專利名稱：藥用化合物的制作方法
發(fā)明優(yōu)先權(quán)
本申請要求2006年4月26日提交的美國臨時(shí)申請60/795,048的優(yōu)先權(quán)。該臨時(shí)申請的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合于本文中。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及嘧啶衍生物及其作為磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑的用途。

背景技術(shù)：
磷脂酰肌醇(下文縮寫為“PI”)是在細(xì)胞膜中發(fā)現(xiàn)的多種磷脂中的一種。近年來已經(jīng)清楚PI在細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。在二十世紀(jì)八十年代后期，發(fā)現(xiàn)PI3激酶(PI3K)是使磷脂酰肌醇的肌醇環(huán)的3位磷酸化的酶(D.Whitman等，1988，Nature，332，664)。
最初認(rèn)為PI3K是單酶，但現(xiàn)在業(yè)已闡明PI3K存在多種亞型。每種亞型具有自己的調(diào)節(jié)活性機(jī)理。業(yè)已基于其體外底物特異性鑒定了3類主要的PI3K(B.Vanhaesebroeck，1997，Trend in Biol.Sci，22，267)。I類PI3K的底物是PI、PI4-磷酸酯(PI4P)和PI4，5-二磷酸酯(PI(4，5)P2)。根據(jù)其激活機(jī)制，I類PI3K進(jìn)一步分為兩組Ia類和Ib類。Ia類PI3K包括PI3Kp110α、p110β和p110δ亞型，其轉(zhuǎn)導(dǎo)來自酪氨酸激酶偶聯(lián)性受體的信號。Ib類PI3K包括通過G蛋白偶聯(lián)性受體活化的p110γ亞型。已知PI和PI(4)P為II類PI3K的底物。II類PI3K包括PI3KC2α、C2β和C2γ亞型，其特征為在C末端含有C2結(jié)構(gòu)域。III類PI3K底物只有PI。
在PI3K亞型中，迄今研究最廣泛的是Ia類亞型。Ia類的三個亞型是催化性的110kDa亞單位和調(diào)節(jié)性85kDa或55kDa亞單位的異源二聚體。所述調(diào)節(jié)性亞單位含有SH2結(jié)構(gòu)域，并結(jié)合通過具酪氨酸激酶活性的生長因子受體或致癌基因產(chǎn)物磷酸化的酪氨酸殘基，藉此誘導(dǎo)p110催化性亞單位(使其脂類底物磷酸化)的PI3K活性。因此，Ia類亞型被認(rèn)為與細(xì)胞增殖和致癌作用有關(guān)。
仍需要藥物動力學(xué)和藥效動力學(xué)性能改進(jìn)的I類PI3激酶抑制劑。由于這種藥劑有望在癌細(xì)胞中抑制增殖、逆轉(zhuǎn)細(xì)胞調(diào)亡抑制和克服對細(xì)胞毒素劑的耐性，因此PI3激酶/Akt/PTEN途徑成為了抗癌藥物開發(fā)的興趣目標(biāo)。PI3激酶抑制劑已有報(bào)道(Yaguchi等(2006)Jour.of the Nat.Cancer Inst(國家腫瘤研究會學(xué)報(bào)).98(8)545-556；US6608056；US 6608053；US 6838457；US 6770641；US 6653320；US6403588；WO 2004017950；US 2004092561；WO 2004007491；WO2004006916；WO 2003037886；US 2003149074；WO 2003035618；WO2003034997；US 2003158212；EP 1417976；US 2004053946；JP2001247477；JP 08175990；JP 08176070)。渥曼青霉素類似物在哺乳動物中具有PI3激酶活性(US 6703414；WO 97/15658)。
發(fā)明概述 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一類新的稠合嘧啶化合物為具有類似藥物的理化和藥物動力學(xué)性質(zhì)的有效的PI3K抑制劑。相對于Ib類PI3K，所述化合物對Ia類PI3K尤其是對P110α亞型表現(xiàn)出更強(qiáng)的選擇性。
因此，本發(fā)明提供化合物，所述化合物為式(Ia)或(Ib)的稠合嘧啶和其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、代謝物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中X為O或S?；鶊F(tuán)R1、R2和R3如本文中所定義的。
本發(fā)明另一方面提供藥物組合物，所述藥物組合物包含式Ia或Ib的噻吩并嘧啶或呋喃并嘧啶化合物和藥學(xué)上可接受的載體。所述藥物組合物可還包含選自如下的一種或多種其它治療劑抗增殖藥、抗炎癥藥、免疫調(diào)節(jié)藥、神經(jīng)營養(yǎng)因子、治療心血管疾病的藥劑、治療肝病的藥劑、抗病毒藥物、治療血液病的藥物、治療糖尿病的藥物和治療免疫缺陷病的藥物。
本發(fā)明另一方面提供抑制PI3激酶活性的方法，所述方法包括使PI3激酶與有效抑制量的式Ia或Ib化合物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、代謝物或藥學(xué)上可接受的鹽或前藥接觸。
本發(fā)明另一方面提供預(yù)防或治療由PI3激酶調(diào)節(jié)的疾病或病癥的方法，所述方法包括給藥給需要這種治療的哺乳動物有效量的式Ia或Ib化合物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、代謝物或藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。這種疾病、癥狀和病癥的實(shí)例包括但不局限于高度增殖病癥(例如癌癥，包括黑色素瘤和其它皮膚癌)、神經(jīng)退行性變、心臟肥大、疼痛、偏頭疼、神經(jīng)外傷性疾病(neurotraumatic disease)、中風(fēng)、糖尿病、肝大、心血管疾病、早老性癡呆癥、囊性纖維化病、病毒性疾病、自身免疫性疾病、動脈粥樣硬化、再狹窄、銀屑病、過敏性疾病、炎癥、神經(jīng)障礙、激素相關(guān)的疾病、與器官移植相關(guān)的癥狀、免疫缺陷病、破壞性骨組織紊亂、增殖性疾病、傳染病、與細(xì)胞死亡相關(guān)的癥狀、凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、肝病、涉及T細(xì)胞激活的病理免疫癥狀和CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))障礙。
本發(fā)明另一方面提供預(yù)防或治療高度增殖病癥的方法，所述方法包括給藥給需要這種治療的哺乳動物有效量的式Ia或Ib化合物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、代謝物或藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，單獨(dú)或與一種或多種具有抗高度增殖性能的其它化合物組合。
本發(fā)明另一方面提供采用本發(fā)明化合物治療哺乳動物中由PI3激酶調(diào)節(jié)的疾病或癥狀的方法。本發(fā)明另一方面是本發(fā)明化合物在制備用于治療或預(yù)防哺乳動物中由PI3激酶調(diào)節(jié)的疾病或癥狀的藥物中的用途。
本發(fā)明另一方面包括藥盒，所述藥盒包含式Ia或Ib化合物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、代謝物或藥學(xué)上可接受的鹽或前藥、容器和任選指示治療方法的包裝說明書或標(biāo)簽。
發(fā)明詳述 式Ia和Ib化合物為區(qū)域異構(gòu)體，即它們在噻吩并嘧啶(X＝硫)或呋喃并嘧啶(X＝氧)稠環(huán)體系中X原子的位置上存在不同。式Ia和Ib包含的環(huán)體系的四個可能區(qū)域異構(gòu)體形式為
噻吩并[3，2-d]嘧啶 噻吩并[2，3-d]嘧啶
呋喃并[3，2-d]嘧啶 呋喃并[2，3-d]嘧啶 因此本發(fā)明化合物包括式(Ia)、(Ia’)、(Ia”)和(Ia”’)及(Ib)、(Ib’)、(Ib”)和(Ib”’)的4-嗎啉代噻吩并嘧啶和4-嗎啉代呋喃并嘧啶化合物各自的兩個區(qū)域異構(gòu)體。
定義 本文中所用的術(shù)語“治療”是指治療性治療和預(yù)防性或防止性措施，其中目的是為了預(yù)防或減緩(減少)不希望的生理變化或病癥，如癌癥的發(fā)展或擴(kuò)散。就本發(fā)明目的而言，有益或所需的臨床效果包括但不局限于可檢測或不可檢測到的癥狀減輕、疾病范圍減少、疾病狀況穩(wěn)定(即不惡化)、疾病進(jìn)展推后或減緩、疾病狀況的改善或緩和和減退(局部或者全部)?！爸委煛边€可指與不接受治療的生存時(shí)間相比延長生存時(shí)間。需要這種治療的患者包括已經(jīng)有這種癥狀或病癥的患者，以及將有這種癥狀或病癥或?qū)ζ渲械倪@種癥狀或病癥進(jìn)行預(yù)防的患者。
短語“治療有效量”意指本發(fā)明化合物的量，其(i)治療或預(yù)防特定疾病、病癥或紊亂，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、病癥或紊亂的一個或多個癥狀，或(iii)預(yù)防或延遲本文中所述特定疾病、病癥或紊亂的一個或多個癥狀發(fā)作。如果是癌癥，藥物的治療有效量可減少癌細(xì)胞數(shù)目；減小腫瘤大??；抑制(即以一定程度減慢并優(yōu)選停止)癌細(xì)胞滲透到周圍器官；抑制(即以一定程度減慢并優(yōu)選停止)腫瘤轉(zhuǎn)移；一定程度地抑制腫瘤生長；和/或一定程度地緩解與癌癥相關(guān)的一個或多個癥狀。就藥物可防止生長和/或殺死存在的癌細(xì)胞的程度而言，其可為抑制細(xì)胞的和/或細(xì)胞毒性的。就癌癥治療而言，可通過例如評價(jià)疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)和/或確定應(yīng)答率(RR)測定功效。
短語“藥學(xué)上可接受的”是指物質(zhì)或組合物必須與包含制劑的其它成分和/或用其治療的哺乳動物化學(xué)地和/或毒物學(xué)地相容。
術(shù)語“癌癥”和“癌癥的”是指或描述哺乳動物中的生理狀況，通常以無節(jié)制的細(xì)胞生長為特征?！澳[瘤”包括一種或多種癌細(xì)胞。癌癥的實(shí)例包括但不局限于癌、淋巴瘤、胚細(xì)胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴惡性腫瘤。這種癌癥的更具體實(shí)例包括鱗狀細(xì)胞癌(例如上皮鱗狀細(xì)胞癌)、肺癌包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鱗癌、腹膜癌、肝細(xì)胞癌、胃癌包括胃腸癌、胰腺癌、成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、宮頸癌、卵巢癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝細(xì)胞瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜或子宮癌、唾液腺癌、腎癌或腎臟癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌(hepaticcarcinoma)、肛管癌、陰莖癌及頭頸癌。
“化療藥物”是用于癌癥治療的化合物?；熕幬锏膶?shí)例包括厄洛替尼(Erlotinib)(

Genentech/OSI Pharm.(基因泰克公司))、硼替佐米(Bortezomib)(

Millennium Pharm.(千年制藥公司))、氟維司群(Fulvestrant)(

AstraZeneca(阿斯特拉捷利康公司))、馬來酸舒尼替尼(Sutent)(SU11248，Pfizer(輝瑞公司))、來曲唑(Letrozole)(

Novartis(諾華公司))、甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate)(

Novartis(諾華公司))、PTK787/ZK 222584(Novartis(諾華公司))、奧沙利鉑(Oxaliplatin)(

Sanofi(賽諾菲公司))、5-FU(5-氟尿嘧啶)、亞葉酸(Leucovorin)、雷帕霉素(Rapamycin)(

Wyeth(惠氏公司))、拉帕替尼泊(Lapatinib)(

GSK572016，Glaxo SmithKline(葛蘭素史克公司))、洛那法尼(Lonafamib)(SCH 66336)、索拉非尼(Sorafenib)(BAY43-9006，Bayer Labs(拜爾實(shí)驗(yàn)室))和吉非替尼片(Gefitinib)(

AstraZeneca(阿斯特拉捷利康公司))、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)、烷化劑如塞替派(thiotepa)和

環(huán)磷酰胺；磺酸烷基酯如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；吖丙啶(aziridines)如benzodopa、卡波醌(carboquone)、meturedopa和uredopa；乙撐亞胺和甲基蜜胺(methylamelamine)包括六甲蜜胺(altretamine)、三亞乙基蜜胺、三亞乙基磷酰胺、三亞乙基硫代磷酰胺和三羥甲基蜜胺；聚乙酸(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜樹堿(camptothecin)(包括合成類似物托泊替康(topotecan))；苔蘚抑素(bryostatin)；多烯酮類化合物(callystatin)；CC-1065(包括其合成類似物阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)和比折來新(bizelesin))；cryptophycin(具體地cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他汀(dolastatin)；念珠藻環(huán)肽(包括合成類似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉堿(pancratistatin)；sarcodictyin；海綿素；氮芥如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷酰胺、雌莫司汀(estramustine)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、鹽酸甲氧氮芥、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲(nitrosureas)如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素如烯二炔類抗生素(例如加里剎霉素(calicheamicin)，尤其是加里剎霉素γ1I和加里剎霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33183-186)；達(dá)內(nèi)霉素(dynemicin)包括達(dá)內(nèi)霉素A；二磷酸鹽如氯膦酸鹽；埃斯培拉霉素(esperamicin)及新制癌菌素(neocarzinostatin)發(fā)色團(tuán)和相關(guān)色蛋白烯二炔抗生素發(fā)色團(tuán))、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放線菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮絲氨酸(azaserine)、博來霉素(bleomycins)、放線菌素C、carabicin、洋紅霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放線菌素D、柔紅霉素、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、ADRIAMYCIN

(多柔比星(doxorubicin))、嗎啉代多柔比星、氰基嗎啉代多柔比星、2-吡咯啉并多柔比星和脫氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達(dá)比星(idambicin)、麻西羅霉素(marcellomycin)、絲裂霉素(mitomycins)如絲裂霉素C(mitomycinC)、霉酚酸(mycophenolic acid)、諾拉霉素(nogalamycin)、橄欖霉素(olvomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌羅霉素(puromycin)、三鐵阿霉素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑霉素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結(jié)核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、凈司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物如甲氨蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物如二甲葉酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物如氟達(dá)拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫代鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物如安西他濱(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿甘(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿甘(floxuridine)；雄性激素(androgens)如卡普睪酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、環(huán)硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內(nèi)酯(testolactone)；抗腎上腺物如氨魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補(bǔ)充物例如frolinci acid；醋葡醛內(nèi)酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸aminolevulinic；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；百垂布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達(dá)曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥氨酸(elfornithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖；氯尼達(dá)明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)如美登素(maytansine)和安絲菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌達(dá)醇(mopidanmol)；尼曲吖啶(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK

多糖復(fù)合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；力索新(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細(xì)交鏈孢菌酮酸；三亞胺醌；2，2′，2＂-三氯三乙胺；單端孢霉烯毒素(尤其是T-2毒素、疣孢霉素A、漆斑菌素A和蛇形菌毒素)；尿烷；長春地辛(vindesine)；達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴衛(wèi)矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；環(huán)磷酰胺；塞替派；紫杉烷，例如

(紫杉醇；Bristol-Myers SquibbOncology，Princeton，N.J.(新澤西普林斯頓的百時(shí)美施貴寶公司))，ABRAXANETM(無聚氧乙烯醚蓖麻油)，紫杉醇的清蛋白工程納米顆粒配劑(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Illinois(伊里諾斯州斯康堡的美國制藥公司))和TAXOTERE

(多西他賽；

-Poulenc Rorer，Antony，F(xiàn)rance(法國安東尼的羅納普朗克·樂安公司))；苯丁酸氮芥；GEMZAR

(吉西他濱)；6-硫代鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲氨蝶呤；鉑類似物如順鉑和卡鉑；長春堿；依托泊苷(VP-16)；異環(huán)磷酰胺；米托蒽醌；長春新堿(vincristine)；NAVELBINE

(長春瑞濱(vinorelbine))；米托蒽醌(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達(dá)曲沙(edatrexate)；道諾霉素；氨基喋呤；卡培他濱(XELODA

)；伊班膦酸鈉；CPT-11；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑RFS2000；二氟甲基鳥氨酸(DMFO)；類視色素如視黃酸；和以上任意的藥學(xué)上可接受的鹽、酸和衍生物。
同樣包含于“化療藥物”定義中的是(i)起著調(diào)節(jié)或抑制激素對腫瘤的作用的抗激素藥如抗雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括NOLVADEX

；枸櫞酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)和

(枸櫞酸托瑞米芬)；(ii)抑制芳香化酶的芳香化酶抑制劑，其調(diào)節(jié)腎上腺中的雌激素生產(chǎn)，例如4(5)-咪唑、氨魯米特(aminoglutethimide)、MEGASE

(醋酸甲地孕酮)、

(依西美坦；Pfizer(輝瑞公司))、福美坦(formestanie)、法倔唑(fadrozole)、

(伏氯唑)、

(來曲唑；Novartis)和

(阿那曲唑；AstraZeneca(阿斯特拉捷利康公司))；(iii)抗雄激素物如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮內(nèi)瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)及曲沙他濱(troxacitabine)(1，3-二氧戊烷核苷胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白激酶抑制劑；(v)類脂激酶抑制劑；(vi)反義寡核苷酸，特別是抑制與異常細(xì)胞增殖有關(guān)的信號途徑中的基因表達(dá)的那些，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶如VEGF表達(dá)抑制劑(例如

)和HER2表達(dá)抑制劑；(viii)疫苗如基因治療疫苗，例如

和


rIL-2；拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑如

rmRH；(ix)抗血管生成藥如貝伐單抗(bevacizumab)(

Genentech(基因公司))；和(x)以上任意的藥學(xué)上可接受的鹽、酸和衍生物。
本申請中所用的術(shù)語“前藥”是指與母化合物或藥相比，對細(xì)胞的細(xì)胞毒素更少且能被酶促或水解活化或轉(zhuǎn)變成更具活性母體形式的本發(fā)明化合物的前體或衍生形式。參見例如Wilman，“predrugs inCancer Chemotherapy(癌癥化學(xué)療法中的前藥)”BiochemicalSociety Transactions(生物化學(xué)會匯刊)，14，第375-382頁，615thMeeting Belfast(1986)和Stella等“predrugsA Chemical Approachto Targeted Drug Delivery(前藥靶向藥物遞送的化學(xué)方法)”，“Directed Drug Delivery(靶向藥物遞送)”，Borchardt等，(ed.)，第247-267頁，Humana Press(1985)。本發(fā)明前藥包括但不局限于含磷酸鹽的前藥、含硫代磷酸鹽的前藥、含硫酸鹽的前藥、含肽的前藥、D-氨基酸修飾的前藥、糖基化的前藥、含β-內(nèi)酰胺的前藥、含任選取代的苯氧基乙酰胺的前藥、含任選取代的苯基乙酰胺的前藥、能轉(zhuǎn)變成更具活性的無細(xì)胞毒性藥物的5-氟胞嘧啶和其它5-氟尿嘧啶核苷前藥。可衍生成用于本發(fā)明的前藥形式的細(xì)胞毒性藥物的實(shí)例包括但不局限于本發(fā)明化合物和如上所述的化療藥物等。
“代謝物”是通過指定化合物或其鹽在體內(nèi)代謝產(chǎn)生的產(chǎn)物?；衔锏拇x物可采用本領(lǐng)域中已知的常規(guī)技術(shù)鑒定，而其活性則使用采用本文中描述的測試來測定。這些產(chǎn)物可產(chǎn)自例如所給藥的化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、脫酰胺作用、酯化、反酯化(deesterfication)、酶裂解等。因此，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的代謝物，包括通過包括使本發(fā)明化合物與哺乳動物接觸足夠產(chǎn)生其代謝產(chǎn)物的一段時(shí)間的方法而產(chǎn)生的化合物。
“脂質(zhì)體”是由各種脂質(zhì)、磷脂和/或表面活性劑組成的囊泡，所述囊泡用于將藥物(如本文中公開的PI3激酶抑制劑和任選化療藥物)遞送給哺乳動物。脂質(zhì)體的組分通常排列成兩層形式，類似于生物膜的脂質(zhì)排列。
術(shù)語“手性的”是指具有鏡像伙伴不能重疊的性能的分子，而術(shù)語“非手性的”是指能重疊在其鏡像伙伴上的分子。
術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)組成但原子或基團(tuán)的空間排列不同的化合物。
“非對映異構(gòu)體”是指具有兩個或多個手性中心且其分子相互不為鏡像的立體異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體具有不同物理性能，例如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、光譜特性和反應(yīng)性。非對映異構(gòu)體混合物可在高分辨率分析方法如電泳和色譜下分離。
“對映異構(gòu)體”是指化合物的兩個立體異構(gòu)體，它們相互為不能重疊鏡像。
本文中所用的立體化學(xué)定義和約定主要按照S.P.Parker，編輯，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(麥克勞希兒化學(xué)術(shù)語字典)(1984)McGraw-Hill Book Company，New York(紐約的麥克勞希兒圖書公司)及Eliel，E.和Wilen，S.，“Stereochemistry of OrganicCompound(有機(jī)化合物立體化學(xué))”，John Wiley & Sons，Inc.，NewYork(紐約的約翰威立國際出版公司)，1994。本發(fā)明化合物可包含不對稱或手性中心，因此存在不同立體異構(gòu)體形式。意味著本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體形式(包括但不局限于非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體及其混合物如外消旋混合物)組成本發(fā)明部分。許多有機(jī)化合物以旋光型存在，即它們能使平面偏振光的平面旋轉(zhuǎn)。旋光化合物描述中，前綴D和L或R和S用于指出分子有關(guān)手性中心的絕對構(gòu)型。前綴d和1或(+)和(-)用來指明平面偏振光被化合物轉(zhuǎn)動的方向，(-)或1意味著化合物為左旋的。前綴為(+)或d的化合物為右旋的。對于給定化學(xué)結(jié)構(gòu)，這些立體異構(gòu)體是相同的，所不同的是它們相互為鏡像。具體立體異構(gòu)體可還稱為對映異構(gòu)體，這種異構(gòu)體混合物還稱為對映異構(gòu)體混合物。對映異構(gòu)體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，其在化學(xué)反應(yīng)或過程中無立體選擇或立體定向時(shí)得到。術(shù)語“外消旋混合物”和“外消旋物”是指兩種對映異構(gòu)體的等摩爾混合物，無旋光性。
術(shù)語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”是指不同能量的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，它們通過一個較低能壘可相互轉(zhuǎn)變。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體包括通過質(zhì)子的遷移進(jìn)行的相互轉(zhuǎn)變，如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價(jià)互變異構(gòu)體包括通過一些成鍵電子的重組進(jìn)行的相互轉(zhuǎn)變。
烷基為未取代或取代的直鏈或支鏈的飽和烴基。通常，它為C1-C20烷基，例如C1-C10烷基如C1-C6烷基。C1-C6烷基通常為C1-C4烷基。它可為例如甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，異丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，異丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)或3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
當(dāng)烷基被取代時(shí)，它通常具有一個或多個R20取代基，該取代基選自鹵素、烷氧基、碳環(huán)基、如上定義的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基、OH、SR、CN、硝基、NR2、-COOR、-C(O)R、S(O)mR和-CONR2，其中各R為H、未取代的烷基或C3-C10環(huán)烷基并且m為1或2。它為例如羥烷基、鹵代烷基或基團(tuán)-alk-N(R4)(R5)，其中alk為亞烷基鏈并且R4和R5與其連接的N原子一起形成包含0或1個選自N、S和O的另外的雜原子的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)可與苯環(huán)稠合并且為未取代或取代的。
通常R20選自鹵素、烷氧基、碳環(huán)基、如上定義的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基、OH、CN、NR2、-COOR和-CONR2，其中各R為H或如上定義的未取代的烷基。它為例如鹵代烷基或基團(tuán)-alk-N(R6)(R5)，其中alk為亞烷基鏈并且R4和R5與其連接的N原子一起形成如上定義的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)。
亞烷基為未取代或取代的、直鏈或支鏈的飽和二價(jià)烴基。通常它為C1-C8亞烷基例如C1-C6亞烷基。其優(yōu)選為C1-C4亞烷基例如C2-C4亞烷基如亞甲基、亞乙基、亞異丙基、亞正丙基、亞叔丁基、亞仲丁基或亞正丁基。它也可為亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基及其各種支鏈異構(gòu)體。當(dāng)亞烷基被取代時(shí)，它通常用如上定義的基團(tuán)R20取代。
鏈烯基為具有一個或多個雙鍵的未取代或取代的、直鏈或支鏈的烴基。通常它為C2-C8鏈烯基例如C2-C6鏈烯基，如烯丙基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基或己烯基。當(dāng)鏈烯基被取代時(shí)，它通常用如上定義的基團(tuán)R20或者用未取代或用如上定義的基團(tuán)R20取代的烷基取代。
鏈炔基為具有一個或多個三鍵的未取代或取代的、直鏈或支鏈的烴基。通常它為C2-C8鏈炔基例如C2-C6鏈炔基，如乙炔基、丙炔基或丁炔基。當(dāng)鏈炔基被取代時(shí)，它通常用如上定義的基團(tuán)R20或者用未取代或用如上定義的基團(tuán)R20取代的烷基取代。
鹵代烷基為用一個或多個鹵素原子取代的如上定義的烷基。它可為全鹵代烷基例如三氟甲基或全氟己基。
鹵素為氯、氟、溴或碘。它通常為溴或碘。
烷氧基通常為C1-C6烷氧基，例如C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基或仲丁氧基。它為未取代的或者例如用如上定義的基團(tuán)R20取代或者用未取代或被如上定義的基團(tuán)R20取代的烷基取代。通常它用碳環(huán)基、嗎啉代、OH、CN、NR2、-COOR或-CONR2取代，其中各R為H或如上定義的未取代烷基。
碳環(huán)基為非芳族飽和或不飽和單環(huán)烴環(huán)，通常具有3-10個碳原子。它可為C3-C8環(huán)烷基或C5-C10環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。碳環(huán)基可為未取代的或者例如用如上定義的基團(tuán)R20取代或者用未取代或被如上定義的基團(tuán)R20取代的烷基取代。通常它用烷氧基、嗎啉代、OH、CN、NR2、-COOR或-CONR2取代，其中各R為H或如上定義的未取代烷基。
本文中所用的術(shù)語“環(huán)基”表示C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。具體地講，環(huán)基為環(huán)丙基。
包含0或1個選自N、S和O的另外的雜原子的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)為未取代或取代的，通常選自嗎啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、硫代嗎啉。
當(dāng)如上定義的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)被取代時(shí)，通常它用一個或多個取代基例如1、2或3個取代基取代，通常為用1或2個取代基取代。通常所述取代基選自未取代或取代的烷基、未取代或取代的烷氧基、-NR2、-N(R”’)-alk-OR、-alk-OR、-O-alk-OR、-alk-C(O)NR2、-C(O)NR2、-alk-Het、-N(R)-Het、-O-Het、-N(R)-C(O)-alk-OR、-C(O)-N(R)-alk-OR、-alk-S(O)2R、-N(R)-alk-OR、-alk-NR’R”、-N(R”’)-S(O)2R、S(O)2R”’、-alk-N(R)-alk-OR、-S(O)2-alk-OR、第二個如上定義的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)、未取代或取代的并且可與苯環(huán)稠合的5-或6-元含N雜芳基、-COOR、-CONR2、氧代(＝O)、-SO2NR2、-SO2-alk-NR2和-CO-alk-OR，其中alk為如上定義的亞烷基鏈；Het為未取代或取代的如本文定義的5-或6-元含N雜芳基；R為H或烷基，或者當(dāng)兩個基團(tuán)R鍵合于N時(shí)，它們可與N原子一起形成未取代或取代的本文所定義的飽和5-或6-元含N雜環(huán)基團(tuán)；R’與R”各自獨(dú)立為H、烷基或烷氧基；并且R”’為烷基，其未被取代或被取代，例如用CF3、NR2、OR、本文所定義的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)或者本文所定義的5-或6-元含N雜芳基取代，所述雜環(huán)基和雜芳基為未取代或取代的。它可用如上定義的基團(tuán)R20取代或者用未取代或被如上定義的基團(tuán)R20取代的烷基取代。
通常如上定義的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)用取代基取代，所述取代基選自未取代或取代的烷基、未取代或取代的烷氧基、第二個如上定義的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)、未取代或取代的并且可與苯環(huán)稠合的5-或6-元含N雜芳基、-COOR、-CONR2、-CONR、氧代(＝O)、OH、-NSO2R、-SO2NR2或-CO(CH2)nOR，其中R為H或烷基、-NR′R″，其中R′和R″各自獨(dú)立為H、烷基或烷氧基，和-SO2R″′，其中R″′為未取代或取代的烷基，例如被如NR2或上定義的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)取代。
更通常5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)用一個或多個取代基取代，所述取代基選自如上定義的未取代或取代的(例如用如上定義的R20取代的)烷基、如上定義的鹵代烷基、如上定義的未取代或取代的烷氧基、鹵素、羥基、CN、硝基、氨基、氧代(＝O)和-NR′R″，其中R′和R″各自獨(dú)立為H或烷基。
雜芳基為含有1、2、3或4個環(huán)氮原子和0、1或2個另外的選自O(shè)、N和S的雜原子的雜芳基，所述基團(tuán)為單環(huán)或雙環(huán)的并且為未取代或取代的。通常它為5-到12-元環(huán)。雜芳基的實(shí)例包括吡咯、吡唑、三唑、四唑、吲唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、吲哚、異吲哚、1，3-二氫-吲哚-2-酮、吡啶-2-酮、吡啶、吡啶-3-醇、咪唑、1，3-二氫-苯并咪唑酮、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、喹啉、異喹啉、喹噁啉、吡唑并吡啶、氨基吡唑啉酮、咪唑并吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪和二氫吲哚二酮(isatin)基。優(yōu)選的實(shí)例包括吲唑、吲哚、吡唑和四唑基。這些基團(tuán)可為未取代的或者例如用如上列舉的基團(tuán)R20或用未取代或者用如上定義的基團(tuán)R20取代的烷基取代。
可與苯環(huán)稠合的5-或6-元含氮雜芳基通常選自吡咯、吡唑、三唑、四唑、吲唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、吲哚、異吲哚、1，3-二氫-吲哚-2-酮、吡啶-2-酮、吡啶、吡啶-3-醇、咪唑、1，3-二氫-苯并咪唑酮、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、喹啉、異喹啉、喹噁啉、吡唑并吡啶、氨基吡唑啉酮、咪唑并吡啶、嘧啶、噠嗪和吡嗪。當(dāng)這樣的雜芳基被取代時(shí)，它可用如上定義的基團(tuán)R20或者用未取代或用如上定義的基團(tuán)R20取代的烷基取代。
PI3激酶抑制劑化合物 本發(fā)明提供為4-嗎啉代噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶化合物的稠合嘧啶和其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物潛在地可用于治療由PI3激酶調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或紊亂。所述化合物可作為泛抑制劑來抑制p110同種型包括α、β、γ和δ。所述化合物可通過選擇性地抑制一種p110同種型，為p110同種型選擇性抑制劑。
更具體地，本發(fā)明提供了化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為式Ia或Ib的稠合嘧啶
X為O或S； R1為下式的基團(tuán)
R2為H、鹵素或C1-C6烷基； R4和R5與其連接的N原子一起形成選自哌嗪、哌啶、吡咯烷、噁唑烷酮、二氮雜環(huán)庚烷和2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2，1]-庚烷的基團(tuán)，所述基團(tuán)為未取代的或用-[(alk)q-NR]r-S(O)2-(alk)q-Z或-C(O)-(alk)q-S(O)2Z取代，其中Z為R10或-NR11R12，或用未取代C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、氧代(＝O)、-(alk)q-OR、-C(O)-C(R’)2-N(R)2、-C(R)2-C(O)-N(R)2、-C(O)-(NR)q-(alk)q-OR、-C(O)-環(huán)基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)-Tet或-NR13R14取代； 或者R4與R5之一為C1-C6烷基、-(alk)q-雜環(huán)或-(alk)q-OR，另一個為哌嗪、哌啶、吡咯烷、磺酰吡喃或-(alk)q-雜環(huán)基，其中所述哌嗪、哌啶、吡咯烷、磺酰吡喃或雜環(huán)基為未取代的或用C1-C6烷基、-(alk)q-OR或-S(O)2R10取代； R為H或未取代C1-C6烷基； 各R’獨(dú)立為H或未取代C1-C6烷基，或兩個R’基團(tuán)與其連接的C原子一起形成環(huán)基； R10為H、環(huán)基、未取代C1-C6烷基或CF3； R11和R12各自獨(dú)立選自H、未取代C1-C6烷基和-(alk)q-OR，或者R11和R12與其連接的N原子一起形成包含0或1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)； R13和R14各自獨(dú)立選自C1-C6烷基、-S(O)2R10和-(alk)q-OR； Tet為四氫呋喃基或四氫吡喃基，所述基團(tuán)為未取代的或取代的； 雜環(huán)基為包含0或1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)； 環(huán)基為C3-C6環(huán)烷基； 各q獨(dú)立為0或1； r為0或1； alk為C1-C6亞烷基；和 R3選自 (a)下式的基團(tuán)
其中B為未取代的或取代的苯環(huán)，Z選自H、-OR、-SR、CH2OR、-CO2R、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-(CH2)qOR、-(CH2)qNR2、-C(O)N(R)2、-NR2、-NRC(O)R、-S(O)mN(R)2、-OC(O)R、OC(O)N(R)2、-NRS(O)mR、-NRC(O)N(R)2、CN、鹵素和-NO2，其中各R獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基和5-至12-元芳基或雜芳基，所述基團(tuán)為取代的或未取代的，m為1或2而q為0、1或2； (b)含有1、2、3或4個環(huán)氮原子和0、1或2個另外的選自O(shè)和S的雜原子的雜芳基，所述基團(tuán)為單環(huán)或雙環(huán)的并且為未取代或取代的；和 (c)包含苯環(huán)的基團(tuán)，所述苯環(huán)可為未取代的或取代的且稠合到如上定義的雜芳基； 條件是 (i)當(dāng)式(Ia)中X為S時(shí)，那么R3不是吲哚或3-羥基苯基； (ii)當(dāng)式(Ib)中X為S時(shí)，那么R3不是吲哚基； (iii)僅在式(Ia)中，當(dāng)X為S，R2為H而R3為吲唑-4-基時(shí)，那么R4和R5不形成(i)哌嗪，其未被取代的或用選自以下的基團(tuán)取代甲基、-S(O)2Me、-S(O)2NMe2、-alk-OH、-alk-OMe、-S(O)2-alk-NMe2和-S(O)2-alk-嗎啉代；或(ii)哌啶，其用選自以下的基團(tuán)取代-S(O)2Me、-C(O)-NR-(alk)q-OR、-NMe-S(O)2-Me、甲基、哌啶和-NR13R14，其中R13和R14之一為-(alk)q-OR。
本發(fā)明一個實(shí)施方案提供化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為式(Ia’)的稠合嘧啶
其中 X為O或S； Y為N或-CH-； R2為H、鹵素或C1-C6烷基； 各R’獨(dú)立為H、C1-C6烷基或羥基-C1-C6烷基，或同一碳原子上的兩個R’基團(tuán)形成氧代(＝O)基團(tuán)；或當(dāng)Y為N時(shí)，不同碳原子上的兩個R’基團(tuán)一起形成-CH2-橋頭； 各R”獨(dú)立為H或C1-C6烷基，或同一碳原子上的兩個R”基團(tuán)形成氧代(＝O)基團(tuán)； Z為R10或-(alk)q-NR11R12； R10為H、C3-C6環(huán)烷基、未取代C1-C6烷基或CF3； R11和R12各自獨(dú)立選自H、未取代C1-C6烷基和-(alk)q-OR，或者R11和R12與其連接的N原子一起形成包含0或1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)； q為0或1； r為0或1； alk為C1-C6亞烷基；和 R3選自 (a)下式的基團(tuán)
其中B為未取代的或取代的苯環(huán)，Z選自H、-OR、-SR、CH2OR、-CO2R、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-(CH2)qOR、-(CH2)qNR2、-C(O)N(R)2、-NR2、-NRC(O)R、-S(O)mN(R)2、-OC(O)R、OC(O)N(R)2、-NRS(O)mR、-NRC(O)N(R)2、CN、鹵素和-NO2，其中各R獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基和5-至12-元芳基或雜芳基，所述基團(tuán)為取代的或未取代的，m為1或2而q為0、1或2； (b)含有1、2、3或4個環(huán)氮原子和0、1或2個另外的選自O(shè)和S的雜原子的雜芳基，所述基團(tuán)為單環(huán)或雙環(huán)的并且為未取代或取代的；和 (c)包含苯環(huán)的基團(tuán)，所述苯環(huán)可為未取代的或取代的且稠合到如上定義的雜芳基； 條件是 (i)當(dāng)X為S時(shí)，那么R3不是吲哚或3-羥基苯基； (ii)當(dāng)滿足以下條件時(shí)Z不是選自Me、-(alk)q-NMe2和-alk-嗎啉代的基團(tuán)Y為N，R’和R”各自為H，R2為H而R3為吲唑-4-基； (iii)當(dāng)滿足以下條件時(shí)Z不是MeY為-CH-，R’和R”各自為H，R2為H而R3為吲唑-4-基。
本發(fā)明另一實(shí)施方案提供化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為式(Ib’)的稠合嘧啶
其中 X為O或S； Y為N或-CH-； R2為H、鹵素或C1-C6烷基； 各R’獨(dú)立為H、C1-C6烷基或羥基-C1-C6烷基，或同一碳原子上的兩個R’基團(tuán)形成氧代(＝O)基團(tuán)；或當(dāng)Y為N時(shí)，不同碳原子上的兩個R’基團(tuán)一起形成-CH2-橋頭； 各R”獨(dú)立為H或C1-C6烷基，或同一碳原子上的兩個R”基團(tuán)形成氧代(＝O)基團(tuán)； Z為R10或-(alk)q-NR11R12； R10為H、C3-C6環(huán)烷基、未取代C1-C6烷基或CF3； R11和R12各自獨(dú)立選自H、未取代C1-C6烷基和-(alk)q-OR，或者R11和R12與其連接的N原子一起形成包含0或1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)； q為0或1； r為0或1； alk為C1-C6亞烷基；和 R3選自 (a)下式的基團(tuán)
其中B為未取代的或取代的苯環(huán)，Z選自H、-OR、-SR、CH2OR、-CO2R、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-(CH2)qOR、-(CH2)qNR2、-C(O)N(R)2、-NR2、-NRC(O)R、-S(O)mN(R)2、-OC(O)R、OC(O)N(R)2、-NRS(O)mR、-NRC(O)N(R)2、CN、鹵素和-NO2，其中各R獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基和5-至12-元芳基或雜芳基，所述基團(tuán)為取代的或未取代的，m為1或2而q為0、1或2； (b)含有1、2、3或4個環(huán)氮原子和0、1或2個選自O(shè)和S的另外的雜原子的雜芳基，所述基團(tuán)為單環(huán)或雙環(huán)的并且為未取代或取代的；和 (c)包含苯環(huán)的基團(tuán)，所述苯環(huán)可為未取代的或取代的且稠合到如上定義的雜芳基。
本發(fā)明另一實(shí)施方案提供化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為式(Ia”)或(Ib”)的稠合嘧啶
其中 X為O或S； R2為H、鹵素或C1-C6烷基； R4為C1-C6烷基、-(alk)q-雜環(huán)基或-(alk)q-OR； R5為哌嗪、哌啶、吡咯烷、磺酰吡喃或-(alk)q-雜環(huán)基，其中所述哌嗪、哌啶、吡咯烷、磺酰吡喃或雜環(huán)基為未取代的或用C1-C6烷基、-(alk)q-OR或-S(O)2R10取代的； R為H、未取代C1-C6烷基； R10為H、C3-C6環(huán)烷基、未取代C1-C6烷基或CF3； 雜環(huán)基為包含0或1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)； q為0或1； alk為C1-C6亞烷基；和 R3選自 (a)下式的基團(tuán)
其中B為未取代的或取代的苯環(huán)，Z選自H、-OR、-SR、CH2OR、-CO2R、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-(CH2)qOR、-(CH2)qNR2、-C(O)N(R)2、-NR2、-NRC(O)R、-S(O)mN(R)2、-OC(O)R、OC(O)N(R)2、-NRS(O)mR、-NRC(O)N(R)2、CN、鹵素和-NO2，其中各R獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基和5-至12-元芳基或雜芳基，所述基團(tuán)為取代的或未取代的，m為1或2而q為0、1或2； (b)含有1、2、3或4個環(huán)氮原子和0、1或2個另外的選自O(shè)和S的雜原子的雜芳基，所述基團(tuán)為單環(huán)或雙環(huán)的并且為未取代或取代的；和 (c)包含苯環(huán)的基團(tuán)，所述苯環(huán)可為未取代的或取代的且稠合到如上定義的雜芳基； 條件是 (i)當(dāng)式(Ia”)中X為S時(shí)，那么R3不是吲哚或3-羥基苯基；和 (ii)當(dāng)式(Ib”)中X為S時(shí)，那么R3不是吲哚基。
R1中，R4和R5基團(tuán)通常與其連接的N原子一起形成選自如下的基團(tuán)哌啶、哌嗪、吡咯烷、噁唑烷酮、二氮雜環(huán)庚烷和2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2，1]-庚烷。通常R4和R5形成的基團(tuán)為哌啶、哌嗪或吡咯烷。
由R4和R5與N原子形成的基團(tuán)為未取代的或者用-[(alk)q-NR]r-S(O)2-(alk)q-Z或用未取代C1-C6烷基、氧代(＝O)、-(alk)q-OR、-C(O)-C(R)2-N(R)2、-C(R)2-C(O)-N(R)2、-C(O)-(NR)q-(alk)q-OR、-C(O)-環(huán)基、-C(O)R、-C(O)OR或-NR13R14取代。
或者，R4與R5中的一個為C1-C6烷基、-(alk)q-雜環(huán)基或-(alk)q-OR而另一個為哌嗪、哌啶、吡咯烷、磺酰吡喃或-(alk)q-雜環(huán)基，其中所述哌嗪、哌啶、吡咯烷、磺酰吡喃或雜環(huán)基為未取代的或用C1-C6烷基、-(alk)q-OR或-S(O)2R10取代的。
雜環(huán)基的實(shí)例包括哌啶，例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，特別是哌啶-4-基；嗎啉；和吡咯烷，例如吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基。
-[(alk)q-NR]r-S(O)2-(alk)q-Z的實(shí)例包括-S(O)2R10、-S(O)2-(alk)q-NR11R12和-(alk)q-NR-S(O)2R10。-S(O)2R10的實(shí)例包括-S(O)2Me和-S(O)2-環(huán)丙基。
-C(O)-(alk)q-S(O)2Z的實(shí)例包括-C(O)-CH2-S(O)2Me、-C(O)-CHMe-S(O)2Me和-C(O)-C(Me)2-S(O)2Me。
R10通常為H、甲基、丙基(正丙基或異丙基)或CF3。
-S(O)2-(alk)q-NR11R12的實(shí)例包括-S(O)2-N(Me)2、-S(O)2-NHMe、-S(O)2-N(Me)(CH2CH2OMe)、-S(O)2-N(Me)(CH2CH2OH)、

和
-(alk)q-NR-S(O)2R10的實(shí)例包括-CH2NH(SO2Me)、-CH2N(Me)(SO2Me)、-NH-SO2Me和-N(Me)(SO2Me)。
-(alk)q-OR的實(shí)例包括-OH、-OMe、-CH2OH、-CH2OMe、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OMe和-CH2CH2CH2OH。
-C(O)-C(R’)2-N(R)2的實(shí)例包括-C(O)-CH2-N(Me)2、-C(O)-CH2-NHMe、-C(O)-CH2-NH2、-C(O)-CHMe-N(Me)2、-C(O)-CHMe-NHMe、-C(O)-CHMe-NH2、-C(O)-C(Me)2-N(Me)2、-C(O)-C(Me)2-NHMe、-C(O)-C(Me)2-NH2、-C(O)-C(Me)2-NH2、


和
-C(R)2-C(O)-N(R)2的實(shí)例包括-C(Me)2-C(O)-NH2、-CH2-C(O)-NH2、-CHMe-C(O)-NH2、-C(Me)2-C(O)-NHMe、-CH2-C(O)-NHMe、-CHMe-C(O)-NHMe、-C(Me)2-C(O)-N(Me)2、-CH2-C(O)-N(Me)和-CHMe-C(O)-N(Me)2。
當(dāng)各q為1時(shí)，-C(O)-(NR)q-(alk)q-OR的實(shí)例包括-C(O)-N(Me)-CH2-OMe、-C(O)-N(Me)-CH2-OH、-C(O)-NH-CH2-OH和-C(O)-NH-CH2-OMe。
當(dāng)一個q為0而另一個q為1時(shí)-C(O)-(NR)q-(alk)q-OR的實(shí)例包括-C(O)-CH2-OMe、-C(O)-CH(Me)-OMe、-C(O)-C(Me)2-OMe、-C(O)-CH2-OH、-C(O)-CH(Me)-OH、-C(O)-C(Me)2-OH和-C(O)-CH(Me)-OMe。
-C(O)-環(huán)基的實(shí)例包括-C(O)-(環(huán)丙基)。
-C(O)R的實(shí)例包括-C(O)H、-C(O)Me、-C(O)Et和-C(O)-C(CH3)3。
-C(O)OR的實(shí)例包括-C(O)OH、-C(O)OMe、-C(O)OEt和-C(O)OC(CH3)3。
R3的定義(a)中，苯環(huán)B為未取代的(除了基團(tuán)Z外)或取代的。當(dāng)其為未取代的時(shí)，基團(tuán)Z為唯一取代基。Z可在苯環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位置。通常它位于2-、3-或4-位置，更典型地位于3-或4-位置。大多數(shù)情況下，Z不為H從而-BZ部分為取代苯環(huán)?；鶊F(tuán)Z的具體實(shí)例包括-OH、-CH2OH、F、Cl、1-羥乙基、-NHS(O)2Me、-NC(O)Me、-S(O)2NH2Me和-C(O)Me。
當(dāng)苯環(huán)B被取代時(shí)，除了基團(tuán)Z外，它通常還包含一個或多個選自如下的取代基鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、CN、NO2、OR’、SR’、NR’2、C(O)R’、SOR’、SO2R’、SO2NR’2、NC(O)R’和CO2R’，其中各R’獨(dú)立為H或C1-C6烷基。
R3的定義(b)中，雜芳基為未取代或取代的。它通常選自吲唑、吲哚、吡啶、嘧啶、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、咪唑和吡唑，各自通過任意可用成環(huán)C或N原子連接。例如吲唑基可作為吲唑-4-基、吲唑-5-基或吲唑-6-基連接。嘧啶可作為嘧啶-1-基、嘧啶-2-基、嘧啶-3-基或嘧啶-4-基連接。吡啶可作為吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基連接。苯并咪唑可通過N作為苯并咪唑-1-基連接。喹啉可作為喹啉-3-基或喹啉-4-基連接。異喹啉可作為異喹啉-3-基或異喹啉-4-基連接。咪唑可通過N作為咪唑-1-基連接。
如果雜芳基被取代，它可通過一個或多個選自如下的取代基取代基團(tuán)Z、如上定義的R20、未取代的或用如上定義的R20取代的烷基、以上作為苯環(huán)B上的其它取代基詳述的任意基團(tuán)，和氧橋基(＝O)。通常，如果被取代，雜芳基用OH、OMe、NH2、NMe2、F或Cl取代。一個實(shí)施方案中，雜芳基為未取代的。
R3的定義(c)中，苯環(huán)為未取代或取代的。如果它被取代，它可用一個或多個選自如下的取代基取代基團(tuán)Z、如上定義的R20、未取代的或用如上定義的R20取代的烷基和以上作為苯環(huán)B上的其它取代基詳述的任意基團(tuán)。苯環(huán)所稠合到的雜芳基其本身為未取代或用例如基團(tuán)Z、R20或未取代的或用如上定義的R20取代的烷基；以上詳述的作為苯環(huán)B上的其它取代基的任選基團(tuán)的任意基團(tuán)；或氧橋基(＝O)取代的。一個實(shí)施方案中，苯環(huán)和雜芳基都是未取代的。
包含于如上定義的R3的定義(b)和(c)中的基團(tuán)包括以下結(jié)構(gòu)


其中各R10獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6?；?、-C(O)NR’R”、-S(O)tNR’R”、芳基、雜芳基、磺酰基和鹵素，其中R’和R”各自獨(dú)立為H或C1-C6烷基，t為1或2； 各R11獨(dú)立選自-OR10和-N(R10)2，其中R10如上所定義； 各R12獨(dú)立為H、F或CF3； 各W獨(dú)立選自CR10和N，其中R10如上所定義；W’選自O(shè)、S和NR12，其中R12如上所定義。
R3的典型實(shí)例包括
其中P選自H、-OR、-NR2、-CN、鹵素和C1-C6烷基。
本發(fā)明化合物中通常R3采用如上定義的定義(a)或(b)。
本發(fā)明一方面提供化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為式(Ia”’)或(Ib”’)的稠合嘧啶
其中 R2、R3、X、Y、Z、R’和R”為以上針對式(Ia’)和(Ib’)所定義的；條件是僅在式(Ia”’)中 (i)當(dāng)X為S時(shí)，R3不是吲哚或3-羥基苯基； (ii)當(dāng)滿足以下條件時(shí)，Z不是選自Me、 -(alk)q-NMe2和-alk-嗎啉代的基團(tuán)Y為N，R’和R”各自為H，R2為H，R3為吲唑-4-基；和 (iii)當(dāng)滿足以下條件時(shí)，Z不是MeY為-CH-，R’和R”各自為H，R2為H，R3為吲唑-4-基。
本發(fā)明一方面提供化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為式(Ia)或(Ib)的稠合嘧啶
其中 X為O或S； R1為下式的基團(tuán)
R2為H、鹵素或C1-C6烷基； R4和R5與其連接的N原子一起形成選自如下的基團(tuán)哌嗪、哌啶、吡咯烷、噁唑烷酮、二氮雜環(huán)庚烷和2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2，1]-庚烷，所述基團(tuán)為未取代或用以下基團(tuán)取代的-[(alk)q-NR]r-S(O)2-(alk)q-Z或-C(O)-(alk)q-S(O)2Z，其中Z為R10或-NR11R12，或用以下基團(tuán)取代未取代C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、氧代(＝O)、-(alk)q-OR、-C(O)-C(R’)2-N(R)2、-C(R)2-C(O)-N(R)2、-C(O)-(NR)q-(alk)q-OR、-C(O)-環(huán)基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)-Tet或-NR13R14，條件是僅在式(Ia)中，當(dāng)X為S，R2為H且R3為吲唑-4-基時(shí)，所述基團(tuán)不是(i)哌嗪，其未取代或用選自如下的基團(tuán)取代的哌嗪甲基、-S(O)2Me、-S(O)2NMe2、-alk-OH、-alk-OMe、-S(O)2-alk-NMe2和-S(O)2-alk-嗎啉代；和(ii)哌啶，其用選自如下的基團(tuán)取代-S(O)2Me、-C(O)-NR-(alk)q-OR、-NMe-S(O)2-Me、甲基、哌啶和-NR13R14，其中R13和R14之一為-(alk)q-OR；或R13和R14之一為C1-C6烷基、-(alk)q-雜環(huán)基或-(alk)q-OR而另一個為哌嗪、哌啶、吡咯烷、磺酰吡喃或-(alk)q-雜環(huán)基，其中所述哌嗪、哌啶、吡咯烷、磺酰吡喃或雜環(huán)基為未取代或用C1-C6烷基、-(alk)q-OR或-S(O)2R10取代的； R為H或未取代C1-C6烷基； 各R’獨(dú)立為H或未取代C1-C6烷基，或者兩個R’基團(tuán)與其連接的C原子一起形成環(huán)基； R10為H、未取代C1-C6烷基或CF3； R11和R12各自獨(dú)立選自H、未取代C1-C6烷基和-(alk)q-OR，或R11和R12與其連接的N原子一起形成包含0或1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)； R13和R14各自獨(dú)立選自C1-C6烷基、-S(O)2R10和-(alk)q-OR； Tet為四氫呋喃基或四氫吡喃基，所述基團(tuán)為未取代或取代的； 雜環(huán)基為包含0或1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)； 環(huán)基為C3-C6環(huán)烷基； 各q獨(dú)立為0或1； r為0或1； alk為C1-C6亞烷基；而 R3選自 (a)下式的基團(tuán)
其中B為未取代或取代的苯環(huán)而Z選自H、-OR、-SR、CH2OR、-CO2R、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-(CH2)qOR、-(CH2)qNR2、-C(O)N(R)2、-NR2、-NRC(O)R、-S(O)mN(R)2、-OC(O)R、OC(O)N(R)2、-NRS(O)mR、-NRC(O)N(R)2、CN、鹵素和-NO2，其中各R獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基和5-至12-元芳基或雜芳基，所述基團(tuán)為未取代或取代的，m為1或2而q為0、1或2； (b)包含1、2、3或4個環(huán)氮原子和0、1或2個選自O(shè)和S的另外的雜原子的雜芳基，所述基團(tuán)為單環(huán)或雙環(huán)的且為未取代或取代的；和 (c)包含苯環(huán)的基團(tuán)，所述苯環(huán)為未取代或取代的且稠合到如上所定義的雜芳基； 條件是 (i)當(dāng)式(Ia)中的X為S時(shí)，那么R3不是吲哚或3-羥基苯基；和 (ii)當(dāng)式(Ib)中的X為S時(shí)，那么R3不是吲哚基。
本發(fā)明一方面提供化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為式(Ia’)的稠合的嘧啶
其中 X為O或S； Y為N或-CH-； R2為H、鹵素或C1-C6烷基； 各R’獨(dú)立為H、C1-C6烷基或羥基-C1-C6烷基，或同一碳原子的兩個R’基團(tuán)形成氧橋(＝O)基；或當(dāng)Y為N時(shí)，不同碳原子上的兩個R’基團(tuán)一起形成-CH2-橋頭； 各R”獨(dú)立為H或C1-C6烷基，或同一碳原子的兩個R”基團(tuán)形成氧代(＝O)基； Z為R10或-(alk)q-NR11R12； R10為H、未取代C1-C6烷基或CF3； R11和R12各自獨(dú)立選自H、未取代C1-C6烷基和-(alk)q-OR，或R11和R12與其連接的N原子一起形成包含0或1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)； q為0或1； alk為C1-C6亞烷基；和 R3選自 (a)為下式的基團(tuán)
其中B為未取代或取代苯環(huán)而Z選自H、-OR、-SR、CH2OR、-CO2R、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-(CH2)qOR、-(CH2)qNR2、-C(O)N(R)2、-NR2、-NRC(O)R、-S(O)mN(R)2、-OC(O)R、OC(O)N(R)2、-NRS(O)mR、-NRC(O)N(R)2、CN、鹵素和-NO2，其中各R獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基和5-至12-元芳基或雜芳基，所述基團(tuán)為未取代或取代的，m為1或2而q為0、1或2； (b)包含1、2、3或4個環(huán)氮原子和0、1或2個選自O(shè)和S的另外的雜原子的雜芳基，所述基團(tuán)為單環(huán)或雙環(huán)的且為未取代或取代的；和 (c)包含苯環(huán)的基團(tuán)，所述苯環(huán)為未取代或取代的且稠合到如上所定義的雜芳基； 條件是 (i)當(dāng)X為S時(shí)，R3不是吲哚或3-羥基苯基； (ii)當(dāng)滿足以下條件時(shí)，Z不是選自Me、-(alk)q-NMe2和-alk-嗎啉代的基團(tuán)Y為N，R’和R”各自為H，R2為H，R3為吲唑-4-基； (iii)當(dāng)滿足以下條件時(shí)，Z不為MeY為-CH-，R’和R”各自為H，R2為H，R3為吲唑-4-基。
本發(fā)明一方面提供化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為式(Ib’)的稠合嘧啶
其中 X為O或S； Y為N或-CH-； R2為H、鹵素或C1-C6烷基； 各R’獨(dú)立為H、C1-C6烷基或羥基-C1-C6烷基，或同一碳原子的兩個R’基團(tuán)形成氧代(＝O)基；或當(dāng)Y為N時(shí)，不同碳原子上的兩個R’基團(tuán)一起形成-CH2-橋頭； 各R”獨(dú)立為H或C1-C6烷基，或同一碳原子的兩個R”基團(tuán)形成氧代(＝O)基； Z為R10或-(alk)q-NR11R12； R10為H、未取代C1-C6烷基或CF3； R11和R12各自獨(dú)立選自H、未取代C1-C6烷基和-(alk)q-OR，或R11和R12與其連接的N原子一起形成包含0或1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)； q為0或1； alk為C1-C6亞烷基；和 R3選自 (a)為下式的基團(tuán)
其中B為未取代或取代苯環(huán)而Z選自H、-OR、-SR、CH2OR、-CO2R、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-(CH2)qOR、-(CH2)qNR2、-C(O)N(R)2、-NR2、-NRC(O)R、-S(O)mN(R)2、-OC(O)R、OC(O)N(R)2、-NRS(O)mR、-NRC(O)N(R)2、CN、鹵素和-NO2，其中各R獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基和5-至12-元芳基或雜芳基，所述基團(tuán)為未取代或取代的，m為1或2而q為0、1或2； (b)包含1、2、3或4個環(huán)氮原子和0、1或2個選自O(shè)和S的另外的雜原子的雜芳基，所述基團(tuán)為單環(huán)或雙環(huán)的且為未取代或取代的；和 (c)包含苯環(huán)的基團(tuán)，所述苯環(huán)為未取代或取代的且稠合到如上所定義的雜芳基。
本發(fā)明一方面提供化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為式(Ia”)或(Ib”)的稠合嘧啶

其中 X為O或S； R2為H、鹵素或C1-C6烷基； R4為C1-C6烷基、-(alk)q-雜環(huán)基或-(alk)q-OR； R5為哌嗪、哌啶、吡咯烷、磺酰吡喃或-(alk)q-雜環(huán)基，其中所述哌嗪、哌啶、吡咯烷、磺酰吡喃或雜環(huán)基為未取代或用C1-C6烷基、-(alk)q-OR或-S(O)2R10取代的； R為H、未取代C1-C6烷基； R10為H、未取代C1-C6烷基或CF3； 雜環(huán)基為包含0或1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)； q為0或1； alk為C1-C6亞烷基；和 R3選自 (a)下式的基團(tuán)
其中B為未取代或取代的苯環(huán)而Z選自H、-OR、-SR、CH2OR、-CO2R、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-(CH2)qOR、-(CH2)qNR2、-C(O)N(R)2、-NR2、-NRC(O)R、-S(O)mN(R)2、-OC(O)R、OC(O)N(R)2、-NRS(O)mR、-NRC(O)N(R)2、CN、鹵素和-NO2，其中各R獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基和5-至12-元芳基或雜芳基，所述基團(tuán)為未取代或取代的，m為1或2而q為0、1或2； (b)包含1、2、3或4個環(huán)氮原子和0、1或2個選自O(shè)和S的另外的雜原子的雜芳基，所述基團(tuán)為單環(huán)或雙環(huán)的且為未取代或取代的；和 (c)包含苯環(huán)的基團(tuán)，所述苯環(huán)為未取代或取代的且稠合到如上所定義的雜芳基； 條件是 (i)當(dāng)式(Ia”)中的X為S時(shí)，那么R3不是吲哚或3-羥基苯基；和 (ii)當(dāng)式(Ib”)中的X為S時(shí)，那么R3不是吲哚基。
本發(fā)明化合物的具體實(shí)例包括以下化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 表1a
































表1b










本發(fā)明式Ia和Ib化合物可包含不對稱或手性中心，因此以不同立體異構(gòu)體的形式存在。意味著本發(fā)明化合物所有立體異構(gòu)體形式(包括但不局限于非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體及其混合物如外消旋混合物)組成本發(fā)明部分。
此外，本發(fā)明包括所有幾何和區(qū)域異構(gòu)體。例如，如果式Ia和Ib化合物結(jié)合了雙鍵或稠環(huán)，那么順式和反式形式及其混合物都屬于本發(fā)明范圍。單種區(qū)域異構(gòu)體和區(qū)域異構(gòu)體混合物都也屬于本發(fā)明范圍。
本文中顯示的結(jié)構(gòu)中，其中所有特定手性原子的立體化學(xué)都是不確定的，因此考慮并包含所有立體異構(gòu)體作為本發(fā)明化合物。當(dāng)用實(shí)心楔形或虛線表示特定構(gòu)型確定了立體化學(xué)時(shí)，那么該立體異構(gòu)體就是如此確定和定義的。本發(fā)明化合物可以未溶劑化及用藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等溶劑化的形式存在，且本發(fā)明包括溶劑化和未溶劑化的形式。
本發(fā)明化合物還可以不同互變異構(gòu)體形式存在，且所有這些形式包含于本發(fā)明范圍。術(shù)語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)體形式”是指不同能量的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，它們可通過一個低能壘相互轉(zhuǎn)變。例如質(zhì)子互變異構(gòu)體(proton tautomer)(也稱為質(zhì)子互變異構(gòu)體(prototropictautomer))包括通過質(zhì)子遷移的相互轉(zhuǎn)變?nèi)缤?烯醇和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價(jià)互變異構(gòu)體包括通過一些鍵電子的重組進(jìn)行相互轉(zhuǎn)變。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，它們與本文中詳述的相同，但事實(shí)上一個或多個原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于本來通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子代替。指定的任何特定原子或元素的所有同位素及其用途屬于本發(fā)明化合物范圍?？山Y(jié)合到本發(fā)明化合物的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32p、33p、35S、18F、36Cl、123I和125I。本發(fā)明某些同位素標(biāo)記的化合物(例如用3H和14C標(biāo)記那些)可用于化合物和/或底物組織分布分析。可使用氚標(biāo)記(3H)和碳-14(14C)同位素，由于它們?nèi)菀字苽浜蜋z測。此外，用重同位素如氘(即2H)取代可提供由于更大代謝穩(wěn)定性導(dǎo)致的某些治療優(yōu)點(diǎn)(例如，對體內(nèi)半衰期提高或劑量減小的需要)，因此在某些情況下可優(yōu)選。正電子發(fā)射性同位素如15O、13N、11C和18F可用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)研究來檢測底物受體占有率。本發(fā)明同位素標(biāo)記的化合物通常通過按照本文中下面方案和/或?qū)嵤├泄_的方法類似的方法制備，通過用同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑。
本發(fā)明化合物可以幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體的形式存在，視根據(jù)取代基的種類而定，而以單獨(dú)形式的這些異構(gòu)體或其混合物可在本發(fā)明中使用。當(dāng)化合物具有不對稱碳原子時(shí)，光學(xué)異構(gòu)形式可基于這樣的碳原子存在而存在。這些光學(xué)異構(gòu)體的混合物和分離形式都可用于本發(fā)明。
用于制備如上定義的本發(fā)明化合物的合適的合成方案采用式(IIa)或(IIb)的甲醛前體
其中X和R2如上定義。從該前體開始，合成包括以任一順序進(jìn)行鈀催化的(Suzuki型)交叉偶聯(lián)反應(yīng)和還原氨化。該方法包括 (a)在Pd催化劑存在下，用式R3B(OR15)2的硼酸或其酯處理式(IIa)或(IIb)化合物，式R3B(OR15)2中R3如上定義而各R15為H或C1-C6烷基或者兩個OR15基團(tuán)與其連接的硼原子一起形成硼酸頻哪醇酯基團(tuán)
其中X和R2如上定義；和在合適的還原劑存在下，用式NHR4R5的胺處理所得到的式(IIIa或(IIIb)化合物，式NHR4R5中R4和R5如上定義
其中X、R2和R3如上定義；或者 (b)在合適的還原劑存在下，用式NHR4R5的胺處理如上定義的式(IIa)或(IIb)的化合物，其中R4和R5如上定義；并且在Pd催化劑存在下，用式R3B(OR15)2的硼酸或其酯處理所得到的式(IVa)或(IVb)化合物，式R3B(OR15)2中R3如上定義和各R15為H或C1-C6烷基或者兩個OR15基團(tuán)與其連接的硼原子一起形成硼酸頻哪醇酯基團(tuán)
其中X、R2、R4和R5如上定義。
從而，本發(fā)明提供制備如上定義的本發(fā)明化合物的方法，所述方法包括在合適的還原劑存在下，用式NHR4R5的胺處理式(IIIa或(IIIb)的化合物，NHR4R5中的R4和R5如上定義
其中X、R2和R3如上定義。
所述方法可還包括通過在Pd催化劑存在下用式R3B(OR15)2的硼酸或其酯處理式(IIa)或(IIb)化合物來制備式(IIIa)或(IIIb)化合物，式R3B(OR15)2中R3如上定義和各R15為H或C1-C6烷基或者兩個OR15基團(tuán)與其連接的硼原子一起形成硼酸頻哪醇酯基團(tuán)
其中X和R2如上定義。
本發(fā)明還提供制備如上定義的本發(fā)明化合物的方法，所述方法包括在Pd催化劑存在下用式R3B(OR15)2的硼酸或其酯處理式(IVa)或(IVb)化合物，式R3B(OR15)2中R3如上定義而各R15為H或C1-C6烷基或者兩個OR15基團(tuán)與其連接的硼原子一起形成硼酸頻哪醇酯基團(tuán)
其中X、R2、R4和R5如上定義。
所述方法可還包括通過在合適的還原劑存在下，用式NHR4R5的胺處理式(IIa或(IIb)化合物來制備式(IVa)或(IVb)化合物，NHR4R5中的R4和R5如上定義
其中X和R2如上定義。
氨基化步驟和Pd催化的交叉偶聯(lián)步驟均在常規(guī)條件下進(jìn)行。鈀催化劑可為通常用于Suzuki型交叉偶聯(lián)的任何催化劑，例如PdCl2(PPh3)2。還原劑通常為硼氫化物例如NaBH(OAc)3、NaBH4或NaCNBH4，尤其是NaBH(OAc)3。
其中的R3為3-或4-羥基苯基的式(Ia)或(Ib)化合物可通過這樣的方法制備，所述方法包括 (a)在合適的還原劑存在下，用式NHR4R5的胺處理式(Va)或(Vb)化合物，NHR4R5中的R4和R5如上定義
其中OR′在其連接的苯環(huán)的3或4位置與之結(jié)合，R′為羥基保護(hù)基而X和R2如上定義；和 (b)除去羥基保護(hù)基。
還原劑通常為硼氫化物，例如以上指定的。
羥基保護(hù)基的實(shí)例在本領(lǐng)域中是已知的，例如“Protective Groupsfor Organic Chemistry(有機(jī)化學(xué)保護(hù)基)”，第三版，T.W.Greene(格林)和P.G.M.Wuts(伍茲)，John Wiley & Sons(約翰威立國際出版公司)，1999中所述的。例如，羥基可保護(hù)成縮醛(acetal)、取代縮醛、酯、黃原酸酯、醚或硅醚?？s醛優(yōu)選為四氫吡喃。硅醚優(yōu)選為三甲基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、三異丙基硅醚或叔丁基二苯基硅醚。這些保護(hù)基通過常規(guī)技術(shù)除去。
如上定義的式(Va)或(Vb)化合物可通過可通過這樣的方法制備，所述方法包括先后用鋰化劑和N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)處理式(VIa)或(VIb)化合物
其中X、R2和R’如上定義。通常通過向式(VI)化合物的有機(jī)溶劑例如四氫呋喃(THF)懸浮液中加入鋰化劑的非極性有機(jī)溶劑(例如烴溶劑如己烷)溶液進(jìn)行反應(yīng)。如果使用THF，則在約-78℃的低溫下加入。鋰化劑一般為烷基鋰?yán)缯』嚒?br> 如上定義的式(VIa)或(VIb)化合物可通過這樣的方法制備，所述方法包括在鈀催化劑存在下用式(VIII)的硼酸處理式(VIIa)或(VIIb)化合物
其中X和R2如上定義，
其中R’和R15如上定義。反應(yīng)在用于Suzuki型交叉偶聯(lián)反應(yīng)的常規(guī)條件下(例如如上所述的)進(jìn)行。
可通過常規(guī)方法將本發(fā)明稠合嘧啶轉(zhuǎn)變成藥學(xué)上可接受的鹽和將鹽轉(zhuǎn)變成游離化合物。短語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)鹽。
藥學(xué)上可接受鹽的實(shí)例包括與無機(jī)酸形成的鹽，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；和與有機(jī)酸形成的鹽，例如甲磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、乙磺酸、天冬氨酸及谷氨酸。
示例鹽包括但不局限于硫酸鹽、枸櫞酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和撲酸鹽(即1，1′-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。藥學(xué)上可接受的鹽可包括摻雜另一分子如乙酸根、琥珀酸根或其它反離子(counter ion)。反離子可為使母化合物上的電荷穩(wěn)定的任何有機(jī)或無機(jī)部分。此外，藥學(xué)上可接受的鹽結(jié)構(gòu)中可具有超過一個帶電原子。其中多個帶電原子為藥學(xué)上可接受的鹽的部分的實(shí)例可具有多個反離子。因此藥學(xué)上可接受的鹽可具有一個或多個帶電原子和/或一個或多個反離子。
如本發(fā)明化合物為堿，所需藥學(xué)上可接受的鹽可通過本領(lǐng)域中可用的任何合適方法制備，例如游離堿的處理用無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等，或用有機(jī)酸如乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、吡喃糖苷基酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α羥基酸如枸櫞酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如對甲苯磺酸或乙磺酸等。
如本發(fā)明化合物為酸，所需藥學(xué)上可接受的鹽可通過任何合適方法制備，例如游離酸的處理用無機(jī)或有機(jī)堿如胺(伯、仲或叔)、堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物等。合適鹽的示例性實(shí)例包括但不局限于衍生自氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨水、伯、仲和叔胺，環(huán)胺如哌啶的有機(jī)鹽、嗎啉和哌嗪及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰的無機(jī)鹽。
通常所述鹽為甲磺酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、苯磺酸鹽或硫酸鹽。更通常地，所述鹽為甲磺酸鹽或鹽酸鹽。
所述鹽，例如與以上提到的任意無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽，可為單鹽或二鹽。因此，例如甲磺酸鹽可為單磺酸鹽或二磺酸鹽。
本發(fā)明稠合嘧啶及其鹽可作為溶劑合物或水合物存在。“溶劑合物”是指一個或多個溶劑分子與本發(fā)明化合物的締合物或絡(luò)合物。形成溶劑合物的溶劑的實(shí)例包括但不局限于水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。術(shù)語“水合物”是指其中溶劑分子為水的絡(luò)合物。
生物學(xué)活性 在生物學(xué)試驗(yàn)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物為PI3激酶抑制劑。通過一些直接或間接檢測方法確定本發(fā)明化合物的PI3激酶活性是可能的。本文中描述的某些示例性化合物經(jīng)制備，表征并分析其PI3K結(jié)合活性(實(shí)施例7)。本發(fā)明某些示例性化合物的PI3K結(jié)合活性IC50值低于50uM。
本發(fā)明化合物可作為泛抑制劑抑制p110催化亞基同種型包括α、β、γ和Δ。本發(fā)明某些化合物可通過選擇性地抑制同種型α、β、γ和Δ中的一種成為p110同種型選擇性抑制劑。p110選擇性抑制劑可降低由與抑制其它p110同種型有關(guān)的潛在毒性導(dǎo)致的毒性風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明某些化合物可通過對p110同種型中的兩種或多種具有明顯結(jié)合性而成為p110同種型泛抑制劑。
以上表1a和1b本發(fā)明化合物與同種型α、β、Δ和γ的純制劑的結(jié)合情況可通過閃爍親近測定法(Scintillation Proximity Assay，SPA)測定，以確定相對于α的β、Δ和γ同種型的結(jié)合活性(IC50μMol)和結(jié)合選擇性(實(shí)施例8)。這些值在表2中表示。
本發(fā)明化合物可用作PI3激酶尤其是Ia類PI3激酶的抑制劑?；衔飳a類激酶比對Ib類型更具有選擇性并且通常對Ia類比對Ib類PI3激酶呈現(xiàn)高達(dá)20倍的選擇性。所述化合物特別對p110α同種型具有選擇性。
由此本發(fā)明化合物可用于治療由異常細(xì)胞生長、功能或行為引起的疾病或病癥。這種異常細(xì)胞生長、功能或行為通常與PI3激酶有關(guān)。這種疾病和病癥的實(shí)例由Drees等在Expert Opin.Ther.Patents(2004)14(5)703-732中論述。它們包括癌癥、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌紊亂和神經(jīng)障礙。代謝/內(nèi)分泌紊亂的實(shí)例包括糖尿病和肥胖癥。
可用本發(fā)明化合物治療的癌癥的實(shí)例包括白血病、腦瘤、腎癌、胃癌和皮膚、膀胱、乳腺、子宮、肺、結(jié)腸、前列腺、卵巢和胰腺的癌癥。因此，患有免疫疾病、癌癥、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌紊亂或神經(jīng)障礙的人或動物患者可通過包括給予如上定義的本發(fā)明化合物的方法治療。藉此可以改善或緩解患者的癥狀。
可根據(jù)本發(fā)明方法治療的疾病和癥狀包括但不局限于患者內(nèi)的癌癥、中風(fēng)、糖尿病、肝大、心血管疾病、早老性癡呆癥、囊性纖維化病、病毒性疾病、自身免疫性疾病、動脈粥樣硬化、再狹窄、銀屑病、過敏性疾病、炎癥、神經(jīng)障礙、激素相關(guān)疾病、與器官移植相關(guān)的癥狀、免疫缺陷、破壞性骨組織紊亂、增殖性疾病、傳染病、與細(xì)胞死亡相關(guān)的癥狀、凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、肝病、涉及T細(xì)胞激活的病理免疫癥狀和CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))障礙。一個實(shí)施方案中，用式Ia或Ib化合物和藥學(xué)上可接受的載體、輔藥或賦形劑治療人類患者，其中所述式Ia或Ib化合物的量可檢測性地抑制PI3激酶活性。
可按照本發(fā)明方法治療的癌癥包括但不局限于乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌泌尿生殖道癌、食管癌、喉癌、成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)胚細(xì)胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞肺癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細(xì)胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、骨髓疾病、淋巴疾病、毛細(xì)胞、口腔和咽(口)、唇癌、舌頭癌、嘴癌、咽癌、小腸癌、結(jié)腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、何杰金氏病和白血病。
可按照本發(fā)明方法治療的心血管疾病包括但不局限于再狹窄、心臟擴(kuò)大、動脈粥樣硬化、心肌梗死和充血性心力衰竭。
可按照本發(fā)明方法治療的神經(jīng)變性疾病包括但不局限于早老性癡呆癥、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、亨廷頓舞蹈病和腦缺血和創(chuàng)傷導(dǎo)致的神經(jīng)變性疾病、谷氨酸神經(jīng)毒和缺氧。
可按照本發(fā)明方法治療的炎癥包括但不局限于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、接觸性皮炎和遲發(fā)性超敏反應(yīng)。
除具有生化效能以外，本發(fā)明化合物還呈現(xiàn)特別適合于藥物用途的物理化學(xué)和藥物動力學(xué)性質(zhì)。例如，這在以下實(shí)施例5中描述的生物測定的結(jié)果表現(xiàn)出來。具體地講，所述化合物在生理pH下具有高水溶性；溶解度大于100μM。在生理pH下具有高溶解度是合乎需要的，因?yàn)樗岣呱锢枚取?br> 如實(shí)施例2中描述的肝細(xì)胞清除率測定具體顯示，所述化合物也具有高代謝穩(wěn)定性，其中該化合物顯示具有低的肝細(xì)胞清除率。肝細(xì)胞清除率低與肝代謝的速率低相關(guān)。因此可見本發(fā)明化合物具有改善的理化和藥物動力學(xué)性質(zhì)，同時(shí)也保留了作為PI3激酶抑制劑的生化效能，。
本發(fā)明化合物可以多種劑型給藥，例如以片劑、膠囊劑、糖或者薄膜包衣片劑、液體溶液劑或者混懸劑的形式口服給藥，或者胃腸外給藥例如肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下給藥。因此，所述化合物可通過注射或輸注給予。
劑量依多種因素而定，包括患者的年齡、體重和身體狀況及給藥途徑。每日劑量可在廣泛限度內(nèi)變化并且應(yīng)在每種具體情況下根據(jù)個體需要來調(diào)節(jié)。然而一般來說，當(dāng)單獨(dú)給予成人所述化合物時(shí)，對每種給藥途徑采用的劑量為0.0001-50mg/kg，最通常為0.001-10mg/kg體重，例如0.01-1mg/kg范圍內(nèi)。這樣的劑量可給予例如每天1-5次。對靜脈注射合適的每日劑量為0.0001-1mg/kg體重，優(yōu)選為0.0001-0.1mg/kg體重?？勺鳛閱未蝿┝炕蛘甙凑辗珠_的劑量方案給予日劑量。
通常治療人類患者的劑量可為約10mg-約1000mg本發(fā)明化合物。通常劑量可為約100mg-約300mg化合物?？擅刻煲淮?QID)、每天兩次(BID)或更高頻率給予劑量，視特定化合物的藥物動力學(xué)和藥效動力學(xué)性能而定，包括吸收、分布、代謝和排泄。此外，毒性因子可能影響劑量和給藥方案。當(dāng)口服給藥時(shí)，丸劑、膠囊或片劑可每日或更低頻率地吞服持續(xù)一段特定的時(shí)間。所述方案可重復(fù)幾個療程。
化合物可配制成用作藥用或獸用并含有藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的組合物。通常按照常規(guī)方法制備組合物并且以藥用或獸用合適的形式給予?？梢匀魏纬Ｒ?guī)形式給予化合物，例如以下 A)經(jīng)口給予，例如，作為片劑、包衣片、糖衣丸、錠劑、糖錠劑、水性或油性混懸劑、液態(tài)溶液劑、可分散的散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊或糖漿劑或酏劑。意欲用作口服使用的組合物可按照本領(lǐng)域用于制備藥物組合物的任何已知方法來制備，為了提供藥學(xué)上精致而適口的制劑，這樣的組合物可含有一種或多種選自以下的作用劑甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑。
片劑含有與適用于制備片劑的無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可為例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉、土豆淀粉、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉、藻酸、藻酸鹽或淀粉羥乙酸鈉；粘合劑，例如淀粉、白明膠或阿拉伯膠；潤滑劑，例如硅石、硬脂酸鎂或鈣、硬脂酸或滑石粉；泡騰混合物；染料、甜味劑、濕潤劑，例如卵磷脂、聚山梨醇酯或十二烷基硫酸鹽。片劑可不被包衣，或可通過已知技術(shù)對片劑進(jìn)行包衣，以延遲在胃腸道的分解和吸收，藉此提供經(jīng)較長時(shí)間的持久作用。例如，可采用延遲時(shí)間的材料例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯?？衫缃柚旌稀⒅屏?、壓片、糖包衣或薄膜包衣方法以已知方式制備這樣的制劑。
口服使用的調(diào)配物也可作為硬明膠膠囊來提供，其中活性成分與惰性固態(tài)稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或作為軟明膠膠囊來提供，其中活性成分同樣呈遞，或與水或油性介質(zhì)例如花生油、液態(tài)石蠟或橄欖油混合。
水性混懸劑含有與適于制備水性混懸劑的賦形劑混合的活性物質(zhì)。這樣的賦形劑有懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；可為天然存在的磷脂的分散劑或濕潤劑，例如卵磷脂，或環(huán)氧烷烴與脂肪酸的縮合物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合物(例如十七亞乙氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合物(例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合物(例如聚氧乙烯山梨坦單油酸酯)。
所述水性混懸劑也可含有一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)、一種或多種著色劑(例如蔗糖或糖精)。
可通過讓活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液態(tài)石蠟)中來調(diào)配油性混懸劑。油性混懸劑可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或十六醇。
可加入甜味劑(例如上述甜味劑)和矯味劑以提供適口的口服制劑?？赏ㄟ^加入抗氧化劑例如抗壞血酸來保護(hù)這些組合物。適用于通過加入水來制備水性混懸劑的可分散粉末和顆粒，提供與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑由上面已經(jīng)提出的那些作為例子。還可存在另外的賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明藥物組合物還可呈水包油乳劑形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液態(tài)石蠟，或它們的混合物。合適的乳化劑可為天然存在的樹膠，例如阿拉伯膠或西黃蓍膠；天然存在的磷脂(例如黃豆卵磷脂)，和衍生自脂肪酸與己糖醇酐的酯或偏酯(例如油酸山梨坦)，和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合物(例如聚氧乙烯山梨坦單油酸酯)。乳劑還可含有甜味劑和矯味劑?？捎锰鹞秳├绺视汀⑸嚼娲蓟蛘崽钦{(diào)配糖漿劑和酏劑。特別地，糖尿病患者的糖漿劑僅可含有不代謝為葡萄糖或僅極少量代謝為葡萄糖的產(chǎn)品(例如山梨醇)作為載體。
這樣的調(diào)配物還可含有緩和劑、防腐劑和矯味劑和著色劑； B)呈可注射無菌水性或油性混懸劑形式皮下經(jīng)胃腸外給予，通過靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)或通過輸注技術(shù)。該混懸劑可通過已知技術(shù)用上面已經(jīng)提及的那些適合分散的濕潤劑和懸浮劑來調(diào)配。無菌注射劑還可為存于無毒的胃腸外可接受稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液劑或混懸劑，例如作為存于1，3-丁二醇中的溶液劑。
在可采用的可接受溶媒和溶劑中有水、Ringer溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發(fā)性油通常用作溶劑或懸浮媒介。為此目的可使用任何刺激性小的不揮發(fā)性油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。另外，發(fā)現(xiàn)脂肪酸例如油酸用于制備注射劑； C)以氣霧劑或用于噴霧器的溶液形式通過吸入給予； D)以栓劑形式直腸給予，通過使藥物與合適的無刺激性的賦形劑混合來制備栓劑，所述賦形劑在一般溫度下為固態(tài)但在直腸溫度下為液態(tài)，因此將在直腸融化以釋放藥物。這樣的材料有可可油和聚乙二醇； E)以霜劑、軟膏劑、膠凍劑、洗眼劑、溶液劑或混懸劑形式局部給予； F)以陰道栓、棉球、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或含有除活性成分外還有為本領(lǐng)域所知合適載體的噴霧調(diào)配物的形式陰道給予。
可制備本發(fā)明化合物的緩釋制備物。合適的緩釋制備物實(shí)例包括含有式I化合物的固態(tài)疏水聚合物半滲透性基質(zhì)，該基質(zhì)呈成形制品的形式，例如薄膜或微膠囊。緩釋基質(zhì)實(shí)例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美國專利第3,773,919號)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸酯共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物例如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林(leuprolide)組成的可注射微球體)和聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
可將本發(fā)明化合物單獨(dú)或與其它治療藥物聯(lián)合用于治療本文所述疾病或病癥，例如高度增殖性(hyperproliferative)疾病(例如癌癥)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與具有抗高度增殖性質(zhì)或用于治療高度增殖性疾病(例如癌癥)的第二種化合物在藥物組合調(diào)配物中聯(lián)合，或作為聯(lián)合治療在給藥方案中聯(lián)合。藥物組合調(diào)配物或給藥方案中的第二種化合物優(yōu)選具有補(bǔ)充本發(fā)明化合物的活性，以便它們相互之間不起反作用。這樣的化合物適當(dāng)?shù)匾詫τ?jì)劃目的有效的量存在于組合中。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含與化療劑(例如本文所述的化療劑)聯(lián)合的本發(fā)明化合物。
可作為同時(shí)或序貫方案給予聯(lián)合治療。當(dāng)序貫給藥時(shí)，可以2次或多次給藥來給予組合。聯(lián)合給藥包括用分開的調(diào)配物或單一藥物調(diào)配物同時(shí)給予和以任一種次序連續(xù)給藥，其中優(yōu)選有一段時(shí)間兩種(或所有)活性藥物同時(shí)發(fā)揮其生物學(xué)活性。
上述同時(shí)給予的藥物中任一種的合適劑量為目前使用的劑量，根據(jù)最近鑒別的藥物和其他化療劑或治療的聯(lián)合作用(協(xié)同作用)可降低該劑量。
本發(fā)明將在以下實(shí)施例中進(jìn)一步闡述 實(shí)施例1A 一般合成步驟 在后面實(shí)施例和參考實(shí)施例中提到以下一般方法A、B和C A)Suzuki偶聯(lián)
將取代的2-氯-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶或2-氯-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶與1.5當(dāng)量的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)1H-吲唑(或者可用多種硼酸或硼酸酯代替指定的吲唑硼酸酯)混合并溶解于3.0當(dāng)量的碳酸鈉(為1摩爾濃度的水溶液)和等體積的乙腈中。某些情況中，用乙酸鉀代替碳酸鈉以調(diào)節(jié)水層的pH。然后在Biotage Optimizer微波反應(yīng)器(Biotage，Inc.)中加壓將反應(yīng)物加熱到140-150℃，保持10-30分鐘。內(nèi)容物用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)有機(jī)層后，產(chǎn)物在硅膠上或通過反相HPLC純化。
B)酰胺偶聯(lián)
用1.5當(dāng)量HATU、3當(dāng)量胺和在DMF中濃度接近0.1M的3當(dāng)量DIPEA處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶或2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶。攪拌反應(yīng)物直到反應(yīng)完成，在乙酸乙酯中用飽和碳酸氫鹽溶液萃取一次。將有機(jī)層干燥、過濾并濃縮，得到粗品中間物。
C)還原氨化
在二氯乙烷中將2-氯-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛或2-氯-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛溶解成0.2M濃度。向該溶液中加入1.5-2.0當(dāng)量胺、10當(dāng)量原甲酸三甲酯和1當(dāng)量乙酸。讓混合物攪拌2-6小時(shí)，然后加入1.5當(dāng)量三乙酰氧基硼氫化鈉。12-16小時(shí)攪拌后，將反應(yīng)物倒入飽和碳酸氫鈉并用乙酸乙酯萃取幾次。該中間物或者在硅膠上純化或者不提煉用于下一反應(yīng)。
實(shí)施例1B 其它一般合成步驟 D)除去叔丁氧羰基(BOC)
將10或更多當(dāng)量的4N HCl/二噁烷(用或者不用二氯甲烷作為助溶劑)加入原料(以上所示的一般方案但還使用了類似的支架)。有時(shí)需要加熱到40℃、保持幾小時(shí)以除去boc基。將反應(yīng)物濃縮至干并不提煉用于下一反應(yīng)。
E)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)
通常，在密封微波反應(yīng)器中將在1M KOAc水溶液(3當(dāng)量)和等體積的乙腈(3當(dāng)量)中的取代的2-氯-4-嗎啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶14(1當(dāng)量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(1.7當(dāng)量)(或其它硼酸/酯)和二氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(0.1當(dāng)量)加熱到100℃，保持10-15min。完成后，內(nèi)容物用醋酸乙酯或另一種有機(jī)溶劑萃取。蒸發(fā)有機(jī)層后，產(chǎn)物15可在硅膠上或通過反相HPLC純化。
參考實(shí)施例1 2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶
將3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(13.48g，85.85mmol)和尿素(29.75g，5當(dāng)量)的混合物在190℃下加熱2小時(shí)。然后將熱反應(yīng)混合物傾入到氫氧化鈉溶液中，隨后經(jīng)過濾除去任何不溶性物質(zhì)。然后用2N HCl酸化混合物，得到為白色沉淀的1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮，經(jīng)過濾收集并風(fēng)干(9.49g，66％)。
1H NMR.400MHz，d6-DMSO)6.90(1H，d，J＝5.2Hz)，8.10(1H，d，J＝5.2Hz)，11.60-11.10(2H，br，s)。
將1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(9.49g，56.49mmol)和氧氯化磷(150mL)的混合物在回流下加熱6小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物并在劇烈攪拌下傾入到冰/水中，得到沉淀。然后過濾混合物，得到為白色固體的2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(8.68g，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.56(1H，d，J＝5.5Hz).8.13(1H，d，J＝5.5Hz)。
參考實(shí)施例2 2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
將2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(8.68g，42.34mmol)、嗎啉(8.11mL，2.2當(dāng)量)和MeOH(150mL)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后過濾反應(yīng)混合物，用水和甲醇洗滌，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(11.04g，100％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)3.74(4H，t，J＝4.9Hz)，3.90(4H，t，J＝4.9Hz)，7.40(1H，d，J＝5.6Hz)，8.30(1H，d，J＝5.6Hz)。
參考實(shí)施例3 2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛 在-78℃下，向2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(65)(1.75g，6.85mmol)在無水THF(40mL)中的懸浮液中加入2.5M的nBuLi的己烷溶液(3.3mL，1.2當(dāng)量)。攪拌1小時(shí)后，加入無水DMF(796μL，1.5當(dāng)量)。在-78℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后緩慢溫?zé)嶂潦覝?。在室溫?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入到冰/水中，得到黃色沉淀。經(jīng)過濾收集并風(fēng)干，得到標(biāo)題化合物(1.50g，77％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)3.76(4H，t，J＝4.9Hz)，3.95(4H，t，J＝4.9Hz)，8.28(1H，s)，10.20(1H，s)。
通過用2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯開始以類似方法制備2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛。
通過用3-氨基-4-甲基-噻吩-2-甲酸乙酯開始以類似方法2-氯-7-甲基-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛。
參考實(shí)施例4 4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑 途經(jīng)1
向2-甲基-3-硝基苯胺(2.27g，14.91mmol)的乙酸(60mL)溶液中加入亞硝酸鈉(1.13g，1.1當(dāng)量)的水(5mL)溶液。2小時(shí)后，將深紅色溶液傾入到冰/水中，隨后經(jīng)過濾收集得到的沉淀，得到4-硝基-1H-吲唑(1.98g，81％)。
將4-硝基-1H-吲唑(760mg，4.68mmol)、披鈀炭(10％，催化劑)和乙醇(30mL)的混合物在氫氣氣囊產(chǎn)生的氫氣氣氛下攪拌4小時(shí)。然后用硅藻土(celite)過濾反應(yīng)混合物并真空除去溶劑，得到1H-吲唑-4-基胺(631mg，100％)。
在低于0℃下，將亞硝酸鈉(337mg，4.89mmol)在水(2mL)中的溶液滴加到1H-吲唑-4-基胺(631mg，4.74mmol)在6M鹽酸(7.2mL)中的懸浮液中。攪拌30分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入四氟硼酸鈉(724mg)。生成粘性溶液，過濾并用水簡單洗滌，得到為深紅色固體的四氟硼酸1H-吲唑-4-重氮鹽(218mg，20％)。
用氬氣吹掃無水MeOH(4mL)5分鐘。向其中加入四氟硼酸1H-吲唑-4-重氮鹽(218mg，0.94mmol)、聯(lián)硼酸頻哪醇酯(239mg，1.0當(dāng)量)和氯化[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(II)(20mg)。攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)，然后用硅藻土過濾。采用快速色譜法純化殘余物，得到所需的標(biāo)題化合物(117mg)。
途經(jīng)2
向3-溴-2-甲基苯胺(5.0g，26.9mmol)在氯仿(50mL)中的溶液中加入乙酸鉀(1.05當(dāng)量，28.2mmol，2.77g)。同時(shí)用冰水冷卻下加入乙酸酐(2.0當(dāng)量，53.7mmol，5.07mL)。然后在室溫下攪拌混合物10分鐘，之后形成白色膠狀固體。然后加入18-冠-6(0.2當(dāng)量，5.37mmol，1.42g)，隨后加入亞硝酸異戊酯(2.2當(dāng)量，59.1mmol，7.94mL)并把混合物在回流下加熱18小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，在氯仿(3x100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)之間分配。用鹽水(100mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，分離并經(jīng)MgSO4干燥。
將粗品產(chǎn)物蒸發(fā)到硅膠上并經(jīng)層析法純化，用20％→40％EtOAc-汽油洗脫，得到為淺橙色固體的1-(4-溴-吲唑-1-基)-乙酮(A)(3.14g，49％)和為淺橙色固體的4-溴-1H-吲唑(B)(2.13g，40％)。
A1H NMR(400MHz，CDCl3)2.80(3H，s)，7.41(1H，t，J＝7.8Hz)，7.50(1H，d，J＝7.8Hz)，8.15(1H，s)，8.40(1H，d，J＝7.8Hz)。
B1H NMR(400MHz，CDCl3)7.25(1H，t，J＝7.3Hz)，7.33(1H，d，J＝7.3Hz)，7.46(1H，d，J＝7.3Hz)，8.11(1H，s)，10.20(1H，br s)。
向1-(4-溴-吲唑-1-基)-乙酮(3.09g，12.9mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入6N HCl水溶液(30mL)并在室溫下攪拌混合物7小時(shí)。蒸發(fā)MeOH并在EtOAc(2 x 50mL)和水(50mL)之間分配混合物。用鹽水(50mL)洗滌合并的有機(jī)層，分離并經(jīng)MgSO4干燥。經(jīng)減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到4-溴-1H-吲唑(2.36g，93％)。
向4-溴-1H-吲唑(500mg，2.54mmol)和聯(lián)硼酸頻哪醇酯(1.5當(dāng)量，3.81mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中加入乙酸鉀(3.0當(dāng)量，7.61mmol，747mg；用干燥槍干燥)和PdCl2(dppf)2(3mol％，0.076mmol，62mg)。用氬氣將混合物脫氣并在80℃下加熱40小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻并在水(50mL)和乙醚(3 x 50mL)之間分配。用鹽水(50mL)洗滌合并的有機(jī)層，分離并經(jīng)MgSO4干燥。經(jīng)層析法純化粗品產(chǎn)物，用30％→40％ EtOAc-汽油洗脫，得到4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑(369mg，60％)與吲唑(60mg，20％)不可分離的3:1混合物；將其分離為黃色膠狀物，放置固化，得到灰白色固體。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)1.41(12H，s)，7.40(1H，dd，J＝8.4Hz，6.9Hz)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，d，J＝6.9Hz)，10.00(1H，br s)，8.45(1H，s)，而吲唑7.40(1H，t)，7.18(1H，t，J＝7.9Hz)，7.50(1H，d，J＝9.1Hz)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，8.09(1H，s)。雜質(zhì)在1.25。
參考實(shí)施例5 2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛 將2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(100mg，0.35mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑(95mg，0.39mmol)和碳酸鈉(112mg)的混合物懸浮于甲苯(2.5mL)、乙醇(1.5mL)和水(0.7mL)中。向其中加入氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(13.5mg)并用氬氣吹掃反應(yīng)容器。在120℃下將反應(yīng)混合物微波照射1小時(shí)，然后在DCM和水之間分配，用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。采用快速色譜法純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物(97mg)。
參者實(shí)施例6 制備2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4- 嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶 向2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(91mg，0.26mmol)、1-甲基哌嗪(34mg，0.36mmol)和乙酸(15μL)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(60mg，0.28mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜，然后堿化(NaHCO3，飽和)，用二氯甲烷稀釋并用鹽水洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)。采用快速色譜法純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(33mg)。
參考實(shí)施例7 2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并 [3，2-d]嘧啶
向2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(66)(147mg，0.52mmol)、1-甲基-哌嗪(1.5當(dāng)量，87μL)和乙酸(1.05當(dāng)量，32μL)在1，2-二氯乙烷(3mL)中混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.1當(dāng)量，121mg)，然后在室溫下攪拌過夜。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，分離并經(jīng)MgSO4干燥。真空蒸發(fā)粗品產(chǎn)物并經(jīng)層析法純化，得到為灰白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(51mg，45％)。
參考實(shí)施例8 (2-氯-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲醇
在0℃下，用NaBH4(0.1g，3.5mmol)處理2-氯-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(1.0g，3.5mmol)在MeOH(30mL)中的溶液。讓該溶液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?5min。用碳酸氫鈉飽和溶液和水的混合物(1:1，v/v)使反應(yīng)混合物驟冷。用EtOAc萃取所得水溶液。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮。粗品料無需進(jìn)一步純化(0.9g，90％)。MS(Q1)286(M)+ 參考實(shí)施例9 6-(溴甲基)-2-氯-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶
在0℃下，向(2-氯-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲醇(100mg，0.4mmol)在苯(3.0mL)中的溶液中加入PBr3(30μL，0.4mmol)。將反應(yīng)物在回流下加熱1小時(shí)。冷卻到室溫后，通過加入水使反應(yīng)物驟冷。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮。粗品料無需進(jìn)一步純化(115mg，94％)。MS(Q1)350(M)+ 參考實(shí)施例10 1-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-4-甲磺?；?哌嗪-2-酮
在0℃下，向4-BOC-哌嗪酮(0.3g，1.6mmol)在DMF(3mL)的溶液中加入NaH(60％/礦油，1.9mmol)。接下來，加入6-(溴甲基)-2-氯-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.6g，2mmol)并攪拌反應(yīng)物15min。用飽和NH4Cl使反應(yīng)物驟冷并用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮。將該中間物溶解于CH2Cl2(40mL)、MeOH(40mL)和Et2O(10mL)中并冷卻到0℃。向該溶液加入4M HCl/二噁烷(20mL)。使反應(yīng)物溫?zé)岬绞覝兀瑪嚢?8h，然后真空濃縮。向殘余物加入CH2Cl2(50mL)、Et3N(1.5mL，11mmol)和MeSO2Cl(0.6mL，8mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物42h。用水冷卻反應(yīng)物并用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮(0.25g，28％，經(jīng)3步)。MS(Q1)446(M)+ 參考實(shí)施例11 2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-其- 噻吩并[3，2-d]嘧啶
N-BOC-哌嗪和甲磺酰氯/二氯甲烷與三乙胺之間的反應(yīng)得到4-甲磺?；?哌嗪-1-甲酸叔丁酯。采用HCl(2M)/二氯甲烷斷開BOC保護(hù)基，得到1-甲磺?；?哌嗪HCl鹽。
1-甲磺酰基-哌嗪HCl鹽與2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛之間采用步驟C的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
參考實(shí)施例12 2-氯-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基- 噻吩并[2，3-d]嘧啶
1-甲磺?；?哌嗪HCL鹽與2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛之間采用步驟C的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
參考實(shí)施例13呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯
將3-呋喃甲酸(5.60g，1.0當(dāng)量)溶解于叔丁醇(200ml)中并用三乙胺(10ml，1.4當(dāng)量)和疊氮化磷酸二苯酯(12ml，1.1當(dāng)量)處理。將混合物在回流下加熱18h。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，接著濃縮到50ml并倒入飽和NaHCO3水溶液中。在0℃下攪拌混合物2h。通過過濾收集固體并高真空干燥。通過快速色譜法純化粗品反應(yīng)混合物，得到呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(6.95g，76％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.71(bs，1H)，7.27(m，1H)，6.27(bs，1H)，6.20(bs，1H)，1.50(s，9H)；MS(Q1)184(M)+。
參考實(shí)施例14 2-(甲氧基羰基)呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯
在-30℃下，向呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.7g，1.0當(dāng)量)在THF(50ml)中的溶液中先后加入TMEDA(1.75ml，1.3當(dāng)量)、1.6M正丁基鋰溶液(8.4ml，2.25當(dāng)量，1.6M/己烷)。讓反應(yīng)混合物溫?zé)岬?℃并在冷卻到-30℃之前攪拌1h。迅速加入碳酸二甲酯(2.4ml，3.0當(dāng)量)，然后讓反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，保?hr。用2M HCl使反應(yīng)混合物驟冷，然后加入飽和NaCl水溶液。用醋酸乙酯萃取混合物。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。通過快速色譜法純化粗品反應(yīng)混合物，得到2-(甲氧基羰基)呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.14g，51％)MS(Q1)242(M)+ 參考實(shí)施例15 3-氨基呋喃-2-甲酸甲酯
將2-(甲氧基羰基)呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.14g，1.0當(dāng)量)溶解于二氯甲烷(8ml)并用三氟乙酸(5ml)處理。室溫下攪拌反應(yīng)混合物3h，然后濃縮。將殘余物溶解于二氯甲烷中并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)(Na2SO4)干燥并濃縮。用醋酸乙酯萃取混合物。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。通過快速色譜法純化粗品反應(yīng)混合物，得到3-氨基呋喃-2-甲酸甲酯(574mg，86％)MS(Q1)142(M)+。
參考實(shí)施例163-脲基呋喃-2-甲酸乙酯
在-78℃下，向3-氨基呋喃-2-甲酸甲酯(100mg，1.0當(dāng)量)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中逐滴加入氯磺酰異氰酸酯(0.09ml，1.4當(dāng)量)。讓反應(yīng)物緩慢溫?zé)岬绞覝夭嚢?0分鐘。將反應(yīng)物濃縮。向殘余物中加入6N HCl(3.5ml)并將混合物加熱到100℃，保持20分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，接著用飽和NaHCO3水溶液中和。通過過濾收集固體，得到米色固體狀3-脲基呋喃-2-甲酸乙酯(120mg，92％)，其用于下一反應(yīng)而無需進(jìn)一步純化。
參考實(shí)施例17呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇
將3-脲基呋喃-2-甲酸乙酯(120mg，1.0當(dāng)量)懸浮于甲醇(6ml)中并用1.5M NaOH(1.5ml)處理。將反應(yīng)混合物在回流下加熱90分鐘。讓反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用6N HCl酸化到pH為3。濃縮混合物。將甲醇加入殘余物，過濾固體并在95℃下高真空干燥24h，得到呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇(90mg，91％)，其用于下一反應(yīng)而無需進(jìn)一步純化。
參考實(shí)施例18 2，4-二氯呋喃并[3，2-d]嘧啶
將呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇(39mg，1.0當(dāng)量)溶解于POCl3(1.8ml)中。將混合物冷卻到-40℃并緩慢加入N，N-二異丙基乙基胺(0.45ml)。然后將反應(yīng)混合物在回流下加熱48h，接著冷卻到室溫。將反應(yīng)混合物倒入冰/水中。用醋酸乙酯萃取混合物。合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)干燥(Na2SO4)并濃縮，得到2，4-二氯呋喃并[3，2-d]嘧啶(23mg，48％)，其用于下一反應(yīng)而無需進(jìn)一步純化。
參考實(shí)施例19 2-氯-4-嗎啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶
將2，4-二氯呋喃并[3，2-d]嘧啶(23mg，1.0當(dāng)量)懸浮于甲醇(1.7ml)中并用嗎啉(0.09ml，4.0當(dāng)量)處理。在用飽和NaHCO3水溶液冷卻之前，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2h。用二氯甲烷萃取混合物。合并的有機(jī)層經(jīng)干燥(Na2SO4)并濃縮，得到2-氯-4-嗎啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶(14mg，48％)，其用于下一反應(yīng)而無需進(jìn)一步純化。
參考實(shí)施例20 2-氯-4-嗎啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛
在-78℃下，向2-氯-4-嗎啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶(40mg，1.0當(dāng)量)溶解于THF(1.7ml)中的溶液中加入1.6M正丁基鋰溶液(0.14ml，1.3當(dāng)量，1.6M/己烷)。-78℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。加入DMF(0.05ml，4.0當(dāng)量)，讓反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)岬绞覝夭嚢?0分鐘。用水使反應(yīng)混合物驟冷，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)干燥(Na2SO4)并濃縮。通過快速色譜法純化粗品反應(yīng)混合物，得到2-氯-4-嗎啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(22mg，50％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.92(s，1H)，7.48(s，1H)，4.12(m，4H)，3.86(dd，4H)；MS(Q1)268(M)+。
參考實(shí)施例21 2-氯-6-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代呋 喃并[3，2-d]嘧啶
將2-氯-4-嗎啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(65mg，1.0當(dāng)量)溶解于1，2-二氯乙烷(9.7ml)中并用1-甲磺?；哙?69mg，1.4當(dāng)量)的鹽酸鹽、乙酸鈉(28mg，1.4當(dāng)量)和原甲酸三甲酯(0.27ml，10當(dāng)量)處理。室溫下攪拌反應(yīng)混合物12h。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(62mg，1.2當(dāng)量)，室溫下攪拌反應(yīng)混合物8h。用飽和NaHCO3水溶液使反應(yīng)混合物驟冷并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)干燥(Na2SO4)和濃縮。通過快速色譜法純化粗品反應(yīng)混合物，得到2-氯-6-((4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶(70mg，68％)MS(Q1)416(M)+。
實(shí)施例2 本發(fā)明化合物-系列A 制備以下本發(fā)明化合物?；衔锞幪枌?yīng)以上表1A中的編號。
14采用一般步驟A將1-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-4-甲磺?；?哌嗪-2-酮(100mg，0.2mmol)轉(zhuǎn)變成14(10mg，10％)。MS(Q1)528(M)+ 68通過步驟C向1g 2-氯-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛中加入855mg1-BOC-哌嗪，得到1.59g的2-氯-4-嗎啉代-6-((Boc-哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶。然后通過在DCM溶液中用5當(dāng)量4N HCl/二噁烷處理并隨后蒸發(fā)至干制備2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗品HCl鹽。
通過步驟B用135mg Boc-甘氨酸處理100mg 2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗品HCl鹽。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到31.5mg68。MS(Q1)493.2(M)+。
67通過步驟B用135mg N，N-二甲基甘氨酸處理25mg2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗品HCl鹽。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到7.4mg67。MS(Q1)521.2(M)+。
66通過步驟B用175mg L-乳酸處理400mg2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗品HCl鹽。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到212mg66。MS(Q1)508.2(M)+ 56用5當(dāng)量氯甲酸甲酯和6當(dāng)量DIPEA/1mL DMF處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗品HCl鹽(50mg)。將反應(yīng)混合物濃縮并用飽和氯化銨萃取到醋酸乙酯中。用DCM反萃取水層一次。將有機(jī)層合并且濃縮至干。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到3.7mg 56。MS(Q1)494.2(M)+。
55用5當(dāng)量氯甲酸乙酯和6當(dāng)量DIPEA/1mL DMF處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗品HCl鹽(50mg)。將反應(yīng)混合物濃縮并用飽和氯化銨萃取到醋酸乙酯中。用DCM反萃取水層一次。將有機(jī)層合并且濃縮至干。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到35.4mg55。MS(Q1)508.2(M)+。
54用3當(dāng)量乙酸酐和5當(dāng)量DIPEA/1mL DCM處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗品HCl鹽(50mg)。將反應(yīng)混合物濃縮并用飽和氯化銨萃取到醋酸乙酯中。用DCM反萃取水層一次。將有機(jī)層合并且濃縮至干。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到20.2mg54。MS(Q1)478.2(M)+。
53用5當(dāng)量甲酸、5當(dāng)量EDC和5當(dāng)量DIPEA/1mL DMF處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗品HCl鹽(50mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到5.1mg53。MS(Q1)464.2(M)+。
52用2.5當(dāng)量新戊酰氯和3當(dāng)量DIPEA/1mL DCM處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗品HCl鹽(50mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到36.7mg 52。MS(Q1)520.3(M)+。
48用2.5當(dāng)量環(huán)丙烷甲酰氯和3當(dāng)量DIPEA/1mL DCM處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗品HCl鹽(50mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到27.2mg 48。MS(Q1)504.2(M)+。
107通過步驟B用70mg D-乳酸處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗品HCl鹽(100mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到(R)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮。MS(Q1)508.2(M)+。
108通過步驟B用75mg 2-羥基異丁酸處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗品HCl鹽(100mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基-2-甲基丙-1-酮。MS(Q1)522.2(M)+ 109通過步驟B用55mg乙醇酸處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗品HCl鹽(100mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基乙酮。MS(Q1)494.4(M)+。
110通過步驟B用55μL甲氧基乙酸處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗品HCl鹽(100mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基乙酮。MS(Q1)508(M)+。
111通過步驟B用70μL四氫-2-呋喃甲酸處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗品HCl鹽(100mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)(四氫呋喃-2-基)甲酮。MS(Q1)534.3(M)+。
112通過步驟B用100mg Boc-氨基-環(huán)丙烷甲酸處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗品HCl鹽(100mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)(1-氨基環(huán)丙基)甲酮。MS(Q1)519.3(M)+。
113通過步驟B用140mg Boc-丙氨酸處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗品HCl鹽(100mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到(S)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氨基丙-1-酮。MS(Q1)507.3(M)+。
114通過步驟B用140mg Boc-D-丙氨酸處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗品HCl鹽(100mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到(R)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氨基丙-1-酮。MS(Q1)507.3(M)+。
115通過步驟B用100mg甲磺酰乙酸處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗品HCl鹽(100mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮。MS(Q1)556.3(M)+。
116通過步驟C向700mg 2-氯-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛中加入645mg 1-BOC-哌嗪，得到1.12g 2-氯-4-嗎啉代-6-((Boc-哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶。然后通過在DCM溶液用5當(dāng)量4N HCl/二噁烷處理并隨后蒸發(fā)至干制備2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的粗品HCl鹽。
通過步驟B用65mg L-乳酸處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的粗品HCl鹽(100mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到(S)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮。MS(Q1)508.2(M)+。
117通過步驟B用51mg D-乳酸處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的粗品HCl鹽(75mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到(R)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮。MS(Q1)508.2(M)+。
118通過步驟B用55mg 2-羥基異丁酸處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的粗品HCl鹽(75mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基-2-甲基丙-1-酮。MS(Q1)522.2(M)+。
119通過步驟B用40mg乙醇酸處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的粗品HCl鹽(75mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基乙酮。MS(Q1)494.4(M)+。
120通過步驟B用41μL甲氧基乙酸處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的粗品HCl鹽(75mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基乙酮。MS(Q1)508(M)+。
121通過步驟B用50μL四氫-2-呋喃甲酸處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的粗品HCl鹽(75mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)(四氫呋喃-2-基)甲酮。MS(Q1)534.3(M)+。
122通過步驟B用100mg Boc-2-氨基異丁酸處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的粗品HCl鹽(75mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氨基-2-甲基丙-1-酮。MS(Q1)521.5(M)+。
123通過步驟B用100mg Boc-氨基-環(huán)丙烷甲酸處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的粗品HCl鹽(75mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)(1-氨基環(huán)丙基)甲酮。MS(Q1)519.3(M)+。
124通過步驟B用93mg Boc-甘氨酸處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的粗品HCl鹽(75mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氨基乙酮。MS(Q1)493.3(M)+。
125通過步驟B用100mg Boc-丙氨酸處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的粗品HCl鹽(75mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到(S)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氨基丙-1-酮。MS(Q1)507.3(M)+。
126通過步驟B用100mg N-Boc-D-丙氨酸處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的粗品HCl鹽(75mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到(R)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氨基丙-1-酮。MS(Q1)507.3(M)+。
127通過步驟B用100mg甲磺酰乙酸處理2-氯-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的粗品HCl鹽(75mg)。然后讓該粗品中間物經(jīng)過步驟A，得到1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲磺?；?乙酮。MS(Q1)556.3(M)+。
63按照一般步驟C中的方案使2-氯-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(50mg)與4-羥基哌啶反應(yīng)。然后將所得粗品料用于一般步驟A，反相HPLC純化后得到3mg63。MS(Q1)451(M)+ 64按照一般步驟C中的方案使2-氯-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(50mg)與3-羥基吡咯烷。然后將所得粗品料用于一般步驟A，反相HPLC純化后得到7mg64。MS(Q1)437(M)+ 65將2-氯-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(50mg)溶解于2mL二甲基甲酰胺中。向該溶液中加入2.6當(dāng)量3-羥基哌啶、3當(dāng)量硫酸鎂和0.04mL乙酸。攪拌混合物6小時(shí)，然后加入2.5當(dāng)量三乙酰氧基硼氫化鈉。攪拌12-16小時(shí)后，將反應(yīng)物倒入飽和碳酸氫鈉并用乙酸乙酯萃取幾次。按照一般步驟A使用未處理的氯化中間物，反相HPLC純化后得到6mg65。MS(Q1)451(M)+ 49按照一般步驟C中的方案使2-氯-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(175mg)與3-(甲磺?；?吡咯烷反應(yīng)。然后將用于一般步驟A，在硅膠(0-15％MeOH梯度/二氯甲烷，40min，40g柱)上純化后得到177mg G-34670。MS(Q1)499.2(M)+ 50按照步驟C使2-氯-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(200mg)與(S)-4-N-三苯甲基-2-甲基-哌嗪反應(yīng)。然后將所得粗品料溶解于10mL甲醇中并用0.5mL濃HCl處理幾小時(shí)，接著用NaOH堿化并萃取到EtOAc中。蒸發(fā)后，將包含2-氯-6-(((S)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗品反應(yīng)混合物溶解于10mL二氯甲烷中并用0.3mL二異丙基乙胺和54μL甲磺酰氯處理。攪拌整夜后，加入另外20μL甲磺酰氯以將加入剩余原料轉(zhuǎn)變成產(chǎn)物。完成后，先后用二氯甲烷和水萃取反應(yīng)物，然后在硅膠上采用MeOH梯度/氯甲烷純化，得到186mg2-氯-6-(((S)-4-N-磺?；?2-甲基哌嗪-1-基)甲基-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶。按照一般步驟SUZUKI使用160mg這種物質(zhì)并用反相HPLC純化，得到化合物50。MS(Q1)528(M)+ 1按照步驟C使2-氯-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(100mg)與(1S，4S)-N-Boc-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷反應(yīng)，硅膠純化(25％-00％EtOAc梯度/烷，12g柱)后得到140mg Boc保護(hù)的哌嗪。通過用1.5mmol HCl/二噁烷處理所得化合物來除去Boc基。蒸發(fā)后，在3mL二氯甲烷中采用100μL三乙胺(作為堿)和35μL甲磺酰氯使游離胺磺?；?。兩小時(shí)后，反應(yīng)完成并先后用二氯甲烷和飽和NaCl萃取。按照一般步驟SUZUKI使用從該反應(yīng)得到的粗品料并用反相HPLC純化，得到61mg化合物1。MS(Q1)526(M)+ 75在-78℃下，將N-丁基鋰(9.4mL，22.48mmol，在己烷中的2.5M溶液)加入2-氯-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(3.0g，11.74mmol)在60mL THF中的混合物中。讓反應(yīng)混合物溫?zé)岬?40℃并攪拌30min。逐滴加入碘(6.0g，23.48mmol)在10mL THF中的溶液。加入完成后，使反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌2h。通過用二氯甲烷(300mL)稀釋使混合物驟冷并用H2O(2 x 100mL)萃取。先后用Na2S2O3(2 x100mL)、H2O(2 x 100mL)洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥、過濾并蒸發(fā)，得到2-氯-6-碘-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(3.4g，75％)。
將在2mL1，4-二噁烷中的2-氯-6-碘-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(150mg)、2-噁唑烷酮(103mg)、磷酸三鉀(250mg)、碘化銅(7mg)、4μLN，N-二甲基乙二胺加熱到100℃，保持15hr。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用醋酸乙酯(50mL)稀釋殘余物，用鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)干燥MgSO4、過濾并蒸發(fā)。在反相HPLC上將粗品產(chǎn)物純化，得到46mg 3-(2-氯-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)噁唑烷-2-酮。
通過步驟A將3-(2-氯-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)噁唑烷-2-酮(46mg)偶聯(lián)到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑。通過反相HPLC將產(chǎn)物純化，得到8.6mg 3-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)噁唑烷-2-酮。MS(Q1)423(M)+ 73將在2mL1，4-二噁烷中的2-氯-6-碘-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(150mg)、90μL2-吡咯烷酮、磷酸三鉀(250mg)、碘化銅(7mg)、4μLN，N-二甲基乙二胺加熱到100℃，保持16h。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用醋酸乙酯(60mL)稀釋殘余物，用洗滌鹽水(30mL)，經(jīng)MgSO4干燥、過濾并蒸發(fā)。在反相HPLC上將粗品產(chǎn)物純化，得到53mg1-(2-氯-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-酮。
通過步驟A將1-(2-氯-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-酮(35mg)偶聯(lián)到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑。通過反相HPLC將產(chǎn)物純化，得到19.5mg1-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-酮。MS(Q1)421(M)+ 81在一般步驟A中使18.5mmol2-氯-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基-甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3.2-d]嘧啶與2-氟吡啶-5-硼酸反應(yīng)，RP-HPLC純化后得到34.2mg所需產(chǎn)物。MS(Q1)493.1(M)+。
80在一般步驟A中使18.5mmol 2-氯-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基-甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3.2-d]嘧啶與3-氟苯基硼酸反應(yīng)，RP-HPLC純化后得到20.8mg所需產(chǎn)物。MS(Q1)492.3(M)+。
79在一般步驟A中使18.5mmol 2-氯-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基-甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3.2-d]嘧啶與3-(N-甲氨基羰基)苯基硼酸反應(yīng)，RP-HPLC純化后得到7.4mg所需產(chǎn)物。MS(Q1)531.3(M)+。
78在一般步驟A中使18.5mmol 2-氯-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基-甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3.2-d]嘧啶與2-氟吡啶-3-硼酸反應(yīng)，RP-HPLC純化后得到23.5mg所需產(chǎn)物。MS(Q1)493.4(M)+。
77在一般步驟A中使18.5mmol 2-氯-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基-甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3.2-d]嘧啶與嘧啶-5-硼酸反應(yīng)，RP-HPLC純化后得到8.1mg所需產(chǎn)物。MS(Q1)476.3(M)+。
76在一般步驟A中使18.5mmol 2-氯-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基-甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3.2-d]嘧啶與3-甲磺酰基氨基苯基硼酸反應(yīng)，RP-HPLC純化后得到76mg所需產(chǎn)物。MS(Q1)567.2(M)+。
2將2-氯-6-((4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶(40mg，1.0當(dāng)量)溶解于甲苯/乙醇/水(4:2:1，1.6ml)中并用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑(59mg，2.5當(dāng)量)、PdCl2(PPh3)2(6.8mg，0.10當(dāng)量)和碳酸鈉(36mg，3.5當(dāng)量)處理。將玻璃瓶封好并在微波中攪拌加熱到150℃，保持15分鐘。將粗品反應(yīng)混合物濃縮并通過反相HPLC純化，得到2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶MS(Q1)498(M)+。
實(shí)施例3 其它本發(fā)明化合物-系列B 制備以下本發(fā)明化合物?；衔锞幪枌?yīng)以上表1A中所用的編號。
5在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶與嘧啶-5-硼酸反應(yīng)。在硅膠上純化得到所需化合物。
MS(Q1)476.3(M)+。
NMR(400MHz CDCl3)2.67(4H，t(J4.79)，CH2)，2.81(3H，s，CH3)，3.29(4H，m，CH2)，3.83(2H，s，CH2)，3.89-4.01(8H，m，CH2)，7.18(1H，s，ar)，9.28(1H，s，ar)，9.67(2H，s，ar) 11在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基-甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3.2-d]嘧啶與苯磺酰胺-3-硼酸頻哪醇酯反應(yīng)。在硅膠上純化得到所需化合物。
NMR(CDCl3)2.68-2.72(4H，m)，2.82(3H，s)，3.29-3.33(4H，m)，3.90(2H，s)，3.90-3.94(4H，m)，4.05-4.10(4H，m)，4，81(2H，br.s)，7.33(1H，s)，7，62-7，66(1H，m)，8.00(1H，d，J＝8.0)，8.68(1H，d，J＝8.0)，9.02(1H，s) (ESI+)MH+553.18 12在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基-甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3.2-d]嘧啶與4-(羥甲基)苯基硼酸反應(yīng)。在硅膠上純化得到所需化合物。
NMR(DMSO-d6)2.58-2.62(4H，m)，2.89(3H，s)，3.13-3.18(4H，m)，3.78-3.81(4H，m)，3.92(2H，s)，3.95-4.00(4H，m)，4.56(2H，d，J＝5.7)，5.23(1H，t，J＝5.7)，7.40(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.2)，8.38(2H，d，J＝8.2)(ESI+)MH+504.18 13在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基-甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3.2-d]嘧啶與3-氨基甲酰苯基硼酸反應(yīng)。在硅膠上純化得到所需化合物。
(DMSO-d6)2.58-2.62(4H，m)，2.89(3H，s)，3.13-3.18(4H，m)，3.78-3.81(4H，m)，3.92(2H，s)，3.95-4.00(4H，m)，7.40(1H，br)，7.42(1H，s)，7.53-7.58(1H，m)，7.94(1H，d，J＝7.7)，8.09(1H，br)，8.51(1H，d，J＝7.7)，8.38(1H，s) (ESI+)MH+517.24 84在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基-甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3.2-d]嘧啶與吡啶-3-硼酸反應(yīng)。在硅膠上純化得到所需化合物。
NMR(CDCl3)2.68-2.72(4H，m)，2.82(3H，s)，3.29-3.33(4H，m)，3.90(2H，s)，3.90-3.94(4H，m)，4.05-4.10(4H，m)，7.33(1H，s)，7.34-7.38(1H，m)，8.68(2H，d，J＝5.6)，9.64(1H，s) (ESI+)MH+475.11 47在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶與3-甲?；交鹚岱磻?yīng)，得到3-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-苯甲醛。用硼氫化鈉(2.5當(dāng)量)/乙醇處理該醛，得到所需化合物。
1H NMR CDCL3 NMR1.67(t，H，OH，J＝6.08Hz)，2.64-2.67(m，4H，2 x Ch2)，2.80(s，3H，Ch3)，3.27-3.29(m，4H，2 x CH2)，3.89-3.90(m，4H，2 x CH2)，3.96-3.98(m，4H，2 x Ch2)，4.80(d，2H，CH2，J＝6.06Hz)，7.14(s，H，ArH)，7.46(m，2H，2 x ArH)，8.38(m，H，ArH)，8.43(s，H，ArH)MH+＝504.15 85在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基-甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3.2-d}嘧啶與N-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基甲磺酰胺反應(yīng)。在硅膠上純化得到所需化合物。NMR(CDCl3)2.68-2.72(4H，m)，2.82(3H，s)，3.06(3H，s)，3.29-3.33(4H，m)，3.90(2H，s)，3.90-3.94(4H，m)，4.05-4.10(4H，m)，6.45(1H，br.s)，7.27(2H，d，J＝8.8)，7.32(1H，s)，8.44(2H，d，J＝8.8) MS(ESI+)MH+567.20 86在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基-甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3.2-d}嘧啶與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺反應(yīng)，在硅膠上純化得到4-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯胺。然后在二氯甲烷和三乙胺中使之與乙酸酐反應(yīng)，得到所需化合物。
NMR(CDCl3)2.20(3H，s)，2.68-2.72(4H，m)，2.82(3H，s)，3.29-3.33(4H，m)，3.90(2H，s)，3.90-3.94(4H，m)，4.05-4.10(4H，m)，7.22(1H，br.s)，7.32(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.5)，8.42(2H，d，J＝8.5) NMR(ESI+)MH+531.19 89在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基-甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3.2-d}嘧啶與3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)喹啉反應(yīng)。在硅膠上純化得到所需化合物。
NMR(CDCl3)2.68-2.72(4H，m)，2.82(3H，s)，3.29-3.33(4H，m)，3.90(2H，s)，3.90-3.94(4H，m)，4.05-4.10(4H，m)，7.49(1H，s)，7.58(1H，t，J＝7.0)，7.75(1H，t，J＝7.0)，7.97(1H，d，J＝7.6)，8.29(1H，d，J＝8.4)，9.17(1H，d，J＝1.9)，9.96(1H，d，J＝2.1) MS(ESI+)MH+525.24 90在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基-甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3.2-d}嘧啶與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)異喹啉反應(yīng)。在硅膠上純化得到所需化合物。
NMR(CDCl3)2.68-2.72(4H，m)，2.82(3H，s)，3.29-3.33(4H，m)，3.90-3.94(4H，m)，3.96(2H，s)，4.05-4.10(4H，m)，7.42(1H，s)，7.64(1H，t，J＝7.0)，7.75(1H，t，J＝7.0)，8.06(1H，d，J＝8.0)，8.83(1H，d，J＝8.6)，9.13(1H，s)，9.32(1H，s) MS(ESI+)MH+525.23 87在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲磺?；?哌啶-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶與吡啶-3-硼酸反應(yīng)。在硅膠上純化得到所需化合物。
NMR(CDCl3)2.65-2.67(m，4H，2 x CH2)，2.87(s，3H，CH3)，3.27-3.30(m，4H，2 x CH2)，3.82(s，2H，CH2)，3.88-3.90(m，4H，2xCH2)，3.97-3.99(m，4H，2 x CH2)，7.16(s，H，ArH)，7.36-7.39(m，H，ArH)，8.66-8.69(m，2H，2 x ArH)，9.62(d，H，ArH，J＝1.28Hz). MS(ESI+)MH+＝475.18 91在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲磺?；?哌啶-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶與3-乙?；交鹚岱磻?yīng)。在硅膠上純化得到所需化合物。
NMR(CDCl3)2.65-2.67(m，4H，2 x CH2)，2.70(s，3H，CH3)，2.80(s，3H，CH3)，3.27-3.30(m，4H，2 x CH2)，3.82(s，2H，CH2)，3.89-3.92(m，4H，2 x CH2)，3.98-4.00(m，4H，2 x CH2)，7.16(s，H，ArH)，7.55(t，H，ArH，J＝7.75Hz)，8.03(d，H，ArH，J＝7.73Hz)，8.64(d，H，ArH，J＝7.78Hz)，9.01(s，H，ArH). MS(ESI+)MH+＝516.19 93在乙醇中用硼氫化鈉(2.8當(dāng)量)處理1-{3-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-苯基}-乙酮。在硅膠上純化得到所需化合物。
NMR(CDCl3)1.57(d，3H，CH3)，1.85(d，H，OH)，2.64-2.67(m，4H，2x CH2)，2.80(s，3H，CH3)，3.27-3.28(m，4H，2 x CH2)，3.81(s，2H，CH2)，3.88-3.91(m，4H，2 x CH2)3.96-3.98(m，4H，2 x CH2)，5.00-5.03(m，H，CH)，7.14(s，H，ArH)，7.42-7.49(m，2H，2 x ArH)，8.35(d，H，ArH，J＝7.27Hz)，8.43(s，H，ArH). MS(ESI+)MH+＝518.27 94在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)異喹啉反應(yīng)。在硅膠上純化得到所需化合物。
NMR(CDCl3)2.67-2.69(m，4H，2 x CH2)，2.80(s，3H，CH3)，3.29-3.31(m，4H，2 x CH2)，3.85(s，2H，CH2)，3.88-3.90(m，4H，2xCH2)，3.99-4.01(m，4H，2 x CH2)，7.22(s，H，ArH)，7.63(t，ArH，J＝7.53Hz)，7.75(t，H，ArH，J＝8.31Hz)，8.03(d，H，ArH，J＝8.1Hz)，8.88(d，H，ArH，J＝8.61Hz)，9.16(s，H，ArH)，9.30(s，H，ArH). MS(ESI+)MH+＝525.23 95在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲磺?；?哌啶-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶與3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)喹啉反應(yīng)。在硅膠上純化得到所需化合物。
NMR(CDCl3)2.66-2.69(m，4H，2 x CH2)，2.80(s，3H，CH3)，3.28-3.31(m，4H，2 x CH2)，3.83(s，2H，CH2)，3.91-3.91(m，4H，2xCH2)，4.01-4.04(m，4H，2 x CH2)，7.18(s，H，ArH)，7.57(t，H，ArH，J＝7.27Hz)，7.74(t，H，ArH，J＝7.14Hz)，7.96(d，H，ArH，J＝8.47Hz)，9.15(d，H，ArH，J＝2.0Hz)，9.94(d，H，ArH，J＝2.0Hz). MS(ESI+)MH+＝525.28 37室溫下，向4-甲氧基芐醇(1.73g)在DMSO(10mL)中的溶液中加入氫化鈉(500mg)。攪拌反應(yīng)混合物75min，接著加入3，5-二溴吡啶(3.0g)在DMSO(15mL)中的溶液。然后在90℃將反應(yīng)混合物加熱2.5h，接著使之冷卻到室溫，用水驟冷(60mL)并萃取到二乙醚(3 x 60mL)中。合并的有機(jī)層用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)干燥(MgSO4)、真空還原并通過柱層析法純化，得到白色固體狀3-溴-5-(4-甲氧基-芐氧基)-吡啶(1.76g)。
向3-溴-5-(4-甲氧基-芐氧基)-吡啶(300mg)在THF(10mL)中的溶液加入硼酸三異丙酯(0.28mL)，將所得混合物冷卻到-78℃。接著加入正丁基鋰(0.49mL的在己烷中的2.5M溶液)，保持溫度低于-65℃。在1h內(nèi)讓反應(yīng)混合物溫?zé)岬?20℃，然后用2M鹽酸(2mL)驟冷。在1h內(nèi)讓混合物溫?zé)岬绞覝?，然后用?25mL)稀釋，將pH值調(diào)節(jié)到7，接著萃取到醋酸乙酯(3 x 25mL)中。用鹽水(20mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)干燥(MgSO4)并真空還原。接著將所得粗品產(chǎn)物和頻哪醇(236mg)在甲苯(15mL)中的混合物在回流下加熱4h。然后將混合物真空還原、溶解于醋酸乙酯(30mL)中并用水(2 x 30mL)和鹽水(30mL)洗滌。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并真空還原，得到灰白色固體3-(4-甲氧基-芐氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡啶(162mg)。
在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶與3-(4-甲氧基-芐氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡啶反應(yīng)。在硅膠上純化，得到2-[5-(4-甲氧基-芐氧基)-吡啶-3-基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。然后在二氯甲烷中使之與三氟乙酸反應(yīng)，得到所需化合物。
NMR(CDCl3)2.31(3H，s，Me)，2.46-2.68(8H，m，CH2)，3.73(2H，s，CH2)，3.74-3.82(4H，m，CH2)，3.94-3.99(4H，m，CH2)，7.20(1H，s，Ar)，8.12(1H，s，Ar)，8.22(1H，s，Ar)和9.07(1H，s，Ar). MS(ESI+)MH+427.15 39在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶與4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯反應(yīng)。在Suzuki反應(yīng)條件下斷開BOC基。在硅膠上純化，得到所需化合物。
NMR(DMSO)13.05(bs，1H)；8.31(bs，2H)；7.26(s，1H)；3.92(m，4H)；3.85(s，2H)；3.77(m，4H)；2.41(m，8H)；2.15(s，3H). MS(ESI+)MH+400.21 40在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶與3-甲酰基苯基硼酸反應(yīng)。在硅膠上純化，得到3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯甲醛。然后在THF中用溴化甲基鎂對其處理，得到所需化合物。
NMR(CDCl3)1.49(d，J＝6.5，3H)，2.10(d，J＝1.7，1H)，2.25(s，3H)，2.46(s，br，4H)，2.54(s，br，4H)，3.74(s，2H)，3.82(t，J＝4.8，4H)，3.98(t，J＝4.8，4H)，4.94(q，J＝6.4，1H)，7.23(s，1H)，7.35-7.42(m，2H)，8.27(m，1H)，8.35(s，1H). MS(ESI+)MH+454.27 41在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶與3-甲?；交鹚岱磻?yīng)。在硅膠上純化，得到3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯甲醛。然后在甲醇中用硼氫化鈉對其處理，得到所需化合物。
NMR(CDCl3)2.25(s，3H)，2.47(s，4H)，2.54(s，4H)，3.75(s，2H)，3.80(t，J＝4.8，4H)，3.98(t，J＝4.8，4H)，4.71(s，2H)，7.23(m，1H)，7.38(m，2H)，8.28(m，1H)，8.34(s，1H)。
MS(ESI+)MH+440.23 35將4-甲氧基芐醇(10g)在醚(300ml)中的溶液與氫溴酸，48％，(150ml)一起搖晃。用飽和溴化鈉洗滌有機(jī)相，干燥(K2CO3)并真空除去溶劑，得到4-甲氧基芐基溴(13.17g)。
在氮?dú)鈿夥障孪?-溴-4-氟苯酚(0.59g)在四氫呋喃(7ml)中的溶液中加入氫化鈉(在礦物油(0.13g)中的60％分散液)。室溫下攪拌溶液。30分鐘后，加入4-甲氧基芐基溴(0.62g)在四氫呋喃(5ml)中的溶液。在50℃攪拌反應(yīng)混合物過夜。反應(yīng)混合物在二氯甲烷和鹽水之間分配，然后經(jīng)干燥(MgSO4)，真空除去溶劑，得到粗品殘余物。采用快速色譜法純化粗品殘余物，得到2-溴-1氟-4-(4-甲氧基-芐氧基)-苯(0.71g)。在氮?dú)鈿夥障孪?-溴-1氟-4-(4-甲氧基-芐氧基)-苯(0.33g)在四氫呋喃(10ml)中的溶液中加入硼酸三異丙酯(0.29ml)。將混合物冷卻到-78℃并加入2.5M正丁基鋰在己烷中的溶液。在-40℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后溫?zé)岬?0℃并用2M鹽酸(水溶液)(2ml)驟冷。將反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?小時(shí)。采用飽和碳酸氫鈉溶液將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)到pH為7，然后使之在醋酸乙酯和水之間分配，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑，得到粗品殘余物(0.31g)。在Dean-Stark儀器中將所得粗品殘余物與頻哪醇(0.25g)在甲苯(10ml)中的混合物攪拌回流整夜。真空除去溶劑，接著讓殘余物在醋酸乙酯和水之間分配，合并的有機(jī)層先后用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑，得到2-[2-氟-5-(4-甲氧基-芐氧基-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧環(huán)戊硼烷(0.28g)。
在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶與2-[2-氟-5-(4-甲氧基-芐氧基-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧環(huán)戊硼烷反應(yīng)。在硅膠上純化，得到2-[2-氟-5-(4-甲氧基-芐氧基)-苯基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。然后在二氯甲烷中使之與三氟乙酸反應(yīng)，得到所需化合物。
NMR400MHz；CDCl32.34(3H，s)；2.58(8H，m)；3.84(2H，s)；3.90(4H，t，J＝4.8Hz)；4.04(4H，t，J＝4.8Hz)；6.84(1H，m)；7.02(1H，t，J＝9.6Hz)；7.30(1H，s)；7.57(1H，m). MS(ESI+)MH+444 36將4-甲氧基芐醇(10g)在醚(300ml)中的溶液與氫溴酸(48％，150ml)一起搖晃。有機(jī)相用飽和溴化鈉洗滌，干燥(K2CO3)，真空除去溶劑，得到4-甲氧基芐基溴(13.17g)。
在氮?dú)鈿夥障孪?-溴-2，3-二氟苯酚(1.0g)在四氫呋喃(10ml)中的溶液中加入氫化鈉(在礦物油(0.20g)中的60％分散液)。室溫?cái)嚢枞芤骸?0分鐘后，加入4-甲氧基芐基溴(0.96g)在四氫呋喃(7ml)中的溶液。在50℃下攪拌反應(yīng)混合物整夜。反應(yīng)混合物在二氯甲烷和鹽水之間分配，然后干燥(MgSO4)，真空除去溶劑，得到粗品殘余物。采用快速色譜法純化該粗品殘余物，得到5-溴-1，2-二氟-3-(4-甲氧基-芐氧基)-苯(0.76g)。
氮?dú)鈿夥障孪?-溴-1，2-二氟-3-(4-甲氧基-芐氧基)-苯(0.35g)在四氫呋喃(10ml)中的溶液加入硼酸三異丙酯(0.29ml)。將混合物冷卻到-78℃，加入2.5M正丁基鋰在己烷中的溶液。-40℃下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，溫?zé)岬?0℃并用2M鹽酸(水溶液)(2ml)驟冷。將反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉溶液將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)到pH為7，在醋酸乙酯和水之間分配，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑，得到粗品殘余物(0.31g)。在Dean-Stark儀器中將該粗品殘余物與頻哪醇(0.25g)在甲苯(10ml)中的混合物攪拌回流整夜。真空除去溶劑，殘余物在醋酸乙酯和水之間分配，合并的有機(jī)層先后用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑，得到2-[3，4-二氟-5-(4-甲氧基-芐氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(0.28g)。
在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4基-噻吩并[3，2-d]嘧啶與2-[3，4-二氟-5-(4-甲氧基-芐氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷反應(yīng)。在硅膠上純化，得到2-[3，4-二氟-5-(4-甲氧基-芐氧基)-苯基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。然后在二氯甲烷中使之與三氟乙酸反應(yīng)，得到所需化合物。
NMR400MHz；CDCl32.36(3H，s)；2.67(8H，m)；3.84(2H，s)；3.90(4H，t，J＝4.7Hz)；4.00(4H，t，J＝4.7Hz)；7.24(1H，s)；7.80(1H，m)；7.90(1H，d，J＝7.6Hz). MS(ESI+)MH+462 33將4-甲氧基芐醇(10g)在醚(300ml)中的溶液與氫溴酸(48％，150ml)一起搖晃。有機(jī)相用飽和溴化鈉洗滌，干燥(K2CO3)，真空除去溶劑，得到4-甲氧基芐基溴(13.17g)。
在氮?dú)鈿夥障孪?-溴-2-氯苯酚(1.0g)在四氫呋喃(10ml)中的溶液加入氫化鈉(在礦物油(0.20g)中的60％分散液)。室溫?cái)嚢枞芤骸?0分鐘后，加入4-甲氧基芐基溴(0.97g)在四氫呋喃(7ml)中的溶液。在50℃下攪拌反應(yīng)混合物整夜。反應(yīng)混合物在二氯甲烷和鹽水之間分配，然后干燥(MgSO4)，真空除去溶劑，得到粗品殘余物。采用快速色譜法將該粗品殘余物純化，得到4-溴-1-氯-2-(4-甲氧基-芐氧基)-苯(0.96g)。
在氮?dú)鈿夥障孪?-溴-1-氯-2-(4-甲氧基-芐氧基)-苯(0.35g)在四氫呋喃(10ml)中的溶液中加入硼酸三異丙酯(0.29ml)。將混合物冷卻到-78℃并加入2.5M正丁基鋰在己烷中的溶液。在-40℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后溫?zé)嶂?0℃并用2M鹽酸(水溶液)(2ml)驟冷。將反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉溶液將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)到pH為7，然后在醋酸乙酯和水之間分配，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑，得到粗品殘余物(0.31g)。在Dean-Stark儀器中將該粗品殘余物和頻哪醇(0.25g)在甲苯(10ml)中的混合物攪拌回流整夜。真空除去溶劑，殘余物然后在醋酸乙酯和水之間分配，合并的有機(jī)層先后用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑，得到2-[4-氯-3-(4-甲氧基-芐氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(0.28g)。
在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶與2-[4-氯-3-(4-甲氧基-芐氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷反應(yīng)。在硅膠上純化，得到2-[4-氯-3-(4-甲氧基-芐氧基)-苯基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。然后在二氯甲烷中使之與三氟乙酸反應(yīng)，得到所需化合物。
NMR400MHz；CDCl32.25(3H，s)；2.50(8H，m)；3.77(2H，s)；3.82(4H，t，J＝4.9Hz)；3.98(4H，t，J＝5.0Hz)；7.23(1H，s)；7.32(1H，d，J＝8.4Hz)；7.93(1H，d，J＝8.4Hz)；8.04(1H，s). MS(ESI+)MH+460 16向2-甲基苯并咪唑(75mg)/N，N-二甲基甲酰胺(3mL)加入氫化鈉(60％分散液，23mg)。攪拌30min分鐘后，加入2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶(242mg)并將反應(yīng)混合物加熱到90℃。16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻，用醋酸乙酯稀釋并用鹽水洗滌。將有機(jī)部分真空濃縮并用快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物。
[M+H]+528.21 (400MHz CDCl3)2.68(4H，t(J4.80)，CH2)，2.81(3H，s，CH3)，2.94(3H，s，CH3)，3.30(4H，t(J4.61)，CH2)，3.83(2H，s，CH2)，3.88-4.00(8H，m，CH2)，7.19(1H，s，ar)，7.31(1H，m，ar)，7.70-7.73(1H，m，ar)，8.10-8.12(1H，m，ar) 88以類似于以上化合物的方式采用2-甲基咪唑和2-氯-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制備6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-2-(2-甲基-咪唑-1-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
(CDCl3)2.68-2.72(4H，m)，2.82(3H，s)，2.85(3H，s)，3.29-3.33(4H，m)，3.90(2H，s)，3.90-3.94(4H，m)，4.05-4.10(4H，m)，6.93(1H，d，J＝1.6)，7.25(1H，s)，7.82(1H，d，J＝1.6) (ESI+)MH+478.17 101以類似于以上化合物的方式采用2-甲基苯并咪唑和2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制備6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
(ESI+)MH+ (CDCl3)2.68-2.72(4H，m)，2.82(3H，s)，2.92(3H，s)，3.29-3.33(4H，m)，3.90(2H，s)，3.90-3.94(4H，m)，4.05-4.10(4H，m)，7.27-7.30(2H，m)，7.32(1H，s)，7.71-7.75(1H，m)，8.09-8.12(1H，m) 實(shí)施例4 本發(fā)明化合物-系列C 制備以下本發(fā)明化合物?；衔锞幪枌?yīng)以上表1A中所用的編號。
3向在0℃下攪拌的1-Boc-4-哌啶酮(10g)/乙醇中分批加入硼氫化鈉(9.45g)。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。然后用水使反應(yīng)混合物驟冷并用氯仿萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到9.2g4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
向在0℃下攪拌的4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.2g)/二氯甲烷(170ml)中加入甲磺酰氯(5.33ml)和三乙胺(10.24ml)。將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)岬绞覝夭嚢枵?。反?yīng)混合物在氯仿和水之間分配。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到14g4-甲磺?；?哌啶-甲酸叔丁酯。在60℃下攪拌4-甲磺?；?哌啶-甲酸叔丁酯(2.82g)、硫代乙酸酯(2.31g)和DMF(40ml)的混合物。4小時(shí)后，讓反應(yīng)混合物冷卻并在醋酸乙酯和鹽水之間分配。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并真空除去溶劑。通過快速色譜法純化所得粗品混合物，得到4-乙?；蛲榛?哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.8g)。
在0℃下在乙酸(3ml)和水(3ml)中攪拌4-乙?；蛲榛?哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg)。使氯氣鼓泡通過反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。然后用水稀釋反應(yīng)混合物，得到沉淀物，通過過濾收集該沉淀物，得到4-氯磺?；?哌啶-1-甲酸叔丁酯(295mg)。
向在0℃下攪拌的4-氯磺酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(295mg)在二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(96μL)和嗎啉(55μL)。將反應(yīng)混合物攪拌整夜，然后用水驟冷并萃取到二氯甲烷中。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到4-(嗎啉-4-磺?；?-哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg)。
向4-(嗎啉-4-磺?；?-哌啶-1-甲酸叔丁酯在二氯甲烷(10ml)和甲醇(10ml)中的溶液中加入2M氯化氫/醚(2μL)。將反應(yīng)混合物攪拌整夜。真空除去溶劑，得到4-(哌啶-4-磺酰基)-嗎啉鹽酸鹽。
采用步驟C與2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛反應(yīng)，得到N，N-二甲基-1-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-磺酰胺。使化合物經(jīng)過步驟A，得到所需最終化合物，采用快速色譜法將其純化。
(M+H)+542.28 (400MHz CDCl3)1.95-2.04(4H，m，CH2)，2.14(2H，td(J11.36，2.99)，CH2)，2.94(6H，s，CH3)，2.99(1H，m，CH)，3.13(2H，d(J11.59)，CH2)，3.85(2H，s，CH2)，3.92-3.95(4H，m，CH2)，4.08-4.15(4H，m，CH2)，7.36(1H，s，ar)，7.50(1H，t(J7.73)，ar)，7.58(1H，d(J8.34)，ar)，8.27(1H，d(J 7.52)，9.02(1H，s，ar)，10.25(1H，b，NH) 以類似方式采用合適胺制備以下化合物。
27如上采用N，N-二甲基-哌啶-4-甲酰胺鹽酸鹽制備N，N-二甲基-1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-磺酰胺。
(M+H)+542.28 (400MHz CDCl3)1.95-2.04(4H，m，CH2)，2.14(2H，td(J11.36，2.99)，CH2)，2.94(6H，s，CH3)，2.99(1H，m，CH)，3.13(2H，d(J11.59)，CH2)，3.85(2H，s，CH2)，3.92-3.95(4H，m，CH2)，4.08-4.15(4H，m，CH2)，7.36(1H，s，ar)，7.50(1H，t(J7.73)，ar)，7.58(1H，d(J8.34)，ar)，8.27(1H，d(J7.52)，9.02(1H，s，ar)，10.25(1H，b，NH) 22如上采用N-甲基-哌啶-4-磺酰胺鹽酸鹽制備N-甲基-1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-磺酰胺。
MH+＝528.24 400MHz 1H NMR CDCl3 1.60-1.70(m，2H，CH2)，1.90-2.0(m，2H，CH2)，2.1-2.2(m，2H，CH2)，2.58(d，3H，CH3，J＝4.76Hz)，2.95-3.05(m，2H，CH2)，3.80-3.85(m，4H，2 x CH2)，3.88(s，2H，CH2)，3.95-4.05(m，4H，2 x CH2)，6.90(m，H，ArH)，7.45(m，H，ArH)，7.64(d，H，ArH，J＝8.21Hz)，8.2(d，H，ArH，J＝7.2Hz)，8.86(s，H，ArH)，13.15(sbr，H，NH) 24如上采用1-甲基-4-(哌啶-4-磺?；?-哌嗪鹽酸鹽制備2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-哌啶-1-基甲基]-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
400MHz 1H NMR CDCl3 1.90-2.0(m，2H，CH2)，2.05-2.15(m，2H，CH2)，2.32(s，3H，CH3)，2.45-2.55(m，4H，2 x CH2)，2.90-3.09(m，H，CH)，3.05-3.15(m，2H，CH2)，3.38-3.43(m，4H，2 x CH2)，7.35(s，H，ArH)，7.49(t，H，ArH，J＝7.6Hz)，7.58(d，H，ArH，J＝8.33Hz)，8.27(d，H，ArH，J＝7.53Hz)，9.00(s，H，ArH)，10.15(sbr，H，NH). MH+＝597.25 18如上采用N-甲基-N-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-磺酰胺鹽酸鹽制備N甲基-N-(2-甲氧基-乙基)-1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-磺酰胺。
(CDCl3)1.98-2.10(4H，m)，2.11-2.19(2H，m)，2.99(3H，s)，3.00-3.10(1H，m)，3.12-3.18(2H，m)，3.37(3H，s)，3.41-3.45(2H，m)，3.53-3.58(2H，m)，3.84(2H，s)，3.90-3.94(4H，m)，4.10-4.14(4H，m)，7.38(1H，s)，7.48-7.52(1H，m)，7.58(1H，d，J＝8.3)，8.38(1H，d，J＝7.6)，9.20(1H，s)，10.10(1H，br) (ESI+)MH+586 19如上采用N，N-二甲基-哌啶-4-磺酰胺鹽酸鹽制備N，N-二甲基-1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-磺酰胺。
NMR1.9-2.0(m，2H，CH2)，2.0-2.2(m，4h，2 x CH2)，2.94(s，6H，2xCH3)，2.95-3.0(m，H，CH)，3.05-3.10(m，2H，CH2)，3.79(s，2H，CH2)，3.92-3.94(m，4H，2 x CH2)，7.15(s，H，ArH)，7.50(t，H，ArH，J＝7.79Hz)，7.59(d，H，ArH，J＝8.23Hz)，8.32(d，H，ArH，J＝7.34Hz)，9.02(s，H，ArH)，10.1(sbr，H，NH). MH+＝542.19 20如上采用N，N-二甲基-哌啶-4-磺酰胺鹽酸鹽制備N，N-二甲基-1-[2-(1H-吲唑-4-基)-7-甲基-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-磺酰胺。
NMR1.98-2.08(4H，m)，2.12-2.18(2H，m)，2.54(3H，s)，2.94(6H，s)，2.98-3.06(1H，m)，3.12-3.18(2H，m)，3.84(2H，s)，3.90-3.94(4H，m)，4.10-4.14(4H，m)，7.48-7.52(1H，m)，7.58(1H，d，J＝8.3)，8.38(1H，d，J＝7.6)，9.20(1H，s)，10.10(1H，br) (ESI+)MH+556 21在二甲基甲酰胺(10mL)中將4-甲磺酰氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.015g)和甲硫醇鈉(635mg)的混合物加熱到80℃。4h后，反應(yīng)混合物用水稀釋、用醋酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)、過濾和真空濃縮，然后通過快速色譜法純化，得到4-甲硫代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg)。向4-甲基硫烷基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg)在氯仿(15mL)中的溶液中加入mCPBA(1.46g)。攪拌2天后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑，得到白色固體狀4-甲磺?；?哌啶-1-甲酸叔丁酯(505mg)。
在二氯甲烷/甲醇中用HCl處理該化合物，得到4-甲磺酰基-哌啶，將其作為鹽酸鹽分離。
采用步驟C與2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛反應(yīng)，得到2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶。使該化合物經(jīng)過步驟A，得到所需最終化合物，其采用快速色譜法純化。
1H NMR CDCL3 1.9-2.0(m，2H，Ch2)，2.1-2.2(m，4H，2 x CH2)，2.84(m，4H，2 xCH2)，3.15-3.20(m，2H，CH2)，3.90-3.95(m，4H，2 x CH2)，4.0-4.05(m，4H，2 x CH2)，7.15(s，H，ArH)，7.50(t，H，ArH，J＝7.78)，7.59(d，H，ArH，J＝8.32Hz)，8.32(d，H，ArH，J＝7.21Hz)，9.02(s，H，ArH)，10.1(sbr，H，NH). MH+＝513.19 以類似方式制備以下化合物 23(ESI+)MH+527 (CDCl3)1.94-2.03(2H，m)，2.12-2.24(4H，m)，2.55(3H，s)，2.88(3H，s)，2.88-2.95(1H，m)，3.21-3.25(2H，m)，3.84(2H，s)，3.90-3.94(4H，m)，4.10-4.14(4H，m)，7.48-7.52(1H，m)，7.58(1H，d，J＝8.3)，8.38(1H，d，J＝7.6)，9.20(1H，s)，10.10(1H，br) 452-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛和1-甲基-4-(甲氨基)哌啶之間采用步驟C的反應(yīng)得到(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺。使該化合物經(jīng)過步驟A，得到所需最終化合物，采用快速色譜法將其純化。
1H NMR 400MHz DMSO 13.2(bs，1H)；8.87(s，1H)；8.21(d，1H)；7.65(d，1H，J＝7.3Hz)；7.46(t，2H，J＝7.7Hz)；3.90(m，CH2 x 4)；3.93(s，2H)；2.79(d，2H，J＝11.2)；2.40(m，1H)；2.25(s，3H)；2.12(s，3H)；1.68(m，CH2 x 3).M/S(m+1)＝478.3；LC>95％純度 9在0℃下，向哌嗪(1g)和三乙胺(1.78mL)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴加入三氟甲磺酰氯(1.24mL)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物16h，然后用水(20mL)驟冷并萃取到二氯甲烷(2 x 40mL)中。合并的有機(jī)層用飽和鹽水溶液(2 x 40mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到淺黃色固體狀1-三氟甲磺?；?哌嗪(1.92g，76％)。2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛和1-三氟甲磺?；?哌嗪之間采用步驟C的反應(yīng)得到2-氯-4-嗎啉-4-基-6-(4-三氟甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。使該化合物經(jīng)過步驟A，得到所需最終化合物，采用快速色譜法將其純化。
[M+H]+568.23 NMR(400MHz，CDCl3)2.67-2.72(4H，m，CH2)，3.53-3.64(4H，m，CH2)，3.90-3.98(6H，m，CH2)，4.08-4.14(4H，m，CH2)，7.40(1H，s，Ar)，7.48(1H，t，J8.23，Ar)，7.53(1H，d，J8.28，Ar)，8.27(1H，d，J7.33，Ar)，9.02(1H，s，Ar)和10.11(1H，s，NH)。
4在0℃下，向(S)-甲基哌嗪(400mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(871mg)。室溫下攪拌反應(yīng)物4h，然后用水(20mL)驟冷并萃取到二氯甲烷(2 x 40mL)中，合并的有機(jī)層用飽和鹽水溶液(40mL)洗滌、干燥(MgSO4)并濃縮，得到白色固體狀(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(669mg，84％)。
在0℃下向(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸(669mg)和三乙胺(0.56mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.28mL)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物16h，然后用水(10mL)驟冷并萃取到二氯甲烷(2 x20mL)中。合并的有機(jī)層用飽和鹽水溶液(2 x 20mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到淺黃色固體狀(S)-4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(924mg，99％)。
在0℃下，向(S)-4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(924mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴加入HCl(6.65mL的在二乙醚中的2M溶液)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物2h。然后通過過濾收集形成的沉淀物并干燥，得到白色固體狀(S)-1-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪鹽酸鹽(583mg，82％)。
2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛和(S)-1-甲磺?；?2-甲基-哌嗪鹽酸鹽之間采用步驟C的反應(yīng)得到2-氯-6-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。使該化合物經(jīng)過步驟A，得到所需最終化合物，采用快速色譜法將其純化。
NMR(400MHz，CDCl3)1.42(3H，d，J6.75，Me)，2.33(1H，td，J11.42和3.45)，2.43(1H，dd，J3.62和11.23)，2.76(1H，d，J11.17)，2.88(3H，s，Me)，2.91(1H，d，J11.54)，3.34(1H，td，J12.01和3.04)，3.59(1H，d，J12.81)，3.72-3.94(6H，m，CH2)，4.08-4.12(6H，m，CH2)，7.39(1H，s，Ar)，7.51(1H，t，J8.19，Ar)，7.60(1H，t，J8.29，Ar)，8.25(1H，d，J6.96，Ar)，9.01(1H，s，Ar)和10.12(1H，s，NH)。
[M+H]+528.26 以類似方式采用2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛制備以下化合物。
96(400MHz，CDCl3)1.34(3H，d(J6.77)，CH3)，2.25-2.35(2H，m，CH2)，2.70(1H，d，CH)，2.80(3H，s，CH3)，2.90(1H，d，CH)，3.25-3.30(1H，m，CH)，3.42(1H，d，CH)，3.55(1H，m，CH)，3.67(1H，d，CH)，3.76(1H，d，CH)，3.86-3.93(8H，m，CH2)，7.09(1H，s，ar)，7.44-7.46(1H，m，ar)，7.52(1H，d，ar)，8.25(1H，d(J7.56)ar)，8.96(1H，s，ar)，10.00(1H，b，NH) (M+H)+528.24 10以類似于以上化合物的方式采用(R)-甲基哌嗪作為原料制備該化合物。
NMR(400MHz，CDCl3)1.42(3H，d，J6.75，Me)，2.33(1H，td，J11.42和3.45)，2.43(1H，dd，J3.62和11.23)，2.76(1H，d，J11.17)，2.88(3H，s，Me)，2.91(1H，d，J11.54)，334(1H，td，J12.01和3.04)，3.59(1H，d，J12.81)，3.72-3.94(6H，m，CH2)，4.08-4.12(6H，m，CH2)，7.40(1H，s，Ar)，7.51(1H，t，J8.22，Ar)，7.60(1H，t，J8.31，Ar)，8.27(1H，d，J6.79，Ar)，9.01(1H，s，Ar)和10.20(1H，s，NH)。
[M+H]+528.27 以類似方式采用2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛制備以下化合物。
98(M+H)+528.23 NMR(400MHz CDCl3)1.25-1.28(1H，m，CH)，1.42(3H，d(J6.71)，CH3)，1.54(1H，s，CH)，2.29-2.40(2H，m，CH)，2.77(1H，d(J11.1)，CH)，2.87(3H，s，CH3)，2.95(1H，d(J11.25)，CH)，3.30-3.36(1H，m，CH)，3.60(1H，d，(J12.75)，CH)，3.72(1H，d(J14.18)，CH)，3.85(2H，d(J14.13)，CH2)，3.92-4.01(8H，m，CH2)，4.12-4.13(1H，m，CH)，7.16(1H，s，ar)，7.51(1H，t(J7.75，ar)，7.60(1H，d(J8.29)，ar)，8.32(1H，d(J7.29)，ar)，9.04(1H，s，ar)，10.10(1H，b，NH) 8在0℃下，向哌嗪(1g)和三乙胺(1.78mL)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴加入2-丙磺酰氯(1.30mL)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物16h，接著用水(20mL)驟冷并萃取到二氯甲烷(2 x 40mL)中。合并的有機(jī)層用飽和鹽水溶液(2 x 40mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到白色固體狀1-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪(1.87g，84％)。
2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛和1-(丙烷-2-磺?；?-哌嗪之間采用步驟C的反應(yīng)得到2-氯-4-嗎啉-4-基-6-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶。使該化合物經(jīng)過步驟A，得到所需最終化合物，采用快速色譜法將其純化。
[M+H]+542.22 NMR(400MHz，CDCl3)1.28(6H，d，J6.84，Me)，2.51-2.61(4H，m，CH2)，3.13(1H，septet，J6.93，CH)，3.35-3.60(4H，m，CH2)，3.81(2H，s，CH2)，3.83-3.90(4H，m，CH2)，3.96-4.04(4H，m，CH2)，7.32(1H，s，Ar)，7.40(1H，t，J8.20，Ar)，7.48(1H，d，J8.22，Ar)，8.20(1H，d，J7.32，Ar)，8.92(1H，s，Ar)和10.26(1H，s，Ar)。
以類似方式采用2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛制備以下化合物。
97NMR(400MHz，CDCl3)1.24(1H，m，CH)，1.36(6H，d(J6.84)，CH3)，2.62(4H，m，CH2)，3.44-3.49(4H，m，CH2)，3.82(2H，s，CH2)，3.93-4.00(8H，m，CH2)，7.17(1H，s，ar)，7.51-7.53(1H，m，ar)，7.59(1H，m，ar)，8.32(1H，d(J6.69)，ar)，9.04(1H，s，ar)，10.05(1H，b，NH) (M+H)+542.24 7在0℃下，向順式-2，6-二甲基-哌嗪(600mg)和三乙胺(0.80mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.43mL)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物16h，然后用水(10mL)驟冷并萃取到二氯甲烷(2 x 20mL)中。合并的有機(jī)層用飽和鹽水溶液(2 x 20mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到白色固體狀(3S，5R)-1-甲磺?；?3，5-二甲基-哌嗪(817mg，81％)。
6-(溴甲基)-2-氯-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶和(3S，5R)-1-甲磺?；?3，5-二甲基-哌嗪之間采用碳酸鉀和乙腈的反應(yīng)得到2-氯-6-((2S，6R)-4-甲磺?；?2，6-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。使該化合物經(jīng)過步驟A，得到所需最終化合物，采用快速色譜法將其純化。
[M+H]+542.24 NMR(400MHz，CDCl3)1.18(6H，d，J6.90，Me)，2.48-2.52(2H，m，CH2)，2.72(3H，s，SO2Me)，2.78-2.88(2H，m，CH2)，3.51-3.56(2H，m，CH2)，3.81-3.88(4H，m，CH2)，3.96-4.02(4H，m，CH2)，4.12(2H，s，CH2)，7.28(1H，s，Ar)，7.42(1H，t，J8.22，Ar)，7.49(1H，d，J8.31，Ar)，8.20(1H，d，J7.26，Ar)8.94(1H，s，Ar)and10.08(1H，s，NH)。
以類似方式采用2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛制備以下化合物。
102NMR(400Mhz，CDCl3)1.19-1.24(6H，m，CH3)，2.61(2H，t(J10.72)，CH2)，2.80(3H，s，CH3)，2.88-2.90(2H，m，CH2)，3.59(2H，d(J10.46)，CH2)，3.93-4.00(8H，m，CH2)4.14(2H，s，CH2)，7.12(1H，s，ar)，7.51(1H，t(J7.80)，ar)，7.60(1H，d(J8.29)，ar)，8.32(1H，d(J6.73)，ar)，9.04(1H，s，ar)，10.10(1H，b，NH) 62-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛和順式-2，6-二甲基-哌嗪之間采用步驟C的反應(yīng)得到2-氯-6-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。采用標(biāo)準(zhǔn)條件用甲磺酰氯處理該化合物，得到2-氯-6-((3R，5S)-4-甲磺?；?3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。使該化合物經(jīng)過步驟A，得到所需最終化合物，采用快速色譜法將其純化。
[M+H]+542.25 (400MHz，CDCl3)1.52(6H，d，J6.93，Me)，2.33(2H，dd，J11.37和4.34，CH2)，2.81(2H，d，J11.15，CH2)，2.89(3H，s，SO2Me)，3.86(2H，s，CH2)，3.88-3.94(4H，m，CH2)，4.05-4.13(6H，m，CH2)，7.40(1H，s，Ar)，7.51(1H，t，J8.20，Ar)，7.58(1H，d，J8.29，Ar)，8.27(1H，d，J7.32，Ar)，9.02(1H，s，Ar)和10.14(1H，s，Ar)。
92向1-BOC-高哌嗪(0.8ml)中加入甲磺酰氯(0.34ml)和三乙胺(0.68ml)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。接著反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配。接著合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌和干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到1.23g粗品4-甲磺酰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯。
在無水甲醇(10ml)中攪拌粗品4-甲磺酰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.23g)。加入2M氯化氫/醚(22ml)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物。5分鐘后形成沉淀物，加入無水甲醇(5ml)使其溶解。室溫下攪拌反應(yīng)混合物整夜。真空除去溶劑，得到1.06g 1-甲磺?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽。
2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛和1-甲磺?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽之間采用步驟C的反應(yīng)得到2-氯-6-(4-甲磺?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。使該化合物經(jīng)過步驟A，得到所需最終化合物，采用快速色譜法將其純化。
NMR(400MHz，CDCl3)1.26(3H，s，CH3)，1.96(2H，m，CH2)，2.86-2.88(4H，m，CH2)，3.49-3.52(4H，m，CH2)，3.92-3.94(4H，m，CH2)，4.03(2H，s，CH2)，4.08-4.11(4H，m，CH2)，7.38(1H，s，ar)，7.51-7.53(1H，m，ar)，7.58(1H，d，ar)，8.28(1H，d，J(7.41)，ar)，9.02(1H，s，ar)，10.05(1H，b，NH) (M+H)+528.23 94室溫下，向異丁醛(9.5mL)和二噁烷(0.38mL)在二乙醚(40mL)中的混合物中加入溴(0.11mL)。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃并逐滴加入溴(5.1mL)。攪拌反應(yīng)混合物10min，然后倒入冰水(250mL)。采用激烈攪拌將碳酸鈉(6g)逐漸加入混合物中。接著，將有機(jī)相分離，干燥(MgSO4)并采用Kugelrohr儀器蒸餾，得到無色油狀2-溴-2-甲基-丙醛(3.794g)。
在0℃下，向乙二胺(8.40mL)在甲苯(20mL)中的溶液中加入2-溴-2-甲基-丙醛(3.794g)。室溫下激烈攪拌反應(yīng)混合物1h，然后回流30min。冷卻到室溫后，將兩相分離，下相用甲苯(2 x 30mL)萃取。接著將甲苯相濃縮并采用Kugelrhor儀器蒸餾，得到6，6-二甲基-1，2，3，6-四氫吡嗪(1.56g)。
向6，6-二甲基-1，2，3，6-四氫吡嗪(1.56g)在乙醇(100mL)中的溶液中加入Pd/C(300mg)。用在氫氣氣囊產(chǎn)生的氫氣氣氛下攪拌反應(yīng)混合物16h。混合物接著通過硅藻土過濾，將濾出液濃縮并采用kugelrohr儀器蒸餾，得到無色油狀2，2-二甲基-哌嗪(1.23g)，其靜置固化。
在0℃下，向2，2-二甲基哌嗪(400mg)和三乙胺(0.59mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.30mL)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物16h，然后用水(10mL)驟冷并萃取到二氯甲烷(2 x 20mL)中。合并的有機(jī)層用飽和鹽水溶液(2 x 20mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到白色固體狀1-甲磺酰基-3，3-二甲基-哌嗪(412mg，61％)。
2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛與1-甲磺?；?3，3-二甲基-哌嗪之間采用步驟C的反應(yīng)得到2-氯-6-(4-甲磺?；?2，2-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。使該化合物經(jīng)過步驟A，得到所需最終化合物，采用快速色譜法將其純化。
(400MHz，CDCl3)1.15(6H，s，Me)，2.62-2.68(2H，m，CH2)，2.72(3H，s，Me)，2.95(2H，s，CH2)，3.12-3.18(2H，m，CH2)，3.81-3.90(6H，m，CH2)，3.98-4.04(4H，m，CH2)，7.32(1H，s，Ar)，7.42(1H，t，J8.22，Ar)，7.50(1H，d，J8.23，Ar)，8.20(1H，d，J7.18，Ar)，8.92(1H，s，Ar)和9.98(1H，s，NH). [M+H]+542.25 100在0℃下，向2，2-二甲基哌嗪(400mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(766mg)。室溫下攪拌反應(yīng)物4h，接著用水(20mL)驟冷并萃取到二氯甲烷(2 x 40mL)中。合并的有機(jī)層用飽和鹽水溶液(40mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到白色固體狀3，3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(720mg，96％)。
在0℃下，向3，3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(720mg)和三乙胺(0.59mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.30mL)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物16h，接著用水(10mL)驟冷并萃取到二氯甲烷(2 x 20mL)中。合并的有機(jī)層用飽和鹽水溶液(2 x 20mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到白色固體狀4-甲磺酰基-3，3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(914mg，93％)。
在0℃下，向4-甲磺酰基-3，3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(914mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴加入HCl(6.65mL的在二乙醚中的2M溶液)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物2h。然后通過過濾收集形成的沉淀物并干燥，得到白色固體狀1-甲磺?；?2，2-二甲基-哌嗪鹽酸鹽(540mg，75％)。
2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛和1-甲磺酰基-2，2-二甲基-哌嗪鹽酸鹽之間采用步驟C的反應(yīng)得到2-氯-6-(4-甲磺?；?3，3-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。使該化合物經(jīng)過步驟A，得到所需最終化合物，采用快速色譜法將其純化。(400MHz，CDCl3)1.49(6H，s，Me)，2.28(2H，s，CH2)，2.55-2.58(2H，m，CH2)，2.88(3H，s，Me)，3.44-3.48(2H，m，CH2)，3.76(2H，s，CH2)，3.82-3.89(4H，m，CH2)，4.01-4.08(4H，m，CH2)，7.29(1H，s，Ar)，7.41(1H，t，J8.22，Ar)，7.52(1H，d，J8.24，Ar)，8.20(1H，d，J7.21，Ar)，8.96(1H，s，Ar)和10.02(1H，s，NH)。
[M+H]+542.27 29N-BOC-哌嗪與甲磺酰氯之間在二氯甲烷和三乙胺中的反應(yīng)得到4-甲磺?；?哌嗪-1-甲酸叔丁酯。采用HCl(2M)/二氯甲烷斷開BOC保護(hù)基，得到1-甲磺?；?哌嗪HCl鹽。
1-甲磺?；?哌嗪HCL鹽和2-氯-7-甲基-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛之間采用步驟C的反應(yīng)得到2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-7-甲基-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。使該化合物經(jīng)過步驟A，得到所需最終化合物，采用快速色譜法將其純化。
NMR(CDCl3)2.55(3H，s)，2.71-2.75(4H，m)，2.82(3H，s)，3.30-3.33(4H，m)，3.89(2H，s)，3.90-3.93(4H，m)，4.06-4.10(4H，m)，7.51-7.54(1H，m)，7.60(1H，d，J＝8.3)，8.37(1H，d，J＝6.8)，9.18(1H，s)，10.05(1H，br) (ESI+)MH+528(100％) 311-甲基哌嗪和2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛之間的反應(yīng)采用步驟C得到2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶。使該化合物經(jīng)過步驟A，得到所需最終化合物，采用快速色譜法將其純化。
400MHz1H NMR CDCl3 2.31(s，3H，CH3)，2.50(m，4H，2 x CH2)，2.60(m，4H，2 x CH2)，3.78(s，2H，CH2)，3.91-3.94(m，4H，2 x CH2)，3.98-4.00(m，4H，2 x CH2)，7.16(s，H，ArH)，7.50(t，H，ArH，J＝7.39Hz)，7.58(d，H，ArH，J＝8.29Hz)，8.32(d，H，ArH，J＝7.37Hz)，9.03(s，H，ArH)，10.15(sbr，H，NH). MH+＝450.18 57使2-氯-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶(參見中間物)經(jīng)過步驟A。用快速色譜法純化最終化合物。2.67(m，4H，2 x CH2)，2.81(s，3H，CH3)，3.30(m，4H，2 x CH2)，3.83(s，2H，CH2)，3.92-3.94(m，4H，2 x CH2)，3.98-4.00(m，4H，2 x CH2)，7.17(s，H，ArH)，7.50(t，H，ArH，J＝7.81Hz)，7.59(d，H，ArH，J＝8.31Hz)，8.31(d，H，ArH，J＝6.98Hz)，10.12(sbr，H，NH). MH+＝514.10 43在0℃下，向N-BOC-哌嗪(1.06g)在CH2Cl2/MeOH(20mL)中的溶液中加入2M HCl/醚(3.14mL)。1h后，真空除去溶劑，得到白色固體。將其溶解于水并加入NaCN(280mg)。向該混合物中加入丙酮(420μL)在水(2mL)中的溶液。室溫下攪拌所得物72h，接著用水稀釋并用醋酸乙酯萃取。合并的萃取物經(jīng)干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮，得到4-(氰基-二甲基-甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(77％)。
在0℃下向4-(氰基-二甲基-甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g)和K2CO3(100mg)在無水DMSO(20mL)中的溶液中逐滴加入27.5％過氧化氫(2mL)。將混合物在40℃下加熱整夜，然后用水稀釋，得到固體。將其收集，洗滌并干燥，得到4-(1-氨基甲?；?1-甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(806mg)。隨后用2M HCl/醚處理，得到2-哌嗪-1-基-異丁酰胺二鹽酸鹽(100％). 用2-哌嗪-1-基-異丁酰胺二鹽酸鹽按照一般步驟C將2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛還原胺化，在硅膠上純化后得到2-[4-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-異丁酰胺。
在一般步驟A中使2-[4-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-異丁酰胺與4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑反應(yīng)。在硅膠上純化得到所需化合物。
NMR(CDCl3)1.24(s，6H，2 x CH2)，2.55-2.65(m，8H，4 x CH2)，3.85(s，2H，CH2)，3.90-3.92(m，4H，2 x CH2)，4.07-4.09(m，4H，2 x CH2)，5.35(m，H，NH)，7.09(m，H，NH)，7.37(s，H，ArH)，7.48(t.H，ArH，J＝7.72Hz)，7.57(d，H，ArH，J＝8.22Hz)，8.26(d，H，ArH，J＝7.14Hz)，9.0(s，H，ArH0，10.4(sbr，H，NH). MS(ESI+)MH+＝521.27 44室溫下，向哌啶酮(317mg)和碳酸鉀(530mg)在乙腈中(20mL)中的溶液中加入2-溴乙基甲醚(0.48mL)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱16h，使之冷卻到室溫，接著真空還原。然后將殘余物再溶解于二氯甲烷(20mL)中并用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空還原，得到無色油狀1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-酮(171mg)。
室溫下，向2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(1.0g)和分子篩在甲醇(20mL)中的懸浮液中加入乙酸(0.1mL)和甲基胺(219mg)在甲醇(1ml)中的溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物24h。接著逐份加入硼氫化鈉(542mg)并在室溫下攪拌反應(yīng)物另外30min。反應(yīng)物接著用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)驟冷并萃取到二氯甲烷(2 x 10mL)中。合并的有機(jī)層用鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空還原，得到白色固體狀(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲胺(0.95g)。
接著在一般步驟C中使(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲胺與1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-酮反應(yīng)。在硅膠上純化，得到(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-甲胺。
接著在一般步驟A中使(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-甲胺與4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑反應(yīng)。在硅膠上純化，得到標(biāo)題化合物。
NMRDMSO13.15(bs，1H)；8.86(s，1H)；8.21(d，1H，J＝7.3Hz)；7.65(d，1H，J＝8.2Hz)；7.45(m，2H)；3.99(m，4H)；3.94(s，2H)；3.82(m，4H)；3.38(m，2H)；3.22(s，3H)；2.94(m，2H)；2.49(m，2H)；2.48(m，1H)；2.22(s，3H)；1.94(m，2H)；1.74(m，2H)；1.35(m，2H)。
32在0℃下在使氯化氫氣體(4g)鼓泡通過甲醇(120mL)。然后加入脯氨酸(3.80g)并在室溫?cái)嚢杌旌衔?.5h，接著真空還原，得到白色固體狀吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(5.5g)。
向吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(5.5g)在乙腈(90mL)中的懸浮液中加入三乙胺(10.2mL)和二碳酸二叔丁酯(8.0g)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物16h，然后真空還原。將殘余物再溶解于二氯甲烷(40mL)中并用鹽水(40mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空還原并通過柱層析法純化，得到黃色油狀吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔-丁酯2-甲酯(6.33g)。
在-78℃下，向吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(3.5g)在甲苯(40mL)中的溶液中逐滴加入二異丁基氫化鋁(20mL，在甲苯中的1.5M溶液)，保持溫度低于-65℃。在-78℃下，攪拌反應(yīng)混合物2h，接著用甲醇(10mL)驟冷。接著用二乙醚(50mL)稀釋混合物，加入酒石酸鉀鈉，室溫下激烈攪拌混合物20min。接著將兩相分離，用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取水層。合并的有機(jī)層接著用鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空還原并通過柱層析法純化，得到淺黃色油狀2-甲?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.687g)。
室溫下，向2-甲?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.68g)在甲醇(30mL)中的懸浮液中加入甲基胺(831mg)在甲醇(3mL)中的溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物72h，接著加入硼氫化鈉(760mg)和分子篩。室溫?cái)嚢?h后，將反應(yīng)混合物過濾，將濾出液真空還原。使殘余物再溶解于二氯甲烷(30mL)中并用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)洗滌。合并的有機(jī)層用鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空還原，得到淺黃色油狀2-甲氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.56g)。
室溫下，向2-甲氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.36mL)和甲磺酰氯(0.20mL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物4h，接著在二氯甲烷(20mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)之間分配。合并的有機(jī)層用鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空還原并通過柱層析法純化，得到白色固體狀2-[(甲磺?；?甲基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.63g)。
室溫下，向2-[(甲磺?；?甲基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.63g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入氯化氫(3.0mL的在二乙醚中的2M溶液)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物72h，接著真空還原，得到結(jié)晶固體N-甲基-N-吡咯烷-2-基甲基-甲磺酰胺(0.49g)。
向6-溴甲基-2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.50g)在N-甲基-N-吡咯烷-2-基甲基-甲磺酰胺(390mg)在乙腈(10mL)中的混合物加入碳酸鉀(490mg)。將反應(yīng)混合物在80℃加熱16h，然后使之冷卻到室溫。反應(yīng)混合物然后在二氯甲烷(20mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)之間分配。合并的有機(jī)層用鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空還原并通過柱層析法純化，得到淺黃色固體狀N-[1-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-吡咯烷-2-基甲基]-N-甲基-甲磺酰胺(580mg)。
在一般步驟A中使N-[1-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-吡咯烷-2-基甲基]-N-甲基-甲磺酰胺與4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑反應(yīng)。在硅膠上純化，得到標(biāo)題化合物。
NMRCDCl31.80(3H，m)；2.02(1H，m)；2.40(1H，m)；2.80(3H，s)；2.97(4H，m)；3.18(3H，m)；3.90(4H，m)；4.10(4H，t，J＝4.7Hz)；4.30(1H，d，J＝14.6Hz)；7.37(1H，s)；7.501H，t，J＝7.7Hz)；7.58(1H，d，J＝8.2Hz)；8.28(1H，d，J＝7.1Hz)；9.02(1H，s)；10.00(1H，br s). MS(ESI+)MH+542 42在30分鐘內(nèi)分幾份向在乙腈(5ml)和Na2.EDTA(0.0004M aq，3ml)中攪拌的四氫噻喃-4-酮(400mg)溶液中加入過硫酸氫鉀(Oxone(過硫酸氫鉀抑制劑)，6.34g)和NaHCO3(2.69g)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物另外2小時(shí)，然后用水(40ml)稀釋，萃取到二氯甲烷中并干燥(MgSO4)，得到白色固體狀1，1-二氧代-四氫-噻喃-4-酮(330mg)。向在無水1，2-二氯乙烷(6ml)中攪拌的該化合物(75mg)中先后加入2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并嘧啶-6-基甲基甲胺(150mg，前面從2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并嘧啶-6-甲醛和甲基胺在還原胺化條件下制備)、冰乙酸(31μl)和三乙酰氧基硼氫化鈉(138mg)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)，產(chǎn)物通過萃取到二氯甲烷中分離，然后通過快速色譜法純化，得到黃色固體狀(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并嘧啶-6-基甲基)-(1，1-二氧代-六氫-噻喃-4-基)-甲胺(115mg)，將其用于與4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑的Suzuki偶聯(lián)中，快速硅膠純化后得到白色固體狀標(biāo)題化合物(38mg)。
1H NMR 400MHz DMSO 13.18(bs，1H)；8.87(s，1H)；8.21(d，1H，J＝7.2Hz)；7.65(d，1H，J＝8.2Hz) 7.45(m，2H)；3.98(m，6H)3.82(m，4H)；3.26-3.06(m，CH2 x 2)2.91(m，1H)；2.28(s，3H)；2.04(m，CH2 x 2) M/S ESI(m+1)＝513.1 LC>95％純度 34向在無水1，2-二氯乙烷(6ml)中攪拌的1-甲磺?；?哌啶-4-酮(182mg；采用N-BOC-哌啶酮通過哌啶酮-4-酮TFA鹽與甲磺酰氯的反應(yīng)制備)的溶液中先后加入2-甲氧基乙基胺(90μl)、冰乙酸(62μl)。在30分鐘內(nèi)分幾份加入三乙酰氧基硼氫化鈉(284mg)并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)，接著用二氯甲烷(40ml)稀釋，用50％NaHCO3溶液洗滌并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到殘余物，通過硅膠快速色譜法將其純化，得到白色固體狀1-甲磺?；?哌啶-4-基-2-甲氧基-乙基胺(148mg)。
向在1，2-二氯乙烷(10ml)中攪拌的1-甲磺?；?哌啶-4-基-2-甲氧基-乙基胺(146mg)溶液中先后加入2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(176mg)、冰乙酸(38μl)和三乙酰氧基硼氫化鈉(171mg)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)。產(chǎn)物通過萃取到二氯甲烷中分離，然后通過快速硅膠色譜法純化，得到白色固體狀(2-氯-4-嗎啉代-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-(2-甲氧基乙基胺)(103mg)，將其用于與4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑的Suzuki偶聯(lián)中，快速硅膠純化后得到白色固體狀標(biāo)題化合物(72mg)。
1H NMR 400MHz d6 DMSO 13.15(bs，1H)；8.87(s，1H)；8.21(d，1H，J＝8.3Hz)7.65(d，1H，J＝8.3Hz)；7.46(t，1H)；4.08(s，2H)4.01(m，4H+CH2)；3.83(m，4H)；3.60(m，2H)；3.22(s，3H)；2.81(s，3H)；2.75(m，CH2x2)；2.67(m，CH)；1.86(m，CH2)LC-MS (m+1)586.2 Purity>95％純度>95％ 30在30分鐘內(nèi)分幾份向在無水1，2-二氯乙烷(40ml)中攪拌的4-(2-氨基乙基)-嗎啉(600mg)溶液中先后加入2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(1.31g)、冰乙酸(277μl)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.27g)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)，接著用氯仿(50ml)稀釋，用50％ NaHCO3溶液洗滌并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到殘余物，通過快速硅膠色譜法將其純化，得到白色固體狀(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺(398mg)。
向在無水1，2-二氯乙烷(8ml)中攪拌的該化合物(172mg)中先后加入1-甲磺酰基-哌啶-4-酮(77mg；采用N-BOC-哌啶酮通過哌啶酮-4-酮TFA鹽和甲磺酰氯的反應(yīng)制備)、冰乙酸(26μl)和三乙酰氧基硼氫化鈉(129mg)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)，然后用氯仿(30ml)稀釋，用50％ NaHCO3溶液洗滌和干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到殘余物，通過硅膠快速色譜法將其純化，得到灰白色固體狀(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺(123mg)，將其用于與4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑的Suzuki偶聯(lián)，快速硅膠純化后得到白色固體狀標(biāo)題化合物(6mg)。
1H NMR 400MHz DMSO 13.15(bs，1H)；8.87(s，1H)；8.30(s，1H)；8.21(d，1H，J＝6.9Hz)；7.65(d，1H，J＝8.2Hz)；7.46(m，1H)；4.02(m，4H+CH2)，3.83(m，4H)； 3.61(m，CH2 x 2)；3.53(m，CH2 x 2)；2.81(s，3H)；2.68(m，CH2 X2)； 2.40(m，CH+CH2 X 2)；1.86(m，CH2)；1.56(m，CH2)。
71向1-甲基-哌啶酮(1.00g)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的溶液中先后加入2-甲氧基乙基胺(0.77ml)、三乙酰氧基硼氫化鈉(2.62g)和乙酸(0.53g)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物整夜。用二氯甲烷/碳酸氫鈉水溶液萃取并在硅膠上純化，得到(2-甲氧基-乙基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺(1.52g)。
室溫下將2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(150mg)和(2-甲氧基-乙基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺(128mg)與三乙酰氧基硼氫化鈉(146mg)一起在1，2-二氯乙烷(8ml)和乙酸(32mg)中攪拌整夜。用二氯甲烷/碳酸氫鈉水溶液萃取并在硅膠上純化，得到(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺(97mg)。
在微波爐中將(96mg)、4-吲唑-硼酸酯(107mg)、碳酸鈉(70mg)和PdCl2(PPh3)2(8mg)在甲苯(2ml)、乙醇(1ml)和水(0.5ml)在120℃下加熱60min。用二氯甲烷/水萃取并在硅膠上純化，得到標(biāo)題化合物(64mg)。
NMR(DMSO)13.15(bs，1H)；8.86(s，1H)；8.21(d，1H，J＝7.0Hz)；7.65(d，1H，J＝8.0Hz)；7.45(t，2H，J＝7.7Hz)；4.05(s，2H)；3.99(m，CH2 x 2)；3.82(m，CH2 x 2)；3.39(m，2H)；3.21(s，3H)；2.79(m，2H)；2.73(m，2H)；2.49(m，1H)；2.12(s，3H)；1.89-1.49(m，CH2 x 3) MSMH+＝522.31 590℃下使氯化氫氣體(4g)鼓泡通過甲醇(120mL)。接著加入脯氨酸(3.80g)，室溫下攪拌混合物4.5h，接著真空還原，得到白色固體狀吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(5.5g)。
向吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(5.5g)在乙腈(90mL)中的懸浮液中加入三乙胺(10.2mL)和二碳酸二叔丁酯(8.0g)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物16h，然后真空還原。將殘余物再溶解于二氯甲烷(40mL)中并用鹽水(40mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空還原并通過柱層析法純化，得到黃色油狀吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(6.33g)。
在-78℃下，向吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(3.5g)在甲苯(40mL)中的溶液中加入逐滴加入氫化二異丁基鋁(20mL的在甲苯中的1.5M溶液)，保持溫度低于-65℃。在-78℃下攪拌反應(yīng)混合物2h，接著用甲醇(10mL)驟冷。然后用二乙醚(50mL)稀釋混合物，加入四水合酒石酸鉀鈉，室溫下激烈攪拌混合物20min。接著將兩相分離，用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空還原并通過柱層析法純化，得到淺黃色油狀2-甲?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.687g)。
室溫下，向2-甲?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.68g)在甲醇(30mL)中的懸浮液中加入甲胺(831mg)在甲醇(3mL)中的溶液。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物72h，然后加入硼氫化鈉(760mg)和分子篩。室溫下攪拌2h后，過濾反應(yīng)混合物，將濾出液真空還原。使殘余物再溶解于二氯甲烷(30mL)中，用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)洗滌。合并的有機(jī)層用鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空還原，得到淺黃色油狀2-甲氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.56g)。
向6-溴甲基-2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(420mg)和2-甲氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(310mg)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸鉀(250mg)。將反應(yīng)混合物在80℃加熱4h，然后讓其冷卻到室溫。混合物接著在二氯甲烷(20mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)之間分配，有機(jī)層用鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空還原并柱層析法純化，得到白色固體狀2-{[(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(487mg)。
向2-{[(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(480mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入氯化氫(3mL的在二乙醚中的2.0M溶液)。室溫下攪拌混合物16h并真空還原，得到黃色固體狀(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-吡咯烷-2-基甲胺鹽酸鹽(380mg)。
向(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-吡咯烷-2-基甲胺鹽酸鹽(380mg)在二氯甲烷(10mL)中的攪拌溶液中加入三乙胺(0.30mL)和甲磺酰氯(71μL)。室溫下攪拌混合物2h，然后在二氯甲烷(20mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)之間分配。有機(jī)層用鹽水(20mL)洗滌，干燥，真空還原并通過柱層析法純化，得到灰白色固體狀(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-甲磺?；?吡咯烷-2-基甲基)-甲胺(124mg)。
在一般步驟A中使(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-甲磺?；?吡咯烷-2-基甲基)-甲胺與4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑反應(yīng)。在硅膠上純化，得到標(biāo)題化合物。
NMRCDCl31.88-1.96(2H，m)；1.99-2.03(1H，m)；2.04-2.12(1H，m)；2.40(3H，s)；2.52(1H，dd，J＝12.50和9.21)；2.72(1H，dd，J＝12.52和4.55)；2.88(3H，s)；3.28-3.41(2H，m)；3.84-3.92(7H，m)；4.02-4.10(4H，m)；7.46(1H，s)；7.49(1H，t，J＝8.14)；7.62(1H，d，J＝8.28)；8.28(1H，d，J＝7.26)；9.01(1H，s)；10.10(1H，s). MSESI+MH+542 58向1-N-BOC-3-吡咯烷酮(3.0g)在甲醇(30ml)中的溶液中加入新鮮制備的甲胺(0.75g)在甲醇(3.1ml)中的溶液。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后加入硼氫化鈉(0.61g)。攪拌4小時(shí)后，反應(yīng)混合物接著用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(Mg2SO4)并真空除去溶劑，得到3-甲氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.18g)。
向3-甲氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.50g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中先后加入三乙胺(0.38ml)和甲磺酸(0.21ml)。攪拌24小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑。殘余物通過快速色譜法純化，得到3-(甲磺?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.52g)。在二氯甲烷/甲醇中用HCl處理該化合物，得到N-甲基-N-吡咯烷-3-基-甲磺酰胺鹽酸鹽(0.41g)。
向6-溴甲基-2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(500mg)和N-甲基-N-吡咯烷-3-基-甲磺酰胺鹽酸鹽(370mg)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸鉀(490mg)。將反應(yīng)混合物在80℃加熱16h，接著讓其冷卻到室溫?；旌衔锶缓笤诙燃淄?20mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)之間分配，有機(jī)層鹽水(20mL)用洗滌，干燥(MgSO4)，真空還原并通過柱層析法純化，得到淺黃色固體狀N-甲基-N-[1-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-吡咯烷-3-基]-甲磺酰胺(395mg)。
在一般步驟A中使N-甲基-N-[1-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-吡咯烷-3-基]-甲磺酰胺與4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑反應(yīng)。在硅膠上純化，得到標(biāo)題化合物。
NMRCDCl31.88-1.98(1H，m)；2.12-2.26(1H，m)；2.44(1H，q，J＝8.28)；2.62-2.70(1H，m)；2.89(3H，s)；2.86(1H，dd，J＝10.24和3.98)；2.92(3H，s)；2.96-3.01(1H，m)；3.84-3.98(6H，m)；4.02-4.10(4H，m)；4.52-4.63(1H，m)；7.34(1H，s)；7.50(1H，t，J＝8.20)；7.61(1H，d，J＝8.21)；8.26(1H，d，J＝7.23)；9.01(1H，s)；10.11(1H，s). MSESI+MH+528 60向1-N-BOC-3-吡咯烷酮(3.0g)在甲醇(30ml)中的溶液中加入新鮮制備的甲胺(0.75g)在甲醇(3.1ml)中的溶液。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，接著加入硼氫化鈉(0.61g)。攪拌4小時(shí)后，反應(yīng)混合物接著用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(Mg2SO4)并真空除去溶劑，得到3-甲氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.18g)。
向6-溴甲基-2-氯-4-嗎啉代-4-基-噻吩并[3，2，-d]嘧啶(0.50g)和3-甲氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.34g)在乙腈(10ml)中的混合物中加入碳酸鉀(0.30g)并加熱到80℃，保持3小時(shí)。反應(yīng)混合物接著用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(Mg2SO4)并真空除去溶劑。通過快速色譜法純化殘余物，得到3-[(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2，-d]嘧啶-6-基甲基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.65g)。在二氯甲烷/甲醇中用HCl處理該化合物，得到(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2，-d]嘧啶-6-基甲基)-氨基-吡咯烷-3-胺鹽酸鹽(0.56g)。
向(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2，-d]嘧啶-6-基甲基)-氨基-吡咯烷-3-胺鹽酸鹽(0.56g)在二氯甲烷(10ml)中的懸浮液中先后加入三乙胺(0.42ml)和甲磺酰氯(0.12ml)。攪拌3小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(Mg2SO4)并真空除去溶劑。通過快速色譜法純化殘余物，得到(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2，-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-甲磺?；?吡咯烷-3-基)-甲胺(0.25g)。
在一般步驟A中使(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2，-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-甲磺?；?吡咯烷-3-基)-甲胺與4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑反應(yīng)。在硅膠上純化，得到標(biāo)題化合物。NMRCDCl31.94-2.01(1H，m)；2.20-2.28(1H，m)；2.36(3H，s)；2.85(3H，s)；3.20-3.38(3H，m)；3.52-3.65(2H，m)；3.72-3.95(6H，m)；4.02-4.07(4H，m)；7.33(1H，s)；7.49(1H，t，J＝8.21)；7.60(1H，d，J＝8.22)；8.24(1H，d，J＝7.20)；9.01(1H，s)；10.12(1H，s). MSESI+MH+528 74在標(biāo)準(zhǔn)條件下用(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲胺(250mg)將1-甲磺?；?哌啶-4-酮(150mg)還原胺化，然后用水處理并在硅膠上純化，得到(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-甲胺(279mg)。
在一般步驟A中使(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-甲胺與4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑反應(yīng)。在硅膠純化，得到所需化合物。NMR(DMSO)13.16(bs，1H)；8.87(s，1H)；8.21(d，1H，J＝7.3Hz)；7.65(d，1H，J＝8.3Hz)；7.46(m，2H)；3.99(m，4H)；3.95(s，2H)；3.82(m，4H)；3.61(m，2H)；2.84(s，3H)；2.72(m，2H)；2.62(m，1H)；2.29(s，3H)；1.87(m，2H)；1.58(m，2H) MS(ESI+)MH+＝542.3 72向0℃的哌嗪-2-甲酸二鹽酸鹽(10g)在1，4-二噁烷(100mL)和水(50mL)中的懸浮液中先逐份加入17M NaOH溶液，然后加入二碳酸二叔丁酯(11.8g)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。加入三乙胺(13.7mL)和甲磺酰氯(3.8mL)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，用2M鹽酸稀釋并用EtOAC萃取。合并的萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到4-甲磺酰基-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯(8.46g)。
向4-甲磺?；?哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯(8.4g，粗品)在DMF(50mL)中的溶液中加入K2CO3(7.5g)和碘甲烷(8.5mL)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^夜。水洗(aqueous work-up)，然后經(jīng)二氧化硅純化，得到4-甲磺?；?哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(3.267g)。
在0℃和N2氣氛下，通過環(huán)管向氫化鋁鋰(0.75g)在THF(30mL)中的混合物中加入4-甲磺?；?哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(3.2g)在無水THF(20mL)中的溶液。接著使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?.5h。用氯化銨溶液仔細(xì)冷卻反應(yīng)，然后用硅藻土過濾。用水處理，然后經(jīng)二氧化硅純化，得到3-羥基-4-甲磺?；?哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.13g)。
采用3-羥甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照J(rèn).Med.Chem.2005，48(2)，pp4009-4024中的步驟制備3-甲?；?4-甲磺?；?哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
按照一般步驟C用鹽酸二甲胺(67mg)使3-甲酰基-4-甲磺?；?哌嗪-1-甲酸叔丁酯(160mg)還原胺化，然后水洗并在硅膠上純化，得到3-二甲氨基甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-甲酸叔丁酯(160mg)。用2MHCl處理其，得到所需的(1-甲磺?；?哌嗪-2-基甲基)-二甲胺二鹽酸鹽(140mg)。
向6-溴甲基-2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(140mg)和(1-甲磺?；?哌嗪-2-基甲基)-二甲胺二鹽酸鹽(140mg)在無水MeCN(6mL)中混合物加入K2CO3(190mg)。在80℃下攪拌混合物4h。用水處理然后在硅膠上純化，得到[4-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-1-甲磺?；?哌嗪-2-基甲基]-二甲胺(115mg)。
在一般步驟A中使[4-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-1-甲磺?；?哌嗪-2-基甲基]-二甲胺與4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑反應(yīng)。在硅膠上純化，得到所需化合物。
400MHz；CDCl3 2.30(7H，m)；2.37(2H，m)；2.53(1H，m)；2.83-3.07(6H，m)；3.27(1H，m)；3.68(1H，d，J＝12.6Hz)；3.84(3.84(2H，m)；3.94(4H，t，J＝4.7Hz)；4.10(4H，t，J＝4.7Hz)；7.40(1H，s)；7.52(1H，t，J＝7.7Hz)；7.60(1H，d，J＝8.3Hz)；8.28(1H，d，J＝7.4Hz)；9.02(1H，s)；10.15(1H，br s). MS(ESI+)M+H(571) 70在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶與3-氨基-4-甲基苯硼酸反應(yīng)。通過在硅膠上快速層析純化，得到2-甲基-5-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯胺。向2-甲基-5-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯胺(154mg)在氯仿(10ml)和乙酸(2ml)中的溶液中加入亞硝酸異戊酯(55μL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3天。反應(yīng)混合物用氯仿稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水的50/50混合物洗滌，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑，得到粗品殘余物。通過快速色譜法將其純化，得到所需產(chǎn)物。
NMR400MHz1H NMR DMSO13.15(bs，1H)；8.57(s，1H)；8.20(d，1H)；8.10(s，1H)7.81(d，1H)；7.40(s，1H)；3.99(m，4H)；3.82(m，4H+CH2)；2.35(m，8H)，2.16(s，3H) MS(ESI+)450.2 62向4-羥甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g)在無水四氫呋喃(50ml)中的溶液中加入四溴化碳(6.2g)和三苯基膦(4.88g)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3天。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾。將濾出液吸收到醋酸乙酯中，先后用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑，得到粗品產(chǎn)物。采用快速色譜法將其純化，得到溴甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.287g). 向吡唑(68mg)在無水二甲基甲酰胺中的溶液加入氫化鈉(44mgs)。在50℃下攪拌反應(yīng)混合物25分鐘。加入4-溴甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(280mgs)/無水二甲基甲酰胺。氬氣氣氛下在70℃攪拌反應(yīng)混合物2.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(1ml)驟冷并真空除去溶劑。粗品殘余物在二氯甲烷和水之間分配，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑，得到粗品產(chǎn)物。采用快速色譜法將其純化，得到4-吡唑-1-基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(148mg)。
向4-吡唑-1-基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(215mg)在無水二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入2M氯化氫/醚(4.1ml)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物6小時(shí)。真空除去溶劑，得到4-吡唑-1-基甲基-哌啶鹽酸鹽。
向4-吡唑-1-基甲基-哌啶鹽酸鹽在1，2-二氯乙烷(5ml)中的溶液中加入2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(230mg)和冰乙酸(50μL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物6小時(shí)。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(224mg)和三乙胺(113μL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物整夜。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水的50/50混合物洗滌，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑，得到粗品產(chǎn)物。通過快速色譜法將其純化，得到2-氯-4-嗎啉-4-基-6-(4-吡唑-1-基甲基-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(154mg)。
在一般步驟A中使2-氯-4-嗎啉-4-基-6-(4-吡唑-1-基甲基-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶與4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑反應(yīng)。通過在硅膠上快速色譜法純化，得到所需產(chǎn)物。
NMR400MHz 1H NMR在DMSO中13.15(bs，1H)；8.87(s，1H)；8.21(d，1H，J＝6.7HZ)；7.67(d，1H，J＝6.2Hz)；7.64(s，1H)；7.44(m，3H)；6.20(t，1H)；4.01(m，4H+CH2)；3.83(m，4H+CH2)；2.91(m，2H)；2.04(m，2H)；1.98(m，2H)；1.45(m，2H)；1.25(m，2H) MS(ESI+)512.2 61向4-羥甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g)在無水四氫呋喃(50ml)中的溶液中加入四溴化碳(6.2g)和三苯基膦(4.88g)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3天。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾。將濾出液吸收到醋酸乙酯中，先后用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑，得到粗品產(chǎn)物。通過快速色譜法將其純化，得到溴甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.287g)。
向2-吡咯烷酮(86mg)在無水二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入氫化鈉(45mg)。在氮?dú)鈿夥障略?0℃下攪拌反應(yīng)混合物35分鐘。加入4-溴甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(86mg)/無水二甲基甲酰胺(5ml)。在70℃下攪拌反應(yīng)混合物整夜。真空除去溶劑，粗品殘余物在二氯甲烷和水之間分配，合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑，得到粗品產(chǎn)物。采用快速色譜法將其純化，得到4-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(99mg)。
向4-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在二氯甲烷中的溶液中加入2M氯化氫/醚(1.78ml)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物6小時(shí)。真空除去溶劑，得到1-哌啶-4-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽。
向1-哌啶-4-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽在無水1，2-二氯乙烷中的溶液中加入三乙胺(47μL)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)。加入2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(99mg)和冰乙酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物4小時(shí)。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(96mg)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物整夜。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水的50/50混合物洗滌，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑，得到粗品殘余物。采用柱層析法將其純化，得到2-[1-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-環(huán)戊酮(73mg)。
在步驟A中使2-[1-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-環(huán)戊酮與4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑反應(yīng)。通過在硅膠快速色譜法純化，得到所需產(chǎn)物。
NMR1H NMR 400MHz，d6 DMSO13.15(bs，1H)；8.87(s，1H)；8.21(d，1H，J＝7.4Hz)；7.65(d，1H，J＝8.3Hz)；7.46(t，1H，J＝8.3Hz)；4.01(m，4H)；3.83(m，4H+CH2)；3.06(m，2H)；2.91(m，2H)；2.20(t，1H，J＝7.8Hz)；2.06(t，1H，J＝11.2Hz)；1.90(m，2H)；1.56(m，3H)；1.19(m，2H). MS(ESI+)532.3 82在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲磺?；?哌啶-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶與2-甲氧基-5-嘧啶-硼酸反應(yīng)。在硅膠上純化，得到所需化合物。
NMR(CDCl3)2.64-2.67(m，4H，2 x CH2)，2.80(s，3H，CH3)，3.27-3.30(m，4H，2x CH2)，3.81(s，2H，CH2)，3.87-3.89(m，4H，2 xCH2)，3.95-3.97(m，4H，2 x CH2)，4.09(s，3H，CH3)，7.14(s，H，ArH)，9.45(s，2H，2 x ArH). MS(ESI+)MH+＝506.16 83在步驟A中使2-氯-6-(4-甲磺?；?哌啶-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶與2-二甲氨基-嘧啶-5-硼酸反應(yīng)。在硅膠上純化，得到所需化合物。
NMR(CDCl3)2.63-2.66(m，4H，2 x CH2)，2.79(s，3H，CH3)，3.25-3.28(m，10H，2 x CH2+2 x CH3)，3.79(s，2H，CH2)，3.84-3.87(m，4H，2 x CH2)，3.91-3.94(m，4H，2 x CH2)，7.101(s，H，ArH)，9.28(s，2H，2 x ArH). MS(ESI+)MH+＝519.27 實(shí)施例5 其它本發(fā)明化合物 制備以下本發(fā)明化合物。化合物編號對應(yīng)以上表1B中所用的編號。
140按照一般步驟A向在1mL 1M KOAc和2mL乙腈中的190mg 2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶中加入109.8mg(1.02當(dāng)量)7-氮雜吲哚-5-硼酸頻哪醇酯和50.8mg(0.1當(dāng)量)Pd(PPh3)4，在RP-HPLC純化后得到170.7mg所需產(chǎn)物(75％產(chǎn)率)。MS(Q1)514.2(M)+。
152按照一般步驟A向在2mL1M碳酸鈉/水和2mL乙腈中的200mg 2-氯-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶中加入270mg(1.5當(dāng)量)3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和54mg(0.05當(dāng)量)的Pd(PPh3)4。將該不溶解中間物過濾掉，用水洗滌，真空濃縮并溶解于20mL THF中，然后加入2.8mL(6.0當(dāng)量)1.0M氟化四正丁基銨/THF。用附著的回流冷凝器將反應(yīng)物加熱到80℃整夜后，通過LCMS確認(rèn)完全反應(yīng)。反應(yīng)物用水稀釋，用EtOAc萃取，真空濃縮，在RP-HPLC純化后得到55.2mg所需產(chǎn)物(21％產(chǎn)率)。MS(Q1)529.2(M)+。
132按照一般步驟A向在1mL 1M KOAc和1.5mL乙腈中的96mg(0.23mM)2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶中加入73.2mg(1.3當(dāng)量)4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑和26.6mg(0.1mM)Pd(PPh3)4。在RP-HPLC純化后得到23.4mg所需產(chǎn)物(17％產(chǎn)率)。MS(Q1)492.4(M)+。
131通過步驟B用430mg L-乳酸處理590mg 2-氯-7-甲基-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗品HCl鹽。通過步驟A使60mg該粗品中間物與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)1H-吲唑反應(yīng)，在反相HPLC純化得到32.5mg所需產(chǎn)物。MS(Q1)522.3(M)+。
134按照步驟C使用200mg2-氯-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛和(S)-4-N-三苯甲基-2-甲基-哌嗪。接著將粗品料溶解于10mL甲醇中并在用NaOH堿化和萃取到EtOAc中之前與0.5mL濃HCl反應(yīng)幾小時(shí)。蒸發(fā)后，通過步驟B使包含200mg 2-氯-6-(((S)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗品反應(yīng)混合物與乳酸反應(yīng)。通過步驟A使120mg(S)-1-((S)-4-((2-氯-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)1H-吲唑反應(yīng)，反相HPLC純化后得到47.5mg所需產(chǎn)物。MS(Q1)522.3(M)+。
148通過步驟A使250mg 4-((2-氯-7-甲基-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯與5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶反應(yīng)。該粗品中間物經(jīng)過步驟D。
通過步驟B使7-甲基-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗品HCl鹽與L-乳酸反應(yīng)，反相HPLC純化后得到86.7mg所需產(chǎn)物。MS(Q1)522.2(M)+。
150通過步驟A使100mg 4-((2-氯-7-甲基-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯與喹啉-3-基-3-硼酸酯反應(yīng)。該粗品中間物經(jīng)過步驟D。
通過步驟B使3-(7-甲基-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)喹啉的粗品HCl鹽與L-乳酸反應(yīng)，反相HPLC純化后得到21.6mg所需產(chǎn)物。MS(Q1)533.2(M)+。
149通過步驟A使250mg 4-((2-氯-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯與5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶反應(yīng)。該粗品中間物經(jīng)過步驟D。
通過步驟B使4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的粗品HCl鹽與L-乳酸反應(yīng)，反相HPLC純化后得到58.5mg所需產(chǎn)物。MS(Q1)508.2(M)+。
151通過步驟A使100mg 4-((2-氯-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯與喹啉-3-基-3-硼酸酯反應(yīng)。該粗品中間物經(jīng)過步驟D。
通過步驟B使3-(4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)喹啉的粗品HCl鹽與L-乳酸反應(yīng)，反相HPLC純化后得到68mg所需產(chǎn)物。MS(Q1)519.2(M)+。
153通過步驟A使100mg 4-((2-氯-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯與3-((2(三甲硅基)乙氧基)甲基)-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶反應(yīng)。接著將粗品中間物4-((2-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯與2當(dāng)量氟化四丁基銨/THF回流整夜以除去SEM保護(hù)基。接著用水和醋酸乙酯萃取粗品料。使有機(jī)層濃縮至干，然后經(jīng)過步驟D。
通過步驟B使2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-嗎啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的粗品HCl鹽與L-乳酸反應(yīng)，反相HPLC純化后得到14.1mg所需產(chǎn)物。MS(Q1)523.2(M)+。
142在密封微波反應(yīng)器中將在1M Na2CO3水溶液(3當(dāng)量)和等體積乙腈(3當(dāng)量)中的2-氯-6-((4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶(1當(dāng)量)、氮雜吲哚硼酸酯(1.7當(dāng)量)和二氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(0.1當(dāng)量)加熱到130℃，保持10min。完成后，將反應(yīng)混合物濃縮，粗品混合物通過反相HPLC純化，得到12mg5-(4-嗎啉代呋喃并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺。MS(Q1)498(M)+。
141在密封微波反應(yīng)器中將在1M KOAc水溶液(3當(dāng)量)和等體積乙腈(3當(dāng)量)中的2-氯-6-((4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代呋喃并[2，3-d]嘧啶(1當(dāng)量)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑(1.7當(dāng)量)和二氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(0.1當(dāng)量)加熱到140℃，保持10min。完成后，將反應(yīng)混合物濃縮，粗品混合物通過反相HPLC純化，得到16mg 2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-甲磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代呋喃并[2，3-d]嘧啶。MS(Q1)498(M)+。
128在密封微波反應(yīng)器中將在1M Na2CO3水溶液(3當(dāng)量)和等體積乙腈(3當(dāng)量)中的2-氯-6-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶(1當(dāng)量)、吲哚硼酸酯(1.7當(dāng)量)和二氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(0.1當(dāng)量)加熱到140℃，保持10min。完成后，將反應(yīng)混合物濃縮，粗品混合物通過反相HPLC純化，得到12mg 5-(4-嗎啉代呋喃并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺。MS(Q1)497(M)+。
133按照一般步驟A采用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶從合適中間物制備。反相HPLC純化后獲得化合物(49mg)。MS(Q1)514(M)+ 130向在1，2-二氯乙烷(2mL)中的2-氯-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(100mg，0.35mmol)中加入AcOH(20μL，0.35mmol)和4-氨基-1-BOC-哌啶(210mg，1.05mmol)。室溫?cái)嚢杷萌芤赫梗又尤隢a(OAc)3BH(90mg，0.42mmol)并室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物4h。反應(yīng)物用水驟冷并先后用DCM和EtOAc萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。將粗品產(chǎn)物溶解于MeOH(5mL)和AcOH(80μL)中，然后加入甲醛(37％，31μL)和NaCNBH3(26mg，0.42mmol)。讓反應(yīng)混合物靜置整夜，然后加入另一份甲醛(37％，56μL)使得反應(yīng)完成。
室溫下1h后，反應(yīng)完成并用飽和K2CO3水溶液驟冷，用EtOAc稀釋。水層用EtOAc萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。將粗品產(chǎn)物溶解于CH2Cl2(10mL)、MeOH(10mL)和Et2O(5mL)中并加入4M HCl/二噁烷(10mL)。室溫?cái)嚢杷没旌衔?天，然后真空濃縮。將殘余物溶解于CH2Cl2(20mL)中并加入Et3N(5mL)。將過量水加入所得溶液。分離有機(jī)相，用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)干燥Na2SO4，過濾并真空濃縮。將粗品料用于下一步驟而無需純化。通過與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑按照一般步驟A進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)制備化合物130(6mg)。MS(Q1)464(M)+ 實(shí)施例6 其它本發(fā)明化合物 制備以下本發(fā)明化合物?；衔锞幪枌?yīng)以上表1B中所用的編號。
129向在無水DCM(10ml)中的N-BOC-哌嗪(1.3g)中加入三乙胺(1.2mL)和環(huán)丙烷磺酰氯(1.04g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16小時(shí)。反應(yīng)混合物接著用DCM稀釋，水用洗滌，干燥(MgSO4)并真空還原。將殘余物溶解于甲醇(10mL)并加入4M HCL/二噁烷(20mL)。攪拌整夜后，將溶劑真空還原，得到1-環(huán)丙烷磺?；?哌嗪鹽酸鹽。
采用一般步驟C(還原胺化)用1-環(huán)丙烷磺酰基-哌嗪鹽酸鹽處理2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛，得到2-氯-6-(4-環(huán)丙烷磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
在一般步驟A中使2-氯-6-(4-環(huán)丙烷磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶與4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑反應(yīng)。通過柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物。
(400Mhz，CDCl3)1.00-1.02(2H，m，CH2)，1.19-1.23(2H，m，CH2)，2.29(1H，m，CH)，2.69(4H，m，CH2)，3.40(4H，m，CH2)，3.91-3.94(6H，m，CH2)，4.08-4.11(4H，m，CH2)，7.41(1H，s，ar)，7.49-7.53(1H，m，ar)，7.60(1H，d(J8.30)，ar)，8.29(1H，d J(7.05)，ar)，9.02(1H，s，ar)，10.10(1H，b，NH) (M+H)+540.34 137在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶與5-(4，4，5，5-四甲基-[1.3.2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑(市售)反應(yīng)。通過柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物。
NMRCDCl32.58-2.62(4H，m，CH2)，2.74(1H，s，Me)，3.22-3.25(4H，m，CH2)，3.82(2H，s，CH2)，3.82-3.86(4H，m，CH2)，4.00-4.02(4H，m，CH2)，7.28(1H，s，Ar)，7.48(1H，d，J8.2，Ar)，8.09(1H，s，Ar)，8.48(1H，d，J8.2，Ar)，8.82(1H，d，J7.5，Ar)和10.01(1H，s，NH). MS(ESI+)MH+514.17 143通過按照一般步驟C(還原胺化)處理2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(中間物10)和40％甲基胺/水制備(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲胺。
通過按照一般步驟C(還原胺化)處理(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲胺和1-異丙基-4-哌啶酮制備(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-異丙基-哌啶-4-基)-甲胺。
在微波爐中將(2-氯-4-嗎啉-4-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-異丙基-哌啶-4-基)-甲胺(63mg，0.149mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑(44mg，0.179mmol)、1MNa2CO3(0.5ml，0.5mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(11mg，0.015mmol)在乙腈(3ml)中的懸浮液在140℃下加熱25min。反應(yīng)物然后用2NHCl(水溶液)酸化，用醋酸乙酯萃取，將水層分離并用K2CO3(飽和水溶液)堿化，得到不純沉淀物。在氧化鋁上采用5％甲醇/二氯甲烷作為洗脫液將其純化(11mg，15％)。
NMR(CDCl3,400MHz)，0.96(6H，d，J＝6.4)，1.54-1.60(2H，m)，1.77-1.80(2H，m)，2.04-2.09(2H，m)，2.30(3H，s)，2.40-2.46(1H，m)，2.62-2.68(1H，m)，2.88-2.92(2H，m)，3.84(4H，t，J＝4.4)，3.87(2H，s)，4.02(4H，t，J＝4.8)，7.19(1H，s)，7.43(1H，t，J＝7.6)，7.50(1H，d，J＝8.4)，8.20(1H，dd，J＝7.2，0.8)，8.95(1H，d，J＝0.8)，10.2(1H，br s)。
MS(ESI+)MH+＝506。
145在一般步驟Z中使中間物F(1.00g)與1-哌嗪甲酸叔丁酯(0.85g)反應(yīng)。用水處理并在硅膠上純化，得到4-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基0-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.61g)。
室溫下用過量氯化氫/二乙醚處理4-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基0-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.61g)整夜。除去揮發(fā)物并用氯化氫鈉水溶液堿化，得到2-氯-4-嗎啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.90g)。
0℃下向在無水DCM(5m1)和三乙胺(111ul)中的2-氯-4-嗎啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶(187mg)中加入環(huán)丙烷磺酰氯(65ul)。讓反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝爻^4小時(shí)。用水處理并在硅膠上純化，得到2-氯-4-嗎啉-4-基-6-[4-(環(huán)丙烷-2-磺?；?-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶(159mg)。
在一般步驟A中使2-氯-4-嗎啉-4-基-6-[4-(環(huán)丙烷-2-磺?；?-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶與7-氮雜吲哚-5-硼酸頻哪醇酯反應(yīng)。在硅膠上純化，得到所需化合物。
NMR(CDCl3)1.00-1.05(2H，m)，1.18-1.22(2H，m)，2.28-2.32(1H，m)，2.65-2.69(4H，m)，3.37-3.41(4H，m)，3.83(2H，s)，3.92-3.96(4H，m)，4.00-4.04(4H，m)，6.62-6.64(1H，m)，7.18(1H，s)，7.37-7.39(1H，m)，9.02(1H，d)，9.37(1H，br)，9.46(1H，d) MS(ESI+)MH+540.21(15％) 1460℃下向在無水DCM(4ml)和三乙胺(90ul)中的2-氯-4-嗎啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶(150mg)中加入2-噻吩磺酰氯(101ul)。讓反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝爻^4小時(shí)。用水處理并在硅膠上純化，得到2-氯-4-嗎啉-4-基-6-[4-(噻吩-2-磺?；?-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶(208mg)。
在一般步驟A中使2-氯-4-嗎啉-4-基-6-[4-(噻吩e-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶與7-氮雜吲哚-5-硼酸頻哪醇酯反應(yīng)。在硅膠上純化，得到所需化合物。
NMR(CDCl3)2.67-2.70(4H，m)，3.15-3.18(4H，m)，3.79(2H，s)，3.91-3.95(4H，m)，3.99-4.03(4H，m)，6.61-6.63(1H，m)，7.15(1H，s)，7.18-7.20(1H，m)，7.33-7.36(1H，m)，7.54-7.57(1H，m)，7.66-7.68(1H，m)，8.91(1H，br)，8.99(1H，d)，9.44(1H，d) MS(ESI+)MH+582(10％) 138將在無水THF(4ml)和CDI(195mg)中的4-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯-1，2-二胺(150mg，上述))在40℃加熱5小時(shí)，然后室溫?cái)嚢枵埂＜尤胨?，沉淀物?jīng)過過濾，用水洗滌并干燥。通過快速色譜法純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(43mg)。
NMR(DMSO)2.49-2.52(4H，m)，2.90(3H，s)，3.15-3.18(4H，m)，3.80-3.83(4H，m)，3.92(2H，s)，3.95-3.97(4H，m)，7.00(1H，d，J＝8.2)，7.39(1H，s)，7.99(1H，s)，8.12(1H，d，J＝8.2)，10.65(1H，br)，10.80(1H，br) MS(ESI+)MH+530.36 139將(3-乙酰氨基-2-硝基苯基)硼酸(300mg)在2M鹽酸水溶液(4mL)中的溶液在80℃下加熱20min。冷卻到室溫后，真空還原溶劑，得到褐色固體，將其再溶解于1，4-二噁烷(5mL)中。加入頻哪醇(316mg)并將混合物在100℃加熱30min。冷卻到室溫后，真空還原溶劑，得到米色固體，將其溶解于乙酸(5mL)中。加入披鈀炭(100mg)并在氫氣氣氛下在40℃下攪拌混合物1h。反應(yīng)混合物接著通過硅藻土過濾，將濾出液真空還原。通過柱層析法純化，得到2-氨基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺。
在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶與2-氨基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺反應(yīng)。通過柱層析法純化，得到3-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯-1，2-二胺，將其在甲酸中在回流下加熱4h。冷卻到室溫后，將溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)中并萃取到二氯甲烷(3 x 20mL)中。合并的有機(jī)層用鹽水溶液(2 x 20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空還原并通過柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物。
NMRCDCl32.62-2.65(4H，m，CH2)，2.74(3H，s，Me)，3.24-3.27(4H，m，CH2)，3.84(2H，s，CH2)，3.85-3.87(4H，m，CH2)，4.01-4.05(4H，m，CH2)，7.30-7.32(2H，m，Ar)，7.86(1H，d，J7.9，Ar)，8.10(1H，s，Ar)和8.32(1H，d，J7.9，Ar). MS(ESI+)MH+514.22 144將2，3-二氨基-5-溴吡啶(1.34g)在甲酸(7mL)中的溶液在回流下加熱3h。冷卻到室溫后，真空還原溶劑，得到灰白色固體，使其從甲醇-水中重結(jié)晶，得到淺橙色固體狀6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
向0℃下6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.0g)在THF(20mL)中的溶液加入氫化鈉(187mg)，0℃下攪拌反應(yīng)物1h。接著，加入2-(三甲硅基)乙氧基甲基氯(0.94mL)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物16h。反應(yīng)物用水(20mL)驟冷并萃取到醋酸乙酯(2 x 20mL)中。合并的有機(jī)層用鹽水溶液(2 x 20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空還原并通過柱層析法純化，得到6-溴-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
向6-溴-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(350mg)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入雙三丁基錫(1.08mL)、四(三苯基膦)合鈀(O)(62mg)和氯化鋰(136mg)，將反應(yīng)物在回流下加熱16h。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，用醋酸乙酯洗滌。濾出液先后用水(2 x 30mL)、鹽水溶液(2 x 20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空還原并通過柱層析法純化，得到無色油狀6-三丁錫-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
向2-氯-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(450mg)在DMF(6mL)中的溶液中加入甲硫醇鈉(183mg)，將反應(yīng)物在100℃加熱16h。冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物倒入冰水，過濾所得沉淀物并風(fēng)干，得到白色固體狀6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-2-甲基硫烷基-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
向6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲基硫烷基-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(90mg)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中的溶液中加入6-三丁錫-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-]吡啶(219mg)和溴化亞銅二甲硫醚(84mg)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物室溫10min。接著加入四(三苯基膦)合鈀(O)(12mg)，將反應(yīng)物在回流下加熱16h。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物用醋酸乙酯(20mL)稀釋并先后用水(2 x30mL)、鹽水溶液(2 x 20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空還原并通過柱層析法純化，得到白色固體狀6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-2-[3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
向6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-2-[3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶(70mg)在THF(10mL)中的溶液中加入四丁基氟化銨(0.16mL，在THF中的1M溶液)并將反應(yīng)物在回流下加熱1h。冷卻到室溫后，反應(yīng)物用二氯甲烷(20mL)稀釋并用水(2 x 30mL)、鹽水溶液(2 x 20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空還原并通過柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物。
NMRCDCl32.61-2.64(4H，m，CH2)，2.76(3H，s，Me)，3.22-3.25(4H，m，CH2)，3.80(2H，s，CH2)，3.81-3.84(4H，m，CH2)，4.02-4.05(4H，m，CH2)，7.31(1H，s，Ar)，8.21(1H，s，Ar)，9.09(1H，s，Ar)和9.50(1H，s，Ar). MS(ESI+)MH+515.19 147向2-氯-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶(450mg)在DMF(6mL)中的溶液中加入甲硫醇鈉(183mg)，反應(yīng)物在100℃加熱16h。冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，過濾所得沉淀物并風(fēng)干，得到白色固體狀6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-2-甲基硫烷基-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶。
向6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-2-甲基硫烷基-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶(90mg)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中的溶液中加入6-三丁錫-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-]吡啶(219mg)和溴化亞銅二甲硫醚(84mg)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物10min。接著加入四(三苯基膦)合鈀(O)(12mg)，將反應(yīng)物在回流下加熱16h。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物用醋酸乙酯(20mL)稀釋并用水(2 x 30mL)、鹽水溶液(2 x 20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空還原并通過柱層析法純化，得到白色固體狀6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-2-[3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶。
向6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-2-[3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶(70mg)在THF(10mL)中的溶液中加入四丁基氟化銨(0.16mL，在THF中的1M溶液)，將反應(yīng)物在回流下加熱1h。冷卻到室溫后，反應(yīng)物用二氯甲烷(20mL)稀釋并用水(2 x 30mL)，鹽水溶液(2 x 20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空還原并通過柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物。
NMRCDCl32.58-2.61(4H，m，CH2)，2.72(3H，s，Me)，3.21-3.23(4H，m，CH2)，3.76(2H，s，CH2)，3.80-3.82(4H，m，CH2)，3.92-3.94(4H，m，CH2)，7.10(1H，s，Ar)，8.15(1H，s，Ar)，9.09(1H，s，Ar)和9.49(1H，s，Ar). MS(ESI+)MH+515.14 135在一般步驟A中使中間物G(500mg)與2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(613mg)反應(yīng)。用水處理并通過快速色譜法純化，得到4-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-2-硝基-苯基胺(633mg)。
在氫氣氣囊產(chǎn)生的氫氣氣氛下將在MeOH和DCM(1:1，10ml)的混合物中的4-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-2-硝基-苯基胺(200mg)與披鈀炭(10％，70mg)室溫?cái)嚢枵埂７磻?yīng)混合物然后通過硅藻土過濾，真空除去揮發(fā)物，通過快速色譜法純化殘余物，得到4-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯-1，2-二胺(99mg)。
使4-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯-1，2-二胺(95mg)在甲酸(1mL)中回流1小時(shí)。反應(yīng)混合物通過碳酸氫鈉堿化并萃取到DCM中?？焖賹游霾臒酓CM/己烷再結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(32mg)。
NMR(CDCl3)2.67-2.71(4H，m)，2.81(3H，s)，3.29-3.33(4H，m)，3.89(2H，s)，3.89-3.93(4H，m)，4.08-4.12(4H，m)，7.35(1H，s)，7.70-7.80(1H，br)，8.10(1H，s)，8.48(1H，d，J＝8.6)，8.80(1H，br) MS(ESI+)MH+514.20(100％) 136在氫氣氣囊產(chǎn)生的氫氣氣氛下將在MeOH和DCM(1:1，10ml)混合物中的2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(1.00g)與披鈀炭(10％，150mg)室溫?cái)嚢枵?。反?yīng)混合物然后通過硅藻土過濾，真空除去揮發(fā)物，通過快速色譜法純化殘余物，得到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯-1，2-二胺(890mg)。
在一般步驟A中使中間物G(750mg)與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯-1，2-二胺(815mg)反應(yīng)。通過快速色譜法純化，得到4-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯-1，2-二胺(535mg)。
使4-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯-1，2-二胺(102mg)在乙酸(1mL)中回流1小時(shí)。反應(yīng)混合物通過碳酸氫鈉堿化并萃取到DCM中?？焖賹游霾⒍颐蜒心?，得到標(biāo)題化合物(47mg)。
NMR(CDCl3/MeOD)2.56(3H，s)，2.63-2.66(4H，m)，2.78(3H，s)，3.24-3.27(4H，m)，3.85(2H，s)，3.85-3.87(4H，m)，4.02-4.05(4H，m)，7.29(1H，s)，7.60(1H，br)，8.22(1H，d，J＝1.5)，8.30(1H，br) MS(ESI+)MH+528.3 154在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶與2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪醇酯反應(yīng)。通過柱層析法純化，得到5-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-嘧啶-2-基胺。
向5-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-嘧啶-2-基胺(70mg)在氯乙醛(2mL)中的溶液中加入碳酸氫鈉(300mg)，室溫?cái)嚢杌旌衔?2h?；旌衔锝又枚燃淄?10mL)稀釋并用鹽水溶液(2 x 10mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空還原并通過柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物。
NMRCDCl32.60-2.63(4H，m)，2.54(3H，s)，3.21-3.24(4H，m)，3.76(2H，s)，3.83-3.85(4H，m)，3.91-3.94(4H，m)，7.53(1H，s，Ar)，7.78(1H，s，Ar)，9.36(1H，d，J2.2，Ar)and 9.50(1H，d，J2.2，Ar). MS(ESI+)MH+515.19 155向1-BOC-高哌嗪(0.8ml)中加入甲磺酰氯(0.34ml)和三乙胺(0.68ml)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物4小時(shí)。反應(yīng)混合物接著在二氯甲烷和水之間分配。合并的有機(jī)萃取物接著用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到1.23g粗品4-甲磺?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯. 在無水甲醇(10ml)中攪拌粗品4-甲磺酰基-[1，40-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.23g)。加入2M氯化氫/醚(22ml)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物。5分鐘后，形成沉淀物，加入無水甲醇(5ml)使之溶解。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物整夜。真空除去溶劑，得到1.06g 1-甲磺?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽。
2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛和1-甲磺?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽之間采用一般步驟C(還原胺化)的反應(yīng)得到2-氯-6-(4-甲磺?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶。
在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲磺?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶與4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑反應(yīng)。通過柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物。
(400MHz CDCl3)3.38-3.44(4H，m，CH2)，3.86-3.92(10H，m，CH2)，7.10(1H，s，ar)，7.42-7.46(1H，m，ar)，7.53(1H，d(J＝8.33)，ar)，8.25(1H，d(J＝6.65)，ar)，8.96(1H，s，ar)，10.00(1H，b，NH)MH+＝528.24 156向1-BOC-高哌嗪(0.8ml)中加入甲磺酰氯(0.34ml)和三乙胺(0.68ml)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物4小時(shí)。反應(yīng)混合物接著在二氯甲烷和水之間分配。合并的有機(jī)萃取物接著用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到1.23g粗品4-甲磺酰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯。
在無水甲醇(10ml)中攪拌粗品4-甲磺?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.23g)。加入2M氯化氫/醚(22ml)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物。5分鐘后，形成沉淀物，加入無水甲醇(5ml)使之溶解。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物整夜。真空除去溶劑，得到1.06g 1-甲磺?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽。
2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛和1-甲磺?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽之間采用步驟C的反應(yīng)，得到2-氯-6-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。該化合物經(jīng)過步驟A，得到所需最終化合物，采用快速色譜法將其純化。
NMR(400MHz，CDCl3)1.26(3H，s，CH3)，1.96(2H，m，CH2)，2.86-2.88(4H，m，CH2)，3.49-3.52(4H，m，CH2)，3.92-3.94(4H，m，CH2)，4.03(2H，s，CH2)，4.08-4.11(4H，m，CH2)，7.38(1H，s，ar)，7.51-7.53(1H，m，ar)，7.58(1H，d，ar)，8.28(1H，d，J(7.41)，ar)，9.02(1H，s，ar)，10.05(1H，b，NH) (M+H)+528.23 157在氫氣氣囊產(chǎn)生的氫氣氣氛下將在MeOH和DCM(1:1，10ml)混合物中的2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(1.00g)與披鈀炭(10％，150mg)室溫?cái)嚢枵?。反?yīng)混合物然后通過硅藻土過濾，真空除去揮發(fā)物，通過快速色譜法純化殘余物，得到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯-1，2-二胺(890mg)。
在一般步驟A中使中間物G(750mg)與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯-1，2-二胺(815mg)反應(yīng)。通過快速色譜法純化，得到4-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯-1，2-二胺(535mg)。
使4-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯-1，2-二胺(102mg)在乙酸(1mL)中回流1小時(shí)。反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉堿化并萃取到DCM中?？焖賹游霾⒍颐蜒心?，得到標(biāo)題化合物(47mg)。
NMR(CDCl3/MeOD)2.56(3H，s)，2.63-2.66(4H，m)，2.78(3H，s)，3.24-3.27(4H，m)，3.85(2H，s)，3.85-3.87(4H，m)，4.02-4.05(4H，m)，7.29(1H，s)，7.60(1H，br)，8.22(1H，d，J＝1.5)，8.30(1H，br) MS(ESI+)MH+528.33 158在一般步驟A中使2-氯-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶與5-(4，4，5，5-四甲基-[1.3.2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑(市售)反應(yīng)。通過柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物。
NMRCDCl32.58-2.62(4H，m，CH2)，2.74(1H，s，Me)，3.22-3.25(4H，m，CH2)，3.82(2H，s，CH2)，3.82-3.86(4H，m，CH2)，4.00-4.02(4H，m，CH2)，7.28(1H，s，Ar)，7.48(1H，d，J8.2，Ar)，8.09(1H，s，Ar)，8.48(1H，d，J8.2，Ar)，8.82(1H，d，J7.5，Ar)和10.01(1H，s，NH) 159將4-(6-((4-甲磺?；?哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)苯-1，2-二胺(87.5mg，0.20mMol)在1mL甲酸中的溶液回流幾小時(shí)，接著冷卻到室溫并真空濃縮，得到黑色固體。該殘余物以100mM吸收到DMF中。通過RP-HPLC純化，得到36.5mg所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為36.5％。MS(Q1)514.0(M)+ 160將4-(6-((4-甲磺?；?哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)苯-1，2-二胺(87.5mg，0.20mMol)在1mL乙酸中的溶液回流幾小時(shí)，接著冷卻到室溫并真空濃縮，得到黑色固體。該殘余物以100mM吸收到DMF中。通過RP-HPLC純化，得到31.5mg所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為30％。MS(Q1)528.5(M)+ 161將12-氯-6-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶和3，5-二氨基苯基硼酸用于一般步驟A。Suzuki偶聯(lián)制備4-(6-((4-甲磺?；?哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)苯-1，2-二胺，產(chǎn)率為78％。MS(Q1)514.2(M)+ 實(shí)施例7 生物試驗(yàn) 對如上述實(shí)施例中所述制備的本發(fā)明的化合物進(jìn)行以下一系列生物試驗(yàn) (i)PI3K生化篩選 用純化的重組酶和濃度為1μM的ATP通過放射測定確定化合物的PI3K抑制作用。用100％DMSO系列稀釋所有化合物。于室溫下將激酶反應(yīng)溫育1小時(shí)，通過加入PBS終止反應(yīng)。接著采用S形劑量-反應(yīng)曲線擬合測定IC50值(斜率可變)。所檢驗(yàn)的的所有化合物針對PI3K的IC50為50μM或者更低。
(ii)對細(xì)胞增殖的抑制作用 在受試化合物存在下于96孔板中以最佳密度接種細(xì)胞并溫育4天。隨后把Alamar BlueTM加入到測定用培養(yǎng)基中，并把細(xì)胞溫育6小時(shí)，之后在544nm激發(fā)波長，590nm發(fā)射波長下讀數(shù)。采用S形劑量-反應(yīng)曲線擬合計(jì)算EC50值。在所采用的細(xì)胞系范圍中，所有受試化合物具有50μM或者更低的EC50。
(iii)Caco-2通透性 以1 x 105細(xì)胞/cm2將Caco-2細(xì)胞接種到Millipore Multiscreen板上并且培養(yǎng)20天。隨后對各化合物進(jìn)行通透性評價(jià)。將各化合物施加到單層細(xì)胞的頂端表面(A)，測定化合物滲入基底外側(cè)(B)間隔室的情況。以反方向(B-A)進(jìn)行來研究主動轉(zhuǎn)運(yùn)。計(jì)算每種化合物的滲透系數(shù)值Papp，該值為化合物穿透膜的滲透速率的量度。基于與已確定人吸收的對照化合物的比較，把各種化合物分為低(Papp</＝1.0x106cm/s)或者高(Papp>/＝1.0 x 106cm/s)吸收效能的兩組。
為了評價(jià)化合物進(jìn)行主動外排的能力，測定基底外側(cè)(B)-頂端(A)的轉(zhuǎn)運(yùn)與A-B的比例。B-A/A-B值>/＝1.0表明發(fā)生了主動細(xì)胞外排。通過Caco-2通透性篩選的所有受試化合物的Papp值>/＝1.0 x106cm/s。通過雙向試驗(yàn)評價(jià)的化合物PI540具有小于1.0的B-A/A-B不對稱指數(shù)，表明該化合物不進(jìn)行主動細(xì)胞外排。
(iv)肝細(xì)胞清除率 采用冷凍保存的人肝細(xì)胞懸浮液。在化合物濃度為1mM或者3μM以細(xì)胞密度為0.5 x 106活細(xì)胞/mL下進(jìn)行孵育。。在溫育中最終DMSO濃度為0.25％。同時(shí)在不存在細(xì)胞下進(jìn)行對照溫育以表示任何非酶促降解。0、5、10、20、40和60分鐘(對照組樣品僅在60分鐘)時(shí)從溫育混合物中取出平行樣(duplicate sample)(50μL)并且加入到含甲醇的內(nèi)標(biāo)(100μL)中以終止反應(yīng)。用甲苯磺丁脲、7-羥基香豆素和睪酮作為對照化合物。把樣品離心，并且對每一時(shí)間點(diǎn)合并的上清液進(jìn)行LC-MSMS分析。根據(jù)峰面積比(母體化合物峰面積/內(nèi)標(biāo)物峰面積)的自然對數(shù)與時(shí)間的關(guān)系曲線，如下計(jì)算內(nèi)在清除率(CLint)CLint(μl/分鐘/百萬個細(xì)胞)＝V x k，其中k為消除率常數(shù)，得自濃度的自然對數(shù)與時(shí)間的關(guān)系曲線的斜率；V為衍生自孵育體積的體積術(shù)語并且表示為uL 106個細(xì)胞-1。
將化合物分為低(CL≤4.6μL/分鐘/106個細(xì)胞)、中(25.2μl/分鐘/106個細(xì)胞≥CL≥4.6μl/分鐘/106個細(xì)胞)和高(≥25.2μl/分鐘/106個細(xì)胞)清除率三種。經(jīng)測定，大部分本發(fā)明受試化合物具有低的肝細(xì)胞清除率。
(v)對細(xì)胞色素P450的抑制作用 對本發(fā)明化合物以10種濃度一式兩份針對5種CYP450靶標(biāo)(1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)來進(jìn)行篩選，采用的最高濃度為100μM。標(biāo)準(zhǔn)抑制劑(呋拉茶堿、磺胺苯吡唑、反苯環(huán)丙胺、奎尼丁、酮康唑)用作對照物。用BMG Lab Technologies PolarStar在熒光模式下進(jìn)行讀板。在該測定中被評價(jià)的大部分受試化合物對CYP450的所有同種型的抑制活性弱(IC50>/＝5μM)。
(vi)對細(xì)胞色素P450的誘導(dǎo)作用 將得自單一供體的新鮮分離的人肝細(xì)胞培養(yǎng)48小時(shí)，然后以三種濃度加入受試化合物并且溫育72小時(shí)。溫育結(jié)束前1.5小時(shí)，加入CYP3A4和CYP1A2的探針底物。72小時(shí)后，移去細(xì)胞和培養(yǎng)基，并通過LC-MS/MS定量測定每一種探針底物的代謝程度。采用在一種濃度下溫育的各P450的誘導(dǎo)物進(jìn)行對照實(shí)驗(yàn)，一式三份。在本測定中評估的本發(fā)明的化合物對細(xì)胞色素P450酶的誘導(dǎo)作用可忽略不計(jì)。
(vii)血漿蛋白結(jié)合 用緩沖液和10％血漿(v/v在緩沖液中)中制備受試化合物的溶液(5μm，0.5％最終DMSO濃度)。裝配96孔HT透析板使得各孔通過半透纖維素膜分為兩部分。向膜一側(cè)加入緩沖溶液并向另一側(cè)加入血漿溶液；然后在37℃下孵育2小時(shí)，一式三份。隨后排空小室(cell)，把每批化合物的溶液合并成兩組(不含血漿組和含血漿組)，然后采用兩組不含血漿(6個數(shù)據(jù)點(diǎn))和含血漿溶液(7個數(shù)據(jù)點(diǎn))的校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)物通過LC-MSMS分析。計(jì)算各化合物的未結(jié)合部分值高蛋白結(jié)合的化合物(結(jié)合>/＝90％)的Fu</＝0.1。在該測定中評價(jià)的本發(fā)明化合物具有>/＝0.1的Fu值。
(viii)對hERG通道的阻斷作用 采用已建立的流出方法，評價(jià)本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)從穩(wěn)定表達(dá)hERG鉀通道的HEK-294細(xì)胞流出銣的能力。在含RbCl的培養(yǎng)基中制備細(xì)胞并接種到96孔板，培養(yǎng)過夜以形成單層。室溫下通過吸取培養(yǎng)基并且用3 x 100μL的預(yù)孵育緩沖液(含有低[K+])沖洗各孔，啟動流出實(shí)驗(yàn)。最后一次吸取后，將50μL的工作儲備液(2x)化合物加入到各孔中并在室溫下孵育10分鐘。然后將50μL刺激緩沖液(含有高[K+])加入到各孔中，使受試化合物達(dá)到最終濃度。然后在室溫下將細(xì)胞平板再孵育10分鐘。然后把每孔取出的80μL上清液轉(zhuǎn)移至96孔板的相應(yīng)孔中并且通過原子發(fā)射光分析。從最高100μM濃度以10pt的2個重復(fù)的IC50曲線(n＝2)來篩選所述化合物 實(shí)施例8 p110同種型選擇性閃爍親近結(jié)合測定 通過放射閃爍親近測定法(閃爍親近測定，SPA，GE Healthcare，Amersham Biosciences(GE醫(yī)療集團(tuán)安瑪西亞公司))確定表1a和1b的代表化合物抑制人PI3K同種型α，β，Δ和γ純化制劑的脂類激酶活性的能力。確定所有四種同種型(α)在50％的濃度依賴性抑制(IC50μMol)并計(jì)算表2中選定的化合物的βΔ和γ相對α的倍數(shù)效能。各化合物的p110αIC50<1μMol. 表2 實(shí)施例9 片劑組合物 如下制備片劑，每片重0.15g并且含25mg的本發(fā)明化合物 10000片的組合物含 活性化合物(250g) 乳糖(800g) 玉米淀粉(415g) 滑石粉(30g) 硬脂酸鎂(5g) 把活性化合物、乳糖和一半玉米淀粉混合。然后使混合物通過目徑0.5mm的過篩。把玉米淀粉(10g)懸浮于溫水(90mL)中。得到的糊狀物用于把粉末制粒。干燥顆粒，然后在1.4mm目徑的篩上破碎成小的碎片。加入盛余量的淀粉、滑石和硬脂酸鎂，小心混合并加工成片劑。
實(shí)施例10 注射制劑 制劑A 活性化合物200mg 鹽酸溶液0.1M或者 氫氧化鈉溶液0.1M，加水至pH4.0-7.0 無菌水加至10ml 將本發(fā)明化合物溶于大部分水(35℃-40℃)中，適當(dāng)?shù)赜名}酸或者氫氧化鈉把pH調(diào)至介于4.0-7.0之間。然后用水把每批容量補(bǔ)充至所需體積，并通過無菌微孔濾膜過濾到已無菌的10mL琥珀色玻璃小瓶(型號1)中，用無菌無菌封閉物和外封物密封。
制劑B 活性化合物 125mg 無菌、無致熱原、pH7磷酸鹽緩沖液，加至 25ml 活性化合物 200mg 苯甲醇 0.10g Glycofurol　75 1.45g 注射用水加至3.00ml 使活性化合物溶于Glycofurol中。然后加入苯甲醇并溶解，水加至3mL。然后通過無菌微孔濾膜過濾混合物，并密封在3mL玻璃小瓶(型號1)中。
實(shí)施例11糖漿劑 活性化合物 250mg 山梨醇溶液 1.50g 甘油2.00g 苯甲酸鈉0.005g 香料0.0125ml 純凈水加至 5.00ml 使本發(fā)明化合物溶于甘油和大部分純凈水的混合物中。然后把苯甲酸鈉水溶液加入到該溶液中，隨后加入山梨醇溶液，最后加入香料。用純凈水補(bǔ)充剩余體積并且充分混合。
權(quán)利要求
1.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為式(Ia)或(Ib)的稠合嘧啶
其中
X為O或S；
R1為下式的基團(tuán)
R2為H、鹵素或C1-C6烷基；
R4和R5與其連接的N原子一起形成選自哌嗪、哌啶、吡咯烷、噁唑烷酮、二氮雜環(huán)庚烷和2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2，1]-庚烷的基團(tuán)，所述基團(tuán)為未取代的或用-[(alk)q-NR]r-S(O)2-(alk)q-Z或-C(O)-(alk)q-S(O)2Z取代，其中Z為R10或-NR11R12，或用未取代的C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、氧代(＝O)、-(alk)q-OR、-C(O)-C(R’)2-N(R)2、-C(R)2-C(O)-N(R)2、-C(O)-(NR)q-(alk)q-OR、-C(O)-環(huán)基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)-Tet或-NR13R14取代；
或者R4與R5之一為C1-C6烷基、-(alk)q-雜環(huán)基或-(alk)q-OR，另一個為哌嗪、哌啶、吡咯烷、磺酰吡喃或-(alk)q-雜環(huán)基，其中所述哌嗪、哌啶、吡咯烷、磺酰吡喃或雜環(huán)基為未取代的或用C1-C6烷基、-(alk)q-OR或-S(O)2R10取代；
R為H或未取代C1-C6烷基；
各R’獨(dú)立為H或未取代C1-C6烷基，或兩個R’基團(tuán)與其連接的C原子一起形成環(huán)基；
R10為H、環(huán)基、未取代C1-C6烷基或CF3；
R11和R12各自獨(dú)立選自H、未取代C1-C6烷基和-(alk)q-OR，或者R11和R12與其連接的N原子一起形成包含0或1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)；
R13和R14各自獨(dú)立選自C1-C6烷基、-S(O)2R10和-(alk)q-OR；
Tet為四氫呋喃基或四氫吡喃基，所述基團(tuán)為未取代的或取代的；
雜環(huán)基為包含0或1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)；
環(huán)基為C3-C6環(huán)烷基；
各q獨(dú)立為0或1；
r為0或1；
alk為C1-C6亞烷基；和
R3選自
(a)下式的基團(tuán)
其中B為未取代的或取代的苯環(huán)，Z選自H、-OR、-SR、CH2OR、-CO2R、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-(CH2)qOR、-(CH2)qNR2、-C(O)N(R)2、-NR2、-NRC(O)R、-S(O)mN(R)2、-OC(O)R、OC(O)N(R)2、-NRS(O)mR、-NRC(O)N(R)2、CN、鹵素和-NO2，其中各R獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基和5-至12-元芳基或雜芳基，所述基團(tuán)為取代的或未取代的，m為1或2而q為0、1或2；
(b)含有1、2、3或4個環(huán)氮原子和0、1或2個另外的選自O(shè)、N和S的雜原子的雜芳基，所述基團(tuán)為單環(huán)或雙環(huán)的并且為未取代或取代的；和
(c)包含苯環(huán)的基團(tuán)，所述苯環(huán)為未取代的或取代的且稠合到如上定義的雜芳基；
條件是
(i)當(dāng)式(Ia)中X為S時(shí)，那么R3不是吲哚或3-羥基苯基；
(ii)當(dāng)式(Ib)中X為S時(shí)，那么R3不是吲哚基；
(iii)僅在式(Ia)中，當(dāng)X為S，R2為H而R3為吲唑-4-基時(shí)，那么R4和R5不形成(i)哌嗪，所述哌嗪為未取代的或用選自以下的基團(tuán)取代的甲基、-S(O)2Me、-S(O)2NMe2、-alk-OH、-alk-OMe、-S(O)2-alk-NMe2和-S(O)2-alk-嗎啉代；或(ii)哌啶，所述哌啶用選自以下的基團(tuán)取代-S(O)2Me、-C(O)-NR-(alk)q-OR、-NMe-S(O)2-Me、甲基、哌啶和-NR13R14，其中R13和R14之一為-(alk)q-OR。
2.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為式(Ia’)的稠合嘧啶
其中
X為O或S；
Y為N或-CH-；
R2為H、鹵素或C1-C6烷基；
各R’獨(dú)立為H、C1-C6烷基或羥基-C1-C6烷基，或同一碳原子上的兩個R’基團(tuán)形成氧代(＝O)基團(tuán)；或當(dāng)Y為N時(shí)，不同碳原子上的兩個R’基團(tuán)一起形成-CH2-橋頭；
各R”獨(dú)立為H或C1-C6烷基，或同一碳原子上的兩個R”基團(tuán)形成氧代(＝O)基團(tuán)；
Z為R10或-(alk)q-NR11R12；
R10為H、C3-C6環(huán)烷基、未取代C1-C6烷基或CF3；
R11和R12各自獨(dú)立選自H、未取代C1-C6烷基和-(alk)q-OR，或者R11和R12與其連接的N原子一起形成包含0或1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)；
q為0或1；
r為0或1；
alk為C1-C6亞烷基；和
R3選自
(a)下式的基團(tuán)
其中B為未取代的或取代的苯環(huán)，Z選自H、-OR、-SR、CH2OR、-CO2R、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-(CH2)qOR、-(CH2)qNR2、-C(O)N(R)2、-NR2、-NRC(O)R、-S(O)mN(R)2、-OC(O)R、OC(O)N(R)2、-NRS(O)mR、-NRC(O)N(R)2、CN、鹵素和-NO2，其中各R獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基和5-至12-元芳基或雜芳基，所述基團(tuán)為取代的或未取代的，m為1或2而q為0、1或2；
(b)含有1、2、3或4個環(huán)氮原子和0、1或2個另外的選自O(shè)和S的雜原子的雜芳基，所述基團(tuán)為單環(huán)或雙環(huán)的并且為未取代或取代的；和
(c)包含苯環(huán)的基團(tuán)，所述苯環(huán)可為未取代的或取代的且稠合到如上定義的雜芳基；
條件是
(ii)當(dāng)X為S時(shí)，那么R3不是吲哚或3-羥基苯基；
(ii)當(dāng)滿足以下條件時(shí)Z不是選自Me、-(alk)q-NMe2和-alk-嗎啉代的基團(tuán)Y為N，R’和R”各自為H，R2為H而R3為吲唑-4-基；
(iii)當(dāng)滿足以下條件時(shí)Z不是MeY為-CH-，R’和R”各自為H，R2為H而R3為吲唑-4-基。
3.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為式(Ib’)的稠合嘧啶
其中
X為O或S；
Y為N或-CH-；
R2為H、鹵素或C1-C6烷基；
各R’獨(dú)立為H、C1-C6烷基或羥基-C1-C6烷基，或同一碳原子上的兩個R’基團(tuán)形成氧代(＝O)基團(tuán)；或當(dāng)Y為N時(shí)，不同碳原子上的兩個R’基團(tuán)一起形成-CH2-橋頭；
各R”獨(dú)立為H或C1-C6烷基，或同一碳原子上的兩個R”基團(tuán)形成氧代(＝O)基團(tuán)；
Z為R10或-(alk)q-NR11R12；
R10為H、C3-C6環(huán)烷基、未取代C1-C6烷基或CF3；
R11和R12各自獨(dú)立選自H、未取代C1-C6烷基和-(alk)q-OR，或者R11和R12與其連接的N原子一起形成包含0或1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)；
q為0或1；
r為0或1；
alk為C1-C6亞烷基；和
R3選自
(a)下式的基團(tuán)
其中B為未取代的或取代的苯環(huán)，Z選自H、-OR、-SR、CH2OR、-CO2R、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-(CH2)qOR、-(CH2)qNR2、-C(O)N(R)2、-NR2、-NRC(O)R、-S(O)mN(R)2、-OC(O)R、OC(O)N(R)2、-NRS(O)mR、-NRC(O)N(R)2、CN、鹵素和-NO2，其中各R獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基和5-至12-元芳基或雜芳基，所述基團(tuán)為取代的或未取代的，m為1或2而q為0、1或2；
(b)含有1、2、3或4個環(huán)氮原子和0、1或2個另外的選自O(shè)和S的雜原子的雜芳基，所述基團(tuán)為單環(huán)或雙環(huán)的并且為未取代或取代的；和
(c)包含苯環(huán)的基團(tuán)，所述苯環(huán)可為未取代的或取代的且稠合到如上定義的雜芳基。
4.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為式(Ia”)或(Ib”)的稠合嘧啶
其中
X為O或S；
R2為H、鹵素或C1-C6烷基；
R4為C1-C6烷基、-(alk)q-雜環(huán)基或-(alk)q-OR；
R5為哌嗪、哌啶、吡咯烷、磺酰吡喃或-(alk)q-雜環(huán)基，其中所述哌嗪、哌啶、吡咯烷、磺酰吡喃或雜環(huán)基為未取代的或用C1-C6烷基、-(alk)q-OR或-S(O)2R10取代的；
R為H、未取代C1-C6烷基；
R10為H、C3-C6環(huán)烷基、未取代C1-C6烷基或CF3；
雜環(huán)基為包含0或1個選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的5-或6-元飽和含N雜環(huán)基團(tuán)；
q為0或1；
alk為C1-C6亞烷基；和
R3選自
(a)下式的基團(tuán)
其中B為未取代的或取代的苯環(huán)，Z選自H、-OR、-SR、CH2OR、-CO2R、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-(CH2)qOR、-(CH2)qNR2、-C(O)N(R)2、-NR2、-NRC(O)R、-S(O)mN(R)2、-OC(O)R、OC(O)N(R)2、-NRS(O)mR、-NRC(O)N(R)2、CN、鹵素和-NO2，其中各R獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基和5-至12-元芳基或雜芳基，所述基團(tuán)為取代的或未取代的，m為1或2而q為0、1或2；
(b)含有1、2、3或4個環(huán)氮原子和0、1或2個另外的選自O(shè)和S的雜原子的雜芳基，所述基團(tuán)為單環(huán)或雙環(huán)的并且為未取代或取代的；和
(c)包含苯環(huán)的基團(tuán)，所述苯環(huán)可為未取代的或取代的且稠合到如上定義的雜芳基；
條件是
(i)當(dāng)式(Ia”)中X為S時(shí)，那么R3不是吲哚或3-羥基苯基；和
(ii)當(dāng)式(Ib”)中X為S時(shí)，那么R3不是吲哚基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為(4-甲磺?；哙?1-基)甲基。
6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為H。
7.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自
其中W為CR10或N；各R10獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、-C(O)NR’R”、-S(O)tNR’R”、芳基、雜芳基、磺酰基和鹵素；R’和R”各自獨(dú)立為H或C1-C6烷基；而t為1或2。
8.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為1H-吲唑-4-基。
9.化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自
(1S，4S)-2-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-5-甲磺酰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(N-嗎啉代)磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-(((3S，5R)-3-甲基-4-甲磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-((4-甲磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-(((3S，5R)-3，5-二甲基-4-甲磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(((2R，6S)-4-甲磺酰基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(((2R，6S)-4-異丙基磺?；?2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(((2R，6S)-4-三氟甲磺酰基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(((R)-4-甲磺酰基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
3-(6-((4-甲磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯磺酰胺；
(4-(6-((4-甲磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基)甲醇；
3-(6-((4-甲磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯甲酰胺；
1-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-4-甲磺?；哙?2-酮；
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氨基-2-甲基丙-1-酮；
2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-((4-甲磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶；
(3-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)苯基)甲醇；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-N-甲基-N-甲氧基乙基氨基磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-N，N-二甲氨基磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-N，N-二甲氨基磺?；哙?1-基)甲基)-7-甲基-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-甲磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-N-甲氨基磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲唑-4-基)-7-甲基-6-((4-(甲磺?；?哌啶-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-N-4-甲基哌嗪并磺酰基哌啶-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-咪唑-1-基)-6-((4-甲磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-((4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-N，N-二甲氨基磺酰基哌啶-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-N-嗎啉代磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲唑-4-基)-7-甲基-6-((4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
N-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-1-甲磺酰基-N-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-胺；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶；
(1-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)吡咯烷-2-基)-N-甲磺酰基甲胺；
2-氯-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯酚；
N-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲磺?；哙?4-胺；
4-氟-3-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯酚；
2，3-二氟-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯酚；
5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-醇；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代-2-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
(3-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基)甲醇；
N-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-四氫-N-甲基-2H-磺?；拎?4-胺；
2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺；
N-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
N-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，1-二甲基哌啶-4-胺；
1-(2-羥乙基)-4-((2-(3-羥苯基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-2-酮；
4-((2-(3-羥苯基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)(環(huán)丙基)甲酮；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-((3-(甲磺?；?吡咯烷-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1]H-吲唑-4-基)-6-(((S)-2-甲基-4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
(3-(6-((4-甲磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基)甲醇；
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基丙-1-酮；
4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-甲醛；
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酮；
4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸甲酯；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]密啶；
1-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基-N-甲磺酰基吡咯烷-3-胺；
N-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基(1-甲磺?；量┩?2-基)甲胺；
N-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基-(1-甲磺酰基吡咯烷)-3-胺；
1-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-醇；
1-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)吡咯烷-3-醇；
1-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-3-醇；
(S)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮；
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(二甲氨基)乙酮；
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氨基乙酮；
2-(1H-吲唑-6-基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
N-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基哌啶-4-胺；
(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-1-甲磺酰基哌嗪-2-基)-N，N-二甲基甲胺；
N-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，1-二甲基哌啶-4-胺；
3-(6-((4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯甲基磺酰胺；
6-((4-甲磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(6-氟吡啶-3-基)-6-((4-甲磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
N-甲基-3-(6-((4-甲磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(2-氟吡啶-3-基)-6-((4-甲磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶；
{5-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-嘧啶-2-基}-二甲胺；
6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
N-{4-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯基}-乙酰胺；
6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶；
6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-(2-甲基-咪唑-1-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
3-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]喹啉；
4-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]異喹啉；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
4-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]異喹啉；
3-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]喹啉；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-((S)-4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶；
2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉-4-基-6-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-((R)-4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺酰基-2，2-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺酰基-3，3-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-2-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-((2S，6R)-4-甲磺?；?2，6-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶；
2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺；
2-{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-異丁酰胺；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-5-甲基-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶；
(R)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮；
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基-2-甲基丙-1-酮；
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基乙酮；
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基乙酮；
(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)(四氫呋喃-2-基)甲酮；
(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)(1-氨基環(huán)丙基)甲酮；
(S)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氨基丙-1-酮；
(R)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氨基丙-1-酮；
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲磺?；?乙酮；
(S)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮；
(R)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮；
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基-2-甲基丙-1-酮；
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基乙酮；
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基乙酮；
(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)(四氫呋喃-2-基)甲酮；
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氨基-2-甲基丙-1-酮；
(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)(1-氨基環(huán)丙基)甲酮；
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氨基乙酮；
(S)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氨基丙-1-酮；
(R)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氨基丙-1-酮；和
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲磺?；?乙酮；
2-(1H-吲哚-4-基)-6-((4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-甲磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
N-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基哌啶-4-胺；
(S)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-7-甲基-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮；
N-((2-(1H-吲唑-4-基)-7-甲基-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，1-二甲基哌啶-4-胺；
6-((4-甲磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
(S)-1-((S)-4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮；
2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-((4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲唑-5-基)-6-((4-甲磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
5-(6-((4-甲磺酰基哌嗪)1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-((4-甲磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-((4-甲磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶)5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-甲磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代呋喃并[2，3-d]嘧啶；
6-((4-甲磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶)5-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶；
N-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-1-異丙基-N-甲基哌啶-4-胺；
6-(6-((4-甲磺酰基哌嗪)1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
6-((4-異丙基磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶；
6-(6-((4-甲磺?；哙?1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
(S)-2-羥基-1-(4-((7-甲基-4-嗎啉代-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(S)-2-羥基-1-(4-((4-嗎啉代-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(S)-2-羥基-1-(4-((7-甲基-4-嗎啉代-2-(喹啉-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(S)-2-羥基-1-(4-((4-嗎啉代-2-(喹啉-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
2-甲基-6-(6-((4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
(S)-2-羥基-1-(4-((2-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
6-(6-((4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶；
2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-2-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲唑-5-基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-((4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶；
2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-((4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶；
4-(6-((4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)苯-1，2-二胺；
4-(6-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)嗎啉；
5-(6-((4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑-3-胺；
6-(6-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑-3-胺；
4-(6-((4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)甲基)-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)嗎啉；
4-(6-((4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)甲基)-2-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)嗎啉；
4-(6-((4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)甲基)-2-(5，6，7，8-四氫喹啉-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)嗎啉；
N，1-二甲基-N-((4-嗎啉代-2-(喹啉-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺；和
(S)-2-羥基-1-(4-((7-甲基-2-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮。
10.用于制備如權(quán)利要求1中定義的化合物的方法，所述方法包括在合適的還原劑存在下，用式NHR4R5的胺處理式(IIIa或(IIIb)化合物，其中R4和R5如權(quán)利要求1定義
其中X、R2和R3如權(quán)利要求1定義。
11.權(quán)利要求10的方法，所述方法還包括通過在Pd催化劑存在下用式R3B(OR15)2的硼酸或其酯處理式(IIa)或(IIb)化合物來制備式(IIIa)或(IIIb)化合物，其中R3如權(quán)利要求1定義且各R15為H或C1-C6烷基或兩個OR15基團(tuán)與其連接的硼原子一起形成硼酸頻哪醇酯基
其中X和R2如權(quán)利要求1定義。
12.用于制備如權(quán)利要求1定義的化合物的方法，所述方法包括在Pd催化劑存在下用式R3B(OR15)2的硼酸或其酯處理式(IVa)或(IVb)化合物，其中R3如權(quán)利要求1定義且各R15為H或C1-C6烷基或兩個OR15基團(tuán)與其連接的硼原子一起形成硼酸頻哪醇酯基
其中X、R2、R4和R5如權(quán)利要求1定義。
13.權(quán)利要求12的方法，所述方法還包括通過在合適還原劑存在下用式NHR4R5的胺處理式(IIa或(IIb)化合物來制備式(IVa)或(IVb)化合物，其中R4和R5如上定義
其中X和R2如上定義。
14.用于制備如權(quán)利要求1定義的藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括在合適溶劑中用合適酸處理式(Ia)或(Ib)稠合嘧啶
其中R1、R2、R3和X如權(quán)利要求1定義。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述酸選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、乙磺酸、天冬氨酸及谷氨酸。
16.權(quán)利要求14或15的方法，其中所述酸選自甲磺酸、苯磺酸、鹽酸、磷酸和硫酸。
17.藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑和作為活性成分的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
18.權(quán)利要求17的組合物，所述組合物還包含化學(xué)治療藥物。
19.權(quán)利要求17或18的組合物，所述組合物被配制來用于口服給藥。
20.權(quán)利要求1的化合物在經(jīng)療法治療人或動物體的方法中的用途。
21.權(quán)利要求1的化合物在制造用于治療由異常細(xì)胞生長、功能或行為引起的疾病或病癥的藥物中的用途。
22.權(quán)利要求21的用途，其中所述異常細(xì)胞生長、功能或行為與PI3激酶有關(guān)。
23.權(quán)利要求21或22的用途，其中所述疾病或病癥選自癌癥、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌紊亂和神經(jīng)障礙。
24.權(quán)利要求23的用途，其中所述癌癥選自結(jié)腸、乳房、腦、肝、卵巢、胃、肺和頭頸的實(shí)體腫瘤。
25.權(quán)利要求23的用途，其中所述癌癥選自成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、頭頸癌、肝細(xì)胞癌和甲狀腺癌。
26.權(quán)利要求23的用途，其中所述癌癥選自乳癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食管癌、喉癌、成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)胚細(xì)胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞肺癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細(xì)胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、骨髓疾病、淋巴疾病、毛細(xì)胞癌、口腔和咽(口)癌、唇癌、舌頭癌、嘴癌、咽癌、小腸癌、結(jié)腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、何杰金氏病和白血病。
27.用于治療由異常細(xì)胞生長、功能或行為引起的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予需要患者權(quán)利要求1中定義的化合物。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述異常細(xì)胞生長、功能或行為與PI3激酶有關(guān)。
29.權(quán)利要求27或28的方法，其中所述疾病或病癥選自癌癥、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌紊亂和神經(jīng)障礙。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述疾病或病癥選自癌癥、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌紊亂和神經(jīng)障礙。
31.權(quán)利要求30的方法，所述癌癥選自成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、黑
色素瘤、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、頭頸癌、
肝細(xì)胞癌和甲狀腺癌。
32.權(quán)利要求30的方法，所述癌癥選自乳癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食管癌、喉癌、成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)胚細(xì)胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞肺癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細(xì)胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、骨髓疾病、淋巴疾病、毛細(xì)胞癌、口腔和咽(口)癌、唇癌、舌頭癌、嘴癌、咽癌、小腸癌、結(jié)腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、何杰金氏病和白血病。
33.用于制備藥物組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1中定義的化合物和藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合。
34.用于治療PI3K介導(dǎo)的癥狀的藥盒，所述藥盒包括
(a)包含權(quán)利要求1中定義的化合物的第一藥物組合物；和
(b)使用說明書。
35.權(quán)利要求34的藥盒，所述藥盒還包括(c)第二藥物組合物，其中所述第二藥物組合物包括具有抗高度增殖活性的第二化合物。
36.權(quán)利要求35的藥盒，所述藥盒還包括同時(shí)、序貫或分開給藥給需要患者所述第一和第二藥物組合物的使用說明。
37.權(quán)利要求35的藥盒，其中所述第一和第二藥物組合物容納于分開的容器中。
38.權(quán)利要求35的藥盒，其中所述第一和第二藥物組合物容納于同一容器中。
39.產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含
(a)如權(quán)利要求1定義的化合物；和
(b)具有抗高度增殖活性的化合物；
以用于在癌癥預(yù)防性或治療性治療中分開、同時(shí)或序貫給藥。
全文摘要
式Ia和Ib的化合物及其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、代謝物和藥學(xué)上可接受的鹽可用于抑制脂類激酶包括PI3K，和治療由脂類激酶介導(dǎo)的病癥如癌癥。公開了使用式Ia和Ib化合物體外、原位和體內(nèi)診斷、預(yù)防或治療哺乳動物細(xì)胞中病癥或相關(guān)病理癥狀的方法。
文檔編號C07D491/04GK101479274SQ200780023705
公開日2009年7月8日 申請日期2007年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月26日
發(fā)明者A·富爾克斯, S·舒特爾沃思, I·楚科夫里, S·奧克森富德, N·C·萬, G·凱斯坦多, J·岡茨納, T·赫夫倫, S·馬蒂厄, A·奧利夫羅, D·P·薩瑟林, 朱炳炎, 理查德·戈德史密斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司, 吉寧特有限公司