專利名稱：具有膽固醇吸收抑制活性的二苯基氮雜環(huán)丁酮衍生物的制作方法
專利說(shuō)明具有膽固醇吸收抑制活性的二苯基氮雜環(huán)丁酮衍生物 本發(fā)明涉及2-氮雜環(huán)丁酮衍生物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物和前藥。這些2-氮雜環(huán)丁酮具有膽固醇吸收抑制活性，因此在治療與高血脂性疾病相關(guān)的病狀方面有價(jià)值。因此，它們可用于治療溫血?jiǎng)游锶缛祟惖姆椒?。本發(fā)明還涉及制備所述2-氮雜環(huán)丁酮衍生物的方法、含有2-氮雜環(huán)丁酮的藥物組合物以及2-氮雜環(huán)丁酮在制備抑制溫血?jiǎng)游锶缛祟惸懝檀嘉盏乃幬镏械膽?yīng)用。本發(fā)明的另一方面涉及應(yīng)用本發(fā)明化合物治療血脂異常病癥。
動(dòng)脈粥樣硬化性冠狀動(dòng)脈病是西方世界死亡和發(fā)病率以及保健資源在顯著消耗的主要原因。眾所周知，與總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)膽固醇濃度升高相關(guān)的高血脂性病癥是心血管動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的主要危險(xiǎn)因素(例如“Coronary Heart DiseaseReducing the Risk；a Worldwide View(冠心病降低風(fēng)險(xiǎn)；世界觀點(diǎn))”Assman G.，Carmena R.Cullen P.等；Circulation 1999，100，1930-1938以及“Diabetes and Cardiovascular DiseaseA Statement for HealthcareProfessionals from the American Heart Association(糖尿病和心血管病美國(guó)心臟協(xié)會(huì)保健專業(yè)人員的綜述)”Grundy S，Benjamin I.，Burke G.等；Circulation，1999，100，1134-46)。
血漿膽固醇的濃度取決于膽固醇代謝的內(nèi)源途徑和外源途徑的綜合平衡，膽固醇由肝臟和肝外組織合成，作為脂蛋白進(jìn)行循環(huán)，或者被分泌到膽汁中。在外源途徑中，來(lái)自飲食和膽汁來(lái)源的膽固醇在腸中被吸收，作為乳糜微粒的組分進(jìn)入循環(huán)。任一途徑的改變都將影響膽固醇的血漿濃度。
然而，從腸中吸收膽固醇的確切機(jī)制并不清楚。最初的假設(shè)一直是膽固醇通過(guò)非特異性擴(kuò)散穿過(guò)腸。但是，新近的研究提示有特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與膽固醇的腸吸收(參見(jiàn)例如New molecular targets forcholesterol-lowering therapy(降低膽固醇治療的新分子靶標(biāo))Izzat，N.N.，Deshazer，M.E.和Loose-Mitchell D.S.JPET293315-320，2000.)。
業(yè)已確立總膽固醇和(LDL)膽固醇的降低與冠狀動(dòng)脈病情減少有明確的相關(guān)性，幾類藥物被用于控制血清膽固醇。調(diào)節(jié)血漿膽固醇的這些主要選擇包括(i)用諸如HMG-CoA還原酶抑制劑的藥劑阻斷膽固醇的合成，所述藥劑例如他汀類如辛伐他汀和氟伐他汀，這些藥劑也通過(guò)下調(diào)LDL受體，將促進(jìn)從血漿中除去膽固醇；(ii)用導(dǎo)致膽汁酸排泄增加的特異性藥劑阻斷膽汁酸重吸收以及用諸如膽汁酸粘合(bile acid binder)劑(例如樹(shù)脂，如考來(lái)烯胺和cholestipol)的藥劑阻斷由膽固醇合成膽汁酸；和(iii)用選擇性膽固醇吸收抑制劑阻斷膽固醇的腸吸收。也已使用高密度脂蛋白(HDL)升高劑如氯貝特類和煙酸類似物。
即使采用目前的不同范圍的治療藥，仍有顯著比例的高膽固醇血癥人群無(wú)法達(dá)到目標(biāo)膽固醇水平，或者藥物相互作用或藥物安全性阻礙了達(dá)到目標(biāo)水平所需的長(zhǎng)期應(yīng)用。因此，仍需要開(kāi)發(fā)更有效并且耐受性更好的其它藥劑。
對(duì)于具有這種膽固醇吸收抑制活性的化合物已有描述，參見(jiàn)例如描述于以下文獻(xiàn)的化合物WO 93/02048、WO 94/17038、WO95/08532、WO 95/26334、WO 95/35277、WO 96/16037、WO96/19450、WO 97/16455、WO 02/50027、WO 02/50060、WO02/50068、WO 02/50090、WO 02/66464、WO 04/000803、WO04/000804、WO04/000805、WO04/01993、WO04/010948、WO04/043456 WO 04/043457、WO 04/081002、WO05/000353、WO05/021495、WO 05/021497、WO 05/033100、WO05044256、WO05044248、WO 05/062824、WO05061451、WO05061452、US5756470、US 5767115、US 20040180860、US 20040180861、US20050267049和US RE37721。
本發(fā)明基于下述發(fā)現(xiàn)某些2-氮雜環(huán)丁酮衍生物意想不到地抑制膽固醇吸收。預(yù)期這種特性在治療與高血脂性病癥相關(guān)的病狀治療方面有價(jià)值。以上申請(qǐng)無(wú)一公開(kāi)本發(fā)明的化合物，我們意外地發(fā)現(xiàn)，本目的化合物具有有益的功效、代謝和毒理學(xué)概況，使其特別適用于體內(nèi)施用給溫血?jiǎng)游锶缛祟悺Ｌ貏e是，本發(fā)明的某些化合物具有低程度吸收，同時(shí)保留其抑制膽固醇吸收的能力。
因此，提供式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥
其中 R1為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基； R2和R5獨(dú)立地為氫、支鏈或直鏈C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)以下的取代基取代羥基、氨基、胍基、氰基、氨甲?；?、羧基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、(C1-C4)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a、C3-6環(huán)烷基、芳基或芳基C1-6烷基S(O)a，其中a為0-2；并且其中任何芳基可任選被一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基取代鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基； R3為氫、烷基、鹵基、C1-6烷氧基或C1-6烷基S-； R4為甲基或芳基； R6為氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基； 其中R5和R2可形成具有2-7個(gè)碳原子的環(huán)，并且其中R6和R2可形成具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)； n＝0或1。
在本發(fā)明的另一方面，提供式(I2)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥
其中 R1為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基； R2和R5獨(dú)立地為氫、支鏈或直鏈C1-6烷基、羥基、氨基、胍基、氰基、氨甲?；?、羧基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、(C1-C4)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a、C3-6環(huán)烷基、芳基或芳基C1-6烷基S(O)a，其中a為0-2；并且其中任何芳基可任選被一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基取代鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基； R3為氫、烷基、鹵基、C1-6烷氧基或C1-6烷基S-； R4為甲基或芳基； R6為氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基； 其中R5和R2可形成具有2-7個(gè)碳原子的環(huán)，并且其中R6和R2可形成具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)； n＝0或1。
其中可變基團(tuán)如以上式(I)中定義。對(duì)式(I)進(jìn)一步的描述除以下方法流程外，也適用于式(I2)。
按照本發(fā)明的一個(gè)方面，R1為氫。按照本發(fā)明的一個(gè)方面，R2和R5為氫、或支鏈或直鏈C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)羥基或氨基取代。按照本發(fā)明的一個(gè)方面，R3為鹵基。按照本發(fā)明的一個(gè)方面，R3為氟。按照本發(fā)明的一個(gè)方面，R6為氫。按照本發(fā)明的一個(gè)方面，R1為氫；R2和R5為氫、或支鏈或直鏈C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)羥基或氨基取代；R3和R6為鹵基。
按照本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明的化合物選自以下化合物之一 N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙?；?甘氨酰-3-環(huán)己基-D-丙氨酸； N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙?；?甘氨酰-D-纈氨酸； N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙?；?甘氨酰-3-甲基-D-纈氨酸； N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙?；?甘氨酰-D-賴氨酸； N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙?；?甘氨酰甘氨酸；和 N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酸。
在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，但提及個(gè)別烷基如“丙基”時(shí)，僅特指直鏈形式。例如，“C1-6烷基”和“C1-4烷基”包括丙基、異丙基和叔丁基。然而，提及個(gè)別烷基如“丙基”時(shí)，僅特指直鏈形式，提及個(gè)別支鏈烷基如“異丙基”時(shí)，僅特指支鏈形式。相似的慣例適用于其它基團(tuán)，例如“苯基C1-6烷基”將包括芐基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。術(shù)語(yǔ)“鹵基”意指氟代、氯代、溴代和碘代。
當(dāng)任選的取代基選自“一種或多種”基團(tuán)時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解該定義包括選自所限定基團(tuán)之一的所有取代基、或選自所限定基團(tuán)中兩個(gè)或更多個(gè)的取代基。
“C3-6環(huán)烷基”是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
本發(fā)明化合物或本文所公開(kāi)的其它化合物的合適的可藥用鹽為例如具有足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸、乙酸或馬來(lái)酸形成的酸加成鹽。另外，具有足夠酸性的本發(fā)明化合物的合適的可藥用鹽為堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽；或與提供生理可接受陽(yáng)離子的有機(jī)堿形成的鹽，如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三(2-羥乙基)胺形成的鹽。
式(I)化合物或本文公開(kāi)的其它化合物可以在人體或動(dòng)物體內(nèi)分解產(chǎn)生式(I)化合物的前藥形式施用。前藥的實(shí)例包括式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯和體內(nèi)可水解酰胺。
含有羧基或羥基的式(I)化合物或本文公開(kāi)的其它化合物的體內(nèi)可水解酯例如為在人體或動(dòng)物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體酸或醇的可藥用酯。對(duì)于羧基而言合適的可藥用酯包括C1-6烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯；C1-6烷酰氧基甲酯，如新戊酰氧基甲酯；2-苯并[c]呋喃酮基酯；C3-8環(huán)烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，如1-環(huán)己基羰基氧基乙基；1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲酯，如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯，如1-甲氧基羰基氧基乙基，并且所述酯可以在本發(fā)明化合物的任何羧基上形成。
含有羥基的式(I)化合物或本文公開(kāi)的其它化合物的體內(nèi)可水解酯包括無(wú)機(jī)酯，如磷酸酯；和α-酰氧基烷基酯和由于所述酯在體內(nèi)水解斷裂產(chǎn)生母體羥基的相關(guān)化合物。α-酰氧基烷基酯的實(shí)例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。對(duì)于羥基而言體內(nèi)可水解酯形成基團(tuán)的選擇包括烷?；?、苯甲酰基、苯基乙酰基、和取代的苯甲酰基和苯乙?；?、烷氧羰基(產(chǎn)生碳酸烷基酯)、二烷基氨甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨甲?；?產(chǎn)生氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；１郊柞；系娜〈膶?shí)例包括由環(huán)氮原子通過(guò)亞甲基連接至苯甲酰環(huán)的3位或4位的嗎啉代和哌嗪代(piperazino)。
含有羧基的式(I)化合物或本文公開(kāi)的其它化合物的體內(nèi)可水解酰胺例如為N-C1-6烷基酰胺或N，N-二-C1-6烷基酰胺，如N-甲基酰胺、N-乙基酰胺、N-丙基酰胺、N，N-二甲基酰胺、N-乙基-N-甲基酰胺或N，N-二乙基酰胺。
某些式(I)化合物可能具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-異構(gòu)體和Z-異構(gòu)體)，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括所有這樣的具有膽固醇吸收抑制活性的旋光異構(gòu)體、非對(duì)映體和幾何異構(gòu)體 本發(fā)明涉及具有膽固醇吸收抑制活性的式(I)化合物的所有互變異構(gòu)體。
還應(yīng)當(dāng)理解，某些式(I)化合物可以溶劑化形式以及非溶劑化形式如水合形式存在。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括具有膽固醇吸收抑制活性的所有這種溶劑化形式。
本發(fā)明的優(yōu)選方面涉及式(I)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面提供制備式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥的方法，所述方法(其中除非另有所指，否則可變基團(tuán)如式(I)中定義)包括以下步驟 本發(fā)明的另一方面提供制備式(I2)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥的方法，所述方法(其中除非另有所指，否則可變基團(tuán)如式(I)中定義)包括 方法1)使式(II)化合物
與式(III)化合物反應(yīng)
式中L為可取代基團(tuán)； 方法2)使式(IV)的酸或其活化衍生物
與式(V)的胺反應(yīng)
方法3)使式(VI)的酸或其活化衍生物
與式(VII)的胺反應(yīng)
方法4)將式(VIII)化合物還原
(VIII) 方法5)使式(IX)化合物
與式(X)化合物反應(yīng)
其中L為可取代基團(tuán)； 方法6)使式(XI)化合物
其中L為可取代基團(tuán)；與式(XII)化合物反應(yīng)
方法7)將式(XIII)化合物脫酯
其中基團(tuán)C(O)OR為酯基； 然后，如有必要或需要 i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(I)化合物； ii)除去任何保護(hù)基； iii)形成可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥；或 iv)分離兩種或更多種對(duì)映體。
L為可取代基團(tuán)，合適的L基團(tuán)為例如鹵代基或磺酰氧基，例如氯代、溴代、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
C(O)OR為酯基，合適的C(O)OR基團(tuán)為甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和芐氧羰基。
本發(fā)明的原料可過(guò)EP 0 792 264 B1、WO05062824和WO05061452中所述途徑的改進(jìn)途徑來(lái)制備?；蛘?，它們可以通過(guò)以下反應(yīng)制備。
方法1)可以在堿(例如無(wú)機(jī)堿如碳酸鈉或有機(jī)堿如Hunigs堿)存在下，在合適的溶劑如乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃存在下，于0℃至回流的溫度、優(yōu)選回流溫度或回流附近的溫度下，使式(II)的醇與式(III)化合物反應(yīng)。
本發(fā)明的另一方面提供制備式(I2)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥的方法，所述方法(其中除非另有所指，否則可變基團(tuán)如式(I)中定義)包括以下步驟 方法1)使式(II2)化合物
與式(III)化合物反應(yīng)
其中L為可取代基團(tuán)； 方法2)使式(IV2)的酸或其活化衍生物
(IV2) 與式(V)的胺反應(yīng)
方法3)使式(VI2)的酸或其活化衍生物
與式(VII)的胺反應(yīng)
方法4)將式(VIII2)化合物還原
方法5)使式(IX2)化合物
與式(X)化合物反應(yīng)
其中L為可取代基團(tuán)； 方法6)使式(XI2)化合物
其中L為可取代基團(tuán)；與式(XII)化合物反應(yīng)
方法7)將式(XIII2)化合物脫酯
其中基團(tuán)C(O)OR為酯基； 然后，如有必要或需要 i)將式(I2)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(I2)化合物； ii)除去任何保護(hù)基； iii)形成可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥；或 iv)分離兩種或更多種對(duì)映體。
L為可取代基團(tuán)，合適的L基團(tuán)為例如鹵代基或磺酰氧基，例如氯代、溴代、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
C(O)OR為酯基，合適的C(O)OR基團(tuán)為甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和芐氧羰基。
本發(fā)明的原料可以通過(guò)EP 0 792 264 B1、WO05062824和WO05061452中所述途徑的改進(jìn)途徑來(lái)制備?；蛘?，它們可以通過(guò)以下反應(yīng)制備。
方法1)可以在堿(例如無(wú)機(jī)堿如碳酸鈉或有機(jī)堿如Hunigs堿)存在下，在合適的溶劑如乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃存在下，于0℃至回流的溫度、優(yōu)選回流溫度或回流附近的溫度下，使式(II)或(II2)的醇與式(III)化合物反應(yīng)。
方法2)和方法3)可以在合適偶聯(lián)劑存在下，使酸和胺偶聯(lián)在一起。可以使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)劑作為合適的偶聯(lián)劑，例如羰基二咪唑和二環(huán)己基碳二亞胺，任選在催化劑如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶存在下，任選在堿例如三乙胺、吡啶或2，6-二烷基吡啶如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶存在下。合適的溶劑包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。偶聯(lián)反應(yīng)可以方便地在-40℃至40℃溫度下進(jìn)行。
合適的活化酸衍生物包括酰鹵如酰氯和活性酯如五氟苯基酯。這些類型化合物與胺的反應(yīng)在本領(lǐng)域眾所周知，例如它們可以在堿如上述堿存在下，在合適的溶劑如上述溶劑中反應(yīng)。反應(yīng)可以方便地在-40℃至40℃溫度下進(jìn)行。
式(IV)或(IV2)和式(VI)或(VI2)的酸可以由式(II)或(II2)化合物，通過(guò)使用方法1)的條件，使其與合適的、任選受保護(hù)的側(cè)鏈反應(yīng)來(lái)制備。式(V)和(VII)的胺是市售化合物，或者它們?cè)谖墨I(xiàn)中是已知的，或者它們可用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法4)可以在溶劑如甲醇中，于-20℃至40℃的溫度下，用氫化物試劑如硼氫化鈉還原式(VIII)或(VIII2)化合物。
式化合物(VIII)或(VIII2)可以采用方法1、方法2或方法3的條件以及EP 0 792 264 B1、WO05062824和WO 05061452中所述方法的合適改進(jìn)方法制備。
方法5)和方法6)使這些化合物在堿(例如無(wú)機(jī)堿如碳酸鈉或有機(jī)堿如Hunigs堿)存在下，在合適溶劑如乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃存在下，于0℃至回流溫度、優(yōu)選于回流溫度或回流附近溫度下一起反應(yīng)。
式(IX)或(IX2)化合物和式(XI)或(XI2)化合物可以用EP 0 792 264B1、WO05062824和WO 05061452中所述方法的合適改進(jìn)方法來(lái)制備。式(X)和(XII)化合物是市售化合物，或者它們?cè)谖墨I(xiàn)中是已知的，或者它們可用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法7)可以在標(biāo)準(zhǔn)條件如以下描述的條件下，將式(XIII)或(XIII2)的酯脫酯，例如，可以在甲醇中，于室溫用氫氧化鈉將甲酯或乙酯脫保護(hù)。
式(XIII)或(XIII2)化合物可以采用本文所述的用于制備式(I)或(I2)化合物的任何方法的改進(jìn)方法來(lái)制備。
也應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，本文所述的某些反應(yīng)中，可能必需或需要保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)。必需或需要保護(hù)的情況和合適的保護(hù)方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的?？梢园凑諛?biāo)準(zhǔn)實(shí)踐使用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)(有關(guān)說(shuō)明請(qǐng)參見(jiàn)T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1999)。因此，如果反應(yīng)物含有諸如按氨基、羧基或羥基的基團(tuán)，則可能理想的是在本文所述的某些反應(yīng)中保護(hù)所述基團(tuán)。
合適的氨基或烷基氨基保護(hù)基例如為?；?，例如烷?；缫阴；?，烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基如芐氧羰基，或芳?；绫郊柞；?。用于上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必定隨保護(hù)基的選擇而變。因此，例如，?；缤轷；蛲檠豸驶蚍减；梢岳缤ㄟ^(guò)用合適的堿如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解來(lái)脫除?；蛘?，?；缡宥⊙豸驶梢岳缤ㄟ^(guò)用合適的酸(如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)處理來(lái)脫除，而芳基甲氧羰基如芐氧羰基可以例如通過(guò)經(jīng)催化劑如披鈀碳?xì)浠?、或者通過(guò)用路易斯酸如三(三氟乙酸)合硼處理來(lái)脫除。用于伯氨基的合適的替代保護(hù)基例如為鄰苯二甲酰基，后者可通過(guò)用烷基胺如二甲氨基丙胺或用肼處理來(lái)脫除。
合適的羥基保護(hù)基例如為?；缤轷；缫阴；?、芳?；绫郊柞；?、或芳基甲基如芐基。用于上述保護(hù)基的脫保護(hù)方法必定隨保護(hù)基的選擇而變。因此，例如，?；缤轷；蚍减；梢岳缤ㄟ^(guò)用合適的堿如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解來(lái)脫除?；蛘?，芳基甲基如芐基可以例如通過(guò)經(jīng)催化劑如披鈀碳?xì)浠瘉?lái)脫除。
合適的羧基保護(hù)基例如為酯化基團(tuán)，例如可以通過(guò)用堿如氫氧化鈉水解的甲基或乙基、或者例如可以通過(guò)例如用酸如有機(jī)酸(如三氟乙酸)處理而脫除的叔丁基、或者例如可以通過(guò)例如經(jīng)催化劑如披鈀碳?xì)浠摮钠S基。
保護(hù)基可以在合成的任何方便階段，采用化學(xué)領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)方法來(lái)脫除。
如上所述，本發(fā)明中限定的化合物具有膽固醇吸收抑制活性。這些特性可以采用以下生物學(xué)檢驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)。
膽固醇吸收抑制劑的體內(nèi)檢驗(yàn)(A) 給C57BL/6雌性小鼠維持規(guī)律飼料飲食并單獨(dú)籠養(yǎng)以收集糞便。小鼠禁食3小時(shí)，然后管飼溶媒或化合物。半小時(shí)后，給小鼠管飼放射性標(biāo)記的膽固醇。管飼14C-膽固醇后6小時(shí)，經(jīng)尾部采集血樣，制備血漿以測(cè)量有多少膽固醇被吸收。管飼14C-膽固醇后24小時(shí)，給小鼠放血，制備血漿以供分析。收集24小時(shí)的糞便，以評(píng)價(jià)吸收效率。
膽固醇吸收抑制劑的體內(nèi)檢驗(yàn)(B) 給C57BL/6雌性小鼠維持規(guī)律飼料飲食并單獨(dú)籠養(yǎng)以收集糞便。小鼠禁食3小時(shí)，然后管飼溶媒或化合物。1-10小時(shí)后，給小鼠管飼放射性標(biāo)記的膽固醇。管飼14C-膽固醇后6小時(shí)，經(jīng)尾部采集血樣，制備血漿以測(cè)量有多少膽固醇被吸收。管飼14C-膽固醇后24小時(shí)，給小鼠放血，分析血漿的放射性。也收集24小時(shí)的糞便，以評(píng)價(jià)吸收效率。
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按照本發(fā)明的再一方面，提供藥物組合物，其包含與可藥用稀釋劑或載體結(jié)合的本文所限定的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
所述組合物可以呈合適于口服施用的方式，例如為片劑或膠囊劑；適合于胃腸外注射(包括靜脈注射、皮下注射、肌內(nèi)注射、血管內(nèi)注射或輸注)的形式，作為無(wú)菌溶液劑、混懸劑或乳劑；適合于局部施用的形式，作為軟膏或乳膏；或適合于直腸施用的形式，作為栓劑。
一般而言，上述組合物可以采用常規(guī)賦形劑，以常規(guī)方式制備。
式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥通常以大約0.02-100mg/kg、優(yōu)選0.02-50mg/kg的單位劑量施用給溫血?jiǎng)游?，這通常提供治療有效劑量。單位劑型如片劑或膠囊劑通常含有例如1-250mg活性成分。優(yōu)選使用1-50mg/kg、特別是0.1-10mg/kg的日劑量。在另一方面，使用0.01-20mg/kg的日劑量。在本發(fā)明的一個(gè)方面，式(I)化合物的日劑量低于或等于100mg。然而，日劑量必須隨所治療的宿主、具體給藥途徑和待治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。因此，最適劑量可以由治療任何特定患者的醫(yī)師來(lái)確定。
按照本發(fā)明的再一方面，提供用于預(yù)防性或治療性治療溫血?jiǎng)游锶缛祟惙椒ㄖ械纳衔乃龅氖?I)化合物、或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
我們發(fā)現(xiàn)，上文所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥是有效的膽固醇吸收抑制劑，因此在治療與高血脂性病癥相關(guān)的病狀方面有價(jià)值。
因此，按照本發(fā)明的該方面，提供用作藥物的上文所述的式(I)化合物、或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
按照本發(fā)明的另一特征，提供上文所述的式(I)化合物、或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生膽固醇吸收抑制效應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
按照本發(fā)明的另一特征，提供上文所述的式(I)化合物、或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥在于溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生膽固醇吸收抑制效應(yīng)中的應(yīng)用。
在此，當(dāng)提到產(chǎn)生膽固醇吸收抑制效應(yīng)或膽固醇降低效應(yīng)時(shí)，適宜的是這涉及溫血?jiǎng)游锶缛祟惛哐圆“Y的治療。另外，還涉及治療溫血?jiǎng)游锶缛祟惖难惓２“Y和疾病，如高血脂、高甘油三酯血癥、高β脂蛋白血癥(高LDL)、高前β脂蛋白血癥(高VLDL)、高乳糜微粒血癥、低脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和低α脂蛋白血癥(低HDL)。此外，它還涉及治療溫血?jiǎng)游锶缛祟惖牟煌R床病癥，如動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、心律不齊、高血栓形成并病癥、血管功能紊亂、內(nèi)皮功能紊亂、心力衰竭、冠心病、心血管病、心肌梗塞、心絞痛、外周血管病、心血管組織(如心臟、瓣膜、血管系統(tǒng)、動(dòng)脈和靜脈)炎癥、動(dòng)脈瘤、狹窄、再狹窄、血管斑、血管脂紋，白細(xì)胞、單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，內(nèi)膜增厚、中間變薄、感染性和手術(shù)性創(chuàng)傷和血管血栓形成、中風(fēng)和一過(guò)性局部缺血發(fā)作。它還涉及治療溫血?jiǎng)游锶缛祟惖膭?dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗塞、心絞痛、外周血管病、中風(fēng)和一過(guò)性局部缺血發(fā)作。
產(chǎn)生膽固醇吸收抑制效應(yīng)或膽固醇降低效應(yīng)，還涉及治療和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化病變的方法、預(yù)防斑塊破裂的方法和促進(jìn)病變消退的方法。此外，它還涉及抑制單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化病變中累積的方法、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶在動(dòng)脈粥樣硬化病變中表達(dá)的方法、抑制動(dòng)脈粥樣硬化病變?nèi)シ€(wěn)定的方法、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑破裂的方法和治療不穩(wěn)定性心絞痛的方法。
產(chǎn)生膽固醇吸收抑制效應(yīng)或膽固醇降低效應(yīng)還涉及治療谷固醇血癥的方法。
式(I)化合物、或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥還可能在阿爾茨海默病的治療或預(yù)防方面有價(jià)值(參見(jiàn)例如WO02/096415)。因此，本發(fā)明的再一方面提供用于治療或預(yù)防阿爾茨海默病的式(I)化合物、或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥也可能在膽固醇相關(guān)性腫瘤的治療或預(yù)防方面有價(jià)值。因此，在本發(fā)明的另一方面，提供用于治療或預(yù)防膽固醇相關(guān)性腫瘤的式(I)化合物、或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥還可能在血管炎癥的治療或預(yù)防方面有價(jià)值(參見(jiàn)例如WO03/026644)。因此，在本發(fā)明的另一方面，提供用于治療或預(yù)防選關(guān)炎癥的式(I)化合物、或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
按照本發(fā)明的該方面的又一特征，提供在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生膽固醇吸收抑制效應(yīng)的方法，所述方法包括給所述動(dòng)物施用有效量的式(I)化合物、或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
上述所述的膽固醇吸收抑制活性可以作為單一療法應(yīng)用，或者可以除本發(fā)明的化合物之外，還涉及一種或多種其它物質(zhì)和/或療法。這樣的聯(lián)合療法可以通過(guò)同時(shí)、序貫或分開(kāi)施用治療的各個(gè)組分來(lái)達(dá)到。按照本發(fā)明的該方面，提供藥物組合物，其包含上文所述的式(I)化合物、或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和上文所述的另外的膽固醇吸收抑制性物質(zhì)和用于高血脂聯(lián)合療法的另外的降血脂藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥可以與膽固醇生物合成抑制劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥結(jié)合施用。合適的膽固醇生物合成抑制劑包括HMG Co-A還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑和角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑。合適的角鯊烯合成抑制劑為例如角鯊抑素1、TAK475和WO2005012284中所述的化合物。合適的角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑為NB-598。
在本發(fā)明的該方面，式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥可以與HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥結(jié)合施用。合適的HMGCo-A還原酶抑制劑、其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥是本領(lǐng)域眾所周知的他汀類。具體的他汀類為氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、柏伐他汀、達(dá)伐他汀、美伐他汀和羅蘇伐他汀、或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。另外特別的他汀類為匹伐他汀、或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。特別的他汀類為阿托伐他汀、或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。更特別的他汀類為阿托伐他汀鈣鹽。另外特別的他汀為羅蘇伐他汀或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。優(yōu)選的特定他汀類為羅蘇伐他汀鈣鹽。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥的聯(lián)合藥物(combination)。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供在需要治療的溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生膽固醇降低效應(yīng)的方法，其包括給所述動(dòng)物施用與HMGCo-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥同時(shí)、序貫或分別施用的、有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
按照本發(fā)明的再一方面，提供藥物組合物，其包含與可藥用稀釋劑或載體結(jié)合的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
按照本發(fā)明的再一方面，提供藥盒(kit)，其包含式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
按照本發(fā)明的再一方面，提供藥盒，其包含 a)第一單位劑型的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥； b)第二單位劑型的HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥；和 c)用于容納所述第一和第二劑型的容器裝置。
按照本發(fā)明的再一方面，提供藥盒，其包含 a)第一單位劑型的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥與可藥用稀釋劑或載體； b)第二單位劑型的HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥；和 c)用于容納所述第一和第二劑型的容器裝置。
按照本發(fā)明的另一特征，提供式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥在制備用于產(chǎn)生膽固醇降低效應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
按照本發(fā)明的再一方面，提供聯(lián)合療法，其包括給需要治療性治療的溫血?jiǎng)游锶缛祟愂┯肏MG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和任選的可藥用稀釋劑或載體，并同時(shí)、序貫或分別施用有效量式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和任選的可藥用稀釋劑或載體。
按照本發(fā)明的又一方面，提供聯(lián)合療法，其包括施用式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和任選的可藥用稀釋劑或載體，并同時(shí)、序貫或分別施用基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥可以與回腸膽汁酸(IBAT)抑制劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥結(jié)合施用。與本發(fā)明化合物聯(lián)用的具有IBAT抑制活性的適宜化合物已有描述，參見(jiàn)例如以下專利申請(qǐng)中所述的化合物WO 93/16055、WO 94/18183、WO94/18184、WO9 4/24087、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/07749，WO 98/38182、WO 98/40375、WO98/56757、WO 99/32478、WO 99/35135、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、WO00/20437、WO 00/35889、WO 01/34570、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO 00/47568、WO00/61568、WO 01/66533、WO 01/68096、WO 01/68637、WO 02/08211、WO 02/50051、WO 03/018024、WO 03/040127、WO 03/043992、WO03/061604、WO 04/020421、WO 04/076430，DE 19825804、JP 10072371、US 5070103、EP 251 315、EP 417 725、EP 489 423、EP 549 967、EP573 848、EP 624 593、EP 624 594、EP 624 595、EP 864 582、EP 869 121和EP 1 070 703、WO 03/020710、WO 03/022825、WO 03/022830、WO 03/022286、WO 03/091232、WO 03/106482和EP 597 107，這些專利申請(qǐng)的內(nèi)容在此引作參考。特別是，這些專利的所述實(shí)施例在此引作參考。更特別是，這些專利申請(qǐng)的權(quán)利要求1在此引作參考。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的其它合適類別的IBAT抑制劑是苯并噻庚英(benzothiepines)、1，2-苯并噻吖庚因(benzothiazepines)、1，4-苯并噻吖庚因和1，5-苯并噻吖庚因。另一合適類別的IBAT抑制劑是1，2，5-噻二吖庚因(benzothiadiazepines)。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的具有IBAT抑制活性的一種特別合適的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧化(dioxide)-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻吖庚因-8-基β-D-吡喃葡糖苷酸(EP 864 582)。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的具有IBAT抑制活性的另一種合適化合物是S-8921(EP 597 107)和BARI-1741。
與本發(fā)明聯(lián)用的再一種合適的IBAT抑制劑是下式化合物
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的具體IBAT抑制劑選自WO 02/50051的實(shí)施例1-120中任一種或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥，實(shí)施例1-120的化合物在此引作參考。WO 02/50051的權(quán)利要求1-15也在此引作參考。與本發(fā)明化合物聯(lián)用的選自WO 02/50051的具體IBAT抑制劑選自以下任一種 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨甲?；鵠甲基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜環(huán)庚烷； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧甲基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨甲?；鵠甲基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰基]甲基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧基戊基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺基乙基)氨甲?；鵠-2-氟芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧基乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧基乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N＂-(R)-(2-羥基-1-羧基乙基)氨甲?；鵠-2-羥基乙基}氨甲?；?芐基]氨甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(羧甲基)氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷酰基-甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羥基)(甲基)磷?；鵠乙基}氨甲?；?芐基]氨甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-甲硫基-1-羧基乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷?；鵠乙基}氨甲?；?-4-羥基芐基]氨甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羥基)磷?；鵠乙基}氨甲酰基)-4-羥基芐基]氨甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亞磺酰基-1-羧基乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因；和 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰基]-4-羥基芐基}氨甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的具體IBAT抑制劑選自WO 03/020710的實(shí)施例1-44中任一種或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥，實(shí)施例1-44的化合物在此引作參考。WO 03/020710的權(quán)利要求1-10也在此引作參考。與本發(fā)明化合物聯(lián)用的選自WO 03/020710的具體IBAT抑制劑選自以下任一種 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-氨甲酰基-2-羥基乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羥基氨甲?；?甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(N′-嘧啶-2-基脲基)乙基]氨甲?；鶀芐基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(N′-吡啶-2-基脲基)乙基]氨甲?；鶀芐基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2，3-二羥基丙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(3，4-二羥基苯基)-2-甲氧基乙基]氨甲?；鶀芐基)氨甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-氨基乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(哌啶-4-基甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因；或 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-N，N-二甲基氨基氨磺?；一?氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的具體IBAT抑制劑選自WO 03/022825的實(shí)施例1-7中任一種或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥，實(shí)施例1-7的化合物在此引作參考。WO03/022825的權(quán)利要求1-8也在此引作參考。與本發(fā)明化合物聯(lián)用 的選自WO 03/022825的具體IBAT抑制劑選自以下任一種 1，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基芐基)氨甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基芐基)氨甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻吖庚因； 3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻吖庚因； 3，5-反式-1，1-二氧代-3-(S)-3-乙基-3-丁基-4-羥基-5-(S)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻吖庚因 3，5-反式-1，1-二氧代-3-(R)-3-乙基-3-丁基-4-羥基-5-(R)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻吖庚因； 3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻吖庚因； 3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻吖庚因銨鹽； 1，1-二氧代-3-(S)-3-乙基-3-丁基-5-(S)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻吖庚因二乙基胺鹽；和 1，1-二氧代-3-(R)-3-乙基-3-丁基-5-(R)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻吖庚因二乙基胺鹽； 或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的具體IBAT抑制劑選自WO 03/022830的實(shí)施例1-4中任一種或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥，實(shí)施例1-4的化合物在此引作參考。WO 03/022830的權(quán)利要求1-8也在此引作參考。與本發(fā)明化合物聯(lián)用的選自WO 03/022830的具體IBAT抑制劑選自以下任一種 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；琢蚧?-2，3，4，5-四氫苯并噻庚英； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲酰基甲硫基)-2，3，4，5-四氫苯并噻庚英銨鹽； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-{N-[α-(羧基)-2-氟芐基]氨甲酰基甲硫基}-2，3，4，5-四氫苯并噻庚英；和 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-{N-[1-(羧基)-1-(噻吩-2-基)甲基]氨甲?；琢蚧鶀-2，3，4，5-四氫苯并噻庚英； 或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的具體IBAT抑制劑選自WO 03/022286的實(shí)施例1-39中任一種或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥，實(shí)施例1-39的化合物在此引作參考。WO 03/022286的權(quán)利要求1-10也在此引作參考。與本發(fā)明化合物聯(lián)用的選自WO 03/020710的具體IBAT抑制劑選自以下任一種 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰基]-4-羥基芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨甲酰基]-4-羥基芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羥基-1-羧基乙基)氨甲?；鵠丙基}氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-噻二吖庚因；和 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羥基芐基)氨甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-噻二吖庚因； 或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的具體IBAT抑制劑選自WO 03/091232的實(shí)施例1-7中任一種或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥，實(shí)施例1-7的化合物在此引作參考。WO 03/091232的權(quán)利要求1-10也在此引作參考。與本發(fā)明化合物聯(lián)用的選自WO 03/091232的具體IBAT抑制劑選自以下任一種 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羥基-1-(3，4-二羥基苯基)丙-2-基]氨甲酰基}-4-羥基芐基)氨甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(氨甲酰基甲基)氨甲?；鵠吡咯烷-1-基羰基甲基}氨甲?；?芐基]氨甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，2，5-噻二吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N-[2-(3，4，5-三羥基苯基)乙基]氨甲?；鶀芐基)氨甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-噻二吖庚因；和 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3，4，5，6-四羥基四氫吡喃-2-基甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-噻二吖庚因； 或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的具有IBAT抑制活性的其它合適化合物公開(kāi)于WO 03/106482中。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的具有上述結(jié)構(gòu)的合適IBAT抑制劑選自以下任一種 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羥基丙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺?；一?氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羥基乙基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羥基丙基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨甲酰基]-4-羥基芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基亞磺酰基乙基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺?；一?氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲氧基乙基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲硫基丙基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺?；?氨甲酰基]-4-羥基芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺?；?氨甲酰基]-4-羥基芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨甲?；鵠-4-羥基芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因；或 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因； 或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的其它合適IBAT抑制劑是WO 04/076430中公開(kāi)的。
在本發(fā)明的特定方面，IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥是IBAT抑制劑或其可藥用鹽。
因此，在本發(fā)明的另一特征，提供式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥的聯(lián)合藥物。
因此，在本發(fā)明的另一特征，提供用于在需要治療的溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生膽固醇降低效應(yīng)的方法，其包括給所述動(dòng)物施用與有效量的IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥同時(shí)、序貫或分別施用的、有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
按照本發(fā)明的再一方面，提供藥物組合物，其包含與可藥用稀釋劑或載體結(jié)合的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
按照本發(fā)明的再一方面，提供藥盒，其包含式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
按照本發(fā)明的再一方面，提供藥盒，其包含 a)第一單位劑型的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥； b)第二單位劑型的IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥；和 c)用于容納所述第一和第二劑型的容器裝置。
按照本發(fā)明的再一方面，提供藥盒，其包含 a)第一單位劑型的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和可藥用稀釋劑或載體； b)第二單位劑型的IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥；和 c)用于容納所述第一和第二劑型的容器裝置。
按照本發(fā)明的另一特征，提供式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生膽固醇降低效應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
按照本發(fā)明的再一方面，提供聯(lián)合療法，其包括給需要治療性治療的哺乳動(dòng)物如人類施用與有效量的IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥同時(shí)、序貫或分別施用的、有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和可藥用稀釋劑或載體。
按照本發(fā)明的再一方面，提供聯(lián)合療法，其包括給需要治療性治療的溫血?jiǎng)游锶缛祟愂┯糜行Я康腎BAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和任選的可藥用稀釋劑或載體，并同時(shí)、序貫或分別施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和任選的可藥用稀釋劑或載體。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物或這種鹽的溶劑合物可以與過(guò)氧化物酶體增殖物激活性受體(peroxisomeproliferator-activated receptor，PPAR)調(diào)節(jié)劑結(jié)合施用。PPAR調(diào)節(jié)劑包括PPARα和/或γ和/或δ激動(dòng)劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。合適的PPARα和/或γ和/或δ激動(dòng)劑、其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥在本領(lǐng)域眾所周知。這些激動(dòng)劑包括以下文獻(xiàn)中所述的化合物WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO01/40170、WO 04/000790、WO 04/000295、WO 04/000294、WO03/051822、WO 03/051821、WO 02/096863、WO 04/056748、WO03/051826、WO 02/085844、WO 01/40172，J Med Chem，1996，39,665，Expert Opinion on Therapeutic Patents，10(5),623-634(特別是第634頁(yè)中所列專利申請(qǐng)中所述的化合物)和J Med Chem，2000，43,527，上述文獻(xiàn)均在此引作參考。特別是，PPAR α和/或γ和/或δ激動(dòng)劑是指莫格列扎(BMS 298585)、利格列酮(CS-011)、萘格列酮(MCC-555)、巴格列酮(DRF-2593、NN-2344)、氯貝丁酯(

)、非諾貝特、苯扎貝特(

)、吉非貝齊(

)、環(huán)丙貝特(

)、吡格列酮(

)、羅格列酮(

)、AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、E-3030、K-111、KRP-101、LBM-642(奧賽格列他)、LY-518674、LY-674、那格列扎(LY-818)、LY-929、641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、美他格列森(MBX-102)、MBX-2044、ONO-5129、PLX-204、R-483(BM131258)、R-119702、T-131(AMG-131)、TAK-559或TAK-654。特別是，PPARα和/或γ和/或δ激動(dòng)劑是指替格列扎((S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；?氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸)和其可藥用鹽。
例如，PPARα和/或γ和/或δ激動(dòng)劑是指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸(替格列扎)和其可藥用鹽。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供在需要治療的溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生膽固醇降低效應(yīng)的方法，其包括給所述動(dòng)物施用與有效量的PPARα和/或γ和/或δ激動(dòng)劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥同時(shí)、序貫或分別施用的、有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
按照本發(fā)明的再一方面，提供藥物組合物，其包含與可藥用稀釋劑或載體結(jié)合的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和PPAR α和/或γ和/或δ激動(dòng)劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
按照本發(fā)明的再一方面，提供藥盒，其包含式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和PPAR α和/或γ和/或δ激動(dòng)劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
按照本發(fā)明的再一方面，提供藥盒，其包含 a)第一單位劑型的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥； b)第二單位劑型的PPAR α和/或γ和/或δ激動(dòng)劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥；和 c)用于容納所述第一和第二劑型的容器裝置。
按照本發(fā)明的再一方面，提供藥盒，其包含 a)第一單位劑型的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和可藥用稀釋劑或載體； b)第二單位劑型的PPAR α和/或γ和/或δ激動(dòng)劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥；和 c)用于容納所述第一和第二劑型的容器裝置。
按照本發(fā)明的另一特征，提供式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和PPAR α和/或γ和/或δ激動(dòng)劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生膽固醇降低效應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
按照本發(fā)明的再一方面，提供聯(lián)合療法，其包括給需要所述治療性治療的溫血?jiǎng)游锶缛祟愂┯糜行Я康氖?I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和任選的可藥用稀釋劑或載體，并同時(shí)、序貫或分別施用有效量的PPAR α和/或γ和/或δ激動(dòng)劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和任選的可藥用稀釋劑或載體。
在本發(fā)明的另一方面，提供聯(lián)合療法，其包括施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和任選的可藥用稀釋劑或載體，并同時(shí)、序貫或分別施用受體HM74A(煙酸受體)的-激動(dòng)劑。HM74A受體激動(dòng)劑可以是煙酸衍生物。本文所用的“煙酸衍生物”是指包含吡啶-3-羧酸酯結(jié)構(gòu)或吡嗪-2-羧酸酯結(jié)構(gòu)的化合物。煙酸衍生物的實(shí)例包括煙酸、戊四煙酯、尼可呋糖、

和阿昔莫司。
HM74A受體激動(dòng)劑可以是WO-2005016867和WO-2005016870中所述的鄰氨基苯甲酸衍生物。
其它煙酸受體激動(dòng)劑例如是WO2005011677、WO2004032928和WO2004033431中所述的化合物。
因此，按照本發(fā)明的另一特征，提供式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和HM74A受體激動(dòng)劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥的聯(lián)合藥物。
因此，按照本發(fā)明的另一特征，提供在需要治療的溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生膽固醇降低效應(yīng)的方法，其包括給所述動(dòng)物施用與有效量的HM74A受體激動(dòng)劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥同時(shí)、序貫或分別施用的、有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
按照本發(fā)明的再一方面，提供藥物組合物，其包含與可藥用稀釋劑或載體結(jié)合的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和HM74A受體激動(dòng)劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
在本發(fā)明的另一方面，提供聯(lián)合療法，其包括施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和任選的可藥用稀釋劑或載體，并同時(shí)、序貫或分別施用反向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)介質(zhì)即肽(Apo A-1模擬肽)或反向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)小分子介質(zhì)(例如Circ.2002；105290，Circ.2004.1093215，Curr.Opinion in Lipidology 2004，15645或WO2004094471中所述的介質(zhì))。
在本發(fā)明的另一方面，式I化合物或其可藥用鹽或溶劑合物或這種鹽的溶劑合物可以與抗肥胖化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥結(jié)合施用，所述肥胖化合物例如胰腺脂酶抑制劑如奧立司他(EP 129,748)或食欲(飽感)控制物質(zhì)如西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)；大麻素類1(CB1)拮抗劑或反激動(dòng)劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥，例如利莫納班(EP656354)，如WO01/70700中所述；或黑色素濃縮激素(melaninconcentrating hormone，MCH)拮抗劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥，例如如WO 04/004726中所述。
按照本發(fā)明的另一特征，提供式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和煙酸衍生物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生膽固醇降低效應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥可以與膽汁酸螯合劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥結(jié)合施用。合適的膽汁酸螯合劑包括考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊(cholestipol)和鹽酸考來(lái)維侖(cosevelam)。
因此，按照本發(fā)明的另一特征，提供式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和膽汁酸螯合劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥的聯(lián)合藥物。
因此，按照本發(fā)明的另一特征，提供在需要治療的溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生膽固醇降低效應(yīng)的方法，其包括施用與有效量的膽汁酸螯合劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥同時(shí)、序貫或分別施用的、式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
按照本發(fā)明的再一方面，提供藥物組合物，其包含與可藥用稀釋劑或載體結(jié)合的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和膽汁酸螯合劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
按照本發(fā)明的另一特征，提供式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和膽汁酸螯合劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生膽固醇降低效應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
在本發(fā)明的另一方面，式I化合物或其可藥用鹽或溶劑合物或這種鹽的溶劑合物可以與膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)抑制劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥結(jié)合施用，所述抑制劑例如JTT-705、托塞匹布(CP-529414)、Bay 194789和WO05033082或WO 00/38725第7頁(yè)第22行至第10頁(yè)第17行中提及或描述的化合物，所述文獻(xiàn)在此引作參考。
在本發(fā)明的另一方面，式I化合物或其可藥用鹽或溶劑合物或這種鹽的溶劑合物可以與?；o酶A膽固醇O-?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥結(jié)合施用，所述抑制劑例如帕替麥布(CS-505)、伊魯麥布(F-12511)和SMP-797、阿伐麥布或K604。
在本發(fā)明的再一方面，與核受體調(diào)節(jié)劑如GW-4064和INT-747結(jié)合的式I化合物，可以與X受體(FXR)或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥結(jié)合施用。
在本發(fā)明的另一方面，式I化合物或其可藥用鹽或溶劑合物或這種鹽的溶劑合物可以與植物甾醇類化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥如甾醇類(stanol)結(jié)合施用。植物甾醇類似物的實(shí)例是FM-VP4。
在本發(fā)明的另一方面，式I化合物或其可藥用鹽或溶劑合物或這種鹽的溶劑合物可以與用于治療代謝綜合征或2型糖尿病及其并發(fā)癥的其它療法結(jié)合施用，所述其它療法包括雙胍類藥物，例如二甲雙胍、苯乙雙胍和丁福明；胰島素(合成的胰島素類似物-胰島淀粉樣多肽(amylin))；和口服抗高血糖藥(這些分為膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑和α-葡萄糖苷酶抑制劑)。α-葡萄糖苷酶抑制劑的實(shí)例是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇。膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑的實(shí)例是瑞格列奈或那格列奈。
在本發(fā)明的另一方面，式I化合物或其可藥用鹽或溶劑合物或這種鹽的溶劑合物可以與例如以下的磺酰脲結(jié)合施用格列美脲、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、格列吡脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噻唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、tolcylamide和妥拉磺脲。優(yōu)選磺酰脲為格列美脲或格列本脲。更優(yōu)選磺酰脲為格列美脲。因此，本發(fā)明包括與該段落中所述的一種、兩種或更多種現(xiàn)有治療結(jié)合施用本發(fā)明的化合物。用于治療2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的其它現(xiàn)有治療的劑量是本領(lǐng)域已知并且由管理機(jī)構(gòu)如FDA批準(zhǔn)使用的劑量，并且可以在FDA公布的Orange Book中找到?；蛘撸捎诘米月?lián)合藥物的益處，可以使用較小的劑量。
按照本發(fā)明的又一方面，提供聯(lián)合療法，其包括給需要治療的溫血?jiǎng)游锶缛祟愂┯糜行Я康氖?I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和任選的可藥用稀釋劑或載體，并同時(shí)、序貫或分別施用選自以下X組的一種或多種以下藥物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和任選的可藥用稀釋劑或載體

抗高血壓化合物(例如阿爾噻嗪(althiazide)、芐噻嗪(benzthiazide)、卡托普利(captopril)、卡維地洛(carvedilol)、氯噻嗪鈉(chlorothiazide sodium)、鹽酸可樂(lè)定(clonidinehydrochloride)、環(huán)噻嗪(cyclothiazide)、鹽酸地拉普利(delaprilhydrochloride)、鹽酸地來(lái)洛爾(dilevalol hydrochloride)、甲磺酸多沙唑嗪(doxazosin mesylate)、福辛普利鈉(fosinopril sodium)、鹽酸胍法辛(guanfacine hydrochloride)、甲基多巴(methyidopa)、琥珀酸美托洛爾(metoprolol succinate)、鹽酸莫昔普利(moexiprilhydrochloride)、馬來(lái)酸莫那匹爾(monatepil maleate)、鹽酸培蘭色林(pelanserin hydrochloride)、鹽酸酚芐明(phenoxybenzeminehydrochloride)、鹽酸哌唑嗪(prazosin hydrochloride)、普米洛爾(primidolol)、鹽酸喹那普利(quinapril hydrochloride)、喹那普利拉(quinaprilat)、雷米普利(ramipril)、鹽酸特拉唑嗪(terazosinhydrochloride)、坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、替米沙坦(telmisartan)、苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)、馬來(lái)酸氨氯地平(amlodipine maleate)和鹽酸貝凡洛爾(bevantolol hydrochloride)；

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如阿拉普利(alacepril)、alatriopril、altiopril calcium、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制肽(ancovenin)、貝那普利(benazepril)、鹽酸貝那普利(benazeprilhydrochloride)、貝那普利拉(benazeprilat)、苯甲酰卡托普利(benzoylcaptopril)、卡托普利(captopril)、卡托普利-半胱氨酸(captopril-cysteine)、卡托普利-谷胱甘肽(captopril-glutathione)、ceranapril、ceranopril、西羅普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、西拉普利拉(cilazaprilat)、地拉普利(delapril)、地拉普利二酸(delapril-diacid)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、enapril、epicaptopril、foroxymithine、福辛普利(fosfenopril)、fosenopril、fosenopril sodium、福辛普利(fosinopril)、福辛普利鈉(fosinopril sodium)、福辛普利拉(fosinoprilat)、福辛普利酸(fosinoprilic acid)、glycopril、血嗎啡樣肽-4(hemorphin-4)、伊曲普利(idrapril)、咪達(dá)普利(imidapril)、吲哚普利(indolapril)、吲哚普利拉(indolaprilat)、賴苯普利(libenzapril)、賴諾普利(lisinopril)、lyciumin A、lyciumin B、mixanpril、莫昔普利(moexipril)、莫昔普利拉(moexiprilat)、莫維普利(moveltipril)、胞壁色因A(muracein A)、胞壁色因B(muracein B)、胞壁色因C(muracein C)、噴托普利(pentopril)、培哚普利(perindopril)、培哚普利拉(perindoprilat)、pivalopril、匹伏普利(pivopril)、喹那普利(quinapril)、鹽酸喹那普利(quinaprilhydrochloride)、喹那普利拉(quinaprilat)、雷米普利(ramipril)、雷米普利拉(ramiprilat)、螺普利(spirapril)、鹽酸螺普利(spiraprilhydrochloride)、螺普利拉(spiraprilat)、spiropril、spiroprilhydrochloride、替莫普利(temocapril)、鹽酸替莫普利(temocaprilhydrochloride)、替普羅肽(teprotide)、群多普利(trandolapril)、群多普利拉(trandolaprilat)、烏替普利(utibapril)、扎普利(zabicipril)、扎普利拉(zabiciprilat)、佐芬普利(zofenopril)和佐芬普利拉(zofenoprilat)；

血管緊張素II受體拮抗劑(例如坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)和依普羅沙坦(eprosartan)；

腎上腺素能阻滯藥(例如托西溴芐胺(bretylium tosylate)、甲磺酸雙氫麥角胺(dihydroergotamine so mesylate)、甲磺酸酚妥拉明(phentolamine mesylate)、酒石酸索立哌汀(solypertinetartrate)、鹽酸佐勒汀(zolertine hydrochloride)、卡維地洛(carvedilol)或鹽酸拉貝洛爾(labetalol hydrochloride)；α腎上腺素能阻滯劑(例如鹽酸芬司匹利(fenspiride hydrochloride)、鹽酸拉貝洛爾(labetalol hydrochloride)、普羅克生(proroxan)和鹽酸阿夫唑嗪(alfuzosin hydrochloride)；β腎上腺素能阻滯劑(例如acebutolol)、鹽酸醋丁洛爾(acebutolol hydrochloride)、鹽酸阿普洛爾(alprenolol hydrochloride)、阿替洛爾(atenolol)、鹽酸布諾洛爾(bunololhydrochloride)、鹽酸卡替洛爾(carteololhydrochloride)、鹽酸塞利洛爾(celiprolol hydrochloride)、鹽酸塞他洛爾(cetamolol hydrochloride)、鹽酸環(huán)丙洛爾(cicloprololhydrochloride)、鹽酸右普萘洛爾(dexpropranolol hydrochloride)、鹽酸二醋洛爾(diacetolol hydrochloride)、鹽酸地來(lái)洛爾(dilevalolhydrochloride)、鹽酸艾司洛爾(esmolol hydrochloride)、鹽酸乙丙洛爾(exaprolol hydrochloride)、硫酸氟司洛爾(flestololsulfate)、鹽酸拉貝洛爾(labetalol hydrochloride)、鹽酸左倍他洛爾(levobetaxolol hydrochloride)、鹽酸左布諾洛爾(levobunololhydrochloride)、鹽酸美他洛爾(metalol hydrochloride)、美托洛爾(metoprolol)、酒石酸美托洛爾(metoprolol tartrate)、納多洛爾(nadolol)、硫酸帕馬洛爾(pamatolol sulfate)、硫酸噴布洛爾(penbutolol sulfate)、普拉洛爾(practolol)、鹽酸普萘洛爾(propranolol hydrochloride)、鹽酸索他洛爾(sotalolhydrochloride)、噻嗎洛爾(timolol)、馬來(lái)酸噻嗎洛爾(timololmaleate)、鹽酸替普洛爾(tiprenolol hydrochloride)、妥拉洛爾(tolamolol)、比索洛爾(bisoprolol)、富馬酸比索洛爾(bisoprololfumarate)和奈必洛爾(nebivolol)；或α/β腎上腺素能阻滯藥混合物；

腎上腺素能刺激藥(例如氯噻嗪(chlorothiazide)和甲基多巴(methyldopa)的聯(lián)合制品、甲基多巴(methyldopa)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)和甲基多巴(methyldopa)的聯(lián)合制品、鹽酸可樂(lè)定(clonidine hydrochloride)、可樂(lè)定(clonidine)、氯噻酮(chlorthalidone)和鹽酸可樂(lè)定(clonidine hydrochloride)的聯(lián)合制品和鹽酸胍法辛(guanfacine hydrochloride)；

通道阻滯藥，例如鈣通道阻滯藥(例如馬來(lái)酸克侖硫

(clentiazem maleate)、苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)、伊拉地平(isradipine)、尼莫地平(nimodipine)、非洛地平(felodipine)、尼伐地平(nilvadipine)、硝苯地平(nifedipine)、鹽酸替魯?shù)仄?teludipine hydrochloride)、鹽酸地爾硫

(diltiazemhydrochloride)、貝磷地爾(belfosdil)、鹽酸維拉帕米(verapamilhydrochloride)或福司地爾(fostedil)；

利尿藥(例如氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)和螺內(nèi)酯(spironolactone)的聯(lián)合制品以及氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)和氨苯蝶啶(triamterene)的聯(lián)合制品)；

抗心絞痛藥(例如苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)、馬來(lái)酸氨氯地平(amlodipine maleate)、鹽酸倍他洛爾(betaxololhydrochloride)、鹽酸貝凡洛爾(bevantolol hydrochloride)、鹽酸布托丙茚(butoprozine hydrochloride)、卡維地洛(carvedilol)、馬來(lái)酸桂哌酯(cinepazet maleate)、琥珀酸美托洛爾(metoprololsuccinate)、嗎多明(molsidomine)、馬來(lái)酸莫那匹爾(monatepilmaleate)、普米洛爾(primidolol)、鹽酸雷諾嗪(ranolazinehydrochoride)、托西芬(tosifen)或鹽酸維拉帕米(verapamilhydrochloride)；

血管擴(kuò)張藥，例如冠脈擴(kuò)張藥(例如福司地爾(fostedil)、鹽酸氮氯嗪(azaclorzine hydrochloride)、鹽酸卡波羅孟(chromonar hydrochloride)、氯硝甘油(clonitrate)、鹽酸地爾硫

(diltiazem hydrochloride)、雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)、氫普拉明(droprenilamine)、丁四硝酯(erythrityl tetranitrate)、二硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)、一硝酸異山梨酯(isosorbidemononitrate)、利多氟嗪(lidoflazine)、鹽酸米氟嗪(mioflazinehydrochloride)、米克昔定(mixidine)、嗎多明(molsidomine)、尼可地爾(nicorandil)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、硝酸甘油(nitroglycerine)、鹽酸氧烯洛爾(oxprenololhydrochloride)、戊硝醇(pentrinitrol)、馬來(lái)酸哌克昔林(perhexilinemaleate)、普尼拉明(prenylamine)、丙帕硝酯(propatyl nitrate)、鹽酸特羅地林(terodiline hydrochloride)、妥拉洛爾(tolamolol)和維拉帕米(verapamil)；

抗凝藥(選自阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)、達(dá)肝素鈉(dalteparin sodium)、地西盧定(desirudin)、雙香豆素(dicumarol)、Iyapolate sodium、甲磺酸萘莫司他(nafamostat mesylate)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、亭扎肝素鈉(tinzaparin sodium)和華法林鈉(warfarin sodium)；

抗血栓形成藥(例如鹽酸阿那格雷(anagrelidehydrochloride)、比伐盧定(bivalirudin)、西洛他唑(cilostazol)、達(dá)肝素鈉(dalteparin sodium)、達(dá)那肝素鈉(danaparoid sodium)、鹽酸達(dá)唑氧苯(dazoxiben hydrochloride)、硫酸依非加群(efegatransulfate)、伊諾肝素鈉(enoxaparin sodium)、氟瑞托芬(fluretofen)、伊非曲班(ifetroban)、伊非曲班鈉(ifetroban sodium)、拉米非班(lamifiban)、鹽酸洛曲非班(lotrafiban hydrochloride)、奈沙加群(napsagatran)、醋酸奧波非班(orbofiban acetate)、醋酸羅昔非班(roxifiban acetate)、西拉非班(sibrafiban)、亭扎肝素鈉(tinzaparinsodium)、三苯格雷(trifenagrel)、阿昔單抗(abciximab)和阿佐莫單抗(zolimomab aritox)；

血纖蛋白原受體拮抗劑(例如醋酸羅昔非班(roxifibanacetate)、夫雷非班(fradafiban)、奧波非班(orbofiban)、鹽酸洛曲非班(lotrafiban hydrochloride)、替羅非班(tirofiban)、珍米洛非班(xemilofiban)、單克隆抗體7E3和西拉非班(sibrafiban)；

血小板抑制劑(例如西洛他唑(cilostezol)、硫酸氫氯吡格雷(clopidogrel bisulfate)、伊前列醇(epoprostenol)、伊前列醇鈉(epoprostenol sodium)、鹽酸噻氯匹定(ticlopidine hydrochloride)、阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindae)、(indomethacin)、甲芬那酸(mefenamate)、曲昔康(droxicam)、(diclofenac)、磺吡酮(sulfinpyrazone)和吡羅昔康(piroxicam)、雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)；

血小板凝集抑制劑(例如阿卡地新(acadesine)、貝前列素(beraprost)、貝前列素鈉(beraprost sodium)、西前列烯鈣(ciprostene calcium)、伊他格雷(itezigrel)、利法利嗪(lifarizine)、鹽酸洛曲非班(lotrafiban hydrochloride)、醋酸奧波非班(orbofiban acetate)、氧格雷酯(oxagrelate)、夫雷非班(fradafiban)、奧波非班(orbofiban)、替羅非班(tirofiban)和珍米洛非班(xemilofiban)；

血液流變學(xué)藥劑(hemorrheologic agents)(例如己酮可可堿(pentoxifylline))；

脂蛋白相關(guān)凝結(jié)抑制劑；

因子VIIa抑制劑；

因子X(jué)a抑制劑；

低分子量肝素(例如伊諾肝素(enoxaparin)、nardroparin、達(dá)肝素(dalteparin)、certroparin、帕肝素(pamaparin)、瑞肝素(reviparin)和亭扎肝素(tinzaparin)；

肝X受體(LXR)激動(dòng)劑，例如GW-3965以及WO00224632、WO00103705、WO02090375和WO00054759中所述的激動(dòng)劑(這四個(gè)申請(qǐng)的權(quán)利要求1和所述實(shí)施例在此引作參考)；

微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，例如英普他派(implitapide)、CP-346086、JTT-130、BMS-201038、R-103757以及WO05/021486，WO03004020、WO03002533、WO02083658和WO 00242291中所述的抑制劑(這四個(gè)申請(qǐng)的權(quán)利要求1和所述實(shí)施例在此引作參考)；

ApoA1表達(dá)誘導(dǎo)劑，例如WO2005032559中所述的誘導(dǎo)劑。
因此，按照本發(fā)明的另一特征，提供式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和X組化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥的聯(lián)合藥物。
因此，按照本發(fā)明的另一特征，提供在需要治療的溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生膽固醇降低效應(yīng)的方法，其包括給所述動(dòng)物施用與有效量的X組化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥同時(shí)、序貫或分別施用的有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
按照本發(fā)明的再一方面，提供藥物組合物，其包含與可藥用稀釋劑或載體結(jié)合的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和X組化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥。
按照本發(fā)明的另一特征，提供式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥和X組化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生膽固醇降低效應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
除其在治療藥物中的應(yīng)用外，式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥也可在作為尋找新治療藥的部分、用于在試驗(yàn)動(dòng)物(如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中評(píng)估膽固醇抑制劑之效應(yīng)的體外和體內(nèi)檢驗(yàn)系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化中用作藥理學(xué)工具。
在上述成其他藥物組合物、過(guò)程、方法、應(yīng)用和藥物中，本文所述的本發(fā)明化合物的替代的和優(yōu)選的實(shí)施方案也適用。
實(shí)施例 現(xiàn)在以以下非限制性實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，在實(shí)施例中，合適時(shí)，可以適用化學(xué)技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和與這些實(shí)施例中所述技術(shù)類似的技術(shù)，并且其中除非另有所述，否則 (i)蒸發(fā)通過(guò)真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行，后處理程序在經(jīng)過(guò)濾除去殘留固體如干燥劑后進(jìn)行； (ii)所有反應(yīng)皆在惰性氣氛于環(huán)境溫度(通常在18-25℃范圍內(nèi)下，在無(wú)水條件下用HPLC梯度的溶劑進(jìn)行，除非另有所指； (iii)柱色譜(用快速程序)在硅膠40-63μm(Merck)上進(jìn)行； (iv)收率僅用于說(shuō)明，不一定是可達(dá)到的最大值； (v)式(I)終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)用核(通常是質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)來(lái)證實(shí)；磁共振化學(xué)位移在氚化CDCl3(除非另有所指)中以δ(距四甲基硅烷的ppm)來(lái)測(cè)量；引用質(zhì)子數(shù)據(jù)，除非另有所指；波譜記錄在Varian Mercury-300MHz，Varian Unity plus-400MHz，Varian Unityplus-600MHz或Varian Inova-500MHz分光計(jì)上，除非另有所指，否則數(shù)據(jù)于400MHz處記錄；并且峰多重性如下所示s，單峰；d，雙峰；dd，雙雙峰；t，三峰；tt，三三重峰；q，四重峰；tq，三四重峰；m，多重峰；br，寬峰；ABq，AB四重峰；ABd，AB雙峰；ABdd，雙峰的AB雙峰；dABq，AB四重峰的雙峰； 質(zhì)譜記錄在以下儀器之一LCT、QTOF、ZQ質(zhì)譜儀，所有這些皆得自Waters。
LC-MS 分離用Agilent 1100 Series Modules或Waters 1525 pump在SynergiMAX-RP(Phenomenex)C12 3 x 50mm4μm上用梯度洗脫來(lái)進(jìn)行。
樣品用Waters 2700樣品管理器注射。
流動(dòng)相 一般梯度(Generic gradients)以5％-95％乙腈施加。
使用含有10mM乙酸銨或5mM甲酸銨/5mM甲酸的緩沖液。
質(zhì)譜用配備的電離噴霧界面、切換正和負(fù)電離模式的WatersZQ2000或Waters ZMD來(lái)記錄。UV譜用Aglent 1100 PDA或Waters2996DAD采集，而蒸發(fā)光散射(ELS)信號(hào)用Sedere Sedex 55或75采集。
數(shù)據(jù)采集和評(píng)估用MassLynx軟件進(jìn)行。
精確的質(zhì)量數(shù)據(jù)用LCT或QTOF MS(Waters)，以亮氨酸腦啡肽(m/z556.2771)作為鎖定質(zhì)量(lockmass)來(lái)測(cè)量。除非另有所指，否則所引用的舉例質(zhì)量離子(mass ion quoted)為(MH+)。
除非在正文中規(guī)定進(jìn)一步的細(xì)節(jié)，否則分析型高效液相色譜(HPLC)用Prep LC2000(Waters，Cromasil C8，7μm，(Akzo Nobel)和用適宜組成的MeCN和去離子水10mM乙酸銨作為流動(dòng)相來(lái)進(jìn)行； (vii)通常不對(duì)中間體進(jìn)行全面表征，純度用薄層色譜(TLC)、HPLC、紅外線(IR)、MS或NMR分析來(lái)評(píng)價(jià)； (viii)當(dāng)干燥溶液時(shí)，硫酸鈉為干燥劑；和 (ix)上文或下文可以使用以下縮寫(xiě) DCM 二氯甲烷； DMF N，N-二甲基甲酰胺； TBTUo 四氟硼酸苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓； EtOAc 乙酸乙酯； MeCN 乙腈； TFA 三氟乙酸； DMAP 4-(二甲基氨基)哌啶； BSA N，O-雙(三甲基硅烷基)乙酰胺； TBAF 氟化四丁基銨； NMM N-甲基嗎啉； TEA 三乙胺； DBN 1，5-二氮雜二環(huán)[4，3，0]-壬-5-烯。
實(shí)施例 實(shí)施例1 N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-環(huán)己基-D-丙氨酸 將N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙?；?甘氨酰-3-環(huán)己基-D-丙氨酸(16.7mg，0.018mmol)(方法1)溶于乙酸(1ml)中。加入(0.100ml)和LiCl(50mg，1.18mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。使乙酸與甲苯共蒸發(fā)。殘余物用制備型HPLC在C8柱、UV235/285nm上純化。使用含20-60％ MeCN的0.1M NH4OAc緩沖液梯度作為洗脫液。收集純流分并減壓除去一些MeCN。將殘余物凍干，得到標(biāo)題化合物。H-NMR(500MHz，DMSO-d6)0.73-0.92(m，2H)，1.05-1.19(m，3H)，1.30(b，1H)，1.40-1.70(m，7H)，2.93(d，2H)，2.97(s，3H)，3.76(d，2H)，4.00(s，2H)，4.14(bs，1H)，4.31(d，1H)，4.52(s，2H)，4.71(t，1H)，5.10(d，1H)，5.74(bs，1H)，6.99(d，2H)，7.08-7.13(m，2H)，7.20(d，2H)，7.32-7.41(m，6H)，7.60(b，1H)，7.94(b，1H)，8.26(t，1H).M/z809(M+1)和807(M-1)。
實(shí)施例2 N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙?；?甘氨酰-D-纈氨酸 向攪拌的{4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(19.4mg，0.027mmol)和N-甲基嗎啉(9μl，0.082mmol)在DMF(1ml，干燥)中的溶液加入TBTU(12mg，0.037mmol)，將反應(yīng)混合于30℃攪拌1小時(shí)。加入鹽酸甘氨酰-D-纈氨酸(8.0mg，0.038mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。LC-MS顯示生成標(biāo)題化合物的TBDMS醚，M/z868.68(M-1)。反應(yīng)混合物用水和EtAc稀釋。溶液用KHSO4(2M)酸化至約pH3。分離各相并將有機(jī)相濃縮。將殘余物溶于乙酸(1ml)中。加入水(100μl)和LiCl(51.4mg，1.21mmol)，在整個(gè)周末攪拌反應(yīng)混合物。使乙酸與甲苯共蒸發(fā)。殘余物用制備型HPLC在C8柱、UV235/285nm上純化。使用含20-80％ MeCN的0.1M NH4OAc緩沖液梯度作為洗脫液.收集純流分并減壓除去大部分MeCN。殘余物用水和DCM稀釋。用KHSO4(2M)將其酸化至pH3。分離各相并使有機(jī)相通過(guò)相分離器，將有機(jī)相濃縮并將殘余物溶于MeCN和水中。凍干后得到標(biāo)題化合物。H-NMR(500MHz，DMSO-d6)0.84(d，3H)，0.86(d，3H)，1.99-2.06(m，1H)，2.92(d，2H)，2.97(s，3H)，3.79-3.88(m，2H)，4.01(d，2H)，4.12-4.17(m，1H)，4.29(d，1H)，4.53(s，2H)，4.71(t，1H)，5.10(d，1H)，5.65(bs，1H)，6.99(d，2H)，7.08-7.13(m，2H)，7.20(d，2H)，7.30-7.40(m，6H)，7.58(t，1H)，8.02(d，1H)，8.24(t，1H)，12.65(b，1H)。M/z753.52(M-1)。
實(shí)施例3 N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙?；?甘氨酰-3-甲基-D-纈氨酸 向攪拌的{4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(19.4mg，0.027mmol)和N-甲基嗎啉(9μl，0.082mmol)于DMF(1ml，干燥)中的溶液加入TBTU(13.0m，0.040mmol)，將反應(yīng)混合物于30℃攪拌1小時(shí)。加入甘氨酰-3-甲基-D-纈氨酸(7.1mg，0.038mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。LC-MS顯示生成標(biāo)題化合物的TBDMS醚，M/z881.65(M-1)。反應(yīng)混合物用水和EtOAc稀釋。溶液用KHSO4(2M)酸化至pH3。分離各相并將有機(jī)相濃縮。將殘余物溶于乙酸(1ml)。加入水(100μl)和LiCl(63mg，1.47mmol)并在整個(gè)周末攪拌反應(yīng)混合物。使乙酸與甲苯共蒸發(fā)。殘余物用制備型HPLC在C8柱、UV 235/285nm上純化。使用含20-60％ MeCN的0.1M NH4OAc緩沖液梯度作為洗脫液。收集純流分并減壓除去大部分MeCN。將殘余物凍干，得到標(biāo)題化合物。H-NMR(500MHz，DMSO-d6)0.89(s，9H)，2.92(d，2H)，2.97(s，8H)，3.82(d.2H)，3.98-4.07(b，3H)，4.31(d，1H)，4.53(s，2H)，4.72(t，1)，5.09(d，1H)，6.99(d，2H)，7.07-7.13(m，2H)，7.20(d，2H)，7.32-7.40(m，6H)，7.59(b，1H)，7.81(b，1H)，8.23(t，1H).M/z769.39(M+1)和767.58(M-1)。
實(shí)施例4 N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙?；?甘氨酰-D-賴氨酸 將N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-N6-(叔丁氧羰基)-D-賴氨酸(方法2)(21.9，0.022mmol)溶于MeCN(1.5ml)中。加入四硝酸鈰(4+)-硝酸(1:2)二氨合物(diammoniate)(25.1mg，0.046mmol)和水(50μl)。反應(yīng)混合物于45℃加熱6小時(shí)30分鐘，在整個(gè)周末讓其于室溫靜置。溶液用制備型HPLC在C8柱、UV 235/285nm上純化。使用含10-90％ MeCN的0.1M NH4OAc緩沖液梯度作為洗脫液。減壓除去大部分MeCN并將殘余物凍干，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。H-NMR(500MHz，DMSO-d6)1.13-1.66(m，6H)，2.64-2.71(m，2H)，2.90-2.96(m，2H)，2.97(s，3H)，3.62-3.80(m，3H)，4.00(s，2H)，4.34(d，1H)，4.53(s，2H)，4.72(t，1H)，5.09(d，1H)，6.99(d，2H)，7.07-7.13(m，2H)，7.20(d，2H)，7.32-7.40(m，6H)，7.46(b，1H)，8.42(t，1H).M/z782.58(M-1)和784.42(M+1)。
實(shí)施例5 N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰甘氨酸 將{4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(方法8)(19.4mg，0.027mmol)(9.7mg，0.014mmol)溶于DCM(1ml，干燥)中。加入甘氨酰氨基乙酸甲酯鹽酸鹽(3.1mg，0.017mmol)，然后加入N-甲基嗎啉(4μl，0.041mmol)。加入TBTU(5.8mg，0.018mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。LC-MS證實(shí)生成標(biāo)題化合物的甲酯和TBDMS醚，M/z839.58(M-1)。減壓除去溶劑。將殘余物溶于MeCN(1ml)。加入三乙胺(40μl，0.287mmol)、水(10μl)和LiCl(23.6mg，0.55mmol)，在整個(gè)周末攪拌反應(yīng)混合物。LC-MS顯示完全水解，生成標(biāo)題化合物的TBDMS醚，M/z827.32(M+1)和825.56(M-1)。減壓除去溶劑。將粗制物溶于乙酸(1ml)中，加入水(100μl)和LiCl(27mg，0.64mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)30分鐘。加入額外的LiCl(30mg，0.71mmol)和水(40μl)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。使乙酸與甲苯共蒸發(fā)，殘余物用制備型HPLC在C8柱上純化。使用含20-60％ MeCN的0.1M NH4OAc緩沖液梯度作為洗脫液。收集純流分并減壓除去大部分MeCN。將殘余物凍干，得到標(biāo)題化合物。2.91-2.96(m，2H)，2.98(s，3H)，3.38(d2H)，3.74(d，2H)，4.01(s，2H)，4.33(d，1H)，4.55(s，2H)，4.72(t，1H)，5.10(d，1H)，7.01(d，2H)，7.11(t，2H)，7.21(d，2H)，7.32-7.42(m，6H)，7.47(b，1H)，8.37(t，1H)。
M/z713.33(M+1)和711.45(M-1)。
實(shí)施例6 N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙?；?甘氨酸 將{4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(方法8)(19.4mg，0.027mmol)(19.0mg，0.020mmol)溶于DCM(2ml)中。加入甘氨酸甲酯鹽酸鹽(4.1mg，0.033mmol)和N-甲基嗎啉(6μl，0.059mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。加入TBTU(9.5mg，0.029mmol)，將混合物攪拌2小時(shí)。減壓除去溶劑。LC-MS證實(shí)生成標(biāo)題化合物的甲酯和TBDMS醚。M/z782.55(M-1)。將殘余物懸浮于MeCN(1ml)中。加入三乙胺(27μl，0.19mmol)、水(7μl)和LiCl(24.8mg，0.58mmol)，并將反應(yīng)混合物于35℃攪拌過(guò)夜。加入額外的三乙胺(15μl，0.11mmol)和水(15μl)，將反應(yīng)混合物于35℃攪拌5小時(shí)。加入額外的MeCN(1ml)，將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜?；旌衔镉弥苽湫虷PLC在C8柱，UV235/285nm上純化。使用含20-85％ MeCN的0.1M NH4OAc緩沖液梯度作為洗脫液。減壓除去大部分MeCN，將殘余物酸化至pH3，并用DCM萃取。分離各相并使有機(jī)相通過(guò)相分離器。減壓除去溶劑。將殘余物溶于水和MeCN中并凍干。LC-MS證實(shí)生成標(biāo)題化合物的TBDMS醚，M/z768.60(M-1)。將殘余物溶于乙酸(1ml)。加入水(100μl)和LiCl(27.6mg，0.65mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。使乙酸與甲苯共蒸發(fā)。殘余物用制備型HPLC在C8柱上純化。使用含20-75％ MeCN的0.1M NH4OAc緩沖液梯度作為洗脫液。減壓除去大部分MeCN，將殘余物凍干，得到標(biāo)題化合物。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.93(d，2H)，2.98(s，3H)，3.47(d，2H)，4.01(s，2H)，4.32(d，1H)，4.50(s，2H)，4.728t，1H)，5.10(d，1H)，7.00(d，2H)，7.11(t，2H)，7.21(d，2H)，7.32-7.42(m，6H)，7.79(b，1H)。M/z654.43(M-1)。
原料的制備 方法1 N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙?；?甘氨酰-3-環(huán)己基-D-丙氨酸 將{4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(方法8)(25.1mg，0.040mmol)溶于DMF(1ml，干燥)。加入N-甲基嗎啉(13μl，121mmol)，將反應(yīng)混合物于30℃攪拌5分鐘。加入TBTU(20.1mg，0.063mmol)，將反應(yīng)混合物于30℃攪拌1小時(shí)。加入甘氨酰-3-環(huán)己基-D-丙氨酸(12.5mg，0.055mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用制備型HPLC在C8柱上純化。使用含10-100％ MeCN的0.1M NH4OAc緩沖液梯度作為洗脫液。減壓除去大部分MeCN。殘余物用水稀釋并凍干，得到標(biāo)題化合物，M/z921(M-1)。
方法2 N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙?；?甘氨酰-N6-(叔丁氧羰基)-D-賴氨酸 將{4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(方法8)(15.1mg，0.021mmol)溶于DMF(1ml，干燥)中。加入N-甲基嗎啉(7μl，0.064mmol)，將反應(yīng)混合物于30℃攪拌5分鐘。加入TBTU(10.8mg，0.034mmol)，將反應(yīng)混合物于同樣條件下攪拌1小時(shí)。加入甘氨酰-N6-(叔丁氧羰基)-D-賴氨酸(10.0mg 0.033mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)?；旌衔镌贑8柱上經(jīng)制備型HPLC純化。使用含10-100％MeCN的0.1M NH4OAc緩沖液梯度作為洗脫液。收集純流分，減壓下除去大部分MeCN。將殘余物凍干，得到標(biāo)題化合物。M/z996.74(M-1)。
方法3 N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙?；?甘氨酸 {4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(19.0mg，0.020mmol)溶于DCM(2ml)。加入甘氨酸甲酯鹽酸鹽(4.1mg，0.033mmol)和N-甲基嗎啉(6μl，0.059mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。加入TBTU(9.5mg，0.029mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。減壓除去溶劑。證實(shí)生成標(biāo)題化合物的甲酯，M/z782.55(M-1)。將殘余物懸浮于MeCN(1ml)中。加入三乙胺(27μl，0.19mmol)、水(7μl)和LiCl(24.8mg，0.66mmol)并將反應(yīng)混合物于35℃攪拌過(guò)夜。加入額外的三乙胺(15μl，0.11mmol)和水(15μl)，將反應(yīng)混合物于35℃攪拌5小時(shí)。加入MeCN(1ml)并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用制備型HPLC在C8柱上純化。使用含20-85％ MeCN的0.1M NH4OAc緩沖液梯度作為洗脫液。減壓除去大部分MeCN，殘余物用KHSO4(2M)酸化至pH3并用DCM萃取。分離各相并使有機(jī)相通過(guò)相分離器。減壓除去溶劑。殘余物用水和MeCN稀釋并凍干，得到標(biāo)題化合物。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)0.00(s，3H)，0.14(s，3H)，0.95(s，9H)，3.03-3.14(m 2H)，3.16(s，3H)，3.97(d，2H)，4.19(d，2H)，4.48(d，2H)，4.70(s，2H)，5.10(t，1H)，5.308d，1H)，7.18(2H)，7.32(t，2H)，7.40(d，2H)，7.52-7.59(m，6H)，7.76(t，1H)，8.52(t，1H)。M/z768.60(M-1)。
方法4 甘氨酰-3-環(huán)己基-D-丙氨酸 將N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(2.0g，11.4mmol)和DIPEA(4.0g，31mmol)溶于二氯甲烷(25ml)。加入TBTU(4.1g，12.8mmol)并將混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘。加入3-環(huán)己基-D-丙氨酸(2.1g，12.2mmol)并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用水/乙酸溶液(100ml5％乙酸)萃取。分離有機(jī)層并減壓蒸發(fā)。將殘余物溶于甲酸(20ml)，將反應(yīng)混合物于40℃攪拌過(guò)夜。減壓除去甲酸。殘余物用水(50ml)洗滌，然后在丙酮(25ml)中于室溫?cái)嚢?消除。濾出固體物質(zhì)，用丙酮(20ml)洗滌，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR,300MHz，CD3COOD)0.8-1.9(m，13H)，3.9-4.1(m，2H)，4.55-4.65(m，1H)。
方法5 (4-{(E)-[(4-碘苯基)亞氨基]甲基}苯氧基)乙酸甲酯 將(4-甲酰苯氧基)乙酸甲酯(8.0g，40mmol)溶于100ml甲苯中，加入對(duì)碘苯胺(9.1g，40mmol)。采用Dean-Stark裝置，讓混合物回流過(guò)夜。反應(yīng)混合物經(jīng)減壓部分蒸發(fā)。將甲醇加入懸浮液中，將混合物攪拌數(shù)分鐘。將沉淀濾出，用甲醇洗滌并減壓干燥過(guò)夜，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.83(s，3H)，4.72(s，2H)，6.95(d，2H)，7.00(d，2H)，7.69(d，2H)，7.86(d，2H)，8.35(s，1H)。
方法6 {4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-碘苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙酸甲酯 將(4-{(E)-[(4-碘苯基)亞氨基]甲基}苯氧基)乙酸甲酯(7.0g，17.7 mmol)置于惰性氣氛中的干燥的250ml三頸燒瓶中，并溶于100ml無(wú)水DCM中。加入Et3N(5.5ml，39.5mmol)和碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(4.2g，16.4mmol)。將{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}乙酸(5.4g，15.7mmol)溶于50ml無(wú)水DCM中，并于7-8小時(shí)內(nèi)緩慢加入到上述溶液中。將混合物攪拌過(guò)夜，用50mlDCM稀釋。加入HCl(1M，100ml)，然后加入NaHCO3(5％)直至水相的pH為8-9。有機(jī)相用0.3M KHSO4、鹽水洗滌直至中性pH，用MgSO4干燥并濃縮。將固體溶于EtOAc庚烷(4:1)，在SiO2短柱上用1/4-1/1的EtOAc/庚烷梯度作為洗脫液。濃縮得到10.65g?；旌衔镉弥苽湫虷PLC在C8柱(500x50mm)上純化，用含20-100％MeCN的0.1M乙酸銨梯度作為洗脫液。將產(chǎn)物流分濃縮，得到7.13g反式非對(duì)映體混合物。M/z720.2(M-1)。
非對(duì)映體混合物用HPLC在Chiralpak IA柱(4.6x250mm)上分離，用庚烷/THF(80/20)作為流動(dòng)相。收集第二種洗脫出的非對(duì)映體，并將溶液濃縮，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ-0.13(s，3H)，0.02(s，3H)，0.85(s，9H)，3.00(ddd，2H)，3.81(s，3H)，4.02(d，1H)，4.76(s，2H)，4.84-4.90(m，1H)，4.94(dd，1H)，6.97-7.06(m，4H)，7.09(d，2H)，7.30-7.40(m，4H)，7.61(d，2H)。
方法7 {4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙酸甲酯 將{4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-碘苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙酸甲酯(500mg，0.69mmol)和N-丙-2-炔-1-基甲磺酰胺(150mg，1.13mmol)在15ml水和4ml MeCN中混合。加入K2CO3(220mg，1.59mmol)、Pd(PPh3)4、(40mg，5mol％)和CuI(13mg，10mol％)。將溶液于50℃攪拌2小時(shí)，于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入EtOAc(20ml)和2M HCl(1ml)。將混合物攪拌5分鐘，并分離各相。水相用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用2％NaHCO3、鹽水(2x)洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物。M/z725.3(M-1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-0.18(s，3H)，-0.04(s，3H)，0.77(s，9H)，2.85-3.02(m，5H)，3.69(s，3H)，3.80(dd，1H)，4.01(d，2H)，4.29(d，1H)，4.79(s，2H)，4.91(dd，1H)，5.11(d，1H)，6.95(d，2H)，7.09-7.18(m，2H)，7.18-7.25(d，2H)，7.32-7.42(m，6H)。
方法8 {4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙酸 將{4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙酸甲酯(530mg，0.73mmol)溶于15mlMeCN中。加入水(0.2ml)、Et3N(1.0ml，7.2mmol)和LiCl(630mg，14.9mmol)，將混合物于35℃攪拌過(guò)夜。將混合物過(guò)濾并濃縮。讓殘余物在EtOAc和0.3M KHSO4之間分配。水相用EtOAc萃取，合并的有機(jī)相用鹽水(2x)洗滌并濃縮。褐色殘余物在C8柱(150x30mm)上經(jīng)制備型HPLC純化，用含20-60％ MeCN的0.1M乙酸銨梯度作為洗脫液。獲得170mg(33％)標(biāo)題化合物，為略帶褐色的固體。M/z711.2(M-1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-0.18(s，3H)，-0.04(s，3H)，0.78(s，9H)，2.93(ddd，2H)，2.98(s，3H)，4.01(d，2H)，4.29(d，1H)，4.67(s，2H)，4.88-4.94(m，1H)，5.11(d，1H)，6.93(d，2H)，7.09-7.18(m，2H)，7.21(d，2H)，7.32-7.42(m，6H)，7.58(t，1H)，12.97(brs，1H)。
方法9 甘氨酰-3-甲基-D-纈氨酸三氟乙酸酯 向N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(0.450g，2.569mmol)和N-甲基嗎啉(1.30g，12.84mmol)在CH2Cl2(50ml)中的30℃溶液中加入TBTU(0.99g，3.08mmol)。1.5h后，加入D-叔亮氨酸(0.303g，2.31mmol)。30分鐘后，通過(guò)加入水(1ml)猝滅反應(yīng)。將混合物濃縮，殘余物經(jīng)制備型HPLC純化，使用含0-40％ CH3CN的0.1M NH4OAc緩沖液的洗脫液。收集純流分并將其濃縮。向殘余物中加入CH2Cl2(10ml)和TFA(3ml)。30分鐘后，達(dá)到完全轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)應(yīng)的氨基酸。將反應(yīng)混合物濃縮，得到所需化合物。1H NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ0.94(s，9H)，3.60-3.67(m，2H)，4.16(d，1H)，7.90-8.00(m，3H)，8.47(d，1H)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，可在本發(fā)明范圍對(duì)所述實(shí)施例作出修改，本發(fā)明并不限于特定的實(shí)施方案。
吸收 用Caco-2細(xì)胞模型(Gastroenterology 1989，96,736)測(cè)試式(I)化合物的吸收
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥
其中
R1為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基；
R2和R5獨(dú)立地為氫、支鏈或直鏈C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)以下的取代基取代羥基、氨基、胍基、氰基、氨甲?；?、羧基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、(C1-C4)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a、、C3-6環(huán)烷基、芳基或芳基C1-6烷基S(O)a，其中a為0-2；并且其中任何芳基可任選被一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基取代鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基；
R3為氫、烷基、鹵基、C1-6烷氧基或C1-6烷基S-；
R4為甲基或芳基；
R6為氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
其中R5和R2可形成具有2-7個(gè)碳原子的環(huán)，并且其中R6和R2可形成具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)；
n＝0或1。
2.式(I2)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥
其中
R1為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基；
R2和R5獨(dú)立地為氫、支鏈或直鏈C1-6烷基、羥基、氨基、胍基、氰基、氨甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、(C1-C4)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a、、C3-6環(huán)烷基、芳基或芳基C1-6烷基S(O)a，其中a為0-2；并且其中任何芳基可任選被一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基取代鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基；
R3為氫、烷基、鹵基、C1-6烷氧基或C1-6烷基S-；
R4為甲基或芳基；
R6為氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
其中R5和R2可形成具有2-7個(gè)碳原子的環(huán)，并且其中R6和R2可形成具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)；
n＝0或1。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中
R1為氫。
4.任一前述權(quán)利要求的化合物，其中
R2和R5為氫、或支鏈或直鏈C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)羥基或氨基取代。
5.任一前述權(quán)利要求的化合物，其中R3為鹵基。
6.任一前述權(quán)利要求的化合物，其中R3為氟。
7.任一前述權(quán)利要求的化合物，其中R6為氫。
8.權(quán)利要求1或2的化合物，其中
R1為氫；
R2和R5為氫、或支鏈或直鏈C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)羥基或氨基取代；
R3為鹵基；和
R6為氫。
9.選自以下的一種或多種化合物
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙?；?甘氨酰-3-環(huán)己基-D-丙氨酸；
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙?；?甘氨酰-D-纈氨酸；
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙?；?甘氨酰-3-甲基-D-纈氨酸；
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙?；?甘氨酰-D-賴氨酸；
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙?；?甘氨酰甘氨酸；和
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}乙?；?甘氨酸。
10.治療或預(yù)防高血脂性病癥的方法，包括給有需要的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
11.治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的方法，包括給有需要的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
12.治療或預(yù)防阿爾茨海默病的方法，包括給有需要的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
13.治療或預(yù)防膽固醇相關(guān)腫瘤的方法，包括給有需要的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
14.藥物組合物，其包含與可藥用輔助劑、稀釋劑和/或載體混合的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
15.式(I)或(I2)化合物與PPARα和/或γ激動(dòng)劑的聯(lián)合藥物。
16.式(I)或(I2)化合物與HMG Co-A還原酶抑制劑的聯(lián)合藥物。
17.制備式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或其前藥的方法，所述方法(其中除非另有所指，否則可變基團(tuán)如式(I)中定義)包括
方法1)使式(II)化合物
與式(III)化合物反應(yīng)
式中L可取代基團(tuán)；
方法2)使式(IV)的酸
或其活化衍生物與式(V)的胺反應(yīng)
方法3)使式(VI)的酸
或其活化衍生物與式的胺(VII)反應(yīng)
方法4)使(VIII)式化合物還原
方法5)使式(IX)化合物
與式(X)化合物反應(yīng)
其中L為可取代基團(tuán)；
方法6)使式(XI)化合物
其中L為可取代基團(tuán)；與式(XII)化合物反應(yīng)
方法7)使式(XIII)化合物脫酯
其中基團(tuán)C(O)OR為酯基；
然后如有必要或需要
i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(I)化合物；
ii)除去任何保護(hù)基；
iii)生成可藥用鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥；或
iv)分離兩種或更多種對(duì)映體。
全文摘要
本發(fā)明涉及2-氮雜環(huán)丁酮衍生物和含有所述衍生物的藥物組合物。所述化合物可用于治療高血脂性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、阿爾茨海默病和膽固醇相關(guān)性腫瘤。
文檔編號(hào)C07D205/08GK101479240SQ200780024484
公開(kāi)日2009年7月8日 申請(qǐng)日期2007年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月27日
發(fā)明者M·勒穆雷爾, I·斯塔克 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司