專利名稱：(1r,2r)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚的制備方法
(1R,2R) -3- (3-二曱胺基-l-乙基-2-甲基丙基)苯酚的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及(1R,2R) -3- (3-二甲胺基-l-乙基-2-甲基丙基)苯酚的
制備方法。
一類有優(yōu)異鎮(zhèn)痛效果和非常良好忍受性的有效成分是有取代的二 甲基(3-芳基丁基)胺化合物，后者是從EP 0 693 475等文獻得知的。 具體地說，(1R,2R) -3- (3-二甲胺基-l-乙基-2-曱基丙基)苯酚已經(jīng)證 明是臨床試驗中鎮(zhèn)痛藥發(fā)展非常有前途的候選者。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種能在環(huán)境可接受條件下經(jīng)由短 路線以良好總產(chǎn)率制備(1R,2R) -3- (3-二甲胺基-l-乙基-2-甲基丙基) 苯酚的方法。
具體地說，在本發(fā)明方法中所有立體中心都可以經(jīng)由基質(zhì)控制來建 立，而且?guī)缀跖潘匦纬晌ㄒ坏囊环N非對映異構體，因而只需少數(shù)精心 設計的精制步驟來分離立體異構體和價格昂貴的手性試劑、催化劑或配 體。由于本發(fā)明方法中不生成任何所不希望的副產(chǎn)物，因而每一批作業(yè) 都可以達到其最佳能力。
本發(fā)明的目的是通過提供(1R,2R) -3- (3-二甲胺基-l-乙基-2-甲基 丙基)苯酚或其酸加成鹽的制備方法達到的，該方法包含下列步驟
(a)在一種惰性反應介質(zhì)中，在格利雅條件下，使通式(I)的化 合物與乙基卣化鎂反應
式中R代表-Cw烷基、-C3—8環(huán)烷基、-Cm亞烷基苯基、-Cw亞烷基萘基、
四氫吡喃基或-C (=0) Cw烷基。較好，在通式(I)的化合物中R代表曱基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán) 己基、環(huán)庚基、千基、苯乙基、四氳吡喃基、-C (=0) -CH3, -C (=0)
-C2H5, -C (=0) -CH (CH3) 2或-C (=0) -C ( CH3) 3。特別好，在通 式(I)的化合物中，R代表曱基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán) 己基、節(jié)基、苯乙基、四氬吡喃基或-C (=0) -CH3。更特別好，在通式 (I)的化合物中R代表曱基、千基或四氳吡喃基。
還更好地，通式(I)中的R代表曱基。因此，非常好地是，在一 種惰性介質(zhì)中，在格利雅條件下，使(S) -3- (二甲胺基)-1- (3-甲氧 基苯基)-2-曱基丙-1-酮與乙基卣化鎂反應。
較好使用乙基溴化鎂或乙基氯化鎂作為步驟a )中的乙基卣化鎂。
按照步驟a)的反應較好在一種惰性反應介質(zhì)、較好在一種諸如選 自下列組成的一組的有機醚中進行二乙醚、四氫吹喃、2-甲基四氬呋 喃、叔丁基 曱基醚或其任何混合物。該反應特別好地是在四氫呋喃中 與濃度為0.5M-2M乙基氯化鎂的乙基氯化鎂進行的。特別好地，該反 應是以1M或2M乙基氯化鎂的濃度進行的。
本發(fā)明的另一個目的是(1R,2R) -3- (3-二曱胺基-l-乙基-2-曱基丙 基)苯酚或其酸加成鹽的制備方法，包含下列步驟
(a)在一種惰性反應介質(zhì)中，在格利雅條件下，使通式(I)的化 合物與乙基卣化鎂反應
式中R代表-Cw烷基、-C3—8環(huán)烷基、-Cw亞烷基苯基、-Cw亞烷基萘基、
四氪吡喃基或-C (=〇)C"6烷基，
(b)使這樣得到的通式(II)化合物
8(")，
式中R有以上定義的含義，轉化成通式(in)化合物
(川),
式中R有以上定義的含義，任選地呈酸加成鹽形式，
(c )使這樣得到的通式(III )化合物脫保護以得到式(IV )的(1R,2R ) -3- (3-二曱胺基-l-乙基-2-曱基丙基)苯酚
(IV),
(d)任選地使這樣得到的(1R，2R) -3- ( 3-二曱胺基-l-乙基-2-曱基 丙基)苯酚轉化成一種酸加成鹽。
較好，通式(I) 、 (II)和(III)的化合物中R代表曱基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、千基、苯乙基、四氫吡喃基、-C(=0)-CH3, -C ( =0 ) -C2H5, -C ( =0 ) -CH ( CH3) 2或-C ( =0 ) -C ( CH3) 3。特別好，通式(I) 、 (II)和(III)的化合物中，R代表甲基、乙基、環(huán)丙
基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、千基、苯乙基、四氫吡喃基或-c(-o)
-ch3。更特別好，通式(i) 、 (n)和(in)的化合物中，r代表甲基、 千基或四氫吡喃基。
甚至更特別好地，通式(I)、 (II)和(III)中R代表甲基。因此, (S) -3- (二曱胺基)-1- (3-甲氧基苯基)-2-曱基丙-1-酮(Ia)是通過 以下步驟序列(流程1)轉化成(1R,2R) -3- (3-二曱胺基-l-乙基-2-曱
基丙基)苯酚的。
<formula>formula see original document page 10</formula> (IV)
流程1
在通式(m)中R代表曱基的情況下，化合物(nia)較好與氫溴 酸或曱磺酸與甲硫氨酸或二異丁基氫化鋁在一種反應介質(zhì)、較好在一種
選自下列組成的一組的反應介質(zhì)中反應而得到式(IV)的(1R,2R)誦3國 (3-二甲胺基-l-乙基-2-甲基丙基)苯酚二乙醚、四氫呋喃、甲苯、2-甲基四氬呋喃、二嗜烷、叔丁基.甲基醚、及其混合物。
在通式(III)中R代表除曱基外的d-6烷基的情況下，通式(III)的各化合物較好與氫溴酸或二異丁基氫化鋁在一種反應介質(zhì)、較好在一
種選自下列組成的一組的反應介質(zhì)中反應而得到式(IV)的(1R,2R) 隱3陽(3-二曱胺基-l-乙基-2-曱基丙基)苯酚二乙醚、四氫呋喃、甲苯、 2-曱基四氬呋喃、二^惡烷、叔丁基.甲基醚、及其混合物。
在通式(III)中R代表四氬吡喃基的情況下，通式(III)的各化合 物較好與至少一種無才幾酸、較好與選自鹽酸、氬溴酸、硫酸和磷酸組成 的一組的至少一種無機酸、任選地在至少一種鹽、較好選自氯化銨和硫 酸氳鉀組成的一組的至少一種鹽、在一種反應介質(zhì)、較好在一種選自二 乙醚、四氫呋喃、甲苯、2-曱基四氳呋喃、二哺烷、叔丁基.曱基醚、 水及其混合物組成的一組的反應介質(zhì)中反應，得到式(IV)的(1R,2R) -3- (3-二曱胺基-l-乙基-2-曱基丙基)苯酚。
在通式(III)中R代表-C3-8環(huán)烷基的情況下，通式(III)的各化合 物較好與氳溴酸或二異丁基氳化鋁、在一種反應介質(zhì)、較好在一種選自 二乙醚、四氳呋喃、曱苯、2-曱基四氫呋喃、二^惡烷、叔丁基.甲基醚、 及其混合物組成的一組的反應介質(zhì)中反應，得到式(IV)的(1R,2R) -3- (3-二曱胺基-l-乙基-2-曱基丙基)苯酚。
在R代表-d-3亞烷基苯基或-d—3亞烷基萘基的情況下，通式(III)
化合物與氫溴酸或二異丁基氬化鋁在一種反應介質(zhì)、較好在一種選自二 乙醚、四氳呋喃、甲苯、2-曱基四氳呋喃、二噹烷、叔丁基.曱基醚、 及其混合物組成的 一組的反應介質(zhì)中或在氫和至少 一種催化劑的存在 下、較好在至少一種基于鈀或鈿的催化劑的存在下、更好在炭載鈀的存 在下、在一種反應介質(zhì)、較好在一種選自二乙醚、四氫呋喃、曱苯、2-曱基四氫呋喃、二^惡烷、叔丁基.曱基醚、及其混合物組成的一組的反 應介質(zhì)中反應，得到式(IV)的(1R,2R) -3- (3-二曱胺基-l-乙基-2-曱 基丙基)苯酚。
在通式(III)中R代表-C (=0) Cw烷基的情況下，式(III)的各 化合物較好與至少一種無機酸、較好與至少一種選自鹽酸、氬溴酸、硫 酸和磷酸組成的一組的無片幾酸、或與至少一種無才幾;咸、較好與至少一種 選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、^灰酸鈉和碳酸鉀組成的一組的無枳J咸、在一 種反應介質(zhì)、較好在一種選自二乙醚、四氫呋喃、甲苯、2-甲基四氫呋 喃、二喝烷、叔丁基.甲基醚、水及其混合物組成的一組的反應介質(zhì)中 反應，得到式(IV)的(1R,2R) -3- (3-二甲胺基-l-乙基-2-甲基丙基)
ii苯酚。
在本發(fā)明的另一種實施方案中，用于按照本發(fā)明方法的步驟C)的 脫保護的劑選自碘三曱基甲硅烷、乙石危醇鈉、碘化鋰和氳溴酸組成的一
組、4交好氳溴酸。
化合物(1R,2R) -3- (3-二甲胺基-l-乙基-2-曱基丙基)苯酚可以以 酸加成鹽的形式存在，因而可以使用能生成這樣一種加成鹽的任何一種 適用酸。
化合物(1R，2R) -3- (3-二甲胺基-l-乙基-2-甲基丙基)苯酚經(jīng)由與 一種適用酸的反應向相應加成鹽的轉化可以以 一種業(yè)內(nèi)技術人員眾所 周知的方式進行。適用酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、 >琉酸、甲^t酸、 甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、 谷氨酸和天冬氨酸。在一種較好的實施方案中，該酸加成鹽是鹽酸鹽。
鹽生成較好可以在一種適用溶劑包括二乙醚、二異丙醚、乙酸烷酯、 丙酮、2-丁酮或其任何混合物中進行。也較好的是，在一種適用溶劑中 與三甲基氯曱硅烷的反應可以用于制備該鹽酸加成鹽。
較好，通式(I)的化合物可以通過如下方法得到 (a，)使通式(V)的化合物
(V),
式中R代表-C!-6烷基、-03—8環(huán)烷基、-d_3亞烷基苯基、-Cw亞烷基萘基、 四氫吡喃基、或-C (=0) -Cw烷基，與二甲胺鹽酸鹽和低聚曱醛在一種 惰性反應介質(zhì)中在曼尼希條件下反應，和
(a")隨后使這樣得到的通式(VI)化合物拆分
12<formula>formula see original document page 13</formula>(vi)，
式中R有以上定義的含義。
較好，通式(V)或(VI)化合物中R代表曱基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、環(huán)庚基、千基、苯乙基、四氫吡喃基、-C(=0)-CH3, -C(=0) -C2H5, -C (= ) -CH (CH3) 2或-C (=0) -C (CH3) 3。特別好，通式
(V)或(VI)化合物中R代表曱基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、卡基、苯乙基、四氫吡喃基或-C (=0) -CH3。更特別好，通式
(V)或(VI)化合物中R代表曱基、節(jié)基或四氳吡喃基。
甚至更特別好，通式(V)和(VI)中R代表曱基。因此，l-(3-曱氧基苯基)丙-l-酮是在一種惰性反應介質(zhì)中在曼尼希條件下用二甲胺 鹽酸鹽和低聚甲醛轉化成3- (二甲胺基)-1- (3-曱氧基苯基)-2-曱基丙 畫l-酉同(Via)的。
較好，步驟(a")中的拆分是通過使通式(VI)化合物與一種選自 L- (-) -二苯甲酰酒石酸、L-(-)誦二苯曱酰酒石酸 H20《pD-(-)腸酒 石酸組成的一組的手性酸反應、隨后分離這樣得到的鹽和釋放呈游離堿 形式的通式(I)相應化合物進行的。
較好的是，該拆分是在一種選自曱醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇及其 4壬^T混合物組成的一組的醇類反應介質(zhì)中或在一種選自曱醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇組成的 一組的醇類反應介質(zhì)與丙酮的混合物中進4亍的。
較好，按照步驟(b)的轉化進行如下(b')使通式(II)化合物 發(fā)生脫水和(b")使這樣得到的通式(VII)化合物在一種惰性反應介 質(zhì)中在氫的存在下使用一種適用催化劑加氬間，
式中R代表-d—6烷基、-C3-8環(huán)烷基、-d-3亞烷基苯基、-Cw亞烷基萘基、 四氫吡喃基或-C (=0) -Cw烷基。
較好，通式(II)化合物中R代表曱基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、 環(huán)庚基、千基、苯乙基、四氳吡喃基、-C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5， 畫C ( =0 ) -CH ( CH3) 2或-C ( =0 ) -C ( CH3) 3。特別好，通式(II) 4匕 合物中R代表曱基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、千基、 苯乙基、四氫吡喃基或-C (=0) -CH3。更特別好，通式(II)化合物中 R代表曱基、芐基或四氪吡喃基。
甚至更特別好地，通式(II)化合物中R代表曱基。因此，(2S,3R) -1- (二甲胺基)-3- (3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇是通過脫水(步驟 (b，))和隨后加氫(步驟(b，))轉化成(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基) -N,N,2-三甲基戊-l-胺的。
較好，步驟(b")中的加氫是在脫水步驟(b，)之后在氬的存在下 經(jīng)由均相催化進行的。該氫較好呈氣態(tài)形式，盡管其至少一部也可以溶 解于液相中。
較好，用于按照本發(fā)明的步驟(b")中的加氫的均相催化劑是銠、 銥或釕的過渡金屬絡合物，特別好是銠或銥的過渡金屬絡合物，更特別 地是有二膦配體的銠的過渡金屬絡合物。
可以較好地使用的二膦配體是諸如得知于下列參考文獻的
a) H. Brunner, W. Zettlmeier, Handbook of Enantioseledive Catalysis. VCH Weinheim， 1993, vol. 2; b) R. Noyori et al. in Catalytic Asymmetric Synthesis Second Edition (I. Ojima' Ed.), WHey-VCH, Weinheim, 2000; c》E. NL Jacobsen， A. PfaHz， H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetric Catalysis Vol卜lll， Springer Berlin , 1999，及其中引用的參考文獻。
特別好地是，該催化劑選自下列組成的一組(-)-DIPAMP[ ( R,R ) -(-)-1,2-二[(2-曱氧基苯基)(苯基)膦酰]乙烷]銠、(+ )-DIPAMP[S，S]-(+ )-l,2-二[(2-甲氧基苯基)(苯基)膦酰]乙烷]銠、R畫Solphos[R-( + ) -風^-二曱基-7,7'-二( 二苯膦酰)-3,3，,4,4，-四氳-8,8，-二-2H-l,4-苯并嗜嗪] 銠和8-80^1103[8-(-)^^-二曱基-7,7，-二二苯膦酰)-3,3，,4,4，-四氫-8,8，-二-2H-l,4-笨并嚙。秦]銠。步驟(b")中均相加氫的反應參數(shù)，例如壓力、 溫度或反應時間可以在廣闊范圍內(nèi)變化。
較好，步驟(b，，)中均相加氳期間的溫度在每種情況下都是0-250 。C、特別好10 40。C、非常特別好15~25°C。
步驟(b")中均相加氫較好可以在減壓、常壓或加壓、較好在0.01 ~ 300 bar進行。特別好的是在3 ~ 20 bar、尤其8 ~ 12 bar范圍內(nèi)的壓力下 進行反應。
反應時間可以因各種參數(shù)例如溫度、壓力、要反應的化合物的性質(zhì) 或該催化劑的性能而異，而且可以由業(yè)內(nèi)技術人員使用初步試驗為所涉 及的方法予以確定。
脫水步驟(b')較好是酸催化的。較好，該酸選自下列組成的一組 曱酸、鹽酸、乙酸、^L酸、氬溴酸、曱磺酸或其任何混合物。較好的是， 該酸是以高濃度采用的。特別好的是，該鹽酸的濃度〉20 wt%、較好>30 wt%、特別好〉35wt。/。。替而代之，該酸也可以以氣態(tài)形式使用。
按照本發(fā)明步驟(b，)中使用的通式II和VII的化合物較好在液相 中，而且為此較好與在特定條件下是液體的反應介質(zhì)混合或溶解于其 中。
適用反應介質(zhì)的實例是水、乙酸、曱酸、甲苯、鹽酸、^琉酸、氳溴 酸、甲石黃酸或其任何混合物。當然，也可以將包含上述2種或多種液體 的混合物或多相系統(tǒng)用于按照本發(fā)明的方法中。在作為溶劑的超臨界 C02中的反應也是可以的。
步驟(b，)中脫水的反應參數(shù)，例如壓力、溫度或反應時間可以在 廣闊范圍內(nèi)變化。
較好的是，步驟(b，)中的反應溫度是35 IO(TC、特別好45~80 。C、更特別好50 6CTC。
脫水步驟(b， ) 4交好可以在減壓、常壓或加壓下、較好在0.01-300bar范圍內(nèi)進行。特別好的是在0.5~5 bar、尤其0.5 ~ 1.5 bar范圍內(nèi)的 壓力下進行反應。
反應時間可以因各種參數(shù)例如溫度、壓力、要反應的化合物的性質(zhì)、 或該催化劑的性能而異，而且可以由業(yè)內(nèi)技術人員使用初步試驗為所涉 及的方法予以確定。較好的是，步驟(b，)的反應時間是2 10h、特別 好3 8h、更特另'J好4 6h。
為了諸如借助于氣相色語法監(jiān)測該反應、任選地與相應工藝參數(shù)的 調(diào)整組合而連續(xù)取出樣品也是可以的。
反應介質(zhì)中酸的濃度，在甲酸的情況下較好是20~26 M、在乙酸 的情況下較好是5 18M、在鹽酸的情況下較好是8 14 M、在硫酸的 情況下較好是4 36M、更好是4 18M。
所得到的通式(VII)的特定化合物可以用業(yè)內(nèi)技術人員已知的慣常 方法分離和/或精制。
替而代之，脫水步驟(b，)也可以在至少一種酸性催化劑的存在下 進行，該催化劑較好可以選自下列組成的一組離子交換樹脂，沸石、 雜多酸、磷酸鹽、石克酸鹽、和任選地混合的金屬氧化物。
在本發(fā)明范疇內(nèi)催化劑這一術語包括催化活性材料本身和配備了 催化活性材料的惰性材料兩者。因此，該催化活性材料可以諸如施用到 惰性載體上，也可以存在于與惰性材料的混合物中。作為惰性載體或惰 性材料，已經(jīng)考慮了諸如炭及業(yè)內(nèi)技術人員已知的其它材料。
適用的催化劑及其制備本身是業(yè)內(nèi)技術人員已知的，例如
Venuto, P-B.,歐roporous Mater" 1994， 2, 297; Hdlderich, W.F.， van Bekkum' HM Stud. Surf. Sci. Catal., 1的1， 58, 631, H6iderich， W.F., Proceedings of the 10th International Congress on Catalysis, 1992, Budapest, Guczi, L. a/, (editors), "New Frontiers in Catalysis", 1993, Elsevier Science Publishers, Kozhenikov, I.V.' Catal, Rev. Sci. Eng., 1艦，37， 311, Song, X., Sayari, A.' Catal. Rev. Sci. Eng., 1卿，38， 329.
;它們適用于脫水，尤i使用那些帶有磺酸基的離子交;灸樹脂。 給以優(yōu)先的是基于四氟乙烯/全氟乙烯基醚共聚物的離子交換樹脂、 任選地呈其硅石納米復合材料的形式，例如，如Olahetal. Synthesis, 1996, 513-531 and Harmeretal. Green Chemistry, 2000, 7—14的文獻出版物中所述，其相應描述列為本文參考文獻并構成本公開文書的一部
分。相應的產(chǎn)品是諸如以Nafion⑧這一名稱市售的，而且可以以該形式 用于按照本發(fā)明的方法中。
進一步給以優(yōu)先的是可以用業(yè)內(nèi)技術人員已知的慣常方法制備的、 基于苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的離子交換樹脂。
為了脫水，已經(jīng)特別好地考慮的是基于苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的 帶磺酸基離子交換樹脂，它們已經(jīng)諸如由Rohm & Haas公司以 入《^61^81@這一名稱投放市場，而且也可以原樣用于按照本發(fā)明的方法 中。這些離子交換樹脂的獨特之處尤其在于其對水和醇類的穩(wěn)定性，甚 至在高溫、例如在130~ 160。C的溫度也如此。
這些離子交換樹脂的交聯(lián)度和結構可以各異。例如，可以提到有不 均勻孔直徑分布的大孔離子交換樹脂、有實際上均勻孔直徑分布的等孔 離子交換樹脂、或者無孔或實際上無孔的凝膠狀離子交換樹脂。大孔樹
平均孔直徑為20~30nm、活性基團最4氐濃度為4.70 ~ 5.45當量/kg 樹脂的特別適用大孔樹脂是以Amberlyst 15， Amberlyst 35和 Amberlyst 36的商品名市售的，因此，也可以用于按照本發(fā)明的方法中。
可能4交好的是在基于金屬氧化物例如Si02, A1203, Ti02， Nb205， 8203或基于混合金屬氧物例如Al20g/Sl02或A1203/B203的酸性催化劑的 存在下進行脫水。
較好，當使用如上所述酸性催化劑時脫水(b，)的溫度在每種情況 下都是20-250。C、特別好50 180。C、非常特別好100 ~ 160°C 。
酸性催化劑與通式(II)化合物之比較好在1:200 1:1、尤其1:4~ 1:2范圍內(nèi)。
脫水后，該催化劑可以以簡單方式、4交好用過濾法從該反應混合物 中分離出來。所得到的通式(VII)的特定化合物是用業(yè)內(nèi)技術人員已知 的慣常方法分離和/或精制的。
替而代之，脫水步驟(b，)也可以進4亍如下任選地在一種反應介 質(zhì)中、較好在一種選自二乙醚、四氫呋喃、曱苯、2-曱基四氫呋喃、二喁 烷、叔丁基.曱基醚、及其混合物組成的一組的反應介質(zhì)中，使通式(II) 化合物接觸過量亞石危酰二氯，隨后將這樣得到的反應混合物加熱到40 °C ~ 120°C 、較好80°C ~ 120°C 。
17步驟(b")的加氫也可以經(jīng)由非均相催化用氫進行。氫較好呈氣態(tài) 形式，盡管也可以使其至少一部溶解于液相中。
在本發(fā)明范疇內(nèi)，非均相催化系指步驟(b")中使用的催化劑在每 種情況下都以固體聚集態(tài)存在。
較好，按照本發(fā)明的步驟(b")中用于加氫的非均相催化劑含有一 種或多種過渡金屬，這些金屬4支好可以選自Cu, Ag, Au, Zn, Cd, Hg, V, Nb， Ta, Cr, Mo， W, Fe, Ru, Os, Co, Rh, lr， Ni, Pd, Pt組 成的一組、尤其好選自Ru, Rh, Pd， Pt和Ni組成的一組。
多種過渡金屬。也可能較好的是相應的催化劑含有處于2種或多種不同 氧化態(tài)的上述一種或多種過渡金屬。
摻雜過渡金屬的催化劑的制備可以用業(yè)內(nèi)技術人員已知的慣常方 法進行。
較好，步驟(b，，)中加氫所使用的催化劑選自下列組成的一組阮 內(nèi)4臬、4巴、炭載4巴(1 — 10 wt%、專交好5 wt% ) 、 4白、炭載,白(1 — 10 wt%、 4支好5 wt% )、炭載釕(1 ~ 10 wt%、 4支好5 wt% )和炭載銠(1 ~ 10 wt%、 較好5 wt% ),更好使用炭載把(1 ~ 10 wt%、較好5 wt% )作為步驟(b") 中加氪的催化劑。
按照本發(fā)明的步驟(b")中使用的通式VII或III的化合物較好在 液相中，為此，4交好與在特定反應條件是液體的反應介質(zhì)混合或溶解于
適用反應介質(zhì)的實例是曱醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、正丙醇、甲 苯、庚烷、己烷、戊烷、乙酸、乙酸乙酯、曱酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、 及其混合物。更好，使用乙醇作為步驟(b")中的反應介質(zhì)。當然，也 可以將包含2種或多種上述液體的混合物或多相系統(tǒng)用于按照本發(fā)明的 方法中。在作為溶劑的超臨界C02中的反應也是可以的。
步驟(b，，)中非均相加氫的反應參數(shù)例如壓力、溫度或反應時間均 可在廣闊范圍內(nèi)變化。
較好，步驟(b")中非均相加氫期間的溫度在每一種情況下都是0 ~ 25(TC、特別好15 180。C、非常特別好15~30°C。
步驟(b")中非均相加氫較好可以在減壓、常壓或加壓、較好在1 ~ 300bar范圍內(nèi)進行。特別好的是在2 ~ 10 bar、尤其4 ~ 10 bar范圍內(nèi)的
18壓力下進4于該反應。
反應時間可以因各種參數(shù)例如溫度、壓力、要反應的化合物的性質(zhì)、 或催化劑的性能等而異，而且可以由業(yè)內(nèi)技術人員使用初步試驗為所涉 及的方法予以確定。
為了諸如借助于氣相色鐠法監(jiān)測反應，任選地與調(diào)整相應工藝參數(shù) 組合，連續(xù)取樣也是可以的。
所使用的催化劑的總量取決于各種因素，例如催化有效成分與所存 在的任何惰性材料的比例，或該催化劑的表面性質(zhì)。某一特定反應的催 化劑最佳數(shù)量可以由業(yè)內(nèi)技術人員用初步試驗確定。
所得到的通式(III)的特定化合物可以用業(yè)內(nèi)技術人員已知的慣常 方法分離和/或精制。
在本發(fā)明的另一種實施方案中，步驟b)(流程l)是H對OH的 直接置換反應，較好用一罐式反應進行。更好，由H—置換OH—。
按照本發(fā)明的步驟每一個都可以不連續(xù)地(間歇地)或連續(xù)地進行， 給予優(yōu)先的是不連續(xù)程序。
作為不連續(xù)程序的反應器已經(jīng)考慮到淤漿反應器，而作為連續(xù)程序 的反應器已經(jīng)考慮到固定床反應器或環(huán)狀反應器。
以下描述(1R,2R) -3- (3-二甲胺基-l-乙基-2-曱基丙基)苯酚鹽酸 鹽的一種制備方法。
實施例
(1R，2R) -3- (3-二曱胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚鹽酸鹽的制備(Vfla) ("la》 (IV)
步驟(a， ) 3-( 二曱胺基)-l-( 3-曱氧基苯基)-2-曱基丙-1-酉同(Via)
的制備
在一個配備電動葉輪攪拌器、氣體輸送管線、Ptl00測溫設備和油 基冷卻/加熱系統(tǒng)的100L (L-升)雙夾套容器中，在氮氣氛圍下，使l-(3-曱氧基苯基)丙-l-酮(16.42 kg, 100 mol) 、 二甲胺鹽酸鹽(8.97 kg, 110 mol) 、 4氐聚曱醛(3.30 kg， 110 mol)和鹽酸水溶液(32 wt%, 1.14 kg)溶解于乙醇中。反應混合物回流16h、在3.5 h內(nèi)冷卻到25。C并在 該溫度攪拌1 h。該懸浮液用離心才幾分離、各用7L丙酮洗滌3次。將 3- ( 二甲胺基)-1- ( 3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮鹽酸鹽溶解于水(12.5 L)和叔丁基.甲基醚(8.5L)中，在室溫攪拌。
添加氫氧化鈉水溶液(32 wt% )直至達到10.0 ~ 10.5的pH值，使 兩相分離。讓有機相在減壓下蒸出，直至至40。C的溫度達到5 mbar的 壓力。得到淺黃色油狀3- (二曱胺基)-1- (3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(20.75 kg， 94%),不進一步精制就用于下一步驟。
步驟U") (S) -3- (二甲胺基)-1- (3-曱氧基苯基)-2-甲基丙 -l-酉同(Ia)的制備
l.a. (S)-3-(二曱胺基)-l-(3-曱氧基苯基)-2-曱基丙-l-酮(2R，3R) -O,O，-二苯曱酰酒石酸鹽在丙酮中的制備
在一個配備機械攪拌器、測溫設備和油浴的2 L反應裝置中，使 (2R,3R) -O,O'-二苯甲酰酒石酸一水合物(189.1 g, 0.5 mol)溶解于丙 酮(550 mL)中，并添加3- (二曱胺基)-1- (3-曱氧基苯基)-2-甲基丙
20-l-酉同(110.6 g, 0.5 mol)。該反應混合物在35。C 40。C加熱27 h,使 之冷卻到25。C。將該懸浮液虹吸出來，得到一種無色固體狀(S)-3-(二 甲胺基)-1- (3-曱氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(2R,3R) -O，O，-二苯甲酰 酒石酸鹽(233.2 g， 80.5%， ee96.9%, ee二對映體過量)。
1. b. ( S )-3-( 二曱胺基)-l-( 3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-l-酮(2R,3R )
一o,o，-二苯曱酰酒石酸鹽在丙酮/曱醇中的制備
在一個配備電動葉輪攪拌器、氣體輸送管線、Ptl00測溫設備和油 基冷卻/加熱系統(tǒng)的IOL雙夾套容器中，將(2R,3R) -O,O'-二苯甲酰酒 石酸-水合物(2.1 kg， 5.5 mol)溶解于甲醇(555 mL )和丙酮(3340 mL ) 的混合物中，并添加3- (二曱胺基)-1- (3-曱氧基苯基)-2-曱基丙-1-酮(1.23 kg, 5.56 mol)。反應混合物在35°C ~ 40。C加熱24 h, 4吏之冷 卻到25。C。將懸浮液虹吸出來，得到一種無色固體狀(S) -3- (二曱胺 基)-1_ (3-甲氧基苯基)-2-曱基丙-1-酉同(2R,3R) -O,O，-二苯甲酰酒石 酸鹽(2.38 kg, 74%, ee98.4%)。
2. (S) -3- (二曱胺基)-1- (3-曱氧基苯基)-2-曱基丙-1-酉同(Ia) 的制備
在一個配備電動葉輪攪拌器、氣體輸送管線、PtlOO測溫設備和油 基冷卻/加熱系統(tǒng)的IOL雙夾套容器中，將(S) -3- (二曱胺基)-1- (3-曱氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(2R,3R) -O,O，-二苯曱酰酒石酸鹽(968 g， 1.67mmo1, ee 98。/0 )懸浮于雀又丁基.甲基醚(6L)中，添加二乙胺(384 g， 5.25 mol)。反應混合物在20。C -25。C攪拌90mm、將固體虹吸出來。 濾液在40。C的溫度真空濃縮，直至達到4mbar壓力。得到無色油狀(S) ■3- (二曱胺基)-1- (3-甲氧基苯基)-2-甲基丙陽1-酉同(356.7 g, 96.5%, ee98%)。
步驟(a) (2S，3R) -1- (二甲胺基)-3- (3-曱氧基苯基)-2-曱基 戊-3-醇(IIa)的制備
1.在一個配備電動葉輪攪拌器、氣體輸送管線、PtlOO測溫設備和 油基冷卻/加熱系統(tǒng)的IOL雙夾套容器中，將鎂鏇坯(93.57 g， 3.85 mol) 懸浮在二乙醚(2L),添加乙基溴(25g, 0.23 mol)。反應開始后， 在90 mm內(nèi)，在低于35。C的溫度，進一步添加乙基溴(438.6 g, 4.02 mol )， 反應混合物再攪拌lh。將反應混合物冷卻到l(TC ~ 15°C,添加溶解于 二乙醚(0.8L)中的(S) -3- (二曱胺基)-1- (3-曱氧基苯基)-2-甲基丙_1_酉同(774.6 g， 3.5mol, ee 98%)，反應混合物再攪拌2h。將反應 混合物冷卻到5°C 、添加碌^酸氳銨水溶液(10 wt%， 2 L )。進4亍相分離、 有機相在40。C真空濃縮直至達到5mbar壓力。得到無色油狀(2S,3R ) -1- (二甲胺基)-3- (3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(862.3 g, 98%, ee 98%)。
2.在一個配備電動葉輪攪拌器、氣體輸送管線、Pt IOO測溫設備 和油基冷卻/加熱系統(tǒng)的IOL雙夾套容器中，將(S) -3- (二曱胺基)-1-
(3-甲氧基苯基)-2-曱基丙-1-酮(774.6 g, 3.5mol, ee 95% )溶解于無 水四氫呋喃(800 mL)中，并在2h內(nèi)，在15。C溫度，添加乙基溴化4美
(2L, THF中2M)。反應混合物在該溫度攪拌2 h、冷卻到5。C、添 加碌^酸氳餒水溶液(10 wt%, 2L)。進4亍相分離，有才幾相在40。C真空 濃縮直至達到5mbar壓力。得到無色油狀(2S，3R) -1- (二甲胺基)-3-
(3-曱氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(871.g, 99%, ee 95% )。
步驟(b，) (R) -3- (3-甲氧基苯基)-化:^,2-三曱基戊-3-烯-1-胺
(Vila)的制備
1. 在一個配備電動葉輪攪拌器、氣體輸送管線、PtlOO測溫設備和 油基冷卻/加熱系統(tǒng)的IOL雙夾套容器中，將(2S,3R) -1- (二曱胺基) -3- (3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(754.1 g, 3 mol, ee 95%)溶解于 丙酮(5L)中。讓氯化氬(110 g, 3.0mol)在15 min內(nèi)在15。C溫度經(jīng) 由該反應混合物轉移。將反應混合物冷卻到0°C~5°C、在該溫度24 h 后虹吸出來。產(chǎn)物在一臺干燥烘箱中在4(TC和10mbar貯存14h。得到 一種無色固體狀(2S,3R) -1- (二甲胺基)-3- (3-曱氧基苯基)-2-甲基 戊-3-醇鹽酸鹽(722.3 g, 83.7%, eel00%)。
2. 將如上所述得到的(2S,3R) -1- (二甲胺基)-3- (3-甲氧基苯基) -2-曱基戊-3-醇鹽酸鹽放入一個配備溫度計、機械壓縮空氣攪拌器、回流 冷湊是器和油浴的250 mL三口燒并瓦中，添加鹽酸水溶液(150 mL， 36 wt%)。反應混合物在55。C加熱5 h，使之冷卻到20。C。邊添加氬氧化 鈉水溶液(33 wt%)邊冷卻直至達到11的pH值。添加乙酸乙酯(150 mL),反應混合物攪拌10mm，進^t相分離，乙酸乙酯在60。C真空脫 除，直至達到10 mbar壓力。得到油殘渣狀(R )-3-( 3-曱氧基苯基)-N,N,2-三曱基戊-3-烯-l-胺(21 g， 90%, Z/E比4.5:l)。
步驟(b，，) (2R,3R) -3- (3-曱氧基苯基)-凡化2-三曱基戊-1-胺
22酸鹽(Ilia)的制備
1. 在一個配備有氫氣供應和氮氣供應的靜態(tài)安裝蓋、電動充氣攪拌 器、Ptl00測溫設備、窺鏡和氣體控制器"Biichibpc"的雙夾套加氫裝 置中，在25。C的溫度和頻率為850士150/mm的旋轉攪拌下，使(R) -3-
(3-甲氧基苯基)-1^,風2-三甲基戊-3-烯-1-胺(5 kg, 21.43 mmol)溶解 于無水乙醇(13L)中。該加氳裝置通入氮氣。將炭載鈀(375 g, 5wt%) 懸浮于鹽酸水溶液(675 g, 32wt%)中并添加到該反應混合物中。該加 氫裝置再次通入氮氣、反應在5 bar的主氫壓和1 bar的內(nèi)氳壓下進行直 至反應完成。該加氫裝置通入氮氣、在一種有過濾用白土的多層過濾器 上將催化劑濾出。濾液真空濃縮。讓殘渣溶解于乙酸乙酯中，在20。C添 加氬氧化鈉水溶液(10 wt%， 3.7 L),直至達到10-12的pH值。有^/L 相在45°C ~ 50。C真空濃縮，直至達到5mbar壓力。油狀殘渣是(2R,3R) 陽3隱(3-曱氧基苯基)-N,N,2-三曱基戊-l-胺與(2R,3S) -3- (3-曱氧基苯 基)-風^2-三曱基戊-1-胺的混合物(4.5kg, 95%,比例為5.5 (R,R) :1
(R,S))。
2. 在一個配備電動葉輪攪拌器、氣體輸送管線、PtlOO測溫設備和 油基冷卻/加熱系統(tǒng)的100 L雙夾套容器中，將(2R,3R) -3- (3-甲氧基 苯基)-1^^,2-三甲基戊-1-胺與(2R,3S) -3- (3-甲氧基苯基)-N,N，2陽三 甲基戊-l-胺的混合物(10kg, 42.56 mol,比例為5.5:1 )溶解于丙酮(50 L)中。在15 min內(nèi)，在5°C 25。C的溫度，讓氯化氳(1.55 kg, 42.51 mol) 經(jīng)由該反應混合物轉換。將該反應混合物冷卻到0°C ~5°C、攪拌2h后 離心分離。將濕固體放入一個攪拌容器中、添加丙酮(30L)、將反應 混合物加熱回流15mm。冷卻到15。C 20。C之后，將產(chǎn)物離心分離、并 在一個干燥烘箱中在40°C 50。C和150 mbar貯存14 h。得到無色固體 狀(2R,3R) -3- (3-甲氧基苯基)-風風2-三曱基戊-1-胺鹽酸鹽(7.17 kg, 63%),非對映異構體過量100%。
步驟(c) ( 1R，2R) -3- (3-二曱胺基-l-乙基-2-曱基丙基)苯酚鹽 酸鹽(IV)的制備
1.在一個配備電動葉輪攪拌器、氣體輸送管線、PtlOO測溫設備和 油基冷卻/加熱系統(tǒng)的100 L雙夾套容器中，將(2R,3R) -3- (3-甲氧基 苯基)-N,N,2-三甲基戊-l-胺鹽酸鹽(5 kg, 18.4 mol)溶解于曱磺酸(19.5 L)中，添加曱石危氨酸(3.35 kg, 22.5 mol)。反應混合物在75 ~ 80°C的溫度攪拌16h、冷卻到15 25。C、在該溫度徐徐加水(12.5 L)。添 加氬氧化鈉水溶液(約28 L, 32 wt% )直至達到10 ~ 12的pH值同時使 溫度保持在50。C以下。添加乙酸乙酯(15 L),反應混合物以150/mm 的旋轉攪拌頻率攪拌15mm。進行相分離，有機相用水(15L)洗滌。 將活性炭(0.05 kg)添加到該有機相中、攪拌30 mm后濾出。在40 ~ 50。C的溫度真空脫除溶劑，直至達到50 mbar的壓力。殘渣用于下一步 驟而不進一步精制。
2.將如上所述得到的殘渣溶解于丙酮(25L)中同時攪拌，在20~ 25。C的溫度經(jīng)由該反應混合物轉移氯化氪(0.78 kg, 21.4 mol)。該懸 浮液在0 5。C的溫度攪拌3 h、離心分離。將異丙醇(35 L)添加到反 應容器內(nèi)的濕固體中，反應混合物加熱回流15 mm。將反應混合物冷卻 到0 5。C、在該溫度攪拌3h。離心分離后，產(chǎn)物在一臺干燥烘箱中于 30 4(TC和150mbar貯存16 h。得到無色固體狀(1R，2R) -3- (3-二甲 胺基-l-乙基-2-曱基丙基)苯酚鹽酸鹽(4.18 kg, 88%),純度為100%。
權利要求
1.(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚或其酸加成鹽的制備方法，包含下列步驟(a)在一種惰性反應介質(zhì)中，在格利雅條件下，使通式(I)的化合物與乙基鹵化鎂反應式中R代表-C1-6烷基、-C3-8環(huán)烷基、-C1-3亞烷基苯基、-C1-3亞烷基萘基、四氫吡喃基或-C(＝O)C1-6烷基，(b)使這樣得到的通式(II)化合物式中R有以上定義的含義，轉化成通式(III)化合物式中R有以上定義的含義，任選地呈酸加成鹽形式，(c)使這樣得到的通式(III)化合物脫保護以得到式(IV)的(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚(d)任選地使這樣得到的(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚轉化成一種酸加成鹽。
2. 按照權利要求1的方法，其特征在于R代表曱基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán) 戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、節(jié)基、苯乙基、四氳吡喃基、-C (=0) -CH3， 匿C ( =0 ) -C2H5,隱C ( =0 )畫CH ( CH3) 2或-C ( =0 ) -C ( CH3) 3。
3. 按照權利要求1或2的方法，其特征在于R代表曱基、乙基、 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、千基、苯乙基、四氬吡喃基或-C(-O) -CH3。
4. 按照權利要求1 3中任何一項的方法，其特征在于R代表甲基、 千基或四氫吡喃基。
5. 按照權利要求1 ~4中任何一項的方法，其特征在于步驟(a)中 使用的乙基卣化鎂是氯化物或溴化物。
6. 按照權利要求1 ~5中任何一項的方法，其特征在于該惰性反應 介質(zhì)選自下列組成的一組二乙醚、四氫呋喃、2-曱基四氳呋喃、，敘丁 基.曱基醚、二異丙基醚或其任何混合物。
7. 按照權利要求1 ~6中任何一項的方法，其特征在于通式(I)的 化合物通過如下方法得到(a')使通式(V)的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>(V),式中R代表-d—6烷基、-C3—8環(huán)烷基、-Cw亞烷基苯基、-C!-3亞烷基萘基、四氫吡喃基、或-C (=0)-Cw烷基，與二甲胺鹽酸鹽和低聚甲醛在一種惰性反應介質(zhì)中在曼尼希條件下反應，和(a")隨后使這樣得到的通式(VI)化合物拆分<formula>formula see original document page 4</formula>(VI),式中R有以上定義的含義。
8. 按照權利要求7的方法，其特征在于R代表曱基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán) 戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、千基、苯乙基、四氫吡喃基、-C (=0) -CH3, -C ( =0 ) -C2H5,畫C ( =0 ) -CH ( CH3) 2或畫C ( =0 ) -C ( CH3) 3。
9. 按照權利要求7或8的方法，其特征在于R代表甲基、乙基、 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、千基、苯乙基、四氫吡喃基或七(=0) -CH3。
10. 按照權利要求7~9中任何一項的方法，其特征在于R代表甲 基、千基或四氫吡喃基。
11. 按照權利要求7 10中任何一項的方法，其特征在于步驟(a") 中的拆分是通過使通式(VI)化合物與一種選自L- (-) -二苯甲酰酒石 酸、L- (-) -二苯甲酰酒石酸.H2〇和D-(-)-酒石酸組成的一組中的手性酸反應、隨后分離這樣得到的鹽和釋放呈游離堿形式的通式(I )相 應化合物進行的。
12. 按照權利要求11的方法，其特征在于該拆分是在一種選自甲 醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇及其任何混合物組成的一組中的醇類反應介 質(zhì)中進行的。
13. 按照權利要求1 ~ 12中任何一項的方法，其特征在于按照步驟 (b )的轉化進行如下(b，)使通式(II)化合物發(fā)生脫水和(b")使這樣得到的通式(VII)化合物在一種惰性反應介質(zhì)中在氫的存在下使用 一種適用催化劑加氳R間，式中R代表-d—6烷基、《3-8環(huán)烷基、-d-3亞烷基苯基、-Cw亞烷基萘基、 四氫吡喃基或-C (= ) -Cw烷基。
14. 按照權利要求13的方法，其特征在于R代表曱基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、千基、苯乙基、四氫吡喃基、-C(=〇)-CH3， -C ( =0 ) -C2H5, -C ( =0 )隱CH ( CH3) 2或-C ( =0 ) -C ( CH3) 3。
15. 按照權利要求13或14的方法，其特征在于R代表曱基、乙基、 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、千基、苯乙基、四氫吡喃基或-(3(=0) -CH3。
16. 按照權利要求13~15中任何一項的方法，其特征在于R代表 甲基、節(jié)基或四氳吡喃基。
17. 按照權利要求13 ~ 16中任何一項的方法，其特征在于在脫水步 驟(b，)后，步驟(b")的加氫是經(jīng)由均相催化進行的。
18. 按照權利要求13~ 17中任何一項的方法，其特征在于步驟(b') 的脫水是酸催化的。
19. 按照權利要求18的方法，其特征在于該酸選自甲酸、鹽酸、石克 酸、甲磺酸、氳溴酸或其任何混合物組成的一組。
20. 按照權利要求13 ~ 16中任何一項的方法，其特征在于步驟(b") 的加氫是經(jīng)由非均相催化進行的。
21. 按照權利要求20的方法，其特征在于加氫所使用的催化劑選自 阮內(nèi)鎳、把、炭載鈀、柏、炭載鉑、炭載釕或炭載銠組成的一組。
22. 按照權利要求13 21中任何一項的方法，其特征在于該反應介 質(zhì)選自二乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、叔丁基.甲基醚、二異丙 醚或其任何混合物組成的 一組。
23. 按照權利要求1~12中任何一項的方法，其特征在于步驟b) 是一種H對OH基的直接置換反應，較好以一罐式反應進行。
全文摘要
本發(fā)明涉及(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚的制備方法。
文檔編號C07C213/00GK101495445SQ200780027884
公開日2009年7月29日 申請日期2007年7月23日 優(yōu)先權日2006年7月24日
發(fā)明者H·H·巴希曼, J·霍倫茨, O·齊默, S·格拉多, W·赫爾 申請人:格呂倫塔爾有限公司