專利名稱：：戊二烯酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及具有修飾辣椒素受體(vanilloidreceptor)(TRPV1)的功能的作用的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽等。
背景技術(shù)：
：辣椒的主要成分辣椒堿(反式-8-曱基-N-香草基-6-壬烯酰胺)作用于在一級向心性感覺神經(jīng)(主要為C纖維)上存在的受體，引起刺激性(疼痛)和其后表現(xiàn)出的鎮(zhèn)痛作用或抗炎作用。近年來，該受體被克隆，并被命名為辣椒素受體亞型1(VRl)[Nature,1997年，第389巻，p.816]。之后，明確了該受體在結(jié)構(gòu)上與TRP(TransientReceptorPotential,瞬時受體電位)通道家族有關，是具有6次跨膜區(qū)域的Ca"通透性高的離子通道的亞家族之一，目前被稱為TRPVl。TRPV1不只被辣椒堿激活，還能被熱刺激或質(zhì)子刺激激活。另外，作為內(nèi)源性配體，推斷為內(nèi)源性大麻素的花生四烯酰乙醇胺(anandamide)或白三烯B4等脂氧合酶(LOX)產(chǎn)物、N-花生四烯酰多巴胺(NADA)。另外，還明確了ATP或緩激肽之類與炎癥相關的物質(zhì)作用于代謝型受體，通過活化磷脂酶C(PKC),控制TRPVl活性。還已知TRPVl缺失小鼠不僅由辣椒堿引起的疼痛反應消失，而且炎癥時的痛覺過敏減弱[Nature,2000年，第405巻，p.183]。由此暗示TRPVl可能與各種病態(tài)下的疼痛有關。辣椒堿一旦作用于一級向心性感覺神經(jīng)上的TRPVl，陽離子通道打開，膜被去極化，物質(zhì)P等神經(jīng)肽游離，引起疼痛。但是，已知TRPVl的持續(xù)活化使向心性神經(jīng)對疼痛刺激不應答(脫敏)，反而顯示鎮(zhèn)痛作用[Pa函cologicalReviews,1999年,第51巻，p.159]。實際上，辣椒堿軟膏被用于治療帶狀皰滲后遺神經(jīng)痛或糖尿病性神經(jīng)6障礙之類神經(jīng)性疼痛或類風濕性關節(jié)炎等炎癥性疼痛。另外，膀胱內(nèi)注入辣椒堿或類似物質(zhì)樹膠脂毒素(resiniferatoxin)(RTX),通過與鎮(zhèn)痛作用相同的脫敏作用，減輕在脊髓損傷患者等中觀察到的膀胱功能障礙[LifeSciences,1992年，第51巻，p.1777;JournalofUrology,1997年,第158巻，p.2087]。不僅TRPV1激動藥產(chǎn)生的脫敏顯示鎮(zhèn)痛作用，而且TRPV1拮抗藥也能阻斷神經(jīng)傳遞物質(zhì)的釋放，從而顯示鎮(zhèn)痛作用。已知作為TRPV1拮抗藥的辣椒平(capsazepine)和N-(4_4又丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)四氫吡。秦-1(2H)-酰胺(BCTC)在動物模型中對乓申經(jīng)性疼痛和炎癥性疼痛顯示有效性[TheJournalofPharmacologyandExperimantalTherapeutics,2003年，第304巻,p.56;及2003年，第306巻，p.387]。如上所述，抑制TRPV1的活化，不僅可期待鎮(zhèn)痛，而且可期待預防或治療與TRPV1的活化相關的癥狀或疾病。因此認為具有修飾TRPV1的功能的作用的激動藥或拮抗藥對以神經(jīng)性疼痛和炎癥性疼痛為代表的各種疼痛、偏頭痛和叢集性頭痛等頭痛、膀胱過度活動癥和間質(zhì)性膀胱炎等膀胱疾病、潰瘍性大腸炎、搔癢、過敏性及非過敏性鼻炎、哮喘'慢性阻塞性肺疾病之類呼吸器官疾病有用。作為TRPV1配體，專利文獻1中公開了式(a)表示的化合物。(式中，R"是取代或無取代的苯基等，R2A是取代或無取代的苯基等，R^是氫原子、低級烷基等，R"是飽和或不飽和的5或6元雜環(huán)基等，XA是氧原子等，Y八是NH等)另一方面，式(b)表示的戊二烯酰胺衍生物作為顯示血小板促進因子拮抗劑活性的化合物被報導(參見專利文獻2)。R3BR8BR5BR6BR1^^^Y"—(")S-*A-Het(b)R2BR4B丫BR7B另外，已知含有5，5-二苯基戊-2,4-二烯酰胺衍生物的抗高膽固醇血癥劑(參見專利文獻3)、動脈硬化改善藥(參見專利文獻4)、抗疾疾藥(參見非專利文獻l、2)。如上所述，具有修飾TRPV1的功能的作用的激動藥或拮抗藥可期待作為以神經(jīng)性疼痛和炎癥性疼痛為代表的各種疼痛、偏頭痛和叢集性頭痛等頭痛、膀胱過度活動癥和間質(zhì)性膀胱炎等膀胱疾病、潰瘍性大腸炎、搔癢、過敏性及非過敏性鼻炎、哮喘'慢性阻塞性肺疾病之類呼吸器官疾病的治療劑。專利文獻1:國際公開第03/049702號說明書專利文獻2:美國專利第4788206號說明書專利文獻3:特開平7-316144號公報專利文獻4:歐洲專利第0124791號說明書非專利文獻1:JournalofMedicinalChemistry,1969年，第12巻,946頁非專利文獻2:JournalofMedicinalChemistry,1968年,第11巻,
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供具有修飾TRPV1的功能的作用的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽等。本發(fā)明涉及以下(1)~(36)。(1)式(I)表示的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽R5R7R4(式中，W表示取代或無取代的芳基或取代或無取代的芳香族雜環(huán)基，R"表示取代或無取代的環(huán)烷基、取代或無取代的環(huán)烯基、取代或無取代的芳基、取代或無取代的芳香族雜環(huán)基或取代或無取代的脂環(huán)式雜環(huán)基，W表示氫原子，或者與W及相鄰的氮原子一起形成取代或無取代的雜環(huán)基，W表示取代或無取代的低級烷基、取代或無取代的環(huán)烷基、取代或無取代的芳基、取代或無取代的芳香族雜環(huán)基或取代或無取代的脂環(huán)式雜環(huán)基，或者與R3及相鄰的氮原子一起形成取代或無取代的雜環(huán)基，R5、116及117相同或不同，表示氫原子或曱基)。(2)上述(1)所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中R5、116及117分別為氫原子。(3)上述(1)或(2)所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，113及R"與相鄰的氮原子一起形成取代或無取代的雜749頁9環(huán)基。(4)上述(1)或(2)所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，尺3及R"與相鄰的氮原子一起形成取代或無取代的硫代嗎啉代。(5)上述(1)或(2)所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，113及W與相鄰的氮原子一起形成取代或無取代的哌啶子基或取代或無取代的哌。秦基。(6)上述(1)或(2)所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，RS是氫原子。(7)上述(6)所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，R"是取代或無取代的芳基。(8)上述(6)所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，R"是取代或無取代的二氫苯并噁嗪基。(9)上述(6)所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，R"是取代或無取代的四氬異喹啉基。(10)上述(6)所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，R"是取代或無取代的芳香族雜環(huán)基。(11)上述(6)所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，R"是取代或無取代的吲唑基。(12)上述(6)所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，R"是取代或無取代的異喹啉基。U3)上述U)~(12)中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，Ri是取代或無取代的芳基。U4)上述U)~(12)中任一項所述的戊二烯酰胺書f生物或其藥學上允許的鹽，其中，W是4-(三氟曱基)苯基。U5)上述(1)~(14)中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，W是取代或無取代的芳基。U6)上述U)~(14)中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，W是取代或無取代的苯基。10U7)上述U)~(14)中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，W是被取代或無取代的低級烷氧基所取代的苯基。(18)上述(1)~(14)中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，R"是4-(三氟曱基)苯基。(19)上述U)~(14)中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，W是取代或無取代的芳香族雜環(huán)基。(20)上述(1)~(14)中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，W是取代或無取代的吡啶基或取代或無取代的嘧啶基。(21)—種醫(yī)藥，含有上述(1)~(20)中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽作為有效成分。(22)—種T—RPV1激動藥，含有上述(l)~U0)中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽作為有效成分。(23)—種TRPV1拮抗藥，含有上述(l)~(20)中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽作為有效成分。(24)—種與TRPV1的功能有關的疾病的預防及/或治療劑，含有上述(l)~(20)中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽作為有效成分。(25)—種疼痛的預防及/或治療劑，含有上述(l)~(20)中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽作為有效成分。(26)上述(25)所述的預防及/或治療劑，其中，疼痛是神經(jīng)性疼痛。(27)—種TRPV1的激動方法，包括給與有效量的上述(1)~(20)中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽的工序。(28)—種TRPV1的拮抗方法，包括給與有效量的上述(1)~(20)中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽的工ii序。(29)—種與TRPV1的功能有關的疾病的預防及/或治療方法，包括給與有效量的上述(1)~(20)中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽的工序。(30)—種疼痛的預防及/或治療方法，包括給與有效量的上述(1)~(20)中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽的工序。(31)上述(30)所述的預防及/或治療方法，其中，疼痛是神經(jīng)性疼痛。(32)上述U)~(20)中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽在制備TRPV1激動藥中的應用。(33)上述U)~(20)中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽在制備TRPV1拮抗藥中的應用。(34)上述(1)~(20)中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽在制備與TRPV1的功能有關的疾病的預防及/或治療劑中的應用。(35)上述U)~(20)中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽在制備疼痛的預防及/或治療劑中的應用。(36)上述(35)所述的應用，其中，疼痛是神經(jīng)性疼痛。具體實施例方式以下將式(I)表示的化合物稱為化合物(I)。對于其他編號式子的化合物也一樣。在式(I)的各基團的定義中，作為低級烷基，例如可以舉出碳原子數(shù)為110的直鏈狀或支鏈狀烷基，可以更具體地舉出曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。作為環(huán)烷基，例如可以舉出碳原子數(shù)為110的環(huán)烷基，可以更12具體地舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)脊基、降金剛烷基(noradamantyl)、金剛烷基、雙環(huán)[2.2，1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.3.0]辛基、雙環(huán)[3.3.1]壬基等。作為環(huán)烯基，例如可以舉出碳原子數(shù)為310的環(huán)烯基，可以更具體地舉出環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)壬烯基、環(huán)癸烯基等。作為芳基，例如可以舉出碳原子數(shù)為614的芳基，可以更具體地舉出苯基、萘基、茚基、蒽基等。需要說明的是，芳基例如可以是1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、二氫喹喔啉基、四氫喹喔啉基、二氫苯并呋喃基、色滿基、異色滿基、二氫苯并噁嗪等與脂環(huán)式雜環(huán)基縮合的芳基。作為芳香族雜環(huán)基，例如可以舉出含有選自氮原子、氧原子及硫原子的至少1個原子的5元或6元單環(huán)芳香族雜環(huán)基、38元環(huán)縮合得到的含有選自氮原子、氧原子及硫原子的至少l個原子的二環(huán)或三環(huán)式稠環(huán)芳香族雜環(huán)基等，可以更具體地舉出吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、口引唑基、苯并咪唑基、異噁唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、嘌呤基(purinyl)、吖咬基、口卡峻基、口比喃基、咬咱基、苯并咬咱基、虔二唑基等。作為脂環(huán)式雜環(huán)基，例如可以舉出含有選自氮原子、氧原子及硫原子的至少1個原子的5元或6元單環(huán)脂環(huán)式雜環(huán)基、38元環(huán)縮合得到的含有選自氮原子、氧原子及硫原子的至少l個原子的二環(huán)或三環(huán)式稠合脂環(huán)式雜環(huán)基等，可以更具體地舉出吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、嗎啉基、硫代嗎啉代、硫代嗎啉基、高哌啶子基、高哌啶基、高哌。秦基、四氫吡啶基、四氬喹啉基、四氫異壹啉基、四氫呋喃基、四氬吡喃基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、二氫吡喃基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、氧氮雜環(huán)庚烷基(oxazepanyl)等。作為與相鄰的氮原子一起形成的雜環(huán)基，可以舉出與相鄰的氮原子一起形成的芳香族雜環(huán)基或與相鄰的氮原子一起形成的脂環(huán)式雜環(huán)基。作為與相鄰的氮原子一起形成的芳香族雜環(huán)基，例如可以舉出含有至少1個氮原子的5元或6元單環(huán)芳香族雜環(huán)基(該單環(huán)芳香族雜環(huán)基可以含有其他氮原子、氧原子或硫原子)、38元環(huán)縮合形成的含有至少1個氮原子的二環(huán)或三環(huán)式稠環(huán)芳香族雜環(huán)基(該稠環(huán)芳香族雜環(huán)基可以含有其他氮原子、氧原子或硫原子)等，更具體而言，可以舉出吡咯基、咪唑基、吲咮基、吲唑基、口卡唑基等。.作為與相鄰的氮原子一起形成的脂環(huán)式雜環(huán)基，例如可以舉出含有至少1個氮原子的5元或6元單環(huán)脂環(huán)式雜環(huán)基(該單環(huán)脂環(huán)式雜環(huán)基可以含有其他氮原子、氧原子或硫原子)、38元環(huán)縮合得到的含有至少1個氮原子的二環(huán)或三環(huán)式稠環(huán)脂環(huán)式雜環(huán)基(該稠環(huán)脂環(huán)式雜環(huán)基可以含有其他氮原子、氧原子或硫原子)等，更具體而言，可以舉出吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代、高哌咬子基、高哌。秦基、四氫吡咬基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基等。取代低級烷基、取代環(huán)烷基、取代環(huán)烯基、取代芳基、取代芳香族雜環(huán)基、取代脂環(huán)式雜環(huán)基、與相鄰的氮原子一起形成的取代雜環(huán)基中的取代基相同或不同，取代數(shù)例如為13，更具體而言，可以舉出鹵素、羥基、氨基、羥基亞氨基、脒基、羥基脒基、硝基、巰基、氰基、羧基、亞曱二氧基、亞乙二氧基、氨基曱?；?、氨磺酰基、氨磺酰氧基、低級鏈烯基、環(huán)烯基、低級炔基、低級烷氧基羰基、一或二低級烷基氨基曱?；?、低級烷基亞磺酰基、低級烷基硫基、芳氧基、芳烷氧基、芳?；?、低級烷氧基羰基氨基、一或二(取代或無取代的低級烷基)氨基[該取代低級烷基氨基、低級烷基(取代低級烷基)氨基及二取代低級烷基氨基中的取代基相同或不同，取代數(shù)例如為13,14更具體而言，可以舉出面素、羥基、低級烷氧基等]、取代或無取代的低級烷酰基氨基(該取代低級烷?；被械娜〈嗤虿煌?，取代數(shù)例如為13,更具體而言，可以舉出卣素、羥基、氰基等)、取代或無取代的低級烷基磺?；?該取代低級烷基磺酰基中的取代基相同或不同，取代數(shù)例如為13,更具體而言，可以舉出囟素、羥基、氰基等)、取代或無取代的低級烷氧基[該取代低級烷氧基中的取代基相同或不同，取代數(shù)例如為1~3,更具體而言，可以舉出卣素、氨基、一或二(低級烷基)氨基、羥基、氰基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷?；?、環(huán)烷基、低級烷基取代的環(huán)烷基等]、取代或無取代的環(huán)烷基氧基(該取代環(huán)烷基氧基中的取代基相同或不同，取代數(shù)例如為1~3，更具體而言，可以舉出面素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷?；?、取代或無取代的低級烷?；?該取代低級烷?；械娜〈嗤虿煌?，取代數(shù)例如為13,更具體而言，可以舉出囟素等)、取代或無取代的芳基(該取代芳基中的取代基相同或不同，取代數(shù)例如為13,更具體而言，可以舉出卣素、硝基、羥基、低級烷氧基等)、取代或無取代的芳烷基(該取代芳烷基中的取代基相同或不同，取代數(shù)例如為13，更具體而言，可以舉出卣素、羥基、低級烷氧基等)、取代或無取代的芳香族雜環(huán)基(該取代芳香族雜環(huán)基中的取代基相同或不同，取代數(shù)例如為13，更具體而言，可以舉出卣素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷?；?、取代或無取代的芳香族雜環(huán)氨基磺?；?該取代芳香族雜環(huán)氨基磺?；械娜〈嗤虿煌〈鷶?shù)例如為13，更具體而言，可以舉出卣素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷?；?、取代或無取代的脂環(huán)式雜環(huán)基(該取代脂環(huán)式雜環(huán)基中的取代基相同或不同，取代數(shù)例如為13,更具體而言，可以舉出囟素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷?；?、取代或無取代的脂環(huán)式雜環(huán)氧基(該取代脂環(huán)式雜環(huán)氧基中的取代基相同或不同，取代數(shù)例如為13,更具體而言，可以舉出卣素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷酰基等)、取代或無取代的脂環(huán)式雜環(huán)烷基氧基(該取代脂環(huán)式雜環(huán)烷基氧基中的取代基相同或不同，取代數(shù)例如為13，更具體而言，可以舉出卣素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷?；?等。需要說明的是，取代芳基、取代芳香族雜環(huán)基、取代脂環(huán)式雜環(huán)基、與相鄰的氮原子一起形成的取代芳香族雜環(huán)基及與相鄰的氮原子一起形成的取代脂環(huán)式雜環(huán)基中的取代基可以是取代或無取代的低級烷基(該取代低級烷基中的取代基相同或不同，取代數(shù)例如為13,更具體而言，可以舉出卣素、氨基、羥基、羥基亞氨基、氰基、一或二低級烷基氨基、芳香族雜環(huán)基、脂環(huán)式雜環(huán)基等)。另外，取代脂環(huán)式雜環(huán)基及與相鄰的氮原子一起形成的取代脂環(huán)式雜環(huán)基中的取代基可以是氧代。取代芳基是與被取代的脂環(huán)式雜環(huán)基縮合的芳基時的取代基也包括氧代。脂環(huán)式雜環(huán)基、芳香族雜環(huán)基及與相鄰的氮原子一起形成的雜環(huán)基在其環(huán)內(nèi)具有氮原子及/或硫原子時，該氮原子及/或硫原子可以被氧化。此處，低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳香族雜環(huán)基及脂環(huán)式雜環(huán)基的定義分別與上述相同。作為面素，可以舉出氟、氯、溴、捵各原子。低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級烷氧基羰基氨基、一或二低級烷基氨基、一或二低級烷基氨基曱?；?、低級烷基取代的環(huán)烷基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；暗图壨榛蚧牡图壨榛糠峙c上述低級烷基的定義相同。需要說明的是，二低級烷基氨基及二低級烷基氨基甲酰基中的二個低級烷基部分彼此可以相同，也可以不同。低級烷基取代的環(huán)烷基中的亞環(huán)烷基(cycloalkylene)部分與從上述環(huán)烷基中除去1個氫原子得到的基團同義。環(huán)烷基氧基中的環(huán)烷基部分與上述環(huán)烷基的定義相同。芳烷基、芳烷氧基及脂環(huán)式雜環(huán)烷基氧基中的亞烷基部分與從上述低級烷基中除去1個氬原子得到的基團同義。作為低級鏈烯基，例如可以舉出碳原子數(shù)為310的直鏈狀或支鏈狀鏈烯基，更具體而言，可以舉出烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、164-戊烯基、5-己烯基、6-庚烯基、6-辛烯基、2，6-辛二烯基、9-癸烯基等。作為低級炔基，例如可以舉出碳原子數(shù)為36的直鏈狀或支鏈狀炔基，更具體而言，可以舉出炔丙基、3-丁炔基、3-己炔基、4-曱基-2-戊炔基等。作為低級烷?；暗图壨轷；被牡图壨轷；糠?，例如可以舉出碳原子數(shù)為18的直鏈狀或支鏈狀烷?；唧w而言，可以舉出曱?；⒁阴；?、丙酰基、丁?；?、異丁?；⑽祯；?、異戊?；?、新戊?；?、己酰基、庚酰基、辛酰基等。芳烷基、芳氧基、芳烷氧基及芳?；姆蓟糠峙c上述芳基的定義相同。脂環(huán)式雜環(huán)氧基及脂環(huán)式雜環(huán)烷基氧基中的脂環(huán)式雜環(huán)基部分與上述脂環(huán)式雜環(huán)基的定義相同。芳香族雜環(huán)氨基磺?；械姆枷阕咫s環(huán)基部分與上述芳香族雜環(huán)基的定義相同。作為化合物(I)的藥學上允許的鹽，例如可以舉出藥學上允許的金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、氨基酸加成鹽、酸加成鹽等。作為藥學上允許的金屬鹽，例如可以舉出鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽、鎂鹽、鉤鹽等堿土類金屬鹽、鋁鹽、鋅鹽等，作為藥學上允許的銨鹽，可以舉出銨、四曱基銨等鹽，作為藥學上允許的有機胺加成鹽，例如可以舉出嗎啉、哌淀等加成鹽，作為藥學上允許的氨基酸加成鹽，例如可以舉出賴氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸等氨基酸的加成鹽，作為藥學上允許的酸加成鹽，例如可以舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽等有機酸鹽等。本發(fā)明中的化合物(I)中包括各種立體異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體等。本發(fā)明包含上述可能的所有異構(gòu)體及其混合物，其混合比可以為任意比率。作為與TRPV1的功能相關的疾病，例如可以舉出神經(jīng)性疼痛、三叉神經(jīng)痛、糖尿病性疼痛、帶狀皰滲后遺神經(jīng)痛、與HIV有關的疼17痛、纖維肌痛癥、炎癥性疼痛、癌性疼痛等各種疼痛，偏頭痛和叢集性頭痛等頭痛，膀胱過度活動癥和間質(zhì)性膀胱炎等膀胱疾病，潰瘍性大腸炎、搔癢、過敏性及非過敏性鼻炎、哮喘'慢性阻塞性肺疾病之類呼吸器官疾病等。下面說明化合物(I)的制備方法。需要說明的是，在以下所示的制備方法中，定義的基團在實施方通常使用的方法，例如官能團的保護、脫保護[例如參見ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEdition,T.W.Greene著,JohnWiley&Sons,Inc.,1999年等]等方法容易地制備。另外，也可以根據(jù)需要改變導入取代基等反應步驟的順序。例如可以根據(jù)下述制備方法1~3中記載的反應步驟得到化合物(I)。需要說明的是，下述制備方法中的Et及Bu分別表示乙基及丁基。制備方法1化合物(I)中R5、116及R7為氫原子的化合物Ua)可以通過例如以下所示的制備方法1得到。步鉍2r9步騮30EtR1B(OH)2(IV)R1'orR1SnBu3(V)OEtc>2步職50HR3R4NH(XI)R(VI)R'B(0H>2(VII)orR2SnBu3(VIII)0(Xa),'(la)(式中，R1、R2、R及R"分別與上述定義相同N步-餘站化合物(III)可以通過在溶劑中，在優(yōu)選210當量的四溴化碳及優(yōu)選410當量的三苯膦的存在下，將化合物(II)在0。C至所用溶劑的沸點之間的溫度下處理5分鐘72小時而制備。化合物(II)可以作為市售品得到。作為溶劑，例如可以舉出二氯曱烷、氯仿、1,2-二曱氧基乙烷(DME)、二氧雜環(huán)己烷等，上述溶劑可以單獨使用，或混合使用。步驟2化合物(VI)可以如下制備，即在溶劑中，在優(yōu)選0.0010.5當量的鈀催化劑的存在下，根據(jù)需要在優(yōu)選0.001~5當量的配位基、優(yōu)選0.110當量的堿的存在下，使化合物(III)和優(yōu)選1~1.5當量的化合物(IV)或(V)在0。C至所用溶劑的沸點之間的溫度下反應5分鐘72小時?；衔?IV)及(V)可以作為市售品得到，或者利用公知方法[例如"第5版實驗化學講座18、有機化合物的合成VI、使用金屬的有機合成"，第5版，p.97,丸善(2005年)]或基于該方法得到。作為鈀催化劑，例如可以舉出乙酸釔、三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀、四(三苯膦)釔、1,1，-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀'二氯曱烷1:1加成物等。作為配位基，例如可以舉出三(鄰曱苯基)膦、三(2-呋喃基)膦、二-叔丁基二苯基膦等。作為石咸，例如可以舉出碳酸鉀、石舞酸鉀、氬氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等。作為溶劑，例如可以舉出甲醇、乙醇、二氯曱烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、曱苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、四氫呋喃(THF)、DME、二氧雜環(huán)己烷、N,N-二曱基曱酰胺(DMF)、N,N-二曱基乙酰胺(DMA)、N-曱基吡咯烷酮(NMP)、水等，上述溶劑可以單獨使用，或者混合使用。步驟3化合物(IXa)可以通過使化合物(VI)和化合物(VII)或(VIII)進行與步驟2相同的反應而制備。步驟4化合物(Xa)可以通過在溶劑中，在優(yōu)選1當量超過量的堿的存在下，將化合物(IXa)在0。C至所用溶劑的沸點之間的溫度下處理5分鐘72小時而制備。作為堿，例如可以舉出碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、曱醇鈉等。.作為溶劑，可以舉出含有水的溶劑，例如可以在甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、THF、DME、二氧雜環(huán)己烷、DMF、DMA、NMP、吡，定、其混合溶劑等中添加水后加以^吏用。步驟5化合物(Ia)可以通過(步驟5-1)和(步驟5-2)制備，所述(步驟5-1)為在無溶劑狀態(tài)下或在溶劑中，根據(jù)需要在優(yōu)選0.110當量的適當添加劑的存在下，利用優(yōu)選1當量超過量的氯化劑或溴化劑，將化合物(Xa)在-2(TC至150。C之間的溫度下處理5分鐘72小時，所述(步驟5-2)為在無溶劑的狀態(tài)下或在溶劑中，根據(jù)需要在優(yōu)選110當量的堿的存在下，使得到的化合物和優(yōu)選110當量的化合物(XI)在-20。C至150。C之間的溫度下反應5分鐘72小時。作為(步驟5-l)中使用的氯化劑，例如可以舉出亞硫酰氯、草酰氯、氧氯化磷等，作為溴化劑，例如可以舉出亞硫酰溴、氧溴化磷等。作為(步驟5-1)中使用的添加劑，例如可以舉出DMF、吡啶作為(步驟5-1)中使用的溶劑，例如可以舉出二氯曱烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、曱苯、乙酸乙酯、乙腈、.乙醚、THF、DME、二氧雜環(huán)己烷、DMF、DMA、NMP、吡咬等，上述溶劑可以單獨使用，或者混合使用。作為(步驟5-2)中使用的堿，例如可以舉出碳酸鉀、氬氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、N-曱基嗎啉、吡口定、DBU、4-二曱基氨基吡p定(DMAP)等。作為(步驟5-2)中使用的溶劑，例如可以舉出曱醇、乙醇、二氯曱烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、曱苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、THF、DME、二氧雜環(huán)己烷、DMF、DMA、NMP、吡咬、水等，上述溶劑可以單獨使用或混合使用。.另外，作為其他方法，化合物(Ia)還可以通過以下方法制備，即在溶劑中，在優(yōu)選15當量的縮合劑的存在下，根據(jù)需要在優(yōu)選15當量的添加劑的存在下，使化合物(Xa)與優(yōu)選0.55當量的化合物(XI)在-20。C至所用溶劑的沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時。作為縮合劑，例如可以舉出1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺'鹽酸鹽(EDC)、羰基二咪唑(CDI)、碘化2-氯-1-曱基吡啶鹽等。作為添加劑，例如可以舉出1-羥基苯并三唑'一水合物(HOBt)等。作為溶劑，例如可以舉出曱醇、乙醇、二氯曱烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、曱苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、THF、DME、二氧雜環(huán)己烷、DMF、DMA、NMP、吡咬、水等，上述溶劑可以單獨使用或混合使用。制備方法2化合物(I)中R5、116及117是氫原子、且R"和W為同一基團的化合物(Ib)例如可以通過以下所示的制備方法2得到。步都uOEt(m>R1B(OH)2(IV)orR1SnBu3(V)步觀3步驟2OEt(，Xb)R3R4NH(XI)113及114分別與上述定義相同)(Xb)(式中，R1步驟1化合物(IXb)可以通過使化合物(III)和優(yōu)選2~10當量的化合21說物(IV)或(V)進行與制備方法1的步驟2相同的反應而制備。步驟2化合物(Xb)可以通過使化合物(IXb)進行與制備方法1的步驟4相同的反應而制備。步驟3化合物(Ib)可以通過使化合物(Xb)和化合物(XI)進行與制備方法1的步驟5相同的反應而制備。制備方法3化合物(Xa)還可以通過例如以下所示的制備方法3得到。O》步驟iOEt步驟2,丄義步驟3(X")(XIII)(XIV)"(OH)2(V")orR2SnBu3,nW歩蜀"7歩驟57V步驟&R1^^OEt""R1/^^OHR1/^^H(XV)(XVI)(XV")步驟7-^R「、(Xa)(式中，W及R^分別與上述定義相同，X表示卣素)步驟l化合物(XIII)可以通過在溶劑中，在優(yōu)選110當量的堿的存在下，將化合物(XII)與優(yōu)選1~20當量的氯甲酸乙酯在-78。C室溫之間的溫度下處理5分鐘~72小時而制備?；衔?XII)可以作為市售品得到，或者利用公知方法[例如"第5版實驗化學講座13、有機化合物的合成I、烴'鹵化物"，p.283、丸善(2005年)]或基于該方法得到。作為堿，例如可以舉出二異丙基氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、曱基鋰、正丁基鋰、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、曱基溴化鎂、乙基溴化鎂、異丙基氯化鎂等。上述物質(zhì)可以單獨使用或者組合使用2種以上。22作為溶劑，例如可以舉出THF、乙醚、DME、己烷等，上述;容劑可以單獨使用或混合使用。.步驟2化合物(XIV)可以通過將化合物(XIII)和優(yōu)選1~10當量的卣化劑在溶劑中、在-2CTC至所用溶劑的沸點之間的溫度下處理5分鐘72小時而制備。作為卣化劑，例如可以舉出碘化鈉、碘化鉀、溴化鉀等。作為溶劑，例如可以舉出丙酮、1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙腈、氯仿、二氯曱烷、THF、乙酸乙酯、DMF、乙酸、水等，上述溶劑可以單獨使用或混合使用。步驟3化合物(XV)可以通過使化合物(XIV)和優(yōu)選15當量的化合物(vn)或(vm)進行與制備方法l的步驟2相同的反應而制備。步驟4化合物(XVI)可以通過利用優(yōu)選110當量的還原劑將化合物(XV)在溶劑中、在-78。C至所用溶劑的沸點之間的溫度下處理5分鐘72小時而制備。作為還原劑，例如可以舉出氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、硼氫化鋰、硼氫化鈉等。作為溶劑，例如可以舉出曱醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、曱苯、乙腈、乙醚、THF、DME、二氧雜環(huán)己烷、DMF、DMA、NMP等，上述溶劑可以單獨使用或混合使用。步驟5化合物(XVII)可以通過在溶劑中，利用優(yōu)選110當量的氧化劑將化合物(XVI)在-20。C至所用溶劑的沸點之間的溫度下處理5分鐘2小時而制備。作為氧化劑，例如可以舉出二氧化錳、鉻酸、氯鉻酸吡啶鹽、重鉻酸吡啶鹽、高錳酸鉀、三氧化硫-吡咬、過A乾酸氫鉀制劑(oxone)、二曱基亞砜(DMSO)/草酰氯等。23作為溶劑，例如可以舉出二氯曱烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、THF、DME、二氧雜環(huán)己烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡咬、鹽酸、乙酸、丙酸、乙酸酐、硫酸、水等，上述溶劑可以單獨使用或混合使用。步驟6化合物(Ixc)可以通過在溶劑中，在優(yōu)選0.1~10當量的堿的存在下，使化合物(XVII)與優(yōu)選110當量的三苯基亞正膦基乙酸曱酯在-78。C至所用溶劑的沸點之間的溫度下反應5分鐘72小時而制備。作為堿，可以舉出乙酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、曱醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、N-曱基嗎啉、吡啶、DBU等。作為溶劑，例如可以舉出曱醇、乙醇、二氯曱烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、曱苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、THF、DME、二氧雜環(huán)己烷、DMF、DMA、NMP等，上述溶劑可以單獨使用或混合^吏用。步驟7化合物(Xa)可以通過使化合物(Ixc)進行與制備方法1的步驟4相同的反應而制備。也可以通過上述步驟以外的7>知的其他方法[例如ComprehensiveOrganicTransformations,R.C.Larock著，(1989年)]進行化合物(I)及中間體中含有的官能團的變換。通過適當組合實施上述方法，能夠得到在所希望的位置上具有所希望的官能團的化合物(I)。學中常用的分離精制法，例如過濾、萃取、洗滌、干燥、濃縮、重結(jié)晶、各種色語法等進行分離精制。另外，也可以不對中間體特意進行精制就供給于下一步反應。希望獲得化合物(I)的鹽的情況下，以鹽的形式得到化合物(I)時，可以直接進行精制，另外，以游離狀態(tài)得到時，可以將化合物u)溶解或混懸于適當?shù)娜軇┲?，加入酸或堿，進行分離精制?；衔飖)及其藥學上允許的鹽也以與水或各種溶劑的加成物的形式存在，上述加成物也包括在本發(fā)明中。利用上述制備方法得到的化合物(I)的具體例示于表16。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>[表H]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>[表2_5]表2-531<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>[表3]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>[表4-5]表4-5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>[表4-7]<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>[表4-13]<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>[表4-15]<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>[表4-20]表4-20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>[表4-21]<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>[表7-3]表7-3<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>[表7-5]表7-5<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>[表8-2]表8-2ch3<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>[表10-1]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>[表10-4]表10—4<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>[表10-10]表10-10<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>[表10-11]表10-11下面利用試驗例具體說明代表性化合物(I)的藥理作用。試驗例1:使用大鼠脊髓進行的「3111樹膠脂毒素(「3H1RTX)結(jié)合實1)組織膜標本的制作從SPF/VAF大鼠(日本CharlesRiver公司)摘取脊髓，在冰冷的均化用緩沖液(10mmol/LHEPES/NaOH,5mmol/LKCl,5.8mmol/LNaCl，2mmol/LMgCl2,0.75mmol/LCaCl2,12mmol/L葡萄糖，137mmol/L蔗糖，pH7.4)中均化。將該勻漿在4。C、lOOOg的條件下離心10分鐘。將上清在4。C、35000g的條件下離心30分鐘，使得到的沉淀懸浮于均化用緩沖液中。將其作為組織膜標本，利用蛋白質(zhì)定量染色液(Bio-Rad公司，美國)確定蛋白質(zhì)濃度。將制作的標本保存在-8(TC下。782)[3H]RTX結(jié)合實驗對公知方法[TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics267:728-733(1993)]加以改變后進行實驗?；旌?00pL用定量用緩沖液(lOmmol/LHEPES/NaOH,5mmol/LKCl,5.8mmol/LNaCl,2mmol/LMgCl2,0.75mmol/LCaCl2，12mmol/L葡萄糖，137mmol/L蔗糖，0.25mg/mL牛血清白蛋白，pH7.4)稀釋得到的膜標本溶液(蛋白質(zhì)量約為50昭)、50jiL試驗化合物溶液、50)iL[3H]RTX(PerkinElmerLifesciences公司，美國)，在37。C下培養(yǎng)60分鐘。將反應混合物移至水上，加入50^L預先冰冷過的2mg/mL酸性糖蛋白(Sigma公司)后，在4°C、12000g的條件下離心15分鐘。在所得的沉淀中加入0.4mL定量用緩沖液，在4。C、12000g的條件下離心15分鐘，進行2次該操作，然后將離心得到的沉淀懸浮于0.5mLO.lmol/LNaOH水溶液中。加入7mLUltimaGold(Packard公司，美國)后，利用液體閃爍計數(shù)儀(LS6500:美國貝克曼庫爾特公司或TRI-CARB2700TR:Packard公司，美國)測定溶液中的放射活性。以O.lmol/LRTX存在下的卩H]RTX結(jié)合量為非特異性結(jié)合，從對膜標本的所有卩H]RTX結(jié)合量中減去該非特異性結(jié)合，算出特異性結(jié)合。算出化合物存在下的卩H]RTX特異性結(jié)合的取代量相對于化合物不存在下的[^]RTX特異性結(jié)合量的百分率。利用Logistic式求出本實驗中的化合物的ICso值。在曲線回歸程序XLfit(IDBS社)上，將Logistic式擬合成下式(程序上的205式)。Y:抑制率X:試驗化合物濃度在本試驗中，化合物10、11、25、59、68、74、163、178、188、191、229、240、257、270、310及314顯示IC5o<10nmol/L的活性。試驗例2:化合物對壓迫性神經(jīng)損傷大鼠的神經(jīng)性疼痛抑制作用部分改變Mosconi、Kruger等的方法[Pain，1996年,第64巻，p37-57]，制作壓迫性神經(jīng)損傷大鼠。使用雄性Crl:CD(SD)大鼠，在戊巴比妥麻醉下，剝離左后月支的坐骨神經(jīng)，在剝離部分覆蓋長2mm的聚乙烯管(商品名Intramedic,尺寸PE-60、BectonDickinson公司制)。在術(shù)后第1421日，將大鼠裝入底面為網(wǎng)狀的不銹鋼制5連籠(寬750x進深210x高170mm)中，使其適應環(huán)境至少20分鐘后，進行疼痛評價。j吏用vonFrey纟田絲(商品名touchtestsensoryevaluator,型號model58011、室町機械(抹)制)進行疼痛評價，算出結(jié)果作為痛覺閾值。也就是說，使用刺激強度不同的vonFrey細絲對壓迫性神經(jīng)損傷大鼠的損傷側(cè)足底板給與刺激，求出縮爪的刺激強度，根據(jù)Dixon的上下法(updownmethod)[AnnualReviewofPharmacologyandToxicology,第20巻，p.441-462(1980年)]算出痛覺閾值(縮爪閾值Paww聖rawalthreshold)(g)。需要說明的是，正常大鼠的疼痛閾值平均為1012g。在評價試驗化合物時，使用50。/。痛覺閾值小于4g的大鼠，將試驗化合物溶解于0.5。/。曱基纖維素水溶液，以5mL/kg的容量口服給藥。1小時后使用vonFrey細絲測定疼痛閾值。結(jié)果化合物63、74、163、178、188、191、229、240、257、270、310及314在20mg/kg以下用量時顯示明顯的痛覺閾值的增加作用。即，可知化合物(I)具有神經(jīng)性疼痛抑制作用?？梢灾苯訂为毥o與化合物(I)或其藥學上允許的鹽，但通常優(yōu)選作為各種醫(yī)藥制劑使用。另外，上述醫(yī)藥制劑可以用于動物及人。本發(fā)明的醫(yī)藥制劑可以單獨含有或作為與其他任意用于治療的有效成分的混合物含有化合物(I)或其藥學上允許的鹽作為活性成分。將活性成分與藥學上允許的一種或一種以上載體一起混合，利用制劑學
技術(shù)領域：
中熟知的任意方法制備上述醫(yī)藥制劑。作為給藥途徑，優(yōu)選治療時最有效的途徑，可以舉出口服或例如靜脈等非口服途徑。80例如可以舉出片劑、注射劑等。適宜口服給藥的例如片劑等可以使用乳糖、甘露醇等賦形劑、淀粉等崩解劑、硬脂酸鎂等潤滑劑、羥丙基纖維素等粘合劑、脂肪酸酯等表面活性劑、丙三醇等增塑劑、苯曱酸、對羥基苯曱酸酯類等防腐劑等進行制備。適宜非口服給藥的例如注射劑優(yōu)選由與接受者的血液等滲的含有活性化合物的滅菌水制劑構(gòu)成，例如使用由鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物形成的載體等，配制注射用溶液。上述非口服制劑中也可以添加選自口服制劑中所列舉的賦形劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、表面活性劑、增塑劑、防腐劑等中的一種或一種以上輔助成分?；衔?I)或其藥學上允許的鹽的給藥量及給藥次數(shù)因給藥形態(tài)、患者年齡、體重、需治療的癥狀性質(zhì)或嚴重程度等而有所不同，但通常在口服時，成人每人每天0.01mglg、優(yōu)選0.05~50mg，1次或數(shù)次給藥。靜脈給藥等非口服給藥時，成人每人每天0.001100mg、優(yōu)選0.0150mg,1次或數(shù)次給藥。但是，上述給藥量及給藥次數(shù)根據(jù)上述各種條件發(fā)生變動。以下利用參考例及實施例詳細說明本發(fā)明。參考例及實施例中使用的質(zhì)子核磁共振語(111NMR)在沒有特別指出的情況下，是在270MHz下測定的。在質(zhì)子核磁共振譜中，由于化合物及測定條件的不同，有時不能清楚地觀測到交換氫，在鹽酸鹽的情況下，有時能觀測到4級氮原子上的氫。需要說明的是，br表示寬信號。參考例1:(E)-5,5-二溴-2，4-戊二烯酸乙酯(化合物a)于(TC下在四溴化碳(50.7g，153mmo1)的二氯曱烷(400mL)溶液中加入三苯膦(88.6g,338mmo1),并很小心地加入(E)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯(10.0g,76.8mmo1)的二氯曱烷(65mL)溶液，攪拌30分鐘。在反應混合物中加入水(300mL),用二氯曱烷萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂千燥，減壓下蒸餾除去溶81劑。在殘渣中加入丙酮-己烷(1:10、300mL)，攪拌并過濾。用丙酮-己烷(l:10、200mL)洗滌殘渣，然后用乙酸乙酯-己烷(1:3、200mL)洗滌，合并濾液。在減壓下濃縮得到的混合物，得到化合物a的無色結(jié)晶(21.1g,97%)。NMR(CDC13,5ppm):1.31(t,J=7.1Hz，3H)，4.23(q，J=7.1Hz,2H)，6.04(d,J=15.2Hz,1H),7.08(d,J=10,7Hz,1H)，7.29(dd,J=10.7，15.2Hz,1H).參考例2:(E)-5，5-二「4-(三氟曱基)苯基1-2,4-戊二烯酸(化合物b)步驟1在氬氣流中將化合物a(8,58g,30.Ommo1)、4-(三氟曱基)苯基硼酸(14.3g，75.0mmo1)、四(三苯膦)4巴(1.73g,1.5Ommo1)、碳酸鈉(9.54g,90.0mmo1)、二氧雜環(huán)己烷(100mL)及水(50mL)的混合物加熱回流5小時。方文冷至室溫后在反應混合物中加入水和乙酸乙酯，分離水層和有機層，用水、飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色語法(己烷/乙酸乙酯=9/1)精制，得到(E)—5,5—二[4—(三氟曱基)苯基]—2,4-戊二烯酸乙酯的淡黃色結(jié)晶(10.12g,81%)。HNMR(CDC13,5ppm):1.28(t,J=7.2Hz,3H)，4.19(q,J=7.2Hz,2H),6.15(d,J=15.0Hz,1H)，6.89(d，J=11.6Hz,1H),7.29(dd，J=11.6，15.0Hz,1H)，7.33-7.39(m,4H),7.59(d，J=8.1Hz，2H)，7.71(d，J=8.1Hz,2H).步驟2將步驟1中得到的(E)-5，5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酸乙酯(10.1g,24.4mmo1)溶解于THF(50mL)及曱醇(50mL)中，加入lmol/L氫氧化鋰水溶液(50mL),在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物后溶解于水(1000mL)中，用6mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)至5。過濾析出的結(jié)晶后用水洗滌，得到化合物b的淡黃色結(jié)晶(9.41g，100%)。NMR(CDC13,5ppm):6.14(d,J=15.2Hz,IH)，6.88(d,J=11.6Hz,1H),7.30-7.39(m,4H),7.35(dd，J=11.6,15.2Hz,IH)，7.60(d,J=8.2Hz，2H),7.72(d，J=8.2Hz,2H).參考例3:(E)-5,5-二苯基-2，4-戊二烯酸(化合物c)使用化合物a和苯基硼酸，利用與參考例2相同的方法合成化合物c。'HNMR(CDC13,5ppm):6.03(d，J=15.0Hz,IH)，6.81(d，J=11.6Hz,1H),7.19-7.22(m,2H),7.29-7.34(m,5H)，7.40-7.48(m,3H)，7.44(dd,J=11.6，15.0Hz,1H).參考例4:(E)-5,5-二「3-(三氟曱基)苯基1-2,4-戊二烯酸(化合物d)使用化合物a和3-(三氟曱基)苯基硼酸，利用與參考例2相同的方法合成化合物d。'HNMR(CDC13,Sppm):6.13(d，J=15.0Hz,1H),6.88(d,J=11.4Hz,1H)，7.29(dd,J=11.4,15.0Hz,1H),7.37-7.49(m,4H),7.56-7.71(m,4H).參考例5:(E)-5,5-二〖4-三氟曱氧基苯基)-2,4-戊二烯酸(化合物e)使用化合物a和4-三氟曱氧基苯基硼酸，利用與參考例2相同的方法合成化合物e?！紿NMR(CDC13,5ppm):6.09(d,J=14.7Hz,IH)，6.81(d，J=11.6Hz，1H),7.17-7.33(m,8H)，7.38(dd,J=11.6,14.7Hz,1H).參考例6:(E)-5,5-二(4-氯苯基)-2，4-戊二烯酸(化合物f)使用化合物a和4-氯苯基硼酸，利用與參考例2相同的方法合成化合物f。'HNMR(CDC13,5ppm):6.05(d,J=15.0Hz,1H),6.77(d,J=11,6Hz,IH),7.10-7.13(m,2H),7.19-7.22(m，2H),7.28-7.31(m,2H),7.34(dd，J=11.6,15.0Hz,IH),7.37-7.40(m,2H).參考例7:(E)-5,5-二(4-叔丁基苯基)-2,4-戊二烯酸(化合物g)200780026016.8使用化合物a和4-叔丁基苯基硼酸，利用與參考例2相同的方法合成化合物g。^NMR(CDC13,5ppm):1.32(s,9H),1.36(s,9H),6,01(d，J=11.6Hz,1H),6.77(d,J=15.0Hz,1H),7.11-7,15(m,2H)，7.23-7.26(m，2H),7.32-7.35(m,2H),7.38—7.42(m,2H),7.50(dd,J=11.6,15.0Hz,1H).參考例8:〖E)-5,5-二「6-(三氟曱基V比啶-3-基l-2,4-戊二烯酸(化合物h)使用化合物a和[6-(三氟曱基)p比啶-3-基]硼酸，利用與參考例2相同的方法合成化合物h。^NMR(DMSO-d6,5ppm):6.34(d,J=14.9Hz,1H),6.97(dd,J=11.5,14.9Hz,1H)，7.51(d,J=11.5Hz，IH),7.90—7.91(m,2H),8.05—8.09(m，2H),8.70(s,IH),8.83(s,IH).參考例9:(E)-5,5-二(2-曱基苯基)-2,4-戊二烯酸(化合物i)使用化合物a和2-甲基苯基硼酸，利用與參考例2相同的方法合成化合物i。HNMR(CDC13,Sppm):2.05(s,3H),2.22(s，3H),5.98(d,J=15.2Hz，IH),6.53(d，J=11.6Hz,IH),7.08一7.24(m,8H),7.29(dd，J=11.6，15.2Hz,IH).參考例10:(E)-5,5-二(4-曱基苯基)-2,4-戊二烯酸(化合物i)使用化合物a和4-曱基苯基硼酸，利用與參考例2相同的方法合成化合物j。'H畫R(CDC13，5ppm):2.36(s,3H),2.41(s,3H),6.00(d，J=15.2Hz，IH),6.76(d,J=11.5Hz,IH),7.09(d,J=8.2Hz，2H),7.12(d,J=8.2Hz，2H),7.21(d,J=8.2Hz,4H),7.46(dd,J=11.5,15.2Hz,IH).參考例11:(E)-5，5-二(3-硝基苯基)-2,4-戊二烯酸(化合物k)使用化合物a和3-硝基苯基硼酸，利用與參考例2相同的方法合成化合物k。NMR(DMSO-d6,5ppm):6.31(d,J=15,1Hz,IH),6.97(dd,J=8411.5,15.1Hz,1H),7.40(d,J=11.5Hz,IH)，7.64-7.79(m，3H),7.85(tJ=8.0Hz，IH),8.05(t，J=2.0Hz,IH),8.12(t,J=2.0Hz，IH)，8.23(dt，J=2.0，8.0Hz,IH),8.36(ddd,J=1.2,2.0,8.0Hz,IH).參考例12:(E)-5,5-二(3-氟苯基)-2,4-戊二烯酸(化合物1)使用化合物a和3-氟苯基硼酸，利用與參考例2相同的方法合成化合物1。^NMR(CDC13,5ppm):6.09(d，J=15.0Hz,IH),6.83(d,J=11.7Hz，IH)，6.88-7.18(m,6H),7.22-7.47(m,3H).參考例13:(E)-5,5-二〖4-氟苯基)-2,4-戊二烯酸(化合物m)使用化合物a和4-氟苯基硼酸，利用與參考例2相同的方法合成化合物m。HNMR(DMSO—d6，5ppm):6.07-6.21(m，IH)，6.95—7.10(m,2H)，7.17-7.29(m,4H),7.29-7.41(m,4H).參考例14:(E)-5,5-二(4-氰基苯基)-2,4-戊二烯酸(化合物n)使用化合物a和4-氰基苯基硼酸，利用與參考例2相同的方法合成化合物n。H醒R(DMSO-d6,5ppm):6.27(d,J=15.1Hz,IH),6.94(dd,J=11.6,15.1Hz,IH),7.34(d,J=11.6Hz,IH),7.43(d,J=8.5Hz,2H),7.47(d,J=8.5Hz,2H)，7.85(d,J=8.5Hz，2H),7.99(d，J=8.5Hz,2H).參考例15:(E)-5,5-二(4-曱氧基苯基)-2，4-戊二烯酸(化合物o)使用化合物a和4-曱氧基苯基硼酸，利用與參考例2相同的方法合成化合物o。'HNMR(DMSO-d6,5ppm):3.77(s,3H),3.82(s,3H)，6.04(d,J=15.1Hz,IH),6.89(d,J=11.6Hz,IH),6.93(d,J=8.6Hz,2H),7.01-7.17(m,5H),7.24(d,J=8.8Hz,2H).參考例16:(E)-5,5-二(4-二氟曱基苯基)-2,4-戊二烯酸(化合物使用化合物a和4-二氟曱基苯基硼酸，利用與參考例2相同的方法合成4t合物p。'HNMR(CDC13,Sppm):6.11(d,J=15.2Hz,1H),6.65(t，J=56.3Hz,1H),6.72(t,J=56.3Hz，1H),6.88(d,J=11.7Hz,1H),7.30(d,J=8.2Hz，2H),7.30(d,J=8.2Hz,2H),7.37(dd，J=11.7,15.2Hz,IH)，7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.59(d,J=8.2Hz，2H).參考例17:(2E,4Z)-5-溴-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸乙酯(化合物q)將化合物a(3.00g,10.6mmol)、三(2-呋喃基)膦(371mg，1.60mmol)、4-(三氟曱基)苯基硼酸(2.11g,ll.lmmol)、三(二亞千基丙酮)二鈀(O)(242mg，1.60mmol)和碳酸鈉(2.24g,21.2mmol)溶解于1,4-二氧雜環(huán)己烷(53mL)和水(21mL)中，在70。C下攪拌6小時。方文冷后向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水^L酸鎂干燥后減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色i普法(己烷/乙酸乙酯=19/1)精制，由此得到化合物q(1.98g,54%)?！紿NMR(CDC13,5卯m):1.34(t,J=7.1Hz，3H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),6.20(d,J=15.3Hz，1H),7.00(d,J=10.8Hz，1H),7.64(d，J=8.4Hz,2H)，7.70-7.78(m，3H).參考例18:(2E,4E)—5—苯基-5-「4—(三氟曱基)苯基1-2,4-戊二烯酸(化合物r)步驟1將化合物q(1.98g,5.68mmo1)、三(2-呋喃基)膦(203mg,0.875mmo1)、苯基硼酸(1.04g，8.53mmo1)、三(二亞千基丙酮)二鈀(O)(133mg，0.145mmo1)和碳酸鈉(1.21g,11.4mmo1)溶解于1,4-二氧雜環(huán)己烷(28mL)和水(llmL)中，在7(TC下攪拌4.5小時。放冷后向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取3次。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色i普法(己烷/乙酸乙酯=19/1)精制，由此得到5-苯基-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酸乙酯U.79g，91%)。86'HNMR(CDC13,5ppm):1.27(t,J=7.1Hz,3H),4.18(q,J=7.1Hz,2H)，6.11(d,J=15.0Hz,IH)，6.82(d,J=11.4Hz，IH),7.18-7,21(m,2H),7.38-7.45(m,6H),7.57(d,J=8.1Hz,2H).步驟2將5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酸乙酯(1.79g，5.18mmol)和氫氧化鋰.一水合物(761mg，18.1mmol)溶解于THF(41mL)、曱醇(16mL)和水(16mL)中，在室溫下攪4半4小時。濃縮反應混合物后加入水(80mL)和lmol/L鹽酸(20mL)，在0。C下攪拌30分鐘。過濾析出的結(jié)晶后進行干燥，由此得到化合物r(1.63g,99%)。1HNMR(DMSO—d6，5ppm):6.20(d，J=14.7Hz,IH),7.06(dd，J=11.5,14.7Hz,IH),7.17-7.23(m，3H),7.48-7.54(m,5H),7.74(d,J=8.4Hz,2H).參考例19:(2E,4Z)—5—(p比口定—3—基)-5_「4—(三氟曱基)苯基l—2,4-戊二烯酸(化合物s)使用化合物q和3-吡啶基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物s。!HNMR(DMSO-d6,5ppm):6.27(d,J=15.1Hz,IH)，6.99(dd,J=11.6,15.1Hz,IH),7.32(d,J=11.6Hz,IH),7.53(d,J=8.2Hz，2H),7.57(dd,J=0.8,4.8Hz,IH),7.66-7.70(m,IH),7.76(d,J=8.2Hz，2H),8.44(d,J=1.6Hz,IH)，8.69(dd,J=1.6，4.8Hz,IH)，12.46(brs,IH).參者例20:(2E,4Z)—5—(p比咬—4—基)-5—「4—(三氟甲基)苯基l—2,4-戊二烯酸(化合物t)使用化合物q和4-吡啶基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物t?！猐HNMR(DMSO-d6,5ppm):6.30(d,J=15.1Hz，IH),6.97(dd,J=11.5,15.1Hz,IH),7.36(d,J=11.5Hz,IH),7.41-7.45(m,2H),7.53(d，J=8.1Hz,2H),7.76(d,J=8.1Hz，2H)，8.77-8.81(m,2H).87參考例21:(2E,4Z)-5-「4-(三氟曱基)笨基l-5-「6-(三氟曱基V比咬-3-基l-2,4-戊二烯酸(化合物u)使用化合物q和4-三氟曱基-3-吡啶基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物u。)HNMR(DMSO-d6,5ppm):6.32(d,J=14.8Hz,1H),6.94(dd，J=11.5,14.8Hz,1H),7.41(d，J=11.5Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,2H)，7.76(d,J=8.4Hz,2H),8.00(d,J=7.9Hz,IH)，8.07(d,J=7.9Hz，IH)8.67(s,IH),12.54(brs,IH).參考例22:(2E,4Z)-5—(p夫喃-2—基)—5—「4一(三氟曱基)苯基l一2,4-戊二烯酸(化合物v)使用化合物q和2-呋喃基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物v。!HNMR(DMSO-d6,5ppm):6.21(d,J=15.0Hz,IH),6.51(d，J=3.3Hz，IH),6.67-6.68(m，IH),6.69(d，J=11.7Hz,IH)，7,60(d,J=8.0Hz，2H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.87(dd,J=11.7,15.0Hz,IH),7.95-7.96(m，IH).參考例23:(2E，4Z)—5-(p夫喃一3-基)—5_「4—(三氟曱基)苯基l一2,4-戊二烯酸(化合物w)使用化合物q和3-呋喃基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物w。]HNMR(DMSO-d6,5ppm):6.21(d，J=15.1Hz,IH),6.47-6.48(m，IH),7.08(d,J=11.5Hz,IH),7.40(dd,J=11.5，15.1Hz，IH),7.63(d,J=8.4Hz，2H),7.76(d，J=8.4Hz,2H),7.87-7.88(m,2H).參考例24:(2E，4Z)—5—。塞吩—2—基)—5—「4—(三氟曱基)苯基l一2,4-戊二烯酸(化合物x)使用化合物q和2-噻吩基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物x。'HNMR(DMSO-d6,5ppm):6.26(d,J=15.1Hz,IH)，7.09(d,J=11.4Hz,IH),7.15(dd,J=1.1，3.5Hz,IH)，7.24(dd,J=3.5，5.1Hz,1H),7.45(dd,J=11.4,15.1Hz,1H),7.60(d，J=8.1Hz，2H),7.77(d,J二8.1Hz,2H),7.81(dd,J=1.1,5.1Hz,IH),12.44(brs,IH).參考例25:(2E,4Z)—5—(p塞p分—3—基)一5—「4—(三氟曱基)苯基l一2，4-戊二烯酸(化合物v)使用化合物q和3-噻吩基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物y。HNMR(DMSO-d6,5ppm):6.21(d,J=15.0Hz,IH),6.99(d,J=4.8Hz,IH),7.11(d，J=11.7Hz,IH),7.26(dd,J=11.7,15.0Hz,IH),7.54(d，J=7.2Hz,2H)，7.55-7.58(m,IH),7.73-7.76(m,3H).參考例26:(2E,4Z)-5-(2-氰基苯基)-5-「4-(三氟甲基)苯基l_2，4-戊二烯酸(化合物z)使用化合物q和2-氰基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物z。H畫R(DMSO-d6,5ppm):6.31(d,J=15.0Hz，IH),6.76(dd,J=11.4，15.0Hz，IH),7.49-7.52(m,4H),7.70(d，J=7.3Hz，IH),7.77(d,J=8.4Hz，2H),7.89(t,J=7.3Hz,IH),8.05(d,J=7.3Hz,IH).參考例27:(2E,4Z)-5-門-氰基苯基)-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物aa)使用化合物q和3-氰基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物aa。NMR(DMSO-d6,5ppm):6.25(d,J=15.1Hz,IH),6.91(dd,J=11.7,15.1Hz,IH),7.28(d，J二11.7Hz,IH),7.49(d,J=8.1Hz，2H),7.57(d,J=7.8Hz,IH),7.70-7.75(m，4H),7.96(d,J=7.8Hz,IH).參考例28:(2E,4E)-5_(4_氰基苯基)-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物ab)使用化合物q和4-氰基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物ab。'HNMR(DMSO—d6,5ppm):6.27(d,J=15.0Hz,IH),6.96(dd,J=11.6,15.0Hz,IH),7.30(d,J=11.6Hz,IH),7.45(d,J=8.4Hz，2H),897.50(d,J=8.4Hz，2H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),8.00(d,J=8.4Hz，2H).參考例29:(2E,4Z)-5-(3-曱基苯基)-5-「4-(三氟甲基)苯基l-2，4-戊二烯酸(化合物ac)使用化合物q和3-曱基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物ac。NMR(DMSO-d6,5ppm):2.35(s,3H),6.19(d,J=14.7Hz,1H)，7.01-7.02(m，2H),7.06(dd，J=11.6,14.7Hz，1H)，7.18(d,J=11.6Hz1H),7.29(d,J=7.7Hz,1H),7.41(t,J=7.7Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,2H)，7.73(d,J=8.4Hz,2H).參者例30:(2E,4E)_5-(4-曱基苯基)-5_「4-(三氟甲基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物ad)使用化合物q和4-曱基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物ad。畫R(DMSO-d6,5ppm):2.39(s,3H),6.19(d,J=12.6Hz,1H)，7.06-7.19(m，4H),7.32(d，J=7.5Hz，2H)，7.51(d,J=8.1Hz,2H)，7.73(d,J=7.8Hz,2H).參考例31:(2E,4Z)-5-(2-氟苯基)-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物ae)使用化合物q和2-氟苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成4匕合物ae。NMR(DMSO-d6，5ppm):6.26(d，J=15.1Hz,1H)，6.93(ddd，J=1.2,11.5,15.1Hz,1H)，7.28-7.48(m,5H)，7.54(d，J=8.7Hz,2H),7.75(d,J=8.7Hz,2H),12.46(brs,1H).參考例32:(2E，4Z)-5-(3-氟苯基)-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物af)使用化合物q和3-氟苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物af。)H醒R(DMSO-d6,5ppm):6.24(d，J=15.0Hz,1H),6.98-7.12(m,903H),7.25(d,J=11.7Hz，1H),7.34(t，J=7.9Hz，1H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.57-7.61(m，1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H).參考例33:(2E，4Z)_5-(4-氟苯基)-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物ag)使用化合物q和4-氟苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物ag。^NMR(DMSO-d6,5ppm):6.22(d，J=15.0Hz,1H)，7.05(dd，J=11.7,15.0Hz,1H),7.19-7.30(m,3H)，7.32-7.39(m,2H),7.51(d，J=8.6Hz，2H),7.74(d,J=8.6Hz,2H).參考例34:(2E,4Z)-5-(3-硝基苯基)-5-「4—(三氟曱基)苯基l-2，4-戊二烯酸(化合物ah)使用化合物q和3-硝基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物ah。!HNMR(DMSO-d6，5ppm):6.29(d,J=15.0Hz,IH),6.97(dd,J=11.5,15.0Hz,IH),7.33(d,J=11.5Hz,IH),7.54(d,J=8.2Hz,2H)，7.71—7.77(m,3H)，7.84(t,J=8.1Hz，IH),8.02(s,IH),8.35(d，J=8.1Hz,IH).參考例35:(2E,4Z)-5—(4-氯苯基)—5—「4—(三氟曱基)苯基l—2，4-戊二烯酸(化合物ai)使用化合物q和4-氯苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物ai。NMR(DMSO—d6，Sppm):6.22(d,J=14.7Hz,IH),7.01(dd,J=12.6，14.7Hz,IH),7.21(d,J=12.6Hz,IH),7.24(d,J=8.7Hz，2H),7.51(d，J=8.1Hz,2H)，7.58(d，J=8.7Hz,2H)，7.74(d,J=8.4Hz，2H).參考例36:(2E,4Z)-5-(4-曱氧基苯基)-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物ai)使用化合物q和4-曱氧基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物aj。丄HNMR(DMSO-d6，5ppm):3.83(s,3H),6.19(d，J=14.1Hz,1H),7.05—7.16(m,6H)，7.51(d，J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H).參考例37:(2E,4E)-5—環(huán)己基-5-「4-(三氟甲基)苯基1—2,4-戊二烯酸(化合物ak)使用化合物q和環(huán)己基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物ak。iHNMR(DMSO—d6,5ppm):1.08—1.46(m,5H),1.69—1.81(m，5H),2.94—3.01(m,1H),5.94(d,J=14.8Hz,1H),6.07(d,J=11.8Hz，1H),7.30(d,J=7.8Hz，2H),7.59(d,J=7.8Hz,2H),7.88(dd，J=11.8,14.8Hz,1H).參考例38:(2E,4E)—5-(環(huán)己烯—1—基)—5—「4—(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物al)使用化合物q和1-環(huán)己烯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物al。!HNMR(DMSO—d6,5ppm):1.65—1.66(m,4H)，1.87—1.88(m,2H),2.22-2.23(m,2H),5.70-5.71(m,1H)，6.11(d,J=15.3Hz,1H),6.82(d，J=11.4Hz,1H),7.43(dd,J=11.4,15.3Hz,1H)，7.65(d,J=8.3Hz,2H),7.74(d,J=8.3Hz,2H).參考例39:(2E，4E)-5—(3,6—二氫—2H—p比p南—4—基)-5—「4—(三氟甲基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物am)使用化合物q和3，6-二氫-2H-吡喃-4-基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物am。HNMR(DMSO—d6,5ppm):2.06—2.09(m，2H),3.88(t,J=5.4Hz，2H),4.36-4.38(m,2H)，5.86-5.87(m,1H),6.11(dd,J=0.6,15.3Hz,1H),6.78(d,J=11.4Hz,1H)，7.68(dd，J=11.4，15.0Hz,1H),7.65—7.66(m，4H).參考例40:(2E,4Z)—5—苯基-5—「4—(三氟曱基)苯基1—2,4—戊二烯酸曱酯(化合物an)步驟1將市售的3—苯基丙酸乙酯(513mg,2.94mmol)和碘化鈉(1.42g，9.48mmo1)溶解于乙酸(2.2mL)中，在1l(TC下攪拌4.5小時。放冷后向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取2次。用飽和碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌有機層，用無水碌u酸4美干燥后減壓蒸餾除去溶劑，由此得到(Z)-3-碘-3-苯基丙烯酸乙酯(853mg,96%)。]HNMR(CDC13,5ppm):1.34(t，J=7.1Hz，3H),4.29(q,J=7.1Hz，2H),6.63(s,1H),7.34-7.37(m,3H),7.52-7.55(m,2H).步驟2將(Z)-3-碘-3-苯基丙烯酸乙酯(406mg，1.34mmo1)、三(2—呋喃基)膦(47.7mg,0.205mmo1)、4-(三氟曱基)苯基硼酸(384mg,2.02mmo1)、三(二亞卡基丙酮)二4巴(0)(31.7mg，0.0346mmo1)和碳酸鈉(286mg,2.70mmo1)溶解于1,4-二氧雜環(huán)己烷(6.8mL)和水(2.7mL)中，在70。C下攪拌17小時。放冷后向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取2次。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后減壓蒸鎦除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色語法(己烷/乙酸乙酯=l9/1)精制，由此得到(Z)-3-苯基-3-[4-(三氟曱基)苯基]丙烯酸乙酯(240mg,56%)。NMR(CDC13,5ppm):1.12(t,J=6.8Hz，3H)，4.06(q,J=6.8Hz,2H),6.44(s，1H),7.25-7,41(m,7H),7.65(d,J=6.0Hz,2H).步驟3將(Z)-3-苯基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸乙酯(240mg,0.748mmo1)溶解于THF(4.0mL)中，加入1.Olmol/L氫化二異丁基鋁-甲苯溶液(2.75mL，2.78mmol),在-78°C下攪拌5小時。升溫后向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后減壓蒸餾除去溶劑，由此得到(Z)-3-苯基-3-(三氟甲基)苯基-2-丙烯-1-醇(201mg,97%)。'HNMR(CDC13，Sppm):4.20(d,J=6.7Hz,2H),6.32(t,J=6.7Hz，1H)，7.16-7.30(m,7H),7.64(d，J=8.0Hz,2H).步驟4將(Z)-3-苯基-3-(4-三氟曱基苯基)-2-丙烯-1-醇(201mg,0.723mmol)溶解于二氯甲烷(4.0mL)中，加入二氧化錳(630mg,7.25mmol),在室溫下攪拌4小時。過濾反應混合物后減壓蒸餾除去溶劑，由此得到(Z)-3-苯基-3_[4-(三氟曱基)苯基]丙烯醛(194mg,97%)。NMR(CDC13,5ppm):6.67(d,J=7.9Hz,1H),7.31-7.47(m,7H),7.74(d,J=8.0Hz,2H),9.50(d,J=8.0Hz,1H).步驟5將(Z)-3-苯基-3-[4-(三氟曱基)苯基]丙烯醛(194mg,0.702mmol)溶解于二氯曱烷(2.0mL)中，加入(三苯基亞正膦基)乙酸曱酯(290mg,0.868mmol),在室溫下攪拌24小時。在反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取2次。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯=19/1)精制，由此得到化合物an(191mg,82%)。NMR(CDC13,5ppm):3.72(s,3H),6,10(dd,J=0.7，15.2Hz,1H),6.86(d,J=11.7Hz,1H),7.23-7.35(m,8H)，7.69(d,J=8.1Hz，2H).參考例41:(2E,4Z)-5_苯基-5-「4—〖三氟曱基)笨基1-2,4-戊二烯酸(化合物ao)使用化合物an,利用與參考例18的步驟2相同的方法合成化合物ao。]H麗R(DMSO-d6,Sppm):6.20(d，J=14.9Hz，1H)，6.98(dd,J=11.7,14.9Hz,1H),7.17(d，J=11.7Hz，1H),7.28—7.31(m,2H),7.38-7,40(m,3H),7.44(d,J=8.0Hz,2H)，7.87(d，J=8.0Hz,2H),12.35(brs,1H).參考例42:(2E,4Z)-5-溴-5-(4-叔丁基苯基)-2,4_戊二烯酸乙酯(化合物ap)使用化合物a和4-叔丁基苯基硼酸，利用與參考例17相同的方94法合成化合物ap。'HNMR(DMSO-d6，5ppm):1.31-1.35(m,12H),4.25(q,J二7.1Hz,2H),6.12(d,J=15.3Hz,1H),6.93(d,J=10.7Hz,1H),7.40(d，J=8.6Hz,2H),7.58(d，J=8.6Hz,2H)，7.76(dd,J=10.7,15.3Hz，IH).參考例43:(2E，4E)_5-(4-叔丁基苯基)-5-苯基-2，4-戊二烯酸(化合物aq)使用化合物ap和苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物叫。)HNMR(DMSO_d6，5ppm):1.27(s，9H)，6.05—6.16(m,IH),7.01—7.11(m，2H),7.16-7.20(m,2H)，7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H)，7.45-7.53(m,3H).參考例44:(2E，4Z)_5-(4-叔丁基苯基)-5-(3-氰基苯基)-2,4-戊二烯酸(化合物ar)使用化合物ap和3-氰基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物ar。'HNMR(DMSO-d6,Sppm):1.27(s,9H),6.17(d，J=15.0Hz，IH)，6.91(dd,J=11.6,15.0Hz,IH),7.14(d,J=11.6Hz,IH),7.22(d,J=8.4Hz,2H),7，41(d,J=8.4Hz,2H)，7.54(d,J=8.1Hz,IH),7.70-7.74(m,2H)，7.95(d,J=7.5Hz,IH).參考例45:(2E，4Z)-5-(4-叔丁基苯基)-5-(吹喃-2-基)-2,4-戊二烯酸(化合物as)使用化合物ap和2-呋喃基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物as。NMR(DMSO-d6，5ppm):1.30(s,9H),6.13(d，J=15.2Hz,IH),6.49(d,J=3.3Hz,IH),6.61(d,J=12.0Hz,IH),6.66(dd,J=1.8，3.3Hz，IH),7.31(d，J=8.4Hz,2H)，7.44(d,J=8.4Hz，2H),7.85(dd，J=12.0，15.2Hz,IH),7.91-7.92(m,IH),12.32(brs，IH).參考例46:(2E,4Z)—5-溴-5-「3-(三氟曱基)苯基1-2,4-戊二烯乙基(化合物at)使用化合物a和3-(三氟曱基)苯基硼酸，利用與參考例17相同的方法合成化合物at。!HNMR(CDC13,5ppm):1.34(t,J=7.1Hz,3H),4.27(q,J=7.1Hz,2H)6.20(dd，J=0.7,15.4Hz,1H)，7.00(dd,J=0.7,10.6Hz,1H)，7.52(t，J=7.9Hz,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.74(dd,J=10.6,15.4Hz,1H),7.83(d，J=7.9Hz,1H),7.88(s,1H).參考例47:(7E,4E)—5_苯基—5—「3—(三氟曱基)苯基1—2,4—戊二烯酸(化合物au)使用化合物at和苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物au。NMR(CDC13，5ppm):6.10(d，J=15.3Hz,IH)，6.83(d,J=11.7Hz，1H),7.16-7.24(m,2H),7.39-7.50(m,6H)，7.56-7.62(m,2H).參考例48:(2E,4E)—5—(3—氰基苯基)—5_「3-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物av)使用化合物at和3-氰基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物av。HNMR(CDC13，5ppm):6.16(d,J=15.0Hz，1H),6.91(d,J=11.5Hz,IH)，7.21-7.44(m，2H)，7.44-7.68(m,6H),7.76(dt,J=1.4,7.7Hz,1H).參考例49:(2E,4Z)-5-(呔喃-2-基)—5_「3-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物aw)使用化合物at和2-呋喃基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物aw。!HNMR(CDC13,5ppm):6.09(d，J=15.2Hz,1H),6.37(d,J=3.4Hz，IH)，6.39(d,J=11.9Hz，1H),6.51(dd,J=1.8,3.4Hz,1H),7.46-7.61(m,2H),7.61—7.69(m,3H),8.29(dd，J=11.9Hz,15.2Hz，1H).參考例50:(2E,4Z)—5-溴-5-「4-(三氟甲氧基)苯基1-2,4-戊二烯酸乙酯(化合物ax)使用化合物a和4-(三氟曱氧基)苯基硼酸，利用與參考例17相96同的方法合成化合物ax。'HNMR(CDC13,5ppm):1.33(t,J=7.1Hz,3H)，4.26(q,J=7.1Hz,2H)6.16(dd,J=0.8Hz,15.4Hz,IH)，6.92(dd,J=0.8Hz,10.6Hz，IH)，7.23(d,J=8.6Hz,2H),7.67(d,J=8.6Hz,2H),7.72(dd,J=10.6Hz,15.4Hz,1H).參者例51:(2E,4E)—5—苯基-5-「4-(三氟曱氧基)苯基1-2,4—戊二烯酸(化合物ay)使用化合物ax和苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物ay。NMR(CDC13,5ppm):6.05(d,J=15.1Hz,1H),6.79(d，J=11.6Hz,IH)，7.11-7.50(m,10H).參考例52:(2E,4Z)-5-(3-氰基苯基)-5-「4-(三氟曱氧基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物az)使用化合物ax和3-氰基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物az。!H麗R(CDC13，Sppm):6.12(d，J=15.0Hz,1H),6.86(d，J=11.7Hz,1H),7.14-7.35(m,5H),7.43-7.67(m，3H),7.73(d，J=7.6Hz,1H).參考例53:(2E,4Z)-5-(呋喃-2-基)-5-「4-(三氟甲氣基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物ba)使用化合物ax和2-呋喃基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物ba。rHNMR(CDC13,5ppm):6.07(d,J=15.1Hz，IH)，6.38(d,J=12.2Hz,1H),6.40(d，J=3.2Hz，1H),6.51(dd,J=1.8，3.2Hz,1H),7.23(d,J=8.6Hz,2H),7.42(d,J=8.6Hz，2H),7.62(d,J=1，8Hz,IH)，8.27(dd,J=12.2，15.1Hz，1H).參者例54(2E,4Z)-5-溴-5-(4-氯苯基)_2,4-戊二烯酸乙酯(化合物bb)使用化合物a和4-氯苯基硼酸，利用與參考例17相同的方法合成化合物bb。(HNMR(CDCl3,5ppm):L33(t,J=7.1Hz，3H),4.26(q，J=7.1Hz，2H)6.15(d,J=15.4Hz,1H),6.92(d,J=10.6Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz，2H)，7.58(d,J=8.5Hz,2H),7.72(dd,J=10.6,15.4Hz,1H).參考例55:(7E，4E)-5-(4-氯苯基)-5-苯基-2,4-戊二烯酸(化合物be)使用化合物bb和苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物bc。^NMR(CDC13,Sppm):6.05(d,J=15.1Hz，1H),6,79(d,J=11.3Hz，1H),7.14-7.49(m,10H).參考例56:(2E,4Z)-5-(4-氯苯基)-5_(3_氰基苯基)-2,4-戊二烯酸(化合物bd)使用化合物bb和3-氰基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物bd。、HNMR(CDC13,5ppm):6.11(d,J=15.0Hz，1H)，6.86(d，J=11.7Hz,1H),7.17(d,J=8.6Hz，2H),7.22-7.37(m,3H),7.43-7.51(m，2H),7.58(t，J=7.7Hz,1H)，7.73(d，J=7.7Hz,1H).參考,j57:(2E,4Z)—5—(4-氯苯基)—5—。夫p南—2-基)—2,4—戊二烯酸(化合物be)使用化合物bb和2-呋喃基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物be。!H固R(DMSO-d6,5ppm):6.17(d,J=15.1Hz,1H),6.49(d,J=3.4Hz,1H),6.63(d,J=11.5Hz,1H),6.66(dd,J=1.9,3.4Hz,IH)，7.39(d,J=8.8Hz,2H)，7.48(d,J=8.8Hz,2H),7.85(dd，J=11.5,15.1Hz，1H),7.94(dd,J=0.7,1.9Hz,1H).參考例58:(2E,4Z)-5-溴-5_(4-曱基苯基)-2,4-戊二烯酸乙酯(化合物bf)使用化合物a和4-甲基苯基硼酸，利用與參考例17相同的方法合成化合物bf。!HNMR(CDC13，Sppm):1.33(t,J=7.1Hz,3H),2.38(s,3H),4.25(q，J98=7.1Hz,2H),6.11(d,J=15.4Hz,1H),6.91(d,J=10.6Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.75(dd，J=10,6,15.4Hz，1H),參考例59:(2E,4E)-5-(4-曱基苯基)-5_苯基-2,4-戊二烯酸(化合物bg)使用化合物bf和苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物bg。畫R(CDC13,5ppm):2.36(s,3H),6.01(d,J=15.0Hz,1H),6.80(d,J=11.7Hz，IH)，7.09-7.16(m,2H),7.17-7.24(m,4H),7.37-7.48(m,4H).參考例60:(2E,4Z)-5-(3-氰基苯基)-5-(4-曱基苯基)-2,4-戊二烯酸(化合物bh)使用化合物bf和3-氰基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物bh。'HNMR(CDC13,5ppm):2.37(s,3H),6.07(d,J=15.0Hz，1H),6.86(d,J=11.6Hz,1H),7.12(d,J=9.0Hz,2H),7.16(d，J=9.0Hz,2H)，7.25(dd,J=11.6,15.0Hz，1H),7.44—7.52(m，2H),7.56(td,J=0.8,7.6Hz,IH)，7.71(dt,J=1.5,7.6Hz,1H).參考例61:(2E,4Z)-5—(呔喃-2-基)-5_(4_曱基苯基)—2,4-戊二烯酸(化合物bi)使用化合物bf和2-呋喃基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物bi。!H畫R(CDC13，5ppm):2.39(s,3H)，6.03(d,J=15.2Hz，1H),6.40(d,J=11.8Hz,1H),6,41(d,J=3.4Hz,IH)，6.49(dd,J=1.8,3.4Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,2H),7.29(d，J=8.2Hz,2H),7.60(d,J=1.8Hz，IH)，8.25(dd,J=11.8,15.2Hz,1H).參考例62:(E)-5,5-二「4-(三氟曱基)苯基1-4-曱基-2,4—戊二烯酸(化合物bj)步驟1將4-(三氟甲基)苯基硼酸(2.17g，11.4mmo1)、磷酸鉀(3.63g,17.1mmo1)、雙(三苯膦)二氯化鈀(400mg,0.570mmo1)及水(0.308mL,17.1mmo1)混懸于曱苯(20mL)中，加入4-(三氟甲基)苯曱酰氯(1.69mL,11.4mmo1),升溫至110。C,攪拌1小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘渣用硅膠柱色i脊法(己烷/乙酸乙酯=9/1)精制，得到4,4，-二(三氟曱基)二苯酮的無色結(jié)晶(2.95g，81%)。畫R(CDC13,5ppm):7.79(d,J=8.3Hz,4H)，7.91(d，J=8.3Hz,4H).步驟2將叔丁醇鉀(752mg,6,70mmo1)溶解于THF(8mL)中，加入2-膦酰基丙酸三乙酯(1.44mL,6.70mmo1)，在室溫下攪拌5分鐘。再加入將步驟1中得到的4,4，-二(三氟曱基)二苯酮(426mg,1.34mmo1)溶解于THF(7mL)中得到的溶液，在60。C下攪拌2小時。冷卻后向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水^琉酸鎂千燥，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯=19/1)精制，得到3,3-二[4-(三氟甲基)苯基]-2-曱基丙烯酸乙酯的無色結(jié)晶(357mg，66%)。'H畫R(CDC13,Sppm):0.91(t,J=7.2Hz,3H)，2.05(s,3H),3.97(q,J=7.2Hz,2H),7.24(d,J=8.1Hz,2H)，7.29(d,J=8.1Hz，2H),7.55(d,J=8.1Hz,2H)，7.62(d,J=8.1Hz，2H).步驟3將步驟2中得到的3，3-二[4-(三氟曱基)苯基]-2-曱基丙烯酸乙酯(410mg,1.02mmo1)溶解于二氯曱烷(5mL)中，在-78。C下加入1.01mol/L氫化二異丁基鋁-曱苯溶液(2.20mL,2.18mmo1),升溫至0。C，攪拌1小時。向反應混合物中加入曱醇，再攪拌30分鐘。向反應混合物中加入(+)-酒石酸鉀鈉四水合物飽和水溶液，用乙酸乙100酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘渣(372mg)直接用于下一步反應。將殘渣(372mg)及二氧化錳(440mg,5.06mmo1)混懸于二氯甲烷(5mL)中，在室溫下攪拌24小時。用硅藻土過濾反應混合物，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘渣用硅膠柱色語法(己烷/乙酸乙酯=9/1)精制，得到3,3-二[4-(三氟甲基)苯基]-2-曱基丙烯醛的淡黃色油狀物(348mg,95%)。'H畫R(CDC13，5ppm):1.98(s,3H),7.31(d，J=8.3Hz，4H),7.66(d，J=8.3Hz，2H),7.67(d,J=8.3Hz,2H),9.60(s，1H).步驟4將膦?；宜崛阴?0.970mL,4.89mmo1)溶解于THF(10mL)中，于(TC下加入叔丁醇鉀(540mg，4.81mmo1),攪拌5分鐘。再加入將步驟3中得到的3，3-二[4-(三氟曱基)苯基]-2-甲基丙烯醛(347mg,0.969mmo1)溶解于THF(5mL)中得到的溶液，升溫至60。C,攪拌4小時。冷卻后向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘渣用硅膠柱色i普法(己烷/乙酸乙酯=9/1)精制，得到(E)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-4-甲基-2,4-戊二烯酸乙酯的無色油狀物(403mg，97%)。'HNMR(CDC13,Sppm):1.27(t,J=7.1Hz,3H),1.99(s,3H),4.19(q，J=7.1Hz,2H),6.11(d,J=15.7Hz,1H),7.22(d,J=8.3Hz,4H),7.50(d，J=15.7Hz,1H)，7.60(d,J=8.3Hz,2H),7.61(d,J=8.3Hz,2H).步驟5將步驟4中得到的(E)-5，5-二[4-(三氟曱基)苯基]-4-曱基-2,4-戊二烯酸乙酯(402mg,0.938mmol)溶解于甲醇(4mL)中，力口入2moi/L氫氧化鈉水溶液(0.940mL,1.88mmo1)，于60。C下攪拌1小時。冷卻后減壓蒸餾除去溶劑，向殘渣中加入水、lmol/L鹽酸。用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘渣用硅膠柱色語法(氯仿/曱醇=9/1)精制，得到化合物bj的無色結(jié)晶(241mg,64%)。NMR(DMSO-d6,5ppm):1.95(s,3H),6.11(d,J=15.6Hz，1H),7.24(d,J=15.6Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),7.43(d,J=8.0Hz，2H),7.77(d，J=8.0Hz,2H),7.79(d,J=8.0Hz,2H).參考例63:(E)—5,5—二「4—(三氟曱基)苯基1-3-曱基—2,4—戊二烯酸(化合物bk)步驟1將叔丁醇鉀(546mg,4.88mmo1)混懸于THF(6mL),加入(2-氧代丙基)膦酸二乙酯(900mg，4.88mmo1)的THF(3mL)溶液，在0。C下攪拌15分鐘。再加入將4,4，-二(三氟曱基)二苯酮(300mg,0.945mmo1)溶解于THF(4mL)中得到的溶液，在室溫下攪拌5小時。冷卻后向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用己烷萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，由此得到4,4-二[4-(三氟曱基)苯基]-3-丁烯-2-酮的無色油狀物(274mg,81%)。工HNMR(CDC13，5ppm):2.08(s,3H),6.70(s,1H),7.33(d,J=8.1Hz，2H)，7.37(d，J=8.1Hz,2H),7.61(d，J=8.1Hz，2H),7.69(d,J=8.1Hz，2H).步驟2將叔丁醇鉀(428mg，3.83mmo1)混懸于THF(6mL)中，加入膦?；宜崛阴?0.758mL,3.83mmo1)的THF(4mL)溶液，在(TC下攪拌15分鐘。再加入將步驟1中得到的4,4-二[4-(三氟曱基)苯基]—3-丁烯—2—酮(274mg,0.765mmo1)溶解于THF(4mL)中得到的溶液，升溫至50。C,攪拌6小時。冷卻后向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯=10/1)精制，得到(E)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-3-曱基-2,4-戊二烯酸乙酯的無色油狀物(319mg,73%)。iHNMR(CDCl3,5ppm):1.27(t,J=7.1Hz,3H),2.01(s,3H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),6.18(s,1H),6.84(s,1H),7.32(d,J=8.2Hz，2H),7.36(d,102J=8.2Hz，2H)，7.60(d，J=8.2Hz,2H),7.67(d，J=8.2Hz,2H).步驟3將步驟2中得到的(E)-5,5-二[4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-2,4-戊二烯酸乙酯(319mg,0.745mmo1)和氫氧化鋰'一水合物(94mg,2.24mmo1)溶解于THF(3mL)、甲醇(lmL)和水(lmL)中，在室溫下攪拌5小時。濃縮反應混合物，加入水后用2mol/L鹽酸調(diào)至pH4。過濾析出的結(jié)晶后進行干燥，由此得到化合物bk(299mg，定量)。NMR(DMSO-d6,5ppm):2.03(s，3H),6.19(s,1H),6.71(s,1H)，7.33(d，J=8.0Hz,2H),7.39(d，J=8.0Hz,2H),7.60(d,J=8.0Hz,2H)7.72(d,J=8.0Hz,2H).參考例64:(E)—5,5—二「4—(三氟曱基)苯基1—2-曱基_2,4—戊二烯酸(化合物bl)步驟1將叔丁醇鉀(546mg，4.88mmo1)混懸于THF(6mL)中，加入膦酰基乙酸三乙酯(0.966mL,4.88mmo1)的THF(4mL)溶液，在0°C下攪拌15分鐘。再加入將4,4，-二(三氟曱基)二苯酮(300mg,0.945mmo1)溶解于THF(3mL)得到的溶液，在室溫下攪拌3小時。冷卻后向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用己烷萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到3,3-二[4-(三氟甲基)笨基]丙烯酸乙酯的無色油狀物(323mg，88%)。HNMR(CDC丄3,Sppm):1.13(t,J=7.2Hz，3H),4.08(q,J=7.2Hz,2H)，6.45(s,1H),7.33(d,J=8,0Hz，2H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),7.60(d,J=8.0Hz，2H)，7.67(d,J=8.0Hz,2H).步驟2將步驟1中得到的3,3-二[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸乙酯(323mg,0.832mmo1)溶解于二氯曱烷(4.5mL)中，在-78。C下加入1.01mol/L氬化二異丁基鋁-曱苯溶液U.81mL，1.83mmo1),緩慢升溫至0。C，攪拌1.5小時。向反應混合物中加入乙酸，再攪拌15分鐘。向反應混合物中加入(+)-酒石酸鉀鈉四水合物飽和水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌有機層后用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘渣直接用于下一步反應。將上述殘渣溶解于二氯曱烷(8mL)中，加入二氧化錳(723mg，8.32mmo1),在室溫下攪拌24小時。用硅藻土過濾反應混合物，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘渣(148mg)直接用于下一步反應。將叔丁醇鉀(241mg,2.15mmo1)溶解于THF(4mL)中，加入2-膦?；崛阴?0.46mL,2.15mmo1)的THF(2mL)溶液，在0。C下攪拌15分鐘。再加入將上述殘渣(148mg，0.430mmo1)溶解于THF(3mL)的溶液，在室溫下攪拌8小時。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸^:千燥，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘渣用硅膠柱色語法(己烷/乙酸乙酯=20/1)精制，得到(E)-5，5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2-甲基-2,4-戊二烯酸乙酯的無色結(jié)晶(lllmg,31%)。NMR(CDC13,5ppm):1.11(t,J=7.2Hz,3H)，2.08(s,1H),4.08(q,J=7.2Hz,2H),6.91(d,J=11.5Hz，1H),7.38(d,J=8.0Hz，2H)，7.41(d,J=11.5Hz,1H),7.60(d,J=8.0Hz,2H),7.67(d,J=8.0Hz,2H).步驟3將步驟2中得到的(E)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2-曱基-2,4-戊二烯酸乙酯(11lmg,0.259mmo1)和氫氧化鋰一水合物(33mg，0.778mmo1)溶解于THF(2mL)、曱醇(lmL)和水(lmL)中，在室溫下攪拌5小時。濃縮反應混合物，加入水后用2mol/L鹽酸調(diào)至pH4。過濾析出的結(jié)晶后進行干燥，由此得到化合物bl(94mg，91%)。!HNMR(CDC13,5ppm):2.11(s，1H),6.90(d,J=11.5Hz,1H),6.35(d，J=11.5Hz,lH),7.38(d,J=8.0Hz，2H)，7.43(d,J=8.0Hz，2H),7.60(d,J=8.0Hz,2H),7.67(d,J=8.0Hz,2H).參考例65:(2E,4E)-5-(4-氯苯基)-5-(4-乙氧基苯基)-2，4-戊二烯酸(化合物ca)104使用化合物bb和4-乙氧基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物ca。NMR(DMSO—d6，5ppm):1.36(t,J=7.0Hz,3H),4.09(q，J=7.0Hz,2H)，6.12(d，J=14.6Hz,1H),6.97-7.18(m,6H)，7.31(d，J=8.8Hz,2H),7.43(d，J=8.8Hz,2H).參考例66:(2E,4Z)—5—(4—異丙氣基苯基)—5—(4—甲基苯基)—2,4-戊二烯酸(化合物cb)使用化合物bf和4-異丙氧基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物cb。NMR(DMSO-d6,5ppm):1.31(d，J=6.1Hz,6H),2.31(s，3H),4.68(sept,J=6.1Hz，1H)，6.07(d,J=14.8Hz,1H),6.87—7.22(m,10H).參考例67:(2E,4E)-5_(4_氯苯基)-5-64-異丙氧基苯基)-2,4-戊二烯酸(化合物cc)使用化合物bb和4-異丙氧基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物cc。!HNMR(DMSO—d6,5ppm):1.31(d,J=6.1Hz，6H)，4.68(sept，J=6.1Hz,1H),6.12(d,J=14.9Hz，1H),6.96—7.09(m，5H),7.14(dd，J=11.6,14.9Hz，1H)，7.31(d,J=8.7Hz，2H),7.43(d,J=8.7Hz，2H).參考例68:(2E,4Z)-5-(4-乙氧基苯基)-5-(4-甲基苯基)-2,4-戊二烯酸(化合物cd)使用化合物bf和4-乙氧基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物cd。NMR(DMSO—d6,5ppm):1.36(t,J=6.9Hz,3H)，2.31(s，3H),4.09(q,J=6.9Hz,2H),6.07(d,J=15.0Hz,1H),6.93(d,J=11.7Hz,1H),7.00-7.21Cm,9H).參考例69:(2E,4E)-5-「4-(羥曱基)苯基l-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物ce)使用化合物q和4-(羥甲基)苯基硼酸，利用與參考例18相同的105方法合成4匕合物ce。&NMR(DMSO-d6,5ppm):4.55(s,2H),5.27(brs,1H),6.20(d，J=14.8Hz,1H)，7.02-7.21(m，4H),7.40_7.53(m,4H),7.74(d,J=8.4Hz,2H).參考例70:(2E，4Z)-5-「3-(羥曱基)苯基l-5-「4-(三氟甲基)苯基l-2,4-戊二烯酰胺(化合物cf)使用化合物q和3-(羥甲基)苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物cf。丄H畫R(DMSO-d6,5ppm):4.58(d，J=5.9Hz,2H)，5.29(t,J=5,9Hz,1H),6.20(d，J=13.8Hz,1H),7.05—7.20(m,4H)，7.44—7.53(m,4H)，7.73(d,J=8.4Hz,2H).參考例71:(2E,4Z)-5-(4-叔丁氣基苯基)-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物cg)使用化合物q和4-叔丁氧基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物cg。!HNMR(DMSO-d6,Sppm):1.37(s，9H)，6.19(d，J=12.7Hz,1H)，7.08-7.19(m,6H)，7.51(d,J=8.3Hz,2H)，7.74(d，J=8.3Hz,2H).參考例72:(2E,4Z)-5-f4—羥基苯基)—5—「4-(三氟曱基)苯基l一2,4-戊二烯酸乙酯(化合物ch)使用化合物q和4-羥基苯基硼酸，利用與參考例18的步驟1相同的方法合成化合物ch。'H畫R(CDC13,5ppm):1.29(t,J=7.1Hz，3H),4.21(q,J=7.1Hz,2H),5.70(brs,1H),6.10(d,J=15.4Hz,1H)，6.74(d,J=11.5Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H)，7.48(dd,J=11.5,15.4Hz,1H),7.57(d，J=8.4Hz，2H).參考例73:(2E,4Z)-5-(4-環(huán)丁氣基苯基)-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物ci)步驟1將化合物ch(200mg,0.552mmol)、環(huán)丁醇(87.5mg,1.21mmol)、106三苯膦(304mg,116mmo1)及偶氮二曱酸二乙酯(0.504mL,1.11mmol)溶解于甲苯(4mL)中，在室溫下攪拌48小時。減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯=5/1)精制，由此得到(2E,4Z)-5-(4-環(huán)丁氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酸乙酯(151mg,66%)。''HNMR(CDC13,5ppm):1.28(t，J=7.2Hz,3H),1.63-1.95(m,2H)，2.19-2.26(m,2H),2.47-2.51(m,2H),4.19(q，J=7.2Hz,2H),4.69(quint，J=7.0Hz，1H),6.08(d,J=15.1Hz，1H),6.72(d,J=11.6Hz,1H)，6.85(d,J=8.5Hz,2H),7.09(d,J=8.5Hz，2H),7.40(d，J=8.6Hz，2H),7.45(dd,J=11.6,15.1Hz,1H),7.56(d，J=8.6Hz,2H),步驟2與實施例18的步驟2相同地操作，由(2E，4Z)-5-(4-環(huán)丁氧基苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酸乙酯得到化合物ci。工HNMR(DMSO-d6,5ppm):1.61-1.86(m，2H),2.06—2.13(m,2H),2.42—2.49(m,2H),4.76(quint，J=7.2Hz，1H)，6.18(d,J=14.0Hz,1H)，6.96(d,J=8.6Hz,2H),7.05-7.20(m,4H)，7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H).參者例74:(2E,4Z)-5-「4-(1-曱基環(huán)丙基曱氧基)苯基1-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2，4-戊二烯酸(化合物ci)使用1-曱基環(huán)丙烷甲醇，利用與參考例73相同的方法由化合物ch得到化合物cj。]HNMR(DMSO—d6,5ppm):0.42(t，J=4.0Hz,2H)，0.55(t,J=4.0Hz,2H),1.21(s,3H),3.82(s,2H),6.18(d，J=14.0Hz,1H),7.02-7.22(m，6H),7.51(d,J=8.3Hz,2H),7,73(d,J=8.3Hz,2H)，12.30(brs,1H).參考例75:(2E,4Z)-5-{4-「(3-乙基氧雜環(huán)丁烷-3-基)曱氣基l苯基}-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物ck)使用3-乙基-3-氧雜環(huán)丁烷曱醇，利用與參考例73相同的方法由化合物ch得到化合物ck。)H醒R(DMSO-d6，5ppm):0.93(t,J=7.4Hz,3H),1.82(q,J=7.4107Hz,2H),4.17(s,2H),4.36(d，J=5.8Hz，2H),4.48(d,J=5.8Hz,2H)，6.19(d,J=14.0Hz,1H),7.06-7.22(m，6H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),12.31(brs,1H).參者例76:(2E,4Z)—5—(3-羥基苯基)—5—「4-(三氟曱基)苯基l—2，4-戊二烯酸乙酯(化合物cl)使用化合物q和3-羥基苯基硼酸，利用與參考例18的步驟1相同的方法合成化合物cl。iHNMR(DMSO—d6,5ppm):1.27(t,J=7.3Hz，3H),4.19(q,J=7.3Hz,2H),5.42(brs，1H),6.10(d，J=15.4Hz,1H),6.66—6.67(m,1H),6.74-6.81(m,2H),6.88(dd,J=1.9，8.1Hz,1H),7.28-7.31(m，1H),7,38-7.43(m，3H),7.56(d，J=8.4Hz,2H).參者例77:(2E,4Z)-5-「3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基1-5-「4-(三氟甲基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物cm)使用環(huán)丙烷甲醇，利用與參考例73相同的方法由化合物cl得到j匕合物cm。HNMR(DMSO-d6,5ppm):0.28-0.34(m,2H),0.52-0.59(m，2H),1.18-1.23(m,1H),3.82(d,J=7,0Hz,2H),6.19(d，J=14.3Hz,1H),6.72-6.76(m,2H),7.01-7.20(m,3H),7.41(t,J=7.8Hz，1H),7.52(dJ=8.3Hz,2H),7.73(d,J=8.3Hz，2H),12.36(brs，1H)，參考例78:(2E,4Z)-5-「3-(1-曱基環(huán)丙基曱氧基)苯基l-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物cn)使用1-曱基環(huán)丙烷甲醇，利用與參考例73相同的方法由化合物cl得到化合物cn。HNMR(DMSO-d6,Sppm):0.35-0.38(m,2H),0,49-0.52(m,2H),1.16(s,3H),3.76(s,2H),6.19(d，J=14.3Hz,1H)，6.71-6.72(m,1H)，6.76(d,J=7.6Hz,1H),7.01—7.21(m，3H),7.41(t,J=8.1Hz,1H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),7.73(d，J=8.1Hz,2H),12.35(brs,1H).參考例79:(2E,4Z)-5-「3_(2-環(huán)丙基乙氧基)笨基l-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物co)使用2-環(huán)丙基乙醇，利用與參考例73相同的方法由化合物Cl得到化合物CO。iHNMR(DMSO—d6,5ppm):0.08—0,13(m,2H)，0.40—0.44(m,2H),0.78—0.85(m,1H),1.62(q,J=6.6Hz,2H),4.04(t，J=6.6Hz,2H),6.20(d,J=14.3Hz，1H),6.73-6.78(m,2H)，7.04-7.21(m,3H),7.43(t,J=8.1Hz，1H),7.53(d,J=8.1Hz，2H)，7.74(d,J=8.1Hz，2H).參者例80:(2E,4Z)-5-{3-「(3-乙基氧雜環(huán)丁烷-3-基)曱氧基l苯基}_5-「4-(三氟甲基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物cp)使用3-乙基-3-氧雜環(huán)丁烷曱醇，利用與參考例73相同的方法由化合物cl得到化合物cp。^NMR(DMSO-d6,Sppm):0.88(t,J=7.4Hz，3H),1.77(q,J=7.4Hz,2H),4.11(s,2H),4.32(d，J=6.0Hz,2H),4.44(d,J=6.0Hz,2H),6.20(d,J=14.7Hz，1H),6.80-6.82(m,2H),7.04—7.21(m,3H),7.45(t,J=7.8Hz，1H),7.53(d，J=8.1Hz，2H),7.74(d,J=8.1Hz,2H).參者例81:(2E,4Z)-5-{3-「(3-曱基氧雜環(huán)丁烷-3-基)曱氧基l苯基}-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物cq)使用3-曱基-3-氧雜環(huán)丁烷曱醇，利用與參考例73相同的方法由化合物cl得到化合物cq。)H醒R(DMSO-d6，5ppm):1.35(s,3H)，4.06(s,2H)，4.28(d,J=5.7Hz,2H),4.48(d,J=5.7Hz,2H),6.20(d,J=14.6Hz,1H),6.77—6.82(m,2H)，7.02-7.21(m,3H),7.45(t,J二7.8Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz，2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H).參者例82:(2E,4Z〗-5-{4-「(3-曱基氧雜環(huán)丁烷-3-基)曱氧基l苯基}-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物cr)使用3-曱基-3-氧雜環(huán)丁烷曱醇，利用與參考例73相同的方法由化合物ch得到化合物cr。'HNMR(DMSO-d6,5ppm):1.40(s,3H),4.13(s,2H),4.33(d,J=5.8Hz,2H),4.53(d，J=5.8Hz,2H)，6.19(d,J=13.5Hz,IH)，7.07-7.21(m,6H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H).109參考例83:(2E，4Z)—5—「4-(四氫他喃—4—基曱氧基)苯基1—5-「4-(三氟曱基)苯基1-2,4-戊二烯酸(化合物cs)使用(四氫-2H-吡喃-4-基)曱醇，利用與參考例73相同的方法由化合物ch得到化合物cs。'HNMR(DMSO-d6,5ppm):1.29-1.44(m，2H),1.69-1.74(m，2H)，1.96-2.10(m,1H),3.33-3.39(m,2H)，3.87-3.92(m，4H),6.18(d,J=14.0Hz,1H)，7.04-7.21(m,6H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.73(d,J=8.5Hz,2H).參考例84:(2E,4Z)-5-「3-(四氫吡喃-4_基曱氧基)苯基l-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物ct)使用(四氫-2H-吡喃-4-基)曱醇，利用與參考例73相同的方法由化合物cl得到化合物ct。^NMR(DMSO-d6，Sppm):1.24-1.39(m,2H),1.64-1.68(m，2H),1.90—2.04(m,1H),3.27—3.35(m,2H),3.83—3.88(m,4H)，6.20(d,J=14.0Hz，1H),6.73—6.78(m,2H)，7.03—7.20(m,3H)，7.42(t,J=8,0Hz,1H),7.52(d,J=8.3Hz,2H),7.73(d,J=8.3Hz，2H).參考例85:(2E,4Z)-5-(4-異丙氧基苯基)-5-「4-(三氟曱基〗苯基1-2,4-戊二烯酸(化合物cu)使用化合物q和4-異丙氧基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物cu。^NMR(DMSO—d6,5ppm):1.32(d,J=5.9Hz,6H),4.69(sept,J=5.9Hz,1H)，6.18(d,J=14.6Hz，1H),7.01-7.22(m,6H),7.51(d，J=8.3Hz,2H)，7.73(d，J=8.3Hz,2H).參考例86:(2E,4Z)-5—(1—曱基—1H—p比口坐—4—基)—5—「4—(三氟曱基)苯基l_2,4-戊二烯酰胺(化合物cv)使用化合物q和1-甲基-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-lH-吡唑，利用與參考例18相同的方法合成化合物cv。HNMR(DMSO-d6,Sppm):3.91(s,3H),6.17(d,J=15.4Hz,1H),6.87(d,J=11.6Hz，1H),7.41-7.51(m,2H),7.60(d,J=8.3Hz,2H),7.74(d，J=8.3Hz,2H),7.83(s，1H),12.30(brs,1H).參者例87:(2E,4E)-5-(4-乙基苯基)-5_「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物cw)使用化合物q和4-乙基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物cw。'HNMR(DMSO-d6,5ppm):1.25(t,J=7.6Hz,3H),2.70(q,J=7.6Hz，2H),6.17-6.24(m,1H),7.11-7.14(m,4H),7.35(d，J=7.8Hz,2H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.73(d,J=8.5Hz,2H),12.35(brs，1H).參考例88:(2E,4Z)-5—(4—羥基苯基)—5-「4-(三氟甲基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物cx)與參考例18的步驟2相同地操作，由化合物ch合成化合物cx。丄HNMR(DMSO-d6,5ppm):6.16(d,J=15.0Hz，1H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),6.99-7.04(m,3H),7.19(dd,J=11.6,15.0Hz,1H),7.51(d,J=8.3Hz，2H),7.72(d,J=8.3Hz,2H),9.78(brs,1H),12.27(brs,1H).參者例89:(2E,4Z)-5-「4-(2-環(huán)丙基乙氧基)苯基l-5-「4-(三氟曱基)苯基1-2，4-戊二烯酸(化合物cy)使用2-環(huán)丙基乙醇，利用與參考例73相同的方法由化合物ch得到化合物cy。NMR(DMSO-d6,Sppm):0.12-0.18(m,2H),0.43-0.49(m，2H),0.80—0.92(m,1H)，1.67(q,J=6.6Hz，2H)，4.10(t,J=6.6Hz,2H),6.19(d，J=14.4Hz,1H)，7.05—7.22(m,6H),7.52(d,J=8.4Hz，2H),7.73Cd,J=8.4Hz,2H),12.29(brs，1H).參者例90:(2E,4Z)-5-「4-(環(huán)丙基曱氧基)苯基1-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物cz)使用環(huán)丙烷曱醇，利用與參考例73相同的方法由化合物ch得到4匕合物cz。'H畫R(醒SO-d6,5ppm):0.33-0.38(m,2H)，0.56-0.63(m,2H),1.23-1.27(m,1H),3.89(d，J=7.2Hz,2H),6.18(d,J=14.1Hz，1H),m7.02-7.16(m,6H)，7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.73(d，J=8.1Hz，2H),12.30(brs，1H).參考例91:(2E,4Z)-5-「4-(氰基曱氧基)苯基l-5-「4-(三氟曱基)笨基l-2,4-戊二烯酸(化合物da)將與實施例117相同地操作由化合物ch合成的(2E,4Z)-5-[4-(氰基曱氧基)苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酸乙酯(300mg,0.747mmo1)和氫氧化鋰'一水合物(112mg,2.66mmo1)溶解于THF(9mL)、甲醇(4mL)和水(4mL)中，在室溫下攪拌5小時。濃縮反應混合物后加入水(20mL)和lmol/L鹽酸(5mL),用氯仿萃取3次。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后減壓蒸餾除去溶劑，由此得到化合物da(304mg,100%)。畫R(DMSO-d6,5ppm):3.73(s,3H),4.88(s,2H)，6.19(d，J=14.3Hz,1H),7.02—7.21(m，6H)，7,51(d,J=8.5Hz,2H),7.73(d，J=8.5Hz,2H),12.36(brs，1H).參考例92:(2E,4Z)—5—(2—氯p比咬—4—基)—5—「4—(三氟曱基)苯基1-2,4-戊二烯酸乙酯(化合物db)使用化合物q和3-氯-4-吡啶基硼酸，利用與參考例18的步驟1相同的方法合成化合物db。!H畫R(CDC13,5ppm):1.29(t,J=7.2Hz,3H),4,21(q,J=7.2Hz,2H),6.17(dd,J=0.8,15.3Hz,IH)，6.91(d,J=11.6Hz,1H),7.10(dd,J=1.1,4.9Hz,1H),7,16—7.22(m,2H),7.36(d，J=8.1Hz，2H),7.61(d,J=8.1Hz,2H)，8.50(dd,J=0.8,4.9Hz，1H).參考例93:(2E,4Z)—5-「2-(口底咬-1-基H匕啶—4—基1-5-「4—(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物dc)步驟1將化合物db(200mg,0.524mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(0.200mL,1.15mmol)和哌咬(0.250mL，2.53mmol)溶解于DMF(2mL)中，在ll(TC下攪拌2小時。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取3次。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后減112壓蒸餾除去溶劑，進行精制，由此得到(2E，4Z)-5-[2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酸乙酯(98.0mg,43%)。HNMR(CDC13,5ppm):1.28(t，J=7.1Hz,3H),1.65—1.66(m,6H),3,53-3.55(m,4H),4.19(q,J=7.1Hz，2H),6.10(dd，J=0.7,15.2Hz,1H)，6.38(dd,J=1.2,5.0Hz,1H)，6.43(s,1H)，6.83(d,J=U.7Hz，1H)7.33-7.42(m,1H)，7.43(d，J=8.1Hz,2H),7.58(d,J=8.1Hz，2H)，8.23(dd,J=0.7,5.0Hz,1H).步驟2與參考例18的步驟2相同地操作，由(2E,4Z)-5-[2-(哌啶-1-基)處啶-4-基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酸乙酯得到化合物dc。丄H畫R(DMSO-d6，Sppm):1.54-1.58(m,6H),3.52-3.56(m，4H)，6.22(d,J=15.0Hz,1H)，6.42(d，J=5.0Hz，1H),6.67(s,1H),7.06(dd,J=11.6,15.0Hz,1H),7.24(d,J=11.6Hz,1H),7.56(d,J=8.3Hz,2H),7,74(d，J=8.3Hz,2H),8.18(d，J=5,0Hz,1H).參考例94:(2E,4Z)-5-(4-曱硫基苯基)-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2，4-戊二烯酸(化合物dd)使用化合物q和4-曱硫基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物dd。&NMR(DMSO-d6，5ppm):2.54(s,3H)，6.16-6.25(m，1H),7.11-7.16(m，4H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d，J=8.4Hz，2H),12.35(brs,1H).參考例95:(2E,4Z)-5-「2-(1-吡咯烷基)吡啶-4-基l-5-^4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物de)使用吡咯烷，利用與參考例93相同的方法由化合物db得到化合物de。'HNMR(DMSO-d6，5ppm):1.92-1.96(m，4H),3.36-3.41(m,4H),6.22(d,J=14.9Hz,1H),6.26(s,1H),6.37(d,J=5.1Hz,1H),7.09(dd,113J=1L6，14.9Hz,1H),7.24(d，J=11.6Hz,1H),7.57(d,J=8.3Hz,2H)7.74(d,J=8.3Hz,2H)，8.16(d,J=5.1Hz,1H),12.40(brs,1H).參考例96:(2E,4Z)—5-(2-羥基苯基)—5—「4-(三氟曱基)苯基l—2,4-戊二烯酸乙酯(化合物df)使用化合物q和2-羥基苯基硼酸，利用與參考例18的步驟1相同的方法合成化合物df。丄HNMR(CDC13,Sppm):1.26(t,J=7.2Hz,3H)，4.17(q,J=7.2Hz,2H),4.78(brs,1H),6.14(d,J=15.1Hz，1H),6.95-7.04(m,4H)，7.22(dd，J=11.5,15.1Hz,1H),7.31-7.37(m,1H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.58(d，J=8.1Hz，2H).參考例97:(2E,4Z)-5-(7-異丙氧基苯基)-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物dg)使用2-丙醇，利用與參考例73相同的方法由化合物df得到化合物dg。'HNMR(DMSO-d6，5ppm):0.86-0.94(m,6H),4.48(sept,J二6.1Hz,1H),6.15(d,J=14.6Hz，1H),6.95-7.15(m,5H),7.40-7.47(m,3H),7.69(d,J=8.4Hz,2H).參考例98:(2E，4Z)-5-(2-乙氧基苯基)-5-「4-(三氟曱基)笨基l-2,4-戊二烯酸(化合物dh)使用乙醇，利用與參考例73相同的方法由化合物df得到化合物dh。丄HNMR(DMSO-d6，5ppm):0.91(t，J=6.9Hz,3H)，3.89-3.91(m,2H)，6.16(d,J=14.7Hz,1H),6.98-7.20(m，5H),7.46-7.49(m,3H)，7.69(d,J=8.4Hz,2H),12.30(brs,1H).參考例99:(2E，4Z)-5-(2-曱氧基苯基)-5-「4-(三氟曱基)笨基，-2,4-戊二烯酸(化合物di)使用曱醇，利用與參考例73相同的方法由化合物df得到化合物di。丄HNMR(DMSO-d6,Sppm):3.62(s,3H),6.16(d,J=15.1Hz,IH)，6.91(dd，J=11.3,15.1Hz，1H)，7.09—7.27(m，4H)，7.45—7.50(m,3H)7.69(d，J=8.6Hz,2H),12.30(brs，1H).參考例100:(2E，4Z)-5-〖2-曱氧基嘧"定—5-基)-5—「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物di)使用化合物q和5-(2-曱氧基嘧啶基)硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物dj。工HNMR(DMSO—d6，Sppm):4.01(s,3H)，6.29(d,J=14.8Hz，1H),7.05(dd，J=11.6，14.8Hz,1H),7.32(d,J=11.6Hz,1H),7.59(d,J=8.3Hz，2H),7.76(d,J=8.3Hz,2H)，8.50(s，2H)，12.46(brs,1H).參考例101:(2E,4Z)—5—(6—氯p比咬一3—基)—5—「4—(三氟曱基)苯基1-2,4-戊二烯酸乙酯(化合物dk)使用化合物q和4-氯-3-吡咬基硼酸，利用與參考例18的步驟1相同的方法合成化合物dk。NMR(CDC13,5ppm):1.29(t,J=7.2Hz,3H),4.21(q,J=7.2Hz，2H),6.17(d,J=15.1Hz，1H)，6.92(d,J=11.5Hz,1H),7.25(dd,J=11.5,15.1Hz,1H),7.36-7.52(m,4H),7.61(d,J=8.1Hz,2H),8,26(d,J=2.4Hz,1H).參者例102:(2E，4Z)-5-「6-(氮雜環(huán)庚烷-1-基V比啶-3-基l-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物dl)使用氮雜環(huán)庚烷，利用與參考例93相同的方法由化合物dk得到化合物dl。NMR(DMSO-d6，5ppm):1.51-1.53(m,4H),1.72-1.75(m,4H),3.64(t,J=5.7Hz,4H),6.17(d,J=14.8Hz,1H),6.70(d，J=8.9Hz,1H)，6.97(d，J=11.3Hz,1H)，7.20-7.30(m,2H),7.53(d,J=8.3Hz,2H),7.73(d，J=8.3Hz,2H),7.89(d,J=2.2Hz，1H),12.29(brs,1H).參考例103:(2E,4Z)-5-{6-(「1,41氣氮雜環(huán)庚烷-4-基V比啶-3-基}-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物dm)使用[1,4]氧氮雜環(huán)庚烷，利用與參考例93相同的方法由化合物dk得到化合物dm。NMR(CDC13,5ppm):2,06(quint,J=5.9Hz，2H),3.77—3.83(m,4H),3.88—3.89(m,4H),6.09(d，J=14.8Hz,1H),6.55(d，J=8.9Hz,1H),6.71(d,J=11.3Hz,1H),7.22-7.25(m，IH)，7.45(d,J=7.8Hz，2H),7.55—7.65(m,3H),8.02(d，J=1.9Hz,1H).參考例104:(2E，4Z)-5-「6-(3-甲基吡咯烷-1-基V比啶-3-基l-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物dn)使用3-曱基吡咯烷，利用與參考例93相同的方法由化合物dk得到化合物dn。工HNMR(CDC13,5ppm):1.16(d，J=6.7Hz，3H),1.82-1.88(m,1H),2.12-2.23(m,IH)，2.37-2.51(m,IH)，3.06-3.12(m,IH)，3.48-3.57(m,1H),3.73-3.78(m,2H)，6.11(d,J=14.8Hz,1H),6.42(d,J=8.6Hz,IH)，6.72(d,J=11.3Hz,1H),7.21(dd,J=2.4,8.6Hz,1H),7.43(d，J=8.1Hz，2H),7.53-7.63(m,3H)，8.08(d,J=1.9Hz，1H).參考例105:(2E,4Z)-5-(4-乙氧基苯基)-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物do)使用化合物q和4-乙氧基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物do。!HNMR(DMSO—d6，5ppm):1.37(t，J=7.0Hz,3H)，4.10(q,J=7.0Hz,2H),6.18(d,J=14.0Hz,1H),7.02—7.22(m，6H)，7.51(d，J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz，2H),12.32(brs,1H).參考例106:(2E,4Z)-5-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5-「4-(三氟曱基)笨基l-2,4-戊二烯酸(化合物dp)與參考例93相同地操作，使用乙醇代替哌咬，由化合物dk得到化合物dp。!HNMR(DMSO—d6,Sppm):1.39(t,J=7.0Hz,3H),4.37(q,J=7.0Hz，2H),6.07(d，J=14.9Hz,1H),6.70(d，J=8.7Hz,1H),6.77-6.85(m，IH)，7.31-7.37(m,3H),7.49(dd，J=2.4,8.7Hz,IH)，7.70(d,J=8.1Hz,2H)，8.03(d，J=2.4Hz，1H).參考例107:(2E,4Z)—5-「4—(N,N-二曱基氨基)苯基l-5—「4—(三116氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物dq)使用化合物q和4-(N,N-二甲基氨基)苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物dq。NMR(DMSO-d6，5ppm):2.98(s,6H)，6.14(d,J=15.2Hz,1H),6.80(d,J=8.8Hz,2H),6.93(d，J=11.6Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),7.29(dd，J=11.6，15.2Hz,1H)，7.51(d,J=8.3Hz,2H),7.72(d，J=8.3Hz,2H),12.25(brs,1H).參考例108:(7E,4Z)-5-「6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基>比咬-3-基l-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物dr)與參考例93相同地操作，使用氮雜環(huán)丁烷代替哌啶，由化合物dk得到化合物dr。HNMR(DMSO-d6,Sppm):2.39(quint,J=7.4Hz,2H),4.03(t,J=7.4Hz,4H),6.19(d，J=14.8Hz,1H),6.44(d,J=8.6Hz，1H),7.04(d，J=11.5Hz，1H),7.21(dd，J=11.5,14.8Hz,IH)，7.29(dd,J=2.4,8.6Hz:1H),7.53(d,J=8.1Hz,2H),7.74(d，J=8.1Hz,2H),7.90(d,J=2.4Hz:1H),12.33(brs,1H).參考例109:(2E,4Z)—5_「2—(吡咯炕—1—基)嗜咬—5—基l—5—「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物ds)使用化合物q和2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物ds。)HNMR(DMSO_d6,5ppm):1.94-1.99(m,4H),3.53-3.58(m,4H),6.22(d,J=14.0Hz，1H),7.08-7.23(m,2H)，7.59(d，J=8.6Hz,2H),7.75(d,J=8.6Hz，2H),8.17(d,J=0.5Hz,2H),12.39(brs，1H).參考例110:(2E，4Z)—5—「4—(四氫口比喃-4—基氧基)苯基l-5_「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物dt)使用四氫-2H-吡喃-4-醇，利用與參考例73相同的方法由化合物ch得到化合物dt。]HNMR(DMSO-d6,5ppm):1.57—1.70(m，2H)，1.99-2.05(m,2H),3.47—3.60(m,2H)，3.84—3.91(m,2H),4.61—4.68(m,1H),6.18(d,J117=14.0Hz,1H),7.05-7.21(m,6H)，7.51(d,J=8.3Hz,2H),7.73(d,J=8.3Hz,2H),12.32(brs,1H).參考例111:(2E，4Z)-5-(3-曱氧基苯基)-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物du)使用化合物q和3-曱氧基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物du。'HNMR(DMSO-d6,Sppm):3.77(s,3H),6.20(d,J=14.3Hz，1H),6.73—6.79(m，2H),7.03—7.22(m,3H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=8.5Hz,2H)，7.73(d，J=8.5Hz,2H).參考例112:(2E，4Z)-5-(3_丙氧基苯基)-5-「4-(三氟甲基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物dv)使用化合物q和3-丙氧基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物dv。^NMR(DMSO-d6,Sppm):0.96(t,J=6.9Hz,3H),1.72(sext,J=6.9Hz,2H),3.93(t，J=6.9Hz,2H),6.19(d,J=14.6Hz，1H),6.72-6.77(m,2H),7.02-7.20(m,3H)，7.42(t,J=7.8Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H).參考例113:(2E，4Z)-5-(3-異丙氧基苯基〗-5-「4-(三氟甲基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物dw)使用化合物q和3-異丙氧基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物dw。'HNMR(DMSO—d6,5ppm):1.26(d,J=6.0Hz,6H),4.63(t,J=6.0Hz,1H),6.19(d,J=14.0Hz，1H),6.70—6.74(m,2H),7,00—7.19(m,3H),7.40(t,J=8.0Hz，1H),7.52(d,J=8.4Hz，2H),7.73(d，J=8.4Hz,2H).參考例114:(2E,4Z)-5-「3-(四氫吡喃-4-基氣基)苯基l-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物dx)使用四氫-2H-吡喃-4-醇，利用與參考例73相同的方法由化合物cl得到化合物dx。118'HNMR(DMSO-d6,5ppm):1.51—1.64(m,2H),1.94-2.00(m,2H),3.41—3.50(m,2H),3.83(td,J=4.3,11.9Hz,2H)，4.58—4.64(m,1H),6.19(d,J=14.0Hz，1H),6.74—6.80(m,2H),7.05—7,20(m，3H)，7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),7.74(d,J=8.1Hz，2H),12.34(brs,1H).參考例115:(2E,4Z)-5-(3-乙氣基苯基)-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物dv)使用化合物q和3-乙氧基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物dy。HNMR(DMSO-d6，5ppm):1.32(t,J=7.1Hz，3H),4.03(q,J=7.1Hz，2H),6.20(d，J=14.3Hz，1H),6.71-6.77(m,2H),7.02-7.26(m,2H),7.40(d,J=7.3Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz:2H).參考例116:(2E,4Z)-5-(苯并「1,31二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5_「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物dz)使用化合物q和3,4-亞曱二氧基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物dz。'HNMR(DMSO-d6,5ppm):6.12(s,2H),6.19(dd,J=1.2，13.0Hz，1H),6.69(d,J=7.8Hz,1H),6.76(d，J=1.2Hz,1H),7.03—7.21(m，3H)，7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d，J=8.4Hz,2H),12.35(brs,1H),參考例117:(2E,4Z)-5-(2,3-二氫苯并「1,41二氧雜環(huán)己烯-6_基)-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物ea)使用化合物q和3,4-亞乙二氧基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物ea。]HNMR(DMSO-d6，Sppm):4.30-4.31(m,4H),6.18(d，J=14.3Hz,1H),6.62-6.68(m,2H),6.97—7.22(m,3H),7.51(d，J=8.4Hz,2H)，7.73(d，J=8.4Hz,2H),12.36(brs,1H).參考例118:(2E,4Z)—5—〖6—曱基他咬-3—基)-5—「4-(三氟甲基)笨基l-2,4-戊二烯酸(化合物eb)使用化合物q和4-甲基-3-吡啶基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物eb。'HNMR(DMSO-d6,5ppm):2.57(s,3H),6.25(d,J=15.0Hz,1H)，7.04(dd,J=11.6,15.0Hz,1H),7.28(d,J=11.6Hz,1H),7.41(d，J=8.1Hz,1H)，7.51-7.54(m，3H),7.75(d,J=8.7Hz，2H),8.30(d,J=2.1Hz,1H),12.42(brs,1H).參考例119:(2E，4Z)—5—(2—曱基p比咬—4—基)_5—「4—(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物ec)使用化合物q和3-曱基-4-吡啶基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物ec。!HNMR(DMSO-d6,Sppm):2.53(s,3H)，6.26(d,J=15.0Hz，1H),6.97(dd,J=11.7,15.0Hz,1H),7.09(d，J=5.1Hz,1H),7.14(s,IH)，7.29(d,J=11.7Hz,1H),7.52(d,J=8.3Hz,2H)，7.75(d,J=8.3Hz,2H),8.60(d,J=5.1Hz,1H),12.45(brs,1H).參考例12Q(2E,4Z)-5-「3-(三氟曱氧基)苯基1-5-「4-(三氟甲基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物ed)使用化合物q和3-(三氟曱氧基)苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物ed。!HNMR(DMSO-d6,Sppm):6.25(d,J=14.9Hz,1H),7.02(dd,J=11.5,14.9Hz,1H),7.23-7.29(m,3H),7.50-7.53(m,3H),7.67(t,J=8.0Hz，1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H).參者例121:(2E'4Z)—5—「6-(嗎啉—4—基H匕口定-3—基1—5-「4—(三氟曱基)苯基1-2,4-戊二烯酸(化合物ee)與參考例93相同地操作，使用嗎啉代替哌淀，由化合物dk得到化合物ee。NMR(DMSO-d6,Sppm):3.54-3.57(m,4H),3.71-3.74(m,4H),6.20(d，J二14.6Hz,IH)，6.94(d，J=8.9Hz,1H),7.07(d,J=11.7Hz，1H),7.21(dd,J=11.7，14.6Hz，1H),7.35(dd,J=2.4,8.9Hz，1H),7.54(d,J=8.4Hz,2H)，7.74(d，J=8.4Hz,2H),7.97(d,J=2.4Hz,IH)，12.37(brs，1H).參考例122:(2E,4Z)—5-「3-(N,N-二甲基氨基)苯基1-5—「4—(三氟曱基)苯基1-2,4-戊二烯酸(化合物ef)使用化合物q和3-(N,N-二甲基氨基)苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物ef。HNMR(DMSO-d6,5ppm):2.90(s，6H),6.12-6.22(m,1H),6.44-6.47(m,2H)，6.79-6.83(m，1H),7.12-7.22(m,2H)，7.30(t,J=7.9Hz，1H),7.55(d,J=8.3Hz，2H)，7.72(d,J=8.3Hz，2H),12.32(brs,1H).參考例123:(2E,4Z)-5-(1-曱基-1H-。引哚-5-基)-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物eg)使用化合物q和N-曱基-5-p引哚基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物eg。!HNMR(DMSO-d6，5ppm):3.85(s,3H),6.17(d，J=14.0Hz,1H)，6.49(d,J=3.0Hz，1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),7.09_7.24(m,2H)，7.39(s,1H),7.42(d,J=3.0Hz,1H),7.51-7.56(m,3H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),12.24(brs，1H).參考例124:(2E,4Z)-5-「6-(哌咬—1—基H匕啶-3-基l—5—「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物eh)利用與參考例93相同的方法，由化合物dk得到化合物eh。'HNMR(DMSO-d6,5ppm):1.59_1.61(m,6H),3.60-3.62(m,4H),6.19(d,J=14.8Hz，IH)，6.92(d，J=9.2Hz,1H),7.02(d,J=11.6Hz,IH)，7.19-7.30(m,2H),7.54(d,J=7.8Hz,2H),7.74(d，J=8.4Hz,2H)，7.92(d,J=2.2Hz,1H),12.33(brs,1H).參考例125:(2E,4Z)-5-「6-(N,N-二曱基氨基H匕啶-3-基l-5-「4-(三氟甲基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物ei)使用二甲基胺，利用與參考例93相同的方法由化合物dk得到化合物ei。'HNMR(DMSO-d6,5ppm):3.15(s，6H),6.22(d,J=14.7Hz，1H),1216.90(d,J=8.9Hz,1H),7.09(d,J=11.4Hz,IH),7.22(dd，J=11.4:14.7Hz,IH),7.41(dd，J=2.3,8.9Hz,IH),7.56(d，J=8.4Hz,2H):7.75(d,J=8.4Hz,2H)，7.92(d，J=2.3Hz,IH).參者例126:(2E,4Z)—5_「2—(N,N—二曱基氨基)口密口定-5—基l一5—「4-(三氟甲基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物ei)使用化合物q和4-二曱基氨基-3-嘧咬基硼酸頻哪醇酯，利用與參考例18相同的方法合成化合物ej。!HNMR(DMSO-d6,Sppm):3.20(s,6H),6.22(d,J=13.8Hz,IH)，7.09-7.23(m,2H)，7.59(d,J=8.3Hz,2H)，7.75(d,J=8.3Hz,2H),8.19(brs,2H).參考例127:(2E,4Z)—5_(3—羥基苯基)—5-「4-(三氟曱基)苯基l-2，4-戊二烯酸(化合物ek)利用與參考例18的步驟2相同的方法，由化合物cl得到化合物ck。'HNMR(DMSO-d6,Sppm):6.19(td,J=6.8,14.3Hz,IH)，6.57-6.63(m,2H),6.84-6.88(m,IH),7.12(d,J=1.3Hz,IH),7.15(d,J=3.8Hz,IH),7.30(t,J=7.7Hz,IH)，7.52(d,J=8.5Hz，2H),7.73(d，J=8.5Hz，2H),9.65(brs,IH),12.36(brs，IH).參者例128(2E，4Z)-5-「4-(三氟曱氧基)苯基l-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物el)使用化合物q和4-(三氟曱氧基)苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物el。HNMR(DMSO—d6,5ppm):6.25(d,J=14.9Hz,IH),7.03(dd,J二11.7,14.9Hz,IH)，7.24(d,J二11.7Hz,IH),7.36(d,J=8.6Hz，2H),7,50-7.53(m,4H),7.75(d,J=8.4Hz，2H),12.42(brs,IH).參考例129:(2E,4Z)-5-(4-氨基苯基)-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2，4-戊二烯酸乙酯(化合物em)使用化合物q和4-氨基苯基硼酸，利用與參考例18的步驟1相同的方法合成化合物em。122丄HNMR(CDC13，Sppm):1.28(t,J=7.0Hz,3H)，3.85(brs,2H),4.19(qJ=7.0Hz,2H),6.06(d，J=15.1Hz，1H),6.65—6.73(m,3H),6.99(d,J=8.4Hz，2H),7.42(d,J=8.3Hz，2H),7.46-7.56(m,IH)，7.56(d,J=8.3Hz,2H).參考例130:(2E,4Z)-5—「4—(2,5—二曱基p比咯-1—基)苯基1一5—「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物en)步驟1將化合物em(220mg,0.608mmol)溶解于曱苯(5.0mL)中，力口入丙酮基丙酮(O.lllmL，0.950mmol)和對甲苯^黃酸一水合物(5.00mg,0.0263mmol),在70。C下攪拌2小時。放冷后向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸4美干燥。過濾后減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷=5/1)精制，得到(2E,4Z)-5-[4-(2,5-二曱基吡咯-1-基)苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酸乙酯(230mg，86%)。步驟2使用(2E，4Z)-5-[4-(2,5-二曱基吡咯-1-基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4_戊二烯酸乙酯，利用與參考例18的步驟2相同的方法合成化合物en。^NMR(DMSO-d6，5ppm):2.04(s,6H)，5.84(s，2H)，6.25(d,J=14.3Hz,1H),7.09—7.25(m，2H),7.33—7.42(m,4H),7.55(d,J=8.1Hz,2H),7.78(d,J=8.1Hz,2H).參考例131:(2E，4Z)—5—「4—(p比咯—1—基)苯基1—5—「4—(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物eo)與實施例130相同地操作，使用2，5-二曱氧基四氫呋喃代替丙酮基丙酮，由化合物en得到化合物eo。畫R(DMSO-d6,5ppm):6.23(dd,J=3.0，11.3Hz，1H),6.31(t，J=2.1Hz,2H)，7.14—7.19(m，2H),7.29(d,J=8.6Hz，2H),7.48(t,J=2.1Hz，2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.71-7.77(m,4H).123參考例132:(2E，4Z)-5-「6-(吡咯烷-1-基V比啶-3-基l-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物ep)與參考例93相同地操作，使用吡咯烷代替哌啶，由化合物dk得到化合物ep。}HNMR(DMSO-d6，Sppm):1.95-1.99(m,4H),3.43-3.48(m,4H),6.17(d，J=14.6Hz,1H),6.55(d,J=8.9Hz,1H)，7.01(d,J=11.6Hz，1H)，7.20-7.23(m，2H),7.54(d,J=8.3Hz,2H),7.74(d,J=8.3Hz,2H),7.90(d，J=1.9Hz，1H),12.27(brs，1H).參考例133:(2E,4Z)-5-「6-(2-曱基吡咯烷-1-基)p比啶-3-基l-5-「4-(三氟甲基)苯基l-2，4-戊二烯酸(化合物e。)與參考例93相同地操作，使用2-曱基吡咯烷代替哌啶，由化合物dk代替化合物eq。畫R(DMSO-d6,5ppm):1.19(d，J=6.5Hz,3H),1.74-1.78(m,2H),1.91—2.09(m,2H)，3.58-3.63(m,2H),4.16—4.21(m，1H),6.17(d,J=14.8Hz,1H),6.55(d,J=8.9Hz,1H),7.00(d,J=11.6Hz，1H)，7.20-7.30(m，2H),7.55(d,J=8.1Hz,2H),7.74(d,J=8.1Hz,2H),7.91(d,J=2.4Hz,1H).參考例134:(2E,4Z)-5-「2-(哌咬-1-基)嘧咬-5-基卜5-「4-(三氟曱基)苯基l-2，4-戊二烯酸(化合物er)使用化合物q和(2-哌咬-1-基嘧啶-5-基)硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物er。)H畫R(DMSO-d6,5ppm):1.57-1.66(m,6H),3,80-3.84(m,4H),6.23(d,J=14.3Hz,1H)，7.07-7.25(m,2H)，7.59(d,J=8.3Hz,2H),7.75(d,J=8.3Hz,2H)，8.17(s,2H).參考例135:(2E,4Z)-5-(3-氰基-4-氟苯基)-5-「4_(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物es)使用化合物q和3-氰基-4-氟笨基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物es。}H畫R(DMSO-d6，5ppm):6.21-6.30(m,1H),6.90-7.07(m,1H),7.19-7.41(m，1H),7.90-7.55(m,7H).參考例136:(2E,4Z)—5—(5—曱基p塞口分—2—基)-5—「4—(三氟甲基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物et)使用化合物q和3-曱基-2-噻吩基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物et。NMR(DMSO-d6,5ppm):3.79(s,3H),6.28(d,J=15.1Hz,1H),6.67(d，J=3.4Hz,1H),6.90(d，J=11.9Hz,1H),7.17(d，J=3.4Hz，1H),7.62(d,J=8.1Hz,2H)，7.78-7.90(m,3H),8.53(brs,1H).參考例137:(2E,4Z)-5-「4—(p比咯烷—1_基)苯基1—5-「4—(三氟曱基)苯基1-2,4-戊二烯酸(化合物eu)使用化合物q和4-(吡咯烷-1-基)苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物eu。}H畫R(DMSO_d6,Sppm):1.96-2.00(m,4H),3.28-3.30(m,4H)，6.12(d,J=15.2Hz,1H),6,62(d,J=8.4Hz，2H),6.90(d,J=11.5Hz，1H),6.98(d,J=8.6Hz,2H),7.30(dd,J=11.5,15.2Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.72(d,J=8.6Hz,2H).參考例138:(2E'4Z)-5—「4—(哌咬—l-基)苯基l—5-「4—(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物ev)使用化合物q和4-(哌啶-1-基)苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物eu。'HNMR(DMSO-d6，5ppm):1.60-1.64(m,6H),3.24-3.26(m,4H)，6.15(d，J=14.9Hz,IH)，6.94—7.02(m,5H)，7.26(dd,J=11.5,14.9Hz,IH)，7.51(d,J=8.2Hz,2H),7.73(d,J=8,2Hz,2H)，12.26(brs，1H).參考例139:(2E,4Z)-5—;臭—N—(異。奎啉—5—基)—5—「4—(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物ew)利用與參考例18的步驟2相同的方法，由化合物q得到化合物cw。丄HNMR(DMSO—d6,Sppm):6.38(d,J=14.3Hz,IH)，7.44—7.60(m,2H)，7.81-7.84(m，2H),7.93-7.96(m,2H).125參考例140:(2E，4Z)-5-(3,4-二氟苯基)-5-「4-(三氟甲基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物ex)使用化合物q和3，4-二氟苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物ex。HNMR(DMSO—d6，5ppm):6.25(d，J=14.7Hz,1H),7.03(dd，J=11.4,15.0Hz,1H),7.07-7.12(m,1H),7.25(d,J=11.4Hz，1H)，7.34-7.41(m,1H)，7.46-7.64(m,3H),7.75(d,J=8.4Hz,2H)，12.46(brs,1H).參考例141:(2E,4Z)-5-(4-曱基-3,4-二氳-2H-苯并「1,41噁嗪-7-基)-5-「4-(三氟甲基)苯基l-2，4-戊二烯酸(化合物ey)使用化合物q和4-曱基-7-(4,4,5,5-四曱基-1,3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，利用與參考例18相同的方法合成化合物ey。'H畫R(DMSO-d6,Sppm):2.91(s,3H),3.32-3.33(m,2H),4.25-4.27(m，2H),6.14(d,J=15.3Hz,1H),6.45(d,J=2.0Hz,1H)，6.62(dd，J=2.0，8.2Hz，1H),6.79(d,J=8.2Hz,1H),6.94(d,J=11.7Hz,1H),7.27(dd,J=11.7,15.3Hz,1H),7.51(d,J=8.3Hz,2H),7.72(d,J=8.3Hz,2H).參者例142:(2E，4Z)-5-(4,4,5，5-四曱基-「1,3,21二氣雜戊硼烷-2_基)-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸乙酯(化合物ez)將化合物q(4.00g,11.5mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(4.36g，17.2mmol)、[1,1，-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(730mg,0.894mmol)和乙酸鉀(3.37g，34.3mmol)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(80mL)中，在IO(TC下攪拌6.5小時。放冷后向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取3次。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水碌u酸鎂干燥后減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色語法(己烷/乙酸乙酯=9/1)精制，由此得到化合物ez(2.20g,49%)。^NMR(CDC13,5ppm):1.32(t，J=7.4Hz，2H),1.39(s,12H),4.24(q，J=7.4Hz,3H)，6.06(d,J=15.1Hz,1H),7.02(d,J=11.7Hz,IH)，7.51—7.60(m,4H),8.07(dd,J=11.7,15.1Hz，1H).參考例143:(2E,4Z)-5-「5-(二曱基氨基曱基)呋喃-2-基l-5-「4-(三氟曱基)苯基1-2,4-戊二烯酸(化合物fa)步驟1將5-溴-2-糠醛(500mg,2.86mmo1)溶解于二氯曱垸(50mL)中，加入二甲基胺'一鹽酸鹽(1.12g，13,7mmo1)、三乙酰氧基硼氫化鈉(1.27g,5.99mmo1)和三乙胺(1.90mL，13.6mmo1),在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色谫法(乙酸乙酯/己烷=1/9)精制，由此得到2-溴-5-(二甲基氨基曱基)呋喃(441mg，76%)。'HNMR(CDC13，5ppm):2.27(s,6H)，3.44(s,2H),6.18(d，J=3.7Hz,1H),6,23(d，J=3.7Hz,1H).步驟2使用化合物ez和2-溴-5-(二曱基氨基曱基)呋喃，利用與參考例18相同的方法合成化合物fa。'HNMR(DMSO_d6，5ppm):2.21(s,6H),3.54(s,2H),6.19(d，J=15.0Hz,1H),6,46(d，J=3.3Hz,1H),6.49(d,J=3.3Hz,1H)，6.67(d,J=11.9Hz，1H),7.60(d,J=8,1Hz,2H),7.78(d，J=8.1Hz，2H),7.93(dd,J=11.9,15.0Hz，1H).參考例144:(2E,4Z)-5-「5-(嗎啉—4—基甲基)呋喃-2-基l—5—「4-(三氟曱基)笨基1-2,4-戊二烯酸(化合物fb)使用嗎啉，利用與參考例143相同的方法得到化合物fb。'H畫R(DMSO-d6，5ppm):2.42-2.45(m,4H),3.56-3.60(m，6H),6.18(d,J=15.1Hz,1H),6.43(d,J=3.5Hz，1H),6.49(d,J=3.5Hz,1H),6.65(d,J=11.9Hz,1H),7,61(d,J=8.1Hz，2H),7.78(d，J=8.1Hz,2H),7.94(dd,J=11.9,15.1Hz,1H).參考例145:(2E,4Z)—5—(5—曱基吹喃—2—基)-5—「4—(三氟曱基)笨基l-2,4-戊二烯酰胺(化合物fc)使用化合物q和3-甲基-2-呋喃基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物fc。'HNMR(DMSO-d6，Sppm):2.36(s,3H)，6.17(d,J=15.1Hz,1H)，6.30(dd，J=0.9，3.3Hz，1H),6.39(d,J=3.3Hz,1H)，6.58(d,J=11.8Hz，1H),7.60(d,J=8.1Hz，2H)，7.78(d,J=8.1Hz,2H),7,93(dd，J=11.8,15.1Hz，1H).參考例146:(2E,4Z)-5-溴_5-「4-(曱磺?；?苯基l-2,4二戊二烯酸乙酯(化合物fd)使用化合物a和4-(曱磺?；?苯基硼酸，利用與參考例17相同的方法合成化合物fd。NMR(CDC13,5ppm):1.34(t，J=7.1Hz,3H),3.07(s,3H),4.27(q,J=7.1Hz，2H),6.22(d,J=15.4Hz,1H),7.04(d,J=10.6Hz,1H),7.73(dd，J=10.6,15.4Hz,1H),7.82(dd,J=1.8,6.7Hz,2H),7.96(dd，J=I.8,6.7Hz，2H).參考例147:(2E,4E)-5-(4-氟苯基)-5-「4-(甲磺酰基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物fe)使用化合物fd和4-氟苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物fe。HNMR(DMSO-d6，Sppm):3.23(s,3H),6.23(d,J二15.0Hz,1H),7.04(dd,J=11.4,15.0Hz,1H),7.21-7.29(m，3H)，7.33—7.39(m,2H),7.55(d，J=8.6Hz，2H)，7.91(d，J=8.6Hz,2H).參考例148:(2E,4Z)-5-(嘧啶-5-基)-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物ff)使用化合物ez和5-溴嘧啶，利用與參考例18相同的方法合成化合物ff。NMR(DMSO-d6,5ppm):6.32(d,J=15.0Hz,1H),6.96(dd,J=II.6,15.0Hz,1H),7.42(d,J=11.6Hz,IH)，7.57(d，J=8,3Hz，2H),7.77(d,J=8.3Hz，2H),8.74(s,2H)，9.31(s,1H),12.47(brs,1H).參考例149:(2E,4E)-5-(4-乙酰基苯基)-5-「4-(三氟曱基)苯基l128-2,4-戊二烯酸(化合物fg)使用化合物q和4-乙?；交鹚?，利用與參考例18相同的方法合成化合物fg。HNMR(DMSO-d6,5ppm):2.65(s,3H),6.25(d,J=15.0Hz,1H),7.03(dd,J=11.5,15.0Hz,1H)，7.27(d，J=11.5Hz,1H)，7.38(d,J=8.2Hz，2H)，7.51(d，J=8.2Hz,2H)，7.75(d,J=8.4Hz,2H),8.09(d,J=8.2Hz，2H).參考例150:(2E,4Z)-5-(N-乙酰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物fh)步驟1使用化合物q和N-叔丁氧基羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基硼酸頻哪醇酯，利用與參考例18的步驟1相同的方法，合成(2E,4Z)-5-(N-叔丁氧基羰基-1,2，3,6-四氫他咬_4-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酸乙酯。步驟2在(2E,4Z)-5-(N-叔丁氧基羰基-1,2,3，6-四氫吡啶-4-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酸乙西旨(200mg,0.444mmo1)中加入4.0mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(4.0mL),在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓蒸餾除去溶劑，由此得到(2E,4Z)-5-(1,2，3,6-四氫吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酸乙酯(106mg,68%)。步驟3將(2E，4Z)—5—(1,2,3,6-四氫吡啶—4-基)-5—[4—(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酸乙酯(106mg,0.301mmo1)溶解于二氯曱烷(3.2mL)中，加入三乙胺(0.0840mL,0.603mmo1)和乙酰氯(0.0320mL，0.450mmo1),在室溫下攪拌4小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色i普法(乙129酸乙酯)精制，由此得到(2E,4Z)-5-(N-乙酰基-1,2,3,6-四氫他咬-4-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酸乙酯(68.7mg，58%)。步驟44吏用(2E,4Z)-5—(N—乙酰基一1,2,3,6—四氫p比口定一4—基)一5—[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酸乙酯，利用與參考例18的步驟2相同的方法合成化合物fh。NMR(DMSO-d6，5ppm):2.11(s，3H),3.69(td,J=5.6，15.2Hz,2H),4.23—4.27(m,2H),5.79—5.80(m，1H),6.08(dd，J=3.5,15.2Hz,1H),6.75(dd,J=3.5，11.4Hz,1H)，7.52-7.65(m,5H).參考例151:(2E,4Z)-5-「4_(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)苯基1-5-「4-(三氟曱基)苯基1-2，4-戊二烯酸(化合物fi)使用羥乙基氨基甲酸叔丁酯，利用與參考例73相同的方法由化合物ch得到化合物fi。HNMR(CDC13,Sppm):1.47(s,9H),3.57—3.59(m,2H),4.08(t,J=5.0Hz,2H),5.07(brs,1H)，6.08(d,J=14.8Hz,1H)，6.77(d，J=11.4Hz,1H),6.95(d,J=8.6Hz，2H),7.12(d,J=8.6Hz,2H),7.39-7.59(m,5H).參考例152:(2E，4E)-5-(4-曱?；交?-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物fl)使用化合物q和4-曱?；交鹚幔门c參考例18相同的方法合成化合物fj。'HNMR(DMSO—d6,5ppm):1.27(t,J=7.1Hz,3H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),6.16(d,J=15.2Hz,1H),6.90(d,J=11.5Hz,1H),7.28(dd,J=3.7,11.5Hz，1H),7.34-7.41(m，4H)，7.59(d,J=8,2Hz,2H),7.97(d,J=8.0Hz,2H),10.09(s,1H).參者例153:(2E,4Z)-5—「4—(嗎啉-4—基)苯基l-5—「4—(三氟曱基)苯基l-2，4-戊二烯酸(化合物fk)使用化合物q和4-(嗎啉-4-基)苯基硼酸，利用與參考例18130相同的方法合成化合物ft。NMR(DMSO-d6,5ppm):3.22-3.23(m,4H),3.76-3.77(m，4H),6.17(d,J=15.0Hz,1H)，6.92-7.06(m,5H),7.15-7.29(m,1H),7.52(d,J=8.1Hz,2H)，7.74(d,J=8.1Hz,2H),12.28(brs,1H).參考例154:〖2E,4Z)-5-「4-(曱磺?；?苯基1-5-「4-(三氟甲基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物fl)使用化合物q和4-(曱磺?；?苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物fl。^NMR(DMSO-d6,5ppm):3.21(s,3H),6.22(d，J=13.4Hz，1H),7.13-7.26(m，2H)，7.48—7.52(m,4H)，7.66(d,J=8.4Hz，2H)，8.08(d，J=8.4Hz,2H).參者例155:(2E,4E)-5-苯基-5-「4-(三氟曱石黃?；?苯基1—2,4-戊二烯酸(化合物fm)步驟1與參考例40的步驟5相同地操作，由市售的4-三氟甲磺?；綍跞┑玫?E)-3-[4-(三氟曱磺?；?苯基]丙烯酸甲酯。步驟2與參考例的步驟3相同地操作，由(E)-3-[4-(三氟曱磺?；?苯基]丙烯酸曱酯得到(E)-3-[4-(三氟曱磺?；?苯基]-2-丙烯-1一醇。步驟3與參考例40的步驟4相同地操作，由(E)-3-[4-(三氟曱磺?；?苯基]-2-丙烯-1-醇得到(E)-3-[4-(三氟曱磺?；?苯基]丙烯醛。!H醒R(CDC13，Sppm):4.41-4.45(m,2H),6.61(td,J=4.8,15.9Hz,1H)，6.75(d，J=15.9Hz，1H),7.63(d,J=8.5Hz，2H),7.98(d,J=8.5Hz,2H).步驟4將(E)-3-[4-(三氟甲磺?；?苯基]丙烯醛(99.8mg，0.378mmol)、碘化苯(123mg,0.601mmol)、乙酸4巴(10.8mg,0.0481mmo1)、溴化四丁銨(125mg，0.387mmo1)和乙酸鈉(49.5mg,0.603mmo1)溶解于DMF(3.0mL)中，在70。C下攪拌8小時。放冷后向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂千燥后減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯=8/2)精制，由此得到(E)-3-苯基-3-[4-(三氟曱磺?；?苯基]丙烯醛(75.1mg,75%)。麗R(CDC13,5ppm):6.72(d,J=8.1Hz,1H),7.26-7.53(m,5H),7.63—7.66(m,2H),8.16(d，J=8.2Hz,2H),9.47(d,J=8.1Hz,1H).步驟5與參考例40的步驟5相同地操作，由(E)-3-苯基-3-[4-(三氟曱磺酰基)苯基]丙烯醛得到(E)-5-苯基-5-[4-(三氟曱磺?；?苯基]-2,4-戊二烯酸甲酯。步驟6與參考例18的步驟2相同地操作，由(E)-5-苯基-5-[4-(三氟曱磺?；?苯基]-2,4-戊二烯酸甲酯得到化合物fm。^NMR(CDC13,5ppm):6.25(d，J=15.0Hz,1H),6.94(dd,J=11.6,15.0Hz，1H)，7.22—7.33(m,3H)，7.40—7.42(m,3H),7.69(d,J=8.4Hz，2H),8.27(d,J=8.4Hz,2H).參考例156:(2E,4Z)-5-「2-(哌咬-1-基V塞哇-4-基l苯基-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物fn)步驟1將化合物q(1.55g，4.43mmo1)、四(三苯膦)4巴(513mg，0.443mmo1)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(2.05g，5,68mmo1)溶解于曱苯(46mL)中，加熱回流2小時。放冷后向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色i普法(己烷/乙酸乙酯=19/1)精制，由此得到(Z)-6-乙氧基-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4,6-庚三烯酸乙酯(1.28g,85%)。132步驟2將(Z)-6-乙氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4,6-庚三烯酸乙酯U.28g,3，77mmol)溶解于THF(64mL)中，加入2mol/L鹽酸(38mL),在室溫下攪拌30分鐘。在反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色語法(己烷/乙酸乙酯=9/1)精制，由此得到(2E,4Z)-5-乙?；?5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酸乙酯(883mg，75%)。HNMR(CDC13,5ppm):1.32(t,J=7.1Hz，3H),2.33(s,3H),4.24(q,J=7.1Hz,2H),6,14(dd,J=0.7，15.3Hz，1H)，6.58(dd,J=0.7,11.8Hz,1H),7.45(dd,J=0.7,8.1Hz,2H),7.54(dd，J=11.8，15.3Hz,1H)，7.67(dd,J=0.7,8.7Hz,2H).步驟3將(2E，4Z)-5-乙?；?5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酸乙酯(221mg,0.707mmo1)溶解于THF(6.6mL)中，加入吡咯烷酮氫三溴化物(428mg，0.863mmo1),室溫下攪拌24小時。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色語法(己烷/乙酸乙酯=9/1)精制，由此得到(2E,4Z)_5-(溴乙?；?-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酸乙酯(165mg,60%)。步驟4將(2E,4Z)-5-(溴乙?；?-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酸乙酯(80.4mg，0.206mmo1)溶解于乙醇(2.4mL)中，加入l-哌啶硫代甲酰胺(36.7mg,0.254mmo1),在6CTC下攪拌1小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氬鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色鐠法(己烷/乙酸乙酯=9/1)精制，由此得到(2E,4Z)-5-[2-(哌啶-1-基)噻唑-4-基]苯基-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酸乙酯(54.2mg,60%)。133步驟5與參考例18的步驟2相同地操作，由(2E，4Z)-5-[2-(哌啶-1-基)噻唑-4-基]苯基-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酸乙酯得到化合物fn。!H畫R(DMSO-d6,5ppm):1.61-1.62(m,6H),3.47-3.48(m,4H),6.12(d，J=15.1Hz,1H)，6.22(s,1H),6.87(dd,J=12.1,15.1Hz,1H),7.34(d,J=12.1Hz,1H),7.50(d,J=8.1Hz，2H),7.86(d,J=8.1Hz,2H).參考例157:(2E,4E)—5—(4—氟苯基)_5—「2-(哌"定—1—基)—6-(三氟曱基)口比啶-3-基l-2，4-戊二烯酸(化合物fo)步驟1將市售的2-氯-6-(三氟曱基)煙酸(2.02g,8.97mmo1)溶解于哌啶(5.7mL)中，在室溫下攪拌30小時。向反應混合物中加入1.Omol/L鹽酸，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸《美干燥后減壓蒸餾除去溶劑，由此得到2-(p底咬-1-基)-6-(三氟甲基)煙酸(2.41g，98%)。步驟2與實施例IO相同地操作，使用N，O-二甲基羥基胺'鹽酸鹽代替5-氨基異喹啉，得到N-甲氧基-N-曱基-3-[2-(旅咬-1-基)-6-(三氟曱基)p比啶]酰胺。HNMR(DMSO-d6,5ppm):1.62-1.63(m,6H)，3.29(s，3H)，3.46-3.47(m,7H),6.99(d,J=7.4Hz，1H),7.59(d,J=7.4Hz,1H).步驟3將N-甲氧基-N-曱基-3-[2-(哌咬-1-基)_6-(三氟曱基)吡。定]酰胺(535mg,1.69mmo1)溶解于THFU0mL)中，加入1.00mol/L4-氟苯基溴化鎂-THF溶液(5.00mL，5.00mmo1),室溫下攪拌24小時。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色i普法(己烷/乙酸乙酯=9/1)精制，由此得到3-(4_氟苯曱酰基)-2-(哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)P比咬(330mg，55%)。步驟4將3—(4—氟苯曱酰基)—2-(哌咬—1—基)—6—(三氟曱基)p比咬(400mg，l.Mmmol)和膦酰基乙酸三乙酯(2.30mL,11,6mmo1)溶解于曱苯(20mL)中，加入氫化鈉(276mg,11.5mmo1),在IO(TC下攪拌5天。放冷后向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸4美干燥。過濾后減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯=19/1)精制，由此得到(E)-3-(4-氟苯基)_3-[2-(哌咬-1-基)_6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙烯酸乙酯(205mg，43%)。丄HNMR(CDC13，5ppm):1.24-1.35(m,3H),1.55-1.56(m，6H),4.01-4.32(m,6H),6.20(s,1H),6.38(dd,J=0.8,15.3Hz,1H)，7.08(dd，J=11.6,15.3Hz,1H),7.37—7.56(m,2H),7.74(dd，J=0.8,8.6Hz,2H).步驟5與參考例40的步驟3相同地操作，由(E)-3-(4-氟苯基)-3-[2-(派。定-1-基)-6-(三氟曱基)p比口定-3-基]丙烯酸乙酯得到(E)—3—(4—氟苯基)-3—[2—(口底咬-1—基)—6—(三氟曱基)p比咬一3—基]一2—丙烯一1一酉f。步驟6與參考例40的步驟4相同地操作，由(E)-3-(4-氟苯基)-3-[2—(哌咬一1—基)—6—(三氟曱基)p比咬—3—基]_2—丙烯—1—酉孚得到(E)—3—(4—氟苯基)—3—[2—(哌咬—1—基)—6—(三氟曱基)p比啶-3-基]丙烯醛。)HNMR(CDC13,Sppm):1.21-1.50(m,6H),3.26-3.29(m,4H),6.53(d,J=7.7Hz,1H)，7.07-7.38(m,5H),7.46(d,J=7.9Hz，1H),9.61(d,J=8.0Hz,1H).步驟7與參考例40的步驟5相同地操作，由(E)-3-(4-氟苯基)-3-135[2-(哌啶-1-基)-6-(三氟曱基)他啶-3-基]丙烯醛得到(E)-5-(4-氟苯基)-5-[2-(哌口定-1-基)-6-(三氟曱基)p比咬-3-基]-2，4-戊二烯酸曱酯。步驟8與參考例18的步驟2相同地操作，由(E)-5-(4-氟苯基)-5-[2-(哌咬—1-基)-6-(三氟曱基戶比啶-3_基]—2,4—戊二烯酸甲酯得到化合物fo。NMR(DMSO-d6,5ppm):1.18-1.38(m,6H),3.14-3.22(m，4H),6.20(d,J=14.1Hz，1H),7.06-7.38(m,7H)，7.55(d，J=7.5Hz，1H).參考例158:(7E,4Z)-5-「6-(3_曱氧基-1-甲基丙基V比啶-3-基l-5-「4_(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物fp)與參考例93相同地操作，使用N-(2-曱氧基乙基)甲胺代替哌啶，由化合物dk得到化合物fp。HNMR(CD3OD,5ppm):3.22(s,3H),3.37(s，3H)，3.66(t,J=5.3Hz,2H)，3.84(t,J=5.3Hz，2H),6.19(d,J=15.2Hz,1H),6.98—7.02(m,2H),7.38-7.48(m,2H),7.56(d,J=8.4Hz，2H),7.68(d,J=8.4Hz，2H)，7.88(d,J=2.0Hz,1H).參考例159:(2E,4Z)-5-「4—(2—二曱基氨基乙氧基)苯基1-5-「4-(三氟曱基)笨基1-2,4-戊二烯酸(化合物fq)使用2-二曱基氨基乙醇，利用與參考例73相同的方法由化合物ch得到化合物fq。NMR(DMSO-d6，Sppm):2.85(s,6H),3,52(t,J=4.8Hz，2H)，4.42(t，J二4.8Hz，2H),6.14-6.24(m,1H)，7.11-7.18(m，6H)，7.50(d,J=8.3Hz,2H),7.73(d,J=8.3Hz,2H).參者例160:(2E,4E)—5-(4—氯苯基)-5—「4—(p底p定—1—基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物fr)使用化合物bb和4-(哌啶-1-基)苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物fr。NMR(DMSO-d6,5ppm):1.64-1.84(m,6H),3.45-3.46(m,4H),1366.16(d,J=14.3Hz,1H),7.05-7.28(m，4H),7.30(d,J=8.6Hz，2H)，7.45(d,J=8.6Hz,2H),7.43—7.60(m，2H).參考例161:(2E,4Z)—5—「4—(2—曱氧基乙氧基)苯基l-5—「4—(三氟曱基)苯基1-2,4-戊二烯酸(化合物fs)使用2-甲氧基乙醇，利用與參考例73相同的方法由化合物ch得到化合物fs。^NMR(DMSO-d6，5ppm):3.33(s,3H),3.68-3.71(m,2H)，4.15-4.18(m，2H),6.18(d,J=13.9Hz，1H),7.05-7.20(m,6H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.73(d，J=8.1Hz,2H),12.33(brs,1H).參考侈寸162:(E)—5,5—二「6—(p底口定—1—基)p比口定—3—基1—2,4—戊二烯酸(化合物ft)使用化合物a和6-(1-哌啶基)-3-吡啶基硼酸，利用與參考例2相同的方法合成化合物ft。)HNMR(DMSO—d6,5ppm):1.54—1.60(m，12H)，3.57—3.58(m,8H)，5.99(d,J=15.0Hz,1H),6.78—6.90(m,3H),7.15(dd，J=11.6，15.0Hz，IH)，7.28(dd,J=2.4,8.8Hz，IH)，7.45(dd,J=2.5,9.1Hz,IH)，7.90(d，J=2.2Hz，1H),8.01(d,J=2.4Hz,1H).參考例163:(2E，4Z)-5-(4-丙氧基苯基)-5_「4-(三氟曱基)苯基l-2，4-戊二烯酰胺(化合物fu)使用丙醇，利用與參考例73相同的方法由化合物ch得到化合物fu。'HNMR(DMSO-d6,5ppm):1.01(t,J=7.3Hz,3H)，1.77(sext,J=7.3Hz,2H)，4.00(t,J=7.3Hz,2H),6.18(d，J=14.3Hz，IH)，7.03-7.21(m,6H)，7.51(d,J=8.2Hz,2H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),12.34(brs，1H).參考例164:(2E,4E)-5-「2-(二曱基氨基)-6—〖三氟曱基)p比。定—3-基，-5-(4-氟苯基)-2,4-戊二烯酸(化合物fv)使用二甲胺，利用與參考例157相同的方法得到化合物fv。)HNMR(DMSO—d6，5ppm):2.80(s,6H),6.19(d，J=14.6Hz,1H),6.99-7.51(m，8H),12.38(brs,1H).參者例165:(2E,4E)-5-(4-氯苯基)-5-「4-('三氟甲氣基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物fw)使用化合物bb和4-(三氟曱氧基)苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物fw。^NMR(DMSO-d6，Sppm):6.19(d,J=14.8Hz,1H)，6.99(dd,J=11.7,14.8Hz,1H)，7.15(d,J=11.7Hz,1H),7.30-7.36(m，4H),7.44-7.52(m，4H),12.36(brs，1H).參者例166:(2E,4Z)-5—(6—丙氧基他咬一3—基)—5—「4—(三氟甲基)苯基l_2,4-戊二烯酸(化合物fx)使用丙醇代替哌啶，利用與參考例93相同的方法由化合物dk得到化合物fx。HNMR(DMSO—d6,5ppm):1.06(t,J=7.0Hz,3H),1.82(sext，J=7.0Hz,2H),4.29(t,J=7.0Hz,2H),6.07(dd，J=1.0,15.6Hz,IH)，6.68-6.86(m,2H),7.26—7.52(m,4H),7.60(d,J=9.1Hz,1H),7.70(d,J=9.1Hz,1H),8.03(d,J=2.8Hz,1H).參考例167:(2E，4Z)—5—(1—曱基—6—氧代—1,6—二氪他口定—3-基)-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物fy)步驟1將市售的5-溴-2(1H)-吡啶酮(l.Olg,5.79mmol)、碘曱烷(1.80mL,28.9mmol)和碳酸鉀(4.01g，29.0mmol)溶解于乙腈(30mL)中，在室溫下攪拌3小時。減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿/曱醇=9/1)精制，由此得到5-澳-1-甲基-2(1H)-吡啶酮(1.05g，96%)。HNMR(CDC13,5ppm):3.53(s,3H),6.50(d,J=8.6Hz，1H),7.35(dd,J=2.4，8.6Hz,IH)，7.42(d，J=2.4Hz，1H).步驟2使用化合物ez和5-溴-1-曱基-2(1H)-吡啶酮，利用與參考例18相同的方法合成化合物fy。138'HNMR(DMSO-d6,5ppm):3.48(s,3H),6.22(d,J=14.7Hz,1H),6.48(d,J=9.4Hz,1H),7.07(d，J=11.5Hz，IH),7.19-7.29(m,2H),7.61(d,J=8.2Hz,2H)，7.74-7.77(m,3H),12.39(brs,IH).參考例168:(2E,4Z)-5-「4-(石克雜環(huán)丁烷-3_基氧基)苯基l_5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物fz)4吏用才艮據(jù)"i侖文[ChemicalReviews,第102巻，pp.29—60(2002年)]記載的方法制備的硫雜環(huán)丁烷-3_醇，利用與參考例73相同的方法由化合物ch得到化合物fz。'HNMR(DMSO-d6,5ppm):3.45-3.50(m,2H)，3.53-3.59(m,2H),5.42-5.47(m，IH),6.13(d，J=15.4Hz，IH),6.93-6.99(m,3H),7.14(d,J=8.8Hz,2H),7.49(d,J=8.1Hz,2H),7.55-7.73(m,IH),7.62(d,J=8.2Hz，2H).參考例169:(2E，4Z)-5-「4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)苯基l-5-「4-(三氟曱基)苯基1-2,4-戊二烯酸(化合物ga)使用根據(jù)論文[ChemicalReviews,第102巻，pp.29-60(2002年)]記載的方法制備的氧雜環(huán)丁烷-3-醇，利用與參考例73相同的方法由化合物ch得到化合物ga。NMR(DMSO—d6,5ppm):4.59—4.63(m,2H),4.93—4.98(m,2H),5.37(quint，J=5.9Hz，IH),6.19(d,J=14.2Hz,IH)，6.92(d,J=8.6Hz，2H),7.10-7.15(m,4H),7.50(d，J=8.2Hz,2H),7.73(d,J=8.2Hz，2H),12.33(brs,IH).參考例170:(2E,4Z)—5—(3—環(huán)丁氧基苯基)-5—「4—(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物ha)與參考例73相同地操作，由化合物cl得到化合物ha。ESIMSm/z:CM+H]_387.參考例171:(2E,4Z)-5_(4-環(huán)丙氧基苯基)-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2，4-戊二烯酸(化合物hb)使用化合物q和4-環(huán)丙氧基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物hb。139NMR(DMSO-d6,3ppm):0.69-0.76(m,2H),0.78-0.85(m,2H),3.89-3.95(m,1H),6.19(d,J=13.9Hz,1H),7.07-7.21(m，6H),7.51(d,J=8.3Hz，2H),7.74(d,J=8.3Hz,2H),12.35(brs,1H).參考例172:(2E,4Z)-5-「4-(五氟硫基)苯基1-5-「4-(三氟曱基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物hc)使用化合物ez和1-溴-4-(五氟硫基)苯，利用與參考例18相同的方法合成化合物hc。ESIMSm/z:[M+H]—443.參者例173:(2E,4Z)-5-「4-(1-乙基丙氧基)苯基1-5—「4-(三氟曱基)苯基1-2，4-戊二烯酸(化合物hd)使用1-乙基丙醇，利用與參考例73相同的方法由化合物ch合成化合物hd。!HNMR(DMSO-d6,5ppm):0.94(t，J=6.6Hz,6H)，1.66(quint,J=6.6Hz,4H)，4.30(quint，J=6.6Hz,1H),6.19(d,J=14.6Hz,IH)，7.02一7.24(m,6H),7.51(d，J=8.2Hz,2H),7.73(d，J=8.2Hz,2H)，12.32(brs,1H).參考例174:(E)-5,5-二(4-乙氧基苯基)-2,4-戊二烯酸(化合物he)使用化合物a和4-乙氧基苯基硼酸，利用與參考例2相同的方法合成化合物he。巾NMR(DMSO-d6,Sppm):1.32(t，J=6.9Hz,3H),1.36(t,J=6.9Hz，3H)，4.03(q,J=6.9Hz，2H),4.09(q,J=6.9Hz,2H),6.04(d,J=15.0Hz,1H),6.86—6.92(m,3H),7.00—7.16(m,5H),7.23(d,J=8.9Hz,2H),12.12(brs,1H).參考例175:(2E,4E)-5-(4-乙氧基苯基)-5-「4-(三氟曱氧基)苯基l-2,4-戊二烯酸(化合物hf)使用化合物ax和4-乙氧基苯基硼酸，利用與參考例18相同的方法合成化合物hf。!HNMR(DMSO-d6，5ppm):1.36(t,J=6.9Hz,3H),4.10(q,J=6.9140Hz,2H),6.13(d,J=14.8Hz,1H),6.97-7.19(m,6H),7.34-7.44(m,4H)，12.29(brs,1H).參考例176:4-氨基-2-「2-(嗎啉代-4-基)乙氧基l苯酚(用于合成化合物118)步驟1將市售的2-曱氧基-5-硝基苯酚(900mg,5.3mmol)溶解于DMF(6.0mL)中，在水浴狀態(tài)下加入氫化鈉(640mg)及N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(1.49g)后，在110。C下攪拌4.5小時。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層后減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法精制，得到2-(2-嗎啉代-4-基乙氧基)-4-硝基苯甲醚(1.43g，95%)。步驟2將4-曱氧基-3-(2-嗎啉代-4-基乙氧基)硝基苯(405mg,1.4mmol)溶解于DMF(3.0mL)，力口入1—十二石危醇(2.92g)及曱醇鈉(778mg),在80。C下攪拌5小時。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯=19/1)精制，由此得到4-硝基-2-(2-嗎啉代-4-基乙氧基)苯酚(275mg,71%)。步驟3將4-硝基-2-(2-嗎啉代-4-基乙氧基)-苯酚(268mg,l.Ommol)溶解于DMF(4.0mL)中，加入10%4巴—炭(50mg),在氫氣氛中于60。C下攪拌4小時。用硅藻土過濾后，蒸餾除去溶劑，由此得到4-氨基-2-[2-(嗎啉代-4-基)乙氧基]苯酚(207mg,87%)。ESIMSm/z:[M+H]4239參考例177:2-氨基吡嗪-3-曱醇(用于合成化合物131)步驟1將氫化鋰鋁(760mg)混懸于THF(50mL)中，在冰浴狀態(tài)下加入市售的2-氨基吡。秦-3-羧酸(1.5g，10mmol)后，在60。C下加熱4小時。將反應混合物冷卻至0'C后加入硫酸鈉十水合物(6.0g)，在室溫下攪拌l小時。用硅藻土過濾后，減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色語法精制，得到2-氨基吡。秦-3-曱醇(655mg，52%)。ESIMSm/z:[M+H]十126參考例178:5-(2-氨基苯基)-3H-「U，41噁二唑-2-酮(用于合成化合物133)步驟1將氯仿(10mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)的混合液冷卻至O'C后，加入肼一水合物(0.59mL)及2-硝基苯曱酰氯(1.5g,lOmmol),室溫下攪拌30分鐘。分離有機層后，用氯仿洗滌水層。用無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓蒸餾除去溶劑，得到2-硝基苯曱酰肼(800mg,55%)。步驟2將2-硝基苯曱酰肼(800mg,4.4mmo1)溶解于DMF(20mL)中,加入1,1-羰基二咪唑(l.Og)，在80。C下攪拌過夜。蒸餾除去溶劑后，將殘渣用硅膠柱色譜法精制，由此得到5-(2-硝基苯基)-3H-[1,3，4]噁二唑—2—酮(450mg，49%)。步驟3將5-(2-硝基苯基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮(450mg,2.2mmo1)溶解于DMF(20mL)中，加入10%把—炭(45mg),室溫下攪拌6小時。用硅藻土過濾，蒸餾除去溶劑，由此得到5-(2-氨基苯基)-3H-[1,3，4]噁二唑_2-酮(315mg,82%)。ESIMSm/z:[M+H]+178參考例179:3-(2-氨基苯基)吡唑-1-羧酸叔丁酯(用于合成化合物136)將市售的2-(1H-吡唑-3-基)苯胺(537mg,3.4mmo1)溶解于二氯曱烷(5.0mL)中，加入二羧酸二叔丁酯(770mg)及4-二曱基氨基吡啶(10mg),室溫下攪拌過夜。在反應混合物中加入水及乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機層。蒸餾除去溶劑后，將殘渣用硅膠柱色謙法精制，由此得到3-(2-氨基苯基)-吡唑-1-羧酸叔丁酯(247mg,27%)。ESIMSm/z:[M+H]+260參考例180:(4-氨基苯并咪唑-2-基)曱醇(用于合成化合物142)將才艮據(jù)i侖文[Chemical&PharmaceuticalBulltin，第43巻，pp.493-498(1995年)]記載的方法制備的(4-硝基苯并咪唑-2-基)甲醇(206mg,l.lmmol)溶解于乙醇(4.0mL)中，加入氯化錫(II)二水合物(l.Og),在7(TC下攪拌3小時。注入冰水，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層后，蒸餾除去溶劑，由此得到(4-氨基苯并咪唑-2-基)曱醇(102mg，63%)。ESIMSm/z:[M+H]+164參考例181:5-(2-氨基亞爺基)噻唑烷-2,4-二酮(用于合成化合物143)步驟1將2-硝基苯曱醛(1.5g，lOmmol)、瘞唑烷-2,4-二酮(1.2g)及乙酸鈉(2.6g)在乙酸(6.0mL)中回流攪拌過夜。向反應混合物中加入水，濾取得到的結(jié)晶，用吡咬-乙醇進行重結(jié)晶，由此得到5-(2-硝基亞千基)嗥唑烷-2,4-二酮(810mg，63%)。步驟2將5-(2-硝基亞千基)瘞唑烷-2,4-二酮(344mg,1.4mmo1)溶解于乙酸乙酯UOmL)中，混合10%4巴-炭(70mg),在氫氣氛中，于5(TC下攪拌過夜。用硅藻土過濾反應混合物后，蒸餾除去溶劑，得到5-(2-氨基亞卡基)噻唑烷-2,4-二酮(310mg,定量收率)。參考例182:喹唑啉-2,8-二胺(用于合成化合物144、147)步驟1混合市售的2-氯-3-硝基苯曱酸(2.0g,lOmmol)、草酰氯(5.0mL)及DMF(l.OmL),在60。C下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物后，冷卻至0。C,溶解于DMF(15mL)，加入硼氫化鈉(400200780026016.8mg),室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入冰水后，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥有機層。蒸餾除去溶劑后，將殘渣用硅膠柱色譜法精制，由此得到2-氯-3-硝基千醇U.5g,78%)。步驟2將2-氯-3-硝基節(jié)醇(1.5g，7.8mmo1)溶解于氯仿(30mL)中，混合二氧化錳(9.0g),在40。C下攪拌過夜。用硅藻土過濾反應混合物后，蒸餾除去溶劑，得到2-氯-3-硝基苯曱醛(1.3g，89%)。步驟3將2-氯-3-硝基苯曱醛(l.lg,5.9mmo1)溶解于二甲基乙酰胺(5.0mL)中，在160。C下加入胍碳酸鹽(3.2g)。20分鐘后，冷卻至室溫，加入水，濾取析出的結(jié)晶，得到2-氨基-8-硝基會唑啉(680mg,60%)。步驟4將2-氨基-8-硝基喹唑啉(190mg，l.Ommol)溶解于DMF(2.0mL)及乙醇(2.0mL)中，加入氯化錫(II)二水合物(l.Og),在7(TC下攪拌1小時。注入冰水，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層后，蒸餾除去溶劑，由此得到喹唑啉-2，8-二胺(157mg,98%)。ESIMSm/z:[M+H]+161參考例183:(5-氨基笨并咪唑-2-基)曱醇(用于合成化合物145)基于參考例180的方法，由得到的(5-硝基苯并咪唑-2-基)曱醇合成(5-氨基苯并咪唑-2-基)曱醇。ESIMSm/z:[M+H]+164參考例184:5-氨基-2H-異喹啉-1-酮(用于合成化合物146)步驟1將市售的5-硝基異喹啉(5.6g,32mmo1)溶解于二氯甲烷(80mL),加入曱基三氧化錸(380mg)及過氧化氫水溶液(30%,40mL),室溫下攪拌1.5小時。用氯仿萃取反應混合物，用無水硫酸鎂干燥有機層。蒸餾除去溶劑，得到5-硝基異喹啉-N-氧化物144(5.9g,97%)。步驟2將5-硝基異喹啉-N-氧化物(1.0g，5.3mmo1)與乙酸酐(5.0mL)混合，回流攪拌過夜。減壓濃縮反應混合物，加入10%碳酸鉀水溶液，攪拌30分鐘。濾取生成的結(jié)晶，得到5-硝基-2H-異喹啉-1—酮(820mg,82%)。步驟3將5—硝基-2H-異查啉—1-酮(l.lg,5.5mmo1)溶解于DMF(15mL)中，加入10%鈀-炭(100mg),50。C下攪拌過夜。用硅藻土過濾反應混合物后，蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色i普法精制，由此得到5-氨基-2H-異喹啉-1-酮(620mg，70%)。ESIMSm/z:[M+H]+161參考例185:5-氨基異喹啉-1-腈(用于合成化合物151)步驟1將參考例184的步驟1中得到的5-硝基異喹啉-N-氧化物(500mg,2.6mmo1)溶解于氯仿中，在冰浴狀態(tài)下添加氰化鉀(760mg)后，加入苯曱酰氯，攪拌1小時。向反應混合物中加入飽和碳酸鉀水溶液，用氯仿萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機層。蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色語法精制，由此得到5-硝基異喹啉-1-腈(315mg,60%)。步驟2將5-硝基異喹啉-1-腈(315mg,1.6mmo1)與DMF(4.0mL)及乙醇(4.0mL)混合，加入氯化錫(II)二水合物U.4g),在70。C下攪拌1.5小時。將反應混合物注入冰水中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層后，蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法精制，由此得到5-氨基異喹啉-l-腈(146mg，56%)。ESIMSm/z:[M+H]+170參考例186:(6-氨基-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-2-基)曱醇(用于合成化合物159)將根據(jù)WO2005/044802記載的方法制備的(6-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁。秦-2_基)曱醇(317mg,1.5mmo1)溶解于乙醇U0mL)中，加入10%鈀-炭(30mg),在氫氣氛中室溫下攪拌過夜。用硅藻土過濾反應混合物，蒸餾除去溶劑，得到(6-氨基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)甲醇(270mg,定量收率)。ESIMSm/z:[M+H]+181參考例187:「5-氯-6-(哌。秦-1-基H匕咬-3-基l曱醇(用于合成化合物323)步驟1將5,6-二氯煙酸乙酯(660mg,3.Ommo1)、1-(叔丁氧基羰基)哌。秦(671mg)及N,N-二異丙基乙基胺(388mg)溶解于N-曱基吡咯烷酮(3.0mL)中，在微波照射下，于130。C下攪拌IO分鐘。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層后，蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色語法精制，由此得到6-[l-(叔丁氧基羰基)哌嗪-4-基]-5-氯煙酸乙酯(1.4g，95%)。步驟2將6-[1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-4-基]-5-氯煙酸乙酯(1.4g，3.8mmo1)溶解于THF(20mL)中，加入硼氫化鋰(100mg)，室溫下攪拌2天。將反應混合物注入冰水中，用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機層。蒸餾除去溶劑，得到2-[1-(叔丁氧基羰基)哌。秦-4-基]-3-氯吡啶-5-曱醇(745mg,60%)。步驟3將2-[1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-4-基]-3-氯吡啶-5-曱醇(745mg,2.3mmo1)溶解于二氯曱烷(6.0mL)中，加入三氟乙酸(2.0mL),室溫下攪拌3小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氬鈉水溶液，調(diào)至pH6后，用填充有BondesilSCX(VARIAN制，0.180g)的柱子進行固相萃取后，蒸餾除去溶劑，得到[5-氯-6-(哌。秦-1-基)吡啶-3-基]曱醇(300mg，58%)。146H]+228參考例188:「(2-哌。秦-1-基V比啶-3-基l曱醇(用于合成化合物325)與參考例187相同地由2-氯煙酸乙酯得到[(2-哌。秦-1-基)p比啶-3-基]曱醇。ESIMSm/z:[M+H]+194參考例189:2-(2-氨基苯基)丙烷-1,3-二醇(用于合成化合物162)將基于i侖文[JournalofOrganicChemistry,第51巻,pp.3143—3147(1986年)]記載的方法制備的2-(2-硝基苯基)丙烷-l,3-二醇(2.3g,12mmol)溶解于乙醇(5.0mL)中，加入10%釔-炭(100mg)，在氫氣氛中，于室溫下攪拌6小時。用硅藻土過濾反應混合物，蒸餾除去溶劑，由此得到2-(2-氨基苯基)丙烷-1,3-二醇(2.0g,定量收率)。ESIMSm/z:[M+H]+168參考例190:1-(2-氨基苯基)乙烷-1，2-二醇(用于合成化合物163)將市售的1-(2-硝基苯基)乙烷-1，2-二醇(500mg，2.7mmo1)溶解于乙酸乙酯(15mL)中，加入10%釔-氫(50mg),在氬氣氛中，于40。C下攪拌6小時。用硅藻土過濾反應混合物，蒸餾除去溶劑，由此得到1-(2-氨基苯基)乙垸-1,2-二醇(402mg，96%)。ESIMSm/z:[M+H]+154參考例191:5-氨基-1H-*鬼啉-2-酮(用于合成化合物165)步驟1將甘氨酸U.8g)及碳酸氫鈉(3.7g)溶解于水U2mL)中，滴入2-氯-1,3-二硝基苯(4.0g,20mmo1)的甲醇溶液(40mL),加熱回流4小時。減壓濃縮反應混合物后，用1.0mol/L鹽酸調(diào)至pH3，濾取析出的結(jié)晶后，溶解于乙醇(100mL)中，加入濃硫酸(l.lmL)，加熱回流過夜。減壓濃縮反應混合物后，加入水，濾取析出的結(jié)晶，147得到(2,6-二硝基苯基氨基)乙酸乙酯(3.3g,70%)。步驟2將(2,6-二硝基苯基氨基)乙酸乙酯(l.Og，4.2mmol)溶解于DMF(10mL)及乙醇(20mL)，加入10%鈀-炭(200mg)，在氫氣氛中，于室溫下攪拌過夜。用硅藻土過濾反應混合物后，蒸餾除去溶劑，加入氯仿(40mL)、DMF(3.0mL)及二氧化錳(7,0g),室溫下攪拌過夜。用硅藻土過濾反應混合物后，蒸餾除去溶劑，得到5-氨基-1H—喹喔口林—2—酮(386mg，58%)。ESIMSm/z:[M+H]十162參考例192:3-氨基-2-氯p比咬-4-曱醇(用于合成化合物170)及3-氨基-2,6-二氯吡啶-4-曱醇(用于合成化合物171)將基于i侖文[JournalofHeterocyclicChemistry,第23巻,pp.1253-1255(1986年)]記載的方法制備的3-氨基-2-氯異煙酸甲酯(822mg,4.4mmol)溶解于THF(20mL)中，加入硼氳化鋰(378mg),室溫下攪拌過夜。將反應混合物注入冰水中，用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機層。蒸餾除去溶劑，得到3-氨基-2-氯吡啶-4-曱醇(492mg,71%)。利用同樣的方法還將上述論文所記載的方法中同時生成的3-氨基-2,6-二氯異煙酸曱酯轉(zhuǎn)化成3-氨基-2,6-二氯吡啶-4-曱醇。ESIMSm/z:[M+H]+159(3-氨基-2-氯吡咬-4-曱醇)，193(3—氨基—2,6-二氯p比咬—4—曱醇)參考例193:(5-氨基-2-氧代-1,2，3,4-四氫喹啉-3-基)氨基曱酸叔丁酯(用于合成化合物172)步驟1將基于論文[BioorganicandMedicinalChemistryLetters,第10巻，pp.1459—1462(2000年)]記載的方法制備的3—(2,6—二硝基笨基)-2-羥基丙酸甲酯(6.2g,23mmol)、三乙胺(3.8mL)溶解于THFUOOmL)中，在冰浴狀態(tài)下加入甲石黃酰氯(3.2g)，室溫下攪拌1小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯148萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層后，蒸餾除去溶劑，得到3-(2,6-二硝基苯基)-2-甲磺酰氧基丙酸曱酯(8.0g,定量收率)。步驟2將3-(2,6-二硝基苯基)-2-甲磺酰氧基丙酸曱酯(8.0g,23mmo1)與DMF(20mL)及疊氮化鈉(1.7g)混合，在6(TC下攪拌7小時。向反應混合物中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層后，蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法精制，由此得到2-疊氮基-3-(2，6-二硝基苯基)丙酸曱酯(3.2g,48%)。步驟3將2-疊氮基-3-(2,6-二硝基苯基)丙酸曱酯(3.2g，llmmol)與THF(40mL)、水(3.0mL)及三苯膦(2.6g)混合，室溫下攪拌1小時后，加入二碳酸二叔丁酯(2.2g),進一步攪拌過夜。向反應混合物中加入乙酸乙酯、飽和;灰酸氬鈉水溶液萃耳又。用無水碌l酸4美干燥有機層后，蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法精制。再加入DMF(10mL)及乙醇(10mL),加入10。/o鈀-炭(100mg),在氫氣氛中，于室溫下攪拌3天。用硅藻土過濾反應混合物后，減壓濃縮，將殘渣用硅膠柱色譜法精制，得到(5-氨基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)氨基曱酸叔丁酯(887mg，29%)。ESIMSm/z:[M+H]+278參考例194:(4-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-2-基)甲醇(用于合成化合物174)步驟1混合3-硝基苯酚(20g,0.15mol)、烯丙基溴(19g)及碳酸鉀(22g),在丙酮(300mL)中加熱回流2天。過濾沉淀物后，濃縮濾液，加入10%碳酸鉀水溶液，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層后，蒸餾除去溶劑，由此得到3-(烯丙氧基)硝基苯(26g，99%)。步驟2將3-(烯丙氧基)硝基苯(26g,0.15mol)在1,3-二氯苯(100mL)中，于150。C下加熱攪拌3天。過濾沉淀物后，蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法精制，由此得到2-烯丙基-3-硝基苯酚U.3g，5%)。步驟3將2-烯丙基-3-硝基苯酚(179mg，l.Ommol)及3-氯過苯曱酸(282mg)在氯仿(4.0mL)中加熱回流9小時。用々包和碳酸氫鈉水溶液洗滌反應混合物后，用無水硫酸鎂干燥有機層。蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法精制，由此得到(4-硝基-2,3-二氫苯并呋喃-2-基)曱醇(148mg,76%)。步驟4將(4-硝基-2,3-二氫苯并呋喃-2-基)甲醇(129mg,0.66mmo1)溶解于乙酸乙酯(2.5mL)及乙醇(2.5mL)中，加入10%鈀-炭(50mg),在氫氣氛中，于室溫下攪拌過夜。用硅藻土過濾反應混合物后，蒸餾除去溶劑，由此得到(4-氨基-2,3-二氬苯并呋喃-2-基)甲醇(110mg,定量收率)。ESIMSm/z:[M+H]+166參考例195:5-氨基苯并二氫吡喃-3-醇(用于合成化合物175)步驟1將參考例194的步驟2中得到的2-烯丙基-3-硝基苯酚(1.7g，9.7mmo1)和乙酸酐(l.lmL)在吡啶(lOmL)中，于室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物后，用乙酸乙酯稀釋，依次用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌。用無水爿琉酸鎂干燥有機層后，蒸餾除去溶劑，由此得到3-乙酰氧基-2-烯丙基硝基苯(2.1g，99%)。步驟2將3-乙酰氧基-2-烯丙基硝基苯(2.1g,9.6mmo1)及3-氯過苯曱酸(3.6g)在氯仿(22mL)中、室溫下攪拌過夜。依次用亞硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氬鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌反應混合物，用無水硫酸鎂干燥有機層。蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法精制，由此得到3-硝基_2-(環(huán)氧乙烷基曱基)苯酚(2.0g,87%)。步驟3將3-硝基-2-(環(huán)氧乙烷基曱基)苯酚(2.0g，8.4mmo1)及碘化鈉(1,3g)在丙酮(10mL)中、5(TC下加熱3小時。減壓濃縮反應混合物后，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。用無水硫酸鎂千燥有機層后，蒸餾除去溶劑，得到3-乙酰氧基-5-硝基苯并二氫吡喃(1.6g,81%)。步驟4將3-乙酰氧基-5-硝基苯并二氫吡喃U.6g，6.8mmo1)溶解于乙醇U0mL)中，加入2.0mol/L氫氧化鈉水溶液(4.0mL)，在室溫下攪拌40分鐘。用稀鹽酸中和后，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥有機層。蒸餾除去溶劑，由此得到5-硝基苯并二氬吡喃-3-醇(1.4g，定量收率)。步驟5將5-硝基苯并二氫吡喃-3-醇(1.4g,6.8mmo1)溶解于乙酸乙酯(20mL)中，加入100/0鈀-炭(300mg)，在氫氣氛中，于室溫下攪拌5小時。用硅藻土過濾反應混合物后，蒸餾除去溶劑，由此得到5-氨基苯并二氬吡喃-3-醇(l.Og,92%)。ESIMSm/z:[M+H]+166參考例196:5-氨基-1,4-二氫苯并「dl「l,31噁嗪-2-酮(用于合成化合物176)步驟1^!尋基于i侖文[JournalofHeterocyclicChemistry,第23巻,pp.1253-1255(1986年)]記載的方法制備的2-氨基-6-硝基苯甲酸曱酯(2.7g,14mmol)和硼氫化鋰(l.Og)在THF(20mL)中、室溫下攪拌過夜。將反應混合物注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層，蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法精制，由此得到2-氨基-6-硝基千醇(1.5g,65%)。步驟2將2-氨基-6-硝基節(jié)醇(400mg,2.4mmol)及羰基二咪唑(500151)在THF(6.0mL)中、60。C下攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物后，用稀鹽酸洗滌。用無水硫酸鎂千燥有機層，蒸餾除去溶劑，由此得到5-硝基-1，4-二氫苯并[d][l,3]噁。秦-2_酮(295mg,64%)。步驟3將5-硝基-1,4-二氬苯并[d][l，3]噁。秦-2—酮(295mg,1.5mmo1)溶解于DMF(10mL)及乙醇(5.0mL)中，加入10%鈀-炭(80mg)，在氫氣氛中，于室溫下攪拌2天。用硅藻土過濾反應混合物后，蒸餾除去溶劑，由此得到5-氨基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁溱—2—酮(204mg,83%)。ESIMSm/z:[M+H]十165.(E)-1-(硫代嗎啉代)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]戊-2,4-二烯-1—酉同(化合物1)將化合物b(97mg,0.25mmo1)溶解于亞硫酰氯(2mL)中，加熱回流2小時。減壓濃縮反應混合物，將殘渣溶解于二氯曱烷(2mL)中，加入硫代嗎啉(0.030mL,0.30mmo1)和三乙胺(0.052mL,0.38mmo1),室溫下攪拌4小時。向反應混合物中加入水，用氯仿萃取，用lmol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用乙醚/己烷重結(jié)晶，由此得到化合物1(84mg,71%)。!HNMR(CDC13,5ppm):2.63-2.66(m，4H)，3.88-3.91(m，4H),6.58(d，J=14.7Hz,1H)，6.91(d,J=11.6Hz，1H),7.30(dd，J=11.6，14.7Hz,1H),7.32(d,J=8.1Hz，2H),7.37(d，J=8.1Hz，2H)，7.58(d，J=8.1Hz,2H),7.69(d,J=8.1Hz,2H);APCIMSm/z:[M+H]+472.[實施例2](E)-5,5-二苯基-1-(硫代嗎啉代)戊-2,4-二烯-1-酮(化合物2)152與實施例1相同地操作，由化合物C得到化合物2。NMR(CDC13,5ppm):2.61—2.65(m,4H),3.89(brs,4H),6.46(d,J=14.7Hz,IH),6.81(d,J=11.6Hz,1H),7.19-7.22(m,2H),7.26-7.34(m,5H),7.34-7.42(m，4H);APCIMSm/z:[M+H]+336.(E)-1-(硫代嗎啉代)-5，5-二[3-(三氟甲基)苯基]戊-2,4-二烯-1-酮(化合物3)與實施例1相同地操作，由化合物d得到化合物3。'HNMR(CDC13，5ppm):2.63—2.66(m,4H),3.90(brs,4H),6.59(d,J=14.5Hz，IH),6.91(d,J=11.6Hz,IH),7.26(dd,J=11.6,14.5Hz，IH),7.32—7.35(m,IH),7.43—7.46(m,3H),7.56—7.60(m，3H)，7.67-7.69(m,IH);APCIMSm/z:[M+H]+472.[實施例4](E)-1-(硫代嗎啉代)-5，5-二[4-(三氟曱氧基)苯基]戊-2,4-二烯-1-酮(化合物4)與實施例1相同地操作，由化合物e得到化合物4。)HNMR(CDC13,5ppm):2.63-2.66(m,4H),3,88-3.91(m,4H)，6.53(d,J=14.5Hz,IH),6.80(d,J=11.6Hz,IH)，7.15-7.31(m,8H)，7.34(dd,J=11,6,14.5Hz,IH);APCIMSm/z:[M+H]+504.[實施例5](E)-5,5-二(4-氯苯基)-1-(硫代嗎啉代)戊-2,4-二烯-1-酉同(化合物5)與實施例1相同地操作，由化合物f得到化合物5。)HNMR(CDC13,5ppm):2.62-2.65(m,4H),3.87-3.90(m，4H),6.50(d，J=14.7Hz,IH)，6.78(d，J=11.6Hz,IH)，7.11-7.14(m,2H),7.18-7.22(m,2H),7.27-7.30(m,2H)，7.31(dd,J=11.6,14.7Hz，IH),7.36-7.39(m,2H);APCIMSm/z:[M+H]+404.[實施例6](E)-5,5-二(4-叔丁基苯基)-1-(硫代嗎啉代)戊-2,4-二烯-1-153酮(化合物6)與實施例1相同地操作，由化合物g得到化合物6。NMR(CDC13，3ppm):1.32(s,9H),1.35(s,9H),2.62-2.65(m,4H),3.89(brs,4H),6.43(d，J=14.7Hz,1H),6.78(d,J=11.7Hz,1H),7.12-7.15(m,2H),7.22-7.26(m,2H),7.32-7.34(m,2H)，7.37-7.40(m,2H),7.45(dd，J=11.7,14.7Hz,1H);APCIMSm/z:[M+H]+448.(E)-1-(1-氧代硫代嗎啉-4-基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]戊-2，4-二烯—1-酮(化合物7)(E)—1—(1,1—二氧代硫代嗎啉—4—基)一5,5-二[4—(三氟甲基)苯基]戊-2,4-二烯-1-酮(化合物8)將化合物1(124mg,0.263mmo1)溶解于二氯曱烷(3mL)中，冰冷狀態(tài)下加入間氯過苯曱酸(92mg,0.526mmo1),室溫下攪拌7小時。向反應混合物中加入lmol/L氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃耳又，用水、飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色鐠法(乙酸乙酯/甲醇=10/1)精制，得到化合物7(58mg,44%)和化合物8(67mg,52%)?；衔?H畫R(CDC13,5ppm):2.63-2.73(m,2H)，2.83-2.87(m,2H),3.99(brs,4H)，6.59(d，J=14.7Hz,1H)，6.92(d，J=11.6Hz,1H)，7.28-7.38(m,4H),7.33(dd,J=11.6,14.7Hz，1H)，7.58(d，J=8.7Hz，2H)，7.70(d,J=8.7Hz,2H);APCIMSm/z:[M+H]+488.化合物8]HNMR(CDC13,Sppm):3.05—3.08(m,4H),4.11(brs,4H),6.60(d，J=14.5Hz,1H),6.93(d,J=11.6Hz，IH)，7.32-7.41(m,4H)，7.37(dd，J=11.6,14.7Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,2H),7.71(d,J=8.2Hz,2H);APCIMSm/z:[M-H]一502.[實施例8](E)-1-[4-(3—氯吡啶-2-基)旅。秦-1-基]_5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]戊-2,4-二烯_1-酮(化合物9)與實施例1相同地操作，用4-(3-氯吡啶-2-基)哌噪代替石危代嗎啉，由化合物b得到化合物9。NMR(CDC13,5ppm):3.38(brs,4H),3.76-3.83(m,4H),6.66(d，J=14.5Hz,1H),6.87-6.91(m,1H),6.94(d,J=11.7Hz，1H),7.33(dd,J=11.7,14.5Hz,1H),7.33—7.39(m，4H)，7.58(d,J=8.1Hz,2H),7.60一7,64(m,1H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),8.18—8.20(m，1H);APCIMSm/z:[M+H]十566.[實施例9](E)—N—(7—羥基萘—1_基)—5,5—二[4—(三氟曱基)苯基]—2，4-戊二烯酰胺(化合物10)與實施例l相同地操作，用8-氨基-2-萘酚代替硫代嗎啉，由化合物b得到化合物10。mp:249-251。CNMR(DMSO-d6，5ppm):6.76(d,J=14.7Hz,1H),7.08-7.11(m,1H),7.10(dd,J=11.6,14.7Hz，1H),7.18-7.26(m,2H)，7.23(d,J=11.6Hz,1H),7,48(d，J=8.2Hz,2H)，7.53_7.56(m,1H),7.54(d,J=8.2Hz，2H)，7.60-7.63(m,1H)，7.72(d,J=8.2Hz,2H),7.73-7.73(m,1H),7.85(d,J=8.2Hz,2H),9.79(s,1H);APCIMSm/z:[M-H]-526.[實施例10](E)-N-(異喹啉-5-基)-5,5-二[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物11)將化合物b(2.32g,6.00mmo1)溶解于DMF(30mL),加入5-氨基異喹啉(720mg，5.00mmo1)、EDC鹽酸鹽U.92g，lO.Ommol)及HOBt(1.15g,7.50mmo1),在60。C下攪拌7小時。放冷后向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色i普法(乙酸乙酯/己烷=1/1)精制，用異丙基醚/己烷重結(jié)晶，由此得到化合物ll(1.34g，52%)。mp:164-166°C;!HNMR(CDC13,5ppm):6.38(d,J=14.7Hz,IH),6.93(d,J=11.6Hz,IH),7.36(d,J=8.2Hz,2H)，7.39(d,J=8.2Hz,2H),7.46(dd，J=11.6,14.7Hz,IH)，7.58—7.64(m,3H)，7.60(d，J=8.2Hz,2H),7.71(d,J=8.2Hz，2H),7.83-7.85(m,IH),8.20(brs,IH),8.56-8.58(m,IH),9.27(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+513.[實施例11](E)-N-(4-叔丁基苯基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物12)與實施例IO相同地操作，使用4-叔丁基苯胺代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物12。NMR(CDC13，5ppm):1.30(s,9H),6.25(d,J=14.6Hz,IH),6.91(d,J=11.6Hz,IH),7.21(s，IH),7.33-7.39(m,6H),7.38(dd,J=11.6,14.6Hz,IH),7.47-7.50(m,2H),7.58(d,J=8.2Hz，2H),7.70(d，J=8.2Hz，2H);APCIMSm/z:[M+H]+518.[實施例12](E)-N-[2-(2-羥基乙基)苯基]-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物13)與實施例IO相同地操作，使用2-(2-羥基乙基)苯胺代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物13。)HNMR(DMS〇—d6,5ppm):2.72-2.76(m，2H)，3.55-3.61(m，2H),4.98—5.01(m,IH),6.62(d,J=14.7Hz,IH),7.04(dd,J=11.6，14.7Hz,IH),7.08-7.25(m,3H)，7.31(d,J=11.6Hz，IH),7.47-7.56(m,5H),7.75(d,J=8.2Hz,2H),7.89(d，J=8.2Hz,2H),9.86(s，IH);APCIMSm/z:[M+H]+506.[實施例13](E)-N—(7—乙氧基萘—1—基)_5，5—二[4—(三氟曱基)苯基]—2,4-戊二烯酰胺(化合物14)與實施例IO相同地操作，使用8-氨基-2-乙氧基萘代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物14。156'HNMR(DMSO—d6,Sppm):1.41(t,J=6.8Hz，3H),4,17(q,J=6.8Hz,2H),6.86(d,J=14.7Hz,1H),7.10(dd,J=11.6,14.7Hz,IH),7.19-7.22(m,IH),7.28-7.39(m,2H),7.33(d,J=11.6Hz，IH),7.50(d,J=8.2Hz,2H),7.56(d，J=8.2Hz,2H),7.66-7.69(m,IH)，7.75-7.78(m,3H),7.84-7.91(m，3H)，10.1(s，IH);APCIMSm/z:[M+H]+556.[實施例14](E)—N-(7—羥基—5,6,7,8-四氫萘—1—基)—5，5—二[4—(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物15)與實施例1相同地操作，使用8-氨基-1,2,3，4-四氫-2-萘酚代替硫代嗎啉，由化合物b得到化合物15。^NMR(DMSO-d6,5ppm):1.55-1.61(m,IH),1.85-1.88(m,IH),2.38-2.46(m，IH),2.72-2.89(m，3H),3.87-3.88(m,IH),4.79-4.81(m，IH),6.68(d,J=14.7Hz，IH),6.90—7.07(m，2H)，7.03(dd,J=11.6,14.7Hz,IH)，7.21-7.23(m，IH),7.28(d,J=11.6Hz,IH),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.54(d,J=8.2Hz,2H),7.75(d,J=8.2Hz，2H),7.89(d,J=8.2Hz,2H),9.47(s，IH);APCIMSm/z:[M+H]+532.[實施例15](E)-N-[2-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基]-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物16)與實施例IO相同地操作，使用2-(2-羥基-2-甲基丙基)苯胺代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物16。)HNMR(DMSO-d6，Sppm):1.13(s,6H),2.72(s,2H),5.46(s,IH),6.48(d,J=14.7Hz,IH),7.00—7.06(m,IH),7.05(dd,J=11.6,14.7Hz,IH),7.16-7.21(m,2H)，7.35(d,J=11.6Hz,IH),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.54(d，J=8.3Hz，2H),7.75(d,J=8.3Hz,2H),7.80-7.83(m,IH),7.90(d,J=8.3Hz,2H),10.3(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+534.[實施例16](E)-N-[2-(2-羥基曱基)苯基]-5，5—二[4—(三氟甲基)苯基]—2，4-戊二烯酰胺(化合物17)與實施例IO相同地操作，使用2-(羥曱基)苯胺代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物17。)HNMR(DMSO-d6,Sppm):4.49-4.50(m,2H),5.30-5.35(m,1H),6.63(d，J=14.9Hz,1H),7.04(dd,J=11.6,14.9Hz,1H)，7.12—7.25(m2H)，7.31(d，J=11.6Hz,IH),7.40-7.42(m,IH),7.48(d,J=8,2Hz,2H),7.54(d,J=8.2Hz,2H)，7.55-7.61(m,IH),7.75(d,J=8.2Hz,2H),7.89(d,J=8.2Hz,2H),9.60(s，IH);APCIMSm/z:[M+H]+492.[實施例17](E)-N-(喹啉-7-基)-5，5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物18)與實施例IO相同地操作，使用7-氨基喹啉代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物18。NMR(DMSO-d6,5ppm):6.65(d,J=14.7Hz,IH),7.13(dd,J=11.7,14.7Hz，IH)，7.34(d,J=11.7Hz,IH),7.39-7.43(m,IH)，7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.56(d,J=8.1Hz,2H)，7.74-7.78(m,3H)，7.91-7.93(m,3H),8.25-8.28(m,IH),8.47-8.48(m,IH),8.82-8.84(m,IH)，10.6(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+513.[實施例18](E)-N-[7-(氨磺酰氧基)萘-1-基]-5,5-二[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物19)將化合物10(80mg，0.15mmol)溶解于DMA(3mL)中，在冰冷狀態(tài)下加入氨石黃酰氯(70mg,0.61mmol),室溫下攪拌18小時。向反應混合物中加入水，用水洗滌析出的結(jié)晶，由此得到化合物19(90mg,98%)。!HNMR(DMSO-d6,5ppm):6.84(d,J=14.7Hz,IH),7.12(dd,J=11.6,14.7Hz,IH),7.34(d,J=11.6Hz，IH),7.47—7.58(m,7H),7,75—7.95(m，3H)，7.77(d,J=8.2Hz,2H)，7.90(d,J=8.2Hz,2H),8.07(s,IH)，10.3(s，IH);APCIMSm/z:[M+H]+607.[實施例19]158(￡)-N-(喹啉-5-基)-5,5-二[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物20)與實施例10相同地操作，使用5-氨基喹啉代替5-氨基異喹啉,由化合物b得到化合物20。'HNMR(DMSO-d6,Sppm):6.80(d,J=14.7Hz,1H),7.07(d,J=11.4Hz,1H)，7.31(d,J=8.0Hz,2H)，7.39(d,J=8.0Hz,2H)，7.60(d,J=8.0Hz，2H),7.72(d,J=8.0Hz，2H)，7.93(d,J=7.8Hz，1H),8.02(d,J=6.1Hz,IH)，8.18(d,J=7.8Hz,IH)，8.55(d,J=6.1Hz，1H),9.31(s,1H),10.35(brs,1H);APCIMSm/z:[M+H]+513.[實施例20](E)_N-([l,3，4〗遂二哇-2-基)-5,5-二[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物21)與實施例IO相同地操作，使用2-氨基[1，3,4]噻二唑代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物21。!HNMR(CDC13，5ppm):6.80(d，J=14.7Hz,IH)，7.07(d,J=11.4Hz,1H)，7.34(d，J=8.0Hz,2H)，7.43(d,J=8.0Hz，2H),7.56(dd,J=11.4，14.7Hz,1H),7.61(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,2H),7.73(d,J=8.0Hz，2H),8.86(s,1H);APCIMSm/z:[M+H]+470.[實施例21](E)-N-[2-(氰基曱基)苯基]-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物22)與實施例IO相同地操作，使用2-(氰基曱基)苯胺代替5-氨基異奮啉，由化合物b得到化合物22。'H畫R(CDC13，Sppm):3.72(s，2H),6.30(d,J=14.4Hz,1H),6.92(d，J=11.4Hz，1H),7.19(s,1H),7.29-7.43(m,8H)，7.38(dd,J=11.4，14.4Hz,1H),7.60(d,J=8.7Hz,2H)，7.70(d,J=8.7Hz,2H);APCIMSm/z:[M+H]+501.[實施例22](E)-N-(2-氰基苯基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯159酰胺(化合物23)與實施例IO相同地操作，使用2-氰基笨胺代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物23。)HNMR(DMSO-d6,Sppm):6.22(d,J=14.8Hz,1H),7.01(dd，J=11.4,14.8Hz,1H)，7.19(d,J=11.4Hz,1H)，7.35-7.40(m,IH)，7.44-7.53(m,5H),7.64-7.67(m,1H),7.70(d，J=8.5Hz,2H),7.84(d,J=8.5Hz,2H),7.90-7.93(m，1H);ESIMSm/z:[M-H]—444.[實施例23](E)-N-(2-羥基苯基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物24)與實施例IO相同地操作，使用2-氨基苯酚代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物24。HNMR(CDC13，5ppm):6.34(d，J=14.5Hz,IH)，6.84-6.90(m，1H),6.92(d，J=11.7Hz，IH)，7.00—7.07(m,2H)，7.11—7.17(m，IH)，7.34-7.40(m,4H),7.43(dd，J=11.7,14.5Hz,IH)，7.54(s，1H),7.61(d，J=8.1Hz,2H),7.72(d，J=8.1Hz,2H>,8.86(s,1H);ESIMSm/z:[M+H]+478.[實施例24](E)-N-[5-(羥曱基)他啶-3-基]-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]_2,4-戊二烯酰胺(化合物25)與實施例10相同地操作，使用3-氨基-5-(羥曱基)p比啶代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物25。mp:255-257。C;}HNMR(DMSO-d6，5ppm):4.49-4.52(m,2H),5.07—5.10(m，1H)，6.56(d,J=14.7Hz，IH)，7.09(dd,J=11.7，14.7Hz,1H),7.23(d,J=11.7Hz，1H),7.46(d，J=8.2Hz,2H),7.54(d，J=8.2Hz,2H),7.72(d,J=8.2Hz,2H)，7.86(d，J=8.2Hz,2H),8.00-8.01(m,1H),8.19—8.20(m,IH)，8.65—8.66(m,1H),10.2(s,1H);ESIMSm/z:[M+H]+493,[實施例25]160(E)_N_(喹啉-3-基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物26)與實施例10相同地操作，使用3-氨基喹啉代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物26。HNMR(DMSO-d6,5ppm):6.63(d,J=14.5Hz,1H),7.15(dd,J=11.5,14.5Hz,1H),7.27(d,J=11.5Hz,1H),7.49(d,J=8.1Hz,2H)，7.51-7.63(m，2H),7.57(d，J=8.1Hz，2H)，7.73(d,J=8.1Hz,2H),7.84—7.95(m,2H),7.88(d,J=8.1Hz，2H),8.67—8.68(m，1H),8.97_8.98(m,IH),10.5(s,1H);ESIMSm/z:[M+H]+513.[實施例26](E)-N_(苯并p塞哇-6-基)_5，5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4_戊二烯酰胺(化合物27)與實施例IO相同地操作，使用6-氨基笨并噻唑代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物27。H畫R(CDC13，Sppm):6.28(d,J=14.7Hz，1H),6.92(d,J=11.5Hz,IH)，7.33—7.47(m,6H),7.42(dd,J=11.5,14.7Hz,IH),7.60(d,J=8.3Hz,2H),7.71(d,J=8.3Hz,2H),8,03-8.06(m,IH)，8.61(s,IH),8.91(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+519.[實施例27](E)-N-(1-甲基異喹啉-5_基)-5,5-二[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物28)與實施例10相同地才喿作，l吏用基于論文[JournalofMedicinalChemistry,第11巻，pp.700-703(1968年)]記載的方法制備的5-氨基-1-曱基異喹啉代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物28。)HNMR(DMSO—d6,5ppm):2.91(s,3H)，6.84(d,J=14.7Hz，IH),7.12(dd,J二11.5Hz,14.7Hz,IH),7,34(d,J=11.5Hz,IH),7.50(d,J二8.1Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H)，7.66(t，J=8.2Hz，IH),7.76(d,J=8.4Hz，2H),7.83(d,J=6.2Hz，IH),7.90(d,J=8.1Hz,2H),8.06(d,J=8.2Hz,2H),8.39(d,J=6.2Hz,1H),10.31(s,1H);APCIMSm/z:[M+H]+527.[實施例28](E)-N-(3-曱基異喹啉-5-基)-5,5-二[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二歸酰胺(化合物29)與實施例IO相同地才喿作，使用基于WO2004/078744記載的方法制備的5-氨基-3-曱基異喹啉代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物29。!HNMR(DMSO-d6,Sppm):2.64(s,3H)，6.85(d,J=14.8Hz，IH)，7.11(dd，J=11.6Hz，14.8Hz,1H),7.32(d,J=11.6Hz,1H),7.46-7.62(m，5H),7.75-7.81(m,3H),7.87—7.92(m,3H),8.05(d,J=6.9Hz,1H),9.22(s，1H),10.25(s,1H);APCIMSm/z:[M+H]+527.[實施例29](E)-N-(口引咮-4-基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物30)與實施例10相同地操作，使用4-氨基吲咮代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物30。HNMR(DMSO-d6,5ppm):6.74(s，IH)，6.87(d,J=14.5Hz，1H),6.95-7.10(m，2H),7.14(d，J=8.1Hz,1H),7.23-7.34(m,2H),7.50(d,J=8.2Hz,2H),7.55(d,J=8.2Hz,2H)，7,70(d,J=7.1Hz,1H),7.75(d，J=8.2Hz，2H),7.91(d,J=8.2Hz,2H),9.88(s,IH)，11.14(s,1H);APCIMSm/z:[M+H]+501.[實施例30](E)-N-(1H-吲哇-4-基)-5，5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物31)與實施例10相同地操作，使用4-氨基-1H-吲唑代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物31。^NMR(DMSO-d6，Sppm):6.82(d,J=14.6Hz,IH)，7.11(dd,J=11.5,14.6Hz，1H),7.21-7.28(m,2H)，7.31(d,J=11.5Hz,1H),7.50162(d，J=8.0Hz,2H),7.56(d，J=8.0Hz，2H),7.70—7.83(m,3H),7.91(d,J=8,0Hz,2H),8.31(s,1H),10.29(s，1H),13.09(s,1H);APCIMSm/z:[M+H]+502.[實施例31](E)-N-(3-羥基-2-氧代-1，2,3,4-四氫會啉-5-基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]2,4-戊二烯酰胺(化合物32)與實施例10相同地才乘作，使用基于論文[BioorganicandMedicinalChemistryLetters,第10巻，pp.1459—1462(2000年)]記載的方法制備的5-氨基-3-羥基-2-氧代-1,2,3，4-四氫喹啉代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物32。'HNMR(DMSO-d6，5ppm):2.61(dd,J=11.9,15,8Hz,IH),3.00(dd,J=6.0Hz,15.8Hz，IH),4.01—4.11(m,IH)，5.44(d,J=4.6Hz，IH),6.63—6.73(m,2H),6.98—7.16(m,3H)，7.29(d,J=11.7Hz，IH),7.48(d，J=8.2Hz,2H),7.54(d,J=8.2Hz,2H),7.75(d,J=8.2Hz,2H),7.89(d,J=8.2Hz,2H),9.78(s,IH)，10.17(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+547.[實施例32](IE)-N-(2-氨基甲酰基苯基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物33)與實施例IO相同地操作，使用2-氨基苯曱酰胺代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物33。!HNMR(DMSO-d6,5ppm):6.56(d,J=14.6Hz,IH)，7.01_7.16(m,2H),7.40(d,J=11.7Hz,IH),7.44-7.59(m,6H),7.76(d,J=8.3Hz,2H),7.80—7.92(m,3H),8.32(s,IH),8.49(d,J=8.0Hz,IH)，12.04(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+505.[實施例33](E)-N-(3-氨基曱?；交?-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物34)與實施例IO相同地操作，使用3-氨基苯曱酰胺代替5-氨基異163喹啉，由化合物b得到化合物34。'HNMR(DMSO一d6，5ppm):6.58(d,J=14.7Hz，1H),7.07(dd,J=11.6,14.7Hz，1H),7.28—7.43(m,3H),7.45—7.64(m，5H),7.76(d,J=8.2Hz,2H)，7.84(d,J=8,4Hz，1H),7.91(d，J=8.2Hz，2H),7.92(s，1H)，8.07(s，1H),10.41(s,1H);APCIMSm/z:[M+H]+505.[實施例34](E)-N-(2-氨磺?；交?-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2，4_戊二烯酰胺(化合物35)與實施例IO相同地操作，使用2-氨基苯磺酰胺代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物35。'HNMR(DMSO—d6,Sppm):6.60(d,'J=14.7Hz,1H),7.06(dd,J=11.5,14.7Hz,1H),7.28(t，J=7.9Hz,1H),7.39(d，J=11.5Hz,IH)，7.46-7.60(m，5H)，7.76(d,J=8.4HZ,2H)，7.85(dd,J=1.5,7.9Hz，1H),7.90(d,J=8.3Hz,2H),8.23(d,J=7.9Hz,1H);APCIMSm/z:[M+H]+541.[實施例35](E)-N-(1,4-苯并二氧雜環(huán)己烷-5-基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物36)與實施例IO相同地操作，使用5-氨基-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烷代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物36。'HNMR(DMSO-d6,Sppm):4.26(d,J=4.9Hz,2H),4.31(d,J=4.9Hz，2H),6.62(dd,J=1.5,8.2Hz,1H),6.74(t,J=8.2Hz,1H),6.82(d，J=14.7Hz,1H),7.02(dd,J=11.4Hz,14.7Hz,1H),7.20(d,J=11.4Hz,1H),7.44-7.60(m,5H)，7.75(d,J=8,1Hz,2H),7.90(d，J=8.1Hz,2H),9.49(s，1H);APCIMSm/z:[M+H]+520.[實施例36](E)-N-(3-羥基-1，2,3,4-四氫全p林—5-基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物37)與實施例IO相同地操作，使用基于WO2005/044802記載的方法制備的5-氨基-3-羥基-1，2,3,4-四氫喹啉代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物37。'H畫R(DMSO-d6,Sppm):2.35(dd，J=8.4,15.9Hz,1H),2.70(dd,J=5.3,15.9Hz，1H)，2.82(t,J=9.4Hz,1H),3.17(d，J=11.2Hz,1H)，3.75-3.90(m,1H),4.87(d,J=4.3Hz,1H),5.68(s,1H)，6.29(d,J=7.9Hz,1H),6.55(d,J=7.9Hz,1H),6.64(d,J=14.5Hz,1H),6.80(t，J=7.9Hz,1H),6.99(dd,J=11.6，14.5Hz，1H),7,25(d,J=11.6Hz，1H),7.46(d，J=7.9Hz，2H),7.52(d,J=7.9Hz，2H),7.73(d,J=7.9Hz，2H):7.88(d,J=7.9Hz,2H),9.37(s,1H);APCIMSm/z:[M+H]十533.[實施例37](E)-N-(1-曱基-2-氧代-1，2-二氫壹p林-5-基)-5,5-二[4_(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物38)與實施例IO相同地操作，使用基于WO2005/016915記載的方法制備的5-氨基-1-曱基-2-氧代-1,2_二氫喹啉代替5-氨基異p奎啉，由化合物b得到化合物38。巾NMR(DMSO-d6，5ppm):3.61(s,3H),6.62(d,J=9.9Hz,1H),6.72(d,J=14.9Hz,1H),7.07(dd,J=11.7,14.9Hz,1H),7.31(d,J=11.7Hz,1H)，7.36(d,J=8.9Hz，1H),7.42(d，J=7.6Hz,1H)，7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.51一7.62(m,3H)，7.75(d,J=8.3Hz,2H),7.88(d，J=8.3Hz,2H)，7.95(d，J=9.9Hz,1H),10.25(s,1H);APCIMSm/z:[M+H]h543.[實施例38](E)-N-(3-羥基-1-曱基-1,2,3,4-四氬奮啉-5-基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物39)與實施例IO相同地操作，使用基于WO2005/044802記載的方法制備的5-氨基-3-羥基-1-曱基-1,2,3,4-四氫喹啉代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物39。'HNMR(DMSO—d6,5ppm):2.39(dd,J=8.4，16.5Hz,1H)，2.77(dd,J=5.4,16.5Hz，1H)，2.81(s，3H)，2.89(dd，J=8.0,11.0Hz,1H),3.20165(dd,J=2.3，11.0Hz，1H),3.85-3.96(m,IH)，4.96(d,J二4.5Hz,1H),6.42(d,J=8.3Hz,1H),6.58-6.70(m，2H),6.90-7.06(m,2H),7.26(d,J=11.6Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz，2H),7.52(d，J=8.1Hz,2H)，7.73(d，J=8.1Hz,2H),7.88(d,J=8.1Hz,2H),9.43(s,1H);APCIMSm/z:[M+H]+547.[實施例39](E)—N—(1，3—二氧4戈—2,3—二氬—1H-異吲p呆一4一基)_5，5—二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物40)與實施例IO相同地操作，使用4-氨基-1,3-二氧代_2,3-二氫-1H-異吲哚代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物40。NMR(DMSO-d6,5ppm):6.72(s,IH)，7.00-7.24(m，4H),7.42(dd:J=1.6，9.2Hz，1H),7.46—7.65(m,5H),7.76(d,J=8.4Hz，2H),7.90(d，J=8.3Hz,2H);APCIMSm/z:[M+H〗+531,[實施例40](E)-N_(1，3-二氧代-2,3-二氬-1H-異吲咮-5-基)_5，5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物41)與實施例IO相同地操作，使用5-氨基-1,3-二氧代-2,3-二氬-1H-異吲哚代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物41。'HNMR(DMSO—d6，5ppm):6.58(d，J=14.5Hz,IH)，7.11(dd,J=11.6,14.5Hz,IH)，7.34(d，J=11.6Hz,1H),7.48(d,J=7.9Hz,2H),7.55(d,J=8.1Hz,2H)，7.72-7.79(m，3H),7,85-7.94(m,3H)，8.19(s,1H);APCIMSm/z:[M+H]+531.[實施例41](E)-N-(苯并呋咱-4-基)-5,5-二[4-(三氟甲基)笨基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物42)與實施例IO相同地操作，使用4-氨基苯并呋咱代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物42。'HNMR(DMSO-d6，5ppm):6.94(d，J=14.5Hz,IH)，7.13(dd,J=11.4,14.5Hz,1H),7.28(d,J=11.4Hz,1H),7.50(d,J=8.2Hz,2H),1667.53-7.63(m,3H),7.70(d,J=9,1Hz,1H),7.76(d，J=8.2Hz,2H),7.91(d,J=8.2Hz，2H),8.19(d，J=7.3Hz,1H),11.03(s,1H);APCIMSm/z:[M+H]+504.[實施例42](E)-N-(1-氧代-2,3-二氬-1H-異吲咮-7-基)-5,5-二[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物43)與實施例10相同地操作，使用7-氨基-1-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚代替5-氨基異喹啉，由化合物b得到化合物43。]HNMR(DMSO-d6,Sppm):4.39(s,2H),6.65(d,J=14.7Hz,1H),7.09(dd,J=11.5,14.7Hz,IH),7.24(d，J=7.7Hz，IH),7.42(d,J=11.5Hz,IH),7.47-7.59(m,5H)，7.77(d,J=8.2Hz，2H),7.91(d,J=8.2Hz,2H),8.29(d，J=8.2Hz,IH),8.88(s，IH),10.66(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+517.[實施例43](E)-5,5-二苯基-N-(異喹啉-5-基)-2,4-戊二烯酰胺(化合物44)與實施例IO相同地操作，由化合物c得到化合物44。^NMR(CDC13,5ppm):6.29(d,J=14.8Hz,IH),6.84(d,J=11.5Hz,IH),7.22-7.25(m,2H)，7.32(s,5H),7.38-7.42(m,3H),7.53(dd,J=11.5,14.8Hz，IH)，7.56—7.62(m,3H),7.79—7.82(m,IH)，8.20-8.22(m,IH),8.54-8.56(m，IH),9.25(s，IH);ESIMSm/z:[M+H]+377.[實施例44](E)_N-(異會啉-5-基)-5,5-二[6-(三氟甲基)他咬-3-基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物45)與實施例IO相同地操作，由化合物h得到化合物45。畫R(DMSO-d6,5ppm):6.94(d,J=14.8Hz，IH),7.12(dd,J=11.4，14.8Hz,IH),7.57(d,J=11.4Hz,IH)，7.67(t,J=7.9Hz,IH),7.90-7.98(m，5H)，8.09-8.13(m,3H),8.56(d,J=5.9Hz,IH),8.75(s,IH),8.92(s,IH),9.33(s，IH);APCIMSm/z:[M+H]+515.[實施例45](E)-N-(異喹啉-5-基)-5,5-二[3-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物46)與實施例IO相同地操作，由化合物d得到化合物46。H畫R(CDC13,Sppm):6.39(d,J=15.0Hz,1H)，6.92(d，J=11.6Hz，1H),7.36—7.47(m,4H),7.42(dd,J=11.6,15.0Hz,1H),7.56—7.63(m:6H),7.68-7.71(m,1H)，7.82-7.85(m，1H),8.18(s，1H)，8.55-8.58(m,1H),9.26(s,IH);ESIMSm/z:[M+H]+513.[實施例46](E)-N-(異喹啉-5-基)-5,5-二[4-(三氟曱氧基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物47)與實施例IO相同地操作，由化合物e得到化合物47。'HNMR(CDC13，3ppm):6.33(d，J=14.9Hz,1H),6.83(d,J=11.8Hz,IH),7.17—7.20(m,2H)，7.27—7.33(m,6H),7.49(dd，J=11.8，14.9Hz,IH),7.56-7.64(m,3H),7.82-7.85(m,IH),8.21(s,IH),8.56-8.58(m，IH)，9.27(s,IH);ESIMSm/z:[M+H〗+545.[實施例47](E)-5,5-二(4-氯苯基)-N-(異喹啉-5-基)-2,4-戊二烯酰胺(化合物48)與實施例IO相同地操作，由化合物f得到化合物48。^NMR(CDC13，5ppm):6.31(d,J=14.9Hz，IH),6.80(d,J=11.7Hz,IH),7.14-7.32(m,6H),7.39-7.42(m，2H)，7.47(dd,J=11.7，14.9Hz,IH),7.56-7.63(m,3H)，7.81-7.84(m，IH),8.20(s,IH),8.55-8.57(m，IH)，9.26(s,IH);ESIMSm/z:[M+H]+445.[實施例48](E)-5,5-二(4-叔丁基苯基)-N-(異喹啉-5-基)-2，4-戊二烯酰胺(化合物49)與實施例10相同地操作，由化合物g得到化合物49。丄HNMR(CDCl3，Sppm):1.33(s,9H),1.36(s,9H),6.26(d,J=14.5Hz,1681H),6.81(d，J=11.7Hz,1H),7.15-7.18(m,2H)，7.25-7.43(m,6H),7.54—7.63(m,3H),7.59(dd，J=11.7,14.5Hz,1H)，7.79—7.82(m,1H)8.22-8.24(m,1H),8.54-8.56(m,1H),9.25(s，1H);ESIMSm/z:[M+H]+489.[實施例49](E)-N-(異喹啉-5-基)-5,5-二(2-曱基苯基)-2,4-戊二烯酰胺(化合物50)與實施例IO相同地操作，由化合物i得到化合物50。}HNMR(CDC13，5ppm):2.08(s,3H)，2.25(s,3H)，6.23(d,J=14.8Hz,1H),6.55(d,J=11.5Hz,1H),7.12-7.22(m，8H)，7.37(dd,J=11.5,14.8Hz,IH)，7.56-7.62(m，3H),7.79-7.82(m,IH),8.21-8.23(m,IH)，8.54-8.56(m，IH)，9.25(s,IH);ESIMSm/z:[M+H]+405.[實施例50](E)-N-(異喹啉-5-基)-5，5-二(4-曱基苯基)-2，4-戊二烯酰胺(化合物51)與實施例10相同地操作，由化合物j得到化合物51。^NMR(DMSO-d6,5ppm):2.32(s,3H),2.38(s,3H),6.69(d,J=14.7Hz,IH),7.01(d,J=11.7Hz，IH),7.09(d,J=7.9Hz,2H),7.15—7.34(m,7H)，7.65(t,J=7.9Hz，IH),7.93(d,J=7.9Hz,IH),7.96-8.01(m,IH)，8.08-8.16(m，IH)，8.54(d,J=5.9Hz，IH),9.31(s,IH),10.19(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+405.[實施例51](JE)-N-(異喹啉-5-基)-5，5-二(3-硝基苯基)-2,4-戊二烯酰胺(化合物52)與實施例IO相同地操作，由化合物k得到化合物52。'HNMR(DMSO-d6,5ppm):6.88(d,J=14.8Hz,IH),7.10(dd,J=11.4，14.8Hz,IH),7.43(d,J=11.4Hz,IH),7.60-7.90(m,5H),7.90-8.00(m,2H),8.04_8.15(m,3H),8.23(d，J=7.8Hz,IH)，8.36(d,J=8.2Hz,IH)，8.54(d,J=6.2Hz,IH),9.31(s,IH),10.35(s,IH);169APCIMSm/z:[M+H]+467.[實施例52](E)-5，5-二(3-氟苯基)-N-(異喹啉-5-基)-2，4-戊二烯酰胺(化合物53)與實施例10相同地操作，由化合物1得到化合物53。'H醒R(DMSO-d6,5ppm):6.78(d,J=14.5Hz,IH),7.05-7.48(m,9H),7.52—7.70(m,2H)，7.91—8.00(m,2H)，8.11(d,J=7.6Hz，IH),8.55(d,J=6.1Hz,IH)，9.32(s,IH),10.30(s，IH);APCIMSm/z:[M+H]+413.[實施例53](E)-5,5-二(4_氟苯基)-N-(異喹啉-5-基)-2,4-戊二烯酰胺(化合物54)與實施例IO相同地操作，由化合物m得到化合物54。HNMR(DMSO-d6,Sppm):6,74(d,J=13.4Hz,IH)，7.04-7.48(m,10H),7.65(t,J=7.7Hz,IH),7.93(d,J=8.4Hz,IH),7.97(d,J=5.7Hz，IH),8.11(d，J=7.7Hz，IH),8.54(d,J=5.7Hz，IH),9.31(s，IH),10.24(s，IH);APCIMSm/z:[M+H]+413.[實施例54](E)-5,5-二(4-氰基苯基)-N-(異喹啉-5-基)-2,4-戊二烯酰胺(化合物55)與實施例IO相同地操作，由化合物n得到化合物55。'HNMR(DMSO-d6，5ppm):6.86(d，J=14.7Hz,IH)，7.07(dd，J=11.4，14.7Hz,IH)，7.38(d,J=11.4Hz，IH)，7.46(d,J=8.5Hz,2H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.66(t，J=7.8Hz，IH)，7.87(d，J=8.8Hz,2H),7.91—8.04(m，4H),8.11(d,J=7.8Hz,IH)，8.55(d,J=6.1Hz，IH)，9.32(d，J=0.7Hz,IH),10.36(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+427.[實施例55](E)-N-(異喹啉-5-基)-5,5-二(4-甲氧基苯基)-2,4-戊二烯酰胺(化合物56)170與實施例IO相同地操作，由化合物O得到化合物56。!H麗R(DMSO-d6,Sppm):3.78(s,3H),3.83(s，3H),6.67(d,J=14.8Hz,1H),6.93(d,J=11.6Hz,1H),6.95(d，J=8.9Hz,2H),7.05(d,J=8.9Hz,2H),7.13(d,J=8.9Hz,2H)，7.24(dd，J=11.6,14.8Hz,1H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.65(t,J=7.9Hz，1H),7.92(d,J=7.9Hz,1H),7.99(d,J=6.0Hz，1H),8.13(d,J=7.9Hz,1H),8.54(d,J=6.0Hz,1H)9.31(s,1H),10.17(s，1H);APCIMSm/z:[M+H]+437.[實施例56](E)-N-(7-羥基-5,6，7,8-四氫萘-1-基)-5,5-二[6-(三氟甲基)口比啶-3-基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物57)與實施例1相同地操作，使用8-氨基-5,6,7,8-四氫-2-萘酚代替硫代嗎啉，由化合物h得到化合物57。!H畫R(DMSO-d6，5ppm):1.56-1.62(m,IH),1.84-1.89(m，IH)，2.38-2.44(m，IH),2.73-2.89(m,3H)，3.86-3.89(m,IH),4.80-4,81(m，IH),6.77(d,J=15.0Hz,IH)，6.91—7.09(m，2H)，7.02(dd,J=11.6，15.0Hz,IH)，7.21-7.24(m，IH),7.51(d,J=11.6Hz,IH),7.88-7.94(m,2H),8.03-8.10(m,2H),8.72(s,IH)，8.89(s,IH),9.56(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+534.[實施例57](E)-5,5_二[4—(二氟甲基)苯基]-N-(7-羥基—5,6,7，8-四氫萘—1-基)-2，4-戊二烯酰胺(化合物58)與實施例l相同地操作，使用8-氨基-5，6，7,8-四氬-2-萘酚代替硫代嗎啉，由化合物p得到化合物58。HNMR(DMSO-d6,5ppm):1.55-1.61(m，IH)，1.85-1.88(m,IH),2.40-2.46(m,IH),2.72-2.87(m,3H)，3.86-3.88(m,IH),4.79-4.80(m,IH),6.64(d,J=14.5Hz,IH),6.87-7.32(m,5H),7.05(dd，J=11.7，14.5Hz,IH),7.19(d,J=11.7Hz，IH),7,38(d,J=8.2Hz,2H),7.46(d,J=8.2Hz,2H)，7.58(d,J=8.2Hz,2H),7.71(d,J=8.2Hz,2H),9.43(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+496.m[實施例58](2E，4E)-N-(異p奎啉-5-基)_5-苯基-5-[4_(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物59)與實施例IO相同地操作，由化合物r得到化合物59。mp:114-115。C;力NMR(DMSO-d6,5ppm):6.81(d，J=13.2Hz,1H),7.16-7.26(m，4H),7.49-7.58(m，5H),7.66(t,J=7.9Hz，1H)，7.75(d,J=8.2Hz，2H),7.94(d,J=8.2Hz,1H)，7.98(d,J=6.0Hz，1H)8.12(d，J=7.5Hz,1H)，8.55(d，J=6.0Hz,1H),9.32(s,1H),10.29(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+445.[實施例59](2E，4Z)—N-(異口查p林—5-基)一5—(p比口定—3—基)—5-[4—(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物60)與實施例IO相同地操作，由化合物s得到化合物60。]HNMR(DMSO一d6,Sppm):6.87(d,J=14.7Hz,1H),7.14(dd,J=11.6,14.9Hz,1H),7.37(d，J=11,6Hz,IH),7.55—7.60(m,3H),7.16一7.72(m，2H)，7.78(d,J=8.1Hz,2H),7.94—7.99(m,2H),8.12(d,J=7.5Hz,IH)，8.49(d，J=1.7Hz,IH),8.56(d,J=6.0Hz,IH),8.70(dd,J=1.7,4.7Hz,IH),9.33(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+446.(2E,4Z)—N—(異p奎p林—5—基)—5-(口比口定—4—基)一5—[4—(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物61)與實施例IO相同地操作，由化合物t得到化合物61。)HNMR(DMSO-d6，5ppm):6.86(d,J=16.4Hz,IH),7.11(dd，J=12.7,16.4Hz,IH)，7.31(dd,J=1.6，4,9Hz,2H),7.36(d,J=12.7Hz,IH)，7.57(d，J=9.2Hz，2H),7.66(t,J=8.7Hz，IH)，7.77(d,J=9.2Hz,2H),7.94-7.98(m,2H),8.11(d,J=8.0Hz,IH),8.55(d,J=6.8Hz,IH),8.74(dd,J=1.6，4.9Hz,2H),9.32(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+446.(2E,4Z)-N-(異喹啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-5-[6-(三氟曱基)他啶_3-基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物62)與實施例10相同地操作，由化合物u得到化合物62。)HNMR(DMSO—d6，5ppm):6.90(d,J=14.7Hz,1H),7.08(dd，J=11.5,14.7Hz,IH),7.47(d，J=11.5Hz,IH),7.61(d,J=8.1Hz,2H),7.67(t,J=7.8Hz,IH),7.78(d,J=8.1Hz,2H),7.94-8.12(m,5H),8.55(d,J=6.2Hz,IH),8.08(s,IH),9.33(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+514.[實施例62](2E,4Z)-N-(異喹啉-5-基)-5-(吹喃-2-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物63)與實施例IO相同地操作，由化合物v得到化合物63。'HNMR(DMSO-d6,5ppm):6.55(d,J=3.3Hz,IH),6.69-6.84(m，3H),7.64(d,J=8.4Hz，2H),7.70(t，J=8.0Hz,IH),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.92—8.03(m,4H),8.19(d,J=7.5Hz，IH),8.56(d,J=6.0Hz,IH),9.33(s,IH),10.32(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+435.[實施例63](2E,4Z)-N-(異奮p林-5-基)-5-(p夫喃-3-基)-5-[4_(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物64)與實施例IO相同地操作，由化合物w得到化合物64。丄HNMR(DMSO-d6,5ppm):6.50(s，IH)，6.81(d,J=14.1Hz,IH)，7.12(d,J=11.4Hz,IH),7.54(dd,J=11.4,14.1Hz,IH),7.67—7.69(m:3H),7.78(d,J=7.8Hz,2H),7.90-8.01(m,4H),8.16(d,J=6.9Hz,IH),8.56(d,J=6.0Hz，IH)，9.33(s,IH)，10.30(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+435.[實施例64](2E,4Z)—N-(異壹啉-5—基)—5_(p塞吩一2-基)一5-[4—(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物65)與實施例IO相同地操作，由化合物x得到化合物65。173'H醒R(DMSO-d6,5ppm):6.86(d,J=15.0Hz，1H),7.13(d,J=11.7Hz,1H),7.18(dd,J=1.1,3.5Hz,IH),7.25(dd,J=3.5,5.1Hz,IH)，7.58(dd,J=11.7,15.0Hz,IH)，7.64-7.71(m,3H)，7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.82(dd,J=0.9,5.1Hz,IH),7,96(d,J=8.1Hz,IH),8.00(d，J=6.0Hz,IH),8.16(d,J=7.2Hz,IH)，8.56(d,J=6.0Hz,IH)，9.33(s，IH),10.34(s，IH);APCIMSm/z:[M+H]+451.[實施例65](2E,4Z)—N_(異p奎啉—5—基)—5—(p塞p分—3—基)—5_[4—(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物66)與實施例IO相同地操作，由化合物y得到化合物66。!HNMR(DMSO-d6，Sppm》6.81(d,J=15.0Hz,IH),7.02(d，J=4.8Hz,IH),7.16(d，J=11.5Hz,IH),7.41(dd,J=11.5，15.0Hz,IH)，7.58-7.61(m,3H),7.65—7.78(m，4H)，7.95(d,J=8.1Hz,IH),7.99(d,J=6.0Hz,IH),8.14(d,J=7.5Hz,IH),8.56(d,J=6.0Hz,IH),9.33(s,IH),10.30(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+451.[實施例66](2E,4Z)-5_(2-氰基苯基)-N-(異喹啉-5_基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物67)與實施例IO相同地操作，由化合物z得到化合物67。HNMR(DMSO-d6,3ppm):6.89-6.91(m，2H),7.53-7.58(m,4H),7.63-7.79(m,4H),7.88-7.98(m,3H),8.05-8.11(m,2H),8.55(d,J=6.0Hz,IH),9.32(s,IH),10.38(s，IH);APCIMSm/z:[M+H]+470.[實施例67](2E,4Z)-5-(3-氰基苯基)-N-(異喹啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物68)與實施例IO相同地操作，由化合物aa得到化合物68。mp:118-119°C;!HNMR(DMSO-d6,5ppm):6.85(d,J=15.0Hz,IH)，7.08(dd,J=11.5,15.0Hz,IH),7.35(d,J=11.5Hz,IH),7.55-7.78(m,8H),7.94-7.99(m,3H),8.11(d,J=6.9Hz,IH),8.55(d,J=6.3Hz,1H),9.32(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+470.[實施例68](2E，4E)-5_(4-氰基苯基)-N-(異查啉-5_基)-5_[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物69)與實施例IO相同地操作，由化合物ab得到化合物69。巾NMR(DMSO-d6,Sppm):6.86(d,J=14.9Hz,IH),7.10(dd,J=11.6,14.9Hz,IH),7.34(d,J=11.6Hz,IH),7.48(d,J=8.1Hz，2H),7.56(d，J=8.4Hz,2H),7.67(t,J=7.8Hz,IH),7.77(d,J=8.7Hz,2H),7.94-7,98(m,2H)，8.01(d，J=8.1Hz，2H),8.11(d,J=6.9Hz,IH),8.56(d，J=6.0Hz，IH)，9.33(s,IH),10.35(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]4470.[實施例69](2E，4Z)—N—(異p奎口林—5—基)—5_(3_曱基苯基)—5—[4_(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物70)與實施例IO相同地操作，由化合物ac得到化合物70。)HNMR(DMSO-d6，Sppm):2.36(s,3H)，6.78-6.85(m,IH),7.04-7.06(m,2H),7.19—7.22(m,2H),7.30(d,J=7.5Hz，IH),7.42(t，J=7.9Hz,IH),7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.66(t,J=7.8Hz,IH),7.75(d，J=8.4Hz,2H),7.94(d,J=8.1Hz,IH)，7.98(d,J=6.0Hz,IH),8.12(d，J=7.5Hz,IH)，8.55(d,J=6.0Hz,IH),9.32(s,IH)，10.29(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+459.(2E,4E)—N—(異奮啉—5—基)—5—(4—曱基苯基)—5—[4—(三氟曱基)笨基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物71)與實施例10相同地操作，由化合物ad得到化合物71。!HNMR(DMSO-d6,5ppm):2.39(s，3H)，6.79(d,J=13.2Hz,IH),7.13(d，J=7.8Hz,2H),7.16-7.29(m,2H)，7.33(d,J二7.8Hz,2H),7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.67(t,J=7.8Hz,IH),7.75(d,J=8.1Hz,2H)，7.94(d，J=8.1Hz,IH),7.98(d,J=6.0Hz，IH)，8.12(d，J=7.2Hz,IH),1758.55(d，J=5.7Hz,,1H),9.32(s,1H),10.28(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+459.[實施例71〗(2E，4Z)-5-(2-氟苯基)-N-(異喹啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)笨基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物72)與實施例IO相同地操作，由化合物ae得到化合物72。'HNMR(DMSO-d6,5ppm):6.85(d,J=15.0Hz,IH)，7.06(dd,J=12.0,15.0Hz,IH),7.32-7.45(m,4H),7.58—7.61(m,3H)，7.66(t,J=7.8Hz,IH),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.96(t,J=6.9Hz,2H),8.10(d,J=6.9Hz,IH),8.55(d,J=5.7Hz,IH),9.32(s,IH),10.34(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+463.(2E，4Z)—5—(3—氟笨基)—N—(異喹啉—5—基)—5—[4—(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物73)與實施例10相同地操作，由化合物af得到化合物73。NMR(DMSO-d6,5ppm):6.83(d，J=14.4Hz,IH)，7.10-7.38(m,5H),7.57—7.62(m,3H),7.67(t，J=7.9Hz,IH),7.76(d,J=8.4Hz,2H)，7.94-7.99(m,2H)，8.12(d,J=7.2Hz,IH),8.56(d,J=5.7Hz，IH),9.33(s,IH),10.33(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+463.[實施例73](2E,4Z)—5_(4—氟苯基)—N—(異喹啉—5-基)一5—[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物74)與實施例IO相同地操作，由化合物ag得到化合物74。mp:142-143°C;^NMR(DMSO-d6,5ppm):6.82(d,J=13.2Hz，IH),7.13—7.40(m,6H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.66(t，J=7.8Hz,1H),7.76(d,J=8.6Hz,2H)，7.93一7.99(m,2H),8.12(d,J=7.3Hz，1H),8.55(d,J=5.9Hz,IH),9.32(s,IH)，10.30(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]'463，[實施例74]176(2E，4Z)-N-(異會啉-5-基)-5-(3-硝基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物75)與實施例IO相同地操作，由化合物ah得到化合物75。NMR(DMSO-d6,5ppm):6.88(d，J=14.6Hz,1H),7.12(dd,J=11.5,14.6Hz，1H),7.38(d，J=11.5Hz,1H),7.59(d,J=8.1Hz,2H),7.66(t,J=7.9Hz,1H),7.76—7.79(m,3H),7.85(t,J=7.9Hz,1H),7.94—7.98(m,2H),8.06(t,J=1.5Hz,1H),8.10(d,J=6.9Hz,1H)，8.36(dq,J=1.5,8.1Hz,1H),8.55(d，J=6.0Hz,1H)，9.32(s,1H)，10.36(s，1H);APCIMSm/z:[M+H]+490.[實施例75](2E,4Z)—5—(4—氯苯基)—N—(異喹啉一5—基)—5—[4—(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二蟑酰胺(化合物76)與實施例IO相同地操作，由化合物ai得到化合物76。!H麗R(DMSO-d6,5ppm):6.83(d,J=14.1Hz,1H)，7.17(dd,J=11,4,14.1Hz,1H),7.25—7.30(m，3H),7.56—7.61(m，4H),7.67(t,J=7.9Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,2H)，7.94-7.99(m，2H),8.12(d,J=7.5Hz,IH)，8.55(d,J=5.7Hz，1H),9.33(s,1H),10.32(s，1H);APCIMSm/z:[M+H]+479.[實施例76](2E,4Z)-N-(異壹啉-5-基)-5-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]_2,4-戊二烯酰胺(化合物77)與實施例10相同地操作，由化合物aj得到化合物77。!HNMR(DMSO-d6,5ppm):3.83(s，3H),6.79(d,J=14.7Hz,IH)，7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.06—7.11(m,1H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),7.29(dd,J=11.7,14.7Hz,1H),7.56(d,J=7.8Hz,2H)，7.67(t,J=7.9Hz,IH)，7.75(d，J=8.4Hz,2H),7.94(d,J=8.1Hz,1H),7.99(d,J=6.0Hz，1H),8.13(d,J=7.5Hz,1H),8.55(d,J=6.0Hz,1H),9.32(s,IH)，10.27(s,1H);APCIMSm/z:[M+H]+475.[實施例77](2E,4E)-5-環(huán)己基-N-(異全p林-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物78)與實施例10相同地操作，由化合物ak得到化合物78。!HNMR(DMSO-d6，5ppm):1.07-1.15(m,1H),1.30-1.41(m,4H),1.67-1.76(m,5H),2.96—3.04(m,1H),6.23(d，J=11.7Hz,1H),6.60(d，J=15.0Hz,1H),7.50(d，J=8,1Hz，2H),7.67-7.78(m,4H)，7.95-8.00(m,2H),8.17(d,J=7.8Hz,1H),8.56(d,J=5.7Hz,1H),9.34(s，1H),10.25(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+451.[實施例78](2E,4E)-5-(環(huán)己烯-1-基)-N-(異奮啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物79)與實施例IO相同地操作，由化合物al得到化合物79。'HNMR(DMSO-d6,5ppm):1.68-1.70(m，4H)，1.92-1.94(m,2H),2.24_2.26(m,2H)，5.75-5.77(m,1H),6.73(d,J=15.0Hz，1H),6.89(d,J=11.4Hz,1H)，7.58(dd,J=11.4，15.0Hz,1H),7.66-7.79(m,5H),7.96(d,J=8.1Hz,1H),8.00(d，J=5.7Hz,1H),8.18(d,J=7.2Hz,1H)，8.56(d,J=6.3Hz,1H),9.33(s，1H)，10.27(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+449.[實施例79](2E,4E)-5-(3,6-二氫-2H-口比喃-4-基)-N-(異喹啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物80)與實施例10相同地操作，由化合物am得到化合物80。)HNMR(DMSO—d6,5ppm):2.03—2.05(m，2H),3.81(t,J=5.1Hz,2H),4.29-4.31(m,2H),5.87-5.89(m,IH)，6.77(d,J=15.0Hz,IH),6.96(d，J=11.6Hz,IH),7.59(dd,J=11.6，15.0Hz,IH),7.67-7.80(m,5H),7.96(d，J=8.1Hz,IH)，8.00(d，J=6.0Hz，IH),8.18(d,J=7.8Hz，IH),8.56(d，J=6.3Hz,IH),9.34(s，IH),10.29(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+451.[實施例80]178(2E,4Z)-N-(異p奎啉—5—基)—5—苯基_5—[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物81)與實施例IO相同地操作，由化合物ao得到化合物81。H畫R(DMSO-d6，5ppm):6.79(d,J=14.0Hz,1H),7.11(dd,J=11.7,14.0Hz,IH),7.21(d，J=11.7Hz,IH),7.33-7.42(m,5H),7.47(d，J=8.1Hz,2H),7.66(t，J=7.9Hz，IH),7.88(d，J=8.1Hz,2H),7.94(d,J=8.1Hz,IH)，7.97(d，J=6.1Hz,IH),8.11(d,J=7.4Hz,IH)，8.55(d,J=5.9Hz，IH),9.32(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+445.[實施例81](2E,4E)-5-(4-叔丁基苯基)-N-(異喹啉-5-基)-5-苯基-2，4-戊二烯酰胺(化合物82)與實施例IO相同地才喿作，由化合物aq得到化合物82。&NMR(DMSO-d6,5ppm):1.29(s，9H),6.72(d,J=14.4Hz,IH),7.06(d,J=11.7Hz,IH),7.15-7,23(m,3H),7.28(d,J=8.6Hz，2H),7.41(d，J=8.6Hz,2H)，7.46—7.51(m,3H),7.65(t，J=7.8Hz,IH)，7.93(d,J=8.4Hz，IH),7.99(d,J=6.0Hz,IH)，8.12(d,J=7.8Hz，IH),8.55(d,J=6.3Hz,IH)，9.32(s,IH),10.21(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+—433[實施例82](2E,4Z)_5-(4-叔丁基苯基)-5-(3-氰基笨基)-N-(異會啉-5-基)-2,4-戊二烯酰胺(化合物83)與實施例10相同地操作，由化合物ar得到化合物83。^NMR(DMSO-d6,5ppm):1.29(s,9H),6.77(d,J=14.4Hz,IH),7.05(dd,J=11.7,14.4Hz,IH),7.18(d,J=11.7Hz，IH),7.27(d，J=8.4Hz,2H)，7.43(d，J=8.4Hz,2H)，7.58(d,J=7.8Hz，IH)，7.66(t,J=7.9Hz,IH),7.70_7.75(m,2H),7.93-7.99(m,3H),8.12(d,J=7.5Hz,IH)，8.55(d,J=6.0Hz，IH),9.32(s,IH),10.26(s，IH);APCIMSm/z:[M+H]+458.[實施例83]179(2E,4Z)-5-(4-叔丁基苯基)-5-(p夫喃-2-基)-N-(異p奎。林-5-基)-2,4-戊二烯酰胺(化合物84)與實施例IO相同地操作，由化合物as得到化合物84。HNMR(DMSO-d6,Sppm):1.32(s,9H),6.52(d,J=3.3Hz，1H),6.66-6.68(m,1H),6.67(d,J=11.7Hz,1H),6.74(d,J=15.0Hz,1H),7.35(d,J=8.7Hz,2H),7.46(d,J=8.7Hz,2H)，7.69(t,J=7.9Hz，1H),7.90-7.99(m,3H),8.02(d，J=5.7Hz,1H)，8.19(d,J=7.5Hz,1H),8.56(d,J=5.7Hz，1H)，9.33(s，1H),10.26(s,1H);APCIMSm/z:[M+H]h423.[實施例84](2E，4E)-N-(異喹啉-5_基)-5-苯基-5-[3-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物85)與實施例IO相同地操作，由化合物au得到化合物85。HNMR(DMSO—d6,Sppm):6.79(d,J=13.4Hz，1H)，7.13—7.30(m，4H)，7.44-7.77(m,8H),7.91—7.97(m,2H)，8.09(d,J=7.8Hz,1H)，8.54(d,J=6.1Hz,1H)，9.31(s,1H),10.27(s，1H);APCIMSm/z:[M+H]+445.[實施例85](2E,4E)-N-(異喹啉-5-基)-5-(3-氰基苯基)-5-[3-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物86)與實施例IO相同地操作，由化合物av得到化合物86。)HNMR(DMSO-d6,5ppm):6.82(d,J=14.8Hz，1H),7.06(dd,J=11.4,14.8Hz,1H),7.36(d,J=11.4Hz,1H),7.53-7.84(m,8H),7.89-8,03(m,3H),8.09(d，J=7.3Hz,1H),8.54(d,J=5.9Hz,1H)，9.31(s,1H),10.32(s,1H);APCIMSm/z:[M+H]+470.[實施例86](2E,4Z)-5-(呔喃-2-基)-N-(異會啉-5-基)-5-[3-(三氟甲基)笨基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物87)與實施例IO相同地操作，由化合物aw得到化合物87。180'HNMR(DMSO-d6,5ppm):6.52(d,J=3.5Hz,IH),6.68(dd,J=1.8，3,5Hz,IH),6.77(d，J=11.7Hz，IH),6.80(d,J=15,2Hz,IH),7.63-7.82(m,5H),7.91_8.03(m,4H)，8.17(d,J=7.3Hz，IH),8.55(d,J=5.9Hz，IH)，9.32(d,J=0.8Hz，IH),10.30(s，IH);APCIMSm/z:[M+H]+435.[實施例87](2E,4E)-N-(異喹啉-5-基)-5-苯基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物88)與實施例IO相同地操作，由化合物ay得到化合物88?！紿NMR(DMSO-d6,Sppm):6.77(d,J=12.6Hz,IH),7.10-7.28(m，4H),7.34—7.57(m,7H),7.66(t,J=7.8Hz,IH),7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.98(d，J=6.7Hz,IH),8.11(d,J=7.8Hz，IH)，8.55(d，J=6.0Hz,IH)，9.32(s,IH),10.26(s，IH);APCIMSm/z:[M+H]+461.[實施例88](2E,4Z)-5-(3-氰基苯基)-N-(異奮啉_5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物89)與實施例10相同地#:作，由化合物az得到化合物89。'HNMR(DMSO—d6,Sppm):6.81(d,J=14.5Hz,IH),7,05(dd，J=11.8,14.5Hz,IH),7.25(d,J=11.8Hz，IH)，7.40(d，J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8.8Hz,2H),7.56-7.79(m,4H),7.91-8.00(m,3H),8.08-8.15(m,IH),8.55(d,J=6.1Hz，IH),9.32(s,IH)，10.31(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+486.[實施例89](2E，4Z)-5-(咬喃_2-基)-N-(異p奎啉-5-基)-5-[4-(三氟曱氧基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物90)與實施例10相同地*操作，由化合物ba得到化合物90。HNMR(DMSO-d6，5ppm):6.54(d,J=3.4Hz,IH)，6.69(dd,J=1.8,3.4Hz,IH),6.72(d,J=12.6Hz,IH),6.78(d，J=14.7Hz,IH)，7.44(d,J=8.5Hz,2H)，7.55(d,J=8.5Hz，2H),7.69(t，J=7.9Hz,IH),7.91—8.04(m,4H),8.19(d,J=7.2Hz，1H),8.56(d,J=6.0Hz,1H),9.34(s,1H)，10.31(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+451.[實施例90](2E,4E)-5-(4_氯苯基)-N-(異全啉-5-基)-5-苯基-2,4-戊二烯酰胺(化合物91)與實施例IO相同地操作，由化合物bc得到化合物91。丄H畫R(DMSO-d6,Sppm):6.75(d,J=13.5Hz，1H),7.10-7.28(m,4H),7.36(d，J=8.8Hz,2H),7.42—7.57(m,5H),7.65(t,J=8.0Hz，1H)，7.93(d,J=8.0Hz，1H),7.97(d，J=6.1Hz，1H),8.11(d,J=7.3Hz1H),8.54(d,J=6.1Hz,1H),9.31(s,1H),10.25(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+411.[實施例91](2E，4Z)_5-(4-氯苯基)-5-(3-氰基苯基)_N_(異壹啉-5-基)-2,4-戊二烯酰胺(化合物92)與實施例IO相同地操作，由化合物bd得到化合物92。NMR(DMSO—d6,5ppm):6.79(d,J=14.7Hz,1H),7.04(dd,J=11.5,14.7Hz,1H),7.25(d,J=11.5Hz,IH),7.36(d，J=8.5Hz,2H)，7.47(d，J=8.5Hz,2H),7.55-7.78(m,3H),7.91-8.01(m,4H),8.09-8.12(m,IH),8.55(d,J=6.3Hz,IH),9.31(s,IH)，10.30(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+436.[實施例92](2E，4Z)-5-(4-氯苯基)-5_(p夫喃-2-基)-N-(異壹啉-5-基)-2,4-戊二烯酰胺(化合物93)與實施例IO相同地操作，由化合物be得到化合物93。!H固R(DMSO-d6,5ppm):6.52(dd,J=0.7,3.4Hz,IH),6.68(dd,J=1.8，3.4Hz,IH),6.70(d,J=11.9Hz,IH),6.77(d，J=14.5Hz,IH)，7.44(d,J=8.8Hz,2H)，7.51(d,J=8.8Hz，2H),7.69(t，J=7.7Hz,IH),7.89-8.03(m，4H),8.19(d,J=7.7Hz，IH),8.56(d，J=5.9Hz,IH),9.33(d,J=0.8Hz,IH),10.29(s，IH);APCIMSm/z:[M+H]+401.182[實施例93](2E，4E)-N-(異喹p林-5-基)-5-(4-甲基苯基)-5-苯基-2,4-戊二烯酰胺(化合物94)與實施例IO相同地操作，由化合物bg得到化合物94。NMR(DMSO-d6,5ppm):2.32(s,3H),6.71(d，J=14.7Hz,1H)，7.06(d,J=11.7Hz,1H),7.13-7.28(m,7H),7.42-7.54(m,3H),7.65(t,J=8.1Hz,1H),7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.98(d,J=5.9Hz,IH),8.11(d,J=7.0Hz,IH)，8.55(d,J=5.9Hz,IH),9.32(s，IH)，10.21(s,IH);APCIMSm/z:[M+H]+391.[實施例94](2E，4Z)_5—(3-氰基苯基)一N—(異p奎啉—5—基)_5—(4_曱基苯基)-2,4-戊二烯酰胺(化合物95)與實施例IO相同地操作，由化合物bh得到化合物95。NMR(DMSO-d6,Sppm):2.33(s,3H),6.76(d,J=14.4Hz，IH)，7.05(dd,J=11.7,14.4Hz,IH),7.17(d，J=11.7Hz,IH)，7.23(s，4H),7.56(d,J=7.9Hz，IH)，7.66(t,J=7.9Hz,IH),7.69—7.76(m,2H),7.91-8.00(m,3H),8.08-8.15(m,IH)，8.55(d,J=6.0Hz,IH),9,32(s:IH),10.26(s，IH);APCIMSm/z:[M+H]+416.[實施例95](2E,4Z)-5-(p夫喃-2-基)-N-(異喹啉-5-基)-5-(4-曱基苯基)-2,4-戊二烯酰胺(化合物96)與實施例IO相同地操作，由化合物bi得到化合物96。HNMR(DMSO-d6,Sppm):2.38(s,3H)，6.18(d,J=3.3Hz，IH),6.54一6.58(m,IH),6.68(d，J=14.2Hz,IH),7.01(d,J=12.0Hz,IH),7.15(dd,J=12.0,14,2Hz,IH),7.21(d，J=7.9Hz,2H),7.31(d,J=7.9Hz,2H),7.64(t,J=7.7Hz,IH),7.83(s，IH),7.91(d,J=7.7Hz,IH),7.96(d,J=5.9Hz,IH)，8.10(d，J=7.7Hz,IH),8.53(d,J=5.9Hz，IH)，9.30(s，IH),10.18(s，IH);APCIMSm/z:[M+H]+381.[實施例96]1834-曱基-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物97)與實施例IO相同地操作，由化合物bj得到化合物97。力NMR(固SO-d6，Sppm):2.04(s,3H),6.84(d，J=15.4Hz,1H),7.34(d，J=15.4Hz,1H),7.40(d,J=8.1Hz,2H),7.46(d，J=8.1Hz，2H)，7.64(t,J=7.8Hz,1H)，7.78(d,J=8.1Hz,4H)，7.92(d，J=7.8Hz,1H)，8.02(d,J=6.1Hz，1H),8.18(d,J=7.8Hz，1H)，8.55(d，J=6.1Hz:1H)，9.31(s,1H)，10.21(s，1H);APC歸m/z:[M+H]+527.[實施例97](E)-N-(異喹啉-5-基)-3-甲基-5,5_二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物98)與實施例IO相同地操作，由化合物bk得到化合物98。NMR(DMSO-d6,Sppm):2.03(s,3H),6.79(s，1H)，6.85(s，1H)，7.31(d，J=8.0Hz,2H),7.39(d，J=8.0Hz，2H),7.60(d,J=8.0Hz,2H)，7.72(d,J=8.0Hz，2H),7.93(d,J=7.8Hz,1H)，8.02(d,J=6.1Hz,1H),8.18(d，J=7.8Hz,1H),8.55(d,J=6.1Hz,1H)，9.31(s,1H),10.35(brs，1H);APCIMSm/z:[M+H]+527.[實施例98](E)-N-(異喹啉-5-基)-2-甲基-5，5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物99)與實施例IO相同地操作，由化合物bl得到化合物99。^NMR(DMSO—d6,5ppm):2.03(s,3H),7.01(s,1H),7.31(d，J=8.0Hz,2H)，7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.50(s，1H),7.60(d,J=8.0Hz,2H),7.72(d，J=8.0Hz,2H),7,93(d，J=7.8Hz，IH)，8.02(d,J=6.1Hz,1H),8.18(d,J=7.8Hz,IH)，8.55(d，J=6.1Hz,IH)，9.31(s,1H),10.35(brs,1H);APCIMSm/z:[M+H]+527.[實施例99](E)-N-[2-(2-曱基嘧啶-4-基)苯基]-5，5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物100)184將化合物b(200mg,0.595mmol)溶解于二曱基乙酰胺(2.00mL)中，在冰冷狀態(tài)下加入吡口定(143pL)及亞硫酰氯(52.0pL),攪拌30分鐘。然后加入4-(3-氨基苯基)-2-曱基嘧啶(109mg,0.588mmo1)，室溫下攪拌20小時。向反應混合物中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機層。過濾后減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色語法(乙酸乙酯/己烷=1/1)精制，用異丙基醚/己烷重結(jié)晶，由此得到化合物100(207mg,63%)。ESIMSm/z:[M+H]十554.[實施例100]使用化合物b及與各化合物對應的胺，與實施例99相同地操作，合成以下化合物。(E)-N-[3-(2-羥基乙基磺?；?苯基]-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]_2,4-戊二烯酰胺(化合物101):ESIMSm/z:[M+H]+570.(E)-N-{4-[N-(5-曱基異噁唑-3-基)氨磺酰基]苯基}-5，5-二[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物102):ESIMSm/z:[M+H]+622.(E)-N-[5-(4-硝基苯基)-[1,3,4]-噢二哇基-2-基]-5，5-二[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物103);ESIMSm/z:[M+H]十591.(E)-N-[5-(p塞吩-2-基)-2H-處哇-3-基]-5,5-二[4-(三氟甲基)笨基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物104):ESIMSm/z:[M+H]如534，(E)-N-[2-(吡啶-3-基)苯基]-5，5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物105):ESIMSm/z:[M+H]+539.(E)-N-[2-(6-曱氧基吡啶-3-基)苯基]-5，5-二[4-(三氟曱基)苯基]—2，4-戊二烯酰胺(化合物106〉ESIMSm/z:[M+H]+569.(E)-N-(1,4-二氫-2,3-二氧代查鬼啉-5-基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物107):ESIMSm/z:[M+H]'546.(E)—N—(5-三氟甲基處口定—2—基)_5,5—二[4—(三氟曱基)苯基]—2,4—戊二烯酰胺(化合物108):ESIMSm/z:[M+H]+531.(E)-N-[3-(吡啶-3-基)苯基]-5,5-二[4-(三氟甲基)苯基〗—2,4-戊二烯酰胺(化合物109):ESIMSm/z:[M+H]+539,(E)-N-[2-(吡啶-4-基)苯基]-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物110):ESIMSm/z:[M+H]+539.(E)-N-(3-苯基異噁唑-5-基)-5，5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物111):ESIMSm/z:[M+H]+529.(E)-N-[3-(吡啶-4-基)苯基]-5,5_二[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物112):ESIMSm/z:[M+H]+539.(E)-N-(4-曱?；?3-甲氧基苯基)-5,5-二[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物113):ESIMSm/z:[M+H]+520.(E)-N-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物114):ESIMSm/z:[M+H]+517.(E)-N-[2-(乙?；被?苯并噻唑-6-基)]_5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物115):ESIMSm/z:[M+H]+576.(E)-N-(5，6，7,8-四氫異喹啉-5-基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物117):ESIMSm/z:[M+H]+517.(E)-N-{4-羥基-3-[2-(嗎啉代-4-基)乙氧基]苯基}-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物118):ESIMSm/z:[M+H]+607.(E)-N-(2-曱?；交?-5,5-二[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物119):ESIMSm/z:[M+H]+490.(E)-N-(2-氨基苯并噻唑-4-基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物120):ESIMSm/z:[M+H]+534.(E)-N-(苯并三唑-4-基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物125):ESIMSm/z:[M+H]+503.(E)-N-(3-甲基噌啉-5-基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-1862,4-戊二烯酰胺(化合物126):ESIMSm/z:[M+HnzS-fE)-N-(2-曱基噻吩并[2,3—c]吡啶-3-基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物128):ESIMSm/z:[M+H]+533.(E)-N-(噻吩并[2,3-b]吡嗪-7-基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]—2,4—戊二烯酰胺(化合物130):ESIMSm/z:[M+H]+520.(E)-N-(2-羥曱基吡嗪-3-基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物131):ESIMSm/z:[M+H]+494.(E)—N-(壹啉—6_基)—5，5-二[4一(三氟曱基)苯基]—2，4—戊二烯酰胺(化合物132):ESIMSm/z:[M+H]+513.(E)-N-[2-(2-氧代-3H-[1,3,4]噁二唑-5-基)苯基]—5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物133):ESIMSm/z:[M+H]+546.(E)-N-[3-(4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)苯基]-5,5-二[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物134):ESIMSm/z:[M+H]+543.(E)-1-[3-(2-氨基苯基)p比哇_1-基]-5,5-二[4-(三氟甲基)笨基]-2,4-戊二烯-1-酮(化合物315):ESIMSm/z:[M+H]+528.(E)-1-(4-羥基旅咬-1-基)-5,5-二[(4-三氟曱基)苯基)]戊—2，4—二烯-1—酮(化合物316):ESIMSm/z:[M+H]+470.(E)-1-[3-(羥甲基)哌啶-1-基]-5,5-二[(4-三氟甲基)苯基)]戊—2,4—二烯—1—酮(化合物317):ESIMSm/z:[M+H]+484.(E)-1-[2-(羥曱基)哌啶)-1-基]-5,5-二[(4-三氟曱基)苯基)]戊—2,4—二烯—1—酮(化合物318):ESIMSm/z:[M+H]+484.(E)-1-[4-(羥曱基)哌啶-1-基]-5，5-二[(4-三氟曱基)苯基)]戊—2,4—二烯—1-酮(化合物319):ESIMSm/z:[M+H]+484.(E)-1-[4-(羥乙基)哌嗪-1-基]-5,5-二[(4-三氟曱基)苯基)]戊—2,4—二烯—1—酮(化合物320):ESIMSm/z:[M+H]+499.187(E)-1-(3_羥基吡咯烷-1-基)-5,5-二[(4-三氟曱基)苯基)]戊—2，4—二烯—1—酮(化合物321):ESIMSm/z:[M+H]+456.(E)-1-(3-羥基哌咬-1_基)-5,5-二[(4-三氟曱基)笨基)]戊—2,4—二烯_1—酮(化合物322):ESIMSm/z:[M+H]+456.(E)-1-[4-(3-氯-5-羥曱基吡啶-2-基)哌。秦-1-基]-5,5-二[(4-三氟曱基)苯基)]戊-2,4-二烯-1-酮(化合物323):ESIMSm/z:[M+H]十596.(E)—1—(4—氨基哌咬—1一基)—5，5-二[(4—三氟甲基)苯基)]戊—2,4—二烯-1—酮(化合物324):ESIMSm/z:[M+H〗+469.(E)-1-[4-(3-羥甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-5,5-二[(4-三氟甲基)苯基)]戊-2，4-二烯-1-酮(化合物325):ESIMSm/z:[M+H]+562.[實施例101](E)-N-(4-羥基亞氨基-3-曱氧基苯基)-5,5-二[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物116)混合化合物113、羥基胺鹽酸鹽及三乙胺，在乙醇中、70。C下處理，由此得到化合物116。ESIMSm/z:[M+H]+535.[實施例102](E)-N-(2-乙酰氨基苯并噻唑-4-基)-5，5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物121)在曱笨中混合化合物120和乙酸酐，在80。C下反應2小時，由此得到化合物121。ESIMSm/z:[M+H]+576.[實施例103](E)-N-(2-羥基亞氨基苯基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物122)與實施例101相同地操作，由化合物119得到化合物122。ESIMSm/z:[M+H]卜505.188[實施例104](E)-N-[2-(5-氧代-4H-[1,2,4]噁二唑-3-基)苯基]-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物123)將化合物124(104mg,0.20mmo1)溶解于THF(2.0mL)中，加入三乙胺(0.08mL)及氯曱酸乙酯(30(iL),室溫下攪拌。用薄層色譜法確認反應結(jié)束后，用水洗滌反應混合物，用無水硫酸鎂干燥有機層。蒸餾除去溶劑，將殘渣溶解于甲苯(l.OmL)中，加入叔丁醇鉀(15mg),室溫下攪拌。用薄層色譜法確認反應結(jié)束后，用水洗滌反應混合物，用無水硫酸鎂干燥有機層。蒸餾除去溶劑，用硅膠色譜法精制殘渣，由此得到化合物123(10mg,10%)。ESIMSm/z:[M+H]+546.[實施例105](E)-N-[2-(N-羥基脒基)笨基]-5，5-二[4-(三氟甲基)苯基〗-2,4-戊二烯酰胺(化合物124)將使用2-氰基苯胺與實施例1相同地操作得到的(E)-N-(2-氰基苯基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(170mg,0.35mmo1)溶解于乙醇(10mL),加入碳酸鉀(145mg)及羥基胺鹽酸鹽(69mg),在60。C下攪拌5小時。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機層。蒸餾除去溶劑后，用硅膠色"i普法精制殘渣，由此得到化合物124(104mg,57%)。ESIMSm/z:[M+H]+520.[實施例106](E)-N-[3-(羥基亞氨基)口比啶-4-基]-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物127)與實施例1相同地操作，使用4-氨基吡啶-3-醛得到(E)-N-(3-曱?；拎?4-基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺，然后與實施例101相同地4乘作，得到化合物127。ESIMSm/z:[M+H]+506.[實施例107](E)-N-[2-(2-羥基乙基)-3-氧代-4H-苯并[1,4]噁溱-6-基]-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物129)與實施例1相同地才喿作，使基于WO2006/058338記載的方法制備的6-氨基-2-[2-(叔丁氧基二曱基曱硅烷氧基)乙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮與化合物b反應，然后基于WO2006/058338記載的方法除去叔丁氧基二甲基甲硅烷基，得到化合物129。ESIMSm/z:[M+H]+577.[實施例108]使用與各化合物對應的原料化合物及胺，與實施例99相同i也才喿作，合成以下化合物。(2E,4E)-N-(2-曱基口塞吩并[2,3-c]吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物135):ESIMSm/z:[M+H]十483.(2E,4E)-N-[2-(2-羥基乙基)-3-氧代-4H-苯并[1,4]噁嗪—6—基]_5—(4—氟苯基)—5—[4—(三氟甲基)苯基]—2,4-戊二烯酰胺(化合物137):ESIMSm/z:[M+H]+527.(2E,4Z)—N—(2—曱基p塞吩并[2,3—c]p比口定_3—基)—5—[4-(二甲基氨基)苯基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物138):ESIMSm/z:[M+H]十508.(2E,4Z)-N-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-5-[4-(二曱基氨基)苯基]_5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物139):ESIMSm/z:[M+H]+479.(2E，4Z)-N-[2-(2-羥基乙基)-3-氧代-4H-苯并[1,4]噁嗪-6-基]-5-[4-(二曱基氨基)苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4—戊二烯酰胺(化合物140):ESIMSm/z:[M+H]+552.(2E,4Z)-N-(3-曱基噌啉-5-基)-5-[4-(二曱基氨基)苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物141):ESIMSm/z:[M+H]+503.(2E,4Z)-N-(2-羥甲基苯并咪唑-4-基)-5-[4-(二甲基氨190基)苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物142):ESIMSm/z:[M+H]+507.(2E,4Z)-N-{2-[(2，4-二氧代噻唑-5-亞基)曱基]苯基}-5-[4-(二曱基氨基)苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物143):ESIMSm/z:[M+H]+564.(2E,4Z)-N-(2-氨基喹唑啉-8-基)-5-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物144):ESIMSm/z:[M+H]+504.(2E,4Z)-N-[2-(羥甲基)苯并咪唑-5-基]-5-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物145):ESIMSm/z:[M+H]十507.(2E,4Z)-N-(1_氧代-2H-異會啉_5-基)-5-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-[4_(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物146):ESIMSm/z:[M+H]+504.(2E,4Z)-N-(2-氨基喹唑啉-8-基)-5-[2-(嗎啉代)吡啶-5-基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物147):ESIMSm/z:[M+H]+547.(2E,4Z)-N-[2-(2-羥基乙基)-3-氧代-4H-苯并[1,4]噁嗪-6-基]_5-[2-(嗎啉代)口比咬-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物148):ESIMSm/z:[M+H]+595.(2E，4Z)-N-(咪唑并[1,2-a]p比。秦-3-基)-5-[2-(嗎啉代)吡咬-5-基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物149):ESIMSm/z:[M+H]+521.(2E,4Z)-N-[4-([1，2，3]p塞二哇-4-基)苯基]-5-[2-(嗎啉代)吡啶-5-基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物150):ESIMSm/z:[M+H]+564.(2E,4Z)-N-(1-氰基異喹啉-5-基)-5-[2-(嗎啉代)p比咬-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物151):ESIMSm/z:[M+H]十556.(2E,4Z)-N-[2-(羥甲基)苯基]-5-[4-(二曱基氨基)苯基]—5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物152):ESIMSm/z:[M+H]+467.(2E,4Z)-N—[(l—乙基—1H—口米哇—2—基),發(fā)基曱基]一5—[2-(嗎啉代)p比啶-5-基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物153):ESIMSm/z:[M+H]+540.(2E，4Z)-N—[2—(羥曱基)苯基]—5—(4—乙氧基苯基)-5—[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物154):ESIMSm/z:[M+Hf468.(2E，4Z)-N—[3-(羥曱基)p比啶—4—基]—5—[4—(二曱基氨基)笨基]-5_[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物156):ESIMSm/z:[M+H]+468.(2E,4Z)-N_[3—(羥曱基)p比咬—4-基]-5-(4—乙氧基苯基)—5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物157)ESIMSm/z:[M+H]+469.(E)-N-[2-羧基苯基]-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物158):ESIMSm/z:[M+H]+506.(2E，4Z)-N-[2-羥甲基-3,4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-5-(4-乙氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物159):ESIMSm/z:[M+H]+525.(E)-N-(1,1-二氧代硫代嗎啉-4-基)-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4—戊二烯酰胺(化合物160):ESIMSm/z:[M+H]+519,(2E，4Z)-N-[4-(羥曱基)p比咬-3—基]-5-(4—乙氧基苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物161)ESIMSm/z:[M+H]+469.(2E，4Z)-N-{2-(1,3-二羥基-2-丙基)苯基}-5-(4-乙氧基苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物162):ESIMSm/z:[M+H]+512.(2E,4Z)-N-[2-(1,2-二羥基乙基)苯基]-5-(4-乙氧基苯基)192-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物163):ESIMSm/z:[M+H]+498.(2E，4Z)-N-(3-氨基苯基)-5-(4-乙氧基苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物164):ESIMSm/z:[M+H]+453.(2E,4Z)-N-[2-氧代-1H_會口屋啉-5-基]-5_(4-乙氧基苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物165):ESIMSm/z:[M+H]+506.(2E,4Z)—N—[3—乙酰氨基—2—(羥曱基)苯基]—5—(4—乙氧基苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物166):ESIMSm/z:[M+H]+525.(2E，4Z)-N-[3-(羥曱基)他啶-2-基]-5-(4-乙氧基苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物167)ESIMSm/z:[M+H]+469.(2E,4Z)—N—[2—氯—4—(羥甲基)p比卩定—3—基]—5—(4—乙氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物170):ESIMSm/z:[M+H]十503.(2E,4Z)_N—[2，6—二氯一4—(羥曱基)p比卩定一3-基]一5—(4_乙氧基苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物171):ESIMSm/z:[M+H]十537.(2E,4Z)-N-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代-1，2，3,4-四氫p奎口林—5-基]—5—(4—乙氧基苯基)一5—[4—(三氟曱基)苯基]—2,4-戊二烯酰胺(化合物172):ESIMSm/z:[M+H]+622.(2E,4Z)-N-[2-(羥甲基)-2,3-二氬苯并p夫喃-4-基]-5-(4-乙氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物174):ESIMSm/z:[M+H]+510.(2E，4Z)-N-(3-羥基苯并二氫吡喃-5-基)-5-(4-乙氧基苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物175):ESIMSm/z:[M+H]+510.(2E,4Z)-N-(1,4-二氫-2-氧代苯并[d][l,3]噁嗪-5-基)-5-(4-乙氧基苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物176):ESIMSm/z:[M+H]+509.(2E，4Z)-N-(1H-吲哇-4-基)-5_(4-乙氧基苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物177):ESIMSm/z:[M+H]+478.(2E，4Z)-N-(1H-吲峻-4-基)-5-(4-異丙氧基苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物178):ESIMSm/z:[M+H]+492.(2E，4Z)—N—(1H—吲。坐—4—基)—5—(4—丙氧基苯基)—5—[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物179):ESIMSm/z:[M+H]+492.[實施例109](E)-N-[2-(1H-吡唑-3-基)苯基]-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物136)與實施例99相同地操作，使參考例179中得到的3-(2-氨基苯基)口比唑-1-羧酸井又丁酯(98mg)和化合物b(116mg,0.4mmo1)反應，向得到的(E)-N-[2-(1-叔丁氧基羰基吡唑-3-基)苯基]-5,5-二[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(80mg)中加入4.0moi/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(l.OmL),室溫下攪拌5小時。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機層。蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色語法精制，由此得到化合物136(15mg,22%)。ESIMSm/z:[M+H]+528.[實施例110](2E,4Z)-N-(2-乙酰氨基喹唑啉-8-基)-5-[2-(嗎啉代)口比啶-5-基]-5-[4-(三氟曱基)笨基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物155)使化合物147、吡啶及乙酸酐在二氧雜環(huán)己烷中、80。C下反應，由此得到化合物155。194ES歸m/z:[M+H]十589.[實施例111](2E，4Z)-N-[3-(2_氰基乙酰氨基)苯基]-5_(4-乙氧基苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物168)將化合物164(63mg,0.14mmo1)溶解于THF(3.0mL),加入氰基乙酸(18mg、0.21mmo1)、EDC鹽酸鹽(81mg,0.42mmo1)及HOBt(69mg,0.42mmo1)，室溫下攪拌l小時。在反應混合物中加入水、乙酸乙酯進行萃取，然后用無水硫酸鎂千燥有機層。蒸餾除去溶劑后，將殘渣用硅膠柱色語法精制，由此得到化合物168(25mg,34%)。ESIMSm/z:[M+H]+520.(2E,4Z)-N-[(2-羥基乙酰氨基)苯基]-5-(4-乙氧基苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物169)將化合物164(70mg,0.15mmo1)溶解于THF(3.0mL),加入吡啶(38|iL)及乙酰氧基乙酰氯(24pL),室溫下攪拌l小時。在反應混合物中加入水、乙酸乙酯進行萃取，然后用無水硫酸鎂干燥有機層。蒸餾除去溶劑后，將殘渣溶解于曱醇(3.0mL)及水(l.OmL)中，力口入碳酸鉀(19mg,0.14mmo1)，室溫下攪拌30分鐘。在反應混合物中加入水、乙酸乙酯進行萃取，然后用無水硫酸鎂干燥有機層。蒸餾除去溶劑后，將殘渣用硅膠柱色語法精制，由此得到化合物169(61mg,80%)。ESIMSm/z:[M+H]+511.[實施例113](2E,4Z)-N-[3-氨基-2-氧代-1,2，3,4-四氫*啉-5-基]-5-(4-乙氧基苯基)-5-[4-(三氟曱基)笨基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物173)將化合物172(100mg,0.16mmo1)溶解于乙酸乙酯(6.0mL)中，加入4.0mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(1.5mL)，室溫下攪拌過夜。將反應混合物與飽和碳酸氫鈉水溶液混合，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層后，蒸餾除去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法精制，由此得到化合物173(63mg,76%)。ESIMSm/z:[M+H]+522.[實施例114](2E,4E)-5-(4-氯苯基)-5-(4-乙氧基苯基)-N-(3-羥基-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-2，4-戊二烯酰胺'一鹽酸鹽(化合物80)將化合物ca(220mg,0.669mmo1)溶解于DMF(7.0mL)中，加入5-氨基-3-羥基-1,2,3,4-四氫喹啉(165mg,l.OOmmol)、EDC鹽酸鹽(193mg,l.Olmmol)及HOBt(154mg,l.OOmmol),在50°C下攪拌7小時。放冷后向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂千燥。過濾后，減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色語法(乙酸乙酯/己烷=4/1)精制殘渣，將由此得到的(2E，4E)-N-(3_羥基-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-5-(4-氯苯基)-5-(4-乙氧基苯基)-2,4-戊二烯酰胺溶解于乙酸乙酯(3.0mL)中，加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.167mL,0.669mmo1)。減壓蒸餾除去溶劑，用乙醚重結(jié)晶殘渣，由此得到化合物180(202mg，59%)。'HNMR(DMSO-d6,5ppm):1.36(t,J=7.0Hz,3H),2.31-2.41(m,1H)，2.68—2.89(m,2H)，3.17—3.21(m,1H),3.83-3.84(m,1H),4.09(q,J=7.0Hz,2H)，4.87(d,J=4.3Hz,1H)，5.68(brs，1H),6.30(d,J=7.8Hz,1H),6.55-6.58(m,2H),6.81(t，J=8.0Hz,1H)，6.93-7.18(m,6H)，7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d，J=8.4Hz,2H),9.26(brs,1H).ESIMSm/z:[M+H]+475.[實施例115]使用對應于各化合物的原料化合物，與實施例114相同地操作，合成以下化合物。(2E,4Z)-N-(3-羥基-1，2，3,4-四氬喹啉-5-基)-5-(4-異丙氧基苯基)-5-(4-曱基苯基)-2,4-戊二烯酰胺'一鹽酸鹽(化合196物181)]H畫R(DMSO-d6,5ppm):1.31(d,J=5.9Hz,6H)，2.32(s,3H),2.51-2.65(m,IH),2.85-2.93(m,IH)，3.10-3.17(m,IH),3.27-3.30(m，IH),4.18(brs,IH),4.67(sept,J=5.9Hz,IH),6.56(d，J=14.9Hz,IH),6.88-7.10(m,4H),7.15-7.16(m,2H),7.15-7.25(m,6H),7.35(d,J=7.8Hz,IH),9.63(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+469.(2E,4E)-5-(4-氯苯基)-N_(3-羥基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)-5-(4-異丙氧基苯基)-2，4-戊二烯酰胺'一鹽酸鹽(化合物182)丄HNMR(DMSO—d6,5ppm):1.31(d,J=5.9Hz,6H),2.62(dd,J=5.7,17.0Hz,IH),2.86-2.94(m,IH),3.11-3.17(m，IH),3.27-3.31(m,IH)，4.20(brs,IH)，4.68(sept,J=5.9Hz,IH),6.62(d,J=14.6Hz,IH),6.95-7.15(m,6H),7.19-7.25(m,2H)，7.33-7.45(m,5H),9.70(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+489.(2E,4Z)—5—(4—乙氧基苯基)一N—(3_羥基一1,2,3,4—四氫p奎啉-5-基)-5-(4-曱基苯基)-2,4-戊二烯酰胺'一鹽酸鹽(化合物187)!HNMR(DMSO-d6，5ppm):1.35(t,J=7.0Hz，3H),2.30(s,3H)，2.34-2.40(m,IH)，2.67-2.85(m,2H),3.15-3.19(m,IH)，3.80-3.85(m,IH),4.08(q,J=7.0Hz,2H),4.86(d,J=4.3Hz，IH)，5.66(brs，IH),6.28(d，J=7.8Hz,IH),6.46(d,J=14.8Hz,IH),6.56(d,J=8.1Hz,IH)，6.79(t,J=7.8Hz,IH),6.87(d,J=11.6Hz,IH),6.98—7.21(m,9H)，9.19(brs,IH);ESIMSm/z:[M+HJ+455.(2E,4Z)-N-(3-羥基-1,2,3,4-四氬喹啉-5_基)-5-(4-異丙氧基苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺'一鹽酸鹽(化合物204)'HNMR(DMSO-d6,Sppm):1.31(d,J=6.1Hz，6H),2.59(dd,J=5.4，17.0Hz,IH),2.87(dd,J=4.5,17.0Hz,IH)，3.12(dd，J=6.6,11.7Hz，IH),3,26—3.30(m，IH),4.15—4.17(m，IH),4.68(sept，J=6.1Hz,IH),1976.65(d,J=14.6Hz,1H)，6.88—6.91(m,IH),7.01-7.27(m，8H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d，J=8.4Hz,2H)，9.67(brs，IH);ESIMSm/z:[M+H]+523,(2E，4Z)_5-[6-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)卩比啶-3-基]-N-(3_羥基—2—氧代一1,2，3,4—四氫會啉—5—基)—5_[4—(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺'一鹽酸鹽(化合物221)巾NMR(DMSO-d6，5ppm):1.55-1.59(m,4H)，1.79-1.81(m,4H)，2.63(dd,J=12.0，15.9Hz,IH),3.01(dd,J=6.2,15.9Hz,IH),3.73-3.77(m,4H)，4.03—4.10(m,IH),6.68—6.73(m,2H),7.06—7.29(m,5H),7.62-7.70(m,3H),7.77(d，J=8.4Hz，2H),7.86(d,J=2.2Hz,IH),9.89(brs，IH),10.20(brs，IH);ESIMSm/z:[M+H]+577.(2E，4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3，4-四氫喹p林-5-基)-5-{6-([1,4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基"比啶-3-基}-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺'一鹽酸鹽(化合物222)丄HNMR(DMSO-d6,5ppm):1.92-1.99(m,2H),2.63(dd,J=11.7,15.9Hz,IH),3.01(dd,J=6.2,15.9Hz,IH),3.65—3.90(m，8H)，4.03一4.10(m,IH)，6.66-6.73(m,2H),7.08—7.28(m,5H),7.61—7.64(m，3H)，7.77(d,J=8.1Hz,2H),7.91(d，J=2.2Hz，IH),9.86(brs,IH),10.19(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+579.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)-5-[6-(3-曱基吡咯烷-1-基)p比啶-3-基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺'一鹽酸鹽(化合物223)^NMR(DMSO—d6,Sppm):1.11(d,J=6.6Hz,3H),1.65—1.75(m,H)，2.16-2.21(m,IH)，2.63(dd,J=11.9，15.8Hz，IH),3.00(dd，J=6.6，15.8Hz,IH),3.15(dd,J=7.8，10.8Hz,IH),3.53-3.62(m,IH),3.72—3.83(m,2H),4.02—4.10(m，2H),6.69—6.74(m,2H),7.03—7.29(m,5H),7.63(d,J=8.3Hz,2H)，7.71—7.75(m,IH),7.78(d，J=8.3Hz,2H),7.87(d,J=2.1Hz，IH),9.91(brs,IH),10.20(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+563.(2E,4Z)-5-(4-乙氧基苯基)-N-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物224)NMR(DMSO—d6,5ppm):1.36(t,J=7.0Hz,3H),4.10(q,J=7.0Hz,2H)，6.51(d，J=9.7Hz，1H)，6.67(d,J=14,6Hz,1H),7.03-7.14(m,6H),7.25(dd,J=11.7，14.2Hz,1H),7.38-7.48(m，2H),7.54(d,J=8.3Hz,2H)，7.74(d，J=8.3Hz，2H)，7.98(d,J=9.7Hz，1H),10.13(brs，1H),11.79(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+505.(2E,4Z)_5—[4_(N，N—二甲基氨基)苯基]—N—(2—IU戈—1,2-二氫喹啉-5-基)-5_[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺'一鹽酸鹽(化合物226)JHNMR(DMSO-d6,5ppm):3.03(s,6H),6.51(d,J=9.8Hz,1H),6.68(d，J=14.7Hz，IH),7.00—7.22(m,6H)，7.26—7.48(m,3H)，7.55(d,J=8.3Hz,2H)，7.74(d，J=8.3Hz，2H)，8.01(d，J=9.8Hz,IH),10.18(brs，IH),11.80(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+504.(2E,4Z)-5-[2-(吡咯烷-1-基)嘧。定-5-基]-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氳喹啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺'一鹽酸鹽(化合物230))HNMR(DMSO-d6,5ppm):1.95-1.99(m,4H),2.63(dd,J=11.8,16.0Hz，1H)，3.02(dd，J=6.3，16.0Hz，1H)，3.55—3.60(m,4H),4.07(dd,J=6.3,11.8Hz,1H),6.64-6.73(m,2H),7,10-7.27(m,4H),7.63(d,J=8.3Hz,2H),7.76(d，J=8.3Hz,2H)，8.25(s,2H),9.82(brs，1H),10.18(brs，IH);ESIMSm/z:[M+H]+550.(2E,4Z)-5-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-N-(2-氧代-1,2,3，4—四氬p奎p林—5-基)一5—[4—(三氟曱基)苯基]—2,4—戊二烯酰胺'一鹽酸鹽(化合物237)丄HNMR(DMSO-d6,5ppm):2.36-2.42(m,2H),2.72-2.77(m,2H),3.07(s,6H),6.61(d,J=14.6Hz,1H),6.71(dd,J=2.2,6.7Hz,1H),7.02-7.26(m,7H),7.53(d,J=8.3Hz,2H),7.73(d，J=8.3Hz,2H),9.77(brs,1H)，10.10(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]十506.199(2E,4Z)-5-[4_(N,N-二曱基氨基)苯基]-N-(3-羥基-2-氧代-1,2，3,4-四氬壹啉-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺'一鹽酸鹽(化合物247)^畫R(DMSO-d6,5ppm):2.62(dd,J=11.7,15.8Hz，1H),2.98-3.06(m，1H),3.02(s,6H)，4.00—4.10(m,1H),6.60(d，J=14.6Hz，1H),6.68-6.72(m,1H),6.97-7.12(m,7H),7.22-7.32(m,1H),7.54(d，J=8.3Hz,2H)，7.73(d,J=8.3Hz，2H),9.73(brs,1H),10.18(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+522.(2E，4Z)-N-(3-羥基-2_氧代-1，2，3,4-四氬查啉-5-基)-5-[6-(嗎啉-4-基"比啶-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺'一鹽酸鹽(化合物248)HNMR(DMSO—d6,5ppm):2.63(dd,J=12.0，16.0Hz，1H)，3.01(dd，J=6.1,16.0Hz,1H),3.70-3.77(m,8H),4.02_4.10(m，1H)，5.45(brs:1H),6.67—6.74(m,2H),7.07—7.31(m,5H),7.59—7.68(m，3H)，7.76(d，J=8.4Hz,2H),7.95(s,1H),9.88(brs,1H)，10.19(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+565.(2E,4Z)-5-[3-(N,N-二甲基氨基)苯基]-N-(3-羥基-2-氧代一1,2,3,4—四氫p奎啉—5—基)一5—[4—(三氟甲基)苯基]—2,4-戊二烯酰胺'一鹽酸鹽(化合物249)'H醒R(DMSO-d6，5ppm):2.62(dd,J=11.9,15.9Hz,1H)，2.97-3.94(m,1H),3.04(s,6H),3.99-4.10(m,1H),5.45(brs,IH)，6.64-6.73(m,2H),6.96-6.99(m,IH),7.06-7.25(m,5H),7.40-7.44(m，IH),7.51—7.59(m，3H),7.74(d，J=8.6Hz，2H),9.85(brs，IH)，10.18(brs，IH);ESIMSm/z:[M+H]+522.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫口奎啉-5-基)-5-(吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺'一鹽酸鹽(化合物250)!HNMR(DMSO-d6，5ppm):2.62(dd,J=11.7,15.8Hz,IH),2.99(dd，J=6.3,15.8Hz，IH)，4.03—4.09(m,IH),6.72(d,J=7.3Hz:IH),6.78(d,J=15.1Hz,1H),6.98-7.15(m，3H)，7.44(d,J=11.6Hz，IH),7.59(d，J=8.3Hz，2H),7.77(d,J=8.3Hz,2H),7.84(d,J=5.4Hz，2H)，9.00(d，J=4.0Hz,2H)，9.97(brs,IH)，10.20(brs，IH);ESIMSm/z:[M+H]+480.(2E,4Z)—N—(3—鞋、基一2—IU戈一1,2，3,4—四氫p奎啉—5—基)一5-[6-(哌咬-1-基)p比咬-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二埽酰胺'一鹽酸鹽(化合物253)HNMR(DMSO—d6，Sppm):1.58—1.60(m,6H)，2.57—2.67(m，IH),2.97—3.06(m,IH),3.60—3.62(m,4H),4.02—4.07(m,IH),5.45(d,J=4.5Hz,IH),6.61(d,J=14.7Hz,IH),6.69-6.72(m,IH),6.91(d，J=8.7Hz,IH)，7.02(d,J=11.7Hz,IH),7.11-7.13(m,2H)，7.23-7.32(m,2H),7.57(d,J=8.3Hz,2H)，7.75(d,J=8.3Hz,2H)，7.95(d,J=2.4Hz,IH)，9.73(brs,IH)，10.18(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+563.(2E,4Z)-5-[6-(N，N-二曱基氨基)p比咬-3_基]-N-(3-羥基—2_氧代—1,2，3,4—四氫p奎啉—5—基)—5_[4—(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺'一鹽酸鹽(化合物254)HNMR(DMSO—d6，Sppm):2.63(dd,J=11.7,16.0Hz,IH),3.00(dd，J=6.1,16.0Hz,IH)，3.28(s,6H),4.02—4.10(m,IH),6.71—6.75(m,2H),7.06—7.29(m,5H)，7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.72—7.79(m,3H),7,88Cd,J=1.8Hz，IH),9.93(brs,IH),10.21(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]十523.(2E，4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫壹啉-5-基)-5-[6-(p比咯烷-1-基"比咬-3-基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺'一鹽酸鹽(化合物261)HNMR(DMSO—d6，5ppm):1.99-2.05(m,4H),2.63(dd,J=12.0,16.0Hz,1H)，3.00(dd,J=6.2,16.0Hz,IH),3.60_3.62(m,4H),4.03-4.09(m,IH),6.71-6.75(m,2H),7.03—7.29(m,5H),7.63(d，J=8.1Hz,2H),7.72-7.79(m,3H),7.87(d,J=1.9Hz,IH),9.93(brs,IH),10.20(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+549.200780026016.8(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫奮p林-5-基)-5-[6-(2-曱基吡咯烷-1-基)p比啶-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺'一鹽酸鹽(化合物262))HNMR(DMSO-d6，5ppm):1.23(d,J=6.3Hz,3H),1.78-1,79(m，1H),2.10—2.12(m，2H),2.63(dd,J=11.8,15.8Hz,1H),3.00(dd,J=5.8,15.8Hz,1H),3.34-3.73(m,3H)，4.06(dd,J=6.3,11.8Hz，1H)，4.34—4.38(m，1H),6.68—6.73(m,2H),7.05—7.28(m,5H)，7.49—7.79(m,5H)，7.86-7.87(m,1H),9.90(brs,1H),10.20(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+563.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3，4-四氫口套啉-5-基)-5-[2-(哌口定-1-基)嘧。定-5-基]-5_[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺'一鹽酸鹽(化合物263))HNMR(DMSO—d6,5ppm):1.57—1.64(m,6H),2.64(dd,J=11.6，15.8Hz,1H),3.03(dd,J=6.0,15.8Hz，1H),3.81-3,83(m，4H),4.07(dd,J=6.0,11.6Hz，1H)，6.63—6.73(m，2H)，7.09—7.16(m，3H),7.23(dd,J=11.5,14.2Hz,1H)，7.63(d,J=8.1Hz,2H)，7.76(d，J=8,1Hz，2H),8.21(s,2H),9.83(brs,1H)，10.19(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]十564.(2E,4Z)-5-(3-氰基-4-氟苯基)-N-(異會啉-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺.一鹽酸鹽(化合物264)HNMR(DMSO-d6,5ppm):6.88-6.95(m,1H),7.06-7.42(m，2H),7.58(d,J:8.4Hz,2H),7.66—7.71(m,2H)，7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.91-7.99(m，2H),8.30(d,J二8.1Hz，1H)，8.39-8.43(m,1H)，8.50-8.54(m,1H),8.71(d,J=6.8Hz，1H),9.83(s,1H),10.81(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+488.(2E，4Z)-N-(異p奎啉-5-基)-5-(5-曱基喀吩-2-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺■一鹽酸鹽(化合物265))HNMR(DMSO-d6,Sppm):2.52(s,3H)，6.84(d，J=14.7Hz，1H),6.94—6.97(m,3H),7.03(d,J=11.7Hz,1H),7.64—7.72(m，3H),7.79202(d,J=8.4Hz,2H),7.95(t,J=7.9Hz,IH),8.26(d，J=8.4Hz，IH),8.41(d,J=7.2Hz，2H),8.68(d,J=6,6Hz,IH),9.76(brs，IH);ESIMSm/z:[M+H]+465.(2E，4Z)-N-(異會啉-5-基)-5-[4-(。底。定-1-基)苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺二鹽酸鹽(化合物267)!HNMR(DMSO-d6,5ppm):1.64-1.66(m,2H),1.91-1.94(m,4H)，3.48-3.52(m,4H),6.94(d,J=13.8Hz,IH),7.20-7.48(m，5H)，7.56(d，J=8.1Hz,2H),7.76-7.78(m,3H),7.99(t,J=7.9Hz,IH)，8.33(d,J=8.1Hz，IH)，8.46(dd，J=4.5，6.9Hz,IH),8.62(d，J=6.6Hz,IH)，8,73(d,J=6,9Hz,IH),9.90(s，IH),10.91(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+528.(2E,4Z)-5-[4-(N,N-二曱基氨基)苯基]-N-(3-羥基-1,2,3，4-四氫喹啉-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]_2，4-戊二烯酰胺'二鹽酸鹽(化合物270)'HNMR(DMSO-d6,5ppm):2.63-2.65(m,IH),2.84-2.86(m,IH)，3.03(s,6H)，3.10-3.17(m，IH)，3.27-3.31(m,IH),4.17-4.18(m,IH),6.63(d,J二15.1Hz,IH)，6.89一7.32(m，9H),7.54(d,J=8.4Hz，2H),7.74(d,J=8.4Hz,2H)，9.65(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+508.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1，2,3,4-四氫會啉-5-基)-5-[4-(咪咬-1-基)苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺'一鹽酸鹽(化合物278)!HNMR(DMSO—d6,Sppm):2.61-2.67(m，2H)，1.91—2.01(m,4H)，2.63(dd,J=12.0,15.8Hz,IH),3.01(dd,J=6.3,15.8Hz,IH),3.53—3.57(m,4H),3.96—4.07(m,IH),6.66—6.73(m，2H)，7.06—7.22(m,4H),7.40(d，J=8.4Hz,2H),7,53(d,J=8.1Hz，2H)，7,75(d,J=8.4Hz，2H),7.89(d，J=5.1Hz,2H),9.88(s,IH),10.19(brs，IH);ESIMSm/z:[M+H]+562.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3，4_四氫p查啉-5-基)-5-[6-(N-曱基(2-曱氧基乙基)氨基)他啶-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺一鹽酸鹽(化合物301)HNMR(DMSO—d6,5ppm):2.61(dd,J=12.2,16.0Hz，1H)，2.95—3.03(m,1H),3.22(s,3H)，3.28(s，3H),3.82—3,83(m,2H),3.98-4.08(m，3H),6.69—6.71(m,2H)，7.08—7.20(m,5H)，7.59—7.62(m,3H),7.76(d，J=8.3Hz,2H),7.88(s，1H)，9.86(brs,1H),10.19(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]十567.(2E,4E)-5-(4-氯苯基)-N-(3-羥基-2-氧代-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-5-[4-(哌啶-1-基)苯基]_2,4-戊二烯酰胺.一鹽酸鹽(化合物303)!HNMR(DMSO—d6,Sppm):1,63—1.64(m,2H),1.85—1.86(m,4H),2.61(dd,J=12.0，16.0Hz，1H),3.00(dd,J=6.2,16.0Hz,1H),3,47-3.48(m,4H),3.99-4.09(m,1H),4.28(brs,1H),6.59(d，J=14.3Hz,1H),6.70(d,J=8.6Hz,1H),7.02—7.32(m,6H),7.33(d,J=8.6Hz,2H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),7.55-7.58(m,2H),9.77(brs,1H),10.18(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+529.(E)—N—(3—羥基—2—氧4戈—1,2,3，4—四t/奎啉一5_基)—5,5-二[6-(哌啶-1-基)p比咬-3-基]-2,4-戊二烯酰胺'二鹽酸鹽(化合物305"HNMR(DMSO-d6，Sppm):1.66-1.67(m,12H)，2.62(dd，J=11.9，16.0Hz,1H),3.00(dd，J=6.2,16.0Hz,1H),3.74-3.75(m，8H)，4.06(dd，J=6.2,11.9Hz,1H),4.09(brs,1H),6,62(d,J=13.3Hz,1H),6.71(d,J=8.9Hz,1H)，7.06—7.20(m,4H),7.32(d,J=8.1Hz，1H),7.41(d,J=9.3Hz，1H),7.69—7.76(m,2H),7.86(d,J=2.0Hz,1H),8.02(d,J=9.9Hz,1H),9.84(brs,1H)，10.19(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+579.[實施例116]使用對應于各化合物的原料化合物及胺，與實施例10相同地操作，合成以下化合物。(2E，4Z)-5-(3-氰基苯基)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)-5_[4-(三氟曱基)苯基]-.2,4-戊二烯酰胺(化204合物183)'HNMR(DMSO_d6,5ppm):2.54—2.67(m,1H),3.01(dd，J=6,3,15.8Hz,1H),4.02-4.10(m，1H)，5.45(d,J=4.6Hz,1H),6.68—6.72(m,2H),6,94-7.15(m,3H),7.30(d,J=11.6Hz，1H)，7.54(d,J=8.1Hz，2H),7.58-7.61(m,1H),7.71—7.77(m，4H),7.97(td,J=1.6,8.1Hz，1H),9.79(brs，1H)，10.17(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+504.(2E,4E)-5-(4-氰基苯基)-N-(3-羥基-2-氧代-1，2,3,4-四氫喹啉-5_基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物184)!HNMR(DMSO—d6,5ppm):2.62(dd,J=12.0,16.0Hz,IH)，3.01(dd,J=6.1,16.0Hz,IH),4.02—4.11(m,IH),5.45(d,J=4.6Hz,IH),6.65-6.72(m，IH)，6,97-7.15(m,3H),7.29(d,J=11.6Hz,IH),7.43-7.54(m,5H)，7.75(d,J=8.4Hz，2H)，7.99(d,J=8.4Hz，2H)，9.79(brs，IH)，10.18(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+504.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)_5-(4-異丙氧基苯基)-5-(4-甲基苯基)-2,4-戊二烯酰胺(化合物185)丄HNMR(DMSO-d6,Sppm):1.31(d,J=6.0Hz,6H),2.32(s,3H),2.62(dd,J=11.9,15.9Hz,IH),3.02(dd,J=6.2,15.9Hz,IH),4.02—4.10(m,IH),4.67(sept，J=6.0Hz，IH),5.43(d，J=4.3Hz,IH)，6.50(d,J=14.8Hz,IH),6.67—6.70(m,IH),6.90(d，J=11.3Hz，IH),6.99(d,J=8.6Hz,2H),7.06-7.23(m,9H)，9.63(brs,IH),10.16(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+483.(2E,4E)-5-(4-氯苯基)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3，4-四氫喹啉-5-基)-5-(4-異丙氧基苯基)-2,4-戊二烯酰胺(化合物186)丄HNMR(DMSO—d6,Sppm):1.31(d,J=5.9Hz，6H),2.62(dd,J=11.9,15.9Hz,IH),3.02(dd,J=6.1,15.9Hz,IH),4.02—4.10(m,IH),4.67(sept,J=5.9Hz，IH),5.44(d,J=4.3Hz，IH),6.55(d,J=14.8Hz,1H),6,68-6.71(m，1H)，6.95-7.23(m，8H),7.34(d,J=8.4Hz,2H)，7.43(d,J=S.4Hz，2H)，9.68(brs，1H),10.17(brs,1H);ESIMSm/z:[M+Hf503.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2，3，4-四氫喹啉-5-基)-5-(3-曱基苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物188)'HNMR(DMSO—d6,5ppm):2.35(s,3H)，2.62(dd,J=11.9,16.0Hz,1H)，3.01(dd,J=6.3，16.0Hz,1H),4.02一4.10(m,1H)，5.43(d,J=4.6Hz,1H),6.61(d,J=12.7Hz,1H),6.70(dd,J=2.6，6.3Hz，1H),7.02—7.19(m,6H),7.28(d,J=7.8Hz,1H)，7.41(t,J=7.8Hz，1H),7.54(d，J=8.3Hz,2H),7.73(d,J=8.3Hz,2H),9,73(brs,1H),10.16(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+493.(2E,4E)-N—(3—羥基-2-|U、一1,2,3,4—四t/奎啉—5—基)一5-[4-(羥甲基)苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物189)HNMR(DMSO—d6,5ppm):2.62(dd,J=11.9,16.0Hz,1H),3.01(dd,J=6,1,16.0Hz,1H),4.03-4.08(m，IH)，4.55(d,J=5,7Hz,2H),5,27(t,J=5.7Hz,1H),5.44(d，J=4.5Hz,1H),6.62(d,J=13.5Hz,IH)，6.70(dd,J=2.6,6.1Hz,1H),7.07—7.21(m,6H)，7.41(d，J=7.5Hz,1H),7.48(t，J=7.5Hz，1H),7.54(d,J=8.0Hz,2H)，7.74(d,J=8.0Hz，2H),9.74(brs,IH)，10.17(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+509.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫壹啉-5-基)-5-[3-(羥甲基)苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物190))HNMR(DMSO-d6,5ppm):2.62(dd,J=11.9,16.0Hz,1H),3.01(dd,J=6.3,16.0Hz,IH)，4.02-4.08(m,1H),4.58(d,J=5.7Hz,2H)，5.29(t,J=5.7Hz，1H),5.45(d,J=4.5Hz,IH)，6.60—6.65(m，1H),6.70(dd,J=2.3,6.7Hz,IH),7.09-7.20(m，6H),7.46(d,J=8.1Hz,2H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.74(d，J=8.1Hz,2H)，9.74(brs,IH)，10.17(brs,2061H);ESIMSm/z:[M+H]+509.(2E,4Z)_5-(4-叔丁氧基苯基)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4—四t/奎p林—5—基)—5—[4—(三氟甲基)苯基]—2,4—戊二烯酰胺(化合物191)NMR(DMSO-d6,5ppm):1.37(s,9H),2.62(dd，J=11.9,15.9Hz，1H),3.02(dd,J=6.2，15.9Hz，1H)，4.03—4.09(m,1H),5.44(d,J=4.6Hz,1H)，6.61(d，J=14.0Hz，1H)，6.70(dd,J=3.4,5.5Hz，1H),7.07-7.24(m，8H),7.54(d，J=8.3Hz,2H),7.74(d,J=8.3Hz,2H)，9.72(brs1H)，10.17(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+551.(2E,4Z)-5-(4-環(huán)丁氧基苯基)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2，3,4-四氫p奎啉-5-基)-5-[4_(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物192)&NMR(DMSO—d6，5ppm):1.60—1.71(m,1H),1.74—1.86(m,1H),2.02—2.17(m,2H),2.45—2.67(m，3H),3.02(dd，J=6.3,15.8Hz,1H),4.02-4.11(m,1H),4.75(quint,J=7.0Hz，1H)，5.44(d,J=4.6Hz,1H)，6.60(d，J=14.3Hz,1H)，6.70(dd,J=3.1,5.8Hz,1H)，6.96(d,J=8.6Hz,2H),7.05-7.24(m,6H),7.53(d,J=8.1Hz,2H),7.73(d,J=8.1Hz,2H),9.72(brs，1H)，10.17(brs，1H);ESIMSm/z:[M+H]+549.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氬奮口林-5-基)-5-[4-(1-曱基環(huán)丙基曱氧基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物193)HNMR(DMSO-d6，5ppm):0.39-0.42(m,2H),0.54-0.57(m,2H),1.21(s，3H),2.63(dd,J=12.0,16.0Hz，1H),3.03(dd，J二6.3,16.0Hz,1H),3.82(s,2H),4.03—4.12(m,1H),5.44(d，J=4.3Hz,1H),6.61(d,J=14.3Hz,1H)，6.69-6.73(m,1H),7.02-7.26(m,8H),7.54(d,J=8.3Hz，2H)，7.73(d,J=8.3Hz，2H),9.72(brs,1H),10.17(brs，1H);ESIMSm/z:[M+H]+563.(2E,4Z)-5-{4-[(3-乙基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-N-(3—羥基—2—氧4義—1，2,3,4—四氫p奎p林-5—基)—5—[4-(三氟207甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物194)NMR(DMSO-d6,5ppm):0.92(t,J=7.4Hz，3H),1.81(q，J=7.4Hz,2H),2.62(dd，J=12.2,15.9Hz,1H),3.01(dd,J=6.3,15.9Hz，1H),4.02—4.10(m,1H)，4.17(s,2H),4.36(d,J=5.9Hz,2H)，4.48(d,J=5.9Hz，2H),5.44(d，J=4.0Hz,1H),6,61(d,J=14.3Hz,1H),6.68—6.71(m，1H),7.16(m,8H),7.54(d，J=8.3Hz,2H)，7.73(d,J=8.3Hz,2H),9.72(brs,1H),10.17(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+593.(2E，4Z)—5—[3-(環(huán)丙基曱氧基)苯基]—N—(3—羥基—2—氧代_1,2，3，4—四氫會p林—5—基)一5—[4_(三氟曱基)苯基]—2,4-戊二烯酰胺(化合物195)!HNMR(DMSO-d6,5ppm):0.28-0.33(m,2H),0.51-0.58(m,2H),1.18—1.25(m,1H),2.62(dd，J=11.9,16.0Hz,1H),3.01(dd,J=6.0,16.0Hz，1H),3.82(d,J=6.9Hz,2H),4.02-4.10(m,1H),5.44(d,J=4.2Hz,1H),6.59-6.78(m，4H),7.01—7.19(m,5H),7.41(t,J=7.9Hz，1H),7.55(d,J=8.4Hz,2H)，7,73(d,J=8.4Hz,2H),9.74(brs,1H),10.17(brs，1H);ESIMSm/z:[M+H]十549.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫查啉-5-基)-5-[3-(1-甲基環(huán)丙基曱氧基)苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]_2,4-戊二烯酰胺(化合物196)6NMR(DMSO_d6，5ppm):0.34-0.38(m,2H),0.48-0.52(m，2H),1.16(s,3H)，2.62(dd，J=11.9,15.9Hz,1H)，3.01(dd,J=6.1,15.9Hz,1H),3.76(s,2H),4.02-4.10(m,1H),5.43(d,J=4.3Hz，1H),6.59-6.79(m,4H),7.00—7.19(m,5H),7.41(t,J=7.8Hz,1H),7.55(d，J=8.3Hz,2H),7.73(d,J=8.3Hz,2H),9,74(brs,1H),10.16(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+563.(2E,4Z)-5-[3-(2-環(huán)丙基乙氧基)苯基]-N-(3-羥基-2-氧代—1,2,3,4—四氬喹p林一5_基)—5-[4—(三氟曱基)苯基]-2,4—戊二烯酰胺(化合物197)丄H畫R(DMSO-d6，5ppm):0.07-0.12(m,2H),0.38-0.44(m,2H),0.77—0.84(m，1H),1.61(q,J=6.8Hz，2H),2.62(dd,J=11.9,16.0Hz,1H)，3.01(dd,J=6.3,16.0Hz,1H),4.01-4.05(m，3H),5.43(d,J=3.5Hz，IH)，6.55-6.79(m，4H),7.02_7.17(m，5H),7.42(t,J=7.8Hz，IH),7.55(d,J=8.1Hz,2H)，7.73(d,J=8.1Hz,2H)，9.74(brs,IH),10.16(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+563.(2E,4Z)—5—{3—[(3—乙基氧雜環(huán)丁烷—3—基)曱氧基]苯基}-N—(3-羥基—2—氧代—1,2,3,4-四氬奮啉—5—基)—5—[4—(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物198)HNMR(DMSO-d6,5ppm):0.88(t,J=7.4Hz，3H),1.77(q,J=7.4Hz,2H)，2.61(dd,J=12.0,15.9Hz，IH),3.01(dd,J=6.2，15.9Hz,IH)，4.04—4.06(m,IH),4.11(s,2H),4.32(d,J=5.9Hz,2H)，4.44(d，J=5.9Hz，2H),5.42(d,J=3.0Hz,IH),6.62(d，J=12.4Hz,IH)，6.68—6.71(m，IH),6.81—6.84(m,2H),7.09-7.21(m,5H),7.45(t,J=7.8Hz,IH)，7.56(d,J=8.3Hz，2H),7.74(d，J=8.3Hz,2H)，9.74(brs，IH),10.16(brs，IH);ESIMSm/z:[M+H]+593.(2E，4Z)-5-{3-[(3-曱基氧雜環(huán)丁烷-3-基)曱氧基]苯基}-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4—四氫p奎啉—5-基)-5—[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物199)NMR(DMSO一d6,Sppm):1.35(s，3H),2,61(dd,J=12.2，15.8Hz,IH),3.01(dd,J=5.8,15.8Hz,IH),4.05—4.06(m,3H),4.28(d，J=5.8Hz,2H),4.48(d,J=5.8Hz,2H),5.44(d,J=4.3Hz,IH),6.62(d,J=13.5Hz,IH),6.68—6.71(m,IH),6.79—6.84(m，2H),7.09-7.21(m,5H)，7.45(t,J=8.0Hz,IH),7.56(d,J=8.0Hz，2H),7.74(d,J=8.0Hz,2H),9.75(brs,IH)，10.17(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+579.(2E，4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1，2,3,4-四氫奮啉-5-基)-5-{4-[(3-曱基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二蜂酰胺(化合物201)HNMR(DMSO—d6,Sppm):1.39(s,3H)，2.62(dd，J=12.2,15.8Hz，IH),3.02(dd,J=6.3,15.8Hz,IH)，4.03-4.10(m,IH)，4.13(s,2H),4.33(d,J=4.8Hz,2H)，4.53(d,J=4.5Hz,2H),5.45(d,J=4.5Hz，1H)6.61(d,J=14.4Hz,1H),6.70(dd,J=2.9,6.2Hz,IH)，7.07—7.24(m，8H)，7.54(d,J=8.3Hz,2H),7.74(d，J=8.3Hz,2H),9.73(brs，IH)，10.18(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+579.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2，3,4-四氫p查p林-5-基)-5-[4-(四氪他喃-4-基甲氧基)苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2.4-戊二烯酰胺(化合物202)^NMR(DMSO-d6,5ppm):1,28-1.43(m,2H),1.68-1.73(m,2H),2.01-2.05(m,IH)，2.62(dd，J=12.0,15.9Hz，1H),3.01(dd，J=6.2,15.9Hz,1H),3.32-3.39(m,2H),3.86-3.91(m,4H),4.02-4,10(m,1H),5.44(d,J=4.6Hz,1H),6.60(d,J=14.6Hz,1H),6.70(dd,J=3.0,5.7Hz,1H),7.04-7.25(m,8H),7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.73(d，J=8.5Hz,2H),9.72(brs,IH)，10.17(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+593.(2E，4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3，4-四氫會p林-5-基)-5-[3-(四氫吡喃-4-基甲氧基)苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物203)，HNMR(DMSO-d6,5ppm):1.24-1.39(m,2H),1.64-1.68(m,2H),1.95—2.03(m,1H),2.62(dd,J=11.9,15.8Hz,IH)，3.01(dd,J=6.2,15.8Hz,IH)，3.27-3.42(m,2H),3.83-3.88(m,4H),4.02-4.10(m,IH)，5.43(d，J=4.6Hz，1H),6.59—6.80(m，4H)，7.02-7.19(m,5H),7.42(t，J=7.8Hz,IH),7.55(d,J=8.3Hz,2H),7.73(d,J=8.3Hz,2H)，9.73(brs，IH),10.16(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+593.(2E,4E)—N—(3—羥基—2—IU戈—1，2,3,4—四氫口奎啉—5—基)一5-(4-甲基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物206)'HNMR(DMSO-d6,5ppm):2.39(s,3H),2.61(dd,J=11.9,16.0Hz,IH),3,01(dd,J=6.1,16.0Hz,IH),4.02_4.10(m,IH)，5.44(d，J=4.8Hz,IH),6.59-6.63(m,IH),6.70(dd，J=2.3，6.4Hz,IH),7.10-7.20(m，6H)，7.32(d,J=7.8Hz，2H),7.53(d，J=8.3Hz,2H)，7.73(d，J=8.3Hz,2H),9.73(brs,1H),10.17(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+493.(2E,4E)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫查啉-5-基)-5-苯基-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物207)!H畫R(DMSO-d6，Sppm):2.62(dd,J=11.9，15.9Hz,IH),3.02(dd,J=6.3,15.9Hz,IH)，4.03—4,11(m，IH)，5.45(d,J=4.3Hz,IH),6,61-6.72(m,2H),7.08-7.25(m,6H),7.45-7.55(m,5H),7.74(d,J=8.1Hz，2H)，9.74(brs,IH)，10.17(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+479.(2E，4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫奮啉-5-基)-5-(1—曱基—1H—他哇-4—基)—5—[4—(三氟甲基)苯基]—2，4—戊二烯酰胺(化合物208)^NMR(DMSO-d6,5ppm):2.64(dd,J=11.9,15.9Hz，IH),3.04(dd，J=6.3,15.9Hz,IH),3.91(s,3H),4.04—4.12(m,IH)，5.45(d，J=4.6Hz,IH),6.59(d,J=14.9Hz,IH)，6.71(t，J=4.5Hz，IH),6.88(d,J=11.3Hz，IH)，7.13(d，J=4.6Hz,2H)，7.44—7.54(m,2H)，7.63(d,J=8.4Hz,2H)，7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.84(s,IH),9.72(brs，IH),10.18(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+483.(2E,4E)-5-(4_乙基苯基)-N-(3-羥基-2-氧代-1，2,3，4-四氫喹啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物209)!HNMR(DMSO_d6，5ppm):1.25(t,J=7.6Hz,3H),2.57—2.65(m，IH),2.70(q，J=7.6Hz,2H),3.01(dd，J=6.2,15.9Hz,IH)，4.02-4.10(m，IH),5.44(d，J=4.3Hz，IH)，6.61(d,J=12.7Hz，IH)，6.70(dd,J=3.0，6.2Hz,IH),7.09-7.22(m，6H),7.35(d,J=7.8Hz,2H)，7.53(d,J=8.3Hz，2H),7.73(d，J=8.3Hz,2H),9.73(brs，IH),10.17(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+507.(2E,4Z)—N—(3-羥基—2—IU戈—1,2,3,4-四氫p奎p林一5—基)一5-(4-羥基苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物210)'HNMR(DMSO-d6,5ppm):2.62(dd，J=12.0,16.0Hz,IH),3.02(dd，211J=6.2,16.0Hz,1H),4.03—4.11(m,IH),5.42(d,J=4.6Hz,IH),6.58(d,J=14.8Hz,IH),6.68-6.72(m,IH),6.87(d,J=8.4Hz，2H)，7.00—7.12(m,5H),7.23(dd,J=11.7，14.7Hz,IH)，7.54(d,J=8.3Hz,2H)7.72(d,J=8.3Hz,2H),9.69(brs,IH),9.75(brs,IH),10.16(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+495.(2E，4Z)-5—[4—(2—環(huán)丙基乙氧基)苯基]-N—(3—羥基—2—氧代—1，2,3，4—四氫奮p林—5—基)—5—[4—(三氟曱基)苯基]—2，4一戊二烯酰胺(化合物211)&畫R(DMSO-d6,Sppm):0.12-0.17(m,2H),0.42-0.48(m,2H),0.82—0.89(m,IH),1.66(q,J=6.6Hz,2H),2.63(dd,J=12.0,15.9Hz,IH),3.03(dd，J=6.2,15.9Hz,IH),4.03-4.11(m,3H),5.45(d,J=4.3Hz，IH)，6.61(d,J=14.6Hz，IH),6.69_6.72(m,IH),7.04-7.26(m,8H),7.54(d,J=8.3Hz,2H),7.73(d,J=8.3Hz,2H),9.72(brs，IH)，10.18(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+563.(2E,4Z)-5-[4-(環(huán)丙基曱氧基)苯基]-N-(3-羥基-2-氧代—1,2,3,4—四氫p奎口林—5-基)—5—[4-(三氟曱基)苯基]-2,4—戊二烯酰胺(化合物212)丄HNMR(DMSO—d6,5ppm):0.32—0.38(m，2H),0.56—0.62(m，2H),1.23—1.28(m，IH)，2.62(dd，J=11.9,16.0Hz,IH),3.02(dd，J=6.3，16.0Hz,IH),3.88(d,J=7.0Hz,2H),4.03—4.11(m，IH)，5.44(d，J=4.3Hz,IH),6.60(d,J=14.3Hz,IH),6.68—6.72(m,IH),7.02—7.25(m,8H),7.53(d,J=8.3Hz，2H)，7.73(d,J=8.3Hz，2H),9.72(brs,IH),10.17(brs，IH);ESIMSm/z:[M+H]+549.(2E，4Z)-N-(3-羥基-2_氧代-1,2，3,4-四氫奮啉-5-基)-5_[4-(甲氧基羰基曱氧基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物213)'HNMR(DMSO-d6，Sppm):2.62(dd,J=11.9,15.9Hz,IH),3.02(dd,J=6.2,15.9Hz,IH)，3.73(s,3H),4.02-4.11(m，IH),4.88(s，2H),5.44(d，J=4.6Hz,IH)，6.61(d,J=14.0Hz,IH),6,68—6.72(m,IH),7.04-7.23(m,8H),7.53(d,J=8.3Hz,2H),7.73(d,J=8.3Hz,2H),9.72(brs,1H),10.17(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+567.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3，4-四氬壹啉-5-基)-5-[2-(哌咬-1-基)p比咬-4-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物214)NMR(DMSO-d6,5ppm):1.54-1.56(m,6H),2.61(dd,J=11.7，15.9Hz,IH),3.00(dd,J=6.2,15.9Hz,IH),3.52-3.54(m,4H),4.01—4.10(m,IH),5.41(d，J=4.6Hz,IH)，6.41(d,J=4.9Hz,IH),6.60-6.71(m,3H),7.06—7.23(m,4H),7.58(d，J=8.4Hz,2H),7.73(d，J=8.4Hz,2H),8.19(d,J=4.9Hz,IH),9.75(brs,IH),10.15(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+563.(2E，4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2，3,4-四氫會啉-5-基)-5—(4-甲硫基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物215)'HNMR(DMSO-d6，5ppm):2.54(s,3H)，2.62(dd,J=11.7,15.8Hz，IH),3.02(dd,J=6.2,15.8Hz，IH)，4.03-4.11(m,IH)，5.45(d，J=4.3Hz,IH),6.60-6.72(m,2H),7.10—7.26(m,6H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.3Hz,2H),7.73(d,J=8.3Hz,2H)，9.74(brs,IH),10.17(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+525.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3，4-四氬奮啉-5-基)-5-[2-(他咯烷—1—基戶比咬—4—基]—5—[4-(三氟甲基)苯基]—2,4-戊二烯酰胺(化合物216)!HNMR(DMSO-d6,Sppm):1.91-1.96(m，4H),2.62(dd,J=11.9,15.8Hz,IH),3.01(dd，J=6.2,15.8Hz,IH),3.36—3.42(m,4H),4.02—4.10(m,IH),5.42(d，J=4.6Hz,IH),6.23(s,IH),6.36(d,J=5.0Hz，IH),6.62(d，J=14.0Hz,IH)，6.70(dd,J=2.0，6.9Hz,IH),7.06—7.25(m,4H)，7.60(d，J=8.3Hz,2H),7.73(d，J=8.3Hz,2H),8.16(d,J=5.0Hz，IH)，9.75(brs,IH),10.16(brs，IH);ESIMSm/z:[M+H]+549.(2E,4Z)-N_(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫壹啉-5-基)-2135-(2-異丙氧基苯基)_5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物217)^NMR(DMSO-d6，5ppm):0.85-0.95(m,6H),2.61(dd,J=12.0，15.9Hz，1H),3.01(dd,J=6.2,15.9Hz,IH)，4.02—4.11(m,IH)，4.48(sept,J=5.9Hz,IH),5.43(d,J=4.6Hz,IH)，6.58(d,J=13，8Hz,IH),6.70(dd，J=2.4,6.5Hz,IH)，7.00-7.18(m，7H),7.39-7.46(m,IH),7.49(d,J=8.3Hz,2H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),9.71(brs,IH)，10.16(brs，IH);ESIMSm/z:[M+H]+537.(2E,4Z)-5-(2-乙氧基苯基)-N-(3-羥基-2-氧代—1,2,3,4-四氬喹啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物218)HNMR(DMSO-d6，5ppm):0.91(t，J=6.9Hz，3H)，2.60(dd,J=11.9:15.9Hz,IH),3.00(dd,J=6.2,15.9Hz,IH),3.86一3.90(m,2H),4.01—4.09(m,IH)，5.41(d,J=4.6Hz,IH),6.58(d，J=14.6Hz,IH)，6.69(dd,J=2.3，6.9Hz,IH),6.97-7.18(m,7H)，7.40-7.47(m，IH)，7.49(d，J=8.2Hz,2H),7.68(d，J=8.2Hz,2H),9.70(brs,IH),10.15(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+523.(2E,4Z)—N-(3_羥基_2—IU戈一1,2,3,4—四氫p奎。林一5-基)—5-(2-曱氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物219)'HNMR(DMSO—d6,5ppm):2.61(dd,J=11.7，15.9Hz,IH)，3.00(dd，J=6.3,15.9Hz，IH),3.62(s,3H),4.02—4.09(m,IH)，5.44(d,J=4.5Hz,IH)，6.58(d,J=15.0Hz,IH),6.69(dd,J=2.0，7.0Hz,IH),6.96(dd,J=11.6,15.0Hz,IH),7.08-7.27(m,6H),7.44-7.50(m,IH),7.52(d,J=8.6Hz,2H),7,69(d，J=8.6Hz,2H),9.73(brs,IH),10.17(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+509.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氬喹啉-5-基)-5—(2_曱氧基嘧口定—5—基)—5-[4—(三氟曱基)苯基]—2，4一戊二烯酰胺(化合物220)'HNMR(DMSO—d6,5ppm):2.63(dd,J=11.7,15.9Hz,1H),3.02(dd,J=6.2,15.9Hz,IH),4.01(s，3H),4.03—4.11(m，IH),5.43(d,J=4.6Hz,IH),6.66—6.73(m,2H)，7.04—7.16(m,3H),7,32(d,J=11.3Hz,IH)，7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),8.52(s,2H)，9,79(brs,IH),10.17(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+511.(2E，4Z)_5-(6-乙氧基吡啶-3-基)-N_(3-羥基-2-氧代-1,2，3,4-四氬奮啉_5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物225)!H畫R(DMSO-d6，Sppm):1.29-1.38(m,3H),2.57-2.67(m,IH),2.96—3.05(m,IH)，4.03—4.08(m,IH),4.28—4.42(m,2H)，5.44—5.46(m,IH),6.56-6.71(m,2H),6.80-6.94(m,IH),7.06-7.23(m,4H),7.45-7.58(m,3H),7.73-7.76(m,IH)，7.86-7.89(m，IH),8.04-8.06(m,IH),9.77(brs,IH),10.17(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+524.(2E，4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫壹啉-5-基)-5一(4—甲氧基苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物227)!HNMR(DMSO-d6,5ppm):2.63(dd,J=12.2,15.9Hz,IH),3.02(dd,J=6.2,15.9Hz,IH),3.83(s，3H),4.03-4.11(m，IH),5.44(d,J=4.6Hz，IH),6.61(d,J=14.3Hz，IH),6.69—6.72(m,IH),7.05—7.25(m,8H),7.54(d,J=8.5Hz，2H)，7.73(d,J=8.5Hz，2H),9.72(s,IH)，10.17(s,IH);ESIMSm/z:[M+H]+509.(2E，4Z)-5-[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)他啶-3-基]-N-(3-羥基—2—IU戈—1,2,3,4—四氫卩奎啉—5—基)—5—[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物228)'HNMR(DMSO-d6，5ppm):2.30-2.41(m,2H),2.63(dd,J=11.9,15.9Hz，IH),3.02(dd,J=6.2,15.9Hz,IH)，3.99—4.09(m,5H),5.44(d，J=4.3Hz,IH),6.44(d，J=8.4Hz,IH),6.60(d,J=14.6Hz,IH),6.68—6.72(m,IH),7.01—7.31(m,5H),7.55(d,J=8.1Hz,2H),7.74215(d,J=8.1Hz,2H),7.91(d,J=2.2Hz,IH),9.72(brs,IH),10,17(brs，IH);ESIMSm/z:[M+H]+535.(2E,4Z)-N-(3_羥基-2-氧代-1，2,3，4-四氫喹啉-5-基)-5-(4-異丙氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]_2,4-戊二烯酰胺(化合物229)!HNMR(DMSO-d6,5ppm):1.31(d,J=6.0Hz,6H)，2.62(dd,J=12.0,15.9Hz,IH),3.02(dd，J=6.2，15,9Hz,IH),4.03—4.11(m,IH),4.68(sept,J=6.0Hz,IH),5.44(d,J=4.6Hz,IH)，6.60(d,J=14.8Hz，IH),6.68-6.72(m，IH),7.01-7.13(m，7H),7.21(dd,J=11.6,14.8Hz:IH)，7.54(d，J=8.4Hz,2H),7.73(d，J=8.4Hz,2H),9.71(brs,IH),10.17(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+537.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-5-[4-(四氫他喃-4-基氧基)苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物231)'HNMR(DMSO—d6,5ppm):1.56—1.69(m,2H)，1.99—2.05(m,2H),2.62(dd，J=11.9,15.9Hz，IH),3.02(dd，J=6.3,15.9Hz,IH),3.47-3.54(m,2H),3.87(td，J=4.6,11.6Hz,2H),4.02_4.11(m,IH),4.61-4.70(m，IH),5.44(d,J=4.3Hz，IH)，6.60(d,J=14.8Hz,IH),6.70(dd,J=3.1,6.1Hz,IH),7.05-7.15(m,7H),7.21(dd,J=11.6,14.8Hz,IH),7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.73(d,J=8.1Hz,2H)，9.72(brs，IH),10.17(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+579.(2E,4Z)-N-(3_羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫奮p林-5-基)-5-(3-曱氧基苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]_2,4-戊二烯酰胺(化合物232)HNMR(DMSO—d6，5ppm):2.61(dd，J=11.7,15.9Hz,IH),3.01(dd，J=6.2，15.9Hz,IH),3.77(s，3H)，4.02一4.10(m,IH)，5.44(d，J=4.3Hz,IH),6.60—6.68(m,4H),7.03—7.17(m,5H),7.44(t，J=8.0Hz,IH),7.55(d,J=8.3Hz，2H),7.73(d,J=8.3Hz，2H),9.74(brs,IH),10.16(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+509.216(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氬會啉-5-基)-5-(3-丙氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物233)'HNMR(DMSO-d6,5ppm):0.96(t,J=6.9Hz，3H),1.72(sext,J=6.9Hz,2H),2.62(dd,J=12.0,16.0Hz，1H)，3.01(dd,J=6.2,16.0Hz,1H),3.93(t,J=6.9Hz,2H),4.02-4.11(m，1H),5.44(d，J=4.3Hz,1H),6.59-6.79(m,4H),7.02-7.17(m,5H),7.42(t，J=8.0Hz，1H),7.55(d，J=8.3Hz,2H),7.73(d,J=8.3Hz，2H),9.74(brs,1H),10.17(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+537.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3，4_四氫查啉-5-基)-5-(3-異丙氧基苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物234)1HNMR(DMSO—d6，5ppm):1.26(d,J=6.1Hz，6H),2.62(dd,J=11.9,16.0Hz,IH),3.01(dd,J=6.1,16.0Hz,IH)，4.02—4.11(m，IH),4.63(sept,J=6.1Hz,IH),5.43(d,J=4.6Hz，IH),6.59—6.76(m,4H),7.00—7.03(m,IH),7.09—7.18(m,4H),7.40(t,J=7.8Hz，IH),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d，J=8.4Hz,2H),9.74(brs,IH),10.16(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+537.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代_1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)-5-[3-(四氫吡喃-4-基氧基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物235)!HNMR(DMSO-d6,5ppm):1.52-1.64(m,2H),1.95-1.99(m,2H),2.62(dd,J=11.7，16.0Hz,IH),3.01(dd,J=6.3,16.0Hz，IH),3.45(dt,J=2.4,9.5Hz,2H),3.82(td，J=4,3,11.6Hz,2H),4.02_4.10(m，IH),4.58-4.64(m,IH)，5.43(d,J=4.6Hz,IH),6.59-6.80(m,4H)，7.07-7.17(m,5H),7.42(t，J=7.8Hz，IH),7.55(d，J=8.3Hz,2H),7.74(d,J=8.3Hz,2H)，9.73(brs,IH),10.17(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+579.(2E,4Z)-5-(3-乙氧基苯基)-N-(3_羥基-2-氧代-1，2，3，4-四氬喹啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物236)!HNMR(DMSO-d6,5ppm):1.32(t,J=6.9Hz，3H)，2.62(dd,J=12.015.9Hz,1H),3.02(dd,J=6.2,15.9Hz,1H),4.00—4.11(m,3H),5.45(d,J=4.6Hz，1H),6.60—6.78(m，4H),7.01—7.17(m，5H),7.42(t,J=7.8Hz，1H),7.55(d,J=8.3Hz，2H),7.73(d,J=8.3Hz,2H),9.75(brs，1H),10.17(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+523.(2E,4Z)-5-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(3-羥基-2—氧代—1,2,3，4—四氫壹p林—5-基)—5-[4—(三氟曱基)苯基]—2,4-戊二烯酰胺(化合物238)丄HNMR(DMSO—d6,5ppm):2.63(dd,J=11.7,15.9Hz,1H),3.02(dd,J=6.3,15.9Hz,1H),4.03-4.11(m,IH),5.45(d,J=4.5Hz,IH),6.11(s,2H),6.61(d,J=14.4Hz，IH),6.68—6.77(m，3H)，7.04—7.24(m,5H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H)，9.74(brs，IH)，10.18(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+523.(2E,4Z)-5-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烷-6-基)-N-(3-幾基-2-氧代-1,2,3,4_四氫喹啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物239)!HNMR(DMSO—d6,5ppm):2.62(dd,J=11.7,15.9Hz,IH),3.02(dd,J=6.3,15.9Hz,IH),4.03-4.11(m,IH),4.30-4.31(m,4H),5.44-5.45(m，IH)，6.58-6.72(m，4H),6.98(d，J=7.8Hz,IH),7.05-7.12(m,3H),7.20(dd,J二11.6,14.5Hz,IH),7.54(d,J=8.5Hz，2H),7.73(d,J=8.5Hz,2H),9.73(brs,IH),10.17(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+537.(2E,4Z)-5-(4-乙氧基苯基)-N-(3-羥基-1,2,3,4-四氬喹啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺.一鹽酸鹽(化合物240)^醒R(DMSO-d6，Sppm):1.36(t,J=6.9Hz,3H),2.50-2.55(m,IH),2.79—2.85(m，IH)，3.02-3.10(m,IH),3.24-3.28(m,IH),4.06-4.14(m,1H),4,10(q，J=6.9Hz,2H),6.59-6.72(m,2H)，7.02-7.24(m，8H),7.53(d，J=8.3Hz，2H)，7.73(d,J=8.3Hz,2H),9.55(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+509........(2E,4Z)-5-(4-乙氧基苯基)-N-(2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)-5_[4-(三氟甲基)苯基]-2,4_戊二烯酰胺(化合物241)NMR(DMSO_d6,Sppm):1.36(t，J=6.9Hz,3H),2.36-2.41(m，2H),2.71-2.76(m，2H),4.09(q,J=6.9Hz,2H),6.57(d，J二14.3Hz，1H),6.70(dd,J=2.0,6.9Hz,1H),7.02-7.24(m，8H),7.53(d,J=8.3Hz,2H),7.73(d,J=8.3Hz，2H)，9.68(brs,1H),10.09(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+507.(2E,4Z)-5-(4-乙氧基苯基)-N-(2-氧代-2，3-二氬-1H-吲哚-4-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物242)H畫R(DMSO-d6,5ppm):1.37(t,J=7.0Hz，3H),3.42(s，2H),4.10(q，J=6.9Hz,2H),6.57(d,J=5.7Hz,1H),6.61—6.62(m,1H)，7.03-7.34(m,8H),7.53(d，J=8.4Hz，2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H)，9.72(brs,1H),10.38(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]十493.(2E,4Z)-5-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-N-(2-氧代-2,3一二氫—1H-吲。呆—4—基)—5-[4—(三氟甲基)苯基]—2,4—戊二烯酰胺(化合物243))H麗R(DMSO-d6,5ppm):2.98(s,6H)，3.43(s,2H),6.52-6.61(m,2H),6.81(d,J=8.5Hz，2H),6.92(d,J=11.6Hz,1H),7.02(d，J=8.5Hz，2H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),7.29-7.38(m，2H),7.54(d，J=8.3Hz，2H),7.73(d,J=8.3Hz,2H),9.67(brs,1H),10.38(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+492.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)-5—(6—曱基口比。定—3—基)—5_[4_(三氟甲基)苯基]—2，4_戊二烯酰胺(化合物244)219'HNMR(DMSO-d6,5ppm):2.56(s,3H)，2.62(dd,J=11.9,15.8Hz,1H)，3.01(dd,J=6.3,15.8Hz,1H)，4.03—4.11(m，1H),5.44(d，J=4.6Hz,IH),6.64—6.72(m，2H),7.04—7.13(m,3H),7.27(d，J=11.6Hz，IH),7.41(d,J=7.8Hz，IH),7.53-7.57(m,3H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),8.32(d,J=1.9Hz,IH),9.78(brs,IH),10.17(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+494.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3，4-四氬奮啉-5-基)-5-(2—甲基p比咬一4—基)—5—[4-(三氟甲基)苯基]一2,4—戊二烯酰胺(化合物245)丄HNMR(DMSO—d6,Sppm):2.53(s，3H)，2.56—2.67(m,IH),3.01(dd:J=6.2,15.9Hz,IH),4.02_4,11(m,IH),5.44(d，J=4.6Hz,IH)，6.63-6.72(m，2H),6.97-7.14(m,5H),7.28(d,J=11.6Hz，IH),7.55(d,J=8.3Hz,2H),7.75(d,J=8.3Hz,2H),8.59(d,J=4.9Hz,IH)，9.78(brs,IH)，10.17(brs，IH);ESIMSm/z:[M+H]+494.(2E，4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1，2,3,4-四氬p奎啉-5-基)-5-[3-(三氟曱氧基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(4t合物246)丄HNMR(DMSO—d6,5ppm):2.62(dd,J=11.9,15.9Hz,IH),3.02(dd，J=6.2,15.9Hz,IH),4.02-4.11(m,IH)，5.45(d，J=4.6Hz，IH),6.64-6.72(m,2H)，7.03_7.15(m,3H),7.24-7.31(m，3H),7.48-7.56(m,3H),7,67(t,J=8.0Hz,IH),7.75(d,J=8.4Hz,2H)，9.78(brs,IH),10.18(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+563.(2E,4Z)-N-(3—羥基-2-氧4戈-1,2，3,4-四氫喹啉-5—基)—5-(1_曱基-IH-吲哚-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物252)^NMR(DMSO—d6,Sppm):2.61(dd,J=11.9,15.9Hz，IH),3.01(dd,J=6.2,15.9Hz,IH),3.83(s，3H)，3.99-4.10(m,IH),5.45(brs,IH),6.48(d,J=3.2Hz,IH),6.60(d，J=14.6Hz,IH)，6.68(dd，J=3.2,5.8Hz,IH)，6.95(dd,J=1.3,8,4Hz,IH),7.08-7.27(m,4H),7.41-7.42(m,2H),7.53-7.56(m,3H)，7.71(d，J=8.4Hz,2H),9.70(brs,1H),10.16(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+532.(2E，4Z)-5_[2-(N，N-二甲基氨基)嘧啶-5-基]-N-(3-羥基—2-氧代-1，2,3,4—四氫喹啉-5—基)—5—[4—(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物255)'HNMR(DMSO-d6,5ppm):2.63(dd,J=12.2,15.9Hz，1H),3.03(dd，J=6.1,15.9Hz,1H),3.19(s,6H)，4.05—4.09(m,1H),5.45(d,J=4.6Hz,1H),6.64(d,J=14,3Hz,1H)，6.69—6.72(m,1H),7.09—7.27(m，4H),7.62(d,J=8.0Hz，2H),7.76(d,J=8.0Hz,2H)，8.20(s,2H),9.77(brs,1H),10.18(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+524.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1，2,3,4-四氫會啉-5-基)-5-(3-羥基苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物256)!HNMR(DMSO-d6,5ppm):2.63(dd，J=12.0，15.9Hz,1H),3.02(dd,J=6.0,15.9Hz，1H),4.03—4.11(m,IH),5.46(d，J=4.5Hz,IH),6.59-6.72(m,4H),6.84-6.88(m,IH),7.10-7.23(m,4H)，7.31(t,J=7.9Hz,IH),7.55(d,J=8.3Hz,2H),7.74(d，J=8.3Hz,2H)，9.65(brs,1H):9.75(brs，IH)，10.18(brs，IH);ESIMSm/z:[M+H]+495.(2E，4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氬p奎啉-5-基)-5-(4-乙氧基笨基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物257)^NMR(DMSO-d6,5ppm):1.36(t,J=6.9Hz,3H),2.62(dd，J=12.0，15.9Hz,IH),3.02(dd,J=6.3,15.9Hz，IH),4.03—4.11(m,IH),4.10(q,J=6.9Hz,2H),5.46(d，J=3.9Hz,IH),6,61(d,J=14.4Hz，IH),6.70(dd，J=3.1,5.9Hz,IH),7.03—7.24(m,8H),7.54(d，J=8.4Hz,2H),7.73(d，J=8.4Hz,2H),9.73(brs,IH),10.18(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+523.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)-5-[4-(三氟曱氧基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯221酰胺(化合物258)(HNMR(DMSO—d6,Sppm):2.63(dd,J=12.0,15.8Hz,1H),3.02(dd，J=6.1,15.8Hz,IH),4.03-4.11(m,IH),5.45-5.47(m，IH),6.64-6.73(m,2H),7.04—7.15(m,3H),7.23(d,J=11.3Hz,IH)，7.38(d,J=8.6Hz，2H),7.53(d，J=14.6Hz，4H),7.75(d，J=8.4Hz,2H)，9.78(brsIH),10.18(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+563.(2E,4Z)-5-[4-(2，5_二甲基吡咯-1-基)苯基]-N-(3-羥基—2—氧代_1,2,3,4—四氫p奎畔水—5—基)—5—[4—(三氟曱基)苯基]—2，4-戊二烯酰胺(化合物259))HNMR(DMSO-d6,5ppm):2.04(s,6H)，2.63(dd，J=11.7,15.8Hz,IH),3,02(dd,J=6.3,15.8Hz，IH),4.03—4.10(m,IH),5.46(d,J=4.8Hz，IH),5.83(s,2H)，6.65-6.72(m,2H),7.10-7.25(m,4H)，7.34-7.42(m,4H),7.58(d,J=8.3Hz,2H),7.78(d,J=8.3Hz,2H)，9.78(brs，IH),10.18(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+572.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1，2,3，4-四氫喹啉-5-基)-5-[4-(p比咯-1-基)苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物260))HNMR(DMSO-d6，5ppm):2.63(dd,J=12.0，16.0Hz,IH),3.02(dd，J=6.1,16,0Hz,IH)，4.03—4.11(m,IH),5.47(d,J=4.5Hz,IH),6.30—6.32(m,2H)，6.64—6.72(m，2H)，7.10—7.26(m,4H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.47-7.48(m,2H),7.58(d,J=7.8Hz,2H),7.71-7.77(m，4H)，9.77(brs,IH),10.18(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+544.(2E,4Z)-N_(異p奎啉-5-基)-5-[4_(p比咯烷_1-基)苯基]_5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物266)!HNMR(DMSO—d6,5ppm):1.00—1.04(m,4H),1.96—1.99(m，4H),6.52-6.78(m,3H),6.93-7.17(m,3H),7.38-7.58(m,3H)，7.62-8.03(m，5H),8.17(d,J=7.5Hz，IH),8.56(d,J=5.7Hz,IH)，9.34(s,IH),10.24(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+514.(2E,4Z)-5-(3,4-二氟苯基)-N-(異奮啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物271)HNMR(DMSO-d6,Sppm):6.84(d,J=14,7Hz,1H)，7.08-7.20(m,2H),7.29(d,J=11.7Hz,IH),7.37-7.44(m，IH),7.57-7.70(m,4H)，7.76(d,J=8.4Hz，2H),7.94-7.99(m,2H),8.12(d,J=7.5Hz,IH),8.56(d,J=6.0Hz,IH),9.33(s,IH),10.33(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+481.(2E，4E)—5—[4—(羥曱基)苯基]—N_(異卩奎啉—5—基)—5—[4—(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物272)'HNMR(DMSO-d6,5ppm):4.59(d,J=5.7Hz,2H),5.31(t,J=5.7Hz，IH),6.81(d,J=13.8Hz,IH),7.19-7.25(m，4H)，7.47(d,J=8.1Hz,2H),7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.66(t，J=7.8Hz,IH),7.75(d,J=8.1Hz,2H)，7.94(d,J=8.1Hz,IH),7.98(d,J=6.3Hz,IH),8.12(d,J=7.5Hz，IH),8.55(d,J=6.0Hz，IH)，9.32(s,IH),10.29(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+475.(2E，4Z)-N-(異奮啉-5-基)-5-(4-曱基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物273)H-NMR(DMSO-d6,5ppm):2.91(s,3H),3.33-3.35(m,2H),4.25-4.28(m,2H),6.50(s,IH),6.66(dd,J=1.8,8.1Hz,IH),6.73-6.81(m,2H),6.98(d,J=11.7Hz,IH),7.40(dd,J=11.7,14.9Hz,IH),7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.67(t,J=7.8Hz,IH),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.94(d,J=8.1Hz,IH),8.00(d，J=6.0Hz，IH),8.16(d,J=7.2Hz,IH),8.56(d,J=6.0Hz,IH),9.33(s,IH)，10.25(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+516.(2E,4Z)—5—[5—(N,N—二曱基氨基曱基)p夫喃—2—基]—N—(異喹啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物275)^NMR(DMSO-d6,5ppm):2.20(s，6H),3.52(s,2H),6.49-6.49(m，2H)，6.73(d,J=12.2Hz,IH),6.80(d,J=15.1Hz,IH),7.63_7.73(m,2233H),7.80(d,J=8.1Hz,2H),7.95-8.08(m,3H),8.18-8.21(m,1H)，8.56(d,J=4.9Hz,1H)，9.34(s,1H),10.30(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+492.(2E,4Z)-5-[6-(N,N-二曱基氨基)他啶-3_基]_N-(異喹啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物276)NMR(DMSO-d6,5ppm):3.10(s,6H)，6.73-6.82(m,2H)，7.07(d,J=11.7Hz,1H),7.30-7.42(m,2H),7.59(d,J=8.3Hz,2H),7.68(t，J=7.8Hz，1H),7.76(d,J=8.3Hz,2H),7.93一8.01(m，3H),8.16(d,J=7.5Hz，1H),8.56(d，J=6.0Hz,1H),9.33(s,1H)，10.28(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+489.(2E,4Z)-N-(異查啉-5-基)-5-[5-(嗎啉-4-基曱基)呋喃-2-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物277)NMR(DMSO-d6,Sppm):2.43-2.46(m,4H),3.55-3.58(m，4H),3.59(s,2H),6.46(d,J=3,8Hz，1H),6.49(d,J=3.8Hz,1H),6.70(d,J=13.2Hz,1H),6.78(d，J=16.5Hz,1H),7.63—7.71(m,3H),7.77—7.80(m，2H),7.93_8.08(m,3H)，8.18(d,J=8.4Hz,1H),8.54(d,J=6.6Hz,1H),9.32(s,1H),10.18(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]十534.(2E,4Z)-N-(異喹啉-5-基)-5-(5-甲基吹喃-2-基)-5--2，4-戊二烯酰胺(化合物279)NMR(DMSO-d6，5ppm):2,36(s，3H)，6.31(d,J=3.3Hz，1H),6.41(d,J=3.3Hz,1H),6.64(d，J=11.7Hz,1H)，6.77(d,J=15.0Hz,IH),7.64(d,J=8.1Hz,2H),7.69(t,J=7.9Hz,IH)，7.80(d，J=8.1Hz,2H)，7.96(d,J=8.1Hz,IH),8.01一8.10(m,2H),8.20(d,J=7.5Hz,IH)，8.56(d,J=5.7Hz，IH),9.33(s，IH),10.29(brs，IH);ESIMSm/z:[M+H]'449.(2E,4Z)-5-(4-羥基苯基)-N-(異喹p林-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物280)HNMR(DMSO-d6,5ppm):6.77(d，J=14.9Hz,IH),6.88(d,J=8.7Hz,2H),7.03—7.08(m，3H),7.32(dd,J=11.7,14.9Hz,IH),7.56(d，J=7.8Hz,2H),7,67(t,J=7.8Hz,1H)，7.74(d，J=8.1Hz,2H),7.94(d,J=8.1Hz,IH),7.99(d,J=5.7Hz,IH),8.14(d,J=7.8Hz,IH),8.55(d,J=6.0Hz,IH),9.32(s，IH),9.78(brs，IH),10.24(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+461.(2E,4Z)—5—(4—氟苯基)—N—(3—羥基—2—氧代—1,2,3,4—四氫喹啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物281))HNMR(DMSO—d6,5ppm):2.62(dd，J=11.8,15.9Hz,IH),3.01(dd,J=6.2,15.9Hz，IH),4.02—4.10(m，IH),5.45(d,J=4.6Hz，IH),6.61-6.71(m,2H),7.05-7.38(m,8H),7.54(d,J=8.3Hz,2H),7.74(d,J=8.3Hz，2H)，9.76(brs,IH)，10.17(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+497.(2E,4Z)—5—(4—氟苯基)—N—(3—羥基—1,2,3,4—四氬壹啉—5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物282)'HNMR(DMSO-d6，5ppm):2,36(dd,J=8.5，16.2Hz,IH)，2.72(dd,J=4.8,16.2Hz,IH)，2.80-2.87(m,IH),3.17-3.20(m,IH),3.82-3.86(m,IH),4.88(d,J=4.4Hz,IH),5.69(brs,IH),6.31(d,J=7.9Hz，IH),6.56—6.64(m,2H),6.81(t,J=7.9Hz,IH),7.02—7.19(m,2H)，7.25_7.38(m,4H),7,53(d,J=8.1Hz,2H)，7.73(d，J=8.1Hz,2H),9,34(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+483.(2E,4E)—5—(4—氟苯基)一N—(異口奎啉—5-基)—5—[4—(曱磺?；?苯基]_2,4-戊二烯酰胺(化合物283)HNMR(DMSO-d6,Sppm):3.24(s,3H)，6.83(d,J=14.1Hz,IH),7.14—7.40(m,6H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.67(t,J二7.9Hz,IH),7.92-7.99(m,4H),8.12(d,J=7.5Hz,IH),8.55(d,J=5.8Hz,IH),9,32(s,IH),10.30(brs，IH);ESIMSm/z:[M+H]+473.(2E,4Z)-5-(4-氟苯基)-N-(2-氧代-1,2-二氬喹啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物284)^NMR(DMSO-d6,5ppm):6.51(d,J=9.9Hz,IH),6.70(d,J=13.5Hz,IH),7.09-7.48(m,9H),7.55(d,J=8.4Hz，2H),7.75(d,J=8.4Hz,2252H),7.97(d,J=9.7Hz，1H)，10.16(brs,1H),11.78(brs，1H);ESIMSm/z:[M+H]+479.(2E,4Z)-5-(4-氟苯基)-N-(7-鞋基_5,6,7，8-四氫萘-1-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物285)^NMR(DMSO-d6,5ppm):1.52-1.65(m，1H),1.85-1.91(m,1H),2.42(dd,J=7.8,17.1Hz，1H),2.67-2.91(m，3H),3.87-3.90(m,1H),6.66(d,J=14.5Hz,1H)，6.93(d,J=7.3Hz,1H)，7.04-7.40(m，8H),7.55(d，J=8.2Hz，2H)，7.75(d,J=8.2Hz,2H),9.44(brs，1H);ESIMSm/z:[M+H]+482.(2E，4Z)-N-(異p奎啉-5-基)-5-(嘧咬-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]_2,4-戊二烯酰胺(化合物286)!H畫R(DMSO-d6,5ppm):6.89(d,J=14.8Hz,1H)，7.10(dd，J=11.6,14.8Hz，1H),7.47(d,J=11.6Hz,IH)，7.62—7.70(m,3H)，7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.96(d，J=2.7Hz,IH),7.98(s,IH)，8.11(d，J=7.5Hz,IH),8,56(d,J=6.1Hz,IH),8.78(s,2H),9.32-9.33(m,2H),10.37(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+447.(2E,4E)-5-(4-乙?；交?-N-(異奮啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物287)HNMR(DMSO-d6,5ppm):2.65(s,3H),6.84(d,J=14,6Hz,IH)，7.16(dd，J=11.6,14.6Hz，IH),7.31(d，J=11.6Hz,IH)，7.41(d,J二8.2Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.66(t,J=7,8Hz,IH),7.76(d，J=8.4Hz,2H),7.93-7.98(m,2H),8.09-8.12(m,3H),8.55(d,J=6.1Hz,IH),9.32(s，IH),10.32(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+487.(2E,4Z)—5-(l—乙酰基-1,2,3,6—四氬他卩定—4—基)—N—(異喹啉_5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物289)^NMR(CD3OD,5ppm):2.15-2.22(m，5H),3.72-3.78(m,2H)，4.29-4.32(m,2H),5.16-5.17(m,IH),5.87-5.88(m,IH),6.64(d,J=14.5Hz,IH)，6.86-6.90(m,IH),7.65-7.80(m,6H),7.93-8.10(m，3H),8.48—8.49(m，1H),9.27(s,1H);ESIMSm/z:[M+H]+492.(2E,4Z)-5-[4-(N,N-二曱基氨基)苯基]-N-(異喹啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物293)NMR(DMSO-d6,5ppm):2.98(s,6H),6.75(d，J=15.1Hz,1H)，6.81(d,J=8.8Hz，2H),6.97(d,J=11.6Hz，1H),7.04(d,J=8.6Hz,2H),7.41(dd,J=11.6,15.1Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.67(t,J=7.9Hz,1H),7.74(d，J=8.2Hz,2H),7.94(d,J=8.1Hz,1H),8.00(d，J=6.0Hz,1H),8.15(d,J=7.5Hz,1H),8.55(d,J=5.9Hz，1H),9.32(s，1H),10.23(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+488.(2E,4Z)-N-(異會啉-5-基)-5-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物296)'HNMR(DMSO-d6,5ppm):3.18-3.23(m,4H),3.74-3.77(m,4H),6.77(d,J=14.9Hz，IH)，7.03-7.11(m,5H),7.36(dd,J=11.6,14.9Hz,1H),7.56(d，J=8.4Hz,2H),7.67(t,J=7.9Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H)，7.94(d,J=8.2Hz,IH)，7.99(d,J=5.8Hz,IH)，8.14(d,J=8.1Hz,IH)，8.55(d，J=6.0Hz，1H),9.32(s,1H),10.25(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+530.(2E,4Z)-N-(異喹啉-5-基)-5-[4-(曱磺?；?苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物297)]HNMR(DMSO-d6,Sppm):3.26(s,3H),6.87(d，J=14.7Hz,IH)，7.14(dd，J=11.7,14.7Hz,IH)，7.34(d,J=11.7Hz,1H),7.54-7.58(m，4H),7.66(t,J=7.9Hz,1H),7.77(d，J=8.2Hz,2H),7.94—7.98(m,2H),8.07-8.12(m,3H),8.55(d，J=6.0Hz,1H),9.32(s,IH)，10.35(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+523.(2E,4E)-N—(異會啉—5-基)—5—苯基—5-[4—(三氟曱磺酰基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物298)\HNMR(DMSO—d6,5ppm):6.83(d,J=14.6Hz,1H),7.07(dd,J=11.5,14.6Hz,1H),7.27(d,J=11.5Hz,1H),7.34—7.43(m,5H),7.66(t，J=7.9Hz，1H),7.72(d,J=8.4Hz，2H),7.93-7.98(m，2H),8,11(d，J=2276.4Hz,1H)，8.28(d,J=8.2Hz,2H)，8.55(d，J=6.1Hz，IH),9.32(s，1H),10.32(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+509.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3，4—四氫喹啉-5-基)-5-[2-(哌。定_1-基)p塞峻-4-基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物299)^NMR(DMSO—d6，5ppm):1.62—1.63(m,6H)，2.60(dd,J=11.7,16.0Hz，IH)，3.00(dd,J=6.4，16.0Hz，IH)，3.48_3.49(m，4H),4.05(dd,J=6.4，11.7Hz,IH),6.22(s，IH),6.57(d,J=14.6Hz,IH),6.68(t,J=4.7Hz，IH),6"0(dd，J=12.2,14.6Hz，IH),7.10(d,J=4.7Hz,2H):7.36(d,J=12.2Hz,IH),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.86(d，J=8.0Hz,2H),9.63(brs,IH),10.17(brs，IH);ESIMSm/z:[M+H]+569.(2E，4E)—5—(4—氟苯基)-N—(3—羥基—2—氧代—1,2,3,4-四氬全啉-5-基)-5-[2-(口底口定-1-基)-6-(三氟甲基"比啶-3-基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物300)HNMR(DMSO-d6,5ppm):1.21_1.38(m，6H),2.57-2.73(m,IH),2.99—3.05(m，IH),3.17—3,22(m,4H)，4.02—4.08(m,IH),5.45—5.46(m,IH),6.59—6.64(m,IH),6.69-6.71(m,IH),7.10—7.47(m,9H),7.58(d，J=7.1Hz，IH)，9.76(brs,IH),10.18(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+581.(2E,4Z)-5-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫查啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物302)丄HNMR(DMSO-d6，5ppm):2.24(s，6H),2.56_2.68(m,3H)，3.00(dd,J=6.3,16.0Hz，IH),4.04(dd,J=6.3,11.4Hz,IH),4.11(t,J=5.7Hz,2H),5.45(d,J=4.1Hz，IH),6.59(d,J=15.0Hz,IH)，6.67-6.70(m,IH)，7.04-7.23(m,8H)，7.52(d,J=8.3Hz,2H),7.72(d,J=8.3Hz，2H),9.72(brs,IH),10.16(brs，IH);ESIMSm/z:[M+H]+566.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫奮啉-5-基)-5-[4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物304)力NMR(DMSO—d6，5ppm):2.62(dd，J=11.8,16.1Hz，1H),3.01(dd,J=6.4,16.1Hz，1H)，3.30(s,3H),3.67—3.71(m,2H),4.03—4.09(m，1H)，4.15—4.18(m,2H)，5.45(brs,1H),6.60(d,J=14.4Hz,1H),6.68-6.71(m,1H),7.05-7.24(m,8H)，7.53(d,J=8.3Hz，2H),7.73(d,J=8.3Hz，2H)，9.73(brs,1H),10.17(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+553.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫奮啉-5-基)-5-(4-丙氧基苯基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物306)NMR(DMSO-d6,Spprn):1.00(t,J=6.8Hz，3H),1.76(sext,J=6.8Hz，2H),2.62(dd,J=11.9,16.0Hz,1H),3.01(dd,J=6.2,16.0Hz,1H)，4.00(t,J=6.8Hz,2H),4.02-4.06(m，IH),5.44(brs，IH)，6.60(d,J=14.3Hz，IH),6.69(dd,J=3.3,5.6Hz,IH)，7.03-7.19(m,8H)，7.53(d，J=8.3Hz,2H),7.73(d，J=8.3Hz，2H),9.72(brs,IH),10.17(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+537.(2E,4E)-5-[2-(二曱基氨基)-6-(三氟甲基)p比啶-3-基]-5—(4—氟苯基)—N—(3_羥基—2—氧代—1,2，3，4—四氫壹p林—5—基)-2,4-戊二烯酰胺(化合物307)!HNMR(DMSO—d6，5ppm):2.57—2.66(m,IH),2.97-3.04(m,IH)，3.33(s,6H),4.04—4.08(m,IH),5.45(d,J=4.2Hz，IH),6.60(d,J=12.5Hz,IH),6.68—6.71(m,IH),7.04_7.16(m,4H)，7.20-7.29(m,4H),7.35-7.40(m,2H),9.76(brs,IH)，10.18(brs，IH);ESIMSm/z:[M+H]+541.(2E,4E)-5-(4-氯苯基)_N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉_5-基)-5-[4-(三氟曱氧基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物308))HNMR(DMSO-d6,Sppm):2.61(dd，J=11.9,15.9Hz,IH),3.00(dd，J=6.3，15.9Hz,IH)，3.99—4.07(m，IH),5.45(d,J=3.8Hz，IH),6.60(d,J=14.0Hz，IH),6.69(dd,J=2.3，6.8Hz,IH),6.99—7.25(m,4H)，2297.32-7.36(m,4H),7.43-7.58(m,4H),9.74(brs,1H)，10.17(brs，1H);ESIMSm/z:[M+H]+529.(2E，4Z)_N-(3-羥基-2-氧代_1,2，3,4-四氫會啉-5_基)-5—(6-丙氧基p比咬—3—基)—5—[4-(三氟曱基)苯基]—2,4-戊二烯酰胺(化合物309)丄HNMR(DMSO-d6,Sppm):0.93-1.01(m,3H),1.72-1.77(m，2H),2.56—2.66(m,1H)，2.99—3.03(m，1H),4.02—4.06(m,2H)，4.20—4.30(m，1H),5.44(brs，1H),6.55-6.70(m,2H),6.81-6.95(m,1H),7.01-7.23(m,4H),7.45-7.58(m，3H),7.74(d,J=8.8Hz，1H)，7.87(d,J=7.7Hz，1H),8.05(d,J=6.2Hz,1H),9.76(brs,1H),10.17(brs，1H);ESIMSm/z:[M+H]+538.(2E,4E)-5-(4-氯苯基)—5-(4-乙氧基苯基)-N-(3-鞋基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5_基)-2，4-戊二烯酰胺(化合物310)NMR(DMSO_d6,5ppm):1.36(t,J=7.0Hz,3H),2.61(dd,J=11.8，15.9Hz,1H)，3.01(dd,J=6.4,15.9Hz,1H),4.06—4.13(m,IH),4.09(q,J=6.9Hz,2H),5.44(brs,IH),6.54(d,J=14.6Hz,IH),6.68—6.71(m,IH),6,96-7.12(m,7H),7.16(dd,J=11.5,14.6Hz,IH),7.34(d,J=8.6Hz,2H),7.43(d,J=8.6Hz，2H)，9.67(brs,IH),10.16(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+489.(2E，4Z)-5-(4-乙氧基苯基)-N-(3-羥基-2-氧代—1,2,3,4-四氫會啉-5-基)_5-(4-甲基苯基)-2，4-戊二烯酰胺(化合物311)'HNMR(DMSO-d6,5ppm):1.36(t,J=7.0Hz,3H),2.31(s,3H)，2.61(dd,J=11.9,15.9Hz,IH),3.01(dd，J=6.3，15.9Hz，IH),4.02—4.13(m,IH),4.09(q,J=7.0Hz,2H),5.42(d,J=4.3Hz,IH),6.50(d，J=15.0Hz,IH),6.67-6.70(m，IH),6.88—7.23(m,12H)，9.62(brs,IH)，10.15(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+469.(2E,4Z)—N-(3-羥基一2-氧4、—1,2，3,4—四氫口奎p林—5-基)—2305—(1—甲基一6—IU戈一1,6—二氫p比卩定—3—基)—5—[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物312)}HNMR(DMSO—d6,5ppm):2.62(dd,J=12.1,16.0Hz,IH)，3.02(dd,J=6.2,16.0Hz，IH),3.47(s,3H),4.02一4.10(m,IH)，5.44(d,J=3.1Hz,IH),6.48(d,J=9.3Hz，IH)，6.61(d，J=15=0Hz,IH)，6.68—6.71(m,IH),7.05-7.12(m，3H)，7.19—7.32(m,2H),7.63(d,J=8.2Hz，2H),7.74(s,IH)，7.75(d,J=8.2Hz,2H),9.74(brs,IH),10.16(brs,IH);ESIMSm./z:[M+H]+510,(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫p查啉-5-基)-5-[4-(硫雜環(huán)丁烷-3-基氧基)苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物313)HNMR(DMSO—d6，5ppm):2.61(dd，J=11,8,15.9Hz，IH),3.00(dd,J=6.4,15.9Hz,IH),3.46—3.51(m,4H)，4.01—4.09(m,IH),5.39-5.49(m,2H),6.59(d,J=14.6Hz，IH)，6.69(dd,J=2.4,6.2Hz，IH),7.01-7.24(m,8H),7.51(d，J=8.2Hz,2H),7.72(d,J=8.2Hz,2H),9.71(brs,IH),10.15(brs，IH);ESIMSm/z:[M+H]+567.(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氬喹啉-5-基)-5-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物314)^NMR(DMSO—d6，5ppm):2.60(dd，J=11.9,15.9Hz,IH),3.00(dd,J=6.3，15.9Hz,IH),4.01—4.09(m,IH),4.60(dd,J=5.5,7.5Hz,2H)，4.92-4,96(m,2H),5.35(quint,J=5,5Hz,IH),5.43(d,J=4.5Hz,IH),6.59(d,J=14.1Hz，IH),6.69(dd,J=2.6，6.5Hz,IH)，6.91(d，J=8.4Hz，2H)，7.05-7.20(m,6H),7.51(d，J=8,1Hz,2H)，7.72(d,J=8.1Hz,2H),9.71(brs,IH),10.16(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+551.(2E,4Z)-5-(3-環(huán)丁氧基苯基)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4—四t/奎p林—5—基)一5—[4—(三氟甲基)苯基]-2,4—戊二烯酰胺(化合物326)^NMR(DMSO-d6,Sppm):1.56—1.78(m,IH),2.01-2.08(m,2H)，2.33—2.43(m,2H),2.54—2.66(m,1H)，2.97—3.05(m,1H),4.02—4.10(m,1H),4.68_4.74(m,1H),5.44(d,J=4.5Hz,1H),6.59-6.77(m,4H),6.94(dd,J=2.3，7.9Hz,1H),7.09—7.17(m，4H),7.40(t,J=7.9Hz,IH),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz，2H)，9.74(brs,IH)，10.17(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+549.(2E,4Z)-5-(4_環(huán)丙氧基苯基)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物327))H畫R(DMSO-d6，5ppm):0.69-0.76(m,2H),0.78-0.85(m，2H),2.62(dd，J=11.8,15.9Hz,IH),3.02(dd,J=6.3,15.9Hz,IH),3.89-3.95(m,IH)，4.03—4.10(m,IH),5.45(d，J=4.6Hz,IH)，6.61(d,J=14.4Hz,IH),6.70(dd,J=3.1,5.9Hz，IH),7.07-7.24(m，8H),7.54(d,J=8.2Hz,2H)，7.74(d,J=8.2Hz,2H),9.73(brs,IH)，10.17(brs，IH);ESIMSm/z:[M+H]+535.(2E,4Z)-N-(3-羥基-1,2,3,4-四氬查啉-5-基)_5-[4-(五氟硫基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]_2,4-戊二烯酰胺(化合物328)'HNMR(DMSO-d6,3ppm):2.62(dd,J=11.7，15.8Hz,IH),3.01(dd,J=6.0，15,8Hz,IH)，4.03—4.10(m,IH),5.46(d,J=4.4Hz,IH)，6.66-6.71(m,2H),6.99-7.14(m,3H),7.31(d,J=11.7Hz，IH)，7.48-7.56(m,4H),7.76(d，J=8.5Hz,2H),8.06(d，J=8.5Hz,2H),9.81(brs，IH),10.18(brs,IH);ESIMSm/z:[M+H]+605.(2E，4Z)-5-[4-(1-乙基丙氧基)苯基]-N-(3-羥基-2-氧代—1，2，3,4_四氫喹啉—5—基)一5—[4—(三氟曱基)苯基]—2,4—戊二烯酰胺(化合物329)NMR(DMSO—d6,Sppm):0.93(t,J=6.6Hz,6H),1.65(quint，J=6.6Hz,4H),2.63(dd,J=11.9,15.9Hz,IH),3.02(dd，J=6.3,15.9Hz,IH),4.03—4.11(m,IH),4.30(quint,J=6.6Hz,IH),5.45(d,J=4.6Hz，IH),6.55—6.72(m，2H),7.02—7.13(m,7H),7.23(dd,J=11.5,14.7Hz,1H)，7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),9.73(brs,IH)，10.18(brs,IH);APCIMSm/z:[M+H]+565.(E)-5,5-二(4-乙氧基苯基)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)-2,4-戊二烯酰胺(化合物330))HNMR(DMSO—d6,5ppm):1.33(t，J=7.1Hz,3H),1.36(t,J=7.1Hz3H),2.61(dd,J=12.0,15.9Hz，IH),3.01(dd,J=6.3,15.9Hz,IH)，4.00-4.13(m,5H)，5.45(d,J=4.3Hz,IH),6.47(d，J=14.5Hz,IH),6.67—6.70(m,IH),6.85—6.93(m，3H),7.00—7.26(m，9H),9.62(brs，IH)，10.17(brs,IH);APCIMSm/z:[M+H]+499.(2E，4E)-5-(4-乙氧基苯基)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3，4-四氫喹啉-5-基)-5-[4-(三氟曱氧基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物331)'HNMR(DMSO—d6,Sppm):1.36(t,J=7.0Hz，3H),2.62(dd,J=12.0,15.9Hz,IH),3.02(dd,J=6.3,15.9Hz,IH),4.03—4.11(m,IH),4.09(q,J=7.0Hz,2H),5.45(d，J=4.6Hz,IH)，6.57(d,J=14.5Hz，IH),6.68—6.72(m，IH)，6.97—7.14(m,7H),7.18(dd，J=11.2,14.5Hz,IH),7.36(d,J=8.2Hz，2H),7.45(d,J=8.9Hz,2H)，9.70(brs，IH),10.18(brs,IH);APCIMSm/z:[M+H]+539.(2E,4Z)-5-[4-(氰基曱氧基)苯基]-N-(3-羥基-2-氧代-i，2,3,4_四氳p奎啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物200)將化合物210(llOmg,0.222mmol)、氯乙腈(0.0150mL,0.245mmol)及碳酸鉀(34.0mg，0.245mmol)溶解于DMF(2mL)中，室溫下攪拌3小時。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取3次。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇=5/1)精制，由此得到化合物200(57.0mg，48%)。NMR(DMSO—d6，5ppm):2.62(dd,J=12.0,15.9Hz,IH),3.02(dd,233J=6.2,15.9Hz,1H),4.02-4.11(m，1H),5.25(s,2H),5.44(d，J=4.6Hz,1H),6.60-6.72(m,2H),7.09-7.26(m,8H),7.54(d,J=8.3Hz,2H),7.74(d,J=8.3Hz，2H),9.73(brs,1H),10.16(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+534.[實施例118](2E,4Z)_5-[3-(氰基曱氧基)苯基]-N-(3_羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫p奎啉-5_基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺(化合物205)與實施例117相同地操作，由化合物256得到化合物205。HNMR(DMSO-d6,5ppm):2.62(dd，J=11.9,15.9Hz,1H),3.01(dd，J=6.3,15.9Hz,1H),4.02-4.11(m,1H),5.20(s,2H),5.45(d,J=4.5Hz,1H),6.61-6.72(m，2H),6.89-6.90(m，IH)，6.95(d,J=7.5Hz，1H),7.05-7.25(m,5H)，7.50-7.57(m,3H)，7.74(d,J=8.4Hz,2H),9.76(brs，IH)，10.18(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+534.[實施例119](2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫查啉-5-基)_5-(1-氧代p比咬-4-基)-5_[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺.一鹽酸鹽(化合物251)步驟1將化合物t(280mg,0.883mmol)溶解于DMF(8.0mL)中，加入5-氨基-3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉(315mg,1.77mmol)、EDC鹽酸鹽(339mg,1.77mmol)及HOBt(270mg,1.76mmol)，在65。C下攪拌8小時。放冷后，向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色語法(乙酸乙酯/己烷=1/1)精制，得到(2E,4Z)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)_5-(口比咬-4-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(225mg，54%)。步驟2將步驟1的產(chǎn)物(170mg，0.355mmol)溶解于DMF(3.0mL)中，加入3-氯過苯曱酸(92.0mg,0.533mmol)，于0。C下攪拌7小時。向反應混合物中加入水，過濾析出的結(jié)晶，然后用水洗滌、干燥，將由此得到的(2E,4Z)-N-(3—羥基-2-氧代-1，2,3,4-四氫喹啉—5_基)_5—(1-羥基口比吱—4—基)—5—[4—(三氟曱基)苯基]—2，4—戊二烯酰胺混懸于乙醇(4.0mL)中，加入4mol/L氯化氬/乙酸乙酯溶液(0.067mL，0.268mmo1)。減壓蒸餾除去溶劑，用乙醚重結(jié)晶殘渣，由此得到化合物251(107mg,57%)。)HNMR(DMSO—d6，S卯m):2.62(dd,J=11.8,15.9Hz,1H),3.00(dd,J=6.3,15.9Hz,1H),4.05(dd,J=6.3,11.8Hz,IH)，6.69—6.74(m,2H):7.06-7.17(m,3H)，7.26(d,J=11.7Hz,1H),7.42(d,J=7.1Hz，2H)，7.60(d，J=8.3Hz，2H),7.76(d,J=8.3Hz,2H),8.48(d,J=7.1Hz，2H)，9.89(brs,1H),10.19(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+496.[實施例120](2E,4Z)-5—(4—氨基苯基)—N—(異p奎p林_5_基)—5—[4—(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物268)步驟1與實施例10相同地操作，由化合物ew合成(2E,4Z)-5-溴-N-(異喹啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺。)H麗R(DMSO-d6,5ppm):6.92-7.02(m，1H),7.64-7.74(m,3H),7.84(d,J=8.6Hz,2H),7.97-8.02(m,4H)，8.17-8.22(m,1H),8.57(d，J=6.2Hz，1H),9.35(s,1H),10.45(brs,1H).步驟2使用4-氨基苯基硼酸，與參考例18的步驟l相同地操作，由步驟1的產(chǎn)物得到化合物268。〖HNMR(DMSO-d6，5ppm):5.45(brs,2H),6.63(d,J=8.1Hz,2H)，6.72(d,J=15.0Hz,1H),6.85-6.92(m,3H),7.41(dd，J=11.6,15.0Hz，1H),7.55(d,J=8.1Hz,2H),7.66(t，J=7.9Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.92(d，J=8.1Hz,1H),7.99(d,J=5.7Hz，1H),8.15(d,J二6.9Hz,2351H)，8.54(d,J=6.0Hz,1H),9.31(s,IH)，10.21(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+460.[實施例121](2E,4Z)-N-(異奮啉-5-基)-5-[4-(甲磺?；被?苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物269)將化合物268(75.0mg,0.163mmol)溶解于THF(l.OmL)中，加入甲磺酰氯(28.0mg,0.244mmol)和三乙胺(33.0mg,0.326mmol),室溫下攪拌17小時。濃縮反應混合物后，加入水和乙酸乙酯，過濾析出的結(jié)晶，然后用水和乙酸乙酯洗滌，由此得到化合物269(37.0mg,42%)。)HNMR(DMSO—d6,Sppm):3,08(s,3H),6.80(d，J=13.8Hz,1H),7.14-7.27(m，2H)，7.20(d,J=7.6Hz,2H),7.31(d，J=8.4Hz,2H),7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.73—7.81(m，3H),8.08(d,J=7,8Hz,1H),8.18-8.25(m,2H),8.61(d,J=6.5Hz，1H),9.53(brs,1H),10.04(s，1H),10.43(brs，1H);ESIMSm/z:[M+H]+538.(2E,4Z)-N-(異查p林-5-基)-5-[4-(4-曱基哌。秦-1-基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]_2,4-戊二烯酰胺(化合物274)使用1-曱基-4-[4-(4,4,5，5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪，與參考例18的步驟1相同地操作，由實施例120的步驟1中得到的(2E,4Z)-5-溴-N-(異奮啉—5-基)-5—[4—(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺得到化合物274。'H畫R(DMSO-d6，5ppm):2.23(s,3H),2.46-2.50(m,4H)，3.22-3.25(m，4H),6.77(d,J=14.8Hz,1H),7.01—7.09(m，5H),7.37(dd，J=11.6,14.8Hz,1H),7.56(d,J=8.1Hz，2H),7.67(t,J=7.8Hz，1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.94(d,J=8.1Hz,1H),8.00(d,J=5.9Hz,1H),8.15(d，J=7.6Hz,IH)，8.55(d,J=6.2Hz，1H),9.32(s,1H),10.25(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+543.(2E,4E)-5-[4-(2-羥基-2-丙基)苯基]-N_(異查啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物288)將化合物287(48.9mg,O.lOlmmol)溶解于THF(2.5mL)中，加入0.87mol/L曱基溴化鎂-THF溶液(0.600mL,0.522mmo1),在0。C下攪拌7小時。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色語法(氯仿/曱醇=97/3)精制，由此得到化合物288(11.0mg,35%)。!HNMR(CD3OD,5ppm):1.52(s,6H),6.62(d,J=14.6Hz,1H),7.02(d,J=11.3Hz，1H),7.15(d，J=7.7Hz,2H),7.40-7.64(m,8H),7.84-7.99(m，3H),8.39(d,J=5.7Hz，1H),9.18(s,1H);ESIMSm/z:[M+H]+503.[實施例124](2E，4Z)-5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-N-(異奮啉-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物290)步驟1與實施例10相同地操作，由化合物fi得到(2E，4Z)-5-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)苯基]-N-(異喹啉_5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺。步驟2與參考例150的步驟2相同地操作，由步驟1的產(chǎn)物得到化合物290。工HNMR(DMSO_d6,5ppm):3.18(t，J=5.2Hz，2H),4.20(t,J=5.2Hz,2H),6.82(d,J=14.1Hz,1H),7.10—7.31(m,6H),7.56(d，J二8.0Hz,2H),7.67(t，J=7.9Hz，1H),7.76(d，J=8.4Hz，2H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.99(d，J=6.0Hz,1H),8.11(d,J=7.5Hz,1H)，8.55(d,J=6.0Hz,1H),9.32(s,1H),10.33(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+504.[實施例125](2E,4E)-5-[4-((E)-1_羥基亞氨基乙基)苯基]-N-(異喹p林-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物291)將化合物287(79.0mg,0.162扁o1)溶解于乙醇(2.0mL)中，加入羥基胺.一鹽酸鹽(13.5mg,0.194mmo1)及吡咬(25.7mg,0.325mmo1),室溫下攪拌1小時。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿/曱醇=10/1)精制,得到化合物29"59.0mg，73%)。'H畫R(DMSO-d6,5ppm):2.21(s,3H),6.80-6.85(m,1H),7.23-7.28(m,4H),7.58(d,J=8.1Hz,2H),7.66(t,J=7.8Hz，1H),7.76(d，J=8.6Hz，2H),7.80(d，J=8.1Hz,2H),7.94(d,J=8.1Hz，1H)，7.99(d,J=5.9Hz,1H),8.13(d,J=7.3Hz，1H),8.55(d,J=5.9Hz，1H),9.32(s:1H)，10.30(brs,1H)，11.34(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+487.[實施例126](2E,4E)-5-(4-甲?；交?-N-(異口奎啉-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物292)步驟1與實施例10相同地操作，由化合物fj得到PE,4Z)-5-[4-(異喹啉-5-基亞氨基曱基)苯基]-N-(異喹啉-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酰胺。步驟2與參考例150的步驟2相同地操作，由步驟1的產(chǎn)物得到化合物292。)HNMR(DMSO—d6,5ppm):6.85(d,J=14.6Hz,1H)，7.16(dd,J=11.5,14.6Hz，1H),7.33(d,J=11.5Hz,1H),7.50(d,J二8.1Hz,2H)，7.57(d,J=8.0Hz,2H),7.66(t,J=7.9Hz,IH)，7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.93-7.98(m,2H),8.06(d,J=8.0Hz，2H),8.11(d,J=7.3Hz,IH)，8.55(d,J=5.9Hz，1H),9.32(s,1H),10.10(s,1H),10.32(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+473.[實施例127](2E,4E)-N-(異壹啉-5_基)-5-[4-(他咯烷-1-基曱基)苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物294)將化合物292(66.6mg,0.141mmo1)溶解于二氯曱烷(2.0mL)中，加入吡咯烷(34.9mg，0.491mmo1)及三乙酰氧基硼氫化鈉(63.0mg,0.297mmo1),室溫下攪拌8小時。向反應混合物中加入水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿/曱醇=9/1)精制，由此得到化合物294(47.1mg,63%)。HNMR(CD3OD，5ppm):1.96-1.97(m,4H),2.99-3.01(m，4H)，4.08(s,2H),6.69(d,J=14.7Hz,1H)，7.15(d,J=11.6Hz,1H),7.31(d，J=8.2Hz,2H),7.42(dd,J=11.6,14.7Hz,IH)，7.52—7.57(m,4H),7.65—7.72(m，3H),7.91(d,J=6.2Hz,IH)，7.98-8.04(m,2H)，8.47(d,J=6.0Hz，1H),9.26(d,J=0.9Hz,1H);ESIMSm/z:[M+H]+528.[實施例128](2E,4E)-N-(異奮p林-5-基)-5-[4-(嗎啉-4-基曱基)苯基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(化合物295)與實施例127相同地^捧作，使用嗎啉代替吡咯烷，得到化合物295。!H畫R(DMSO-d6,Sppm):2.41-2.42(m,4H),3.55(s,2H)，3.60-3.62(m,4H),6.81(d,J=13.2Hz，1H),7.19—7.29(m，4H),7.45(d，J=7.9Hz,2H),7.56(d，J=8.2Hz,2H),7.66(t,J=7.9Hz，1H),7.75(d,J=8.2Hz,2H),7.93-7.99(m,2H),8.11(d，J=6.8Hz，IH)，8.55(d,J=6.1Hz,1H),9.32(s,1H),10.29(brs,1H);ESIMSm/z:[M+H]+544.[實施例129]制劑例1:片劑根據(jù)常規(guī)方法制備下述組成的片劑。處方化合物120mg乳糖143.4mg馬鈴薯淀粉30mg羥丙基纖維素6mg239硬脂酸鎂0.6mg劑計2002:注射劑根據(jù)常規(guī)方法制備下述組成的注射劑,處方化合物7D-甘露醇鹽酸水溶液氬氧化鈉水溶液注射用蒸餾水_計mg210mgmg2,00mL產(chǎn)業(yè)上的可利用性根據(jù)本發(fā)明，能夠提供具有修飾TRPVl的功能的作用的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽等。權(quán)利要求1、式(I)表示的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，式中，R1表示取代或無取代的芳基或取代或無取代的芳香族雜環(huán)基，R2表示取代或無取代的環(huán)烷基、取代或無取代的環(huán)烯基、取代或無取代的芳基、取代或無取代的芳香族雜環(huán)基或取代或無取代的脂環(huán)式雜環(huán)基，R3表示氫原子，或與R4及相鄰的氮原子一起形成取代或無取代的雜環(huán)基，R4表示取代或無取代的低級烷基、取代或無取代的環(huán)烷基、取代或無取代的芳基、取代或無取代的芳香族雜環(huán)基或取代或無取代的脂環(huán)式雜環(huán)基，或與R3及相鄰的氮原子一起形成取代或無取代的雜環(huán)基，R5、R6及R7相同或不同，表示氫原子或甲基。2、如權(quán)利要求1所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，R5、116及117分別為氫原子。3、如權(quán)利要求1或2所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，R及R"與相鄰的氮原子一起形成取代或無取代的雜環(huán)基。4、如權(quán)利要求1或2所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，113及R"與相鄰的氮原子一起形成取代或無取代的硫代嗎啉代。5、如權(quán)利要求1或2所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，R及R"與相鄰的氮原子一起形成取代或無取代的哌啶子基或取代或無取代的哌溱基。6、如權(quán)利要求1或2所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，W是氬原子。7、如權(quán)利要求6所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽,其中，R"是取代或無取代的芳基。8、如權(quán)利要求6所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，W是取代或無取代的二氫苯并噁。秦基。9、如權(quán)利要求6所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，R"是取代或無取代的四氫異喹啉基。10、如權(quán)利要求6所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽,其中，R"是取代或無取代的芳香族雜環(huán)基。11、如權(quán)利要求6所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽,其中，R"是取代或無取代的吲唑基。12、如權(quán)利要求6所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽,其中，R"是取代或無取代的異喹啉基。13、如斥又利要求112中任一項所述的戊二烯酰胺f;于生物或其藥學上允許的鹽，其中，W是取代或無取代的芳基。14、如片又利要求112中任一項所述的戊二烯酰胺書于生物或其藥學上允許的鹽，其中，W是4-(三氟曱基)苯基。15、如權(quán)利要求114中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，W是取代或無取代的芳基。16、如權(quán)利要求114中任一項所述的戊二烯酰胺書于生物或其藥學上允許的鹽，其中，W是取代或無取代的苯基。17、如權(quán)利要求114中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，W是被取代或無取代的低級烷氧基取代的苯基。18、如權(quán)利要求114中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，112是4-(三氟曱基)苯基。19、如權(quán)利要求114中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，W是取代或無取代的芳香族雜環(huán)基。20、如權(quán)利要求1~14中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其中，W是取代或無取代的吡啶基或取代或無取代的嘧吱基。21、一種醫(yī)藥，含有權(quán)利要求120中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽作為有效成分。22、一種辣椒素受體(TRPV1)激動藥，含有權(quán)利要求120中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽作為有效成分。23、一種辣椒素受體(TRPV1)拮抗藥，含有權(quán)利要求1~20中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽作為有效成分。24、與辣椒素受體(TRPV1)的功能有關的疾病的預防及/或治療劑，含有權(quán)利要求1~20中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽作為有效成分。25、疼痛的預防及/或治療劑，含有權(quán)利要求120中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽作為有效成分。26、如權(quán)利要求25所述的預防及/或治療劑，其中，疼痛是神經(jīng)性疼痛。27、辣椒素受體(TRPV1)的激動方法，包括給與有效量的權(quán)利要求1~20中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽的工序。28、辣椒素受體(TRPV1)的拮抗方法，包括給與有效量的權(quán)利要求120中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽的工序。29、與辣椒素受體(TRPV1)的功能有關的疾病的預防及/或治療方法，包括給與有效量的權(quán)利要求1~20中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽的工序。30、疼痛的預防及/或治療方法，包括給與有效量的權(quán)利要求120中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽的工序。31、如權(quán)利要求30所述的預防及/或治療方法，其中，疼痛是神經(jīng)性疼痛。32、權(quán)利要求1~20中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽在制備辣椒素受體(TRPV1)激動藥中的應用。33、權(quán)利要求120中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽在制備辣椒素受體(TRPV1)拮抗藥中的應用。34、權(quán)利要求120中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽在制備與辣椒素受體(TRPV1)的功能有關的疾病的預防及/或治療劑中的應用。35、權(quán)利要求120中任一項所述的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽在制備疼痛的預防及/或治療劑中的應用。36、如權(quán)利要求35所述的應用，其中，疼痛是神經(jīng)性疼痛。全文摘要本發(fā)明提供式(I)表示的戊二烯酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽等。式中，R¹表示取代或無取代的芳基或取代或無取代的芳香族雜環(huán)基，R²表示取代或無取代的芳基、取代或無取代的芳香族雜環(huán)基、取代或無取代的脂環(huán)式雜環(huán)基等，R³表示氫原子，或與R4及相鄰的氮原子一起形成取代或無取代的雜環(huán)基，R⁴表示取代或無取代的芳基、取代或無取代的芳香族雜環(huán)基、取代或無取代的脂環(huán)式雜環(huán)基等，或與R3及相鄰的氮原子一起形成取代或無取代的雜環(huán)基，R⁵、R⁶及R⁷相同或不同，表示氫原子或甲基。文檔編號C07C233/11GK101489989SQ20078002601公開日2009年7月22日申請日期2007年7月13日優(yōu)先權(quán)日2006年7月13日發(fā)明者中里宜資,佐久磨,杉本義幸,渥美惠理,石田廣志申請人:協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社