專利名稱：吡唑衍生物及其作為p13k抑制劑的用途的制作方法
吡唑矛汴生物及其作為PI3K抑制劑的用途
本發(fā)明涉及新型吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其具有抗腫瘤 活性，因此可用于治療人或動(dòng)物的治療方法。本發(fā)明還涉及生產(chǎn)所 述吡唑衍生物、包含它們的藥用組合物的方法，以及它們?cè)谥委煼?法中的用途，如在治療由PI3K酶和/或mTOR激酶介導(dǎo)的疾病中的 用途，如在生產(chǎn)用于預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游锶缛说乃幬锇óa(chǎn)生抗增 殖作用的藥物和預(yù)防或治療實(shí)體瘤的藥物中的用途。
目前許多細(xì)胞增殖疾病如癌癥和牛皮癬的治療方案都是采用抑 制DNA合成的化合物。這些化合物通常對(duì)細(xì)胞有毒性，但它們對(duì)快 速分裂細(xì)胞如腫瘤細(xì)胞的毒性作用為有益的。通過其它機(jī)制而不是 抑制DNA合成起作用的抗肺瘤藥物的其它方法具有增強(qiáng)的選擇性作 用的潛力。
近年來已發(fā)現(xiàn)通過將細(xì)胞的一部分DNA轉(zhuǎn)化為致癌基因，該基 因在活化狀態(tài)下可導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞的形成，細(xì)胞可變?yōu)榘┘?xì)胞 (Bradshaw， Mutagenesis, 1986，丄，91)。幾種所述致癌基因可引起作為 生長(zhǎng)因子受體的肽類的生成。而生長(zhǎng)因子受體復(fù)合物的活化會(huì)導(dǎo)致 細(xì)胞增殖增多。例如，已知幾種致癌基因編碼酪氨酸激酶，且某些 生長(zhǎng)因子受體也是酪氨酸激酶(Yarden " a/.， Ann. Rev. Biochem., 1988 12, 443; Larsen & a/" Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13)。 首組被鑒定出的酪氨酸激酶來自這種病毒致癌基因，如pp6(TSrc酪 氨酸激酶(也叫做v-Src)，和正常細(xì)胞中相應(yīng)的酪氨酸激酶，如 pp6(TSrc酪氨酸激酶(也叫做c-Src)。
受體酪氨酸激酶在啟動(dòng)細(xì)胞復(fù)制的生物信號(hào)的傳導(dǎo)中非常重 要。它們是可跨越細(xì)胞膜的較大的酶，具有對(duì)生長(zhǎng)因子如表皮生長(zhǎng) 因子(EGF)的細(xì)胞外結(jié)合區(qū)和作為對(duì)蛋白質(zhì)中的酪氨酸進(jìn)行磷酸化的激酶的細(xì)胞內(nèi)部分，因此其可影響細(xì)胞增殖。根據(jù)結(jié)合不同受體酪 氨酸激酶的生長(zhǎng)因子家族來劃分各種類型的受體酪氨酸激酶(Wilks, Advances in Cancer Research, 1993,巡，43-73)。所述類型包括包含受 體酪氨酸激酶EGF家族的I型受體酪氨酸激酶如EGF、 TGFoc、 Neu 和erbB受體。
大家還知道，某些酪氨酸激酶屬于非受體酪氨酸激酶，其位于 細(xì)胞內(nèi)，參與生物信號(hào)如影響肺瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性、傳播和侵襲力的生 物信號(hào)的傳導(dǎo)，從而轉(zhuǎn)移肺瘤生長(zhǎng)。已知各種類型的非受體酪氨酸 激酶包括Src家族如Src、 Lyn、 Fyn和Yes酪氨酸激酶。
大家還知道，某些激酶屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶類型，其位于細(xì) 胞內(nèi)和酪氨酸激酶活化作用下游，參與生物信號(hào)如影響胂瘤細(xì)胞生 長(zhǎng)的生物信號(hào)的傳導(dǎo)。這種絲氨酸/蘇氨酸信號(hào)傳導(dǎo)途徑包括Raf-MEK-ERK級(jí)聯(lián)和^皮稱為PI3K如PI3K如PDK-l 、 AKT和mTOR 的脂質(zhì)激酶的下游(Blume-Jensen and Hunter, Nature, 2001， 411, 355)。
大家還知道，屬于脂質(zhì)激酶的類型位于細(xì)胞內(nèi)，也參與生物信 號(hào)如影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲力的生物信號(hào)的傳導(dǎo)。已知各種類型 的脂質(zhì)激酶包括磷酯酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase)(下面簡(jiǎn) 稱PI3K)家族，或者被稱為磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase)家族。
現(xiàn)在，眾所周知致癌基因和腫瘤抑制基因的脫調(diào)控促進(jìn)惡性腫 瘤的形成，如通過細(xì)^^增殖加速或細(xì)力包存活率增加的方式。目前， 大家還了解由PI3K介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑在許多細(xì)胞過程包括增殖和 存活中起著重要的作用，這些途徑的脫調(diào)控為許多人類癌癥和其它 疾病的起因(Katso " a/., Annual Rev. Cell Dev. Biol., 2001， jj: 615-617和Foster " a/.， J. Cell Science, 2003，逼3037-3040)。
脂質(zhì)激酶PI3K家族為可磷酸化磷脂酰肌醇(下面簡(jiǎn)稱為PI)的月幾 醇環(huán)3-位的一系列酶。已知三組主要的PI3K酶才艮據(jù)其生理學(xué)底物特異性分類(Vanhaesebroeck " a/.， Trends in Biol. Sci., 1997, 267)。 III型PI3K酶只磷酸化PI。相反，II型PI3K酶可磷酸化PI和PI-4 磷酸酯[下面簡(jiǎn)稱PI(4)P]。 I型PI3K酶可磷酸化PI、 PI(4)P和PI 4,5-二磷酸西旨[下面簡(jiǎn)稱PI(4，5)P2]，但是據(jù)信只有PI(4,5)P2為生理 學(xué)細(xì)胞底物PI(4，5)P2的磷酸化產(chǎn)生脂質(zhì)第二信使PI 3，4,5-三磷酸酯 [下面簡(jiǎn)稱PI(3，4,5)P3]。該超家族的更多遠(yuǎn)緣相關(guān)的成員為IV型激 酶如mTOR和DNA-依賴型激酶，其可磷酸化蛋白底物的絲氨酸/蘇 氨酸殘基。研究最多、最透徹的此類脂質(zhì)激酶為I型PI3K酶。
I型PI3K為由p110催化亞單位和調(diào)控亞單位組成的異源二聚 體，根據(jù)調(diào)控配偶體(regulatory partners)和調(diào)控機(jī)制，該家族還被劃 分為Ia型Ib型酶。Ia型酶由與五種不同的調(diào)控亞單位(p85oc、 p55 a、 p50a、 p85卩和p55力發(fā)生二聚作用的三種不同的催化亞單位(p110 ot, pll0(3和pll05)組成，所有催化亞單位可與所有調(diào)控亞單位相互作 用形成各種異源二聚體。Ia型PI3K通常通過調(diào)控亞單位SH2區(qū)與 活化受體或接頭蛋白如IRS-1的特定磷酸酪氨酸殘基的相互作用， 應(yīng)答受體酪氨酸激酶生長(zhǎng)因子-刺激作用而被激活。pllOot和pllO(3可 在所有細(xì)胞類型中組成型表達(dá)，而p1105的表達(dá)更局限于白細(xì)胞群 和一些上皮細(xì)胞。相反，單獨(dú)的Ib型酶由與p101調(diào)控亞單位相互 作用的pllOY催化亞單位組成。此外，Ib型酶應(yīng)答G-蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)系統(tǒng)而被活化，其表達(dá)局限于白細(xì)胞。
目前，大量的證據(jù)表明Ia型PI3K酶可直接或間接促使多種人 類癌癥的月中瘤發(fā)生(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002: 2， 489-501)。例如，pllOoc亞單位在一些腫瘤中擴(kuò)增,如卵巢腫瘤 (Shayesteh a/.， Nature Genetics, 1999, 2i: 99-102)和宮頸肺瘤(Ma a a/., Oncogene, 2000, 19: 2739-2744)。最近發(fā)現(xiàn)pllOa催化位點(diǎn)中的 活化突變與各種其它腫瘤有關(guān)，如結(jié)腸直腸區(qū)以及乳腺和肺部腫瘤 (Samuels " a/., Science, 2004,謝，554)。在癌癥如卵巢癌和結(jié)腸癌中 已鑒定出p85a中的腫瘤相關(guān)性突變(Philp & a/., Cancer R^s^rch,2001,^1,7426-7429)。除直接影響外，據(jù)信Ia型PI3K的活化會(huì)促使 在信號(hào)傳導(dǎo)途徑上游發(fā)生的腫瘤發(fā)生事件，如通過受體酪氨酸激 酶、GPCR系統(tǒng)或整合素的配體-依賴型或非配體-依賴型方式(Vara" Cancer Treatment Reviews, 2004,1Q， 193-204)。這種上游信號(hào)傳導(dǎo) 途徑的實(shí)例包括可導(dǎo)致PI3K-介導(dǎo)的途徑活化的各種腫瘤中的受體 酪氨酸激酶Erb2的過度表達(dá)(Harari " "/.， Oncogene, 2000,1￡, 6102-6114)和致癌基因Ras的過度表達(dá)(Kauffinann-Zeh e o/.， Nature, 1997, 385, 544-548)。此外，Ia型PI3K可間接促使由各種下游信號(hào)傳導(dǎo)事 件引起的腫瘤發(fā)生。例如，可催化PI(3,4,5)P3轉(zhuǎn)化回PI(4,5)P2的 PTEN肺瘤抑制劑磷酸酯酶功效的缺失通過PI3K-介導(dǎo)的PI(3,4，5)P3 生成的脫調(diào)控而與許多種腫瘤有關(guān)(Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001,亂29-41)。此外，其它PI3K-介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)事件的功 效的增強(qiáng)據(jù)信可促使各種癌癥的發(fā)生，如通過Akt的活化(Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002,14, 381-395)。
除了在腫瘤細(xì)胞中介導(dǎo)增殖和存活信號(hào)傳導(dǎo)中起作用以外，還 有有力的證據(jù)表明Ia型PI3K酶還通過其在腫瘤相關(guān)性基質(zhì)細(xì)胞中 的功能促使腫瘤發(fā)生。例如，已知PI3K信號(hào)傳導(dǎo)應(yīng)答前血管生成因 子(pro-angiogenic)如VEGF時(shí)在介導(dǎo)上皮細(xì)胞中的血管生成事件中 起著重要的作用(Abid " "/., Arterioscler. Th匪b. Vase. Biol" 2004, ^4， 294-300)。由于I型PI3K酶還與運(yùn)動(dòng)性和遷移有關(guān)(Sawyer, Expert Opinion I畫stig, Drugs, 2004， U, 1-19)， PI3K抑制劑應(yīng)通過抑制肺 瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移而提供治療益處。
此外，I型PI3K酶在調(diào)控具有PI3K活性的可促使炎性細(xì)胞的 促腫瘤生成效力(pro-tumourigenic effects)的免疫細(xì)胞中起著重要的作 用(Coussens and Werb, Nature, 2002,豐，860-867)。
這些發(fā)現(xiàn)表明，I型PI3K酶的藥理學(xué)抑制劑應(yīng)對(duì)各種形式的癌 癥具有治療價(jià)值，所述癌癥包括實(shí)體瘤如癌和肉瘤和白血病和'淋巴 惡性腫瘤。特別地，I型PI3K酶應(yīng)對(duì)以下癌癥具有治療價(jià)值，如乳
18腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和支氣管 肺泡癌)和前列腺癌以及膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝 癌胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰臟癌、皮膚癌、睪丸癌、曱狀
腺癌、子宮癌、宮頸癌和外陰癌，以及白血病(包括ALL和CML)、 多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。
最終證明在小鼠中缺乏由GPCR活化的PI3Ky、 Ib型PI3K酶。 因此，從PI3Ky-缺陷的動(dòng)物中取得的嗜中性細(xì)胞和巨噬細(xì)胞無法應(yīng) 答各種趨化性物質(zhì)(如il-8、 C5a、 fMLP和MIP-la)的刺激而產(chǎn)生 PI(3,4,5)P3，但是通過蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)的受體到Ia型PI3K的信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是完整的(Hirsch " a/., Science, 2000，證(5455)， 1049-1053; Li W a/., Science' 2002, ^2(5455), 1046-1049; Sasaki a/.， Science 2002， 287(5455), 1040-1046)。此外，PI(3,4，5)P3-介導(dǎo)的PKB的磷酸 化作用不通過PI3Ky-無效細(xì)胞中的這些GPCR配體引發(fā)?？偟膩?說，這些結(jié)果表明至少在靜止期造血細(xì)胞中，PI3Ky為唯一的在體內(nèi) 被GPCR活化的PI3K亞型。當(dāng)?shù)米允箢惞撬璧氖戎行约?xì)胞和得自 野生型和PI3K,-小鼠的腹膜巨噬細(xì)胞在體外測(cè)試時(shí)，在趨化性和吸 附性測(cè)定中觀察到降低但并不完全消失的現(xiàn)象。但是，這翻譯為IL-8驅(qū)動(dòng)的嗜中性細(xì)胞浸入組織的重大損傷(Hirsch " "/., Science, 2000, 287(5455)， 1049-1053.)。最近的數(shù)據(jù)表明，PI3Ky與領(lǐng)航(path-fmding) 過程而不是與運(yùn)動(dòng)性機(jī)械力的產(chǎn)生有關(guān)，因?yàn)槿狈I3Ky的細(xì)胞中 的隨才幾遷移并未受損(Hannigan e a/., Proc. Nat. Acad, of Sciences of U.S.A., 2002, 22(6), 3603-8)。 PI3Ky與呼吸系統(tǒng)疾病病理學(xué)有關(guān)的數(shù) 據(jù)證明PBKy在調(diào)控內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肺浸潤(rùn)和嗜中性細(xì)胞活化導(dǎo)致的 急性肺損傷中具有重要的作用(Yum d a/., J. Immunology, 2001， 巡(ll)， 6601-8)。盡管存在PI3Ky在白細(xì)胞中高度表達(dá)的事實(shí)，但其 缺失似乎并不干擾造血作用，并且無PI3Ky的小鼠也能生存和繁殖 的事實(shí)進(jìn)一步表明這種PI3K亞型為潛在的藥物靶。有關(guān)基因敲除小 鼠的工作也證明了 PI3KY為重要的肥大細(xì)胞活化作用的放大器(Laffargue " a/" Immunity, 2002,巡3), 441-451)。
因此，除腫瘤生成之外，有證據(jù)表明I型PI3K酶在其它疾病中也起一定作用(Wymann e g/" Trends in Pharmacological Science, 2003,366-376)。 Ia型PI3K酶和單純Ib型酶在免疫系統(tǒng)細(xì)胞中具有重要作用(Koyasu， Nature Immunology, 2003, 4, 313-319)，因此，它們?yōu)檠装Y和過敏癥狀的治療耙位。PI3K的抑制也可通過抗炎作用或直接影響心肌細(xì)胞來有效治療心血管疾病(Prasad " Trends inCardiovascular Medicine, 2003， U, 206-212)。因此I型PI3K酶抑制劑預(yù)計(jì)具有預(yù)防和治療除癌癥之外的其它多種疾病的價(jià)值。
通常，研究者們采用PI3K抑制劑LY294002和渥曼青霉素(wortmannin)來研究PI3K酶家族的生理學(xué)和病理學(xué)作用。盡管那些化合物的使用可說明PI3K在細(xì)胞事件中的作用，^旦它們?cè)赑I3K家族中的選擇性不足以解析其家族成員的個(gè)別作用。因此，更多有效的并具選擇性的藥用PI3K抑制劑將有效用于對(duì)PI3K的功能進(jìn)行更完全的了解并提供有效的治療藥物。
因此，需要提供更有效的PI3K抑制劑用于治療癌癥、炎性或阻塞性呼吸道疾病、免疫或心血管疾病。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO 03/072557 、 WO 2004/078754和WO2005/021519描述了作為PI3K抑制劑的5-苯基噻唑衍生物。國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2004/096797描述了作為PI3K抑制劑的特定5-雜芳基:f又代的瘞唑衍生物。p塞唑環(huán)5-位的雜芳基為吡啶-4-基或嘧啶-4-基。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2005/068444描述了作為PI3K抑制劑的特定2-?；被?5-。塞唑-4-基瘞唑衍生物。
目前發(fā)現(xiàn)一系列的吡唑衍生物具有PI3K酶和IV型激酶mTOR的抑制活性。
目前已明確了解致癌基因和肺瘤抑制基因的脫調(diào)控會(huì)促使惡性腫瘤的形成，如通過細(xì)胞增殖增強(qiáng)或細(xì)胞存活增加的方式。目前還知道由PI3K/mTOR家族介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑在許多細(xì)胞過程包括增
20殖和存活中都起著重要的作用，這些傳導(dǎo)途徑的脫調(diào)控為多種人類 癌癥和其它疾病的誘發(fā)因素。
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素雷帕霉素(西羅莫司)的哺乳動(dòng)物靶位為隸屬于
蛋白激酶家族的磷脂酰肌醇(PI)激酶相關(guān)性激酶(PIKK)的mTOR酶， 所述家族包括ATM、 ATR、 DNA-PK和hSMG-l。象其它PIKK家族 成員一樣，mTOR不具有可^r測(cè)的脂質(zhì)激酶活性，但具有象絲氨酸/ 蘇氨酸激酶那樣的功能。許多有關(guān)mTOR信號(hào)傳導(dǎo)的認(rèn)識(shí)都以雷帕 霉素的使用為基礎(chǔ)。雷帕霉素首先與12 kDa親免素FK506-結(jié)合蛋白 (FKBP12)結(jié)合，然后該復(fù)合物抑制mTOR信號(hào)傳導(dǎo)(Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 29-37)。 mTOR 蛋白由催化激酶域、FKBP12-雷帕霉素結(jié)合(FRB)域、羧基端附近的 推定抑制域(putative repressor domain)和至多20個(gè)串聯(lián)-重復(fù)的氨基端 HEAT基序以及FRAP-ATM-TRRAP (FAT)和FAT羧基端域構(gòu)成 (Huang and Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003， 2， 371-377)。
mTOR激酶為細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵調(diào)控劑，據(jù)顯示其可調(diào)控多種細(xì) 胞功能，所述功能包括翻譯、轉(zhuǎn)錄、mRNA更新、蛋白穩(wěn)定性、肌 動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重組和自噬作用(Jacinto and Hall， Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 2005，生117-126)。 mTOR激酶整合來自生 長(zhǎng)因子(如胰島素或胰島素樣生長(zhǎng)因子)和營(yíng)養(yǎng)素(如氨基酸和葡萄糖) 的信號(hào)來調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)。mTOR激酶通過PI3K-Akt途徑被生長(zhǎng)因子 活化。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的mTOR激酶的最具特征性的功能為通過兩 個(gè)途徑調(diào)控翻譯，即活化核糖體S6Kl以增強(qiáng)帶有5，-末端寡嘧咬束 (tract) (TOP)的mRNA的翻譯和抑制4E-BP1以促使CAP-依賴性 mRNA的翻譯。
通常，研究者采用與雷帕霉素和相關(guān)雷帕霉素類似物有關(guān)的抑 制作用根據(jù)它們對(duì)作為細(xì)胞內(nèi)靶位的mTOR的特異性來研究mTOR的 生理學(xué)和病理學(xué)作用。但是，最近的數(shù)據(jù)表明雷帕霉素在mTOR信號(hào)傳導(dǎo)功能中的抑制作用是可變的，也表明mTOR激酶域的直接抑 制作用實(shí)際上比雷帕霉素所能達(dá)到的效果具有更光譜的抗癌活性 (Edinger " a/.， Cancer Research, 2003， ^!， 8451-8460)。因此，mTOR 激酶活性的有效的并具選擇性的抑制劑將有效促使對(duì)mTOR激酶功 能的更完全的了解，并提供有效的治療藥物。
目前，大量的證據(jù)表明mTOR途徑上游在癌癥中通常被活化 (Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002， 2, 489-501; Bjomsti and Houghton, Nature Reviews Cancsr, 2004,生335-348; Inoki "a/., Nature Genetics, 2005, 12, 19-24)。例如，在不同的人類腫瘤中 發(fā)生突變PI3K途徑的組成部分包括生長(zhǎng)因子受體的活化突變和 PI3K和Akt的放大和/或過度表達(dá)。
此外，還有證據(jù)表明上皮細(xì)胞增殖也可能依賴于mTOR信號(hào)傳 導(dǎo)。上皮細(xì)胞增殖由PI3K-Akt-mTOR信號(hào)傳導(dǎo)途徑的血管上皮細(xì)胞 生長(zhǎng)因子(VEGF)活化作用刺激(Dancey, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2005, M, 313-328)。另外，mTOR激酶信號(hào)傳 導(dǎo)據(jù)信可通過影響缺氧誘導(dǎo)因子-l(HIF-l)的表達(dá)而部分控制VEGF 合成(Hudson " a/.， Molecular and Cellular Biology, 2002, 22, 7004-7014)。因此，肺瘤血管發(fā)生可通過兩種方式依賴mTOR激酶信號(hào)傳 導(dǎo)，通過腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞VEGF的缺氧誘導(dǎo)合成，以及通過PI3K-Akt-mTOR信號(hào)傳導(dǎo)的上皮細(xì)胞增殖和存活的通過VEGF刺激作 用。
這些發(fā)現(xiàn)表明mTOR激酶的藥理學(xué)抑制劑具有治療各種形式的 癌癥的價(jià)值，所述癌癥包括實(shí)體瘤如癌和肉瘤以及白血病和淋巴樣 惡性瘤。
除肺瘤發(fā)生外，還有證據(jù)表明mTOR激酶在錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征的排 列中也起一定作用。最近的研究顯示，腫瘤抑制蛋白如TSCl、 TSC2、 PTEN和LKBl可緊密控制mTOR激酶的信號(hào)傳導(dǎo)。這些腫 瘤抑制蛋白的缺失會(huì)導(dǎo)致一系列錯(cuò)構(gòu)瘤癥狀，這是mTOR激酶信號(hào)傳導(dǎo)提高的結(jié)果(Tee and Blenis， Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, j^， 29-37)。與mTOR激酶失調(diào)有確定分子關(guān)聯(lián)的綜合 4正包括Peutz畫Jeghers綜合4正(PJS)、 Cowden病、Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征(BRRS)、 Proteus綜合征、Lhermitte-Duclos病和 TSC (Inoki a/., Nature Genetics, 2005,12, 19-24)。具有這些綜合征 的患者會(huì)特征性地在多個(gè)器官中發(fā)生良性錯(cuò)構(gòu)瘤。
最近的研究揭示了 mTOR激酶在其它疾病中的作用(Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004,旦,551-564)。 雷帕霉素被證明為有效的免疫抑制劑，其可抑制抗原誘導(dǎo)的T細(xì) 胞、B纟田胞增殖和抗體生成(Sehgal， Transplantation Proceedings, 2003, 11， 7S-14S)，因此，mTOR激酶抑制劑還是有效的免疫抑制劑。 mTOR激酶活性的抑制還可用于預(yù)防再狹窄，即控制應(yīng)答治療血管 系統(tǒng)疾病中支架導(dǎo)入引起的不希望的血管系統(tǒng)中正常細(xì)胞的增殖 (Morice e, a/" New England Journal of Medicine, 2002,巡，1773-1780)。此外，雷帕霉素類似物，依維莫司，可降低心臟移植物血管 病變的嚴(yán)重性和發(fā)生率(Eisen et al.， New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858)。 mTOR激酶活性的升高與心臟肥厚有關(guān)，其在 臨床上為心衰的主要危險(xiǎn)因素，也是心肌細(xì)胞大小增加的結(jié)果(Tee & Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 29-37)。因此mTOR激酶抑制劑預(yù)計(jì)具有預(yù)防和治療多種除癌癥以外的 疾病的價(jià)值。
已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的特定吡唑衍生物具有對(duì)mTOR PI激酶相關(guān)性 激酶家族以及PI3K酶的抑制活性。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，某些吡唑衍生物具有強(qiáng)效的抗腫瘤活性，可 用于抑制由惡性病引起的不受控制的細(xì)胞增殖。不想僅僅由于對(duì)單
據(jù)信所述化合物通過抑制I型PI3K酶的方式，特別地，通過抑制Ia 型PI3K酶和/或lb型PI3K酶的方式，更特別地，通過抑制Ia型PI3K酶的方式來提供抗腫瘤作用。
本發(fā)明的化合物還可有效用于抑制由各種非惡性病如炎性疾病 (如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和腸炎)、纖維變性疾病(如肝硬化和非纖維化)、
腎小球腎炎、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、良性前列腺肥大(BPH)、皮膚
超敏反應(yīng)、血管病(如動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄)、過敏性哞喘、胰島素 依賴性糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病和糖尿病性腎病變而引起的不受 控制的細(xì)胞增殖。
通常，本發(fā)明的化合物對(duì)I型PI3K酶，特別是對(duì)Ia型PI3K酶 具有強(qiáng)效抑制活性，同時(shí)對(duì)酪氨酸激酶如受體酪氨酸激酶，如EGF 受體酪氨酸激酶和/或VEGF受體酪氨酸激酶，或?qū)Ψ鞘荏w酪氨酸激 酶如Src具有較小的抑制活性。此外，本發(fā)明的某些化合物實(shí)際上 對(duì)I型PI3K酶，特別是對(duì)Ia型PI3K酶比對(duì)EGF受體酪氨酸激酶 或VEGF受體酪氨酸激酶或Src非-受體酪氨酸激酶具有更強(qiáng)的效 力。所述化合物對(duì)I型PI3K酶具有足夠的效力，足量的它們可用 于抑制I型PI3K酶，特別是抑制Ia型PI3K酶，同時(shí)證明它們對(duì) EGF受體酪氨酸激酶或VEGF受體酪氨酸激酶或Src非-受體酪氨酸 激酶具有較小活性。
本發(fā)明提供了式I的吡唑衍生物
其中
R&團(tuán)為氫、(l-6C)烷基或(3-8C)環(huán)烷基，
或R基團(tuán)為帶有選自下列的取代基的(1-3C)烷基氰基、羥 基、氨基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、苯氧基、 芐氧基、苯硫基、苯基亞磺酰基和苯基磺?；?，且其中R基團(tuán)中的任何苯基帶有1、 2或3個(gè)取代基，其可相同 或不同，選自卣素、三氟曱基、氰基、羥基、氨基、(l-8C)烷基、 (2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基 亞磺?；?l-6C)烷基磺?；?l-6C)烷基氨基和二-[(l-6C)烷基]氨
基；
環(huán)A為2-吡啶基、3-吡咬基、5-嘧啶基、2-吡。秦基或4-。達(dá)。秦
基；
m為0、 1或2;
每個(gè)存在的R"基團(tuán)，可相同或不同，選自卣素、三氟曱基、氰 基、羥基、氨基、(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基和(l-6C)烷氧
基；
RS基團(tuán)選自卣素、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(l-8C)烷 基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C) 炔氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?l-6C)烷基磺?；?、 (l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、iV-(l-6C) 烷基氨甲?；A，A^-二-[(l-6C)烷基]氨曱?；?、(2-6C)烷?；?2-6C) 烷?；趸?、(2-6C)烷?；被?、iV-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、 iV-(l-6C)烷基氨磺酰基、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?l-6C)烷磺 ?；被虯K1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或選自下式的基 團(tuán)
X2-Q2
其中乂2為直接鍵或選自O(shè)、 S、 SO、 S02、 N(R5)、 CO、 CH(OR5) 、 CON(R5) 、 N(R5)CO 、 N(R5)CON(R5) 、 S02N(R5)、 N(R5)S02、 C(R5)20、 C(R5)2S和C(R5)2N(R5)，其中每個(gè)115基團(tuán)為 氫、(l-8C)烷基或(2-6C)烷?；?，(^2為芳基、芳基-(l-6C)烷基、芳基 氧基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳 基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，
且其中W基團(tuán)中的任何CH、 CH2或CH3基團(tuán)在每個(gè)所述CH、
25CH2或CH3基團(tuán)上任選帶有一個(gè)或多個(gè)卣素或(1-8C)烷基取代基和/ 或選自下列的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、(l-6C)烷氧基、 (l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基 氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷?；被?和iV-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，或選自下式的基團(tuán)
-X3-Q3
其中乂3為直接鍵或選自o、 s、 so、 so2、 n(r6)和CO,其中
R6為氬或(1-8C)烷基，Q3為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、 (3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜 環(huán)基-(l-6C)烷基，
且其中R"基團(tuán)中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基 上任選帶有1、 2或3個(gè)取代基，其可相同或不同，選自卣素、三氟 曱基、氰基、羥基、氨基、硝基、三氟曱氧基、羧基、氨曱?；?、 (l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(2曙6C)烯氧 基、(2-6C)炔氧基、(l-6C)烷疏基、(l-6C)烷基亞磺酰基、(l-6C)烷基 磺酰基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰 基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、iV-(l-6C)烷基氨曱酰基、 A^V-二-[(l-6C)烷基]氨曱酰基、(2-6C)烷?；被?、1(1_6(:)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、iV-(l-6C)烷基氨磺?；?、7V，iV-二-[(l-6C)烷基]氨磺 酰基、(l-6C)烷磺酰基氨基和iV-(l-6C)烷基-(l-6C)烷磺?；被?選自下式的基團(tuán)
-X4-R7
其中乂4為直接鍵或選自O(shè)和N(R8)，其中RS為氫或(1-8C)烷 基，R7為卣素-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C) 烷基、(l-6C)烷硫基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基亞磺?；?(l-6C)烷基、 (l-6C)烷基磺?；?(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、 (l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基、(2-6C) 烷?；被?(1 -6C)烷基或7V-( 1 -6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1 -6(3)烷基，或選自下式的基團(tuán)
-X5-Q4
其中乂5為直接鍵或選自O(shè)、 CO和N(R9)，其中W為氫或(1-8C) 烷基，04為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷 基，(^基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)取代基，其可相同或不同，選自卣 素、氰基、羥基、(l-8C)烷基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(1誦6C) 烷基亞磺?；?l-6C)烷基磺?；?2-6C)烷?；?，
且其中！^基團(tuán)中的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取 代基；和
W基團(tuán)選自曱?；?、羧基、氨曱酰基、(l-6C)烷氧基羰基、iV-(l-6C)烷基氨曱酰基、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨曱?；?2-6C)烷酰 基、(3-8C)環(huán)烷基羰基、7V-(1-6C)烷基氨磺?；虯^V-二-[(l-6C)烷 基]氨磺?；?，或選自下式的基團(tuán)
Q5-X6-
其中乂6選自CO、 N(R,CO和N(R1C))S02，其中111()為氫或(1-8C)烷基，Q5為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷 基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)
烷基，
且其中RS基團(tuán)中的任何CH、 CH2或CH3基團(tuán)在每個(gè)所述CH、 CH2或CH3基團(tuán)上任選帶有一個(gè)或多個(gè)卣素或(1-8C)烷基取代基和/ 或選自下列的取代基羥基、氨基、氰基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷 硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷基氨基、 二-[(l-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷酰基氨基和iV-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，
且其中W基團(tuán)中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基 任選帶有l(wèi)、 2或3個(gè)取代基，其可相同或不同，選自囟素、三氟曱 基、氰基、硝基、三氟曱氧基、羥基、氨基、(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺酰 基、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷?；被?(1-6<:)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，
且其中RS基團(tuán)中的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取
代基；
或其藥學(xué)可接受鹽。
在該說明書中，常用術(shù)語"(1-8C)烷基"包括直鏈和支鏈烷基如丙 基、異丙基和叔丁基，也包括(3-8C)環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊 基、環(huán)己基和環(huán)庚基，還包括(3-6C)環(huán)烷基-(l-2C)烷基如環(huán)丙基曱 基、2-環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、2-環(huán) 戊基乙基、環(huán)己基曱基和2-環(huán)己基乙基。但單獨(dú)提到的烷基如"丙 基"特指直鏈形式，單獨(dú)提到的支鏈烷基如"異丙基，，特指支鏈形 式，單獨(dú)提到的環(huán)烷基如"環(huán)戊基"特指5-元環(huán)。類似的常規(guī)也用于 其它常用術(shù)語，如(1-6C)烷氧基包括(3-6C)環(huán)烷基氧基和(3-5C)環(huán)烷 基-(l-2C)烷氧基，如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基 氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、環(huán)丙基曱氧基、2-環(huán)丙基乙氧基、環(huán)丁基曱氧基、2-環(huán)丁基乙氧基和環(huán)戊基曱氧基； (l-6C)烷基氨基包括(3-6C)環(huán)烷基氨基和(3-5C)環(huán)烷基-(l-2C)烷基氨 基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨 基、環(huán)己基氨基、環(huán)丙基曱基氨基、2-環(huán)丙基乙基氨基、環(huán)丁基曱 基氨基、2-環(huán)丁基乙基氨基和環(huán)戊基曱基氨基；二-[(l-6C烷基]氨基 包括二-[(3-6C)環(huán)烷基]氨基和二-[(3-5C)環(huán)烷基-(l-2C)烷基]氨基，如 二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、7V-環(huán)丙基-iV-曱基氨基、iV-環(huán)丁基-iV-曱基氨基、W-環(huán)己基-iV-乙基氨基、iV-環(huán)丙基曱基-iV-曱基 氨基、AH2-環(huán)丙基乙基)-W-曱基氨基和7V-環(huán)戊基曱基-7V-曱基氨基。
應(yīng)了解，由于一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子的存在，上面定義的某 些式I化合物可為旋光活性或外消旋形式，本發(fā)明在其定義中包括具有上述活性的任何這些旋光活性或外消旋形式?？捎帽绢I(lǐng)域中眾 所周知的標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)合成旋光活性形式，如通過從旋光活性 的起始原料合成或通過外消旋形式的拆分。同樣，上述活性可采用 下面提到的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)來評(píng)價(jià)。
應(yīng)了解，上面定義的某些式I化合物可展現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象。
特別的，互變異構(gòu)可影響帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基的W和R3 基團(tuán)上的雜環(huán)基。應(yīng)了解，本發(fā)明在其定義中包括具有上述活性的 任何這些互變異構(gòu)形式或其混合物，而不僅僅限于式中畫出的或?qū)?施例中命名的任何一種互變異構(gòu)形式。
還應(yīng)了解，例如，當(dāng)環(huán)A為3-吡啶基時(shí)，所述位標(biāo)是指與吡唑環(huán) 上的5-位連接的位置(從帶有R^團(tuán)的N原子數(shù)起)。
還應(yīng)了解環(huán)A上的任何R'基團(tuán)可位于任何所述6-元環(huán)上的任 何可能的位置。當(dāng)存在多個(gè)Ri基團(tuán)時(shí)，W基團(tuán)可相同或不同。方便 地，m為0,環(huán)A上無R'基團(tuán)。方便地，具有單個(gè)W基團(tuán)。方便 地，單個(gè)R'基團(tuán)位于環(huán)A的2-、 3-或4-位(該位標(biāo)從與吡唑環(huán)上5-位連接的環(huán)A位置ll起)。
還應(yīng)了解環(huán)A上的112基團(tuán)可位于任何所述6-元環(huán)上的任何可 能的位置。方便地，W基團(tuán)位于環(huán)A的3-或4-位(該位標(biāo)從與吡唑 環(huán)5-位連接的環(huán)A位置數(shù)起)。更方便地，W基團(tuán)位于環(huán)A的3-位。
上面提到的常用基團(tuán)的合適的值包括下面所述的值。 當(dāng)其為芳基或'Q，基團(tuán)中有芳基時(shí)，任何一個(gè)'Q，基團(tuán)(Q、Q"或 'Q，基團(tuán)中所具有的上述基團(tuán)的合適值為，如，苯基或萘基，優(yōu)選為苯基。
當(dāng)其為(3-8C)環(huán)烷基或'Q，基團(tuán)中有(3-8C)環(huán)烷基時(shí)，任何一個(gè) 'Q，基團(tuán)(Q、Q,或'Q，基團(tuán)中所具有的上述基團(tuán)的合適值為，如，環(huán) 丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、二環(huán)[2.2.1]庚基或環(huán)辛 基，或苯并稠合的(3-8C)環(huán)烷基如茚滿基或四氫萘基。當(dāng)其為芳基或'Q，基團(tuán)中有雜芳基時(shí)，任何一個(gè)'Q，基團(tuán)(Q2-Q5) 或'Q，基團(tuán)中所具有的上述基團(tuán)的合適值為，如，具有最多5個(gè)選自 氧、氮和辟L的環(huán)雜原子的芳香5-或6-元單環(huán)或9-或10-元雙環(huán)，如 呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異嗯哇基、咪唑基、p比卩坐基、 p塞唑基、異漆唑基、噁二唑基、瘞二唑基、三唑基、四唑基、吡口定 基、噠。秦基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚 基、苯并噻吩基、苯并嗯唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑 基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉 基或萘咬基。
當(dāng)其為雜環(huán)基或'Q，基團(tuán)中有雜環(huán)基時(shí)，任何一個(gè)'Q，基團(tuán)(Q、Q5) 或'Q，基團(tuán)中所具有的上述基團(tuán)的合適值為，如，具有最多5個(gè)選自 氧、氮和硫的雜原子的非芳香性飽和或部分飽和的3-10元單環(huán)或雙 環(huán)，如環(huán)氧乙烷基、環(huán)氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環(huán)氧 庚烷基、四氫噻吩基、1,1-二氧代四氫噻吩基、四氫硫代吡喃基 (tetrahydrothiopyranyl)、 1,1-二氧代四氫硫代吡喃基、氮雜環(huán)丁烷 基、p比咯淋基、他咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、p比峻啉基、吡唑 烷基、嗎啉基、四氫-l，4-噻嗪基、1,1-二氧代四氫-1,4-噻嗪基、哌啶 基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、噁唑烷、噻唑烷、2-氮雜二環(huán) [2.2.1]庚基、奎寧環(huán)基、色滿基、異色滿基、吲哚滿基、異吲哚滿 基、二氫吡咬基、四氫吡咬基、二氫嘧咬基、四氫嘧咬基或四氫峻 嗪，優(yōu)選四氫呔喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基或 哌。秦基。帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基的基團(tuán)的合適的值為， 如，2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪 唑烷基、2-氧代噁唑烷基、2-氧代噻唑烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代-1,4-二氫吡啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2,5-二氧代咪唑烷基或2，6-二 氧代哌咬基。
當(dāng)其為雜芳基-(l-6C)烷基時(shí)，'Q'基團(tuán)的合適的值為，如，雜芳 基曱基、2-雜芳基乙基和3-雜芳基丙基。當(dāng)不為雜芳基-(l-6C)烷基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基時(shí)，本發(fā)明包括相應(yīng)的'Q'基團(tuán)的合適值。
任何'R，基團(tuán)(R、 R、R3和R5-R")或R、 R1、 R2或R3基團(tuán)中的各種基團(tuán)或任何'Q，基團(tuán)(Q2-Q5)中的各種基團(tuán)的合適的值包括
(l-6C)烷基 曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基；
(3-8C)環(huán)烷基
(l-3C)烷基
卣素
(2-8C)烯基(2-8C)炔基(l-6C)烷氧基
環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；曱基、乙基、丙基和異丙基；氟、氯、溴和石典；
乙烯基、異丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；
乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；
曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧
基;
(2-6C)烯氧基:(2-6C)炔氧基:(l-6C)烷硫基:
乙烯基氧基和烯丙基氧基；乙炔基氧基和2-丙炔基氧基；曱硫基、乙硫基和丙硫基；(1 -6C)烷基亞磺酰基曱基亞磺?；鸵一鶃喕酋；?；(l-6C)烷基磺酰基 曱基磺?；鸵一酋；?l-6C)烷基氨基甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基和丁基氨基；
二-[(l-6C)烷基]氨基 二曱基氨基、二乙基氨基、TV-乙基-曱基氨基和二異丙基氨基；(l-6C)烷氧基羰基 曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；
7V-(1-6C)烷基氨曱?；鵬V-曱基氨曱?；?、7V-乙基氨曱酰基和iV-丙基氨曱?；?br> 7V，iV-二-[(l-6C)烷基]氨曱?；?iV,iV-二曱基氨曱?；V-乙基-W-曱基氨甲?；虯^-二乙基氨甲?；?；(2-6C)烷?；趸? 乙酰氧基和丙?；趸?；(2-6C)烷酰基氨基 乙酰胺基和丙酰胺基；AKl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被鵚-甲基乙酰胺基和iV-甲基丙酰胺基；
AK1-6C)烷基氨磺?；?V-甲基氨磺?；?V-乙基氨磺酰
基；
A^V-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?A^V-二曱基氨磺?；?；
(l-6C)烷磺酰基氨基曱磺?；被鸵一酋；被?；
AK1 -6C)烷基-(1 -6(:)烷磺?；被鵬V-曱基曱磺?；被蚷V-曱基乙磺?；被?；
(l-8C)烷基 曱基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)己基曱基和2-環(huán)丙基乙基；
(2-6C)烷酰基乙?；⒈；彤惗□；?；
卣素-(l-6C)烷基氯曱基、2-氟乙基、2-氯乙基、l-氯乙基、2,2-二氟乙基、2,2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3,3-二氟丙基和3,3,3畫三氟丙基；
羥基-(l-6C)烷基羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基和3-羥基丙基；
(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基 甲氧基甲基、乙氧基曱基、1-曱氧基乙基、2-曱氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-曱氧基丙基；
(l-6C)烷硫基-(l-6C)烷基 曱硫基曱基、乙硫基曱基、2-曱硫基乙基、l-曱硫基乙基和3-曱硫基丙基；
(l-6C)烷基亞磺?；?(l-6C)烷基曱基亞磺?；鶗趸?、乙基亞磺酰基甲基、2-曱基亞磺酰基乙基、1-曱基亞磺酰基乙基和3-曱基亞磺?；?；
(l-6C)烷基磺酰基-(l-6C)烷基 曱基磺?；鶗趸⒁一酋；谆?、2-曱基磺酰基乙基、1-甲基磺?；一?-曱基磺?；?；氰基-(l-6C)烷基氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；
氨基-(l-6C)烷基氨基甲基、2-氨基乙基、l-氨基乙基、3-氨基丙基、1-氨基丙基和5-氨基丙基；
(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基曱基氨基曱基、乙基氨基甲基、1-曱基氨基乙基、2-曱基氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-曱基氨基丙
基；
二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基二甲基氨基甲基、二乙基氨基曱基、1-二曱基氨基乙基、2-二曱基氨基乙基和3-二曱基氨基丙
基；
(2-6C)烷酰基氨基-(l-6C)烷基 乙酰胺基曱基、丙酰胺基曱基、2-乙酰胺基乙基和l-乙酰胺基乙基；
AK1 -6(3)烷基-(2-6<:)烷酰基氨基-(1 -6C)烷基iV-曱基乙酰胺基曱基、W-曱基丙酰胺基曱基、2-(W-曱基乙酰胺基)乙
基和1-(AL曱基乙酰胺基)乙基；和
(3-8C)環(huán)烷基羰基 環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基和環(huán)己基羰基。
如上所定義，當(dāng)R2為式-X、Q2的基團(tuán)，如X2為C(R5)20連接基團(tuán)時(shí)，是C(R5)20連接基團(tuán)中的碳原子而不是氧原子與環(huán)A相連，而氧原子與(^基團(tuán)連接。
同樣，如，當(dāng)R 為下式的基團(tuán)Q5-X6-，且，如X6為N(R10)CO連接基團(tuán)時(shí)，是N(R1G)CO連接基團(tuán)中的碳原子而不是氮原子與吡唑環(huán)3-位(從帶有R基團(tuán)的N原子數(shù)起)上的NH基團(tuán)連接，而N(R1Q)CO連接基團(tuán)上的氮原子與QS基團(tuán)連接。
如上所定義，當(dāng)112基團(tuán)或113基團(tuán)中的任何CH、 CH2或CH3基團(tuán)在每個(gè)所述CH、 CH2或CH3基團(tuán)上任選帶有如上定義的取代基，應(yīng)了解所述CH和CH2基團(tuán)形成非環(huán)狀112或W基團(tuán)的組成部分，即所述CH和CH2基團(tuán)不形成芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)中的環(huán)原子。
如上所定義，如，當(dāng)112或W基團(tuán)中的任何CH、 CH2或CHs基團(tuán)在每個(gè)所述CH、 CH2或CH3基團(tuán)上任選帶有一個(gè)或多個(gè)卣素或(l-8C)烷基取代基時(shí)，在每個(gè)所述CH基團(tuán)上適當(dāng)存在1個(gè)面素或(l-8C)烷基，在每個(gè)所述CH2基團(tuán)上適當(dāng)存在1或2個(gè)這樣的取代基，在每個(gè)所述CH3基團(tuán)上適當(dāng)存在1、 2或3個(gè)這樣的取代基。
如上所定義，如，當(dāng)112或W基團(tuán)中的任何CH、 CH2或CH3基團(tuán)在每個(gè)所述CH、 CH2或CH3基團(tuán)上任選帶有如上定義的取代基時(shí)，如此形成的112或R 基團(tuán)包括，如羥基-取代的(l-8C)烷基如羥基曱基、1-羥基乙基和2-羥基乙基、羥基-取代的(l-6C)烷氧基如2-羥基丙氧基和3-羥基丙氧基、(l-6C)烷氧基-取代的(l-6C)烷氧基如2-曱氧基乙氧基和3-乙氧基丙氧基、羥基-取代的氨基-(2-6C)烷氧基如3-氨基-2-羥基丙氧基、羥基-取代的(l-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基如2-羥基-3-曱基氨基丙氧基、羥基-取代的二-[(1-6(:)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基如3-二曱基氨基-2-羥基丙氧基、羥基-取代的氨基-(2-6C)烷基氨基如3-氨基-2-羥基丙基氨基、羥基-取代的(l-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基如2-羥基-3-曱基氨基丙基氨基和羥基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基如3-二曱基氨基-2-羥基丙基氨基。
還應(yīng)了解，如上定義，當(dāng)W或RS基團(tuán)中的任何CH、 CH2或CH3基團(tuán)在每個(gè)所述CH、 CH2或CH3基團(tuán)上任選帶有如上定義的取代基時(shí)，所述任選取代基可存在于上面定義的可存在于112或W基團(tuán)中的芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基的取代基中的CH、CH2或CH3基團(tuán)上。例如，如果R2包括被(1-8C)烷基取代的芳基或雜芳基，則該(1-8C)烷基可任選在其CH、 CH2或CH3基團(tuán)上被一個(gè)上面定義的取代基取代。例如，當(dāng)R2包括被如(1-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基取代的雜芳基時(shí)，則該(1-6C)烷基氨基的末端CH3基團(tuán)可進(jìn)一步被如(1-6C)烷基磺?；?2-6C)烷酰基取代。例如，W基團(tuán)可為雜芳基如被7V-(2-曱基磺酰基乙基)氨基曱基取代的噻吩基，
34這樣的話R"就為5-[7V-(2-甲基磺?；一?氨基甲基]噻吩-2-基。另外，例如，如果R2包括雜環(huán)基如在氮原子上被(2-6C)烷酰基取代的哌啶基或哌嗪基，則所述(2-6C)烷酰基的末端CH3基團(tuán)可進(jìn)一步被二-[(l-6C)烷基]氨基取代。例如，W基團(tuán)可為AK2-二曱基氨基乙酰基)哌啶-4-基或4-(2-二曱基氨基乙?；?哌。秦-l-基。
式I化合物的合適的藥學(xué)可接受鹽為，如，式I化合物的酸加成鹽，如與無機(jī)或有機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、4寧檬酸或馬來酸的酸加成鹽；或，如，足夠酸性的式I化合物的鹽，如堿金屬或石咸土金屬鹽如鉤或鎂鹽，或銨鹽，或與有機(jī)堿如曱基胺、二曱基胺、三曱基胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺的鹽。其它式I化合物的合適的藥學(xué)可接受鹽為，如，給予式I化合物后在人或動(dòng)物體內(nèi)形成的鹽。
還應(yīng)了解，式I化合物的合適的藥學(xué)可接受溶劑合物也是本發(fā)明的一個(gè)方面。合適的藥學(xué)可接受溶劑合物為，如，水合物如半水合物、 一水合物、二水合物或三水合物或其它量的水合物。
還應(yīng)了解，式I化合物的合適的藥學(xué)可接受前藥也是本發(fā)明的一個(gè)方面。因此，本發(fā)明化合物可以前藥形式給藥，即在人或動(dòng)物體內(nèi)分解釋放出本發(fā)明化合物的化合物。前藥可用于改善本發(fā)明化合物的物理性質(zhì)和/或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。當(dāng)本發(fā)明化合物包含改善性質(zhì)的基團(tuán)可連接的合適的基團(tuán)或取代基時(shí)，即可形成前藥。前藥的實(shí)例包括在式I化合物的羧基或羥基上形成的體內(nèi)可裂解酯衍生物和在式I化合物的羧基或氨基上形成的體內(nèi)可裂解酰胺衍生物。
因此，本發(fā)明包括上面定義的可通過有機(jī)合成得到的和可在人或動(dòng)物體內(nèi)通過其前藥裂解方式得到的的式i化合物。因此，本發(fā)
明包括通過有機(jī)合成方式制備的式I化合物，也包括通過前體化合物代謝的方式在人或動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生的化合物，即式I化合物可為合成制備的化合物或代謝得到的化合物。
合適的式I化合物的藥學(xué)可接受前藥為根據(jù)合理醫(yī)學(xué)判斷適合給予人或動(dòng)物而沒有不希望的藥理學(xué)活性并沒有過度毒性的化合物。
以下的文獻(xiàn)中描述了各種形式的前藥
a) Methods in Enzymology, Vol. p. 309-396, edited by K.Widder, a/. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited byKrogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design andApplication of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38(1992);
e) H. Bundgaard, g/" Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285(1988);
f) N. Kakeya, " a/.， Chem. Pharm. Bull., 22, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel DeliverySystems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; and
h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design",Pergamon Press, 1987。
合適的帶有羧基式I化合物的藥學(xué)可接受前藥為，如其在體內(nèi)可裂解的酯。包含羧基的式I化合物在體內(nèi)可裂解的酯為，如，在人或動(dòng)物體內(nèi)可裂解生成母體酸的藥學(xué)可接受酯。羧基的合適的藥學(xué)可接受酯包括(1-6C)烷基酯如甲基、乙基和叔丁基、(l-6C)烷氧基甲基酯如曱氧基曱基酯、(l-6C)烷酰基氧基曱基酯如特戊酰氧基曱基酯、3-酞基酯、(3-8C)環(huán)烷基羰基氧基-(l-6C)烷基酯如環(huán)戊基羰基氧基甲基和1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯、2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯基曱基酯如5-曱基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基曱基酯和(l-6C)烷氧基羰基氧基-(l-6C)烷基酯如曱氧基羰基氧基曱基和1-曱氧基羰基氧基乙基酯。合適的具有羥基的式I化合物的藥學(xué)可接受前藥為，如其體內(nèi) 可裂解的酯或醚。含羥基的體內(nèi)可裂解的式I化合物的酯或醚為， 如在人或動(dòng)物體內(nèi)裂解生成母體羥基化合物的藥學(xué)可接受酯或醚。 羥基的合適的藥學(xué)可接受酯形成基團(tuán)包括無機(jī)酯如磷酸酯(包括環(huán)狀
氨基石粦酸酯(phosphoramidic cyclic ester))。羥基的更合適的藥學(xué)可4妄 受酯形成基團(tuán)包括(1-10C)烷?；缫阴；⒈綍貂；?、苯基乙?；?和取代的苯曱?；捅交阴；?l-10C)烷氧基羰基如乙氧基羰 基、A^V-[二-(l-4C)烷基]氨曱?；?、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙 ?；?。苯基乙?；捅郊柞；系沫h(huán)取代基的實(shí)例包括氨基曱基、 iV-烷基氨基曱基、A^V-二烷基氨基曱基、嗎啉代曱基、哌嗪-l-基曱 基和4-(l-4C)烷基哌溱-l-基曱基。羥基的合適的藥學(xué)可接受醚形成 基團(tuán)包括cc-?；趸榛缫阴Ｑ趸鶗趸吞匚祯Ｑ趸鶗趸?。
具有羧基的式I化合物的合適的藥學(xué)可接受前藥為，如其體內(nèi) 可裂解的酰胺，如與胺形成的酰胺，所述胺如氨(ammonia)、 (l-4C) 烷基胺如曱基胺、二-(l-4C)烷基胺如二曱基胺、iV-乙基-7V-甲基胺或 二乙基胺、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基胺如2-曱氧基乙基胺、苯 基-(1-40烷基胺如千基胺和氨基酸如甘氨酸或其酯。
具有氨基的式I化合物的合適的藥學(xué)可接受前藥為，如其體內(nèi) 可裂解的酰胺衍生物。從氨基形成的合適的藥學(xué)可接受酰胺包括， 如與(1-10C)烷?；缫阴；?、苯甲酰基、苯基乙?；腿〈谋綍??；捅交阴；纬傻孽０?。苯基乙酰基和苯曱?；系沫h(huán)取代 基包括氨基曱基、iV-烷基氨基曱基、iV,7V-二烷基氨基曱基、嗎啉代 曱基、哌嗪-l-基曱基和4-(l-4C)烷基派唪-l-基曱基。
式I化合物的體內(nèi)效果可部分通過給予式I化合物后人或動(dòng)物體 內(nèi)形成的一個(gè)或多個(gè)代謝物產(chǎn)生。如上所述，式I化合物的體內(nèi)效 果還可通過前體化合物(前藥)代謝的方式產(chǎn)生。
在本發(fā)明的另一方面，提供了式II的吡唑衍生物<formula>formula see original document page 38</formula>其中每個(gè)R、 m、 R1、 112和113具有上面定義的任何意義。 在本發(fā)明的另一方面，提供了式II的吡唑衍生物，其中112為 (1 -6C)烷基氨基或下式的基團(tuán)
其中(52具有上面定義的任何意義，每個(gè)R、 m、 R1和113具有 上面定義的任何意義。
在本發(fā)明的另一方面，提供了式II的吡唑衍生物，其中112為 (l-6C)烷磺?；被蛳率降幕鶊F(tuán)
-NHS02_Q2
其中(52具有上面定義的任何意義，每個(gè)R、 m、 R'和R"具有 上面定義的任何意義。
在本發(fā)明的另一方面，提供了式III的吡唑衍生物
其中每個(gè)R、 m、 R1、 112和113具有上面定義的任何意義。 在本發(fā)明的另一方面，提供了式IV的吡唑衍生物<formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula>
其中每個(gè)R、 m、 R1、 112和113具有上面定義的任何意義。 在本發(fā)明的另一方面，提供了式V的吡唑衍生物<formula>formula see original document page 39</formula>其中每個(gè)R、 m、 R1、 112和113具有上面定義的任何意義。 在本發(fā)明的另一方面，提供了式VI的吡唑衍生物<formula>formula see original document page 39</formula>其中每個(gè)R、 m、 R1、 112和113具有上面定義的任何意義。 本發(fā)明特定的新型化合物包括，如，式I的吡唑衍生物或其藥 學(xué)可接受鹽，其中，除非另有說明，每個(gè)R、環(huán)A、 m、 R1、 112和 R3具有上面或下面的段落(a)-(hh)中定義的任何意義。本發(fā)明的特定 的新型化合物還包括，如，任何式II-式VI的吡唑衍生物或其藥學(xué) 可接受鹽，其中，除非另有說明，每個(gè)R、 m、 R1、 112和113具有上 面或選自下面的段落(a)-(hh)的合適的段落中定義的任何意義
(a) R具有除氫以外的上面定義的任何意義；
(b) R基團(tuán)為(1-6C)烷基(方便地，為(1-3C)烷基如曱基、乙基或丙基，特別是曱基)；
(c) R基團(tuán)為(3-8C)環(huán)烷基(方便地，為環(huán)丙基)；
(d) R為帶有選自下列取代基的乙基羥基、氨基、(l-6C)烷氧 基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺酰基、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C) 烷基氨基和二-[(l-6C)烷基]氨基；
(e) R為帶有選自下列取代基的乙基羥基、氨基、曱氧基、乙 氧基、丙氧基、曱基磺酰基、乙基磺?；?、甲基氨基和二曱基氨
基；
(f) R為2-羥基乙基；
(g) 環(huán)A為2-p比咬基、3-吡啶基或2-吡嗪基；
(h) 環(huán)A為3-吡啶基；
(i) 環(huán)A為5-嘧"定基； (i)環(huán)A為4-噠溱基；
(1) m為1或2，每個(gè)存在的W基團(tuán)，可相同或不同，選自卣 素、三氟曱基、氰基、羥基、(l-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基 和(1-6C)烷氧基；
(m) m為1, W基團(tuán)選自鹵素、三氟曱基、氰基、羥基、(1AC)
烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基和(l-6C)烷氧基；
(n)m為l， R)基團(tuán)選自卣素、(l-6C)烷基和(l-6C)烷氧基；
(o)m為l, W基團(tuán)選自氟、氯、溴、曱基、乙基和曱氧基；
(p) m為0或m為1， W基團(tuán)選自氟、氯、溴、三氟曱基、氰
基、曱基、乙基、曱氧基和乙氧基；
(q)m為0或m為l， R'基團(tuán)選自氟、氯、溴、曱基、乙基和曱
氧基；
(r) W基團(tuán)選自卣素、三氟曱基、氰基、羥基、氨基、(UC)烷 基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?l-6C)烷基 磺?；?l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、iV-(l-6C)烷基氨曱
40?；?、7V,7V-二-[(l-6C)烷基]氨曱?；?2-6C)烷?；被?、iV-(l-6C) 烷基-(2-6C)烷酰基氨基、iV-(l-6C)烷基氨磺?；?、iV，iV-二-[(l-6C)烷 基]氨磺?；?、(l-6C)烷磺?；被虯K1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基 氨基，或選自下式的基團(tuán)
-X2-Q2
其中X2選自O(shè) 、 S 、 SO 、 S02 、 N(R5) 、 CO 、 CON(R5)、 n(r5)co、 n(R5)con(r5)、 S02N(R5)和n(r5)so2，其中每個(gè)R5基團(tuán) 為氫、(l-8C)烷基或(2-6C)烷?；?，(52為芳基、芳基-(l-6C)烷基、芳 基氧基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳 基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，
且其中W基團(tuán)中的任何CH、 CH2或CH3基團(tuán)在每個(gè)所述CH、 CH2或CH3基團(tuán)上任選帶有一個(gè)或多個(gè)卣素或(1-8C)烷基取代基和/ 或選自下列的取代基羥基、氨基、氰基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷 硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、 二-[(l-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和iV-(l-6C)烷基-(2-6C)烷酰 基氨基，或選自下式的基團(tuán)
-X3-Q3
其中乂3為直接鍵或選自o、 s、 so、 so2、 n(r6)和co，其中
R6為氫或(1-8C)烷基，Q3為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、 (3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜 環(huán)基-(l-6C)烷基，
且其中RS基團(tuán)中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基 任選帶有l(wèi)、 2或3個(gè)取代基，其可相同或不同，選自鹵素、三氟曱 基、氰基、羥基、氨基、硝基、三氟曱氧基、羧基、氨甲?；?、(1-8C)烷基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧 基羰基、(2-6C)烷?；V-(l-6C)烷基氨曱?；?V，iV-二-[(l-6C)烷基] 氨曱?；?2-6C)烷?；被蛌V-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被蜻x自下式的基團(tuán)
-X4-R7
其中X"為直接鍵或選自O(shè)和N(R8),其中RS為氫或(1-8C)烷 基，R7為羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C) 烷基、氨基-(l-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷 基]氨基-(l-6C)烷基，或選自下式的基團(tuán)
-X5-Q4
其中乂5為直接鍵或選自O(shè)、 CO和N(R9)，其中W為氫或(1-8C) 烷基，(^4為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷 基，(^基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)取代基，其可相同或不同，選自卣 素、氰基、羥基、(l-8C)烷基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C) 烷基亞磺?；?l-6C)烷基磺?；?2-6C)烷?；?，
且其中W基團(tuán)中的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取
代基；
(s) R2基團(tuán)選自(1-6C)烷氧基、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷 基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、iV-(l-6C)烷基氨曱酰基、(2-6C)烷酰 基氨基、(l-6C)烷磺?；被虯K1-6C)烷基氨磺?；?，或選自下式 的基團(tuán)
X2-Q2
其中X2選自O(shè) 、 S02 、 NH 、 CONH 、 NHCO 、 S02NH和 NHS02, Q2為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷 基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)
烷基，
且其中W基團(tuán)中的任何CH2或CH3在每個(gè)所述CH2或CKb基 團(tuán)上任選帶有一個(gè)或多個(gè)卣素或(l-8C)烷基取代基和/或選自下列的 取代基羥基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基氨基和二-[(l-6C)烷基]氨 基，或選自下式的基團(tuán)-X3-Q3
其中乂3為直接#:或選自O(shè)和NH， (53為芳基、芳基-(l-6C)烷 基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，
且其中W基團(tuán)中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基 任選帶有l(wèi)、 2或3個(gè)取代基，其可相同或不同，選自鹵素、三氟曱 基、氰基、羥基、氨基、硝基、三氟曱氧基、羧基、氨曱?；?1-8C)烷基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、7V-(1-6C)烷基氨曱?；?、AW-二-[(l-6C)烷基]氨曱?；?、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基和iV-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被蜻x自下式的基團(tuán)
-X4-R7
其中X4為O， R7為羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷 基、氰基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基和二-[(l-6C)烷基] 氨基-(l-6C)烷基，或選自下式的基團(tuán)
-X5Q4
其中乂5為直接鍵或O， Q"為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán) 烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán) 基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，Q"基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)取代基，其可相 同或不同，選自卣素、氰基、羥基、(l-8C)烷基、(l-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?l-6C)烷基磺?；?2-6C)烷酰 基；
(t)R2基團(tuán)選自(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷 ?；被?1-6C)烷磺?；被?，或選自下式的基團(tuán)
-X2-Q2
其中乂2選自NH、 NHCO和NHS02， Q2為芳基、芳基-(l-6C) 烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，且其中R"基團(tuán)中的任何CH2或CH3基團(tuán)在每個(gè)所述CH2或 CH3基團(tuán)上任選帶有一個(gè)或多個(gè)卣素或(1 -8(3)烷基取代基和/或選自 下列的取代基羥基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基氨基和二-[(l-6C)烷 基]氨基，或選自下式的基團(tuán)
<formula>formula see original document page 44</formula>
其中《為直接鍵或選自O(shè)和NH， (^為芳基、芳基-(l-6C)烷 基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，
且其中W基團(tuán)中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基 任選帶有l(wèi)、 2或3個(gè)取代基，其可相同或不同，選自鹵素、三氟曱 基、氰基、羥基、氨基、硝基、三氟曱氧基、羧基、氨曱?；?1-8C)烷基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、AK1-6C)烷基氨曱?；?、AyV-二-[(l-6C)烷基]氨曱酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷?；被?6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，或選自下式的基團(tuán)
<formula>formula see original document page 44</formula>
其中X4為O， R7為羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷 基、氰基-(卜6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基和二-[(l-6C)烷基] 氨基-(l-6C)烷基，或選自下式的基團(tuán)
<formula>formula see original document page 44</formula>
其中XS為直接鍵或O， Q"為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán) 烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán) 基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，Q"基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)取代基，其可相 同或不同，選自鹵素、氰基、羥基、(l-8C)烷基、(l-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺?；?2-6C)烷酰
基；
(u)R2為(1 -6C)烷基氨基或下式的基團(tuán)
<formula>formula see original document page 44</formula>其中(^為芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳基-(1 AC)烷基或雜環(huán)基-(1 -6C)烷基，
且其中R"基團(tuán)中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基 任選帶有1或2個(gè)取代基，其可相同或不同，選自鹵素、三氟甲 基、氰基、羥基、氨基、(l-8C)烷基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基磺 ?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷?；?2-6C) 烷?；被蜻x自下式的基團(tuán)
0-R7
其中R7為羥基-(1-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基和二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C) 烷基，或選自下式的基團(tuán)
-X5-Q4
其中XS為直接鍵或0, (54為芳基、芳基-(l-6C)烷基、雜芳基、 雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，C/基團(tuán)任選帶有 l或2個(gè)取代基，其可相同或不同，選自卣素、氰基、(l-8C)烷基、 (1 -6C)烷氧基、(1 -6(3)烷基磺?；?2-6<:)烷?；?；
(v)R2為(1 -6C)烷磺酰基氨基或下式的基團(tuán)
-NHS02-Q2
其中02為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷 基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)
烷基，
且其中R"基團(tuán)中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基 任選帶有1或2個(gè)取代基，其可相同或不同，選自囟素、三氟曱 基、氰基、羥基、氨基、羧基、(l-8C)烷基、(l-6C)烷氧基、(l-6C) 烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基 羰基、(2-6C)烷?；?2-6C)烷?；被蚷V-(l-6C)烷基-(2-6C)烷酰 基氨基，或選自下式的基團(tuán)
O-R7其中R7為羥基-(1-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基和二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C) 烷基，或選自下式的基團(tuán)
X5-Q4
其中XS為直接鍵或0， Q"為芳基、芳基-(l-6C)烷基、雜芳基、 雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，Q"基團(tuán)任選帶有 l或2個(gè)取代基，其可相同或不同，選自鹵素、氰基、(l-8C)烷基、 (1 -6C)烷氧基、(1 -6C)烷基磺?；?6C)烷?；?；
(w) W為曱磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、丙磺?；被?、2,2-二氟乙磺酰基氨基、2，2，2-三氟乙磺?；被?、2-氯乙磺?；被?、 3-氯丙磺?；被?-羥基乙磺?；被?-羥基丙磺?；被?、3-曱基氨基丙磺?；被?、3-二曱基氨基丙磺?；被?-乙基氨基丙 磺?；被?、3-二乙基氨基丙磺酰基氨基、3-環(huán)戊基氨基丙磺?；?基、3-環(huán)己基氨基丙磺?；被?、3-(環(huán)戊基曱基氨基)丙磺?；?基、3-(環(huán)己基曱基氨基)丙磺?；被?、3-嗎啉代丙磺?；被?-吡咯烷-l-基丙磺?；被?、3-哌啶并丙磺?；被?、3-哌嗪-l-基丙 磺?；被?、3-(4-曱基哌嗪-l-基)丙磺?；被?-芐基氨基丙磺酰 基氨基，或W為下式的基團(tuán)
-N(R5)S02-Q2
其中W為氬、甲基、乙基或乙酰基，(52為苯基、千基、環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱基、吡咯 基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、嗯唑基、異噁唑基、噻唑 基、異噻唑基、嗯二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、 嘧啶基或噠嗪基，每個(gè)所述基團(tuán)任選帶有1、 2或3個(gè)取代基，其可 相同或不同，選自氟、氯、溴、三氟曱基、氰基、羥基、氨基、硝 基、三氟曱氧基、羧基、氨曱?；趸?、乙基、曱氧基、乙氧 基、曱基磺?；?、曱基氨基、二曱基氨基、曱氧基羰基、乙?；?、 2,2,2-三氟乙?；?、乙酰胺基、iV-曱基乙酰胺基、丙酰胺基、iV-曱基丙酰胺基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-氰基乙氧基、3-氰基丙 氧基、2-曱基氨基乙氧基、3-曱基氨基丙氧基、2-二曱基氨基乙氧 基、3-二曱基氨基丙氧基、吡咯烷-l-基、哌啶子基、嗎啉代、哌。秦-1_基、4-曱基哌。秦-l-基、苯基、千基、吡啶基、嘧啶基、吡溱基、 苯氧基和吡啶基氧基，每種上述最后7種取代基任選帶有1或2個(gè) 取代基，其可相同或不同，選自氟、氯、溴、氰基、羥基、曱基、 乙基、曱氧基、乙氧基、曱硫基和曱基磺酰基；
(x) R"為曱磺?；被?、乙磺酰基氨基或丙磺?；被?，或 下式的基團(tuán)
-NHS02-q2
其中Q2為苯基、節(jié)基、環(huán)丙基、環(huán)丙基曱基、2-呋喃基、3-呋 喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-咪唑基、4-吡唑基、5-噁唑基、4-異 噁唑基、5,塞唑基、4-異噻唑基或3-吡啶基，每個(gè)所述基團(tuán)任選帶 有1或2個(gè)取代基，其可相同或不同，選自氟、氯、溴、三氟曱 基、氰基、羥基、氨基、羧基、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、曱 基磺?；?、曱基氨基、二曱基氨基、甲氧基羰基、乙?；?、乙酰胺 基和嗎啉4戈；
(y) W為氨基、曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二曱基氨 基、二乙基氨基、2-羥基乙基氨基、3-羥基丙基氨基、3-曱基氨基丙 基氨基、3-二曱基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基或3-二乙基 氨基丙基氨基，或W為下式的基團(tuán)
-n(rs)-q2
其中rs為氫、曱基或乙基，(52為芐基、吡咯基甲基、呋喃基曱 基、p塞吩基曱基、咪唑基甲基、吡唑基曱基、嗯唑基曱基、異嗯唑 基曱基、噻唑基曱基、異噻唑基甲基、嚼二唑基曱基、噻二唑基曱 基、三唑基曱基、吡啶基曱基、吡唪基曱基、嘧啶基曱基或噠嗪基 曱基，每個(gè)所述基團(tuán)任選帶有1、 2或3個(gè)取代基，其可相同或不 同，選自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、硝基、三氟
47甲氧基、羧基、氨曱?；趸?、乙基、甲氧基、乙氧基、曱基磺 ?；趸被?、二甲基氨基、曱氧基羰基、乙?；?、2,2，2-三氟乙
酰基、乙酰胺基、7V-曱基乙酰胺基、丙酰胺基、iV-甲基丙酰胺基、 2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-氰基乙氧基、3-氰基丙氧基、2-曱 基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、2-二曱基氨基乙氧基、3-二曱基 氨基丙氧基、吡咯烷-l-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-l-基、4-曱基 哌嗪-l-基、苯基、芐基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯氧基和吡啶 基氧基，每種上述最后7種取代基任選帶有1或2個(gè)取代基，其可 相同或不同，選自氟、氯、溴、氰基、羥基、曱基、乙基、曱氧 基、乙氧基、甲硫基和曱基磺酰基； (z) W為下式的基團(tuán)
-麗-Q2
其中(^2為芐基、2-吡咯基曱基、3-吡咯基曱基、2-呋喃基甲 基、3-呋喃基曱基、2-噻吩基曱基、3-噻吩基曱基、4-咪唑基曱基、 4-吡唑基曱基、5-嗯唑基曱基、4-異嗯唑基曱基、5-噻唑基甲基、4-異噻唑基曱基、1,2,3-三唑-4-基甲基和3-吡啶基曱基，每個(gè)所述基團(tuán) 任選帶有1或2個(gè)取代基，其可相同或不同，選自氟、氯、溴、三 氟曱基、氰基、羥基、氨基、羧基、曱基、乙基、曱氧基、乙氧 基、曱基磺?；?、曱基氨基、二曱基氨基、曱氧基羰基、乙?；?乙酰胺基；
(aa) 113基團(tuán)選自曱?；Ⅳ然?、氨曱?；?、(l-6C)烷氧基羰 基、7V-(1-6C)烷基氨曱酰基、W,iV-二-[(l-6C)烷基]氨曱?；?、(2-6C) 烷?；?、(3-8C)環(huán)烷基羰基、iV-(l-6C)烷基氨磺?；蚷V，iV-二-[(l-6C) 烷基]氨磺?；蜻x自下式的基團(tuán)
Q5-X6-
其中乂6選自CO、 N(R1Q)CO和N(R1Q)S02，其中111()為氫或(1-6C)烷基，QS為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷 基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，
且其中R 基團(tuán)中的任何CH、 CH2或CH3基團(tuán)在每個(gè)所述CH、 CH2或CH3基團(tuán)上任選帶有一個(gè)或多個(gè)卣素或(1-6C)烷基取代基和/ 或選自下列的取代基羥基、氨基、氰基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷 硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、 二-[(l-6C)烷基]氨基、P-6C)烷?；趸?2-6C)烷?；被?6C)烷基-(2-6C)烷?；被?br> 且其中W基團(tuán)中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基 任選帶有l(wèi)、 2或3個(gè)取代基，其可相同或不同，選自鹵素、三氟曱 基、氰基、硝基、三氟曱氧基、羥基、氨基、(l-6C)烷基、(2-6C)烯 基、(2-6C)炔基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺酰 基、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?2-6C)烷?；被虯K1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，
且其中RS基團(tuán)中的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取
代基；
(bb) 113基團(tuán)選自氨曱?；?、AK1-6C)烷基氨曱酰基、AW-二-[(l-6C)烷基]氨甲?；?2-6C)烷酰基，或選自下式的基團(tuán)
Q5-X6-
其中X6選自CO和N(R1G)CO，其中R^為氫或(1-6C)烷基，Q5 為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷 基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，
且其中W基團(tuán)中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基 任選帶有l(wèi)、 2或3個(gè)取代基，其可相同或不同，選自鹵素、三氟曱 基、氰基、羥基、氨基、(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基磺 酰基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基和(2-6C)烷?；?br> 且其中W基團(tuán)中的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取
代基；(cc) RS基團(tuán)選自氨曱?；?、7V-(1-6C)烷基氨甲?；?2-6C)烷 ?；?br> (dd) RS基團(tuán)選自氨曱?；?、iV-曱基氨曱?；?、iV-乙基氨曱酰 基、,異丙基氨曱?；?、乙?；捅；?； (ee) W基團(tuán)選自乙酰基和丙?；?(ff) W為下式的基團(tuán)
其中QS為芳基-(1-6C)烷基、(3-8<:)環(huán)烷基-(1-6(:)烷基或雜芳基-(l-6C)烷基，
且其中W基團(tuán)中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基或雜芳基任選帶有 1或2個(gè)取代基，其可相同或不同，選自卣素、三氟曱基、氰基、 (1 -6C)烷基和(1 -6C)烷氧基；
(gg) W為氨曱?；-曱基氨甲?；?、iV-乙基氨曱?；V-丙基氨曱?；?、7V-異丙基氨曱酰基、AH2-羥基乙基)氨曱?；?、 羥基丙基)氨曱酰基、AK2-曱氧基乙基)氨曱?；?、7V-(3-曱氧基丙基) 氨曱酰基、乙酰基、丙酰基、苯曱酰基、呋喃基羰基、噻吩基羰 基、p比啶基羰基、千基羰基、W-苯基氨甲?；?、7V-千基氨曱?；?iV-環(huán)丙基氨曱?；?、AK呋喃基甲基)氨甲?；K噻吩基曱基)氨甲 ?；?V-(異嗯唑基曱基)氨曱?；?，每種上述最后11種取代基任選 帶有1或2個(gè)取代基，其可相同或不同，選自氟、氯、溴、氰基、 羥基、曱基、乙基、曱氧基和乙氧基；和
(hh) R3為乙?；?br> 本發(fā)明的特定化合物為式II的吡唑衍生物
Q)-NHCO
50其中R為曱基、乙基或丙基；
m為0或m為1, RJ基團(tuán)選自氟、氯、溴、三氟曱基、氰基、 曱基、乙基、曱氧基和乙氧基；
f為曱磺?；被⒁一酋；被⒈酋；被?,2-二氟 乙磺?；被?、2，2，2-三氟乙磺酰基氨基、2-氯乙磺?；被?-氯 丙磺?；被?、2-羥基乙磺?；被?、3-羥基丙磺酰基氨基、3-曱基 氨基丙磺酰基氨基、3-二曱基氨基丙磺?；被?、3-乙基氨基丙磺酰 基氨基、3-二乙基氨基丙磺?；被?-環(huán)戊基氨基丙磺?；被?、 3-環(huán)己基氨基丙磺酰基氨基、3-(環(huán)戊基曱基氨基)丙磺?；被?、3-(環(huán)己基曱基氨基)丙磺酰基氨基、3-嗎啉代丙磺?；被?、3-吡咯烷-1-基丙磺酰基氨基、3-哌啶并丙磺?；被?、3-哌溱-l-基丙磺?；?基、3-(4-曱基哌。秦-l-基)丙磺?；被?-節(jié)基氨基丙磺酰基氨基， 或W為下式的基團(tuán)
-N(R5)S02-Q2
其中W為氫、曱基、乙基或乙酰基，(^2為苯基、芐基、環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱基、吡咯 基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、嗯唑基、異嗯唑基、噻唑 基、異噻唑基、嗯二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡溱基、 嘧啶基或噠嗪基，每個(gè)所述基團(tuán)任選帶有1、 2或3個(gè)取代基，其可 相同或不同，選自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、硝 基、三氟甲氧基、羧基、氨曱?；?、甲基、乙基、曱氧基、乙氧 基、曱基磺?；?、曱基氨基、二曱基氨基、曱氧基羰基、乙酰基、 2，2，2-三氟乙?；?、乙酰胺基、7V-曱基乙酰胺基、丙酰胺基、iV-曱基 丙酰胺基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-氰基乙氧基、3-氰基丙 氧基、2-甲基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧 基、3-二曱基氨基丙氧基、吡咯烷-l-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1_基、4-曱基哌。秦-l-基、苯基、千基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、 苯氧基和吡啶基氧基，每種上述最后7種取代基任選帶有1或2個(gè)取代基，其可相同或不同，選自氟、氯、溴、氰基、羥基、曱基、
乙基、曱氧基、乙氧基、曱硫基和甲基磺?；?；和
尺3為氨曱?；?V-曱基氨曱?；?、iV-乙基氨曱?；?、W-丙基氨 曱酰基、7V-異丙基氨甲酰基、AH2-羥基乙基)氨甲?；?、iV-(3-羥基丙 基)氨曱酰基、AK2-曱氧基乙基)氨曱酰基、AK3-曱氧基丙基)氨甲酰 基、乙?；⒈；?、苯曱?；?、呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡啶 基羰基、芐基羰基、7V-苯基氨曱酰基、7V-千基氨曱?；?、iV-環(huán)丙基 氨曱?；K呋喃基曱基)氨曱?；?、AK噻吩基曱基)氨甲?；颓?(異噁唑基曱基)氨甲酰基，每種上述最后11種取代基任選帶有1或 2個(gè)取代基，其可相同或不同，選自氟、氯、溴、氰基、羥基、曱 基、乙基、曱氧基和乙氧基；
或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的另外的特定化合物為式II的吡唑衍生物，其中 R為曱基或乙基；
m為0或m為1， R'基團(tuán)選自氟、氯、溴、曱基、乙基和曱氧
基；
R2為曱磺?；被⒁一酋；被虮酋；被?，或下式的 基團(tuán)
-NHSO廠Q2
其中Q2為苯基、節(jié)基、環(huán)丙基、環(huán)丙基曱基、2-呋喃基、3-呋 喃基、2-p塞吩基、3-瘞吩基、4-咪峻基、4-吡唑基、5-噁唑基、4-異 嗯唑基、5-噻唑基、4-異噻唑基或3-吡啶基，每個(gè)所述基團(tuán)任選帶 有l(wèi)、 2或3個(gè)取代基，其可相同或不同，選自氟、氯、溴、三氟曱 基、氰基、羥基、氨基、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、甲基磺酰 基、曱基氨基、二曱基氨基、乙?；鸵阴０坊?；
且W為乙?；?；
或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的另外的特定化合物為式II的吡唑衍生物，其中-R為甲基；
m為O或m為l, R^基團(tuán)選自氯和曱基； f為甲磺?；被?，或下式的基團(tuán)
-NHS02-Q2
其中()2為苯基、5-噻唑基或4-吡唑基，每個(gè)所述基團(tuán)任選帶有
1、 2或3個(gè)取代基，其可相同或不同，選自氟、氯和曱基；和
W為乙?；?； 或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的另外的特定化合物為式II的吡唑衍生物
R
/
N—N
其中-
R為曱基、乙基或丙基；
m為0或m為1， R"基團(tuán)選自氟、氯、溴、三氟曱基、氰基、 曱基、乙基、曱氧基和乙氧基；
R"為氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二曱基氨基、二 乙基氨基、2-羥基乙基氨基、3-羥基丙基氨基、3-曱基氨基丙基氨 基、3-二曱基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基或3-二乙基氨基 丙基氨基，或W為下式的基團(tuán)
-N(R5)-Q2
其中RS為氫、甲基或乙基，(52為千基、吡咯基甲基、呋喃基曱 基、噻吩基曱基、咪唑基曱基、p比唑基曱基、噁唑基曱基、異嗯唑 基曱基、p塞唑基曱基、異瘞唑基曱基、噁二唑基曱基、漆二唑基曱 基、三唑基曱基、吡啶基曱基、吡。秦基曱基、嘧啶基曱基或噠嗪基 曱基，每個(gè)所述基團(tuán)任選帶有1、 2或3個(gè)取代基，其可相同或不同，選自氟、氯、溴、三氟曱基、氰基、羥基、氨基、硝基、三氟 甲氧基、羧基、氨曱?；?、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、曱基磺
酰基、曱基氨基、二曱基氨基、曱氧基羰基、乙?；?、2,2，2-三氟乙 ?；?、乙酰胺基、,曱基乙酰胺基、丙酰胺基、iV-曱基丙酰胺基、 2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-氰基乙氧基、3-氰基丙氧基、2-曱 基氨基乙氧基、3-曱基氨基丙氧基、2-二曱基氨基乙氧基、3-二曱基 氨基丙氧基、吡咯烷-l-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-l-基、4-甲基 哌嗪-l-基、苯基、千基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯氧基和吡啶 基氧基，每種上述最后7種取代基任選帶有1或2個(gè)取代基，其可 相同或不同，選自氟、氯、溴、氰基、羥基、曱基、乙基、曱氧 基、乙氧基、甲硫基和曱基磺?；?；和
113為氨曱?；-曱基氨曱?；V-乙基氨曱?；?V-丙基氨 曱?；V-異丙基氨曱?；?、iV-(2-羥基乙基)氨曱酰基、AK3-羥基丙 基)氨曱?；?、AK2-曱氧基乙基)氨曱?；?、iV-(3-曱氧基丙基)氨曱酰 基、乙?；?、丙?；⒈綍貂；?、呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡啶 基羰基、芐基羰基、7V-苯基氨曱?；V-芐基氨曱?；V-環(huán)丙基
氨曱?；H呋喃基曱基)氨曱?；?、AK噻吩基曱基)氨甲?；虸 (異嗯唑基曱基)氨曱?；?，每種上述最后11種取代基任選帶有1或 2個(gè)取代基，其可相同或不同，選自氟、氯、溴、氰基、羥基、曱 基、乙基、曱氧基和乙氧基； 或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的另外的特定化合物為式II的吡唑衍生物， 其中
R為甲基或乙基；
m為0或m為1， W基團(tuán)選自氟、氯> 溴、曱基、乙基和甲氧
基；
W為下式的基團(tuán)
-NH Q2
54其中(^2為芐基、2-吡咯基甲基、3-吡咯基甲基、2-呋喃基曱 基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基曱基、3-噻吩基曱基、4-咪唑基曱基、 4-吡唑基甲基、5-嗯唑基曱基、4-異噁唑基曱基、5-噻唑基甲基、4-異噻唑基曱基、1，2,3-三唑-4-基甲基和3-吡啶基曱基，每個(gè)所述基團(tuán) 任選帶有1、 2或3個(gè)取代基，其可相同或不同，選自氟、氯、溴、 三氟曱基、氰基、羥基、氨基、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、曱 基磺?；?、曱基氨基、二曱基氨基、乙?；鸵阴０坊缓?br> 113為乙?；?br> 或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的另外的特定化合物為式II的吡唑衍生物，其中 R為曱基；
m為0或m為l， R'基團(tuán)選自氯和曱基； W為下式的基團(tuán)
NH-Q2
其中(^為4-吡唑基曱基，其任選帶有1、 2或3個(gè)取代基，其 可相同或不同，選自氟、氯和曱基；和 R 為乙?；?； 或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的特定化合物為，如，下面的實(shí)施例中公開的式I的吡 唾書于生物。
例如，本發(fā)明特定的化合物為實(shí)施例1、 2、 3或4中公開的式I 的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽。
式I的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽可通過任何可用于制備化 學(xué)相關(guān)化合物的已知方法制備。所述方法，當(dāng)用于制備式I的吡唑 衍生物時(shí)，為本發(fā)明的另一特征，并通過下面的代表性方法變型示 例，其中，除非另有說明，每個(gè)R、環(huán)A、 m、 R1、 112和113具有上 面定義的任何意義。必需的起始原料可通過有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法獲例中有描述。另外，必需的起始原料可通過有機(jī)化學(xué)普通技術(shù)人員 了解的類似方法獲得。
(a) 方便地，在合適的催化劑存在下，將式vn的吡唑，
其中L為可置換基團(tuán)，R和R 具有上面定義的任何意義，只不 過如果需要的話要保護(hù)任何官能團(tuán)，與式VIII的有機(jī)硼試劑反應(yīng)，
其中每個(gè)]J和I 可相同或不同，為合適的配基，環(huán)A、 m、 R1 和W具有上面定義的任何意義，只不過如果需要的話要保護(hù)任何官 能團(tuán)，然后除去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。
合適的可置換基團(tuán)L為，如卣素、烷氧基、芳基氧基或磺?；?氧基，如氯、溴、碘、曱氧基、苯氧基、五氟苯氧基、曱磺?；?基或曱苯-4-磺?；趸?。方便地，可置換基團(tuán)為碘基團(tuán)。
存在于有機(jī)硼試劑的硼原子上的配基L'和L2的合適的值包括， 如羥基、(l-4C)烷氧基或(l-6C)烷基配基，如羥基、曱氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、曱基、乙基、丙基、異丙基或丁 基配基?；蛘吲浠鵏'和L2可與連接它們的硼原子連接在一起形成 環(huán)。例如，L1和L2—起可定義氧基-(2-4C)亞烷基-氧基如氧基亞乙 基氧基、氧基三亞曱基氧基或-0"C(CH3)2C(CH3)2-0-，其可與連接 它們的硼原子一起形成環(huán)狀硼酸酯基團(tuán)。特別地，合適的有機(jī)硼試 劑包括，如其中每個(gè)lJ和1^為羥基、異丙氧基或乙基或U和L2--起定義式-0-C(CH3)2C(CH3)2-O-的基團(tuán)的化合物。
56該反應(yīng)合適的催化劑包括，如，金屬催化劑如鈀(o)、鈀(n)、鎳 (o)或鎳(n)催化劑，如四(三苯基膦)釔(o)、氯化鈀(n)、溴化鈀(n)、 二(三苯基膦)氯化鈀(n)、四(三苯基膦)鎳(o)、氯化鎳(n)、溴化鎳 (n)、 二(三苯基膦)氯化鎳(n)或[i,i ，-雙(二苯基膦基)二茂絡(luò)鐵]二氯鈀 (n)。此外，可方便地加入自由基引發(fā)劑，如偶氮化合物如偶氮二異 丁腈。方便地，該反應(yīng)可在合適的堿存在下進(jìn)行，如石威或石成土金屬 碳酸鹽或氬氧化物，如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳 酸鈣、碳酸銫、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或者，如堿金屬醇鹽如叔丁
醇鈉，或者，如堿金屬胺(alkali metal amide)如六曱基二甲硅基胺， 或者，如》威金屬氫化物如氫化鈉。
方便地，所述反應(yīng)可在合適的溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行，如醚 如四氫呋喃、1,4-二嗯烷或1，2-二曱氧基乙烷，芳香族溶劑如苯、曱 苯或二甲苯，或醇如曱醇或乙醇，方便地，所述反應(yīng)可在如下溫度 范圍內(nèi)進(jìn)行，如10-250°C ,優(yōu)選40-120。C 。
式VIII的雜芳基-硼試劑可通過有機(jī)化學(xué)普通技術(shù)范圍內(nèi)的有機(jī) 化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)方法獲得。如，其中金屬為，如鋰的雜芳基-金屬試劑或 Grignard試劑中的金屬卣化物部分可與式L-B(L"(L、的有機(jī)硼化合 物反應(yīng)，其中L為可置換基團(tuán)，如上所定義。式L-B(L"(l7)的化合 物優(yōu)選為，如硼酸或三-(l-4C)烷基硼酸酯如三-異丙基硼酸酯。
或者，如，式VIII的雜芳基-硼試劑可被式雜芳基-M的有機(jī)金 屬化合物置換，其中M為金屬原子或含金屬的基團(tuán)(即帶有合適的 配基的金屬原子)。金屬原子的合適的值包括，如鋰和銅。含金屬的 基團(tuán)的合適的值包括，如包含錫、硅、鋯、鋁、鎂、汞或鋅原子的 基團(tuán)。所述含金屬基團(tuán)的合適的配基包括，如羥基，(l-6C)烷基如曱 基、乙基、丙基、異丙基和丁基，卣素如氯、溴和碘，(l-6C)烷氧基 如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基。式雜芳基-M的特 定的有機(jī)金屬化合物為，如有機(jī)錫化合物如式雜芳基-SnBu3的化合 物、有機(jī)硅化合物如式雜芳基-Si(Me)F2的化合物、有機(jī)鋯化合物如
57式雜芳基-ZrCb的化合物、有機(jī)鋁化合物如式雜芳基-AlEt2的化合 物、有機(jī)鎂化合物如式雜芳基-MgBr的化合物、有機(jī)汞化合物如式 雜芳基-HgBr的化合物或有機(jī)鋅化合物如式雜芳基-ZnBr的化合物。
保護(hù)基團(tuán)通?？蓮奈墨I(xiàn)中描述的或化學(xué)技術(shù)人員已知的適于保 護(hù)應(yīng)保護(hù)基團(tuán)的任何基團(tuán)中選擇，并可通過常規(guī)方法導(dǎo)入。保護(hù)基 團(tuán)可用文獻(xiàn)中描述的或化學(xué)技術(shù)人員已知的適于除去所述保護(hù)基團(tuán) 的任何常規(guī)方法除去，所選擇的方法要有效除去保護(hù)基團(tuán)而對(duì)分子 中的其它基團(tuán)影響最小。
為了方便，下面給出了保護(hù)基團(tuán)的特定的實(shí)例，其中在如低級(jí) 烷基中的"低級(jí)，，表示其所應(yīng)用于的基團(tuán)具有1-4個(gè)碳原子。應(yīng)了解 這些實(shí)例并非窮舉。在此下面給出的除去保護(hù)基團(tuán)的方法的特定實(shí) 例也同樣并非窮舉。當(dāng)然，未明確提到的保護(hù)基團(tuán)的用途和脫保護(hù) 方法也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
羧基保護(hù)基團(tuán)可為酯形成脂肪族或芳香族醇的殘基或酯形成硅 醇的殘基(所述醇或硅醇優(yōu)選包含1-20個(gè)碳原子)。羧基保護(hù)基團(tuán)的 實(shí)例包括直鏈或支鏈(1-12C)烷基(如異丙基和叔丁基)；低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基(如曱氧基甲基、乙氧基曱基和異丁氧基曱基)；低級(jí)?；?基-低級(jí)烷基(如乙酰氧基曱基、丙?；趸鶗趸?、丁?；趸鶗趸?特戊酰氧基曱基)；低級(jí)烷氧基羰基氧基-低級(jí)烷基(如1-曱氧基羰基 氧基乙基和l-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低級(jí)烷基(如千基、4-曱 氧基千基、2-硝基千基、4-硝基千基、二苯甲基和酞基)；三(低級(jí)烷 基)曱硅烷基(如三曱基曱硅烷基和炎T差二曱基曱硅烷基)；三(低級(jí) 烷基)曱硅烷基-低級(jí)烷基(如三曱基曱硅烷基乙基)；和(2-6C)烯基(如 烯丙基)。特別適于除去羧基保護(hù)基團(tuán)的方法包括如酸-、堿-、金 屬-或酶-催化的裂解。
羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括低級(jí)烷基(如炎7"差)、低級(jí)烯基(如烯 丙基)；低級(jí)烷酰基(如乙?；?；低級(jí)烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)； 低級(jí)烯氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低級(jí)烷氧基羰基(如千氧基羰基、4-曱氧基千氧基羰基、2-硝基千氧基羰基和4-硝基千氧基
羰基)；三(低級(jí)烷基)曱硅烷基(如三曱基曱硅烷基和炎T茗二曱基曱 硅烷基)和芳基-低級(jí)烷基(如千基)。
氨基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括曱酰基、芳基-低級(jí)烷基(如千基和取代 千基、4-曱氧基千基、2-硝基千基和2,4-二曱氧基千基和三苯基曱 基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基曱基；低級(jí)烷氧基羰基(如叔丁氧基 羰基)；低級(jí)烯氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低級(jí)烷氧基羰基 (如千氧基羰基、4-曱氧基千氧基羰基、2-硝基千氧基羰基和4-硝基 芐氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(如三曱基曱硅烷基和在7"差二曱基曱 硅烷基)；亞烷基(如亞曱基)和千叉基和取代千叉基。
適于除去羥基和氨基保護(hù)基團(tuán)的合適的方法包括如對(duì)如下基團(tuán) 的酸-、堿-、金屬-或酶-催化的水解作用2-硝基節(jié)氧基羰基，對(duì)如 下基團(tuán)的氫化作用芐基和對(duì)如下基團(tuán)的光解作用2-硝基千氧基 羰基。
讀者請(qǐng)參照J(rèn)ohn Wiley & Sons 1992出版的J. March的 Advanced Organic Chemistry,第四版來了角年反應(yīng)條件和試劑的通用 指導(dǎo)方針，參照也是由John Wiley & Son出版的T. Green等的 Protective Groups in Organic Synthesis,第二版來了解保護(hù)基團(tuán)的通 用指導(dǎo)方針。
式VII的吡唑起始原料可通過常規(guī)方法獲得，如在后面的實(shí)施 例中公開的方法。
(b) 方便地，在過渡金屬催化劑存在下，并在合適的堿存在 下，將式IX的化合物
其中R和113具有上面定義的任何意義，只不過如果需要的話要保護(hù)任何官能團(tuán)，與式X的化合物反應(yīng)
(R"m
R2 X
其中L為可置換基團(tuán)，如上所定義，環(huán)A、 m、 R^和W具有上 面定義的任何意義，只不過如果需要的話要保護(hù)任何官能團(tuán)，然后 除去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。
所述反應(yīng)的合適的過渡金屬催化劑為，如催化劑如鈀(O)、鈀
(n)、鎳(o)或鎳(n)催化劑，如四(三苯基膦)把(o)、氯化鈀(n)、溴化 鈀(n)、 二(三苯基膦)氯化鈀(n)、三(二千叉丙酮)二鈀(o)四(三苯基 膦)鎳(o)、氯化鎳(n)、溴化鎳(n)或二(三苯基膦)氯化鎳(n)。方便 地，過渡金屬催化劑為釔催化劑，如乙酸鈀(n)。
方便地，存在過渡金屬的膦配基，如三苯基膦、三丁基膦或
4,5-雙(二苯基膦基)-9，9-二曱基夾氧雜蒽(xanthene)。更方便地，膦配 基為三-叔丁基膦。
所述反應(yīng)的合適的堿為堿或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，如碳 酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫、氫氧化鈉 或氫氧化鉀。方便地，所述反應(yīng)在氟化銫存在下進(jìn)行。
方便地，該過程可在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，如DMSO,反應(yīng)溫度可 從約60°C-200°C,方便地，在約130°C-150°C。
式IX的吡唑起始原料可通過常規(guī)方法如科學(xué)文獻(xiàn)中或下面提到 的實(shí)施例中公開的方法獲得。同樣，式X的化合物可通過常規(guī)方法
如科學(xué)文獻(xiàn)中或下面提到的實(shí)施例中公開的方法獲得。
(c)對(duì)于其中W為(1-6C)烷磺?；被氖絀化合物的制備， 方便地，在合適的堿存在下，將式XI的化合物
60(R1)n
R3 NH2 XI
其中R、環(huán)A、 m、 R'和W具有上面定義的任何意義，只不過 如果需要的話要保護(hù)任何官能團(tuán)，與(1-6C)烷磺酸或其衍生物反應(yīng)， 然后通過常規(guī)手段除去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。
進(jìn)行該烷磺?；磻?yīng)的合適的堿為，如有機(jī)胺堿如吡啶、2,6-二 曱基吡啶、三曱基吡啶、4-二曱基氨基吡啶、三乙基胺、嗎啉、iV-曱基嗎啉或二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或者，如堿金屬或堿土 金屬碳酸鹽或氫氧化物如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫 氧化鉀，或者，如堿金屬胺如六曱基二甲硅基胺，或者，如堿金屬 氫化物如氫化鈉。
合適的(1-6C)烷磺酸的反應(yīng)性衍生物為，如烷磺酰基面化物如通 過將磺酸與無機(jī)酸氯化物如亞硫酰氯反應(yīng)形成的烷磺酰氯，或磺酸 與碳化二亞胺如二環(huán)己基碳化二亞胺反應(yīng)的產(chǎn)物。
方便地，所述反應(yīng)在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行，如 醇或酯如曱醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯，卣代溶劑如二氯曱烷、 氯仿或四氯化碳，醚如四氫呋喃或1,4-二噁烷，芳香族溶劑如曱 苯。方便地，所述反應(yīng)在雙極性疏質(zhì)子溶劑存在下進(jìn)行，如7V,iV-二 曱基曱酰胺、A^V-二甲基乙酰胺、W-曱基吡咯烷-2-酮或二曱基亞 砜。方便地，所述反應(yīng)在以下溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，如0-12(TC，優(yōu)選為 室溫或4妾近室溫。
式XI的吡唑起始原料可通過常規(guī)方法獲得，如通過上面所描述
(d)對(duì)于其中W為下式的基團(tuán)的式I化合物的制備
-X2-Q2
其中乂2為N(R"S02基團(tuán)，(52具有上面定義的任何意義，方便
61地，在如上所定義的合適的堿存在下，將式xn的化合物，
其中R、環(huán)A、 m、 R1、尺3和R"具有上面定義的任何意義，只 不過如果需要的話要保護(hù)任何官能團(tuán)，與下式的磺酸或其反應(yīng)性衍 生物反應(yīng)<formula>formula see original document page 62</formula>
其中(52具有上面定義的任何意義，只不過如果需要的話要保護(hù) 任何官能團(tuán)，然后除去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。
具式HO - S02 - Q2的磺酸的合適的反應(yīng)性衍生物為，如磺?；?卣化物，如通過所述石黃酸與無才幾酸氯化物如亞碌u酰氯反應(yīng)形成的石黃 酰氯，或所述磺酸與碳化二亞胺如二環(huán)己基碳化二亞胺反應(yīng)的產(chǎn) 物。
方便地，所述反應(yīng)在如上所定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑存 在下進(jìn)行。方便地，所述反應(yīng)在以下溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，如0-120。C, 優(yōu)選為室溫或接近室溫。
式XII的吡唑起始原料可通過常規(guī)方法獲得，如通過如上所描 述的方法變型(a)或(b)的方式和/或釆用后面的實(shí)施例中公開的方法。
(e)為生產(chǎn)其中W為下式的基團(tuán)的式I化合物<formula>formula see original document page 62</formula>
其中乂2為S02N(R勺基團(tuán)，(^2具有上面定義的任何意義，方便 地，在如上定義的合適的堿存在下，將式XIII的磺酸或如上所定義 的其反應(yīng)性衍生物SO,OH
其中R、環(huán)A、 m、 R'和R 具有上面定義的任何意義，只不過 如果需要的話要保護(hù)任何官能團(tuán)，與下式的胺反應(yīng)
R5NH-Q2
其中115和Q2具有上面定義的任何意義，只不過如果需要的話 要保護(hù)任何官能團(tuán)，然后除去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。
方便地，所述反應(yīng)在如上所定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑存 在下進(jìn)行。方便地，所述反應(yīng)在以下溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，如0-120。C， 優(yōu)選為室溫或4妄近室溫。
式XIII的吡唑起始原料可通過常規(guī)方法獲得，如通過如上描述
(f)對(duì)于其中W為(2-6C)烷?；被氖絀化合物的制備，方便 地，在如上定義的合適的堿存在下，將式XI的化合物
其中R、環(huán)A、 m、 W和113具有上面定義的任何意義，只不過 如果需要的話要保護(hù)任何官能團(tuán)，與(2-6C)烷酸或其反應(yīng)性衍生物反 應(yīng)，然后除去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。
(2-6C)烷酸的合適的反應(yīng)性衍生物為，如?；栈铮缤ㄟ^酸 與無才幾酸氯化物如亞碌b酰氯反應(yīng)形成的酰氯；混合酸酐如通過酸與 氯曱酸酯如異丁基氯曱酸酯反應(yīng)形成的酸酐；活性酯如通過酸與苯 酚如五氟苯酚，與酯如五氟苯基三氟乙酸酯或與醇如曱醇、乙醇、異丙醇、丁醇或7V-羥基苯并三唑反應(yīng)形成的酯；?；B氮化合物，
如通過酸與疊氮化合物如二苯基磷?；B氮化合物反應(yīng)形成的疊氮
化合物；?；杌铮缤ㄟ^酸與氰化物如二乙基磷?；杌锓?應(yīng)形成的氰化物；或酸與碳化二亞胺如二環(huán)己基碳化二亞胺或與脲 陽離子化合物如2-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-l，l,3,3-四曱基脲六氟磷酸 鹽(V)反應(yīng)的產(chǎn)物。
方便地，所述反應(yīng)在如上定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑存在 下進(jìn)行。方便地，所述反應(yīng)在以下溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，如0-120。C，優(yōu) 選為室溫或接近室溫。
(g)對(duì)于其中W為下式的基團(tuán)的式I化合物的制備
其中乂2為N(R"CO基團(tuán)，(^2具有上面定義的任何意義，方便 地，在如上定義的合適的堿存在下，將式XII的化合物
其中R、環(huán)A、 m、 R1、 113和RS具有上面定義的任何意義，只 不過如果需要的話要保護(hù)任何官能團(tuán)，與下式的羧酸或其反應(yīng)性衍 生物反應(yīng)
其中Q"具有上面定義的任何意義只不過如果需要的話要保護(hù)任 何官能團(tuán)，然后除去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。
式H02C - Q2的羧酸的合適的反應(yīng)性衍生物為，如所述酸與無 機(jī)酸氯化物如亞硫酰氯反應(yīng)形成的酰氯；或所述酸與碳化二亞胺如 二環(huán)己基碳化二亞胺或與脲陽離子化合物如2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3 -四曱基脲六氟磷酸鹽(V)反應(yīng)的產(chǎn)物。
方便地，所述反應(yīng)在如上所定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑存
Xz-Q
H02C-Q
64在下進(jìn)行。方便地，所述反應(yīng)在以下溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，如0-120。C, 優(yōu)選為室溫或接近室溫。
(h)對(duì)于其中W為下式的基團(tuán)的式I化合物的制備
其中乂2為CON(R勺基團(tuán)，Q2具有上面定義的任何意義，方便 地，在如上所定義的合適的堿存在下，將式XIV的羧酸或其反應(yīng)性 衍生物
其中R、環(huán)A、 m、 R'和RS具有上面定義的任何意義，只不過 如果需要的話要保護(hù)任何官能團(tuán)，與下式的胺反應(yīng)
R5NH-Q2
其中W和Q2具有上面定義的任何意義，只不過如果需要的話 要保護(hù)任何官能團(tuán)，然后除去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。
方便地，所述反應(yīng)在如上所定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑存 在下進(jìn)行。方便地，所述反應(yīng)在以下溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，如0-120。C， 優(yōu)選為室溫或接近室溫。
式XIV的吡唑起始原料可通過常規(guī)方法獲得，如通過如上描述
(i)對(duì)于其中R3為(2-6C)烷酰基的式I化合物的制備，方便地, 在如上定義的合適的堿的存在下，將式XV的2-氨基吡唑
<formula>formula see original document page 65</formula>其中R、環(huán)A、 m、 R/和W具有上面定義的任何意義，只不過 如果需要的話要保護(hù)任何官能團(tuán)，與(2-6C)烷酸或其如上所定義的反 應(yīng)性衍生物進(jìn)行酰化反應(yīng)，然后除去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。
方便地，所述反應(yīng)在如上所定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑存 在下進(jìn)行。方便地，所述反應(yīng)在以下溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，如0-120。C, 方便地為5(TC或接近5(TC,更方便地，為室溫或接近室溫。
式XV的吡唑起始原料可通過常規(guī)方法獲得，如通過如上描述法。
(j)對(duì)于其中W為AK1-6C)烷基氨曱?；氖絀化合物的制備， 方便地，在如上所定義的合適的堿存在下，將光氣或其化學(xué)等價(jià)物 與式XV的2-氨基吡唑進(jìn)行偶合反應(yīng)
<formula>formula see original document page 66</formula>
其中R、環(huán)A、 m、 R'和W具有上面定義的任何意義，只不過 如果需要的話要保護(hù)任何官能團(tuán)，然后與(1-6C)烷基胺反應(yīng)，然后除 去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。
光氣的合適化學(xué)等價(jià)物為，如下式的化合物<formula>formula see original document page 66</formula>
其中L，和L"為如上所定義的離去基團(tuán)。如合適的離去基團(tuán)L，或 L"為，如卣素、烷氧基、芳基氧基或磺?；趸?，如氯、甲氧基、 苯氧基、曱磺?；趸驎醣?4-磺?；趸Ｈ?，光氣的合適的化 學(xué)等價(jià)物為甲酸衍生物如苯基氯曱酸酯?；蛘撸鈿獾暮线m的化學(xué) 等價(jià)物為碳酸酯衍生物如二琥珀酰亞胺基石灰酸酯(disuccinimido carbonate)。
如，所述過程可采用制備氨基曱酸酯的已知方法通過將式XV的2-氨基吡唑與苯基氯曱酸酯反應(yīng)來進(jìn)行。方便地，反應(yīng)步驟在如 上所定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下，在如下溫度范圍內(nèi)如
0-120°C，優(yōu)選在室溫或接近室溫下進(jìn)行。采用制備脲基^f汙生物的已 知方法，所得氨基甲酸酯可與(1-6C)烷基胺反應(yīng)。方便地，所述反應(yīng) 步驟在合適的如上所定義的惰性溶劑或稀釋劑存在下，在如下溫度 范圍內(nèi)如0-120°C,優(yōu)選在室溫或接近室溫下進(jìn)行。
(k)對(duì)于其中113為下式的基團(tuán)的式1化合物的制備
其中乂6為N(R1Q)CO基團(tuán)，(55具有上面定義的任何意義，方便 地，在如上定義的合適的堿存在下，將光氣或如上所定義的其化學(xué) 等價(jià)物與式XV的2-氨基吡唑偶合
其中R、環(huán)A、 m、 R'和112具有上面定義的任何意義，只不過 如果需要的話要保護(hù)任何官能團(tuán)，再與式Q5NHR1G的胺反應(yīng)，其中 QS和R"具有上面定義的任何意義，只不過如果需要的話要保護(hù)任 何官能團(tuán)，然后除去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。
如，所述過程可采用制備氨基甲酸酯的已知方法，通過式XV 的2-氨基吡唑與苯基氯曱酸酯反應(yīng)來進(jìn)行。方便地，所述反應(yīng)步驟 在合適的如上所定義的惰性溶劑或稀釋劑存在下，在如下溫度范圍 內(nèi)如0-120。C，優(yōu)選在室溫或接近室溫下進(jìn)行。采用制備脲基衍生物 的已知方法，所得氨基曱酸酯可與式Q5NHR1G的胺反應(yīng)。方便地， 所述反應(yīng)步驟在合適的如上所定義的惰性溶劑或稀釋劑存在下，在 如下溫度范圍內(nèi)如0-120°C，優(yōu)選在室溫或接近室溫下進(jìn)行。
(l)對(duì)于其中f為下式的基團(tuán)的式I化合物的制備
<formula>formula see original document page 67</formula>其中乂2為N(R勺基團(tuán)，(^為芳基-(l-6C)烷基、芳基氧基-(l-6C) 烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳基-(l-6C)烷基或雜環(huán)基-(l-6C) 烷基，方便地，在如上所定義的合適的堿存在下，將式XII的化合 物
其中R、環(huán)A、 m、 R1、 113和115具有上面定義的任何意義，只 不過如果需要的話要保護(hù)任何官能團(tuán)，與下式的化合物進(jìn)行烷基化 反應(yīng)
L-Q2
其中L具有上面定義的任何意義，(^為芳基-(l-6C)烷基、芳基 氧基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳基-(l-6C)烷基或雜 環(huán)基-(l-6C)烷基，只不過如果需要的話要保護(hù)任何官能團(tuán)，然后除 去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。
方便地，所述反應(yīng)在如上所定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑存 在下進(jìn)行。方便地，所述反應(yīng)在以下溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，如0-150。C， 優(yōu)選為50。C或接近50°C。
(m) 對(duì)于其中W為下式的基團(tuán)的式I化合物的制備
其中乂2為N(RS)基團(tuán)，(^2為芳基-曱基、(3-8C)環(huán)烷基-曱基、雜 芳基-曱基或雜環(huán)基-曱基，方便地，在合適的還原劑存在下，將式 XII的化合物
Xz-Q
68其中R、環(huán)A、 m、 R1、 W和115具有上面定義的任何意義，只
不過如果需要的話要保護(hù)任何官能團(tuán)，與下式的醛反應(yīng)
OHC-Q2
其中Q"為芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，只不過如果 需要的話要保護(hù)任何官能團(tuán)，然后除去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。
方便地，所述反應(yīng)采用醛還原胺化的已知方法進(jìn)行，如采用還 原劑如氰基硼氫化鈉或聚合物結(jié)合的(polymer-bound)氰基硼氫化鈉 在羧酸如乙酸存在下進(jìn)行。方便地，所述反應(yīng)在如上所定義的合適 的惰性溶劑或稀釋劑存在下，在以下溫度范圍內(nèi)如0-100。C,方便地 在約室溫下進(jìn)行。
其它用于還原胺化反應(yīng)的合適的還原劑包括，如氫化物還原 劑，如堿金屬氫化鋁如氬化鋁鋰，或優(yōu)選堿金屬硼氫化物如硼氫化 鈉、三乙基硼氫化鈉、三曱氧基硼氬化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉。 方便地，所述反應(yīng)在合適的惰性溶劑或稀釋劑中進(jìn)行，如對(duì)于更強(qiáng) 效的還原劑如氫化鋁鋰，在四氫呋喃和乙醚中進(jìn)行，對(duì)于不太強(qiáng)的 還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉，在二氯曱烷或極性 溶劑如曱醇和乙醇中進(jìn)行。
可從如上所描述的方法變型獲得游離堿形式的式I的吡唑衍生 物，或者，可得到其與式H-L的酸形成的鹽的形式，其中L具有如 上定義的意義。當(dāng)需要從鹽中得到游離堿時(shí)，可將所述鹽用合適的 有機(jī)胺堿處理，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三曱基吡啶、4-二曱基氨 基吡啶、三乙基胺、嗎啉、從曱基嗎啉或二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或者，如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氬氧化物，如碳酸鈉、 碳酸鉀、碳酸釣、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
當(dāng)需要式I的吡唑衍生物的藥學(xué)可接受鹽時(shí)，如酸加成鹽，可 通過將所述吡唑衍生物與合適的酸采用常規(guī)方法反應(yīng)來獲得。
當(dāng)需要式I的吡唑衍生物的藥學(xué)可接受前藥時(shí)，可采用常規(guī)方 法獲得。例如，式I的吡唑衍生物的體內(nèi)可裂解酯可通過如下方法獲得將含羧基的式I化合物與藥學(xué)可接受醇反應(yīng)，或者，將含羥 基的式I化合物與藥學(xué)可接受羧酸反應(yīng)。例如，式I的吡唑衍生物的
體內(nèi)可裂解酰胺可通過如下反應(yīng)獲得將含羧基的式I化合物與藥 學(xué)可接受胺反應(yīng)，或者，將含氨基的式I化合物與藥學(xué)可接受羧酸 反應(yīng)。
本文定義的許多中間體都是新型的，這也是本發(fā)明的另一特 征。例如，許多式XI， XII， XIII， XIV和XV的化合物為新型化合物。
生物學(xué)測(cè)定
下面的測(cè)定可用于檢測(cè)本發(fā)明化合物作為PI3激酶抑制劑、作 為mTOR PI激酶-相關(guān)性激酶抑制劑、作為PI3激酶信號(hào)傳導(dǎo)途徑活 化作用的體外抑制劑、作為MDA-MB-468人類乳腺癌細(xì)胞增殖作用 的體外抑制劑、作為MDA-MB-468癌癥組織的異種移植物在棵小鼠 中生長(zhǎng)的體內(nèi)抑制劑的功效。
(a)體外PI3K酶測(cè)定
該觀'J定采用AlphaScreen ^支術(shù)(Gray d a/" Analytical Biochemistry, 2003, HI: 234-245)通過脂質(zhì)PI(4,5)P2的重組體I型PI3K酶來檢測(cè) 試驗(yàn)化合物抑制磷酸化作用的能力。
采用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)從cDNA庫中分離出編碼 人PI3K催化和調(diào)控亞單位的DNA片段。所選擇的DNA片段用于 產(chǎn)生桿狀病毒表達(dá)載體。特別地，每個(gè)pll0ot、 pll0P和p1105 Ia型 PI3K p110亞型(EMBL檢索號(hào)HSU79143、 S67334、 Y10055分別 代表pll0oc、 pll0P和pll05)的全長(zhǎng)DNA被亞克隆入pDEST10載體 (Invitrogen Limited, Fountain Drive, Paisley, UK)。 該載體為包含6-His 附力口表^f立的Fastbacl的門-適應(yīng)版本(Gateway-adapted version)。相應(yīng) 于氨基酸殘基144-1102 (EMBL檢索號(hào)X8336A)的lb型人PI3K pll0y亞型的縮短形式和全長(zhǎng)人p85ot調(diào)控亞單位(EMBL檢索號(hào) HSP13KIN)也被亞克隆入包含6-His附加表位的pFastBacl載體。Ia
70型p110構(gòu)建體與p85ot調(diào)控亞單位共表達(dá)。以下在桿狀病毒系統(tǒng)中 的表達(dá)采用標(biāo)準(zhǔn)桿狀病毒表達(dá)技術(shù)，被表達(dá)蛋白采用His附加表位 用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)純化。
采用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)，從cDNA庫中分離相應(yīng) 于磷酸肌醇(Grpl)PH域的人通用受體氨基酸263-380的DNA。所得 的DNA片段被亞克隆入包含GST附加表位的pGEX 4T1大腸桿菌 表達(dá)載體(Amersham Pharmacia Biotech, Rainham, Essex, UK), 如 Gray " Analytical Biochemistry, 2003, HI: 234-245)中所描述。 GST-標(biāo)記的Grpl PH域采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)表達(dá)和純化。
試驗(yàn)化合物被制成10 mM在DMSO中的母液，然后根據(jù)需要 稀釋到水中得到一系列最終測(cè)定濃度。將每種化合物的等份(2 pl)稀 釋液置入Greiner 384-孔低容量(LV)白色聚苯乙烯平板的孔中(Greiner Bio-one, Brunei Way, Stonehouse, Gloucestershire, UK 目錄號(hào) 784075)。將每種所選的重組純化PI3K酶(15 ng)、 二 C8-PI(4，5)P2 底物(40 |aM; Cell Signals Inc., Kinnear Road, Columbus, USA,目錄號(hào) 901)、三磷酸腺苷(ATP; 4 )aM)和緩沖液[包含Tris-HCl pH7.6緩沖 液(40 mM, 10 ]iil)、 3-[3-(膽固醇酰氨基(cholamido)丙基)二曱基 銨]-l-丙磺酸鹽(CHAPS; 0.04%)、 二硫蘇糖醇(DTT; 2 mM)和氯化 鎂(10 mM)]的混合物在室溫下攪拌20分鐘。
采用5%DMSO代替試驗(yàn)化合物來制備產(chǎn)生與最大酶活性相應(yīng) 的最小信號(hào)的對(duì)照孔。通過加入渥曼青霉素(6 |uM; Calbiochem / Merck Bioscience, Padge Road, Beeston, Nottingham, UK, 目錄號(hào) 681675)代替試驗(yàn)化合物制備產(chǎn)生與完全抑制的酶相應(yīng)的最大信號(hào)的 對(duì)照孔。這些測(cè)定溶液液在室溫下攪拌20分鐘。
通過加入10 pi EDTA (100 mM)、牛血清白蛋白(BSA， 0.045 %) 和Tris-HCl pH7.6緩沖液(40 mM)混合物來停止每個(gè)反應(yīng)。
加入生物素?；?biotinylated)-二 C8-PI(3，4,5)P3 (50 nM; Cell Signals Inc.,目錄號(hào)107)、重組純化的GST-Grpl PH蛋白(2.5 nM)和AlphaScreen Anti-GST供體和受體珠(donor and acceptor beads)(lOO ng; Packard Bioscience Limited, Station Road, Pangbourne, Berkshire, UK，目錄號(hào)6760603M),將測(cè)定平板在黑暗中在室溫下放置5-20小 時(shí)。采用Packard AlphaQuest儀器讀取從在680 nm處的激光激發(fā)得 到的信號(hào)。
作為PI3K介導(dǎo)的PI(4,5)P2的磷酸化作用的結(jié)果，PI(3,4,5)P3 在原位形成。和AlphaScreen Anti-GST供體珠有關(guān)的GST-Grpl PH 域蛋白與和Alphascreen Streptavidn受體珠有關(guān)的生物素?；?PI(3,4，5)P3形成復(fù)合物。酶法產(chǎn)生的PI(3,4，5)P3和生物素?；?PI(3，4,5)P3竟?fàn)幣cPH域蛋白的結(jié)合。在680 nm處的激光激發(fā)下， 供體珠受體珠復(fù)合物產(chǎn)生可檢測(cè)信號(hào)。因此，形成PI(3,4,5)P3的 PI3K酶活性以及隨后與生物素?；腜I(3,4,5)P3的竟?fàn)帉?dǎo)致信號(hào)降 低。在PI3K酶抑制劑存在下，恢復(fù)信號(hào)強(qiáng)度。
PI3K酶對(duì)所給試驗(yàn)化合物的抑制作用用ICso值表示。
因此，可證明式(I)化合物對(duì)PI3K酶如Ia型PI3K酶(如 PI3Ka、 PI3K卩和PI3K5)和Ib型PI3K酶(PI3K力的抑制特性。
(b)mTOR PI激酶-相關(guān)性激酶體外測(cè)定
該觀'J定用AlphaScreen才支術(shù)(Gray C Analytical Biochemistry, 2003， 211: 234-245)來檢測(cè)試驗(yàn)化合物抑制重組mTOR磷酸化作用 的能力。
包含mTOR的氨基酸殘基1362-2549的mTOR羧基端截?cái)?(truncation) (EMBL檢索號(hào)L34075)在HEK293細(xì)胞中被穩(wěn)定表 達(dá)為FLAG-標(biāo)記的融合蛋白(flision)，如Vildla-Bach " a/.， Journal of Biochemistry, 1999, 22i 4266-4272中所描述。HEK293 FLAG-標(biāo)記 的mTOR (1362-2549)穩(wěn)定細(xì)胞系通常在37。C與5%(^02保持在包含 10。/o熱滅活的胎牛血清(FCS; Sigma， Poole, Dorset, UK,目錄號(hào) F0392)、 1% L-谷氨酰胺(Gibco，目錄號(hào)25030-024)和2 mg/ml遺傳 霉素(Geneticin)(G418 sulphate; Invitrogen Limited, UK 目錄號(hào)10131-027)的Dulbecco's改良的Eagle's生長(zhǎng)培養(yǎng)基(DMEM; Invitrogen Limited, Paisley, UK目錄號(hào)41966-029)中，直到融合度 為70-90%。在哺乳動(dòng)物HEK293細(xì)胞系中表達(dá)后，被表達(dá)蛋白采用 FLAG附加表位用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)純化。
試驗(yàn)化合物被制成10 mM在DMSO中的母液，并按需要在水 中稀釋成一系列終測(cè)定濃度。將每種化合物的等份(2 pl)稀釋液置入 Greiner S81孔低容量(LV)白色聚苯乙烯平板的孔中(Greiner Bio-one)。將30 |Lil重組純化的mTOR酶、1 fiM生物素?；碾牡孜?(Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn畫Gln-Val隱Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-, ; Bachem UK Ltd)、 ATP (20 iuM)和緩沖溶液[包含Tris-HCl pH7.4緩沖液(50 mM)、 EGTA (0.1 mM)、牛血清白蛋白(0.5 mg/ml)、 DTT (1.25 mM)和氯化 錳(10 mM)]的混合物在室溫下攪拌90分鐘。
采用5%DMSO代替試驗(yàn)化合物來制備產(chǎn)生相應(yīng)于最大酶活性 的最大信號(hào)的對(duì)照孔。通過加入EDTA (83 mM)代替試驗(yàn)化合物來制 備產(chǎn)生相應(yīng)于完全抑制的酶的最小信號(hào)的對(duì)照孔。將這些測(cè)定溶液 在室溫下孵育2小時(shí)。
通過加入包含p70 S6激酶(T389) 1A5單克隆抗體(Cell Signalling Technology,目錄號(hào)9206B)的10 |ul EDTA (50 mM)、牛血清白蛋白 (BSA; 0.5 mg/ml)和Tris-HCl pH7.4緩沖液(50 mM)的混合物來停止 每個(gè)反應(yīng)。然后力口入AlphaScreen Streptavidin供體和A蛋白受體玉朱 (200 ng; Perkin Elmer,分別為目錄號(hào)6760002B和6760137R),將測(cè) 定平板在黑暗中在室溫下放置20小時(shí)。采用Packard Envision儀器 讀取于680 nm處的激光激發(fā)得到的信號(hào)。
作為mTOR介導(dǎo)的磷酸化作用的結(jié)果，磷酸化生物素酰化肽在 原位形成。與AlphaScreen Streptavidin供體珠有關(guān)的磷酸化生物素 ?；暮团cAlphascreen A蛋白受體珠有關(guān)的p70 S6激酶(T389) 1A5 單克隆抗體形成復(fù)合物。在680 nm處的激光激發(fā)下，供體珠受體
73珠復(fù)合物產(chǎn)生可檢測(cè)信號(hào)。因此，mTOR激酶活性的存在產(chǎn)生測(cè)定 信號(hào)。在mTOR激酶抑制劑存在下，信號(hào)強(qiáng)度降低。
mTOR酶對(duì)所給試驗(yàn)化合物的抑制作用用ICso值表示。
磷酸基-Ser473 Akt體外測(cè)定
該測(cè)定檢測(cè)試驗(yàn)化合物抑制Akt中絲氨酸473的磷酸化作用的 能力，釆用 Acumen Explorer ^支術(shù)(TTP LabTech Limited, Royston, Herts, SG8 6EE, UK)、可用于快速定量激光掃瞄產(chǎn)生的影像特征的 平板讀數(shù)器來進(jìn)行評(píng)價(jià)。
將MDA-MB-468人乳腺癌細(xì)胞系(LGC Promochem， Teddington, Middlesex, UK,目錄號(hào)HTB-132)在37°C與5 % 002在含10% FCS和 1。/oL-谷氨酰胺的DMEM中常規(guī)保持，直到融合度為70-90%。
對(duì)于該觀'J定,用'Accutase， (Innovative Cell Technologies Inc., San Diego， CA, USA;目錄號(hào)AT104)采用標(biāo)準(zhǔn)組織培養(yǎng)方法將所需細(xì)胞 從培養(yǎng)瓶中分離出，然后將其再懸浮于培養(yǎng)基中得到5.5乂104細(xì)胞 /ml的濃度。將等分部分(90 (il)接種在黑色'Costar，96-孔平板(Coming Inc., NY， USA;目錄號(hào)3904)的60個(gè)內(nèi)部孔的每個(gè)孔中，得到的密 度為~5000細(xì)胞/孔。將培養(yǎng)基的等分試樣(90 W)置于外部孔中以避 免邊緣效應(yīng)。[另外的細(xì)胞處理程序包括將細(xì)胞保持在'SelecT，機(jī)器 人裝置中(The Automation Partnership, Royston， Herts SG8 5WY， UK)。將細(xì)胞再懸浮于培養(yǎng)基得到5 xl0"田胞/ml的濃度。將等分部 分(100iiil)接種到黑色'Costar，96-孔平板的孔中。]將所得細(xì)胞在37 。C與5%<302孵育過夜使它們黏附。
在第二天，將細(xì)胞用試驗(yàn)化合物處理。將試驗(yàn)化合物制成10 mM在DMSO中的母液，按需要用DMSO和生長(zhǎng)培養(yǎng)基連續(xù)稀 釋，得到一系列濃度，為10-倍所需終試驗(yàn)濃度。將每個(gè)化合物的稀 釋液的等分試樣(10 pl)置于復(fù)制孔中，得到終所需濃度。作為最小 應(yīng)答對(duì)照，每個(gè)平板包含具有終濃度為 30 的 LY294002(Calbiochem, Beeston, UK,目錄號(hào)440202)的孔。作為最大
74應(yīng)答對(duì)照，所述孔包含0.5% DMSO代替試驗(yàn)化合物。[另外的細(xì)胞處理程序包括用'Echo 550，液體分配器(Labcyte Inc., Sunnyvale, CA94089， USA)將試驗(yàn)化合物轉(zhuǎn)移到孔中。試驗(yàn)化合物被制成10mM在DMSO中的母液，將每個(gè)化合物的等分試樣(40 iul)分配到384-孔平板(Labcyte Inc.,目錄號(hào)P-05525-CVl)中的四分體孔的一個(gè)孔中。采用'Hydra II，吸管操控器(Matrix Technologies Corporation, HandforthSK9 3LP, UK)在384-孔平板的每個(gè)四分體孔中配制每個(gè)化合物的四種濃度。采用'Quadra Tower，液體移液系統(tǒng)(Tomtec Inc., Hamden, CT06514, USA)和'Echo 550，液體分配器，將所需濃度的每種化合物置于特定的復(fù)制孔中。]所處理的細(xì)胞在37。C與5%(:02孵育2小時(shí)。
孵育后，通過在室溫下用1.60/。曱醛水溶液(Sigma， Poole, Dorset,UK,目錄號(hào)F1635)處理30分鐘固定平板內(nèi)容物。
隨后的所有抽吸和洗滌步驟均采用Tecan 96-孔平板洗滌器(抽吸速度10 mm/sec)進(jìn)行。除去固定液，將平板中的內(nèi)容物用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS; 50 如得自Gibco的目錄號(hào)10010015)洗滌。將平板內(nèi)容物在室溫下用由PBS 、 0.5% Tween-20和5%脫脂奶4分['Marvel,(注冊(cè)商標(biāo))；Premier Beverages, Stafford, GB]混合物組成的細(xì)胞透化/阻滯緩沖液的等分試樣(50 pl)處理1小時(shí)。透化/阻滯緩沖液使細(xì)胞壁部分退化，既可使免疫染色得以進(jìn)行，同時(shí)又阻滯特異性結(jié)合位點(diǎn)。除去緩沖液，將所得細(xì)胞在4。C下與在由PBS、 0.5%Tween-20和5。/。脫脂奶粉組成的'阻滯，緩沖液中按1: 500稀釋的兔抗-磷酸基-Akt (Ser473)抗體溶液(50 nl/孔；Cell Signaling TechnologyInc., Hitchin, Herts, U.K.,目錄號(hào)3787)—起孵育16小時(shí)。所得細(xì)胞在PBS和0.05% Tween-20混合物中洗滌3次。然后，將細(xì)胞在4°C下與在'阻滯，緩沖液中按1: 500稀釋的Alexafluor488標(biāo)記的山羊抗兔IgG (50 iul/孑U Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, UK,目錄號(hào)A11008)—起孵育1小時(shí)。所得細(xì)胞用PBS和0.05% Tween-20混合物洗滌3次。將含1.6%曱醛水溶液(50 pl)的PBS的等分試樣加入到每個(gè)孔中。15分鐘后，除去曱醛，將每個(gè)孔用PBS (100 pi)洗滌。將等分部分的PBS (50 iul)加入到每個(gè)孔中，將平板用黑色平板密封器密封，檢測(cè)并分析熒光信號(hào)。
分析從每個(gè)化合物得到的熒光劑量響應(yīng)數(shù)據(jù)，Akt中的絲氨酸473抑制作用的程度用ICso值表示。
(d)MDA-MB-468人乳腺癌增殖作用體外測(cè)定
該測(cè)定檢測(cè)了試驗(yàn)化合物抑制細(xì)胞增殖的能力，通過四唑鹽染色的活細(xì)胞的代謝程度評(píng)價(jià)。細(xì)胞系將MDA-MB-468人乳腺癌(ATCC,目錄號(hào)HTB-132)象上面的生物測(cè)定(c)中所描述的那樣常規(guī)保持，只不過生長(zhǎng)培養(yǎng)基不包括酚紅。
對(duì)于增殖測(cè)定，采用'Accutase，將細(xì)胞從培養(yǎng)瓶種分離出，在密度為4000細(xì)胞/孔的100 完全培養(yǎng)基中，將所述細(xì)胞置于'Costar，96-孔組織培養(yǎng)基處理過的平板(Corning Inc.,目錄號(hào)3598)中的孔。將等分部分(100 inl)/孔生長(zhǎng)培養(yǎng)基加入到一些孔中以提供顏色計(jì)量測(cè)定的空白值。將細(xì)胞在37。C與5%C02孵育過夜使它們黏附。
將足量的吩。秦硫酸乙酯(PES， Sigma目錄號(hào)P4544)加入到1.9mg/ml 3-(4,5-二曱基噻唑-2-基)-5-(3羧基曱氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-27/畫四唑鹽(MTS; Promega UK， Southampton S016 7NS, UK;目錄號(hào)Gllll)的溶液中，得到0.3 mM PES溶液。將等分部分的(20 ^U)所得MTS/PES溶液加入到一個(gè)平板的每個(gè)孔中。將細(xì)胞在37。C與5。/。C02孵育2小時(shí)，用492nm波長(zhǎng)在平板讀數(shù)器上測(cè)定光密度。從而測(cè)得測(cè)定開始時(shí)的相對(duì)細(xì)胞數(shù)。
將試驗(yàn)化合物制成在DMSO中的10mM母液，然后用生長(zhǎng)培養(yǎng)基連續(xù)稀釋得到一系列試驗(yàn)濃度。將每種化合物稀釋液的等分試樣(50 iul)置于96-孔平板的孔中。每個(gè)平板包含沒有試驗(yàn)化合物的對(duì)照孔。除了含有平板空白的孔之外，不使用每個(gè)96-孔平板上的外部
76孔。將細(xì)胞在37。C與5%(302孵育72小時(shí)。將等分部分(30 W)的MTS/PES溶液加入到每個(gè)孔中，將細(xì)胞在37。C與5% (302孵育2小時(shí)。用492波長(zhǎng)在平板讀數(shù)器上測(cè)定光密度。
劑量響應(yīng)數(shù)據(jù)從每個(gè)試驗(yàn)化合物獲得，MDA-MB-468細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制程度用ICso值表示。
(e)體內(nèi)MDA-MB-468異種移植物生長(zhǎng)測(cè)定
該試驗(yàn)檢測(cè)化合物抑制MDA-MB-468人乳腺癌細(xì)胞作為腫瘤在無胸腺棵小鼠(Alderley Park nu/nu strain)中生長(zhǎng)的能力。將總量約5x 106的在基質(zhì)膠(Beckton Dickinson目錄號(hào)40234)中的MDA-MB-468 細(xì)胞皮下注射到每個(gè)試驗(yàn)小鼠的左側(cè)腹部，使所得腫瘤生長(zhǎng)14天。每周兩次用測(cè)徑器測(cè)量腫瘤大小，計(jì)算理論體積。選擇平均腫瘤體積基本相等的動(dòng)物作為對(duì)照和處理組。將試驗(yàn)化合物制成在1%聚山梨醇酯載體中的球磨混懸液，口服每天給藥一次，共給藥28天。評(píng)價(jià)腫瘤生長(zhǎng)效果。
盡管式I化合物的藥理學(xué)特性象預(yù)計(jì)那樣隨結(jié)構(gòu)改變而變化，但許多式I化合物的會(huì)保持大部分活性，這可在以下濃度或劑量用一個(gè)或多個(gè)上述試驗(yàn)(a)、 (b)、 (c)、 (d)和(e)來證明
試驗(yàn)(a):- 對(duì)pllOa Ia型人PI3K的IC50的ICso范圍為，如0.1-20)iM;;
試馬全(b):- 對(duì)mTOR PI激酶相關(guān)性激酶的IC50范圍為，如0.1-40 fxM;
試驗(yàn)(c): - IC5o的范圍為，如0.1-50^iM;
試驗(yàn)(d): - IC5o的范圍為，如0.1畫50一;
試驗(yàn)(e):- 活性范圍為，如1-200 mg/kg/天。
例如，實(shí)施例1中公開的吡唑化合物的活性為在試驗(yàn)(a)中對(duì)pllOa Ia型人PI3K的ICs。約為5 |iM,在試驗(yàn)(b)中對(duì)mTOR PI激酶相關(guān)性激酶的IC5Q約為40 |LiM。
例如，在實(shí)施例3中被公開的吡唑化合物的活性為在試驗(yàn)(a)中對(duì)pll0a Ia型人PI3K的IC5o約為0.5 |uM，在試驗(yàn)(b)中對(duì)mTORPI激酶相關(guān)性激酶的IQ。約為2 |iM。
當(dāng)給予以下限定的劑量范圍內(nèi)的如上定義的式I化合物或其藥學(xué)可接受鹽時(shí)，預(yù)計(jì)沒有不利的毒理學(xué)作用。
本發(fā)明的另一方面提供了包含如上面所定義的式I的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽和藥學(xué)可接受稀釋劑或載體的藥用組合物。
本發(fā)明組合物可為合適的口服給藥形式(如片劑、錠劑、硬或軟膠嚢、水或油性混懸液、乳液、散劑或顆粒劑、糖漿或酏劑)、局部給藥形式(如乳膏、軟膏、凝膠或水或油性溶液或混懸液)、吸入給藥(如形式超細(xì)粉末或液體氣霧劑(liquid aerosol))、吹入劑形式(如超細(xì)粉末)或胃腸外給藥形式(如用于靜脈給藥、皮下給藥、腹膜內(nèi)給藥或肌內(nèi)給藥的注射用無菌水或油性溶液)或直腸給藥形式(如栓劑)。
本發(fā)明組合物可通過本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)方法采用常規(guī)藥用賦形劑制得。因此，用于口服給藥的組合物可包含，如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。
根據(jù)所治療的宿主和特定的給藥途徑，與 一 種或多種賦形劑混合產(chǎn)生單個(gè)劑量形式的活性成分的量也必然有所不同。例如，用于口服給予人類的制劑通常包含，如1 mg-l g的活性成分(更合適為1-250 mg,如1-100 mg)與適當(dāng)和方便量的賦形劑混合，賦形劑可為總組合物重量的約5-約98%。
根據(jù)疾病狀態(tài)的性質(zhì)和嚴(yán)重性、動(dòng)物或患者的年齡和性別以及給藥途徑，再根據(jù)眾所周知的醫(yī)藥原理，用于治療或預(yù)防目的式I化合物的劑量大小自然也有所不同。
將式I化合物用于治療或預(yù)防目的時(shí)，通常的給藥日劑量范圍為，如1 mg/kg-100 mg/kg體重，如果需要以分開的劑量給藥。通常，當(dāng)采用胃腸外給藥途徑時(shí)，要給予低劑量。因此，例如，對(duì)于靜脈給藥，通常采用的劑量范圍為1 mg/kg-25 mg/kg體重。同樣，對(duì)于吸入給藥途徑，將采用的劑量范圍為1 mg/kg-25 mg/kg體重。但優(yōu)選口服給藥，特別是片劑形式。通常，本發(fā)明的單位劑量形式
包含約10mg-0.5g。
如上所述，已知PI3K酶可通過介導(dǎo)癌癥和其它細(xì)胞增殖、介導(dǎo)血管生成事件和介導(dǎo)癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性、遷移和侵襲力中的一種或多種效果來促使腫瘤發(fā)生。我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的吡唑衍生物具有強(qiáng)效的抗腫瘤活性，據(jù)信這是通過抑制一種或多種參與可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和存活以及轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的侵襲力和遷移能力的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟的I型PI3K酶(如Ia型PI3K酶和/或Ib型PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTOR PI激酶相關(guān)性激酶)而達(dá)到的。
因此，本發(fā)明的衍生物為有價(jià)值的抗腫瘤藥物，特別是可抑制肺瘤生長(zhǎng)和存活并抑制肺瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞增殖、存活、運(yùn)動(dòng)性傳播和侵襲力的選擇性抑制劑。特別地，本發(fā)明的吡唑衍生物在抑制和/或治療實(shí)體瘤中為有價(jià)值的抗增殖和抗侵襲藥物。特別地，本發(fā)明的化合物預(yù)計(jì)可有效用于預(yù)防或治療對(duì)抑制與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和存活以及遷移中的腫瘤細(xì)胞的遷移能力和侵襲力的信號(hào)傳導(dǎo)步驟有關(guān)的多種PI3K酶中的一種或多種如Ia型PI3K酶和Ib型PI3K酶壽丈感的腫瘤。另外，本發(fā)明的化合物預(yù)計(jì)可有效用于預(yù)防或治療單獨(dú)或部分由抑制PI3K酶如Ia型PI3K酶Ib型PI3K酶而介導(dǎo)的肺瘤，即所述化合物可用于在需要所述治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生PI3K酶抑制作用。
如上所述，PI3K酶抑制劑可有效治療乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和支氣管肺泡癌)和前列腺癌，以及膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭和頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、曱狀腺癌、子宮癌、宮頸和外陰癌，以及白血病[包括急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)和慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)]、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。
本發(fā)明另外的方面提供了用作溫血?jiǎng)游锶缛说乃幬锏娜缟隙x的式I的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽。本發(fā)明另外的方面提供了用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗增殖作 用的如上定義的式I的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明另外的方面提供了在溫血?jiǎng)游锶缛酥杏米饕种坪?或治療 實(shí)體瘤的抗侵襲藥物的如上定義的式I的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接
:鹽<
本發(fā)明另外的方面提供了在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗增殖作用的 如上定義的式I的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽的用途。
本發(fā)明另外的方面提供了如上定義的式I的吡唑衍生物或其藥 學(xué)可接受鹽在生產(chǎn)用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗增殖作用的藥物中 的用途。
本發(fā)明另外的方面提供了如上定義的式I的吡唑衍生物或其藥 學(xué)可接受鹽在生產(chǎn)用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥杏米饕种坪?或治療實(shí)體瘤 的藥物中的用途。
本發(fā)明另外的方面提供了在需要該治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生 抗增殖作用的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如上定義 的式I的吡唑^f汙生物或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明另外的方面提供了在需要該治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥型ㄟ^ 抑制和/或治療實(shí)體瘤產(chǎn)生抗侵襲作用的方法，所述方法包括給予所 述動(dòng)物有效量的如上定義的式I的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的另外的方面提供了如上定義的式I的吡唑衍生物或其 藥學(xué)可接受鹽在生產(chǎn)用于預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游锶缛说膶?shí)體瘤中的藥 物中的用途。本發(fā)明另外的方面提供了在需要該治療的溫血?jiǎng)游锶?人中預(yù)防或治療實(shí)體瘤的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量 的如上定義的式I的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽。
細(xì)胞增殖、存活、侵襲力和遷移能力的信號(hào)傳導(dǎo)步驟有關(guān)的PI3K酶 (如Ia型和/或Ib型PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTOR PI激酶相關(guān) 性激酶)敏感的腫瘤的如上定義的式I的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受
80鹽
本發(fā)明另外的方面提供了如上定義的式I的吡唑衍生物或其藥 學(xué)可接受鹽在生產(chǎn)用于預(yù)防或治療對(duì)抑制與導(dǎo)致肺瘤細(xì)胞增殖、存 活、侵襲力和遷移能力的信號(hào)傳導(dǎo)步驟有關(guān)的PI3K酶(如Ia型和/或 Ib型PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTOR PI激酶相關(guān)性激酶)每文感的 腫瘤的藥物中的用途。
殖、存活、侵襲力和遷移能力的信號(hào)傳導(dǎo)步驟有關(guān)的PI3K酶(如Ia 型和/或Ib型PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTOR PI激酶相關(guān)性;敫 酶)敏感的腫瘤的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如上定 義的式I的吡唑^f汙生物或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明另外的方面提供了用于提供PI3K酶抑制作用(如Ia型 PI3K酶或Ib型PI3K酶抑制作用)和/或mTOR激酶抑制作用(如 mTOR PI激酶相關(guān)性激酶抑制作用)的如上定義的式I的吡唑衍生物 或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明另外的方面提供了如上定義的式I的吡唑衍生物或其藥 學(xué)可接受鹽在生產(chǎn)用于提供PI3K酶抑制作用(如Ia型PI3K酶或Ib 型PI3K酶抑制作用)和/或mTOR激酶抑制作用(如mTOR PI激酶相 關(guān)性激酶抑制作用)的藥物中的用途。
本發(fā)明另外的方面提供了提供PI3K酶抑制作用(如Ia型PI3K 酶或Ib型PI3K酶抑制作用)和/或mTOR激酶抑制作用(如mTOR PI 激酶相關(guān)性激酶抑制作用)的方法，所述方法包括給予有效量的如上 定義的式I的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽。
如上所述，本發(fā)明的特定化合物對(duì)Ia型PI3K酶和mTOR激酶 (如mTOR PI激酶相關(guān)性激酶)比對(duì)EGF受體酪氨酸激酶、VEGF受 體酪氨酸激酶或Src非受體酪氨酸激酶具有更強(qiáng)的效力。所述化合 物對(duì)Ia型PI3K酶和mTOR激酶具有足夠的效力，足夠量的它們可 用于抑制Ia型PI3K酶和mTOR激酶，同時(shí)證明對(duì)EGF受體酪氨酸
81激酶/VEGF受體酪氨酸激酶或Src非受體酪氨酸激酶具有很小的活 性。所述化合物很可能可有效選擇性抑制Ia型PI3K酶和mTOR激 酶，并^f艮可能可有效治療如Ia型PI3K酶導(dǎo)致的腫瘤。
本發(fā)明的這個(gè)方面提供了用于提供選擇性Ia型PI3K酶和/或 mTOR激酶抑制作用的如上定義的式I的吡唑書f生物或其藥學(xué)可接 受鹽。
本發(fā)明另外的方面提供了如上定義的式I的吡唑衍生物或其藥 學(xué)可接受鹽在生產(chǎn)用于提供選擇性Ia型PI3K酶和/或mTOR激酶抑 制作用的藥物中的用途。
本發(fā)明另外的方面提供了提供選擇性Ia型PI3K酶和/或mTOR 激酶抑制作用的方法，所述方法包括給予有效量的如上定義的式I 的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽。
"選擇性Ia型PI3K酶抑制作用"是指比起許多其它激酶，式I的 吡唑衍生物可更有效地抑制Ia型PI3K酶和/或mTOR激酶。特別 地，比起其它激酶如其它受體或非-受體酪氨酸激酶或絲氨酸/蘇氨酸 激酶，本發(fā)明的一些化合物可更有效地抑制Ia型PI3K酶和/或 mTOR激酶。例如，本發(fā)明選擇性Ia型PI3K酶抑制劑有效抑制Ia 型PI3K酶的作用比抑制其它激酶如EGF受體酪氨酸激酶、VEGF 受體酪氨酸激酶或Src非-受體酪氨酸激酶的作用至少可強(qiáng)5倍，優(yōu) 選至少強(qiáng)10倍，更優(yōu)選至少強(qiáng)100倍。
本發(fā)明的另外的方面提供了用于治療乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺 癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和支氣管肺泡癌)和前列腺癌的如 上定義的式I的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明另外的方面提供了用于治療膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭 和頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、 皮膚癌、睪丸癌、曱狀腺癌、子宮癌、宮頸和外陰癌，以及白血病 (包括ALL和CML)、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤的如上定義的式I的吡 唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽。本發(fā)明另外的方面提供了如上定義的式I的吡唑衍生物或其藥 學(xué)可接受鹽在生產(chǎn)用于治療乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞 肺癌、非小細(xì)胞肺癌和支氣管肺泡癌)和前列腺癌的藥物中的用途。
本發(fā)明另外的方面提供了如上定義的式I的吡唑衍生物或其藥 學(xué)可接受鹽在生產(chǎn)用于治療膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭和頸部癌、 腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪
丸癌、曱狀腺癌、子宮癌、宮頸和外陰癌，以及白血病(包括ALL 和CML)、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤的藥物中的用途。
本發(fā)明另外的方面提供了治療需要該治療的溫血?jiǎng)游锶缛说娜?腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和支氣管 肺泡癌)和前列腺癌的方法，所述方法包括給予有效量的如上定義的 式I的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明另外的方面提供了治療需要該治療的溫血?jiǎng)游锶缛说哪?管癌、骨癌、膀胱癌、頭和頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食 道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、曱狀腺癌、子宮癌、宮 頸和外陰癌，以及白血病(包括ALL和CML)、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴 瘤的方法，所述方法包括給予有效量的如上定義的式I的吡唑衍生 物或其藥學(xué)可接受鹽。
在人或動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生的 一種或多種代謝物來發(fā)揮。
上面定義的抗腫瘤治療可作為單獨(dú)療法使用，或除了本發(fā)明的 吡唑衍生物以外，還可包括常規(guī)手術(shù)或放療或化療。所述化療可包 括一種或多種以下抗腫瘤藥物
(i)其它用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)的抗增殖/抗腫瘤藥物及其混合物，如烷 化劑(如，順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、卡鉑、氮芥、美法蘭、苯丁酸氮 芥、白消安、白消安和亞硝基脲)；抗代謝藥(如抗葉酸劑如氟嘧啶如 5-氟尿嘧啶和喃氟啶、雷替曲塞、雷替曲塞、胞嘧啶阿糖胞苷、羥 基脲和2，2-二氟脫氧胞嘧啶核苷)；抗腫瘤抗生素(如蒽環(huán)類抗生素如阿霉素、博來霉素、阿霉素(doxorubicin)、道諾霉素、表柔比星、去 曱氧正定霉素、絲裂霉素C、更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂藥 (如長(zhǎng)春藥屬生物堿如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春花堿酰胺和長(zhǎng)春瑞 濱，紫杉烷類如紫杉醇和紫杉特爾，以及polo激酶抑制劑)；和拓樸 異構(gòu)酶抑制劑(如鬼臼乙叉甙類如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托 泊替康和喜樹石咸)；
(ii) 細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑如抗雌激素藥(如他莫昔芬、氟維司群、 托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素藥(如比卡 魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH 激動(dòng)劑(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類(如醋酸曱地 孕酮)、芳香酶抑制劑(如阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑和依西美坦)和 5a-還原酶抑制劑如非那雄胺；
(iii) 抗侵襲劑[如c-Src激酶家族抑制劑如4-(6-氯-2,3-亞曱二氧 基苯胺基)-7-[2-(4-曱基哌。秦-l-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑 啉(AZD0530;國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/94341),以及博舒替尼(SKI-606) 和金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和馬立馬司他受體功能抑制劑];
(iv) 生長(zhǎng)因子功能抑制劑如所述抑制劑包括生長(zhǎng)因子抗體和 生長(zhǎng)因襲受體抗體[如抗-erbB2抗體曲妥單抗和抗-erbBl抗體西妥昔 單抗(C225)和panitumumab];所述抑制劑還包括如酪氨酸激酶抑制 劑[如上皮生長(zhǎng)因襲家族抑制劑(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑如 吉非替尼(ZD1839)、 erlotinib (OSI-774)和CI 1033，以及erbB2酪氨 酸激酶抑制劑如拉帕替尼)，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族抑制劑，胰島素生 長(zhǎng)因子受體抑制劑，血小板源生長(zhǎng)因子家族抑制劑和/或bcr/abl激 酶如伊馬替尼、達(dá)沙替尼(BMS-354825)和尼羅替尼(AMN107)、通過 MEK、 AKT、 PI3、 c-kit、 Flt3、 CSF-1R和/或aurora激酶的細(xì)月包信 號(hào)傳導(dǎo)抑制劑];所述抑制劑還包括細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑 包括CDK2和CDK4抑制劑；所述抑制劑還包括如絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(如Ras/Raf信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑如索拉 非尼(BAY 43-9006)、 tipifarnib (R115777)和lonafarnib (SCH66336);
(v) 抗血管生成藥如可抑制血管上皮生長(zhǎng)因子作用的藥物[如 抗血管上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體如貝伐單抗(AvastinTM)，或者，如 VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑如凡德他尼(ZD6474) 、 vatalanib (PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼 (GW 786034)和4-(4-氟-2-曱基吲咪-5-基氧基)-6-曱氧基-7-(3-吡咯烷-l-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171; WO 00/47212中的實(shí)施例240)，或 者，如通過其它機(jī)制起作用的化合物(如利諾胺、整合素av(33功能 抑制劑和血管他丁)];
(vi) 血管破壞劑如考布他汀A4和國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/02166、 WO 00/40529、 WO 00/41669、 WO 01/92224、 WO 02/04434和WO 02/08213中公開的化合物；
(vii) 反義治療藥如直接針對(duì)上面所列的靶的藥物如ISIS 2503， 一種抗ras反義藥物；
(viii) 基因治療方法如代替異?；蛉绠惓53或異常BRCA1 的方法或BRCA2、 GDEPT (基因?qū)虻拿盖八幆煼?方法如采用胞嘧 啶脫氨酶胸腺嘧啶核苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的方法以及增加患者 對(duì)化療或放療的耐受性的方法如多元抗藥基因療法；和
(ix) 免疫療法如增加患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的體外和體內(nèi)方法 如用細(xì)胞因子如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因 子轉(zhuǎn)染，減少T-細(xì)胞無能的方法，采用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞如細(xì)胞因子 轉(zhuǎn)染的樹狀突細(xì)胞的方法，采用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的肺瘤細(xì)胞系的方法 以及釆用抗個(gè)體基因型抗體的方法。
所述聯(lián)合治療可通過同時(shí)、相繼或分開給予單個(gè)治療成分來完 成。所述聯(lián)用產(chǎn)品采用上述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和其它在其 已批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的藥學(xué)活性藥物。
本發(fā)明的這個(gè)方面提供了藥用產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含如上定義的
85I的吡唑衍生物和用于聯(lián)合治療癌癥的如上定義的另外的抗肺瘤藥物。
盡管式I化合物主要價(jià)值是作為溫血?jiǎng)游?包括人)的治療藥物，但
當(dāng)需要時(shí)也可用于抑制PI3K酶和/或mTOR激酶的作用。因此，它們可 作為用于新型生物學(xué)試驗(yàn)的發(fā)展和新型藥理學(xué)試劑研究的藥理學(xué)標(biāo) 準(zhǔn)。
現(xiàn)在，本發(fā)明將在下面的實(shí)施例中舉例說明，其中，通常
(i) 操作在室溫下進(jìn)行，即在17-25。C下進(jìn)行，除非另有說明，在 惰性氣體如氮?dú)饣驓鍤庀逻M(jìn)行；
(ii) 在微波輻射下進(jìn)行的反應(yīng)可采用在正?；蚋咴O(shè)置(normal or high setting)儀器如'Smith Synthesiser,(300 KWatts)，該所述儀器使用溫 度探針來自動(dòng)調(diào)節(jié)微波輸出功率以保持所需溫度；或者采用'Emrys Optimizer，微波儀器；
(iii) 通常，反應(yīng)過程用薄層色i普(TLC)和/或分析高壓液相色譜 (HPLC)監(jiān)控；所給出的反應(yīng)時(shí)間未必為最低可達(dá)到的時(shí)間；
(iv) 當(dāng)需要時(shí)，有機(jī)溶液用無水硫酸鎂干燥，后處理程序在通過 過濾除去殘留固體后進(jìn)行，蒸發(fā)通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行；
(v) 當(dāng)存在產(chǎn)率時(shí)，未必為最大可達(dá)到的，當(dāng)需要時(shí)，當(dāng)需要大 量的反應(yīng)產(chǎn)物時(shí)，反應(yīng)可被重復(fù)；
(vi) 通常，式I的終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過質(zhì)子核磁共振(^HNMR)和/或 質(zhì)譜技術(shù)確定；電噴射質(zhì)譜數(shù)據(jù)通過可俘獲陽離子和陰離子數(shù)據(jù)的 Waters ZMD或Waters ZQ LC/質(zhì)譜儀獲得，通常只記錄與母體結(jié)構(gòu)有 關(guān)的離子；質(zhì)子NMR化學(xué)位移值以S規(guī)模采用Bruker Spectrospin DPX300光鐠儀在300 MHz的場(chǎng)強(qiáng)下或Bruker Avance光譜儀在400 MHz場(chǎng)強(qiáng)下測(cè)定；采用下面的縮寫s，單峰；d，雙峰；t，三重峰； q，四重峰；m多重峰；br,寬峰；
(vii) 除非另有說明，包含不對(duì)稱碳原子和/或硫原子的化合物未 被拆分；
(viii) 中間體不必完全純化，但它們的結(jié)構(gòu)和純度由TLC、分析HPLC、紅外(IR)和/或NMR分析評(píng)定；
(ix) 除非另有說明，柱色i普(通過快速色譜法)和中壓液相色譜 (MPLC)用Merck Kieselgel硅膠(Art. 9385)進(jìn)行；
(x) 制備HPLC在C18反相硅膠如Phenomenex 'Gemini，C18柱(5 微米珪膠，直徑20 mm，長(zhǎng)100 mm)或Waters 'Xterra，C18柱(5微米硅 膠，直徑19 mm,長(zhǎng)100 mm)上采用極性遞減的溶劑混合物作為洗脫 劑，如極性遞減的水(包含0.05%-2%曱酸的水溶液)和乙腈的混合物， 或，如極性遞減的水(包含0.05%-2°/。氨水溶液)和乙腈的混合物；
(xi) 分析HPLC方法選自下面使用的方法，通常，采用反相硅 膠，流速為1 ml/分鐘，通過電噴射質(zhì)譜采用二極管陣列檢測(cè)器在220-300 nm波長(zhǎng)的UV吸收度來測(cè)定；對(duì)于每種方法，溶劑A為水(任選包 含少量的甲酸或乙酸或少量的氨水溶液)，溶劑B為乙腈
方法Al: Phenomenex 'Gemini' CI8柱(5樣l米硅月交，直徑2 mm, 長(zhǎng)50 mm)，溶劑A為包含0.1%曱酸的水溶液，溶劑B為乙腈，經(jīng)4 分鐘，溶劑梯度為從19: 1的溶劑A和B的混合物到1: 19的溶劑A 和B的混合物，流速為1.2ml/分鐘；
方法Bl: Phenomenex 'Gemini' CI8柱(5《效米硅膠，直徑2 mm, 長(zhǎng)50 mm),溶劑A為0.1%的氨水溶液，溶劑B為乙腈，經(jīng)4分鐘， 溶劑梯度為從19: 1的溶劑A和B的混合物到1: 19的溶劑A和B的 混合物，流速為1.2ml/分鐘；
(xii) 其中某些化合物為酸加成鹽，如一鹽酸鹽或二鹽酸鹽，鹽 的化學(xué)計(jì)量根據(jù)化合物中堿基的數(shù)量和性質(zhì)，通常不測(cè)定鹽的確切化 學(xué)計(jì)量，如通過元素分析數(shù)據(jù)；
(xiii) 采用了下面的縮寫DMSO二曱基亞石風(fēng)；THF四氫呋喃 實(shí)施例1
燼[5_(5_曱磺酰胺基吡啶_3_基)_1_甲基_1^7_吡唑_3_基]乙酰胺
將曱磺酰氯(0.047 ml)加入到攪拌的A45-(5-氨基吡啶-3-基)-l-曱基-1//-吡唑-3-基]乙酰胺(0.1 g)、三乙基胺(0.084 ml)和THF (2 ml)的混合物中，所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。再分批加入曱磺酰
氯(0.047 ml)和三乙基胺(0.084 ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌 30分鐘。加入吡咯烷(l ml),將混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā) 混合物，殘留物用硅膠柱色譜法純化，用10: 1的二氯甲烷和甲醇 混合物作為洗脫劑。所得物質(zhì)用乙醚研磨。分離所得固體，用乙醚 洗滌，真空干燥。從而得到標(biāo)題化合物(0.102 g); & NMR光語: (DMSOd6) 2.02 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.72 (s, 1H)， 7.72 (t, 1H), 8.49 (d， 1H), 8.51 (d, 1H)， 10.17 (s, 1H), 10.46 (s, 1H);質(zhì)譜: M+ff310。
作為起始原料的,[5-(5-氨基吡啶-3-基)-1-曱基-1//"吡唑-3-基]乙 酰胺按下面的方法制備
將3-乙?；?5-溴吡啶(0.6 g)分批加入到攪拌的甲醇鈉(0.324 g)和 二曱基草酸(0.708 g)的甲醇(IO ml)溶液中。所得混合物在室溫下攪拌 2小時(shí)。分離沉淀物，依次用曱醇和乙醚洗滌，真空干燥。從而得 到4-(5-溴吡啶-3-基)-2,4-二氧代丁酸曱酯，鈉鹽(0.730 g);質(zhì)譜: M+ff 286。
攪拌所得物質(zhì)、曱基肼(0.139 ml)和冰醋酸(10 ml)的混合物，并 加熱至110。C反應(yīng)2小時(shí)。蒸發(fā)乙酸，殘留物用水(30 ml)處理，用 17: 3的二氯曱烷和曱醇混合物萃取。用水洗滌有機(jī)溶液，無水硫酸 鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法純化，用50-60%的乙酸乙酯 的異己烷溶液作為洗脫劑。從而得到5-(5-溴吡啶-3-基)-1-曱基-1//-吡 唑-3-曱酸曱酯(0.391 g); 'H NMR光譜:(DMSOd6) 3.81 (s， 3H)， 3.97 (s, 3H), 7.1 (s， 1H), 8.35 (t， 1H), 8.79 (t, 2H)。
重復(fù)上述步驟后，將5-(5-溴吡啶-3-基)-1-甲基-1//-吡唑-3-曱酸 甲酯(0.6 g)、 2N氫氧化鈉水溶液(2.5 ml)和甲醇(10 ml)的混合物在室 溫下攪拌l小時(shí)，然后加熱至5(TC反應(yīng)10分鐘。將所得混合物冷至室 溫，加入稀鹽酸水溶液酸化至pH4。分離所得沉淀物，用水洗滌，
88高度真空下干燥。從而得到5-(5-溴吡啶-3-基)-1-曱基-1//-吡唑-3-曱 酸(0.425 g); ^i;: M+H+282。
重復(fù)上述步驟后，攪拌5-(5-溴吡啶-3-基)-1-曱基-1//-吡唑-3-曱 酸(1.7 g)、 二苯基磷酰基疊氮化物(1.36 ml)、三乙基胺(0.918 ml)、 4又丁醇(3.2 ml)和l,4-二噁烷(10 ml)的混合物，并加熱至100。C反應(yīng)1 小時(shí)。用乙酸乙酯(40 ml)稀釋混合物，依次用10%檸檬酸水溶液和 水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)溶液，蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜 法純化，用49: l的二氯曱烷和甲醇混合物作為洗脫劑。從而得到[5-(5-溴吡啶-3-基)-l-曱基-li7-吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.53 g); & NMR光譜:(DMSOd6) 1,47 (s, 9H), 3.76 (s， 3H), 6.55 (s, 1H), 8.28 (t， 1H)， 8.74 (d， 1H)， 8.77 (d, 1H)， 9.61 (br s, 1H)。
將所得物質(zhì)、三氟乙酸(IO ml)和二氯曱烷(20 ml)的混合物在室 溫下攪拌l小時(shí)。蒸發(fā)混合物。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40 ml)堿化 殘留物，用10%曱醇的二氯曱烷溶液萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī) 溶液，蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法純化，用2-5%曱醇的二氯曱烷 溶液作為洗脫劑。從而得到5-(5-溴吡啶-3-基)-1-甲基-1//-吡唑-3-胺 (1,14 g); & NMR光i普:(DMSOd6) 3.64 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 8.19 (t， 1H), 8.69 (d, 1H), 8.73 (d, 1H);質(zhì)譜:M+tf 253。
攪拌所得物質(zhì)和乙酸酐(5 ml)的混合物，加熱至50。C反應(yīng)30分 鐘。將混合物冷至室溫，用乙醚(40 ml)稀釋。分離所得固體，用乙 醚洗滌，干燥，得到,[5-(5-溴吡啶-3-基)-1-曱基-1//-吡唑-3-基]乙酰 胺(1.04g); 'HNMR光i普:(DMSOd6) 2.02 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 6.76 (s, 1H), 8.29 (t, 1H), 8.75 (d， 1H)， 8.78 (d, 1H), 10.46 (s， 1H);質(zhì)譜: M+f 295。
在氮?dú)庀?，攪拌一部分所得物質(zhì)(0.819 g)、 二苯曱酮亞胺 (diphenylmethanimine)(二苯曱酮亞胺；0.604 g)、叔丁醇鈉(0.801 g)、三(二千叉丙酮)二鈀(O) (0.077 g)、外消旋2,2，-雙(二苯基膦基)-l,r隱二萘基(0.078 g)和l，4-二噁烷(15 ml)，并加熱至100。C反應(yīng)40分鐘。將混合物冷至室溫，用10%曱醇的二氯曱烷溶液(40 ml)稀釋， 過濾。濃縮濾液，用硅膠柱色譜法純化，用7%曱醇的二氯曱烷溶 液作為洗脫劑。從而得到,{5-[5-(二苯基亞曱基氨基)p比啶-3-基]-l-曱基-l//-吡唑-3-基}乙酰胺 (0,975 g);質(zhì)譜:M+H+396。
將所得物質(zhì)、2N鹽酸水溶液(2 ml)和THF (16 ml)的混合物在室 溫下攪拌l小時(shí)。加入飽和碳酸氬鈉水溶液堿化所得混合物，用10% 曱醇的二氯曱烷溶液萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)溶液，蒸發(fā)。殘 留物用硅膠柱色譜法純化，用極性遞增的二氯甲烷和甲醇(含0-2% 氨的曱醇溶液)的混合物作為洗脫劑。在乙醚中研磨所得物質(zhì)。分 離所得固體，用乙醚洗滌，干燥，得到A45-(5-氨基吡啶-3-基)-l-曱 基畫l/f-吡唑-3-基]乙酰胺(0.492 g); 'HNMR光譜:(DMSOd6) 2.01 3H), 3.75 (s, 3H)， 5.5 (s， 2H), 6.59 (s, 1H), 7.03 (t， 1H), 7.88 (d, 1H), 7.99 (d， 1H)， 10.4 (s， 1H); M+f 232。
實(shí)施例2
N-[S-(S-苯磺酰胺基吡啶-3-基)-l-甲基-lH-吡唑-3-基]乙酰胺
將苯磺酰氯(O.lll ml)滴加到攪拌的N-[5-(5-氨基吡啶-3-基)-l-曱 基-lH-吡唑-3-基]乙酰胺(0.1 g)在吡咬(2 ml)中的混懸液中，所得混 合物在室溫下攪拌40分鐘。用二氯曱烷(20 ml)稀釋混合物，蒸發(fā)。 殘留物用硅膠柱色譜法純化，用5-7%的曱醇的二氯甲烷溶液作為洗 脫劑。所得物質(zhì)在乙醚中研磨。分離所得固體，用乙醚洗滌，真空 干燥。從而得到標(biāo)題化合物(0.078 g); ]H NMR光鐠:(DMSOd6) 2.02 (s， 3H)， 3.67 (s， 3H), 6.62 (s， 1H)， 7.53-7.69 (m, 4H)， 7.80-7.84 (m, 2H), 8.35 (d， 1H)， 8.44 (d, 1H), 10.45 (s， 1H), 10.76 (s， 1H); M+tf 372。
實(shí)施例3
N-(5-[5-(5-氯-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基磺酰胺基)吡啶-3-基卜l-曱
90基-111-吡唑-3-基}乙酰胺
將5-氯-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基磺酰氯(0.157 ml)在室溫下加入 到攪拌的N-[S-0氨基吡啶-3-基)-l-甲基-lH-吡唑-!3-基]乙酰胺(0.1 g) 和吡啶(2 ml)的混合物中。所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。將混 合物加熱至50。C反應(yīng)20分鐘。將混合物冷至室溫，加入吡咯烷(0.5 ml)。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)混合物，殘留物用硅 膠柱色譜法純化，用5-7%的曱醇的二氯甲烷溶液作為洗脫劑。所得 物質(zhì)在乙醚中研磨。分離所得固體，用乙醚洗滌，真空干燥。從而 得到標(biāo)題化合物(0.16 g); NMR光譜:(DMSOd6) 2.02 (s， 3H)， 2,28 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.64 (s, 1H)， 7.56 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.49 (d， 1H), 10.46 (s, 1H), 10.86 (s， 1H); ^J:: M+K 424和426。
起始原料5-氯-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基磺酰氯為購買得到，并 在J. Chem. Research Synouses, 1986， 388中也有描述。
實(shí)施例4
N-(5-[5-(2，4-二曱基噻唑-5-基磺酰胺基)吡啶-3-基-l-曱基-lH-吡 唑-3-基}乙酰胺
將2,4-二甲基噻唑-5-基磺酰氯(0.153 ml)在室溫下加入到攪拌的 N-[5-(5-氨基吡啶-3-基)-l-曱基-lH-吡唑-3-基]乙酰胺(0.1 g)和吡啶(2 ml)混合物中。所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。將混合物加熱至 50。C反應(yīng)20分鐘。冷卻混合物至室溫，加入吡咯烷(0.5 ml)。所得混 合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)混合物，殘留物用硅膠柱色譜法純 化，用5-7%曱醇的二氯曱烷溶液作為洗脫劑。所得物質(zhì)在乙醚中研 磨。分離所得固體，用乙醚洗滌，真空干燥。從而得到標(biāo)題化合物 (0.102 g); NMR光譜:(DMSOd6) 2,02 (s, 3H)， 2.41 (s， 3H), 2.62 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.66 (s, 1H), 7.62 (t， 1H), 8.39 (d， 1H), 8.55 (d， 1H), 10.47 (s, 1H)， 11.06(s， 1H);質(zhì)譜:M+H"術(shù)。
起始原料2,4-二甲基噻唑-5-基磺酰氯為購買得到，并在J. Het.
91Chem., 1981， 18, 997.中也有描述。該物質(zhì)還可如下制備
將氯磺酸(20 ml)在冰/曱醇浴中冷至15°C。經(jīng)45分鐘滴加2,4-二曱基p塞唑(11.32 g),加入過程中放出氯化氫。所得混合物加熱至 140-150。C反應(yīng)16小時(shí)。所得混合物冷至110-120°C，小l分小份地力口 入五氯化磷細(xì)粉(41.6g)，加入過程中還有氯化氫放出。所得混合物 加熱至12(TC反應(yīng)1小時(shí)。將混合物冷至室溫，緩緩倒入劇烈攪拌的 水(200 g)和水(200 ml)混合物中。所得混合物攪拌30分鐘。用二氯 曱烷萃取混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)萃取液，用硅膠色譜法純化， 用極性遞增的異己烷和乙醚混合物作為洗脫劑。從而得到2,4-二曱 基噻唑-5-基磺酰氯，為黃色油狀物(18.4 g); & NMR光譜:(CDC13) 2.76 (3H, s)， 2.77 (3H, s)。
實(shí)施例5
N陽(5-[5-(l，3，5-三曱基-lH-吡唑-4畫基甲基氨基)吡啶-3畫基]-l-甲基畫 1H-吡唑-3-基)乙酰胺
將N-[5-(5-氨基吡啶-3-基)-l-曱基-lH-吡唑-3-基]乙酰胺(0.1 g)、 1,3,5-三曱基-lH-吡唑-4-曱醛(0.072 g)、聚合物結(jié)合的氰基硼氫 化鈉(polymer-bound)(MP-氰基硼氫化鈉，得自Argonaut Technologies Inc.; 2.04 mmol/g; 0.3 g)、冰醋酸(0.075 ml)和甲醇(3 ml)在室溫下攪拌 8小時(shí)。過濾混合物，濾液蒸發(fā)。殘留物用珪膠柱色譜法純化，用 10%曱醇的二氯曱烷溶液作為洗脫劑。所得物質(zhì)在乙醚中研磨，分 離所得固體，用乙醚洗滌，真空干燥。從而得到標(biāo)題化合物(0.071 g);
NMR光譜:(DMSOd6) 2.02 (s, 3H)， 2,11 (s, 3H), 2.21 (s， 3H), 3.64 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.0 (d, 2H)， 6.02 (t， 1H), 6.61 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.89 (d， 1H), 8.06 (d, 1H), 10.4 (s, 1H); ^f^: M+tf 354。
起始原料1，3，5-三曱基-11^吡唑-4-曱醛為購買得到。
權(quán)利要求
1. 一種式I的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中R基團(tuán)為氫、(1-6C)烷基或(3-8C)環(huán)烷基，或R基團(tuán)為帶有選自下列的取代基的(1-3C)烷基氰基、羥基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、苯氧基、芐氧基、苯硫基、苯基亞磺?；捅交酋；?，且其中R基團(tuán)中的任何苯基任選帶有1、2或3個(gè)取代基，其可相同或不同，選自鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；環(huán)A為2-吡啶基、3-吡啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基或4-噠嗪基；m為0、1或2；每個(gè)存在的R1基團(tuán)，其可相同或不同，選自鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基；R2基團(tuán)選自鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或選自下式的基團(tuán)-X2-Q2其中X2為直接鍵或選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、C(R5)2O、C(R5)2S和C(R5)2N(R5)，其中每個(gè)R5基團(tuán)為氫、(1-8C)烷基或(2-6C)烷?；?，Q2為芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基氧基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且其中R2基團(tuán)中的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-8C)烷基取代基和/或選自下列的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷?；被蚇-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，或選自下式的基團(tuán)-X3-Q3其中X3為直接鍵或選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R6)和CO，其中R6為氫或(1-8C)烷基，Q3為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且其中R2基團(tuán)中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)取代基，其可相同或不同，選自鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、硝基、三氟甲氧基、羧基、氨甲?；?、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷?；趸?、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲?；?2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被蜻x自下式的基團(tuán)-X4-R7其中X4為直接鍵或選自O(shè)和N(R8)，其中R8為氫或(1-8C)烷基，R7為鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亞磺?；?(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺?；?(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基，或選自下式的基團(tuán)-X5-Q4其中X5為直接鍵或選自O(shè)、CO和N(R9)，其中R9為氫或(1-8C)烷基，Q4為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且Q4基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)取代基，其可相同或不同，選自鹵素、氰基、羥基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺酰基和(2-6C)烷?；?，且其中R2基團(tuán)中的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基；和R3基團(tuán)選自甲?；?、羧基、氨甲?；?、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲?；?、(2-6C)烷酰基、(3-8C)環(huán)烷基羰基、N-(1-6C)烷基氨磺?；蚇，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?，或選自下式的基團(tuán)Q5-X6-其中X6選自CO、N(R10)CO和N(R10)SO2，其中R10為氫或(1-8C)烷基，Q5為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且其中R3基團(tuán)中的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-8C)烷基取代基和/或選自下列的取代基羥基、氨基、氰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷?；趸?2-6C)烷?；被蚇-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被移渲蠷3基團(tuán)中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)取代基，其可相同或不同，選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、三氟甲氧基、羥基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?2-6C)烷?；被蚇-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，且其中R3基團(tuán)中的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基。
2. —種式II的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，<formula>formula see original document page 5</formula>其中每個(gè)R、 m、 R1、 112和113具有權(quán)利要求1中定義的任何意義。
3. —種式II的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中f為(l-6C)烷基氨基或下式的基團(tuán)<formula>formula see original document page 6</formula>其中(52具有權(quán)利要求1中定義的任何意義；且每個(gè)R、 m、 R'和RS具有權(quán)利要求1中定義的任何意義。
4. 一種式II的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中W為(1-6C)烷磺酰基氨基或下式的基團(tuán)NHS02-Q2其中(52具有權(quán)利要求1中定義的任何意義；且每個(gè)R、 m、 W和R 具有權(quán)利要求1中定義的任何意義。
5. 權(quán)利要求1的式I的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中R為(1-3C)烷基；且每個(gè)m、 R1、 112和113具有權(quán)利要求1中定義的任何意義。
6. 權(quán)利要求1的式I的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中R2基團(tuán)選自(1-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷?；被?1-6C)烷磺?；被?，或選自下式的基團(tuán)-X2-Q2其中乂2選自NH、 NHCO和NHS02， Q2為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(]-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，且其中W基團(tuán)中的任何CEb或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)卣素或(l-8C)烷基取代基和/或選自下列的取代基羥基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基氨基和二-[(l-6C)烷基]氨基，或選自下式的基團(tuán)-X3-Q3其中乂3為直接鍵或選自O(shè)和NH， (^為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，且其中RS基團(tuán)中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1、 2或3個(gè)取代基，其可相同或不同，選自鹵素、三氟曱基、氰基、羥基、氨基、硝基、三氟曱氧基、羧基、氨曱?；?1-8C)烷基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、7V-(1-6C)烷基氨曱?；?、iV,iV-二-[(l-6C)烷基]氨曱?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；被蚑V-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，或選自下式的基團(tuán)-X4-R7其中X4為O, R7為羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基和二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基，或選自下式的基團(tuán)-X5-Q4其中^為直接鍵或O， Q"為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，且(/基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)取代基，其可相同或不同，選自鹵素、氰基、羥基、(l-8C)烷基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺酰基、(l-6C)烷基磺?；?2-6C)烷酰基；且每個(gè)R、 m、 R^和R 具有權(quán)利要求1中定義的任何意義。
7. 權(quán)利要求1的式I的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中W為(1-6C)烷基氨基或下式的基團(tuán)-NH-Q2其中(^為芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳基-(1 -6C)烷基或雜環(huán)基-(1巧C)烷基，且其中RS基團(tuán)中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)取代基，其可相同或不同，選自卣素、三氟曱基、氰基、羥基、氨基、(l-8C)烷基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基磺?；?l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷?；?2-6C)烷酰基氨基，或選自下式的基團(tuán)-OR7其中R7為羥基-(1-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基和二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基，或選自下式的基團(tuán)-X5-Q4其中XS為直接鍵或0， Q"為芳基、芳基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，且(^4基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)取代基，其可相同或不同，選自鹵素、氰基、(l-8C)烷基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基磺?；?2-6C)烷?；?；且每個(gè)R、 m、 R^和R 具有權(quán)利要求1中定義的任何意義。
8. 權(quán)利要求1的式I的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中R"為(1-6C)烷磺?；被蛳率降幕鶊F(tuán)-NHS02-Q2其中(^2為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，且其中W基團(tuán)中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)取代基，其可相同或不同，選自卣素、三氟曱基、氰基、羥基、氨基、羧基、(l-8C)烷基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷?；?2-6C)烷?；被?V-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，或選自下式的基團(tuán)其中R7為羥基-(1-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基和二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基，或選自下式的基團(tuán)其中XS為直接鍵或O， (^4為芳基、芳基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，且(54基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)取代基，其可相同或不同，選自鹵素、氰基、(l-8C)烷基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基磺?；?2-6C)烷?；磺颐總€(gè)R、 m、 1^和113具有權(quán)利要求1中定義的任何意義。
9. 一種式II的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中R為曱基、乙基或丙基；m為O或m為l,且W基團(tuán)選自氟、氯、溴、三氟曱基、氰基、曱基、乙基、曱氧基和乙氧基；R"為曱磺?；被?、乙磺?；被?、丙磺酰基氨基、2,2-二氟乙磺?；被?，2，2-三氟乙磺?；被?-氯乙磺?；被?、3-氯丙磺酰基氨基、2-羥基乙磺酰基氨基、3-羥基丙磺?；被?-曱基氨基丙磺?；被?、3-二甲基氨基丙磺酰基氨基、3-乙基氨基丙磺酰X3-Q基氨基、3-二乙基氨基丙磺?；被?-環(huán)戊基氨基丙磺?；被?、3-環(huán)己基氨基丙磺酰基氨基、3-(環(huán)戊基曱基氨基)丙磺?；被?-(環(huán)己基曱基氨基)丙磺?；被?、3-嗎啉代丙磺?；被?、3-吡咯烷-1- 基丙磺?；被?、3-哌啶并丙磺?；被?-哌溱-l-基丙磺?；被?-(4-曱基哌溱-l-基)丙磺?；被?-節(jié)基氨基丙磺酰基氨基，或W為下式的基團(tuán)-N(R5)S02-Q2其中115為氫、曱基、乙基或乙酰基，Q"為苯基、芐基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、嗯唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡溱基、嘧咬基或噠溱基，每個(gè)所述基團(tuán)帶有l(wèi)、 2或3個(gè)取代基，其可相同或不同，選自氟、氯、溴、三氟曱基、氰基、羥基、氨基、硝基、三氟曱氧基、羧基、氨曱酰基、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、甲基磺?；?、曱基氨基、二曱基氨基、曱氧基羰基、乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、乙酰胺基、,曱基乙酰胺基、丙酰胺基、,曱基丙酰胺基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-氰基乙氧基、3-氰基丙氧基、2- 甲基氨基乙氧基、3-曱基氨基丙氧基、2-二曱基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、吡咯烷-l-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-l-基、4-曱基哌嗪-l-基、苯基、千基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯氧基和吡咬基氧基，且每個(gè)上述最后7種取代基任選帶有1或2個(gè)取代基，其可相同或不同，選自氟、氯、溴、氰基、羥基、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、曱硫基和曱基磺?；缓蚖為氨甲?；?、iV-曱基氨曱酰基、W-乙基氨甲酰基、W-丙基氨曱?；?、iV-異丙基氨曱酰基、,(2-羥基乙基)氨甲?；?、iV-(3-羥基丙基)氨曱?；?、AH2-曱氧基乙基)氨曱?；V-(3-曱氧基丙基)氨曱?；⒁阴；⒈；?、苯曱?；⑦秽驶?、噻吩基羰基、吡啶基羰基、千基羰基、l苯基氨曱?；V-芐基氨曱?；?、iV-環(huán)丙基氨甲酰基、AK呔喃基曱基)氨曱?；?瘞吩基曱基)氨曱?；蛥?異噁唑基曱基)氨曱?；颐總€(gè)上述最后11種取代基任選帶有1或2個(gè)取代基，其可相同或不同，選自氟、氯、溴、氰基、羥基、曱基、乙基、曱氧基和乙氧基。
10. 權(quán)利要求9的式II的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中R為曱基或乙基；m為O或m為1,且R'基團(tuán)選自氟、氯、溴、曱基、乙基和曱氧基；R"為甲磺酰基氨基、乙磺?；被虮酋；被?，或下式的基團(tuán)-NHS02-Q2其中(^2為苯基、千基、環(huán)丙基、環(huán)丙基曱基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-瘞吩基、3-噻吩基、4-咪哇基、4-吡唑基、5-嗯唑基、4-異噁唑基、5-噻唑基、4-異噻唑基或3-吡啶基，每個(gè)所述基團(tuán)任選帶有l(wèi)、 2或3個(gè)取代基，其可相同或不同，選自氟、氯、溴、三氟曱基、氰基、羥基、氨基、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、甲基磺?；?、曱基氨基、二曱基氨基、乙酰基和乙酰胺基；且W為乙酰基。
11. 權(quán)利要求9的式II的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中R為曱基；m為0或m為l，且W基團(tuán)選自氯和曱基；W為甲磺?；被?，或下式的基團(tuán)-NHS02-Q2其中(52為苯基、5』塞唑基或4-吡唑基，每個(gè)所述基團(tuán)任選帶有1、 2或3個(gè)取代基，其可相同或不同，選自氟、氯和曱基；和113為乙?；?。
12. 權(quán)利要求9的式II的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中R為曱基、乙基或丙基；m為O或m為l,且R'基團(tuán)選自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、曱氧基和乙氧基；RS為氨基、曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、2-輕基乙基氨基、3-羥基丙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-二曱基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基或3-二乙基氨基丙基氨基，或W為下式的基團(tuán)-N(R5)-Q2其中W為氬、曱基或乙基，且(^2為芐基、吡咯基曱基、呋喃基曱基、噻吩基曱基、咪唑基曱基、吡唑基曱基、嗯唑基曱基、異噁唑基曱基、噻唑基曱基、異噻唑基曱基、噁二唑基曱基、噻二唑基曱基、三唑基曱基、吡啶基曱基、吡。秦基曱基、嘧啶基曱基或噠。秦基甲基，每個(gè)所述基團(tuán)任選帶有l(wèi)、 2或3個(gè)取代基，其可相同或不同，選自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、硝基、三氟曱氧基、羧基、氨甲?；趸?、乙基、曱氧基、乙氧基、曱基磺酰基、曱基氨基、二曱基氨基、曱氧基羰基、乙?；?、2,2，2-三氟乙?；⒁阴０坊?、iV-甲基乙酰胺基、丙酰胺基、7V-曱基丙酰胺基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-氰基乙氧基、3-氰基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、3-曱基氨基丙氧基、2-二曱基氨基乙氧基、3-二曱基氨基丙氧基、吡咯烷-l-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-l-基、4-曱基哌嗪-l-基、苯基、芐基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯氧基和吡啶基氧基，且每個(gè)上述最后7種取代基任選帶有1或2個(gè)取代基，其可相同或不同，選自氟、氯、溴、氰基、羥基、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、甲硫基和曱基磺?；缓蚖為氨曱?；?、7V-曱基氨曱?；?、7V-乙基氨甲酰基、iV-丙基氨曱酰基、AA-異丙基氨曱酰基、iV-(2-羥基乙基)氨曱?；K3-羥基丙基)氨曱?；?、AK2-曱氧基乙基)氨曱?；?V-(3-曱氧基丙基)氨曱?；?、乙?；?、丙?；?、苯曱?；⑦秽驶?、噻吩基羰基、吡啶基羰基、芐基羰基、7V-苯基氨曱?；?、iV-芐基氨曱?；?、iV-環(huán)丙基氨曱酰基、AK呋喃基曱基)氨曱?；?、AK噻吩基曱基)氨曱?；蛍-(異噁唑基曱基)氨甲酰基，且每個(gè)上述最后11種取代基任選帶有1或2個(gè)取代基，其可相同或不同，選自氟、氯、溴、氰基、羥基、曱基、乙基、曱氧基和乙氧基。
13. 權(quán)利要求9的式II的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中R為曱基或乙基；m為0或m為1，且R'基團(tuán)選自氟、氯、溴、曱基、乙基和曱氧基；W為下式的基團(tuán)-麗-Q2其中Q"為芐基、2-吡咯基曱基、3-吡咯基甲基、2-呋喃基曱基、3-p夫喃基曱基、2-噻吩基曱基、3-噻吩基甲基、4-咪唑基曱基、4-吡唑基曱基、5-嚼唑基甲基、4-異嗯唑基曱基、5-噻唑基甲基、4-異噻唑基曱基、1，2，3-三唑-4-基曱基和3-吡啶基曱基，每個(gè)所述基團(tuán)任選帶有l(wèi)、 2或3個(gè)取代基，其可相同或不同，選自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、曱基磺?；?、曱基氨基、二甲基氨基、乙?；鸵阴０坊?；和W為乙?；?br> 14. 權(quán)利要求9的式II的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中R為曱基；m為O或m為l,且R'基團(tuán)選自氯和曱基；P^為下式的基團(tuán)-NHQ2其中(^2為4-吡唑基曱基，其任選帶有1、 2或3個(gè)取代基，其可相同或不同，選自氟、氯和曱基；和R 為乙?；?br> 15. —種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的式I的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽和藥學(xué)可接受稀釋劑或載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的吡唑衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中每個(gè)R、環(huán)A、m、R¹、R²和R³具有上述說明書中定義的任何意義；制備其的方法，包含其的藥用組合物及其在治療中的用途，如在治療由PI3K酶和/或mTOR激酶介導(dǎo)的疾病中的用途。
文檔編號(hào)C07D401/04GK101484438SQ200780025204
公開日2009年7月15日 申請(qǐng)日期2007年5月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月3日
發(fā)明者A·利修厄斯, K·M·富特, L·戴維 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司