專利名稱：制備旋光3-氨基羧酸酯的方法
制備旋光3-氨基羧酸酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備旋光3-氨基羧酸酯化合物及其衍生物的方法。 不對(duì)稱合成，即從前手性基團(tuán)產(chǎn)生手性基團(tuán)的反應(yīng)以得到不相等量的 立體異構(gòu)產(chǎn)物(對(duì)映體或非對(duì)映體)，這種不對(duì)稱合成特別在藥物工業(yè)領(lǐng) 域中越來(lái)越重要，這是因?yàn)橥ǔH僅一種特定的旋光異構(gòu)體具有治療活性。 在這方面，活性成分的旋光中間體也越來(lái)越重要。這也適用于3-氨基羧酸 酯(式I)，以及它們的衍生物，特別是3-氨基丁酸酯(式II)
(式I) (式II) 因此，十分需要制備通式I和II的旋光化合物的有效合成路線。 制備不飽和3-乙酰基氨基羧酸酯的一些方法已在文獻(xiàn)中描迷。已經(jīng)知 道通過(guò)P -酮基酯與氨水或氣態(tài)氨反應(yīng)獲得烯胺?？梢栽诘诙街袑⒂纱酥?備的烯胺與乙酸酐反應(yīng)以進(jìn)行N-酰基化。
S.P.B.Ovenden等(J.Org.Chem.1999, 64， 1140-1144 )描述了 一步合 成oc-不飽和的3-乙?；被人狨サ姆椒?，其中使被對(duì)甲^t酸、乙酰胺 和p -酮基酯在甲苯或苯存在下酸化的溶液進(jìn)行共沸脫氫。
烯烴或P -取代的cc-?；被┧岬臍浠磻?yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公 知的，例如分別描述在US 3849480和US 4261919中。W.S.Knowles和 M.丄Sabacky描述了 一種在旋光氫化催化劑存在下使烯烴(特別是P -取代 的oc-?；被┧?進(jìn)行均相催化的不對(duì)稱氫化反應(yīng)的方法，其中旋光 對(duì)映體形式是所需的產(chǎn)物，催化劑配合物中的金屬選自Rh、 Ir、 Ru、 Os、 Pd和Pt。
a -不飽和3-乙酰基氨基羧酸衍生物向飽和的3-氨基羧酸衍生物的不對(duì) 稱氫化反應(yīng)以及用于此目的的手性催化劑的例子描述在WO 9959721、WO 00118065、 EP 967015、 EP 1298136、 WO 03031456和WO 03042135中。
N. W. Boaz等在Org. Proc. Res. Develop. 2005， 9，第472頁(yè)描述了將 2-乙?；被人嵬榛ブ苯用擋；?-氨基羧酸烷基酯。沒(méi)有描述均 相3-氨基羧酸烷基酯的反應(yīng)。
所以，本發(fā)明的目的是提供一種制備旋光3-氨基羧酸酯及其衍生物的 簡(jiǎn)單且經(jīng)濟(jì)的方法。
驚奇地發(fā)現(xiàn)，此目的通過(guò)一種使單N-?；?-氨基羧酸酯迸行脫酰 基化反應(yīng)并且通過(guò)結(jié)晶進(jìn)行對(duì)映體富集的方法實(shí)現(xiàn)。
所以，本發(fā)明涉及一種制備通式I的旋光3-氨基羧酸酯化合物及其銨鹽 的方法，
NH, O
(I)
其中
R'是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，和 W是烷基、環(huán)烷基或芳基，
其中通過(guò)添加酸性成鹽劑使通式(I.b)的單N-?；?氨基羧酸酯的 富含一種對(duì)映體的對(duì)映體混合物進(jìn)行脫?；磻?yīng)，并隨后進(jìn)一步通過(guò)結(jié) 晶進(jìn)行對(duì)映體富集，
o
其中W和I^具有上述含義，113是氫、烷基、環(huán)烷基或芳基。 本發(fā)明還涉及一種制備通式I，的旋光3-氨基羧酸酯化合物及其衍生物 的方法，
NH， O
其中R'是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，和 R"是氫、陽(yáng)離子等價(jià)物M+、烷基、環(huán)烷基或芳基，其中 a)通式I.l的P-酮基酯
其中Ri和RS具有上述含義， 與以下物質(zhì)反應(yīng) al)與至少一種式R"-C(0)NH2的羧酰胺在酰胺化催化劑的存在 下反應(yīng)，其中113具有上述含義，或
a2)與氨反應(yīng)，隨后與式R、C(0)X的羧酸衍生物反應(yīng)，其中X是 卣素或式OC(O)R4的基團(tuán)，其中R"具有上述對(duì)于議3給出的含義，
得到N-?；膐t-不飽和的(Z)-和(E) -3-氨基羧酸酯的相應(yīng)混合 物，并且任選地分離出通式(I.a)的(Z) -3-氨基羧酸酯，
其中R1、 112和113具有上述含義，
b)將此反應(yīng)中得到的烯酰胺(I.a)在手性氫化催化劑的存在下進(jìn)行 對(duì)映選擇性氫化反應(yīng)，得到通式(I.b)的單N-酰基化P -氨基羧酸酯的富含 一種對(duì)映體的對(duì)映體混合物，
其中R1、 RZ和RS具有上述含義，
c )通過(guò)加入酸性成鹽劑將由此氫化反應(yīng)得到的式I.b化合物的對(duì)映體 混合物進(jìn)行脫跣基化反應(yīng)，隨后進(jìn)一步通過(guò)結(jié)晶進(jìn)行對(duì)映體富集，并且分 離出由此方式形成并且富含一種立體異構(gòu)體的3-氨基羧酸酯的銨鹽，和
d )任選地將分離出的銨鹽轉(zhuǎn)化成3-氨基羧酸酯，和e )任選地將3-氨基羧酸酯轉(zhuǎn)化成游離的3-氨基羧酸或其鹽。 在本發(fā)明中，"手性化合物"是具有至少一個(gè)手性中心(即，至少一 個(gè)不對(duì)稱原子，例如至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子或磷原子)的化合物，其具有 手性軸、手性面或螺旋扭曲結(jié)構(gòu)。術(shù)語(yǔ)"手性催化劑"包括具有至少一個(gè) 手性配體的催化劑。
"非手性化合物"是不具有手性的化合物。
"前手性化合物"是具有至少一個(gè)前手性中心的化合物。"不對(duì)稱合 成"指的是這樣一種反應(yīng)，其中具有至少一個(gè)手性中心、手性軸、手性面 或螺旋扭曲結(jié)構(gòu)的化合物是從具有至少 一個(gè)前手性中心的化合物產(chǎn)生的，
并獲得不等量的立體異構(gòu)產(chǎn)物。
"立體異構(gòu)體，，是具有相同組成但具有不同原子三維空間排列的化合物。
"對(duì)映異構(gòu)體，，是彼此互為鏡像的立體異構(gòu)體。在不對(duì)稱合成中實(shí)現(xiàn) 的"對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量值"(ee)由下式給出ee ( % ) = ( R-S ) / ( R+S ) xl00。 R和S是用于兩種對(duì)映異構(gòu)體的CIP系統(tǒng)的描述符，并表示不對(duì) 稱原子周圍的絕對(duì)構(gòu)型。對(duì)映異構(gòu)體純的化合物(ee = 100%)也稱為"同 手性化合物"。
本發(fā)明的方法獲得了富含特定立體異構(gòu)體的產(chǎn)物。所達(dá)到的"對(duì)映異 構(gòu)體過(guò)量值"(ee )通常比N-酰基化3-氨基羧酸酯的對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量值高 至少3%。通過(guò)此方法達(dá)到的ee值一般是至少98%。
"非對(duì)映異構(gòu)體"是彼此不互為對(duì)映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體。
雖然其它不對(duì)稱原子可以存在于本發(fā)明的化合物中，但是這里描述的 立體化學(xué)術(shù)語(yǔ)涉及與化合物I或I，中的不對(duì)稱P碳原子對(duì)應(yīng)的相應(yīng)化合物 的碳原子，除非另有說(shuō)明。如果存在其它立體中心，則在本發(fā)明中忽略它 們的命名。
這里的術(shù)語(yǔ)"烷基"包括直鏈和支化的烷基。這些優(yōu)選是直鏈或支化 的C廣C2Q烷基，更優(yōu)選C廣d2烷基，特別優(yōu)選C廣Cs烷基，非常特別 優(yōu)選Cj C6烷基。烷基的實(shí)例特別是曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基丁基、3-曱基丁基、1,2-二曱基丙基、l，l-二甲基丙基、2，2-二曱基丙基、l-乙基丙基、正己基、2-己基、2-曱基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲 基丁基、2，3-二甲基丁基、l，l-二曱基丁基、2，2-二甲基丁基、3,3-二曱基丁 基、1，1，2-三甲基丙基、1，2,2-三曱基丙基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙 基-2-甲基丙基、正庚基、2-庚基、3-庚基、2-乙基戊基、l-丙基丁基、正辛 基、2-乙基己基、2-甲基庚基、壬基、癸基、2-丙基庚基。
術(shù)語(yǔ)"烷基，，也包括取代的烷基，其通常可以具有1、 2、 3、 4或5 個(gè)取代基，優(yōu)選為1、 2或3個(gè)取代基，特別優(yōu)選為1個(gè)取代基，所述取代 基選自環(huán)烷基、芳基、雜芳基、卣素、COORf、 COCTM+和NE'E2，其中 Rf是氫、烷基、環(huán)烷基或芳基，M+是陽(yáng)離子等價(jià)物，E'和E"各自獨(dú)立地 是氫、烷基、環(huán)烷基或芳基。
為了本發(fā)明目的，術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"包括取代的和未取代的環(huán)烷基，優(yōu) 選為C3 Cs環(huán)烷基，例如環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；如果它們是取代的， 它們通?？梢詭в衛(wèi)、 2、 3、 4或5個(gè)取代基，優(yōu)選為l、 2或3個(gè)取代基， 并且特別優(yōu)選為l個(gè)取代基，這些取代基優(yōu)選選自烷基和對(duì)于烷基所述的 取代基。
為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基"包括飽和的環(huán)脂族基團(tuán)，其通 常具有4~7個(gè)、優(yōu)選5或6個(gè)環(huán)原子，并且其中l(wèi)個(gè)或2個(gè)環(huán)原子被雜原 子替代，雜原子優(yōu)選選自元素氧、氮和硫；這些雜環(huán)脂族基團(tuán)任選地被取 代，如果它們是被取代的，這些雜環(huán)脂族基團(tuán)可以帶有1、 2或3個(gè)取代基， 優(yōu)選為1或2個(gè)取代基，特別優(yōu)選為1個(gè)取代基，這些取代基選自烷基、 環(huán)烷基、芳基、COORf、 C001Vl+和NE^2,優(yōu)選烷基，其中Rf是氫、烷 基、環(huán)烷基或芳基，M+是陽(yáng)離子等價(jià)物，丑1和￡2各自獨(dú)立地是氫、烷基、 環(huán)烷基或芳基。這種雜環(huán)脂族基團(tuán)的實(shí)例是吡咯烷基、哌啶烷基、2,2,6,6-四甲基哌啶烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、，噪唑烷基、嗎啉烷基、噻唑啉基、 異噻唑啉基、異5惡唑烷基、哌，秦基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、四氫吡喃
^^、 -^^^^^^^o為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)"芳基"包括取代的和未取代的芳基，并且
優(yōu)選是苯基、甲苯基、二曱苯基、2，4，6-三甲苯基、萘基、芴基、蒽基、菲 基或四并苯基，特別優(yōu)選是苯基或萘基；如果這些芳基是被取代的，則這 些芳基通?？梢詭в衛(wèi)、 2、 3、 4或5個(gè)取代基，優(yōu)選為1、 2或3個(gè)取代 基，并且特別優(yōu)選為1個(gè)取代基，這些取代基選自烷基、烷氧基、硝基、 氰基或閨素。
為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)"雜芳基"包括取代的或未取代的雜環(huán)芳族 基團(tuán)，優(yōu)選基團(tuán)是吡梵基、會(huì)啉基、吖啶基、鈦"秦基、嘧梵基、吡嗪基、 吡咯基、咪唑基、吡唑基、巧1哚基、噤呤基、吲唑基、苯并三唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基和唯唑基；如果是被取代的，則這些雜環(huán)芳族基團(tuán)通 常可以帶有l(wèi)、 2或3個(gè)取代基，取代基選自烷基、烷氧基、酰基、羧基、 羧酸酯、-S03h、磺酸酯、NE，E2、亞烷基-NE'E2或面素，E，和e2各自如 上定義。
上述關(guān)于術(shù)語(yǔ)"烷基，，、"環(huán)烷基，，、"芳基"、"雜環(huán)烷基"和"雜 芳基"的所述描述類似地適用于術(shù)語(yǔ)"烷氧基"、"環(huán)烷氧基"、"芳氧 基"、"雜環(huán)烷氧基"和"雜芳氧基"。
為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)"?；?指的是烷?；蚍减；鶊F(tuán)，其通 常具有2~11個(gè)、優(yōu)選2~8個(gè)碳原子，例如乙酰基、丙酰基、丁?；?、戊 ?；⒓乎；?、庚?；?、2-乙基己酰基、2-丙基庚酰基、苯曱酰基、萘?xí)??；蛉阴；?。
鹵素是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選是氟、氯或溴。
M+是陽(yáng)離子等價(jià)物，也就是單價(jià)陽(yáng)離子或與單個(gè)正電荷對(duì)應(yīng)的多價(jià)陽(yáng) 離子的一部分。這些包括例如Li、 Na、 K、 Ca和Mg。
本發(fā)明方法使得能制備通式I和II的旋光化合物并制備其衍生物。
W優(yōu)選是d-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或C6-C"芳基，各自可以任選地
如上所述被取代。Ri特別是曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁 基、環(huán)己基或苯基，尤其是甲基。
W優(yōu)選是未取代或取代的d-C6烷基、CVC7環(huán)烷基或CVC"芳基。特別優(yōu)選的RZ是曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、三氟曱 基、環(huán)己基、苯基和節(jié)基。
W'是氫、M+以及上述對(duì)于I^給出的含義。
W是氫、烷基、環(huán)烷基或芳基，特別是氫、曱基、乙基、三氟曱基、 芐基和苯基。
根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)加入酸性成鹽劑使化合物I.b的對(duì)映體混合物進(jìn)行 脫酰基化反應(yīng)，并隨后通過(guò)結(jié)晶進(jìn)行進(jìn)一步的對(duì)映體富集，并分離出以此 方式形成的并且富含一種對(duì)映體的3-氨基羧酸酯的銨鹽。
本發(fā)明方法的一個(gè)特征是用于脫?；磻?yīng)的通式I.b化合物的異構(gòu) 體混合物還包含相應(yīng)的對(duì)映體，或者在由手性P -酮基酯起始的情況下還包 含不可忽略量的非立體異構(gòu)體。因此，本發(fā)明方法有利地能由通式I.b化 合物的異構(gòu)體混合物制備通式I的旋光化合物，所述異構(gòu)體混合物是例如 從前體化合物通過(guò)烯酰胺的常規(guī)不對(duì)稱氫化反應(yīng)獲得的。
用于本發(fā)明方法的此步驟中的對(duì)映體混合物已經(jīng)富含一種對(duì)映體。這 些混合物的ee值優(yōu)選大于75%,特別優(yōu)選大于90%。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，脫酰基化反應(yīng)在醇溶劑中進(jìn)行。
本發(fā)明使用的醇溶劑包括純的醇以及含醇的溶劑混合物。這些特別是 曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇和環(huán)己醇，以及它們與惰 性溶劑的混合物，惰性溶劑是例如芳族化合物，例如甲苯；氯化烴，例如 二氯甲烷或氯仿。式R2-OH的化合物是特別優(yōu)選的，其中W具有在式I 或II產(chǎn)物中給出的含義。
在本發(fā)明方法的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，至少一種酯或者含有至少一 種酯的溶劑混合物作為溶劑用于通過(guò)結(jié)晶進(jìn)行的對(duì)映體富集。所述酯是乙 酸烷基酯的形式，特別是式CH3C(0)ORS的乙酸烷基酯，其中W具有上 述含義。特別優(yōu)選的是112具有與在已反應(yīng)的式(I.b)的N-?；?-M 羧酸酯中相同的含義。所述酯特別是乙酸甲酯或乙酸乙酯。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，在脫?；磻?yīng)中使用的溶劑或溶
劑濕分或完全地除去，特別通過(guò)蒸餾方法。隨后，為了通過(guò)結(jié)晶進(jìn)行對(duì)映體富 集，向殘余物中加入合適的溶劑或溶劑混合物，尤其由酯組成或包含酯。
將用于通過(guò)結(jié)晶進(jìn)行對(duì)映體富集的溶劑優(yōu)選加入3-氨基羧酸酯化合物的濃 縮溶液(即，飽和或幾乎飽和的)中。隨后，任選地，進(jìn)一步通過(guò)本領(lǐng)域 技術(shù)人員公知的方法降低在脫酰基化反應(yīng)中所用溶劑的殘余含量，優(yōu)選通 過(guò)蒸餾進(jìn)行。在這方面特別優(yōu)選將在脫?；磻?yīng)中所用溶劑的殘余含量 降低到小于5%。
脫?；磻?yīng)優(yōu)選在至少6(TC的溫度進(jìn)行，特別優(yōu)選至少75X:。此溫 度可以為了隨后的結(jié)晶而降低。
在脫?；磻?yīng)中的壓力一般是環(huán)境壓力到25巴的范圍。當(dāng)使用含醇 溶劑時(shí)，壓力優(yōu)選是1-10巴。隨后的結(jié)晶可以在大氣壓下進(jìn)行。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，用于脫?；磻?yīng)和隨后結(jié)晶的成 鹽劑選自手性的酸性化合物。合適的成鹽劑的例子是酸強(qiáng)度比在含水介質(zhì) 中的酸性酸的酸強(qiáng)度更高且能與飽和P-氨基羧酸形成銨鹽的那些酸。鹽的 沉淀以及隨后的分離有利地導(dǎo)致光學(xué)純度增加。
這些成鹽劑的所得鹽優(yōu)選選自苯曱酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、疏酸鹽、 草酸氫鹽、硫酸氫鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、富馬酸鹽、氯化物、溴化物、三 氟乙酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和曱烷磺酸鹽。合適的和特別優(yōu)選的是對(duì)曱^t 酸鹽和甲烷磺酸鹽。
當(dāng)使用這些成鹽劑時(shí)，通常對(duì)于分離的銨鹽，達(dá)到至少98。/。的ee值。
在本發(fā)明方法的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，用于脫?；磻?yīng)和隨 后結(jié)晶的成鹽劑是對(duì)曱M酸鹽或甲烷磺酸鹽，且用于脫?；磻?yīng)的醇 溶劑包括式R2-OH的化合物，其中R2具有上述含義。
在通過(guò)結(jié)晶進(jìn)行對(duì)映體富集期間的溫度一般是所用溶劑或溶劑混合物 的熔點(diǎn)到沸點(diǎn)之間的范圍。在合適的實(shí)施方案中，溫度可以在結(jié)晶期間升 高和/或降低一次或多次，從而引起晶體的形成和/或完成所需對(duì)映體的沉 淀。
在對(duì)映體富集結(jié)晶之后分離的固體有利地具有至少97.0%的ee值，優(yōu)選大于98°/。。
當(dāng)使用ee值為95%的N-?；?-#^羧酸酯時(shí)，在脫?；磻?yīng)之 后一般對(duì)于相應(yīng)銨鹽獲得的ee值是至少98%。
在結(jié)晶中獲得的式I或II的產(chǎn)物可以進(jìn)行后處理(參見(jiàn)以下關(guān)于步驟 d)和e)的描述)。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種包括上述反應(yīng)步驟a)至c)以及任選步驟d) 和e)的方法。
步驟a)
在本發(fā)明方法的步驟a)的一個(gè)實(shí)施方案中，式1.1的P-酮基酯與至 少一種式R3-C(0)NH2的羧酰胺在酰胺化催化劑的存在下反應(yīng)，并除去反 應(yīng)水，得到式I.a的3-氨基羧酸酯(步驟a.l)。
在步驟a.l中的式R氣C(0)NH2的羧酰胺優(yōu)選是乙酰胺、丙酰胺、苯甲 酰胺、曱酰胺或三氟乙酰胺，特別是苯甲酰胺或乙酰胺。
適用于步驟a.l的溶劑是能與水形成低沸點(diǎn)共沸物的那些，且從中可 以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法除去反應(yīng)水(例如通過(guò)共沸蒸餾)。這 些特別是芳族化合物，例如曱苯、苯等；S同，例如甲基異丁基酮或甲乙酮 等；囟代烷，例如氯仿。甲苯是特別優(yōu)選的。
合適的酰胺化催化劑例如是酸，例如對(duì)曱苯磺酸、曱烷磺酸、硫酸等。 優(yōu)選使用對(duì)曱苯磺酸。
在本發(fā)明方法的步驟a.l中，反應(yīng)優(yōu)選在20-110'C的溫度進(jìn)行，特別 優(yōu)選60-90。C。在這種情況下的溫度特別優(yōu)選高于所用溶劑在標(biāo)準(zhǔn)情況下的 沸點(diǎn)。
本發(fā)明方法的步驟a.l —般在0.01-1.5巴的壓力進(jìn)行，特別是0.1-0.5 巴。在步驟a.l中獲得的氨基羧酸酯可以任選地通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知 的常規(guī)方法提純，例如通過(guò)蒸餾進(jìn)行。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I.1的P-酮基酯與氨水反應(yīng)，然后與式 RS-C(0)X的羧酸衍生物反應(yīng)，得到N-酰基化的0-不飽和的(Z) -3-氨基羧
15酸酯(I.a)，其中X是卣素或式OC(0)I^的基團(tuán)，其中R"具有上述對(duì)于R3 給出的含義(步驟a.2)。
羧酸衍生物優(yōu)選選自羧酰氯，其中X是氯，W具有上述含義；或羧酸 酐，其中X是OC(O)R4， 114優(yōu)選具有與113相同的含義；特別優(yōu)選的羧酸衍 生物是乙酰氯、苯曱酰氯或乙酸酐。
在步驟a.2中的?；磻?yīng)優(yōu)選在20-120。C的溫度進(jìn)行，特別優(yōu)選60-90'C。
在步驟a.2中的?；磻?yīng)在極性溶劑或極性溶劑與非極性溶劑的混 合物中進(jìn)行；極性溶劑優(yōu)選是式I^COOH的羧酸或叔胺，特別合適的非極 性溶劑是囟代鏈烷和芳族化合物，特別優(yōu)選使用乙酸或三乙胺作為溶劑。
在步驟a.2中的?；磻?yīng)可以在使用催化劑的情況下進(jìn)行，催化劑可 以以催化量或化學(xué)計(jì)算量使用，或作為溶劑，優(yōu)選非親核性堿，例如叔胺， 特別優(yōu)選三乙胺和/或二甲基氨基吡啶(DMAP)。
步驟a.l和a.2任選地得到(Z) -3-氨基羧酸酯與(E) -3-氨基羧酸酯的 混合物，并任選地含有其它酰化產(chǎn)物。在這種情況下，式I.a的(E)-3-氨 基羧酸酯將通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法分離。優(yōu)選通過(guò)蒸餾進(jìn)行分離。
步驟b)
在步驟a中獲得的式I.a的ot-不飽和(Z) -3-氨基羧酸酯化合物可以隨 后在手性氫化催化劑的存在下進(jìn)行對(duì)映選擇性氫化反應(yīng)，得到通式(I.b) 單N-?；疨 -#^羧酸酯的富含一種對(duì)映體的對(duì)映體混合物。
在步驟b )中優(yōu)選使用的氫化催化劑是元素周期表8-ll族過(guò)渡金屬的至 少 一種配合物，其包含作為配體的至少 一種手性的含磷原子的化合物。
用于氬化反應(yīng)的手性氫化催化劑優(yōu)選能氫化對(duì)于所需異構(gòu)體而言優(yōu)選 的oc-不飽和的N-?；?-氨基羧酸酯(I.a)。在步驟b)中的不對(duì)稱氫化 之后獲得的式Lb化合物優(yōu)選具有至少75。/。的ee值，特別優(yōu)選至少90%。但 是，這種高對(duì)映體純度在許多情況下在本發(fā)明方法中不是必須的，這是因 為在本發(fā)明方法中的隨后的脫酰基化和結(jié)晶步驟中進(jìn)一步發(fā)生對(duì)映體富集。但是，化合物I,b的ee值優(yōu)選是至少75。/。。
本發(fā)明方法優(yōu)選使得對(duì)映選擇性氫化中的基質(zhì)/催化劑比率(s/c )是至 少1000: 1，特別優(yōu)選至少5000: 1,尤其是至少15000: 1。
8 、 9或1 O族金屬與下述至少 一種配體的配合物優(yōu)選用于不對(duì)稱氫化。 過(guò)渡金屬優(yōu)選選自Ru、 Rh、 Ir、 Rd或Pt。基于Rh和Ru的催化劑是特別優(yōu) 選的，Rh催化劑是尤其優(yōu)選的。
用作配體的含磷化合物優(yōu)選選自雙齒和多齒的膦、次膦酸酯、亞膦酸 酯、亞磷酸酰胺和亞磷酸酯。
用于氫化的催化劑優(yōu)選具有選自下式化合物的至少一種配體
TangPhos DuanPhos PhanePhos
TrichickenfootPhos MiniPhos或它們的對(duì)映體，其中Ar是任選取代的苯基，優(yōu)選曱苯基或二甲苯基。
上述化合物類別的雙齒化合物是特別優(yōu)選的。特別優(yōu)選P-手性化合物， 例如DuanPhos、 TangPhos或Binapine。
合適的經(jīng)由至少一個(gè)磷原子與過(guò)渡金屬配位的手性配體是本領(lǐng)域技術(shù) 人員z〉知的，可以例如從Chiral Quest (Princeton) Inc., Monmouth Junction,NJ)獲得。上述列舉的手性配體對(duì)應(yīng)于它們的商品名。
手性過(guò)渡金屬配合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方式獲得(例如 Uson， Inorg. Chim. Acta 73， 275 1983， EP-A畫0 158 875 ， EP-A陽(yáng)437 6卯)，其 中使合適的配體與含有不穩(wěn)定和半不穩(wěn)定配體的金屬配合物反應(yīng)?？梢栽?這方面使用的前催化劑是配合物例如Pd2(二亞芐基丙酮)3， Pd(OAc)2(Ac = 乙?；?，RhCl3, Rh(OAc)3， [Rh(COD)C112， [Rh(COD)OH2， [Rh(COD)OMe2 (Me =甲基)，Rh(COD)acac， Rh4(CO)12， Rh6(CO)16， [Rh(COD)2)X， Rh(acac)(CO)2 (acac:乙?；岣?，RuCl3， Ru(acac)3, RuCh(COD)， Ru(COD)(曱代烯丙基)2， Ru(Ar)l2和Ru(Ar)Cl2， Ar =未取代 或取代的芳基，Ir(COD)Cl2，Ir(COD)2JX，Ni(烯丙基)X。也可以使用NBD (-降水片二烯)代替COD (= 1,5-環(huán)辛二烯)。優(yōu)選使用[Rh(COD)C12， [Rh(COD)2)]X， Rh(acac)(CO)2, RuCl2(COD)， Ru(COD)(甲代烯丙基)2，Ru(Ar)Ch， Ar =未取代和取代的芳基，以及相應(yīng)的用NBD代替COD的體 系。[Rh(COD)2)jX和Rh(NBD)2)]X是特別優(yōu)選的。
X可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知且一般在不對(duì)稱合成中使用的任何陰離 子。X的例子是面素，例如(T、 Br或I ， BF4 ， C104, SbF6 ， PF6 ， CF3S03, BAr4 。 X優(yōu)選是BF4 、 PF6 、 CF3S03 、 SbF6 。
手性過(guò)渡金屬配合物可以在實(shí)際的氫化反應(yīng)之前在反應(yīng)容器中原地產(chǎn) 生，或單獨(dú)地產(chǎn)生、分離和隨后使用。在這方面至少一個(gè)溶劑分子可以加 成到過(guò)渡金屬配合物上。常規(guī)用于制備配合物的溶劑(例如甲醇、乙醚、 四氫呋喃(THF) 、 二氯甲烷等)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
仍然具有至少一個(gè)不穩(wěn)定或半不穩(wěn)定配體的膦-、次膦酸酯-、亞膦酸 酯-、亞磷酸酰胺-和亞磷酸酯-金屬或-金屬-溶劑配合物是合適的前催化劑， 由它們?cè)跉浠瘲l件下產(chǎn)生了實(shí)際的催化劑。
本發(fā)明方法的氫化步驟(步驟b)通常在-10。C到150。C的溫度進(jìn)行，優(yōu) 選0-120。C，特別優(yōu)選10-70。C。
在這種情況下，氫氣壓力可以是0.1-600巴。優(yōu)選壓力范圍是0.5-20巴， 特別優(yōu)選1-10巴。
適用于式I.a烯酰胺的氫化反應(yīng)的溶劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知用于不 對(duì)稱氬化的所有溶劑。優(yōu)選的溶劑是低級(jí)烷基醇，例如曱醇、乙醇、異丙 醇，以及甲苯、THF、乙酸乙酯。特別優(yōu)選用于本發(fā)明方法的溶劑是乙酸 乙酯或THF。
上述氫化催化劑(和前催化劑)也可以以合適的方式固定在合適的載 體上，例如通過(guò)經(jīng)由適合作為錨基團(tuán)的官能團(tuán)連接，或通過(guò)吸附、接枝等， 載體例如由玻璃、硅膠、合成樹(shù)脂、聚合物栽體等組成。它們還可以適合 用作固相催化劑。通過(guò)這些方法能有利地進(jìn)一步減少催化劑的消耗。上述 催化劑也適用于連續(xù)的反應(yīng)過(guò)程，例如在上述固定化之后，以固相催化劑 的形式使用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟b中的氫化反應(yīng)連續(xù)地進(jìn)行。連續(xù)氫化可 以在一個(gè)反應(yīng)區(qū)中進(jìn)行，或優(yōu)選在多個(gè)反應(yīng)區(qū)中進(jìn)行。多個(gè)反應(yīng)區(qū)可以通過(guò)多個(gè)反應(yīng)器或通過(guò)在一個(gè)反應(yīng)器內(nèi)隔開(kāi)的不同區(qū)域形成。如果使用多個(gè) 反應(yīng)器，則這些反應(yīng)器可以在每種情況下是相同或不同的。它們?cè)诿糠N情 況下可以具有相同或不同的混合特征和/或被內(nèi)件細(xì)分一次或多次。這些反 應(yīng)器可以按照需要連接在一起，例如平行連接或串聯(lián)連接。
適用于氫化反應(yīng)的耐壓反應(yīng)器是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。這些反應(yīng)器 包括用于氣-液反應(yīng)的常規(guī)反應(yīng)器，例如管式反應(yīng)器、管束式反應(yīng)器、攪拌 容器、氣體循環(huán)反應(yīng)器、泡罩塔等，它們可以任選地被內(nèi)件填充或分隔。
關(guān)于步驟C)，可以參見(jiàn)在本文開(kāi)頭關(guān)于通過(guò)加入酸性成鹽劑進(jìn)行結(jié)晶 的描述。
步驟d)
任選地，在富集對(duì)映體的結(jié)晶操作中分離的銨鹽可以進(jìn)一步后處理。 因此可以通過(guò)使結(jié)晶產(chǎn)物與合適的堿接觸而釋放出式I的旋光化合物，堿優(yōu)
選是NaHC03、 NaOH、 KOH。在合適的工序中，結(jié)晶產(chǎn)物溶解或懸浮在 水中，然后加入堿將pH調(diào)節(jié)到約8-12，優(yōu)選約IO。游離的3-氨基羧酸酯可 以通過(guò)用合適的有機(jī)溶劑萃取堿性溶液或懸浮液而分離，有機(jī)溶劑是例如 醚，例如甲基丁基醚，烴或烴混合物，例如鏈烷，例如戊烷、己烷、庚烷， 或鏈烷混合物，揮發(fā)油或石油醚，或芳族化合物，例如甲苯。優(yōu)選的萃取 劑是甲苯。通過(guò)此工序可以基本定量地獲得3-氨基酯，還保持了ee值。
步驟e)
3-氨基羧酸酯可以任選地使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行衍生 化?？赡艿难苌磻?yīng)包括例如酯的水解，或?qū)Ⅳ然荚恿Ⅲw選擇性地 還原成旋光醇。
因此，式r化合物的本發(fā)明衍生物包括例如3-氨基羧酸酯的銨鹽，其中
R"為氫的游離羧酸，其中R"為M+的游離羧酸的鹽，以及旋光3-氨基醇。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，上述方法用于制備式II的旋光化合物或它們
的銨鹽，它們具有以下的絕對(duì)構(gòu)型；或用于制備這些化合物的對(duì)映體或鹽，
其中R2是d-C6烷基。這些化合物和它們的鹽是以高光學(xué)純度獲得的， 特別是具有至少98%的ee值。
實(shí)施例
實(shí)施例1:制備(R) -3-氨基丁酸曱酯
a) 合成(Z) -]\-乙酰基-3-氨基巴豆酸曱酯
將乙酰乙酸曱酯(580g， 5mo1)、乙酰胺(295g, 5mo1)和對(duì)曱^^ 酸一水合物(19g， O.lmol)在甲苯(1L)中的溶液在80。C的回流溫度和 300毫巴的壓力下用水阱加熱，直到不再分離出反應(yīng)水，并且GC分析確 認(rèn)反應(yīng)完成(24小時(shí))。在反應(yīng)混合物冷卻到25。C之后，有機(jī)相用水 (2x375ml)洗滌。然后用甲苯(500ml)萃取合并的tK相，收集的有機(jī)相 被合并，并在減壓下除去甲苯。以此方式獲得的粗產(chǎn)物通過(guò)用短塔減壓(15 毫巴)蒸餾提純，餾出物的溫度是105'C。獲得純度為98% (GC)的(Z) -N畫乙?；?3-氨基巴豆酸甲酯(380g， 2.38mmo1)。產(chǎn)率是47%。
b) 合成(R)畫N畫乙?；?3-氨基丁酸曱酯
在保護(hù)氣體下，將(Z)-N-乙?；?3-氨基巴豆酸曱酯(200g, 1.27ramo1) 溶解在THF (200g)中，并通過(guò)反應(yīng)溶液的簡(jiǎn)單抽空來(lái)脫氣。在加入 [Rh(COD)DuanPhosOTf (31.5 mg, 0,042 mmol)之后，轉(zhuǎn)移所得的溶液并 同時(shí)在1.2L高壓釜中繼續(xù)保持保護(hù)氣體氣氛。高壓釜用5巴氫氣壓力吹掃 兩次，然后在此氫氣壓力下加熱到70"C并攪拌20小時(shí)。反應(yīng)排料的GC 分析顯示轉(zhuǎn)化率是99.5%， (R) - N-乙酰基-3-氨基丁酸甲酯的含量是
2199.2%。 ee值是95.1。/0。
c)合成(R) -3-氨基丁酸甲酯x對(duì)曱苯磺酸
從在步驟b )獲得的(R) - N-乙酰基-3-氨基丁酸甲酯(37.5g )在THF (43ml)中的溶液在50。C的溫度和減壓下除去溶劑。在甲醇(94ml)中吸 收殘余物，并在添加對(duì)甲笨璜酸一7jC合物(53.8g)之后，在自生壓力下在 IOO'C攪拌12小時(shí)。反應(yīng)溶液的冷卻和解壓縮之后是在50。C和減壓下除去 曱醇。殘余物與乙酸甲酯(112ml)在50'C混合，然后緩慢冷卻到0-5。C。 沉淀的產(chǎn)物通過(guò)過(guò)濾分離，用冷乙酸甲酯洗滌，然后真空干燥。
化合物的結(jié)構(gòu)通過(guò)NMR光譜確認(rèn)?；衔锏暮客ㄟ^(guò)堿滴定來(lái)確定。 對(duì)映體純度在衍生化之后通過(guò)氣相色譜在手性相上確定。用于確定對(duì)映體 純度的氨基酸的衍生化反應(yīng)以及它們的衍生物是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
使用以下方法通過(guò)GC分析反應(yīng)產(chǎn)物 轉(zhuǎn)化率的檢測(cè)
分離塔25 m*0.32 ram OV 1， FD = 0,5 pm, 50。， 2，， 20o〃， 300o,45，. 原料8.1分鐘；產(chǎn)物8.3分鐘
ee的檢測(cè)
前塔25 m*0.25 mm Optima-l， FD = 0.5 pm;手性塔30m*25mm BGB 174S;
FD = 0.25um;溫度程序140。C， 12，； 10。C/分鐘，200。C， 2分鐘；塔l.:升 壓1.7巴H2 (4.6 ml/，)； 1.7分鐘，10巴/分鐘，1,9巴，0.2分鐘；10巴/分鐘；1.4 巴；塔2.:恒定壓力，1.3巴H2 (2.7 ml/分鐘)。
(R)-3-N-乙?；栈∷釙貂?.87分鐘 (S)-3- N-乙?；被∷釙跤现?0.51分鐘
權(quán)利要求
1. 一種制備通式I的旋光3-氨基羧酸酯化合物及其銨鹽的方法，其中R1是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，和R2是烷基、環(huán)烷基或芳基，其中通過(guò)添加酸性成鹽劑使通式(I.b)的單N-酰基化3-氨基羧酸酯的富含一種對(duì)映體的對(duì)映體混合物進(jìn)行脫?；磻?yīng)，并隨后進(jìn)一步通過(guò)結(jié)晶進(jìn)行對(duì)映體富集，其中R1和R2具有上述含義，R3是氫、烷基、環(huán)烷基或芳基。
2. —種制備通式I，的旋光3-氨基羧酸酯及其衍生物的方法，其中W是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，和 R"是氫、陽(yáng)離子等價(jià)物M+、烷基、環(huán)烷基或芳基，其中 a)通式I.1的P-酮基酯其中Ri和I^具有上述含義， 與以下物質(zhì)反應(yīng)al)與至少一種式R、C(0)NH2的羧酰胺在酰胺化催化劑的存在 下反應(yīng)，其中RS具有上述含義，或a2)與氨反應(yīng)，隨后與式R、C(0)X的羧酸衍生物反應(yīng)，其中X是 鹵素或式OC(0)R"的基團(tuán)，其中議4具有上述對(duì)于R"給出的含義，得到相應(yīng)的通式(I.a )的N-?；腶-不飽和的(Z) -3-氨基羧酸酯，<formula>formula see original document page 3</formula>其中R1、 ！^和RS具有上述含義，b)將此反應(yīng)中得到的晞酰胺(I.a)在手性氫化催化劑的存在下進(jìn)行 對(duì)映選擇性氫化反應(yīng)，得到通式(I.b )的單N-?；疨 -氨基羧酸酯的富含 一種對(duì)映體的對(duì)映體混合物，<formula>formula see original document page 3</formula>其中R1、 112和113具有上述含義，c) 通過(guò)加入酸性成鹽劑將由此氫化反應(yīng)得到的式I.b化合物的對(duì)映體 混合物進(jìn)行脫?；磻?yīng)，隨后進(jìn)一步通過(guò)結(jié)晶進(jìn)行對(duì)映體富集，并且分 離出由此方式形成并且富含一種立體異構(gòu)體的3-氨基羧酸酯的銨鹽，和d) 任選地將分離出的銨鹽轉(zhuǎn)化成3-氨基羧酸酯，和e )任選地將3-氨基羧酸酯轉(zhuǎn)化成游離的3-氨基羧酸或其鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中式1.1的P-酮基酯與至少一種式 R3-C(0)NH2的狻酰胺在酰胺化催化劑的存在下反應(yīng)，并同時(shí)除去反應(yīng)水， 得到式La的3-氨基羧酸酯。
4. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中脫?；磻?yīng)在醇溶劑中 進(jìn)行。
5. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中富集對(duì)映體的結(jié)晶操作是 在添加酯的情況下進(jìn)行的。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l-5中任一項(xiàng)的方法，其中用于脫?；陀糜诮Y(jié)晶 的成鹽劑選自手性的酸性化合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中成鹽劑選自對(duì)曱^t酸、曱烷磺酸、 苯曱酸、草酸、磷酸、硫酸、草酸氫鹽、硫酸氫鹽、甲酸、乳酸、富馬酸、 鹽酸、氫溴酸和三氟乙酸鹽。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l-7中任一項(xiàng)的方法，其中用于脫酰基化和結(jié)晶的成 鹽劑是對(duì)曱苯磺酸或曱烷磺酸，用于脫?；拇既軇┌ㄊ絉2-OH的化 合物，其中112具有上述含義。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2-8中任一項(xiàng)的方法，其中所用的氫化催化劑是元素 周期表8-11族過(guò)渡金屬的至少一種配合物，其包含至少一種手性的含磷原 子的化合物作為配體。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中過(guò)渡金屬選自Ru、 Rh、 Ir、 Pd或Pt。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9或10的方法，其中催化劑具有至少一個(gè)選自以下 的配體雙齒和多齒的膦、次膦酸酯、亞膦酸酯、亞磷酸酰胺和亞磷酸酯 化合物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求ll的方法，其中催化劑具有選自下式化合物的至少 一種配體或它們的對(duì)映體，其中Ar是任選取代的苯基，優(yōu)選甲苯基或二曱苯基。
13. 根椐權(quán)利要求2-12中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法的至少一個(gè)步 驟連續(xù)地進(jìn)行。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中氫化反應(yīng)連續(xù)地進(jìn)行。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中W是d-Q烷基，議2和RS具 有權(quán)利要求1中所述的含義。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中RS是曱基，W和W具有權(quán)利 要求l中所述的含義。
17. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在結(jié)晶之后分離的固體 的ee值是至少98%。
18. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中得到具有以下絕對(duì)構(gòu)型的式n旋光化合物或它們的銨鹽，或此化合物的旋光對(duì)映體或鹽，其中！^是d-C6烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備旋光3-氨基羧酸酯化合物的方法。根據(jù)所述方法，通過(guò)加入酸性成鹽物質(zhì)使單-N-?；?-氨基羧酸酯的預(yù)先富含一種對(duì)映體的對(duì)映體混合物進(jìn)行脫酰基化反應(yīng)，然后通過(guò)結(jié)晶進(jìn)一步富集對(duì)映體。
文檔編號(hào)C07C227/32GK101484414SQ200780025637
公開(kāi)日2009年7月15日 申請(qǐng)日期2007年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月6日
發(fā)明者C·耶克爾, R·帕切洛, W·西格爾, W-R·克拉納特 申請(qǐng)人:巴斯夫歐洲公司