專利名稱：可以得到白藜蘆醇和四羥反式茋的合成(e)-茋衍生物的新方法
專利說明可以得到白藜蘆醇和四羥反式茋的合成(E)-茋衍生物的新方法 本發(fā)明的主題是以得到白藜蘆醇和四羥反式茋為具體目標(biāo)的一種合成(E)-茋衍生物的新方法。
本發(fā)明更具體地涉及一種合成本專利申請(qǐng)中所述的式(VI)的(E)-茋衍生物，特別是(E)-三甲基白藜蘆醇、(E)-三芐基白藜蘆醇和(E)-四甲基四羥反式茋的方法，這些衍生物可以得到白藜蘆醇和四羥反式茋。
多羥基茋是存在于多種植物中的化合物，因其具有各式各樣的治療性能而受到特別的注意。
這些衍生物包括白藜蘆醇((E)-3，5，4’-三羥基茋)和四羥反式茋((E)-3，5，3’，4’-四羥基茋)，其化學(xué)式為
白藜蘆醇
四羥反式茋 白藜蘆醇和四羥反式茋屬于多元酚類化合物，以具有能阻止或延緩氧化應(yīng)激的有害影響的抗氧化作用而聞名。
在治療領(lǐng)域，白藜蘆醇被列為抗血小板聚集劑，消炎藥或血管舒張藥，或作為細(xì)胞增生抑制劑。
這些產(chǎn)品已導(dǎo)致發(fā)展了多種合成路線，但從工業(yè)觀點(diǎn)來看，它們不能令人滿意。
所設(shè)想的合成路線，在大多數(shù)情形都要求將酚官能基以醚衍生物(一般為甲基、異丙基、芐基或甲硅烷基衍生物)或酯衍生物(一般為乙?；虮郊柞Ｑ苌?的形式進(jìn)行保護(hù)，隨后利用已知方法釋放出該官能基，得到多羥基茋化合物。
在許多出版物和專利申請(qǐng)中，包括EP 1 466 884和WO2003/086414，描述了應(yīng)用最廣的得到白藜蘆醇或四羥反式茋的方法。該方法包括，將被保護(hù)的羥基芳族(或多羥基芳族)醛，例如被保護(hù)的3，5-二羥基苯甲醛，與一種鏻鹽，或者膦酸鹽，如被保護(hù)的溴化4-羥基芐基三苯基鏻，按照“Wittig”或“Wittig-Horner”條件縮合。
然而，Wittig反應(yīng)或Wittig-Horner反應(yīng)通常形成(E)型(Z)型茋異構(gòu)體的混合物，它們艱難分離，需要額外的步驟以便將不想要的Z型異構(gòu)體，按照US 2004/00115020中所公開的利用催化劑碘，或是按照Chem.pharm.Bull.(1992).40(10)，2842-2844中所述，利用與二芳基二硫醚反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成E型異構(gòu)體。在這種情況下，這一額外的步驟形成了副產(chǎn)物，它需要一個(gè)困難的純化步驟，這在工業(yè)上是不理想的。Z異構(gòu)體向E異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化可以通過Z型異構(gòu)體與鈀(II)絡(luò)合物反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)，如J.Org.Chem.(2002)，67，4627-4629中所述。然而，需要使用大量的該絡(luò)合物[20mol％的(MeCN)2PdCl2]使得所述方法很昂貴。
另一種用來得到白藜蘆醇或四羥反式茋的常用方法，如WO2000/69430和Tetrahedron，59，(2003)，3315-3312中所述，包括利用羥基(或多羥基)苯乙酸(或其醚/酯衍生物)與(保護(hù)的或未保護(hù)的)羥基(或多羥基)芳族醛的Perkin反應(yīng)，得到α-苯基肉桂酸。然后該肉桂酸衍生物進(jìn)行脫羧反應(yīng)(Cu/喹啉，260℃)，生成茋衍生物。
然而，后一反應(yīng)需要嚴(yán)酷的條件(高溫，污染的金屬催化劑)進(jìn)行脫羧作用，并且一般主要形成(2)型異構(gòu)體，需要額外的異構(gòu)化步驟。
合成白藜蘆醇和四羥反式茋的另一方法利用Heck型反應(yīng)，如在WO2005/023740中所述的3，5-二乙酰氧基苯乙烯與4-乙酰氧基溴化苯的縮合反應(yīng)，或WO 2001/60774中所述的4-乙酰氧基苯乙烯與3，5-二甲氧基苯甲酰氯的縮合反應(yīng)，或WO 2005/069998中所述的與3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯的縮合反應(yīng)。
然而，這些反應(yīng)需要使用難以得到的起始物，例如3，5-二乙酰氧基苯乙烯，而且基于鈀鹽的催化劑價(jià)格昂貴，在所要求的反應(yīng)條件下不很穩(wěn)定，這造成產(chǎn)率低而且變化無常。
為了解決上述合成路線的缺點(diǎn)和降低白藜蘆醇及四羥反式茋的生產(chǎn)成本，本發(fā)明人發(fā)展了合成多羥基茋化合物的另一路線。
這一新路線包括從1，2-二芳基乙酮衍生物得到(E)型茋衍生物。
所得到的(E)型茋衍生物是E型異構(gòu)體，它隨后被去保護(hù)，得到所要的產(chǎn)物，例如白藜蘆醇或四羥反式茋。
這一新的合成路線，除了省去了在先有技術(shù)中作為問題存在的分離E和Z異構(gòu)體的步驟之外，還具有使用1，2-二芳基乙酮衍生物作為起始物的優(yōu)點(diǎn)，它可以從例如羥基芳族酸(可任選地醚化)和羥基芳族酯等反應(yīng)物以低成本得到。


圖1示例說明了本專利申請(qǐng)中公開的合成多羥基茋的新路線。
本申請(qǐng)的第一個(gè)主題是一種合成式(VI)的(E)-茋衍生物的方法
其中 A代表氫或OR2基團(tuán)，和 R1、R2、R’1和R’2彼此獨(dú)立地代表含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或含7-16個(gè)碳原子的芳烷基，它可任選地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基或鹵素基團(tuán)取代，R1和R2還可以形成一個(gè)結(jié)構(gòu)為-(CH2)n-的烴鏈，其中n＝1至3， 該方法的特征在于，式(IV)的1，2-二芳基乙酮作為合成的中間體起反應(yīng)
其中 A代表氫或OR2基團(tuán)，和 R1、R2、R’1和R’2彼此獨(dú)立地代表含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或含7-16個(gè)碳原子的芳烷基，它可任選地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基或鹵素基團(tuán)取代，R1和R2還可以形成一個(gè)結(jié)構(gòu)為-(CH2)n-的烴鏈，其中n＝1至3。
在本發(fā)明及后文中，在R1、R2、R’1和R’2彼此獨(dú)立地代表含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的場合，它是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。當(dāng)R1、R2、R’1和R’2代表含7-16個(gè)碳原子的芳烷基時(shí)，它是例如芐基、1-苯乙基、萘甲基或1-萘乙基。
在本發(fā)明及后文中，關(guān)于取代基，術(shù)語“烷氧基”代表，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
鹵素基團(tuán)意味著Cl、Br、F或I。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的方面包括合成以下的式(VI)的(E)-茋衍生物 -(E)-三甲基白藜蘆醇，其中A代表氫原子，R1、R’1和R’2是甲基，或 -(E)-三芐基白藜蘆醇，其中A代表氫原子，R1、R’1和R’2是芐基，用于得到白藜蘆醇，以及 -(E)-四甲基四羥反式茋，其中A代表-OCH3，R1、R’1和R’2是甲基，用于得到四羥反式茋。
這些式(VI)產(chǎn)物在文獻(xiàn)中已有描述。
式(IV)中間體，其中A代表氫，R1、R’1和R’2各代表芐基，或者其中A代表-OCH3基團(tuán)，R1、R’1和R’2各代表甲基，或者其中A代表氫，R’1和R’2代表甲基，R1代表異丙基，或者其中A代表-OR2基團(tuán)，R’1和R’2代表甲基，并且R1和R2形成一個(gè)結(jié)構(gòu)為-(CH2)n-的烴鏈，n＝1，都是新產(chǎn)物，它們代表本發(fā)明的另一主題。
這些新的式(IV)化合物特別包括以下化合物 -1-(3，5-二芐氧基苯)-2-(4-芐氧基苯基)乙酮(或3，5，4’-三芐氧基脫氧苯偶姻)； -1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮(或3，5，3’，4’-四甲氧基脫氧苯偶姻)； -1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-異丙氧基苯基)乙酮，和 -1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酮， 它們分別用于制造以下的式(VI)衍生物； -(E)-三芐基白藜蘆醇，它在后述步驟中可用來得到白藜蘆醇； -(E)-四甲基白藜蘆醇，它在后述步驟中可以得到白藜蘆醇； -(E)-3，5-二甲氧基-4’-異丙氧基茋，和 -(E)-3，5-二甲氧基-3’，4’-亞甲二氧基茋。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的方面包括從式(IV)化合物1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(或3，5，4’-三甲氧基脫氧苯偶姻)合成(E)-三甲基白藜蘆醇(式(VI)化合物)。
式(IV)化合物可以用來以兩種不同的方式得到作為本發(fā)明的核心的式(VI)的(E)-茋衍生物 -將式(IV)化合物還原得到式(V)的醇，然后將形成的醇脫水(路線A)； -通過式(IV)化合物與芳基磺酰肼反應(yīng)，合成芳基磺酰腙化合物，然后使形成的芳基磺酰腙與堿反應(yīng)(路線B)。
式(IV)的1，2-二芳基乙酮的合成 在本發(fā)明方法中使用的式(IV)的1，2-二芳基乙酮優(yōu)選通過從式(III)的β-酮酯出發(fā)的脫羧反應(yīng)得到
其中 A代表氫或OR2基團(tuán)，和 R1、R2、R’1和R’2彼此獨(dú)立地代表含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或含7-16個(gè)碳原子的芳烷基，它可任選地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基或鹵素基團(tuán)取代，R1和R2還可以形成一個(gè)結(jié)構(gòu)為-(CH2)n-的烴鏈，其中n＝1至3， R是含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
在本發(fā)明及后文中，當(dāng)R代表含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基時(shí)，它是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。
式(III)的β-酮酯脫羧化生成結(jié)構(gòu)式(IV)的酮的反應(yīng)，如AdvancedOrgnic Chemistry，Reactions，Mechanisms and Structrue，John Wiley &Sons，4th edition，p.629中所示，可以在酸性條件下，于酸/溶劑對(duì)存在下，例如在濃鹽酸/乙酸、濃鹽酸/乙醇或硫酸/乙酸存在下，或者不加溶劑，在硼酸或酸酐存在下進(jìn)行。
優(yōu)選該脫羧反應(yīng)在不加溶劑和1-5當(dāng)量的硼酸或硼酸酐存在下，于100-180℃的溫度下進(jìn)行，更優(yōu)選1-2當(dāng)量的硼酸，或者最好是在1當(dāng)量的硼酸存在下進(jìn)行。
為此，本發(fā)明提供了新的式(III)化合物，其中 R代表甲基，并且 A代表氫、R1、R’1和R’2基團(tuán)代表甲基或芐基， 或者A代表-OCH3基團(tuán)，R1、R’1和R’2基團(tuán)各代表甲基， 或者A代表氫，R’1和R’2代表甲基，R1代表異丙基， 或者A代表-OR2基團(tuán)，R’1和R’2代表甲基，R1和R2形成一個(gè)結(jié)構(gòu)為-(CH2)n的烴鏈，n＝1； 特別包括以下化合物 -3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯； -3-(3，5-二芐氧苯基)-2-(4-芐氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯； -3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯； -3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯； -3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基-3-氧代丙酸甲酯； 這些化合物使得有可能分別得到以下的式(IV)化合物 -1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮； -1-(3，5-二芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基)乙酮； -1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮； -1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-異丙氧基苯基)乙酮；和 -1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酮； 它們可分別用于制造(E)-三甲基白藜蘆醇，(E)-三芐基白藜蘆醇，(E)-四甲基四羥反式茋，(E)-3，5-二甲氧基-4’-異丙氧基茋和(E)-3，5-二甲氧基-3’，4’-亞甲二氧基茋。
式(III)的β-酮酯可以優(yōu)選地通過例如在Advanced OrganicChemistry，Reactions，Mechanisms and Structure，John Wiley & Sons，4thedition，p491-493中所述的醚/酯衍生物(I)與酯/酯衍生物(II)之間的Claisen型縮合反應(yīng)得到，如以下所示
在式(I)和式(II)中， A代表氫或OR2基團(tuán)，和 R1、R2、R’1和R’2彼此獨(dú)立地代表含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或含7-16個(gè)碳原子的芳烷基，它可任選地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基或鹵素基團(tuán)取代，R1和R2還可以形成一個(gè)結(jié)構(gòu)為-(CH2)n-的烴鏈，其中n＝1至3，和 R和R’彼此獨(dú)立地代表含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
在本發(fā)明中，在R’代表含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的情形，它是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。
此縮合反應(yīng)通常在強(qiáng)堿存在下，于反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度，用化學(xué)計(jì)量數(shù)量的醚/酯衍生物(I)和(II)進(jìn)行。
作為強(qiáng)堿的實(shí)例，可以提到堿金屬醇鹽，例如乙醇鈉，或堿金屬氫化物，例如氫化鈉。
在實(shí)施上述方法的優(yōu)選條件下，使用2-5當(dāng)量的強(qiáng)堿，特別是2-2.5當(dāng)量。
起始物醚/酯(I)和(II)可以從相應(yīng)的羥基芳族酸、羥基芳族酯或醚化的羥基芳族酸出發(fā)，利用已知的方法合成，例如在J.Med.Chem.，30(11)，(1987)，2121-26；Terahedron，59，(2003)，3315-22；Chem.Lett.，11，(1999)，1193-94；J.Am.Chem.Soc.，126(32)，(2004)，9882-83中描述的方法。這些起始物是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易使用的廉價(jià)的反應(yīng)物。
4-羥基苯乙酸、間苯二酚羧酸或3，4-二羥基苯乙酸可以作為羥基芳族酸的實(shí)例。
合成式(VI)化合物的路線A 這一路線包括將上述的式(IV)的酮還原，以便得到式(V)的1，2-二芳基乙醇衍生物，如下式所示
其中 A代表氫或OR2基團(tuán)，和 R1、R2、R’1和R’2彼此獨(dú)立地代表含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或含7-16個(gè)碳原子的芳烷基，它可任選地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基或鹵素基團(tuán)取代，R1和R2還可以形成一個(gè)結(jié)構(gòu)為-(CH2)n-的烴鏈，其中n＝1至3。
式(IV)的酮可以通過采用或者修改例如在Advanced OrganicChemistry，Reactions，Mechanisms and Structure，John Wiley & Sons，4thedition，p.910-918中所述的方法進(jìn)行還原。
在上述方法的優(yōu)選條件下，式(IV)的酮通過金屬氫化物(例如LiAlH4或NaBH4)的作用被還原成式(V)的醇。此還原反應(yīng)通常用0.25-3當(dāng)量的金屬氫化物進(jìn)行。特別是，可以使用1當(dāng)量的NaBH4。
或者是，對(duì)于式(IV)的酮，其中A代表氫或OR2基團(tuán)，R1、R2、R’1和R’2各自獨(dú)立地代表含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R1和R2還可以形成一個(gè)結(jié)構(gòu)為-(CH2)n-的烴鏈，n＝1至3，該還原反應(yīng)可利用氫化進(jìn)行。在優(yōu)選的條件下，氫化反應(yīng)在催化劑(例如Pd/C)存在下于溶劑(例如甲醇或乙醇)中，于3×105Pa(3巴)至50×105Pa(50巴)的氫氣壓力和從室溫至約50℃的溫度下進(jìn)行。特別是，該氫化反應(yīng)在5×105Pa至10×105Pa的氫氣壓力下，于室溫和相對(duì)于式(IV)的酮的5-20％重量的Pa/C存在下進(jìn)行。
這一反應(yīng)特別是有可能得到以下的優(yōu)選的式(V)化合物 -1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙醇，和 -1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙醇， 特別是一種新的式(V)化合物，其中A代表氫，R1、R’1和R’2代表芐基，特別是包括1-(3，5-二芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基)乙醇。這一新化合物是通過式(IV)化合物1-(3，5-二芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基)乙酮按以上所述進(jìn)行反應(yīng)得到的。
一旦形成了結(jié)構(gòu)式(V)的醇，就將后者在催化數(shù)量的強(qiáng)酸，例如硫酸、對(duì)甲苯磺酸或磷酸的存在下脫水。
優(yōu)選該脫水反應(yīng)在芳族溶劑(例如甲苯)中，于回流溫度和相對(duì)于式(V)的醇為1-20mol％、優(yōu)選為5-10mol％的催化數(shù)量的對(duì)甲苯磺酸存在下進(jìn)行。反應(yīng)過程中形成的水一般用共沸蒸餾法除去。按照這一步驟得到了本發(fā)明的結(jié)構(gòu)(VI)的(E)-茋衍生物。
合成式(VI)化合物的路線B 此另一路線，在第一步中包括式(IV)化合物與芳基磺酰肼反應(yīng)合成式(VII)的芳基磺酰腙化合物，如以下示意圖所示
此反應(yīng)通常在醇溶劑(例如甲醇或乙醇)或芳族溶劑(例如甲苯)中進(jìn)行，必要時(shí)有催化數(shù)量的酸(例如硫酸或鹽酸)存在。
芳族磺酰肼化合物是文獻(xiàn)中已知的，或有商業(yè)產(chǎn)品。作為實(shí)例可以提到Aldrich銷售的苯基磺酰肼和對(duì)甲苯磺酰肼。
在優(yōu)選的條件下，此反應(yīng)使用1.1-1.5當(dāng)量的過量的芳基磺酰肼，優(yōu)選對(duì)甲苯磺酰肼，在乙醇或甲苯中于回流溫度下進(jìn)行。
這樣合成的式(VII)化合物
其特征在于 Ar代表苯基，或者鄰、間或?qū)妆交? A代表氫或OR2基團(tuán)，和 R1、R2、R’1和R’2彼此獨(dú)立地代表含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或含7-16個(gè)碳原子的芳烷基，它可任選地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基或鹵素基團(tuán)取代，R1和R2還可以形成一個(gè)結(jié)構(gòu)為-(CH2)n-的烴鏈，其中n＝1至3。
特別是，本發(fā)明提供了新的式(VII)化合物，其特征在于 Ar代表對(duì)甲苯基，和 A代表氫，所有三個(gè)R1、R’1和R’2基團(tuán)都代表甲基或芐基， 或者A代表-OCH3基團(tuán)，R1、R’1和R’2基團(tuán)各代表甲基， 或者A代表氫，R’1和R’2代表甲基，R1代表異丙基， 或者A代表-OR2基團(tuán)，R’1和R’2代表甲基，并且R1和R2形成一個(gè)結(jié)構(gòu)為-(CH2)n-的烴鏈，n＝1。
這些新化合物特別包括以下化合物 -N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼， -N-[(3，5-二芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼，和 -N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-異丙氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼； 這些化合物特別適用于根據(jù)本發(fā)明得到白藜蘆醇，以及 -N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼和 -N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼； 這些化合物特別適合根據(jù)本發(fā)明得到四羥反式茋。
根據(jù)本發(fā)明的方法，在第二步中，通過利用或者修改在例如OrganicChemistry，Reactions，Mechanisms and Structure，John Wiley & Sons，4thedition，p.1019-1021中所述的方法，在“Shapiro”或“Banford-Stevens”條件下，使結(jié)構(gòu)(VII)的芳基磺酰腙反應(yīng)。
此反應(yīng)通常在溶劑中和堿存在下進(jìn)行，必要時(shí)在催化數(shù)量的相轉(zhuǎn)移催化劑或表面活性劑存在下進(jìn)行。
在實(shí)施上述方法的優(yōu)選條件下，使用2-3當(dāng)量的過量強(qiáng)堿，例如鋰衍生物，如甲基鋰、乙基鋰、丁基鋰或二異丙基氨基化鋰，在非羥基化溶劑，例如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、THF或二氧六環(huán)中，于0-5℃的溫度下反應(yīng)。
在其它的優(yōu)選條件下，在反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下，在沸點(diǎn)至少為90℃、優(yōu)選至少100℃的羥基化或非羥基化溶劑，優(yōu)選非羥基化溶劑，如芳族溶劑，例如甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲苯、乙苯或氯苯、二氧六環(huán)或乙二醇中，或在沸點(diǎn)至少100℃的乙二醇醚中，使用至少1當(dāng)量的強(qiáng)堿，更優(yōu)選過量的2-5當(dāng)量的強(qiáng)堿，例如堿金屬醇鹽，如甲醇鈉、叔丁醇鉀或氨基化鈉，或堿金屬氫化物，例如氫化鈉或氫化鉀，或堿金屬堿，例如氫氧化鈉或鉀，或者碳酸鈉或鉀。
為促進(jìn)堿在反應(yīng)介質(zhì)中的溶解，可以使用相轉(zhuǎn)移催化劑，例如季銨鹽，如氯化三乙基芐基銨，或聚乙二醇醚，例如Triton
在其它的優(yōu)選條件下，反應(yīng)在沸點(diǎn)至少為100℃的非羥基化溶劑中，于反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下，在相對(duì)于式(VII)的芳基磺酰腙為2.1-2.2當(dāng)量的叔丁醇鉀和1-10mol％的Triton

存在下進(jìn)行。
于是得到如上定義的式(VI)的(E)-茋衍生物，它可如后文所述地轉(zhuǎn)化成多羥基茋衍生物。
特別是，本發(fā)明提供了一種新的式(VI)化合物，其特征在于 A代表氫，R’1和R’2代表甲基，R1代表異丙基。
這種新化合物包括以下化合物 (E)-3，5-二甲氧基-4’-異丙氧基茋。
本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的方面包括從如上所述的式(VII)化合物合成(E)-三甲基白藜蘆醇，(E)-三芐基白藜蘆醇和(E)-四甲基四羥反式茋。從式(VI)的(E)-茋衍生物制備多羥基茋衍生物(白藜蘆醇和四羥反式茋) 式(VI)的(E)-茋衍生物可以用文獻(xiàn)中已知的方法去保護(hù)。這一去保護(hù)反應(yīng)可以利用或者修改例如在WO 2003/086414，WO 2001/060774，EP 1,466,884或Tetrahedron，59(18)，(2003)，3315-3321中所述的方法進(jìn)行。
在優(yōu)選的加工條件下，在-30℃和環(huán)境溫度之間的溫度下使用3-10摩爾當(dāng)量的三溴化硼。
于是，按照下述的示意圖得到了例如白藜蘆醇形式(B代表H)的式(VIII)的(E)-羥基茋衍生物
根據(jù)此方法，可以按照本發(fā)明的方法，從以上定義的式(IV)化合物，特別是從式(VII)化合物，得到白藜蘆醇和四羥反式茋。
本發(fā)明還涉及使用選自本專利申請(qǐng)中定義的式(I)、(II)、(III)和(IV)中至少一種化合物合成上述的式(VII)化合物的一種方法。
本發(fā)明還包括了上面定義的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(VII)化合物作為中間體在合成式(VI)的(E)-茋衍生物，特別是(E)-三甲基白藜蘆醇，(E)-三芐基白藜蘆醇或(E)-四甲基四羥反式茋，或是作為中間體在合成(E)-多羥基茋化合物，例如白藜蘆醇或四羥反式茋中的任何應(yīng)用。
以下實(shí)施例的目的是完成本說明，而不是引入對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1 3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯的合成 24.1g的60％氫化鈉/礦物油(0.601mol)，用2×60ml環(huán)己烷和60ml THF洗，加入到一只1000ml的三口圓底燒瓶中。然后在環(huán)境溫度下加入48.2g 3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(0.243mol)在100ml THF中的溶液。將該混合物回流，于10小時(shí)內(nèi)加入溶在60ml THF中的43.8g對(duì)甲氧基苯甲酸甲酯(0.243mol)。將該混合物保持回流5小時(shí)，冷卻至0-5℃，在該溫度下于半小時(shí)內(nèi)加入乙酸(38.0g，即，0.633mol)在100mlTHF中的溶液。然后在環(huán)境溫度下加入150ml水，蒸餾出THF。該介質(zhì)用500ml甲基叔丁基醚(MTBE)萃取，有機(jī)相用100ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗，用50ml水洗，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，回收到黃色油狀的74.4gβ-酮酯粗品，即，粗產(chǎn)率89％。
向60g該粗制的β-酮酯中加入200ml甲醇，將此混合物保持在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。隨后濾出得到的沉淀，用150ml甲醇重復(fù)此操作，回收到24.7g白色固體。
將5g上述沉淀置于50ml MTBE中，加熱回流，使溫度回到室溫，濾出不溶物(0.5g)。將濾液濃縮至干，得到的沉淀在20ml甲醇中重新漿化，加熱回流。在回到室溫后，濾出形成的沉淀，在濾器上用5ml甲醇洗，這樣回收到3.6g白色固體，該固體熔點(diǎn)為76℃。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ3.75s(3H)；δ3.8s(9H)；δ5.5s(1H)；δ6.6t(1H)；δ6.9d(2H)；δ7.1d(2H)；δ7.35d(2H)； C13(Dept 135)δ52.5(COOCH3)；δ55.07和55.37(OCH3)；δ59.49(CH)；δ105.65(芳族CH)；δ106.60；114.20；130.45(芳族CH). 實(shí)施例2 3-(3，5-二芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯的合成 18.9g 60％的氫化鈉/礦物油(0.47mol)用2×50ml環(huán)己烷洗，然后用100ml THF洗，加入到1000ml圓底燒瓶中，然后加入在100ml THF中的65.7g 3，5-二芐氧基苯甲酸甲酯(0.189mol)。將反應(yīng)混合物加熱回流，在10小時(shí)內(nèi)加入48.3g 4-芐氧基苯乙酸甲酯(0.189mol)在120ml THF中的溶液。將該混合物保持回流4小時(shí)，然后冷卻至0-5℃，在該溫度下加入29.4g乙酸(0.49mol)在240ml THF中的溶液。接著加入360ml水，在常壓下蒸餾出THF。加入360ml MTBE，靜置分離，回收有機(jī)相，用100ml碳酸氫鈉飽和水溶液洗。將有機(jī)相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，得到106.5g粘稠的黃色油狀β-酮酯，粗產(chǎn)率98％。
1g該產(chǎn)物在硅膠柱上洗脫(乙酸乙酯/庚烷，20/80)，回收到0.5g3-(3，5-二芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯，為粘稠的淺黃色油狀物。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ3.75s(3H)；δ5.05s(6H)；δ5.48s(1H)；δ6.78t(1H)；δ6.95d(2H)；δ7.15d(2H)；δ7.28d(2H). C13δ52.8(COOCH3)；δ59.6(CH)；70.1和70.4(CH2OPh)；δ107-160(芳族CH)；δ169.6(C＝O). 實(shí)施例3 3-(3，5-二甲氧基苯)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯的合成 23.8g 60％NaH/礦物油(0.59mol)加入到1升的圓底燒瓶中，在該圓底燒瓶中用2×60ml環(huán)己烷洗，然后加入溶在200ml THF中的46.7g 3，5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.238mol)。將該混合物加熱回流，于10小時(shí)內(nèi)加入溶在120ml THF中的50g 3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯(0.238mol)。將此混合物保持回流2小時(shí)，冷卻至0-5℃，在此溫度下逐滴加入用120ml THF稀釋的37.1g(0.61mol)乙酸。然后加入300ml水，蒸餾出THF。使此混合物回到環(huán)境溫度，用400ml MTBE萃取，有機(jī)相同100ml水洗，將介質(zhì)濃縮，回收到92.9g粘稠的黃色油狀粗產(chǎn)物3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ3.75s(3H)；δ3.80s(6H)；δ3.95s(3H)；δ3.98s(3H)；δ5.5(1H)；δ6.5-7.3m(6H) C13δ52.5(COOCH3)；δ56.46和56.53(OCH3)；δ59.88(CH)；δ99.67；106.24；111.50；112.02；121.02；125.98；146.48；148.72；149.29；159.27(芳族CH)；δ167.89(C＝O)；δ198.97(COOCH3). 實(shí)施例4 1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮的合成 向一只裝有蒸餾頭的圓底燒瓶中加入按照實(shí)施例1制備的26.7g硼酸(0.43mol)和74.4g 3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯粗品(0.216mol)。進(jìn)行加熱，將溫度逐漸升至100℃1小時(shí)，120℃1小時(shí)，140℃1小時(shí)，然后160℃4小時(shí)，同時(shí)蒸餾出輕質(zhì)產(chǎn)物。將混合物冷卻至80℃，依次加入250ml水和200ml甲苯，將該混合物在60℃保持?jǐn)嚢?小時(shí)，沉降分離，回收甲苯相，用100ml碳酸氫鈉飽和水溶液洗，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。得到的粗制的油質(zhì)產(chǎn)物置于200ml MTBE中以使產(chǎn)物沉淀，濾出沉淀并干燥。于是，在干燥后得到33.6g 1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮，為乳白色固體，相對(duì)于起始物β-酮酯粗品，產(chǎn)率為54.4％。熔點(diǎn)93-94℃。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ3.5s(3H)；δ3.6ppm s(6H)；δ4.2s(2H)；δ6.62t(1H)；δ6.85d(2H)；δ7.15d(2H)；δ7.18d(2H) C13(Dept 135)δ44.6(CH2)；δ55.1和55.4(OCH3)；δ105.2；106.3；114；130.2(芳族CH). 實(shí)施例5 1-(3，5-二芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基)乙酮的合成 將按照實(shí)施例2制備的34.8g粗制的3-(3，5-二芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯(0.0608mol)和7.51g硼酸(0.121mol)加入到250ml圓底燒瓶中。將反應(yīng)混合物在100℃加熱1小時(shí)，140℃1小時(shí)，150-155℃5小時(shí)，同時(shí)蒸餾出輕質(zhì)產(chǎn)物。將混合物冷卻至60℃，加入溶在175ml水中的8.5g粒狀氫氧化鈉的溶液。將混合物回流3小時(shí)，然后回到60℃，加250ml甲苯，沉降分離，回收有機(jī)相，用75ml水洗，然后將甲苯相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮?；厥盏?9.4g粗制的1-(3，5-二芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基)乙酮。
將15g上述粗產(chǎn)物在140ml甲醇中回流，將混合物冷卻，在20-25℃保持1小時(shí)。濾出得到的沉淀，在75ml甲醇中重新漿化，過濾，并在40℃干燥，得到7g 1-(3，5-二芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基)乙酮，為白色固體，其熔點(diǎn)為87℃。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ4.15s(1H)；δ5.05s(2H)；δ5.1s(4H)；δ6.8t(1H)；δ6.95d(2H)；δ7.2d(2H)；δ7.75d(2H)；δ7.45寬峰(15H) C13δ44.5(CH2)；δ69.9(O-CH2-Ph)；δ70.2(O-CH2-Ph)；δ106.9-159.9(芳族CH)；δ197.3(C＝O). 實(shí)施例6 1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮的合成 向一只250ml三口圓底燒瓶中加入90.9g按照實(shí)施例3制備的3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯和30g硼酸。將該混合物在攪拌下于100℃加熱1小時(shí)，120℃1小時(shí)，140℃1小時(shí)，然后160℃4小時(shí)，同時(shí)蒸餾出輕質(zhì)產(chǎn)物。將混合物冷卻至約60℃，逐滴加入226g 15％氫氧化鈉溶液，將混合物在攪拌下保持回流2小時(shí)。在環(huán)境溫度下用350ml甲苯萃取反應(yīng)混合物，用100ml水洗。將有機(jī)相濃縮，回收到51.70g 1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮，為深棕色油狀物。
將1g粗制的酮自25ml庚烷中純化，除去不溶的重質(zhì)油狀物，放置過夜后濾出在庚烷溶液中出現(xiàn)的沉淀，得到0.17g純化的酮，熔點(diǎn)66℃。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ3.8s(6H)；δ3.85s(6H)；δ4.2s(2H)；δ6.6-7.7多重峰(6H). C13δ45.25(CH2)；δ55.59；55.91(OCH3)；δ105.35；106.64；111.56；112.57；121.62；127.04；138.56；148.08；149.12；161.03(芳族CH)；δ197.56(C＝O). 實(shí)施例7 1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙醇的合成 在一只加氫反應(yīng)器中加入160ml甲醇，32.6g按照實(shí)施例4制備的重結(jié)晶過的1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(114mmol)和3.25g 5％Pd/C(JM型87L)，在環(huán)境溫度和5-6巴的壓力下引入氫氣10小時(shí)。在40℃濾出催化劑，使溫度回到環(huán)境溫度，回收到29g 1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙醇，即，相對(duì)于起始物酮的產(chǎn)率為88.4％，熔點(diǎn)101-102℃。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ2.9m(2H)；δ3.8s(9H)；δq(1H)；δ6.3-7.2m(7H)； C13(Dept 135)δ44.9(CH2)δ55.2(OCH3)；δ75.2(CHOH)；δ99.9；103.7；113.8；130.3(芳族CH). 實(shí)施例8 1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙醇的合成 將5g按照實(shí)施例4制備的沉淀的1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(1.74mmol)加入到裝在一只250ml三口圓底燒瓶內(nèi)的75ml甲醇和62.5ml THF中。在環(huán)境溫度下于約1小時(shí)內(nèi)加入0.78g硼氫化鈉(1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物保持?jǐn)嚢?小時(shí)并濃縮，殘余物溶在50ml水/甲醇(體積比50/50)混合物中。濾出得到的沉淀，在濾器上用25ml水/甲醇(體積比50/50)洗?；厥盏?g白色沉淀，根據(jù)NMR，該沉淀相應(yīng)于預(yù)期的1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙醇，即，基本上定量產(chǎn)率。
實(shí)施例9 1-(3，5-二芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基)乙醇的合成 將按照實(shí)施例5制備的2g(3.9mmol)重結(jié)晶的1-(3，5-二芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基)乙酮加入到一只100ml的圓底燒瓶中，溶在30ml甲醇和25ml THF中。在環(huán)境溫度下于1小時(shí)內(nèi)分小份加入約0.147g硼氫化鈉。將反應(yīng)混合物保持?jǐn)嚢?小時(shí)并且濃縮，加入30ml水，用60ml MTBE萃取。將MTBE相濃縮，得到2g淡黃色油狀物，它隨時(shí)間逐漸晶化。向此產(chǎn)物中加5ml甲醇，保持?jǐn)嚢杌旌衔?小時(shí)，濾出形成的白色沉淀。在35℃真空干燥后，回收到1.3g白色固體形式的1-(3，5-二芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基)乙醇，熔點(diǎn)80-81℃，即，相對(duì)于起始物酮，產(chǎn)率為65％。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ2d(1H)；δ2.95多重峰(2H)；δ4.8多重峰(1H)；δ5.05s(4H)；δ5.1s(2H)；δ6.05t(1H)；δ6.15d(2H)；δ6.95d(2H)；δ7.15d(2H)；δ7.2-7.6寬峰(15H). C13δ44.88(CH2)；δ69.92(O-CH2)；δ75.2(CHOH)；δ101.17；104.98；114.78；127.31；127.80；128.44；130.11；130.40；136.97；146.36；157.54；159.86(芳族CH). 實(shí)施例10 1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙醇的合成 將0.16g(0.5mmol)按照實(shí)施例6合成并自庚烷中純化的1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮溶在5ml甲醇中，在環(huán)境溫度和攪拌下加入0.02g硼氫化鈉。保持?jǐn)嚢柙摲磻?yīng)混合物1小時(shí)并濃縮至干，加入5ml水，用10ml MTBE萃取。有機(jī)相用5ml水洗，濃縮，得到0.16g 1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙醇，為無色油狀物，即，定量產(chǎn)率。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ2.95多重峰(2H)；δ3.75s(6H)；δ3.85s(3H)；δ3.97s(3H)；δ4.8多重峰(1H)；δ6.35-7.28未判定的寬峰(6H). C13δ44.51(CH2)；δ54.34；54.78；54.88(OCH3)；δ74.29(CH-OH)；δ98.51；102.80；110.22；111.69；120.49；129.35；145.42；146.81；147.83；159.81(芳族CH). 實(shí)施例11 (E)-三甲基白藜蘆醇的合成 將2g按照實(shí)施例7或8制備的1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基乙醇)(6.9mmol)和0.019g對(duì)甲苯磺酸(PTSA)一水合物(6mol％)加入到裝在250ml圓底三口燒瓶內(nèi)的200ml甲苯中。將該混合物回流2小時(shí)30分，同時(shí)共沸蒸餾除去水。將該混合物降至環(huán)境溫度，加入30ml碳酸氫鈉飽和水溶液，用30ml水洗，將甲苯相濃縮，得到1.95g黃色油狀物。將該油置于3.8ml甲醇中，加熱回流，再回到環(huán)境溫度。濾出得到的沉淀，在濾器上用1ml甲醇洗，回收到1.31g淺棕色的沉淀，其熔點(diǎn)為55-56℃，根據(jù)NMR，相應(yīng)于三甲基白藜蘆醇，即，產(chǎn)率為70％。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ3.83s(9H)；δ6.40t(1H)；δ6.68d(2H)；δ6.9d(1H)；δ6.92d(2H)；δ7.10d(1H)；δ7.48d(2H) C13δ55.32；55.37(OCH3)；δ99.73；104.49；114.27；(芳族CH)；126.68；128.84(亞乙基CH)；δ127.97；130.04；139.84；159.54；161.13(芳族CH). 實(shí)施例12 (E)-三芐基白藜蘆醇的合成 將按照實(shí)施例9制備的2g 1-(3，5-二芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基)乙醇(3.9mmol)和0.04g一水合PTSA在200ml甲苯中的溶液(6mol％)加到一只250ml圓底燒瓶中。將混合物加熱回流4小時(shí)，同時(shí)利用共沸蒸餾蒸出水。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，用20ml碳酸氫鈉飽和水溶液洗，然后用10ml水洗，將甲苯相濃縮，得到1.95g乳白色固體。將該固體溶在8ml MTBE中，混合物在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。濾出沉淀，在濾器上用2ml MTBE洗。得到0.99g棕色油，它隨時(shí)間逐漸結(jié)晶。將該產(chǎn)物在環(huán)境溫度下溶在4ml MTBE中。濾出得到的產(chǎn)物，在濾器上用少量MTBE洗，得到0.42g淺奶油色的白色3，5，4’-三芐基白藜蘆醇，熔點(diǎn)117-118℃，其NMR譜相應(yīng)于(E)-三芐基白藜蘆醇。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ5.12(6H)；δ6.63t(1H)；δ6.83d(2H)；δ6.95d(1H)；δ7.02d(1H)；δ7.1d(1H)；δ7.3-7.6未判定的寬峰(16H) C13δ70.16；70.24(0-CH2)；δ101.40；105.78；115.24(芳族CH)；δ126.77(亞乙基CH)；δ127.63；128.00；128.96(芳族CH)；δ130.29(亞乙基CH)；δ137.03；139.90；158.76；160.31(芳族CH). 實(shí)施例13 N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼的合成 將105.7g(0.37mol)按照實(shí)施例4制備的沉淀的1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮和75.6g(0.407mol)對(duì)甲苯磺酰肼加入到在一只2升的三口圓底燒瓶內(nèi)的950ml乙醇中。將混合物回流8小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，然后濾出得到的沉淀，在濾器上用少量乙醇洗。得到133.6g淡奶油色沉淀形式的對(duì)甲苯磺酰肼(產(chǎn)率80％)。將產(chǎn)物重新漿化在400ml，然后860ml的MTBE中，得到123.6g N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼白色沉淀，相對(duì)于起始物酮，產(chǎn)率為74％，熔點(diǎn)120-121℃。
NMR(CDCl3)100MHz 質(zhì)子δ2.4s(3H)；δ3.8s(9H)；δ2.4s(3H)；δ3.9s(2H)；δ2.4s(3H)；δ6.4-7.8m(11H) C13δ21.4(CH3)；δ32.5(CH2)；δ55.04和55.23(OCH3)；δ143.9(C＝N)；δ100.3和161.4(CH). 實(shí)施例14 N-[1-(3，5-二芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼的合成 將5g按照實(shí)施例5制備的1-(3，5-二芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基)乙酮、2.35g對(duì)甲苯磺酰肼(12.6mmol)在25ml乙醇中的溶液和20滴35％鹽酸加入到100ml三口圓底燒瓶中。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)并濃縮，殘余物于環(huán)境溫度下置于50ml MTBE中并攪拌1小時(shí)，然后濾出沉淀，在濾器上用少量MTBE洗，得到5.1g N-[1-(3，5-二芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼，為白色沉淀形式，相對(duì)于起始物酮的產(chǎn)率為77％，熔點(diǎn)147℃。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ2.4s(3H)；δ3.85s(2H)；δ2.4s(3H)；δ5.0s(4H)；δ5.05s(2H)；δ2.4s(3H)；δ6.5-7.7m(26H) C13δ21.4(CH3)；δ32.5(CH2)；δ55.04和69.9(OCH2Ph)；δ143.8(C＝N)；δ100.3-159.8(芳族CH). 實(shí)施例15 N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼的合成 5g(15.8mmol)按照實(shí)施例6制備的1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮和3.24g對(duì)甲苯磺酰肼(17.4mmol)加入到裝在100ml三口圓底燒瓶內(nèi)的33ml無水乙醇中。將混合物加熱回流3小時(shí)，使溫度回到環(huán)境溫度，將混合物保持?jǐn)嚢?小時(shí)。濾出得到的沉淀，然后在濾器上用5ml乙醇洗。得到5.25g沉淀，將其置于50ml MTBE中，回流2小時(shí)，回到環(huán)境溫度后過濾，在濾器上用10ml MTBE洗?；厥盏?g N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼，為略帶棕色的白色固體，相對(duì)于粗制的起始物酮，產(chǎn)率為65.4％，熔點(diǎn)132-133℃。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ2.5s(3H)；δ3.6s(3H)；δ3.75s(6H)；δ3.8s(3H)；δ3.85s(2H)；δ6.4-7.8m(10H) C13δ21.95(CH3)；δ33.67(CH2)；δ55.80；56.31；56.41(OCH3)；δ102.04；105.21；110.97；112.08；120.12；126.16；128.33；135.63；139.62；129.95(芳族CH)；δ144.43(C＝N)；δ148.74；150.06；154.03；161.16(芳族CH). 實(shí)施例16 (E)-三甲基白藜蘆醇的合成 向一只2升的三口圓底燒瓶中加入按照實(shí)施例13制備的50g(0.110mol)N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼和27.16g(0.242mol)叔丁醇鉀在含2.5g Triton

的1升甲苯中的溶液。將混合物回流3小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，加入1升水，沉降分離，回收有機(jī)相。水相用0.4升甲苯萃取。合并的有機(jī)相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，得到29.6g黃色固體形式的粗產(chǎn)物。將該產(chǎn)物置于90ml乙醇中，在環(huán)境溫度下攪拌過夜，得到17.4g淺橙色固體形式的3，5，4’-三甲基白藜蘆醇。將該產(chǎn)物在34ml甲醇中重結(jié)晶，在0-5℃下過濾，得到16.6g白色固體形式的(E)-三甲基白藜蘆醇，即，相對(duì)于起始物腙，產(chǎn)率為58％，其熔點(diǎn)為56-57℃。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ3.83s(9H)；δ6.40t(1H)；δ6.68d(2H)；δ6.9d(1H)；δ6.92d(2H)；δ7.10d(1H)；δ7.48d(2H) C13δ55.32；55.37(OCH3)；δ99.73；104.49；114.27(芳族CH)；126.68；128.84(亞乙基CH)；δ127.97；130.04；139.84；159.54；161.13(芳族CH). 實(shí)施例17 (E)-三甲基白藜蘆醇的合成 在1.36g叔丁醇鉀和0.125g Triton

存在下，于12.5ml甲苯中，使2.5g N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼進(jìn)行與實(shí)施例16中相同的反應(yīng)，得到1.47g粗制的3，5，4’-三甲基白藜蘆醇，它自5ml甲醇中重結(jié)晶，得到0.91g白色固體形式的(E)-三甲基白藜蘆醇，即，相對(duì)于起始物腙，產(chǎn)率為63.6％。
實(shí)施例18 (E)-三芐基白藜蘆醇的合成 向一只2升的三口圓底燒瓶中加入28g(41mmol)按照實(shí)施例14制備的N-[1-(3，5-二芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼和10.1g(100mmol)叔丁醇鉀在含1.4g Triton

的560ml甲苯中的溶液。將該混合物回流3小時(shí)，使溫度回到環(huán)境溫度，加560ml水，沉降分離有機(jī)相。水相用400ml甲苯再萃取。合并的甲苯相經(jīng)洗滌和濃縮后得到21.8g黃色沉淀形式的粗產(chǎn)物，將其置于70ml MTBE中，過濾，在濾器上用MTBE上洗，得到11.9g(E)-三芐基白藜蘆醇，其熔點(diǎn)為118℃，即，相對(duì)于起始物腙，產(chǎn)率為58％。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ5.12(6H)；δ6.63t(1H)；δ6.83d(2H)；δ6.95d(1H)；δ7.02d(1H)；δ7.1d(1H)；δ7.3-7.6未判定的寬峰(16H) C13δ70.16和70.24(O-CH2)；δ101.40；105.78；115.24(芳族CH)；δ126.77(亞乙基CH)；δ127.63；128.00；128.96(芳族CH)；δ130.29(亞乙基CH)；δ137.03；139.90；158.76；160.31(芳族CH). 實(shí)施例19 (E)-三芐基白藜蘆醇的合成 向一只100ml三口圓底燒瓶中加入1.46g實(shí)施例14中制備的N-[1-(3，5-二芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼(2.1mmol)，0.28g粒狀氫氧化鉀(85％)和含0.07g Triton

的30ml甲苯。將該混合物回流2小時(shí)。在環(huán)境溫度下加入30ml水，沉降分離，回收甲苯相，用15ml水洗。將甲苯相濃縮，得到1g黃色沉淀形式的固體，將該沉淀置于4ml MTBE中，過濾后得到0.8g(E)-三芐基白藜蘆醇，即，相對(duì)于起始物腙，產(chǎn)率為76％。
實(shí)施例20 (E)-四甲基四羥反式茋的合成 將2.6g(5.0mmol)按照實(shí)施例15制備的N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼、1.24g(11.4mmol)叔丁醇鉀和0.13g Tritox

加入到在一只100ml三口圓底燒瓶內(nèi)的25ml甲苯中。將混合物回流3小時(shí)，使溫度回到約90℃，逐滴加入15ml水，在約60℃下沉降分離該反應(yīng)介質(zhì)，有機(jī)相用15ml水洗，將有機(jī)相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，回收到1.55g淺棕色油狀物。將此油加入到10ml甲醇中，使溫度回到環(huán)境溫度并保持2小時(shí)。濾出沉淀，在濾器上用3ml甲醇洗?；厥盏?.03g(E)-四甲基四羥反式茋，為略帶奶油色的白色沉淀，相對(duì)于起始物腙，產(chǎn)率為68.6％，熔點(diǎn)68℃。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ3.8s(6H)；δ3.88s(3H)；δ3.92s(3H)；δ6.40t(1H)；δ6.68d(2H)；6.85d(1H)；δ6.95d(1H)；δ6.98-7.12m(3H). C13(Dept 135)δ55.38和55.97(OCH3)；δ99.75；104.40；108.84；120.08(芳族CH)；δ126.81；129.03(亞乙基CH). 實(shí)施例21 (E)-四甲基四羥反式茋的合成 2g(3.86mmol)按照實(shí)施例15制備的N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼，0.97g叔丁醇鉀(2.1當(dāng)量)和0.10g Triton

加入到裝在50ml三口圓底燒瓶內(nèi)的20ml1，3，5-三甲苯中。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后回到60℃的溫度，加入10ml水，沉降分離，回收有機(jī)相，用5ml水洗。將有機(jī)相于5mm Hg下在最高80℃下濃縮，回收到1.06g黃色油狀物。將該油在6ml甲醇中回流，使溫度回到室溫，保持?jǐn)嚢?小時(shí)，濾出沉淀，在濾器上用2ml甲醇洗。回收0.55g(E)-四甲基四羥反式茋，為略帶黃色的白色沉淀，相對(duì)于起始物腙的產(chǎn)率為47.8％。
實(shí)施例22 (E)-四甲基四羥反式茋的合成 將2g(3.86mmol)按照實(shí)施例15制備的N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼，0.431g甲醇鈉和0.10g Triton

加入到在50ml三口圓底燒瓶內(nèi)的20ml甲苯中。將該混合物回流5小時(shí)，冷卻至約60℃，慢慢加入10ml水，在該溫度下沉降分離。甲苯相用5ml水洗，有機(jī)相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，得到1.18g橙色油。將該油在6ml甲醇中回流，使溫度回到環(huán)境溫度，保持?jǐn)嚢?小時(shí)，濾出沉淀，在濾器上用2ml甲醇洗?；厥盏?.68g(E)四甲基四羥反式茋，為略帶黃色的白色沉淀，相對(duì)于起始物腙的產(chǎn)率為59.1％。
實(shí)施例23 (E)-四甲基四羥反式茋的合成 進(jìn)行與實(shí)施例22中相同的反應(yīng)，但是使用0.34g事先在圓底燒瓶中用2×5ml環(huán)己烷洗過的60％NaH/油(8.5mmol)。將該混合物保持回流3小時(shí)，按照實(shí)施例22進(jìn)行處理，得到1.32g橙黃色油狀物。在像實(shí)施例22一樣地從7ml甲醇中沉淀之后，回收到0.66g略帶橙色的白色固體形式的(E)-四甲基四羥反式茋，相對(duì)于起始物腙的產(chǎn)率為57.4％。
實(shí)施例24 (E)-白藜蘆醇的合成 在氮?dú)夥障孪蜓b在三口圓底燒瓶中的100ml二氯甲烷中加入37.9ml三溴化硼(約100g，400mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至約-20℃，在此溫度下于1個(gè)半小時(shí)內(nèi)加入溶在20ml二氯甲烷中的10.8g(約40mmol)(E)-三甲基白藜蘆醇。使反應(yīng)混合物在攪拌下回到環(huán)境溫度，在此溫度下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物慢慢倒在800g冰/水混合物上，依次用325ml和200ml MTBE萃取，有機(jī)相用2×75ml碳酸氫鈉飽和水溶液洗，然后用75ml水洗。合并的有機(jī)相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將固體殘留物加入到100ml三氯甲烷中，過濾并干燥，得到8.1g粗制的白藜蘆醇。
將該沉淀在60℃溶于乙醇，加入水產(chǎn)生沉淀以得到白藜蘆醇，熔點(diǎn)262-264℃。NMR氫譜和碳譜相應(yīng)于預(yù)期的產(chǎn)物。
實(shí)施例25 3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯的合成 向一只三口圓底燒瓶中加入用2×50ml甲苯洗過的14.4g 60％氫化鈉/礦物油(0.36mol)，然后加和90ml甲苯和28.3g 3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(0.144mol)。將該混合物加熱回流，于10小時(shí)內(nèi)加入溶在95ml甲苯中的30g對(duì)異丙氧基苯乙酸甲酯。將混合物保持回流2小時(shí)，然后冷卻至0-5℃，慢慢加入冰乙酸(22.5g 0.374mol)在25ml甲苯中的溶液。接著，在環(huán)境溫度下慢慢加入135ml水。
倒出有機(jī)相，水相用25ml甲苯萃取。將合并的有機(jī)相濃縮，得到58克粗制的3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯，為深棕色的粘稠油狀物。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ1.35d(6H)；δ3.75s(3H)；δ3.8s(6H)；δ4.5hept(1H)；δ5.5s(1H)；δ6.6t(1H)；δ6.85d(2H)；δ7.10d(2H)；δ7.30d(2H)； C13(Dept 135)δ22(CH3-CH)；δ52.7(COOCH3)；δ55.5(2OCH3)；δ59.7(CH-COOMe)；δ69.9(CH-CH3)；δ105.8；106.8；116.0；130.7(芳族CH). 實(shí)施例26 3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯的合成 向三口圓底燒瓶中加入用2×60ml甲苯洗過的19.7g 60％氫化鈉/礦物油(0.49mol)，然后加入120ml甲苯，4g Triton

和38.6g 3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(0.197mol)。將混合物回流，于10小時(shí)內(nèi)加入38.2g 3，4-亞甲二氧基苯乙酸甲酯(0.197mol)在130ml甲苯中的溶液。將混合物保持回流2小時(shí)。冷卻至0-5℃后逐滴加入冰乙酸(30.7g，0.51mol)在30ml甲苯中的溶液。將該混合物攪拌1小時(shí)并回到環(huán)境溫度，然后慢慢加入180ml水，回收有機(jī)相。水相用40ml甲苯再萃取。將合并的有機(jī)相濃縮，得到76.5g粗制的3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯，為深色的粘稠油狀物。
向1g該粗產(chǎn)物加入1ml甲醇，生成白色沉淀，將其過濾，在濾器上用甲醇洗后干燥，該沉淀物的溶點(diǎn)為51℃。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ3.75s(3H)；δ3.8s(6H)；δ5.5s(1H)；δ5.95m(2H)；δ6.6t(1H)；δ6.8 to 7.3芳族(5H)； C13(Dept 135)δ52.8(COOCH3)；δ55.6(2OCH3)；δ59.9(CH-COOMe)；δ101.3(O-CH2-O)；δ105.9；106.8；108.6；109.8；123.1(芳族CH). 實(shí)施例27 1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-異丙氧基苯基)乙酮的合成 在圓底燒瓶中加入9.65g(16mol)硼酸和58g(0.16mol)按照實(shí)施例25制備的3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-異丙氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯粗品。將混合物在150-155℃于攪拌下加熱3小時(shí)，然后冷卻至約80℃。加入200ml甲苯，然后加150ml水。沉降分離，回收有機(jī)相。水相用20ml甲苯再萃取。將有機(jī)相濃縮，得到48.8g粗制的1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-異丙氧基苯基)乙酮，為深棕色的粘稠油狀物。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ1.35d(6H)；δ3.8s(6H)；δ4.2s(2H)；δ4.5hept(1H)；δ6.6t(1H)；δ6.85d(2H)；δ7.15d(2H)；δ7.20d(2H)； C13(Dept 135)δ22.1(CH3-CH)；δ44.8(CH2)；δ55.5(2OCH3)；δ69.9(CH-CH3)；δ105.3；106.5；116.1；130.5(芳族CH). 實(shí)施例28 1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酮的合成 向圓底燒瓶中加入13g(0.21mol)硼酸和75g(0.21mol)按照實(shí)施例26制備的3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯粗品。將反應(yīng)混合物在140℃加熱1小時(shí)，然后在150-155℃加熱3小時(shí)。將混合物冷卻至80℃，依次加入360ml甲苯和190ml水。沉降分離，水相用70ml甲苯再萃取。將有機(jī)相濃縮，回收到63.6g棕色固體，將其用100ml乙醇處理。濾出沉淀，在濾器上用25ml乙醇洗，干燥，得到44.7g粗制的1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酮，為奶油色固體，相對(duì)于粗制的起始物酮酯，產(chǎn)率為71％。
將2g該產(chǎn)物自20ml乙醇中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為123℃的白色沉淀。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ3.85s(6H)；δ4.2s(2H)；δ5.95s(2H)；δ6.65t(1H)；δ6.7-6.8m(3H)；δ7.15d(2H)； C13(Dept 135)δ45.3(CH2-CO)；δ55.6(2OCH3)；δ101.0(O-CH2-O)；δ105.4；106.5；108.5；109.9；122.6(芳族CH) 實(shí)施例29 N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-異丙氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼的合成 將48.5g(0.14mol)按照實(shí)施例27制備的1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-異丙氧基苯基)乙酮粗品和31.8g(0.17mol)對(duì)甲苯磺酰肼加入到在一只三口圓底燒瓶內(nèi)的250ml乙醇中。將該混合物回流6小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，將其攪拌5小時(shí)。然后濾出得到的沉淀，在濾器上用25ml乙醇洗。將沉淀置于100ml MTBE中，于環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，然后濾出沉淀，在濾器上用25ml MTBE洗后干燥?；厥盏?1.4g N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-異丙氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼，為白色固體，熔點(diǎn)101℃，相對(duì)于粗制的起始物酮，產(chǎn)率為42％。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ1.35d(6H)；δ2.4s(3H)；δ3.8s(6H)；δ3.9s(2H)；δ4.5hept(1H)；δ6.4t(1H)；δ6.7d(2H)；δ6.83d(2H)；δ6.85d(2H)；δ7.25d(2H)；δ7.68d(2H)； C13(Dept 135)δ21.7(CH3)；δ22.0(CH3-CH)；δ32.7(CH2)；δ55.4(2OCH3)；δ69.9(CH-CH3)；δ101.7；104.8；116.7；128.0；128.8；129.5(芳族CH). 實(shí)施例30 N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼的合成 將42.7g(0.142mol)按照實(shí)施例28制備的1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酮和29g(0.155mol)對(duì)甲苯磺酰肼加入在三口圓底燒瓶內(nèi)的270ml乙醇中。將該混合物回流5小時(shí)，冷卻至室溫，保持?jǐn)嚢?小時(shí)，然后在0-5℃攪拌2小時(shí)。濾出得到的沉淀，在濾器上用冷卻至0-5℃的20ml乙醇洗。將沉淀用100ml MTBE處理，過濾并干燥，回收到44.6g N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼，為奶油色固體，熔點(diǎn)143-144℃，相對(duì)于起始物酮的產(chǎn)率為67％。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ2.4s(3H)；δ3.75s(6H)；δ3.85s(2H)；δ5.95s(2H)；δ6.35d(1H)；δ6.45t(1H)；δ6.6d(1H)；δ6.8d(2H)；δ7.25d(2H)；δ7.25s(1H)；δ7.7d(2H)； C13(Dept 135)δ21.7(CH3)；δ33.1(CH2-CN-)；δ55.5(2OCH3)；δ101.3(O-CH2-O)；δ101.7；104.8；108.2；108.8；120.6；128.0；129.5(芳族CH) 實(shí)施例31 (E)-3，5-二甲氧基-4’-異丙氧基茋的合成 向裝有100ml甲苯的三口圓底燒瓶中加入19g(0.39mol)按照實(shí)施例29制備的N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼，9.3g叔丁醇鉀(0.83mol)和1.9g Triton

將混合物加熱回流3小時(shí)，冷卻至約90℃，加入70ml水。沉降分離，水相用50ml甲苯再萃取。甲苯相用50ml水洗，濃縮后得到12.3g黃色的粘稠產(chǎn)物，將其置于10ml甲醇中保持?jǐn)嚢?小時(shí)。濾出沉淀，在濾器上用甲醇洗后干燥?；厥盏桨咨腆w形式的6.5g(E)-3，5-二甲氧基-4’-異丙氧基茋，熔點(diǎn)61℃，相對(duì)于起始物腙，產(chǎn)率55.6％。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ1.35d(6H)；δ3.85s(6H)；δ4.6hept(1H)；δ6.4t(1H)；δ6.7d(2H)；δ6.9d(1H)；δ6.93d(2H)；δ7.09d(1H)；δ7.45d(2H)； C13(Dept 135)δ22.5(CH3-CH)；δ55.7(2OCH3)；δ70.3(CH-CH3)；δ100.0；104.8；116.4(芳族CH)；δ126.9；128.2(CH＝)；δ129.2(芳族CH) 實(shí)施例32 (E)-3，5-二甲氧基-3’，4’-亞甲二氧基茋的合成 在裝有190ml甲苯的三口圓底燒瓶中加入39.4g(0.084mol)按照實(shí)施例30制備的N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)亞乙基]-N’-甲苯磺酰肼，19.9g(0.177mol)叔丁醇鉀，和3.9g Triton

將混合物回流4小時(shí)，冷卻至約80℃，加入130ml水。沉降分離，水相用90ml甲苯再萃取。甲苯相用50ml水洗，濃縮，得到27.8g棕色固體，將其在30ml甲醇中攪拌1小時(shí)。濾出沉淀，在濾器上用甲醇洗后干燥。回收到16.6g棕色固體形式的(E)-3，5-二甲氧基-3’，4’-亞甲二氧基茋，熔點(diǎn)96℃，相對(duì)于起始物腙的產(chǎn)率為69％。
NMR(CDCl3)200MHz 質(zhì)子δ3.8s(6H)；δ6s(2H)；δ6.4t(1H)；δ6.65t(2H)；δ6.8d(1H)；δ6.9d(1H)；δ6.95d(1H)；δ7.05d(1H)；δ7.25s(1H)； C13(Dept 135)δ55.5(2OCH3)；δ99.8(芳族CH)；δ101.2(O-CH2-O)；δ104.4；105.6；108.5；121.7；127.0；128.9(芳族CH)
權(quán)利要求
1.合成式(VI)的(E)-茋衍生物的方法
其中
A代表氫或OR2基團(tuán)，和
R1、R2、R’1和R’2彼此獨(dú)立地代表含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或含7-16個(gè)碳原子的芳烷基，它可任選地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基或鹵素基團(tuán)取代，R1和R2還可以形成一個(gè)結(jié)構(gòu)為-(CH2)n-的烴鏈，其中n＝1至3，
其特征在于，式(III)化合物
其中A、R1、R2、R’1和R’2的定義如上，R是含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，作為合成中間體進(jìn)行脫羧反應(yīng)，得到式(IV)化合物
其中A、R1、R2、R’1和R’2的定義如上，然后將式(IV)化合物
-在醇中還原，然后使形成的醇脫水，
-或是與芳基磺酰肼反應(yīng)，然后使這樣形成的芳基磺酰腙與堿反應(yīng)，從而得到上述的式(VI)的(E)-茋衍生物。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述的式(IV)化合物被還原成式(V)的醇
其中
A代表氫或OR2基團(tuán)，和
R1、R2、R’1和R’2彼此獨(dú)立地代表含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或含7-16個(gè)碳原子的芳烷基，它可任選地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基或鹵素基團(tuán)取代，R1和R2還可以形成一個(gè)結(jié)構(gòu)為-(CH2)n-的烴鏈，其中n＝1至3，
所述反應(yīng)包括式(IV)化合物的還原，隨后式(V)的1，2-二芳基乙醇衍生物脫水形成權(quán)利要求1中定義的式(VI)化合物。
3.權(quán)利要求2的方法，其特征在于，該還原反應(yīng)在金屬氫化物，優(yōu)選硼氫化鈉存在下進(jìn)行。
4.權(quán)利要求2的方法，其特征在于，該還原反應(yīng)通過式(IV)的酮的氫化進(jìn)行，式(IV)中A代表氫或OR2基團(tuán)，R1、R2、R’1和R’2彼此獨(dú)立地代表含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R1和R2還可以形成一個(gè)結(jié)構(gòu)為-(CH2)n-的烴鏈，其中n＝1至3。
5.權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，式(V)化合物的脫水在催化數(shù)量的強(qiáng)酸存在下進(jìn)行。
6.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，權(quán)利要求1中定義的式(IV)化合物與芳基磺酰肼化合物反應(yīng)，生成式(VII)的芳基磺酰腙化合物中間體，
其中
Ar代表苯基或者鄰、間或?qū)妆交?br> A代表氫或OR2基團(tuán)，和
R1、R2、R’1和R’2彼此獨(dú)立地代表含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或含7-16個(gè)碳原子的芳烷基，它可任選地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基或鹵素基團(tuán)取代，R1和R2還可以形成一個(gè)結(jié)構(gòu)為-(CH2)n-的烴鏈，其中n＝1至3，
所述的式(VII)化合物隨后與強(qiáng)堿反應(yīng)。
7.權(quán)利要求6的方法，其特征在于，該式(VII)化合物在堿金屬醇鹽、堿金屬氫化物、堿金屬堿，或者碳酸鈉或鉀存在下被處理，以便得到權(quán)利要求1中定義的式(VI)化合物。
8.權(quán)利要求6或7的方法，其特征在于，式(VII)化合物與強(qiáng)堿的反應(yīng)在沸點(diǎn)至少為90℃的溶劑存在下進(jìn)行。
9.權(quán)利要求6至8中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，式(VII)化合物與強(qiáng)堿的反應(yīng)在一種非羥基化溶劑存在下進(jìn)行。
10.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，該式(III)化合物通過式(I)的醚/酯衍生物和式(II)的醚/酯衍生物之間在強(qiáng)堿存在下的縮合反應(yīng)得到
其中，
A代表氫或OR2基團(tuán)，和
R1、R2、R’1和R’2彼此獨(dú)立地代表含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或含7-16個(gè)碳原子的芳烷基，它可任選地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基或鹵素基團(tuán)取代，R1和R2還可以形成一個(gè)結(jié)構(gòu)為-(CH2)n-的烴鏈，其中n＝1至3，
R和R’彼此獨(dú)立地代表含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
11.權(quán)利要求10的方法，其特征在于，式(I)和(II)的醚/酯由羥基芳族酸、羥基芳族酯或醚化的羥基芳族酸得到。
12.權(quán)利要求11的方法，其特征在于，所述的羥基芳族酸選自4-羥基苯乙酸、間苯二酚羧酸或3，4-二羥基苯乙酸得到。
13.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，式(VI)的(E)-茋衍生物選自(E)-三甲基白藜蘆醇、(E)-三芐基白藜蘆醇或(E)-四甲基四羥反式茋。
14.合成式(VI)的(E)-茋衍生物的方法
其中
-A代表氫，R1、R’1和的R’2各代表芐基，
-或者A代表-OCH3基團(tuán)，R1、R’1和R’2各代表甲基，
該方法的特征在于，式(IV)化合物
其中A、R1、R2、R’1和R’2的定義如上，作為合成的中間體，被還原成式(V)的醇，
其中A、R1、R2、R’1和R’2的定義如上，然后使形成的醇脫水，得到上述的式(VI)的(E)-茋衍生物。
15.權(quán)利要求14的方法，其特征在于，式(IV)化合物的還原反應(yīng)在金屬氫化物、優(yōu)選硼氫化鈉存在下進(jìn)行。
16.權(quán)利要求14的方法，其特征在于，式(VI)化合物的還原反應(yīng)通過氫化進(jìn)行。
17.權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，式(V)化合物的脫水在催化數(shù)量的強(qiáng)酸存在下進(jìn)行。
18.合成式(VI)的(E)-茋衍生物的方法
其中
A代表氫或OR2基團(tuán)，和
R1、R2、R’1和R’2彼此獨(dú)立地代表含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或含7-16個(gè)碳原子的芳烷基，它可任選地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基或鹵素基團(tuán)取代，R1和R2還可以形成一個(gè)結(jié)構(gòu)為-(CH2)n-的烴鏈，其中n＝1至3，
該方法的特征在于，式(IV)化合物
其中A、R1、R2、R’1的R’2的定義如上，作為合成的中間體與芳基磺酰肼反應(yīng)，得到式(VII)的芳基磺酰腙
其中A、R1、R2、R’1和R’2定義如上，Ar代表苯基或者鄰、間或?qū)妆交?br> 然后使這樣形成的芳基磺酰腙與堿反應(yīng)，得到上述式(VI)的(E)-茋衍生物。
19.權(quán)利要求18的方法，其特征在于，權(quán)利要求18中定義的式(IV)化合物與芳基磺酰肼化合物反應(yīng)，產(chǎn)生權(quán)利要求18中定義的式(VII)芳基磺酰腙化合物中間體，該式(VII)化合物隨后與強(qiáng)堿反應(yīng)。
20.權(quán)利要求19的方法，其特征在于，式(VII)化合物在堿金屬醇鹽、堿金屬氫化物、堿金屬堿或者碳酸鈉或鉀存在下被處理，以便得到權(quán)利要求18中定義的式(VI)化合物。
21.權(quán)利要求19或20中之一的方法，其特征在于，式(VII)化合物與強(qiáng)堿的反應(yīng)在沸點(diǎn)至少為90℃的溶劑存在下進(jìn)行。
22.權(quán)利要求19至21中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，式(VII)化合物與強(qiáng)堿的反應(yīng)在非羥基化溶劑存在下進(jìn)行。
23.式(III)化合物
其中
R代表甲基，和
-A代表氫，R1、R’1和R’2代表甲基或芐基，
-或者A代表-OCH3基團(tuán)，R1、R’1和R’2基團(tuán)各代表甲基，
-或者A代表氫，R’1和R’2代表甲基，R1代表異丙基，
-或者A代表-OR2基團(tuán)，R’1和R’2代表甲基，R1和R2形成結(jié)構(gòu)為-(CH2)n-的烴鏈，n＝1。
24.式(IV)化合物
其中
-A代表氫，R1、R’1和R’2各代表芐基，
-或者A代表-OCH3基團(tuán)，R1、R’1和R’2各代表甲基，
-或者A代表氫，R’1和R’2代表甲基，R1代表異丙基，
-或者A代表-OR2基團(tuán)，R’1和R’2代表甲基，R1和R2形成結(jié)構(gòu)為-(CH2)n-的烴鏈，n＝1。
25.式(V)化合物
其中
A代表氫，R1、R’1和R’2各代表芐基，該化合物包括1-(3，5-二芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基)乙醇。
26.式(VII)化合物
其中
Ar代表對(duì)甲苯基，和
-A代表氫，R1、R’1和R’2基團(tuán)代表甲基或芐基，
-或者A代表-OCH3基團(tuán)，R1、R’1和R’2基團(tuán)代表甲基，
-或者A代表氫，R’1和R’2代表甲基，R1代表異丙基，
-或者A代表-OR2基團(tuán)，R’1和R’2代表甲基，R1和R2形成一個(gè)結(jié)構(gòu)為-(CH2)n-的烴鏈，n＝1。
27.權(quán)利要求10至26中任一項(xiàng)定義的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(VII)化合物作為合成式(VI)的(E)-茋衍生物的中間體的應(yīng)用。
28.權(quán)利要求27的應(yīng)用，其特征在于，式(VI)的茋衍生物選自(E)-三甲基白藜蘆醇，(E)-三芐基白藜蘆醇或(E)-四甲基四羥反式茋。
29.權(quán)利要求10至27中任一項(xiàng)定義的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(VII)化合物作為合成多羥基茋化合物的中間體的應(yīng)用。
30.權(quán)利要求29的應(yīng)用，其特征在于，該多羥基茋化合物是白藜蘆醇或四羥反式茋。
全文摘要
本發(fā)明的主題是一種特別以得到白藜蘆醇和四羥反式茋為目標(biāo)的合成(E)-茋衍生物的新方法。
文檔編號(hào)C07C37/055GK101495436SQ200780027871
公開日2009年7月29日 申請(qǐng)日期2007年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月28日
發(fā)明者A·肖蒂滕, S·朱斯, J·-C·瓦萊約斯 申請(qǐng)人:克拉里安特專業(yè)精細(xì)化學(xué)(法國)公司