子。流程7在流程7中，其中X是溴、氯、碘或三氟甲磺酸基的醛化合物(XXXXI)與氰基乙酸乙酯在堿的存在下縮合，得到氰基丙烯酸酯中間體(XXXXII)。縮合通常在堿、優(yōu)選非氫氧化物如哌啶的存在下，通過(guò)在DeanStark條件下加熱進(jìn)行。然后氰基丙烯酸酯中間體(XXXXII)與Grignard試劑R1MgBr反應(yīng)，所述試劑適合通過(guò)Michael加成將基團(tuán)R1引入丙烯酸酯部分的碳-碳雙鍵。Grignard反應(yīng)可在極性非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中，在低溫如約0℃進(jìn)行。Grignard反應(yīng)的產(chǎn)物是氰基丙酸酯(XXXXIII)，將其水解和脫羧，得到丙酸衍生物(XXXXIV)。水解和脫羧步驟可在酸性介質(zhì)如硫酸和乙酸混合物中加熱完成。通過(guò)使丙酸衍生物(XXXXIV)與胺HNR2R3在適合形成酰胺鍵的條件下反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為酰胺(XXXXV)。丙酸衍生物(XXXXIV)與胺HNR2R3之間的偶合反應(yīng)優(yōu)選在通常用于形成肽鍵的試劑的存在下進(jìn)行。此類試劑實(shí)例包括1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(Sheehan等，J.Amer.ChemSoc.1955，77，1067)、1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)-碳二亞胺(這里稱為EDC或EDAC)(Sheehan等，J.Org.Chem.，1961，26，2525)、基于脲陽(yáng)離子的偶合劑如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)和基于鏻的偶合劑如1-苯并-三唑基氧基三-(吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)(Castro等，TetrahedronLetters，1990，31，205)?；谔级啺返呐己蟿﹥?yōu)選與1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(L.A.Carpino，J.Amer.Chem.Soc，1993，115，4397)或1-羥基苯并三唑(HOBt)(Konig等，Chem.Ber.，103，708，2024-2034)組合使用。優(yōu)選偶合劑包括與HOAt或HOBt組合的EDC(EDAC)和DCC。偶合反應(yīng)通常在非水性、非質(zhì)子溶劑如乙腈、二氧六環(huán)、二甲基亞砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷中，或在水性溶劑中，任選與一種或多種混溶性共溶劑一起進(jìn)行。反應(yīng)可在室溫下進(jìn)行，或者當(dāng)反應(yīng)物活性較小時(shí)(如在攜帶吸電子基團(tuán)如磺酰胺基的弱電子(electron-poor)苯胺的情況下)在適當(dāng)提高的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)可在無(wú)干擾的堿如叔胺如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺的存在下進(jìn)行。當(dāng)胺HNR2R3是氨時(shí)，可在加入氨之前用1，1′-羰二咪唑(CDI)激活羧酸進(jìn)行酰胺偶合反應(yīng)。或者，可使用羧酸的反應(yīng)衍生物如酐或?；?。與反應(yīng)衍生物如酐的反應(yīng)通常在堿如吡啶的存在下，在室溫下通過(guò)攪拌胺和酐完成。可在上述Suzuki偶合條件下，使酰胺(XXXXV)與硼酸酯(XI)反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化為式(I)化合物，其中A具有氧代取代基緊靠NR2R3基團(tuán)。接著在氯化鋁的存在下，用氫化物還原劑如氫化鋁鋰還原所得式(I)酰胺，得到式(I)化合物，其中NR2R3是NH2，其中A是CH-CH2-CH2-。還原反應(yīng)通常在醚溶劑如乙醚中加熱至溶劑的回流溫度進(jìn)行。酰胺(XXXXV)不與硼酸酯或硼酸(XI)反應(yīng)，取而代之的是，可將酰胺用氫化鋁鋰/氯化鋁還原，如在環(huán)境溫度下在醚溶劑中還原，得到對(duì)應(yīng)的胺(XXXXVI)，可使其與硼酸酯或硼酸(XI)在上述Suzuki偶合條件下反應(yīng)，得到本文限定的式(I)化合物。為了獲得包含較少亞甲基的胺的同系物，羧酸(XXXXIV)可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化為疊氮化合物和進(jìn)行Curtius重排(參閱AdvancedOrganicChemistry，第4版，JerryMarch，JohnWiley&sons，1992，1091-1092頁(yè))。通過(guò)使式(XXXXVII)的醛化合物與式HNR2R3的胺在標(biāo)準(zhǔn)還原性胺化條件如在氰基硼氫化鈉的存在下，在醇溶劑如甲醇或乙醇中還原性胺化，可制備式(X)的中間體化合物，其中部分X是氯、溴或碘原子，A是基團(tuán)CH-CH2-。用例如Dess-Martinperiodinane使對(duì)應(yīng)的醇(XXXXVIII)氧化得到醛化合物(XXXXVII)(參閱Dess，D.B.；Martin，J.C.J.Org.Soc，1983，48，4155和OrganicSyntheses，77卷，141).可通過(guò)式(XI)的硼酸酯或硼酸化合物與式(XXXXIX)的螺旋環(huán)狀中間體或其N-保護(hù)衍生物的Suzuki偶合，形成其中A、N和R2一起形成螺旋環(huán)狀基團(tuán)的式(I)化合物。可通過(guò)芳基化合物R1-H與式(L)化合物的FriedelCrafts烷化，形成式(L)的螺旋環(huán)狀中間體，其中R1是芳基如任選取代的苯基烷化通常在Lewis酸如氯化鋁的存在下在降低的溫度如低于5℃進(jìn)行。在制備其中部分NR2R3與部分A的CH2基團(tuán)連接的式(I)化合物的又一種方法中，可在上述還原性胺化條件下，使式(LI)的醛與式HNR2R3的胺偶合。在式(LI)和(LII)中，A′是基團(tuán)A的殘基-即部分A′和CH2一起形成基團(tuán)A。醛(LI)可用例如Dess-Martinperiodinane使對(duì)應(yīng)的醇(LII)氧化形成。一旦形成，則可用標(biāo)準(zhǔn)官能團(tuán)互換使許多式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其它式(I)化合物。例如，可通過(guò)用溴化劑如N-溴琥珀酰亞胺(NBS)溴化J1-J2中的碳原子，接著用無(wú)機(jī)酸如鹽酸水解，將其中J1-J2是CH＝N的式(I)化合物或其被保護(hù)形式轉(zhuǎn)化為其中J1-J2是N-C(CO)的對(duì)應(yīng)化合物。其它互換實(shí)例包括使其中NR2R3形成腈基一部分的式(I)化合物還原為對(duì)應(yīng)的胺。可通過(guò)還原性烷化使其中NR2R3是NH2基團(tuán)的化合物轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的烷基胺，或轉(zhuǎn)化為環(huán)狀基團(tuán)。進(jìn)行此類轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)互換和試劑和條件的實(shí)例可參閱例如，AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，119，WileyInterscience，NewYork，F(xiàn)iesers′ReagentsforOrganicSynthesis，1-17卷，JohnWiley，MaryFieser編輯(ISBN0-471-58283-2)，和OrganicSyntheses，1-8卷，JohnWiley，JeremiahP.Freeman編輯(ISBNO-471-31192-8)。在上述許多反應(yīng)中，可能需要保護(hù)一種或多種基團(tuán)以防止在分子上不需要的位置發(fā)生反應(yīng)。保護(hù)基團(tuán)實(shí)例以及官能團(tuán)保護(hù)和脫保護(hù)的方法可參閱ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(T.Green和P.Wuts；第3版；JohnWileyandSons，1999)。可將羥基保護(hù)為例如醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如，作為叔丁醚；芐基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或者乙酰基酯(-OC(＝O)CH3、-OAc)?？蓪⑷┗蛲Ｗo(hù)，例如，分別作為縮醛(R-CH(OR)2)或縮酮(R2C(OR)2)，其中通過(guò)與例如伯醇反應(yīng)，使羰基(>C＝O)轉(zhuǎn)化為二醚(>C(OR)2)。通過(guò)在酸的存在下用大量過(guò)剩的水水解很容易使醛或酮基再生?？蓪坊Ｗo(hù)為例如，作為酰胺(-NRCO-R)或尿烷(-NRCO-OR)，例如作為甲基酰胺(-NHCO-CH3)；芐氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz)；作為叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-聯(lián)苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)，作為9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)，作為6-硝基藜蘆基氧基酰胺(-NH-Nvoc)，作為2-三甲基甲硅烷基乙基氧基酰胺(-NH-Teoc)，作為2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)，作為烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)，或作為2-(苯基磺?；?乙氧基酰胺(-NH-Psec)。胺如環(huán)胺和雜環(huán)N-H基團(tuán)的其它保護(hù)基團(tuán)包括甲苯磺?；?甲苯磺酰基)和甲烷磺?；?甲磺酰)和芐基如對(duì)甲氧基芐基(PMB)?？蓪Ⅳ人峄Ｗo(hù)為酯例如作為C1-7烷酯(如甲酯、叔丁酯)；C1-7鹵代烷酯(如C1-7三鹵代烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；或者C5-20芳基-C1-7烷酯(如芐基酯、硝基芐基酯)；或作為酰胺，例如作為甲基酰胺?？蓪⒘虼蓟Ｗo(hù)為例如硫醚(-SR)，例如作為芐基硫醚、乙酰氨基甲醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。用于本發(fā)明的化合物的分離和純化可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法分離和純化用于本發(fā)明的化合物。用于純化化合物的一種具體技術(shù)是制備液相層析，用質(zhì)譜分析作為檢測(cè)產(chǎn)生于層析柱的純化化合物的方法。制備LC-MS是用于純化小的有機(jī)分子如本文所述化合物的標(biāo)準(zhǔn)和有效方法?？筛淖円合鄬游?LC)和質(zhì)譜分析(MS)的方法以更好地分離粗制品，用MS更好地檢測(cè)樣品。優(yōu)化制備梯度LC方法將包括改變柱、揮發(fā)性洗脫劑和改性劑，和梯度。本領(lǐng)域熟知優(yōu)化制備LC-MS方法然后用它們純化化合物的方法。此類方法描述于RosentreterU，HuberU.；OptimalfractioncollectinginpreparativeLC/MS；JCombChem.；2004；6(2)，159-64和LeisterW，StraussK，WisnoskiD，ZhaoZ，LindsleyC.，Developmentofacustomhigh-throughputpreparativeliquidchromatography/massspectrometerplatformforthepreparativepurificationandanalyticalanalysisofcompoundlibraries；JCombChem.；2003；5(3)；322-9。藥用制劑雖然用于本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給藥，但優(yōu)選作為藥用組合物(如制劑)存在，所述藥用組合物包含至少一種用于本發(fā)明的活性化合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、輔劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它材料和任選其它治療或預(yù)防劑。因此，本發(fā)明還提供如上限定的藥用組合物，和制備藥用組合物的方法，所述方法包括使至少一種如上限定的活性化合物與本文描述的一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、緩沖劑、輔劑、穩(wěn)定劑或其它材料一起混合。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”用于本文指在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合與受試者(如人)組織接觸使用的化合物、材料、組合物和/或劑型，不產(chǎn)生過(guò)度毒性、刺激性、過(guò)敏反應(yīng)或其它問(wèn)題或并發(fā)癥，具有合理的效益/危險(xiǎn)比率。各種載體、賦形劑等必須“可接受”是指可與制劑的其它配料相容?？筛鶕?jù)已知方法配制包含式(I)化合物的藥用組合物，所述方法參閱例如Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Easton，PA，USA。因此，又一方面，本發(fā)明提供采用藥用組合物形式的本文限定的式(I)化合物及其亞類。藥用組合物可采用適合口服、胃腸外、局部、鼻內(nèi)、眼部、耳部、直腸、陰道內(nèi)或經(jīng)皮給藥的任何形式。當(dāng)組合物用于胃腸外給藥時(shí)，可將其配制用于通過(guò)注射、輸注或其它遞藥方式靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下給藥或用于直接遞送至靶器官或組織內(nèi)?？赏ㄟ^(guò)快速輸注、短期輸注或更長(zhǎng)期輸注遞藥，可通過(guò)被動(dòng)遞藥或通過(guò)使用合適的輸注泵遞藥。適合胃腸外給藥的藥用制劑包括水和非水性無(wú)菌注射溶液，所述溶液可包含抗氧化劑、緩沖劑、制菌劑、共溶劑、有機(jī)溶劑混合物、環(huán)糊精絡(luò)合劑、乳化劑(用于形成和穩(wěn)定乳液制劑)、用于形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)體組分、用于形成聚合物凝膠的可膠化聚合物、凍干保護(hù)劑以及特別是用于使活性配料穩(wěn)定在溶解形式和使制劑與預(yù)期受者血液等滲的物質(zhì)的組合。用于胃腸外給藥的藥用制劑還可采用水和非水性無(wú)菌混懸液形式，可包括懸浮劑和增稠劑(R.G.Strickly，SolubilizingExcipientsinoralandinjectableformulations(口服和注射制劑中的增溶賦形劑)，PharmaceuticalResearch，21(2)卷，2004，201-230頁(yè))。脂質(zhì)體是閉合球形小囊泡，由外側(cè)脂質(zhì)雙層膜和內(nèi)側(cè)水性核組成，整體直徑<100μm。根據(jù)疏水性水平，如果疏水藥物被包裹或插入脂質(zhì)體內(nèi)，中等疏水的藥物可被脂質(zhì)體增溶。如果藥物分子變成脂質(zhì)雙層膜的完整部分，疏水藥物也可被脂質(zhì)體增溶，在這種情況下，疏水藥物被溶于脂質(zhì)雙層的脂質(zhì)部分。制劑可采用單劑量或多劑量容器例如密封安瓿和瓶的形式，可貯存于冷凍干燥(凍干)條件下，只需要在使用前即時(shí)加入無(wú)菌液體載體例如注射用水?？赏ㄟ^(guò)凍干本文限定的式(I)化合物或其亞類制備藥用制劑。凍干指冷凍干燥組合物的過(guò)程。因此冷凍干燥和凍干在本文用作同義詞?？捎脽o(wú)菌粉劑、粒劑和片劑制備臨時(shí)的注射溶液和混懸液。本發(fā)明用于胃腸外注射的藥用組合物還包括藥學(xué)上可接受的無(wú)菌水或非水性溶液、分散液、混懸液或乳液，以及在臨使用前重新配制成無(wú)菌注射溶液或分散液的無(wú)菌粉劑。合適的水和非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纖維素及其合適的混合物、植物油(如橄欖油)，和注射用有機(jī)酯如油酸乙酯。例如可通過(guò)用包衣材料如卵磷脂、在分散液的情況下維持所需顆粒大小和用表面活性劑，以維持適當(dāng)流動(dòng)性。本發(fā)明的組合物還可包含輔劑如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和分散劑劑。通過(guò)加入各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑如對(duì)羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等可確保防止微生物的作用。還優(yōu)選包括等滲劑如糖、氯化鈉等。通過(guò)加入延緩吸收的藥物如單硬脂酸鋁和明膠可延長(zhǎng)注射藥物形式的吸收。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，藥用組合物采用例如通過(guò)注射或輸注靜脈注射給藥的形式。靜脈內(nèi)給藥時(shí)，可將溶液直接給藥或者在給藥前注入輸注袋(包含藥學(xué)上可接受的賦形劑如0.9％鹽水或5％右旋糖)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，藥用組合物采用適合皮下(s.c.)給藥的形式。適合口服給藥的藥用劑型包括片劑、膠囊劑、扁囊劑、丸劑、錠劑、糖漿劑、溶液、散劑、粒劑、酏劑和混懸劑、舌下含片、干膠片或貼劑和口腔貼劑。因此，片劑組合物可包含單位劑量的活性化合物，以及惰性稀釋劑或載體如糖或糖醇，如乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇；和/或非糖衍生的稀釋劑如碳酸鈉、磷酸鈣、碳酸鈣，或者纖維素或其衍生物如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，和淀粉如玉米淀粉。片劑還可包含標(biāo)準(zhǔn)配料如粘合和?；瘎┤缇垡蚁┻量┩橥?、崩解劑(如可吞咽的交聯(lián)聚合物如交聯(lián)羧甲基纖維素)、潤(rùn)滑劑(如硬脂酸酯)、防腐劑(如對(duì)羥基苯甲酸酯)、抗氧化劑(如BHT)、緩沖劑(如磷酸鹽或枸櫞酸鹽緩沖劑)和泡騰劑如枸櫞酸鹽/碳酸氫鹽混合物。此類賦形劑眾所周知，不需要在這里詳細(xì)討論。膠囊制劑可以是硬膠囊或軟膠囊，可包含固體、半固體或液體形式的活性成分。明膠膠囊可用動(dòng)物明膠或其合成或植物衍生的等同物形成。固體劑型(如片劑、膠囊劑等)可以包衣或不包衣，但通常具有包衣，例如保護(hù)性薄膜包衣(如蠟或漆膜)或者控制釋放包衣?？蓪?如EudragitTM型聚合物)設(shè)計(jì)成在胃腸道內(nèi)所需位置釋放活性成分。因此，可如此選擇包衣，以便在胃腸道內(nèi)某一pH條件下降解，從而將化合物選擇性釋放在胃或者在回腸或十二指腸內(nèi)。取代包衣或者除包衣之外，藥物可存在于包含控制釋放劑的固體骨架中，所述控制釋放劑如可適合在胃腸道內(nèi)各種酸性或堿性條件下選擇性釋放化合物的延緩釋放劑?；蛘撸羌懿牧匣蜓舆t釋放包衣可采用可侵蝕性聚合物(如馬來(lái)酸酐聚合物)的形式，當(dāng)劑型穿過(guò)胃腸道時(shí)所述聚合物基本被連續(xù)地侵蝕。作為又一個(gè)備選，可將活性化合物配制于滲透性地控制化合物的釋放的遞藥系統(tǒng)?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備滲透釋放及其它延緩釋放或持續(xù)釋放制劑。藥用組合物包含約1％-約95％、優(yōu)選約20％-約90％活性配料。本發(fā)明的藥用組合物可采用例如單位劑型，如安瓿、小瓶、栓劑、糖衣片、片劑或膠囊劑。通過(guò)合并活性配料和固體載體(如果需要?jiǎng)t?；没旌衔?，(如果希望或必須)在加入合適賦形劑后，將混合物加工成片劑、糖衣丸核或膠囊劑，可獲得用于口服給藥的藥用組合物。還可以將它們加入允許活性配料擴(kuò)散或以定量釋放的塑料載體內(nèi)。還可將用于本發(fā)明的化合物配制成固體分散體。固體分散體是兩種或多種固體的均勻的非常精細(xì)的分散相。固體溶液(分子分散系統(tǒng))，一種固體分散體類型，廣泛用于醫(yī)藥技術(shù)方面(參閱(Chiou和Riegelman，J.Pharm.Sci.，60，1281-1300(1971))，可用于增加溶解速率和增加難溶于水的藥物的生物利用度。本發(fā)明還提供包含上述固體溶液的固體劑型。固體劑型包括片劑、膠囊劑和咀嚼片?？蓪⒁阎馁x形劑與固體溶液摻合以得到所需劑型。例如，膠囊劑可包含與(a)崩解劑和潤(rùn)滑劑或者(b)崩解劑、潤(rùn)滑劑和表面活性劑摻合的固體溶液。片劑可包含與至少一種崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和助流劑摻合的固體溶液。咀嚼片可包含與膨脹劑、潤(rùn)滑劑，如果需要還有附加甜味劑(如人造甜味劑)和合適的調(diào)味劑摻合的固體溶液?？蓪⑺幱弥苿┮浴盎颊甙b”的方式提供給患者，該包裝將整個(gè)治療過(guò)程包含在單個(gè)包裝內(nèi)，通常是泡罩包裝。患者包裝具有優(yōu)于傳統(tǒng)處方的優(yōu)點(diǎn)(傳統(tǒng)處方是，藥劑師由大量散裝供應(yīng)藥物分成患者的藥物供應(yīng))，該優(yōu)點(diǎn)在于患者總能得到包含在患者包裝內(nèi)的包裝說(shuō)明書(shū)，這在患者處方中通常被遺漏。業(yè)已顯示加入包裝說(shuō)明書(shū)可改善患者對(duì)醫(yī)生指令的依從性。局部使用的組合物包括軟膏劑、霜?jiǎng)婌F劑、貼劑、凝膠劑、液體滴劑和插入物(如眼內(nèi)插入物)?？筛鶕?jù)已知方法配制此類組合物。直腸或陰道內(nèi)給藥的制劑實(shí)例包括陰道栓劑和可以例如用包含活性化合物的成形可塑或蠟狀材料形成的栓劑。吸入給藥的組合物可采用可吸入式粉劑組合物或液體或粉劑噴霧劑的形式，可用粉劑吸入器裝置或氣霧劑分配裝置以標(biāo)準(zhǔn)形式給藥。該裝置是公知的。吸入給藥時(shí)，粉狀制劑通常包含與惰性固體粉狀稀釋劑如乳糖一起的活性化合物。通常將式(I)化合物以單位劑型提供，因此將通常包含足夠化合物以提供所需水平的生物學(xué)活性。例如，制劑可包含1納克-2克活性成分，如1納克-2毫克活性成分。在該范圍內(nèi)，化合物的具體亞范圍是0.1毫克-2克活性成分(更通常是10毫克-1克，如50毫克-500毫克)，或者1毫克-20毫克(如1毫克-10毫克，如0.1毫克-2毫克活性成分)。對(duì)于口服組合物，單位劑型可包含1毫克-2克，更通常是10毫克-1克，如50毫克-1克，如100毫克-1克活性化合物?？蓪⒆阋垣@得所需治療效應(yīng)的量的活性化合物給予有需要的患者(如人或動(dòng)物患者)。治療用途式(I)化合物調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的活性。因此化合物的用途在于(a)治療或預(yù)防其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群；和/或(c)治療或預(yù)防其中需要調(diào)控(如抑制)Rho信號(hào)途徑的疾病或病癥；和/或(d)治療其中需要調(diào)控(如抑制)Rho信號(hào)途徑的受試者或患者群。與ROCK激酶調(diào)控有關(guān)的適用疾病和病癥因此本發(fā)明適用于選自下列的疾病和病癥(a)腫瘤轉(zhuǎn)移；(b)腫瘤侵襲；(c)腫瘤進(jìn)展；(d)腫瘤粘附(如腫瘤細(xì)胞粘附)；(e)放線菌素收縮力依賴性腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲或進(jìn)展；(f)細(xì)胞轉(zhuǎn)化；(g)ROCK介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲、進(jìn)展或粘附；(h)ROCK介導(dǎo)的放線菌素收縮力依賴性腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲或進(jìn)展；(i)ROCK介導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化。因此本發(fā)明還適用于癌癥(如ROCK介導(dǎo)的癌癥)，特別是其中癌癥(如ROCK介導(dǎo)的癌癥)選自(a)睪丸生殖細(xì)胞瘤；(b)具有轉(zhuǎn)移能力的小乳腺癌；(c)膀胱癌；(d)卵巢癌；(e)前列腺癌；和(f)肝細(xì)胞癌。其它適用疾病和病癥包括本文限定的任何癌癥的侵襲、轉(zhuǎn)移和腫瘤進(jìn)展。本發(fā)明還適用于心血管疾病或病癥，特別是選自(a)高血壓；(b)心功能不全(如慢性充血性心力衰竭)；(c)心肌肥厚；(d)再狹窄；(e)腎功能不全(如慢性腎功能衰竭)；(f)動(dòng)脈粥樣硬化(動(dòng)脈硬化)；(g)心肌保護(hù)；(h)異體移植物存活；(i)腦缺血；(j)冠狀動(dòng)脈痙攣；和(k)血管炎癥。其它適用疾病和病癥包括肌肉(如平滑肌)功能障礙，如選自(a)哮喘；(b)陰莖勃起功能障礙；(c)女性性功能障礙；(d)I型膀胱過(guò)度活動(dòng)綜合征；和(e)異常平滑肌(如與高血壓有關(guān)的異常平滑肌)。其它適用疾病和病癥包括炎癥，其中例如炎癥包括或表現(xiàn)為下列疾病(a)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；(b)腸應(yīng)激綜合征；(c)炎性腸病；(d)血管炎癥，和(e)神經(jīng)炎性疾病或病癥。在與神經(jīng)炎性疾病或病癥有關(guān)的實(shí)施方案中，可選自(a)中風(fēng)；(b)多發(fā)性硬化；(c)阿爾茨海默??；(d)帕金森?。?e)肌萎縮性側(cè)索硬化；和(f)炎性痛。其它適用疾病和病癥包括CNS疾病或病癥，包括選自(a)脊髓損傷或創(chuàng)傷；(b)腦損傷或創(chuàng)傷；(c)急性神經(jīng)元損傷(如中風(fēng)或外傷性腦損傷)；(d)帕金森病；(e)阿爾茨海默??；(f)神經(jīng)退行性病癥或疾??；(g)中風(fēng)(如與高血壓有關(guān)的中風(fēng))；(h)腦血管痙攣；(i)軸突生長(zhǎng)和芽殖的抑制；(j)被抑制的軸突再生；(k)創(chuàng)傷后功能恢復(fù)缺陷；(1)脫髓鞘疾病或紊亂；(m)炎性CNS疾病或紊亂；(n)神經(jīng)性疼痛；和(o)神經(jīng)退行性疾病。其它適用的CNS疾病或病癥包括選自下列的疾病或病癥唐氏綜合征和β-淀粉樣蛋白血管病，例如但不限于腦淀粉樣蛋白血管病、遺傳性腦出血；與認(rèn)知缺損有關(guān)的疾病，例如但不限于MCI(＂輕度認(rèn)知缺陷＂)、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病有關(guān)的注意力缺陷癥狀，與疾病如阿爾茨海默病或癡呆有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，包括混合性血管和變性引起的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病有關(guān)的癡呆、進(jìn)行性核上性麻痹或皮質(zhì)基底節(jié)變性、帕金森病、額顳葉癡呆帕金森型、Guam氏帕金森癡呆合征、HIV癡呆、與神經(jīng)原纖維糾結(jié)病變有關(guān)的疾病、拳擊員癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、皮質(zhì)延髓退行性變、唐氏綜合征、亨廷頓氏舞蹈病、腦炎后帕金森綜合征、進(jìn)行性核上性麻痹、匹克病、尼曼-匹克病、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷及其它慢性神經(jīng)退行性疾病、雙極性障礙、情感障礙、抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、認(rèn)知障礙、脫發(fā)、使用避孕藥、癡呆前狀態(tài)、年齡相關(guān)性記憶缺陷、年齡相關(guān)性認(rèn)知減退、無(wú)癡呆型認(rèn)知缺損、輕度認(rèn)知減退、輕度神經(jīng)認(rèn)知缺陷、老年健忘、記憶缺陷和認(rèn)知缺損、血管癡呆、Lewy小體癡呆、額顳葉癡呆和雄激素性脫發(fā)。還有其它適用的疾病和病癥包括(a)胰島素抵抗；(b)移植物保護(hù)(如心血管或炎性移植物保護(hù))；(c)糖尿??；(d)哮喘；(e)肺血管收縮；(f)青光眼；和(g)纖維化(如肝纖維化和腎纖維化)。其它適用的疾病和病癥包括感染性疾病或病癥，包括后生動(dòng)物、原生動(dòng)物、真菌、朊病毒、病毒或細(xì)菌侵襲、疾病或感染。在此類實(shí)施方案中，感染性疾病或病癥克包含病原體介導(dǎo)的細(xì)胞骨架重排。增殖性疾病(包括癌癥)本發(fā)明還適用于作為預(yù)防瘤變生長(zhǎng)或者誘導(dǎo)瘤變凋亡的工具。因此本發(fā)明將有助于治療或預(yù)防增殖性疾病如癌癥。此類異常的實(shí)例包括但不限于一種或多種Rho信號(hào)途徑成員的過(guò)度表達(dá)，或者所述成員的突變，導(dǎo)致ROCK激酶或Rho信號(hào)途徑的基本活性增加(可以例如與生長(zhǎng)因子受體的向上調(diào)節(jié)或過(guò)度表達(dá)或突變活化有關(guān)，例如選自表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF-1R)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)家族的生長(zhǎng)因子)。本發(fā)明將用于治療由增殖或存活疾病如病毒感染引起的其它病癥，可用于治療例如神經(jīng)退行性疾病。因此本發(fā)明廣泛適用于治療其中有增殖、凋亡或分化障礙的疾病?？梢种频陌┌Y實(shí)例包括但不限于癌，如膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌(如結(jié)腸直腸癌如結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌如腺癌、小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌如外分泌胰腺癌、胃癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌、前列腺癌，或者皮膚癌如磷狀細(xì)胞癌；造血細(xì)胞惡性腫瘤如急性髓細(xì)胞性白血病、急性前髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病及其它B細(xì)胞淋巴組織增生性疾病、骨髓增生異常綜合征、包括來(lái)自自然殺傷細(xì)胞在內(nèi)的T細(xì)胞淋巴組織增生性疾病、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金病；Bortezomib敏感性和難治性多發(fā)性骨髓瘤；無(wú)論是惡變前或是穩(wěn)定的異常細(xì)胞增殖的造血細(xì)胞疾病，例如骨髓組織增殖性疾病包括真性紅細(xì)胞增多癥、特發(fā)性血小板增多癥和原發(fā)性骨髓纖維化；毛細(xì)胞淋巴瘤或Burkett′s淋巴瘤；髓系造血細(xì)胞腫瘤，例如急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征、前髓細(xì)胞性白血??；甲狀腺濾泡癌；間質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，例如纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，例如星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或神經(jīng)鞘瘤；黑素瘤；精原細(xì)胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；xenoderomapigmentosum；keratoctanthoma；甲狀腺濾泡癌；或卡波氏肉瘤。具體亞類的癌癥包括乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、食管癌、鱗癌和非小細(xì)胞肺癌。又一亞類癌癥包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。免疫紊亂本發(fā)明可發(fā)揮有益作用的免疫紊亂包括但不限于自身免疫性疾病和慢性炎性疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎性腸病和自身免疫糖尿病、濕疹超敏反應(yīng)、哮喘、COPD、鼻炎和上呼吸道疾病。其它治療用途ROCK介導(dǎo)的生理學(xué)過(guò)程在凋亡、增殖、分化中發(fā)揮作用，因此本發(fā)明還可用于治療下列除了癌癥之外的疾病，這些疾病與以下有關(guān)免疫功能障礙；病毒感染，如皰疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、Sindbis病毒、腺病毒、HIV、HPV、HCV和HCMV；防止HIV感染的個(gè)體出現(xiàn)AIDS；心血管疾病如心肌肥厚、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化；神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病、AIDS-相關(guān)性癡呆、帕金森病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、色素性視網(wǎng)膜炎、脊髓性肌萎縮癥和小腦變性；腎小球腎炎；骨髓增生異常綜合征，缺血損傷相關(guān)性心肌梗死，中風(fēng)和再灌注損傷，肌骨骼系統(tǒng)的退行性疾病，例如，骨質(zhì)疏松癥和關(guān)節(jié)炎，阿司匹林敏感性鼻竇炎，囊性纖維化，多發(fā)性硬化，腎疾病。本發(fā)明還可用于胰島素抵抗和不敏感、葡萄糖分解、能量和脂肪貯存導(dǎo)致的疾病，如代謝性疾病和肥胖癥。與蛋白激酶p70S6K調(diào)控有關(guān)的適用疾病和病癥因此本發(fā)明適用于選自下列的病癥(a)癌癥(如p70S6K介導(dǎo)的癌癥)；(b)腫瘤轉(zhuǎn)移；(c)免疫功能障礙；(d)組織損傷(如炎癥引起的組織損傷)；(e)染色體17q23擴(kuò)增(或者其引起或有關(guān)的病癥)；(f)Peutz-Jeghers綜合征(或者其引起或有關(guān)的病癥)；(g)LKB1突變(或者其引起或有關(guān)的病癥)；(h)BRCA1突變(或者其引起或有關(guān)的病癥)；(i)BRCA2突變(或者其引起或有關(guān)的病癥)；(j)功能障礙的凋亡程序；(k)腫瘤組織中生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、過(guò)度表達(dá)和活化；(1)代謝疾病或紊亂；(m)與異常細(xì)胞增殖和/或代謝有關(guān)的疾病；和(n)神經(jīng)元疾病。在此類實(shí)施方案中，由染色體17q23擴(kuò)增引起或與其有關(guān)的疾病或病癥可選自(a)原發(fā)性乳腺腫瘤；(b)包含BRCA2突變的腫瘤(如乳腺腫瘤)；(c)包含BRCA1突變的腫瘤(如乳腺腫瘤)；(d)胰腺腫瘤；(e)膀胱腫瘤；和(f)神經(jīng)母細(xì)胞瘤。由LKB1突變引起或與其有關(guān)的疾病或病癥可以是包含LKB1突變(如鈍化LKB1突變)的肺腺癌。由BRCA1/2突變引起或與其有關(guān)的疾病或病癥可以是乳腺癌。代謝疾病或紊亂可選自(a)肥胖癥(如年齡誘發(fā)的肥胖癥或飲食誘發(fā)的肥胖癥)；(b)糖尿??；(c)代謝綜合征；(d)胰島素抵抗；(e)高血糖癥；(f)高氨基酸血癥；和(g)高脂血癥。增殖性疾病(包括癌癥)本發(fā)明還適合用作預(yù)防瘤變生長(zhǎng)或誘導(dǎo)瘤變凋亡的工具。因此本發(fā)明將有助于治療或預(yù)防增殖性疾病如癌癥。此類異常的實(shí)例包括但不限于p70S6K過(guò)度表達(dá)(或本文描述的其它綜合征)。本發(fā)明將有助于治療由增殖或存活疾病如病毒感染引起的其它病癥，可用于治療例如神經(jīng)退行性疾病。因此本發(fā)明將廣泛適用于治療其中有增殖、凋亡或分化障礙的疾病?？梢种频陌┌Y實(shí)例包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌(如結(jié)腸直腸癌如結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌如腺癌、小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌如外分泌胰腺癌、胃癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌、前列腺癌，或者皮膚癌如磷狀細(xì)胞癌；淋巴系造血細(xì)胞腫瘤如白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤或Burkett′s淋巴瘤；髓系造血細(xì)胞腫瘤，例如急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征或前髓細(xì)胞性白血??；甲狀腺濾泡癌；間質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，例如纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，例如星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或神經(jīng)鞘瘤；黑素瘤；精原細(xì)胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；xenoderomapigmentosum；keratoctanthoma；甲狀腺濾泡癌；或卡波氏肉瘤。具體亞類的癌癥包括乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、食管癌、鱗癌和非小細(xì)胞肺癌。又一亞類癌癥包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。免疫紊亂本發(fā)明可發(fā)揮有益作用的免疫紊亂包括但不限于自身免疫性疾病和慢性炎性疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎性腸病和自身免疫糖尿病、濕疹超敏反應(yīng)、哮喘、COPD、鼻炎和上呼吸道疾病。其它治療用途p70S6K介導(dǎo)的生理學(xué)過(guò)程在凋亡、增殖、分化中發(fā)揮作用，因此本發(fā)明還可用于治療下列除了癌癥之外的疾病，這些疾病與以下有關(guān)免疫功能障礙；病毒感染，如皰疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、Sindbis病毒、腺病毒、HIV、HPV、HCV和HCMV；防止HIV感染的個(gè)體出現(xiàn)AIDS；心血管疾病如心肌肥厚、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化；神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病、AIDS-相關(guān)性癡呆、帕金森病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、色素性視網(wǎng)膜炎、脊髓性肌萎縮癥和小腦變性；腎小球腎炎；骨髓增生異常綜合征，缺血損傷相關(guān)性心肌梗死，中風(fēng)和再灌注損傷，肌骨骼系統(tǒng)的退行性疾病，例如，骨質(zhì)疏松癥和關(guān)節(jié)炎，阿司匹林敏感性鼻竇炎，囊性纖維化，多發(fā)性硬化，腎疾病。本發(fā)明還可用于由胰島素抵抗和不敏感、葡萄糖分解、能量和脂肪貯存導(dǎo)致的疾病，例如代謝疾病和肥胖癥。與ROCK激酶調(diào)控有關(guān)的適用干預(yù)、治療和預(yù)防方法本發(fā)明涉及ROCK介導(dǎo)的任何干預(yù)、治療或預(yù)防類型。因此，本發(fā)明適用的治療或預(yù)防包括(a)調(diào)控(如抑制)ROCK激酶；或者(b)在ROCK激酶的活性水平干預(yù)；或者(c)在Rho信號(hào)途徑的水平(如RhoA和或RhoC的水平)干預(yù)。其它適用方法包括產(chǎn)生下列作用的干預(yù)(a)肌肉(如平滑肌)松弛；(b)血管肌肉松弛(如增加血流)；(c)神經(jīng)細(xì)胞調(diào)控；(d)減少細(xì)胞增殖；(e)減少細(xì)胞遷移；(f)抑制病原體侵襲或感染引起的細(xì)胞骨架重排；(g)加速組織再生；和(h)增強(qiáng)創(chuàng)傷后功能恢復(fù)。在此類實(shí)施方案中，神經(jīng)細(xì)胞調(diào)控可包括(a)神經(jīng)元再生；(b)誘導(dǎo)新軸突生長(zhǎng)；(c)使軸突再次通過(guò)CNS內(nèi)的損傷處；(d)神經(jīng)突外生；(e)神經(jīng)突分化；(f)軸突尋徑；(g)樹(shù)突棘形成；(h)樹(shù)突棘保養(yǎng)；(i)調(diào)控神經(jīng)突生長(zhǎng)錐萎陷；和(j)調(diào)控神經(jīng)突外生抑制。其它適用的治療包括移植療法(如包括移植物保護(hù))。還有其它適用的方法包括診斷和治療疾病或病癥的方法，所述方法包括(i)篩選患者以確定患者所患或可能患的疾病或病癥是否對(duì)用具有抗ROCK激酶活性的化合物的治療敏感；和(ii)當(dāng)表明患者的疾病或病癥敏感時(shí)，則給予患者本發(fā)明的化合物。與p70S6K調(diào)控有關(guān)的適用干預(yù)、治療和預(yù)防方法本發(fā)明涉及蛋白激酶p70S6K介導(dǎo)的任何干預(yù)、治療或預(yù)防類型。因此，本發(fā)明適用的治療或預(yù)防包括(a)調(diào)控(如抑制)蛋白激酶p70S6K；(b)在蛋白激酶p70S6K的活性水平干預(yù)；(b)抑制體內(nèi)細(xì)胞周期G1-S期的進(jìn)展；(c)在細(xì)胞周期的G1-S期抑制細(xì)胞周期增殖；(d)用式(I)化合物作為雷帕霉素代替物；(e)用式(I)化合物作為渥曼青霉素代替物；(f)重建合適的凋亡程序；(g)抑制腫瘤組織中的生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、過(guò)度表達(dá)和活化；(h)調(diào)控神經(jīng)元細(xì)胞分化；(i)調(diào)控細(xì)胞活力；(j)調(diào)控細(xì)胞反應(yīng)；和(k)增強(qiáng)胰島素敏感性。治療或預(yù)防還可包括診斷和治療疾病或病癥的方法，所述方法包括篩選患者以確定患者所患或可能患的疾病或病癥是否對(duì)用具有抗蛋白激酶p70S6K活性的化合物的治療敏感；和(ii)當(dāng)表明患者的疾病或病癥敏感時(shí)，則給予患者本文限定的式(I)化合物。ROCK激酶調(diào)控的目標(biāo)受試者或患者群受試者或患者群可選自(a)ROCK激酶功能障礙(例如過(guò)度活性)的群體；和(b)已進(jìn)行ROCK功能障礙(如ROCK過(guò)度活性)診斷測(cè)試的群體；(c)Rho信號(hào)途徑功能障礙的群體；和(d)已進(jìn)行Rho信號(hào)途徑功能障礙診斷測(cè)試的群體。p70S6K調(diào)控的目標(biāo)受試者或患者群受試者或患者群可選自(a)蛋白激酶p70S6K功能障礙(例如過(guò)度活性)的群體；(b)已進(jìn)行p70S6K功能障礙(如p70S6K過(guò)度活性)診斷測(cè)試的群體；(c)染色體17q23擴(kuò)增的群體；和(d)已進(jìn)行染色體17q23擴(kuò)增的診斷測(cè)試的群體；(e)存在BRCA1突變的群體；(f)已進(jìn)行BRCA1突變?cè)\斷測(cè)試的群體；(g)存在BRCA2突變的群體；(h)已進(jìn)行BRCA2突變?cè)\斷測(cè)試的群體；(i)存在LKB1突變的群體；(j)已進(jìn)行LKB1突變?cè)\斷測(cè)試的群體；和(k)已經(jīng)按照本文限定篩選的群體。治療方法和劑量學(xué)本文限定的式(I)化合物和亞類將用于預(yù)防或治療由ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K介導(dǎo)的各種疾病或病癥。此類疾病和病癥的實(shí)例在本文列出。通常將式(I)化合物給予需要這樣給藥的受試者，例如人或動(dòng)物患者，優(yōu)選人。通常給予有效治療或預(yù)防且通常非毒性的量的化合物。但是，在某些情況下(如在威脅生命的疾病的情況下)，給予式(I)化合物的優(yōu)點(diǎn)可能超過(guò)任何毒性作用或副作用的缺點(diǎn)，在這種情況下考慮需要給予具有一定毒性程度的量的化合物。可在延長(zhǎng)的時(shí)間段給予化合物以維持有益的治療作用，或者可以只是短期給藥。或者可按照脈沖或連續(xù)的方式給藥。式(I)化合物的代表性日劑量可在每公斤體重100皮克-100毫克范圍，更通常是每公斤體重5納克-25毫克，更通常是每公斤體重10納克-15毫克(如10納克-10毫克，更通常是每公斤1微克-每公斤20毫克，如每公斤1微克-10毫克)，但可根據(jù)需要給予更高或更低劑量。式(I)化合物可以每天給藥，或者以重復(fù)的方式例如每2，或3，或4，或5，或6，或7，或10或14，或21，或28天給藥。用于本發(fā)明的化合物可以口服給藥的劑量范圍是例如1-1500mg、2-800mg或5-500mg，如2-200mg或10-1000mg，劑量的具體實(shí)例包括10、20、50和80mg?；衔锟梢悦刻旖o藥1次或1次以上?；衔锟梢赃B續(xù)給藥(即在治療方案持續(xù)期間不間斷地每天給藥)?；蛘?，化合物可以間斷給藥，即在整個(gè)治療方案持續(xù)期間連續(xù)給藥一段指定的時(shí)間如1周，然后中斷一段時(shí)間如1周，然后連續(xù)給藥另一段時(shí)間如1周，等等。涉及間斷給藥的治療方案實(shí)例包括如下方案其中給藥周期是進(jìn)行1周，停止1周；或者進(jìn)行2周，停止1周；或者進(jìn)行3周，停止1周；或者進(jìn)行2周，停止2周；或者進(jìn)行4周，停止2周；或者進(jìn)行1周停止3周-持續(xù)一個(gè)或多個(gè)周期，如2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多個(gè)周期。在一個(gè)具體給藥方案中，患者將每天輸注式(I)化合物1小時(shí)至多10天，特別是1周至多5天，以所需間隔如2-4周、特別是每3周重復(fù)治療。更具體來(lái)講，患者可每天輸注式(I)化合物1小時(shí)共5天，每3周重復(fù)治療。在另一個(gè)具體給藥方案中，患者輸注30分鐘-1小時(shí)，接著保持輸注不同的持續(xù)時(shí)間如1-5小時(shí)，如3小時(shí)。在又一個(gè)具體給藥方案中，患者連續(xù)輸注12小時(shí)-5天，特別是連續(xù)輸注24小時(shí)-72小時(shí)。但是，化合物的給藥量和所用組合物類型將與疾病性質(zhì)或待治療的生理學(xué)狀態(tài)相稱，由醫(yī)生判定。本文限定的化合物可作為單一治療劑給藥，或者可與一種或多種其它化合物聯(lián)合給藥，所述其它化合物用于治療具體疾病例如腫瘤性疾病如本文限定的癌癥。可與式(I)化合物一起(無(wú)論是同時(shí)或以不同的時(shí)間間隔)給藥的其它治療劑或療法實(shí)例包括但不限于·拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑·抗代謝物·微管蛋白靶向劑·DNA結(jié)合劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑·烷化劑·單克隆抗體·抗激素·信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑·蛋白酶體抑制劑·DNA甲基轉(zhuǎn)移酶·細(xì)胞因子和類視黃醇·染色質(zhì)靶向療法·放療，和·其它治療或預(yù)防劑；如減輕或緩解與化療有關(guān)的一些副作用的藥物。此類藥物的具體實(shí)例包括止吐藥，和預(yù)防或縮短化療相關(guān)性中性粒細(xì)胞減少癥持續(xù)時(shí)間和預(yù)防由紅細(xì)胞或白細(xì)胞水平減少引起的并發(fā)癥的藥物，如促紅細(xì)胞生成素(EPO)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。還包括抑制骨再吸收的藥物如二膦酸鹽藥物如唑來(lái)膦酸、帕米膦酸和伊班膦酸鹽，抑制炎性反應(yīng)的藥物如地塞米松、潑尼松和潑尼松龍，和用于減少肢端肥大癥患者的生長(zhǎng)激素和IGF-I血中水平的藥物如合成形式的腦激素生長(zhǎng)抑素，包括具有模擬天然激素生長(zhǎng)抑素的藥理學(xué)性質(zhì)的長(zhǎng)效八肽乙酸奧曲肽。還包括例如用作降低葉酸水平的藥物的解毒劑的亞葉酸或者亞葉酸本身的藥物，和例如可用于治療包括水腫和血栓栓塞在內(nèi)的副作用的甲地孕酮的藥物。在組合中的各種化合物可按照各自不同的劑量方案和通過(guò)不同途徑給藥。當(dāng)式(I)化合物與1、2、3、4或多種其它治療劑(優(yōu)選1或2種，更優(yōu)選1種)聯(lián)合給藥治療時(shí)，可以同時(shí)或按順序給予化合物。當(dāng)按順序給藥時(shí)，它們可以相近的時(shí)間間隔(如5-10分鐘)或更長(zhǎng)間隔(如隔開(kāi)1、2、3、4或多個(gè)小時(shí)，或者根據(jù)需要隔開(kāi)甚至更長(zhǎng)時(shí)間段)給藥，精確的劑量方案與治療劑的性質(zhì)相稱。用于本發(fā)明的化合物還可與非化療療法如放療、光動(dòng)力學(xué)療法、基因療法、手術(shù)和控制飲食等結(jié)合給藥。為了用于與另一種化療劑的聯(lián)合治療，可將式(I)化合物與1、2、3、4或多種其它治療劑例如一起配制在包含2、3、4或多種治療劑的劑型中。或者，可單獨(dú)配制各治療劑，以藥盒形式(任選與其使用說(shuō)明書(shū))一起提供。本領(lǐng)域技術(shù)人員將通過(guò)他或她的常識(shí)清楚將使用的給藥方案和聯(lián)合療法。診斷方法在給予本文限定的式(I)化合物之前，可篩選患者以確定患者所患或可能患的疾病或病癥是否將對(duì)治療敏感。例如，可篩選患者的ROCK活性功能障礙(如提高或上調(diào)的ROCK表達(dá)、ROCK基因的突變或ROCK基因調(diào)節(jié)元件)或Rho信號(hào)功能障礙(如本文限定)。術(shù)語(yǔ)上調(diào)包括表達(dá)提高或過(guò)度表達(dá)，包括基因擴(kuò)增(即多基因復(fù)制)和轉(zhuǎn)錄作用引起的表達(dá)增加，和過(guò)度活性和活化(包括突變引起的活化)。術(shù)語(yǔ)診斷包括篩選。關(guān)于標(biāo)記物，包括基因標(biāo)記物，包括例如測(cè)定DNA組成以鑒定突變。術(shù)語(yǔ)標(biāo)記物還包括表征上調(diào)特征包括酶活性、酶水平、酶狀態(tài)(如是否磷酸化)和mRNA水平的標(biāo)記物。以上診斷測(cè)試和篩選通常在生物學(xué)樣品上進(jìn)行，所述樣品選自腫瘤活檢樣品、血樣(分離和富集脫落的腫瘤細(xì)胞)、糞便活檢、痰液、染色體分析、胸水、腹水和尿液。確定攜帶突變的個(gè)體可意味著該患者將特別適合本發(fā)明的治療?？蓛?yōu)選在治療前通過(guò)檢測(cè)具體突變/等位基因的存在，篩選腫瘤。篩選過(guò)程將通常包括直接測(cè)序、寡核苷酸微陣列分析或突變體特異性抗體。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知鑒定和分析突變和蛋白質(zhì)上調(diào)的方法。篩選方法可包括但不限于標(biāo)準(zhǔn)方法如逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)或原位雜交。用RT-PCR篩選時(shí)，通過(guò)產(chǎn)生mRNA的cDNA副本，然后用PCR擴(kuò)增cDNA評(píng)估腫瘤中的mRNA水平。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知PCR擴(kuò)增、選擇引物和擴(kuò)增條件的方法。用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行核酸處理和PCR，所述方法如描述于Ausubel，F(xiàn).M.等，eds.CurrentProtocolsinMolecularBiology，2004，JohnWiley&SonsInc.，或者Innis，M.A.等，eds.PCRProtocolsaguidetomethodsandapplications，1990，AcademicPress，SanDiego。涉及核酸技術(shù)的反應(yīng)和處理還描述于Sambrook等，2001，3rdEd，MolecularCloningALaboratoryManual，ColdSpringHarborLaboratoryPress?；蛘呖墒褂檬惺郢@得的RT-PCR試劑盒(如RocheMolecularBiochemicals)，所述方法列于美國(guó)專利4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529，通過(guò)引用結(jié)合到本文中。評(píng)估m(xù)RNA表達(dá)的原位雜交技術(shù)的實(shí)例是熒光原位雜交(FISH)(參閱Angerer，1987Meth.Enzymol.，152649)。一般來(lái)講，原位雜交包括下列主要步驟(1)固定組織用于分析；(2)將樣品預(yù)雜交處理以增加靶核酸可及性，減少非特異性結(jié)合；(3)使核酸混合物與生物結(jié)構(gòu)或組織中的核酸雜交；(4)雜交后洗滌以除去雜交時(shí)未結(jié)合的核酸片段，和(5)測(cè)定雜交的核酸片段。通常標(biāo)記用于此類用途的探針，例如用放射性同位素或熒光指示物標(biāo)記。優(yōu)選探針足夠長(zhǎng)，例如約50、100或200個(gè)核苷酸-約1000或更多個(gè)核苷酸，使能夠在嚴(yán)格的條件下與靶核酸特異性雜交。進(jìn)行FISH的標(biāo)準(zhǔn)方法描述于Ausubel，F(xiàn).M.等，eds.CurrentProtocolsinMolecularBiology，2004，JohnWiley&Sonslnc和FluorescenceInSituHybridizationTechnicalOverviewbyJohnM.S.BartlettinMolecularDiagnosisofCancer，MethodsandProtocols，第2版；ISBN1-59259-760-2；March2004，077-088頁(yè)；SeriesMethodsinMolecularMedicine?；蛘撸赏ㄟ^(guò)腫瘤樣品免疫組化、用微滴定板進(jìn)行固相免疫測(cè)定、Western印跡、2-維SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳、ELISA、流式細(xì)胞術(shù)及本領(lǐng)域已知檢測(cè)特定蛋白質(zhì)的其他方法測(cè)定mRNA表達(dá)的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。檢測(cè)方法包括使用位點(diǎn)特異性抗體。技術(shù)人員將理解所有此類眾所周知的技術(shù)都可用于本文的情況。關(guān)于LKB1的具體者慮DNA測(cè)序是在診斷性實(shí)驗(yàn)室中對(duì)LKB1突變進(jìn)行基因測(cè)試的有效方法(參閱如JMedGenet(1999)36365-368)。該文章描述篩選一組12Peutz-Jeghers患者中LKB1的種系突變，報(bào)道該篩選的結(jié)果。此類實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)適用于本發(fā)明。合適的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的更多細(xì)節(jié)可參閱如Shaw等(2004)CancerCell691-99(描述LKB1腫瘤抑制子如何負(fù)調(diào)節(jié)mTOR信號(hào))和Jimenez等(2003)CancerRes.631382-1388。ROCK激酶的擴(kuò)增和檢測(cè)可在mRNA或蛋白質(zhì)水平檢測(cè)ROCK。已經(jīng)測(cè)定臨床樣品中Rho和ROCK水平的具體方法實(shí)例包括·AmericanJournalofPathology.2002；160579-584.該文章描述在甲醛水固定的組織上進(jìn)行免疫組化以表征人乳腺組織中的RhoC表達(dá)?！linicalCancerResearch9卷，2632-2641，July2003。該文章描述用Westem印跡將來(lái)自107位連續(xù)的日本膀胱癌患者的配對(duì)腫瘤和非腫瘤手術(shù)樣品中的Rho和ROCK蛋白質(zhì)表達(dá)定量?！ancreas.24(3)251-257，April2002。該文章描述通過(guò)免疫印跡和免疫組化測(cè)定人胰腺組織中ROCK-1的表達(dá)?！orldJGastroenterol2003September；9(9)1950-1953。該文章描述通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)檢測(cè)肝細(xì)胞癌(HCC)中RhoC基因的mRNA表達(dá)水平。上述出版物包含的與Rho和/或ROCK活性或表達(dá)水平定量有關(guān)的相關(guān)方法公開(kāi)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。蛋白激酶p70S6K的擴(kuò)增和檢測(cè)可在mRNA或蛋白質(zhì)水平檢測(cè)p70S6K。例示性方法描述于例如JNaltlCancerInst(2000)92，1252-9頁(yè)(描述通過(guò)互補(bǔ)DNA和組織微陣列分析檢測(cè)核糖體蛋白S6激酶的活化，用比較的基因組雜交(CGH)和cDNA和組織微陣列分析以鑒定擴(kuò)增和過(guò)度表達(dá)的基因)。過(guò)度表達(dá)的p70S6K的檢測(cè)描述于IntJOncol(2004)24(4)，893-900頁(yè)。該文章描述用免疫組化對(duì)常見(jiàn)的人腫瘤中PI3K/PTEN-Akt-mTOR途徑進(jìn)行藥物基因組測(cè)定，將高p70S6K、AKT表達(dá)與腫瘤敏感度對(duì)比。實(shí)驗(yàn)現(xiàn)在將參考下列方法和實(shí)施例描述的具體實(shí)施方案(但非限制性)解釋本發(fā)明。除非另外指定，否則下文描述的各種方法的原料可市售獲得，或者很容易用市售獲得的材料制備。將質(zhì)子磁共振(1HMR)譜記錄在BrukerAV400儀器上，在27℃下以400.13MHz在Me-d3-OD中操作，除非另外說(shuō)明，否則如下報(bào)告化學(xué)位移δ/ppm(質(zhì)子數(shù)，多重性，其中s＝單峰，d＝雙峰，t＝三峰，q＝四峰，m＝多峰，br＝寬峰)。用殘留的質(zhì)子溶劑MeOH(δH＝3.31ppm)作為內(nèi)標(biāo)物。在實(shí)施例中，用下文列出的系統(tǒng)和操作條件通過(guò)液相層析和質(zhì)譜分析表征制備的化合物。當(dāng)存在氯時(shí)，列出的化合物質(zhì)量是對(duì)35Cl而言。所用操作條件如下描述。FractionLynx系統(tǒng)系統(tǒng)WatersFractionLynx(雙重分析/制備)HPLC泵Waters2525注射器-自動(dòng)采樣器Waters2767質(zhì)譜檢測(cè)器Waters-MicromassZQPDA檢測(cè)器Waters2996PDA酸性分析條件洗脫劑AH2O(0.1％甲酸)洗脫劑BCH3CN(0.1％甲酸)梯度5-95％洗脫劑B經(jīng)過(guò)5分鐘流速2.0ml/min柱PhenomenexSynergi4μMax-RP80A，50×4.6mmMS條件毛細(xì)管電壓3.5kV錐電壓(conevoltage)25V源溫度120℃掃描范圍125-800amu電離模式正離子電噴霧或正和負(fù)離子電噴霧平臺(tái)系統(tǒng)HPLC系統(tǒng)Waters2795質(zhì)譜檢測(cè)器MicromassPlatformLCPDA檢測(cè)器Waters2996PDA極性分析條件洗脫劑AH2O(0.1％甲酸)洗脫劑BCH3CN(0.1％甲酸)梯度00-50％洗脫劑B經(jīng)過(guò)3分鐘流速1.5ml/min柱PhenomenexSynergi4μHydro80A，50×4.6mmMS條件毛細(xì)管電壓3.5kV錐電壓30V源溫度120℃掃描范圍165-700amu電離模式負(fù)離子、正離子或者正和負(fù)離子電噴霧酸性分析條件洗脫劑AH2O(0.1％甲酸)洗脫劑BCH3CN(0.1％甲酸)梯度5-95％洗脫劑B經(jīng)過(guò)3.5分鐘流速0.8ml/min柱PhenomenexSynergi4μMax-RP80A，50×2.0mmLCT系統(tǒng)1HPLC系統(tǒng)WatersAlliance2795SeparationsModule質(zhì)譜檢測(cè)器Waters/MicromassLCTUV檢測(cè)器Waters2487雙重λ吸光度檢測(cè)器極性分析條件洗脫劑A甲醇洗脫劑B0.1％甲酸在水中梯度時(shí)間(mins)AB010900.510906.5901010901010.51090151090流速1.0ml/min柱SupelcoDISCOVERYC185cm×4.6mmi.d.，5μmMS條件毛細(xì)管電壓3500v(+veESI)，3000v(-veESI)錐電壓40v(+veESI)，50v(-veESI)源溫度100℃掃描范圍50-1000amu分離模式+ve/-ve電噴霧ESI(LocksprayTM)LCT系統(tǒng)2HPLC系統(tǒng)WatersAlliance2795SeparationsModule質(zhì)譜檢測(cè)器Waters/MicromassLCTUV檢測(cè)器Waters2487雙重λ吸光度檢測(cè)器分析條件洗脫劑A甲醇洗脫劑B0.1％甲酸在水中梯度時(shí)間(mins)AB010900.610901.020807.59010990109.51090101090流速1ml/min柱SupelcoDISCOVERYC185cm×4.6mmi.d.，5μmMS條件毛細(xì)管電壓3500v(+veESI)，3000v(-veESI)錐電壓40v(+veESI)，50v(-veESI)源溫度100℃掃描范圍50-1000amu電離模式+ve/-ve電噴霧ESI(LocksprayTM)Agilent系統(tǒng)HPLC系統(tǒng)Agilent1100系列質(zhì)譜檢測(cè)器AgilentLC/MSDVL多波長(zhǎng)檢測(cè)器Agilent1100系列MWD軟件HPChemstation手性分析條件洗脫劑MeOH+0.1％NH4/AcOH在室溫下流速1.0ml/min總時(shí)間60.0min注射體積20uL樣品濃度2mg/ml柱Astec，ChirobioticV；250×4.6mm手性制備條件1洗脫劑MeOH+0.1％NH4/TFA在室溫下流速6.0ml/min總時(shí)間50min注射體積50uL樣品濃度20mg/ml柱Astec，ChirobioticV；250×10mm在下列實(shí)施例中，用以下關(guān)鍵詞確定所用LCMS條件PS-P平臺(tái)系統(tǒng)-極性分析條件PS-A平臺(tái)系統(tǒng)-酸性分析條件FL-AFractionLynx系統(tǒng)-酸性分析條件LCT1LCT系統(tǒng)1-極性分析條件LCT2LCT系統(tǒng)2-極性分析條件AS-CAAgilent系統(tǒng)-手性分析條件實(shí)施例1N-甲基-N′-(9H-嘌吟-6-基)-丙烷-1，3-二胺在CEMADiscover微波中，邊攪拌邊在密封微波管內(nèi)將6-氯嘌呤(0.3g，1.94mmol)和N-甲基-1，3-丙二胺(0.61ml，5.82mmol)在乙醇(5ml)中的溶液在120℃(100W)加熱15分鐘。減壓除去溶劑，將殘留物用快速硅膠層析純化，用甲醇/二氯甲烷(2:8)洗脫，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.197g，49％收率)。LC/MS(FL-A)Rt0.36[M+H]+207.22.1HNMR(DMSO)□1.92-2.03(2H，m)，2.52(2H，t)，2.81(2H，t)，8.14(1H，s)，8.20(1H，s).實(shí)施例26-(3-甲基氨基-丙基氨基)-7，9-二氫-嘌呤-8-酮2A.N-(8-溴代-9H-嘌呤-6-基)-N′-甲基-丙烷-1，3-二胺將N-溴琥珀酰亞胺(0.86g，4.84mmol)加入N-甲基-N′-(9H-嘌呤-6-基)-丙烷-1，3-二胺(0.2g，0.97mmol)在乙腈中的溶液內(nèi)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌64小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘留物用快速硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(90:18:3:2)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.044g，16％收率)。LC/MS(PS-P)Rt1.72[M+H]+284.93，286.93。2B.甲基-[3-(8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將N-(8-溴代-9H-嘌呤-6-基)-N′-甲基-丙烷-1，3-二胺(0.04g，0.14mmo1)在濃鹽酸(1ml)中的溶液在100℃加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至冰水內(nèi)，用2N氫氧化鈉中和，加入四氫呋喃(1.5ml)中的碳酸二叔丁酯(0.03g，0.17mmol)和氫氧化鈉(0.01g，0.14mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑。用快速硅膠層析純化，用甲醇/二氯甲烷(5:95)洗脫，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.042g，93％收率)。LC/MS(PS-P)Rt2.56[M+H]+323.08。2C.6-(3-甲基氨基-丙基氨基)-7，9-二氫-嘌呤-8-酮用4MHCl/二噁烷處理甲基-[3-(8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.042g，0.13mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，減壓除去溶劑，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.01g，35％收率)。LC/MS(PS-P)Rt1.55[M+H]+223.05.1HNMR(Me-d3-OD)□2.04-2.13(2H，m)，3.03(2H，t)，3.45(3H，s)，3.87(2H，t)，8.32(1H，s).按照類似方法制備下列化合物實(shí)施例31-(4-氟苯基)-N3-(9H-嘌呤-6-基)丙烷-1，3-二胺3A.[1-(4-氟苯基)-3-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯用2倍過(guò)量的胺和5當(dāng)量三乙胺，在實(shí)施例1A描述的條件下，使6-氯嘌呤與[3-氨基-1-(4-氟代-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(Pharmacore，Inc，NC，USA)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(LCT1)Rt5.87[M+H]+387。3B.1-(4-氟苯基-N3-(9H-嘌呤-6-基)丙烷-1，3-二胺用實(shí)施例2C描述的方法除去Boc保護(hù)基團(tuán)，得到標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(LCT1)Rt2.52[M-NH2]+270。實(shí)施例46-[3-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基]-7，9-二氫嘌呤-8-酮4A.[3-(8-溴代-9H-嘌吟-6-基氨基)-1-(4-氟苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例2A的方法，用N-溴琥珀酰亞胺溴化實(shí)施例3A的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(LCT1)Rt6.64[M+H]+465。4B.6-[3-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基]-7，9-二氫嘌呤-8-酮用實(shí)施例2B的方法，使實(shí)施例4A的溴代化合物在鹽酸中水解，得到標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(LCT1)Rt3.05[M-NH2]+286。實(shí)施例51-(4-氯苯基)-N3-(9H-嘌呤-6-基)丙烷-1，3-二胺5A.[1-(4-氯苯基)-3-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例1描述的方法，使6-氯嘌呤與[3-氨基-1-(4-氯代-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(PharmacoreInc，NC，USA)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(LCT1)Rt6.49[M+H]+403。5B.1-(4-氯苯基)-N3-(9H-嘌呤-6-基)丙烷-1，3-二胺用實(shí)施例2C的方法使實(shí)施例5A的產(chǎn)物脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(LCT1)Rt3.02[M-NH2]+286。實(shí)施例6甲基-(4-(9H-嘌呤-6-基)芐基)胺6A.4-(9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醛使9-(四氫吡喃-2-基)-6-氯嘌呤(J.Am.Chem.Soc.1961，2574)(0.13g，0.55mmol)、4-甲酰硼酸(0.11g，0.75mmol)、2MK2CO3aq.(0.70ml，1.4mmol)和Pd(PPh3)4(0.03g，5mol％)在1，2-二甲氧基乙烷(DME)(5ml)中的混合物脫氣，用氬氣沖洗。在氬氣下將黃色溶液在85℃攪拌24小時(shí)，然后冷卻，用過(guò)濾，用EtOAc洗滌。將濾液濃縮，用快速硅膠柱層析純化，用50％EtOAc-己烷洗脫，得到灰白色固體(0.354g，64％)。LC/MS(LCT1)Rt6.15[M+H-THP]+2256B.甲基-(4-(9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)芐基)胺將實(shí)施例6A的醛(0.25g，0.812mmol)和甲胺(33％在EtOH中，25ml)的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，接著蒸發(fā)溶劑和過(guò)量胺。使白色固體溶于MeOH(25ml)中，加入NaBH4(0.05g，1.32mmol)。30分鐘后將溶液用水(200ml)稀釋，用CH2Cl2(100ml)提取。將提取物干燥(Na2SO4)、過(guò)濾和濃縮，得到無(wú)色樹(shù)膠狀的胺(0.231g，88％)。LC/MS(LCT1)Rt3.94[M+H]+325。6C.甲基-(4-(9H-嘌呤-6-基)芐基)胺在室溫下將實(shí)施例6B的胺在EtOH(15ml)和1MHCl(10ml)中的溶液攪拌16小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。在SCX-II酸性樹(shù)脂上進(jìn)行固相提取，先后用MeOH和1MNH3/MeOH洗脫。得到奶油色固體的脫保護(hù)的胺(0.142g，83％)。LC/MS(LCT1)Rt2.43[M+H]+240.實(shí)施例7甲基-(3-(9H-嘌吟-6-基)芐基)胺按照實(shí)施例6列出的方法，用6-氯代-9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤和3-甲?；鹚岬玫綐?biāo)題化合物L(fēng)C/MS(LCT1)Rt2.77[M+H]+240實(shí)施例8(4-(9H-嘌吟-6-基)苯基)乙腈8A.(4-(9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯基)乙腈將N-保護(hù)的氯嘌呤(0.27g，1.12mmol)、4-氰基甲基苯基硼酸(0.22g，1.37mmol)、2MK2CO3aq.(1.4ml，2.8mmol)和Pd(PPh3)4(0.03g，2.5mol％)在DME(4ml)中的溶液在微波反應(yīng)器中150℃照射25分鐘。使有機(jī)層吸收在硅膠上，用快速柱層析純化，用50％EtOAc-己烷洗脫，得到黃色固體(0.25g，70％)。LC/MS(LCT1)Rt5.84[M+H-THP]+236。8B.(4-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙腈將實(shí)施例8A的被保護(hù)嘌呤產(chǎn)物(0.026g，0.081mmol)和1MHCl(1ml)在EtOH(1.5ml)中的混合物在80℃攪拌6小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。用SCX-II酸性樹(shù)脂過(guò)濾，先后用MeOH和1MNH3/MeOH洗脫，得到奶油色固體標(biāo)題化合物(0.015g，79％)。LC/MS(LCT1)Rt4.37[M+H]+236。實(shí)施例92-(4-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙胺9A2-(4-(9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯基)乙胺將Raney鎳在水(0.25ml)中的混懸液加入(4-(9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯基)乙腈(0.021g，(0.066mmol)在1，4-二噁烷(2ml)中的溶液內(nèi)。在80℃劇烈攪拌混懸液，小心地加入肼水合物(0.5ml)。30分鐘后，使溶液冷卻，用SCX-II酸性樹(shù)脂過(guò)濾，先后用MeOH和1MNH3/MeOH洗脫，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(0.021g，98％)。LC/MS(LCT1)Rt4.22[M+H-THP]+240。9B.2-(4-(9H-嘌吟-6-基)苯基)乙胺將實(shí)施例9A的被保護(hù)嘌呤(0.021g，0.065mmol)和1MHCl(2ml)和EtOH(2ml)的溶液在室溫下攪拌16小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。用SCX-II酸性樹(shù)脂過(guò)濾，先后用MeOH和1MNH3/MeOH洗脫，得到灰白色固體(0.011g，71％)。LC/MS(LCT1)Rt2.82[M+H]+240。按照類似方法制備下列化合物實(shí)施例102-(3-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙胺根據(jù)實(shí)施例8A的方法使6-氯代-9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤與4-氰基甲基苯基硼酸反應(yīng)，按照實(shí)施例9A和9B列出的還原和脫保護(hù)步驟，制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(LCT1)Rt3.02[M+H]+240。實(shí)施例111-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-羧酸酰胺將6-氯嘌呤(0.500g，3.24mmol)、六氫異煙酰胺(isonipecotamide)(0.829g，6.47mmol)和三乙胺(2.25ml，16.2mmol)在正丁醇(32ml)中的溶液在1000C攪拌40分鐘。濃縮混懸液，使殘留物與甲醇(20ml)攪拌1小時(shí)。將不溶性白色固體收集，真空干燥，得到產(chǎn)物(0.775g，96％).LC/MS(LCT1)Rt2.04[M+H]+247。實(shí)施例12C-[1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲胺12A.[1-(9H-嘌吟-6-基)哌啶-4-基甲基]氨基甲酸叔丁酯LC/MS(LCT1)Rt5.42[M+H]+332。12B.C-[1-(9H-嘌吟-6-基)哌啶-4-基]甲胺LC/MS(LCT1)Rt1.18[M+H]+233。實(shí)施例136-[4-(氨基苯基甲基)哌啶-1-基]-7，9-二氫嘌呤-8-酮13A.5，6-二氨基-4-氯嘧啶邊劇烈攪拌邊將4，6-氯-5-氨基嘧啶(AldrichChemicalCo.)(2.0g，12.2mmol)和濃氨水(20ml)的混合物在密封玻璃管內(nèi)加熱至100℃18小時(shí)。向冷卻的管內(nèi)再裝入濃氨水(8ml)，凝聚物散開(kāi)，將混合物在100℃再加熱28小時(shí)。使混合物蒸發(fā)至干，將固體用水(20ml)洗滌和干燥，得到黃色晶體產(chǎn)物(1.71g，97％)。LC/MS(LCT1)Rt1.59[M+H]+147，145。13B.6-氯代-79-二氫嘌吟-8-酮在氬氣下使實(shí)施例13A的5，6-二氨基-4-氯嘧啶(1.0g，6.92mmol)和N，N′-羰二咪唑(2.13g，13.2mmol)在1，4-二噁烷(20ml)中的混合物回流48小時(shí)。將溶液濃縮成褐色油狀物，將其用二氯甲烷研磨和洗滌，得到灰白色固體(1.02g，86％)。LC/MS(LCT1)Rt2.45[M+H]+173，171。13C6-(4-苯甲?；哙?1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮向?qū)嵤├?3B的6-氯代-7，9-二氫嘌呤-8-酮(0.100g，0.586mmol)和(0.265g，1.172mmol)在正丁醇(5.8ml)中的混合物內(nèi)加入三乙胺(0.408ml，2.930mmol)。在1000C加熱24小時(shí)后，除去溶劑，用甲醇(10ml)研磨所得固體。過(guò)濾得到白色固體標(biāo)題產(chǎn)物(0.121g，64％)。LC/MS(LCT1)Rt5.70[M+H]+324。13D.6-[4-(氨基苯基甲基)哌啶-1-基]-7,9-二氫嘌呤-8-酮向?qū)嵤├?3C的嘌呤酮(0.060g，0.186mmol)在甲醇(2ml)中的溶液內(nèi)加入乙酸銨(172mg，2.227mmol)和氰基硼氫化鈉(47mg，0.742mmol)?；亓?天后，冷卻溶液，然后在SCX-II酸性樹(shù)脂上進(jìn)行固相提取純化，先后用MeOH和1MNH3/MeOH洗脫，得到白色固體的標(biāo)題胺(0.055g，92％)。LC/MS(LCT1)Rt3.90[M+H]+325實(shí)施例146-[4-(氨基(4-氯苯基)甲基)哌啶-1-基]-7，9-二氫嘌呤-8-酮14A6-(4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮通過(guò)實(shí)施例13C的方法使6-氯代-7，9-二氫嘌呤-8-酮與4-(氨基(4-氯苯基)甲基)哌啶反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(LCT1)Rt6.42[M+H]+358。14B.6-[4-(氨基(4-氯苯基)甲基)哌啶-1-基]-7，9-二氫嘌呤-8-酮使6-(4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮進(jìn)行實(shí)施例13D的還原性胺化方法，得到標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(LCT1)Rt4.43[M+H]+359。實(shí)施例156-(4-氨基甲基哌啶-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮15A.[1-(8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基甲基]氨基甲酸叔丁酯按照實(shí)施例13C的方法，但用哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁酯作胺得到標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(LCT1)Rt5.70[M+H]+349。15B.6-(4-氨基甲基哌啶-1-基)-7，9-二氫嘌吟-8-酮按照實(shí)施例2C的方法使實(shí)施例15A的產(chǎn)物脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(LCT1)Rt1.59[M+H]+249。實(shí)施例163-[3-(9H-嘌呤-6-基)-苯氧基]-丙胺16A.[3-(3-溴代-苯氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯向3-溴苯酚(4.75g，27.2mmol)在THF(40ml)中的溶液內(nèi)加入THF(30ml)和三苯基膦(10.9g，41mmol)中的3-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯(5.75g，32.8mmol)。冷卻(冰浴)溶液，滴加偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)(7ml，35.5mmol)。將溶液在室溫下攪拌48小時(shí)，然后加入己烷(100ml)。將溶液用1MNaOH溶液(7×50ml)洗滌，然后干燥、濃縮，用快速柱層析(硅膠，4:1己烷:乙酸乙酯)純化，得到產(chǎn)物(3.28g，35％)。1HNMR(250MHz，d6-丙酮)1.42(9H，s)，1.99(2H，m)，3.28(2H，q)，4.09(2H，t)，6.10-6.20(1H，brs)，6.95(1H，m)，7.10-7.15(2H，m)，7.25(1H，t)16B.{3-[3-(4455-四甲基-[132]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯向三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(Pd2dba3)(100mg，0.11mmol)和三環(huán)己膦(76mg，0.27mmol)內(nèi)加入二噁烷(30ml)。使溶液脫氣，在室溫下攪拌30分鐘。加入聯(lián)硼酸頻那醇酯(1.44g，5.67mmol)、[3-(3-溴代-苯氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.80g，5.45mmol)和乙酸鉀(0.86g，8.76mmol)，將溶液在80℃加熱16小時(shí)。冷卻至室溫后，將溶液倒入乙酸乙酯(150ml)內(nèi)，用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。將有機(jī)層干燥、濃縮，用快速柱層析(硅膠，4:1己烷:乙酸乙酯)純化，得到產(chǎn)物(0.844g，43％收率)。1HNMR(250MHz，CDCl3)1.29(9H，s)，1.37(6H，s)，1.47(6H，s)，1.99(2H，ddt，J6.2，6.2，6.2Hz)，3.30-3.40(2H，m)，3.98-4.07(2H，m)，6.80-7.40(4H，m)16C.(3-{3-[9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯向{3-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.252mg，0.68mmol)在DME(7ml)中的溶液內(nèi)加入碳酸鉀(1ml，2M水溶液，2mmo])、6-氯代-9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(157mg，0.65mmol)和Pd(PPh3)4(90mg，0.08mmol)。使溶液回流加熱8小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入乙酸乙酯(75ml)內(nèi)。將溶液用飽和NaHCO3(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，然后干燥、濃縮，用快速柱層析(SiO2，1:1己烷:乙酸乙酯)純化，得到所需產(chǎn)物。1HNMR(250MHz，CDCl3)1.48(9H，s)，1.60-2.30(7H，m)，3.39(2H，m)，3.84(1H，dt，J2.8，11.0Hz)，4.16-4.30(3H，m)，5.00(1H，brs)，5.88(1H，dd，J2.9，9.8Hz)，7.10(1H，ddd，J1.0，2.6，8.2Hz)，7.48(1H，m)，8.30-8.40(2H，m)，8，45(1H，m)，9.03(1H，s)16D.3-[3-(9H-嘌吟-6-基)-苯氧基]-丙胺向(3-{3-[9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(77.5mg，0.17mmol)在乙醇(1ml)中的溶液內(nèi)加入HCl(1ml，4M二噁烷溶液，4mmol)。將溶液攪拌16小時(shí)，然后真空濃縮。使殘留物溶于甲醇中，加至酸性樹(shù)脂SCX-2柱上，用甲醇(2×10ml)洗滌。用1MNH3/甲醇洗脫得到產(chǎn)物(44mg，96％收率)。LC/MS(LCT1)Rt3.37[M+H]+270實(shí)施例17C-[1-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺向4-氯代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6407-6413)(51mg，0.33mmol)在乙醇(2ml)中的溶液內(nèi)加入三乙胺(100μl，0.72mmol)和4-(N-Boc-氨基甲基)哌啶(87mg，0.41mmol)。將溶液在80℃加熱3小時(shí)，然后冷卻至室溫。將溶液蒸發(fā)至干，使殘留物重結(jié)晶純化(異丙醇)，得到中間體NH-BOC保護(hù)的產(chǎn)物(33mg，30％收率)。向中間體NH-BOC保護(hù)的產(chǎn)物(32mg，0.096mmol)內(nèi)加入HCl(1ml，4M二噁烷溶液，4mmol)。將混懸液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用乙醚(4ml)稀釋。棄去醚層，將固體用另一部分乙醚(2ml)洗滌。再次棄去醚層，將所得固體高真空干燥。使該物質(zhì)溶于甲醇中析出游離堿，加至酸性樹(shù)脂SCX-2柱上，用氨/甲醇從柱中洗脫，得到標(biāo)題化合物(21mg，定量)。LC/MSRt0.86[M+H]+233實(shí)施例18C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺18A.6-氨基-5-(2，2-二乙氧基-乙基)-2-巰基-嘧啶-4-醇向乙醇(200ml)內(nèi)分批加入鈉(2.05g，89mmol)。攪拌溶液直至鈉金屬完全溶解。然后加入2-氰基-4，4-二乙氧基-丁酸乙酯(J.Chem.Soc，1960，131-138)(9.292g，40.5mmol)在乙醇(50ml)中的溶液，接著加入硫脲(3.08g，40.4mmol)。將溶液在85℃加熱18小時(shí)，然后冷卻至室溫。將溶液濃縮，加入飽和氯化銨水溶液(150ml)。將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后過(guò)濾收集固體，用水(20ml)洗滌，得到產(chǎn)物(3.376g，36％)。18B.6-氨基-5-(2，2-二乙氧基-乙基)-嘧啶-4-醇向6-氨基-5-(2，2-二乙氧基-乙基)-2-巰基-嘧啶-4-醇(1.19g，4.6mmol)在水(50ml)中的混懸液內(nèi)加入Raney鎳(AldrichRaney2800鎳，4.8ml)。使混合物回流加熱1小時(shí)，然后將熱溶液用過(guò)濾。將鎳殘留物用更多水(100ml)洗滌，用Celite過(guò)濾洗滌物。將水性濾液蒸發(fā)至干，得到產(chǎn)物(0.747g，71％)。18C.7H-吡咯并[23-d]嘧啶-4-醇通過(guò)描述于J.Chem.Soc，1960，131-138頁(yè)的方法用6-氨基-5-(2，2-二乙氧基-乙基)-嘧啶-4-醇制備7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇。18D.4-氯代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶向7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇(0.425g，3.14mmol)內(nèi)加入三氯氧磷(4ml)。使混合物回流加熱90分鐘，然后冷卻至室溫。將溶液倒在碎冰上，用氯仿(3×50ml)和乙酸乙酯(100ml)提取。然后將提取物干燥和濃縮，用熱乙酸乙酯(200ml)研磨所得殘留物，得到所需產(chǎn)物(0.204g，42％)。18E.[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯向4-氯代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(67mg，0.44mmol)在乙醇(1ml)中的溶液內(nèi)加入三乙胺(200μl，1.43mmol)和4-N-Boc-氨基甲基-哌啶(103mg，0.48mmol)。將溶液在80℃加熱4小時(shí)，然后冷卻至室溫。將沉淀物過(guò)濾收集，從乙醇-水(1:3)中重結(jié)晶，然后真空干燥，得到產(chǎn)物(41mg，28％)。LC/MS(LCT1)Rt4.68[M+H]+33218F.C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺用實(shí)施例17的方法使實(shí)施例18E的產(chǎn)物脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(LCT1)R40.85[M+H]+232實(shí)施例19C-苯基-C-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-甲胺19A.2-甲基-丙烷-2-亞磺酸4-[9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-亞芐基酰胺向外消旋的叔丁基亞磺酰胺(105mg，0.87mmol)在無(wú)水二氯甲烷(3.4ml)中的溶液內(nèi)加入對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(6mg，0.025mmol)和無(wú)水硫酸鎂(140mg，1.16mmol)，接著加入實(shí)施例6A的醛(200mg，0.67mmol)。在室溫和氮?dú)庀聦⒒旌衔飻嚢?8小時(shí)(J.Am.Chem.Soa，1997，119，9913)。然后將反應(yīng)混合物用墊過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌，真空蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物用快速硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷(6:4)洗脫得到白色固體的所需化合物(124mg，0.30mmol，45％)。LC/MS(LCT1)Rt7.24[M+H]+412。19B.2-甲基-丙烷-2-亞磺酸(苯基-{4-[9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-苯基}-甲基)-酰胺向亞磺酰胺(37mg，0.09mmol)在無(wú)水二氯甲烷(1ml)中的溶液內(nèi)滴加苯基溴化鎂在乙醚中的3M溶液(0.06ml，0.18mmol)，同時(shí)在-60℃攪拌。在-60℃攪拌1小時(shí)后，使溫度緩慢上升至0℃。3小時(shí)后TLC分析顯示原料已經(jīng)耗盡。將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液(1ml)猝滅，用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，真空濃縮。將粗材料用快速硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷(8:2)洗脫得到所需化合物(17mg，0.034mmol，38％)。LC/MS(LCT1)Rt7.14[M+H]+490。19C.C-苯基-C-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-甲胺在室溫下將2-甲基-丙烷-2-亞磺酸(苯基-{4-[9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-苯基}-甲基)-酰胺(16mg，0.033mmol)、乙醇(1.3ml)和1MHCl水溶液(1ml)的溶液攪拌過(guò)夜。真空蒸發(fā)溶劑，使粗材料通過(guò)堿性樹(shù)脂NH2柱(2g，15ml)，用甲醇洗脫得到所需化合物(5.3mg，0.017mmol，53％)。LC/MS(LCT1)Rt4.9[M+H]+302。實(shí)施例202-苯基-1-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-乙胺20A.2-甲基-丙烷-2-亞磺酸(2-苯基-1-{4-[9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-苯基}-乙基)-酰胺向?qū)嵤├?9A的亞磺酰胺(38mg，0.09mmol)在無(wú)水四氫呋喃(3ml)中的溶液內(nèi)滴加芐基氯化鎂的2M四氫呋喃溶液(0.14ml，0.28mmol)，在室溫下攪拌。使溶液在氮?dú)庀禄亓?小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用飽和氯化銨水溶液(1ml)猝滅，用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，真空濃縮。將粗材料用快速硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷(8:2)洗脫得到所需化合物(13mg，0.034mmol，29％)。LC/MS(LCT1)Rt7.34[M+H]+504。20B.2-苯基-1-[4-(9H-嘌吟-6-基)-苯基]-乙胺在室溫下將實(shí)施例20A的產(chǎn)物(2-甲基-丙烷-2-亞磺酸(2-苯基-1-{4-[9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-苯基}-乙基)-酰胺(13mg，0.026mmol)、甲醇(0.5ml)和4MHCl/二噁烷溶液(0.04ml)的溶液攪拌過(guò)夜。真空蒸發(fā)溶劑，使粗材料通過(guò)堿性樹(shù)脂NH2柱(2g，15ml)，用甲醇洗脫得到所需化合物(3.5mg，0.011mmol，43％)。LC/MS(LCT1)Rt4.37[M+H]+316。實(shí)施例2]6-[4-(1-氨基-2-苯基乙基)哌啶-1-基]-7，9-二氫嘌呤-8-酮21A4-(1-羥基-2-苯基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在0℃向醇(0.503g，2.336mmol)、4-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)(356mg，3.037mmol)和分子篩(4.0g)在二氯甲烷(23ml)中的混合物內(nèi)加入四丙基過(guò)釕酸銨(TPAP)(41mg，0.117mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將混合物用硅膠墊過(guò)濾，用乙醚洗滌，濃縮，得到粗醛(未顯示)。在0℃向粗醛在乙醚(20ml)中的溶液內(nèi)加入芐基溴化鎂溶液(用芐基溴(695ml，5.840mmol)和鎂(153mg，6.307mmol)在乙醚(12ml)中制備)。在室溫下攪拌15小時(shí)后，加入飽和氯化銨水溶液(150ml)，分離各相，用乙醚(50ml)提取水相。將有機(jī)相合并，干燥(硫酸鎂)和濃縮，將所得粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(60％乙醚/己烷)純化，得到透明油狀物的標(biāo)題醇(256mg，36％)。LC/MS(LCT1)Rt7.11[M+Na]+328。21B.4-苯基乙?；哙?1-羧酸叔丁酯在0℃向?qū)嵤├?1A的醇(0.241g，0.789mmol)、NMO(129mg，1.105mmol)和分子篩(1.5g)在二氯甲烷(8ml)中的混合物內(nèi)加入TPAP(14mg，0.039mmol)。在室溫下攪拌15小時(shí)后，將混合物用硅膠墊過(guò)濾，用乙醚洗滌，濃縮。將粗材料用硅膠柱層析(60％乙醚/己烷)純化，得到透明油狀物的標(biāo)題酮(101mg，42％)。LC/MS(LCT1)Rt6.93[M+Na]+326。21C.6-(4-苯基乙?；哙?1-基)-79-二氫嘌呤-8-酮向?qū)嵤├?1B的酮(101mg，0.33mmol)在乙醚(3ml)中的溶液內(nèi)加入1MHCl/乙醚(3ml，3mmol)。3小時(shí)后，加入甲醇(2ml)。2天后濃縮混懸液。在SCX-II酸性樹(shù)脂上進(jìn)行固相提取，先后用MeOH和1MNH3/MeOH洗脫，得到脫保護(hù)的哌啶(54mg，0.266mmol)。向脫保護(hù)哌啶(54mg，0.266mmol)和6-氯代-7，9-二氫嘌呤-8-酮(45mg，0.266mmol)在正丁醇(2.7ml)中的溶液內(nèi)加入三乙胺(185ml，1.328mmol)?；亓?4小時(shí)后，將溶液冷卻和濃縮，用甲醇(5ml)研磨所得固體，得到白色固體的標(biāo)題酮(18mg，20％)。LC/MS(LCT1)Rt5.84[M+H]+338。21D.6-[4-(1-氨基-2-苯基乙基)哌啶-1-基]-79-二氫嘌呤-8-酮向?qū)嵤├?1C的嘌呤酮(0.015g，0.0445mmol)在甲醇(1ml)中的溶液內(nèi)加入乙酸銨(41mg，0.5335mmol)和氰基硼氫化鈉(11mg，0.1778mmol)。回流2天后，冷卻混懸液，然后在SCX-II酸性樹(shù)脂上進(jìn)行固相提取純化，先后用MeOH和1MNH3/MeOH洗脫，得到標(biāo)題胺，為與原料的9:1混合物。重復(fù)以上反應(yīng)程序，得到白色固體的標(biāo)題胺(15mg，100％)。LC/MS(LCT1)Rt4.15[M+H]+339。實(shí)施例226-(4-[4-(4-氯苯基)-哌啶-4-基)-苯基)-9H-嘌呤22A.4-(4-溴代-苯基)-4-(4-氯代-苯基)-哌啶在0℃將4-(4-溴代-苯基)-哌啶-4-醇(4.02g，15.7mmol)在氯苯(30ml)中的混懸液滴加入氯化鋁(7.32g，54.9mmol)在氯苯(10ml)中的混懸液內(nèi)。在0℃將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，加入冰猝滅，然后加入甲基叔丁醚。攪拌1小時(shí)后，將沉淀物過(guò)濾收集，用水、甲基叔丁醚和水洗滌，得到標(biāo)題化合物(5.59g，92％收率)。LC/MS(PS-B3)Rt3.57[M+H]+350.352。22B.4-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在室溫下將實(shí)施例22A的4-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-哌啶鹽酸鹽(1.02g，2.64mmol)、三乙胺(2.8ml，20mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.60g，2.75mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液攪拌24小時(shí)。將溶液用1M枸櫞酸(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)、過(guò)濾和濃縮，得到白色固體(1.15g，97％)。1HNMR(250mHz，CDCl3)□1.47(9H，s)，2.31-2.35(4H，m)，3.46-3.52(4H，m)，7.10-7.20(4H，m)，7.28(2H，d，J＝6Hz)，7.44(2H，d，J＝6Hz).22C.4-(4-(4-氯苯基)-哌啶-4-基)-苯基硼酸在-78℃和氮?dú)庀聰嚢鑼?shí)施例22B的4-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.50g，1.11mmol)和硼酸三異丙酯(0.31ml，1.33mmol)在無(wú)水THF(6ml)中的溶液。滴加正丁鋰溶液(2M在戊烷中，0.67ml，1.33mmol)。在-78℃將深紅色溶液攪拌30分鐘，變?yōu)闇\黃色，然后溫?zé)嶂潦覝?，?MHCl(aq)(2ml)猝滅。將混合物攪拌5分鐘，然后用H2O(25ml)稀釋，用EtOAc(25ml)提取。將提取物干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和濃縮，得到黃色粘性泡沫狀物。用乙腈結(jié)晶得到白色固體(0.188g，41％)。22D.6-(4-(4-(4-氯苯基)-哌啶-4-基)-苯基)-9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤使實(shí)施例22C的硼酸(0.083g，0.2mmol)、6-氯代-9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.050g，0.21mmol)、2MK2CO3(aq)(0.20ml，0.40mmol)和Pd(PPh3)4(0.02g，7mol％)在1，2-二甲氧基乙烷(3ml)中的溶液脫氣，用氮?dú)鉀_洗。將溶液在85℃攪拌16小時(shí)。使溶液分配在EtOAc(15ml)與H2O(15ml)之間。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和濃縮。制備t.l.c，用50％EtOAc/50％己烷洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.030g，26％)。LC/MS(LCT1)Rt8.34[M+H-THP-tBu]+434，436。22E.6-(4-[4-(4-氯苯基)-哌啶-4-基)-苯基]-9H-嘌呤在室溫下將實(shí)施例22D的被保護(hù)嘌呤在EtOH(4ml)和1MHCl(aq)(2ml)中的溶液攪拌24小時(shí)。加入濃HCl(3滴)，在室溫下將混合物攪拌24小時(shí)，然后在80℃攪拌5小時(shí)。使溶液吸收在5gSCX-II酸性樹(shù)脂柱上，先后用MeOH和1MNH3/MeOH洗脫。濃縮堿性洗脫液。用乙醚研磨和沖洗得到灰白色固體產(chǎn)物(0.014g，69％)。LC/MS(LCT1)Rt5.00[M+H]+390，392。實(shí)施例234-{4-[4-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶通過(guò)類似于實(shí)施例22列出的方法，制備標(biāo)題化合物。LC/MS(LCT1)Rt4.48(ESI)m/z389[M+H]+實(shí)施例24C-苯基-C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺24A.4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羧酸芐酯在0℃向(4-氯苯基)哌啶-4-基甲酮鹽酸鹽(0.752g，2.890mmol)和三乙胺(1.21ml，8.670mmol)在DCM(20ml)中的混合物內(nèi)加入氯甲酸芐酯(0.495ml，3.468mmol)。在室溫下18小時(shí)后，將混合物先后用飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)和鹽水(25ml)洗滌，然后用硫酸鈉干燥和濃縮。將粗材料用硅膠柱層析(乙酸乙酯)純化，得到油狀的酮(0.934g，100％)。LC/MS(LCT1)Rt7.47[M+H]+357。24B.4-[氨基-(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-羧酸芐酯在室溫下向4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-羧酸芐酯(0.630g，1.948mmol)和乙酸銨(1.802g，23.377mmol)在甲醇(19.5ml)中的混合物內(nèi)加入氰基硼氫化鈉(0.490g，7.792mmol)。回流20小時(shí)后，將混合物冷卻、濃縮，與1M氫氧化鈉(50ml)攪拌。用乙醚(3×50ml)提取水相。將有機(jī)層合并，用硫酸鈉干燥和濃縮，得到油狀的胺(0.611g，97％)。LC/MS(LCT1)Rt10.67[M+H]+358。24C.4-[叔丁氧基羰基氨基(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-羧酸芐酯在室溫下向4-[氨基-(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-羧酸芐酯(0.611g，1.883mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.493g，2.260mmol)在乙腈(19ml)中的溶液內(nèi)加入三乙胺(0.788ml，5.650mmol)。24小時(shí)后，將混合物濃縮，再溶于乙酸乙酯(50ml)中，先后用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌有機(jī)相。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥和濃縮，將所得粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(60％乙醚/己烷)純化，得到油狀的被保護(hù)胺(0.600g，69％)。LC/MS(LCT1)Rt7.79[M+H]+458。24D.苯基哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁酯在室溫和1個(gè)大氣壓氫氣壓力下，將4-[叔丁氧基羰基氨基(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-羧酸芐酯(0.217g，0.473mmol)在乙醇(20ml)中的溶液在5％鈀/碳(40mg)上攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用硅藻土墊過(guò)濾，濃縮濾液，得到油狀物(0.136g，100％)。LC/MS(LCT1)Rt4.15[M+H]+290。24E.{苯基-[1-(7H-吡咯并[23-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯將苯基哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁酯(0.070g，0.216mmol)、4-氯代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.033g，0.216mmol)和三乙胺(0.15ml，1.078mmol)在正丁醇(2ml)中的溶液在100℃加熱2天。將粗混合物濃縮，用硅膠柱層析(10％甲醇/DCM)純化，得到油狀物(52mg，59％)。1HNMR(MeOD)□1.20-1.60(2H，m)，1.43(9H，s)，1.85-2.15(2H，m)，2.98-3.16(2H，m)，4.32-4.36(1H，m)，4.67-4.88(2H，m)，6.59-6.60(1H，m)，7.11-7.13(1H，m)，8.12(1H，s).24F.C-苯基-C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺在室溫下向{苯基-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(0.050g，0.123mmol)在甲醇(3ml)中的溶液內(nèi)加入2M鹽酸(3ml)。13小時(shí)后混合物蒸發(fā)至干。在SCX-II酸性樹(shù)脂上進(jìn)行固相提取，先后用MeOH和1MNH3/MeOH洗脫，得到白色固體的脫保護(hù)的胺(0.035g，92％)。LC/MS(LCT1)Rt2.70[M+H]+307。實(shí)施例25C-4-氯苯基-C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺25A.4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯在室溫下向(4-氯苯基)哌啶-4-基甲酮鹽酸鹽(0.996g，3.828mmol)和三乙胺(2.7ml，19.142mmol)在乙腈(15ml)中的混合物內(nèi)加入二碳酸二叔丁酯(1.003g，4.594mmol)。在室溫下16小時(shí)后，將混合物蒸發(fā)至干，然后分配在乙酸乙酯(50ml)與1M鹽酸(20ml)之間。分離有機(jī)相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，濃縮至干。將粗材料用硅膠柱層析(60％乙醚/己烷)純化，得到油狀的酮(1.116g，90％)。LC/MS(LCT1)Rt7.42[M+H]+323。25B.4-[氨基-(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯在室溫下向4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.116g，3.446mmol)和乙酸銨(3.188g，41.358mmol)在甲醇(34ml)中的混合物內(nèi)加入氰基硼氫化鈉(0.866g，13.786mmol)?；亓?0小時(shí)后，將混合物冷卻、濃縮，與1M氫氧化鈉(100ml)攪拌。用乙醚(3×75ml)提取水相，將有機(jī)層合并，用硫酸鈉干燥，濃縮至干。將粗材料用硅膠柱層析(15％甲醇/DCM)純化，得到油狀的胺(0.913g，82％)。LC/MS(LCT1)Rt5.56[M-Boc-NH2]+208。25C.C-(4-氯苯基)-C-哌啶-4-基甲胺鹽酸鹽在室溫下向4-[氨基-(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.192g，0.591mmol)在甲醇(6ml)中的溶液內(nèi)加入2M鹽酸(6ml)。攪拌16小時(shí)后，溶液蒸發(fā)至干，得到白色泡沫狀胺鹽(0.174g，99％)。1HNMR(MeOD)□1.40-1.82(2H，m)，2.22-2.50(2H，m)，2.90-3.17(2H，m)，3.35-3.61(2H，m)，4.22(1H，d，9.5Hz)，7.53-7.61(4H，m).25D.C-(4-氯苯基)-C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺將C-(4-氯苯基)-C-哌啶-4-基甲胺鹽酸鹽(0.050g，0.168mmol)、4-氯代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.026g，0.168mmol)和三乙胺(0.117ml，0.840mmol)在正丁醇(1.7ml)中的溶液在100℃加熱2天。將粗混合物濃縮，穿過(guò)-NH2分離柱(2g)，再次濃縮，用硅膠柱層析(15％甲醇/DCM)純化，得到灰白色固體(30mg，52％)。LC/MS(LCT1)Rt3.35[M+H]+341。實(shí)施例26C-(4-氯代-苯基)-C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲胺用描述于實(shí)施例25D的方法，在100℃通過(guò)C-(4-氯代-苯基)-C-哌啶-4-基-甲胺(實(shí)施例25C)和6-氯嘌呤在正丁醇中反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。LC/MS(LCT1)Rt4.13[M+H]+342。實(shí)施例274-{4-[4-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶通過(guò)類似于實(shí)施例22列出的方法，制備標(biāo)題化合物。LC/MS(LCT1)Rt4.34[M+H]+388。實(shí)施例28C-(4-氯代-苯基)-C-[4-(9H-嘌吟-6-基)-苯基]-甲胺28A.(4-溴代-苯基)-4-氯代-苯基)-甲醇向4-溴苯甲醛(6.90g，37mmol)在THF(20ml)中的冷卻(冰浴)溶液內(nèi)滴加4-氯苯基溴化鎂(40ml，1M乙醚溶液，40mmol)。將溶液攪拌50分鐘，然后加入飽和氯化銨(200ml)，接著加入乙酸乙酯(250ml)。分離各層，將有機(jī)流分用水(100ml)洗滌，然后干燥、濃縮，用快速柱層析(6:1己烷:乙酸乙酯)純化，得到所需產(chǎn)物(4.47g，41％收率)。1HNMR(250MHz，d6-dmso)3.50(1H，brs)，5.71(1H，s)，7.33(4H，d，J8.44Hz)，7.38(2H，s)，7.51(2H，d，J8.46Hz)28B.2-[(4-溴代-苯基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-異吲哚-1，3-二酮向(4-溴代-苯基)-(4-氯代-苯基)-甲醇(2.30g，7.73mmol)、三苯基膦(3.42g，13.03mmol)和鄰苯二甲酰亞胺(1.91g，12.98mmol)在THF(60ml)中的溶液內(nèi)滴加偶氮二羧酸二異丙酯(2.40ml，12.19mmol)。將溶液攪拌18小時(shí)，然后倒入乙醚(250ml)內(nèi)。將溶液用飽和碳酸氫鈉(2×100ml)和鹽水(50ml)洗滌。然后將有機(jī)流分干燥、濃縮，用快速柱層析(6:1己烷:乙酸乙酯)純化，得到所需產(chǎn)物(0.698g，21％收率)。LC/MS(LCT1)Rt8.21[M+H]+426。28C.2-{(4-氯代-苯基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-甲基}-異吲哚-1，3-二酮向Pd2dba3(13mg，0.014mmol)和三環(huán)己基膦(20mg，0.07mmol)內(nèi)加入二噁烷(6ml)。使溶液脫氣，在室溫下攪拌30分鐘。然后加入聯(lián)硼酸頻那醇酯(0.256g，1mmol)、2-[(4-溴代-苯基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-異吲哚-1，3-二酮(0.424g，1mmol)和乙酸鉀(0.164g，1.67mmol)，將溶液在80℃加熱16小時(shí)。冷卻至室溫后，將溶液倒入乙酸乙酯(10ml)內(nèi)，用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。將有機(jī)層干燥、濃縮，用快速柱層析(SiO2，6:1己烷:乙酸乙酯)純化，得到所需產(chǎn)物(0.142g，30％收率)。LC/MS(LCT1)Rt8.55[M+Na]+497。28D.2-((4-氯代-苯基)-{4-[9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-苯基}-甲基)-異吲哚-1，3-二酮向6-氯代-9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.105g，0.44mmol)和2-{(4-氯代-苯基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-甲基}-異吲哚-1，3-二酮(0.211mg，0.44mmol)在DME(2ml)中的溶液內(nèi)加入PdCl2(PPh3)2。然后加入1MK2CO3(1ml)，將溶液在80℃加熱18小時(shí)。將混合物倒入氯仿/水(100ml/50ml)中，分離各層。將產(chǎn)物用氯仿(100ml)提取，將合并的有機(jī)提取物干燥(Na2SO4)、濃縮，然后快速柱層析(1:1己烷:乙酸乙酯→1:3己烷:乙酸乙酯)純化，得到所需產(chǎn)物(0.101g，42％收率)。1HNMR(250MHz，CDCl3)1.60-2.30(6H，m)，3.82(1H，dt，J2.76，10.99Hz)，4.15-4.26(1H，m)，5.85(1H，dd，J3.1，9.8Hz)，6.77(1H，s)，7.30-7.41(4H，m)，7.55(2H，d，J8.38Hz)，7.74(2H，dd，J3.04，5，37Hz)，7.86(2H，dd，J3.1，5.61Hz)，8.33(1H，s)，8，76(2H，d，J8.46Hz)，9.01(1H，s)28E.C-(4-氯代-苯基)-C-{4-[9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌吟-6-基]-苯基}-甲胺向2-((4-氯代-苯基)-{4-[9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-苯基}-甲基)-異吲哚-1，3-二酮(0.099g，0.18mmol)在乙醇(6ml)中的溶液內(nèi)加入水合肼(1ml)。將溶液攪拌48小時(shí)，然后過(guò)濾除去沉淀物，濃縮濾液。使所得殘留物溶于甲醇中，加至SCX-2柱(2g)上，用甲醇(3×5ml)洗滌，然后用2M氨/甲醇(3×5ml)洗脫。所得產(chǎn)物不再純化繼續(xù)使用。28F.C-(4-氯代-苯基)-C-[4-(9H-嘌吟-6-基)-苯基]-甲胺的制備向C-(4-氯代-苯基)-C-{4-[9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-苯基}-甲胺(來(lái)自上一步)在甲醇(2ml)中的溶液內(nèi)加入4MHCl/二噁烷(2ml)。將混合物攪拌18小時(shí)，然后濃縮。使殘留物溶于甲醇中，加至SCX-2柱(2g)上，用甲醇(3×5ml)洗滌，將產(chǎn)物用2M氨/甲醇(3×5ml)洗脫。濃縮溶液，得到所需產(chǎn)物(0.044g，2步，73％)。LC/MS(LCT1)Rt4.48[M+H]+336。實(shí)施例29C-(4-氯苯基)-C-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺用描述于實(shí)施例25的方法制備標(biāo)題化合物。LC-MS(LCT1)m/z340[M+H+]，Rt2.88min。實(shí)施例30{2-(4-氯代-苯基)-2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺30A.{2-(4-氯代-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯在室溫下將乙酸鉀(218mg，2.2mmol)加入[2-(4-溴代-苯基)-2-(4-氯代-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(550mg，1.30mmol)和聯(lián)硼酸頻那醇酯(338mg，1.32mmol)在無(wú)水二噁烷(8ml)中的脫氣溶液內(nèi)。使該溶液再脫氣，用氮?dú)鉀_洗(2個(gè)循環(huán))。將三環(huán)己基膦(28mg，0.098mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(17.6mg，0.019mmol)加入反應(yīng)混合物內(nèi)。使混懸液再脫氣，在80℃和氮?dú)庀聰嚢?9小時(shí)。冷卻至室溫后，使反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯(50ml)與水(50ml)之間。將有機(jī)層用水(2×30ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(Mg2SO4)，過(guò)濾和濃縮。用硅膠快速柱層析，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到{2-(4-氯代-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(131mg，0.28mmol，21％)。LC-MS(LCT2)m/z494[M+Na+]，Rt9.59min。30B.{2-(4-氯代-苯基)-2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-乙基}甲基-氨基甲酸叔丁酯在100℃和氮?dú)庀拢瑢2-(4-氯代-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)、4-氯代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(45mg，0.29mmol)、2M碳酸鉀水溶液(0.38ml，0.74mmol)、二噁烷(4ml)和Bedford′spalladacycle催化劑(Bedford等，Chem.Commun.2001，1540-1541)(13.5mg，0.016mmol)的脫氣混合物加熱17小時(shí)。使溶液冷卻，分配在二氯甲烷(40ml)與水(40ml)之間。用二氯甲烷(40ml)再提取水層。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)、過(guò)濾和濃縮?？焖俟枘z柱層析純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到{2-(4-氯代-苯基)-2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(49mg，0.11mmol，51％)。LC-MS(LCT2)m/z462[M+H+]，Rt8.65min。30C.{2-(4-氯代-苯基)-2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺將三氟乙酸(3.5ml)滴加至{2-(4-氯代-苯基)-2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(49mg，0.11mmol)在二氯甲烷(3.5ml)中的溶液內(nèi)，用冰浴冷卻。在室溫下將反應(yīng)物攪拌90分鐘。然后濃縮溶劑。在SCX-II酸樹(shù)脂上純化，先后用甲醇和2M氨/甲醇洗脫，得到{2-(4-氯代-苯基)-2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺(33mg，0.09mmol，83％)。LC-MS(LCT2)m/z362[M+H+]，Rt4.19min。實(shí)施例31C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基]甲胺用實(shí)施例18描述的方法制備標(biāo)題化合物。LC-MS(LCT2)m/z232[M+H+]，Rt0.72min。實(shí)施例32C-(4-氯苯基)-C-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺用上文列出的Agilent手性制備條件通過(guò)手性HPLC分離實(shí)施例29的對(duì)映體產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。用Agilent手性分析條件AS-CA獲得的保留時(shí)間是33.7。接著用PS-A條件進(jìn)行LC/MS，得到保留時(shí)間為1.69，[M+H]+值為341。生物學(xué)活性實(shí)施例33抗增殖活性通過(guò)測(cè)定化合物抑制多種細(xì)胞系中細(xì)胞生長(zhǎng)的能力確定本發(fā)明化合物的抗增殖活性。用AlamarBlue測(cè)定(Nociari，M.M，Shalev，A.，Benias，P.，Russo，C.JournalofImmunologicalMethods1998，213，157-167)測(cè)定細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制。該方法以活細(xì)胞將刃天青還原為其熒光產(chǎn)物試鹵靈的能力為基礎(chǔ)。每次增殖測(cè)定都將細(xì)胞置于96孔板上，允許恢復(fù)16小時(shí)，然后加入抑制劑化合物72小時(shí)。在培養(yǎng)期結(jié)束時(shí)，加入10％(v/v)AlamarBlue，培養(yǎng)6小時(shí)，然后在535nMex/590nMem測(cè)定熒光產(chǎn)物。在非增殖細(xì)胞測(cè)定的情況下，使細(xì)胞保持融合96小時(shí)，然后加入抑制劑化合物72小時(shí)。用AlamarBlue測(cè)定法如上確定活細(xì)胞數(shù)。所有細(xì)胞系得自ECACC(EuropeanCollectionofCellCultures)或ATCC。具體來(lái)講，用來(lái)自人前列腺腺癌的PC3細(xì)胞系(ATCCReferenceCRL-1435)測(cè)試本發(fā)明化合物。優(yōu)選的本發(fā)明化合物在本測(cè)定中具有小于30μM的IC50值。藥用制劑實(shí)施例34(i)片劑通過(guò)使50mg化合物與作為稀釋劑的197mg乳糖(BP)和作為潤(rùn)滑劑的3mg硬脂酸鎂混合，用已知的方法壓縮以形成片劑，制備包含式(I)化合物的片劑組合物。(ii)膠囊劑通過(guò)使100mg式(I)化合物與100mg乳糖混合，將所得混合物填入標(biāo)準(zhǔn)不透明的硬明膠膠囊內(nèi)，制備膠囊制劑。(iii)注射制劑I通過(guò)使式(I)化合物(如鹽形式)溶于包含10％丙二醇的水中，使活性化合物的濃度為1.5％重量，可制備注射給藥的胃腸外組合物。然后使溶液過(guò)濾滅菌，填入安瓿內(nèi)并密封。(iv)注射制劑II通過(guò)使式(I)化合物(如鹽形式)(2mg/ml)和甘露醇(50mg/ml)溶于水中，無(wú)菌過(guò)濾溶液，填入可密封的1ml瓶或安瓿內(nèi)，制備注射用胃腸外組合物。v)注射制劑III通過(guò)使式(I)化合物(如鹽形式)以20mg/ml溶于水中，可制備注射或輸注i.v.遞藥的制劑。然后將瓶密封，高壓滅菌消毒。vi)注射制劑IV通過(guò)使式(I)化合物(如鹽形式)以20mg/ml溶于包含緩沖液(如0.2M乙酸鹽pH4.6)的水中，可制備注射或輸注i.v.遞藥的制劑。然后將瓶密封，高壓滅菌消毒。(vii)皮下注射制劑通過(guò)使式(I)化合物與藥物級(jí)玉米油混合，得到5mg/ml的濃度，制備皮下給藥的組合物。將組合物滅菌，填入合適容器內(nèi)。viii)凍干制劑將等份配制的式(I)化合物置入50ml瓶?jī)?nèi)并凍干。在凍干時(shí)，在(-45℃)用一步冷凍方案冷凍組合物。使溫度上升至-10℃退火，然后降低至-45℃冷凍，接著在+25℃初步干燥約3400分鐘，然后以增加的步驟二次干燥，達(dá)50℃。在初步干燥和二次干燥期間的壓力設(shè)定為80毫托(millitor)。實(shí)施例35ROCK-II(h)測(cè)定方案以25μl終反應(yīng)體積，使ROCK-II(h)(5-10mU)與50mMTrispH7.5、0.1mMEGTA、30μMKEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK、10mM乙酸鎂(MgAcetate)和[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，所需濃度)一起培養(yǎng)。加入MgATPmix啟動(dòng)反應(yīng)。在室溫下培養(yǎng)40分鐘后，加入5μl3％磷酸溶液終止反應(yīng)。然后將10μl反應(yīng)物點(diǎn)在P30filtermat上，在75mM磷酸中洗滌5分鐘3次，在甲醇中洗滌1次，然后干燥和閃爍計(jì)數(shù)。實(shí)施例36抗-ROCK-II活性測(cè)試實(shí)施例29化合物的抗-ROCK-II活性(如上描述測(cè)定)因此，測(cè)試的化合物表現(xiàn)抗ROCK-II的抑制活性。實(shí)施例37P70s6放射測(cè)定概述P70S6酶購(gòu)自Upstate，以2nM用于測(cè)定。所用底物S6合劑(cocktail)(AKRRRLSSLRA)為25μM(未檢測(cè)Km)。在磷酰基轉(zhuǎn)移反應(yīng)中，將ATP的33P-γ磷酸基(phosphate)轉(zhuǎn)移至絲氨酸殘基。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至磷酸纖維素濾板，在此，肽結(jié)合，洗去未使用的ATP。洗滌后，加入閃爍劑，用閃爍計(jì)數(shù)測(cè)量結(jié)合的活性。試劑活性P70S6激酶(T412E)購(gòu)自Upstate(#14-486)S6激酶底物合劑購(gòu)自Upstate(#20-122)測(cè)定緩沖劑10mMMOPSpH7.00.1mg/mlBSA0.001％Brij-350.5％甘油0.2mMEDTA10mMMgCl20.01％β-巰基乙醇制備為10×原液，以2ml等份貯存于20℃15μMATPATP(10mM原液)由濃縮原液新鮮添加。ATP將隨時(shí)間分解，盡可能地保持在冰上，使用小等份以確保原液新鮮。γ33P-ATPAPBiotech(BF1000)12.5％正磷酸0.5％正磷酸Microscint20(Packard)測(cè)定制劑酶混合物(每1ml-100個(gè)測(cè)定點(diǎn))743.75μlH2O250μl10×測(cè)定緩沖液3.75μl10mMATP2.5μl酶底物混合物(每1ml-100個(gè)測(cè)定點(diǎn))250μlS6合劑底物750μlH2O3.5μl33P-ATP(BF1000購(gòu)自APBiotech)加入的33P-ATP的量是假定在其指示日期加入。需要根據(jù)時(shí)間調(diào)節(jié)確切的量?；衔?制備在聚丙烯96孔板中在DMSO中的稀釋曲線，40×終測(cè)定濃度(終DMSO2.5％)。1:8稀釋在水中(將5μl化合物加入35μl水中足夠)。測(cè)定方案在聚丙烯96孔板中，按順序加入5μl化合物10μl底物混合物10μl酶混合物。終ATP濃度接近15μM。計(jì)算ATP的KM為47uM(放射性)。對(duì)照是“無(wú)化合物”(只有DMSO)和“無(wú)酶”(在加入酶前用10μl酶混合物)的。用板封(plateseal)(TopSealA-Packard)或?yàn)V板的塑料蓋(適度放射阻隔)覆蓋。輕微震蕩混合。在室溫下培養(yǎng)50分鐘。加入20μl2％正磷酸終止反應(yīng)。過(guò)濾步驟用50μl0.5％正磷酸洗滌緩沖液使MilliporeMAPHNOB板的孔預(yù)濕潤(rùn)。用Millipore真空過(guò)濾設(shè)備過(guò)濾液體。將終止的反應(yīng)物全部轉(zhuǎn)移至孔內(nèi)。過(guò)濾。用20.0μl0.5％正磷酸洗滌緩沖液洗滌2次。真空至近干。除去板托，允許濾器在紙巾上進(jìn)一步干燥。將板夾(snap)入PackardTopCount接頭內(nèi)。加入20μlMicroscint20閃爍劑，用一片TopsealA密封，用TopCount計(jì)數(shù)30秒。等同物提出上述實(shí)施例的目的是解釋本發(fā)明，不應(yīng)視為對(duì)本發(fā)明范圍的任何限制。很容易明白在不脫離本發(fā)明原則的情況下，可對(duì)上文描述和實(shí)施例列出的本發(fā)明的具體實(shí)施方案進(jìn)行多種修飾和變更。所有此類修飾和變更都意欲包括在本申請(qǐng)內(nèi)。權(quán)利要求1.一種式(I)化合物或其鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體或N-氧化物，其中T是N或基團(tuán)CR5；J1-J2代表選自N＝　C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)的基團(tuán)；A是包含1-7個(gè)碳原子的飽和烴連接基團(tuán)，所述連接基團(tuán)在R1與NR2R3之間具有5個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)，在E與NR2R3之間具有4個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)，其中連接基團(tuán)內(nèi)的一個(gè)碳原子可被氧或氮原子任選置換；其中連接基團(tuán)A的碳原子可任選攜帶一個(gè)或多個(gè)選自氧代、氟和羥基的取代基，前提是當(dāng)存在羥基時(shí)，羥基不位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上，且前提是當(dāng)存在氧代基時(shí)，氧代基位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上；E是單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基或者非環(huán)基團(tuán)X-G，其中X選自CH2、O、S和NH，G是C1-4亞烷基鏈，其中一個(gè)碳原子被O、S或NH任選置換；R1是氫或芳基或雜芳基；R2和R3獨(dú)立選自氫、C1-4烴基和C1-4?；?，其中烴基和?；灰粋€(gè)或多個(gè)選自氟、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基和單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳基的取代基任選取代；或者R2和R3與它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)選自咪唑基和具有4-7個(gè)環(huán)成員且任選包含選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員的飽和單環(huán)雜環(huán)基；或者R2和R3其中之一與它們連接的氮原子和一個(gè)或多個(gè)來(lái)自連接基團(tuán)A的原子一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述單環(huán)雜環(huán)基具有4-7個(gè)環(huán)成員且任選包含選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員，單環(huán)雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基任選取代；或者NR2R3與它連接的連接基團(tuán)A的碳原子一起形成氰基；或者R1、A和NR2R3一起形成氰基；和R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9；R9是各自被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基的取代基任選取代的苯基或芐基；基團(tuán)Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3-12個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)基，和被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任選置換；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O、S或NRc且X2是＝O、＝S或＝NRc；其中所述化合物用于(a)治療或預(yù)防其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。2.一種式(Ia)化合物或其鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體或N-氧化物，其中T是N或基團(tuán)CR5；J1-J2代表選自N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)的基團(tuán)；A是包含1-7個(gè)碳原子的飽和烴連接基團(tuán)，所述連接基團(tuán)在R1與NR2R3之間具有5個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)，在E與NR2R3之間具有4個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)，其中連接基團(tuán)內(nèi)的一個(gè)碳原子可被氧或氮原子任選置換；其中連接基團(tuán)A的碳原子可任選攜帶一個(gè)或多個(gè)選自氧代、氟和羥基的取代基，前提是當(dāng)存在羥基時(shí)，羥基不位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上，且前提是當(dāng)存在氧代基時(shí)，氧代基位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上；E是單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基或者非環(huán)基團(tuán)X-G，其中X選自CH2、O、S和NH，G是C1-4亞烷基鏈，其中一個(gè)碳原子被O、S或NH任選置換；R1是氫或芳基或雜芳基；R2和R3獨(dú)立選自氫、C1-4烴基和C1-4?；换蛘逺2和R3與它們連接的氮原子一起形成具有4-7個(gè)環(huán)成員且任選包含選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員的飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述單環(huán)雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基任選取代；或者R2和R3其中之一與它們連接的氮原子和一個(gè)或多個(gè)來(lái)自連接基團(tuán)A的原子一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述單環(huán)雜環(huán)基具有4-7個(gè)環(huán)成員且任選包含選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員，單環(huán)雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基任選取代；或者NR2R3與它連接的連接基團(tuán)A的碳原子一起形成氰基；或者R1、A和NR2R3一起形成氰基；和R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9；R9是各自被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基的取代基任選取代的苯基或芐基；基團(tuán)Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3-12個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)基，和被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任選置換；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O、S或NRc且X2是＝O、＝S或＝NRc；其中所述化合物用于(a)治療或預(yù)防其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。3.一種式(Ib)化合物或其鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體或N-氧化物，其中T是N或基團(tuán)CR5；J1-J2代表選自N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)的基團(tuán)；A是包含1-7個(gè)碳原子的飽和烴連接基團(tuán)，所述連接基團(tuán)在R1與NR2R3之間具有5個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)，在E與NR2R3之間具有4個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)，其中連接基團(tuán)內(nèi)的一個(gè)碳原子可被氧或氮原子任選置換；其中連接基團(tuán)A的碳原子可任選攜帶一個(gè)或多個(gè)選自氧代、氟和羥基的取代基，前提是當(dāng)存在羥基時(shí)，羥基不位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上，且前提是當(dāng)存在氧代基時(shí)，氧代基位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上；E是單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基或者非環(huán)基團(tuán)X-G，其中X選自CH2、O、S和NH，G是C1-4亞烷基鏈，其中一個(gè)碳原子被O、S或NH任選置換；R1是氫或芳基或雜芳基；R2和R3獨(dú)立選自氫、C1-4烴基和C1-4?；渲袩N基和?；灰粋€(gè)或多個(gè)選自氟、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基和單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳基的取代基任選取代；或者R2和R3與它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)選自咪唑基和具有4-7個(gè)環(huán)成員且任選包含選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員的飽和單環(huán)雜環(huán)基；或者R2和R3其中之一與它們連接的氮原子和一個(gè)或多個(gè)來(lái)自連接基團(tuán)A的原子一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述單環(huán)雜環(huán)基具有4-7個(gè)環(huán)成員且任選包含選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員，單環(huán)雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基任選取代；或者NR2R3與它連接的連接基團(tuán)A的碳原子一起形成氰基；或者R1、A和NR2R3一起形成氰基；和R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9；R9是各自被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基的取代基任選取代的苯基或芐基；基團(tuán)Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3-12個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)基，和被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任選置換；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O、S或NRc且X2是＝O、＝S或＝NRc，前提是(a-i)當(dāng)J1-J2是(R7)C＝C(R6)且E是通過(guò)氮原子與含有T的環(huán)連接的單環(huán)或雙環(huán)基時(shí)，則A不包含氧代取代基；(a-ii)E不是未被取代的或取代的吲哚基；(a-iii)當(dāng)J1-J2是N＝CH時(shí)，則E-A(R1)-NR2R3不是基團(tuán)-S-(CH2)3-CONH2或-S-(CH2)3-CN；(a-iv)當(dāng)J1-J2是CH＝N時(shí)，則E-A(R1)-NR2R3不是基團(tuán)-NH-(CH2)n-N(CH2CH3)2，其中n是2或3；和(a-v)當(dāng)J1-J2是N＝CH時(shí)，則E-A(R1)-NR2R3不是基團(tuán)-NH-(CH2)2-NH2或-NH-(CH2)2-N(CH3)2；其中所述化合物用于(a)治療或預(yù)防其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中E是單環(huán)基。5.權(quán)利要求4的化合物，所述化合物具有式(Ic)或其鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體或N-氧化物，其中T是N或基團(tuán)CR5；J1-J2代表選自N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)的基團(tuán)；A是包含1-7個(gè)碳原子的飽和烴連接基團(tuán)，所述連接基團(tuán)在R1與NR2R3之間具有5個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)，在E與NR2R3之間具有4個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)，其中連接基團(tuán)內(nèi)的一個(gè)碳原子可被氧或氮原子任選置換；其中連接基團(tuán)A的碳原子可任選攜帶一個(gè)或多個(gè)選自氟和羥基的取代基，前提是當(dāng)存在羥基時(shí)，羥基不位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上；E是單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基；R1是芳基或雜芳基；R2和R3獨(dú)立選自氫、C1-4烴基和C1-4酰基，其中烴基和酰基被一個(gè)或多個(gè)選自氟、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基和單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳基的取代基任選取代；或者R2和R3與它們連接的氮原子一起形成具有4-7個(gè)環(huán)成員且任選包含選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員的飽和單環(huán)雜環(huán)基；或者R2和R3其中之一與它們連接的氮原子和一個(gè)或多個(gè)來(lái)自連接基團(tuán)A的原子一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述單環(huán)雜環(huán)基具有4-7個(gè)環(huán)成員且任選包含選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員，單環(huán)雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基任選取代；或者NR2R3與它連接的連接基團(tuán)A的碳原子一起形成氰基；或者R1、A和NR2R3一起形成氰基；和R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9；R9是各自被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基的取代基任選取代的苯基或芐基；基團(tuán)Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3-12個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)基，和被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任選置換；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O、S或NRc且X2是＝O、＝S或＝NRc。6.權(quán)利要求4或權(quán)利要求5的化合物，其中單環(huán)基選自芳基和雜芳基如苯基、噻吩、呋喃、嘧啶、吡嗪和吡啶，優(yōu)選苯基。7.權(quán)利要求4或權(quán)利要求5的化合物，其中單環(huán)基選自環(huán)鏈烷如環(huán)己烷和環(huán)戊烷，和含氮環(huán)如哌啶、哌嗪和哌嗪。8.權(quán)利要求4或權(quán)利要求5的化合物，其中E選自苯基和哌啶基。9.權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)的化合物，其中E未被取代或具有至多4個(gè)取代基R11，所述取代基選自羥基；CH2CN、氧代基(當(dāng)E是非芳族時(shí))；鹵素(如氯和溴)；三氟甲基；氰基；被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴氧基；和被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴基。10.權(quán)利要求9的化合物，其中E未被取代。11.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中E選自本文表2列出的基團(tuán)。12.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R4選自氫、氯、氟和甲基，優(yōu)選氫。13.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中T是N。14.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其中T是CR5。15.權(quán)利要求14的化合物，其中R5選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基和CF3，優(yōu)選R5選自氫、氯、氟和甲基，更優(yōu)選R5是氫。16.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R6選自氫、氯、氟和甲基，優(yōu)選R6是氫。17.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R7選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基和CF3，優(yōu)選R7選自氫、氯、氟和甲基，更優(yōu)選R7是氫。18.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R8選自氫、氯、氟和甲基，優(yōu)選R8是氫。19.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R9選自苯基和芐基，所述苯基和芐基未被取代，或者被增溶基團(tuán)如攜帶氨基、取代的氨基、羧酸基或磺酸基的烷基或烷氧基取代，例如其中增溶基團(tuán)選自氨基-C1-4-烷基、單-C1-2-烷基氨基-C1-4-烷基、二-C1-2-烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷氧基、單-C1-2-烷基氨基-C1-4-烷氧基、二-C1-2-烷基氨基-C1-4-烷氧基、哌啶基-C1-4-烷基、哌嗪基-C1-4-烷基、嗎啉基-C1-4-烷基、哌啶基-C1-4-烷氧基、哌嗪基-C1-4-烷氧基和嗎啉基-C1-4-烷氧基。20.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中連接基團(tuán)A在R1與NR2R3之間具有3個(gè)原子(更優(yōu)選1或2個(gè)原子，最優(yōu)選2個(gè)原子)的最大鏈長(zhǎng)。21.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中連接基團(tuán)A在E與NR2R3之間具有4個(gè)原子、更通常是3個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)。22.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中連接基團(tuán)A在R1與NR2R3之間具有1、2或3個(gè)原子的鏈長(zhǎng)且在E與NR2R3之間具有1、2或3個(gè)原子的鏈長(zhǎng)。23.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中連接基團(tuán)A具有全碳骨架。24.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中連接基團(tuán)A選自本文表1列出的基團(tuán)。25.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是芳基或雜芳基，如單環(huán)芳基或雜芳基。26.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自未被取代或取代的苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基和吡啶基。27.權(quán)利要求26的化合物，其中R1未被取代或被至多5個(gè)取代基取代，所述取代基選自羥基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；各自被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴氧基和C1-4烴基。28.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3獨(dú)立選自氫、C1-4烴基和C1-4?；渲袩N基和?；灰粋€(gè)或多個(gè)選自氟、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基和單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳基的取代基任選取代。29.權(quán)利要求28的化合物，其中R2和R3獨(dú)立選自氫、未被取代的C1-4烴基和未被取代的C1-4?；?。30.權(quán)利要求29的化合物，其中R2和R3獨(dú)立選自氫和甲基，例如其中NR2R3是氨基、甲氨基或二甲氨基。31.權(quán)利要求30的化合物，其中NR2R3是氨基或甲氨基。32.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中J1-J2選自N＝CH、HC＝N、HN-C(O)和CH＝CH。33.一種式(II)化合物其中基團(tuán)A與苯環(huán)的間位或?qū)ξ贿B接，q是0-4；T、J1-J2、A、R1、R2、R3和R4如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的限定，R11是本文限定的取代基，其中化合物用于(a)治療或預(yù)防其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。34.一種式(III)化合物其中基團(tuán)A與哌啶環(huán)的3-位或4-位連接，q是0-4；T、J1-J2、A、R1、R2、R3和R4如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的限定，R11是本文限定的取代基，其中化合物用于(a)治療或預(yù)防其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。35.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)限定的化合物，所述化合物為鹽、溶劑合物或N-氧化物形式。36.權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合物，其中疾病或病癥選自(a)腫瘤轉(zhuǎn)移；(b)腫瘤侵襲；(c)腫瘤進(jìn)展；(d)腫瘤粘附(如腫瘤細(xì)胞粘附)；(e)放線菌素收縮力依賴性腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲或進(jìn)展；(f)細(xì)胞轉(zhuǎn)化；(g)ROCK介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲、進(jìn)展或粘附；(h)ROCK介導(dǎo)的放線菌素收縮力依賴性腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲或進(jìn)展；(i)ROCK介導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化。37.權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合物，其中疾病或病癥是癌癥(如ROCK介導(dǎo)的癌癥)。38.權(quán)利要求37的化合物，其中癌癥(如ROCK介導(dǎo)的癌癥)選自(a)睪丸生殖細(xì)胞腫瘤；(b)具有轉(zhuǎn)移能力的小乳腺癌；(c)膀胱癌；(d)卵巢癌；(e)前列腺癌；和(f)肝細(xì)胞癌。39.權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合物，其中疾病或病癥是本文限定(如權(quán)利要求38限定)的任何癌癥的侵襲、轉(zhuǎn)移和腫瘤進(jìn)展。40.權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合物，其中疾病或病癥是心血管疾病或病癥。41.權(quán)利要求40的化合物，其中心血管疾病或病癥選自(a)高血壓；(b)心功能不全(如慢性充血性心力衰竭)；(c)心肌肥厚；(d)再狹窄；(e)腎功能障礙(如慢性腎功能衰竭)；(f)動(dòng)脈粥樣硬化(動(dòng)脈硬化)；(g)心肌保護(hù)；(h)異體移植物存活；(i)腦缺血；(j)冠狀動(dòng)脈痙攣；和(k)血管炎癥.。42.權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合物，其中疾病或病癥包含肌肉(如平滑肌)功能障礙。43.權(quán)利要求42的化合物，其中包含肌肉(如平滑肌)功能障礙的疾病或病癥選自(a)哮喘；(b)陰莖勃起功能障礙；(c)女性性功能障礙；(d)I型膀胱過(guò)度活動(dòng)綜合征；和(e)異常平滑肌(如伴隨高血壓)。44.權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合物，其中疾病或病癥包含炎癥。45.權(quán)利要求44的化合物，其中炎癥包括或表現(xiàn)為(a)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；(b)腸應(yīng)激綜合征；(c)炎性腸??；(d)血管炎癥，和(e)神經(jīng)炎性疾病或病癥。46.權(quán)利要求45(e)的化合物，其中神經(jīng)炎性疾病或病癥選自(a)中風(fēng)；(b)多發(fā)性硬化；(c)阿爾茨海默病；(d)帕金森病；(e)肌萎縮性側(cè)索硬化；和(f)炎性痛。47.權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合物，其中疾病或病癥是CNS疾病或病癥。48.權(quán)利要求47的化合物，其中CNS疾病或病癥選自(a)脊髓損傷或創(chuàng)傷；(b)腦損傷或創(chuàng)傷；(c)急性神經(jīng)元損傷(如中風(fēng)或外傷性腦損傷)；(d)帕金森病；(e)阿爾茨海默病；(f)神經(jīng)退行性病癥或疾病；(g)中風(fēng)(如伴隨高血壓)；(h)腦血管痙攣；(i)軸突生長(zhǎng)和芽殖的抑制；j)被抑制的軸突再生；(k)創(chuàng)傷后功能恢復(fù)缺陷；(1)脫髓鞘疾病或紊亂；(m)炎性CNS疾病或紊亂；(n)神經(jīng)性疼痛；和(o)神經(jīng)退行性疾病。49.權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合物，其中疾病或病癥選自(a)胰島素抵抗；(b)移植物保護(hù)(如心血管或炎性移植物保護(hù))；(c)糖尿??；(d)哮喘；(e)肺血管收縮；(f)青光眼；和(g)纖維化(如肝纖維化和腎纖維化)。50.權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合物，其中疾病或病癥是感染性疾病或病癥。51.權(quán)利要求50的化合物，其中感染性疾病或病癥是后生動(dòng)物、原生動(dòng)物、真菌、朊病毒、病毒或細(xì)菌疾病、感染或侵襲。52.權(quán)利要求50或權(quán)利要求51的化合物，其中感染性疾病或病癥包含病原體介導(dǎo)的細(xì)胞骨架重排。53.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中治療或預(yù)防包括(a)調(diào)控(如抑制)ROCK激酶；或(b)在ROCK激酶的活性水平干預(yù)。54.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中治療或預(yù)防包括完成下列作用的干預(yù)(a)肌肉(如平滑肌)松弛；(b)血管肌肉松弛(如增加血管血流)；(c)移植療法(如包括移植物保護(hù))；(d)神經(jīng)細(xì)胞調(diào)控；(e)減少細(xì)胞增殖；(f)減少細(xì)胞遷移；(g)抑制病原體侵襲或感染引起的細(xì)胞骨架重排；(g)促進(jìn)組織再生；和(h)增強(qiáng)創(chuàng)傷后功能恢復(fù)。55.權(quán)利要求54的化合物，其中(d)神經(jīng)細(xì)胞調(diào)控包括(a)神經(jīng)元再生；(b)誘導(dǎo)新軸突生長(zhǎng)；(c)使軸突再次通過(guò)CNS內(nèi)的損傷處；(d)神經(jīng)突外生；(e)神經(jīng)突分化；(f)軸突尋徑；(g)樹(shù)突棘形成；(h)樹(shù)突棘保養(yǎng)；(i)調(diào)控神經(jīng)突生長(zhǎng)錐萎陷；和(j)調(diào)控神經(jīng)突外生抑制。56.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中治療或預(yù)防包括診斷和治療疾病或病癥的方法，所述方法包括(i)篩選患者以確定患者所患或可能患的疾病或病癥是否對(duì)用具有抗ROCK激酶活性的化合物的治療敏感；和(ii)當(dāng)表明患者的疾病或病癥敏感時(shí)，則給予患者權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合物。57.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中受試者或患者群選自(a)ROCK激酶功能障礙(例如過(guò)度活性)的群體；和(b)已進(jìn)行ROCK功能障礙(如ROCK過(guò)度活性)診斷測(cè)試的群體；(c)Rho信號(hào)途徑功能障礙的群體；和(d)已進(jìn)行Rho信號(hào)途徑功能障礙診斷測(cè)試的群體。58.權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)限定的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于(a)治療或預(yù)防本文限定的疾病或病癥；和/或(b)治療本文限定的受試者或患者群。59.一種方法，所述方法用于(a)治療或預(yù)防本文限定的疾病或病癥；和/或(b)治療本文限定的受試者或患者群，所述方法包括給予有需要的受試者權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)限定的化合物。60.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的發(fā)明，其中ROCK激酶是ROCK1和/或ROCK2。61.權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)限定的化合物，其中疾病或病癥選自(a)癌癥(如p70S6K介導(dǎo)的癌癥)；(b)腫瘤轉(zhuǎn)移；(c)免疫功能障礙；(d)組織損傷(如炎癥引起的組織損傷)；(e)染色體17q23擴(kuò)增(或者其引起或有關(guān)的病癥)；(f)Peutz-Jeghers綜合征(或者其引起或有關(guān)的病癥)；(g)LKB1突變(或者其引起或有關(guān)的病癥)；(h)BRCA1突變(或者其引起或有關(guān)的病癥)；(i)BRCA2突變(或者其引起或有關(guān)的病癥)；(j)功能障礙的凋亡程序；(k)腫瘤組織中生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、過(guò)度表達(dá)和活化；(1)代謝疾病或紊亂；(m)與異常細(xì)胞增殖和/或代謝有關(guān)的疾??；和(n)神經(jīng)元疾病。62.權(quán)利要求61的化合物，其中(e)由染色體17q23擴(kuò)增引起或與其相關(guān)的疾病或病癥選自(a)原發(fā)性乳腺腫瘤；(b)包含BRCA2突變的腫瘤(如乳腺腫瘤)；(c)包含BRCA1突變的腫瘤(如乳腺腫瘤)；(d)胰腺腫瘤；(e)膀胱腫瘤；和(f)神經(jīng)母細(xì)胞瘤。63.權(quán)利要求61的化合物，其中(g)由LKB1突變引起或與其相關(guān)的疾病或病癥是包含LKB1突變(如鈍化的LKB1突變)的肺腺癌。64.權(quán)利要求61的化合物，其中(h)或(i)由BRCA1/2突變引起或與其相關(guān)的疾病或病癥是乳腺癌。65.權(quán)利要求61的化合物，其中(1)代謝疾病或紊亂選自(a)肥胖癥(如年齡誘發(fā)的肥胖癥或飲食誘發(fā)的肥胖癥)；(b)糖尿??；(c)代謝綜合征；(d)胰島素抵抗；(e)高血糖癥；(f)高氨基酸血癥；和(g)高脂血癥。66.權(quán)利要求1-35和61-65中任一項(xiàng)的化合物，其中治療或預(yù)防包括(a)調(diào)控(如抑制)蛋白激酶p70S6K；(b)在蛋白激酶p70S6K的活性水平干預(yù)；(b)抑制體內(nèi)細(xì)胞周期G1-S期的進(jìn)展；(c)在細(xì)胞周期G1-S期抑制細(xì)胞周期增殖；(d)用作雷帕霉素代替物；(e)用作渥曼青霉素代替物；(f)重建合適的凋亡程序；(g)抑制腫瘤組織中的生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、過(guò)度表達(dá)和活化；(h)調(diào)控神經(jīng)元細(xì)胞分化；(i)調(diào)控細(xì)胞活動(dòng)力；(j)調(diào)控細(xì)胞反應(yīng)；和(k)增強(qiáng)胰島素敏感性。67.權(quán)利要求1-35和61-66中任一項(xiàng)的化合物，其中治療或預(yù)防包括診斷和治療疾病或病癥的方法，所述方法包括(i)篩選患者以確定患者所患或可能患的疾病或病癥是否對(duì)用具有抗蛋白激酶p70S6K活性的化合物的治療敏感；和(ii)當(dāng)表明患者的疾病或病癥敏感時(shí)，則給予患者權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合物。68.權(quán)利要求1-35和61-67中任一項(xiàng)的化合物，其中受試者或患者群選自(a)蛋白激酶p70S6K功能障礙(例如過(guò)度活性)的群體；(b)已進(jìn)行p70S6K功能障礙(如p70S6K過(guò)度活性)診斷測(cè)試的群體；(c)染色體17q23擴(kuò)增的群體；和(d)已進(jìn)行染色體17q23擴(kuò)增的診斷測(cè)試的群體；(e)存在BRCA1突變的群體；(f)已進(jìn)行BRCA1突變?cè)\斷測(cè)試的群體；(g)存在BRCA2突變的群體；(h)已進(jìn)行BRCA2突變?cè)\斷測(cè)試的群體；(i)存在LKB1突變的群體；(j)已進(jìn)行LKB1突變?cè)\斷測(cè)試的群體；和(k)已經(jīng)按照權(quán)利要求67(i)所述進(jìn)行篩選的群體。全文摘要本發(fā)明提供具有式(I)的化合物，或其鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體或N-氧化物，其中T是N或CR5；J1-J2是N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)、N＝N或(R7)C＝C(R6)；A是在R1與NR2R3之間具有5個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)且在E與NR2R3之間具有4個(gè)原子的最大鏈長(zhǎng)的任選取代的飽和C1-7烴連接基團(tuán)，連接基團(tuán)內(nèi)的一個(gè)碳原子被氧或氮任選置換；E是單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基或者非環(huán)基團(tuán)X-G，其中X是CH2、O、S和NH，G是C1-4亞烷基鏈，其中一個(gè)碳原子被O、S或NH任選置換；R1是氫或芳基或雜芳基；R2和R3各自是氫、任選取代的C1-4烴基或任選取代的C1-4?；换蛘逳R2R3形成咪唑基或具有4-7個(gè)環(huán)成員的飽和單環(huán)雜環(huán)基；或者NR2R3與A一起形成具有4-7個(gè)環(huán)成員的飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述單環(huán)雜環(huán)基被C1-4烷基任選取代；或者NR2R3與連接基團(tuán)A的相鄰碳原子一起形成氰基；或者R1、A和NR2R3一起形成氰基；和R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立選自氫和權(quán)利要求中限定的各種取代基，其中所述化合物用于(a)治療或預(yù)防其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調(diào)控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。文檔編號(hào)C07D471/00GK101479263SQ200780023464公開(kāi)日2009年7月8日申請(qǐng)日期2007年4月25日優(yōu)先權(quán)日2006年4月25日發(fā)明者T·G·達(dá)維斯,M·D·加雷特,R·G·博伊爾,I·科林斯申請(qǐng)人:阿斯特克斯治療有限公司,癌癥研究所皇家癌癥醫(yī)院,癌癥研究科技有限公司