專利名稱：N-(1-烷基-2-苯基乙基)-甲酰胺衍生物和其作為殺真菌劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及防治或預(yù)防致植物病微生物侵染有用植物的方法，其中式I化合物作為活性成分被施用至植物、至其部分或其所在地。本發(fā)明式I化合物的特征在于低施用率下有優(yōu)異活性、被植物良好耐受和對環(huán)境安全。它們具有非常有用的治療、預(yù)防和內(nèi)吸性質(zhì)，并被用于保護大量有用植物。式I化合物可以被用于抑制或消滅在有用植物的不同作物的植物或植物部分(果實、花卉、葉、莖、塊莖、根)上發(fā)生的病害，同時還保護以后生長的那些植物部分例如對抗致植物病微生物。
還可以將式I化合物用作拌種試劑來處理植物繁殖材料，特別是種子(果實、塊莖、小硬粒)和植物插條(例如稻)，以保護對抗真菌侵染以及對抗土壤中存在的致植物病真菌。
此外，本發(fā)明的式I化合物可以用于在相關(guān)領(lǐng)域防治真菌，例如在包括木材和木材相關(guān)工業(yè)產(chǎn)品的工業(yè)材料的保護中，在食物儲存中或在衛(wèi)生管理中。
式I化合物是，例如，對抗下述綱的致植物病真菌有效的半知菌類(Fungi imperfecti)(例如葡萄孢屬(Botrytis)、梨孢屬(Pyricularia)、長蠕孢屬(Helminthosporium)、鐮孢屬(Fusarium)、殼針孢屬(Septoria)、尾孢屬(Cercospora)和鏈格孢屬(Alternaria))和擔(dān)子菌綱(Basidiomycetes)(例如絲核菌屬(Rhizoctonia)、駝孢銹菌屬(Hemileia)、柄銹菌屬(Puccinia))。另外，它們還是對抗子囊菌綱(Ascomycetes classes)(例如黑星菌屬(Venturia)和白粉菌屬(Erysiphe)、叉絲單囊殼屬(Podosphaera)、鏈核盤菌屬(Monilinia)、鉤絲殼屬(Uncinula))和其它卵菌綱(Oomycetes classes)(例如疫霉屬(Phytophthora)、腐霉屬(Pythium)、單軸霉屬(Plasmopara))有效的。已經(jīng)觀察到對葡萄鉤絲殼(Uncinula necator)具有突出的活性。此外，所述新型式I化合物有效對抗致植物病細菌和病毒(例如對抗Xanthomonas spp、Pseudomonas spp、Erwinia amylovora以及煙草花葉病毒)。觀察到對抗亞洲大豆銹病(Asian soybean rust)(豆薯層銹菌(Phakopsora pachyrhizi))的良好活性。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，要保護的有用植物通常包含下述植物種谷物(小麥、大麥、黑麥、燕麥、稻、玉米、高梁和相關(guān)種)；甜菜(糖用甜菜和飼料甜菜)；梨果、核果和漿果(蘋果、梨、李、桃、扁桃、櫻桃、草莓、覆盆子和歐洲黑莓)；豆科植物(菜豆、小扁豆、豌豆、大豆)；油用植物(油菜、芥末、罌粟、橄欖、向日葵、椰子、蓖麻油植物、可可豆、落花生)；黃瓜植物(南瓜、黃瓜、甜瓜)；纖維植物(棉花、亞麻、大麻、黃麻)；柑橘類水果(橙、檸檬、葡萄柚、柑)；蔬菜(菠菜、萵苣、蘆筍、卷心菜、胡蘿卜、蒜、西紅柿、馬鈴薯、辣椒)；樟科(鱷梨、肉桂、樟腦)或植物如煙草、堅果、咖啡、茄子、甘蔗、茶、胡椒、葡萄、啤酒花、香蕉和天然橡膠植物，以及觀賞植物。
術(shù)語“有用植物”應(yīng)理解為還包括由于常規(guī)育種方法或基因工程方法使其耐受除草劑如溴苯腈或多類除草劑(比如，例如，HPPD抑制劑，ALS抑制劑，例如氟嘧磺隆、氟磺隆和三氟啶磺隆，EPSPS(5-烯醇-丙酮酰-莽草酸-3-磷酸-合成酶)抑制劑，GS(谷氨酰胺合成酶)抑制劑或PPO(原卟啉原氧化酶)抑制劑)的有用植物。已通過常規(guī)育種方法(誘變)使其耐受咪唑啉酮類如甲氧咪草煙的作物的實例是

夏季油菜(蕓苔(Canola))。通過基因工程方法使之耐除草劑或除草劑類的作物的實例包括抗草甘膦和抗草銨膦的玉米，該品種可根據(jù)商品名

和

購得。
術(shù)語“有用植物”應(yīng)理解為還包括已通過使用重組DNA技術(shù)轉(zhuǎn)化使其能合成一種或多種選擇性作用毒素的有用植物，所述毒素如已知來自于毒素產(chǎn)生細菌，特別是芽孢桿菌屬的那些細菌。
術(shù)語“有用植物”應(yīng)理解為還包括已通過使用重組DNA技術(shù)轉(zhuǎn)化使其能合成選擇性作用抗病原物質(zhì)，比如，例如所謂的“致病相關(guān)蛋白”(PRPs，見例如EP-A-0 392 225)的有用植物。所述抗病原物質(zhì)和能合成所述抗病原物質(zhì)的轉(zhuǎn)基因植物的實例已知于例如EP-A-0 392225、WO 95/33818和EP-A-0 353 191。所述轉(zhuǎn)基因植物的制造方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的，并且描述于例如上述出版物中。
文中使用的術(shù)語有用植物的“所在地”意在涵蓋有用植物生長的地點、有用植物的植物繁殖材料播種的地點或有用植物的植物繁殖材料放入土壤中的地點。這種所在地的實施例是作物植物生長的大田。
術(shù)語植物“繁殖材料”應(yīng)理解為表示植物的生殖部分，比如可以用于后者繁殖的種子，以及植物材料，比如插條或塊莖，例如馬鈴薯?？梢蕴峒袄绶N子(嚴格意義的)、根、果實、塊莖、鱗莖、根莖和植物部分。還可提及，發(fā)芽后或從土壤中出苗后要移植的發(fā)芽植物和幼苗。在移植前通過整體或部分浸漬處理可以保護這些幼苗。優(yōu)選地“植物繁殖材料”應(yīng)理解為表示種子。
式I化合物可以以未修飾的形式使用或優(yōu)選與制劑領(lǐng)域慣用的載體和助劑一起使用。
所以本發(fā)明還涉及防治或保護對抗致植物病微生物的組合物，包含式I化合物和惰性載體，以及防治或預(yù)防有用植物被致植物病微生物侵染的方法，其中將包含式I化合物作為活性成分和惰性載體的組合物施用至植物、至其部分或其所在地。
為此，式I化合物和惰性載體以已知方式方便地制劑為乳油、可包衣糊劑、直接可噴霧或可稀釋溶液劑、稀釋乳劑、可濕性粉劑、可溶性粉劑、粉劑、顆粒劑以及例如在聚合物質(zhì)中膠囊化。與組合物的類型類似，如噴霧、霧化、噴粉、撒播、被覆或澆注的施用方法是根據(jù)目標(biāo)對象和主要環(huán)境選擇的。該組合物還可以包含其它助劑比如穩(wěn)定劑、消泡劑、粘度調(diào)節(jié)劑、粘合劑或增粘劑以及肥料、微量營養(yǎng)素供體或其它用來獲得特殊效果的制劑。
適宜的載體和助劑可以是固體或液體并且是制劑技術(shù)中有用的物質(zhì)，例如天然或再生礦物質(zhì)、溶劑、分散劑、濕潤劑、增粘劑、增稠劑、粘合劑或肥料。這些載體例如描述于WO 97/33890。
式I化合物或組合物，包含式I化合物作為活性成分和惰性載體，可與其它化合物同時或先后被施用至植物的所在地或要處理的植物。這些其它化合物可以是例如肥料或微量營養(yǎng)素供體或其它影響植物生長的制劑。它們還可以是選擇性的除草劑和殺蟲劑、殺真菌劑、殺細菌劑、殺線蟲劑、殺軟體動物劑或幾種這些制劑的混合物，如果需要與制劑領(lǐng)域慣用的其它載體、表面活性劑或施用促進助劑一起。
施用式I化合物或組合物的優(yōu)選方法是葉面施用，所述組合物包含作為活性成分的式I化合物和惰性載體。施用頻率和施用率將取決于被相應(yīng)病原菌侵染的風(fēng)險。然而，通過用液體制劑浸透植物所在地或?qū)⒃摶衔镆匀珙w粒形式的固體形式施用至土壤(土壤施用)，式I化合物可以經(jīng)由土壤通過根穿透植物(內(nèi)吸作用)。在水稻作物中，這種顆粒劑可以被施用至淹灌的稻田。也可以通過用殺真菌劑液體制劑浸漬種子或塊莖或用固體制劑將它們包衣，將式I化合物施用至種子(包衣)。
制劑，即包含式I化合物和根據(jù)需要的固體或液體助劑的組合物，是以已知方式制備的，通常通過將該化合物與增容劑緊密混合和/或磨粉，所述增容劑如溶劑、固體載體和可選的表面活性化合物(表面活性劑)。
農(nóng)業(yè)化學(xué)制劑通常包括0.1到99％重量、優(yōu)選0.1到95％重量的式I化合物，99.9到1％重量、優(yōu)選99.8到5％重量的固體或液體助劑，以及0到25％重量、優(yōu)選0.1到25％重量的表面活性劑。
盡管優(yōu)選將商業(yè)產(chǎn)品制劑為濃縮物，終端用戶一般使用稀釋制劑。
有利的施用率通常是5g到2kg的活性成分(a.i.)每公頃(ha)，優(yōu)選10g到1kg a.i./ha，最優(yōu)選20g到600g a.i./ha。當(dāng)用作種子處理試劑時，適宜的施用率是10mg到1g活性成分每kg種子。希望作用的施用率可以通過實驗確定。其取決于例如作用類型、有用植物的發(fā)育階段和施用(地點、時間、施用方法)，并且因為這些參數(shù)施用率在寬范圍內(nèi)變化。
令人驚訝地，目前發(fā)現(xiàn)式I化合物還可以用于保護有用植物作物對抗致植物病生物以及處理被致植物病生物侵染的有用植物作物的方法，包含將草甘膦與至少一種式I化合物的組合施用至植物或其所在地，其中該植物是對草甘膦有抗性的或敏感的。
與在草甘膦不存在時使用式I化合物相比，所述方法可以提供不可預(yù)期的改善的病害防治。所述方法可以有效增強式I化合物對病害的防治。草甘膦與至少一種式I化合物的混合物可以增大由式I化合物至少部分地防治的病害譜，而式I化合物對已知被式I化合物某種程度地防治的病害種類的活性增加也可以是觀察到的效果。
所述方法特別有效地對抗真菌界(Fungi)、擔(dān)子菌門(Basidiomycot)、銹菌綱(Uredinomycetes)、銹菌亞綱(Urediniomycetidae)和銹菌目(Uredinales)(通常稱為銹菌)的致植物病生物。農(nóng)業(yè)上具有特別大范圍影響的銹菌種包括層銹菌科(Phakopsoraceae)的那些，特別是層銹菌屬(Phakopsora)的那些，例如豆薯層銹菌(Phakopsora pachyrhizi)，其也稱為亞洲大豆銹病，和柄銹科(Pucciniaceae)的那些，特別是柄銹菌屬(Puccinia)的那些，如禾柄銹菌(Puccinia graminis)，也稱為桿銹病或者黑銹病，其在谷物作物中是問題病害以及剪股穎隱匿柄銹菌(Puccinia recondita)，也稱為褐銹病。
所述方法的一個實施方式是保護有用植物作物對抗致植物病生物和/或處理被致植物病生物侵染的有用植物作物的方法，所述方法包含將草甘膦，包括其鹽或酯，和至少一種式I化合物同時施用，所述式I化合物具有對抗選自植物、植物部分和植物所在地的至少一個成員的致植物病生物的活性。
令人驚訝地，目前發(fā)現(xiàn)上述式I化合物或其藥物鹽還具有在動物中治療和/或預(yù)防微生物感染的有利活性譜。
“動物”可以是任何動物，例如，昆蟲、哺乳動物、爬行動物、魚、兩棲動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人?！爸委煛笔侵冈诒晃⑸锔腥镜膭游锷系挠猛荆康氖菧p少或減慢或停止感染的增加或散布，或減少感染或者治愈感染?！邦A(yù)防”是指在沒有明顯微生物感染跡象的動物上的用途，目的是預(yù)防任何可能的感染，或者減少或減慢任何可能感染的增加或散布。
按照本發(fā)明，提供式I化合物在制藥中的用途，所述藥物用于在動物中治療和/或預(yù)防微生物感染。還提供式I化合物作為藥物試劑的用途。還提供式I化合物在動物治療中作為抗微生物劑的用途。按照本發(fā)明還提供包含式I化合物或其可藥用的鹽作為活性成分和可藥用的稀釋劑或載體的藥物組合物。該組合物可以用于在動物中治療和/或預(yù)防抗微生物感染。該藥物組合物可以是適宜用于口服給藥的形式，比如片劑、錠劑、硬膠囊劑、水懸浮劑、油懸浮劑、乳劑可分散粉劑、可分散顆粒劑、糖漿劑和酏劑。可選地，該藥物組合物可以是適宜用于局部施用的形式，比如噴霧劑、霜劑或洗劑?？蛇x地，該藥物組合物可以是適宜用于腸胃外施用的形式，例如注射劑?？蛇x地，該藥物組合物可以是可吸入形式，例如氣霧噴霧劑。
式I化合物有效對抗各種能在動物中導(dǎo)致微生物感染的微生物種。這些微生物種的實例是引起曲霉病(Aspergillosis)的那些，比如煙曲霉(Aspergillus fumigatus)、黃曲霉(A.flavus)、土曲霉(A.terrus)、構(gòu)巢曲霉(A.nidulans)和黑曲霉(A.niger)；引起芽生菌病(Blastomycosis)的那些，比如皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)；引起念珠菌病(Candidiasis)的那些，比如白假絲酵母(Candida albicans)、C.glabrata、熱帶假絲酵母(C.tropicalis)、近平滑假絲酵母(C.parapsilosis)、克魯斯假絲酵母(C.krusei)和葡萄牙假絲酵母(C.lusitaniae)；引起球孢子菌病(Coccidioidomycosis)的那些，比如粗球孢子菌(Coccidioidesimmitis)；引起隱球菌病(Cryptococcosis)的那些，比如新型隱球酵母(Cryptococcus neoformans)；引起組織胞漿菌病(Histoplasmosis)的那些，比如莢膜組織孢漿菌(Histoplasma capsulatum)以及引起接合菌病(Zygomycosis)的那些，比如傘枝犁頭霉(Absidiacorymbifera)、微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)和少根根霉(Rhizopus arrhizus)。其它實例是鐮孢屬(Fusarium Spp)，比如尖鐮孢(Fusarium oxysporum)和腐皮鐮孢(Fusarium solani)和賽多孢屬(Scedosporium Spp)，比如尖端賽多孢(Scedosporium apiospermum)和多育賽多孢(Scedosporium prolificans)。其它實施例是小孢霉屬(Microsporum Spp)、發(fā)癬菌屬(Trichophyton Spp)、表皮癬菌屬(Epidermophyton Spp)、毛霉屬(Mucor Spp)、孢子絲菌屬(Sporothorix Spp)、瓶霉屬(Phialophora Spp)、枝孢屬(Cladosporium Spp)、Petriellidium spp、副球孢子菌屬(Paracoccidioides Spp)和組織孢漿菌屬(Histoplasma Spp)。
下述非限制性實施例以更多的細節(jié)舉例說明上述發(fā)明，而不是對其限制。
制備實施例 實施例P1制備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(4-氯苯基)-乙基]-酰胺(化合物編號1.001)
在0℃下，向2-(4-氯苯基)-乙胺(0.39g，2.5mmol)和三乙胺(0.50g，5.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.49g，2.5mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，攪拌一小時。加入二氯甲烷(40ml)和水(20ml)，分層。用二氯甲烷(20ml)萃取水層。用1N NaOH(15ml)、1N HCl(15ml)、(10％氯化鈉溶液(15ml)洗滌合并的有機層，在Na2SO4上干燥，在真空下濃縮，通過硅膠上的快速色譜法(用1:1的己烷/乙酸乙酯洗脫)純化提供的粗物質(zhì)，提供0.71g(理論的90％)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(4-氯苯基)-乙基]-酰胺(化合物編號1.001)，是無色油狀物形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.86(t，2H，CH2)，3.64(q，2H，CH2)，3.84(s，3H，NCH3)，6.40(t，1H，NH)，6.79(t，1H，CHF2，J＝54Hz)，7.14(d，2H，Ar-H)，7.23(d，2H，Ar-H)，7.85(s，1H，吡唑-H)。
MS[M+H]+314/316。
實施例P2制備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物編號1.197)
將3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(1.95g；10mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到攪拌的2.04g(10mmol)2-(2，4-二氯-苯基)-1-甲基-乙胺(化合物Z1.197)，其按照實施例P9中的描述制備，和三乙胺(0.152g；15mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。在環(huán)境溫度攪拌該反應(yīng)混合物1小時，隨后放置3h。用1M NaOH(20ml)和用1M HCl(20ml)洗滌反應(yīng)混合物，接著在Na2SO4上干燥。除去溶劑后，通過硅膠上的快速色譜法(用1:1的己烷/乙酸乙酯洗脫)純化殘余物。得到2.21g(理論的61％)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物編號1.197)，是固體形式(m.p.157℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.24(d，3H，CH3)，2.95(m，2H，CH2)，3.90(s，3H，NCH3)，4.46(m，1H，CH)，6.21(t，1H，NH)，6.80(t，1H，CHF2)，7.14-7.19(m，2H，Ar-H)，7.37(d，1H，Ar-H)，7.84(s，1H，吡唑-H)。
MS[M+H]+362/364/366。
實施例P3制備3-二氟甲基-1-甲基-2H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-乙基]-酰胺(化合物編號1.206)
將3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.148g；0.758mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液滴加到攪拌的0.150g(0.721mmol)2-(2，4-二氯-苯基)-2-氟-丙胺鹽酸鹽(化合物Z1.206)，其按照實施例P10中的描述制備，和三乙胺(301μl；2.16mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后用1M NaOH(10ml)、1M HCl(10ml)、水(10ml)洗滌，在Na2SO4上干燥。得到190mg(理論的72％)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-乙基]-酰胺(化合物編號1.206)，是樹脂形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.62-3.75和3.92-4.15(m，2H，CH2)，3.87(s，3H，NCH3)，5.86-5.89和5.98-6.01(m，1H，CH)，6.67(t，1H，NH)，6.82(t，1H，CHF2)，7.29(d，1H，Ar-H)，7.37(d，1H，Ar-H)，7.41(d，1H，Ar-H)，7.91(s，1H，吡唑-H)。
MS[M+H]+366/368/370。
實施例P4制備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物編號1.216)
將3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.098g；0.50mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液滴加到攪拌的0.129g(0.50mmol)2-(2，4-二氯-苯基)-2-氟-1-甲基-乙胺鹽酸鹽(化合物Z1.216)，其按照實施例P11中的描述制備，和三乙胺(0.202；2.0mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物2小時。
除去溶劑后，通過硅膠上的快速色譜法(用1:1的環(huán)己烷/乙酸乙酯洗脫)純化殘余物。得到0.15g(理論的78.9％)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物編號1.216)，是樹脂形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.43(d，3H，CH3)，3.87(s，3H，NCH3)，4.69-4.80(m，1H，CH)，5.73和5.84(d，1H，CH)，6.51(t，1H，NH)，6.79(t，1H，CHF2)，7.19(d，1H，Ar-H)，7.35-7.37(m，2H，Ar-H)，7.79(s，1H，吡唑-H)。
MS[M+H]+380/382/384。
實施例P5制備3-二氟甲基-1-甲基-2H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-丙基]-酰胺(化合物編號1.221)
將3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.158g；0.813mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液滴加到攪拌的0.2g(0.774mmol)2-(2，4-二氯-苯基)-2-氟-丙胺鹽酸鹽(化合物Z1.221)，其按照實施例P12中的描述制備，和三乙胺(323μl；2.32mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物3小時，然后用1M NaOH(10ml)、1M HCl(10ml)、水(10ml)洗滌，在Na2SO4上干燥。得到190mg(理論的65％)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-丙基]-酰胺(化合物編號1.221)，是樹脂形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.77和1.87(s，3H，CH3)，3.95(s，3H，NCH3)，4.12-4.14和4.20-4.22(q，2H，CH2)，6.52(t，1H，NH)，6.73(t，1H，CHF2)，7.28(m，1H，Ar-H)，7.39(d，1H，Ar-H)，7.40(d，1H，Ar-H)，7.86(s，1H，吡唑-H)。
MS[M+H]+380/382/384。
實施例P6制備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[1-(2，4-二氯芐基)-環(huán)丙基]-酰胺(化合物編號1.231)
將3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.190g；0.98mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液滴加到攪拌的0.2g(0.93mmol)1-(2，4-二氯-芐基)-環(huán)丙胺(化合物Z1.231)，其按照實施例P13中的描述制備，和三乙胺(0.22ml；1.50mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后用1M NaOH(5ml)、1M HCl(5ml)、鹽水(10ml)洗滌，在Na2SO4上干燥。然后通過硅膠上的快速色譜法(用1:1的己烷/乙酸乙酯洗脫)純化粗物質(zhì)。得到145mg(理論的40％)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[1-(2，4-二氯芐基)-環(huán)丙基]-酰胺(化合物編號1.231)，是樹脂形式(m.p.165-168℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.88-0.99(m，4H，2xCH2)，3.18(s，3H，CH3)，3.86(s，3H，NCH3)，6.45(t，1H，NH)，6.76(t，1H，CHF2)，7.13(m，1H，Ar-H)，7.22(d，1H，Ar-H)，7.40(d，1H，Ar-H)，7.86(s，1H，吡唑-H)。
MS[M+H]+374/376/378。
實施例P7制備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(4-溴-2-氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物編號1.451)
在氮氣氛下將2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-甲基-乙胺(化合物Z1.451)，其按照實施例P14中的描述制備(3.36g，13mmol)，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(2.16g，12mmol)和10ml吡啶冷卻至0℃。緩慢加入三氯氧化磷(2.08g，13mmol)。在80℃下攪拌混合物12h，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。用1.5N HCl、10％NaOH、水和鹽水洗滌乙酸乙酯相，在硫酸鈉上干燥。除去溶劑后，用己烷洗滌殘余物。得到3.25g(理論的59％)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物編號1.451)，是淺褐色固體形式(純度97％)。
1HNMR-(400MHz，CDC13)1.25δ(d，3H)，2.95δ(ddd，2H，CH2)，3.9δ(s，3H，NCH3)，4.45δ(m，1H，CHN)，6.2δ(s，1H，NH)，6.79δ(t，1H，CHF2)，7.2δ(d，1H)，7.3δ(d，1H)，7.5δ(s，1H)，7.84δ(S，1H，吡唑-H)。
MS[M+H]+406/408/4108 實施例P8制備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(3，4′-二氯聯(lián)苯基-4-基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物編號1.462)
在氮氣氛下，將無水碳酸鉀(0.25g，0.02mmol)和乙酸鈀(0.007g，0.031mmol)加入按照實施例P7中的描述制備的(0.25g，0.62mmol)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-甲基-乙基]酰胺(化合物Z1.451)的20ml乙醇/水(乙醇/水＝3:1)溶液。加入4-氯苯硼酸(0.105g，0.677mmol)。攪拌反應(yīng)混合物16h。用HPLC監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完成時，在C鹽床上過濾反應(yīng)混合物。濃縮濾液，然后使用二氧化硅柱(60-120μ目)通過色譜法用己烷乙酸乙酯(25％)洗脫純化。得到163mg(理論的60％)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(3，4′-二氯聯(lián)苯基-4-基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物編號1.462)，是固體形式(m.p.96-98℃，純度93％)。
1HNMR-(400MHz，CDCl3)1.25δ(d，3H)，2.96δ(ddd，2H，CH2)，3.83δ(s，3H，NCH3)，4.4δ(m，1H，CHN)，6.1δ(s，1H，NH)，6.75δ(t，1H，CHF2)，7.05-7.49δ(m，7H-Ar)，7.8δ(S，1H，吡唑-H)。
MS[M+H]+438/440 實施例P9制備2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙胺鹽酸鹽(化合物編號Z1.197) a)制備2，4-二氯-1-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯
在磺化燒瓶中將2，4-二氯-苯甲醛(77g，0.44mol)、硝基乙烷(216ml，3.04mol)和乙酸銨(81.4g，1.06mol)加入冰乙酸(600ml)。將所得溶液加熱至90℃三小時。除去溶劑后，加入冰-水(400ml)。通過過濾收集固體產(chǎn)物，用水洗滌，從乙醇中重結(jié)晶。得到55.9g(理論的55％)2，4-二氯-1-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯，是黃色固體行形式(m.p.79-81℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.11(s，1H)，7.51(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.27(d，1H)，2.33(s，3H，CH3)。
b)制備2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙胺鹽酸鹽(化合物編號Z1.197)
在氮氣氛下、在冰浴冷卻下，向攪拌中的氫化鋰鋁(3當(dāng)量，30mmol，1.14g)的無水四氫呋喃(30ml)的懸浮液中滴加2，4-二氯-1-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯(10mmol，2.32g)的無水THF(20ml)溶液。攪拌10分鐘后，將該懸浮液加熱至回流1小時，然后將混合物冷卻至0℃，隨后在攪拌下按順序滴加水(40ml)、叔丁基甲基醚(20ml)、20％NaOH(20ml)和水(40ml)分解過量的氫化鋰鋁。通過過濾收集反應(yīng)產(chǎn)物，用MTBE洗滌。用鹽水洗滌濾液，在MgSO4上干燥，過濾，減壓干燥。得到2.0g(理論的98％)2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙胺(化合物Z1.197)，是褐色油狀物形式。
MS[M+H]+204/206/208。
不再純化，將2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙胺用于實施例P2。
實施例P10制備2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-乙胺鹽酸鹽(化合物編號Z1.206) a)制備(2，4-二氯-苯基)-氟-乙腈
在氮氣氛下、在冷卻至5℃下，向攪拌中的ZnI2(160mg，0.5mmol)、2，4-二氯-苯甲醛(40g，228mmol)和二氯甲烷(15ml)的溶液中滴加三甲基硅氰化物(29ml，228mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物20分鐘。用無水二氯甲烷(250ml)稀釋反應(yīng)混合物，冷卻至5℃，滴加DAST(33ml，250mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后加入冰水(700ml)。加入二氯甲烷(250ml)，萃取有機層。按順序用水(250ml)、0.5N HCl(200ml)、飽和NaHCO3(200ml)和水(200ml)洗滌有機層。在NaSO4上干燥有機層，過濾，濃縮。然后通過硅膠上的快速色譜法(用9:1的己烷/乙酸乙酯洗脫)純化濃縮的液體。得到38.9g(理論的35.4％)(2，4-二氯-苯基)-氟-乙腈，是液體形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.64(d，1H)，7.49(d，1H)，7.41(dd，1H)，6.37(d，1H，J＝44Hz)。
b)制備2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-乙胺鹽酸鹽(化合物編號Z1.206)
將無水四氫呋喃(10ml)中的(2，4-二氯苯基)-氟-乙腈(1.0g，4.9mmol)冷卻至0℃。滴加1M硼烷-THF(19.6ml，19.6mmol)，在0℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時。滴加該乙醇(25ml)后，然后用乙醇HCl酸化反應(yīng)混合物，在真空下濃縮。用醚研制殘余物。得到2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-乙胺鹽酸鹽，是白色固體形式。
MS[M+H]+208/210/212。
實施例P11制備2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-1-甲基-乙胺鹽酸鹽(化合物編號Z1.216) a)制備1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基-丙-1-醇
向攪拌中的硝基乙烷(8.3g，0.11mol)的乙腈(150ml)溶液中加入無水磷酸鉀(1.0g，4.6mmol)，接著加入2，4-二氯-苯甲醛(17.5g，0.10mol)。攪拌反應(yīng)混合物4小時。加水(300ml)，用二乙基醚(200ml)萃取反應(yīng)混合物。用水洗滌有機萃取物，在無水Na2SO4上干燥，除去溶劑，通過硅膠上的快速色譜法(用9:1的環(huán)己烷/乙酸乙酯洗脫)純化所得殘余物。得到20.7g(理論的82.5％)1-(2，4-二氯-苯基)-2-硝基-丙-1-醇的蘇式/赤式-混合物。從環(huán)己烷中結(jié)晶，產(chǎn)生純赤式1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基-丙-1-醇。
(赤式-形式)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.43(d，3H，CH3)，2.92(d，1H，OH)，4.84(m，1H，CH)，5.79(t，1H，CH)，7.34(d，1H，Ar-H)，7.40(d，1H，Ar-H)，7.59(d，1H，Ar-H)。
b)制備2，4-二氯-1-(1-氟-2-硝基-丙基)-苯
在氮氣氛下、冷卻至5℃下，向攪拌中的赤式1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基-丙-1-醇(2.5g，10.0mmol)的無水二氯甲烷(20ml)混合物中滴加二氯甲烷(5ml)中的DAST(1.3ml，10.0mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌該溶液1小時。加入二氯甲烷(80ml)，按順序用飽和NaHCO3(50ml)、1M HCl(30ml)和鹽水(so1e)(30ml)洗滌有機層。在NaSO4上干燥有機層，過濾，濃縮。得到2.5g2，4-二氯-1-(1-氟-2-硝基-丙基)-苯，是褐色油狀物形式。
c)制備2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-1-甲基-乙胺鹽酸鹽(化合物編號Z1.216)
不再純化，將按照上述描述制備的2，4-二氯-1-(1氟-2-硝基-丙基)-苯(0.67g，2.64mmol)溶于異丙醇(52ml)中。加入1M HCl(26.4ml，26.4mmol)。分小批加入鋅(3.46g，52.8mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌該懸浮液2小時。加入飽和NaHCO3溶液(80ml)，攪拌混合物15分鐘，然后通過C鹽小塞子過濾，用乙酸乙酯洗滌。在NaSO4上干燥有機層，過濾，減壓濃縮，滴加二乙基醚，然后滴加乙醇HCl(0.1ml)。然后減壓濃縮混合物。用醚研制殘余物，產(chǎn)生所需鹽酸鹽，是白色固體形式。得到0.175g(理論的25.6％)赤式2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-1-甲基-乙胺鹽酸鹽(化合物編號Z1.216)，是白色固體形式。
MS[M+H]+222/224/226。
實施例P12制備2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-丙胺鹽酸鹽(化合物編號Z1.221) a)制備2-(2，4-二氯-苯基)-2-氟-丙腈
在氮氣氛下、在5℃下，向攪拌中的ZnI2(20mg，0.06mmol)和2，4-二氯-苯乙酮(4.3g，22.8mmol)的混合物中滴加三甲基硅氰化物(2.9ml，22.8mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌該溶液20分鐘。加入無水二氯甲烷(20ml)，將溶液冷卻至5℃。然后滴加二乙基氨基硫三氟化物DAST(3.3ml，25.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。在環(huán)境溫度下攪拌該溶液30分鐘，然后加入冰-水(70ml)。加入二氯甲烷(25ml)，分離有機層和水層。按順序用水(25ml)、0.5N HCl(25ml)、飽和NaHCO3(25ml)和水(20ml)洗滌有機層。在NaSO4上干燥有機層，過濾，減壓濃縮，通過硅膠上的快速色譜法(用9:1的己烷/乙酸乙酯洗脫)純化。得到3.14g(理論的63％)2-(2，4-二氯-苯基)-2-氟-丙腈，是液體形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.52(d，1H)，7.48(d，1H)，7.37(dd，1H)，2.15(d，3H，J＝24Hz)。
b)制備2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-丙胺鹽酸鹽(化合物編號Z1.221)
在0℃下，向2-(2，4-二氯-苯基)-2-氟-丙腈(1.0g，4.9mmol)的無水THF(10ml)混合物，滴加1M硼烷-THF(19.6ml，19.6mmol)。在冰浴中攪拌反應(yīng)混合物1小時。滴加乙醇(25ml)，用乙醇HCl酸化混合物，在真空下濃縮。用醚研制殘余物，得到820mg(理論的64.5％)2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-丙胺鹽酸鹽，是白色固體形式(m.p.152-155℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.44(sbr，2H)，7.72(d，1H)，7.65(d，1H)，7.53(dd，1H)，3.55(m，2H)，1.85(d，3H，J＝28Hz)。
MS[M+H]+222/224/226。
實施例P13制備1-(2，4-二氯-芐基)-環(huán)丙胺(化合物編號Z1.231)
在環(huán)境溫度下，向(2，4-二氯-苯基)-乙腈(6.3g，33mmol)和Ti(OiPr)4(36.3mmol)的乙醚(150ml)溶液中，滴加EtMgBr(乙醚中的1M，66ml，66mmol)。攪拌反應(yīng)混合物1小時，加入BF3.Et2O(66mmol)，在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。加入1N NaOH(120ml，120mmol)，分離有機層。用醚萃取水層，合并有機相。用鹽水(100ml)洗滌后，在硫酸鈉上干燥有機層，除去溶劑，通過硅膠上的快速色譜法(用9:1的二氯甲烷/甲醇洗脫)純化得到的產(chǎn)物。得到3.1g(理論的43％)1-(2，4-二氯-芐基)-環(huán)丙胺，是液體形式。
MS[M+H]+216/218/220。
實施例P14制備2-(4-溴-2-氯苯基)-1-甲基-乙胺(化合物編號Z1.451) a)制備4-溴-2-氯-1-二溴甲基-苯
將4-溴-2-氯甲苯(10g，48.6mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(43.3g，243.3mmol)、苯甲酰過氧化物(0.5g)和CCl4(80ml)的混合物加熱至回流6h。通過TLC確認反應(yīng)完成。冷卻后，通過過濾分離出黃色沉淀，用CCl4洗滌。濃縮有機層，使用二氧化硅柱(60-120μ目)通過色譜法用己烷洗脫來純化濃縮的有機層和沉淀。得到17.5g(理論的98％)4-溴-2-氯-1-二溴甲基-苯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)-7.02δ(s，1H)，7.5δ(dd，2H)，7.87δ(d，1H，CHBr2)， b)制備4-溴-2-氯苯甲醛
在回流溫度下，將AgNO3(82g，482mmol)的55ml水溶液滴加到4-溴-2-氯-1-二溴甲基-苯(17.5g，48.2mmol)的25ml乙醇溶液中。立刻形成沉淀(AgBr)。繼續(xù)加熱1h。冷卻反應(yīng)混合物，加入200ml水。通過過濾除去沉淀，用氯仿萃取水相。用水和鹽水洗滌有機相，在硫酸鈉上干燥。除去溶劑后，得到9.6g(理論的85％)4-溴-2-氯苯甲醛(純度97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.24δ(td，1H)，7.6δ(d，1H)，7.8δ(d，1H)，10.4δ(s，1H，CHO)， MS[M+H]+217/219/220 c)制備4-溴-2-氯-1-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯
在0℃下，攪拌4-溴-2-氯苯甲醛(9.6g，43.8mmol)、乙酸銨(8.44g，109.6mmol)和乙酸(25ml)的混合物10分鐘。緩慢加入硝基乙烷(21.6ml，302.4mmol)。在氮氣氛下，將反應(yīng)混合物加熱至110℃30分鐘。通過TLC確認反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，加入冰-水。用乙酸乙酯萃取水溶液。用水和鹽水洗滌有機相，在硫酸鈉上干燥。除去溶劑，使用二氧化硅柱(60-120μ目)通過柱色譜法用2％的乙酸乙酯己烷洗脫來純化殘余物。得到6.14g(理論的50％)4-溴-2-氯-1-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯(純度98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.3δ(d，3H)，7.2δ(d，1H)，7.5δ(dd，1H)，7.65δ(d，1H)，8δ(s，1H)。
d)制備4-溴-2-氯-1-(2-硝基-丙基)-苯
在氮氣氛下，將4-溴-2-氯-1-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯(6.1g，22.1mmol)的40ml甲醇溶液冷卻至0℃。緩慢加入硼氫化鈉(2.52g，66.3mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物6h，加入乙酸乙酯。除去溶劑后，將殘余物溶于水中，用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機相，在硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)溶劑，得到5.5g(理論的89％)4-溴-2-氯-1-(2-硝基-丙基)-苯(純度86％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，1.5δ(d，3H)，3.15δ(dd，1H，CHH)，3.35δ(dd，1H，CHH)，4.85δ(m，CHN)，7.05δ(d，1H)，7.3δ(dd，1H)，7.5δ(d，1H) MS[M+H]+(C9H9BrC1NO2)(248/249/250) e)制備2-(4-溴-2-氯苯基)-1-甲基-乙胺(化合物編號Z1.451)
將4-溴-2-氯-1-(2-硝基-丙基)-苯(6.8g，24mmol)溶于1:1的甲醇/水(40ml)。加入鐵粉(4g，72mmol)和NH4Cl(7.8g，144mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至65℃12h。在C鹽床上過濾反應(yīng)混合物，用甲醇洗滌?？s小濾液體系，加水。用2N HCl酸化得到的水溶液，用二乙基醚洗滌。通過加入10％NaOH，將水相pH增加至大于7。用乙酸乙酯萃取水相。在硫酸鈉上干燥有機相，除去溶劑。得到3.6g(理論的59％)2-(4-溴-2-氯苯基)-1-甲基-乙胺(化合物Z1.451)，是褐色油狀物形式。不再純化，將化合物Z1.451用于實施例P7。
1HNMR-(400MHz，CDCl3)1.25δ(d，3H)，2.95δ(dd，2H，CH2)，3.2δ(m，1H，CHN)，4.42δ(m，NH2)，7.3δ(d，1II)，7.5δ(dd，1H)，7.7δ(d，1H)， MS[M+H]+248/249/250 表1到7式IA化合物 本發(fā)明還由下述表1到7中列出的優(yōu)選的個體式(IA)化合物進一步舉例說明。表14給出表征數(shù)據(jù)。

下述表Y后的表1到7中的每個，包含482個式(IA)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R8a、R8b和R8c具有表Y中給出的含義，而A具有相關(guān)表1到7中給出的含義。由此，表1對應(yīng)于當(dāng)Y是1并且A具有表1表頭下給出的含義的表Y，表2對應(yīng)于當(dāng)Y是2并且A具有表2表頭下給出的含義的表Y，對表3到7同理。
表Y


















表1提供482個式(IA)化合物，其中A是
其中虛線表示基團A與酰胺基團的聯(lián)結(jié)點，而R1、R2、R3、R4、R8a、R8b和R8c如表Y定義。例如，化合物1.001具有如下結(jié)構(gòu)
表2提供482個式(IA)化合物，其中A是
其中虛線表示基團A與酰胺基團的聯(lián)結(jié)點，而R1、R2、R3、R4、R8a、R8b和R8c如表Y定義。
表3提供482個式(IA)化合物，其中A是
其中虛線表示基團A與酰胺基團的聯(lián)結(jié)點，而R1、R2、R3、R4、R8a、R8b和R8c如表Y定義。
表4提供482個式(IA)化合物，其中A是
其中虛線表示基團A與酰胺基團的聯(lián)結(jié)點，而R1、R2、R3、R4、R8a、R8b和R8c如表Y定義。
表5提供482個式(IA)化合物，其中A是
其中虛線表示基團A與酰胺基團的聯(lián)結(jié)點，而R1、R2、R3、R4、R8a、R8b和R8c如表Y定義。
表6提供482個式(IA)化合物，其中A是
其中虛線表示基團A與酰胺基團的聯(lián)結(jié)點，而R1、R2、R3、R4、R8a、R8b和R8c如表Y定義。
表7提供482個式(IA)化合物，其中A是
其中虛線表示基團A與酰胺基團的聯(lián)結(jié)點，而R1、R2、R3、R4、R8a、R8b和R8c如表Y定義。
表8到12式IB化合物 本發(fā)明還由下述表8到12中列出的優(yōu)選的個體式(IB)化合物進一步舉例說明。表14給出表征數(shù)據(jù)。

下述表W后的表8到12中的每個，包含288個式(IB)化合物，其中B、R1、R2、R3和R4具有表W中給出的含義，而A具有相關(guān)表8到12中給出的含義。由此，表8對應(yīng)于當(dāng)W是8并且A具有表8表頭下給出的含義的表W，表9對應(yīng)于當(dāng)W是9并且A具有表9表頭下給出的含義的表W，對表10到12同理。
表W 在表W中，基團B代表B1、B2、B3或B4
表8提供288個式(IB)化合物，其中A是
其中虛線表示基團A與酰胺基團的聯(lián)結(jié)點，而B、R1、R2、R3、R4、R9a和R9b如表W定義。例如，化合物7.001具有如下結(jié)構(gòu)
表9提供288個式(IB)化合物，其中A是
其中虛線表示基團A與酰胺基團的聯(lián)結(jié)點，而B、R1、R2、R3、R4、R9a和R9b如表W定義。
表10提供288個式(IB)化合物，其中A是
其中虛線表示基團A與酰胺基團的聯(lián)結(jié)點，而B、R1、R2、R3、R4、R9a和R9b如表W定義。
表11提供288個式(IB)化合物，其中A是
其中虛線表示基團A與酰胺基團的聯(lián)結(jié)點，而B、R1、R2、R3、R4、R9a和R9b如表W定義。
表12提供288個式(IB)化合物，其中A是
其中虛線表示基團A與酰胺基團的聯(lián)結(jié)點，而B、R1、R2、R3、R4、R9a和R9b如表W定義。
表13式IIA化合物 式(IIA)的說明性化合物是下表12列出的化合物。表14給出這些化合物的表征數(shù)據(jù)。

表13



















表14表征數(shù)據(jù) 表14表示表1到13化合物的選擇的熔點和選擇的NMR數(shù)據(jù)。在NMR測量中用CDCl3作溶劑，除非另有說明。如果存在溶劑的混合物，對此表示為，例如CDCl3/d6-DMSO)。并不試圖列出所有情況的全部表征數(shù)據(jù)。
在表14和隨后全部說明書中，用攝氏度表示溫度；“NMR”表示核磁共振譜；MS表示質(zhì)譜；“％”是重量百分比，除非相應(yīng)濃度表示成其它單位。在整個本說明書中使用下列縮寫 m.p.＝熔點 b.p.＝沸點 S＝單峰 br＝寬峰 d＝雙峰 dd＝雙二重峰 t＝三重峰 q＝四重峰 m＝多重峰 ppm＝百萬分之一 式I化合物的制劑實施例 下列制劑實施例用來距離說明本發(fā)明，并涉及包含如表1到12的化合物的式I化合物的組合物的制造。同樣的制劑實施例可以用來制造包含如表15中描述的化合物的式IA化合物的組合物。
實施例F-1.1到F-1.3乳油
可以通過用水稀釋此濃縮物制備任何希望濃度的乳劑。
實施例F-2乳油
可以通過用水稀釋此濃縮物制備任何希望濃度的乳劑。
實施例F-3.1到F-3.4溶液劑
該溶液適用于微滴劑形式。
實施例F-4.1到F-4.4顆粒劑
將所述新型化合物溶于二氯甲烷，將溶液噴霧到載體上然后通過真空蒸餾除去溶劑。
實施例F-5.1和F-5.2粉劑

通過將所有組分密切混合得到即用粉劑。
實施例F-6.1到F-6.3可濕性粉劑
混合所有組分并在適宜的磨中細磨混合物，得到可濕性粉劑，其可以用水稀釋成任何希望濃度的懸浮劑。
實施例F7種子處理濃懸浮劑 表1到12化合物 40％ 丙二醇 5％ 丁醇PO/EO共聚物 2％ 具有10-20摩爾EO的三苯乙烯苯酚 2％ 1，2-苯并異噻唑啉-3-酮(20％的水溶液形式) 0.5％ 單偶氮色素鈣鹽 5％ 硅油(75％的水乳液形式) 0.2％ 水 45.3％ 用助劑與充分研磨的活性成分密切混合，得到濃懸浮劑，用水稀釋后者可獲得任意要求稀釋度的懸浮劑。通過噴霧、灌注或浸泡，用該稀釋劑可處理活的植物以及植物繁殖材料并保護其對抗微生物侵染。
生物實施例殺真菌作用 實施例B-1對抗白叉絲單囊殼菌(Podosphaera leucotricha)/蘋果的作用(蘋果白粉病) 在噴霧室中用經(jīng)制劑的測試化合物(0.02％活性成分)處理5周齡的蘋果幼苗McIntosh品種。施用一天后，通過在測試植株上方抖動被蘋果白粉病感染的植株來接種蘋果植株。在22℃和60％r.h.以及14/10小時(光照/黑暗)的光照制度下溫育12天后，評價病害發(fā)生率?；衔?.001、1.002、1.036、1.196、1.197、1.198、1.199、1.202、1.204、1.205、1.206、1.207、1.216、1.221、1.231、1.235、1.275、1.392、1.416、1.441、1.442、1.443、1.446、1.448、1.451、1.461、1.462、1.463、1.464、1.465、1.482、2.001、2.157、2.196、2.197、2.198、2.199、2.206、2.235、3.197、3.198、3.199、3.200、3.212、5.197、5.198和5.199在此測試中顯示良好活性(<20％侵染)。
實施例B-2對抗蘋果黑星菌(Venturia inaequalis)的作用/蘋果(蘋果黑星病) 在噴霧室中用經(jīng)制劑的測試化合物(0.02％活性成分)處理4周齡的蘋果幼苗McIntosh品種。施用一天后，通過在測試植株上噴霧孢子懸浮液(4 x 105分生孢子/ml)來接種蘋果植株。21℃和95％r.h.下溫育4天后，將該植株在溫室中在21℃和60％r.h.放置4天。在21℃和95％r.h.再溫育4天后，評價病害發(fā)生率?；衔?.001、1.002、1.036、1.196、1.197、1.198、1.199、1.202、1.204、1.205、1.206、1.207、1.216、1.221、1.231、1.235、1.275、1.392、1.416、1.441、1.442、1.443、1.446、1.448、1.451、1.461、1.462、1.463、1.464、1.465、1.482、2.001、2.157、2.196、2.197、2.198、2.199、2.206、2.235、3.197、3.198、3.199、3.200、3.212、5.197、5.198和5.199在此測試中顯示良好活性(<20％侵染)。
實施例B-3對抗禾白粉菌(Erysiphe graminis)/大麥的作用(大麥白粉病) 在噴霧室中用經(jīng)制劑的測試化合物(0.02％活性成分)處理1周齡的大麥植株Express品種。施用一天后，通過在測試植株上方抖動被白粉病感染的植株來接種大麥植株。在溫室中20℃/18℃(白天/夜晚)和60％r.h.下溫育6天后，評價病害發(fā)生率?；衔?.001、1.002、1.036、1.196、1.197、1.198、1.199、1.202、1.204、1.205、1.206、1.207、1.216、1.221、1.231、1.235、1.275、1.392、1.416、1.441、1.442、1.443、1.446、1.448、1.451、1.461、1.462、1.463、1.464、1.465、1.482、2.001、2.157、2.196、2.197、2.198、2.199、2.206、2.235、3.197、3.198、3.199、3.200、3.212、5.197、5.198和5.199在此測試中顯示良好活性(<20％侵染)。
實施例B-4對抗灰葡萄孢(Botrytis cinerea)/蘋果的作用(蘋果上的葡萄孢屬(Botrytis)) 在蘋果水果Golden Delicious品種上鉆3個孔，并將每個用30μl每滴的經(jīng)制劑的測試化合物(0.02％活性成分)充滿。施用兩小時后，移取50μl灰葡萄孢的孢子懸浮液(4x105分生孢子/ml)至施用位點上。在生長室中22℃下溫育7天后，評價病害發(fā)生率。化合物1.001、1.002、1.036、1.196、1.197、1.198、1.199、1.202、1.204、1.205、1.206、1.207、1.216、1.221、1.231、1.235、1.275、1.392、1.416、1.441、1.442、1.443、1.446、1.448、1.451、1.461、1.462、1.463、1.464、1.465、1.482、2.001、2.157、2.196、2.197、2.198、2.199、2.206、2.235、3.197、3.198、3.199、3.200、3.212、5.197、5.198和5.199在此測試中顯示良好活性(<20％侵染)。
實施例B-5對抗灰葡萄孢(Botrytis cinerea)/葡萄的作用(葡萄上的葡萄孢屬) 在噴霧室中用經(jīng)制劑的測試化合物(0.02％活性成分)處理5周齡的葡萄幼苗Gutedel品種。施用兩天后，通過在測試植株上噴霧孢子懸浮液(10x106分生孢子/ml)來接種葡萄植株。在溫室中21℃和95％r.h.下溫育4天后，評價病害發(fā)生率?；衔?.001、1.002、1.036、1.196、1.197、1.198、1.199、1.202、1.204、1.205、1.206、1.207、1.216、1.221、1.231、1.235、1.275、1.392、1.416、1.441、1.442、1.443、1.446、1.448、1.451、1.461、1.462、1.463、1.464、1.465、1.482、2.001、2.157、2.196、2.197、2.198、2.199、2.206、2.235、3.197、3.198、3.199、3.200、3.212、5.197、5.198和5.199在此測試中顯示良好活性(<20％侵染)。
實施例B-6對抗灰葡萄孢(Botrytis cinerea)/番茄的作用(番茄上的葡萄孢屬) 在噴霧室中用經(jīng)制劑的測試化合物(0.02％活性成分)處理4周齡的番茄植株Roter Gnom品種。施用兩天后，通過在測試植株上噴霧孢子懸浮劑(1x105分生孢子/ml)來接種番茄植株。在生長室中20℃和95％r.h.下溫育4天后，評價病害發(fā)生率?；衔?.001、1.002、1.036、1.196、1.197、1.198、1.199、1.202、1.204、1.205、1.206、1.207、1.216、1.221、1.231、1.235、1.275、1.392、1.416、1.441、1.442、1.443、1.446、1.448、1.451、1.461、1.462、1.463、1.464、1.465、1.482、2.001、2.157、2.196、2.197、2.198、2.199、2.206、2.235、3.197、3.198、3.199、3.200、3.212、5.197、5.198和5.199在此測試中顯示良好活性(<20％侵染)。
實施例B-7對抗圓核腔菌(Pyrenophora teres)/大麥的作用(大麥網(wǎng)斑病) 在噴霧室中用經(jīng)制劑的測試化合物(0.02％活性成分)處理1周齡的大麥植株Express品種。施用兩天后，通過在測試植株上噴霧孢子懸浮液(3x104分生孢子/ml)來接種大麥植株。在20℃和95％r.h.下溫育2天后，將植株在溫室中在20℃和60％r.h.放置2天。在接種4天后評價病害發(fā)生率?；衔?.001、1.002、1.036、1.196、1.197、1.198、1.199、1.202、1.204、1.205、1.206、1.207、1.216、1.221、1.231、1.235、1.275、1.392、1.416、1.441、1.442、1.443、1.446、1.448、1.451、1.461、1.462、1.463、1.464、1.465、1.482、2.001、2.157、2.196、2.197、2.198、2.199、2.206、2.235、3.197、3.198、3.199、3.200、3.212、5.197、5.198和5.199在此測試中顯示良好活性(<20％侵染)。
實施例B-8對抗小麥殼針孢(Septoria tritici)的作用/小麥(小麥斑枯病) 在噴霧室中用經(jīng)制劑的測試化合物(0.02％活性成分)處理2周齡的小麥植株Riband品種。施用一天后，通過在測試植株上噴霧孢子懸浮劑(10x105分生孢子/ml)來接種小麥植株。在23℃和95％r.h.下溫育1天后，將該植株在溫室中在23℃和60％r.h.放置16天。在接種18天后評價病害發(fā)生率。
化合物1.001、1.002、1.036、1.196、1.197、1.198、1.199、1.202、1.204、1.205、1.206、1.207、1.216、1.221、1.231、1.235、1.275、1.392、1.416、1.441、1.442、1.443、1.446、1.448、1.451、1.461、1.462、1.463、1.464、1.465、1.482、2.001、2.157、2.196、2.197、2.198、2.199、2.206、2.235、3.197、3.198、3.199、3.200、3.212、5.197、5.198和5.199在此測試中顯示良好活性(<20％侵染)。
實施例B-9對抗葡萄鉤絲殼(Uncinula necator)的作用/葡萄(葡萄白粉病) 在噴霧室中，用經(jīng)制劑的測試化合物(0.02％活性成分)處理5周齡的葡萄幼苗Gutedel品種。施用一天后，通過在測試植株上方抖動被葡萄白粉病感染的植株來接種葡萄植株。在26℃和60％r.h.以及14/10小時(光照/黑暗)的光照制度下溫育7天后，評價病害發(fā)生率?；衔?.001、1.002、1.036、1.196、1.197、1.198、1.199、1.202、1.204、1.205、1.206、1.207、1.216、1.221、1.231、1.235、1.275、1.392、1.416、1.441、1.442、1.443、1.446、1.448、1.451、1.461、1.462、1.463、1.464、1.465、1.482、2.001、2.157、2.196、2.197、2.198、2.199、2.206、2.235、3.197、3.198、3.199、3.200、3.212、5.197、5.198和5.199在此測試中顯示良好活性(<20％侵染)。
實施例B-10對抗茄鏈格孢(Alternaria solani)的作用/番茄(番茄輪紋病) 在噴霧室中，用經(jīng)制劑的測試化合物(0.02％活性成分)處理4周齡的番茄植株Roter Gnom品種。施用兩天后，通過在測試植株上噴霧孢子懸浮液(2x105分生孢子/ml)來接種番茄植株。在生長室中20℃和95％r.h.下溫育3天后，評價病害發(fā)生率?；衔?.001、1.002、1.036、1.196、1.197、1.198、1.199、1.202、1.204、1.205、1.206、1.207、1.216、1.221、1.231、1.235、1.275、1.392、1.416、1.441、1.442、1.443、1.446、1.448、1.451、1.461、1.462、1.463、1.464、1.465、1.482、2.001、2.157、2.196、2.197、2.198、2.199、2.206、2.235、3.197、3.198、3.199、3.200、3.212、5.197、5.198和5.199在此測試中顯示良好活性(<20％侵染)。
本發(fā)明還涉及新型光學(xué)活性的乙基酰胺，具有殺微生物，特別是殺真菌活性；涉及包含這些化合物的組合物；還涉及它們在農(nóng)業(yè)或園藝中防治或預(yù)防優(yōu)選真菌的致植物病性微生物侵染植物的用途。
因此本發(fā)明提供式IA化合物
其中R51是C1-C3烷基、CF3或CF2H；X1是氫或氟；n是2或3；每個X2各自獨立地代表氯、溴、氟、CH3或CF3； 當(dāng)溶于非手性溶劑時，具有大于0°的旋光度[α]D。
取代基定義中出現(xiàn)的烷基基團可以是直鏈或支鏈的并且是，例如，甲基、乙基、正丙基后異丙基。
式IA化合物具有一個手性碳原子，其在上面畫出的結(jié)構(gòu)中用星號標(biāo)出。
式IA化合物可以作為對映體純的(+)-對映體(對映體過量(ee)>99％)或作為具有(+)-對映體對映體過量的(+)-和(-)-對映體的混合物存在。
當(dāng)溶于非手性溶劑時，可以通過它們的旋光度[α]D清楚的區(qū)別這兩種對映體一個具有大于0°的旋光度[α]D(本發(fā)明的(+)-化合物)，一個具有小于0°的旋光度[α]D(本發(fā)明的(-)-化合物)。
發(fā)現(xiàn)與(-)-化合物或它們兩種化合物的外消旋混合物相比，(+)-化合物具有更高的殺微生物活性。
本發(fā)明優(yōu)選提供式IA化合物，其中X1是氫。
本發(fā)明優(yōu)選提供式IA化合物，其中至少一個取代基X2位于苯基環(huán)上的鄰位。
本發(fā)明優(yōu)選提供式IA化合物，其中每個X2是氯。在本發(fā)明的一個實施方式中，n是2。在本發(fā)明的另一個實施方式中，n是3。
在本發(fā)明的一個實施方式中，R51是甲基。在本發(fā)明的另一個實施方式中，R51是乙基。在本發(fā)明的另一個實施方式中，R51是CF3。
本發(fā)明優(yōu)選提供具有至少50％的(+)-對映體對映體過量的式IA化合物。
本發(fā)明優(yōu)選提供具有至少75％的(+)-對映體對映體過量的式IA化合物。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式IA化合物是對映體純的(+)-對映體。
通過將外消旋式IIk化合物(其屬于前述式II化合物組)與式IIIk化合物(其屬于前述式IIIA化合物組)反應(yīng)來形成外消旋的式IA化合物；
其中R51、X2和n如式IA所定義，其中所述式IIk化合物在溶于非手性溶劑時具有0°的旋光度[α]D；
其中X1如式IA所定義并且R**是鹵素、羥基或C1-6烷氧基，優(yōu)選氯；接著用適宜手性固定相通過色譜法拆分該外消旋式IA化合物，可以制備式IA化合物。適宜手性固定相的實例在實施例P15b)中提供。
可以按照化合物II和IIIA的反應(yīng)中的描述進行式IIk和IIIk的化合物間的反應(yīng)。
可以按照上述反應(yīng)流程1或與該反應(yīng)流程類似地制備式IIk的外消旋中間體。此外，也可以按照下述反應(yīng)流程12制備式III中間體。
流程12
在乙酸和乙酸銨存在下、在從環(huán)境溫度到回流溫度的溫度下，通過用其中R1如式I所定義的式Vk硝基烷烴與其中B如式I所定義的式(VIk)羰基化合物反應(yīng)，可以制備其中B和R1如式I所定義的式III硝基烯烴。
可選地，通過將式IIm化合物與如上描述的式IIIk化合物反應(yīng)可以制備式IA化合物；所述式IIm化合物中
R51、X2和n如式IA所定義，其中所述式IIm化合物在溶于非手性溶劑時具有大于0°的旋光度[α]D，接著用適宜手性固定相通過色譜法拆分相應(yīng)的外消旋式IIk中間體，可以制備所述式IIm中間體。式IIm中間體 是新穎的并且是為制備式IA化合物特別研發(fā)的。因此，這些中間體也形成本發(fā)明主題名稱的一部分。
因為式IIIk化合物屬于式IIIA化合物組，所以它們是已知的并且它們中的某些是可購得的。按照例如WO 93/11117中的描述，可以類似地制備它們。式Vk和VIk的化合物是已知的并且是可購得的或者可以按照本領(lǐng)域已知方法制備。
發(fā)現(xiàn)式IA化合物具有，出于實用性的，保護有用植物對抗如真菌、細菌或病毒的致植物病微生物的很有利的活性譜。
本發(fā)明涉及防治或預(yù)防致植物病微生物侵染有用植物的方法，其中式IA化合物作為活性成分被施用至植物、至其部分或其所在地。本發(fā)明式IA化合物的特征在于低施用率下有優(yōu)異活性、被植物良好耐受和對環(huán)境安全。它們具有非常有用的治療、預(yù)防和系統(tǒng)性質(zhì)，并被用于保護大量有用植物。式IA化合物可以被用于抑制或消滅在有用植物的不同作物的植物或植物部分(果實、花卉、葉、莖、塊莖、根)上發(fā)生的病害，同時還保護以后生長的那些植物部分例如對抗致植物病微生物。
還可以將式IA化合物用作拌種試劑來處理植物繁殖材料，特別是種子(果實、塊莖、小硬粒)和植物插條(例如稻)，以保護對抗真菌侵染以及對抗土壤中存在的致植物病真菌。
此外，本發(fā)明的式IA化合物可以用于在相關(guān)領(lǐng)域防治真菌，例如在包括木材和木材相關(guān)工業(yè)產(chǎn)品的工業(yè)材料的保護中，在食物儲存中或在衛(wèi)生管理中。
式IA化合物是，例如，對抗下述綱的致植物病真菌有效的半知菌類(Fungi imperfecti)(例如葡萄孢屬(Botrytis)、梨孢屬(Pyricularia)、長蠕孢屬(Helminthosporium)、鐮孢屬(Fusarium)、殼針孢屬(Septoria)、尾孢屬(Cercospora)和鏈格孢屬(Alternaria))和擔(dān)子菌綱(Basidiomycetes)(例如絲核菌屬(Rhizoctonia)、駝孢銹菌屬(Hemileia)、柄銹菌屬(Puccinia))。另外，它們還是對抗子囊菌綱(Ascomycetes classes)(例如黑星菌屬(Venturia)和白粉菌屬(Erysiphe)、叉絲單囊殼屬(Podosphaera)、鏈核盤菌屬(Monilinia)、鉤絲殼屬(Uncinula))和其它卵菌綱(Oomycetes classes)(例如疫霉屬(Phytophthora)、腐霉屬(Pythium)、單軸霉屬(Plasmopara))有效的。觀察到對抗白粉病病害葡萄鉤絲殼(Uncinula necator)的顯著活性。此外，所述新型式IA化合物有效對抗致植物病細菌和病毒(例如對抗Xanthomonas spp、Pseudomonas spp、Erwinia amylovora以及煙草花葉病毒)。觀察到對抗亞洲大豆銹病(Asian soybean rust)(豆薯層銹(Phakopso rapachyrhizi))的良好活性。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，要保護的有用植物通常包含下述植物種谷物(小麥、大麥、黑麥、燕麥、稻、玉米、高梁和相關(guān)種)；甜菜(糖用甜菜和飼料甜菜)；梨果、核果和漿果(蘋果、梨、李、桃、扁桃、櫻桃、草莓、覆盆子和歐洲黑莓)；豆科植物(菜豆、小扁豆、豌豆、大豆)；油用植物(油菜、芥末、罌粟、橄欖、向日葵、椰子、蓖麻油植物、可可豆、落花生)；黃瓜植物(南瓜、黃瓜、甜瓜)；纖維植物(棉花、亞麻、大麻、黃麻)；柑橘類水果(橙、檸檬、葡萄柚、柑)；蔬菜(菠菜、萵苣、蘆筍、卷心菜、胡蘿卜、蒜、西紅柿、馬鈴薯、辣椒)；樟科(鱷梨、肉桂、樟腦)或植物如煙草、堅果、咖啡、茄子、甘蔗、茶、胡椒、葡萄、啤酒花、香蕉和天然橡膠植物，以及觀賞植物。
式IA化合物可以以未修飾的形式使用或優(yōu)選與制劑領(lǐng)域慣用的載體和助劑一起使用。所以本發(fā)明還涉及防治或保護對抗致植物病微生物的組合物，包含式IA化合物和惰性載體，以及防治或預(yù)防有用植物被致植物病微生物侵染的方法，其中將包含式IA化合物作為活性成分和惰性載體的組合物施用至植物、至其部分或其所在地。
包含式IA化合物、其施用方法和其使用率的組合物的其它特征如對包含式I化合物的組合物描述。為在本發(fā)明方法中使用，可以將式IA化合物轉(zhuǎn)化為上面描述的慣用制劑，例如，溶液劑、乳劑、懸浮劑、粉劑(dusts)、粉劑(powders)、膏劑和顆粒劑。使用形式取決于具體的希望目的；在所有情況下，使用形式應(yīng)保證式IA化合物的精確和均勻的分布。
式IA化合物可以與對式I化合物描述的草甘膦組合使用。式IA化合物與草甘膦組合使用的所述方法特別有效地對抗真菌界(Fungi)、擔(dān)子菌門(Basidiomycot)、銹菌綱(Uredinomycetes)、銹菌亞綱(Urediniomycetidae)和銹菌目(Uredinales)(通常稱為銹菌)的致植物病生物。農(nóng)業(yè)上具有特別大范圍影響的銹菌種包括層銹菌科(Phakopsoraceae)的那些，特別是層銹菌屬(Phakopsora)的那些，例如豆薯層銹菌(Phakopsora pachyrhizi)，其也稱為亞洲大豆銹病，和柄銹科(Pucciniaceae)的那些，特別是柄銹菌屬(Puccinia)的那些，如禾柄銹菌(Puccinia graminis)，也稱為桿銹病或者黑銹病，其在谷物作物中是問題病害以及剪股穎隱匿柄銹菌(Puccinia recondita)，也稱為褐銹病。
所述方法的一個實施方式是保護有用植物作物對抗致植物病生物和/或處理被致植物病生物侵染的有用植物作物的方法，所述方法包含將草甘膦，包括其鹽或酯，和至少一種式IA化合物同時施用，所述式IA化合物具有對抗選自植物、植物部分和植物所在地的至少一個成員的致植物病生物的活性。
令人驚訝地，目前發(fā)現(xiàn)上述式IA化合物或其藥物鹽還具有在動物中治療和/或預(yù)防微生物感染的有利活性譜。
按照本發(fā)明，提供式IA化合物在制藥中的用途，所述藥物用于在動物中治療和/或預(yù)防微生物感染。還提供式IA化合物作為藥物試劑的用途。還提供式IA化合物在動物治療中作為抗微生物劑的用途。按照本發(fā)明還提供包含式IA化合物或其可藥用的鹽作為活性成分和可藥用的稀釋劑或載體的藥物組合物。該組合物可以用于在動物中治療和/或預(yù)防抗微生物感染。該藥物組合物可以是適宜用于口服給藥的形式，比如片劑、錠劑、硬膠囊劑、水懸浮劑、油懸浮劑、乳劑可分散粉劑、可分散顆粒劑、糖漿劑和酏劑。可選地，該藥物組合物可以是適宜用于局部施用的形式，比如噴霧劑、霜劑或洗劑。可選地，該藥物組合物可以是適宜用于腸胃外施用的形式，例如注射劑。可選地，該藥物組合物可以是可吸入形式，例如氣霧噴霧劑。
式IA化合物有效對抗各種能在動物中導(dǎo)致微生物感染的微生物種。這些微生物種的實例是引起曲霉病(Aspergillosis)的那些，比如煙曲霉(Aspergillus fumigatus)、黃曲霉(A.flavus)、土曲霉(A.terrus)、構(gòu)巢曲霉(A.nidulans)和黑曲霉(A.niger)；引起芽生菌病(Blastomycosis)的那些，比如皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)；引起念珠菌病(Candidiasis)的那些，比如白假絲酵母(Candidaalbicans)、C.glabrata、熱帶假絲酵母(C.tropicalis)、近平滑假絲酵母(C.parapsilosis)、克魯斯假絲酵母(C.krusei)和葡萄牙假絲酵母(C.lusitaniae)；引起球孢子菌病(Coccidioidomycosis)的那些，比如粗球孢子菌(Coccidioidesimmitis)；引起隱球菌病(Cryptococcosis)的那些，比如新型隱球酵母(Cryptococcus neoformans)；引起組織胞漿菌病(Histoplasmosis)的那些，比如莢膜組織孢漿菌(Histoplasma capsulatum)以及引起接合菌病(Zygomycosis)的那些，比如傘枝犁頭霉(Absidiacorymbifera)、微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)和少根根霉(Rhizopus arrhizus)。其它實例是鐮孢屬(Fusarium Spp)，比如尖鐮孢(Fusarium oxysporum)和腐皮鐮孢(Fusarium solani)和賽多孢屬(Scedosporium Spp)，比如尖端賽多孢(Scedosporium apiospermum)和多育賽多孢(Scedosporium prolificans)。其它實施例是小孢霉屬(Microsporum Spp)、發(fā)癬菌屬(Trichophyton Spp)、表皮癬菌屬(Epidermophyton Spp)、毛霉屬(Mucor Spp)、孢子絲菌屬(Sporothorix Spp)、瓶霉屬(Phialophora Spp)、枝孢屬(Cladosporium Spp)、Petriellidium spp、副球孢子菌屬(Paracoccidioides Spp)和組織孢漿菌屬(Histoplasma Spp)。
下述非限制性實施例以更多的細節(jié)舉例說明上述發(fā)明，而不是對其限制。
制備實施例 實施例P15制備(+)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物編號1.01)
a)制備(+)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物1.01) 將外消旋3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(480mg，按照實施例P2中的描述制備)溶于3∶1(v/v)的72ml正己烷/異丙醇。在Chiralpak AD

(批號AD00CM-BF001 Daicel Japan，尺寸500mm x 50mm，顆粒尺寸20μm，流速30ml/分)上，用7:3(v/v)的正己烷/異丙醇洗脫在高效液相色譜(HPLC)上純化上述溶液。在柱上每次分離8ml(53mg外消旋體)地進行多次以分離所有物質(zhì)。用UV檢測器在210nm進行化合物檢測。合并用分析HPLC(Chiralpak AD00CE-CH017，Daicel)檢查的純對映體樣品(ee>99％)，蒸發(fā)溶劑。
在Perkin Elmer 241旋光儀(在CHCl3中溶解化合物，以攝氏度表示溫度；“c”代表g/ml濃度，光程長度為10cm)上收集旋光數(shù)據(jù)。
化合物A1.01，(+)-化合物 得到116mg(+)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺，是固體形式(ChiralpakAD00CE-CH017，Daicel，8515的正己烷/異丙醇；保留時間10.34分鐘)；[α]23D＝+50(c4.9，CHCl3)。
比較實施例化合物A1.01的(-)-類似物 得到174mg(-)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺，是固體形式(ChiralpakAD00CE-CH017，Daicel，85:15的正己烷/異丙醇；保留時間7.80分鐘)；[α]23D＝-52(c4.4，CHCl3)。
表15式IA化合物 通過在下表15中列出的優(yōu)選的個體式(IA)化合物進一步舉例說明本發(fā)明。

通過將式IA化合物溶于氯仿并在λ＝589nm、23℃和10cm的光程長度下測量其旋光度來測量[α]23D值?！癱”代表濃度，以g/ml度量。
表15 表16式IIn化合物 通過在下表16中列出的優(yōu)選的個體式(IIn)化合物進一步舉例說明本發(fā)明。

表16 生物實施例殺真菌作用 實施例B-11抗灰葡萄孢(Botrytis cinerea)的作用-真菌生長測定 將來自低溫存儲器的該真菌分生孢子直接混入營養(yǎng)肉湯中(PDB馬鈴薯葡萄糖肉湯)。將測試化合物的(DMSO)溶液放入微滴定板(96-孔規(guī)格)中后，加入包括真菌孢子的營養(yǎng)肉湯。在24℃溫育測試板，48-72小時后用光度法測定生長抑制?；衔锏幕钚员磉_為真菌生長抑制率(0＝?jīng)]有生長抑制，80％到99％的等級表示好到很好的已知，100％＝完全抑制)。
實施例B-12抗落花生球腔菌(Mycosphaerella arachidis)的作用(落花生早期葉斑?。宦浠ㄉ叉?Cercospora arachidicola)[無性型])-真菌生長測定 將來自低溫存儲器的該真菌分生孢子直接混入營養(yǎng)肉湯中(PDB馬鈴薯葡萄糖肉湯)。將測試化合物的(DMSO)溶液放入微滴定板(96-孔規(guī)格)中后，加入包括真菌孢子的營養(yǎng)肉湯。在24℃溫育測試板，6-7天后用光度法測定生長抑制?；衔锏幕钚员磉_為真菌生長抑制率(0＝?jīng)]有生長抑制，80％到99％的等級表示好到很好的已知，100％＝完全抑制)。
實施例B-13抗小麥殼針孢(Septoria tritici)的作用-真菌生長測定 將來自低溫存儲器的該真菌分生孢子直接混入營養(yǎng)肉湯中(PDB馬鈴薯葡萄糖肉湯)。將測試化合物的(DMSO)溶液放入微滴定板(96-孔規(guī)格)中后，加入包括真菌孢子的營養(yǎng)肉湯。在24℃溫育測試板，72小時后用光度法測定生長抑制?；衔锏幕钚员磉_為真菌生長抑制率(0＝?jīng)]有生長抑制，80％到99％的等級表示好到很好的已知，100％＝完全抑制)。
實施例B-14抗雪腐明梭孢屬(Monographella nivalis)的作用(無性型雪腐鐮孢(Fusarium nivale)、雪腐微托菌(Microdochiunivale)；雪腐病)-真菌生長測定 將測試化合物的(DMSO)溶液(2％二甲亞楓，0，025％吐溫20)放入微滴定板(96-孔規(guī)格)中后，加入包括真菌孢子的營養(yǎng)肉湯。將來自低溫存儲器的該真菌的40.000/ml分生孢子直接混入營養(yǎng)肉湯中(PDB馬鈴薯葡萄糖肉湯)。在各種施用率下測試化合物；在表中以百萬分之一(ppm)表示這些施用率。在24℃溫育測試板，72小時后用光度法測量生長抑制(0＝?jīng)]有生長抑制，80％到99％的等級表示好到很好的已知，100％＝完全抑制)。
實施例B-15抗大麥上的圓核腔菌(Pyrenophora teres)的作用 將大麥葉片節(jié)片放入多孔板中的瓊脂上(24-孔規(guī)格)并用測試溶液(200ppm、60ppm和20ppm的活性成分)噴霧。干燥后，用所述真菌的孢子懸浮液溫育葉片圓片。經(jīng)過適當(dāng)溫育，在接種4天后按照預(yù)防性的殺真菌活性(以％)評價化合物的活性。
權(quán)利要求
1.式I化合物
其中
R1、R2、R3和R4各自獨立地代表氫，鹵素，硝基，C1-C6烷基，其是未取代的或被一個或多個取代基R5取代，C3-C6環(huán)烷基，其是未取代的或被一個或多個取代基R5取代，C2-C6鏈烯基，其是未取代的或被一個或多個取代基R5取代或者C2-C6炔基，其是未取代的或被一個或多個取代基R5取代；
或者R1與R2一起是C2-C5亞烷基基團，其是未取代的或被一個或多個C1-C6烷基基團取代；
或者R3與R4一起是C2-C5亞烷基基團，其是未取代的或被一個或多個C1-C6烷基基團取代；
每個R5各自獨立地代表鹵素、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基或-C(Ra)＝N(0Rb)；
Ra是氫或C1-C6烷基；
Rb是C1-C6烷基；
A是A1
其中
R16是鹵代甲基；
R17是C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基；和
R18是氫、鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基；
或A是A2
其中
R26是鹵代甲基；和
R27是C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基；
或A是A3
其中
R36是鹵代甲基；
R37是C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基；和
R38是氫、鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基；
或A是A4
其中
R46是鹵代甲基；和
R47是C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基；
B是苯基、萘基或喹啉基基團，其被一個或多個取代基R8取代；
每個取代基R8各自獨立地代表鹵素，C1-C6鹵代烷氧基，C1-C6鹵代烷硫基，氰基，硝基，-C(Rc)＝N(ORd)，C1-C6烷基，其是未取代的或被一個或多個取代基R9取代，C3-C6環(huán)烷基，其是未取代的或被一個或多個取代基R9取代，C6-C14二環(huán)烷基，其是未取代的或被一個或多個取代基R9取代，C2-C6鏈烯基，其是未取代的或被一個或多個取代基R9取代，C2-C6炔基，其是未取代的或被一個或多個取代基R9取代，苯基，其是未取代的或被一個或多個取代基R9取代或者苯氧基，其是未取代的或被一個或多個取代基R9取代，吡啶基氧基，其是未取代的或被一個或多個取代基R9取代；
每個Rc各自獨立地是氫或C1-C6烷基；
每個Rd各自獨立地是C1-C6烷基；
每個R9各自獨立地是鹵素、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基或-C(Re)＝N(ORf)；
每個Re各自獨立地是氫或C1-C6烷基；
每個Rf各自獨立地是C1-C6烷基；
以及這些化合物的互變異構(gòu)體/異構(gòu)體/對映體。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中
R1、R2、R3和R4各自獨立地代表氫，鹵素，硝基，C1-C6烷基，其是未取代的或被一個或多個取代基R5取代，C3-C6環(huán)烷基，其是未取代的或被一個或多個取代基R5取代，C2-C6鏈烯基，其是未取代的或被一個或多個取代基R5取代或者C2-C6炔基，其是未取代的或被一個或多個取代基R5取代；
或者R1與R2一起是C2-C5亞烷基基團，其是未取代的或被一個或多個C1-C6烷基基團取代；
或者R3與R4一起是C2-C5亞烷基基團，其是未取代的或被一個或多個C1-C6烷基基團取代；
每個R5各自獨立地代表鹵素、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基或-C(Ra)＝N(ORb)；
Ra是氫或C1-C6烷基；
Rb是C1-C6烷基；
B是苯基、萘基或喹啉基基團，其被一個或多個取代基R8取代；
每個取代基R8各自獨立地代表鹵素，C1-C6鹵代烷氧基，C1-C6鹵代烷硫基，氰基，硝基，-C(Rc)＝N(ORd)，C1-C6烷基，其是未取代的或被一個或多個取代基R9取代，C3-C6環(huán)烷基，其是未取代的或被一個或多個取代基R9取代，C6-C14二環(huán)烷基，其是未取代的或被一個或多個取代基R9取代，C2-C6鏈烯基，其是未取代的或被一個或多個取代基R9取代，C2-C6炔基，其是未取代的或被一個或多個取代基R9取代，苯基，其是未取代的或被一個或多個取代基R9取代；
每個Rc各自獨立地是氫或C1-C6烷基；
每個Rd各自獨立地是C1-C6烷基；
每個R9各自獨立地是鹵素、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基或-C(Re)＝N(ORf)；
每個Re各自獨立地是氫或C1-C6烷基；和
每個Rf各自獨立地是C1-C6烷基。
3.權(quán)利要求2的式I化合物，其中A是A1。
4.權(quán)利要求2的式I化合物，其中B是苯基基團，其被一個或多個取代基R8取代。
5.權(quán)利要求4的式I化合物，其中每個取代基R8各自獨立地代表鹵素，C1-C6鹵代烷氧基，C1-C6鹵代烷硫基，硝基，-C(Rc)＝N(ORd)，C1-C6烷基，其是未取代的或被一個或多個取代基R9取代，C2-C6鏈烯基，其是未取代的或被一個或多個取代基R9取代或者C2-C6炔基，其是未取代的或被一個或多個取代基R9取代。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中A是A1并且B是苯基基團，其被一個或多個取代基R8取代，其中每個取代基R8各自獨立地代表鹵素鹵素，C1-C6鹵代烷氧基，C1-C6鹵代烷硫基，硝基，-C(Rc)＝N(ORd)，C1-C6烷基，其是未取代的或被一個或多個取代基R9取代，C2-C6鏈烯基，其是未取代的或被一個或多個取代基R9取代或者C2-C6炔基，其是未取代的或被一個或多個取代基R9取代。
7.權(quán)利要求4的式I化合物，其中B是B1
其中R18a是氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基或苯基，其是未取代的或被一個或多個鹵素取代；R18b是氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基或苯基，其是未取代的或被一個或多個鹵素取代；R18c是氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基或苯基，其是未取代的或被一個或多個鹵素取代；R18d是氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基或苯基，其是未取代的或被一個或多個鹵素取代；R18e是氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基或苯基，其是未取代的或被一個或多個鹵素取代；條件是R18a、R18b、R18c、R18d和R18e中至少一個不是氫。
8.權(quán)利要求7的式I化合物，其中R18b和R18d是氫；并且R18a、R18c和R18e各自獨立地選自氫、鹵素、C2-C6炔基或C1-C6鹵代烷基；條件是R18a、R18c和R18e中至少一個不是氫。
9.權(quán)利要求2的式I化合物，其中R1、R2、R3和R4各自獨立地代表氫，鹵素，硝基，C1-C6烷基，其是未取代的或被一個或多個取代基R5取代，C3-C6環(huán)烷基，其是未取代的或被一個或多個取代基R5取代，C2-C6鏈烯基，其是未取代的或被一個或多個取代基R5取代或者C2-C6炔基，其是未取代的或被一個或多個取代基R5取代。
10.權(quán)利要求2的式I化合物，其中R1、R2、R3和R4各自獨立地代表氫、鹵素或C1-C6烷基，其是未取代的或被選自鹵素、C1-C6烷氧基和C1-C6鹵代烷氧基的一個或多個取代基取代。
11.權(quán)利要求2的式I化合物，其中R1、R2、R3和R4各自獨立地代表氫、鹵素或C1-C6烷基，其是未取代的或被選自鹵素和C1-C6烷氧基的一個或多個取代基取代。
12.權(quán)利要求2的式I化合物，其中R1、R2、R3和R4各自獨立地代表氫、鹵素或C1-C6烷基。
13.權(quán)利要求2的式I化合物，其中R1是C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。
14.權(quán)利要求2的式I化合物，其中R1是鹵素或C1-C6烷基。
15.權(quán)利要求2的式I化合物，其中R1是C1-C6烷基。
16.權(quán)利要求2的式I化合物，其中R3是鹵素。
17.權(quán)利要求2的式I化合物，其中R1是CF3、CF2H或CFH2。
18.權(quán)利要求2的式I化合物，其中R1是CF3。
19.權(quán)利要求2的式I化合物，其中R1是CF2H。
20.權(quán)利要求2的式I化合物，其中R1是CFH2。
21.防治或預(yù)防致植物病微生物侵染有用植物的方法，其中將權(quán)利要求1的式I化合物或包含該化合物作為活性成分的組合物施用至植物、至其部分或其所在地。
22.防治或保護對抗致植物病微生物的組合物，包含權(quán)利要求1的式I化合物和惰性載體。
23.式IA化合物
其中R51是C1-C3烷基、CF3或CF2H；X1是氫或氟；n是2或3；每個X2各自獨立地代表氯、溴、氟、CH3或CF3；
當(dāng)溶于非手性溶劑時，具有大于0°的旋光度[α]D。
24.權(quán)利要求23的式IA化合物，其中X1是氫。
25.權(quán)利要求23的式IA化合物，其中R51是甲基。
26.權(quán)利要求23的式IA化合物，其中X2是氯。
27.權(quán)利要求23的式IA化合物，其中n是2。
28.權(quán)利要求23的式IA化合物，其中n是3。
29.防治或預(yù)防致植物病微生物侵染有用植物的方法，其中將權(quán)利要求23的式IA化合物或包含該化合物作為活性成分的組合物施用至植物、至其部分或其所在地。
30.防治或保護對抗致植物病微生物的組合物，包含權(quán)利要求23的式IA化合物和惰性載體。
全文摘要
其中取代基如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物適宜用作殺微生物劑。
文檔編號C07D207/34GK101489999SQ200780027008
公開日2009年7月22日 申請日期2007年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月8日
發(fā)明者D·斯蒂爾利, J·J·泰勒, H·沃爾特, P·A·沃辛格頓, R·拉加恩 申請人:先正達參股股份有限公司, 辛根塔有限公司