專利名稱：氟硼化合物、由其構(gòu)成的芳環(huán)氨甲基化劑、及使用該芳環(huán)氨甲基化劑的具有氨甲基芳環(huán)的 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氟硼化合物、及使用了該氟硼化合物的芳環(huán)氨曱基化 反應(yīng)。其中，所述氟硼化合物作為一種氨曱基化劑，可有效地將伯、仲、 叔氨曱基直接導(dǎo)入到芳環(huán)上。
本申請基于2006年7月11日在日本申請的特愿2006-190813號(hào)及2006 年7月11日在美國申請的US60/819628要求優(yōu)先權(quán)，并在本申請中引用上 述專利中的內(nèi)容。
背景技術(shù)：
具有氨甲基的芳環(huán)(以下也記作氨曱基芳環(huán))結(jié)構(gòu)被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥用 化合物，是一種具有高度產(chǎn)業(yè)實(shí)用性的化學(xué)結(jié)構(gòu)。例如，在涉及新型抗真 菌劑的專利文獻(xiàn)1中，公開了一種含有氨曱基芳環(huán)作為其化學(xué)結(jié)構(gòu)的一部 分的化合物(以下也記作氨曱基芳香族化合物)。在含有氨曱基芳環(huán)的化合物 中，特別是具有伯氨曱基芳環(huán)的化合物，由于其經(jīng)常被用作含有仲氨或叔 氨甲基芳環(huán)的化合物的前體，因此多種具有伯氨曱基芳環(huán)的化合物在市場 上作為試劑有售。
作為獲得具有氨甲基芳環(huán)化學(xué)結(jié)構(gòu)化合物的方法，已有報(bào)道的傳統(tǒng)方 法包括利用還原反應(yīng)進(jìn)行合成的方法、或使用具有含卣曱基芳環(huán)的化合物 作為前體進(jìn)行合成的方法等。
迄今為止，作為氨曱基芳環(huán)的構(gòu)筑方法，通過使用金屬催化劑將氨曱 基直接導(dǎo)入到氯代苯等芳香族卣化物基質(zhì)中的反應(yīng)尚未有報(bào)道。
作為使用金屬催化劑的氨曱基化反應(yīng)，在非專利文獻(xiàn)1中公開了利用 有機(jī)錫化合物對烯醇三氟曱基磺酸酯(enoltrifrate)進(jìn)行磺酰氨曱基化反應(yīng)。
另外，在非專利文獻(xiàn)2中公開了氨曱基氟硼化合物，此外，在非專利 文獻(xiàn)3中公開了與氨曱基氟硼化合物具有相似結(jié)構(gòu)的氨曱基硼化合物，但 至今仍沒有關(guān)于使用這些化合物進(jìn)行芳環(huán)氨曱基化反應(yīng)的報(bào)道。專利文獻(xiàn)1:國際公開WO2005/033079號(hào)小冊子 非專利文獻(xiàn)1: Org. Lett.， 2000, 2, 1081 非專利文獻(xiàn)2: Org, Lett, 2006, 8， 2031 非專利文獻(xiàn)3: J. Org. Chem., 1968, 33, 305
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題
在上述利用還原反應(yīng)合成氨曱基芳環(huán)的方法中，存在的問題是，如果 使用的基質(zhì)不適于還原反應(yīng)，則很難以高產(chǎn)率獲得目的化合物。另外，關(guān) 于使用具有卣代曱基的芳環(huán)作為前體進(jìn)行的芳環(huán)氨曱基化法，由于存在由 所述前體自身的化學(xué)穩(wěn)定性較差而引發(fā)的操作條件苛刻等問題點(diǎn)，因此在 其工業(yè)使用方面受到限制。進(jìn)一步，除了上述問題以外，還期待在合成氨 甲基芳環(huán)時(shí)，可以使用廉價(jià)且市售試劑種類豐富的氯代苯等芳香族卣化物 作為其前體。
在上述非專利文獻(xiàn)1中公開的有機(jī)錫化合物由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)僅限于環(huán) 狀磺酰胺，因此欠缺通用性。另外，該情況下可能引發(fā)有機(jī)錫化合物的毒 性問題，因此不適宜用于工業(yè)用途。
在非專利文獻(xiàn)2中，公開了幾種氨甲基氟硼化合物，但沒有任何關(guān)于 將這些化合物應(yīng)用于芳環(huán)氨曱基化反應(yīng)的記載或暗示。另外，在這些化合 物中，不包括被保護(hù)的伯氨曱基氟硼化合物。
同樣地，在上述非專利文獻(xiàn)3中公開了用酰亞胺的保護(hù)伯氨甲基硼酸， 但沒有任何關(guān)于將這些化合物應(yīng)用于芳環(huán)氨曱基化反應(yīng)的記載或暗示。
綜上，本發(fā)明的目的在于解決上述問題。
即，本發(fā)明的目的在于提供一種化合物，該化合物可用作將伯、仲、 叔氨曱基直接導(dǎo)入到芳環(huán)中的高通用性反應(yīng)劑；同時(shí)，提供由該化合物構(gòu) 成的芳環(huán)氨甲基化劑、以及使用了該芳環(huán)氨甲基化劑的具有氨曱基芳環(huán)的 化合物的制備方法。 解決問題的手段
本發(fā)明者等發(fā)現(xiàn)通過在金屬催化劑存在下使氟硼化合物、或其二聚 物、或以上兩者的溶劑合物與具有芳環(huán)的化合物發(fā)生反應(yīng)，可以進(jìn)行芳環(huán) 的氨曱基化反應(yīng)；基于此，本發(fā)明者等完成了本發(fā)明。作為本發(fā)明涉及的氟硼化合物的具體方式，可列舉以下式(I )表示的化 合物、或其二聚物、或以上兩者的溶劑合物。
Ra (Rb) N-CH2-BF3M ( I )
上式中，Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示選自由氫原子、取代或未取代d—6 烷基、取代或未取代環(huán)烷基、取代或未取代雜環(huán)基、取代或未取代雜芳基、 取代或未取代芳基、取代或未取代芳烷基、及氨基的保護(hù)基組成的組的基 團(tuán)；或者，上述Ra和Rb也可以和與其相連的氮原子共同形成氨基的保護(hù) 基；或者，上述Ra和Rb也可以和與其相連的氮原子共同形成任何含有1 個(gè)以上雜原子的取代或未取代雜環(huán)；
M表示堿金屬陽離子、[N(r"(R2)(R3)(R4)]+、或[P(R、(r2)(r3)(R4)]+,其 中，R1、 R2、 ！^及I^彼此獨(dú)立地表示C,-6烷基或Cw5芳烷基。但是，其中， 正丁基氨曱基三氟硼酸鉀、環(huán)己基氨曱基三氟硼酸鉀、N-吡咯烷基曱基三 氟硼酸鉀及N-哌啶基曱基三氟硼酸鉀除外。
不過，本發(fā)明的范圍也包含使用正丁基氨曱基三氟硼酸鉀、環(huán)己基氨 甲基三氟硼酸鉀、N-p比咯烷基曱基三氟硼酸鉀、及N-哌啶基曱基三氟硼酸 鉀作為下述中記載的用于芳環(huán)氨曱基化反應(yīng)的氨曱基化劑。
在上述式(I )表示的化合物中，Ra和Rb優(yōu)選彼此獨(dú)立地表示選自由氬 原子、取代或未取代Cw烷基、及氨基的保護(hù)基組成的群的基團(tuán)；或者，上 述Ra和Rb也優(yōu)選和與其相連的氮原子共同形成氨基的保護(hù)基；上述Ra 和Rb也優(yōu)選和與其相連的氮原子共同形成任何含有1個(gè)以上雜原子的取代 或未取代雜環(huán)。
在上述式(I )表示的化合物中，Ra和Rb優(yōu)選彼此獨(dú)立地表示氫原子或 氨基的保護(hù)基。
進(jìn)一步，上述氨基的保護(hù)基優(yōu)選為環(huán)狀酰亞胺類保護(hù)基、酰胺類保護(hù) 基、或氨基曱酸酯類保護(hù)基，進(jìn)一步優(yōu)選為氨基曱酸酯類保護(hù)基。
進(jìn)一步，上述保護(hù)基優(yōu)選為鄰笨二曱?；貂；?、或叔丁氧基羰基。 上述式(I )表示的化合物的二聚物的優(yōu)選方式是以下述式(II)表示的化 合物或其溶劑合物。 [化學(xué)式1]
8[上式中，Ra表示氫原子、取代或未取代d—6烷基、取代或未取代環(huán)烷 基、取代或未取代雜環(huán)基、取代或未取代雜芳基、取代或未取代芳基、取
代或未取代芳烷基、或氨基的保護(hù)基；M表示堿金屬陽離子、+、或[P(R')(R2)(R3)(R4)]+,其中，R1、 R2、 R3及R4彼此獨(dú) 立地表示C,—6烷基或C7-15芳烷基。]
在上述式(n)中，Ra優(yōu)選為氨基的保護(hù)基。
進(jìn)一步，所述氨基的保護(hù)基優(yōu)選為酰胺類保護(hù)基或氨基曱酸酯類保護(hù) 基，更優(yōu)選為氨基甲酸酯類保護(hù)基。
進(jìn)一步，所述氨基的保護(hù)基優(yōu)選為叔丁氧基羰基。
作為以上述式(I )表示的化合物，優(yōu)選以下述式(ni)表示的化合物或其
溶劑合物。
<formula>formula see original document page 9</formula>—、或+,其中，R1、 R2、 R3及R4彼此獨(dú)立地表示Cw烷基或 CV,5芳烷基；X表示氫原子、Cw烷基或硝基。]
在上述式(ni)中，所述x優(yōu)選為氫原子。
進(jìn)一步，在以上述式(i)、 (ii)、 (m)表示的化合物或其二聚物、或所
述化合物或其二聚物的溶劑合物中，所述M優(yōu)選為堿金屬陽離子。 上述中M優(yōu)選為鉀離子或鈉離子。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種芳環(huán)的伯、仲或叔氨曱基化劑，其中，所述氨 曱基化劑選自由氟硼化合物或其二聚物、或所述化合物或其二聚物的溶劑 合物組成的群。作為所述的氨甲基化，尤其可列舉伯氨甲基化。 作為本發(fā)明的氨甲基化劑，可列舉以上述式(I )表示的化合物。
在作為氨曱基化劑使用、以上述式(I )表示的化合物中，優(yōu)選Ra和/或 Rb為氫原子或氨基的保護(hù)基。
氨曱基化劑中的所述氨基的保護(hù)基優(yōu)選為環(huán)狀亞酰胺類保護(hù)基、酰胺 類保護(hù)基、或氨基曱酸酯類保護(hù)基，進(jìn)一步優(yōu)選為氨基曱酸酯類保護(hù)基。
氨曱基化劑中的所述氨基的保護(hù)基優(yōu)選為鄰苯二曱?；?、曱?；蚴?丁氧基羰基。
作為本發(fā)明的氨曱基化劑，可進(jìn)一 步列舉以上述式(ii )表示的化合物。 以上述式(ii )表示的氨曱基化劑中的Ra優(yōu)選為氨基的保護(hù)基。 以上述式(ii )表示的氨曱基化劑中的氨基的保護(hù)基進(jìn)一步優(yōu)選為酰胺
類保護(hù)基或氨基曱酸酯類保護(hù)基，進(jìn)一步優(yōu)選為氨基曱酸酯類保護(hù)基。
以上述式(ii )表示的氨曱基化劑中的氨基的保護(hù)基進(jìn)一步優(yōu)選為叔丁
氧基羰基。
作為本發(fā)明的氨甲基化劑，可進(jìn)一步列舉以上述式(in)表示的化合物。
以上述式(m)表示的氨甲基化劑中的x優(yōu)選為氫原子。
以上述式(m)表示的氨甲基化劑中的m優(yōu)選為堿金屬陽離子。
以上述式(iii)表示的氨曱基化劑中的m優(yōu)選為鉀離子或鈉離子。
進(jìn)一步，本發(fā)明提供一種具有伯、仲或叔氨甲基芳環(huán)的化合物的制備 方法，其中，該制備方法使上述的氨曱基化劑和可與所述氨甲基化劑之間 發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)的具有芳環(huán)的化合物在對上述偶聯(lián)反應(yīng)有效的金屬催化劑存 在下發(fā)生反應(yīng)來制備具有伯、仲或叔氨曱基芳環(huán)的化合物。 發(fā)明的效果
通過本發(fā)明，可以解決上述問題。
即，通過本發(fā)明，可以將伯、仲或叔氨曱基直接導(dǎo)入到芳環(huán)中。由于 本發(fā)明的芳環(huán)氨曱基化法不采用還原反應(yīng)，因此也可以使用對還原反應(yīng)不 穩(wěn)定的基質(zhì)。另外，無須使用具有含化學(xué)穩(wěn)定性差的卣曱基的芳環(huán)的化合
物作為其前體。
進(jìn)一步，不僅具有上述效果，本發(fā)明還可以使用氯代苯等芳香族鹵化 物作為反應(yīng)基質(zhì)，其中，所述的氯代苯等芳香族鹵化物可廉價(jià)獲得、并具 有豐富的市場資源。
10因此，本發(fā)明涉及的氟硼化合物作為可以將氨曱基、尤其是伯氨曱基 導(dǎo)入到芳環(huán)中的反應(yīng)試劑，是非常有效的。
具體實(shí)施例方式
以下，對本發(fā)明進(jìn)^亍詳細(xì)說明。
本發(fā)明涉及可以將氨曱基直接導(dǎo)入到芳環(huán)中的氟代硼化物或其溶劑合物。
以下針對本說明書中使用的術(shù)語進(jìn)行i兌明。
在本發(fā)明中，所述的"芳環(huán)，，表示具有芳香族性的環(huán)狀基團(tuán)，可以是 單環(huán)、也可以是縮合環(huán)，可以是芳香烴環(huán)狀基團(tuán)(芳基)、也可以是芳香雜環(huán) 類基團(tuán)(雜芳基)，并且，還可以進(jìn)一步具有取代基。作為所述芳環(huán)，可列舉 例如苯環(huán)、萘環(huán)、吹口南環(huán)、p塞吩壞、吡咯環(huán)、咪唑環(huán)、三唑環(huán)、四唑環(huán)、 漆唑環(huán)、p比峻環(huán)、噁唑環(huán)、異噁峻環(huán)、異p塞哇環(huán)、吹咱環(huán)、p塞二峻環(huán)、噁
二唑環(huán)、吡咬環(huán)、吡，秦環(huán)、噠。秦環(huán)、嘧啶環(huán)、三。秦環(huán)、嘌呤環(huán)(purinering)、 蝶啶環(huán)、喹啉環(huán)、異喹啉環(huán)、萘啶環(huán)、喹喔啉環(huán)、肉啉環(huán)、喹唑啉環(huán)、酞 嗪環(huán)、咪峻并吡口定環(huán)、咪唑并口塞唑環(huán)、咪哇并噁峻環(huán)、苯并漆哇環(huán)、苯并 噁唑環(huán)、苯并咪唑環(huán)、吲哚環(huán)、異吲哚環(huán)、吲唑環(huán)、吡咯并吡t定環(huán)、噻吩 并吡咬環(huán)(thienopyridine ring)、呋喃并吡咬環(huán)、笨并。塞二唑環(huán)、苯并噁二哇 環(huán)、吡啶并嘧啶環(huán)、苯并呋喃環(huán)、苯并噻吩環(huán)、苯并[1,3]二噁茂環(huán)、噻吩并 p夫p南王不(thienofuranring)等，^f旦不卩艮于上述芳玉不。
在本發(fā)明中，所述的"氨曱基"包括伯氨曱基、仲氨曱基、及叔氨曱 基，進(jìn)一步還包括其氨基被保護(hù)基保護(hù)了的伯氨曱基及仲氨曱基。另外， 所述的"伯、仲或叔氨曱基"分別表示被伯氨基、仲氨基或^L氨基取代了 的曱基，所述伯氨曱基或仲氨曱基還可以被后述的保護(hù)基保護(hù)。
在本發(fā)明中，所述的"氨基的保護(hù)基，，可列舉氨基的公知保護(hù)基，包 括例如曱?；⒁阴；⒈綍貂；燉；?、吡啶甲酰基、三氯乙酰基、 或三氟乙酰基等酰胺類保護(hù)基；鄰苯二曱?；?，3-二苯基馬來?；拳h(huán)狀 酰亞胺類保護(hù)基；對曱苯磺?；然酋０奉惐Ｗo(hù)基；或叔丁氧基羰基、曱 氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、芐氧基羰基、對甲氧基芐基羰基、 對硝基芐氧基羰基、或9-芴基曱氧基羰基等氨基曱酸酯類保護(hù)基等，但不 限于上述保護(hù)基。優(yōu)選的保護(hù)基是曱酰基、叔丁氧基羰基或鄰苯二曱酰基。
ii在本發(fā)明中，所述的芳環(huán)"氨曱基化"是指向芳環(huán)中導(dǎo)入選自由下述 基團(tuán)組成的群中的基團(tuán)伯氨曱基、仲氨曱基、叔氨曱基、伯氨曱基中的 氨基被保護(hù)基保護(hù)了的基團(tuán)、及仲氨甲基中的氨基被保護(hù)基保護(hù)了的基團(tuán)。
在本說明書中，所述的"氨甲基芳環(huán)"是指經(jīng)過了上述氨曱基化的芳環(huán)。
在本說明書中，所述的"堿金屬"是指屬于周期表中第1族的金屬原 子，可列舉例如鋰、鈉或鉀等，優(yōu)選鈉或鉀等。
在本說明書中，所述的"C,-6烷基"是指具有1 6個(gè)碳原子的脂肪烴去
掉任意一個(gè)氫原子而衍生出的一價(jià)基團(tuán)，即具有1 6個(gè)碳原子的直鏈狀或 支鏈狀烷基。作為所述的C,-6烷基，可列舉例如曱基、乙基、l-丙基、2-丙 基、2-曱基-l-丙基、2-曱基-2-丙基、l-丁基、2-丁基、l-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-l-丁基、3-曱基-l-丁基、2-曱基-2-丁基、3-曱基-2-丁基、2，2-二甲基-l-丙基、l-己基、2-己基、3-己基、2-曱基-l-戊基、3-曱基-l-戊基、 4-曱基-1-戊基、2-曱基-2-戊基、3-曱基-2-戊基、4-曱基-2-戊基、2-曱基-3-戊基、3-曱基-3-戊基、2,3-二曱基-1-丁基、3,3-二曱基-1-丁基、2,2-二曱基-1-丁基、2-乙基-l-丁基、3，3-二曱基-2-丁基、2,3-二曱基-2-丁基等，優(yōu)選曱基、 乙基、l-丙基、2-丙基、2-曱基-l-丙基、2-曱基-2-丙基、l-丁基、或2-丁基， 更優(yōu)選曱基或乙基。
在本說明書中，所述的"環(huán)烷基"是指具有由3個(gè)以上碳原子構(gòu)成的 環(huán)狀化學(xué)結(jié)構(gòu)的飽和烴基。構(gòu)成環(huán)烷基的碳原子只要在3個(gè)以上即可，并 無特殊限制，但優(yōu)選其碳原子數(shù)為3 12個(gè)，進(jìn)一步優(yōu)選其碳原子數(shù)為3~6 個(gè)。作為環(huán)烷基的具體實(shí)例，可列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、 十氫化萘基。
在本說明書中，所述的"芳烷基"表示在烷基上連有芳基的基團(tuán)，其
中，所述的"Cw5芳烷基"是指在上述的"CL6烷基"上結(jié)合Cw4芳基(表
示具有6 14個(gè)碳原子的芳香烴環(huán)狀基團(tuán)，作為其具體實(shí)例，可列舉例如苯 基、l-萘基、2-萘基、茚基、奧基、庚搭烯基(heptalenyl group)、苯并二茚 基、鄰聯(lián)亞笨基(biphenylenyl)、苊基、藥基、1,8-苯嵌萘基、菲基、蒽基等) 而得的官能團(tuán)。作為所述C7—15芳烷基，可列舉例如千基、a-萘?xí)趸-萘?xí)趸?、茚曱基、l-苯乙基、2-苯乙基、l-萘乙基、2-萘乙基、1-苯丙基、 2-苯丙基、3-苯丙基、1-萘丙基、2-萘丙基、3-萘丙基、l-苯丁基、2-苯丁基、3— 苯丁基、4-笨丁基、1-萘丁基、2-萘丁基、3-萘丁基、4-萘丁基、l-苯戊基、 2-苯戊基、3-苯戊基、4-苯戊基、5-苯戊基、l-萘戊基、2-萘戊基、3-萘戊基、
4- 萘戊基、5-萘戊基、1-苯己基、2-苯己基、3-苯己基、4-苯己基、5-苯己基、 6-苯己基、l-萘己基、2-萘己基、3-萘己基、4-萘己基、5-萘己基、或6-萘
己基等。優(yōu)選的C7.,5芳烷基為芐基、l-苯乙基或2-苯乙基。
在本說明書中，所述"雜環(huán)基，，表示含有1個(gè)以上雜原子的非芳香烴 類環(huán)狀基團(tuán)，在說明書中，該"雜環(huán)基"與雜芳基不同。對于該雜環(huán)基沒 有特殊限制，但作為典型的雜原子，可列舉例如氧原子、氮原子及硫原子。 所述雜環(huán)基還可以是在1個(gè)環(huán)上含有2種以上雜原子的基團(tuán)。優(yōu)選所述雜 環(huán)中構(gòu)成其環(huán)的雜原子和碳原子總數(shù)為3 10個(gè)原子，進(jìn)一步優(yōu)選由5 7個(gè) 原子構(gòu)成。所述雜環(huán)可以由單環(huán)或2個(gè)以上的環(huán)構(gòu)成。作為雜環(huán)基的具體 實(shí)例，可列舉例如四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基 等。
在本說明書中，所述的"雜芳基，，表示含有1個(gè)以上雜原子的雜合芳 香性環(huán)基團(tuán)，作為雜原子的實(shí)例，可列舉氧原子、氮原子及硫原子。所述 雜芳基優(yōu)選包含雜原子在內(nèi)由5~14個(gè)原子構(gòu)成，進(jìn)一步優(yōu)選由5或6個(gè)原 子構(gòu)成。作為所述雜芳基的具體實(shí)例，可列舉例如呋喃基、噻嗯基、吡咯 基、咪唑基、吡咯基、異噁唑基(isoxazolyl group)、吡溱基、嗜咬基等。
在本說明書中，所述的"芳基"與上述的"芳環(huán)"基同義。
在本說明書中，所述的"取代或未取代"表示任選具有取代基，所述 取代基，可列舉卣原子，例如氟原子、氯原子、溴原子及碘原子；氨基； 單或二烷基氨基，例如二曱基氨基、二乙基氨基及二丁基氨基；硝基；氰 基；烷基，例如上述的d—6烷基；Q，6烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、異丙 氧基；C3-8環(huán)烷基等，但不限于上述基團(tuán)。
在本說明書中，所述的"溶劑合物"是指由本發(fā)明的氟硼化合物和溶 劑形成的溶劑合物。對于構(gòu)成溶劑合物的溶劑種類、溶劑合物中溶劑相對 于化合物的摩爾比等，沒有特殊限制。優(yōu)選的溶劑合物是水合物、醇合物(例 如，曱醇合物、乙醇合物、丙醇合物、異丙醇合物等)、酯合物(乙酸乙酯合 物等)、醚合物(曱醚合物、乙醚合物、四氫呋喃等)、或二曱基曱酰胺合物 等，尤其優(yōu)選水合物或醇合物(例如曱醇合物、乙醇合物)等，另外，優(yōu)選在 藥學(xué)可接受范圍內(nèi)的溶劑。
13在本說明書中，所述的"金屬催化劑"是指對利用本發(fā)明的氨曱基化 劑即氟硼化合物進(jìn)行的芳環(huán)氨曱基化反應(yīng)、即偶聯(lián)反應(yīng)，具有有效的促進(jìn) 作用的金屬及含金屬化合物，只要是可以促進(jìn)上述反應(yīng)的金屬及含金屬化 合物，則可以任意使用，沒有特殊限制。
以下針對本發(fā)明的氟硼化合物、及使用該氟硼化合物進(jìn)行的芳環(huán)氨曱 基化反應(yīng)的具體實(shí)施方式
進(jìn)行更加詳細(xì)的說明，但本發(fā)明不限于下述列舉 的實(shí)施方式。
對以式I表示的氟硼化合物的制備方法進(jìn)行說明。
以式I表示的氟硼化合物可以利用例如下述反應(yīng)式1所示的方法制得。 但是，本發(fā)明的化合物的制備方法不限于該方法。 [化學(xué)式3]
<formula>formula see original document page 14</formula>
上式中，Ra、 Rb及M分別與上述中的定義相同。Y和Z^&此獨(dú)立地 表示卣原子。
作為上式中(2a)的一部分、即以下式X表示的環(huán)狀硼酸酯基，可列舉如 下述式X-1 X-6所示的環(huán)狀硼酸酯基，但不限于這些基團(tuán)。 l:化學(xué)式4]
反應(yīng)式l
<formula>formula see original document page 14</formula>(X4) (X巧) (X-6)
以上述反應(yīng)式1中式(I )表示的化合物的合成方法由下述的步驟A-l和 步驟A-2這2步組成。 [步驟A-1]
該步驟A-1是按照下述過程制備化合物(2a)的步驟一一例如，使有機(jī)金 屬試劑與化合物(la)反應(yīng)生成陰離子化化合物，使該陰離子化的化合物和硼 酸酯反應(yīng)，隨后，加酸中和反應(yīng)混合物，進(jìn)一步使其與頻那醇等二醇反應(yīng)， 來制備化合物(2a)。上述中使用的有機(jī)金屬試劑選自叔丁基鋰等。實(shí)施該步 驟A-l時(shí)，可參照后述的制造例1及制造例2中記載的反應(yīng)條件、反應(yīng)后 的操作、精制方法等進(jìn)行制備，本領(lǐng)域技術(shù)人員易于確定其最佳反應(yīng)條件
另夕卜，步驟A-1也可以按下述過程實(shí)施——向含有化合物(la)和硼酸酯 的混合物中加入有機(jī)金屬試劑，使化合物(la)在生成陰離子化化合物的同時(shí) 與硼酸酯發(fā)生反應(yīng)。
步驟A-1也可以在氮?dú)?、氬氣等非活潑氣體的氣流下或氣體氛圍中進(jìn)行。
作為所述化合物(la),可使用例如氯碘曱烷、二溴曱烷、溴碘曱烷等。 優(yōu)選的化合物(1 a)是氯石典曱烷及二溴曱烷。
作為在步驟A-1中使用的溶劑，只要是可以在一定程度上溶解起始原 料、且不妨礙在步驟A-l中進(jìn)行的反應(yīng)，則沒有特殊限制。作為該溶劑， 可使用選自由例如下述溶劑組成的群中的任意溶劑四氫呋喃、1,2-二曱氧基乙烷、曱基叔丁基醚、環(huán)戊基曱基醚、二乙基醚、二異丙基醚、二丁基
醚、及二環(huán)戊基醚等醚類溶劑；苯及曱苯等芳香烴類溶劑；庚烷及己烷等 脂肪烴類溶劑；或上述溶劑的混合溶劑等。特別優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。
作為上述中的硼酸酯，可列舉例如硼酸三曱酯、硼酸三異丙酯等，但 不限于這些硼酸酯。特別優(yōu)選的硼酸酯為硼酸三異丙酯。
作為上述中的有機(jī)金屬試劑，可列舉例如正丁基鋰、仲丁基鋰等，但 不限于這些有機(jī)金屬試劑。特別優(yōu)選的有機(jī)金屬試劑為正丁基鋰。
作為上述中用來中和反應(yīng)混合物的酸，可列舉例如曱磺酸、對曱苯磺 酸、鹽酸-乙酸乙酯溶液、鹽酸-曱醇溶液等，但不限于這些酸。特別優(yōu)選的 酸是曱磺酸、及鹽酸-乙酸乙酯溶液。
反應(yīng)式1中步驟A-l的反應(yīng)時(shí)間通常根據(jù)所使用的起始原料的種類、 溶劑種類、有機(jī)金屬試劑的種類、所使用的硼酸種類、及反應(yīng)溫度而不同， 只要是本領(lǐng)域技術(shù)人員，則易于選出適宜的反應(yīng)時(shí)間。例如，在-78'C(反應(yīng) 容器的外溫)下利用化合物(la)與有機(jī)金屬試劑而制得陰離子化化合物，使該 化合物與硼酸酯的混合物在如下所示的溫度下攪拌1 3小時(shí)。進(jìn)一步，在 如下所示的溫度下對得到的混合物進(jìn)行中和，繼而加入二醇，在如下所示 的反應(yīng)溫度下攪拌10~60分鐘。
如前所述，化合物(la)經(jīng)陰離子化后得到的化合物與硼酸酯進(jìn)行反應(yīng)時(shí) 的優(yōu)選反應(yīng)溫度根據(jù)起始原料種類的不同而不同，但在該反應(yīng)中為0。C 室 溫(反應(yīng)容器的外溫)，更優(yōu)選在室溫下邊攪拌邊進(jìn)行反應(yīng)。 [中和反應(yīng)時(shí)、及與二醇反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)溫度]
化合物(la)經(jīng)陰離子化得到的化合物與硼酸酯進(jìn)行反應(yīng)后得到反應(yīng)混 合物，對該混合物進(jìn)行中和、進(jìn)一步向其中添加二醇時(shí)的溫度為-2(TC 室溫 (反應(yīng)容器的外溫)，更優(yōu)選為0。C(反應(yīng)容器的外溫)。向反應(yīng)混合物中添加 二醇后其反應(yīng)溫度為0。C 室溫(反應(yīng)容器的外溫)，更優(yōu)選為室溫。 [有機(jī)金屬試劑及硼酸酯的使用量]
相對于每1摩爾化合物(la)，優(yōu)選使用0.8 1.2摩爾的上述有機(jī)金屬試 劑，進(jìn)一步優(yōu)選使用0.8~1摩爾的有機(jī)金屬試劑。
相對于每1摩爾化合物(la),優(yōu)選使用0.8 1.2摩爾的硼酸酯，進(jìn)一步 優(yōu)選使用0.9 1摩爾的硼酸酯。
16[步驟A-2]
該步驟A-2是按照下述過程制備化合物(I )的步驟一一在溶劑中，使利
氬氟酸鹽反應(yīng)來制得化合物(i),:中，^斤述的氫氟酸鹽選自氟氫化鉀及氟
氫化鈉等。更具體而言，該步驟可參照后述的實(shí)施例A1 A6中記載的反應(yīng) 條件、反應(yīng)后的操作、精制方法等進(jìn)行制備，進(jìn)一步，本領(lǐng)域技術(shù)人員可 根據(jù)所使用的原料種類等選擇適宜的反應(yīng)條件及精制方法等。
步驟A-2的反應(yīng)也可以在氮?dú)狻鍤獾确腔顫姎怏w的氣流下或氣體氛 圍中進(jìn)行。
作為化合物(3a)，可以是選自市售的化合物及公知的化合物、或可利用 公知方法由所述市售或公知的化合物制備得到的化合物中的任意化合物。
當(dāng)上述利用化合物(3a)和堿反應(yīng)制得的陰離子化的化合物可以從市場 上購入時(shí)，則可以直接將其用于反應(yīng)。
作為上述中與化合物(3a)反應(yīng)的所述堿，可列舉例如氫化鈉、雙(三曱 基曱硅烷基)氨基鉀、氫化鉀等，尤其優(yōu)選氬化鈉及雙(三甲基曱硅烷基)氨 基鉀。
作為在步驟A—2中使用的溶劑，只要是可以在一定程度上溶解起始原 料、且不妨礙反應(yīng)進(jìn)行的溶劑，則沒有特殊限制。作為可用的溶劑，可使 用選自例如四氫呋喃、1,2-二曱氧基乙烷、曱基叔丁基醚、環(huán)戊基曱基醚、 二乙基醚、二異丙基醚、二丁基醚、及二環(huán)戊基醚等醚類溶劑；苯及甲笨 等芳香烴類溶劑；N，N-二曱基曱酰胺及N-甲基吡咯烷酮等酰胺類溶劑；二 曱亞砜；及上述溶劑的混合溶劑等。特別優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃及N,N-二 甲基曱酰胺。
步驟A-2的反應(yīng)時(shí)間根據(jù)所使用的起始原料種類、使用的溶劑種類、 使用的試劑種類、及采用的反應(yīng)溫度而不同，只要是本領(lǐng)域技術(shù)人員，則 可以選出適宜的反應(yīng)時(shí)間。例如，利用堿使化合物(3a)發(fā)生陰離子化之后， 在如下所示的溫度下對其攪拌30 60分鐘，向所得的化合物中加入化合物 (2a)之后，在如下所示的反應(yīng)溫度下進(jìn)一步攪拌1 12小時(shí)。 [利用堿使化合物(3a)發(fā)生陰離子化反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)溫度]
該反應(yīng)的反應(yīng)溫度根據(jù)所使用的起始原料種類、使用的溶劑種類、用 于反應(yīng)的堿的種類的不同而不同，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇適宜的反應(yīng)溫度。例如，向含有化合物(3a)的溶液中添加堿時(shí)的溫度為-78。C 室溫(反應(yīng)容 器的外溫)，更優(yōu)選為O'C(反應(yīng)容器的外溫)。
進(jìn)一步，添加堿后其反應(yīng)溫度為-78。C 70。C(反應(yīng)容器的外溫)，更優(yōu)選 為(TC 室溫(反應(yīng)容器的外溫)。
該反應(yīng)的反應(yīng)溫度通常根據(jù)所使用的起始原料種類、使用的溶劑種類、 用于反應(yīng)的試劑種類的不同而不同，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇適宜的反應(yīng) 溫度。例如，向反應(yīng)混合物中添加化合物(2a)時(shí)的溫度為0匸~室溫(反應(yīng)容-器的外溫)，更優(yōu)選為0。C(反應(yīng)容器的外溫)。
進(jìn)一步，添加化合物(2a)后其反應(yīng)溫度為0。C 10(TC(反應(yīng)容器的外溫)， 更優(yōu)選為0。C 70。C(反應(yīng)容器的外溫)。 f加入氫氟酸鹽進(jìn)行反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)溫度]
如上所述，利用堿使化合物(3a)發(fā)生陰離子化、并加入化合物(2a)使其 反應(yīng)之后，進(jìn)一步向反應(yīng)混合物中添加氫氟酸鹽使其反應(yīng)，從而使硼酸酯 殘基轉(zhuǎn)化為三氟硼酸鹽。
該反應(yīng)的反應(yīng)溫度通常根據(jù)所使用的起始原料種類、使用的溶劑種類、 用于反應(yīng)的試劑種類的不同而不同，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇適宜的反應(yīng) 溫度。例如，向反應(yīng)混合物中添加氬氟酸鹽時(shí)的溫度為0'C 室溫(反應(yīng)容器 的外溫)，更優(yōu)選為0。C(反應(yīng)容器的外溫)。
向反應(yīng)混合物中添加氫氟酸鹽后其反應(yīng)溫度為0。C 室溫(反應(yīng)容器的 外溫)，更優(yōu)選為室溫(反應(yīng)容器的外溫)。 [堿的使用量]
作為用于使化合物(3a)發(fā)生陰離子化的堿，相對于每1摩爾化合物(3a)， 優(yōu)選使用1 2摩爾當(dāng)量的堿，進(jìn)一步優(yōu)選使用1-1.8摩爾當(dāng)量的堿。 [化合物(2a)和(3a)的使用量]
另外，在該反應(yīng)中，相對于每1摩爾化合物(2a),優(yōu)選使用1 10摩爾 當(dāng)量的化合物(3a)，進(jìn)一步優(yōu)選使用1 1.8摩爾當(dāng)量的化合物(3a)。 [氫氟酸鹽的使用量]
相對于每1摩爾化合物(2a),優(yōu)選使用2 8摩爾當(dāng)量的所述氫氟酸鹽， 進(jìn)一步優(yōu)選使用2 6摩爾當(dāng)量的氫氟酸鹽。[二聚物的形成]
當(dāng)式(I )中的Rb為氫原子時(shí)，2分子以式(I )表示的化合物連在一起, 還可以形成以通式(II )表示的二聚物。 Ra
、N 、BF2M
,V、仰 [四烷基銨鹽及四烷基轔鹽的制備]
當(dāng)化合物(I)中的M為堿金屬離子時(shí)，通過進(jìn)一步使其與選自氫氧化 四烷基銨、及氬氧化四烷基鱗等中的反應(yīng)劑發(fā)生反應(yīng)，可以使所得化合物(I )
中的M轉(zhuǎn)化為[N(R"(R2)(R3)(R4)]+、或[P(R"(R2)(R3XR4)]+(R1、 R2、 R3及R4 彼此獨(dú)立地表示C,—6烷基或Cws芳烷基)。該步驟可參照Tetrahedron Letters,
Vol. 42, pp. 9099-9103中記載的方法進(jìn)行制備。作為所述氫氧化四烷基銨的
實(shí)例，可列舉氫氧化四丁基銨。另外，作為所述氫氧化四烷基鱗的實(shí)例，
可列舉氫氧化四丁基轔。
作為在將M從堿金屬鹽轉(zhuǎn)化為四烷基銨鹽或四烷基鱗鹽等的反應(yīng)中使 用的溶劑，可以使用二氯曱烷或氯仿與水的混合溶劑。
上述鹽轉(zhuǎn)化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間通常在室溫(反應(yīng)容器的外溫)下為1分鐘 30分鐘，優(yōu)選為1~5分鐘。
另外，鹽轉(zhuǎn)化反應(yīng)的反應(yīng)溫度通常為10 50°C,優(yōu)選室溫(均為反應(yīng)容 器的外溫)。
如前所述，本發(fā)明的化合物(I )可以用作芳環(huán)的氨甲基化劑。通過該反 應(yīng)，可以將氨曱基一步導(dǎo)入到芳環(huán)上。以下針對該反應(yīng)進(jìn)行說明。
下述反應(yīng)式2是使用本發(fā)明的化合物(I )作為氨曱基化劑時(shí)芳環(huán)的氨曱 基化反應(yīng)示意圖。 [化學(xué)式7]
19反應(yīng)式中所示的Ra、 Rb、 M及X的定義與上述式(I)表示的化合物中 含義相同。U表示卣素基團(tuán)、三氟曱基磺酰氧基(trifluoromethanesulfonyloxy group)等離去基團(tuán)。
化合物(lb)表示具有可與本發(fā)明的氨曱基化劑發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)的芳環(huán)的 化合物。根據(jù)前述定義，在本說明書中，所述芳環(huán)不僅包括例如苯環(huán)及萘 環(huán)等烴類芳環(huán)，還包括例如吡咯、吡啶、及喹啉等雜芳環(huán)。
反應(yīng)式2中的步驟B-1是在適當(dāng)溶劑中利用具有芳環(huán)的化合物(1 b)與氟 硼化合物(I )之間的偶聯(lián)反應(yīng)來制備化合物(2b)的步驟。以下為便于說明， 在反應(yīng)式2中僅例示了化合物(I )，但也可以在芳環(huán)氨甲基化反應(yīng)中使用化
合物(II )或化合物(in)來代替化合物(I )。
作為具有芳環(huán)的化合物(lb),可以是選自市售的化合物及公知的化合 物、或可利用公知方法由這些市售或公知的化合物制備得到的化合物中的
任意化合物。
所述偶聯(lián)反應(yīng)可以在使用有效的金屬催化劑作為該反應(yīng)的催化劑的條 件下進(jìn)行反應(yīng)。作為所述金屬催化劑，可列舉例如鈀金屬、鉑金屬、鎳金 屬、銠金屬及銥金屬等金屬、以及含有選自上述中的金屬的化合物。優(yōu)選 使用鈀催化劑作為所述金屬催化劑。作為所述鈀催化劑的具體實(shí)例，可列 舉乙酸鈀(II)、三(二亞千基丙酮)二鈀(O)、載鈀活性炭、雙(三苯基膦)氯化
鈀(ii)、雙(三叔丁基膦)4巴(0)、四(三笨基膦)釔(o)、 i,r-雙(二苯基膦基二茂 鐵)二氯化釔(ii)等，尤其優(yōu)選乙酸鈀(n)。
相對于每1摩爾具有芳環(huán)的化合物(lb)，優(yōu)選使用0.001~0.5摩爾當(dāng)量 的上述金屬催化劑，進(jìn)一步優(yōu)選使用0.05 0.2摩爾當(dāng)量的上述金屬催化劑。 該偶聯(lián)反應(yīng)尤其優(yōu)選在上述金屬催化劑和堿及膦化合物的共同存在下
20進(jìn)行。
作為上述中的堿，可使用例如磷酸三鉀、碳酸銫及氟化銫等，其中， 碳酸銫及磷酸三鉀是優(yōu)選的堿。
相對于每i摩爾的本發(fā)明的氟硼化合物(i)、 (ii)或(m),優(yōu)選使用i 4
摩爾當(dāng)量的所述堿，進(jìn)一步優(yōu)選使用2-3摩爾當(dāng)量的所述堿。
作為上述中的膦化合物，可列舉例如三苯基膦、三鄰曱苯基膦、三叔
丁基膦、三環(huán)己基膦、二苯基膦基二茂鐵、2-二環(huán)己基膦基-2，,6，-二曱氧基 聯(lián)笨、2-二環(huán)己基膦基-2，,4',6，-三異丙基聯(lián)苯、2-二叔丁基膦基-2，,4，,6，-三異 丙基聯(lián)苯、2-二叔丁基膦基聯(lián)苯、2-二環(huán)己基膦基聯(lián)苯、2-二環(huán)己基膦基 -2，-(N，N-二曱氨基)聯(lián)苯、2-二叔丁基膦基-2'-(N，N-二曱氨基)聯(lián)苯、2,2，-雙(聯(lián) 苯基膦基)-l，r-聯(lián)萘、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷、 1，4-雙(二苯基膦基)丁烷等，尤其優(yōu)選2-二環(huán)己基膦基-2，,6，-二曱氧基聯(lián)苯。
相對于每i摩爾的氟硼化合物(i )、 (n)或(m),優(yōu)選使用0.001~3摩爾
當(dāng)量的膦化合物，進(jìn)一步優(yōu)選使用0.05 0.8摩爾當(dāng)量的膦化合物。
在步驟B-1中，相對于每1摩爾的化合物(lb)，優(yōu)選使用1 3摩爾當(dāng)量 的化合物(I)，進(jìn)一步優(yōu)選使用1 2摩爾當(dāng)量的化合物(1)。此外，當(dāng)使用
化合物(n )或(ni)來代替化合物(i )時(shí)，其優(yōu)選使用量相同。
進(jìn)行步驟B-l時(shí)也可以使用溶劑，作為所使用的溶劑，只要是可以在 一定程度上溶解起始原料、且不妨礙反應(yīng)進(jìn)行，則沒有特殊限制。作為可 用于步驟B-1的溶劑的實(shí)例，可列舉例如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、曱 基叔丁基醚、環(huán)戊基曱基醚、二乙基醚、二異丙基醚、二丁基醚、及二環(huán) 戊基醚等醚類溶劑；苯及曱苯等芳香烴類溶劑；庚烷及己烷等脂肪烴類溶 劑；N,N-二曱基甲酰胺及N-曱基吡咯烷酮等酰胺類溶劑；二曱亞砜；及上 述溶劑的混合溶劑等。特別優(yōu)選的溶劑是1，4-二噁烷或曱苯。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可參照后述的實(shí)施例B1 B9中記載的條件而簡單地確 定步驟B-l的具體反應(yīng)條件、反應(yīng)后的操作、及精制方法。另外，當(dāng)使用 實(shí)施例以外的起始物質(zhì)及氨曱基化劑時(shí)，只要是本領(lǐng)域技術(shù)人員，也可以 筒單地反應(yīng)實(shí)施的最優(yōu)條件作出判斷。
步驟B-l的反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間根據(jù)所使用的起始原料種類、使用的 溶劑種類、使用的試劑種類而不同，只要是本領(lǐng)域技術(shù)人員，則可以確定 適宜的反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間。反應(yīng)溫度一般優(yōu)選在50 140(反應(yīng)容器的外
21溫)，進(jìn)一步優(yōu)選為95 105(反應(yīng)容器的外溫)。通常在將所有原料混合以后， 優(yōu)選在攪拌下進(jìn)行1 72小時(shí)反應(yīng)，進(jìn)一步優(yōu)選進(jìn)行4 20小時(shí)反應(yīng)。
該反應(yīng)也可以在氮?dú)?、氬氣等非活潑氣體的氣流下或氣體氛圍中進(jìn)行。 根據(jù)步驟B-l的反應(yīng)，可以得到化合物(2b),該化合物(2b)是將氨曱基 導(dǎo)入到化合物(lb)的芳環(huán)上而形成的。
rA鵬r> o， l少-斧jj-厶」
步驟B-2是按照下述過程獲得化合物(3b)的步驟一一在芳環(huán)經(jīng)氨曱基化 而得的化合物(2b)中，當(dāng)Ra為氨基的保護(hù)基、且Rb為氫原子時(shí)，或當(dāng)Ra 及Rb同時(shí)為氨基的保護(hù)基時(shí)，使Ra、或Ra和Rb脫去(脫保護(hù))從而獲得具 有伯氨曱基的化合物(3b)。該步驟可任選進(jìn)行。另外，當(dāng)Ra或Rb中的任何 一個(gè)為氨基的保護(hù)基、而另一個(gè)為例如C,—6烷基時(shí)，可以通過與步驟B-2 相同的方法消去保護(hù)基，進(jìn)而獲得具有叔氨基的化合物。
步驟B-2可利用公知的氨基的保護(hù)基消去方法來進(jìn)行消去。例如，當(dāng) Ra為叔丁氧基羰基時(shí)，可利用Synthesis, pp. 66-68, 1999等中記載的方法進(jìn) 行氨基的脫保護(hù)。另夕卜，當(dāng)Ra表示甲?；鶗r(shí)，可利用Tetrahedron Letters, Vol. 33, pp. 8125-8126等中記載的方法進(jìn)行氨基的脫保護(hù)。此外，當(dāng)Ra、 Rb和 與它們相連的氮原子共同形成鄰苯二甲酰亞胺基時(shí)，可利用Tetrahedron, Vol. 60, pp. 4773-4780等中記載的方法進(jìn)行氨基的脫保護(hù)。
步驟B-3是通過使具有芳環(huán)的化合物(lb)與氟硼化合物(I )在溶劑中進(jìn) 行一鍋(one pot)反應(yīng)而制得化合物(3b)的步驟。
在步驟B-3中，利用與上述步驟B-1相同的條件使化合物(lb)與化合物 (I)發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)后，通過不分離產(chǎn)物而在反應(yīng)體系內(nèi)進(jìn)行氨基脫保護(hù)，可 以直接獲得化合物(3b)。進(jìn)行氨基的保護(hù)基的脫保護(hù)的最優(yōu)條件根據(jù)保護(hù)基 種類而不同，但可以參照上述步驟B-2中所述參考文獻(xiàn)中的條件等進(jìn)行氨 基脫保護(hù)。作為優(yōu)選的氨基脫保護(hù)條件，可列舉當(dāng)化合物(lb)與(I)的偶聯(lián) 反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)體系內(nèi)加入水合肼等肼化合物的方法、提高反應(yīng)體系內(nèi) 的堿性的方法、或?qū)⒎磻?yīng)體系調(diào)節(jié)至酸性的方法。
使用肼化合物的氨基脫保護(hù)可以參照后述的實(shí)施例B1 B9中記載的反 應(yīng)條件、反應(yīng)后的操作、及精制方法來進(jìn)行。此時(shí)，也可以向反應(yīng)混合物 中添加曱醇等醇類溶劑來進(jìn)行氨基的保護(hù)基的脫保護(hù)。利用肼化合物的氨基脫保護(hù)的必要反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)保護(hù)基種類、使用 的溶劑種類、用于脫保護(hù)的肼化合物種類、及反應(yīng)溫度的不同而改變，本
領(lǐng)域技術(shù)人員可以簡單地確定適宜的反應(yīng)時(shí)間。通常，在50 100。C(反應(yīng)容 器的外溫)下，該反應(yīng)時(shí)間是在攪拌下進(jìn)行30分鐘 2小時(shí)。
于其它反應(yīng)的試劑的不同而不同，可以適當(dāng)選擇，但優(yōu)選為50。C 100。C(外溫)。
在上述各方法或各步驟中，反應(yīng)結(jié)束后，可以利用常用方法將目的化 合物從反應(yīng)混合物中分離出來。
例如，當(dāng)反應(yīng)在加熱條件下結(jié)束后反應(yīng)混合物全體為液體時(shí)，可根據(jù) 需要使反應(yīng)混合物返回至室溫、或在冷卻條件下向反應(yīng)混合物中適當(dāng)加入 酸或堿來中和反應(yīng)混合物、和/或加入氧化劑或還原劑。隨后，進(jìn)一步加入 如水和乙酸乙酯那樣不互混、且與目的化合物不發(fā)生反應(yīng)能夠的有機(jī)溶劑， 分離出含有目的化合物的層。接著，加入與含有目的化合物的層不具有相 溶性、且與目的化合物不發(fā)生反應(yīng)的溶劑，對含有目的化合物的層進(jìn)行清 洗和分離。如果該層為有機(jī)層，則可以通過使用無水硫酸鎂或無水硫酸鈉 等干燥劑對其干燥、除去干燥劑后蒸餾溶劑的方法來獲得目的化合物。另 外，如果含有目的化合物的層為水層，則可以通過電學(xué)法脫鹽后進(jìn)行冷凍 干燥來獲得目的化合物。
此外，當(dāng)反應(yīng)混合物全體呈液態(tài)時(shí)，有時(shí)也可以僅通過在常壓或減壓 下蒸餾出目的化合物以外的物質(zhì)(例如溶劑或試劑等)來獲得目的化合物。
另外，當(dāng)反應(yīng)混合物全體呈液態(tài)時(shí)，可通過使用各種色譜法(薄層色譜 或柱色譜等)對反應(yīng)混合物進(jìn)行提純來獲得目的化合物。
當(dāng)反應(yīng)時(shí)僅目的化合物作為固體在反應(yīng)混合物中析出時(shí)、或在對反應(yīng) 混合物的處理過程中僅目的化合物作為固體析出時(shí)，首先利用過濾法過濾 出目的化合物，再用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或水等無機(jī)溶劑對濾出的目的化合物 進(jìn)行清洗、進(jìn)一步對其進(jìn)行干燥。隨后，根據(jù)需要，可通過與上述反應(yīng)混 合物全體呈液態(tài)時(shí)相同的處理方法對在過濾操作中獲得的母液進(jìn)行回收。
此外，當(dāng)目的化合物以外的試劑及催化劑中的至少一個(gè)或兩者作為固 體存在、或反應(yīng)結(jié)束時(shí)反應(yīng)混合物全體呈液態(tài)而在后處理過程中試劑及催 化劑中的至少 一個(gè)或兩者作為固體析出，并且目的化合物溶解在溶液中時(shí)，首先利用過濾法過濾分離出試劑和/或催化劑，并使用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)溶 劑對分離出的試劑或催化劑進(jìn)行清洗，再使得到的清洗液與母液合并、并
行處理，從而獲得目的化合物。
反應(yīng)混合物中包含的目的化合物以外的物質(zhì)不妨礙下個(gè)步驟中的反應(yīng) 時(shí)，也可以不分離出目的化合物而直接將其用于下個(gè)步驟。
根據(jù)上述反應(yīng)式1或2制備的目的化合物可以通過適當(dāng)任選重結(jié)晶法、 各種色語法、蒸餾法來提高其純度。
當(dāng)目的化合物為固體時(shí)，通?？赏ㄟ^重結(jié)晶法來提高目的化合物的純 度。作為用于重結(jié)晶法的溶劑，可以使用與目的化合物不發(fā)生反應(yīng)的單一 溶劑或多個(gè)溶劑的混合物。具體而言，可通過下述方法進(jìn)行目的化合物的 重結(jié)晶一一首先，使目的化合物在在室溫或加熱下溶解于不與目的化合物
發(fā)生反應(yīng)的溶劑中；利用水水等對該溶液進(jìn)行冷卻、或在室溫下放置，從 而使目的化合物從所述溶液中結(jié)晶析出。
當(dāng)獲得的目的化合物呈液態(tài)時(shí)，可以利用各種色譜法來提高目的化合 物的純度。所述色譜法可4吏用例如Merck公司制的硅月交60(70-230目或 340~400目)或關(guān)東化學(xué)抹式會(huì)社制的硅膠60(0.040 0.050mm)等弱酸性的硅 膠類。當(dāng)目的化合物在酸性條件下不穩(wěn)定時(shí)，也可以使用關(guān)東化學(xué)抹式會(huì) 社制的硅膠60N(0.10 0.21mm)等。當(dāng)目的化合物具有堿性等情況下，也可 以使用Fuji Silysia化學(xué)抹式會(huì)社制的丙胺涂布硅膠(NH-硅膠柱色 語)(200 350目)等。此外，當(dāng)目的化合物具有兩性離子結(jié)構(gòu)、或目的化合物 必須要在曱醇等高極性溶劑中溶出等的情況下，也可以使用NAM研究所制 的NAM-200H或NAM-300H。通過采用使用了上述硅膠的色譜法，使目的 化合物在與目的化合物不發(fā)生反應(yīng)的單一溶劑或多個(gè)溶劑的混合液中溶 出，并從含有目的化合物的組分中蒸餾除去溶劑，可以獲得純度有所提高 的目的化合物。
當(dāng)獲得的目的化合物為液體時(shí)，也可以通過蒸餾法來提高目的化合物 的純度。在蒸餾法中，通過在室溫或加熱下對目的化合物進(jìn)行減壓處理， 可以蒸餾出目的化合物從而對其提純。
如前所述，作為制備本發(fā)明的化合物(I)和(III)的方法，典型的方法是 如反應(yīng)式1所示的方法。進(jìn)一步，當(dāng)化合物(I )中的Ra及Rb中的至少一個(gè)
24為氫原子時(shí)，可以由該化合物形成其二聚物。所述二聚物的具體實(shí)例如后
述實(shí)施例A-4所示。
物或溶劑合物，其形態(tài)根據(jù)起始原料及使用的溶劑等的不同而不同，并且， 只要不妨礙其目標(biāo)反應(yīng)，則對其形態(tài)沒有特殊限制。
顯而易見的是，雖然使用的適當(dāng)溶劑的種類也受限于起始原料、試劑 等的種類，但只要是不妨礙目標(biāo)反應(yīng)、且可在一定程度上溶解起始原料的 溶劑，則沒有特殊限制。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員，選擇適當(dāng)溶劑是相當(dāng)容易 的。
當(dāng)獲得的本發(fā)明的化合物(I )為游離體(free body)時(shí)，根據(jù)需妻，也可 以利用常用方法將化合物(I )轉(zhuǎn)化為其鹽或其溶劑合物。
另外，當(dāng)以溶劑合物的形式獲得的化合物(I)時(shí)，可以先將其制成游離 胺，再將其轉(zhuǎn)化為其鹽或溶劑合物。
此外，對于本發(fā)明中獲得的化合物(I )的各種異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、 光學(xué)異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、及互變異構(gòu)體等)，可以利用通常 的分離方法，例如重結(jié)晶、非對映體鹽形成法、酶拆分法、各種色語法(例 如薄層色鐠法、柱色譜法、氣相色語法等)對其進(jìn)行提純及分離。 實(shí)施例
以下，基于實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行更加詳細(xì)的說明，但本發(fā)明不受限于 這些實(shí)施例。
另外，在下述實(shí)施例中，制造例1和2是上述反應(yīng)式1中步驟A-l的 實(shí)施例。另外，實(shí)施例A1 A6是上述反應(yīng)式1中步驟A-2的實(shí)施例。進(jìn)一 步，實(shí)施例B 1 B9是上述反應(yīng)式2所對應(yīng)的實(shí)施例。
此外，在下述實(shí)施例中，表述反應(yīng)溫度的所述(外溫)，是指反應(yīng)容器的 外部溫度。而所述(內(nèi)溫)，是指反應(yīng)容器的內(nèi)部溫度。 (制造例1) 2-(氯代曱基)-4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼烷的合成 [化學(xué)式8]
25在-？8。C(外溫)下，向硼酸三異丙酯(lSml、 65mmol)、氯碘甲烷(Dg、 72mmo1)、及四氬呋喃(78ml)的混合物中滴加正丁基鋰(1.6M正己烷溶液、 41ml、 65mmo1)，滴加用時(shí)20分鐘，隨后，在室溫下對得到的混合物進(jìn)行 2.5小時(shí)攪拌。將反應(yīng)混合物冷卻至O'C(外溫)，在同溫度下向反應(yīng)混合物中 滴加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液，直至反應(yīng)混合物變?yōu)橹行浴Ｔ谕瑴囟认孪蚍?應(yīng)混合物中加入頻那醇(7.7g、 65mmo1)，隨后，在室溫下對反應(yīng)混合物進(jìn)行 40分鐘攪拌。減壓蒸餾除去溶劑后，對得到的殘?jiān)M(jìn)行減壓蒸餾(63 70。C、 UmmHg),從而獲得目標(biāo)化合物(9.2g、 52mmo1、 81%)。
'H-麗R語(CDC13) 5 (ppm): 1.30(12H, s)， 2.97(2H, s)。 (制造例2)2-(溴代曱基)-4，4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼烷的合成 [化學(xué)式9]
在-78。C(外溫)下，向硼酸三異丙酯(20g、 llOmmol)、 二溴曱烷(8.6ml、 120mmo1)、及四氬呋喃(150ml)的混合物中滴加正丁基鋰(2.6M正己烷溶液、 39ml、 lOOmmol)，滴加用時(shí)1.5小時(shí)，滴加結(jié)束后，在相同溫度下對反應(yīng)混 合物進(jìn)行1.5小時(shí)攪拌。隨后，在室溫下對得到的混合物進(jìn)行2小時(shí)攪拌之 后，將其冷卻至0。C(外溫)，向反應(yīng)混合物中加入曱磺酸(6.5ml、 lOOmmol) 后在室溫下對該反應(yīng)混合物進(jìn)行1小時(shí)攪拌。將得到的反應(yīng)混合物冷卻至0 。C(外溫)，向該反應(yīng)混合物中加入頻那醇(12g、 lOOmmol),隨后，在室溫下 對反應(yīng)混合物進(jìn)行l(wèi)小時(shí)攪拌。減壓下從反應(yīng)混合物中蒸餾除去溶劑之后， 對得到的殘?jiān)M(jìn)行減壓蒸餾(74 76。C、 8mmHg)，從而獲得目標(biāo)化合物(16g、 72mmo1、 68%)。
'H-NMR語(CDC13) S (ppm): 1.29(12H, s), 2.59(2H, s)。 (實(shí)施例Al) 1,3-二氧雜-1,3-二氫-異吲哚-2-基曱基三氟硼酸鈉的合成 [化學(xué)式10]在(TC(夕卜溫)下，向氫化鈉(66%、 84mg、 2.3mmo1)、四氫呋喃(2.5ml)、 及N,N-二甲基曱酰胺(0.5ml)的混合物中滴加鄰苯二曱酰亞胺(340mg、 2.3mmo1)、 2-(氯代甲基)-4，4，5，5-四甲基-l，3,2-二氧雜硼烷(410mg、 2.3mmo1)、 四氫呋喃(2.5ml)、及N,N-二曱基曱酰胺(0.5ml)的混合物。在室溫下對得到 的混合物進(jìn)行徹夜攪拌。在0。C(外溫)下向反應(yīng)混合物中加入四氫呋喃(Sml) 和氟氫化鈉(720mg、 12mmol)之后，同溫度下向其中滴入水(10ml)。在室溫 下進(jìn)一步對反應(yīng)混合物進(jìn)行1小時(shí)攪拌之后，減壓蒸餾除去溶劑。向得到 的殘?jiān)屑尤氡?100ml)并加熱至回流溫度。將反應(yīng)混合物放置冷卻至40 。C左右(內(nèi)溫)后，進(jìn)行過濾。減壓下從濾液中蒸餾除去溶劑之后，用乙酸乙 酯和四氬吹喃的混合溶劑(2:1)對其殘?jiān)M(jìn)行清洗，從而獲得目標(biāo)化合物 (240mg、 42%)。
'H-NMR譜(DMSO-d6) 5 (ppm): 2.56(2H, q, J=5.1HZ), 7.74(4H, s)。 (實(shí)施例A2) 1,3-二氧雜-1,3-二氫-異吲哚-2-基曱基三氟硼酸鉀的合成 [化學(xué)式11]
在室溫下，向鄰苯二曱酰亞胺鐘鹽(2.8g、 15mmol)和二曱亞砜(20ml)的 混合物中滴加2-(氯代曱基)-4,4，5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼烷(55%、 3.3g、 lOmmol)。在70。C下對得到的混合物進(jìn)行1小時(shí)攪拌。將反應(yīng)混合物冷卻至 室溫、并在同溫度下加入氫氟酸鉀(3.9g、 51mmol)之后，同溫度下向其中滴 入水(20ml)。過濾除去生成的固體，減壓下蒸餾除去二曱亞砜以外的溶劑。 用二乙醚和四氬呋喃的混合溶劑(1: l)對得到的殘?jiān)M(jìn)行清洗，進(jìn)一步向該 殘?jiān)屑尤氡?200ml)、并加熱至回流溫度。過濾該反應(yīng)混合物，減壓下 從濾液中蒸餾除去溶劑之后，用乙酸乙酯清洗殘?jiān)瑥亩@得目標(biāo)化合物(68mg、 3%)。
'H-NMR傳(DMSO-d6) 5 (ppm): 2.51-2.54(2H, m), 7J4(4H, s)。 (實(shí)施例A3) (二曱?；被?甲基三氟硼酸鈉的合成 [化學(xué)式12]
在室溫下，向二甲酰亞胺鈉鹽(240mg、 2.5mmol)和四氫呋喃(10ml)的混 合物中滴加2-(溴代曱基)-4，4，5，5-四曱基-1,3，2-二氧雜硼烷(92%、 300mg、 1.3mmo1)。在60。C下對得到的混合物進(jìn)行加分鐘攪拌。在WC(外溫)下向 反應(yīng)混合物中加入乙腈(10ml)，并在同溫度下進(jìn)行徹夜攪拌。隨后，將反應(yīng) 混合物冷卻至0。C(外溫)、并在同溫度下加入氟氬化鈉(310mg、 5.0mmol)之 后，同溫度下向其中滴入水(15ml)。減壓下從反應(yīng)混合物中蒸餾除去溶劑。 向得到的殘?jiān)屑尤氡鸖同-曱醇(20:l)的混合溶劑(30ml),并進(jìn)行過濾。減壓 下從濾液中蒸餾除去溶劑之后，用丙酮清洗得到的殘?jiān)?，從而獲得游離體 的目標(biāo)化合物(197mg)。不對該化合物進(jìn)行進(jìn)一步提純、直接將其用于接下 來的反應(yīng)。
MSm/e (ESI) 154(M--Na)。 (實(shí)施例A4)
I,4—雙(叔丁氧基羰基)_2,2,5,5_四氟-1,4,2，5-二氮雜環(huán)己硼烷-2，5-二鈉 (disodium 1,4-bis(t-butoxycarbonyl)-2，2,5，5-tetrafluoro-l,4,2,5-diazadiborinane -2,5-diuide)的合成 [化學(xué)式13]
在0。C(外溫)下，向氫化鈉(66%、 91mg、 2.5mmol)和四氫呋喃(10ml)的 混合物中加入亞氨基二曱酸二4又丁酯(di-t-butyl iminodicarboxylate)(540mg、
282.5mmo1)，同溫度下進(jìn)行15分鐘攪拌。在同溫度下向反應(yīng)混合物中加入2-(溴 代甲基)-4,4，5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼烷(300mg、 1.3mmo1)，在60。C(外溫) 下對得到的混合物進(jìn)行徹夜攪拌。在O'C(外溫)下向反應(yīng)混合物中加入氟氫 化鈉(310mg、 5mmol)之后，同溫度下向其中滴入水(10mi)。在室溫下對反應(yīng) 混合物進(jìn)行IO分鐘攪拌之后，減壓下蒸餾除去溶劑。向得到的殘?jiān)屑尤?丙酉同-曱醇(20:l)的混合溶劑(30ml),并進(jìn)行過濾。減壓下從濾液中蒸餾除去 溶劑之后，用乙酸乙酯清洗得到的殘?jiān)?，從而獲得目標(biāo)化合物(180mg、 72%)。
'H-NMR語(DMSO-d6) 5(ppm): 1.42(18H, s)， 2.28(4H, t, J=8.1Hz)。 (實(shí)施例A5)嗎啉-4-基曱基三氟硼酸鉀的合成 [化學(xué)式l4]
在(TC(夕卜溫)下，向2-(澳代曱基)-4,4,5,5-四曱基-l,3，2-二氧雜硼烷(1.0g、 4.5mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中滴加三乙胺(0.70ml、 5.0mmol)之后， 進(jìn)一步向該反應(yīng)混合物中滴加嗎啉(0.40ml、 4.5mmo1)。同溫度下對得到的 混合物進(jìn)行20分鐘攪拌。隨后，在同溫度下向反應(yīng)混合物中加入5N氫氧 化鈉水溶液(0.91ml、 4.5mmo1),減壓下蒸餾除去溶劑。向得到的殘?jiān)屑?入曱醇(15ml),室溫下向其中加入氟氫化鉀(l.lg、 14mmol)之后，同溫度下 向其中滴入水(1.5ml)。在室溫下對反應(yīng)混合物進(jìn)行20分鐘攪拌之后，減壓 下蒸餾除去溶劑。向得到的殘?jiān)屑尤氡?100ml)和甲醇(4ml)、并加熱至 回流溫度。將該混合物冷卻至室溫后，對其進(jìn)行過濾。減壓下從濾液中蒸 餾除去溶劑之后，用乙酸乙酯清洗得到的殘?jiān)?，從而獲得粗產(chǎn)品形式的目 標(biāo)化合物(144mg)。不對該化合物進(jìn)行進(jìn)一步提純、直接將其用于接下來的 反應(yīng)。
(實(shí)施例A6)四氫吡咯-l-基曱基三氟硼酸鉀的合成
在室溫下，向4-氯代聯(lián)苯(15mg、 0.079mmol)和1,4-二噁烷(lml)的混合 物中加入水(O.lml)、碳酸銫(0.16g、 0.48mmo1)、 1，3-二氧雜-1,3-二氫-異吲味 -2-基甲基三氟硼酸鈉(40mg、 0.16mmo1)、乙酸釔(II )(1.8mg、 0.0079mmo1) 及2-二環(huán)己基膦基-2，,6，-二甲氧基聯(lián)苯(6.5mg、0.016mmol)之后，在IO(TC(外 溫)下對得到的反應(yīng)混合物進(jìn)行徹夜攪拌。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫后， 向其中加入水合肼(40mg、 0.79mmol)和曱醇(2ml),加熱回流30分鐘。將反 應(yīng)混合物冷卻至室溫以后，向其中加入水和乙酸乙酯，并使用硅藻土進(jìn)行 過濾。分離出濾液的有機(jī)層，使用飽和食鹽水對該有機(jī)層進(jìn)行清洗。減壓 下從有機(jī)層中蒸餾除去溶劑之后，采用NH-硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)對得到 的殘?jiān)M(jìn)行提純，從而獲得了目標(biāo)化合物(7.7mg， 53%)與2，-(二環(huán)己基-膦 基)-2,6-二曱氧基-聯(lián)苯(3.8mg)的混合物。
'H-NMR傳(DMSO-d6) 5(ppm): 3.76(2H， s)， 7.34(1H, t, J=7.3HZ)， 7.41-7.47(4H, m)， 7.59-7.66(4H， m)。
(實(shí)施例B2) 2-曱氧基-千胺(2-methoxy-benzylamine)的合成f化學(xué)式17]
向2-溴代曱氧基苯(0.020ml、 0.16mmol)和1,4-二噁烷(2ml)的混合物中 加入水(0.2ml)、碳酸銫(0.32g、 0.97mmo1)、 1,3-二氧雜-1,3-二氬-異吲哚-2-基曱基三氟硼酸鈉(81mg、 0.32mmo1)、乙酸4巴(II)(3.6mg、 0.016mmol)及2-二環(huán)己基膦基-2',6，-二甲氧基聯(lián)苯(13mg、 0.032mmol)之后，在95。C(外溫) 下對得到的反應(yīng)混合物進(jìn)行徹夜攪拌。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，向 其中加入水合肼(0.039ml、 0.81mmol)和曱醇(2ml),加熱回流反應(yīng)混合物1 小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫以后，向該反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙 酯，并使用硅藻土進(jìn)行過濾。分離出濾液的有機(jī)層，使用飽和食鹽水對該 有機(jī)層進(jìn)行清洗。減壓下從有機(jī)層中蒸餾除去溶劑之后，采用NH-硅膠柱 色譜法(庚烷:乙酸乙酯=1:4)對得到的殘?jiān)M(jìn)行提純，從而獲得了目標(biāo)化合物 (4.1mg， 19%)與2，-(二環(huán)己基-膦基)-2,6-二曱氧基-聯(lián)苯(6.2mg)的混合物。
'H-麗R i普(CDC13) 5(ppm): 3.81(2H, s), 3.85(3H， s), 6.87(1H, d， J=8.1HZ), 6,91(1H, dt, J=U， 7.3HZ), 7.20-7.25(2H， m)。 (實(shí)施例B3) C-聯(lián)苯-3-基-曱胺(C-biphenyl-3-yl-methylamine)的合成 [化學(xué)式18]
向3-溴代聯(lián)苯(0.020ml、 0.12mmol)和1,4-二噁烷(1.5ml)的混合物中加入 K (0.15ml)、 石舞酉吏三《甲 n- 7j<合物(potassium phosphate tribasic n-hydrate)(170mg、 0.72mmol)、 1,3-二氧雜-1,3-二氫-異吲哚-2-基曱基三氟硼 酸鈉(60mg、 0.24mmol)、乙酸釔(II )(2.7mg、 0.012mmol)及2-二環(huán)己基膦基 -2，,6，-二曱氧基聯(lián)苯(9.9mg、 0.024mmol)之后，在94。C(外溫)下對得到的反 應(yīng)混合物進(jìn)行徹夜攪拌。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，向其中加入水合 肼(48mg、 0.96mmol)和曱醇(2ml),加熱回流反應(yīng)混合物40分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫以后，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水，并使用硅藻土 進(jìn)行過濾。分離出濾液的有機(jī)層，使用飽和食鹽水對該有機(jī)層進(jìn)行清洗。 減壓下從有機(jī)層中蒸餾除去溶劑之后，采用NH-硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)
對得到的殘?jiān)M(jìn)行提純，從而獲得了目標(biāo)化合物(llmg, 51%)與2，-(二環(huán)己 基-膦基)-2,6-二曱氧基-聯(lián)苯(7.8mg)的混合物。
'H-畫R傳(CDC13) S(ppm): 3.95(2H, s), 7.30-7.37(2H, m), 7.40-7.50(4H， m), 7.54-7.55(1H, m), 7.59-7.61(2H， m)。
(實(shí)施例B4) 2-聯(lián)苯-4-基曱基-異W咮-1,3- 二酮
(2-biphenyl-4-ylmethyl-isoindole-l，3-dione)的合成
在室溫下，向4-氯代聯(lián)苯(15mg、 0.079mmol)和1,4-二噁烷(lml)的混合 物中加入水(0.1ml)、碳酸銫(0.16g、 0.48mmo1)、 1,3-二氧雜-1,3-二氫-異吲。呆 -2-基曱基三氟硼酸鈉(40mg、 0.16mmo1)、乙酸鈀(II )(1.8mg、 0.0079mmo1) 及2-二環(huán)己基膦基-2，,6，-二曱氧基聯(lián)苯(6.5mg、0.016mmol)之后，在IO(TC(外 溫)下對得到的反應(yīng)混合物進(jìn)行徹夜攪拌。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫后， 向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，并使用硅藻土進(jìn)行過濾。分離出濾液 的有機(jī)層，使用飽和食鹽水對該有機(jī)層進(jìn)行清洗。減壓下從有機(jī)層中蒸餾 除去溶劑之后，采用硅膠柱色譜法(庚烷乙酸乙酯=40:l)對得到的殘?jiān)M(jìn)行 提純，從而獲得了目標(biāo)化合物(14mg， 56%)。
'H-NMR謙 (DMSO-d6) S(ppm): 4.82(2H， s), 7.33-7.37(lH, m), 7.39-7.47(4H, m), 7.61-7.64(4H， m), 7.86陽7.93(4H, m)。
(實(shí)施例B5) N-聯(lián)苯-4-基曱基-甲酰胺(N-biphenyl-4-ylmethyl-formamide)的合
成
32在室溫下，向4-氯代聯(lián)苯(30mg、 0.16mmol)和1,4-二噁烷(1.5ml)的混合 物中加入水(0.15ml)、碳酸銫(0,31g、 0.95mmo1)、 (二曱?；被?曱基三氟 硼酸鈉(粗產(chǎn)品、94mg)、乙酸鈀(II)(3.6mg、 0.016mmol)及2-二環(huán)己基膦基 -2，,6，-二曱氧基聯(lián)苯(13mg、 0.032mmol)之后，在100。C(外溫)下對得到的反 應(yīng)混合物進(jìn)行徹夜攪拌。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，向反應(yīng)混合物中 加入水和乙酸乙酯，并使用硅藻土進(jìn)行過濾。分離出濾液的有機(jī)層，使用 飽和食鹽水對該有機(jī)層進(jìn)行清洗。減壓下從有機(jī)層中蒸餾除去溶劑之后， 采用硅膠柱色譜法(庚烷乙酸乙酯=1:4)對得到的殘?jiān)M(jìn)行提純，從而獲得了 目標(biāo)化合物(2.0mg, 6%)。
'H-NMR譜(CDC13) 5(ppm): 4.55(2H, d, J=5.9 Hz)， 7,33-7.39(3H, m), 7.43-7.46(2H, m), 7.57-7.59(4H， m), 8.31(1H， s)。
MS m/e (ESI) 234(M++Na)， 266(M+十Na+曱醇) (實(shí)施例B6)聯(lián)笨-4-基曱基-氨基曱酸叔丁酯(biphenyl-4-ylmethyl-carbamic acid t陽butyl ester)的合成 [化學(xué)式21]
在室溫下，向4-氯代聯(lián)苯(30mg、 0.16mmol)和1,4-二噁烷(1.5ml)的混合 物中加入水(0.15ml)、碳酸銫(0.31g、 0.95mmo1)、 1,4-雙(叔丁氧基羰 基)-2，2,5,5-四氟-l,4,2,5-二氮雜環(huán)己硼烷-2,5-二鈉(64mg、 0,16mmo1)、乙酸 4巴(II)(3.6mg、 0.016mmol)及2-二環(huán)己基膦基-2，,6，-二曱氧基聯(lián)苯(13mg、 0.032mmol)之后，在IO(TC(夕卜溫)下對得到的反應(yīng)混合物進(jìn)行徹夜攪拌。將 該反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，并使用硅藻土進(jìn)行過濾。分離出濾液的有機(jī)層，使用飽和食鹽水對該有機(jī)層進(jìn)行
清洗。減壓下從有機(jī)層中蒸餾除去溶劑之后，采用硅膠柱色語法(庚烷:乙酸 乙酯=5:1)對得到的殘?jiān)M(jìn)行提純，從而獲得了目標(biāo)化合物(30mg， 67%)。
'H-NMR譜(CDC13) S(ppm): 1.48(9H， s), 4.36(2H, d, J=5.3HZ), 4,87(1H, br s)， 7.32-7.37(3H, m), 7.42-7.46(2H， m), 7.55-7.59(4H, m)。 (實(shí)施例B7) 4-聯(lián)苯-4-基甲基-嗎啉(4-biphenyl-4-ylmethyl-morpholine)的合成 [化學(xué)式22]
在室溫下，向4-氯代聯(lián)苯(23mg、 0.12mmol)和1,4-二噁烷(2.5ml)的混合 物中力口入7片(0.25ml)、石粦酉臾三4甲n- 7JC合物(potassium phosphate tribasic n-hydrate)(0.28g 、 1.2mmo1)、嗎啉-4-基甲基三氟硼酸鉀(78mg)、乙酸鈀 (n)(2.7mg、 0.012mmol)及2-二環(huán)己基膦基-2，,6，-二曱氧基聯(lián)苯(10mg、 0.024mmol)之后，對得到的反應(yīng)混合物進(jìn)行10小時(shí)的加熱回流。將該反應(yīng) 混合物冷卻至室溫后，向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，并進(jìn)行過濾。 分離出濾液的有機(jī)層，使用飽和食鹽水對該有機(jī)層進(jìn)行清洗。減壓下從有 機(jī)層中蒸餾除去溶劑之后，采用NH-硅膠柱色諶法(庚烷乙酸乙酯二5:1)對得 到的殘?jiān)M(jìn)行提純，從而獲得了目標(biāo)化合物(20mg, 64%)。
'H-NMR謙(CDC13) S(ppm): 2.47-2.49(4H, m), 3.54(2H, s)， 3.72-3.74(4H, m), 7.31-7.36(1H, m), 7.39-7'45(4H, m), 7.54-7.60(4H， m)。 (實(shí)施例B8) 4-聯(lián)苯-3-基曱基-嗎啉(4-biphenyl-3-ylmethy1-morpholine)的合成 [化學(xué)式23]
在室溫下，向3-溴代聯(lián)苯(28mg、 0.12mmol)和1,4-二噁烷(2.5ml)的混合 物中力口入7K(0.25ml)、磷酸三鐘n-水合物(potassium phosphate tribasic
34n-hydrate)(0.28g、 1.2mmo1)、嗎淋-4-基曱基三氟硼酸鉀(78mg)、乙酸4巴 (n)(2.7mg、 0.012mmol)及2-二環(huán)己基膦基-2，,6，-二曱氧基耳關(guān)苯(10mg、 0.024mmol)之后，對得到的反應(yīng)混合物進(jìn)行10小時(shí)的加熱回流。將該反應(yīng) 混合物冷卻至室溫后，向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，并進(jìn)行過濾。 分離出濾液的有機(jī)層，使用飽和食鹽水對該有機(jī)層進(jìn)行清洗。減壓下從有 機(jī)層中蒸餾除去溶劑之后，采用NH-硅膠柱色譜法(庚烷:乙酸乙酯二5:1)對得 到的殘?jiān)M(jìn)行提純，從而獲得了目標(biāo)化合物(23mg, 75%)。
'H-NMR語(CDC13) 5(ppm): 2.47-2.50(4H, m), 3.57(2H, s)， 3.71-3.74(4H， m)， 7.31-7.47(5H, m)， 7.50(1H， dd， J=0.6， 7.7 Hz), 7.56(1H, s), 7.58-7.62(2H, m)。
(實(shí)施例B9) l-聯(lián)苯-4-基曱基-四氫吡咯(l-Biphenyl-4-ylmethyl-pyrrolidine)的
合成
在室溫下，向4-溴代聯(lián)苯(20mg、 0.086mmol)和1,4-二噁烷(1.5ml)的混 合物中力口入水(0.15ml)、磷酸三鐘n-水合物(potassium phosphate tribasic n-hydrate)(0.18g、 0.73mmol)、四氫吡咯-l-基曱基三氟硼酸鉀(40mg 、 0.21mmo1)、乙酸鈀(II )(3.9mg、 0.017mmol)及2-二環(huán)己基膦基-2，，6，-二曱氧 基聯(lián)苯(10mg、 0.034mmol)之后，在IO(TC下對得到的反應(yīng)混合物進(jìn)行11小 時(shí)攪拌。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙 酯，使用硅藻土進(jìn)行過濾。分離出濾液的有機(jī)層，使用飽和食鹽水對該有 機(jī)層進(jìn)行清洗。減壓下從有機(jī)層中蒸餾除去溶劑之后，采用NH-硅膠柱色 諮法(庚烷乙酸乙酯=6:1)對得到的殘?jiān)M(jìn)行提純，從而獲得了目標(biāo)化合物 (19mg, 89%)。
'H-NMR譜(CDC13) S(ppm): 1.76-1.82(4H, m), 2.52-2.56(4H, m)， 3.65(2H s), 7.31-7.35(1H, m), 7.39-7.45(4H, m), 7.53-7.60(4H， m)。
工業(yè)實(shí)用性
根據(jù)本發(fā)明，可以將伯、仲或叔氨曱基直接導(dǎo)入到芳環(huán)中，因此，可
35以使用對還原反應(yīng)不穩(wěn)定的物質(zhì)，以及可廉價(jià)獲得、并具有豐富市場資源 的氯代苯等芳香族卣化物作為其基質(zhì)。因此，本發(fā)明具有工業(yè)實(shí)用性。
權(quán)利要求
1. 一種以下述式(I)表示的氟硼化合物或其二聚物、或者所述氟硼化合物或其二聚物的溶劑合物；Ra(Rb)N-CH2-BF3M (I)上式中，Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示選自氫原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基以及氨基的保護(hù)基中的基團(tuán)；或者，上述Ra和Rb與其所結(jié)合的氮原子共同形成氨基的保護(hù)基；或者，上述Ra和Rb與其所結(jié)合的氮原子共同形成任意的且含有1個(gè)以上雜原子的取代或未取代的雜環(huán)；M表示堿金屬陽離子、[N(R1)(R2)(R3)(R4)]+、或[P(R1)(R2)(R3)(R4)]+，其中，R1、R2、R3及R4彼此獨(dú)立地表示C1-6烷基或C7-15芳烷基；但是，其中，正丁基氨甲基三氟硼酸鉀、環(huán)己基氨甲基三氟硼酸鉀、N-吡咯烷基甲基三氟硼酸鉀及N-哌啶基甲基三氟硼酸鉀除外。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其二聚物、或者所述化合物或其二 聚物的溶劑合物，其中，所述Ra和/或Rb為氫原子或氨基的保護(hù)基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其二聚物、或者所述化合物或其二 聚物的溶劑合物，其中，氨基的所述保護(hù)基為環(huán)狀酰亞胺類保護(hù)基、酰胺 類保護(hù)基、或氨基曱酸酯類保護(hù)基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其二聚物、或者所述化合物或其二 聚物的溶劑合物，其中，氨基的所述保護(hù)基為氨基曱酸酯類保護(hù)基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其二聚物、或者所述化合物或其二 聚物的溶劑合物，其中，氨基的所述保護(hù)基為鄰苯二曱?；貂；蚴?丁氧基羰基。
6. —種以下述式(II)表示的化合物或其溶劑合物；[化學(xué)式1] Ra、< 、BF2M丄 f (1)B、 乂N、MF ,，、Ra2上式中，Ra表示氬原子、取代或未取代的C卜6烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、或氨基的保護(hù)基；M表示堿金屬陽離子、[N(R"(R2)(R3)(R4)]+、或[P(R')(R2)(R3)(R4)]+，其中，R1、 R2、 R 及R"皮此獨(dú)立地表示d—6烷基或(37-15芳烷基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其溶劑合物，其中，所述Ra為氨基 的保護(hù)基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其溶劑合物，其中，氨基的所述保 護(hù)基為酰胺類保護(hù)基或氨基曱酸酯類保護(hù)基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其溶劑合物，其中，氨基的所述保 護(hù)基為氨基曱酸酯類保護(hù)基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其溶劑合物，其中，氨基的所述保 護(hù)基為叔丁氧基羰基。
11. 一種以下述式(III)表示的化合物或其溶劑合物； [化學(xué)式2]上式中，M表示堿金屬陽離子、[N(R"(r2)(R3)(R4)]+、或[P(R"(R2XR3XR4)]+， 其中，R1、 R2、 W及R"皮此獨(dú)立地表示C^烷基或Cw5芳烷基；X表示氫原子、C,—6烷基或硝基。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物或其溶劑合物，其中，所述X為氫 原子。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1~12中任一項(xiàng)所述的化合物或其二聚物、或所述化 合物或其二聚物的溶劑合物，其中，所述M為堿金屬陽離子。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1~12中任一項(xiàng)所述的化合物或其二聚物、或者所述 化合物或其二聚物的溶劑合物，其中，所述M為鉀離子或鈉離子。
15. —種由氟硼化合物或其二聚物、或者所述化合物或其二聚物的溶劑 合物構(gòu)成的芳環(huán)的伯、仲或叔氨曱基化劑。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的氨曱基化劑，其中，所述氨曱基化是伯氨曱基化。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的氨曱基化劑，其中，該氨甲基化劑以下述 式(I)表示Ra (Rb) N-CH2-BF3M ( I ) 上式中，Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示選自氳原子、取代或未取代的Cw烷基、 取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的雜芳基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、及氨基的保護(hù)基中的基團(tuán)； 或者，上述Ra和Rb與其所結(jié)合的氮原子共同形成氨基的保護(hù)基；或者， 上述Ra和Rb與其所結(jié)合的氮原子共同形成任選的含有1個(gè)以上雜原子的 取代或未取代雜環(huán)；M表示堿金屬陽離子、[N(R"(R2XR3XR4)]+、或[P(R"(R2)(R3)(R4)]+,其中，R1、 R2、 R 及R"皮此獨(dú)立地表示d—6烷基或Cw5芳烷基。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的氨曱基化劑，其中，所述Ra和/或Rb為氫 原子或氨基的保護(hù)基。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的氨曱基化劑，其中，氨基的所述保護(hù)基為 環(huán)狀酰亞胺類保護(hù)基、酰胺類保護(hù)基、或氨基甲酸酯類保護(hù)基。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的氨甲基化劑，其中，氨基的所述保護(hù)基為 氨基曱酸酯類保護(hù)基。
21. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的氨甲基化劑，其中，氨基的所述保護(hù)基為 鄰苯二甲酰基、曱?；蚴宥⊙趸驶?br> 22. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的氨曱基化劑，其中，該氨曱基化劑以下述 式(II )表示[化學(xué)式3]<formula>formula see original document page 4</formula>上式中，Ra表示氫原子、取代或未取代C,-6烷基、取代或未取代環(huán)烷基、 取代或未取代雜環(huán)基、取代或未取代雜芳基、取代或未取代芳基、取代或 未取代芳烷基、或氨基的保護(hù)基；M表示堿金屬陽離子、[N(R')(R"(R"(R")]+、 或[P(R')(R2)(R3)(R4)]+,其中，R1、 R2、 R3及R4彼此獨(dú)立地表示Cw烷基或C7-i5芳坑基。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的氨曱基化劑，其中，所述Ra為氨基的保護(hù)基。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的氨曱基化劑，其中，氨基的所述保護(hù)基為 酰胺類保護(hù)基或氨基曱酸酯類保護(hù)基。
25. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的氨曱基化劑，其中，氨基的所述保護(hù)基為 氨基曱酸酯類保護(hù)基。
26. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的氨曱基化劑，其中，氨基的所述保護(hù)基為 叔丁氧基羰基。
27. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的氨曱基化劑，其中，該氨曱基化劑以下述式(m)表示「化學(xué)式4]上式中，M表示堿金屬陽離子、[N(R"(R2)(R3)(R4)]+、或[P(R"(R2XR3)(R4)]+,其中，R1、 R2、 R 及R"皮此獨(dú)立地表示d-6烷基或Cw5芳烷基；X表示氫 原子、Cw烷基或硝基。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的氨甲基化劑，其中，所述X為氫原子。
29. 根據(jù)權(quán)利要求17~28中任一項(xiàng)所述的氨曱基化劑，其中，所述M 為堿金屬陽離子。
30. 根據(jù)權(quán)利要求17~28中任一項(xiàng)所述的氨甲基化劑，其中，所述M 為鐘離子或鈉離子。
31. —種具有伯、仲或叔氨曱基芳環(huán)的化合物的制備方法，該制備方法 中使權(quán)利要求15所述的氨曱基化劑和能夠與所述氨曱基化劑之間發(fā)生偶聯(lián) 反應(yīng)的具有芳環(huán)的化合物在對上述偶聯(lián)反應(yīng)有效的金屬催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)o
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有伯、仲或叔氨甲基芳環(huán)的化合物的制備方法，該制備方法是使用以下述式(I)Ra(Rb)N-CH₂-BF₃M (I)表示的氟硼化合物或其二聚物、或所述化合物或其二聚物的溶劑合物作為芳環(huán)的氨甲基化劑，在鈀化合物等金屬催化劑存在下使所述氨甲基化劑和具有可與該氨甲基化劑反應(yīng)的芳環(huán)的化合物發(fā)生反應(yīng)，從而進(jìn)行芳環(huán)的直接氨甲基化。
文檔編號(hào)C07F5/02GK101490063SQ200780025879
公開日2009年7月22日 申請日期2007年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月11日
發(fā)明者田中圭悟 申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司