專利名稱：：制備3(r)-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種制備3(R)-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-l-(3-苯氧基丙基)-l-氮鐵二環(huán)[2.2.2]辛烷的方法。
背景技術(shù)：
：WO01/04118A2之中描述了所述化合物及其制備方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人如今已出乎意料地發(fā)現(xiàn)，通過選擇適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件，wo01/04118A2中所述的方法可經(jīng)最優(yōu)化以減少反應(yīng)時間以及所使用溶劑和垸基化反應(yīng)物的量，同時增加生產(chǎn)率且保持雜質(zhì)含量。為了達(dá)到上述目的，可通過在具有介于5(TC至210。C之間的沸點(diǎn)且選自由酮及環(huán)醚組成的群的溶劑或溶劑混合物中使2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3(11)基酯與3-苯氧基丙基溴化物之間發(fā)生季銨化反應(yīng)。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施例中使用一種單一溶劑。以下為一些可用作實(shí)施本發(fā)明的溶劑的酮或環(huán)醚的實(shí)例丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、苯基甲基酮、環(huán)戊酮、二惡烷、四氫呋喃、乙基四氫呋喃。優(yōu)選的溶劑選自由丙酮、二惡垸或四氫呋喃組成的群。首選的溶劑為四氫呋喃。尤其是，優(yōu)選使用當(dāng)量比介于1.0至3.0、較佳的是介于1.1至1.5之間、最佳的是介于1.2至1.3之間的范圍內(nèi)的3-苯氧基丙基溴化物與2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酸l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3(R)基酯為有利的。在另一較佳實(shí)施例中，所述2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3(R)基酯懸浮(或溶解)于包含每摩爾2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸i-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3(R)基酯介于1.7升至7升溶劑之間的體積的溶劑或溶劑混合物中。較佳的是，該酯可懸浮(或溶解)于包含每摩爾酯介于1升與7升之間、更佳介于2升與4升之間的體積的溶劑中。在這些條件下，已證明使混合物反應(yīng)不超過24小時、較佳不長于12小時、更佳不長于9小時，且最佳至多6小時的時段是適當(dāng)?shù)摹．?dāng)將2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3(11)基酯懸浮于每摩爾2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3(11)基酯2升至4升的四氫呋喃中，在惰性氣氛下，將1.2當(dāng)量至1.3當(dāng)量的3-苯氧基丙基溴化物添加至所得懸浮液中，將混合物于惰性氣氛中在回流下攪拌不超過9小時、較佳地不超過6小時，這個過程可以得到良好的結(jié)果。用以下各實(shí)例來說明根據(jù)本發(fā)明制備混合物的方法，但并非想要限制本發(fā)明的范圍。具體實(shí)施例方式比較性實(shí)施例l(根據(jù)WO01/(M118)將0.6毫摩爾的2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3(11)基酯懸浮于4毫升CH3CN及6毫升CHC13中。將0.48毫升3-苯氧基丙基溴化物添加至所得懸浮液中，再將該混合物在室溫下于惰性氣氛中攪拌72小時。隨后蒸發(fā)溶劑得到(90%)的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-l-(3-苯氧基丙基)-1-氮鐵二環(huán)[2.2.2]辛垸溴化物。通過在室溫下過濾來分離產(chǎn)物并測定3-苯氧基丙基溴化物的含量為117ppm。實(shí)施例2至8將B列中所指示的摩爾數(shù)的2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3(R)基酯懸浮于一定量(E歹l」)在D列中所指示的溶劑中。然后，將由B列乘以C列所得量的3-苯氧基丙基溴化物添加至所得懸浮液中且將該混合物于惰性氣氛中在回流下攪拌6小時。隨后蒸發(fā)溶劑得到3(R)-(2-羥基1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎿二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物。通過在室溫下過濾分離出產(chǎn)物，并且測定生產(chǎn)率以及3-苯氧基丙基溴化物的含量并分別表示在F列及G列中。下表概述比較性實(shí)施例1及本發(fā)明實(shí)施例2至8的結(jié)果。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>*比較性實(shí)例1的反應(yīng)是由在室溫下攪拌72小時來進(jìn)行。如表I的結(jié)果所示，本發(fā)明的方法縮短了反應(yīng)時間，減少3-苯氧基丙基溴化物的使用量，提高了產(chǎn)率，且將有遺傳毒性的3-苯氧基丙基溴化物雜質(zhì)的含量控制在低于500ppm的可接受范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種通過將2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3(R)基酯與3-苯氧基丙基溴化物發(fā)生反應(yīng)來制備3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物的方法，其特征在于，所述反應(yīng)發(fā)生在具有介于50℃至210℃之間的沸點(diǎn)且選自由酮及環(huán)醚組成的群的溶劑或溶劑混合物中。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，3-苯氧基丙基溴化物與2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3(尺)基酯的當(dāng)量比在1.0至3.0的范圍內(nèi)。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述當(dāng)量比在1.1至1.5的范圍內(nèi)。4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述當(dāng)量比在1.2至1.3的范圍內(nèi)。5.如上述任一條權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3(R)基酯是懸浮或溶解于包含每摩爾2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3$)基酯介于1.7升至7升溶劑之間的體積的溶劑或溶劑混合物中。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述溶劑體積包含每摩爾2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3(R)基酯介于2升至4升之間。7.如上述任一條權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述溶劑是選自由丙酮、二惡烷及四氫呋喃組成的群。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述溶劑為四氫呋喃。9.如上述任一條權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述混合物允許反應(yīng)的時段不超過24小時。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述時段至多為12小時。11.如權(quán)利要求IO所述的方法，其特征在于，所述時段至多為9小時。12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述時段至多為6小時。全文摘要本發(fā)明涉及一種制備方法，在沸點(diǎn)介于50℃至210℃之間，且含有酮及環(huán)醚組分的溶劑或溶劑混合物中，將2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3(R)基酯與3-苯氧基丙基溴化物進(jìn)行的季銨化反應(yīng)制備3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物。文檔編號C07D453/02GK101490048SQ200780027423公開日2009年7月22日申請日期2007年7月16日優(yōu)先權(quán)日2006年7月21日發(fā)明者努里亞·布斯克茨巴克,弗朗西斯卡·帕胡埃洛洛倫索申請人:奧米羅實(shí)驗(yàn)室有限公司