專利名稱：藥用化合物的制作方法
專利說(shuō)明藥用化合物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及嘧啶衍生物和它們作為磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑的用途。

背景技術(shù)：
磷脂酰肌醇(本文以下縮寫為＂PI＂)是在細(xì)胞膜中發(fā)現(xiàn)的許多磷脂之一。近年來(lái)，已經(jīng)清楚，PI在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)中起著重要作用。在二十世紀(jì)八十年代后期，發(fā)現(xiàn)PI3激酶(PI3K)為使磷脂酰肌醇的肌醇環(huán)的3-位磷酸化的酶(D.Whitman等，1988，Nature，332，664)。
最初PI3K被認(rèn)為是單一酶，但現(xiàn)在已經(jīng)闡明PI3K中存在多種亞型。每一亞型有其調(diào)節(jié)活性的機(jī)制。基于其體外底物特異性，已鑒別三類主要的PI3K(B.Vanhaesebroeck，1997，Trend in Biol.Sci，22，267)。適于類別I PI3Ks的底物是PI、PI 4-磷酸鹽(PI4P)和PI 4，5-二磷酸鹽(PI(4，5)P2)。根據(jù)它們激活機(jī)制，類別I PI3Ks進(jìn)一步分為兩組，類別Ia和類別Ib。類別Ia PI3Ks包括PI3K p110α、p110β和p110δ亞型，從酪氨酸激酶-偶聯(lián)的受體傳遞信號(hào)。類別Ib PI3K包括由G蛋白-偶聯(lián)的受體激活的p110γ亞型。已知PI和PI(4)P作為類別II PI3Ks的底物。類別II PI3Ks包括PI3K C2α、C2β和C2γ亞型，它們的特征是在C末端含有C2結(jié)構(gòu)域。類別III PI3Ks的底物僅為PI。
在PI3K亞型中，類別Ia亞型是迄今被最為廣泛研究的。類別Ia的三個(gè)亞型是具催化性的110kDa亞單位和85kDa或55kDa調(diào)節(jié)亞單位的異構(gòu)二聚體。調(diào)節(jié)亞單位含SH2結(jié)構(gòu)域和結(jié)合至被具有酪氨酸激酶活性或致癌基因產(chǎn)物的生長(zhǎng)因子受體磷酸化的酪氨酸殘基，由此誘導(dǎo)使其脂質(zhì)底物磷酸化的p110催化性亞單位的PI3K活性。因而，類別Ia亞型被認(rèn)為是與細(xì)胞增殖和致癌作用相關(guān)。
WO 01/083456描述具有作為PI3K抑制劑活性和抑制癌癥細(xì)胞生長(zhǎng)的一系列縮合的雜芳基衍生物。
發(fā)明簡(jiǎn)述 現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一類新的稠合的嘧啶化合物是具有藥物樣物理化學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)特性的PI3K有效抑制劑。該化合物表現(xiàn)出對(duì)于類別Ia PI3Ks超過(guò)類別Ib的選擇性。
因此，本發(fā)明提供為下式(I)稠合的嘧啶的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 A代表噻吩或呋喃環(huán)； n是0、1或2； R1是下式基團(tuán)
其中m是0或1； R30是H或C1-C6烷基； R4和R5與它們連接的N原子一起形成5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基，該雜環(huán)基包含0或1個(gè)選自N、S和O的另外的雜原子，其可稠合至苯環(huán)并且是未取代的或取代的；或R4和R5之一是烷基和另一個(gè)是如上定義的5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基或由如上定義的5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基取代的烷基； R2是含1、2、3或4個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的雜芳基，該基團(tuán)是單環(huán)或雙環(huán)的并且是未取代的或取代的； 和R3選自 (a)下式基團(tuán)
其中B是未取代的或取代的苯環(huán)和Z選自H、-OR、-SR、CH2OR、-CO2R、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-(CH2)qOR、-(CH2)qNR2、-C(O)N(R)2、-NR2、-NRC(O)R、-S(O)mN(R)2、-OC(O)R、OC(O)N(R)2、-NRS(O)mR、-RC(O)N(R)2、CN和-NO2，其中每一個(gè)R獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基和5-12元芳基或雜芳基，所述基團(tuán)是未取代的或取代的，m是1或2和q是0、1或2； (b)含1、2、3或4個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)選自O(shè)和S的另外的雜原子的雜芳基，該基團(tuán)是單環(huán)或雙環(huán)的并且是未取代的或取代的；和 (c)包含未取代的或取代的和稠合至如上定義的雜芳基的苯環(huán)的基團(tuán)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供用作PI3激酶抑制劑的、為下式(I’)稠合的嘧啶的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 A代表噻吩或呋喃環(huán)； n是0、1或2； R1是下式基團(tuán)
其中m是0或1； R30是H或C1-C6烷基； R4和R5與它們連接的N原子一起形成5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基，該雜環(huán)基包含0或1個(gè)選自N、S和O的另外的雜原子，其可稠合至苯環(huán)并且是未取代的或取代的；或R4和R5之一是烷基和另一個(gè)是如上定義的5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基或由如上定義的5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基取代的烷基； R2是含1、2、3或4個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的雜芳基，該基團(tuán)是單環(huán)或雙環(huán)的并且是未取代的或取代的； 和R3選自 (a)下式基團(tuán)
其中B是未取代的或取代的苯環(huán)和Z選自H、-OR、-SR、CH2OR、-CO2R、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-(CH2)qOR、-(CH2)qNR2、-C(O)N(R)2、-NR2、-NRC(O)R、-S(O)mN(R)2、-OC(O)R、OC(O)N(R)2、-NRS(O)mR、-RC(O)N(R)2、CN、鹵素和-NO2，其中每一個(gè)R獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基和5-12元芳基或雜芳基，所述基團(tuán)是未取代的或取代的，m是1或2和q是0、1或2； (b)含1、2、3或4個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)選自O(shè)和S的另外的雜原子的雜芳基，該基團(tuán)是單環(huán)或雙環(huán)的并且是未取代的或取代的；和 (c)包含未取代的或取代的和稠合至如上定義的雜芳基的苯環(huán)的基團(tuán)。
本發(fā)明還提供 為如上定義的式(I’)稠合的嘧啶的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療由異常的細(xì)胞生長(zhǎng)、功能或行為所引起的疾病或紊亂； 治療由異常的細(xì)胞生長(zhǎng)、功能或行為所引起的疾病或紊亂的方法，該方法包括給予有需要的患者以如上定義的式(I’)稠合的嘧啶的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和 如上定義的式(I’)稠合的嘧啶的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備用于治療由異常的細(xì)胞生長(zhǎng)、功能或行為所引起的疾病或紊亂的藥物中的應(yīng)用。
發(fā)明詳述 式(I)中的噻吩或呋喃環(huán)A采用兩個(gè)可利用的區(qū)域化學(xué)取向中的任一個(gè)。因此式(I)覆蓋區(qū)域異構(gòu)體，即以在噻吩并嘧啶(X＝硫)或呋喃并嘧啶(X＝氧)環(huán)系統(tǒng)的原子X(jué)排布不同的化合物。式(I)包含的該環(huán)系統(tǒng)的四個(gè)可能的區(qū)域異構(gòu)形式是
噻吩并[3，2-d]嘧啶 噻吩并[3，2-d]嘧啶
呋喃并[3，2-d]嘧啶 呋喃并[3，2-d]嘧啶 因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供為式(Ia)或(Ib)稠合的嘧啶的化合物
其中R1至R3的每一個(gè)和n如上定義以及X是S或O。
在本發(fā)明的化合物中，參數(shù)n典型地為0，在此情況下呋喃或噻吩環(huán)是未取代的。當(dāng)參數(shù)n是1或2時(shí)，基團(tuán)R1(在當(dāng)n是2時(shí)，給出的化合物中的多個(gè)基團(tuán)R1相同或不同)可結(jié)合至噻吩或呋喃環(huán)上兩個(gè)可利用的環(huán)位置之一或兩者。因此，提及以上作為實(shí)例的結(jié)構(gòu)(Ia)和(Ib)，當(dāng)n是1時(shí)，呋喃或噻吩環(huán)是在2-位或3-位上由R1單-取代的。當(dāng)n是2時(shí)，呋喃或噻吩環(huán)是在2-或3-位上由R1雙-取代的。
如本文指定的，烷基是是未取代的或取代的直鏈或支鏈飽和的烴基。典型地，其為C1-C20烷基，例如C1-C10烷基，諸如C1-C6烷基。C1-C6烷基典型地為C1-C4烷基。其可為，例如，甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，異-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，異-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CHa)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)或3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
當(dāng)烷基是取代的，其典型地具有一個(gè)或更多個(gè)取代基R20選自鹵素、烷氧基、碳環(huán)基、如上定義的5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基、OH、SR、CN、硝基、NR2、-COOR、-C(O)R、S(O)mR和-CONR2，其中每一個(gè)R是H、未取代的烷基或C3-C10環(huán)烷基和m是1或2。其為，例如，鹵代烷基或基團(tuán)—alk-N(R4)(R5)，其中alk是亞烷基鏈，以及R4和R5與它們連接的N原子一起形成5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基，該雜環(huán)基包括0或1個(gè)選自N、S和O的另外的雜原子，其可稠合至苯環(huán)并且是未取代的或取代的。
典型地，R20選自鹵素、烷氧基、碳環(huán)基、如上定義的5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基、OH、CN、NR2、-COOR和-CONR2，其中每一個(gè)R是H或如上定義的未取代的烷基。其為，例如，鹵代烷基或基團(tuán)—alk-N(R6)(R5)，其中alk是亞烷基鏈，以及R4和R5與它們連接的N原子一起形成如上定義的5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基。
亞烷基是未取代的或取代的、直鏈或支鏈飽和的二價(jià)烴基。典型地，其為C1-C8亞烷基，例如C1-C6亞烷基。優(yōu)選其為C1-C4亞烷基，例如C2-C4亞烷基，諸如亞甲基、亞乙基、異-亞丙基、正-亞丙基、叔-亞丁基、仲-亞丁基或正-亞丁基。其也可為亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基及其各種支鏈異構(gòu)體。當(dāng)亞烷基被取代時(shí)，其典型地被如上定義的基團(tuán)R20所取代。
鏈烯基是具有一個(gè)或更多個(gè)雙鍵的、未取代的或取代的、直鏈或支鏈烴基。典型地，其為C2-C8鏈烯基，例如C2-C6鏈烯基、諸如烯丙基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基或己烯基。當(dāng)鏈烯基被取代時(shí)，其典型地被如上定義的基團(tuán)R20所取代或者被未取代的或被如上定義的基團(tuán)R20取代的烷基所取代。
鏈炔基是具有一個(gè)或更多個(gè)三鍵的、未取代的或取代的、直鏈或支鏈烴基。典型地，其為C2-C8鏈炔基，例如C2-C6鏈炔基，諸如乙炔基、丙炔基或丁炔基。當(dāng)鏈炔基被取代時(shí)，其典型地被如上定義的基團(tuán)R20所取代或者被未取代的或被如上定義的基團(tuán)R20取代的烷基所取代。
鹵代烷基是被一個(gè)或更多個(gè)鹵原子取代的、如上定義的烷基。其可為全鹵代烷基，例如三氟代甲基或全氟己基。
鹵素是氯、氟、溴或碘。典型地為溴或碘。
烷氧基典型地為C1-C6烷氧基，例如C1-C4烷氧基、諸如甲氧基、乙氧基、異-丙氧基、正-丙氧基、叔-丁氧基、正-丁氧基或仲-丁氧基。其是未取代的或取代的，例如被如上定義的基團(tuán)R20所取代或者被未取代的或被如上定義的基團(tuán)R20取代的烷基所取代，或者被未取代的或被如上定義的基團(tuán)R20取代的烷基所取代。典型地，其被碳環(huán)基、嗎啉代、OH、CN、NR2、-COOR或-CONR2所取代，其中每一個(gè)R是H或如上定義的未取代的烷基。
碳環(huán)基是非芳族飽和的或不飽和的單環(huán)烴環(huán)，典型地具有3-10個(gè)碳原子，例如5-7個(gè)碳原子。因而，其可為5-、6-或7-元碳環(huán)基。其可為C3-C8環(huán)烷基或C5-C10環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基?；蛘?，其可為環(huán)烯基，典型地為C4-C8環(huán)烯基，例如環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)辛烯基或環(huán)辛二烯基。碳環(huán)基可為未取代的或取代的，例如被如上定義的基團(tuán)R20所取代或者被未取代的或被如上定義的基團(tuán)R20取代的烷基所取代。典型地，其被烷氧基、嗎啉代、OH、CN、NR2、-COOR和-CONR2所取代，其中每一個(gè)R是H或如上定義的未取代的烷基。
5-、6-或7-元飽和的雜環(huán)基可為5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基，該雜環(huán)基包括0或1個(gè)選自N、S和O的另外的雜原子，其可稠合至苯環(huán)并且是未取代的或取代的。其典型地選自嗎啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、硫代嗎啉、喹啉、異喹啉、二氮雜環(huán)庚烷、氧氮雜環(huán)庚烷(oxazepane)和硫氮雜環(huán)庚烷(thiazepane)。
當(dāng)如上定義的5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基被取代時(shí)，其典型地被一個(gè)或更多個(gè)取代基，例如1、2或3個(gè)取代基，典型地被1或2個(gè)取代基所取代。取代基典型地選自未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烷氧基、-NR2、-N(R″′)-alk-OR、-alk-OR、-O-alk-OR、-alk-C(O)NR2、-C(O)NR2、-alk-Het、-N(R)-Het、-O-Het、-N(R)-C(O)-alk-OR、-C(O)-N(R)-alk-OR、-alk-S(O)2R、-N(R)-alk-OR、-alk-NR′R″、-N(R″′)-S(O)2R、S(O)2R″′、-alk-N(R)-alk-OR、-S(O)2-alk-OR、第二個(gè)如上定義的5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基、未取代的或取代并且可稠合至苯環(huán)的5-或6-元含N雜芳基、-COOR、-CONR2、氧代(＝O)、-SO2NR2、-SO2-alk-NR2和-CO-alk-OR，其中alk是如上定義的亞烷基鏈；Het是如本文中定義的、未取代的或取代的5-或6-元含N雜芳基；R是H或烷基，或當(dāng)兩個(gè)基團(tuán)R結(jié)合至N時(shí)，則它們可與N原子一起形成如本文中定義的、未取代的或取代的、飽和的5-或6-元含N雜環(huán)基；每一個(gè)R′和R″獨(dú)立為H、烷基或烷氧基；和R″′是未取代的或取代的烷基，例如被CF3、NR2、OR、如本文中定義的5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基或如本文中定義的5-或6-元含N雜芳基取代的烷基，所述雜環(huán)基和雜芳基是未取代的或取代的。其可被如上定義的基團(tuán)R20所取代或者被未取代的或被如上定義的基團(tuán)R20取代的烷基所取代。
典型地，如上定義的5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基被選自以下的基團(tuán)所取代未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烷氧基、第二個(gè)如上定義的5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基、未取代的或取代的并且可稠合至苯環(huán)的5-或6-元飽和的含N雜芳基、-COOR、-CONR2、-CONR、氧代(＝O)、OH、-NSO2R、-SO2NR2或-CO(CH2)nOR，其中R是H或烷基，-NR′R″，其中每一個(gè)R′和R″獨(dú)立為H、烷基或烷氧基，和-SO2R″′，其中R″′是未取代的或取代的烷基，例如被NR2或如上定義的5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基取代的烷基。
更典型地，5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基選自如上定義的、未取代的或取代的烷基(例如被如上定義的R20)、如上定義的鹵代烷基、如上定義的未取代的或取代的烷氧基、鹵素、羥基、CN、硝基、氨基、氧代(＝O)和-NR′R″，其中每一個(gè)R′和R″獨(dú)立為H或烷基。
含1或2個(gè)選自N、S和O的雜原子并且是未取代的或取代的5-、6-或7-元飽和的雜環(huán)基，典型地選自四氫吡喃、四氫噻喃、四氫呋喃和四氫硫代呋喃。
當(dāng)含1或2個(gè)選自N、S和O的雜原子的5-、6-或7-元飽和的雜環(huán)基被取代時(shí)，其可如以上指定的對(duì)于5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基那樣被取代。
含1、2、3或4個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的雜芳基是單環(huán)或雙環(huán)，并且是未取代的或取代的。其典型地為5-12元環(huán)。單環(huán)的雜芳基，更典型地是5-至7-元環(huán)，例如5-或6-元環(huán)。雜芳基的實(shí)例包括吡咯、吡唑、三唑、四唑、吲唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、吲哚、異吲哚、1，3-二氫-吲哚-2-酮、吡啶-2-酮、吡啶、吡啶-3-醇、咪唑、1，3-二氫-苯并咪唑酮、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、吡唑并吡啶、氨基吡唑啉酮、咪唑并吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪和靛紅基團(tuán)。適于R2定義中的雜芳基的典型的實(shí)例包括吡啶、嘧啶、咪唑和吡唑基團(tuán)。適于R3定義中的雜芳基的典型的實(shí)例包括吲唑、吲哚、吡唑和四唑基團(tuán)。
雜芳基可經(jīng)由任何可利用的環(huán)碳或雜原子連接。因而，例如，嘧啶可連接為嘧啶-1-基、嘧啶-2-基、嘧啶-3-基或嘧啶-4-基。吡啶可連接為吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。吡咯可連接為吡咯-1-基、吡咯-2-基或吡咯-3-基。咪唑可連接為咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-3-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基。
于R2定義中的雜芳基特別的實(shí)例如下
其中 每一個(gè)W獨(dú)立為-CH或N； Y是N、O或S；和 B是5-、6-或7-元飽和的或不飽和的碳環(huán)基或雜環(huán)。
雜芳基可為未取代的或例如被如以上指定的基團(tuán)R20取代，或者被未取代的或被如上定義的基團(tuán)R20取代的烷基所取代。取代基的典型的實(shí)例包括氧代(＝O)、鹵素、-NR2、OH、CN和-CONR2。
可稠合至苯環(huán)的5-或6-元含N雜芳基典型地選自吡咯、吡唑、三唑、四唑、吲唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、吲哚、異吲哚、1，3-二氫-吲哚-2-酮、吡啶-2-酮、吡啶、吡啶-3-醇、咪唑、1，3-二氫-苯并咪唑酮、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、吡唑并吡啶、氨基吡唑啉酮、咪唑并吡啶、嘧啶、噠嗪和吡嗪。當(dāng)這樣的雜芳基被取代時(shí)，其可被如上定義的基團(tuán)R20所取代或者被未取代的或被如上定義的基團(tuán)R20取代的烷基所取代。
在R1中，m是0或1，典型地為1。R30典型地為H。R4和R5典型地與它們連接的N原子一起形成飽和的含N雜環(huán)基，所述雜環(huán)基選自嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、喹啉、異喹啉、二氮雜環(huán)庚烷、氧氮雜環(huán)庚烷和硫氮雜環(huán)庚烷。由R4和R5形成的雜環(huán)基是未取代的或取代的，例如被以上所列的取代基的實(shí)例，諸如被如上定義的基團(tuán)R20所取代或者被未取代的或被如上定義的基團(tuán)R20取代的烷基所取代。
在對(duì)于R3的定義(a)中，苯基環(huán)B是未取代的(除基團(tuán)Z之外)或是取代的。當(dāng)其是未取代的時(shí)，基團(tuán)Z是單獨(dú)的取代基。當(dāng)其被取代的時(shí)，典型地包括除基團(tuán)Z之外的一個(gè)或更多個(gè)取代基，所述取代基選自鹵代、烷基、鏈烯基、鏈炔基、CN、NO2、OR′、SR′、NR′2、C(O)R′、SOR′、SO2R′、SO2NR′2、NC(O)R′和CO2R′，其中每一個(gè)R′獨(dú)立為H或C1-C6烷基。
基團(tuán)Z結(jié)合至苯基環(huán)B的任何可利用的環(huán)位置上。因此，其可位于苯基環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位。典型地，其結(jié)合至3或4位。最典型地，Z不是H，這樣，部分-BZ是取代的苯基環(huán)。Z的典型實(shí)例是如上定義的基團(tuán)OR，特別是OH。在該實(shí)施方案中，OR基團(tuán)或OH基團(tuán)，典型地為結(jié)合在苯基環(huán)B的3或4環(huán)位上。典型地，-BZ是3-羥基苯基或4-羥基苯基，或其電子等排物，除了未取代的或取代的吲哚或吲唑。
如在本文使用的電子等排物是具有結(jié)合特性的官能團(tuán)，與上下文中的式(I)的結(jié)構(gòu)3-羥基苯基或4-羥基苯基一樣或類似。3-羥基苯基和4-羥基苯基的電子等排物納入以上對(duì)于R3的定義(b)和(c)中。
在對(duì)于R3的定義(b)中，雜芳基是未取代的或取代的。如果其是取代的，則其可被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代基團(tuán)Z、如上定義的R20、未取代的或被如上定義的R20取代的烷基，以上指定為苯基環(huán)B上另外的取代基的任何基團(tuán)，和氧代基團(tuán)(＝O)。典型地，如果被取代，雜芳基被OH、NH2或氧代基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基是未取代的。
在對(duì)于R3的定義(c)中，苯環(huán)是未取代的或取代的。如果其是被取代的，其可被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代基團(tuán)Z、如上定義的R20、未取代的或被如上定義的R20取代的烷基，以上指定為苯基環(huán)B上另外的取代基的任何基團(tuán)。與苯環(huán)稠合的雜芳基其本身是未取代的或取代的，例如被基團(tuán)Z、R20或者未取代的或被如上定義的R20取代的烷基取代；被以上指定為苯基環(huán)B上另外的取代基的任選值的任何基團(tuán)取代；或被氧代基團(tuán)(＝O)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，苯環(huán)和雜芳基兩者均是未取代的。
包含在對(duì)于R3的定義(b)和(c)中基團(tuán)的實(shí)例包括吲唑、吲哚、吡咯、吡唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、異吲哚、1，3-二氫-吲哚-2-酮、吡啶-2-酮、吡啶、吡啶-3-醇、咪唑、1，3-二氫-苯并咪唑酮、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、吡唑并吡啶、氨基吡唑啉酮、咪唑并吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪和靛紅基團(tuán)。優(yōu)選的實(shí)例包括吲唑、吲哚、吡唑和四唑基團(tuán)。這些基團(tuán)可為未取代的或取代的，例如被基團(tuán)Z、R20或者未取代的或被如上定義的基團(tuán)R20取代的烷基所取代。典型地，這些基團(tuán)是電子等排物。
更具體地，包含在對(duì)于如上定義的R3的定義(b)和(c)中基團(tuán)的實(shí)例包括典型地為如上定義的電子等排物的以下結(jié)構(gòu)


其中每一個(gè)R10獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6?；?、-C(O)NR′R″、-S(O)tNR′R″、芳基、雜芳基、磺酰基和鹵素，其中R′和R″各自獨(dú)立為H或C1-C6烷基和t是1或2； 每一個(gè)R11獨(dú)立選自-OR10和-N(R10)2，其中R10如上定義； 每一個(gè)R12獨(dú)立為H、F或CF3； 每一個(gè)W獨(dú)立選自CR10和N，其中R10如上定義； 和W’選自O(shè)、S和NR12，其中R12如上定義。
本發(fā)明化合物的特別的實(shí)例包括那些列于下表的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽



式(I)化合物可依據(jù)取代基的種類以幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體的形式存在，并且這些異構(gòu)體以分離的形式或其混合物可用于本發(fā)明中。當(dāng)化合物具有不對(duì)稱的碳原子時(shí)，基于這樣的碳原子可存在光學(xué)異構(gòu)體形式。這些光學(xué)異構(gòu)體的所有的混合物和分離的形式用于本發(fā)明中。
可采用包括作為最終步驟的鈀-介導(dǎo)的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的方法，制備其中n是0的本發(fā)明化合物。因此本發(fā)明提供適于制備如上定義的，其中n是0的式(I)稠合的嘧啶的方法，該方法包括在Pd催化劑的存在下，用硼酸或其式R3B(OR15)2的酯(其中R3如上定義和每一個(gè)R15是H或C1-C6烷基或兩個(gè)基團(tuán)OR15與它們連接的硼原子一起形成硼酸頻哪醇酯(pinacolato boronate)基團(tuán))處理式(II)化合物
其中A和R2如上定義。
可采用以下方法制備如上定義的式(II)化合物，該方法包括在Pd催化劑的存在下，用硼酸或其式R2B(OR15)2的酯(其中R2如上定義和每一個(gè)R15是H或C1-C6烷基或兩個(gè)基團(tuán)OR15與它們連接的硼原子一起形成硼酸頻哪醇酯基團(tuán))，處理式(III)化合物
其中A如上定義。
可采用在參考實(shí)施例1中用于其中X是S的化合物所描述的方法或類似的方法制備式(III)化合物。
可采用以下方法制備其中n是0和R3是3-羥基苯基的本發(fā)明化合物，該方法包括在Pd催化劑的存在下，用硼酸或其式R2B(OR15)2的酯(其中R2如上定義和每一個(gè)R15是H或C1-C6烷基或兩個(gè)基團(tuán)OR15與它們連接的硼原子一起形成硼酸頻哪醇酯基團(tuán))，處理式(IV)化合物
其中A如上定義和R′是H或羥基保護(hù)基團(tuán)。
當(dāng)R′是羥基保護(hù)基團(tuán)時(shí)，該方法還包括通過(guò)任何適宜的手段去除保護(hù)基團(tuán)。例如，當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是叔-丁基二甲基甲硅烷基時(shí)，其典型地通過(guò)用四氫呋喃中的TBAF處理被保護(hù)的化合物而被去除。
可采用在參考實(shí)施例2中用于X是S的化合物所描述的方法或類似這樣的方法制備式(IV)化合物。
適宜的用于制備其中n是1或2和m是1的式(I)化合物的合成策略采用前體式(II′)甲醛
其中A和R2如上定義。從該前體開(kāi)始，合成包括以任一順序?qū)嵤┾Z-介導(dǎo)的(Suzuki-型)交叉偶聯(lián)反應(yīng)和還原性氨基化(作用)。本發(fā)明因此還提供制備其中m是1的如上定義的式(I)化合物，該方法包括 (a)在Pd催化劑的存在下，用硼酸或其式R3B(OR15)2的酯(其中R3如上定義和每一個(gè)R15是H或C1-C6烷基或兩個(gè)基團(tuán)OR15與它們連接的硼原子一起形成硼酸頻哪醇酯基團(tuán))，處理式(II′)化合物
其中A和R2如上定義；和在適宜的還原劑的存在下，用式NHR4R5胺(其中R4和R5如上定義)處理得到的式(III′)化合物
其中A、R2和R3如上定義；或 (b)在適宜的還原劑的存在下，用式NHR4R5胺(其中R4和R5如上定義)處理如上定義的式(II′)化合物；和在Pd催化劑的存在下，用硼酸或其式R3B(OR15)2的酯(其中R3如上定義和每一個(gè)R15是H或C1-C6烷基或兩個(gè)基團(tuán)OR15與它們連接的硼原子一起形成硼酸頻哪醇酯基團(tuán))，處理得到的式(V)化合物
其中A、R2、R4和R5如上定義。
在以上描述的方法中，氨基化步驟和Pd-催化的交叉偶聯(lián)步驟兩者均在常規(guī)條件下進(jìn)行。鈀催化劑可為任何的典型地用于Suzuki-型交叉偶聯(lián)的催化劑，諸如PdCl2(PPh3)2。還原劑典型地為硼氫化物，例如NaBH(OAc)3、NaBH4或NaCNBH4，特別是NaBH(OAc)3。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備其中n是1或2，m是1和R3是3-或4-羥基苯基的式(I)化合物的方法，該方法包括 (a)在適宜的還原劑的存在下，用式NHR4R5胺(其中R4和R5如上定義)處理式(VI)化合物
其中OR′連接在與其相連的苯基環(huán)的3或4位，R′是羥基保護(hù)基團(tuán)和A和R2如上定義；和 (b)去除羥基保護(hù)基團(tuán)。
還原劑典型地為硼氫化物，例如以上特指的那些。
羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例在本領(lǐng)域已知，例如像在“有機(jī)化學(xué)的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups for Organic Chemistry)”第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，1999中描述的那樣。例如，羥基可被保護(hù)為縮醛、取代的縮醛、酯、黃原酸鹽、醚或甲硅烷基醚?？s醛優(yōu)選地為四氫吡喃。甲硅烷基醚優(yōu)選地為三甲基甲硅烷基醚、叔-丁基二甲基甲硅烷基醚、三異-丙基甲硅烷基醚或叔-丁基二苯基-甲硅烷基醚。通過(guò)常規(guī)技術(shù)去除這些保護(hù)基團(tuán)。
采用以下方法可制備如上定義的式(VI)化合物，該方法包括用鋰化劑(lithiating agent)，隨后用N，N′-二甲基甲酰胺(DMF)處理式(VII)化合物
其中A、R2和R′如上定義。典型地，通過(guò)將于非極性有機(jī)溶劑，例如烴溶劑，諸如己烷中的鋰化劑溶液加至式(VI)化合物于有機(jī)溶劑，諸如四氫呋喃(THF)的混懸液中，實(shí)施該反應(yīng)。如果使用THF，則加液過(guò)程在約-78℃的低溫下進(jìn)行。鋰化劑典型地為烷基鋰，例如正-丁基鋰。
采用以下方法可制備如上定義的式(VII)化合物，該方法包括在鈀催化劑的存在下，用式(VIII)硼酸
其中R′和R15如上定義，處理式(II)化合物
其中A和R2如上定義。反應(yīng)在例如，如上描述的適于Suzuki-型交叉偶聯(lián)反應(yīng)的常規(guī)條件下進(jìn)行。
可通過(guò)Buchwald-型鈀-催化的氮插入反應(yīng)，制備其中n是1或2和m是0的、如上定義的式(I)化合物。這樣的方法可包括在鈀催化劑的存在下，用式NHR4R5胺(其中R4和R5如上定義)處理式(XIV)化合物
其中A、R2和R3如上定義和W是選自Br和I的鹵代基團(tuán)。
通過(guò)用鋰化劑和選自溴和碘的鹵素處理式(XV)化合物
其中A、R2和R3如上定義，可制備式(XIV)化合物。鋰化劑典型地為烷基鋰，例如丁基鋰。鹵素典型地為碘，得到其中W是I的式(XIV)化合物。
也可通過(guò)SNAr置換反應(yīng)，例如在由D.Prim和G.Kirsch于Tetrahedron 55(21)，6511-6526，1999描述的條件下，制備其中n是1或2和m是0的、如上定義的式(I)化合物。這樣的方法包括在回流下，用在H2O中的式NHR4R5胺(其中R4和R5如上定義)處理其中W是Br的如上定義的式(XIV)化合物12小時(shí)。
或者，可在CuI/En和K3PO4的存在下，用在1，4-二氧雜環(huán)己烷中的式NHR4R5胺(其中R4和R5如上定義)處理其中W是I的如上定義的式(XIV)化合物，制備其中n是1或2和m是0的、如上定義的式(I)化合物。該反應(yīng)在約110℃下進(jìn)行24小時(shí)。該方法由Kang S-K等在Synlett，(3)，427-430，2002中描述。
可采用常規(guī)技術(shù)制備本發(fā)明的稠合嘧啶的藥學(xué)上可接受的鹽。典型地，所述方法包括在適宜的溶劑中，用適宜的酸處理如上定義的式(I)噻吩并嘧啶。同樣，通過(guò)常規(guī)方法可將鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物。
藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括與無(wú)機(jī)酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸形成的鹽；和于有機(jī)酸，諸如甲烷磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乙烷磺酸、天冬氨酸和谷氨酸形成的鹽。典型地，所述鹽是甲磺酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、苯磺酸鹽或硫酸鹽。最典型的鹽是甲磺酸鹽或鹽酸鹽。
所述鹽，例如與以上提及的任何無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，可為單-鹽或雙-鹽。因而，例如，甲磺酸鹽可為一-甲磺酸鹽或二-甲磺酸鹽。
本發(fā)明稠合的嘧啶及其鹽可作為水合物或溶劑合物存在。
在生物學(xué)試驗(yàn)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是PI3激酶的抑制劑。該化合物典型地相對(duì)于類別Ib而言選擇性針對(duì)類別Ia PI3激酶。本發(fā)明化合物可因此被用作PI3激酶的抑制劑，特別是類別Ia PI3激酶的抑制劑。因此，本發(fā)明化合物可用于治療由異常的細(xì)胞生長(zhǎng)、功能或行為所引起的疾病或紊亂。這樣的異常的細(xì)胞生長(zhǎng)、功能或行為典型地與PI3激酶相關(guān)。這樣的疾病和紊亂的實(shí)例由Drees等在Expert Opin.Ther.Patents(2004)14(5)703-732中討論。這些包括癌癥、免疫紊亂、心血管疾病、病毒性感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌紊亂和神經(jīng)紊亂。代謝/內(nèi)分泌紊亂的實(shí)例包括糖尿病和肥胖。
本化合物可被用于治療的癌癥的實(shí)例包括白血病、腦瘤、腎癌、胃癌和皮膚癌、膀胱癌、乳腺癌、子宮癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌。因此可采用包括給予如上定義的本發(fā)明化合物的方法，治療罹患免疫紊亂、癌癥、心血管疾病、病毒性感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌紊亂或神經(jīng)紊亂的人或動(dòng)物患者?；颊叩牟“Y可因此得到改善或緩解。
依據(jù)本發(fā)明方法可治療的疾病和病癥包括，但不限于患者的癌癥、卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾病、阿爾茨海默氏病、囊性纖維化、病毒性疾病、自身免疫疾病、動(dòng)脈硬化癥、再狹窄、銀屑病、過(guò)敏性疾患、炎癥、神經(jīng)紊亂、激素相關(guān)疾病、與器官移植相關(guān)的病癥、免疫缺陷疾患、破壞性骨代謝紊亂、增殖性疾患、感染性疾病、與細(xì)胞死亡相關(guān)的病癥、凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集、慢性骨髓性白血病(CML)、肝病、涉及T細(xì)胞激活的病理性免疫病癥和CNS紊亂。在一個(gè)實(shí)施方案中，用如上定義的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑或媒介物治療病人，其中所述本發(fā)明化合物以可檢測(cè)的抑制PI3激酶活性的量存在。
依據(jù)本發(fā)明方法可治療的癌癥包括，但不限于乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮癌、大細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、卵泡癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細(xì)胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、骨髓紊亂、淋巴紊亂、毛細(xì)胞癌、口腔和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口嘴癌、咽癌、小腸癌、結(jié)腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、何杰金氏病和白血病。
可依據(jù)本發(fā)明方法治療的心血管疾病包括，但不限于再狹窄、心臟肥大、動(dòng)脈硬化癥、心肌梗死和充血性心衰。
依據(jù)本發(fā)明方法可治療的神經(jīng)退行性疾病包括，但不限于阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、何杰金氏病和腦缺血，以及由外傷、谷氨酸鹽毒害神經(jīng)的和組織缺氧引起的神經(jīng)退行性疾病。
依據(jù)本發(fā)明方法可治療的炎癥性疾病包括，但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、接觸性皮炎和遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)。
可以多種劑型給予本發(fā)明化合物，例如口服，諸如以片劑、膠囊劑、糖衣片或薄膜包衣片、液體溶液劑或混懸劑形式給藥或胃腸外，例如肌肉、靜脈或皮下給藥。因此，所述化合物可通過(guò)注射或輸注給藥。
劑量取決于以下多種因素，包括患者的年齡、體重和病癥以及給藥途徑。日劑量可在大的范圍內(nèi)變化并且將在每個(gè)具體的病例中依個(gè)體需要調(diào)節(jié)。然而，典型地，當(dāng)將該化合物單獨(dú)給予成人時(shí)，每一種給藥途徑所采用的劑量是0.0001-50mg/kg體重，最常見(jiàn)的范圍是0.001-10mg/kg體重，例如0.01-1mg/kg?？衫?，每天1-5次給予這樣的劑量。對(duì)于靜脈注射，適宜的日劑量是0.0001-1mg/kg體重，優(yōu)選0.0001-0.1mg/kg體重?？勺鳛閱我粍┝炕蛞罁?jù)分次給藥方案給予日劑量。
典型地，治療病人劑量范圍可從約10mg至約1000mg的本發(fā)明化合物。典型的劑量可為約100mg至約300mg的化合物?？擅刻煲淮?QID)、每天二次(BID)或更多次地給予該劑量，這取決于具體化合物的藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)特性，包括吸收、分布、代謝和排泄。此外，毒性因素可影響劑量和給藥方案。當(dāng)口服給藥時(shí)，可每天或具體期間內(nèi)的更少次數(shù)攝入丸劑、膠囊劑或片劑。該給藥方案可重復(fù)多個(gè)治療周期。
將化合物配制成適于用作藥用或獸用的組合物，該組合物還包含藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。典型地按照以下常規(guī)方法制備組合物并以藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上適宜的形式給藥?？梢匀魏纬Ｒ?guī)的形式給予化合物，例如，如下形式 A)口服，例如，作為片劑、包衣片劑、糖衣丸、錠劑、菱形片劑、水性或油性混懸劑、液體溶液劑、可分散的粉劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑，或糖漿劑或酏劑?？梢罁?jù)本領(lǐng)域用于制備藥用組合物的任何已知方法，制備意欲用于口服的組合物，并且這樣的組合物可包含一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)，以提供藥學(xué)上雅致的和可口的制劑。
片劑包含與適宜制備片劑的、無(wú)毒性的藥學(xué)上可接受的賦形劑相混合的活性成分。這些賦形劑可為，例如，惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、磷酸鈣或磷酸鈉；?；瘎┖捅澜鈩?，玉米淀粉、褐藻酸、褐藻酸鹽或羧基乙酸淀粉鈉；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯樹(shù)膠；潤(rùn)滑劑，例如硅土、硬脂酸鎂或鈣、硬脂酸或滑石粉；泡騰混合劑；染料、甜味劑、濕潤(rùn)劑，諸如卵磷脂、聚山梨醇酯或十二烷基硫酸鹽。片劑可為不包衣的或它們可通過(guò)已知的技術(shù)進(jìn)行包衣，以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，并因此提供在比較長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)持續(xù)不變的作用。例如，可使用延時(shí)材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。可以已知的手段，例如采用混合、?；?、制片、糖包衣或薄膜包衣方法，制備這樣的制劑。
適于口服使用的制劑也可呈現(xiàn)為硬明膠膠囊劑，其中活性成分與惰性固體稀釋劑，例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或?yàn)檐浢髂z膠囊劑，其中活性成分存在于此，或與水或油性介質(zhì)，例如，花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水性混懸劑包含與適宜于制備水性混懸劑的賦形劑混合的活性原料。這樣的賦形劑為助懸劑，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基-纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹(shù)膠；分散劑或濕潤(rùn)劑可為天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如硬脂酸聚氧乙烯酯，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，諸如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯。
所述水性混懸劑也可包含一個(gè)或更多個(gè)防腐劑，例如，乙基或正-丙基對(duì)-羥基苯甲酸鹽，一個(gè)或更多個(gè)著色劑，諸如蔗糖或糖精。
可通過(guò)將活性成分懸浮于植物油，例如落花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油，諸如液體石蠟中，配制油性混懸劑。油性混懸劑可包含增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或十六烷基醇。
可加入甜味劑，諸如以上提出的那些，和矯味劑以提供可口的口服制劑?？赏ㄟ^(guò)加入抗氧化劑，諸如抗壞血酸，使這些組合物防腐。適宜于通過(guò)加入水制備水性混懸劑的可分散粉末和顆粒提供與分散劑或濕潤(rùn)劑、助懸劑和一種或更多種防腐劑混合的活性成分。適宜的分散劑或濕潤(rùn)劑和助懸劑以上文已經(jīng)提到的那些作為例證。也可存在另外的賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明藥用組合物也可呈現(xiàn)為水包油乳劑的形式。油相可為植物油，例如橄欖油或落花生油，或礦物油，例如液體石蠟或這些的混合物。適宜的乳化劑可為天然存在的樹(shù)膠，例如阿拉伯樹(shù)膠或黃蓍膠、天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂和衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脫水山梨醇單油酸脂，和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯。乳劑也可包含甜味劑和矯味劑。糖漿劑和酏劑可用甜00味劑，例如丙三醇、山梨醇或蔗糖配制。特別是用于糖尿病患者的糖漿劑可包含如僅含載體的產(chǎn)物，例如山梨醇，其不代謝為葡萄糖或僅代謝為非常少量的葡萄糖。
這樣的制劑也可含緩和劑、防腐劑和矯味劑以及著色劑； B)胃腸外給藥，以或者皮下，或靜脈，或肌肉，或胸骨內(nèi)，或通過(guò)輸注技術(shù)，以滅菌可注射的水性或油質(zhì)的混懸劑的形式實(shí)施?？梢罁?jù)已知技藝采用那些以上提及的適宜的濕潤(rùn)劑和助懸劑的分散作用配制該混懸劑。滅菌可注射的制劑也可為于母液可接受的無(wú)毒稀釋劑或溶劑中的滅菌可注射的溶液劑或混懸劑，例如像于1，3-丁二醇中的溶液劑。
在可使用的可接受的媒介和溶劑中，有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的、不易揮發(fā)的油常規(guī)用作溶劑或助懸媒介。為此目的，可使用包含合成甘油單酯或甘油二酯的任何無(wú)刺激性的不易揮發(fā)的油。此外發(fā)現(xiàn)脂肪酸，諸如油酸用于可注射的制劑中； C)通過(guò)吸入給藥，以氣霧劑或適于噴霧器的溶液劑的形式； D)直腸給藥，以栓劑的形式，通過(guò)使藥物與適宜的非刺激性賦形劑混合制備，該賦形劑在常溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，并且因此在直腸中熔化以釋放藥物。這樣的材料為可可油和聚乙二醇； E)局部給藥，以霜?jiǎng)?、軟膏劑、凝膠劑、洗眼劑、溶液劑或混懸劑的形式。
F)陰道給藥，以陰道栓劑、棉塞、霜?jiǎng)⒛z劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑制劑的形式，所述制劑除含活性成分外，還含有為本領(lǐng)域已知的適當(dāng)?shù)拇祟愝d體。
可制備本發(fā)明化合物的緩釋制劑。該緩釋制劑的適宜的實(shí)例包括含式Ia或Ib化合物的固體疏水聚合物的半透性基質(zhì)，該基質(zhì)呈現(xiàn)為成形的物品的形式，如，薄膜或微膠囊。緩釋基質(zhì)的實(shí)例包括聚酯、水凝膠(例如，聚(2-羥基乙基-異丁烯酸酯)或聚(乙烯基醇))、聚交酯(美國(guó)專利號(hào)3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-1-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-甘醇酸共聚物，諸如LUPRONDEPOTTM(由乳酸-甘醇酸共聚物和乙酸亮丙立德組成的可注射的微球)和聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
可單獨(dú)使用或與其它用于治療本文描述的疾病或紊亂，諸如過(guò)度增殖紊亂(如，癌癥)的治療藥物聯(lián)合使用本發(fā)明化合物。在某些實(shí)施方案中，在作為聯(lián)合療法的藥用復(fù)方制劑或給藥方案中，本發(fā)明化合物與具有抗過(guò)度增殖特性或用于治療過(guò)度增殖紊亂(如，癌癥)的第二種化合物聯(lián)合。優(yōu)選地，在藥用復(fù)方制劑或給藥方案中的該第二種化合物對(duì)本發(fā)明化合物具有補(bǔ)充的活性，這樣，它們不相互產(chǎn)生不良影響。這樣的化合物適于以有效用于所需目的的量存在于組合藥物中。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含與諸如本文描述的化學(xué)治療劑聯(lián)合的本發(fā)明化合物。
可作為同時(shí)或序貫給藥方案給予聯(lián)合療法。當(dāng)序貫給藥時(shí)，可以以兩次或更多次給藥給予組合藥物。聯(lián)合給藥包括共同給藥，采用分開(kāi)的制劑或單個(gè)的藥用制劑，和以任何順序連續(xù)給藥，其中優(yōu)選地存在兩個(gè)(或全部)活性藥物同時(shí)發(fā)揮它們的生物活性的時(shí)期。
用于以上任何共同給藥的藥物的適宜的劑量是目前所用的，并且由于新的相同的藥物和其它治療劑或治療的聯(lián)合作用(協(xié)同)可降低所述劑量。
將以如下的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述 參考實(shí)施例12，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶
將3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯(20)(13.48g，85.85mmol)和脲(21)(29.75g，5當(dāng)量)的混合物于190℃下加熱2小時(shí)。然后將該熱的反應(yīng)混合物傾倒在氫氧化鈉溶液上并且經(jīng)過(guò)濾去除任何不溶性物質(zhì)。然后使該混合物酸化(HCl，2N)，得到1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(22)，其為經(jīng)過(guò)濾收集和風(fēng)干的白色沉淀(9.49g，66％)。
將1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(22)(9.49g，56.49mmol)和氧氯化磷(150mL)的混合物于回流下加熱6小時(shí)。然后使該反應(yīng)混合物冷卻并將其傾倒在劇烈攪拌下的冰/水上，得到沉淀。然后過(guò)濾該混合物，得到白色固體樣2，4-二氟-噻吩并[3，2-d]嘧啶，(IIIa)(8.68g，75％)。
參考實(shí)施例23-(4-溴代-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-苯酚
243-(3-甲氧基-苯甲?；被?-噻吩-2-羧酸甲基酯 向于乙腈(100mL)中的3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯，20，(8.0g)溶液中，加入碳酸鉀(7.73g)，隨后加入間-甲氧苯酰氯，23，(7.51mL)。將反應(yīng)混合物加熱至回流，然后冷卻和用水稀釋。隨后收集3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-噻吩-2-羧酸甲基酯，24，(12.78g)為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)3.89(s，3H)，3.93(s，3H)，7.12(dd，1H，J＝2.2，8.4)，7.42(t，1H，J＝7.9)，7.54(d，1H，J＝5.5)，7.58(m，1H)，8.29(d，1H，J＝5.5)，11.17(brs，1H). 252-(3-甲氧基-苯基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮 將3-(3-甲氧基-苯甲?；被?-噻吩-2-羧酸甲基酯，24，(12.78g)加至事先用氨飽和的甲醇(200mL)。將該混合物放置在彈型(bomb)反應(yīng)器中，并加熱至100°計(jì)2天。然后真空下去除溶劑和將得到的殘余物懸浮于異丙醇(250mL)中；然后加入2M氫氧化鈉溶液(83mL)，和用5小時(shí)將混合物加熱至回流。然后使該反應(yīng)混合物冷卻和酸化至pH1。收集白色固體樣2-(3-甲氧基-苯基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮，25，(12.16g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)3.86(s，3H)，7.14(dd，1H，J＝2.2，8.2)，7.45(m，2H)，7.70(s，1H)，7.74(d，1H，J＝7.8)，8.22(d，1H，J＝5.2)，12.70(brs，1H). 262-(3-羥基-苯基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮 于回流溫度下，將經(jīng)攪拌的、于乙酸(75mL)和氫溴酸(75mL的48％水溶液)中的2-(3-甲氧基-苯基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮，25，(12.59g，48.7mmol)的混合物加熱3天。將冷卻的反應(yīng)混合物傾倒在冰(500ml)上并攪拌直至所有冰融化。經(jīng)過(guò)濾收集得到的沉淀并于真空下干燥，得到灰色固體樣2-(3-羥基-苯基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮，26，(10.95g，92％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)6.87(m，1H)，7.23(t，1H，J＝8.0)，7.36(d，1H，J＝5.2)，7.45(m，2H)，8.13(d，1H，J＝5.2)，9.67(brs，1H)，12.52(brs，1H). 27乙酸3-(4-氧代-3，4-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-苯基酯 于回流溫度下，將于MeCN(150mL)中的2-(3-羥基-苯基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮，26，(10.95g，44.8mmol)、KOAc(6.6g，67.2mmol)和Ac2O(16.5mL，0.175mol)的混合物加熱24h。將冷卻的反應(yīng)混合物傾倒在水(500mL)上和經(jīng)過(guò)濾收集得到的沉淀。然后用水洗滌并干燥，得到灰色固體樣乙酸3-(4-氧代-3，4-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-苯基酯，27，(10.87g，85％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)2.32(s，3H)，7.36(dd，1H，J＝2.0，8.0)，7.47(d，1H，J＝5.2)，7.59(d，1H，J＝8.0)，7.93(s，1H)，8.04(d，1H，J＝7.9)，8.22(d，1H，J＝5.2)，12.75(brs，1H). IVa3-(4-溴代-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-苯酚 于氮?dú)夥障拢驍嚢璧?、于MeCN(25mL)中的乙酸3-(4-氧代-3，4-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-苯基酯，27，(1.72g，6.0mmol)的混合物中加入POBr3(8.6g，30mmol)，并將得到的混合物于回流下加熱2.5h。通過(guò)傾倒在冰水(200ml)上猝滅反應(yīng)混合物，并通過(guò)加入固體NaHCO3中和水層。經(jīng)過(guò)濾收集形成的沉淀和干燥。將得到的棕褐色固體(1.6g)溶解于THF/MeOH(1:1 v/v，20mL)中。加入K2CO3(1.76g，12.8mmol)并于室溫下攪拌該混合物3.5h。用H2O(20mL)稀釋反應(yīng)混合物，用2M HCl酸化至pH3-4和用EtOAc(2 x 100mL)提取。使合并的有機(jī)提取物干燥(MgSO4)，濃縮和經(jīng)快速色譜法(70:30己烷/EtOAc作為洗提液)純化，得到無(wú)色固體樣標(biāo)題化合物，Iva，(0.76g；41％)。
參考實(shí)施例34-溴代-2-[3-(1，1，2，2-四甲基-丙基硅烷基氧基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶 化合物(IVa)(由如在參考實(shí)施例2中描述所制備)的羥基-保護(hù)的衍生物制備如下。
向于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的3-(4-溴代-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-苯酚，IVa，(240mg)溶液中，加入TBDMSCl(350mg)，隨后加入咪唑(180mg)。將該反應(yīng)混合物加熱至50℃計(jì)16小時(shí)。冷卻后，用水稀釋該混合物，萃取入乙醚中，干燥(MgSO4)和真空下去除溶劑。殘余物用快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物，(278mg)。
參考實(shí)施例44-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吲唑 由以下兩個(gè)合成策略制備式R3B(OR15)2硼酸酯，其中R3是吲唑基團(tuán)和兩個(gè)基團(tuán)OR15一起形成頻哪醇(pinacolato)基團(tuán) 方法1
向于乙酸(60mL)中的2-甲基-3-硝基苯胺(2.27g，14.91mmol)的溶液中加入亞硝酸鈉(1.13g，1.1eq.)于水(5mL)中的溶液。2小時(shí)后，將深紅色溶液傾倒在冰/水上和經(jīng)過(guò)濾收集沉淀，得到4-硝基-1H-吲唑(1.98g，81％)。
將4-硝基-1H-吲唑(760mg，4.68mmol)、披鈀炭(10％，催化劑)和乙醇(30mL)的混合物于氫氣球鼓氣下攪拌4小時(shí)。然后經(jīng)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，真空下去除溶劑，得到1H-吲唑-4-基胺(631mg，100％)。
于低于0℃下，將亞硝酸鈉(337mg，4.89mmol)于水(2mL)中的水溶液逐滴加至于6M鹽酸(7.2mL)中的1H-吲唑-4-基胺(631mg，4.74mmol)的混懸液中。在攪拌30分鐘后，加入四氟硼酸鈉(724mg)。反應(yīng)混合物變得非常稠厚，過(guò)濾，并用水短暫洗滌，得到深紅色固體樣四氟硼酸1H-吲唑-4-重氮鹽(218mg，20％)。
用氬氣清洗無(wú)水甲醇(4mL)5分鐘。向其中加入四氟硼酸1H-吲唑-4-重氮鹽(218mg，0.94mmol)、二硼酸二頻哪醇酯(bis-pinacolatodiboron)(239mg，1.0eq.)和[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)(20mg)。將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)，然后經(jīng)C鹽板過(guò)濾。殘余物經(jīng)快速色譜法純化，得到需要的標(biāo)題化合物(117mg)。
方法2
向于氯仿(50mL)中的3-溴代-2-甲基苯胺(5.0g，26.9mmol)的溶液中加入乙酸鉀(1.05eq.，28.2mmol，2.77g)。在于冰-水中冷卻的同時(shí)加入乙酸酐(2.0eq.，53.7mmol，5.07mL)。然后于室溫下攪拌該混合物10分鐘，此后，形成白色膠狀固體。然后加入18-冠-6(0.2eq.，5.37mmol，1.42g)，隨后加入亞硝酸異戊酯(2.2eq.，59.1mmol，7.94mL)和于回流下加熱該混合物18h。使反應(yīng)混合物冷卻，并在氯仿(3 x 100mL)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(100mL)之間分配。用鹽水(100mL)洗滌合并的有機(jī)提取物，分離和干燥(MgSO4)。
將粗產(chǎn)物在硅膠上蒸發(fā)和經(jīng)色譜法用20％→40％ EtOAc-石油洗提純化，得到橙色固體樣1-(4-溴代-吲唑-1-基)-乙酮(A)(3.14g，49％)和淺橙色固體樣4-溴代-1H-吲唑(B)(2.13g，40％)。
A 1H NMR(400MHz，CDCl3)2.80(3H，s)，7.41(1H，t，J＝7.8Hz)，7.50(1H，d，J＝7.8Hz)，8.15(1H，s)，8.40(1H，d，J＝7.8Hz). B1H NMR(400MHz，CDCl3)7.25(1H，t，J＝7.3Hz)，7.33(1H，d，J＝7.3Hz)，7.46(1H，d，J＝7.3Hz)，8.11(1H，s)，10.20(1H，br s)， 向于MeOH(50mL)中的1-(4-溴代-吲唑-1-基)-乙酮(3.09g，12.9mmol)溶液中加入6N HCl水溶液(30mL)并將該混合物于室溫下攪拌7h。蒸發(fā)MeOH并將該混合物在EtOAc(2 x 50mL)和水(50mL)之間分配。用鹽水(50mL)洗滌合并的有機(jī)層，分離和干燥(MgSO4)。減壓下蒸發(fā)去除溶劑，得到4-溴代-1H-吲唑(2.36g，93％)。
向于DMSO(20mL)中的4-溴代-1H-吲唑(500mg，2.54mmol)和二硼酸二頻哪醇酯(1.5eq.，3.81mmol)的溶液中加入乙酸鉀(3.0eq.，7.61mmol，747mg；于干燥槍中干燥)和PdCl2(dppf)2(3mol％，0.076mmol，62mg)。用氬氣使混合物除氣，并于80℃下加熱40h。使反應(yīng)混合物冷卻，并在水(50mL)和乙醚(3 x 50mL)之間分配。用鹽水(50mL)洗滌合并的有機(jī)層，分離和干燥(MgSO4)。將該粗物質(zhì)經(jīng)色譜法純化，用30％→40％ EtOAc-石油洗提，得到4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吲唑(369mg，60％)和吲唑(60mg，20％)的未分離的3:1混合物；經(jīng)分離為黃色樹(shù)膠，其經(jīng)靜置固化，得到淺-白色固體。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)1.41(12H，s)，7.40(1H，dd，J＝8.4Hz，6.9Hz)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，d，J＝6.9Hz)，10.00(1H，br s)，8.45(1H，s)，和吲唑7.40(1H，t)，7.18(1H，t，J＝7.9Hz)，7.50(1H，d，J＝9.1Hz)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，8.09(1H，s).雜質(zhì)在1.25 實(shí)施例13-(4-吡啶-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-苯酚 于微波輻射下，將4-溴代-2-[3-(1，1，2，2-四甲基-丙基硅烷基氧基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶，(72mg)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-吡啶(52mg)、碳酸鈉(57mg)，PdCl2(PPh3)2(0.1eq)、甲苯(2mL)、乙醇(1mL)和水(0.5mL)的混合物加熱至130℃計(jì)5分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻，用氯仿稀釋，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和真空下去除溶劑。殘余物經(jīng)快速色譜法純化，得到4-吡啶-4-基-2-[3-(1，1，2，2-四甲基-丙基硅烷基氧基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶(67mg)。
將殘余物溶解于THF中并加入四丁基氟化銨(0.1M于THF中的溶液，0.22mL)。1小時(shí)后，真空下使反應(yīng)混合物減少和用快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(1)(11mg)。
實(shí)施例23-(4-咪唑-1-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-苯酚
將攪拌的于正丁醇(2ml)中的3-(4-溴代-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-苯酚(92mg；0.3mmol)和咪唑(45mg；0.66mmol)的溶液于105℃加熱3天，到時(shí)有白色固體沉淀。經(jīng)過(guò)濾收集固體，用水(2ml)、MeOH(2ml)洗滌，然后干燥，得到白色固體樣標(biāo)題化合物(2)(63mg；71％)。
NMR(DMSO)6.95(1H，dd，J＝8.0and1.8)，7.34-7.38(2H，m)，7.80(1H，d，J＝5.4)，7.99-8.02(2H，m)，8.17(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.4)，8.79(1H，s)，9.64(1H，br).MS(ESI+)MH+295(38％) 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 6.95(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48(1H，t，J＝8.0Hz)，7.81(1H，d，J＝3.5Hz)，8.04-8.07(2H，m)，8.22(2H，d，J＝4.5Hz)，8.63(1H，d，J＝3.5Hz)，8.93(2H，d，J＝4.5Hz)，9.62(1H，s).(ESI+)MH+306. 實(shí)施例3更多的本發(fā)明化合物 用與制備實(shí)施例1的化合物相同的方法、除了用3-(4-溴代-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-苯酚作為原料，使用適當(dāng)?shù)呐鹚?硼酸酯(boronylate ester)制備以下化合物。在以下突出提到的化合物的合成中，不采用在制備實(shí)施例1化合物的涉及TBAF的最后步驟。
53-(4-吡啶-3-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-苯酚 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 6.92-6.95(1H，m)，7.36(1H，t，J＝7.8Hz)，7.72-7.75(1H，m)，7.80(1H，d，J＝5.5Hz)，8.03-8.05(2H，m)，8.61-8.65(2H，m)，8.85-8.86(1H，m)，9.44-9.45(1H，m)，9.61(1H，br).(ESI+)MH+306. 33-[4-(1H-吡唑-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚. 使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-吡唑-1-羧酸叔-丁基酯制備本化合物；在Suzuki交叉偶聯(lián)步驟期間去除BOC保護(hù)基團(tuán)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 6.90(1H，dd)，7.32(1H，t，J＝6.5Hz)，7.69(1H，d，J＝5.4Hz)，8.03-8.06(2H，m)，8.50(1H，d，J＝5.5Hz)，8.45-8.63(2H，br)，9.55(1H，br)，13.60(1H，br).(ESI+)MH+295. 83-(4-嘧啶-5-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-苯酚. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 6.93-6.96(1H，m)，7.36(1H，t，J＝8.1Hz)，7.82(1H，d，J＝5.5Hz)，8.04-8.06(2H，m)，8.66(1H，d，J＝5.5Hz)，9.47(1H，s)，9.61(1H，br)，9.62(2H，s).(ESI+)MH+307. 93-[4-(2-氟代-吡啶-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 6.93-6.96(1H，m)，7.37(1H，t，J＝8.1Hz)，7.83(1H，d，J＝5.5Hz)，7.94(1H，s)，8.03-8.05(2H，m)，8.15-8.17(1H，m)，8.60(1H，d，J＝5.3Hz)，8.66(1H，d，J＝5.5Hz)，9.63(1H，br).(ESI+)MH+324. 113-[4-(3-氯代-吡啶-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 6.91-6.93(1H，m)，7.32-7.36(1H，m)，7.81(1H，d，J＝5.4Hz)，7.86(1H，d，J＝4.9Hz)，7.93-7.95(2H，m)，8.61(1H，d，J＝5.4Hz)，8.81(1H，d，J＝4.9Hz)，8.96(1H，s)，9.59(1H，s).(ESI+)MH+322. 143-[4-(2-氯代-吡啶-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 6.95(1H，d，J＝8.3Hz)，7.38(1H，t，J＝8.1Hz)，7.82(1H，d，J＝5.5Hz)，8.01-8.04(2H，m)，8.20-8.22(1H，m)，8.26(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.5Hz)，8.78(1H，d，J＝5.2Hz)，9.62(1H，s).(ESI+)MH+340. 實(shí)施例4前述實(shí)施例化合物的衍生法 通過(guò)使以前實(shí)施例中描述的化合物衍生化制備以下化合物。
44-[2-(3-羥基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮 將3-[4-(2-氟代-吡啶-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚，(60mg)、HCl(2M，2mL)水溶液和1，4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)的混合物加熱至回流計(jì)24小時(shí)。冷卻后，形成沉淀；經(jīng)過(guò)濾收集該沉淀和用水和乙醚洗滌，得到最終的標(biāo)題化合物(50mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 6.92-6.98(2H，m)，7.11(1H，s)，7.36(1H，t，J＝7.8Hz)，7.68(1H，d，J＝6.6Hz)，7.80(2H，1H，d，J＝5.5Hz)，8.00-8.03(2H，m)，8.61(1H，d，J＝5.5Hz)，9.61(1H，s)，12.00(1H，br).(ESI+)MH+322. 135-[2-(3-羥基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-醇 以類似于以上4的方式，從3-[4-(6-氟代-吡啶-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚制備5-[2-(3-羥基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-醇。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 6.63(1H，d，J＝9.5Hz)，6，91(1H，d，J＝9.5Hz)，7.35(1H，t，J＝7.9Hz)，7.72(1H，d，J＝5.4Hz)，7.98-8.02(2H，m)，8.38-8.42(2H，m)，8.53(1H，d，J＝3.5Hz)，9.56(1H，s)，12.20(1H，br).(ESI+)MH+322. 123-[4-(2-二甲基氨基-吡啶-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚 將3-[4-(2-氟代-吡啶-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚，(60mg)、鹽酸二甲胺(151mg)、三乙胺(0.31mL)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(3mL)的混合物于密封管中加熱至130℃。加熱24小時(shí)后，使反應(yīng)混合物冷卻，用氯仿稀釋，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和真空下去除溶劑。殘余物用快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(40mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 3.16(6H，s)，6.91-6.95(1H，m)，7.31-7.39(3H，m)，7.79(1H，d，J＝3.5Hz)，8.01-8.03(2H，m)，8.38(1H，d，J＝5.5Hz)，8.60(1H，d，J＝5.5Hz)，9.60(1H，s).(ESI+)MH+349. 153-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚 以類似于12的方式，通過(guò)于密封管中用氨水處理3-[4-(6-氟代-吡啶-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚，制備3-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 6.69(1H，d，J＝8.8Hz)，6.73(2H，br.s)，6.91(1H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.70(1H，d，J＝5.5Hz)，8.00-8.03(2H，m)，8.36(1H，dd，J＝8.8Hz，2.5Hz)，8.50(1H，d，J＝5.5Hz)，8.95(1H，d，J＝2.5Hz)，9.55(1H，s).(ESI+)MH+321. 103-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚 也以類似的方式，通過(guò)于密封管中用氨水處理3-[4-(2-氟代-吡啶-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚，制備3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 6.35(2H，br)，6.93-6.95(1H，m)，7.25-7.28(2H，m)，7.34-7.38(1H，m)，7.77，(1H，d，J＝5.5Hz)，8.01-8.03(2H，m)，8.20(1H，d，J＝5.2Hz)，8.59(1H，d，J＝5.5Hz)，9.61(1H，br).(ESI+)MH+322. 164-[2-(3-羥基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-腈 將3-[4-(2-氯代-吡啶-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚(90mg)、氰化鈉(26mg)、溴化鎳(II)(58mg)和NMP的混合物于微波輻射、200℃下加熱30分鐘。使該混合物冷卻，用水稀釋和經(jīng)過(guò)濾收集沉淀。經(jīng)快速柱色譜法分離標(biāo)題化合物(31mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 6.95(1H，d，J＝8.0Hz)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.84(1H，d，J＝5.5Hz)，8.04-8.09(2H，m)，8.51(1H，d，J＝5.0Hz)，8.70(1H，d，J＝5.5Hz)，8.79(1H，s)，9.10(1H，d，J＝5.2)，9.62(1H，s).(ESI+)MH+331. 174-[2-(3-羥基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-甲酰胺 于室溫下，將4-[2-(3-羥基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-腈，(48mg)、氫氧化鈉(1M，0.3mL)和過(guò)氧化氫水溶液(30％，0.1mL)的混合物于甲醇(3mL)中攪拌。攪拌過(guò)夜后，真空下濃縮反應(yīng)混合物，用HCl(2M)中和，并用水稀釋，得到沉淀。經(jīng)過(guò)濾收集該沉淀和用快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(29mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 6.94-6.98(1H，m)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.30-7.36(2H，m)，8.04-8.08(2H，m)，8.30(1H，br)，8.43(1H，dd)，8.67(1H，d，J＝5.5Hz)，8.87(1H，s)，9.00(1H，d，J＝5.1Hz)，9.69(1H，s).(ESI+)MH+349. 實(shí)施例5更多的本發(fā)明化合物 以類似于化合物14的方式，從2-氯代-4-吡啶-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶和適當(dāng)?shù)呐鹚?硼酸酯制備以下化合物。
62-(1H-吲唑-4-基)-4-吡啶-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶 1H NMR(400MHz，MeOD，CDCl3)δH 7.58(1H，t，J＝8.2Hz)，7.69(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝5.4Hz)，8.12(1H，d，J＝5.4Hz)，8.22(2H，d，J＝4.5Hz)，8.57(1H，d，J＝7.4Hz)，8.92(2H，d，J＝4.4Hz)，9.21(1H，s)，10.20(1H，br).(ESI+)MH+330. 72-(1H-吲哚-4-基)-4-吡啶-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶 1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 7.36-7.41(2H，m)，7.59(1H，d，J＝7.9Hz)，7.75-7.78(2H，m)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.22(2H，d，J＝4.5Hz)，8.35(1H，br)，8.48(1H，d，J＝7.9Hz)，8.92(2H，d，J＝4.5Hz).(ESI+)MH+329. 實(shí)施例63-(4-噻唑-5-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-苯酚(18) 將3-(4-溴代-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-苯酚(150mg，0.49mmol)、5-三丁基甲錫烷基-噻唑(275mg，0.735mmol)和Pd(PPh3)4(28mg，0.0245mmol)于無(wú)水DMA(4ml)中的混懸液在150℃微波中加熱15分鐘。用乙酸乙酯提取反應(yīng)物，用鹽水和水洗滌，然后使有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。該粗物質(zhì)經(jīng)快速柱色譜法，使用1:1乙酸乙酯/石油作為洗提液純化。用二氯甲烷研磨得到的固體，得到灰白色固體樣標(biāo)題化合物(22mg，14％)。
NMR(DMSO，400MHz)，6.94(1H，dd，J＝1.6，0.7)，7.37(1H，t，J＝8)，7.79(1H，d，J＝5.5)，7.97-7.99(2H，m)，8.63(1H，d，J＝5.5)，8.87(1H，s)，9.48(1H，s)，9.68(1H，s). MS(ESI+)MH+＝312(M+MeCN)＝353 實(shí)施例73-[4-(2-氨基-噻唑-5-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚(19) 將3-(4-溴代-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-苯酚(128mg，0.42mmol)、(5-三丁基甲錫烷基-噻唑-2-基)-氨基甲酸-叔丁基酯(306mg，0.63mmol)和Pd(PPh3)4(25mg，0.021mmol)于無(wú)水DMA(4ml)中的混懸液在150℃微波中加熱15分鐘。將反應(yīng)物吸附在硅膠上，并用乙酸乙酯中的10％甲醇作為洗提液純化，得到灰白色固體樣標(biāo)題化合物(30mg，22％)。
NMR(DMSO，400MHz)，6.97(1H，dd，J＝7，2.3)，7.38(1H，t，J＝8)，7.73(1H，d，J＝5.5)，7.96-8.0(4H，m)，8.1(1H，s)，8.52(1H，d，J＝5.4)，9.65(1H，s). MS(ESI+)MH+＝368. 實(shí)施例8生物學(xué)試驗(yàn) 對(duì)如在前述實(shí)施例中制備的本發(fā)明化合物進(jìn)行PI3K生物化學(xué)篩選分析。
在放射計(jì)測(cè)定分析中，使用純化的、重組酶和1μM濃度的ATP測(cè)定化合物對(duì)PI3K的抑制作用。用100％ DMSO對(duì)所有化合物進(jìn)行序列稀釋。激酶反應(yīng)物于室溫下孵育1小時(shí)，加入PBS使反應(yīng)終止。隨后使用S形劑量-反應(yīng)曲線擬合(可變斜率)測(cè)定IC50值。所有經(jīng)試驗(yàn)的化合物對(duì)PI3K的IC50為50μM或更低。
實(shí)施例9片劑組合物 每片重0.15g和含25mg本發(fā)明化合物的片劑制備如下 10,000片的組成 活性化合物(250g) 乳糖(800g) 玉米淀粉(415g) 滑石粉(30g) 硬脂酸鎂(5g) 將活性化合物、乳糖和一半玉米淀粉混合。然后將該混合物擠壓通過(guò)0.5mm目大小的篩網(wǎng)。將玉米淀粉(10g)懸浮于溫水(90ml)中。得到的糊狀物用于制成粉粒。使顆粒干燥和在1.4mm目大小的篩網(wǎng)上粉碎成小碎塊。加入剩余量的淀粉、滑石粉和鎂，小心混合并加工成片。
實(shí)施例10可注射的制劑 制劑A 活性化合物 200mg 鹽酸溶液0.1M或氫氧化鈉溶液0.1M適量至pH 4.0-7.0 無(wú)菌水適量，使至 10ml 將本發(fā)明化合物溶解于大量的水(35°40℃)中，合適時(shí)，用鹽酸或氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至4.0-7.0。然后用水制成該批次體積并且經(jīng)無(wú)菌微孔濾器過(guò)濾，裝入10ml琥珀色玻璃小瓶中(類型1)，用無(wú)菌塞蓋(closures)和外蓋(overseals)密封。
制劑B 活性化合物125mg 無(wú)菌、無(wú)熱源的pH7磷酸緩沖溶液適量，使至 25ml 活性化合物200mg 苯甲醇0.10g 四氫呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol)75 1.45g 注射用水適量，使至3.00ml 將活性化合物溶解于四氫呋喃聚乙二醇醚中。然后加入苯甲醇并使之溶解，加水至3ml。然后將該混合物經(jīng)無(wú)菌微孔濾器過(guò)濾，于滅菌3ml的玻璃小瓶中(類型1)密封。
實(shí)施例11糖漿劑 活性化合物250mg 山梨醇溶液1.5g 丙三醇2.00g 苯甲酸鈉 0.005g 矯味劑0.0125ml 純凈水適量，使至 5.00ml 將本發(fā)明化合物溶解于丙三醇和大量純凈水的混合物中。然后將苯甲酸鈉水溶液加至該溶液中，隨后加入山梨醇溶液，最后加入矯味劑。用純極光水調(diào)配至指定的體積并且混合均勻。
權(quán)利要求
1.一種式(I)稠合的嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
A代表噻吩或呋喃環(huán)；
n是0、1或2；
R1是下式基團(tuán)
其中
m是0或1；
R30是H或C1-C6烷基；
R4和R5與它們連接的N原子一起形成5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基，該雜環(huán)基包含0或1個(gè)選自N、S和O的另外的雜原子，其可稠合至苯環(huán)并且是未取代的或取代的；或R4和R5之一是烷基，而另一個(gè)是如上定義的5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基或由如上定義的5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基取代的烷基；
R2是含1、2、3或4個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的雜芳基，該基團(tuán)是單環(huán)或雙環(huán)的并且是未取代的或取代的；
和R3選自
(a)下式的基團(tuán)
其中B是未取代的或取代的苯環(huán)和Z選自H、-OR、-SR、CH2OR、-CO2R、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-(CH2)qOR、-(CH2)qNR2、-C(O)N(R)2、-NR2、-NRC(O)R、-S(O)mN(R)2、-OC(O)R、OC(O)N(R)2、-NRS(O)mR、-RC(O)N(R)2、CN和-NO2，其中每一個(gè)R獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基和5-12元芳基或雜芳基，所述基團(tuán)是未取代的或取代的，m是1或2和q是0、1或2；
(b)含1、2、3或4個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)選自O(shè)和S的另外的雜原子的雜芳基，該基團(tuán)是單環(huán)或雙環(huán)的并且是未取代的或取代的；和
(c)包含未取代的或取代的和稠合至如上定義的雜芳基的苯環(huán)的基團(tuán)。
2.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中稠合的嘧啶具有式(Ia)
其中X是O或S和R1、R2、R3和n如在權(quán)利要求1中定義。
3.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中稠合的嘧啶具有式(Ib)
其中X是O或S和R1、R2、R3和n如在權(quán)利要求1中定義。
4.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自
3-(4-吡啶-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-苯酚；
3-(4-咪唑-1-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-苯酚；
3-[4-(1H-吡唑-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚；
4-[2-(3-羥基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
3-(4-吡啶-3-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-苯酚；
2-(1H-吲唑-4-基)-4-吡啶-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲哚-4-基)-4-吡啶-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
3-(4-嘧啶-5-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-苯酚；
3-[4-(2-氟代-吡啶-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚；
3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚；
3-[4-(3-氯代-吡啶-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚；
3-[4-(2-二甲基氨基-吡啶-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚；
5-[2-(3-羥基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-醇；
3-[4-(2-氯代-吡啶-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚；
3-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚；
4-[2-(3-羥基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-腈；和
4-[2-(3-羥基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-甲酰胺；
3-(4-噻唑-5-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-苯酚；和
3-[4-(2-氨基-噻唑-5-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯酚；
和以上提到的游離化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
5.一種制備如權(quán)利要求1中定義的化合物的方法，其中n是0，該方法包括在Pd催化劑的存在下，用硼酸或其式R3B(OR15)2的酯，其中R3如在權(quán)利要求1中定義和每一個(gè)R15是H或C1-C6烷基或兩個(gè)基團(tuán)OR15與它們連接的硼原子一起形成硼酸頻哪醇酯基團(tuán)，處理式(II)化合物
其中A和R2如在權(quán)利要求1中定義。
6.一種制備如權(quán)利要求1定義的化合物的方法，其中n是0和R3是3-羥基苯基，該方法包括在Pd催化劑的存在下，用硼酸或其式R2B(OR15)2的酯，其中R2如在權(quán)利要求1中定義和每一個(gè)R15是H或C1-C6烷基或兩個(gè)基團(tuán)OR15與它們連接的硼原子一起形成硼酸頻哪醇酯基團(tuán)，處理式(IV)化合物
其中A如在權(quán)利要求1中定義和R’是H或羥基保護(hù)基團(tuán)。
7.依據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中R′是保護(hù)基團(tuán)，該方法還包括去除保護(hù)基團(tuán)。
8.一種制備如在權(quán)利要求1中定義的藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括在適宜的溶劑中用適宜的酸處理如在權(quán)利要求1中定義的式(I)稠合的嘧啶。
9.依據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述酸選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乙烷磺酸、天冬氨酸和谷氨酸。
10.依據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中所述酸選自甲烷磺酸、苯磺酸、鹽酸、磷酸和硫酸。
11.一種藥用組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑和作為活性成分的如在權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)要求的化合物。
12.依據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其被配制為用于口服給藥。
13.一種如在權(quán)利要求1中定義的化合物，其通過(guò)療法用于治療人或動(dòng)物體的方法中。
14.一種用作PI3激酶抑制劑的、為式(I’)稠合的嘧啶的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
A代表噻吩或呋喃環(huán)；
n是0、1或2；
R1是下式基團(tuán)
其中m是0或1；
R30是H或C1-C6烷基；
R4和R5與它們連接的N原子一起形成5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基，該雜環(huán)基包含0或1個(gè)選自N、S和O的另外的雜原子，其可稠合至苯環(huán)并且是未取代的或取代的；或R4和R5之一是烷基，而另一個(gè)是如上定義的5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基或由如上定義的5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基取代的烷基；
R2是含1、2、3或4個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的雜芳基，該基團(tuán)是單環(huán)或雙環(huán)的并且是未取代的或取代的；
和R3選自
(a)下式的基團(tuán)
其中B是未取代的或取代的苯環(huán)和Z選自H、-OR、-SR、CH2OR、-CO2R、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-(CH2)qOR、-(CH2)qNR2、-C(O)N(R)2、-NR2、-NRC(O)R、-S(O)mN(R)2、-OC(O)R、OC(O)N(R)2、-NRS(O)mR、-RC(O)N(R)2、CN、鹵素和-NO2，其中每一個(gè)R獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基和5-12元芳基或雜芳基，所述基團(tuán)是未取代的或取代的，m是1或2和q是0、1或2；
(b)含1、2、3或4個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)選自O(shè)和S的另外的雜原子的雜芳基，該基團(tuán)是單環(huán)或雙環(huán)的并且是未取代的或取代的；和
(c)包含未取代的或取代的和稠合至如上定義的雜芳基的苯環(huán)的基團(tuán)。
15.一種如在權(quán)利要求14中定義的為式(I’)稠合的嘧啶的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療由異常的細(xì)胞生長(zhǎng)、功能或行為所引起的疾病或紊亂。
16.如在權(quán)利要求14中定義的為式(I’)稠合的嘧啶的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備用于治療由異常的細(xì)胞生長(zhǎng)、功能或行為所引起的疾病或紊亂的藥物中的應(yīng)用。
17.依據(jù)權(quán)利要求15的化合物或依據(jù)權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中所述異常的細(xì)胞生長(zhǎng)、功能或行為與PI3激酶相關(guān)。
18.依據(jù)權(quán)利要求15的化合物或依據(jù)權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中所述疾病或紊亂選自癌癥、免疫紊亂、心血管疾病、病毒性感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌紊亂和神經(jīng)紊亂。
19.一種依據(jù)權(quán)利要求18的化合物或應(yīng)用，其中所述癌癥選自結(jié)腸癌、乳腺癌、腦癌、肝癌、卵巢癌、胃癌、肺癌和頭頸部癌的實(shí)體瘤。
20.一種依據(jù)權(quán)利要求18的化合物或應(yīng)用，其中所述癌癥選自膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌、肝細(xì)胞癌和甲狀腺癌。
21.一種依據(jù)權(quán)利要求18的化合物或應(yīng)用，其中所述癌癥選自乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮癌、大細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、卵泡癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細(xì)胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、骨髓紊亂、淋巴紊亂、毛細(xì)胞癌、口腔和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口嘴癌、咽癌、小腸癌、結(jié)腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、何杰金氏病和白血病。
22.一種治療由異常的細(xì)胞生長(zhǎng)、功能或行為所引起的疾病或紊亂的方法，該方法包括給予有需要的患者如在權(quán)利要求14中定義的式(I’)稠合的嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.依據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述異常的細(xì)胞生長(zhǎng)、功能或行為與PI3激酶相關(guān)。
24.依據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述疾病或紊亂選自癌癥、免疫紊亂、心血管疾病、病毒性感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌紊亂和神經(jīng)紊亂。
25.依據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述癌癥選自膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌、肝細(xì)胞癌和甲狀腺癌。
26.依據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮癌、大細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、卵泡癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細(xì)胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、骨髓紊亂、淋巴紊亂、毛細(xì)胞癌、口腔和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口嘴癌、咽癌、小腸癌、結(jié)腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、何杰金氏病和白血病。
27.一種制備藥用組合物的方法，該方法包括將如在權(quán)利要求1中定義的化合物與藥學(xué)上可接受的載體組合。
28.一種治療PI3K-介導(dǎo)的病征的藥劑盒，其包括
(a)第一種包含如在權(quán)利要求14中定義的化合物的藥用組合物；和
(b)使用說(shuō)明書。
29.依據(jù)權(quán)利要求28的試劑盒，其還包含(c)第二種藥用組合物，其中第二種藥用組合物包含具有抗過(guò)度增殖活性的第二種化合物。
30.依據(jù)權(quán)利要求29的試劑盒，其還包含用于同時(shí)、序貫或分開(kāi)給予有需要的患者所述第一種和第二種藥用組合物的說(shuō)明書。
31.依據(jù)權(quán)利要求29或30的試劑盒，其中所述第一種和第二種藥用組合物裝在分開(kāi)的容器中。
32.依據(jù)權(quán)利要求29或30的試劑盒，其中所述第一種和第二種藥用組合物裝在同一個(gè)容器中。
33.一種產(chǎn)品，其包含
(a)如在權(quán)利要求14中定義的化合物；和
(b)具有抗過(guò)度增殖活性的化合物；
所述產(chǎn)品用于在癌癥的預(yù)防性或療效性治療中分開(kāi)、同時(shí)或序貫給藥。
全文摘要
式(I)稠合的嘧啶，其中A代表噻吩或呋喃環(huán)；n是0、1或2；R1是下式基團(tuán)，其中m是0或1；R30是H或C1-C6烷基；R4和R5與它們連接的N原子一起形成5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基，該雜環(huán)基包含0或1個(gè)選自N、S和O的另外的雜原子，其可稠合至苯環(huán)并且是未取代的或取代的；或R4和R5之一是烷基和另一個(gè)是如上定義的5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基或由如上定義的5-或6-元飽和的含N雜環(huán)基取代的烷基；R2是含1、2、3或4個(gè)環(huán)氮原子和1、2或3個(gè)選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的雜芳基，該基團(tuán)是單環(huán)或雙環(huán)的并且是未取代的或取代的；和R3選自(a)下式基團(tuán)，其中B是未取代的或取代的苯基環(huán)和Z選自H、-OR、-SR、CH2OR、-CO2R、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-(CH2)qOR、-(CH2)qNR2、-C(O)N(R)2、-NR2、-NRC(O)R、-S(O)mN(R)2、-OC(O)R、OC(O)N(R)2、-NRS(O)mR、-RC(O)N(R)2、CN、鹵素和-NO2，其中每一個(gè)R獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基和5-12元芳基或雜芳基，所述基團(tuán)是未取代的或取代的，m是1或2和q是0、1或2；(b)含1、2、3或4個(gè)環(huán)氮原子和0、1或2個(gè)選自O(shè)和S的另外的雜原子的雜芳基，該基團(tuán)是單環(huán)或雙環(huán)的并且是未取代的或取代的；和(c)包含未取代的或取代的和稠合至如上定義的雜芳基的苯環(huán)的基團(tuán)；和其藥學(xué)上可接受的鹽具有如PBK抑制劑的活性，并且因此可用于治療由與PI3激酶相關(guān)的異常的細(xì)胞生長(zhǎng)、功能或行為所引起的疾病和紊亂，諸如癌癥、免疫紊亂、心血管疾病、病毒性感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌紊亂和神經(jīng)紊亂。也描述合成所述化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D493/04GK101479276SQ200780024503
公開(kāi)日2009年7月8日 申請(qǐng)日期2007年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月4日
發(fā)明者I·S·楚科夫里, A·J·富爾克斯, P·戈德史密斯, T·C·漢科克斯, S·J·舒特爾沃思 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司