專利名稱：用作dp-2拮抗劑的取代的苯乙酸的制作方法
專利說明用作DP-2拮抗劑的取代的苯乙酸
背景技術(shù)：
前列腺素D2(PGD2)是之前敏化宿主接觸變應(yīng)原后激活的肥大細(xì)胞大量分泌的主要促炎介導(dǎo)物。PGD2能夠引發(fā)與炎性疾病有關(guān)的大量病理生物學(xué)應(yīng)答，包括氣道收縮、白細(xì)胞內(nèi)流、血管通透性提高、水腫和黏液分泌。PGD2的生物學(xué)作用是由至少3種不同的G-蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的高親和力受體DP-1(以前稱為DP)和DP-2(以前稱為孤獨(dú)受體GPR44和＂Th2細(xì)胞中表達(dá)的化學(xué)引誘物受體同源物＂，CRTH2(參見Hirai，H.等，J.Exp.Med.2001，193(2)25561；Nagata，K.，J Biol.Regul.Homeost.Agents 2003，17(4)334-7)和PGD2以低親和力結(jié)合的血栓烷A2受體TP。
DP-2受體是PGD2的病理生理學(xué)作用的主要參與者。因此，靶向此受體的藥物可能對(duì)疾病，特別是具有變應(yīng)性組分的炎性疾病如哮喘的宿主有治療益處(參見Huang，J.，J.Microbiol.Immunol.Infect 2005，38(3)158-63)。DP-2在人體嗜酸細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞和高度極化的Th2細(xì)胞中選擇性表達(dá)。眾所周知，這些細(xì)胞類型是炎性疾病和其它病癥的參與者?；瘜W(xué)引誘物受體DP-2的激活能在體外和體內(nèi)刺激人Th2細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的趨化作用，并可介導(dǎo)將相關(guān)細(xì)胞類型征集到患病部位并加重終端器官損傷。
DP-2激動(dòng)劑能夠直接激活炎性細(xì)胞和DP-2-介導(dǎo)的活化，曾報(bào)道由嗜酸細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞釋放介導(dǎo)物(參見Gervais，F(xiàn).G.等，J Allergy Clin Immunol(2004)，108(6)982-8；Yoshimura-Uchiyama，C.等，Clin Exp Allergy 2004，34(8)1283-90)。而且，Th2效應(yīng)物T淋巴細(xì)胞將響應(yīng)DP-2刺激而加工(elaborate)炎性細(xì)胞因子IL4、IL5和IL-13(參見Xue，L等，J.Immunol.2005，175(10)6531-6)。進(jìn)而，這些細(xì)胞因子用作炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)物，并支持Th2細(xì)胞分化，肥大細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和IgE合成，以及嗜酸細(xì)胞的分化、浸潤(rùn)和存活。
這表明，PGD2/DP-2通路在與PGD2產(chǎn)生過多或調(diào)節(jié)異常有關(guān)的疾病中用作正反饋環(huán)，并能提高病理應(yīng)答。因此，干擾此通路的藥物可用于治療各種變應(yīng)性和炎性疾病和其它疾病。
采用雷馬曲

(貝納斯(Baynas)，BAY u3405)的臨床研究支持將PGD2拮抗劑用于治療炎性疾病。臨床研究證明，雷馬曲

對(duì)鼻炎癥狀以及鼻灌洗液中炎癥標(biāo)記物的有益作用，提示它有消炎活性。最初將雷馬曲

描述為TP選擇性拮抗劑，相信它對(duì)鼻炎的臨床作用是TP介導(dǎo)的。然而，近年來發(fā)現(xiàn)，雷馬曲

具有雙特異性，能拮抗TP和DP-2受體(參見Sugimoto，H.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，305(1)347-52)。由于參與過敏性鼻炎的關(guān)鍵炎性細(xì)胞上存在DP-2以及PGD2和其它DP-2激動(dòng)劑對(duì)這些細(xì)胞的刺激作用，合理地假定雷馬曲

在過敏性鼻炎中的臨床益處主要是由其拮抗DP2受體的活性所致。因此可推知，DP-2選擇性拮抗劑可用于治療過敏性鼻炎、其它炎性病癥、PGD2通路失調(diào)的其它病癥以及確定雷馬曲

有用的其它疾病。
Minami等已證明雷馬曲

在實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性結(jié)膜炎中對(duì)水腫的有效性(參見Minami，K.等，Int.Immunopharmacol.2004，4(12)15315)。已證明，DP-2在變應(yīng)性疾病中起到重要作用，具體是慢性接觸性過敏中發(fā)生的IgE-介導(dǎo)的皮膚反應(yīng)(參見Mitsumori，S.，Curr.Pharm.Des.，2004，10(28)3533-8)；Moroi，R.等，第30屆日本實(shí)驗(yàn)皮膚病學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)(30th Annu.Meet.Jpn.Soc.Invest.Dermatol.)(2005年4月20日-4月22日，橫濱)，摘要48)。
已報(bào)道許多化合物是PGD2受體調(diào)節(jié)劑和/或可用于治療變應(yīng)性和炎性疾病。WO 2006021418公開了具有DP-2或PGD2拮抗活性的一系列氨磺酰-苯并咪唑-1-基-乙酸化合物。WO 2006021759公開了具有PGD2和DP-2調(diào)節(jié)活性的一系列聯(lián)苯氧基乙酸(biphenyloxyacetic acid)衍生物，據(jù)說可用于治療呼吸道疾病。WO 2005019171、WO 2004106302和WO 2005054232公開了一系列乙酸-吲哚、-吲唑和-苯并咪唑化合物，據(jù)說可用于治療呼吸道疾病。WO 2005105727公開了具有DP-2拮抗活性的苯氧基乙酸化合物。WO 2005018529公開了苯氧基乙酸化合物，據(jù)說可用于治療哮喘和鼻炎。WO 2005040114和WO2005040112公開了具有DP-2或PGD2拮抗活性的一系列化合物，據(jù)說可用于治療變態(tài)反應(yīng)、哮喘和特應(yīng)性皮炎。WO 2004058164，美國(guó)專利公開號(hào)2005038070和WO 2005007094公開了據(jù)說可用于治療變態(tài)反應(yīng)、哮喘、癌癥和炎癥的一系列化合物。WO 2004096777公開了一系列嘧啶衍生物，可用于治療DP-2介導(dǎo)的病癥，包括哮喘、結(jié)膜炎、皮炎，特應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性鼻竇炎。WO 2004078719公開了一系列吲哚化合物，據(jù)說可用于治療哮喘和過敏性鼻炎。美國(guó)專利公開號(hào)2004132772公開了用作DP-2拮抗劑的一系列四氫喹啉化合物，據(jù)說可用于治療變應(yīng)性哮喘和過敏性鼻炎。WO 2003066046、WO2003066047、WO 2003101961、WO 2003101981、WO 2004007451公開了一系列吲哚-乙酸，據(jù)說可用于治療哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻炎和其它病癥。WO 2003097598公開了據(jù)說具有PGD2受體拮抗性的一系列化合物。美國(guó)專利號(hào)4,656,192公開了一系列環(huán)庚三烯酚酮化合物，據(jù)說是有用的抗腫瘤劑。EP 1170594公開了鑒定用于治療孤獨(dú)受體DP-2配體--前列腺素D2介導(dǎo)的病癥的化合物的方法。GB 1356834公開了據(jù)說具有消炎、止痛和解熱活性的一系列化合物。
即便如此，市場(chǎng)上銷售的選擇性調(diào)節(jié)非胺能配體化(liganded)G-蛋白偶聯(lián)受體的藥物相對(duì)較少(參見Beaumont K等，BioorgMed Chem Lett.，2005，15(16)3658-64)。
發(fā)明概述 目前，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，某些苯乙酸是強(qiáng)效DP-2受體拮抗劑。在某些實(shí)施方式中，相對(duì)于其它PGD2受體，苯乙酸是DP-2受體的選擇性拮抗劑。預(yù)計(jì)本發(fā)明苯乙酸化合物在治療或預(yù)防響應(yīng)DP-2拮抗的醫(yī)學(xué)病癥或疾病，或這類醫(yī)學(xué)病癥或疾病有關(guān)的癥狀，例如具有變應(yīng)性或炎性組分的疾病中特別有用。下面提供可用本發(fā)明化合物和組合物治療或預(yù)防的病癥或疾病的例子。
在本發(fā)明的幾個(gè)方面中，本發(fā)明提供可用于治療或預(yù)防與炎性和/或變應(yīng)性過程有關(guān)的病癥和疾病的化合物、藥物組合物和方法。具體說，本發(fā)明提供可用于治療或預(yù)防哮喘、變應(yīng)性病癥、炎性病癥、癌癥和病毒感染的化合物、藥物組合物和方法。
本發(fā)明化合物具有以下通式結(jié)構(gòu)(I)
A是與具有1-4個(gè)環(huán)雜原子的苯環(huán)B稠合或鍵合的5-14元雜環(huán)，所述雜原子各自獨(dú)立地選自氮、氧或硫，所述雜環(huán)為單環(huán)或多環(huán)、任選地被1-3個(gè)R8取代基取代。
Q1選自鍵、-C1-C4亞烷基-、-C1-C4雜亞烷基-、-CO-、-NH-、-O-、-SOq、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSOq-、-SOqNH-或-COCH2HNSOq。
R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基雜芳基；其中芳基或雜芳基部分任選地被C1-6烷基、CN、OR、C1-6鹵代烷基、C1-6雜烷基、NR2、NO2、鹵素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R和NRC(O)OR取代。
R4各自獨(dú)立地選自C1-6烷基、C0-4烷基C3-10環(huán)烷基、C0-4烷基芳基、C0-4烷基雜芳基、C2-4烯基芳基、C2-4炔基芳基、C0-4烷基雜環(huán)基、CN、氨基、NHCOR1、羥基、C1-6烷氧基、OC(O)R1、-OC0-4烷基芳基、OC0-4烷基雜芳基、-OC0-4烷基C3-10環(huán)烷基、OC0-4烷基C3-10雜環(huán)烷基、OC0-4烷基NR8、硝基、鹵素或鹵代C1-6烷基；或者結(jié)合在一起形成芳基或含有1-2個(gè)雜原子的雜環(huán)基環(huán)，所述雜原子選自氮、氧或硫；其中所述烷基、芳基和雜環(huán)基部分各自任選地被1-3個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-6烷基、CN、CONHR1、CO2R1、氨基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代C1-6烷基或SOqR1。
R5選自C1-6烷基、C0-4烷基芳基、C2-4烯基芳基、C2-4炔基芳基、C0-4烷基雜芳基，各自任選地被1-3個(gè)R9取代基取代。
R8各自獨(dú)立地選自C1-6烷基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、氧代(oxo)、C1-6烷基、CN、OR、C1-6鹵代烷基、C1-6雜烷基、NR2、NO2、鹵素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR。
R9各自獨(dú)立地選自C1-6烷基、CN、OR、氧代、C1-6鹵代烷基、C1-6雜烷基、NR2、NO2、鹵素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR。
R各自獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C0-4烷基雜芳基、C0-4雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基或C0-4烷基芳基，或連接于同一個(gè)氮原子時(shí)可組合形成含有1-4個(gè)環(huán)雜原子的5-8元環(huán)，所述環(huán)雜原子各自獨(dú)立地選自氮、氧或硫。
下標(biāo)n獨(dú)立地是0、1、2、3或4。
下標(biāo)q各自獨(dú)立地是0、1或2。
本發(fā)明也提供結(jié)構(gòu)I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物和前藥。前藥的例子是R1是C1-6烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基雜芳基的化合物，其中芳基或雜芳基部分如上所述被任選取代。
本發(fā)明也提供包含式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明也提供包括使DP-2受體接觸結(jié)構(gòu)I化合物的拮抗DP-2受體的方法和相對(duì)于一種或多種PGD2受體選擇性激動(dòng)DP-2受體的方法。
本發(fā)明也提供治療或預(yù)防對(duì)拮抗DP-2受體起反應(yīng)的疾病或病癥的方法以及治療或預(yù)防與PGD2或其代謝物水平升高有關(guān)的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予需要的對(duì)象治療有效量的結(jié)構(gòu)I化合物。
本發(fā)明還提供用本文提供的炎癥或變應(yīng)性組分治療或預(yù)防炎性疾病或病癥的方法。
本發(fā)明還提供治療或預(yù)防DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體，如DP-1介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要的對(duì)象治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明還提供在一種或多種其它PGD2受體，如DP-1存在下選擇性調(diào)節(jié)DP-2的方法，所述方法包括使細(xì)胞接觸結(jié)構(gòu)I化合物。
通過以下說明書和權(quán)利要求書，本領(lǐng)域技術(shù)人員能明白本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)。

具體實(shí)施例方式 縮寫和定義 本文所用的縮寫是慣用縮寫，除非另有定義。使用了以下縮寫EtOAc＝乙酸乙酯，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，NMP＝N-甲基吡咯烷，THF＝四氫呋喃，RT＝室溫，TFA＝三氟乙酸，LDA＝二異丙基氨基鋰，n-BuLi＝正丁基鋰，Na2CO3＝碳酸鈉，DME＝二甲醚，K2PO4＝磷酸鉀，CH2Cl2或DCM＝二氯甲烷，Et3N＝三乙胺，DIEA＝胡尼堿(Hunig′s base)或二異丙基乙胺，KOH＝氫氧化鉀，NaOH＝氫氧化鈉，TMS＝三甲基甲硅烷基，Tf＝三氟甲磺酰基，Boc＝叔丁基羰基，Bz-芐基，IPA＝異丙醇，NBS＝N-溴琥珀酰胺，AIBN＝偶氮二異丁腈(也稱為azobisisobutylonitrile)，Pin＝頻那醇(pinacolato)，Cs2CO3＝碳酸銫，HIV＝人體免疫缺陷病毒，RLV＝羅切白血病(Raucherleukemia)病毒，IgE＝免疫球蛋白E。
應(yīng)注意到，本說明書和所附權(quán)利要求書所用的單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“這種”包括復(fù)數(shù)含義，除非另有明確說明。
除非另有說明，單獨(dú)或作為另一取代基一部分的術(shù)語＂烷基＂指含有所標(biāo)碳原子數(shù)目(即C1-C8指1-8個(gè)碳)的直鏈或支鏈或者環(huán)狀烴基，或其組合，它們可以是完全飽和的。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)己基、(環(huán)己基)甲基、環(huán)丙基甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和異構(gòu)體。
單獨(dú)或作為另一取代基一部分的術(shù)語＂烯基＂指含有所標(biāo)碳原子數(shù)目(即C2-C8指2-8個(gè)碳)和一個(gè)或多個(gè)雙鍵的單不飽和或多不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基，或其組合。烯基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁間二烯基)、2、4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)以及它們的高級(jí)同系物和異構(gòu)體。
單獨(dú)或作為另一取代基一部分的術(shù)語＂炔基＂指含有所標(biāo)碳原子數(shù)目(即C2-C8指2-8個(gè)碳)和一個(gè)或多個(gè)三鍵的單不飽和或多不飽和的直鏈或支鏈烴基，或其組合。炔基的例子包括乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及它們的高級(jí)同系物和異構(gòu)體。
單獨(dú)或作為另一取代基一部分的術(shù)語“亞烷基”指由烷基衍生的二價(jià)基團(tuán)，如-CH2CH2CH2CH2-。烷基(或亞烷基)一般含有1-24個(gè)碳原子，本發(fā)明優(yōu)選含有10個(gè)以下碳原子的基團(tuán)?！暗图?jí)烷基”或“低級(jí)亞烷基”是通常含有8個(gè)以下碳原子的短鏈烷基或亞烷基。
術(shù)語＂烷氧基＂、＂烷基氨基＂和＂烷硫基＂(或硫代烷氧基)以其慣用含義使用，分別指通過氧原子、氨基或硫原子連接于該分子其余部分的烷基。相似地，術(shù)語“二烷基氨基”指連接有可能相同或不同的兩個(gè)烷基的氨基。
除非另有說明，單獨(dú)或與另一術(shù)語組合的術(shù)語“雜烷基”指穩(wěn)定的直鏈或支鏈或者環(huán)狀烴基，或其組合，它由所標(biāo)識(shí)數(shù)量的碳原子和1-3個(gè)雜原子組成，所述雜原子選自O(shè)、N、Si或S，其中所述氮原子和硫原子可任選被氧化，所述氮雜原子可任選被季銨化。雜原子O、N和S可位于雜烷基的任何內(nèi)部位置上。雜原子Si可位于雜烷基的任何位置上，包括烷基與該分子其余部分連接的位置。例子包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2--CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多可以出現(xiàn)2個(gè)連續(xù)的雜原子，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。用前綴如(C2-C8)指代雜烷基時(shí)，碳數(shù)目(本例為2-8)也包括雜原子。例如，C2-雜烷基應(yīng)包括，例如，-CH2OH(一個(gè)碳原子和一個(gè)代替碳原子的雜原子)和-CH2SH。單獨(dú)或作為另一取代基一部分的術(shù)語“雜亞烷基”指由雜烷基衍生的二價(jià)基團(tuán)，例如-CH2-CH2-S-CH2CH2--和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。在雜亞烷基中，雜原子也可占據(jù)一個(gè)或兩個(gè)鏈末端(如亞烷基氧、亞烷基二氧、亞烷基氨基、亞烷基二氨基等)。另外，在亞烷基和雜亞烷基連接基團(tuán)中，不限定連接基團(tuán)的取向。
除非另有說明，單獨(dú)或與其它術(shù)語一起使用的術(shù)語“環(huán)烷基”、“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”分別代表環(huán)狀的“烷基”和“雜烷基”。因此，術(shù)語＂環(huán)烷基＂和＂雜環(huán)＂的含義分別包括在術(shù)語＂烷基＂和＂雜烷基＂的含義范圍內(nèi)。此外，在雜環(huán)中，雜原子可占據(jù)雜環(huán)與分子其余部分連接的位置。環(huán)烷基的例子包括環(huán)戊基、環(huán)己基、1-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、環(huán)庚基等。雜環(huán)的例子包括吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、四氫吡啶基、哌嗪基、哌嗪-1-氧、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、氮雜

基、氧氮雜環(huán)庚烷(oxazepane)、硫氮雜環(huán)庚烷(thiazepane)、氮雜環(huán)辛四烷基(azocanyl)、氮雜環(huán)辛四烯基(吖辛因基(azocinyl))、吲哚基、氮雜吲哚、四氫喹啉基、十氫喹啉基、四氫苯并氧氮雜

基(tetrahydrobenzooxazepinyl)、二氫二苯并氧雜

(dihydrodibenzooxepin)等。
除非另有說明，單獨(dú)或作為另一取代基一部分的術(shù)語“鹵原子”或“鹵素”指氟、氯、溴或碘原子。此外，術(shù)語如＂鹵代烷基＂應(yīng)包括被相同或不同的鹵素原子取代的烷基，鹵原子數(shù)量為1至(2m′+1)個(gè)，m′是該烷基的碳原子總數(shù)。例如，術(shù)語＂鹵代C1-6烷基＂應(yīng)包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。因此，術(shù)語＂鹵代烷基＂包括單鹵代烷基(被一個(gè)鹵原子取代的烷基)和多鹵代烷基(被數(shù)量為2至(2m′+1)個(gè)鹵原子取代的烷基)。除非另有說明，術(shù)語＂全鹵代烷基＂指被(2m′+1)個(gè)鹵原子取代的烷基，其中m′是該烷基中的碳原子總數(shù)。例如，術(shù)語＂全鹵代C1-6烷基＂應(yīng)包括三氟甲基、五氯乙基、1，1，1-三氟-2-溴-2-氯乙基等。
除非另有說明，術(shù)語＂芳基＂指多不飽和、一般是芳族的烴取代基，它可以是單環(huán)或者稠合或共價(jià)連接的多環(huán)(至多三個(gè)環(huán))。術(shù)語“雜芳基”指含有1-4個(gè)選自N、O或S的雜原子的芳基(或環(huán))，其中所述氮和硫原子任選被氧化，所述氮原子任選被季銨化。雜芳基可通過雜原子連接于分子的其余部分。芳基和雜芳基的非限制例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯(lián)苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基(pyrimidyl)、4-嘧啶基、2-嘧啶基(pyrimidinyl)、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1H-吲唑、咔唑、α-咔啉、β-咔啉、γ-咔啉、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基。
在一些實(shí)施方式中，術(shù)語＂芳基＂指未取代或取代的苯基或萘基。在一些實(shí)施方式中，術(shù)語＂雜芳基＂指未取代或取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、異喹啉基、喹喔啉基或喹啉基。
簡(jiǎn)言之，與其它術(shù)語聯(lián)用時(shí)(如芳氧基、芳硫氧基，芳基烷基)，術(shù)語＂芳基＂包括上述芳基和雜芳環(huán)。因此，術(shù)語＂芳基烷基＂應(yīng)包括芳基連接于烷基的基團(tuán)(如芐基、苯乙基、吡啶基甲基等)，所述烷基包括碳原子(如亞甲基)被(例如)氧原子取代的烷基(如苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。
上述術(shù)語(如“烷基”、“雜烷基”、“芳基”和“雜芳基”)各自包括所述基團(tuán)的取代和未取代形式，除非另有說明。各種類型基團(tuán)的優(yōu)選取代基如下所述。
烷基和雜烷基(以及稱為亞烷基、烯基、雜亞烷基、雜烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基的基團(tuán))的取代基可以是選自下組的各種基團(tuán)-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R＂、-SR′、鹵素、-SiR′R＂R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R＂、-OC(O)NR′R＂、-NR＂C(O)R′、-NR′-C(O)NR＂R″′、-NR′-SO2NR＂R″′、-NR＂CO2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R＂、-NR＂SO2R、-CN和-NO2、取代基數(shù)量為0至3個(gè)，特別優(yōu)選含有0、1或2個(gè)取代基的基團(tuán)。R′、R＂和R″′各自獨(dú)立地指氫、未取代的C1-6烷基和雜烷基、未取代的芳基、一至三個(gè)鹵素取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基、或者芳基-C1-6烷基。R′和R＂連接于同一個(gè)氮原子時(shí)，它們可與該氮原子一起形成5-、6-或7-元環(huán)。例如，-NR′R＂包括1-吡咯烷基和4-嗎啉基。烷基或雜烷基一般含有0-3個(gè)取代基，本發(fā)明優(yōu)選含有2個(gè)或更少取代基的基團(tuán)。更優(yōu)選地，烷基或雜烷基是未取代或單取代的。最優(yōu)選地，烷基或雜烷基是未取代的。通過上述有關(guān)取代基的討論，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，術(shù)語＂烷基＂應(yīng)包括諸如三鹵代烷基(如-CF3和-CH2CF3)等基團(tuán)。
在一些實(shí)施方式中，烷基和雜烷基的取代基選自-OR′、＝O、-NR′R＂、-SR′、鹵素、-SiR′R＂R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R＂、-OC(O)NR′R＂、-NR＂C(O)R′、-NR＂CO2R′、-NR′-SO2NR＂R″′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R＂、-NR＂SO2R、-CN或-NO2，其中R′和R＂的定義如上所述。在一些實(shí)施方式中，取代基選自-OR′、＝O、-NR′R＂、鹵素、-OC(O)R′、-CO2R′、-CONR′R＂、-OC(O)NR′R＂、-NR＂C(O)R′、-NR＂CO2R′、-NR′-SO2NR＂R″′、-SO2R′、-SO2NR′R＂、-NR＂SO2R、-CN或-NO2。
相似地，芳基和雜芳基的取代基不同，選自-鹵素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R＂、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R＂、-C(O)R′、-OC(O)NR′R＂、-NR＂C(O)R′、-NR＂C(O)2R′、-NR′-C(O)NR＂R″′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NNH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R＂、-N3、-CH(Ph)2、全氟C1-6烷氧基或全氟C1-6烷基，數(shù)量為0至芳環(huán)系統(tǒng)上開放價(jià)位的總數(shù)；其中R′、R＂和R″′獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基或雜烷基、未取代的芳基或雜芳基、(未取代的芳基)-C1-6烷基或(未取代的芳基)氧-C1-6烷基。
可用通式為-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基任選取代芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個(gè)取代基，其中T和U獨(dú)立地是-NH-、-O-、-CH2-或單鍵，下標(biāo)q是0、1或2。或者，可用通式為-A-(CH2)r-B-的取代基任選取代芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個(gè)取代基，其中A和B獨(dú)立地是-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或單鍵，r是1、2或3?？捎秒p鍵任選地替代如此形成的新環(huán)的一個(gè)單鍵?；蛘?，可用通式為-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基任選取代芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個(gè)取代基，其中s和t獨(dú)立地是0-3的整數(shù)，X是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。-NR′-和-S(O)2NR′-中的取代基R′選自氫或未取代的C1-6烷基。在其它情況下，R′的定義如上所述。
本文所用術(shù)語“雜原子”旨在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
術(shù)語＂藥學(xué)上可接受的鹽＂或＂藥學(xué)上可接受的載體＂應(yīng)包括根據(jù)本文所述化合物上發(fā)現(xiàn)的具體取代基，用相對(duì)無毒的酸或堿制備的活性化合物的鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物含有相對(duì)酸性的官能團(tuán)時(shí)，可通過將該化合物的中性形式接觸足量所需堿來獲得堿加成鹽，所述堿可以是純堿形式或在合適惰性溶劑中的形式。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的例子包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機(jī)氨基或鎂鹽，或類似鹽。本發(fā)明化合物含有相對(duì)堿性的官能團(tuán)時(shí)，可通過將該化合物的中性形式接觸足量所需酸獲得酸加成鹽，所述酸可以是純酸形式或在合適惰性溶劑中的形式。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的例子包括衍生自無機(jī)酸的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽，磷酸鹽、磷酸一氫鹽，磷酸二氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫碘酸鹽或亞磷酸鹽等，以及衍生自相對(duì)無毒的有機(jī)酸的鹽，如乙酸鹽、丙酸鹽、異丁酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。也包括氨基酸如精氨酸等的鹽，和有機(jī)酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽(參見例如，Berge等，Journal of Pharmaceutical Science 661-19(1977))。本發(fā)明的某些特定化合物含有能夠使該化合物轉(zhuǎn)變?yōu)閴A或酸加成鹽的堿性和酸性官能團(tuán)。本發(fā)明適合使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它藥學(xué)上可接受的載體。
可將該鹽與堿或酸接觸，并以常規(guī)方式分離母體化合物，從而再生該化合物的中性形式。該化合物的母體形式的某些物理特性(包括例如在極性溶劑中的溶解度)與各種鹽形式不同，但在本發(fā)明目的的其它方面該鹽等同于該化合物的母體形式。
除鹽形式以外，本發(fā)明還提供前藥形式的化合物。本文所述化合物的前藥是在生理?xiàng)l件下容易通過化學(xué)改變而提供式I化合物的化合物，式I化合物是DP-2受體拮抗劑。此外，在離體環(huán)境下，前藥可通過化學(xué)或生化方法轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明化合物。例如，放置在含有合適酶或化學(xué)試劑的透皮貼片儲(chǔ)庫(kù)中時(shí)，前藥可緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明化合物。經(jīng)常使用前藥，因?yàn)樵谀承┣闆r下，它們比母體藥物更容易給藥。例如，口服給藥時(shí)它們可能被生物機(jī)體所利用，而母體藥物不能。與母體藥物相比，前藥也可能在藥物組合物中的溶解度較高。本領(lǐng)域已知各種前藥衍生物，例如依賴水解切割或氧化激活的前藥。前藥的例子(但不限于此)是以酯形式給予的本發(fā)明化合物(例如，其中R1是取代或未取代的C1-6烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基雜芳基，＂前藥＂)，但隨后被代謝水解成羧酸(其中R1是H，＂活性實(shí)體＂)。其它例子包括本發(fā)明化合物的肽基衍生物。
本發(fā)明的某些化合物可以非溶劑合形式以及溶劑合形式，包括水合形式存在。通常，溶劑合形式等同于非溶劑合形式，均應(yīng)落入本發(fā)明范圍。本發(fā)明某些化合物可以多晶形式或無定形形式存在。通常，在本發(fā)明所考慮的應(yīng)用中所有物理形式是等同的，這些物理形式均應(yīng)落入本發(fā)明范圍。
本發(fā)明某些化合物具有不對(duì)稱碳原子(光學(xué)中心)或雙鍵；外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和單個(gè)異構(gòu)體均應(yīng)落入本發(fā)明范圍。可用常規(guī)方法拆分或不對(duì)稱合成這些異構(gòu)體，以使這些異構(gòu)體為＂光學(xué)純＂異構(gòu)體，即基本不含其它異構(gòu)體。例如，如果需要本發(fā)明化合物的某種特定對(duì)映異構(gòu)體，則可通過不對(duì)稱合成或者用手性助劑衍生進(jìn)行制備，在后一種方法中分離得到的非對(duì)映異構(gòu)體混合物并切去輔助基團(tuán)，以提供所需的純對(duì)映異構(gòu)體?；蛘撸?dāng)分子含有堿性官能團(tuán)如氨基，或酸性官能團(tuán)如羧基時(shí)，用合適的光學(xué)活性酸或堿形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽，然后通過本領(lǐng)域熟知的分步結(jié)晶或色譜方式拆分如此形成的非對(duì)映異構(gòu)體，接著回收純對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物在組成該化合物的一個(gè)或多個(gè)原子上也可含有非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素，例如氚(3H)、碘125(125I)或碳14(14C)對(duì)該化合物進(jìn)行放射性標(biāo)記。放射性標(biāo)記的化合物可用作治療性或預(yù)防性藥劑，例如癌癥治療劑、研究試劑如DP-2測(cè)定試劑，和診斷試劑如體內(nèi)成像劑。無論是否有放射性，本發(fā)明化合物的所有同位素變化都應(yīng)落入本發(fā)明范圍。
＂拮抗劑＂或＂抑制劑＂指抑制或結(jié)合、部分或完全阻斷刺激或活性、降低、封閉、防止、延遲激活或酶活性、滅活、降低敏感性或下調(diào)本發(fā)明受體活性的物質(zhì)或分子。本文所用＂拮抗劑＂也包括逆向或反向激動(dòng)劑。
＂激動(dòng)劑＂或＂激活物＂指結(jié)合于本發(fā)明受體的刺激、提高、打開、激活、促進(jìn)、增強(qiáng)活化或酶活性，敏化或上調(diào)本發(fā)明受體的活性的物質(zhì)或分子。
活性＂調(diào)節(jié)物＂指用體外和體內(nèi)活性實(shí)驗(yàn)鑒定的＂配體＂、＂拮抗劑＂和＂激動(dòng)劑＂，以及它們的同系物和模擬物。調(diào)節(jié)物包括天然產(chǎn)生的和合成的配體、拮抗劑、激動(dòng)劑、分子等。鑒定拮抗劑和激動(dòng)劑的實(shí)驗(yàn)包括例如，在存在或不存在本發(fā)明受體的條件下將推定的調(diào)節(jié)物化合物施加于細(xì)胞，然后測(cè)定對(duì)本發(fā)明受體活性的功能影響。將用潛在的激活物、抑制劑或調(diào)節(jié)物處理的包括本發(fā)明受體的樣品或?qū)嶒?yàn)與沒有抑制劑、激活物或調(diào)節(jié)物的對(duì)照樣品作比較，以檢測(cè)影響程度。對(duì)照樣品(未用調(diào)節(jié)物處理)的相對(duì)活性值指定為100％。相對(duì)于對(duì)照，本發(fā)明受體的活性值約為80％，任選為50％或25-1％時(shí)，可實(shí)現(xiàn)抑制。相對(duì)于對(duì)照，本發(fā)明受體的活性值為110％，任選為150％，任選為200-500％，或1000-3000％或更高時(shí)，可實(shí)現(xiàn)激活。
本文所用術(shù)語“治療”或其語法變形包括部分或完全延遲、緩解、減輕或降低疾病或病癥的一種或多種伴隨癥狀的強(qiáng)度，和/或緩解、減輕或消除疾病或病癥的一種或多種病因。本發(fā)明治療可以是防護(hù)性、預(yù)防性、姑息性或治療性的。
本文所用術(shù)語“預(yù)防”、“預(yù)防性”和其語法變形指部分或完全延遲或避免疾病或病癥的發(fā)生或復(fù)發(fā)和/或一種或多種伴隨癥狀，或者使對(duì)象不會(huì)獲得或再次獲得疾病或病癥，或降低對(duì)象獲得或再次獲得疾病或病癥或一種或多種伴隨癥狀的風(fēng)險(xiǎn)的方法。
術(shù)語＂治療有效量＂或＂治療有效劑量＂指引發(fā)研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床工作人員期望的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的主題化合物用量。術(shù)語＂治療有效量＂包括給予時(shí)足以防止所治療病癥或疾病的一種或多種癥狀的發(fā)生，或在一定程度上緩解的化合物用量?！爸委熡行Я俊比Q于化合物、疾病或病癥及其嚴(yán)重程度、所治療哺乳動(dòng)物的年齡、體重等。
涉及結(jié)合受體時(shí)，術(shù)語＂選擇性＂或＂特異性＂指能在受體和其它生物物質(zhì)的異質(zhì)群體中確定是否存在受體的結(jié)合反應(yīng)。因此，在指定條件下，該化合物與特定受體的結(jié)合至少為背景的兩倍，更一般是背景的10-100倍以上。在這些條件下化合物的特異性結(jié)合需要能選擇特定受體的特異性的化合物。例如，可篩選有機(jī)小分子，以便只獲得特異性或選擇性結(jié)合所選受體而非其它受體或蛋白質(zhì)的化合物?？衫酶鞣N測(cè)定形式選擇能選擇特定受體的化合物。例如，通常使用高通量篩選實(shí)驗(yàn)來選擇能選擇特定受體的化合物。
本文所用＂對(duì)象＂的定義包括動(dòng)物如哺乳動(dòng)物，包括但不限于靈長(zhǎng)動(dòng)物(如人)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠等。在優(yōu)選實(shí)施方式中，對(duì)象是人。
本文所用術(shù)語＂DP-2＂指能夠在體外或體內(nèi)介導(dǎo)PGD2的細(xì)胞應(yīng)答的DP-2受體蛋白(RefSeq登錄號(hào)NP-007469)或其變體。DP-2變體包括與天然DP-2基本同源的蛋白質(zhì)，即含有一個(gè)或多個(gè)天然或非天然產(chǎn)生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白質(zhì)(如DP-2衍生物、同系物或片段)。DP-2變體的氨基酸序列與天然DP-2的相同性優(yōu)選為至少約80％，更優(yōu)選至少約90％，最優(yōu)選至少約95％。
本文所用術(shù)語＂其它PGD2受體＂、＂另一PGD2受體＂等指除DP-2以外能夠在體外或體內(nèi)介導(dǎo)對(duì)PGD2的細(xì)胞應(yīng)答的前列腺素類受體蛋白或其變體。另一PGD2受體可能對(duì)PGD2有選擇性，如DP-1(RefSeq登錄號(hào)NP-000944)，或者也可能與一種或多種其它類前列腺素(如EP1、EP2、EP3和EP4、FP、IP和TP)相互作用。其它PGD2受體變體包括與除DP-2外的相應(yīng)天然前列腺素類受體基本同源的蛋白質(zhì)，即含有一個(gè)或多個(gè)天然或非天然產(chǎn)生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白質(zhì)(如另一PGD2受體的衍生物、同系物或片段)。其它PGD2受體變體的氨基酸序列與相應(yīng)的其它天然PGD2受體的相同性優(yōu)選為至少約80％，更優(yōu)選至少約90％，最優(yōu)選至少約95％。另一PGD2受體優(yōu)選為DP-1。
本文所用術(shù)語＂DP-1＂指能夠在體外或體內(nèi)介導(dǎo)PGD2的細(xì)胞應(yīng)答的DP-1受體蛋白(RefSeq登錄號(hào)NP-000944)或其變體。DP-1變體包括與天然DP-1基本同源的蛋白質(zhì)，即含有一個(gè)或多個(gè)天然或非天然產(chǎn)生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白質(zhì)(如DP-1衍生物、同系物或片段)。DP-1變體的氨基酸序列與天然DP-1的相同性優(yōu)選為至少約80％，更優(yōu)選至少約90％，最優(yōu)選至少約95％。
本文所用術(shù)語＂TP＂指能在體外或體內(nèi)介導(dǎo)對(duì)PGD2的細(xì)胞應(yīng)答的TP蛋白(RefSeq登錄號(hào)NP-963998)或其變體。TP變體包括與天然TP基本同源的蛋白質(zhì)，即含有一個(gè)或多個(gè)天然或非天然產(chǎn)生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白質(zhì)(如TP衍生物、同系物或片段)。TP變體的氨基酸序列與天然TP的相同性優(yōu)選為至少約80％，更優(yōu)選至少約90％，最優(yōu)選至少約95％。
術(shù)語＂調(diào)節(jié)＂等指化合物提高或降低DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體如DP-1的功能和/或表達(dá)的能力，其中這類功能可包括轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性和/或蛋白質(zhì)結(jié)合。調(diào)節(jié)可以在體外或體內(nèi)進(jìn)行。本文所用術(shù)語調(diào)節(jié)包括直接或間接抑制、拮抗、部分拮抗、激活、激動(dòng)或部分激動(dòng)與DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體相關(guān)的功能或特征，和/或直接或間接上調(diào)或下調(diào)DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體的表達(dá)。在優(yōu)選實(shí)施方式中，調(diào)節(jié)是直接調(diào)節(jié)。抑制劑或拮抗劑是，例如，結(jié)合、部分或完全阻斷刺激、降低、防止、抑制、延遲激活、滅活、降低敏感性或下調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物。激活物或激動(dòng)劑是，例如，結(jié)合、刺激、增加、打開、激活、促進(jìn)、提高活化、活化、敏化或上調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物?？梢杂蒙瘜?shí)驗(yàn)如結(jié)合實(shí)驗(yàn)，或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)如瞬時(shí)轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)來證明化合物抑制DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體功能的能力。
本文所用術(shù)語＂對(duì)PGD2或PGD2受體調(diào)節(jié)起反應(yīng)的病癥或疾?。⒁约跋嚓P(guān)術(shù)語和短語指與不適當(dāng)(如低于或高于正常值)的PGD2受體活性有關(guān)以及對(duì)PGD2受體調(diào)節(jié)發(fā)生至少部分反應(yīng)或受其影響的病癥或疾病(如PGD2受體拮抗劑或激動(dòng)劑導(dǎo)致至少一些患者中患者福利發(fā)生一些改善)。PGD2受體的不適當(dāng)功能活性可能是由以下情況產(chǎn)生的在正常情況下不表達(dá)該受體的細(xì)胞中表達(dá)PGD2受體、大于PGD2的正常產(chǎn)量、或慢于PGD2或其活性代謝物的正常代謝滅活或消除、PGD2受體表達(dá)或胞內(nèi)激活程度提高(導(dǎo)致，例如，炎癥或免疫相關(guān)性的疾病或病癥)或PGD2受體表達(dá)降低。PGD2受體相關(guān)性病癥或疾病可包括＂DP-2-介導(dǎo)的病癥或疾?。?。
本文所用術(shù)語＂對(duì)拮抗DP-2受體起反應(yīng)的病癥或疾?。⒁约跋嚓P(guān)術(shù)語和短語指特征是DP-2活性不合適，如大于正常值的病癥或疾病。DP-2功能活性不合適可能是由以下情況產(chǎn)生的在正常情況下不表達(dá)DP-2的細(xì)胞中表達(dá)DP-2，或DP-2表達(dá)或胞內(nèi)激活程度提高(導(dǎo)致，例如，炎性或免疫相關(guān)性的疾病或病癥)。對(duì)拮抗DP-2受體起反應(yīng)的病癥或疾病可能完全或部分由不合適的DP-2功能活性介導(dǎo)。然而，對(duì)拮抗DP-2受體起反應(yīng)的病癥或疾病是調(diào)節(jié)DP-2對(duì)該病癥或疾病產(chǎn)生一些影響(如DP-2拮抗劑在至少一部分患者中導(dǎo)致患者福利發(fā)生一些改進(jìn))的病癥或疾病。
本發(fā)明實(shí)施方式 已發(fā)現(xiàn)拮抗DP-2的一類化合物。根據(jù)生物學(xué)環(huán)境(如細(xì)胞類型、宿主的病理狀況等)，這些化合物可拮抗DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體(如配體結(jié)合)。通過拮抗DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體，該化合物可用作能夠調(diào)節(jié)對(duì)調(diào)節(jié)DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體起反應(yīng)和/或由DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體介導(dǎo)的疾病和病癥的治療劑。下文提供了這類病癥和疾病的例子。
雖然相信本發(fā)明化合物通過與DP-2的選擇性相互作用發(fā)揮其作用，但該化合物的作用機(jī)制不是本發(fā)明的限制性實(shí)施方式。例如，本發(fā)明化合物可與除DP-2以外的PGD2受體亞型相互作用。然而，如本文所述，本發(fā)明特別考慮了所公開化合物選擇性拮抗DP-2受體(相對(duì)于DP-1受體)的活性，和/或其它類前列腺素受體，如TP受體。
本發(fā)明考慮的化合物包括但不限于本文提供的示范性化合物。
本發(fā)明化合物 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供通式(I)的化合物
A是與具有1-4個(gè)環(huán)雜原子的苯環(huán)B稠合或鍵合的5-14元雜環(huán)，所述雜原子各自獨(dú)立地選自氮、氧或硫，所述雜環(huán)為單環(huán)或多環(huán)、任選地被1-3個(gè)R8取代基取代。
Q1選自鍵、-C1-C4亞烷基-、-C1-C4雜亞烷基-、-CO-、-NH-、-O-、-SOq、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSOq-、-SOqNH-或-COCH2HNSOq。
R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基雜芳基；其中芳基或雜芳基部分任選地被C1-6烷基、CN、OR、C1-6鹵代烷基、C1-6雜烷基、NR2、NO2、鹵素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R和NRC(O)OR取代。
R8各自獨(dú)立地選自C1-6烷基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、氧代、C1-6烷基、CN、OR、C1-6鹵代烷基、C1-6雜烷基、NR2、NO2、鹵素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR。
R4各自獨(dú)立地選自C1-6烷基、C0-4烷基C3-10環(huán)烷基、C0-4烷基芳基、C0-4烷基雜芳基、C2-4烯基芳基、C2-4炔基芳基、C0-4烷基雜環(huán)基、CN、氨基、NHCOR1、羥基、C1-6烷氧基、OC(O)R1、-OC0-4烷基芳基、OC0-4烷基雜芳基、-OC0-4烷基C3-10環(huán)烷基、OC0-4烷基C3-10雜環(huán)基、OC0-4烷基NR8、硝基、鹵素或鹵代C1-6烷基；或者結(jié)合在一起形成芳基或含有1-2個(gè)雜原子的雜環(huán)基環(huán)，所述雜原子選自氮、氧或硫；其中所述烷基、芳基和雜環(huán)基部分各自任選地被1-3個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-6烷基、CN、CONHR1、CO2R1、氨基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代C1-6烷基或SOqR1。
R5選自C1-6烷基、C0-4烷基芳基、C2-4烯基芳基、C2-4炔基芳基或C0-4烷基雜芳基，各自任選地被1-3個(gè)R9取代基取代。
R9各自獨(dú)立地選自C1-6烷基、CN、OR、氧代、C1-6鹵代烷基、C1-6雜烷基、NR2、NO2、鹵素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR。
R各自獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C0-4烷基雜芳基、C0-4雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基或C0-4烷基芳基，或連接于同一個(gè)氮原子時(shí)可組合形成含有1-4個(gè)環(huán)雜原子的5-8元環(huán)，所述環(huán)雜原子各自獨(dú)立地選自氮、氧或硫。
下標(biāo)n獨(dú)立地是0、1、2、3或4； 下標(biāo)o獨(dú)立地是0或1； 下標(biāo)q各自獨(dú)立地是0、1或2。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供它的藥學(xué)上可接受的衍生物。
在另一實(shí)施方式中，A與苯環(huán)B稠合。在另一實(shí)施方式中，A與苯環(huán)B鍵合。
在另一實(shí)施方式中，R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自H、C1-6烷基或C0-6烷基芳基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自H、CH3或苯基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R1是H。在另一實(shí)施方式中，R2和R3是H。
在另一實(shí)施方式中，A具有結(jié)構(gòu)(II)
式中 Y選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq； R10和R11是H，或結(jié)合在一起形成芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)； 下標(biāo)p獨(dú)立地是0、1或2； 各個(gè)虛線環(huán)鍵獨(dú)立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵(normalized bond)；波浪線表示連接于Q1的連接點(diǎn)，虛線表示連接于苯環(huán)B的連接點(diǎn)。
在另一實(shí)施方式中，A具有結(jié)構(gòu)(II)
式中 Y選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq； R10和R11是H，或結(jié)合在一起形成芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)； 下標(biāo)p獨(dú)立地是0、1或2； 各個(gè)虛線環(huán)鍵獨(dú)立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵(normalized bond)； 虛線表示連接于Q1的連接點(diǎn)，波浪線表示連接于苯環(huán)B的連接點(diǎn)。
在另一實(shí)施方式中，A選自吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、四氫吡啶基、哌嗪基、哌嗪-1-氧、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜

基、氧氮雜環(huán)庚烷、硫氮雜環(huán)庚烷、氮雜環(huán)辛四烷基、吖辛因基、吲哚基、氮雜吲哚、四氫喹啉基或十氫喹啉基。
在另一實(shí)施方式中，A具有選自下組的結(jié)構(gòu)式
m是0-3的整數(shù)；和 虛線表示連接于Q1的連接點(diǎn)，波浪線表示連接于苯環(huán)B的連接點(diǎn)。
在另一實(shí)施方式中，A具有選自下組的結(jié)構(gòu)式


和
m是0-3的整數(shù)；和 波浪線表示連接于Q1的連接點(diǎn)，虛線表示連接于苯環(huán)B的連接點(diǎn)。
在另一實(shí)施方式中，Q1選自鍵、-C1-C4亞烷基-、-C1-C4雜亞烷基-、-CO-、-NH-、-O-、-SOq-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSOq-、-SOqNH-或-COCH2HNSOq。在另一實(shí)施方式中，Q1是鍵。在另一實(shí)施方式中，Q1是-C1-C4亞烷基-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-C1-C4雜亞烷基-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-CO-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-NH-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-O-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-SOq-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-C(O)O-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-OC(O)-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-CONH-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-NHCO-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-NHCONH-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-NHSOq-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-SOqNH-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-COCH2HNSOq。
在另一實(shí)施方式中，該化合物具有結(jié)構(gòu)(III)
式中 Y選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq； R10和R11是H，或結(jié)合在一起形成芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)； 下標(biāo)m獨(dú)立地是0、1、2或3； 下標(biāo)p獨(dú)立地是0、1或2；和 各個(gè)虛線環(huán)鍵獨(dú)立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵。
在另一實(shí)施方式中，A與苯環(huán)B稠合。在另一實(shí)施方式中，A與苯環(huán)B鍵合。
在另一實(shí)施方式中，Y是CH2且p是0。
在另一實(shí)施方式中，該化合物是2-(2-(1-甲苯磺?；哙?3-基)苯基)乙酸或2-(2-(1-甲苯磺酰基哌啶-4-基)苯基)乙酸。
在另一實(shí)施方式中，該化合物具有結(jié)構(gòu)(IV)
式中 Y選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq； R10和R11是H，或結(jié)合在一起形成芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)； 下標(biāo)m獨(dú)立地是0、1、2或3； 下標(biāo)p獨(dú)立地是0、1或2；和 各個(gè)虛線環(huán)鍵獨(dú)立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵。
在另一實(shí)施方式中，Y是CH2且p是0。
在另一實(shí)施方式中，該化合物具有通式結(jié)構(gòu)(IVa)
在另一實(shí)施方式中，Q1是-CO-。
在另一實(shí)施方式中，該化合物是{3-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸。
在另一實(shí)施方式中，Q1是-SOq-。
在另一實(shí)施方式中，該化合物選自{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-2-基]-苯基}-乙酸；2-(3-(1-(甲磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(甲磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(噻吩-2-基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(噻吩-3-基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(5-氯噻吩-2-基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(5-溴噻吩-2-基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(苯并呋喃-2-基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(吡啶-3-基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(芐基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；(E)-2-(3-(1-(苯乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；{3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-十氫-喹啉-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-1，2，3，4-四氫-喹啉-3-基]-苯基}-乙酸；2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-甲苯磺?；哙?3-基)苯基)乙酸；2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(3，5-二氯苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；(2-(3-(1-(2，3-二氯苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-硝基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(萘-1-基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-6-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯；2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-1，4，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-4-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸甲酯；{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-4-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-2-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-6-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氯苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯；2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-氯-5-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(2-氯-5-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-基]-5-羥基-苯基}-乙酸；{3-芐氧基-5-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-(4-氯-芐氧基)-5-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3，4-二氯-5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-氨基-5-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[4-環(huán)己基-1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-4-苯基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-4-苯基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-乙?；被?5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-基]-5-苯氧基-苯基}-乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-4-甲基苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-5-甲氧基苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-5-羥基苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-5-甲基苯基)乙酸；2-(5-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氰基苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-叔丁基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(2，4-二氯苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-甲氧基苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(鄰-甲苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(2-氯苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-乙基苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(苯乙基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(2-氯-4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(丁基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-(甲磺?；?苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(3，4-二氯苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟-2-甲基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(3-氯苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(間-甲苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙酸甲酯；或2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙酸。
在另一實(shí)施方式中，Y是鍵且p是0。
在另一實(shí)施方式中，該化合物選自2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-1H-吡咯-3-基)苯基)乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-4-苯基-1H-吡咯-3-基]-苯基}-乙酸；[3-(1-苯磺?；?1H-吲哚-3-基)-苯基]-乙酸；[3-(1-甲磺?；?1H-吲哚-3-基)-苯基]-乙酸；{3-[1-(4-甲氧基-苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸；或{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸。
在另一實(shí)施方式中，Y選自N、O、NO或SOq； 在另一實(shí)施方式中，Q1是-CONH-。
在另一實(shí)施方式中，該化合物是{3-[1-(4-氟-苯基氨甲?；?-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸。
在另一實(shí)施方式中，該化合物具有結(jié)構(gòu)(V)
式中 Y選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq； R10和R11是H，或結(jié)合在一起形成芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)； 下標(biāo)m獨(dú)立地是0、1、2或3； 下標(biāo)p獨(dú)立地是0、1或2；和 各個(gè)虛線環(huán)鍵獨(dú)立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵。
在另一實(shí)施方式中，Q1是鍵。在另一實(shí)施方式中，Q1是-C1-C4亞烷基-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-C1-C4雜亞烷基-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-CO-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-NH-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-O-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-SOq-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-C(O)O-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-OC(O)-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-CONH-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-NHCO-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-NHCONH-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-NHSOq-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-SOqNH-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-COCH2HNSOq。
在另一實(shí)施方式中，該化合物是{4-[1-(甲苯-4-磺?；?-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸。
在另一實(shí)施方式中，該化合物具有結(jié)構(gòu)(VI)
式中 Y1選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq； R10和R11是H，或結(jié)合在一起形成芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)； 下標(biāo)m獨(dú)立地是0、1、2或3； 下標(biāo)p獨(dú)立地是0、1或2；和 各個(gè)虛線環(huán)鍵獨(dú)立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵。
在另一實(shí)施方式中，Q1是鍵。在另一實(shí)施方式中，Q1是-C1-C4亞烷基-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-C1-C4雜亞烷基-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-CO-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-NH-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-O-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-SOq-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-C(O)O-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-OC(O)-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-CONH-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-NHCO-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-NHCONH-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-NHSOq-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-SOqNH-。在另一實(shí)施方式中，Q1是-COCH2HNSOq。
在另一實(shí)施方式中，該化合物具有通式結(jié)構(gòu)(VII)
(VII) 式中R1是H或C1-6烷基； R2各自獨(dú)立地選自被1-3個(gè)R7取代基任選取代的C1-4烷基、鹵素、芳基C1-4烷氧基； R5是被1-3個(gè)R9取代基任選取代的芳基；和 R9各自獨(dú)立地選自鹵素或C1-6烷基。
在另一實(shí)施方式中，該化合物是2-(4-(2-(4-甲基苯基亞磺酰氨基)乙?；?-2，3，4，5-四氫苯并[f][1，4]氧氮雜

-7-基)乙酸。
在另一實(shí)施方式中，該化合物具有通式結(jié)構(gòu)(VIII)
式中 Y2或Y3各自獨(dú)立地是CH2或NQ1R5； 下標(biāo)n獨(dú)立地是0、1、2、3或4。
在另一實(shí)施方式中，該化合物具有通式結(jié)構(gòu)(IX)
在另一實(shí)施方式中，該化合物選自2-(2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯；2-(2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸；2-(2-(2-(4-氟苯基亞磺酰氨基)乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯；或2-(2-(2-(4-氟苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸。
在另一實(shí)施方式中，該化合物具有通式結(jié)構(gòu)(X)
式中R1是H或C1-6烷基； R2各自獨(dú)立地選自被1-3個(gè)R7任選取代的C1-4烷基、鹵素、芳基C1-4烷氧基； R5是被1-3個(gè)R9取代基任選取代的芳基； R9各自獨(dú)立地選自鹵素或C1-6烷基；和 下標(biāo)n獨(dú)立地是0或1。
在另一實(shí)施方式中，該化合物選自2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸甲酯；2-(2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸；和2-(2-(2-(4-甲基苯基亞磺酰氨基)乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸。
其它實(shí)施方式可參見Dudler等于2006年6月9日提交的題為“用作DP-2拮抗劑的取代的苯乙酸(Substituted Phenyl Acetic Acids as DP-2Antagonists)”、律師案卷號(hào)為014233-003300US的美國(guó)專利申請(qǐng)(通過引用將全文納入本文)。
本發(fā)明包括新型化合物、新型藥物組合物和/或新型使用方法。雖然本文公開的一些化合物可購(gòu)自商業(yè)來源，但所述藥物組合物或這些化合物的使用方法是新穎的。除非另有說明，應(yīng)理解本發(fā)明包括具有新穎性的那些化合物，以及含有本發(fā)明新穎化合物和市售化合物的藥物組合物，各種方法(如，治療或預(yù)防DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體介導(dǎo)的某些病癥和疾病的方法)等。
化合物的制備 本文提供的化合物合成路徑還在方案A-D和實(shí)施例中有記載。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，可改變合成路徑，以便用不同原料和/或其它試劑實(shí)現(xiàn)所需轉(zhuǎn)化。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到在制備某些化合物中可能需要保護(hù)基，他們應(yīng)了解與所選保護(hù)基相容的條件。因此，本文所述的方法和試劑都以非限制性實(shí)施方式的形式表達(dá)。
方案A
在一些實(shí)施方式中，如方案A所示，可以在堿如LDA或nBuLi存在下，以-78℃至RT的溫度范圍，用無水溶劑如THF中的三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟甲磺酰亞胺處理氧代雜環(huán)，從而獲得三氟甲磺酸酯A。然后，該三氟甲磺酸酯與購(gòu)得的芳基硼酸酯在40-100℃的溫度下交叉偶聯(lián)1-6小時(shí)，交叉偶聯(lián)在溶劑體系如DME/水或無水條件如DME或DMF中的鈀(0)源和堿如Na2CO3存在的條件下，和任選在存在CsF時(shí)存在堿如碳酸鈉Na2CO3或K2PO4的條件下進(jìn)行。用溶劑如己烷中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷酯化羧酸B。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，用(例如)溶劑如DCM中的TFA于室溫下處理1-6小時(shí)，以去除保護(hù)基。在溶劑如DCM中的堿性條件如Et3N或DIEA下，或用吡啶作為溶劑和堿，用化合物如鹵化物Q1R5X于室溫下烷基化或酰基化處理5-12小時(shí)，得到取代的雜環(huán)C。用溶劑體系如甲醇水中的堿如KOH或NaOH于35-65℃皂化1-6小時(shí)，然后在室溫、50psi氣壓下，在溶劑如甲醇中用催化劑如珀?duì)柭呋瘎?Pearlman’s catalyst)或10％碳載鈀或氧化鉑溫和氫化，產(chǎn)生式D的羧酸。
方案B
在一些實(shí)施方式中，如方案B所示，可利用A-E反應(yīng)(Arndt-Eistert reaction)將芳基苯甲酸E轉(zhuǎn)化為苯乙酸酯G。芳基鹵與雜環(huán)硼酸或錫烷的交叉偶聯(lián)在混合溶劑體系如DME/水中的鈀(0)源如四-三苯膦鈀，和堿如氟化銫存在下，在25-80℃進(jìn)行1-6小時(shí)。任選地，可用氫化條件如氧化鉑，在溶劑如甲醇中，在室溫、10-50psi壓力下處理1-9小時(shí)，以還原雜環(huán)甲酯H；在方案A所述條件下用?；瘎┗蛲榛瘎┤琨u化物Q1R5X處理，接著按照方案A所述皂化后，轉(zhuǎn)變成取代雜環(huán)I。

在一些實(shí)施方式中，如方案C所示，用溶劑如四氯化碳中的NBS和AIBN處理，然后加入溶劑如CH3CN中的三甲胺N-氧化物，在室溫至80℃的溫度范圍內(nèi)處理15小時(shí)，獲得醛J。用溶劑如丙酮中的瓊斯試劑氧化K，然后由A-E反應(yīng)產(chǎn)生H。然后用方案A-B所述的化學(xué)方法將H轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌a(chǎn)物。
方案D
在一些實(shí)施方式中，如方案D，用混合溶劑體系如THF/叔丁醇(tBuOH)中的二碳酸二叔丁酯酯化芳基溴E，然后用聯(lián)硼酸頻那醇酯(bis-pinacolatodiboran)在鈀(0)源和弱堿如乙酸鉀存在下、在二噁烷中于室溫至80℃的溫度下處理，得到硼酸酯M。在弱堿如K2CO3或Cs2CO3存在下，用烷基鹵在溶劑體系中連續(xù)處理胺N 3-12小時(shí)以獲得三烷基化胺O，所述溶劑體系包括例如AcCN(此時(shí)在室溫下處理)，或用丙酮(此時(shí)在回流條件下處理)。硼酸酯M和烯基溴O之間的標(biāo)準(zhǔn)交叉偶聯(lián)產(chǎn)生胺P，該交叉偶聯(lián)在溶劑體系如DME中的鈀(0)源如四-三苯膦鈀、堿如碳酸鈉的水溶液存在下，在25-90℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行2-13小時(shí)。在溶劑如DCM中，通過格魯布斯第二代催化劑(Grubb’ssecond generation catalyst)促進(jìn)的環(huán)化產(chǎn)生七元環(huán)，該反應(yīng)在25-60℃的溫度下進(jìn)行1-6小時(shí)，所述格魯布斯第二代催化劑包括例如亞芐基[1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基]二(氯(三環(huán)己基膦)釕(benzylidene[1，3-bis(2，4，6-trimethylphenyl)-2-imidazolidinylidene]di(chloro(tricyclohexylphosphine)ruthenium)。在酸性條件、接近回流的溫度下，用二噁烷中的鹽酸皂化2-10小時(shí)，產(chǎn)生雜環(huán)Q。
化合物的分析 在另一方面，本發(fā)明包括評(píng)價(jià)DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體的推定特異性激動(dòng)劑或拮抗劑的方法。因此，本發(fā)明涉及這些化合物在調(diào)節(jié)DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體功能的化合物的制備和篩選實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用。例如，本發(fā)明化合物可用于DP-2突變體和/或一種或多種其它PGD2受體突變體，它們是強(qiáng)效化合物的出色篩選工具。而且，本發(fā)明化合物可用于通過(例如)競(jìng)爭(zhēng)性抑制建立或確定其它化合物與DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體的結(jié)合位點(diǎn)。本發(fā)明化合物也可用于評(píng)估相對(duì)于一種或多種其它PGD2受體，DP-2的推定特異性調(diào)節(jié)劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，缺少對(duì)這些受體具有高結(jié)合親和力的特異性非肽基(代謝抗性)化合物阻礙了對(duì)PGD2受體特異性拮抗劑的充分評(píng)價(jià)。本文提供的化合物在這方面特別有用。
設(shè)計(jì)本文描述的上述和其它測(cè)定，使其適應(yīng)高通量形式，以檢測(cè)或定量測(cè)定單獨(dú)或文庫(kù)形式的具體化合物是否存在、存在量或其它特性，所述文庫(kù)含有大量潛在治療性化合物(潛在調(diào)節(jié)劑化合物)。任何測(cè)定步驟均可自動(dòng)化，可向測(cè)定提供任何方便來源的化合物。測(cè)定一般平行運(yùn)行(如在機(jī)器人測(cè)定中微量滴定板上的微量滴定形式)。優(yōu)選的測(cè)定能檢測(cè)DP-2、DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體功能的提高或抑制。
高通量篩選系統(tǒng)可從市場(chǎng)上購(gòu)得(參見例如，馬薩諸塞州霍普金盾的賽瑪公司(Zymark Corp.，Hopkinton Mass.)；俄亥俄州門托的空氣技術(shù)工業(yè)公司(AirTechnical Industries，Mentor Ohio)；加州富勒敦的貝克曼儀器公司(BeckmanInstruments，Inc.，F(xiàn)ullerton Calif.)；馬薩諸塞州納替克的普萊斯系統(tǒng)公司(Precision Systems，Inc.，Natick Mass.)；等)。這些系統(tǒng)一般能實(shí)現(xiàn)全部步驟的自動(dòng)化，包括所有樣品和試劑的吸移、液體分配、定時(shí)培育和最后在適合該測(cè)定的檢測(cè)器上進(jìn)行微量滴定板讀數(shù)。這些可配置系統(tǒng)提供了高通量和快速啟動(dòng)，以及高度靈活性和用戶定制化。這些系統(tǒng)的制造商提供各種高通量系統(tǒng)的詳細(xì)方案。因此，例如，賽瑪公司提供有關(guān)檢測(cè)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、配體結(jié)合等的篩選系統(tǒng)的技術(shù)信息。
使用方法 本發(fā)明涉及苯乙酸衍生物的鑒定和其作為DP-2受體功能性拮抗劑治療PGD2介導(dǎo)的病癥或疾病的應(yīng)用，以及含有這些衍生物的藥物組合物及其制備方法。
具體說，通式I的化合物和衍生物具有DP-2受體活性調(diào)節(jié)劑活性，因此可用于治療PGD2和其代謝物的表達(dá)過多、不平衡或失調(diào)引起的病癥或疾病。這類病癥和疾病的非限制性例子包括 1)呼吸系統(tǒng)病癥或疾病，例如阻塞性氣道疾病，如哮喘，如間歇性和持續(xù)性哮喘、外因性(過敏性)哮喘、內(nèi)因性(非過敏性)哮喘、內(nèi)因-外因混合型哮喘、鍛煉誘導(dǎo)的哮喘、夜間哮喘、支氣管哮喘、季節(jié)性哮喘、職業(yè)性哮喘、咳嗽變異型哮喘、慢性嚴(yán)重性皮質(zhì)類固醇-依賴性哮喘、類固醇-抗性哮喘、過敏性支氣管肺曲霉病、哮喘三聯(lián)征(包括哮喘、鼻息肉和阿司匹林敏感)和過敏性氣道綜合征；支氣管炎，如急性和慢性支氣管炎、過敏性鼻支氣管炎、嗜酸性細(xì)胞性支氣管炎和慢性阻塞性肺病(COPD))；鼻炎，包括急性和慢性鼻炎、萎縮性鼻炎、過敏性和非過敏性鼻炎、季節(jié)性(如神經(jīng)性鼻炎、花粉熱和血管舒縮性鼻炎)、常年性和血管舒縮性鼻炎、鼻息肉病、鼻充血、藥物性鼻炎；結(jié)節(jié)?。晦r(nóng)民肺和相關(guān)疾??；纖維性肺；囊性纖維化?。惶匕l(fā)性間質(zhì)性纖維化；炎癥相關(guān)性慢性咳嗽；和鼻竇炎，如過敏性、急性、亞急性和慢性鼻竇炎； 2)皮膚和眼部的病癥或疾病，例如皮炎，如過敏性接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎(濕疹)、接觸性(和刺激性接觸性)皮炎、水腫性皮炎(excematous dermatitis)、神經(jīng)性皮炎、口周皮炎、脂溢性皮炎、停滯性皮炎、尿布皮炎、出汗障礙性皮炎(汗皰疹)、錢幣形皮炎、自體致敏性皮炎、單純慢性苔癬和蕁麻疹；結(jié)膜炎，如病毒性、過敏性、細(xì)菌性和化學(xué)/毒性結(jié)膜炎；牛皮癬；蕁麻疹；紅斑；皮膚嗜酸細(xì)胞增多癥；和慢性皮膚潰瘍； 3)腸胃系統(tǒng)病癥或疾病，如食物誘導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)(如遠(yuǎn)離腹部的反應(yīng)，如偏頭痛、鼻炎和濕疹)；嗜酸性細(xì)胞性腸胃炎；肥大細(xì)胞??；潰瘍性結(jié)腸炎；克羅恩氏病；腸易激綜合征；乳糜瀉； 4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病，如炎性痛、神經(jīng)性疼痛； 5)與其它系統(tǒng)有關(guān)的病癥或疾病如，嗜酸性細(xì)胞性筋膜炎；高IgE綜合征；全身性肥大細(xì)胞??；特發(fā)性血小板減少性紫癜；動(dòng)脈粥樣硬化；紅斑狼瘡；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；敗血癥；再灌注損傷；腎小球腎炎；過敏性腎炎；腎炎綜合征；嗜酸性細(xì)胞相關(guān)性疾病如丘-施二氏綜合征；嗜堿性白細(xì)胞增多癥和嗜堿性細(xì)胞性白血病和獲得性免疫缺陷綜合征； 6)與骨骼和關(guān)節(jié)系統(tǒng)有關(guān)的病癥或疾病，例如，關(guān)節(jié)炎和與其相關(guān)的病癥，如骨關(guān)節(jié)炎(OA)、骨壞死、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、萊特爾綜合征(反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎)、腱炎、滑囊炎、關(guān)節(jié)套炎癥、強(qiáng)直性脊柱炎、貝切特病、兒童關(guān)節(jié)炎、彌漫性特發(fā)性骨骼肥厚(DISH)、埃勒斯-當(dāng)洛斯綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、費(fèi)耳提綜合征、纖維肌痛、痛風(fēng)、假痛風(fēng)、感染性關(guān)節(jié)炎、狼瘡、混合型結(jié)締組織病、骨關(guān)節(jié)炎、佩吉特病、風(fēng)濕性多肌痛、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、韋格納肉芽腫病、肌炎(多肌炎、皮肌炎)、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、雷氏現(xiàn)象(Raynoud’s phenomenon)和斯提耳??； 7)自身免疫性病癥或疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗-磷脂綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斯耶格倫綜合征、硬皮病、全身性血管炎、如巨細(xì)胞(暫時(shí)性)動(dòng)脈炎、高安動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、川崎病、韋氏肉芽腫病、丘-施二氏綜合征、顯微鏡性多脈管炎、亨-舍二氏紫癜、原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎、皮膚白細(xì)胞破裂性脈管炎、自身免疫性溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性嗜中性白血球減少癥、糖尿病、橋本病、格拉夫斯病、自身免疫性多腺體綜合征、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、貝切特綜合征、惡性貧血、原發(fā)性膽道硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性心肌炎、肺出血腎炎綜合征、腎小球腎炎和腎小管間質(zhì)性腎炎；和 8)與PGD2或其代謝物水平升高有關(guān)的其它病癥或疾病。
另一方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防與DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體有關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包括給予患有這種病癥或疾病的對(duì)象治療有效量的本發(fā)明化合物或組合物。在一組實(shí)施方式中，可利用DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體的調(diào)節(jié)劑或拮抗劑治療疾病和病癥，包括人或其它物種的慢性病癥和疾病。這些疾病和病癥包括(1)炎性或過敏性疾病，如全身過敏反應(yīng)和超敏疾病、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、藥物變態(tài)反應(yīng)、昆蟲叮咬變態(tài)反應(yīng)、食物變態(tài)反應(yīng)(包括乳糜瀉等)和肥大細(xì)胞病，(2)炎性腸病，如克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、回腸炎和腸炎，(3)血管炎、貝切特綜合征，(4)牛皮癬和炎性皮膚病，如皮炎、濕疹、特應(yīng)性皮炎、過敏性接觸性皮炎、蕁麻疹、病毒皮膚病，如由人乳頭瘤病毒、HIV或RLV感染產(chǎn)生的皮膚病，細(xì)菌、真菌和其它寄生蟲皮膚病，以及皮膚紅斑狼瘡，(5)哮喘和呼吸道過敏性疾病，如過敏性哮喘、過敏性鼻炎、中耳炎、過敏性結(jié)膜炎、超敏性肺病、慢性阻塞性肺病等，(6)自身免疫病，如關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性和牛皮癬性)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、I型糖尿病、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、格拉夫斯病、腎小球腎炎、硬皮病，包括例如系統(tǒng)性硬皮病，筋膜炎，包括例如嗜酸性細(xì)胞過多性筋膜炎(舒爾曼綜合征(Schulman’s syndrome))，斯耶格倫綜合征、高IgE綜合征、軟組織病和炎性肌病等，(7)移植物排斥(包括例如，同種異體移植物排斥和移植物抗宿主病)，如皮膚移植物排斥、固體器官移植排斥、骨髓移植排斥，(8)發(fā)熱，(9)心血管病，如急性心力衰竭、低血壓、高血壓、心絞痛、心肌梗塞、心肌病、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、再狹窄、血栓形成和血管狹窄，(10)腦血管病，如外傷性腦損傷、中風(fēng)、缺血再灌注損傷和動(dòng)脈瘤，(11)癌癥，如乳腺癌、皮膚癌、前列腺癌、宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、結(jié)腸癌和胃腸道癌(如食道癌、胃癌、胰腺癌)、腦癌、甲狀腺癌、血液和淋巴系統(tǒng)癌癥，(12)纖維化，結(jié)締組織病和結(jié)節(jié)病，(13)生殖系統(tǒng)病癥，如勃起功能障礙，(14)胃腸道疾病，如胃炎、潰瘍、惡心、胰腺炎和嘔吐；(15)神經(jīng)病，如阿耳茨海默病，(16)睡眠疾病，如失眠、發(fā)作性睡病、睡眠呼吸暫停綜合征和皮克威克綜合征，(17)疼痛，(18)腎病，(19)眼病，如青光眼，(20)傳染病，病毒感染如HIV和細(xì)菌感染如敗血癥，(21)炎癥，(22)臉紅和(23)鼻充血。
另一方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防Th2細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、血小板、朗格汗斯細(xì)胞、樹突細(xì)胞或肥大細(xì)胞介導(dǎo)、調(diào)節(jié)或影響的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予患有所述病癥或疾病的對(duì)象治療有效量的一種或多種主題化合物或組合物。
另一方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防PGD2和其代謝物，如13，14-二氫-15-酮-PGD2和15-脫氧-Δ12，14PGJ2介導(dǎo)、調(diào)節(jié)或影響的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予患有所述病癥或疾病的對(duì)象治療有效量的一種或多種主題化合物或組合物。
另一方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防對(duì)調(diào)節(jié)DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體起反應(yīng)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予患有這種病癥或疾病的對(duì)象治療有效量的一種或多種主題化合物或組合物。
另一方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予患有這種病癥或疾病的對(duì)象治療有效量的一種或多種主題化合物或組合物。
另一方面，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體的方法，所述方法包括使細(xì)胞接觸一種或多種主題化合物或組合物。
根據(jù)所治療疾病和對(duì)象的條件，可通過口服、胃腸道外(如肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、鼻腔、陰道、直腸、舌下或外用(如透皮、局部)給藥途徑給予本發(fā)明化合物，本發(fā)明化合物可單獨(dú)或一起配制在合適的劑量單位制劑中，所述制劑含有常規(guī)的藥學(xué)上可接受的、適合各給藥途徑的無毒載體、輔料和運(yùn)載體。本發(fā)明也考慮用長(zhǎng)效制劑給予本發(fā)明化合物，其中活性成分在確定的時(shí)間內(nèi)釋放。
在按照本發(fā)明治療或預(yù)防與DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體有關(guān)的各種病癥和疾病時(shí)，合適的劑量水平通常為約0.001-100毫克/千克患者體重/天，可以在一次或多次劑量中給予。劑量水平優(yōu)選為約0.01-25毫克/千克/天；更優(yōu)選為約0.05-10毫克/千克/天。合適的劑量水平可以是約0.01-25毫克/千克/天，約0.05-10毫克/千克/天，或約0.1-5毫克/千克/天。在這一范圍內(nèi)，劑量可以是0.005-0.05、0.05-0.5或0.5-5.0毫克/千克/天。在口服給藥中，優(yōu)選以片劑形式提供該組合物，其中含有1.0-1000毫克活性成分，特別是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，根據(jù)癥狀調(diào)節(jié)接受治療的患者的劑量。可以1-4次/天的方案給予該化合物，優(yōu)選每天給予一次或兩次。
然而應(yīng)理解，任何具體患者的特定劑量水平和給藥頻率可能不同，這取決于各種因素，包括所用具體化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用長(zhǎng)度，患者的年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食，給藥方式和時(shí)間、排泄速率、聯(lián)合用藥、具體病癥的嚴(yán)重程度和正在治療的宿主。
組合物 在另一方面，本發(fā)明提供適合藥用的藥物組合物，其包含一種或多種本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。本文所用術(shù)語＂組合物＂應(yīng)包括含有特定成分(如果指出，含有特定含量)的產(chǎn)物，以及特定含量的特定成分組合而直接或間接產(chǎn)生的產(chǎn)物。＂藥學(xué)上可接受的＂指載體或賦形劑與制劑中的其它成分相容，且對(duì)接受者沒有毒害作用。
制劑可改善本發(fā)明化合物(在本文中稱為活性成分)的一種或多種藥動(dòng)學(xué)特性(如口服生物利用度、膜滲透性)。
給予本發(fā)明化合物的藥物組合物可方便地制備成單位劑型，可由本領(lǐng)域熟知的任何方法制備。所有方法均包括使活性成分與構(gòu)成一種或多種附加成分的載體結(jié)合的步驟。通常，使活性成分與液體載體或細(xì)粉固體載體或二者均一且密切地結(jié)合以制備藥物組合物，然后，如果需要，將該產(chǎn)物成型，得到所需制劑。在藥物組合物中，活性對(duì)象化合物的含量足以對(duì)過程、病癥或疾病產(chǎn)生所需的影響。
含有活性成分的藥物組合物可以是適合口服使用的形式，例如片劑、含片、錠劑、水性或油性混懸劑、可分散粉末劑或粒劑、乳劑、硬或軟膠囊、或者糖漿劑或酏劑。準(zhǔn)備口服使用的組合物可按照藥物組合物生產(chǎn)領(lǐng)域的任何已知方法制備。這類組合物可含有選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑或防腐劑的一種或多種物質(zhì)，以提供藥學(xué)上精良的和可口的制劑。片劑含有活性成分和其它藥學(xué)上可接受的無毒賦形劑的混合物，所述賦形劑是適合制備片劑的賦形劑。這些賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，如淀粉、明膠或阿拉伯膠和潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以是不包衣的片劑，也可用已知技術(shù)包衣，以延遲崩解和胃腸道的吸收，從而在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可采用延遲材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可用美國(guó)專利4,256,108；4,166,452和4,265,874所述的技術(shù)來包衣，以形成控制釋放的等滲治療片劑。
口服使用的制劑也可制備成其中混有活性成分與惰性固體稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土的硬明膠膠囊，或其中混有活性成分與水或油性介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油的軟明膠膠囊。
水性混懸劑含有活性物質(zhì)與適合制備水性混懸劑的賦形劑的混合物。這類賦形劑是助懸劑，如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯-吡咯烷酮，黃芪樹膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤(rùn)劑可以是天然產(chǎn)生的磷脂，如卵磷脂，或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯硬脂酸酯；或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，如十七-氧乙烯十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或者環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或者環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，如聚乙烯山梨聚糖單油酸酯。水性混懸劑也可含有一種或多種防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑和一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。
將活性成分懸浮于植物油，如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油如液體石蠟中，以制備油性混懸劑。油性混懸劑可含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤肴缟纤龅奶鹞秳┖驼{(diào)味劑，以提供可口的口服制劑?？赏ㄟ^加入抗氧化劑如抗壞血酸保存這些組合物。
適合通過加水制備水懸液的可分散粉末劑和粒劑提供活性成分與分散劑或濕潤(rùn)劑、助懸劑和一種或多種防腐劑的混合物。合適的分散劑或濕潤(rùn)劑和助懸劑的例子參見上文。也可存在其它賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明藥物組合物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，如橄欖油或花生油，或者是礦物油，如液體石蠟，或者是它們的混合物。合適的乳化劑可以是天然產(chǎn)生的樹膠，如阿拉伯膠或黃芪樹膠；天然產(chǎn)生的磷脂，如大豆卵磷脂；和脂肪酸和己糖醇酐產(chǎn)生的酯或偏酯，例如山梨聚糖單油酸酯；以及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。乳劑也可含有甜味劑和調(diào)味劑。
糖漿劑和酏劑中可配有甜味劑，如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。這類制劑也可含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑。
藥物組合物可以是水性或油性的無菌懸液注射液的形式?？砂凑毡绢I(lǐng)域已知方法，用合適的分散劑或濕潤(rùn)劑和助懸劑(如上所述)配制該懸液。無菌注射劑也可以是胃腸道外可接受的無毒稀釋劑或溶劑配制的無菌注射溶液或懸液，例如是1，3-丁二醇配制的溶液?？梢允褂玫目山邮艿倪\(yùn)載體和溶劑是水、林格氏溶液和等張氯化鈉溶液。此外，通常將無菌固定油用作溶劑或懸浮介質(zhì)。出于此種目的，可采用任何刺激性小的固定油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制備注射劑。
也可以直腸給藥栓劑的形式給予該藥物組合物。這種組合物可通過將藥物與合適的無刺激性賦形劑混合來制備，這些賦形劑在常溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，從而在直腸中融化并釋放藥物。這類材料是可可油和聚乙二醇。
就外用而言，可采用含有本發(fā)明化合物的乳膏劑、油膏劑、凝膠劑、溶液劑或混懸劑等。本文所用的外用應(yīng)包括嗽口水和漱口劑的應(yīng)用。
經(jīng)肺給藥 可吸入粉末劑 在一些實(shí)施方式中，通過吸入將藥劑直接給予肺。因此，本發(fā)明使用的藥劑可配制成與合適的生理可接受賦形劑混合的可吸入粉末劑(通過吸入給藥的合適方法參見，美國(guó)專利公開號(hào)20060034776，通過引用納入本文)。
在人或其它靈長(zhǎng)動(dòng)物和哺乳動(dòng)物的氣霧劑遞送中，遞送該氣霧劑的醫(yī)用噴霧器系統(tǒng)產(chǎn)生氣溶膠，哺乳動(dòng)物宿主可通過咬口、面罩等將該氣溶膠吸入肺中。本領(lǐng)域已知各種噴霧器，它們可用于本發(fā)明方法。噴霧器系統(tǒng)的選擇取決于到底需要肺泡遞送，或是氣道遞送(即氣管，一級(jí)、二級(jí)或三級(jí)支氣管等)。配制該組合物，使其在所需劑量下刺激性不會(huì)太高。
用于氣道遞送的噴霧器包括一般用于治療哮喘的噴霧器。這種噴霧器也可從市場(chǎng)上購(gòu)得。藥劑的治療量是將該組合物給予宿主哺乳動(dòng)物肺，特別是肺泡或支氣管肺和細(xì)支氣管肺的平滑肌和上皮細(xì)胞，即氣管、支氣管、小支氣管、細(xì)支氣管和肺泡的平滑肌和上皮細(xì)胞后，足以預(yù)防、治療或減輕哮喘的用量。因此，氣霧化的本發(fā)明化合物的有效量是足以治療，即緩解或減輕癥狀，抑制癥狀惡化，防止癥狀發(fā)生等的劑量。構(gòu)成有效量的本發(fā)明組合物的劑量可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本文內(nèi)容用適當(dāng)對(duì)照進(jìn)行常規(guī)試驗(yàn)來確定。合適治療組與對(duì)照的比較表明，具體劑量是否能有效防止或減輕某特定癥狀。
遞送給哺乳動(dòng)物宿主的化合物的總量取決于許多因素，包括氣霧化總量、噴霧器類型、粒度、哺乳動(dòng)物宿主的呼吸方式、肺病嚴(yán)重程度、氣霧化溶液中該化合物組合物的濃度和吸入治療的長(zhǎng)度。
盡管上述因素之間有相互作用，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不難設(shè)計(jì)出有效方案，特別是如果氣霧劑的粒度被優(yōu)化。根據(jù)對(duì)噴霧器效率的估計(jì)，遞送的有效劑量通常在約每次治療1毫克至每次治療500毫克的范圍內(nèi)，但具體多少才有效取決于對(duì)象、藥劑、給藥方案和所需結(jié)果。治療較嚴(yán)重的病癥時(shí)，通常需要給予較高的劑量。如果重復(fù)治療，可監(jiān)測(cè)哺乳動(dòng)物宿主以保證未對(duì)該治療產(chǎn)生不良反應(yīng)。治療頻率取決于許多因素，例如每劑量給予的藥劑量，以及對(duì)象的健康狀況和病史。
氣體推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的吸入氣霧劑 按照本發(fā)明，含有氣體推進(jìn)劑的吸入氣霧劑可含有溶解于氣體推進(jìn)劑或分散形式的本發(fā)明所用藥劑?？捎糜谥苽浔景l(fā)明吸入氣霧劑的氣體推進(jìn)劑是本領(lǐng)域已知的。合適的氣體推進(jìn)劑選自烴類，如正丙烷、正丁烷或異丁烷，或鹵代烴，如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷的氟化衍生物。上述氣體推進(jìn)劑可單獨(dú)或混合使用。特別優(yōu)選的氣體推進(jìn)劑是鹵化的烷烴衍生物，選自TG134a、TG227或其混合物。推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的本發(fā)明吸入氣霧劑也可含有其它成分，如共溶劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑和pH調(diào)節(jié)劑。所有這些成分都是本領(lǐng)域已知的。例如，分散形式時(shí)，可配制該藥劑使其平均粒度最高為10微米，或優(yōu)選0.1-5微米，或1-5微米。
可用本領(lǐng)域已知的吸入器，如定量藥物吸入器給予上述推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的本發(fā)明吸入氣霧劑。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及上文所述的含氣體推進(jìn)劑的氣霧劑形式的藥物組合物，以及一種或多種適合給予這些氣霧劑的吸入器。
C.不含推進(jìn)劑的可吸入溶液劑或混懸劑 考慮了本發(fā)明所用藥劑的不含推進(jìn)劑的可吸入溶液劑或混懸劑。所用溶劑可以是水溶液或醇溶液，優(yōu)選乙醇溶液。溶劑可以是單獨(dú)的水或水和乙醇的混合物。乙醇與水的相對(duì)比例不受限制，但乙醇比例最高為70體積％，更優(yōu)選最高為60體積％，最優(yōu)選最高為30體積％。其余體積由水構(gòu)成。
聯(lián)合治療 本發(fā)明的藥物組合物和方法還可包括如本文所述的用于治療哮喘、過敏性疾病、炎癥和癌癥，以及與其有關(guān)的疾病(如心血管病)的其它治療活性化合物，或其它輔料。在許多情況下，含有本發(fā)明化合物和另一種藥劑的組合物給藥時(shí)具有相加或協(xié)同作用。
本發(fā)明化合物可與其它藥劑聯(lián)合或聯(lián)用，以治療、預(yù)防、抑制或改善本發(fā)明化合物針對(duì)的疾病或病癥，包括炎癥、免疫疾病、哮喘、過敏性鼻炎、濕疹、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、發(fā)熱、敗血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、移植物排斥、炎性腸病、癌癥、病毒感染、血栓形成、纖維化、臉紅、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性阻塞性肺病、炎癥、疼痛、結(jié)膜炎、鼻充血、蕁麻疹和上述疾病。
這類其它藥劑或藥物可通過通常所用的途徑和劑量、與本發(fā)明化合物同時(shí)或相繼給藥。本發(fā)明化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選除本發(fā)明化合物外還含有這類其它藥物的藥物組合物。因此，本發(fā)明藥物組合物包括除本發(fā)明化合物外，還含有一種或多種其它活性成分或治療劑的組合物。
可與本發(fā)明化合物聯(lián)用的單獨(dú)給藥或在同一藥物組合物中給藥的其它治療劑的例子包括但不限于(a)VLA-4拮抗劑，(b)皮質(zhì)類固醇，如倍氯米松、甲潑尼龍、倍他米松、潑尼松、潑尼松龍(prenisolone)、曲安西龍、地塞米松、氟替卡松、氟尼縮松和氫化可的松，和皮質(zhì)類固醇類似物如布地奈德；(c)免疫抑制劑如環(huán)孢霉素(環(huán)孢霉素A、


)、他克莫司(FK-506、普樂可復(fù)

)、雷帕霉素(西羅莫司、

和其它FK-506型免疫抑制劑，和麥考酚酸酯，如麥考酚酸嗎乙酯

；(d)抗組胺劑(H1-組胺拮抗劑)如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地嗪、異丙嗪、阿利馬嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、地洛他定(descarboethoxyloratadine)等；(e)非類固醇抗-哮喘藥如 β2-激動(dòng)劑(如特布他林、間羥異丙腎上腺素、非諾特羅、乙基異丙腎上腺素、沙丁胺醇、沙美特羅、比托特羅和吡布特羅)和β2-激動(dòng)劑-皮質(zhì)類固醇聯(lián)合用藥(如沙美特羅-氟替卡松

福莫特羅-布地奈德

茶堿、色甘酸、色甘酸鈉、奈多羅米、阿托品、異丙托銨(ipratropium)、異丙托溴銨、白三烯拮抗劑(如扎魯司特、孟魯司特、孟魯司特鈉

、普侖司特、伊拉司特、泊比司特和SKB-106、203)、白三烯生物合成抑制劑(齊留通、BAY-1005)；(f)非類固醇消炎藥(NSAID)如丙酸衍生物(如阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(如吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、奧品納(oxpinac)、舒林酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(如氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、聯(lián)苯基羧酸衍生物(如二氟尼柳和氟苯柳)、昔康類(如伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)、水楊酸類(如乙酰基水楊酸和柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮類(如阿扎丙宗、倍皮派龍(bezpiperylon)、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗和苯基保泰松)；(g)環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑，如塞來考昔

和羅非考昔

(h)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制劑；(i)其它PGD2受體拮抗劑，特別是DP-1拮抗劑；(j)阿片類鎮(zhèn)痛藥如可待因、芬太尼、氫嗎啡酮、左啡諾、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、丙氧芬、丁丙諾啡、布托啡諾、地佐辛、納布啡和鎮(zhèn)痛新；(k)降膽固醇藥，如HMG-CoA還原酶抑制劑(如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其它他汀類)、膽酸螯合劑(如消膽胺和考來替泊)、維生素B3(也稱為煙酸)、維生素B6(pyridoxine)、維生素B12(cyanocobalamin)、貝酸衍生物(如吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)、普羅布考、硝基甘油和膽固醇吸收抑制劑(如β-谷固醇和?；鵆oA-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑，如甲亞油酰胺)、HMG-CoA合酶抑制劑、鯊烯環(huán)氧酶抑制劑和鯊烯合成酶抑制劑；(1)抗血栓藥，如血栓溶解藥(如鏈激酶、阿替普酶、阿尼普酶和瑞替普酶)、肝素、水蛭素和華法林衍生物，O-阻斷劑(如阿替洛爾)、O-腎上腺素能激動(dòng)劑(如異丙基腎上腺素)、ACE抑制劑和血管擴(kuò)張藥(如硝普鈉、鹽酸尼卡地平、硝酸甘油和依那普利拉(enaloprilat))；(m)抗-糖尿病藥，如胰島素和胰島素模擬物、磺酰脲(如格列本脲、麥格林納(meglinatide))、雙胍如二甲雙胍

α-葡糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)、噻唑烷酮化合物如羅格列酮

曲格列酮(Rezulino)、環(huán)格列酮、吡格列酮

和恩格列酮；(n)干擾素β制劑(干擾素β-1α、干擾素β-1β)；(O)金化合物如金諾芬和金硫葡萄糖，(p)TNF抑制劑，如依那西普

，抗體治療劑如奧索克隆(orthoclone)(OKT3)、達(dá)珠單抗

、巴利昔單抗

、英夫利昔單抗

和D2E6　TNF抗體，(q)潤(rùn)滑劑或潤(rùn)膚劑(emollient)，如礦脂和羊毛脂、角質(zhì)層分離劑、維生素D3衍生物(如卡泊三烯和卡泊三醇

PUVA、地蒽酚

阿維A酯

和異維甲酸；(r)多發(fā)性硬化治療劑如干擾素β-1β

干擾素β-1α

、硫唑嘌呤(


)、乙酸格拉默

糖皮質(zhì)激素(如潑尼松龍)和環(huán)磷酰胺；(s)其它化合物如5-氨基水楊酸和其前藥；(t)DNA-烷化劑(如環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺)、抗代謝劑(如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸拮抗劑和5-氟尿嘧啶、嘧啶拮抗劑)、微管破壞劑(如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、紫杉醇、秋水仙素、諾考達(dá)唑和長(zhǎng)春瑞濱)、DNA嵌入劑(如多柔比星、道諾霉素和順鉑)、DNA合成抑制劑如羥基脲、DNA交聯(lián)劑如絲裂霉素C、激素治療劑(如他莫昔芬和氟他胺)、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑如伊馬替尼(ST1571、格列

)和利妥昔單抗(利妥

)、5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制劑和PLA2抑制劑。本發(fā)明化合物與第二種活性成分的重量比可以改變，這取決于各組分的有效劑量。通常，使用各組分的有效劑量。因此，例如，將本發(fā)明化合物與NSAID聯(lián)用時(shí)，本發(fā)明化合物與NSAID的重量比的范圍通常是約1000:1至1:1000，優(yōu)選約200:1至1:200。本發(fā)明化合物和其它活性成分的聯(lián)合用藥通常也在上述范圍內(nèi)，但在各種情況下，應(yīng)采用各活性成分的有效劑量。
哮喘的診斷 診斷哮喘和呼吸道的其它炎性和阻塞性疾病或病癥的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。例如，可采用肺活量測(cè)定法評(píng)價(jià)肺功能。具體說，可部分根據(jù)喘鳴、咳嗽或呼吸急促的嚴(yán)重和突然發(fā)作或復(fù)發(fā)的家族史或個(gè)人病史來診斷哮喘，這些癥狀可能與接觸過敏原有關(guān)或由中等鍛煉惡化或促進(jìn)。一般通過體檢檢測(cè)疾病或病癥。
可使用鼻鏡檢查鼻腔中發(fā)生過敏性疾病或病癥的跡象，如鼻腔分泌物增多、腫脹或出現(xiàn)息肉，它們可能引發(fā)哮喘?？刹捎寐犜\器聽肺在呼吸過程中產(chǎn)生的聲音。喘鳴音是與哮喘相關(guān)的氣道阻塞的主要標(biāo)志之一。此外，過敏性病癥如濕疹或蕁麻疹常常與哮喘相關(guān)聯(lián)。
在確定呼吸道疾病或病癥的診斷時(shí)，肺功能檢測(cè)特別有用。這些檢測(cè)包括肺活量測(cè)定，用來確定肺活量、你能夠吸入和呼出的最大空氣量；最高呼氣流速，也稱為最高流速，它是你在用力呼氣時(shí)可以產(chǎn)生的最大流速；和用力呼氣量，它是你在一秒中可以呼出的最大空氣量。
如果測(cè)定結(jié)果在你所在年齡組的正常值以下，則可給予用于治療哮喘的支氣管擴(kuò)張藥以打開阻塞的氣道，并再次進(jìn)行肺活量測(cè)定。如果測(cè)定值明顯提高，則可能是哮喘。
此外，可通過鍛煉，或吸入收縮氣道性化學(xué)物質(zhì)或吸幾口冷空氣刺激個(gè)體，以診斷哮喘。用產(chǎn)生癥狀的物質(zhì)或活動(dòng)刺激后，再次進(jìn)行肺活量測(cè)定。如果肺活量測(cè)定值明顯下降，則表明是哮喘。
以下實(shí)施例僅為說明，而不應(yīng)限制本發(fā)明范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員不難了解，可改變各種非關(guān)鍵參數(shù)而獲得基本相似的結(jié)果。
實(shí)施例 總方法 下面通過非限制性實(shí)施例的方式描述本發(fā)明。用劍橋軟件公司(CambridgeSoft Inc.)的ChemDraw Ultra(7.0版)為實(shí)施例和方法中的標(biāo)題和子標(biāo)題化合物命名?？焖僦V指正相二氧化硅色譜。所用的試劑和溶劑可從商業(yè)來源購(gòu)得，如美國(guó)威斯康星州密爾沃基的奧德里奇化學(xué)品公司(AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wis.，USA)。用MgSO4或Na2SO4干燥溶劑。用真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行蒸發(fā)，過濾去除殘留固體如干燥劑后，進(jìn)行檢查(work-up)步驟。除非另有說明，操作在18-25℃的室溫和惰性氣體如氬氣或氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行。給出的產(chǎn)率僅為了說明，不一定是最大可獲得值。通過核(通常是質(zhì)子)磁共振PMR和質(zhì)譜技術(shù)確認(rèn)結(jié)構(gòu)(1)的最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。在VarianTM400MHzNMR波譜儀上記錄1H-NMR譜圖。在δ標(biāo)度上測(cè)量質(zhì)子磁共振化學(xué)位移值，其單位是百萬分之一(ppm)。以下述順序?qū)γ黠@峰制表峰裂數(shù)(s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br s，寬單峰)，偶合常數(shù)(赫茲，Hz)和質(zhì)子數(shù)。通常，不必對(duì)中間體進(jìn)行完全鑒定，通過薄層色譜(TLC)、高效液相色譜(BPLC)、質(zhì)譜(MS)、紅外光譜(IR)或NMR分析評(píng)價(jià)純度。通過以下三種液相色譜/質(zhì)譜(LC/MS)方法之一記錄質(zhì)譜 方法A 在安捷倫(Agilent)1100HPLC上，用phenomenex Luna C18 3微米30 x 2.0毫米內(nèi)徑(id)的柱以0.300毫升/分的流速運(yùn)行。35℃梯度洗脫該柱，所述梯度由下表所述的遞增的AcCN(用0.05％甲酸改性)和水(用0.05％甲酸改性)組成。在214nm和254nm處監(jiān)測(cè)分析物。分析物在加載80V電壓的安捷倫電噴霧源中汽化，通過單個(gè)四極后檢測(cè)。
梯度 方法B 在安捷倫1100HPLC上，用phenomenex Luna C18 3微米30 x 2.0毫米內(nèi)徑的柱以0.300毫升/分的流速運(yùn)行。35℃梯度洗脫該柱，所述梯度由下表所述的遞增的AcCN(用0.05％甲酸改性)和水(用0.05％甲酸改性)組成。在214nm和254nm處監(jiān)測(cè)分析物。分析物在加載80V電壓的安捷倫多模源中以電噴霧模式汽化，通過單個(gè)四極后檢測(cè)。
梯度 方法C 在安捷倫1100HPLC上，用phenomenex Luna C18 3微米30 x 2.0毫米內(nèi)徑的柱以0.300毫升/分的流速運(yùn)行。35℃梯度洗脫該柱，所述梯度由下表所述的遞增的甲醇(用0.05％甲酸改性)和水(用0.05％甲酸改性)組成。在214nm和254nm處監(jiān)測(cè)分析物。分析物在加載80V電壓的安捷倫多模源中以大氣壓化學(xué)電離模式汽化，通過單個(gè)四極后檢測(cè)。
梯度 實(shí)施例1-3 合成苯基哌啶系列化合物的總方法如下(方案1)。
方案1
實(shí)施例1 2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-4-基)苯基)乙酸(化合物1G)
2-(3-(吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(化合物1B)
將4-吡啶硼酸(325mg，2.64mmol)和四-三苯膦鈀(palladium tetrakis)(140mg，0.12mmol)加入不斷攪拌的用二甲氧基乙烷和2M Na2CO3(2:1混合物，12mL)配制的2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(550mg，2.4mmol)溶液中。使得到的懸液回流3小時(shí)，冷卻，然后用乙酸乙酯(EtOAc)(10mL)稀釋。用H2O(20mL)洗滌該混合物，用Na2SO4干燥有機(jī)層，濃縮得到黃色油狀物(630mg)?？焖偕V(3:1己烷/EtOAc)產(chǎn)生澄清油狀純乙酸酯2(221mg，41％)ES/MS，C14H14NO2的計(jì)算值為228.1，測(cè)定值為228.1(M+H)。
2-(3-(哌啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(化合物1D)
將PtO2(12mg，0.053mmol)和濃鹽酸(2滴)加入2(120mg，0.53mmol)的MeOH(5mL)溶液中。將得到的混合物轉(zhuǎn)移到帕爾搖瓶中，加壓至40psi(H2)，振蕩1小時(shí)。反應(yīng)完成后，通過硅藻土過濾該懸液，用MeOH洗滌濾餅。濃縮合并的有機(jī)層，得到澄清油狀哌啶1D粗產(chǎn)物(76mg)。該粗制混合物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟ES/MS，C14H20NO2的計(jì)算值為234.1，測(cè)定值為234.1(M+H)。
2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(化合物1E)。

在室溫下，將胡尼堿(Hünig’s base)(0.515mL，2.96mmol)和4-氟苯磺酰氯(210mg，1.08mmol)加入攪拌的4(230mg，0.986mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中。15小時(shí)后用NaHCO3飽和溶液(20mL)猝滅得到的懸液，用EtOAc萃取水層(3 X 20mL)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥，濃縮得到棕色油狀物(337mg)。經(jīng)色譜處理(1:1己烷/EtOAc)得到澄清油狀物6a(155mg)ES/MS，C20H22FNO4S的計(jì)算值為391.1，測(cè)定值為391.1(M+H)。
2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-4-基)苯基)乙酸(化合物1G)
在室溫下，將氫氧化鋰(160mg，3.83mmol)加入不斷攪拌的IE(150mg，0.383mmol)的THF/MeOH/H2O(3:1:1，5mL)溶液中。16小時(shí)后，濃縮得到的懸液，然后重新用H2O(10mL)稀釋。用醚洗滌水相，然后用濃鹽酸酸化(pH>1)。過濾白色沉淀(143mg)，用HPLC純化得到IG(29mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.28(1H，bs)7.86(2H，m)7.52(2H，t，J＝8.4Hz)7.22(1H，t，J＝8.4Hz)7.08(3H，m)3.77(2H，d，J＝9.9Hz)3.15(2H，s)2.52.33(2H，t，J＝9.9Hz)1.81(2H，d，J＝11.0Hz)1.65(2H，m)；ES/MS，C19H21FNO4S的計(jì)算值為378.1，測(cè)定值為378.1(M+H)。
實(shí)施例2 2-(2-(1-甲苯磺?；哙?3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物2A)和 2-(2-(1-甲苯磺?；哙?3-基)苯基)乙酸(化合物2B)
按照與2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-4-基)苯基)乙酸(化合物IG)相同的方案，使用對(duì)甲基苯磺酰氯制備化合物；化合物2B 1HNMR(400MHz，CD3CN)δ 7.63(2H，d，J＝8.2Hz)7.40(2H，d，J＝9.3Hz)7.18(4H，m)3.80-5.65(4H，m)2.94(1H，m)2.43(3H，s)2.30(3H，m)1.78(2H，m)1.65(1H，m)1.42(1H，m)；ES/MS，m/z 374.1(M+H)。
實(shí)施例3 2-(2-(1-甲苯磺?；哙?4-基)苯基)乙酸甲酯(化合物3A)和 2-(2-(1-甲苯磺?；哙?4-基)苯基)乙酸(化合物3B)
按照與2-(2-(1-甲苯磺酰基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物I)相同的方案，用2-(2-溴苯基)乙酸甲酯制備化合物；化合物3B 1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.68(2H，d，J＝8.2Hz)7.44(2H，dd，J＝0.7，8.6Hz)7.25(2H，m)7.15(2H，m)3.83(2H，m)3.61(2H，s)2.61(1H，m)2.45(3H，s)2.30(2H，m)2.16(1H，brs)1.74(4H，m)；ES/MS，C20H23NO4S的計(jì)算值為374.1，測(cè)定值為374.0(M+H)。
實(shí)施例4 2-(3-(1-(4-氟苯甲?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物4A)和 2-(3-(1-(4-氟苯甲?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物4B) 方案2
步驟A 2-(3-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物4A) 向100mg(0.429mmol，1.0當(dāng)量)2-(3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(A2)的AcCN(5ml)溶液中加入1.1當(dāng)量4-氟苯甲酰氯(0.47mmol，0.0565ml)和3.0當(dāng)量(177.7mg)K2CO3。用300W微波將該反應(yīng)加熱至150℃5分鐘。用水洗滌反應(yīng)混合物3次。用EtOAc萃取合并的有機(jī)相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，在RotorVap上濃縮至干燥，得到2-(3-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯粗產(chǎn)物。MS(m/z)356(M+H) 步驟B 2-(3-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物4B) 將來自步驟A的2-(3-(1-(4-氟苯甲?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯粗產(chǎn)物溶解于THF(3ml)，加入KOH水溶液(1.0N，3ml)。攪拌反應(yīng)4小時(shí)。用1.0N鹽酸將該反應(yīng)酸化至pH2-4，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)萃取物，用硫酸鈉干燥，濃縮至干燥。粗產(chǎn)量＝150mg(0.439mmol，>100％)。通過HPLC用0.05％甲酸改性劑純化最終產(chǎn)物。最終產(chǎn)量＝70.37mg(0.206mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.204分鐘。MS(m/z)342(M+H) 實(shí)施例5 2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-2-基)苯基)乙酸(化合物5G)
步驟A 5-氧代-5-間-甲苯基戊基氨基甲酸叔丁酯(化合物5A)
向-78℃的3mL THF中的N-Boc戊內(nèi)酰胺(0.250g，1.25mmol)中加入3-甲苯基溴化鎂(1.0M，1.5mmol)。攪拌該反應(yīng)約2小時(shí)，緩慢升溫至室溫。用NH4Cl飽和溶液(5mL)猝滅該反應(yīng)，萃取到DCM 3X中。用Na2SO4干燥合并的萃取物。過濾該反應(yīng)，干燥，在二氧化硅上通過，用20％ EtOAc的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(方法A)Rt＝4.70分鐘。MS292 m/z(M+H)。
步驟B 6-間-甲苯基-2，3，4，5-四氫吡啶(化合物5B)
將TFA(0.5mL)加入5-氧代-5-間-甲苯基戊基氨基甲酸叔丁酯(化合物5A)(0.30g，1.03mmol)的DCM(2mL)溶液中。4小時(shí)后，通過LC/MS判斷該反應(yīng)已進(jìn)行完全。干燥該混合物，無需進(jìn)一步純化即可使用。LC/MS(方法A)Rt＝0.99分鐘。MS174m/z(M+H)。
步驟C 2-間-甲苯基哌啶(化合物5C)
將硼氫化鈉(0.0055g，0.145mmol)加入化合物8(0.050g，0.29mmol)的甲醇溶液(化合物5B)(1mL)中。90分鐘后，通過LC/MS判斷該反應(yīng)已進(jìn)行完全，用水猝滅。將該混合物提取到DCM 3X中，合并有機(jī)層并干燥。該材料無需進(jìn)一步純化即可使用。LC/MS(方法A)Rt＝1.37分鐘。MS176 m/z(M+H)。
步驟D 1-(4-氟苯磺?；?-2-間-甲苯基哌啶(化合物5D)
將4-氟苯磺酰氯(0.019g，0.10mmol)加入用0.5mL DCM和DIEA(0.014g，0.10mmol)配制的2-間-甲苯基哌啶(化合物5C)(0.017g，0.097mmol)中。1小時(shí)后判斷該反應(yīng)進(jìn)行完全，干燥。在二氧化硅上用25％ EtOAc的己烷溶液洗脫，以純化得到的油狀物。LC/MS(方法A)Rt＝4.30分鐘。MS334 m/z(M+H)。
步驟E 2-(3-(溴甲基)苯基)-1-(4-氟苯磺?；?哌啶(化合物5E)
將AIBN(0.004g，0.027mmol)和NBS(0.058g，0.32mmol)加入用2mL CCl4配制的1-(4-氟苯磺?；?-2-間-甲苯基哌啶(化合物5C)(0.090g，0.27mmol)中。在密封管中80℃攪拌該混合物。在接下來的48小時(shí)中，再加入兩等份NBS。這段時(shí)間結(jié)束時(shí)，在二氧化硅上用50％ EtOAc的己烷溶液洗脫，以檢查該反應(yīng)。該材料作為α-溴和甲苯基苯基哌啶的混合物使用。LC/MS(方法A)Rt＝4.28分鐘。MS410m/z(M+H)。
步驟F 2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-2-基)苯基)AcCN(化合物5F)
將K2CO3(0.023g，0.168mmol)和NaCN(0.005g，0.10mmol)加入用2mLAcCN配制的2-(3-(溴甲基)苯基)-1-(4-氟苯磺?；?哌啶(0.035g，0.084mmol)中。80℃攪拌該混合物16小時(shí)，然后冷卻至室溫。通過HPLC用AcCN和水洗脫純化標(biāo)題化合物，所用AcCN和水均是用0.05％甲酸改性的。LC/MS(方法A)Rt＝3.86分鐘。MS359 m/z(M+H)。
步驟G 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-2-基)苯基)乙酸(化合物5G)
向0.25mL甲醇配制的2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-2-基)苯基)AcCN(化合物5F)(0.005g，0.014mmol)中加入0.5mL 3N NaOH。40℃攪拌該反應(yīng)48小時(shí)，然后真空濃縮。用1N HCl將該堿性溶液酸化至pH1。將水相提取至DCM 3X中。該干燥材料無需進(jìn)一步純化即可使用。
LC/MS(方法A)Rt＝3.56分鐘。MS378 m/z(376m/z M-H)。
實(shí)施例6 2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸(化合物6)
方案3
步驟A5-(三氟甲磺酰氧基)-3，4-二氫吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁酯(化合物A3A)和3-(三氟甲磺酰氧基)-5，6-二氫吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁酯(化合物A3B)
根據(jù)(Vicart，N.等，Tetrahedron 1996，52(27)9101-10)報(bào)道的方法，略作改動(dòng)，以合成三氟甲磺酸酯A3A和A3B向-78℃的LDA(購(gòu)自?shī)W德里奇公司(Aldrich)的2M溶液，14.3ml)的THF(50ml)溶液中逐滴加入N-Boc-3-哌啶酮(4g，20mmol)的THF(10ml)溶液。15分鐘后，加入N-苯基三氟甲磺酰亞胺(8.6g，24mmol)的THF(20ml)溶液。反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?，并在室溫下攪拌過夜。加入0℃的NH4Cl飽和溶液(15ml)后，用水(100ml)稀釋該混合物，用CH2Cl2萃取(3 x 100ml)。干燥萃取物(Na2SO4)，蒸發(fā)，在硅膠上用20％ EtOAc/己烷進(jìn)行快速色譜。進(jìn)一步在硅膠(5％，10％和20％ EtOAc/己烷)上純化得到黃色油狀三氟甲磺酸酯A3A(2.6g，44％)和A3B(2.1g，35.6％)。三氟甲磺酸酯A3A1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.15(1H，bs)，3.45(2H，m)，2.40(2H，t，J＝5Hz)，1.86(2H，m)，1.44(9H，s)。三氟甲磺酸酯A3B1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ.6.12(1H，m)，4.0(2H，b)，3.39(2H，t，J＝5.5Hz)，2.26(2H，m)，1.41(9H，s)。
步驟A 2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸(化合物B3)
將Pd(PPh3)4(20mg)加入用2M Na2CO3(1.1ml水溶液)和DME(1.7ml)配制的三氟甲磺酸酯A3B(100mg，0.34mmol)、2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酸(2-(3-(4，4，5，5-tetramethyl-1，3，2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)acetic acid)(135mg，0.51mmol)的脫氣混合物中。在80℃、N2下攪拌該反應(yīng)混合物1.5小時(shí)，用H2O(10ml)稀釋，用10％ KHSO4在0℃酸化，然后用EtOAc萃取(3 x 10ml)。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，在硅膠上用5％ MeOH/CH2Cl2進(jìn)行色譜處理，得到黑色殘留物形式的所需產(chǎn)物(60mg，56％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.3(1H，bs)，7.28(3H，m)，7.17(1H，m)，6.25(1H，m)，4.19(2H，b)，3.57(2H，s)，3.46(2H，t，J＝5.5Hz)，2.25(2H，m)，1.42(9H，s)。
步驟B 3-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(化合物C3B)
向2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸(60mg，0.19mmol)的MeOH(0.42ml)和C6H6(1.5ml)溶液中加入TMSCHN2(2M己烷溶液，0.12ml，0.24mmol)。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物0.5小時(shí)。真空去除揮發(fā)性物質(zhì)，得到的殘留物與MeOH共蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(60mg，100％)，其無需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.30(3H，m)，7.18(1H，m)，6.26(1H，m)，4.19(2H，b)，3.70(2H，s)，3.62(3H，s)，3.46(2H，t，J＝6Hz)，2.25(2H，m)，1.43(9H，s)。
步驟C2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物D3A)
向3-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(60mg，0.19mmol)的CH2Cl2(1.5ml)溶液中加入TFA(1.5ml)。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物0.5小時(shí)。真空去除揮發(fā)性物質(zhì)，得到的殘留物與CHCl3共蒸發(fā)兩次。向此胺的TFA鹽的CH2Cl2(2.5ml)溶液中加入Et3N(0.066ml，0.47mmol)，然后加入對(duì)-氟苯磺酰氯(0.044g，0.23mmol)。室溫下攪拌過夜后，通過加入NaHCO3飽和溶液(15ml)猝滅該反應(yīng)混合物。用催化量的DMAP室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用EtOAc萃取該混合物(3 x 15ml)。用1N HCl(15ml)、NaHCO3飽和溶液(15ml)和NaCl飽和溶液(15ml)洗滌合并的有機(jī)層，然后干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至干燥，得到橙色殘留物形式的所需產(chǎn)物(63mg，85％)。MS(m/z)390.1(M+H)/Rt＝3.91分鐘。
步驟D2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物D3B)
向2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(0.063g，0.16mmol)的MeOH(2ml)溶液中加入1N NaOH(1ml)，室溫下攪拌該反應(yīng)混合物4小時(shí)，用0℃的1N HCl酸化，蒸發(fā)至干燥。用HPLC純化得到的殘留物(柱Phenomenex，250 X 10mm，10微米，Luna10μ；梯度在16分鐘由90％:10％:0.05％ H2O/CH3CN/TFA改變至5％/95％/0.05％ H2O/CH3CN/TFA)，得到白色固態(tài)標(biāo)題化合物36.7mg(61％)MS(m/z)376.1(M+H)/Rt＝3.43分鐘。
實(shí)施例7 2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-1，4，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸(化合物7)
方案4
步驟A和B5-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基)-3，4-二氫吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁酯(化合物7B)
向2M Na2CO3(1.1ml)和DME(1.7ml)配制的三氟甲磺酸酯A3A(100mg，0.34mmol)、硼酸(135mg，0.51mmol)的脫氣混合物中加入Pd(PPh3)4(20mg)。在80℃、N2下攪拌該反應(yīng)混合物1.5小時(shí)，用H2O(10ml)稀釋，用10％ KHSO4在0℃酸化，然后用EtOAc萃取(3 x 10ml)。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)得到黑色殘留物(100mg)。向所得殘留物的MeOH(0.75ml)和C6H6(2.6ml)溶液中加入TMSCHN2(2M己烷溶液，0.88ml)。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物0.5小時(shí)。真空去除揮發(fā)性物質(zhì)。將所得殘留物與MeOH共蒸發(fā)，在硅膠上用15％EtOAc/己烷進(jìn)行色譜處理，得到無色殘留物形式的所需產(chǎn)物(44mg，39％)。MS(m/z)232.1(M+-Boc+H)/Rt＝4.25分鐘。
步驟C2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-1，4，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸(化合物7C)
向3-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基)-5，6-二氫吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁酯(44mg，0.133mmol)的CH2Cl2(1.5ml)溶液中加入TFA(0.75ml)。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物0.5小時(shí)。真空去除揮發(fā)性物質(zhì)，得到的殘留物與CHCl3共蒸發(fā)兩次。向此胺的TFA鹽的CH2Cl2(2.0ml)溶液中加入Et3N(0.047ml，0.34mmol)，然后加入對(duì)氟苯磺酰氯(0.031g，0.16mmol)。室溫下攪拌過夜后，通過加入NaHCO3飽和溶液(10ml)猝滅該反應(yīng)混合物。用催化量的DMAP室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用EtOAc萃取該混合物(3 x 10ml)。用1N HCl(10ml)、NaHCO3飽和溶液(10ml)和NaCl飽和溶液(10ml)洗滌合并的有機(jī)層，然后干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至干燥，得到殘留物(44mg)。向所得殘留物的MeOH(1ml)溶液中加入1N NaOH(0.25ml)。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜，用0℃的1N HCl酸化，蒸發(fā)至干燥。用HPLC純化得到的殘留物(柱Phenomenex，250 X 10mm，10微米，Luna10μ；梯度在16分鐘內(nèi)由90％:10％:0.05％ H2O/CH3CN/TFA改變至5％/95％/0.05％H2O/CH3CN/TFA)，得到白色固態(tài)標(biāo)題產(chǎn)物12.9mg(25.9％)MS(m/z)376.1(M++H)/Rt＝3.53分鐘。
實(shí)施例8 2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物8)
方案5.
步驟A2-(3-(吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物8A) 向2-(3-(吡啶-3-基)苯基)乙酸(400mg，1.878mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入亞硫酰氯(0.205ml，2.817mmol)，使該溶液回流5小時(shí)。濃縮后得到產(chǎn)物(0.426mg，100％)。LC/MS Rt＝2.126分鐘(方法A)；MS(m/z)228(M+H)。
步驟B2-(3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物8B) 向該甲酯(280mg，1.234mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入催化量的PtO2。清洗該懸液3次，在1個(gè)大氣壓的H2下攪拌過夜。通過硅藻土濾除催化劑。濃縮該混合物以去除溶劑，獲得產(chǎn)物2-(3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(中間體1，287mg，100％)。Rt＝1.624分鐘(方法A)；MS(m/z)234(M+H)。
步驟C和D2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物8D)
向中間體1(84.8mg，0.364mmol)的DCM(2ml)溶液中加入DIEA(0.095ml，0.546mmol)，然后加入苯磺酰氯(0.056ml，0.437mmol)。室溫下攪拌該混合物過夜。用EtOAC/己烷進(jìn)行快速柱色譜處理后得到該甲酯(63.6mg，47％)。然后將產(chǎn)物溶解于THF(1ml)，加入1ml1N NaOH水溶液。該混合物攪拌過夜。用EtAc(15ml)稀釋，用1N HCl洗滌(3 X 2ml)，用Na2SO4干燥，獲得所需物質(zhì)(55.4mg，93％)。LC/MS Rt＝3.486分鐘(方法A)；MS(m/z)360(M+H)。
實(shí)施例9 2-(3-(1-甲苯磺?；哙?3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物9A)和2-(3-(1-甲苯磺酰基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物9B)
通過與2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的試驗(yàn)方案，用4-甲基-苯磺酰氯獲得標(biāo)題化合物?；衔?B Rt＝3.639分鐘(方法A)；MS(m/z)374(M+H) 實(shí)施例10 2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物10A)和 2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物10B)
通過與2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的試驗(yàn)方案，用4-氟-苯磺酰氯獲得標(biāo)題化合物。化合物10B Rt＝3.562分鐘(方法A)；MS(m/z)378(M+H)。
實(shí)施例11 2-(3-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物11A)和 2-(3-(1-(甲磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物11B)
通過與2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的試驗(yàn)方案，用甲基磺酰氯獲得標(biāo)題化合物。Rt＝2.895分鐘(方法A)；MS(m/z)298(M+H)。
實(shí)施例12 2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物12A)和2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物12B)
方案6
2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(F6) 步驟A 在0℃下，向乙酸4-羥基苯基甲酯(6.0g，36mmol)的DCM(30ml)溶液中加入Br2(2.22ml，43.2mmol)。30分鐘后，將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，在該溫度下攪?小時(shí)。用80ml DCM稀釋該混合物，用H2O洗滌(3 X 20ml)，用Na2SO4干燥，得到乙酸3-溴-4-羥基苯基甲酯(8.86g，100％)。
步驟B 向乙酸3-溴-4-羥基苯基甲酯(1.56g，6.341mmol)和吡啶-3-基硼酸的混合物的DME(15ml)溶液中加入四-三苯膦鈀(366mg，0.317mmol)，接著加入CsF(2.89g，19.0mmol)的水(5ml)溶液。在85℃加熱該混合物過夜。用EtAc(100ml)稀釋該反應(yīng)混合物，用Na2CO3飽和溶液洗滌(3 X 20ml)，用Na2SO4干燥。在硅膠上進(jìn)行柱色譜處理后得到產(chǎn)物(0.818g，55％)。
步驟C 向乙酸4-羥基-3-(吡啶-3-基)苯基甲酯(300mg，1.234mmol)的MeOH(2ml)溶液中加入1ml用Et2O配制的1N HCl，攪拌5分鐘后，抽去溶劑。將殘留物溶解于MeOH(5ml)，加入催化量的PtO2。清洗該懸液3次，在1個(gè)大氣壓的H2下攪拌3小時(shí)。通過硅藻土濾除催化劑。濃縮去除溶劑，獲得產(chǎn)物胺，溶解于DCM(4ml)。將DIEA(0.644ml，3.70mmol)和Boc酐(404mg，1.852mmol)加入該溶液中。室溫下攪拌該混合物過夜。在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜處理后得到產(chǎn)物(223mg，50％)。
步驟D 向前一步驟產(chǎn)物(223mg，0.640mmol)的CH3CN(3ml)溶液中加入K2CO3和氯代芐基氯(124mg，0.768mmol)。在80℃加熱該反應(yīng)混合物過夜。經(jīng)過快速柱色譜處理后得到所需產(chǎn)物(217mg，72％)，用4ml DCM配制的TFA(0.35ml)處理。室溫下攪拌1小時(shí)后，SM消失，中間體2無需進(jìn)一步純化即可使用。Rt＝2.553分鐘(方法A)；MS(m/z)374(M++H)。
步驟E 向中間體F6(56.9mg，0.152mmol)的DCM(2ml)溶液中加入DIEA(0.133ml，0.763mmol)，然后加入4-氟苯磺酰氯(35.6mg，0.183mmol)。室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜處理后得到產(chǎn)物(80mg，99％)。然后將產(chǎn)物溶解于THF(1ml)，加入1ml1N NaOH水溶液。該混合物攪拌過夜。用EtOAc(15ml)稀釋，用1N HCl洗滌(3 X 2ml)，用Na2SO4干燥，獲得最終產(chǎn)物(73.5mg，95％)。Rt＝4.209分鐘(方法A)；MS(m/z)518(M+H)。
實(shí)施例13 2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物13A)和 2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物13B)
通過與2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸中所述相同的方案，用苯磺酰氯獲得所需物質(zhì)?；衔?3B LC/MS Rt＝4.156分鐘(方法A)；MS(m/z)501(M+H) 實(shí)施例14 2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(甲磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物14A)和2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物14B)
通過與2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸中所述相同的方案，用甲基磺酰氯獲得所需物質(zhì)?；衔?4B LC/MS Rt＝3.699分鐘(方法A)；MS(m/z)438(M+H) 實(shí)施例15-20 2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物15)和類似物 按照方案7制備其取代類似物。用A-E方案(Amdt-Eistert protocol)確認(rèn)苯甲酸。然后，將該酯偶聯(lián)于硼酸，然后還原并磺?；?。最后，使該酯皂化形成游離酸。
方案7
實(shí)施例15 2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物15F)
步驟A1-(3-溴-4-氯苯基)-2-重氮乙酮(化合物15A)
將1.5g3-溴-4-氯苯甲酸(6.4mmol，1.0Eq)溶解于25mL無水CH2Cl2中，冷卻至-5℃(冰/鹽水)。然后逐滴加入831μL草酰氯(9.6mmol，1.5當(dāng)量)，以及4滴無水DMF。將該反應(yīng)溫?zé)嶂?5℃過夜，濃縮至干燥。將得到的油狀物溶解于50mL無水THF，冷卻至-5℃(冰/鹽水)，通過注射器加入7.2mL TMS-重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，2.25當(dāng)量)。將該反應(yīng)溫?zé)嶂?5℃過夜，濃縮至干燥。然后，對(duì)得到的黃色油狀物進(jìn)行二氧化硅快速色譜處理(90:10己烷EtOAc)，以提供930mg嫩黃色固體。(兩步產(chǎn)率58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 5.95(s，1H)，7.35(m，1H)，7.60(m，1H)，8.05(m，1H)。
步驟B2-(3-溴-4-氯苯基)乙酸甲酯(化合物15B)
將930mg重氮酮(3.58mmol，1.0當(dāng)量)溶解于35mL無水甲醇；在另一圓底燒瓶中，將492mg苯甲酸銀(2.15mmol，0.6當(dāng)量)溶解于8mL無水三乙胺。然后，在室溫下通過注射器將此溶液逐滴加入重氮酮溶液中。得到的黑色溶液在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶解于EtOAc，用NH.Cl飽和水溶液(x3)和鹽水(x2)洗滌，用MgSO4干燥，濃縮得到790mg黃色油狀物。(83％產(chǎn)率)。1H NMP(400MHz，CDCl3)δ 3.45(s，2H)，3.70(s，3H)，7.17(近似(app)d，1H)，7.4(m，1H)，7.55(m，1H)。
步驟C2-(4-氯-3-(吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物15C)
向100mL密封的反應(yīng)燒瓶中加入390mg 2-(3-溴-4-氯苯基)乙酸甲酯(1.48mmol，1.0當(dāng)量)、279mg 3-吡啶硼酸(1.9mmol，1.3當(dāng)量)、790mg CsF(5.2mmol，3.5當(dāng)量)、119mg Pd(PPh3)4(0.12mmol，0.07當(dāng)量)和4mL二甲氧基乙烷、2mL異丙醇和2mL蒸餾水。密封該反應(yīng)，加熱至115℃(油浴)過夜。冷卻該反應(yīng)，在EtOAc和鹽水之間分配，用鹽水洗滌(x2)。用MgSO4干燥和濃縮后，對(duì)得到的油狀物進(jìn)行二氧化硅快速色譜處理(1:1 己烷:EtOAc)，得到278mg黃色油狀物。(72％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.65(s，2H)，3.75(s，3H)，7.27(m，2H)，7.4-7.55(m，2H)，7.85(m，1H)，8.65(m，1H)，8.78(m，1H)。
步驟D 2-(4-氯-3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物15D)
將278mg 2-(4-氯-3-(吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(1.06mmol，1.0當(dāng)量)溶解于7mL無水甲醇。加入約10mg PtO2，以及4滴濃鹽酸。連接氫氣球，抽空?qǐng)A底燒瓶，回充H2(x3)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)甲醇，用EtOAc稀釋殘留物，用NaHCO3飽和水溶液(x2)和鹽水(x2)洗滌，用MgSO4干燥，濃縮得到265mg澄清油狀物。(93％產(chǎn)率)。LC/MS(標(biāo)準(zhǔn)方法B)。Rt＝1.42分鐘，MS269.1(M+H)。
步驟E 2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物15E)
將100mg 2-(4-氯-3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸酯(0.37mmol，1.0當(dāng)量)溶解于7mL無水CH2Cl2。加入77μL三乙胺(0.56mmol，1.5當(dāng)量)，將該反應(yīng)冷卻至0℃，加入92mg對(duì)-氟苯磺酰氯(0.47mmol，1.25當(dāng)量)，使該反應(yīng)溫?zé)嶂?5℃過夜。濃縮該反應(yīng)，通過二氧化硅快速色譜(90:10 己烷:EtOAc)純化得到112mg澄清油狀物。(71％產(chǎn)率)。LC/MS(方法A)。Rt＝3.99分鐘，MS＝426.1(M+H)。
步驟F 2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物15F)
將100mg該甲酯(0.24mmol，1.0當(dāng)量)懸浮于5mL 1:1THF/H2O中，加入17mg LiOH(0.72mmol，3.0當(dāng)量)，25℃攪拌該反應(yīng)過夜。然后蒸發(fā)THF，酸化該反應(yīng)(0℃，濃鹽酸)，用EtOAc萃取(x3)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，通過反相HPLC純化，凍干得到17mg白色無定形粉末。LC/MS(方法B)。Rt＝3.59分鐘，MS＝412.1(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.56-1.85(m，4H)，2.07(s，1H)，2.23-2.40(m，2H)，3.54(s，2H)，3.73(m，2H)，7.16(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.39(d，1H)，7.44-7.48(m，2H)，7.81-7.85(m，2H)。
實(shí)施例16 2-(3-氯-5-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物16A)和2-(3-氯-5-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物16B)
采用與2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的方法從5-氯-3-溴苯甲酸開始獲得標(biāo)題物質(zhì)。化合物16B LC/MS(方法B)。Rt＝3.52分鐘，MS 412.1m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.55(m，2.H)，1.79(m，2H)，2.82(m，1H)，3.56(s，2H)，3.65(m，2H)，7.13(s，1H)，7.21(s，1H)，7.25(s，1H)，7.47(近似t，2H)，7.83(近似dd，2H)。
實(shí)施例17 2-(2-氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物17A)和2-(2-氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物17B)
采用與2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的方案從6-氯-3-溴苯甲酸開始獲得標(biāo)題物質(zhì)。LC/MS(方法B)?；衔?7B Rt＝3.47分鐘，MS 412.1m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.57(m，2H)，1.79(m，2H)，2.28(m，2H)，2.80(m，1H)，3.62(m，2H)，3.66(s，2H)，7.20(近似dd，1H)，7.31(m，1H)，7.36(d，1H)，7.48(近似t，2H)，7.82(m，2H)。
實(shí)施例18 2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸甲酯(化合物18A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸(化合物18B)
采用與2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的方案，用2-甲基-3-溴苯甲酸獲得標(biāo)題物質(zhì)。LC/MS(方法B)?；衔?8B Rt＝3.54分鐘，MS 392.3m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.57(m，1H)，1.72(m，2H)，1.85(1H)，2.22(s，3H)，2.30(m，1H)，2.35(t，1H)，3.05(t，1H)，3.62(m，1H)，3.64(s，2H)，3.75(m，1H)，7.06(近似s，3H)，7.46(m，2H)，7.83(m，2H)。
實(shí)施例19 2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-4-甲基苯基)乙酸甲酯(化合物19A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-4-甲基苯基)乙酸(化合物19B)
采用與2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的方案，用4-甲基-3-溴苯甲酸獲得標(biāo)題物質(zhì)。LC/MS(方法B)?；衔?9B Rt＝33.40分鐘，MS 392.3m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.48-1.1.88(m，4H)，2.25(s，3H)，2.35(m，1H)，2.97(m，1H)，3.48(s，2H)，3.62(m，1H)，3.66(m，1H)，7.02(m，2H)，7.15(m，1H)，7.47(近似t，1H)，7.83(m，1H)。
實(shí)施例20 2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-5-甲氧基苯基)乙酸甲酯(化合物20A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-5-甲氧基苯基)乙酸(化合物20B)
采用與2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的方案，用5-甲氧基-3-溴苯甲酸獲得標(biāo)題物質(zhì)。LC/MS(方法B)?；衔?0B Rt＝3.51分鐘，MS 408.1m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.55(br m，2H)，1.76(m，2H)，2.30(近似t，2H)，2.75(m，1H)，3.49(s，2H)，3.68(br m，2H)，3.73(s，3H)，6.70(m，3H)，7.45(m，2H)，7.82(m，2H)。
實(shí)施例21 2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-5-羥基苯基)乙酸甲酯(化合物21A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-5-羥基苯基)乙酸(化合物21B)
在CH2Cl2中，用3.0當(dāng)量BBr3于0℃處理2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-5-甲氧基苯基)乙酸甲酯。水相反應(yīng)后，獲得白色泡沫狀游離酚，產(chǎn)率92％。如2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟F所述皂化該物質(zhì)，得到標(biāo)題化合物?；衔?1B LC/MS(方法B)。Rt＝3.20分鐘，MS 394.1m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.57(br m，2H)，1.79(m，2H)，2.22(m，2H)，2.65(m，1H)，3.30(v寬s，Ar-OH)，3.40(s，2H)，3.62(m，1H)，6.50(m，3H)，7.46(m2H)，7.82(m，2H)。
實(shí)施例22 2-(3-(芐氧基)-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物22A)和2-(3-(芐氧基)-5-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物22B)
在DMF中，K2CO3(2.0當(dāng)量)存在下，用芐基溴室溫處理2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-5-羥基苯基)乙酸甲酯過夜。加入EtOAC，用鹽水洗滌有機(jī)層(x3)，用MgSO4干燥。過濾和減壓蒸發(fā)溶劑后，用NaOH(1.0當(dāng)量)的THF水溶液水解粗產(chǎn)物。室溫下攪拌該反應(yīng)4小時(shí)，進(jìn)行酸/堿處理。用EtOAc萃取后，獲得泡沫狀所需物質(zhì)?；衔?2B LC/MS(標(biāo)準(zhǔn)方法B)。Rt＝3.91分鐘，MS 484.2m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.42(m，1H)，1.85(m，2H)，1.88(m，2H)，2.26(m，2H)，2.88(m，1H)，3.61(s，2H)，3.78(m，1H)，5.15(s，2H)，6.41(m，1H)，6.82(m，1H)，7.20(m，1H)，7.31-7.85(m，8H)，7.76(m，1H)。
實(shí)施例23 2-(3-(4-氯芐氧基)-5-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物23A)和2-(3-(4-氯芐氧基)-5-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物23B)
采用合成2-(3-(芐氧基)-5-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸的方法，用4-氯芐基溴獲得所需物質(zhì)?；衔?3B LC/MS(標(biāo)準(zhǔn)方法B)。Rt＝4.2分鐘，MS 516.0m/z(M-H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.51(m，1H)，1.82(m，2H)，1.88(m，2H)，2.26(m，2H)，2.78(m，1H)，3.61(s，2H)，3.78(m，1H)，5.05(s，2H)，6.77(m，3H)，7.43(m，6H)，7.81(m，2H)。
實(shí)施例24 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物24A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物24B)
使用2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的方法，從3-溴-5-硝基苯甲酸開始合成這些化合物，然后用催化量的PtO2在MeOH中、減壓條件下氫化。用硅藻土過濾后，分離該物質(zhì)。LC/MS(標(biāo)準(zhǔn)方法B)?；衔?4BRt＝3.43分鐘，MS 393.10m/z(M-H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.55(m，2H)，1.79(m，2H)，2.22(m，2H)，2.65(m，1H)，3.52(s，2H)，3.62(m，2H)，6.92(近似t，3H)，7.43(近似t，2H)，7.77(m，2H)。
實(shí)施例25 2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-5-甲基苯基)乙酸(化合物25B)
步驟A 3-溴-5-甲基苯甲酸(化合物25A) 將2.0g 2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸(8.7mmol，1.0當(dāng)量)溶解于45mL甲苯和15mL試劑級(jí)乙醇。將該反應(yīng)冷卻至0℃，逐滴加入1.5mL濃H2SO4。分批加入1.32g NaNO2，然后在相同溫度下攪拌35分鐘，最后回流1.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc和鹽水稀釋，用EtOAc萃取(x3)。合并有機(jī)相后，用1M HCl(x3)、鹽水(x3)洗滌，用MgSO4干燥。過濾和濃縮后，獲得910mg黃色固體。(49％產(chǎn)率)。LC/MS(方法B)。Rt＝3.24分鐘，MS 215.2m/z(M+H)。
步驟B 2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-5-甲基苯基)乙酸(化合物25B)
用-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸所述的方法，由3-溴-5-甲基苯甲酸獲得標(biāo)題物質(zhì)。LC/MS(方法B)。Rt＝3.82分鐘，MS 392.1m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.42-1.68(m，2H)，1.8(m，2H)，2.24(s，3H)，2.32(m，2H)，2.73(m，1H)，3.49(s，2H)，3.66(m，2H)，6.85(m，3H)，7.47(近似t，2H)，7.85(m，2H)。
實(shí)施例26 2-(5-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸(化合物26B)
步驟A5-溴-2-甲基苯甲酸 將3.75g 5-溴-2-甲基芐腈(19.0mmol，1.0當(dāng)量)溶解于175mL乙醇，加熱至40℃。然后加入70mL1N NaOH水溶液，接著加入70mL 10％ H2O2，繼續(xù)加熱35分鐘。冷卻后，蒸發(fā)掉一半乙醇，將該反應(yīng)在EtOAc和鹽水之間分配。標(biāo)準(zhǔn)處理(workup)和干燥后，獲得3.4g橙黃色固體。然后，將該物質(zhì)在30mL濃H2SO4和60mL H2O中加熱到110℃過夜。冷卻后，用水稀釋該物質(zhì)，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌并用MgSO4干燥后，獲得2.02g米色晶體。(兩步產(chǎn)率49％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.53(s，3H)，7.33(m，1H)，7.51(m，1H)，7.8(m，1H)。13C NMR((100MHz，CDCl3)δ 20.57，129.54，130.25，131.41，132.25，133.46，138.00，167.41。
步驟B2-(5-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸(化合物26B) 采用2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸所述的方法由5-溴-2-甲基苯甲酸獲得標(biāo)題物質(zhì)。LC/MS(方法B)Rt＝3.46分鐘，MS 392.2m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.52(m，1H)，1.61(m，1H)，1.80(m，2H)，2.17(s，3H)，2.34(m，2H)，3.55(s，2H)，3.66(m，2H)，7.05(m，3H)，7.46(m，2H)，7.81(m，2H)。
實(shí)施例27 2-(2-氯-3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物27B)
步驟A3-氨基-2-氯苯甲酸(化合物27A) 將2.0g 3-氨基-2-氯苯甲酸(11.7mmol，1.0當(dāng)量)溶解于0℃的35mL H2O和9mL濃HCl。向其中逐滴加入3mL H2O中溶解的849mg NaNO2(12.3mmol，1.05當(dāng)量)的溶液；0℃攪拌該溶液20分鐘。在另一圓底燒瓶中，將1.8g CuBr(12.9mmol，1.1當(dāng)量)混入10mL H2O中形成漿液，加熱至95℃。然后通過吸移管將重氮鹽溶液逐滴加入CuBr漿液中。完成添加后，繼續(xù)加熱30分鐘，反應(yīng)冷卻至室溫時(shí)，萃取至EtOAc中，用鹽水洗滌，干燥濃縮物，得到2.25g粘稠褐色膠質(zhì)物。LC/MS(方法B，負(fù)模式)。Rt＝2.96分鐘，MS 234.3m/z(M-H)。
步驟B2-(2-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物27B) 用2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸所述的方法，由3-氨基-2-氯苯甲酸獲得標(biāo)題物質(zhì)。LC/MS(方法B)。Rt＝3.56分鐘，MS 412.0m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.56-1.85(m，4H)，2.07(s，1H)，2.23-2.40(m，2H)，3.54(s，2H)，3.73(m，2H)，7.24(m，3H)，7.42(近似t，2H)，7.83(m，2H)。
實(shí)施例28 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-苯氧基苯基)乙酸(化合物28A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-5-苯氧基苯基)乙酸(化合物28B)
將2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-5-羥基苯基)乙酸甲酯(400mg，0.97mmol，1.0當(dāng)量)溶解于10mL無水CH2Cl2。向其中加入236mg PhB(OH)2(1.94mmol，2.0當(dāng)量)、176mg無水Cu(OAc)2(0.97mmol，1.0當(dāng)量)、338μL二異丙胺(1.94mmol，2.0當(dāng)量)和一抹刀尖的4

分子篩。然后，在氬氣下，室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)48小時(shí)。過濾后，用鹽水洗滌，干燥和濃縮，對(duì)得到的黑色殘留物施以普通皂化條件，產(chǎn)生標(biāo)題化合物28B。LC/MS(方法B)。Rt＝3.99分鐘，MS 470.10m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.52(br s，2H)，1.79(m，2H)，2.31(m，2H)，2.77(s，1H)，3.52(s，2H)，3.65(m，2H)，6.75(m，1H)，6.83(m，1H)，6.93(m，1H)，6.99(m，1H)，7.13(m，1H)，7.38(m，2H)，7.47(m，2H)，7.82(m，2H)。
實(shí)施例29 (S)-2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物29C)和(R)-2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物29D) 方案8
步驟A2-(3-(吡啶-4-基)苯基)乙酸(化合物29A) 向干燥的三頸反應(yīng)燒瓶中加入3-溴苯乙酸(1.10g，46.6mmol)、溴化四丁銨(TBAB，1.3g，4.01mmol)、二乙基-(3-吡啶基)硼烷(6.83g，46.4mmol)和甲苯(60mL)。攪拌得到的懸液15分鐘，然后加入K2CO3(19.12g，138.4mmol)的H2O(60mL)溶液。最后，加入四(三苯膦)鈀(0)(0.36g，0.31mmol)在甲苯(5mL)中的漿液，在油浴上將該懸液加熱到84℃，回流16小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物，轉(zhuǎn)移到分離漏斗中。分離有機(jī)層(20mL)，用CH2Cl2(2 x 100mL)洗滌水層，酸化，用CH2Cl2(2 x 100mL)洗滌，真空濃縮得到鹽糊。完全干燥，濃縮后用甲醇萃取得到9.83g產(chǎn)物。MS 214.1m/z(M+H)。
步驟B(S)-2-(3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物29B)
將粗產(chǎn)物2-(3-(吡啶-4-基)苯基)乙酸收集到MeOH(80mL)中，鼓泡通入氯化氫氣體，直到氣體吸收停止-淡黃色溶液變成褐色。MS 228.09 m/z(M+H)。過濾該酯產(chǎn)物，去除殘留鹽。將該溶液轉(zhuǎn)移到PARR氫化瓶中，加入氧化鉑(IV)催化劑(300mg)，以10psi(H2)帕爾(Parr)振蕩12小時(shí)。通過硅藻土墊過濾該懸液，濃縮得到粗制的油狀產(chǎn)物(8.04g)。將其收集到CH2Cl2(300mL)中，加入1.0MNaOH(150mL)以獲得堿性pH。分離有機(jī)層，用無水Na2SO4干燥，然后真空濃縮得到5.7g琥珀色油狀產(chǎn)物。
將L-酒石酸(1.2g，8.02mmol)的MeOH(7mL)溶液加入上述產(chǎn)物(1.7g，7.29mmol)的MeOH(3mL)溶液中，加熱到70℃。攪拌20分鐘，通過加入H2O(4.5mL)形成澄清溶液。通過攪拌緩慢冷卻。14小時(shí)后，過濾晶體得到白色粉末(1.2g)。從18mL MeOH-H2O中重結(jié)晶，得到純產(chǎn)物(411mg)。將500mg這種產(chǎn)物游離堿化，得到222mg產(chǎn)物3(在手性LC柱上分析得到純度為98.6％ee)。將母液游離堿化，類似地用D-酒石酸處理得到相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體，純度為99.6％ee。
步驟C(S)-2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物29C)
將(S)-2-(3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(3，222mg，0.95mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.5mL，2.85mmol)收集到CH2Cl2(3mL)中，在冰浴上冷卻至0℃。向其中加入4-氟苯磺酰氯(203.7mg，1.05mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，用EtOAc(60mL)稀釋該反應(yīng)，用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮成油狀產(chǎn)物(366mg)。用熱MeOH重結(jié)晶，形成針狀物(熔點(diǎn)100.57℃)。LC/MS(方法A)MS 393.2 m/z(M+H)，(Rt＝4.023分鐘)。
將結(jié)晶酯(160mg，0.409mmol)和氫氧化鋰(50mg，過量)懸浮于THF-H2O混合物(1:2)中，攪拌4小時(shí)。然后用EtOAc(60mL)稀釋該混合物，用1.0M HCl中和至pH<7，用鹽水洗滌。然后干燥該溶液，濃縮得到結(jié)晶產(chǎn)物(109.7mg)。LC/MS(方法A)MS m/z 378.1(M+H)，Rt＝3.47分鐘)。
(R)-2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物29D)
按照S-對(duì)映異構(gòu)體(4)所述的方法，但在手性鹽形成步驟中用D-酒石酸替代S-酒石酸，以制備(R)-2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(5)。LC/MS(方法A)MS m/z 378.1(M+H)，(Rt＝3.426分鐘)。
實(shí)施例30 2-(3-(1-(4-氰基苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物30A)和2-(3-(1-(4-氰基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物30B)
利用與2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實(shí)驗(yàn)方案，用4-氰基苯磺酰氯獲得標(biāo)題化合物。化合物30B LC/MS(方法A)Rt＝3.467分鐘，MS(m/z)385(M+H)。
實(shí)施例31 2-(3-(1-(4-叔丁基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物31A)和2-(3-(1-(4-叔丁基苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物31B)
利用與2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實(shí)驗(yàn)方案，用4-叔丁基苯磺酰氯獲得標(biāo)題化合物。LC/MS(方法A)Rt＝4.110分鐘，MS(m/z)416(M+H)。
實(shí)施例32 2-(3-(1-(2，4-二氯苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物32A)和2-(3-(1-(2，4-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物32B)
利用與2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實(shí)驗(yàn)方案，用2，4-二氯苯磺酰氯獲得標(biāo)題化合物?；衔?2B LC/MS(方法A)Rt＝3.921分鐘，MS(m/z)428(M+H)。
實(shí)施例33 2-(3-(1-(4-甲氧基苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物33A)和2-(3-(1-(4-甲氧基苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物33B)
利用與2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實(shí)驗(yàn)方案，用4-甲氧基苯磺酰氯獲得標(biāo)題化合物。化合物33B LC/MS(方法A)Rt＝3.518分鐘，MS(m/z)390(M+H)。
實(shí)施例34 2-(3-(1-(鄰-甲苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物34A)和2-(3-(1-(鄰-甲苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物34B)
利用與2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實(shí)驗(yàn)方案，用2-甲基苯磺酰氯獲得標(biāo)題化合物。LC/MS(方法A)化合物34B Rt＝3.614分鐘，MS(m/z)374(M+H)。
實(shí)施例35 2-(3-(1-(2-氯苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物35A)和2-(3-(1-(2-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物35B)
利用與2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實(shí)驗(yàn)方案，用2-氯苯磺酰氯獲得標(biāo)題化合物?；衔?5B LC/MS(方法A)Rt＝3.659分鐘，MS(m/z)394(M+H)。
實(shí)施例36 2-(3-(1-(4-乙基苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物36A)和2-(3-(1-(4-乙基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物36B)
利用與2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實(shí)驗(yàn)方案，用4-乙基苯磺酰氯獲得標(biāo)題化合物?；衔?6B LC/MS(方法A)Rt＝3.849分鐘，MS(m/z)388(M+H)。
實(shí)施例37 2-(3-(1-(苯乙基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物37A)和2-(3-(1-(苯乙基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物37B)
利用與2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實(shí)驗(yàn)方案，用苯乙基磺酰氯獲得標(biāo)題化合物?；衔?7B LC/MS(方法A)Rt＝3.628分鐘，MS(m/z)388(M+H)。
實(shí)施例38 2-(3-(1-(2-氯-4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物38A)和2-(3-(1-(2-氯-4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物38B)
利用與2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實(shí)驗(yàn)方案，用2-氯-4-氟苯磺酰氯獲得標(biāo)題化合物。化合物38B LC/MS(方法A)Rt＝3.696分鐘，MS(m/z)412(M+H)。
實(shí)施例39 2-(3-(1-(丁基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物39A)和2-(3-(1-(丁基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物39B)
利用與2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實(shí)驗(yàn)方案，用4-丁基磺酰氯獲得標(biāo)題化合物?；衔?9B LC/MS(方法A)Rt＝3.454分鐘，MS(m/z)340(M+H)。
實(shí)施例40 2-(3-(1-(4-(甲磺?；?苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物40A)和2-(3-(1-(4-(甲磺?；?苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物40B)
利用與2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實(shí)驗(yàn)方案，用(甲基磺酰基)苯磺酰氯獲得標(biāo)題化合物。化合物40B LC/MS(方法A)Rt＝3.293分鐘，MS(m/z)438(M+H)。
實(shí)施例41 2-(3-(1-(3，4-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物41A)和2-(3-(1-(3，4-二氯苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物41B)
利用與2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實(shí)驗(yàn)方案，用3，4-二氯苯磺酰氯獲得標(biāo)題化合物?；衔?1B LC/MS(方法A)Rt＝3.928分鐘，MS(m/z)428(M+H)。
實(shí)施例42 2-(3-(1-(4-氟-2-甲基苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物42A)和2-(3-(1-(4-氟-2-甲基苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物42B)
利用與2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實(shí)驗(yàn)方案，用2-甲基-4-氟苯磺酰氯獲得標(biāo)題化合物?；衔?2B LC/MS(方法A)Rt＝3.686分鐘，MS(m/z)392(M+H)。
實(shí)施例43 2-(3-(1-(3-氯苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物43A)和2-(3-(1-(3-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物43B)
利用與2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實(shí)驗(yàn)方案，用3-氯苯磺酰氯獲得標(biāo)題化合物。化合物43B LC/MS(方法A)Rt＝3.706分鐘，MS(m/z)394(M+H)。
實(shí)施例44 2-(3-(1-(間-甲苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物44A)和2-(3-(1-(間-甲苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物44B)
利用與2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實(shí)驗(yàn)方案，用3-甲基苯磺酰氯獲得標(biāo)題化合物?；衔?4B LC/MS(方法A)Rt＝3.654分鐘，MS(m/z)374(M+H)。
實(shí)施例45 2-(3-(1-(4-氟苯基氨甲?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物45B)
方案9
步驟A2-(3-(1-(4-氟苯基氨甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物45A) 向100mg(0.429mmol，1.0當(dāng)量)2-(3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(A9)的EtOAc(5ml)溶液中加入1.2當(dāng)量1-氟-4-異氰酸基苯(0.514mmol，70.5mg)和2.0當(dāng)量(0.120ml)三乙胺。用300W微波將該反應(yīng)加熱至150℃ 10分鐘。用水洗滌反應(yīng)混合物3次。用EtOAc萃取合并的水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，在RotorVap上濃縮至干燥。產(chǎn)量＝160mg粗制的2-(3-(1-(4-氟苯基氨甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯，呈橙色油狀。MS(m/z)371(M+H) 步驟B2-(3-(1-(4-氟苯基氨甲?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物45B) 將來自步驟A的粗制的2-(3-(1-(4-氟苯基氨甲?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯溶解于THF(3ml)，加入KOH水溶液(1.0N，3ml)。攪拌該反應(yīng)4小時(shí)。用1.0N鹽酸將該反應(yīng)酸化至pH2-4，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)萃取物，用硫酸鈉干燥，濃縮至干燥。粗產(chǎn)量＝185mg(0.52mmol，>100％)。通過HPLC用0.05％甲酸改性劑純化最終產(chǎn)物。最終產(chǎn)量＝29.35mg(0.08mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.274分鐘。MS(m/z)357(M+H) 實(shí)施例46 2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-4-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物46D)
步驟A2-(3-(4-甲基吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物46A)
向用0.5mL DME和0.25mL水配制的3苯基乙酸硼酸酯(0.15g，0.57mmol)中加入4-甲基3-溴吡啶(0.119g，0.69mmol)、碳酸鈉(0.121g，1.14mmol)和四-三苯膦鈀(0.032g，0.028mmol)，90℃攪拌3小時(shí)。過濾除去堿，真空去除溶劑。將得到的物質(zhì)重新懸浮于MeOH(5mL)中，鼓泡通入HCl(g)。蒸發(fā)去除溶劑，將物質(zhì)收集到水中，用DCM萃取兩次。將pH提高到14，用DCM萃取水相3次。干燥合并的堿性萃取物，得到的物質(zhì)無需進(jìn)一步純化即可使用。LC/MS(方法A)Rt＝1.97分鐘，MS242m/z.(M+H) 步驟B2-(3-(4-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物46B)
向2-(3-(4-甲基吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(0.060g，0.25mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入催化量的PtO2。對(duì)該混合物抽氣三次，用H2沖洗。在氣球壓力下攪拌該混合物16小時(shí)，通過LC/MS判斷此時(shí)反應(yīng)進(jìn)行完全(也觀察到少量過度還原)。過濾除去催化劑，真空去除溶劑。標(biāo)題化合物無需進(jìn)一步純化即可使用。LC/MS(方法A)Rt 2.01分鐘，MS248 m/z.(M+H)。
步驟C2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物46C)
向1mL DCM中的2-(3-(4-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(0.036g，0.14mmol)中加入DIEA(0.036g，0.28mmol)和4-氟苯磺酰氯(0.029g，0.15mmol)。攪拌該反應(yīng)16小時(shí)，然后進(jìn)行干燥和HPLC純化，HPLC純化中用0.05％甲酸改性的AcCN/水洗脫。LC/MS(方法A)Rt4.11分鐘，MS406 m/z(M+H)。
步驟D 2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-4-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物46D)
向2mL MeOH中的2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-4-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(0.008g，0.02mmol)中加入1mL 3N NaOH。攪拌該反應(yīng)16小時(shí)。用1N HCl酸化至pH1，然后干燥。將標(biāo)題化合物萃取至DCM中，無需進(jìn)一步純化即可使用。LC/MS(方法A)Rt 3.69分鐘，MS391 m/z(390m/z負(fù)離子)。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.8-7.85(2H，m)；7.1-7.3(6H，m)；3.65(3H，s)；3.2-3.35(2H，m)；3.1-3.18(2H，m)；2.95-3.05(1H，m)；1.95-2.05(1H，m)；2.8-2.9(1H，m)；2.6-2.7(1H，m)；0.7(0.3H，dJ＝15Hz)；0.6(2.7H，dJ＝15Hz)。
實(shí)施例47 2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-2-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物47A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-2-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物47B)
使用2-甲基-3-溴吡啶，采用相同的方案(步驟A-D)制備2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-2-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸。LC/MS(方法A)Rt 3.64分鐘；MS391m/z(390m/z負(fù)離子)。
實(shí)施例48 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-6-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物48A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-6-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物48B)
使用6-甲基-3-溴吡啶，采用與制備46D相同的方法制備2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-6-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸(步驟A-D)。LC/MS(方法A)Rt 3.64分鐘；MS391 m/z(390m/z負(fù)離子)。
實(shí)施例49 方案5.
步驟A的總步驟 向100mg(0.429mmol，1.0當(dāng)量)2-(3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(A5)的DCM(4ml)溶液中加入1.2當(dāng)量磺酰氯和2.5-10當(dāng)量(150-三乙胺。室溫下攪拌該反應(yīng)12-18小時(shí)。在RotorVap上將該反應(yīng)混合物濃縮至干燥。將殘留物提取到EtOAc中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮至干燥。收集粗產(chǎn)物，直接進(jìn)行下一步驟。
步驟B的總步驟 將步驟A的中間體溶解于THF(2-3ml)，并加入KOH水溶液(1.0N，3ml)。攪拌該反應(yīng)30分鐘至12小時(shí)，直到水解完全。用1.0N鹽酸將該反應(yīng)酸化至pH2-4，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)萃取物，用硫酸鈉干燥，濃縮至干燥。用HPLC純化最終產(chǎn)物。
實(shí)施例49 2-(3-(1-(4-氯苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物49A)和2-(3-(1-(4-氯苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物49B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實(shí)驗(yàn)方案，但使用4-氯苯磺酰氯以獲得標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)量＝81mg(0.206mmol，兩步產(chǎn)率48％)。粗產(chǎn)物化合物49B用HPLC純化，其中使用0.05％ TFA改性劑。最終產(chǎn)量＝26.1mg(0.066mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.792分鐘，MS(m/z)394(M+H)。
實(shí)施例50 2-(3-(1-(3，5-二氯苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物50A)和2-(3-(1-(3，5-二氯苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物50B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實(shí)驗(yàn)方案，但使用3，5-二氯苯磺酰氯，以獲得標(biāo)題化合物?；衔?0B粗產(chǎn)量＝150mg(0.35mmol，兩步產(chǎn)率81.6％)。粗產(chǎn)物用HPLC純化，其中使用0.05％TFA改性劑。最終產(chǎn)量＝15mg(0.035mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.993分鐘，MS(m/z)428(M+H)。
實(shí)施例51 2-(3-(1-(2，3-二氯苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物51A)和2-(3-(1-(2，3-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物51B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實(shí)驗(yàn)方案，但使用3，5-二氯苯磺酰氯，以獲得標(biāo)題化合物?；衔?1B粗產(chǎn)量＝180mg(0.42mmol，兩步產(chǎn)率97％)。粗產(chǎn)物用HPLC純化，其中使用0.05％ TFA改性劑。最終產(chǎn)量＝75mg(0.175mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.870分鐘，MS(m/z)429(M+H)。
實(shí)施例52 2-(3-(1-(噻吩-2-基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物52A)和2-(3-(1-(噻吩-2-基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物52B)
利用步驟A和步驟B的總方法，但使用噻吩-2-基磺酰氯制備該化合物?；衔?2B粗產(chǎn)量＝101mg(0.276mmol，兩步產(chǎn)率64.4％)。通過HPLC用0.05％甲酸改性劑純化粗產(chǎn)物。最終產(chǎn)量＝49mg(0.134mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.426分鐘，MS(m/z)366(M+H)。
實(shí)施例53 2-(3-(1-(噻吩-3-基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物53A)和2-(3-(1-(噻吩-3-基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物53B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實(shí)驗(yàn)方案，但從133mg中間體A5(0.57mmol)和噻吩-3-基磺酰氯開始，以獲得標(biāo)題化合物。據(jù)此按比例增加所有其它試劑。化合物53B粗產(chǎn)量＝185.6mg(0.35mmol，兩步產(chǎn)率61.4％)。粗產(chǎn)物用HPLC純化，其中使用0.05％ TFA改性劑。最終產(chǎn)量＝80.5mg(0.22mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.374分鐘，MS(m/z)366(M+H)。
實(shí)施例54 2-(3-(1-(5-氯噻吩-2-基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物54A)和2-(3-(1-(5-氯噻吩-2-基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物54B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實(shí)驗(yàn)方案，但使用5-氯噻吩-2-基磺酰氯以獲得標(biāo)題化合物?；衔?4B粗產(chǎn)量＝111mg(0.277mmol，兩步產(chǎn)率65％)。粗產(chǎn)物用HPLC純化，其中使用0.05％TFA改性劑。最終產(chǎn)量＝32mg(0.08mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.798分鐘，MS(m/z)400(M+H)。
實(shí)施例55 2-(3-(1-(5-溴噻吩-2-基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物55A)和2-(3-(1-(5-溴噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物55B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實(shí)驗(yàn)方案，但使用5-溴噻吩-2-基磺酰氯以獲得標(biāo)題化合物?；衔?5B粗產(chǎn)量＝124mg(0.279mmol，兩步產(chǎn)率65％)。粗產(chǎn)物用HPLC純化，其中使用0.05％ TFA改性劑。最終產(chǎn)量＝50mg(0.113mmol)。MS(m/z)446(M+2)。
實(shí)施例56 2-(3-(1-(4-硝基苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物56A)和2-(3-(1-(4-硝基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物56B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實(shí)驗(yàn)方案，但使用4-硝基苯基磺酰氯，以獲得標(biāo)題化合物?；衔?6B粗產(chǎn)量＝160mg(0.396mmol，兩步產(chǎn)率92％)。粗產(chǎn)物用HPLC純化，其中使用0.05％TFA改性劑。最終產(chǎn)量＝7mg(0.017mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.591分鐘，MS(m/z)405(M+H)。
實(shí)施例57 2-(3-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物57A)和2-(3-(1-(苯并呋喃-2-基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物57B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實(shí)驗(yàn)方案，但使用苯并呋喃-2-基磺酰氯以獲得標(biāo)題化合物。化合物57B粗產(chǎn)量＝66mg(0.165mmol，兩步產(chǎn)率38.5％)。粗產(chǎn)物用HPLC純化，其中使用0.05％ TFA改性劑。最終產(chǎn)量＝25mg(0.0625mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.759分鐘，MS(m/z)400(M+H)。
實(shí)施例58 2-(3-(1-(吡啶-3-基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物58A)和2-(3-(1-(吡啶-3-基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物58B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實(shí)驗(yàn)方案，但使用吡啶-3-基磺酰氯以獲得標(biāo)題化合物?；衔?8B粗產(chǎn)量＝108.5mg(0.30mmol，兩步產(chǎn)率70.2％)。粗產(chǎn)物用HPLC純化，其中使用0.05％ TFA改性劑。最終產(chǎn)量＝23mg(0.064mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.080分鐘，MS(m/z)361(M+H)。
實(shí)施例59 2-(3-(1-(萘-1-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物59A)和2-(3-(1-(萘-1-基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物59B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實(shí)驗(yàn)方案，但使用萘-1-基磺酰氯以獲得標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)量＝105mg(0.257mmol，兩步產(chǎn)率59.8％)。通過HPLC用0.05％甲酸改性劑純化粗產(chǎn)物。最終產(chǎn)量＝60mg(0.147mmol)。未獲得MS數(shù)據(jù)。1H NMR(300MHz，CDCl3)

；8.76(d，1H，芳族)；8.22(dd，1H，芳族)；8.07(d，1H，芳族)；7.95(d，1H，芳族)；7.7-7.51(m，3H，芳族)；7.32-7.23(m，1H)；7.16(d，1H，芳族)；7.07(d，2H，芳族)；3.97(m，2H)；3.62(s，2H)；2.87-2.72(tt，1H)；2.68-2.53(m，2H)；1.95(d，1H)；1.88-1.59(m，2H)1.56-1.38(qd，1H)。
實(shí)施例60 {3-[1-(萘-2-磺?；?-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸甲酯(化合物60A)和{3-[1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸(化合物60B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實(shí)驗(yàn)方案，但使用萘-1-基磺酰氯以獲得標(biāo)題化合物。MS m/z 410(M+H)。
實(shí)施例61 2-(3-(1-(芐基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物61A)和2-(3-(1-(芐基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物61B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實(shí)驗(yàn)方案，以獲得標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)量＝200mg(0.42mmol，兩步產(chǎn)率>100％)。粗產(chǎn)物用HPLC純化，其中使用0.05％ TFA改性劑。最終產(chǎn)量＝mg(0.175mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.423分鐘，MS(m/z)374(M+H)。
實(shí)施例62 (E)-2-(3-(1-(苯乙烯基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物62A)和(E)-2-(3-(1-(苯乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物62B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實(shí)驗(yàn)方案，但使用苯乙烯基磺酰氯，以獲得標(biāo)題化合物。步驟A后的產(chǎn)物用HPLC純化，其中使用0.05％TFA改性劑。最終產(chǎn)物也用HPLC純化，其中使用0.05％TFA改性劑。最終產(chǎn)量＝42mg(0.109mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.663分鐘，MS(m/z)386(M+H)。
實(shí)施例63 2-(3-(1-甲苯磺?；畾溧?3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物63C)和2-(3-(1-甲苯磺酰基十氫喹啉-3-基)苯基)乙酸(化合物63D) 方案10
步驟A2-(3-(喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物63A) 在微波反應(yīng)器中，將200mg(1.0當(dāng)量，0.87mmol)2-(3-溴苯基)乙酸甲酯、180mg(1.2當(dāng)量，1.04mmol)喹啉-3-基硼酸、2ml(4.5當(dāng)量)2M碳酸鈉水溶液和48mg(5mol％，0.043mmol)四-三苯膦鈀溶解于2ml DME，催化劑最后加入。用300W微波將該反應(yīng)加熱至180℃ 7分鐘。用水猝滅反應(yīng)，用EtOAc萃取，在RotorVap上濃縮至干燥。產(chǎn)量＝413mg(1.49mmol，>100％)粗制2-(3-(喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯，呈稀薄黃色油狀。MS(m/z)278(M+H)。
步驟B2-(3-(十氫喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物63B) 將步驟A的粗制2-(3-(喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯溶解于10ml甲醇中。向此溶液中加入催化量的濃鹽酸和水合氧化鉑(IV)。在Parr氫化器上向該容器施加10psi，振蕩5小時(shí)。通過硅藻土墊過濾該反應(yīng)，將該濾液濃縮至干燥。產(chǎn)量＝145mg(0.5mmol)粗制2-(3-(十氫喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯，呈黃色油狀。MS(m/z)288(M+H)。
步驟C2-(3-(1-甲苯磺酰基十氫喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物63C) 將步驟B的粗制的2-(3-(十氫喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯(145mg，1.0當(dāng)量，0.5mmol)溶解于10ml DCM。向該溶液中加入105.8mg(0.55mmol，1.1當(dāng)量)4-甲基苯-1-磺酰氯和0.176ml(1.26mmol，2.5當(dāng)量)三乙胺。室溫下攪拌該反應(yīng)18小時(shí)。用水猝滅該反應(yīng)，用EtOAc萃取3次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，濃縮至干燥。產(chǎn)量＝171mg(0.38mmol)粗制的2-(3-(1-甲苯磺?；畾溧?3-基)苯基)乙酸甲酯，呈黃色油狀。MS(m/z)442(M+H)。
步驟D2-(3-(1-甲苯磺?；畾溧?3-基)苯基)乙酸(化合物63D) 將來自步驟3的粗制的2-(3-(1-甲苯磺?；畾溧?3-基)苯基)乙酸甲酯(171mg)溶解于3ml THF中，加入3ml1N KOH水溶液。室溫下攪拌該反應(yīng)18小時(shí)。用1.0N鹽酸將該反應(yīng)酸化至pH2-4，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)萃取物，用硫酸鈉干燥，濃縮至干燥。通過HPLC用0.05％甲酸改性劑純化最終產(chǎn)物。最終產(chǎn)量＝9.27mg(0.021mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝4.048分鐘，MS(m/z)428(M+H)。
實(shí)施例64 2-(3，4-二氯-5-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物6C)和2-(3，4-二氯-5-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物64D) 方案11
步驟A1-溴-2，3-二氯-5-甲基苯(化合物64A)
在0℃下，向市售2-氯-4-甲基苯胺(25.2g，177.8mmol)的MeOH(80mL)-HOAc(26mL)溶液中逐滴加入用HOAc(80mL)配制的溴(9.1mL，177.8mmol)。攪拌該混合物3小時(shí)，然后加入NaOH(10％，100mL)和水。用EtOAc萃取該混合物(pH5)，用Na2SO4干燥。去除溶劑，得到黑褐色固體。在65℃，用25分鐘將上述固體(7.81g，35.4mmol)的CH3CN(50mL)溶液逐滴加入CuCl2(5.71g，42.5mmol)和亞硝酸叔丁酯(t-BuONO)(6.32mL，53.1mmol)的溶液中。觀察到氣體逸出。添加完成后，氣體停止逸出，使該混合物冷卻至室溫，攪拌15小時(shí)。去除溶劑，在硅膠上純化殘留物，得到白色針狀物(6.35g，75％)。MS(方法B)Rt＝4.47分鐘。
步驟B2-(3-溴-4，5-二氯苯基)乙酸(化合物64B)
向1-溴-2，3-二氯-5-甲基苯(2.81g，11.7mmol)中加入NBS(2.29g，12.8mmol)、AIBN(192mg，1.17mmol)和CCl4(50mL)。室溫下攪拌該混合物30分鐘，然后再在80℃攪拌17小時(shí)。去除溶劑，在硅膠上純化殘留物，得到3.32g(89％)白色固體。在0℃，向上述固體(674mg，2.1mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入三甲胺N-氧化物(317mg，4.2mmol)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?0分鐘，然后用硅膠色譜純化，得到白色固態(tài)的3-溴-4，5-二氯苯甲醛(219mg)。將丙酮(6mL)和瓊斯試劑(Jone’s reagent)(1.35mL，～0.7M)加入如此獲得的醛(219mg，0.86mmol)中攪拌40分鐘，然后加入MeOH(6mL)，再攪拌該混合物5分鐘。加入CH2Cl2和水，用CH2Cl2萃取水層。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層。去除溶劑后得到白色固體(226mg，0.837mmol)，產(chǎn)率為97％。MS(方法B)Rt＝3.86分鐘，(m/z)268.9(M-H)。
步驟C2-(3，4-二氯-5-(吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物64C)
將上述酸溶解于CH2Cl2(8mL)，加入草酰氯(95μL，1.09mmol)，然后加入一滴DMF。16小時(shí)后，去除溶劑，真空處理殘留物20分鐘，溶解于THF(8mL)，冷卻至0℃。然后加入DIEA(291μL，1.67mmol)，再加入TMSCHN2(1mL，2.09mmol)。2小時(shí)后，去除溶劑，在硅膠上純化殘留物得到97mg(兩步產(chǎn)率39％)灰白色固體。向此種固體(97mg，0.33mmol)的MeOH(4.6mL)溶液中逐滴加入AgOBz(45mg，0.198mmol)的Et3N(0.9mL)溶液。3天后，去除溶劑，在硅膠上純化殘留物得到無色油狀的2-(3-溴-4，5-二氯苯基)乙酸甲酯(34.5mg)。向如此獲得的甲酯(34.5mg，0.13mmol)中加入吡啶-3-基硼酸(32mg，0.26mmol)、Pd(OAc)2(2mg，0.0091mmol)、PPh3(7mg，0.027mmol)、CsF(69mg，0.455mmol)、DME(1mL)、異丙醇(0.5mL)和水(0.5mL)。將該反應(yīng)瓶加熱至95℃20小時(shí)。在硅膠上直接純化該混合物，得到無色油狀的2-(3，4-二氯-5-(吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(11.5mg，兩步產(chǎn)率30％)。MS(方法B)Rt＝3.27分鐘，(m/z)296(M+)。
步驟D2-(3，4-二氯-5-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物64D)
向2-(3，4-二氯-5-(吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(11.5mg，0.0388mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入濃鹽酸(200μL)和Pt2O(催化性(cat.))。在H2(1個(gè)大氣壓)下攪拌該混合物1小時(shí)，然后通過硅藻

塞用EtOAc-MeOH過濾。去除溶劑，得到無色油狀物(18.5mg)。將粗產(chǎn)物溶解于CH2Cl2(3mL)，加入Et3N(43μL，0.31mmol)，然后加入4-氟苯-1-磺酰氯(15mg，0.0776mmol)。攪拌該混合物17小時(shí)，然后用CH2Cl2和水稀釋，用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層。去除溶劑，將粗產(chǎn)物溶解于THF-水(2mL-0.5mL)中。加入LiOH·H2O(13mg，0.31mmol)。16小時(shí)后，用1N HCl酸化該混合物，用EtOAc萃取。在反相HPLC上純化產(chǎn)生白色固態(tài)標(biāo)題化合物。MS(方法B)Rt＝3.87分鐘，(m/z)445(M-H)。1H NMR(DMSO-d6)ppm 12.4(s，1H)，7.83(m，2H)，7.5(m，3H)，7.2(s，1H)，3.7(m，2H)，3.56(s，2H)，3.2(m，1H)，2.3(m，2H)，1.8(m，2H)，1.6(m，2H)。
實(shí)施例65 {5-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-基]-聯(lián)苯-3-基}-乙酸(化合物65)
在反相HPLC上純化產(chǎn)生白色固態(tài)標(biāo)題化合物。MS m/z 454(M+H)。
實(shí)施例66 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-4-苯基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物66) 方案12
步驟A3-溴-4-苯基吡啶(B12) 于-95℃，向3-溴吡啶(2ml，20mmol)的THF(25ml)溶液中緩慢注射LDA的THF溶液(12ml，24mmol)。-95℃攪拌所得溶液30分鐘。此時(shí)，在此溫度下逐滴加入無水ZnCl2(24ml，24mmol)的Et2O溶液，使該溶液溫?zé)嶂潦覝?，以提?-溴-4-吡啶基氯化鋅。將碘代苯(2.2ml，20mmol)加入此溶液，然后加入Pd(PPh3)4(500mg，0.43mmol)的無水THF(5ml)溶液，加熱至回流4小時(shí)。水相反應(yīng)后，在硅膠上進(jìn)行快速色譜處理后得到產(chǎn)物。LC/MS Rt＝3.578分鐘，LC/MS(方法A)；MS(m/z)234.00(M++H)。
步驟B2-(3-(4-苯基吡啶-3-基)苯基)乙腈(C12) 向3-溴-4-苯基吡啶(610mg，2.62mmol)和3-(氰基甲基)苯基硼酸(533mg，3.31mmol)的混合物的DME(10ml)溶液中加入Pd(PPh3)4(150mg，0.131mmol)，然后加入Na2CO3(555mg，5.24mmol)的水(3ml)溶液。85℃加熱該混合物過夜。用EtOAc(100ml)稀釋該反應(yīng)混合物，用Na2CO3飽和溶液洗滌(3 X 20ml)，用Na2SO4干燥。在硅膠上進(jìn)行快速色譜處理后得到產(chǎn)物。RT＝2.969分鐘，LC/MS(方法A)；MS(m/z)271.1(M++H)。
步驟C 2-(3-(1-芐基-4-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙腈(D12) 向中間體C12(245.8mg，0.91mmol)的CH3CN(5ml)溶液中加入芐基溴(0.13ml，1.09mmol)，使該溶液回流2小時(shí)。減壓去除溶劑。
然后，將鹽(150mg，0.418mmol)溶解于THF(2ml)，在0℃加入NaBH4(32mg，0.836mmol)。1小時(shí)后，用H2O(0.5ml)猝滅該反應(yīng)。用EtOAc(15ml)稀釋，用H2O洗滌(3 X 3ml)，用Na2SO4干燥，去除溶劑后獲得所需產(chǎn)物。Rt＝2.564分鐘，LC/MS(方法A)；MS(m/z)365.2(M++H)。
步驟D2-(3-(1-芐基-4-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(E12) 向中間體D12(152mg，0.418mmol)的MeOH(5ml)溶液中鼓泡通入HCl氣體。使該溶液回流過夜。去除溶劑后獲得所需物質(zhì)。Rt＝2.564分鐘，LC/MS(方法A)；MS(m/z)398.2(M++H)。
向該產(chǎn)物的MeOH(5ml)溶液中加入催化量的10％Pd(OH)2/C。用H2清洗3次后，在H2氣球下進(jìn)行該反應(yīng)12小時(shí)。減壓濃縮該溶液，然后將殘留物溶解于DCM(5ml)。加入DIEA(0.29ml，1.67mmol)，然后加入4-氟苯-1-磺酰氯(122mg，0.627mmol)。室溫下攪拌該混合物過夜。在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜處理后得到產(chǎn)物(73mg)。Rt＝4.297分鐘，LC/MS(方法A)；MS(m/z)468.1(M++H)。
步驟E2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-4-苯基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物66) 向溶解于THF(1ml)的中間體4(73mg，0.156mmol)中加入1ml 1N NaOH水溶液。將該混合物攪拌過夜。用EtOAc(15ml)稀釋，用1N HCl洗滌(3 X 2ml)，用Na2SO4干燥，獲得最終產(chǎn)物(72.2mg)。Rt＝3.886分鐘，LC/MS(方法A)；MS(m/z)454.1(M++H)。
實(shí)施例67 2-(3-(4-環(huán)己基-1-(4-氟苯磺?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸(化合物67D)
方案13
步驟A2-(3-(4-環(huán)己基吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(A13) 向中間體2(135mg，0.50mmol)的MeOH(5ml)溶液中鼓泡通入HCl氣體。使該溶液回流過夜。利用LC/MS監(jiān)測(cè)該反應(yīng)。將催化量的PtO2加入該溶液。用H2清洗3次后，在H2氣球下進(jìn)行該反應(yīng)12小時(shí)。通過硅藻土過濾該催化劑，去除溶劑后獲得該產(chǎn)物。Rt＝2.898分鐘，LC/MS(方法A)；MS(m/z)310.2(M++H)。
步驟B2-(3-(1-芐基-4-環(huán)己基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(B13) 實(shí)驗(yàn)方案與2-(3-(1-芐基-4-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙腈相同。LC/MS Rt＝2.849分鐘(方法A)；MS(m/z)404.2(M++H)。
步驟C2-(3-(4-環(huán)己基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(C13)和2-(3-(4-環(huán)己基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(D13) 向中間體B13(157mg，0.388mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入催化量的10％Pd(OH)2/C。用H2清洗3次后，在H2氣球下進(jìn)行該反應(yīng)12小時(shí)。減壓濃縮該溶液，得到中間體C13。LC/MS(方法A)Rt＝2.522分鐘；MS(m/z)314.2(M++H)和中間體D13。LC/MS(方法A)Rt＝2.688分鐘；MS(m/z)316.2(M++H)。
步驟D2-(3-(4-環(huán)己基-1-(4-氟苯磺?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸(化合物67D) 將中間體C13溶解于DCM(5ml)。加入胡尼堿(0.20ml，1.165mmol)，然后加入4-氟苯-1-磺酰氯(91mg，0.466mmol)。室溫下攪拌該混合物過夜?？焖僦V處理后獲得產(chǎn)物。向產(chǎn)物的THF(1ml)溶液中加入1N NaOH水溶液(1ml)。攪拌該混合物過夜。用EtAc(15ml)稀釋，用1N HCl洗滌(3 X 2ml)，用Na2SO4干燥，獲得最終產(chǎn)物(40mg)。Rt＝4.283分鐘，LC/MS(方法A)；MS(m/z)458.2(M++H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.80(m，2H)，7.31(m，1H)，7.22(m，3H)，7.02(m，2H)，3.67(s，4H)，3.27(t，2H)，2.30(t，2H)，2.11(m，1H)，1.68-1.52(m，3H)，1.38(m，2H)，1.25(m，2H)，1.06(m，3H)。
2-(3-(4-環(huán)己基-1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物67E)
按照與2-(3-(4-環(huán)己基-1-(4-氟苯磺酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸相同的實(shí)驗(yàn)方案，從2-(3-(4-環(huán)己基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯開始合成。Rt＝4.378分鐘，LC/MS(方法A)；MS(m/z)460.2(M++H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.80(m，2H)，7.58(d，1H)，7.40(s，1H)，7.31(m，2H)，7.22(m，2H)，4.02(d，1H)，3.92(d，1H)，3.67(s，2H)，3.09(s，1H)，2.58(dd，1H)，2.25(m，1H)，1.90(m，1H)，1.68-0.20(m，13H)。
實(shí)施例68 2-(3-(1-(甲苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸(化合物68)
向2mL二甲氧基乙烷和1mL水配制的3-溴苯乙酸(0.215g，1.0mmol)中加入N-甲苯磺?；胚?-硼酸(0.315g，1.0mmol)、四-三苯膦鈀(0.058g，0.05mmol)和碳酸鈉(0.211g，2.0mmol)。將該混合物加熱至65℃，攪拌18小時(shí)，此時(shí)通過LC/MS認(rèn)定反應(yīng)已進(jìn)行完全。用水稀釋該反應(yīng)混合物，用EtOAc萃取兩次。將水相酸化至pH1，用EtOAc萃取三次。用HPLC純化干燥物質(zhì)，得到標(biāo)題化合物。MS m/z406(M+H)；LC/MS(方法A)Rt＝4.01分鐘。
實(shí)施例69 2-(3-羥基-5(1-(苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)苯乙酸(化合物69C)
步驟A3-羥基-5-三氟甲基磺酰氧基-苯乙酸甲酯(化合物69A)
在0℃，向3，5二羥基苯乙酸甲酯(5.0g，27.0mmol)的100mL DCM溶液中逐滴加入DIEA(4.71mL，27.0mmol)和三氟甲磺酸酐(11.4mL，67.5mmol)。使該反應(yīng)緩慢溫?zé)嶂潦覝兀覝叵聰嚢枞?，此時(shí)通過LC/MS認(rèn)定反應(yīng)已進(jìn)行完全。它無需進(jìn)一步純化即可使用。MS m/z 315.0(M+H)；LC/MS(方法A)Rt＝3.50分鐘。
步驟B2-(3-羥基-5(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物69B)
采用2-(3-(1-(苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸所述的方案，從3-羥基-5-三氟甲基磺酰氧基-苯乙酸甲酯開始合成標(biāo)題化合物。MS m/z 422.0(M+H)；LC/MS(方法A)Rt＝3.94分鐘。
步驟C2-(3-羥基-5(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯乙酸(化合物69C)
將0.5mL 3N NaOH加入之前的酯(0.016g，0.038mmol)的1mL甲醇溶液中。室溫下攪拌該反應(yīng)18小時(shí)。將已完成的反應(yīng)酸化至pH1，用DCM萃取三次。將合并的有機(jī)層干燥得到標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化即可使用。MS m/z 408.0(M+H)，LC/MS(方法A)Rt＝3.54分鐘。
實(shí)施例70-74 方案14
實(shí)施例70 2-(3-(1-(苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物70A)和2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸(化合物70B). 步驟A2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物70A)。

將1-(苯磺?；?-1H-吲哚-3-基硼酸(620mg，2.07mmol)和Pd(PPh3)4(109mg，0.0939mmol)加入不斷攪拌的2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(430mg，1.88mmol)在二甲氧基乙烷/2M Na2CO3(2:1，12mL)中的溶液。將得到的溶液回流3小時(shí)，冷卻至RT，然后用EtOAc(10mL)稀釋。用H2O(10mL)洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，濃縮得到綠色油狀粗產(chǎn)物(1.13g)。通過硅膠柱色譜(3:1，己烷/EtOAc)得到淡綠松石色油狀的純物質(zhì)(760mg，99％)。
步驟B2-(3-(1-(苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸(化合物70B).
在室溫下將固體LiOH(227mg，5.43mmol)加入不斷攪拌的2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(220mg，0.543mmol)在THF/MeOH/H2O(5mL，3:1:1)中的溶液中。攪拌過夜后，用1N HCl(<pH1)猝滅得到的混合物。用EtOAc萃取水層(3 X 20mL)，用Na2SO4干燥，濃縮得到淡褐色油狀的粗制酸(260mg)。HPLC純化得到純化合物ES/MS 392.1(M+H)；LC/MS(方法B)Rt＝3.849分鐘。
實(shí)施例71 2-(3-(1-(甲磺?；?-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物71A)和2-(3-(1-(甲磺?；?-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸(化合物71B)
按照2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸所述的方案，從1-(甲基磺?；?-1H-吲哚-3-基硼酸開始獲得標(biāo)題物質(zhì)?；衔?1BES/MS，m/z測(cè)定值330.1(M+H)；LC/MS(方法B)Rt＝3.285分鐘。
實(shí)施例72 2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物72A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸(化合物72B)
按照2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸所述的方案，從1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基硼酸開始獲得標(biāo)題物質(zhì)，1-(4-氟苯磺?；?-1H-吲哚-3-基硼酸是采用Garg.，N.K.等，J.Am.Chem.Soc.，2002，1241317984所述的方案合成的。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.36(1H，brs)8.18(2H，m)8.10(1H，s)8.04(1H，m)7.86(1H，m)7.65～7.60(2H，m)7.48～7.42(4H，m)7.36(1H，m)7.29(1H，m)3.68(2H，s)；ES/MS，m/z419.1(M+H)；LC/MS(方法A)Rt＝3.909分鐘。
實(shí)施例73 2-(3-(1-(4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物73A)和2-(3-(1-(4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸(化合物73B)
按照2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸所述的方案，從1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基硼酸開始獲得標(biāo)題物質(zhì)，1-(4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基硼酸是采用Garg.，N.K.等，J.Am.Chem.Soc.，2002，1241317984所述的方案合成的。化合物73BES/MS，m/z 422.1(M+H)；LC/MS(方法A)Rt＝3.878分鐘。
實(shí)施例74 2-(3-氯-5-(1-(苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物74A)和2-(3-氯-5-(1-(苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸(化合物74B)
按照2-(3-(1-(苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸所述的方案，從1-(4-苯基磺?；?-1H-吲哚-3-基硼酸和2-(3-溴-5-氯苯基)乙酸甲酯開始獲得標(biāo)題物質(zhì)?；衔?4BES/MS，m/z 426.1(M+H)；LC/MS(方法A)Rt＝3.97分鐘。
實(shí)施例75 (Z)-2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜

-3-基)苯基)乙酸(化合物75G) 方案15
步驟A2-(3-溴苯基)乙酸叔丁酯(化合物75A)
向2-(3-溴苯基)乙酸(10.0g，0.046mol)、tBuOH(34.0g，0.46mol)、二碳酸二叔丁酯(20.4g0.094mol)的混合物的THF(50mL)溶液中逐份加入DMAP(1.7g，0.014mol)，為防止泡騰要緩慢加入。攪拌該反應(yīng)24小時(shí)，然后真空濃縮。使殘留物通過二氧化硅塞(9:1 己烷/EtOAc)，濃縮組分，對(duì)殘留物進(jìn)行真空蒸餾，得到無色油狀的2-(3-溴苯基)乙酸叔丁酯(9.9g，0.036，78％)0.05mmHg時(shí)沸點(diǎn)122℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.45-7.37(m，2H)，7.22-7.17(m.，2H)，3.49(s，2H)，1.4(s，9H)。
步驟B2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(化合物75B)
用氬氣清洗2-(3-溴苯基)乙酸叔丁酯(9.5g，0.035mol)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(bis(pinacolato)diboroane)(10.6g，0.042mol)和乙酸鉀(10.6g，0.11mol)的混合物的二噁烷(270mL)溶液30分鐘。向該混合物中加入二氯[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)DCM加合物(1.2g，1.7mmol)和1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.94g，1.7mmol)，然后在80℃劇烈攪拌4小時(shí)。冷卻該溶液，真空濃縮，向其中加入5g活性碳和150mL己烷。使該混合物通過硅藻土塞，真空濃縮濾液。用庫(kù)格爾若蒸餾法去除揮發(fā)性雜質(zhì)(135℃，0.02mmHg)，使得到的殘留物通過二氧化硅塞(9:1 EtOAc/己烷)，得到無色固態(tài)的2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(9.1g，0.028mol，82％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.75-7.65(m，2H)，7.41-7.30(m.，2H)，3.51(s，2H)，1.42(s，9H)，1.35(s，12H)。
步驟C4-氟-N-(戊-4-烯基)苯磺酰胺(化合物75C)
將4-氟苯磺酰胺(5g，0.03mol)、5-溴戊烯(3.5mL，0.03mol)和K2CO3(4.27g，0.031mol)的混合物的丙酮(75mL)溶液加熱至回流14小時(shí)。冷卻得到的懸液，通過硅藻土塞，真空濃縮。經(jīng)柱色譜處理(硅膠，0→60％ 己烷/EtOAc)得到無色油狀4-氟-N-(戊-4-烯基)苯磺酰胺(1.7g，6.95mmol，23％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.9-7.8(m，2H)，7.25-7.1(m，2H)，5.8-5.6(m，1H)，5.0-4.9(m，2H)，4.6-4.5(m，1H)，2.95(q，2H)，2.05(m，2H)，1.6-1.5(m，2H)。
步驟DN-(2-溴烯丙基)-4-氟-N-(戊-4-烯基)苯磺酰胺(化合物75D)
室溫下攪拌4-氟-N-(戊-4-烯基)苯磺酰胺(1.7g，0.0069mol)、2，3-二溴丙-1-烯(1.99g，0.01mol)和Cs2CO3(4.55g，0.014mol)的混合物的CH3CN(20mL)溶液12小時(shí)。通過硅藻土塞過濾該混合物，真空濃縮。經(jīng)柱色譜處理(硅膠，0→30％己烷/EtOAc)得到無色油狀N-(2-溴烯丙基)-4-氟-N-(戊-4-烯基)苯磺酰胺(2.1g，0.0058mol，84％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.9-7.8(m，2H)，7.20-7.1(m.，2H)，5.9(s，1H)，5.8-5.6(m，1H)，5.6(d，1H)，5.0(m，2H)，4.05(s，2H)，3.2-3.1(m，2H)，2.05(m，2H)，1.7-1.5(m，2H)。
步驟E2-(3-(3-(4-氟-N-(戊-4-烯基)苯基亞磺酰氨基)丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(化合物75E)
向N-(2-溴烯丙基)-4-氟-N-(戊-4-烯基)苯磺酰胺(1.6g，4.4mmol)和2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(2.1g，6.6mmol)的混合物中加入脫氣Na2CO3(15mL，2M)、脫氣DME(30mL)和四(三苯基膦)鈀(0)(254mg，0.22mmol)。90℃劇烈攪拌該溶液4小時(shí)。冷卻該混合物，用EtOAc(30mL)稀釋，分離有機(jī)層，用鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。經(jīng)柱色譜處理(硅膠，0→60％己烷/EtOAc)得到無色油狀2-(3-(3-(4-氟-N-(戊-4-烯基)苯基亞磺酰氨基)丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(1.63g，3.4mmol，78％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)7.8-7.7(m，2H)，7.30-7.1(m.，6H)，5.7-5.6(m，1H)，5.49(s，1H)，5.2(s，1H)，5.0-4.9(m，2H)，4.2(s，2H)，3.5(s，2H)，3.05(m，2H)，2.0-1.85(m，2H)，1.6-1.4(m，11H)，1.4-1.3(m，2H)。
步驟F(Z)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜

-3-基)苯基)乙酸叔丁酯(化合物75F)
向2-(3-(3-(4-氟-N-(戊-4-烯基)苯基亞磺酰氨基)丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(1.5g，0.032mol)的CH2Cl2(330mL)溶液中加入亞芐基[1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基]二氯(三環(huán)己基膦)釕(537mg，0.63mmol)。將該溶液加熱至回流4小時(shí)，然后冷卻并進(jìn)行真空濃縮。經(jīng)柱色譜處理(硅膠，0→50％己烷/EtOAc)得到無色油狀的(Z)-2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜

-3-基)苯基)乙酸叔丁酯(1.25g，0.028mol，88％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.9-7.7(m，2H)，7.40-7.1(m，6H)，5.9(t，1H)，4.4(s，2H)，3.55-3.34(m，4H)，2.3-2.2(m，2H)，1.9-1.8(m，2H)，1.45(s，9H)。
步驟G(Z)-2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜

-3-基)苯基)乙酸(化合物75G)
將(Z)-2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜

-3-基)苯基)乙酸叔丁酯(1.25g，0.028mol)、AcOH(4mL)、二噁烷(40mL)和HCl(15mL，2M)的混合物加熱至80℃4小時(shí)，冷卻，然后真空濃縮。經(jīng)柱色譜處理(硅膠，0→10％CH2Cl2/甲醇)得到無色固態(tài)的(Z)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜

-3-基)苯基)乙酸(0.9g，0.023mol，82％)；LC/MS(方法A)Rt＝3.681分鐘，MS m/z 390(M+H)。
實(shí)施例76 2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?吡咯烷-3-基)苯基)乙酸(化合物76A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-1H-吡咯-3-基)苯基)乙酸(化合物76B)
方案16
步驟A2-(3-(1H-吡咯-3-基)苯基)乙酸甲酯(B16) 向2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(400mg，1.747mmol)和1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基硼酸(467mg，1.747mmol)的混合物的DME(4ml)溶液中加入四-三苯膦鈀(100mg，0.087mmol)，然后加入CsF(796mg，5.24mmol)的水(1ml)溶液。90℃加熱該混合物4小時(shí)。用EtAc(30ml)稀釋該反應(yīng)混合物，用飽和的H2O洗滌(3 X 10ml)，用Na2SO4干燥。硅膠柱色譜處理后得到產(chǎn)物--中間體3(0.232g，64％)。
步驟B2-(3-(1H-吡咯烷-3-基)苯基)乙酸甲酯(C16) 向中間體B16(92.7mg，0.431mmol)的MeOH(2ml)溶液中加入1ml1N HCl的Et2O溶液，攪拌5分鐘后，泵除溶劑。將殘留物溶解于MeOH(5ml)，加入催化量的PtO2。清洗懸液三次，在1大氣壓H2下攪拌3小時(shí)。通過硅藻

濾除催化劑。濃縮去除溶劑，獲得中間體4(94.2mg，100％)。Rt＝0.545分鐘(方法A)；MS(m/z)220(M+H)。
2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?吡咯烷-3-基)苯基)乙酸(化合物76A)
向中間體C16(66.4mg，0.302mmol)的DCM(2ml)溶液中加入胡尼堿(0.21ml，1.207mmol)，然后加入4-氟苯磺酰氯(117mg，0.604mmol)。室溫下攪拌該混合物過夜。在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜處理后得到產(chǎn)物。然后將產(chǎn)物溶解于THF(1ml)，加入1ml1N NaOH水溶液。攪拌該混合物過夜。用EtAc(15ml)稀釋，用1N HCl洗滌(3 X 2ml)，用Na2SO4干燥，HPLC處理后獲得最終產(chǎn)物(18.5mg)。Rt＝3.358分鐘(方法A)；MS(m/z)364(M+H)。
2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-1H-吡咯-3-基)苯基)乙酸(化合物76B)
向中間體B16(42.5mg，0.198mmol)的DCM(2ml)溶液中加入NaOH(40mg，0.989mmol)，然后加入4-氟苯磺酰氯(46mg，0.604mmol)。室溫下攪拌該混合物2天。將0.5ml H2O加入該混合物，HPLC處理后獲得產(chǎn)物(3.2mg)。MS(m/z)360(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.93(m，2H)，7.42(m，3H)，7.35(m，1H)，7.20(m，4H)，6.63(s，1H)，3.68(s，2H)。
實(shí)施例77 2-(4-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物77)
采用與制備2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的方法(步驟A-D)，用甲基-4-溴苯乙酸酯制備2-(4-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸。LC/MS(方法A)Rt＝3.54分鐘；MS378 m/z(376m/z負(fù)離子)。
實(shí)施例78 2-(2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸(化合物78) 方案17
步驟A.異喹啉-5-基甲醇(化合物78A)的制備
在0℃，向市售異喹啉-5-甲醛(isoquinoline-5-carbaldehyde)(808mg，5.1mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入NaBH4(194mg，5.1mmol)。0℃攪拌該混合物2.5小時(shí)，然后加入10％ NaOH溶液。再攪拌18小時(shí)。減壓去除溶劑，用CH2Cl2萃取該混合物。用硅膠色譜純化粗混合物，得到淺黃色油狀物(690mg，4.3mmol)。MS(m/z)160.1(M++H)。
步驟B.5-(氯甲基)異喹啉(化合物78B)的制備
向異喹啉-5-基甲醇中加入如此獲得的油狀物，再加入CH2Cl2(10mL)、SOCl2(2.52mL，34.6mmol)和吡啶(1.4mL，17.3mmol)。攪拌該混合物20小時(shí)，然后冷卻至0℃，用H2O猝滅。用10％ NaOH堿化該混合物，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥。用硅膠色譜純化該粗制氯化物，得到灰白色固體(464mg，2.61mmol)。MS(m/z)178.6(M++H)。
步驟C2-(異喹啉-5-基)乙腈(化合物78C)的制備
向5-(氯甲基)異喹啉(174mg，0.98mmol)中加入如此獲得的氯化物(174mg，0.98mmol)，再加入NaCN(98mg，2mmol)和DMF(6mL)。70℃加熱該混合物1.5小時(shí)，用硅膠色譜直接純化，得到灰白色固體(194mg，1.15mmol)。MS(m/z)169.2(M++H)。
步驟D.鹽酸2-(異喹啉-5-基)乙酸甲酯(化合物78D)的制備
將2-(異喹啉-5-基)乙腈溶解于MeOH(5mL)，鼓泡通入HCl(g)5分鐘(放熱)。攪拌得到的澄清溶液3小時(shí)。去除溶劑，將該粗制鹽酸鹽按現(xiàn)狀用于下一個(gè)步驟。MS(m/z)202.2(M++H)。
步驟E鹽酸2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯(化合物78E)的制備
向鹽酸2-(異喹啉-5-基)乙酸甲酯(125mg，0.618mmol)中加入Pt2O(cat.)和MeOH(4mL)，在H2氣球下氫化19小時(shí)。通過硅藻土塞過濾該混合物，用MeOH沖洗。去除溶劑得到灰白色固態(tài)的鹽酸2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯(125mg，0.51mmol)。MS(m/z)206.2(M++H)。
步驟F2-(2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯(化合物78F)的制備
將鹽酸2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯(59mg，0.24mmol)溶解于CH2Cl2(4mL)中。然后加入TEA(134μL，0.96mmol)，再加入4-氟苯-1-磺酰氯(71mg，0.36mmol)。攪拌該混合物19小時(shí)，然后用CH2Cl2和H2O稀釋。用CH2Cl2萃取水層，用硅膠色譜純化粗制混合物，得到白色固體(48mg，0.13mmol)。MS(m/z)364.4(M++H)。
步驟G.2-(2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸(化合物78G)的制備
向2-(2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯中加入THF-H2O(2mL-0.5mL)和LiOH·H2O(45mg，1.06mmol)。攪拌16小時(shí)，然后去除THF，用1N HCl酸化該混合物。用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥。去除溶劑得到46mg(100％)白色固態(tài)的標(biāo)題化合物，即2-(2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸。LC/MS(m/z)350.00(M++H)；Rt＝3.13分鐘。
實(shí)施例79 2-(2-(2-(4-氟苯基亞磺酰氨基)乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸(化合物79G) 方案18
步驟A.2-(2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯(化合物79A)的制備
向以前獲得的鹽酸2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯(66mg，0.272mmol)中加入Boc-甘氨酸(95mg，0.544mmol)、CH3CN(4mL)、DIEA(237μL，1.36mmol)和HATU(207mg，0.544mmol)。攪拌該混合物18小時(shí)，然后去除溶劑，用EtOAc稀釋該混合物，用NaHCO3(飽和)和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層。去除溶劑得到油狀物。將其按現(xiàn)狀用于下一個(gè)步驟。MS(m/z)363.4(M++H)。
步驟B.2-(2-(2-氨基乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯的TFA鹽(化合物79B)的制備
向上述粗制的2-(2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯中加入CH2Cl2(2mL)和TFA(1mL)，攪拌2.5小時(shí)。去除溶劑，得到油狀的TFA胺鹽。將其按現(xiàn)狀用于下一個(gè)步驟。MS(m/z)263.3(M++H)。
步驟C.2-(2-(2-(4-氟苯基亞磺酰氨基)乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯(化合物79C)的制備
向此種粗制的2-(2-(2-氨基乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯TFA鹽中加入CH2Cl2(4mL)。然后加入TEA(335μL，2.4mmol)，再加入4-氟苯-1-磺酰氯(84mg，0.43mmol)。攪拌該混合物16小時(shí)，然后用CH2Cl2和H2O稀釋。用Na2SO4干燥有機(jī)層。去除溶劑得到褐色油狀磺酰胺。它無需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。MS(m/z)421.4(M++H)。
步驟D.2-(2-(2-(4-氟苯基亞磺酰氨基)乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸(化合物79D)的制備
在THF-H2O(2mL-0.5mL)和LiOH·H2O(114mg，2.72mmol)中進(jìn)行后續(xù)水解。攪拌3天，然后用1N HCl猝滅，用EtOAc萃取。反相HPLC純化得到白色固態(tài)標(biāo)題化合物，即2-(2-(2-(4-氟苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸。MS(m/z)407.20(M++H)；Rt＝2.73分鐘。
實(shí)施例80 2-(2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸(化合物80)的制備 方案19
步驟A.2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-羧酸酯(化合物80A)
向560mg(2.45mmol)市售的鹽酸1，2，3，4-四氫異喹啉-7-羧酸甲酯中加入CH2Cl2(20mL)。然后加入TEA(1.36mL，9.8mmol)，再加入4-氟苯-1-磺酰氯(718mg，3.7mmol)。攪拌該混合物17小時(shí)，然后用硅膠色譜直接純化，得到798mg(93％)白色固態(tài)磺酰胺。MS(m/z)350.3(M++H)。
步驟B.2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-羧酸(化合物80B)
向2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-羧酸甲酯中加入THF-H2O(8mL-2mL)和LiOH·H2O(765mg，18.2mmol)。室溫?cái)嚢?天，然后60℃加熱4小時(shí)，通過鼓入N2氣流小心去除THF。用1N HCl酸化該混合物，用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層。去除溶劑得到760mg(99％)白色固態(tài)的標(biāo)題化合物，即2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-羧酸。MS(m/z)334.10(M-H)；Rt＝3.07分鐘。
步驟C.(2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)甲醇(化合物80C)
在0℃，向以前獲得的2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-羧酸(463mg，1.38mmol)的THF溶液中加入BH3·THF(4.14mL，4.14mmol)。0℃攪拌該混合物2.5小時(shí)，然后在室溫下攪拌4小時(shí)，然后用MeOH猝滅。去除溶劑，加入1N HCl和EtOAc，攪拌該漿液過夜。用10％ NaOH堿化水層至pH＝9，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥。去除溶劑得到320mg白色固體(72％)。MS(m/z)322.3(M++H)。
步驟D.7-(氯甲基)-2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物80D)
向(2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)甲醇中加入CH2Cl2(4mL)、SOCl2(1mL)和吡啶(2mL)。攪拌該混合物18小時(shí)，然后去除溶劑。用10％NaOH堿化該混合物，用CH2Cl2萃取，用硅膠色譜純化得到60mg白色固體(18％)。MS(m/z)340.8(M++H)。
步驟E.2-(2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙腈(化合物80E)
向7-(氯甲基)-2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉中加入NaCN(18mg，0.36mmol)和DMF(2mL)。70℃加熱該混合物2小時(shí)，用硅膠色譜直接純化，得到37mg白色固體(65％)。MS(m/z)331.3(M++H)。
步驟F.2-(2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸酯(化合物80F)
將2-(2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙腈溶解于MeOH(4mL)和EtOAc(3mL)中。鼓泡通入HCl(g)1分鐘(放熱)。攪拌得到的澄清溶液35分鐘。去除溶劑，以現(xiàn)狀使用粗產(chǎn)物。MS(m/z)364.4(M++H)。
步驟G.2-(2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸(化合物80G)
向2-(2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸甲酯中加入THF-H2O(2.5mL-0.5mL)和LiOH·H2O(149mg，3.56mmol)。攪拌18小時(shí)，然后用1N HCl酸化。用EtOAc萃取。反相HPLC純化得到白色固態(tài)標(biāo)題化合物，即2-(2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸。MS(m/z)350.05(M++H)；Rt＝3.08分鐘。
實(shí)施例81 2-(2-(2-(4-甲基苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸(化合物81) 方案20
步驟A.2-叔丁基7-甲基3，4-二氫異喹啉-2，7(1H)-二羧酸酯(化合物81A)
向616mg(2.7mmol)市售的鹽酸1，2，3，4-四氫異喹啉-7-羧酸甲酯中加入THF-H2O(16mL-4mL)、NaHCO3(1.36g)和Boc2O(1.18g)。攪拌該混合物17小時(shí)，用EtOAc萃取。硅膠色譜處理得到無色油狀物(100％)。MS(m/z)293.3(M++H)。
步驟B.7-(羥甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(化合物81B)
將2-叔丁基7-甲基-3，4-二氫異喹啉-2，7-(1H)-二羧酸酯溶解于THF(30mL)，冷卻至0℃。加入DIBAL-H(8.1mL，8.1mmol，1M的THF溶液)。室溫下攪拌該混合物16小時(shí)，然后加入酒石酸Na-K的溶液，攪拌該混合物5小時(shí)。用EtOAc萃取該混合物，硅膠色譜純化得到294mg所需醇(41％)以及回收的起始酯(320mg，41％)。MS(m/z)265.3(M++H)。
步驟C.7-(碘代甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(化合物81C)
在0℃，向7-(羥甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的THF(10mL)溶液中加入PPh3(441mg，1.68mmol)、咪唑(190mg，2.8mmol)和I2(426mg，1.68mmol)。0℃攪拌該混合物30分鐘，然后在室溫下再攪拌3小時(shí)。去除溶劑，硅膠色譜純化殘留物，得到65mg所需的碘化物(16％)以及回收的起始醇(116mg，40％)。MS(m/z)375.2(M++H)。
步驟D.7-(氰基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯(化合物81D)
向7-(碘代甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯中加入NaCN(17mg，0.34mmol)和DMF(2mL)。在室溫下加熱該混合物30分鐘，然后用硅膠色譜直接純化得到41mg無色油狀物(89％)。MS(m/z)274.3(M++H)。
步驟E.鹽酸2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸甲酯(化合物80E)
將7-(氰基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯溶解于MeOH(3mL)，鼓泡通入HCl(g)20秒(放熱)。攪拌得到的澄清溶液16小時(shí)。去除溶劑，以現(xiàn)狀使用粗產(chǎn)物。MS(m/z)206.2(M++H)。
步驟F.2-(2-(2-(4-甲基苯基亞磺酰氨基)乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸(化合物81F)
向鹽酸2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸甲酯中加入Ts-甘氨酸(15mg，0.065mmol)、CH3CN(2mL)、DIEA(45μL，0.26mmol)和HATU(33mg，0.0868mmol)。攪拌該混合物3天，然后加入THF-H2O(2mL-0.5mL)，再加入LiOH·H2O(40mg，0.95mmol)。攪拌3天，然后用1N HCl酸化，用EtOAc萃取。反相HPLC純化得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物，即2-(2-(2-(4-甲基苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸。MS(m/z)403.10(M++H)；Rt＝2.80分鐘。
實(shí)施例82 2-(4-(2-(4-甲基苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-2，3，4，5-四氫苯并[f][1，4]氧氮雜

-7-基)乙酸(化合物82) 方案21
步驟A.2-(4-羥基-3-((2-羥乙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物82A)
向7.82g(47mmol)市售2-(4-羥基苯基)乙酸甲酯中加入乙醇胺(2.8mL，47mmol)、多聚甲醛(1.55g，52mmol)和異丙醇(100mL)。將該漿液在95℃下回流19小時(shí)。去除溶劑，硅膠色譜純化得到1.4g無色油狀物(12％)。MS(m/z)240.2(M++H)。
步驟B.2-(3-((叔丁氧基羰基(2-羥乙基)氨基)甲基)-4-羥基苯基)乙酸甲酯(化合物82B)
向252mg 2-(4-羥基-3-((2-羥乙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯中加入THF-H2O(8mL-2mL)、NaHCO3(441mg)和Boc2O(345mg)。攪拌該混合物18小時(shí)，用EtOAc萃取。硅膠色譜處理得到214mg白色固態(tài)的N-Boc衍生物(60％)。MS(m/z)340.3(M++H)。
步驟C.7-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2，3-二氫苯并[f][1，4]氧氮雜

-4(5H)-羧酸叔丁酯(化合物82C)
向115mg 2-(3-((叔丁氧基羰基(2-羥乙基)氨基)甲基)-4-羥基苯基)乙酸甲酯的THF(3.5mL)溶液中加入PPh3(267mg，1.02mmol)和DIAD(197μL，1.02mmol，用14分鐘緩慢添加)。攪拌該混合物30分鐘，用NaHCO3(飽和)猝滅，用EtOAc萃取。硅膠色譜處理得到44mg無色油狀環(huán)化產(chǎn)物(40％)。MS(m/z)322.3(M++H)。
步驟D.2-(4-(2-(4-甲基苯基亞磺酰氨基)乙?；?-2，3，4，5-四氫苯并[f][1，4]氧氮雜

-7-基)乙酸(化合物82D)
向上述油狀物中加入CH2Cl2(2mL)和TFA(1mL)。攪拌該混合物2小時(shí)，然后去除溶劑。向此鹽酸鹽中加入Ts-甘氨酸(47mg，0.2mmol)、CH3CN(4mL)、DIEA(120μL，0.685mmol)和HATU(104mg，0.27mmol)。攪拌該混合物6小時(shí)，然后去除溶劑，加入THF-H2O(4mL-0.8mL)，接著加入LiOH·H2O(86mg，2.06mmol)。攪拌20小時(shí)，然后通過N2氣流小心吹掉THF。用1N HCl酸化該混合物，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥。去除溶劑得到37mg白色固態(tài)標(biāo)題化合物，即2-(4-(2-(4-甲基苯基亞磺酰氨基)乙?；?-2，3，4，5-四氫苯并[f][1，4]氧氮雜

-7-基)乙酸(64％)。MS(m/z)419.10(M++H)；Rt＝2.69分鐘。
藥理學(xué)數(shù)據(jù) 受體相互作用實(shí)驗(yàn) 細(xì)胞培養(yǎng) 用DP-2、DP-1或TP受體轉(zhuǎn)染的人Jurkat細(xì)胞在37℃的濕環(huán)境(5％ CO2)中，用RPMI 1640培養(yǎng)基(吉布科

美國(guó)英杰公司(Invitrogen，USA))培養(yǎng)，培養(yǎng)基中含有10％胎牛血清(海克隆(Hyclone)，美國(guó)猶他州洛根市(Logan，UT，USA))和青霉素-鏈霉素(吉布

)、L-谷氨酰胺(吉布

)、丙酮酸鈉和100ug/ml G418。在T225培養(yǎng)瓶(康寧

)中培養(yǎng)細(xì)胞，通過離心收獲細(xì)胞。由約200ml細(xì)胞懸液收集離心沉淀的細(xì)胞，儲(chǔ)存于-20℃，直到加工成膜。
細(xì)胞膜的制備 表達(dá)DP-2、DP-1或TP的凍存Jurkat細(xì)胞沉淀在冰上解凍。將各細(xì)胞沉淀懸浮于加入

蛋白酶抑制劑混合物藥片(德國(guó)曼海姆的羅氏公司(Roche Mannheim Germany))的膜緩沖液(25mM

pH7.2，6mM MgCl2，1mM EDTA)中。用杜恩斯勻漿器將細(xì)胞沉淀勻漿，用臺(tái)式離心機(jī)(貝克曼科特阿利雷

6R)以1900RPM離心10分鐘。收集上清液，將細(xì)胞沉淀重懸于10ml膜緩沖液，再次用杜恩斯勻漿器勻漿，如上所述離心。收集上清液，采用裝有JA20轉(zhuǎn)頭的貝克曼(Beckman)J2-21M離心機(jī)以20,000RPM 4℃離心1.5小時(shí)。棄去上清液，將膜沉淀懸浮于膜緩沖液并匯集起來。測(cè)定蛋白質(zhì)濃度，通過調(diào)整使膜濃度約為1.5mgs/ml。
DP-2結(jié)合實(shí)驗(yàn) 通過競(jìng)爭(zhēng)性放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)，用由DP-2表達(dá)細(xì)胞制備的膜(制備方法如上所述)和用作放射性示蹤劑的3[H]PGD2(166Ci/mmol)測(cè)定化合物與DP-2受體的相互作用。在最終體積為150μl的實(shí)驗(yàn)緩沖液(10mM

10mMMnCl2，1mM EDTA和1％ DMSO)中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在96孔聚丙烯平板中，將實(shí)驗(yàn)緩沖液連續(xù)稀釋的檢測(cè)樣品與1nM放射性示蹤劑和10μg/孔DP-2表達(dá)細(xì)胞制備的膜一起室溫培育1小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到馬薩諸塞州貝德福德的密理博公司(Millipore，Bedford，MA)的

FC MAFCNOB玻璃纖維濾板上。真空吸除該平板中的液體，用200μl結(jié)合緩沖液洗滌兩次，兩次洗滌之間用真空吸除液體。使該平板干燥，向各孔中加入50μl Optiphase‘Super Mix’(芬蘭土爾庫(kù)的華萊克市(Wallac Oy Turku，F(xiàn)inland))閃爍混合物。在WallacTM(芬蘭土爾庫(kù)的華萊克市)1450 micro β液體閃爍計(jì)數(shù)器上對(duì)該平板計(jì)數(shù)。
DP-2趨化性實(shí)驗(yàn) 在趨化性實(shí)驗(yàn)中，用DP-2轉(zhuǎn)染的Jurkat細(xì)胞測(cè)定本發(fā)明化合物拮抗DP-2受體功能的能力。將化合物連續(xù)稀釋至含有1nM PGD2作為化學(xué)引誘物的完全培養(yǎng)基中，將600μl此種混合物轉(zhuǎn)移到Costar

平板(8μm孔徑)的下孔中。收獲DP-2轉(zhuǎn)染的Jurkat細(xì)胞，以7.5 x 106/ml重懸于完全培養(yǎng)基，將100μL此種細(xì)胞懸液加入小孔濾芯中。所有組分在細(xì)胞培養(yǎng)箱中平衡至37℃ 15分鐘后，將濾芯轉(zhuǎn)移到下孔之上，啟動(dòng)趨化作用。在37℃培養(yǎng)箱中培育2小時(shí)后，取出濾芯，從下孔中收集含有細(xì)胞的培養(yǎng)基，轉(zhuǎn)移到FACS試管中。然后，用CellQuest軟件在FACScan上測(cè)定各樣品中的細(xì)胞數(shù)。
選擇性實(shí)驗(yàn) DP-1結(jié)合實(shí)驗(yàn) 以基本與DP-2結(jié)合實(shí)驗(yàn)相同的方式進(jìn)行DP-1結(jié)合實(shí)驗(yàn)，但其中使用轉(zhuǎn)染DP-1的細(xì)胞膜。
人TP結(jié)合實(shí)驗(yàn) 在競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，利用TP受體轉(zhuǎn)染細(xì)胞的膜(如上所述制備)和用作TP選擇性示蹤劑的3[H]SQ29,548(48.2uCi/mmol)來評(píng)估TP受體相互作用。在最終體積為150μl的結(jié)合緩沖液(

，10mM MnCl2，1mM EDTA和1％DMSO)中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。利用10μg/孔TP膜，在3nM3[H]SQ 29,548存在下，培育連續(xù)稀釋的測(cè)試化合物的一式兩份的樣品。室溫下培育1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到密理博

(馬薩諸塞州貝德福德(Bedford，MA))

FC MAFCNOB玻璃纖維濾板上。真空吸除該混合物中的液體，用200μl結(jié)合緩沖液洗滌兩次，兩次洗滌之間用真空吸除液體?？諝飧稍锖?，將50μl Optiphase Super MixTM(芬蘭土爾庫(kù)的華萊克市)閃爍混合物加入各孔中，在WallacTM(芬蘭土爾庫(kù)的華萊克市)1450 micro β液體閃爍計(jì)數(shù)器上定量測(cè)定放射性。
經(jīng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定，所有實(shí)施例中的酸化合物的IC50值均小于10μM，例如，實(shí)施例2、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、69、70、71、72、73、76的酸化合物。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物的IC50值小于1μM。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物的IC50值小于0.1μM。
經(jīng)上述配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)測(cè)定，所有實(shí)施例中的酸化合物針對(duì)DP-2的平均IC50值比針對(duì)DP-1或TP的平均IC50值低至少2倍，例如實(shí)施例8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、21、22、29、33、34、44、46、47、49、50、52、53、54、55、57、58、59、61、63、64、69和76的酸化合物。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明酸化合物針對(duì)DP-2的平均IC50值比針對(duì)DP-1或TP的平均IC50值低至少10倍，例如實(shí)施例8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、21、22、29、33、34、44、46、47、49、52、53、54、55、57、59、63、64、69和76的酸化合物。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明酸化合物針對(duì)DP-2的平均IC50值比針對(duì)DP-1或TP的平均IC50值低至少50倍，例如實(shí)施例8、9、10、11、12、13、14、16、17、21、22、29、33、34、44、46、47、49、59、64、69和76的化合物。
本說明書引用的所有發(fā)表物和專利申請(qǐng)通過引用納入本文，就好像各發(fā)表物或?qū)＠暾?qǐng)?zhí)貏e和單獨(dú)地通過引用納入本文那樣。雖然出于闡明目的已經(jīng)通過說明和舉例的方式詳細(xì)描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)不難了解，可以在不背離所附權(quán)利要求書的構(gòu)思和范圍的情況下作出某些改變和修改。
權(quán)利要求
1.一種具有結(jié)構(gòu)(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的衍生物
式中
A是與具有1-4個(gè)環(huán)雜原子的苯環(huán)B稠合或鍵合的5-14元雜環(huán)，所述雜原子各自獨(dú)立地選自氮、氧或硫，所述雜環(huán)為單環(huán)或多環(huán)、任選地被1-3個(gè)R8取代基取代；
Q1選自鍵、-C1-C4亞烷基-、-C1-C4雜亞烷基-、-CO-、-NH-、-O-、-SOq-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSOq-、-SOqNH-或-COCH2HNSOq；
R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基雜芳基；其中芳基或雜芳基部分任選地被C1-6烷基、CN、OR、C1-6鹵代烷基、C1-6雜烷基、NR2、NO2、鹵素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R和NRC(O)OR取代；
R8各自獨(dú)立地選自C1-6烷基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、氧代、C1-6烷基、CN、OR、C1-6鹵代烷基、C1-6雜烷基、NR2、NO2、鹵素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR；
R4各自獨(dú)立地選自C1-6烷基、C0-4烷基C3-10環(huán)烷基、C0-4烷基芳基、C0-4烷基雜芳基、C2-4烯基芳基、C2-4炔基芳基、C0-4烷基雜環(huán)基、CN、氨基、NHCOR1、羥基、C1-6烷氧基、OC(O)R1、-OC0-4烷基芳基、OC0-4烷基雜芳基、-OC0-4烷基C3-10環(huán)烷基、OC0-4烷基C3-10雜環(huán)基、OC0-4烷基NR8、硝基、鹵素或鹵代C1-6烷基；或者組合在一起形成芳基或含有1-2個(gè)雜原子的雜環(huán)基環(huán)，所述雜原子選自氮、氧或硫；其中所述烷基、芳基和雜環(huán)基部分各自任選地被1-3個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-6烷基、CN、CONHR1、CO2R1、氨基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代C1-6烷基或SOqR1；
R5選自C1-6烷基、C0-4烷基芳基、C2-4烯基芳基、C2-4炔基芳基或C0-4烷基雜芳基，各自任選地被1-3個(gè)R9取代基取代；
R9各自獨(dú)立地選自C1-6烷基、CN、OR、氧代、C1-6鹵代烷基、C1-6雜烷基、NR2、NO2、鹵素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR；
R各自獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C0-4烷基雜芳基、C0-4雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基或C0-4烷基芳基，或連接于同一個(gè)氮原子時(shí)可組合形成含有1-4個(gè)環(huán)雜原子的5-8元環(huán)，所述環(huán)雜原子各自獨(dú)立地選自氮、氧或硫；
下標(biāo)n獨(dú)立地是0、1、2、3或4；
下標(biāo)o獨(dú)立地是0或1；
下標(biāo)q各自獨(dú)立地是0、1或2。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A具有結(jié)構(gòu)(II)
式中
Y選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或結(jié)合在一起形成芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；
下標(biāo)p獨(dú)立地是0、1或2；
各個(gè)虛線環(huán)鍵獨(dú)立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵；
波浪線表示連接于Q1的連接點(diǎn)，虛線表示連接于苯環(huán)B的連接點(diǎn)。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A具有結(jié)構(gòu)(II)
式中
Y選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或結(jié)合在一起形成芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；
下標(biāo)p獨(dú)立地是0、1或2；
各個(gè)虛線環(huán)鍵獨(dú)立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵；
波浪線表示連接于苯環(huán)B的連接點(diǎn)，虛線表示連接于Q1的連接點(diǎn)。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)(III)
式中
Y選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或結(jié)合在一起形成芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；
下標(biāo)m獨(dú)立地是0、1、2或3；
下標(biāo)p獨(dú)立地是0、1或2；和
各個(gè)虛線環(huán)鍵獨(dú)立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，該化合物選自2-(2-(1-甲苯磺?；哙?3-基)苯基)乙酸；或2-(2-(1-甲苯磺酰基哌啶-4-基)苯基)乙酸。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)(IV)
式中
Y選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或結(jié)合在一起形成芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；
下標(biāo)m獨(dú)立地是0、1、2或3；
下標(biāo)p獨(dú)立地是0、1或2；和
各個(gè)虛線環(huán)鍵獨(dú)立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其具有通式結(jié)構(gòu)(IVa)
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，該化合物選自
{3-[1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
2-(3-(1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-2-基)-苯基)}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-2-基]-苯基}-乙酸；
2-(3-(1-(甲磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(噻吩-3-基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(5-氯噻吩-2-基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(5-溴噻吩-2-基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(苯并呋喃-2-基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(芐基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
(E)-2-(3-(1-(苯乙烯基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
{3-[1-(甲苯-4-磺?；?-十氫-喹啉-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-3-基]-苯基}-乙酸；
2-(3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-甲苯磺?；哙?3-基)苯基)乙酸；
2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(3，5-二氯苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
(2-(3-(1-(2，3-二氯苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-硝基苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(萘-1-基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯；
2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，4，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-4-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸甲酯；
{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-4-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-2-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-6-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氯苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯；
2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-氯-5-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(2-氯-5-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；或
2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-基]-5-羥基-苯基}-乙酸；
{3-芐氧基-5-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-(4-氯-芐氧基)-5-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3，4-二氯-5-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-氨基-5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[4-環(huán)己基-1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-4-苯基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[4-芐基-1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-乙?；被?5-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-3-基]-5-苯氧基-苯基}-乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-4-甲基苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-5-甲氧基苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-5-羥基苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-5-甲基苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)-4-甲基苯基)乙酸；
2-(5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氰基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-叔丁基苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(2，4-二氯苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-甲氧基苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(鄰-甲苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(2-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-乙基苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(苯乙基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(2-氯-4-氟苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(丁基磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-(甲磺酰基)苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(3，4-二氯苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟-2-甲基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(3-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(間-甲苯磺?；?哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙酸甲酯；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?吡咯烷-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺?；?-1H-吡咯-3-基)苯基)乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-4-苯基-1H-吡咯-3-基]-苯基}-乙酸；
[3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-苯基]-乙酸；
[3-(1-甲磺?；?1H-吲哚-3-基)-苯基]-乙酸；
{3-[1-(4-甲氧基-苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺?；?-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸；或
{3-[1-(4-氟-苯基氨甲?；?-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)(V)
式中
Y選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或結(jié)合在一起形成芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；
下標(biāo)m獨(dú)立地是0、1、2或3；
下標(biāo)p獨(dú)立地是0、1或2；和
各個(gè)虛線環(huán)鍵獨(dú)立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu){4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)(VI)
式中
Y1選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或結(jié)合在一起形成芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；
下標(biāo)m獨(dú)立地是0、1、2或3；
下標(biāo)p獨(dú)立地是0、1或2；和
各個(gè)虛線環(huán)鍵獨(dú)立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
2-(4-(2-(4-甲基苯基亞磺酰氨基)乙?；?-2，3，4，5-四氫苯并[f][1，4]氧氮雜
-7-基)乙酸；
2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯；
2-(2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸；
2-(2-(2-(4-氟苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)-乙酸甲酯；
2-(2-(2-(4-氟苯基亞磺酰氨基)乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸；
2-(2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸甲酯；
2-(2-(4-氟苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸；或
2-(2-(2-(4-甲基苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸。
13.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑或遞送系統(tǒng)。
14.一種拮抗DP-2受體的方法，所述方法包括使DP-2受體與權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物相接觸。
15.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物在治療或預(yù)防對(duì)調(diào)節(jié)PGD2或PGD2受體起反應(yīng)的疾病或病癥中的應(yīng)用。
16.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物在治療或預(yù)防對(duì)拮抗DP-2受體起反應(yīng)的疾病或病癥中的應(yīng)用。
17.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物在治療或預(yù)防與PGD2或其代謝物水平升高有關(guān)的疾病或病癥中的應(yīng)用。
18.如權(quán)利要求15-17中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病或病癥選自阻塞性氣道疾病；支氣管炎，慢性阻塞性肺??；鼻炎；纖維性肺；囊性纖維化??；特發(fā)性間質(zhì)性纖維化；炎癥相關(guān)性慢性咳嗽；鼻竇炎；皮炎；結(jié)膜炎；牛皮癬；蕁麻疹；紅斑；皮膚嗜酸細(xì)胞增多癥；慢性皮膚潰瘍；食物誘導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)；嗜酸性腸胃炎；肥大細(xì)胞??；潰瘍性結(jié)腸炎；克羅恩氏??；腸易激綜合征；乳糜瀉；炎性痛，神經(jīng)性疼痛；嗜酸性細(xì)胞性筋膜炎；高IgE綜合征；全身性肥大細(xì)胞??；特發(fā)性血小板減少性紫癜；動(dòng)脈粥樣硬化；紅斑狼瘡；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；敗血癥；再灌注損傷；腎小球腎炎；過敏性腎炎；腎炎綜合征；嗜酸性細(xì)胞相關(guān)性疾病如丘-施二氏綜合征；嗜堿性白細(xì)胞增多癥或嗜堿性細(xì)胞性白血??；獲得性免疫缺陷綜合征；關(guān)節(jié)炎和相關(guān)性病癥，或者與PGD2或其代謝物水平升高相關(guān)的其它病癥或疾病。
19.如權(quán)利要求15-17中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物與第二種治療劑聯(lián)合用藥。
20.如權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其特征在于，所述第二種治療劑可用于預(yù)防或治療選自下組的疾病或病癥哮喘、鼻炎、過敏性氣道綜合征、過敏性鼻支氣管炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻息肉病、結(jié)節(jié)病、農(nóng)民肺、纖維性肺、慢性咳嗽、結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、阿耳茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化、AIDS癡呆綜合征、亨廷頓病、額顳性癡呆、劉易小體性癡呆、血管性癡呆、格-巴二氏綜合征、慢性脫髓鞘多神經(jīng)根性神經(jīng)病、多源性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、叢病、多發(fā)性硬化、腦脊髓炎、全腦炎、小腦變性、CNS外傷、偏頭痛、中風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、貝切特病、滑囊炎、腕管綜合征、炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、皮肌炎、埃勒斯-當(dāng)洛斯綜合征(EDS)、纖維肌痛、疼痛、骨關(guān)節(jié)炎(OA)、骨壞死、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、萊特爾綜合征(反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎)、結(jié)節(jié)病、硬皮病、斯耶格倫綜合征、軟組織病、斯提耳病、腱炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、韋格納肉芽腫病、肌炎(多肌炎、皮肌炎)、痛風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、I型糖尿病、全身性糖尿病、腎炎綜合征、腎小球腎炎、急性和慢性腎衰竭、嗜酸性細(xì)胞性筋膜炎、高IgE綜合征、敗血癥、感染性休克、缺血性再灌注損傷、移植物排斥、移植物抗宿主病、濕疹、牛皮癬、發(fā)熱、癌癥、病毒感染、血栓形成、纖維化、臉紅、炎癥、鼻充血、蕁麻疹、接觸性超敏(包括接觸性皮炎)、食物變態(tài)反應(yīng)、嗜酸性腸胃炎、肥大細(xì)胞病、痤瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、搔癢癥、血管性水腫、水腫性皮炎、紅斑、皮膚嗜酸細(xì)胞增多癥、慢性皮膚潰瘍、乳糜瀉、全身性肥大細(xì)胞病；特發(fā)性血小板減少性紫癜、丘-施二氏綜合征、嗜堿性白細(xì)胞增多癥、嗜堿性細(xì)胞性白血病和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。
21.如權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其特征在于，所述第二種治療劑選自皮質(zhì)類固醇、皮質(zhì)類固醇類似物、抗組胺劑、β2-激動(dòng)劑、色甘酸鈉、白三烯拮抗劑、抗-IgE抗體治療、抗感染藥、抗真菌藥物、免疫抑制劑、PGD2或DP拮抗劑、PDE4抑制劑、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑、PPAR-γ激動(dòng)劑、5-脂肪氧合酶抑制劑、FLAP抑制劑或PLA2抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供式I的取代的苯乙酸化合物、藥物組合物、其制備方法和用于治療和預(yù)防對(duì)DP-2受體調(diào)節(jié)起反應(yīng)的疾病或病癥的方法，這些疾病或病癥具體是炎癥和免疫相關(guān)性的疾病和病癥，如哮喘、過敏性鼻炎和特應(yīng)性皮炎。
文檔編號(hào)C07D209/18GK101490001SQ200780026283
公開日2009年7月22日 申請(qǐng)日期2007年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月9日
發(fā)明者T·達(dá)德爾, F·法魯, K·弗勒, N·霍索恩, D·黃, J·博安, M·金, A·洛夫, J·奧金格, A·奧立弗, M·里德, F·阮, E·索爾特 申請(qǐng)人:Icos股份有限公司