專利名稱：取代螺縮酮衍生物、及其作為糖尿病治療藥的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作藥物的螺縮酮衍生物、其藥物前體、以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明特別涉及能抑制Na+-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT2)，從而可作為胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)、非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病，糖尿病性并發(fā)癥、肥胖癥等起因于高血糖癥的疾病的預(yù)防或治療藥使用的螺縮酮衍生物、其藥物前體以及它們的鹽。

背景技術(shù)：
由于飲食習(xí)慣的歐美化、長期缺乏運(yùn)動等，近年來糖尿病患者正在增加。在糖尿病患者中，可觀察到慢性高血糖導(dǎo)致的胰島素分泌降低及對胰島素敏感性的下降，這又進(jìn)一步使血糖值升高，從而引起癥狀惡化。目前，作為糖尿病的治療藥，一般使用雙胍類藥物、磺酰脲類藥物、糖苷酶抑制劑、胰島素抗性改善藥(胰島素增敏劑)等。但是據(jù)報導(dǎo)，雙胍藥物具有乳酸中毒的副作用，磺酰脲藥物具有低血糖的副作用，糖苷酶抑制劑具有腹瀉等的副作用，現(xiàn)在正迫切希望開發(fā)出具有與這些藥物不同的新的作用機(jī)理的糖尿病治療藥。
據(jù)報導(dǎo)，屬于天然葡萄糖衍生物的根皮苷會抑制存在于腎臟的近端腎小管的S1位置的鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT2)，從而抑制了腎臟對過剩葡萄糖的再吸收，促進(jìn)了葡萄糖排泄，顯示出降糖的作用(參見非專利文獻(xiàn)1)。迄今為止，人們一直在大量進(jìn)行基于SGLT2抑制的糖尿病治療藥的研究。
例如，日本特開2000-080041號公報(專利文獻(xiàn)1)、國際公開第01/068660號(專利文獻(xiàn)2)、國際公開第04/007517號(專利文獻(xiàn)3)等文獻(xiàn)中報導(dǎo)了可用作SGLT2的抑制劑的化合物。但是，對于根皮苷和上述專利申請中記載的化合物來說，如果口服給藥，則因小腸中存在的糖苷酶等而容易發(fā)生水解，存在著藥理作用很快消失的問題。另外，當(dāng)采用根皮苷時，據(jù)報導(dǎo)作為苷配基(aglycone)部分的根皮素會強(qiáng)烈地抑制促進(jìn)擴(kuò)散型的糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，例如據(jù)報導(dǎo)，當(dāng)對大鼠靜脈給藥根皮素時，產(chǎn)生降低腦內(nèi)葡萄糖濃度的不良影響(例如參見非專利文獻(xiàn)2)。

因此，為了防止這種分解和提高吸收率，人們正在嘗試對化合物進(jìn)行藥物前體化。但是，在給予藥物前體的情況下，希望其在靶器官內(nèi)或靶器官附近適當(dāng)?shù)卮x并轉(zhuǎn)化為活性化合物，但是生物體中存在各種各樣的代謝酶，且個體差異大，往往難以實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的作用。另外，還嘗試了將化合物的糖苷鍵轉(zhuǎn)變?yōu)樘?碳鍵(參見專利文獻(xiàn)4～21)，但是在包括活性和代謝穩(wěn)定性等方面的藥物特性上，還需要進(jìn)一步提高。
專利文獻(xiàn)1特開2000-080041號公報 專利文獻(xiàn)2國際公開第01/068660號小冊子 專利文獻(xiàn)3國際公開第04/007517號小冊子 專利文獻(xiàn)4美國專利申請公開第2001/041674號 專利文獻(xiàn)5美國專利申請公開第2002/137903號 專利文獻(xiàn)6國際公開第01/027128號小冊子 專利文獻(xiàn)7國際公開第02/083066號小冊子 專利文獻(xiàn)8國際公開第04/013118號小冊子 專利文獻(xiàn)9國際公開第03/099836號小冊子 專利文獻(xiàn)10國際公開第04/080990號小冊子 專利文獻(xiàn)11美國專利申請公開第2005/0209166號 專利文獻(xiàn)12國際公開第05/085237號小冊子 專利文獻(xiàn)13國際公開第05/085265號小冊子 專利文獻(xiàn)14國際公開第05/012318號小冊子 專利文獻(xiàn)15國際公開第05/012326號小冊子 專利文獻(xiàn)16美國專利申請公開第2006/0063722號 專利文獻(xiàn)17美國專利申請公開第2006/0035841號 專利文獻(xiàn)18美國專利申請公開第2006/0074031號 專利文獻(xiàn)19國際公開第06/002912號小冊子 專利文獻(xiàn)20國際公開第06/008038號小冊子 專利文獻(xiàn)21國際公開第06/010557號小冊子 非專利文獻(xiàn)1J.Clin.Invest.、第93卷、第397頁，1994年 非專利文獻(xiàn)2Stroke、第14卷、第388頁，1983年

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題 本發(fā)明的目的是提供具有優(yōu)越藥物特性的螺縮酮衍生物。本發(fā)明的目的特別是提供具有高的SGLT2選擇性以及強(qiáng)力且持續(xù)的降糖作用，而且具有在安全性等方面可令人放心等作為藥物的優(yōu)良特性的螺縮酮衍生物。進(jìn)而，本發(fā)明的目的還在于提供可用于胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)、非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病，糖尿病性并發(fā)癥、肥胖癥等起因于高血糖癥的疾病的預(yù)防或治療的藥物組合物。
用于解決課題的手段 本發(fā)明人等對于由式(I)表示的螺縮酮衍生物，提出了專利申請(PCT/JP2006/301284號說明書、國際公開號WO2006/080421) [化1]
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明人等對于這些螺縮酮衍生物進(jìn)行了更深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在這些螺縮酮衍生物中，特別是由式(II)表示的螺縮酮衍生物具有作為藥物的特別優(yōu)良的特性，至此完成了本發(fā)明。
具體地說，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，由式(II)表示的螺縮酮衍生物具有高的SGLT2選擇性以及強(qiáng)力且持續(xù)的降糖作用，而且在安全性等方面具有優(yōu)良的特性。

本發(fā)明的一個方面是提供下述(1)～(9)所述的化合物。
(1)由式(II)表示的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物 [化2]
[式中，R1為氯原子、氟原子、甲基或乙炔基； Ar為由下述式(a)、式(b)、式(c)或式(d)表示的基團(tuán)； [化3]
R2為可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷基、可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷氧基、C1-3烷硫基、鹵原子、C1-3烷基羰基、或可被-OR4取代的C2-5炔基； R3為氫原子或者C1-3烷基； R4為氫原子或者C1-3烷基； 條件是，當(dāng)R1為氟原子、甲基或乙炔基時，Ar為由式(a)表示的基團(tuán)；而且 當(dāng)R1為甲基時，R2為甲氧基、乙氧基、異丙基、丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、2-氟乙基、或1-丙炔基]。
(2)由式(III)表示的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物 [化4]
[式中，Ar為由下述式(a)、式(b)、式(c)或式(d)表示的基團(tuán)； [化5]
R2a為甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、甲硫基、氯基、乙?；⒒蛞胰不?； R3為氫原子或者乙基]。
(3)由式(IV)表示的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物 [化6]
[式中，R1a為氟原子或者乙炔基； R2b為甲基、乙基、異丙基、甲氧基、或乙氧基]。
(4)由式(V)表示的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物 [化7]
[式中，R2c為甲氧基、乙氧基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、2-氟乙基、或1-丙炔基]。
(5)由式(VI)表示的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物 [化8]
[式中，Ar為由下述式(a)或者式(b)表示的基團(tuán)； [化9]
R2a為乙基、丙基、異丙基、乙氧基、2-氟乙基]。
(6)由式(VII)表示的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物 [化10]
(7)選自下述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物 (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-氯苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-(2-萘基甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-(2-氟乙基)苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-(2，2-二氟乙基)苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙?；交?甲基]-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-叔丁基苯基)甲基]-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-(2-氟乙基)苯基)甲基]-5-甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-6-[(4-丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(苯并噻吩-2-基)甲基]-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(噻吩-2-基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-5-乙炔基-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙炔基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-6-[(4-(丙炔-1-基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇。
(8)選自下述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物 (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-(2-萘基甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-(2-氟乙基)苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(苯并噻吩-2-基)甲基]-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇。
(9)選自下述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物 (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-(2-萘基甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-(2-氟乙基)苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇； (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇。

本發(fā)明的另一方面是提供可作為Na+-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑使用的、含有上述(1)～(9)所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的藥物組合物。
本發(fā)明的又一方面是提供可用于糖尿病、高血糖癥、糖尿病性并發(fā)癥、或肥胖癥的預(yù)防或治療的、含有上述(1)～(9)所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的藥物組合物。在該方面的1個方案中，糖尿病為胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)或者非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)。
本發(fā)明的再一方面是提供糖尿病(例如，胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)或者非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病))、高血糖癥、糖尿病性并發(fā)癥、或肥胖癥的預(yù)防或治療方法，其中包括將上述(1)～(9)所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的治療有效量給予患者。
關(guān)于本發(fā)明化合物中的R1、R2和R3的定義 R1為氯原子、氟原子、甲基、乙炔基，特別優(yōu)選氯原子、甲基。
作為R2中的、“可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷基”中的C1-6烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、或叔丁基。
作為R2中的、“可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷基”中的鹵原子，優(yōu)選氟原子。
作為R2中的、“可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷基”，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、2-氟乙基、三氟甲基、或2，2-二氟乙基。
作為R2中的、“可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷氧基”中的C1-6烷氧基，優(yōu)選甲氧基、或乙氧基。
作為R2中的、“可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷氧基”中的鹵原子，優(yōu)選氟原子。
作為R2中的、“可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷氧基”，優(yōu)選甲氧基、乙氧基、或三氟甲氧基。

作為R2中的“C1-3烷硫基”，優(yōu)選甲硫基。
作為R2中的“鹵原子”，優(yōu)選氯原子。
作為R2中的“C1-3烷基羰基”，優(yōu)選乙?；?br> 作為R2中的、“可被-OR4取代的C2-5炔基”中的C2-5炔基，優(yōu)選乙炔基或1-丙炔基。
作為R2中的、“可被-OR4取代的C2-5炔基”中的-OR4，優(yōu)選羥基或甲氧基。
作為R2中的、“可被-OR4取代的C2-5炔基”，優(yōu)選乙炔基或1-丙炔基。
作為R2，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、2-氟乙基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氯原子、乙?；?、乙炔基、或1-丙炔基。
作為R3中的C1-3烷基，優(yōu)選乙基。
作為R3，優(yōu)選乙基。
在本說明書中，“C1-6烷基”是指碳數(shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀的烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3-乙基丁基以及2-乙基丁基等。作為優(yōu)選的C1-6烷基，可舉出例如直鏈狀或支鏈狀的碳數(shù)1～3的烷基，特別優(yōu)選甲基、乙基。另外，“C1-3烷基”是指碳數(shù)1～3的直鏈狀、支鏈狀的烷基，具體地是指甲基、乙基、正丙基和異丙基。

在本說明書中，“可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷基”是指上述“C1-6烷基”中任意的氫原子可被1個以上的鹵原子取代的基團(tuán)，包括例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、七氟丙基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、五氯乙基、七氯丙基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、碘甲基、二碘甲基、三碘甲基、溴氯甲基、氯碘甲基、3-氯丙基、3-溴丙基、3-碘丙基、2-氯-1-甲基乙基、2-溴丙基、1-氯-2，2，2-三氟乙基、1-溴-2，2，2-三氟乙基等，優(yōu)選可舉出三氟甲基、2-氟乙基等。
在本說明書中，“C1-6烷氧基”是指作為烷基部分具有碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈狀烷基的烷氧基，包括例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3-乙基丁氧基等。
在本說明書中，“可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷氧基”是指上述“C1-6烷氧基”中任意的氫原子可被1個以上的鹵原子取代的基團(tuán)，包括例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、七氟丙氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、1-氯乙氧基、2-氯乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、五氯乙氧基、七氯丙氧基、溴甲氧基、二溴甲氧基、三溴甲氧基、碘甲氧基、二碘甲氧基、三碘甲氧基、溴氯甲氧基、氯碘甲氧基、3-氯丙氧基、3-溴丙氧基、3-碘丙氧基、2-氯-1-甲基乙氧基、2-溴丙氧基、1-氯-2，2，2-三氟乙氧基、1-溴-2，2，2-三氟乙氧基等，優(yōu)選可舉出三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。
在本說明書中，“C1-3烷硫基”是指作為烷基部分具有碳數(shù)1～3的直鏈或支鏈狀烷基的烷硫基，具體地包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基和異丙硫基，優(yōu)選為甲硫基。
在本說明書中，作為“鹵原子”，可舉出例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。

在本說明書中，“C1-3烷基羰基”是指作為烷基部分具有碳數(shù)1～3的直鏈或支鏈狀烷基的烷基羰基，具體地包括乙?；⒈；?、丁?；约爱惗□；瑑?yōu)選可舉出乙?；?。
在本說明書中，“C2-5炔基”包括乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-丁炔-3-甲基、1-戊炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-丁炔-1-甲基、2-戊炔基、3-丁炔-1-甲基、3-丁炔-2-甲基、3-戊炔基、4-戊炔基等。
本發(fā)明化合物定義的化合物的互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等各種立體異構(gòu)體、其混合物或分離后的化合物，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物有時形成酸加成鹽。另外，根據(jù)取代基的種類有時也會與堿形成鹽。作為所述鹽，具體地可舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸；甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有機(jī)酸；天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的酸加成鹽。另外，作為與堿形成的鹽，可舉出與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機(jī)堿形成的鹽；與甲胺、乙胺、乙醇胺等有機(jī)堿形成的鹽；與賴氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸形成的鹽以及銨鹽。
進(jìn)而，本發(fā)明的化合物中還包括水合物、藥學(xué)上可接受的各種溶劑合物和多晶型物(crystal polymorphs)等。

本發(fā)明的化合物具有強(qiáng)力且持續(xù)的降糖作用，具有在安全性方面可令人放心等的作為藥物的優(yōu)良特性。在本說明書中所述的“強(qiáng)力的降糖作用”中，例如，在使用db/db小鼠的降糖試驗(yàn)中，當(dāng)將化合物以0.3mg/kg的劑量口服給藥時，顯示出給藥6小時后的血糖降低率為25％以上的降糖作用。另外，在本說明書中所述的“持續(xù)的降糖作用”中，例如，在使用db/db小鼠的降糖試驗(yàn)中，顯示出在給藥24小時后的血糖降低率為25％以上的降糖作用。進(jìn)而，本說明書中所述的“在安全性方面令人放心”，是指例如沒有遺傳毒性、代謝酶抑制作用等藥物開發(fā)上的障礙等副作用的擔(dān)心。
另外，本發(fā)明還包括在生物體內(nèi)代謝后會轉(zhuǎn)變?yōu)樯鲜鍪?II)的化合物、以及會轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌帉W(xué)上可接受的鹽的化合物，即藥物前體。作為形成本發(fā)明化合物的藥物前體的基團(tuán)，可舉出Prog.Med.第5卷、第2157-2161頁(1985年)中記載的基團(tuán)、廣川書店1990年刊《醫(yī)藥品的開發(fā)》第7卷(分子設(shè)計)、163-198頁中記載的基團(tuán)。
對于本發(fā)明的化合物，可以根據(jù)基于其基本骨架或取代基的種類的特征，采用各種公知的合成方法來制備。此時，根據(jù)官能團(tuán)的種類，在原料或中間體階段利用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基將該官能團(tuán)保護(hù)起來，這在制備技術(shù)上有時是優(yōu)選的，在后續(xù)的工序中再將該保護(hù)基除去，這樣便能得到所希望的化合物。作為制備工序中必須保護(hù)的官能團(tuán)，可舉出例如羥基或羧基等，作為這些保護(hù)基，可舉出例如Greene和Wuts著、“Protective Groups in Organic Synthesis”第2版中記載的保護(hù)基。關(guān)于所使用的保護(hù)基、以及引入和除去保護(hù)基時的反應(yīng)條件，也可以根據(jù)上述文獻(xiàn)等的公知技術(shù)進(jìn)行適當(dāng)選擇。
本發(fā)明的化合物對與腎臟中葡萄糖再吸收有關(guān)的鈉依賴性葡萄糖供轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT2)(J.Clin.Invest.，第93卷，第397頁，1994年)具有抑制活性。通過抑制SGLT2，抑制了糖的再吸收并將多余糖分排出體外，從而在不增加胰腺的β細(xì)胞負(fù)擔(dān)的情況下校正了高血糖，產(chǎn)生對糖尿病的治療效果和改善胰島素抗性的效果。
因此，本發(fā)明的一個方面是提供通過抑制SGLT2活性而可以改善的疾病或病癥例如糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病和糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防或治療用藥物。

此處，“糖尿病”包括1型糖尿病、2型糖尿病、因特定原因引起的其他類型的糖尿病。另外，“糖尿病相關(guān)疾病”包括例如肥胖、高胰島素血癥、糖代謝異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、脂質(zhì)代謝異常、高血壓、充血性心力衰竭、浮腫、高尿酸血癥、痛風(fēng)等。
另外，“糖尿病并發(fā)癥”包括急性并發(fā)癥和慢性并發(fā)癥任一種。作為“急性并發(fā)癥”，可舉出例如高血糖(酮酸中毒等)、感染癥(皮膚、軟組織、膽道系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、尿路感染等)等；作為“慢性并發(fā)癥”，可舉出例如微血管病(腎病、視網(wǎng)膜病)、動脈硬化癥(動脈粥樣硬化、心肌梗塞、腦梗塞、下肢動脈阻塞等)、神經(jīng)病(感覺神經(jīng)、運(yùn)動神經(jīng)、自律神經(jīng)等)、足壞疽等。作為主要的糖尿病并發(fā)癥，可舉出糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病。
另外，本發(fā)明的化合物還可以與SGLT2活性抑制劑以外的不同作用機(jī)理的糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥、高脂血癥治療藥、高血壓治療藥等并用。通過將本發(fā)明的化合物與其他藥劑組合使用，可以期待在治療上述疾病時，與采用各單獨(dú)藥劑得到的效果相比，聯(lián)合使用時會產(chǎn)生協(xié)同效果。
作為可并用的“糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥”，可舉出例如胰島素增敏劑(PPAR γ激動劑、PPARα/γ激動劑、PPARδ激動劑、PPARα/γ/δ激動劑等)、葡糖苷酶抑制劑、雙胍藥、促胰島素分泌劑、胰島素制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶促進(jìn)劑、三肽基肽酶II抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、糖原異生抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、葡糖激酶激活劑、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶3抑制劑、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-1類似物、胰高血糖素樣肽-1激動劑、胰島淀粉樣多肽、胰島淀粉樣多肽類似物、胰島淀粉樣多肽激動劑、糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑、11β-羥基甾體脫氫酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑、IKKβ抑制劑、脂質(zhì)過氧化物酶抑制劑、N-乙?；?α-連接-酸性二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板源性生長因子(PDGF)、血小板源性生長因子(PDGF)類似物、表皮生長因子(EGF)、神經(jīng)生長因子、肉毒堿衍生物、尿苷、5-羥基-1-甲基乙內(nèi)酰脲、EGB-761、氯吡哌醇、舒洛地昔、Y-128、TAR-428等。
作為糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥，可舉出如下藥物。
作為“雙胍藥”，可舉出鹽酸二甲雙胍、苯乙雙胍等。
作為“促胰島素分泌劑”中的磺酰脲類藥物，可舉出例如格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、氯磺丙脲等；作為非磺酰脲類藥物，可舉出例如那格列奈、瑞格列奈、米格列奈等。
“胰島素制劑”包括基因重組人胰島素和動物源胰島素。另外，可根據(jù)作用時間分成3類速效型(人胰島素、中性人胰島素)、中效型(胰島素-人魚精蛋白鋅(isofen)胰島素水混懸液、中性人胰島素-人魚精蛋白鋅胰島素水混懸液、人胰島素鋅水混懸液、胰島素鋅水混懸液)、長效型(人結(jié)晶性胰島素鋅混懸液)等。
作為“葡糖苷酶抑制劑”，可舉出阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。
在“胰島素增敏劑”中，作為PPARγ激動劑，可舉出曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮等；作為PPARα/γ雙重激動劑，可舉出MK-767(KRP-297)、替格列扎、LM4156、LY510929、DRF-4823、TY-51501等；作為PPARδ激動劑，可舉出GW-501516等。
作為“三肽基肽酶II抑制劑”，可舉出UCL-139等。
作為“二肽基肽酶IV抑制劑”，可舉出NVP-DPP728A、LAF-237、MK-0431、P32/98、TSL-225等。
作為“醛糖還原酶抑制劑”，可舉出維C加莫酯、托瑞司他、依帕司他、非達(dá)司他、索比尼爾、泊那司他、利沙司他、折那司他等。
作為“γ-氨基丁酸受體拮抗劑”，可舉出托吡酯等。
作為“鈉通道拮抗劑”，可舉出鹽酸美西律等。
作為“轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑”，可舉出Dexlipotam等。
作為“脂質(zhì)過氧化物酶抑制劑”，可舉出甲磺酸替拉扎特等。
作為“N-乙?；?α-連接-酸性二肽酶抑制劑”，可舉出GPI-5693等。
作為“肉毒堿衍生物”，可舉出肉毒堿、左旋乙酰肉毒堿鹽酸鹽等。
作為可并用的“高脂血癥治療藥、高血壓治療藥”，可舉出例如，羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、貝特類化合物、β3-腎上腺素受體激動劑、AMPK激活劑、?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、普羅布考、甲狀腺激素受體激動劑、膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、脂氧合酶抑制劑、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、低密度脂蛋白受體促進(jìn)劑、煙酸衍生物、膽汁酸吸附劑、鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、利尿劑、鈣拮抗劑、血管擴(kuò)張性降壓藥、交感神經(jīng)阻滯劑、中樞性降壓藥、α2-腎上腺素受體激動劑、抗血小板藥、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進(jìn)劑、尿堿化劑、食欲抑制劑、ACE抑制劑、脂連素受體激動劑、GPR40激動劑、GPR40拮抗劑等。
作為高脂血癥治療藥、高血壓治療藥，可例示以下藥物。
作為“羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑”，可舉出氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀等。
作為“貝特類化合物”，可舉出苯扎貝特、芐氯貝特、比尼貝特等。
作為“角鯊烯合成酶抑制劑”，可舉出TAK-475、α-膦酰基磺酸酯衍生物(美國專利第5712396號說明書)等。
作為“酰基輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑”，可舉出CI-1011、NTE-122、FCE-27677、RP-73163、MCC-147、DPU-129等。
作為“低密度脂蛋白受體促進(jìn)劑”，可舉出MD-700、LY-295427等。
作為“微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(MTP抑制劑)”，可舉出美國專利第5739135號說明書、美國專利第5712279號說明書、美國專利第5760246號說明書等中記載的化合物。
作為“食欲抑制劑”，可舉出腎上腺素·去甲腎上腺素激動劑(馬吲哚、麻黃堿等)、5-羥色胺激動劑(選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，例如，氟伏沙明等)、腎上腺素·5-羥色胺激動劑(西布曲明等)、黑皮質(zhì)素4受體(MC4R)激動劑、α-黑素細(xì)胞刺激激素(α-MCH)、瘦素、可卡因和安非他明調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物(CART)等。
作為“甲狀腺激素受體激動劑”，可舉出碘塞羅寧鈉、左甲狀腺素鈉等。
作為“膽固醇吸收抑制劑”，可舉出依澤替米貝等。
作為“脂肪酶抑制劑”，可舉出奧利司他等。
作為“肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑”，可舉出乙莫克舍等。
作為“煙酸衍生物”，可舉出煙酸、煙酰胺、尼可莫爾、尼可地爾等。
作為“膽汁酸吸附劑”，可舉出考來烯胺、考來替蘭、鹽酸考來維侖等。
作為“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑”，可舉出卡托普利、馬來酸依那普利、阿拉普利、西拉普利等。
作為“血管緊張素II受體拮抗劑”，可舉出坎地沙坦西酯、氯沙坦鉀、甲磺酸依普沙坦等。
作為“內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑”，可舉出CGS-31447、CGS-35066等。
作為“內(nèi)皮素受體拮抗劑”，可舉出L-749805、TBC-3214、BMS-182874等。
例如，在糖尿病等的治療中，通常認(rèn)為優(yōu)選將本發(fā)明的化合物與選自胰島素增敏劑(PPARγ激動劑、PPARα/γ激動劑、PPARδ激動劑、PPARα/γ/δ激動劑等)、葡糖苷酶抑制劑、雙胍藥、促胰島素分泌劑、胰島素制劑以及二肽基肽酶IV抑制劑中的至少1類藥物同時使用。
或者，通常認(rèn)為優(yōu)選將本發(fā)明的化合物與選自羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、貝特類化合物、角鯊烯合成酶抑制劑、?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、低密度脂蛋白受體促進(jìn)劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑以及食欲抑制劑中的至少1種藥物同時使用。
本發(fā)明的藥物可以進(jìn)行全身或者局部、口服或者直腸內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮等非口服給藥。
為了將本發(fā)明的化合物用作藥物，可以是固體組合物、液體組合物、以及其他組合物中的任一種形態(tài)，可根據(jù)需要選擇適當(dāng)?shù)男螒B(tài)。本發(fā)明的藥物可以通過在本發(fā)明的化合物中配合藥學(xué)上可接受的載體來制備。具體地說，可以添加常用的賦形劑、增量劑、粘合劑、崩解劑、包覆劑、糖衣劑、pH調(diào)節(jié)劑、溶解劑、或者水性或非水性溶劑等，采用常規(guī)制劑技術(shù)制成片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、散劑、液體制劑、乳劑、混懸劑、注射劑等。作為賦形劑、增量劑，可舉出例如乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、橄欖油、芝麻油、可可脂、乙二醇等和其他常用物質(zhì)。
另外，本發(fā)明的化合物可以與α、β或γ-環(huán)糊精或者甲基化環(huán)糊精等形成包合物來制劑化。
本發(fā)明化合物的用藥量根據(jù)疾病、癥狀、體重、年齡、性別、給藥途徑等而不同，對于成人來說，優(yōu)選為0.1-1000mg/kg體重/天，更優(yōu)選為0.1-200mg/kg體重/天，可以每天一次或分?jǐn)?shù)次給藥。
本發(fā)明的化合物可以采用例如以下所示的制備方法來合成。

本發(fā)明化合物(II)，可以采用以下的流程

圖1所示的方法來合成 流程圖1 [化11]
[式中，R11的定義與上述R1的定義相同；P表示適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基；A為上述定義的由式(a)、式(b)、式(c)或者式(d)表示的基團(tuán)]。
由化合物(III)合成化合物(IV)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基引入試劑進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯等。作為適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基引入試劑，可舉出三苯甲基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基氯、甲氧基甲基氯、3，4-二氫-2H-吡喃、2-甲氧基丙烯等可在酸性條件下除去的保護(hù)基引入試劑，優(yōu)選可舉出2-甲氧基丙烯。該引入保護(hù)基的反應(yīng)，必須在適當(dāng)?shù)膲A或者酸的存在下來實(shí)施。具體地，例如，在2-甲氧基丙烯的情況下，作為酸，優(yōu)選存在催化劑量的對甲苯磺酸。上述反應(yīng)通常在約-20℃～約50℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約5小時、優(yōu)選約30分鐘～約2小時的條件下實(shí)施。
由化合物(IV)合成化合物(VI)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)耐榛囋噭┻M(jìn)行反應(yīng)，然后，使其與化合物(V)((3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(芐氧基)-6-(芐氧基甲基)四氫吡喃-2-酮)進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出THF、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、甲苯等，優(yōu)選可舉出THF、甲苯。作為適當(dāng)?shù)耐榛囋噭?，可舉出正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、甲基鋰等，優(yōu)選可舉出正丁基鋰。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約25℃(室溫)下進(jìn)行，在約10分鐘～約2小時、優(yōu)選約1小時～約2小時的條件下實(shí)施。予以說明，化合物(V)可以采用例如文獻(xiàn)(Carbohydr.Res.，第260號，第243頁，1994年)中記載的方法來合成。
由化合物(VI)合成化合物(VII)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)乃岽呋瘎┻M(jìn)行反應(yīng)，同時進(jìn)行脫保護(hù)工序來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇等，優(yōu)選可舉出THF和甲醇的混合溶劑。作為適當(dāng)?shù)乃岽呋瘎?，可舉出對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓鹽、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、樟腦磺酸、鹽酸、硫酸、乙酸等，優(yōu)選可舉出對甲苯磺酸。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約60℃下、在約10分鐘～約24小時、優(yōu)選約2小時～約5小時的條件下實(shí)施。予以說明，在該工序中，在環(huán)化的同時發(fā)生螺部分的異構(gòu)化，從而獲得希望的立體構(gòu)型的化合物。

由化合物(VII)合成化合物(VIII)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)难趸瘎┻M(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯等，優(yōu)選可舉出二氯甲烷。作為適當(dāng)?shù)难趸瘎?，可舉出Dess-Martin試劑(戴斯-馬丁氧化劑)、TPAP-NMO、DMSO-乙酸酐、DMSO-草酰氯、二氧化錳、鉻酸-硫酸、SO3-吡啶等，優(yōu)選可舉出二氧化錳。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約40℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約24小時、優(yōu)選約1小時的條件下實(shí)施。
由化合物(VIII)合成化合物(IX)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲校蛊渑c適當(dāng)?shù)姆蓟饘僭噭┻M(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出THF、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、甲苯等，優(yōu)選可舉出THF、乙醚。作為適當(dāng)?shù)姆蓟饘僭噭?，可舉出芳基鹵化鎂、芳基鋰等。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約25℃(室溫)下進(jìn)行，在約10分鐘～約2小時、優(yōu)選約1小時的條件下實(shí)施。
由化合物(IX)合成化合物(X)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)倪€原劑進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、甲苯等，優(yōu)選可舉出二氯甲烷、乙腈。作為適當(dāng)?shù)倪€原劑，優(yōu)選三氟化硼-乙醚配合物和三乙基硅烷。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約25℃(室溫)下進(jìn)行，優(yōu)選在約-40℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約6小時、優(yōu)選約1～約2小時的條件下實(shí)施。

由化合物(X)合成本發(fā)明化合物(II)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)拿撈S基化試劑進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷等。作為適當(dāng)?shù)拿撈S基化試劑，可舉出鈀-碳與氫氣、氫氧化鈀-碳與氫氣、三氯化硼、三溴化硼、三氯化硼-二甲硫醚配合物、三氟化硼-乙醚配合物與乙硫醇、三氟化硼-乙醚配合物與二甲硫醚、三氯化硼-五甲基苯、氰化鈉、甲硫醇鈉等，優(yōu)選可舉出鈀-碳與氫氣、三氯化硼-五甲基苯。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約-78℃～約25℃(室溫)下、在約1小時～約24小時、優(yōu)選約2小時的條件下實(shí)施。予以說明，在利用鈀-碳與氫氣進(jìn)行反應(yīng)的情況下，如果使催化劑量的酸、具體地說使稀鹽酸共存，則反應(yīng)能順利地進(jìn)行。
流程圖1的化合物(III)，可以采用流程圖2、流程圖3和流程圖4所示的方法來合成 流程圖2 [化12]
[式中，X1為溴原子、氯原子等鹵原子；Ra為C1-6烷基羰基、芳基羰基等酰基]。
由化合物(XI)合成化合物(XII)的反應(yīng)，可以通過在鐵粉的存在下，將其用溴處理來實(shí)現(xiàn)。具體地說，可以按照文獻(xiàn)(J.Prakt.Chem.，1889年，<2>39，第402頁)中記載的方法來實(shí)現(xiàn)。
由化合物(XII)合成化合物(XIII)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲校蛊渑c適當(dāng)?shù)柠u化劑進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出乙酸乙酯、乙酸乙酯-水等，優(yōu)選可舉出乙酸乙酯。作為適當(dāng)?shù)柠u化劑，可舉出N-溴琥珀酰亞胺-2，2′-偶氮二(異丁腈)、N-溴琥珀酰亞胺-過氧化苯甲酰、溴酸鈉-亞硫酸氫鈉、N-氯琥珀酰亞胺-2，2′-偶氮二(異丁腈)、N-氯琥珀酰亞胺-過氧化苯甲酰、磺酰氯-2′，2′-偶氮二(異丁腈)等，優(yōu)選可舉出N-溴琥珀酰亞胺-2，2′-偶氮二(異丁腈)。上述反應(yīng)通常在約25℃(室溫)～約150℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約100℃～約120℃下、在約10小時～約24小時、優(yōu)選約15分鐘～約1小時的條件下實(shí)施。
由化合物(XIII)合成化合物(XIV)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲校蛊渑c適當(dāng)?shù)聂人猁}試劑進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出二甲基甲酰胺、乙腈、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯等，優(yōu)選可舉出二甲基甲酰胺。作為適當(dāng)?shù)聂人猁}試劑，可舉出乙酸鈉、乙酸鉀、苯甲酸鈉等，優(yōu)選可舉出乙酸鈉。上述反應(yīng)通常在約25℃(室溫)～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約80℃下、在約1小時～約24小時、優(yōu)選約3小時的條件下實(shí)施。
由化合物(XIV)合成化合物(III)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)膲A試劑進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出四氫呋喃-乙醇-水、四氫呋喃-甲醇-水、乙醇-水、甲醇-水等，優(yōu)選可舉出四氫呋喃-乙醇-水。作為適當(dāng)?shù)膲A試劑，可舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉等，優(yōu)選可舉出氫氧化鉀。上述反應(yīng)通常在約0℃～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約25℃(室溫)～約80℃下、在約15分鐘～約24小時、優(yōu)選約3小時～約5小時的條件下實(shí)施。
流程圖3 [化13]
[式中，Ra為C1-6烷基羰基、芳基羰基等?；鵠。
由化合物(XV)合成化合物(XVI)的反應(yīng)，可以按照文獻(xiàn)(J.Org.Chem.，1975年，40(21)，第3101頁)中記載的方法來實(shí)現(xiàn)。
由化合物(XVI)合成化合物(XVII)的反應(yīng)，可以通過與流程圖2的由化合物(XIII)合成化合物(XIV)相同的方法來實(shí)現(xiàn)。
由化合物(XVII)合成化合物(III)的反應(yīng)，可以通過與流程圖2的由化合物(XIV)合成化合物(III)相同的方法來實(shí)現(xiàn)。
流程圖4 [化14]
由化合物(XVIII)合成化合物(XIX)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲校蛊渑c適當(dāng)?shù)倪€原劑進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出甲醇、乙醇、四氫呋喃等。作為適當(dāng)?shù)倪€原劑，可舉出硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁等，優(yōu)選可舉出硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁。上述反應(yīng)通常在約-20℃～約50℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃下、在約10分鐘～5小時、優(yōu)選約20分鐘～約3小時的條件下實(shí)施。予以說明，作為本反應(yīng)的引用文獻(xiàn)，可舉出J.Org.Chem.，第70號，第756頁，2005年。
由化合物(XIX)合成化合物(XX)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿試劑進(jìn)行反應(yīng)，然后，再與適當(dāng)?shù)募柞；噭┻M(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、甲苯等，優(yōu)選可舉出THF。作為適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿試劑，可舉出正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、甲基鋰、正丁基鋰-2，2，6，6-四甲基哌啶、正丁基鋰-二異丙胺等，優(yōu)選可舉出正丁基鋰-2，2，6，6-四甲基哌啶。作為適當(dāng)?shù)募柞；噭?，可舉出二甲基甲酰胺、1-甲?；哙さ?。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約25℃(室溫)下進(jìn)行，在約10分鐘～約5小時、優(yōu)選約1小時～約4小時的條件下實(shí)施。
由化合物(XX)合成化合物(III)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)倪€原劑進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出甲醇、乙醇、四氫呋喃等。作為適當(dāng)?shù)倪€原劑，可舉出硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化鋁鋰等，優(yōu)選可舉出硼氫化鈉。上述反應(yīng)通常在約-20℃～約50℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約5分鐘～約24小時、優(yōu)選約10分鐘～約1小時的條件下實(shí)施。
流程圖1的化合物(X)，也可以采用以下的流程圖5的方法來制備 流程圖5 [化15]
[式中，R11的定義與上述R1的定義相同；A的定義與上述相同；X2表示鹵原子；X3表示各自具有取代基的硼原子、硅原子、鎂原子、鋅原子、錫原子等]。
由化合物(VII)合成化合物(XXI)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲校蛊渑c適當(dāng)?shù)柠u化劑進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙腈等，優(yōu)選可舉出二氯甲烷。作為適當(dāng)?shù)柠u化劑，可舉出四氯化碳-三苯膦、四溴化碳-三苯膦、亞硫酰氯、亞硫酰溴等，優(yōu)選可舉出四氯化碳-三苯膦、亞硫酰氯。上述反應(yīng)通常在約-20℃～約60℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約1小時～約24小時、優(yōu)選約1小時～約2小時的條件下實(shí)施。
由化合物(XXI)合成化合物(X)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑、適當(dāng)?shù)呐潴w、適當(dāng)?shù)膲A類、以及適當(dāng)?shù)奶砑游锏拇嬖谙?，使其與適當(dāng)?shù)姆蓟瘎?A-X3)進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈、水等。作為適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑，可舉出鈀、鎳、鈷、鐵等。作為適當(dāng)?shù)呐潴w，可舉出三苯膦、三叔丁基膦、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)二萘(BINAP)、1，2-雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1，4-雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)等。作為適當(dāng)?shù)膲A類，可舉出乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-5-壬烯(DBN)、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、四甲基胍等。作為適當(dāng)?shù)奶砑游?，可舉出四正丁基溴化銨、四正丁基碘化銨、溴化鈉、碘化鈉、溴化鉀、碘化鉀等。作為適當(dāng)?shù)姆蓟瘎?A-X3)，可舉出芳基硼酸、芳基硼酸酯、芳基鹵化鎂、芳基鋅、芳基鋰、芳基錫、芳基硅烷等，優(yōu)選可舉出芳基硼酸。上述反應(yīng)通常在約0℃～約200℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約80℃～約100℃下、在約10分鐘～約24小時、優(yōu)選約1小時～約16小時的條件下實(shí)施。予以說明，作為芳基化劑(A-X3)優(yōu)選的芳基硼酸，可以使用市售的試劑。在沒有市售的情況下，可以按照參考書(D.G.Hall，Boronic AcidsPreparation AndAplications In Oraganic Synthesis And Medicines.(WILEY-VCH))中記載的方法來合成。
本發(fā)明的化合物也可以采用以下的流程圖6的方法來制備 流程圖6 [化16]
[式中，R11的定義與上述R1的定義相同；A的定義與上述相同；P表示C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基羰基等的羥基的保護(hù)基；X2表示鹵原子]。

由化合物(VII)合成化合物(XXII)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)拿撈S基化試劑進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、己烷、甲苯等，優(yōu)選可舉出二氯甲烷。作為適當(dāng)?shù)拿撈S基化試劑，可舉出三氯化硼、三溴化硼、三氯化硼-二甲硫醚配合物、三氟化硼-乙醚配合物和乙硫醇、三氟化硼-乙醚配合物和二甲硫醚、三氯化硼-五甲基苯、氰化鈉、甲硫醇鈉等。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約-78℃～約25℃(室溫)下、在約1小時～約24小時的條件下實(shí)施。
由化合物(XXII)合成化合物(XXIII)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲校蛊渑c適當(dāng)?shù)柠u化劑進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出二甲亞砜、二甲基甲酰胺等，優(yōu)選可舉出二甲亞砜。作為適當(dāng)?shù)柠u化劑，可舉出三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷等，優(yōu)選可舉出三甲基氯硅烷。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約50℃下進(jìn)行，優(yōu)選在室溫下、在約1小時～約5小時的條件下實(shí)施。
由化合物(XXIII)合成化合物(XXIV)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在適當(dāng)?shù)膲A的存在下，使其與適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基引入試劑進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺等。作為適當(dāng)?shù)膲A，可舉出N-甲基嗎啉、N，N-二甲氨基吡啶、三乙胺等。作為適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基引入試劑，可舉出乙酸酐、乙酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、苯甲酰氯等，優(yōu)選可舉出乙酸酐。上述反應(yīng)通常在約0℃～約50℃下進(jìn)行，優(yōu)選在室溫下、在約15分鐘～約3小時的條件下實(shí)施。
由化合物(XXIV)合成化合物(XXV)的反應(yīng)，可以通過與上述由化合物(XXI)合成化合物(X)的反應(yīng)相同的方法來實(shí)現(xiàn)。
由化合物(XXV)合成化合物(II)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲校蛊渑c適當(dāng)?shù)膲A試劑進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出甲醇、乙醇、乙醇-水、甲醇-水、四氫呋喃-乙醇-水、四氫呋喃-甲醇-水等，優(yōu)選可舉出甲醇。作為適當(dāng)?shù)膲A試劑，可舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉等，優(yōu)選可舉出碳酸鉀。上述反應(yīng)通常在約0℃～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約25℃(室溫)下、在約15分鐘～約24小時、優(yōu)選約1小時～約2小時的條件下實(shí)施。
流程圖6的化合物(XXII)，也可以采用以下的流程圖7的方法來制備 流程圖7 [化17]
[式中，R11的定義與上述R1的定義相同；P表示C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基羰基等的羥基的保護(hù)基]。
由化合物(IV)合成化合物(XXVI)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲校蛊渑c適當(dāng)?shù)耐榛囋噭┻M(jìn)行反應(yīng)，然后，再與化合物(XXVII)(2，3，4，6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡糖酸-1，5-內(nèi)酯)進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出THF、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、甲苯等，優(yōu)選可舉出THF、甲苯。作為適當(dāng)?shù)耐榛囋噭?，可舉出正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、甲基鋰等，優(yōu)選可舉出正丁基鋰。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約25℃(室溫)下進(jìn)行，在約10分鐘～約2小時、優(yōu)選約1小時的條件下實(shí)施。
由化合物(XXVII)合成化合物(XXII)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)乃岽呋瘎┻M(jìn)行反應(yīng)，同時進(jìn)行脫保護(hù)工序來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇等，優(yōu)選可舉出THF和甲醇的混合溶劑。作為適當(dāng)?shù)乃岽呋瘎?，可舉出對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、樟腦磺酸、鹽酸、硫酸、乙酸等，優(yōu)選可舉出對甲苯磺酸。上述反應(yīng)通常在約-20℃～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約60℃下、在約10分鐘～約24小時、優(yōu)選約2小時的條件下實(shí)施。予以說明，在該工序中，在環(huán)化的同時發(fā)生螺部分的異構(gòu)化，從而獲得希望的立體構(gòu)型的化合物。
R1為乙炔基的化合物(II)，可以采用以下的流程圖8的方法來制備 流程圖8 [化18]
[式中，R11a為適于偶合反應(yīng)的離去基團(tuán)(例如，氯原子、溴原子、三氟甲磺酰氧基等)；A的定義與上述相同]。

由化合物(X)合成化合物(XXVIII)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑、適當(dāng)?shù)呐潴w、以及適當(dāng)?shù)膲A類的存在下，使其與乙炔基三甲基硅烷進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈等。作為適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑，可舉出鈀、鎳、鈷、鐵等。作為適當(dāng)?shù)呐潴w，可舉出三苯膦、2-二環(huán)己基膦基-2′、4′、6′-三異丙基聯(lián)苯、三叔丁基膦、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)二萘(BINAP)、1，2-雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1，4-雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)、乙腈等。作為適當(dāng)?shù)膲A類，可舉出乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、DBN、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、四甲基胍等。上述反應(yīng)通常在約0℃～約200℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約25℃(室溫)～約100℃下、在約10分鐘～約24小時、優(yōu)選約1小時～約4小時的條件下實(shí)施。
由化合物(XXVIII)合成化合物(XXIX)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)拿摷坠杌噭┻M(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出甲醇、乙醇、水、四氫呋喃，優(yōu)選甲醇。作為適當(dāng)?shù)拿摷坠杌噭?，可舉出碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、四丁基氟化銨、氟化鉀等。上述反應(yīng)通常在約0℃～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在室溫下、在約1小時～約24小時的條件下實(shí)施。
由化合物(XXIX)合成化合物(II)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)拿撈S基化試劑進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。作為適當(dāng)?shù)拿撈S基化試劑，可舉出三氯化硼、三溴化硼、三氯化硼-二甲硫醚配合物、三氟化硼-乙醚配合物和乙硫醇、三氟化硼-乙醚配合物和二甲硫醚、三氯化硼-五甲基苯、氰化鈉、甲硫醇鈉等。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約-78℃～約25℃(室溫)下、在約1小時～約24小時的條件下實(shí)施。
R1為乙炔基的化合物(II)，也可以采用以下的流程圖9的方法來制備 流程圖9 [化19]
[式中，R11a為適于偶合反應(yīng)的離去基團(tuán)(例如，氯原子、溴原子、三氟甲磺酰氧基等)；P表示適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基；A的定義與上述相同]。
由化合物(XXV)合成化合物(XXX)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲校谶m當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑、適當(dāng)?shù)呐潴w、以及適當(dāng)?shù)膲A類的存在下，使其與乙炔基三甲基硅烷進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二噁烷、二甲亞砜、甲苯、二甲氧基乙烷等，優(yōu)選可舉出乙腈。作為適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑，可舉出鈀、鎳、鈷、鐵等，優(yōu)選可舉出鈀。作為適當(dāng)?shù)呐潴w，可舉出三苯膦、2-二環(huán)己基膦基-2′、4′、6′-三異丙基聯(lián)苯、三叔丁基膦、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)二萘(BINAP)、1，2-雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1，4-雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)、乙腈等，優(yōu)選可舉出2-二環(huán)己基膦基-2′、4′、6′-三異丙基聯(lián)苯。作為適當(dāng)?shù)膲A類，可舉出碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、三乙胺等，優(yōu)選可舉出碳酸鈉、碳酸銫。上述反應(yīng)通常在約0℃～約120℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約25℃(室溫)下、在約1小時～約24小時、優(yōu)選約1小時～約4小時的條件下實(shí)施。
作為化合物(XXX)的保護(hù)基P，優(yōu)選乙酰基、苯甲?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基等。由化合物(XXX)合成化合物(II)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)膲A類進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、乙腈等，優(yōu)選可舉出甲醇。作為適當(dāng)?shù)膲A類，可舉出碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉等，優(yōu)選可舉出碳酸鉀。上述反應(yīng)通常在約0℃～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約25℃(室溫)下、在約1小時～約24小時、優(yōu)選約1～約3小時的條件下實(shí)施。
R2為炔基的化合物(II)，也可以采用以下的流程圖10的方法來制備 流程圖10 [化20]
[式中，R11的定義與上述R1的定義相同；X2表示鹵原子；P表示適當(dāng)?shù)牧u基的保護(hù)基；R′為可被-OR4取代的C1-4烷基]。
作為化合物(XXIV)的保護(hù)基P，優(yōu)選芐基、對甲氧基芐基、烯丙基之類的醚類保護(hù)基，特別優(yōu)選芐基。
由化合物(XXIV)合成化合物(XXXI)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑、適當(dāng)?shù)呐潴w、適當(dāng)?shù)膲A類、以及適當(dāng)?shù)奶砑游锏拇嬖谙?，使其與對甲酰基苯基化劑(優(yōu)選對甲?；交鹚?進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈、水等。作為適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑，可舉出鈀、鎳、鈷、鐵等。作為適當(dāng)?shù)呐潴w，可舉出三苯膦、三叔丁基膦、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)二萘(BI NAP)、1，2-雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1，4-雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)等。作為適當(dāng)?shù)膲A類，可舉出乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-5-壬烯(DBN)、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、四甲基胍等。作為適當(dāng)?shù)奶砑游?，可舉出四正丁基溴化銨、四正丁基碘化銨、溴化鈉、碘化鈉、溴化鉀、碘化鉀等。上述反應(yīng)通常在約0℃～約200℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約80～約160℃下、在約10分鐘～約24小時、優(yōu)選約15分鐘～約16小時的條件下實(shí)施。
由化合物(XXXI)合成化合物(XXXII)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)膲A和適當(dāng)?shù)囊胰不噭┻M(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇等，優(yōu)選可舉出THF和甲醇的混合溶劑。作為適當(dāng)?shù)膲A，可舉出碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀。作為適當(dāng)?shù)囊胰不噭?，可舉出二甲基(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸酯。上述反應(yīng)通常在約0℃～約120℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約16小時、優(yōu)選約3～約5小時的條件下實(shí)施。予以說明，作為乙炔化試劑使用的二甲基(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸酯，可以按照例如文獻(xiàn)(Eur.J.Org.Chem.，第821頁，2003年)中記載的方法來合成。
由化合物(XXXII)合成化合物(XXXIII)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)膲A進(jìn)行反應(yīng)，然后，再與適當(dāng)?shù)耐榛瘎┻M(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、甲苯等，優(yōu)選可舉出THF。作為適當(dāng)?shù)膲A，可舉出正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、甲基鋰等，優(yōu)選可舉出正丁基鋰。作為適當(dāng)?shù)耐榛瘎?，可舉出鹵代烷基、醛、酮等，優(yōu)選可舉出鹵代烷基。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約25℃(室溫)下、在約1小時～約5小時的條件下實(shí)施。
由化合物(XXXII)或者化合物(XXXIII)合成化合物(II)的反應(yīng)，是脫保護(hù)反應(yīng)，作為保護(hù)基所優(yōu)選的芐基，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，與適當(dāng)?shù)拿撈S基化試劑進(jìn)行反應(yīng)來去除。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。作為適當(dāng)?shù)拿撈S基化試劑，可舉出三氯化硼、三溴化硼、三氯化硼-二甲硫醚配合物、三氟化硼-乙醚配合物和乙硫醇、三氟化硼-乙醚配合物和二甲硫醚、三氯化硼-五甲基苯、氰化鈉、甲硫醇鈉等，優(yōu)選可舉出三氯化硼-五甲基苯。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約25℃(室溫)下進(jìn)行，優(yōu)選在約-78℃～約0℃下、在約1小時～約7小時、優(yōu)選約2小時～約3小時的條件下實(shí)施。

R2為炔基的化合物(II)，可以采用以下的流程圖11的方法來制備 流程圖11 [化21]
[式中，R11的定義與上述R1的定義相同；X2表示鹵原子；P和P′各自表示適當(dāng)?shù)牧u基的保護(hù)基]。
由化合物(XXIV)合成化合物(XXXIV)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑、適當(dāng)?shù)呐潴w、適當(dāng)?shù)膲A類、以及適當(dāng)?shù)奶砑游锏拇嬖谙?，使其與適當(dāng)?shù)姆蓟鹚徇M(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈、水等。作為適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑，可舉出鈀、鎳、鈷、鐵等。作為適當(dāng)?shù)呐潴w，可舉出三苯膦、三叔丁基膦、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)二萘(BINAP)、1，2-雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1，4-雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)等。作為適當(dāng)?shù)膲A類，可舉出乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-5-壬烯(DBN)、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、四甲基胍等。作為適當(dāng)?shù)奶砑游?，可舉出四正丁基溴化銨、四正丁基碘化銨、溴化鈉、碘化鈉、溴化鉀、碘化鉀等。作為適當(dāng)?shù)姆蓟鹚岬腛-保護(hù)基，可舉出三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等硅烷保護(hù)基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、四氫吡喃基、三苯甲基、芐基、對甲氧基芐基等的醚保護(hù)基等，優(yōu)選可舉出硅烷保護(hù)基。上述反應(yīng)通常在約0℃～約200℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約80～約100℃下、在約10分鐘～約24小時、優(yōu)選約1小時～約16小時的條件下實(shí)施。予以說明，芳基硼酸可以通過將市售的4-羥基苯基硼酸的酚羥基用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基進(jìn)行保護(hù)來獲得。
由化合物(XXXIV)合成化合物(XXXV)的反應(yīng)，在作為酚羥基的保護(hù)基優(yōu)選的硅烷保護(hù)基的情況下，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)拿摷坠杌噭┻M(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出四氫呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈、水等，優(yōu)選可舉出四氫呋喃。作為適當(dāng)?shù)拿摷坠杌噭?，可舉出四丁基氟化銨、氟化鉀、氟化銫、氟化氫、乙酸、鹽酸、硫酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、三乙胺-氟化氫、吡啶-氟化氫等，優(yōu)選可舉出四丁基氟化銨。上述反應(yīng)通常在約-20℃～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約0℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約24小時、優(yōu)選約15分鐘～約5小時的條件下實(shí)施。
由化合物(XXXV)合成化合物(XXXVI)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲校谶m當(dāng)?shù)膲A的存在下，使其與適當(dāng)?shù)娜谆酋；瘎┻M(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出四氫呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈等，優(yōu)選可舉出二氯甲烷。作為適當(dāng)?shù)膲A，可舉出吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N，N-二甲氨基吡啶等，優(yōu)選可舉出吡啶。作為適當(dāng)?shù)娜谆酋；瘎?，可舉出三氟甲磺酸酐。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約25℃(室溫)下進(jìn)行，優(yōu)選在約-20℃～約25℃(室溫)下、在約10分鐘～約24小時、優(yōu)選約1小時～約6小時的條件下實(shí)施。
由化合物(XXXVI)合成化合物(XXXVII)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲校谶m當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑、適當(dāng)?shù)呐潴w、適當(dāng)?shù)膲A類、以及適當(dāng)?shù)奶砑游锏拇嬖谙?，使其與三甲基甲硅烷基乙炔進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈、水等，優(yōu)選可舉出N，N-二甲基甲酰胺。作為適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑，可舉出鈀、鎳、鈷、鐵等，優(yōu)選可舉出鈀。作為適當(dāng)?shù)呐潴w，可舉出三苯膦、三叔丁基膦、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)二萘(BINAP)、1，2-雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1，4-雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)等。作為適當(dāng)?shù)膲A類，可舉出乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-5-壬烯(DBN)、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、四甲基胍等。作為適當(dāng)?shù)奶砑游?，可舉出碘化銅(I)。上述反應(yīng)通常在約0℃～約200℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約80～約100℃下、在約10分鐘～約24小時、優(yōu)選約1小時～約6小時的條件下實(shí)施。
由化合物(XXXVII)合成化合物(II)的反應(yīng)，可以通過同時進(jìn)行脫甲硅基化和脫保護(hù)來進(jìn)行，或者通過先進(jìn)行脫甲硅基化之后再進(jìn)行脫保護(hù)來實(shí)現(xiàn)。當(dāng)保護(hù)基為乙?；⒈郊柞；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基等?；鶗r，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲校蛊渑c適當(dāng)?shù)膲A類進(jìn)行反應(yīng)，同時進(jìn)行脫甲硅基化和脫保護(hù)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、乙腈等，優(yōu)選可舉出甲醇。作為適當(dāng)?shù)膲A類，可舉出碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉等，優(yōu)選可舉出碳酸鉀。上述反應(yīng)通常在約0℃～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約25℃(室溫)下、在約1小時～約24小時、優(yōu)選約1小時～約3小時的條件下實(shí)施。當(dāng)保護(hù)基為芐基時，可以通過采用上述的方法進(jìn)行脫甲硅基化之后，再在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與適當(dāng)?shù)拿撈S基化試劑進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。作為適當(dāng)?shù)拿撈S基化試劑，可舉出三氯化硼、三溴化硼、三氯化硼-二甲硫醚配合物、三氟化硼-乙醚配合物和乙硫醇、三氟化硼-乙醚配合物和二甲硫醚、三氯化硼-五甲基苯、氰化鈉、甲硫醇鈉等，優(yōu)選可舉出三氯化硼-五甲基苯。上述反應(yīng)通常在約-78℃～約25℃(室溫)下進(jìn)行，優(yōu)選在約-78℃～約0℃下、在約1小時～約7小時、優(yōu)選約2小時～約3小時的條件下實(shí)施。
流程圖10和流程圖11的化合物(XXXVII)、化合物(XXXII)、以及化合物(XXXIII)，也可以采用以下的流程圖12的方法來制備 流程圖12 [化22]
[式中，R11的定義與上述R1的定義相同；X2表示鹵原子；X5表示各自具有取代基的、硼原子、硅原子、鎂原子、鋅原子、錫原子等；P表示適當(dāng)?shù)牧u基的保護(hù)基；R”為可被-OR4取代的C1-4烷基、或三甲基甲硅烷基]。

化合物(XXXVII)和化合物(XXXIII)，可以通過使化合物(XXIV)與適當(dāng)?shù)膶θ不〈谋交瘎┰谶m當(dāng)?shù)娜軇┲?，在適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑、適當(dāng)?shù)呐潴w、適當(dāng)?shù)膲A類、以及適當(dāng)?shù)奶砑游锏拇嬖谙逻M(jìn)行反應(yīng)來合成。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈、水等。作為適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑，可舉出鈀、鎳、鈷、鐵等。作為適當(dāng)?shù)呐潴w，可舉出三苯膦、三叔丁基膦、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)二萘(BINAP)、1，2-雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1，4-雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)等。作為適當(dāng)?shù)膲A類，可舉出乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-5-壬烯(DBN)、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、四甲基胍等。作為適當(dāng)?shù)奶砑游?，可舉出四正丁基溴化銨、四正丁基碘化銨、溴化鈉、碘化鈉、溴化鉀、碘化鉀等。作為適當(dāng)?shù)膶θ不〈谋交瘎膳e出X5為硼酸、硼酸酯、鹵化鎂、鋅、鋰、錫、硅烷等的化合物，優(yōu)選可舉出硼酸化合物。上述反應(yīng)通常在約25℃(室溫)～約200℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約80～約120℃下、在約10分鐘～24小時、優(yōu)選約1小時～約16小時的條件下實(shí)施。

化合物(XXXII)可以通過使化合物(XXXVII)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校c適當(dāng)?shù)膲A類進(jìn)行反應(yīng)來合成。此時，作為保護(hù)基，優(yōu)選芐基等能夠耐受堿性條件的基團(tuán)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、乙腈等，優(yōu)選可舉出甲醇。作為適當(dāng)?shù)膲A類，可舉出碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉等，優(yōu)選可舉出碳酸鉀。上述反應(yīng)通常在約0℃～約100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約25℃(室溫)下、在約1小時～約24小時、優(yōu)選約1小時～約3小時的條件下實(shí)施。
R2為炔基的化合物(II)，也可以采用以下的流程圖13的方法來制備 流程圖13 [化23]
[式中，R11的定義與上述R1的定義相同；X2和X5各自表示鹵原子；P表示適當(dāng)?shù)牧u基的保護(hù)基]。
由化合物(XXIV)合成化合物(XXXVIII)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑、適當(dāng)?shù)呐潴w、適當(dāng)?shù)膲A類、以及適當(dāng)?shù)奶砑游锏拇嬖谙?，使其與4-乙酰苯基硼酸進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇膳e出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈、水等。作為適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑，可舉出鈀、鎳、鈷、鐵等。作為適當(dāng)?shù)呐潴w，可舉出三苯膦、三叔丁基膦、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)二萘(BINAP)、1，2-雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1，4-雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)等。作為適當(dāng)?shù)膲A類，可舉出乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-5-壬烯(DBN)、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、四甲基胍等。作為適當(dāng)?shù)奶砑游?，可舉出四正丁基溴化銨、四正丁基碘化銨、溴化鈉、碘化鈉、溴化鉀、碘化鉀等。上述反應(yīng)通常在約25℃(室溫)～約200℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約80～約120℃下、在約10分鐘～約24小時、優(yōu)選約1小時～約16小時的條件下實(shí)施。
由化合物(XXXVIII)合成化合物(XXXIX)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與三氯氧化磷進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯等。上述反應(yīng)通常在約25℃(室溫)～約200℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約60～約120℃下、在約10分鐘～約24小時的條件下實(shí)施。

由化合物(XXXIX)合成化合物(XXXII)的反應(yīng)，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲校蛊渑c適當(dāng)?shù)膲A類進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可舉出四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、甲醇、乙醇、叔丁醇等。作為適當(dāng)?shù)膲A，可舉出氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、氨基鈉等。該反應(yīng)通常在約25℃(室溫)～約200℃下進(jìn)行，優(yōu)選在約25℃(室溫)～約80℃下、在約10分鐘～約24小時的條件下實(shí)施。予以說明，作為保護(hù)基，優(yōu)選芐基等能夠耐受堿性條件的基團(tuán)。當(dāng)保護(hù)基為乙?；?、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基等?；鶗r，也同時進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，獲得化合物(II)。
化合物(XXXII)可以通過將上述的流程圖10～13中記載的工序適宜組合來實(shí)施，而轉(zhuǎn)變?yōu)樗Ｍ幕衔?II)。
本發(fā)明的化合物的制備方法不限制于上述的方法。本發(fā)明的化合物也可以將例如流程圖1～13中所包含的工序適當(dāng)組合來合成。
[實(shí)施例] 以下用實(shí)施例和試驗(yàn)例更詳細(xì)地說明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明并不限定于這些內(nèi)容。
在以下的實(shí)施例中，各符號具有以下的含義 NMR核磁共振譜(TMS內(nèi)標(biāo))、MS質(zhì)譜分析值、HPLC高效液相色譜。
NMR、MS和HPLC使用以下的儀器進(jìn)行測定。
NMRJEOL JNM-EX-270(270MHz)、或Brucker ARX 300(300MHz)、或Var ian Mercury 300(300MHz)、或者JEOL JNM-ECP400(400MHz) MSThermo Finnigan公司的LCQ、或Waters公司的micromass ZQ、或者Q-micro Triple Quadrupole Mass Spectrometer HPLCWaters公司的2690/2996(檢測器)。
實(shí)施例1 (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇 [化24]
1)乙酸(4-乙酰氧基甲基-2-溴-5-氯)芐酯的合成 向1-溴-4-氯-2，5-二甲基苯(10.0g，45.5mmol)的乙酸乙酯溶液(45mL)中，加入N-溴琥珀酰亞胺(21.0g，118.4mmol)和2，2′-偶氮二(異丁腈)(300mg)，在100～120℃下攪拌20分鐘。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯，依次用水和飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的粗產(chǎn)物(20.8g)制成DMF溶液(100mL)，加入乙酸鈉(11.2g，136.5mmol)，在80℃下攪拌3小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入二氯甲烷，依次用水和飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。向殘留物中加入乙酸乙酯(100mL)，在室溫下攪拌15小時后，過濾收集不溶物，獲得標(biāo)題化合物(5.9g，38.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.15(3H，s)，2.16(3H，s)，5.14(2H，s)，5.16(2H，s)，7.42(1H，s)，7.61(1H，s)。
2)(2-溴-5-氯-4-羥甲基苯基)甲醇的合成 向乙酸(4-乙酰氧基甲基-2-溴-5-氯)芐酯(28.6g，85.2mmol)的THF(250mL)-乙醇(250mL)-水(125mL)混合溶液中，加入氫氧化鉀(14.3g，256mmol)，在80℃下攪拌3小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，減壓蒸餾除去溶劑。向得到的殘留物中加入水(200mL)和乙酸乙酯(100mL)，在室溫下攪拌1小時。過濾收集不溶物，干燥后，獲得標(biāo)題化合物(20.7g，96.6％)。
1H-NMR(CD3OD)δ4.61(2H，s)，4.66(2H，s)，7.52(1H，s)，7.70(1H，s)。
3)1-溴-4-氯-2，5-雙[(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基甲基]苯的合成 在氮?dú)夥罩校?℃下，向(2-溴-5-氯-4-羥甲基苯基)甲醇(20.7g，82.3mmol)的無水THF溶液(500mL)中，加入2-甲氧基丙烯(78.8mL，823.1mmol)和對甲苯磺酸吡啶鎓(207mg，0.823mmol)，攪拌2小時。向反應(yīng)液中加入1M碳酸鉀水溶液(200mL)后，用含有三乙胺(2.5mL)的乙酸乙酯(800mL)進(jìn)行萃取。將有機(jī)層依次用水(500mL)和飽和鹽水(500mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，獲得標(biāo)題化合物(33.2g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(12H，s)，3.22(6H，s)，4.48(2H，s)，4.53(2H，s)，7.51(1H，s)，7.68(1H，s)。
4)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6，6′-雙(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成 在氮?dú)夥罩校?78℃下，花5分鐘向1-溴-4-氯-2，5-雙[(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基甲基]苯(24.7g，62.53mmol)的無水THF溶液(500mL)中滴入正丁基鋰(1.6M正己烷溶液、39.1mL，62.53mmol)。將所得物在此狀態(tài)下攪拌20分鐘，然后花5分鐘滴入2，3，4，6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡糖酸-1，5-內(nèi)酯(26.54g，56.85mmol)的THF(40mL)溶液。再攪拌1小時后，向反應(yīng)液中加入水。用乙醚萃取，依次用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物(46.97g)制成THF(94mL)和MeOH(47mL)的混合溶液，加入對甲苯磺酸(2.16g)。在室溫下攪拌15小時后，將反應(yīng)液用冰冷卻，加入MTBE(188mL)，過濾收集析出物。將得到的固體減壓干燥，獲得標(biāo)題化合物(12.7g，67.1％)。
1H-NMR(CD3OD)δ3.44-3.50(1H，m)，3.63-3.84(5H，m)，4.71(2H，s)，5.11(2H，dd，12.3，19.1Hz)，7.33(1H，s)，7.55(1H，s)。
5)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(乙酰氧基)-6′-乙酰氧基甲基-5-氯-6-氯甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 在室溫下，向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6，6′-雙(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇(1.0g，3.0mmol)的DMSO溶液(1.7mL，24.0mmol)中加入三甲基氯硅烷(1.1mL，8.4mmol)，將所得物在此狀態(tài)下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將殘留物在減壓下干燥15小時。在0℃下，向得到的殘留物的THF溶液(20mL)中加入N-甲基嗎啉(3.7mL，30mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(385mg，3.15mmol)后，滴入乙酸酐(1.7mL，18mmol)。將反應(yīng)液在此狀態(tài)下攪拌30分鐘，然后再在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入過量的磷酸水溶液后，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶1))精制，獲得標(biāo)題化合物(840mg，53.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.77(3H，s)，2.01(3H，s)，2.05(3H，s)，2.08(3H，s)，4.01-4.06(1H，m)，4.25-4.33(2H，m)，4.70(2H，d，J＝2.3Hz)，5.17(2H，dd，J＝21.0，13.4Hz)，5.25-5.31(1H，m)，5.55-5.64(2H，m)，7.32(1H，s)，7.51(1H，s)。
6)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(乙酰氧基)-6′-乙酰氧基甲基-5-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(乙酰氧基)-6′-乙酰氧基甲基-5-氯-6-氯甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](300mg，0.58mmol)的DMF(2.85mL)和水(0.15mL)的溶液中，加入4-乙基苯基硼酸(174mg，1.16mmol)、四(三苯膦)鈀(34mg，0.029mmol)、碳酸鈉(184mg，1.74mmol)、以及四丁基溴化銨(39mg，0.116mmol)，在85℃下攪拌15小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水(10mL)后，用乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶3))精制，獲得標(biāo)題化合物(236mg，69.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.6Hz)，1.75(3H，s)，2.00(3H，s)，2.04(3H，s)，2.06(3H，s)，2.62(2H，q，J＝7.6Hz)，4.01-4.13(3H，m)，4.22-4.33(2H，m)，5.13(2H，dd，J＝12.2，13.0Hz)，5.26(1H，dd，J＝8.8，9.5Hz)，5.52-5.63(2H，m)，7.10(4H，dd，J＝8.4，13.7Hz)，7.26(2H，s)。
7)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成 向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(乙酰氧基)-6′-乙酰氧基甲基-5-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](236mg，0.40mmol)的甲醇(16mL)溶液中，加入碳酸鉀(166mg，1.20mmol)，在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)液中加入水(5mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(展開液＝二氯甲烷∶甲醇(15∶1))精制，獲得標(biāo)題化合物(110mg，65.3％)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.20(3H，t，J＝7.6Hz)，2.59(2H，q，J＝7.6Hz)，3.39-3.45(1H，m)，3.62-3.82(5H，m)，4.09(2H，d，J＝3.4Hz)，5.10(2H，dd，J＝13.0，20.6Hz)，7.10(4H，s)，7.25(1H，s)，7.35(1H，s)。
MS(ESI+)443[M+Na]+，863[2M+Na]+。
參考例1 4-(2-氟乙基)苯基硼酸的合成 [化25]
在氮?dú)饬髦?，?78℃下，向1-溴-4-(2-氟乙基)-苯(TetrahedronAsymmetry，1993年，4(10)，第2183頁)(412mg、2.03mmol)的THF(9mL)溶液中，加入正丁基鋰的正己烷溶液(2.71M，0.87mL，2.36mmol)，在相同溫度下攪拌0.5小時。向該溶液中加入三甲氧基硼烷(0.36mL，3.21mmol)，在室溫下攪拌4.5小時。然后，加入20％鹽酸，用二氯甲烷萃取3次。將有機(jī)層減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶1))精制，獲得標(biāo)題化合物(216mg、63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.99-3.18(2H，m)、4.55-4.80(2H，m)、7.28-8.19(4H，m)。
表1-1～表1-3中記載的化合物，可以按照與實(shí)施例1或者制備法中記載的方法相同的方法，或者是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的有若干變化的方法，來容易地制得。
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
實(shí)施例16 (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇 [化26]
1)5-溴-2-氟-4-(羥甲基)苯甲醛的合成 將四甲基哌啶(0.68g、4.87mmol)溶解于四氫呋喃(4.5mL)中，在0℃下加入正丁基鋰(1.0M正己烷溶液、4.88mL)，攪拌15分鐘。冷卻至-78℃，滴入(2-溴-5-氟苯基)甲醇(0.50g、2.43mmol)的四氫呋喃(2.5mL)溶液。花2小時升溫至-40℃，再次冷卻至-78℃，加入二甲基甲酰胺(0.47mL、6.07mmol)。升溫至室溫，攪拌30分鐘后，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得標(biāo)題化合物(604.3mg、定量的)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.78(2H，s)，7.46(1H，d，J＝10.6Hz)，8.01(1H，d，J＝6.2Hz)，10.29(1H，s)。
2)[2-溴-5-氟-4-(羥甲基)苯基]甲醇的合成 將5-溴-2-氟-4-(羥甲基)苯甲醛(604.3mg、2.59mmol)溶解于甲醇(5mL)中，在0℃下加入硼氫化鈉(98.1mg、2.59mmol)。攪拌10分鐘后，蒸餾除去約3mL甲醇，向其中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝甲醇∶二氯甲烷(3∶100))精制，獲得標(biāo)題化合物(247.3mg、43％)。
1H-NMR(CD3OD)δ4.61(2H，s)，4.64(2H，s)，7.28(1H，d，J＝11.0Hz)，7.64(1H，d，J＝7.0Hz)。
3)1-溴-4-氟-2，5-雙[(1-甲氧基-1-甲基乙氧基)甲基]苯的合成 將[2-溴-5-氟-4-(羥甲基)苯基]甲醇(71.3mg、0.303mmol)溶解于四氫呋喃(1mL)中，加入2-甲氧基丙烯(214.7mg、2.97mmol)。將其冷卻至0℃，加入對甲苯磺酸(1.0mg、0.0029mmol)，攪拌40分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得標(biāo)題化合物(111.7mg、97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(6H，s)，1.45(6H，s)，3.22(3H，s)，3.24(3H，s)，4.48(2H，s)，4.50(2H，s)，7.26-7.28(1H，m)，7.59(1H，d，J＝6.6Hz)。
4)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 將1-溴-4-氟-2，5-雙[(1-甲氧基-1-甲基乙氧基)甲基]苯(340.5mg、0.850mmol)溶解于四氫呋喃(2.5mL)中，冷卻至-78℃。向其中滴入正丁基鋰(1.0M正己烷溶液、1.02mL)，攪拌30分鐘。向其中滴入溶解于四氫呋喃(1.0mL)中的(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(芐氧基)-6-(芐氧基甲基)四氫吡喃-2-酮(0.642g、1.191mmol)，攪拌50分鐘。在-78℃下，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得粗產(chǎn)物(0.968g)。
將得到的粗產(chǎn)物(0.968g)溶解于甲醇(1.0mL)與四氫呋喃(1.5mL)的混合溶劑中，加入對甲苯磺酸水合物(29.3mg、0.170mmol)，在室溫下攪拌3小時后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(15∶100～1∶4))精制，獲得標(biāo)題化合物的立體異構(gòu)體混合物(0.29g)。
將得到的立體異構(gòu)體混合物(0.29g)再次溶解于甲醇(0.59mL)、四氫呋喃(0.86mL)的混合溶劑中，加入對甲苯磺酸水合物(14.7mg、0.013mmol)，回流攪拌2.5小時。向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得標(biāo)題化合物(0.29g、50％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.64(1H，d，J＝9.5Hz)，3.78(1H，d，J＝11.0，3.0Hz)，3.81-3.88(2H，m)，4.06(1H，d，J＝8.1Hz)，4.11-4.17(1H，m)，4.25(1H，d，J＝11.7Hz)，4.45(1H，d，J＝12.1Hz)，4.57(1H，d，J＝12.1Hz)，4.61-4.68(4H，m)，4.88(1H，d，J＝11.0Hz)，4.90-4.96(2H，m)，5.16(2H，s)，6.81(2H，d，J＝7.0Hz)，6.93(1H，d，J＝9.5Hz)，7.11-7.20(6H，d，J＝6.6Hz)，7.26-7.34(13H，m)。
5)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-6-(氯甲基)-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.29g、0.43mmol)溶解于二氯甲烷(4.0mL)中，加入四氯化碳(0.33g、2.15mmol)、三苯膦(0.56g、2.15mmol)，在室溫下攪拌1.5小時。蒸餾除去二氯甲烷(約1.5mL)后，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(17∶100))精制，獲得標(biāo)題化合物(218.1mg、70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.64(1H，dd，J＝11.2，1.6Hz)，3.77-3.86(3H，m)，4.06(1H，dd，J＝10.3，1.1Hz)，4.10-4.15(1H，m)，4.20(1H，d，J＝11.4Hz)，4.45-4.64(6H，m)，4.87-4.96(3H，m)，5.14(2H，s)，6.82(2H，d，J＝6.6Hz)，6.96(1H，d，J＝9.2Hz)，7.11-7.34(19H，m)。
6)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-6-(氯甲基)-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.19g、0.273mmol)、碳酸鈉(86.9mg、0.819mmol)、四(三苯膦)鈀(15.7mg、0.013mmol)、四丁基溴化銨(17.6mg、0.054mmol)、4-乙基苯基硼酸(81.9mg、0.546mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1.3mL)、水(0.07mL)的混合溶劑中，使用微波照射反應(yīng)裝置，加熱至140℃，攪拌20分鐘。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(15∶100))精制，獲得標(biāo)題化合物(143.8mg、68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t，J＝7.7Hz)，2.54(2H，q，J＝7.7Hz)，3.64(1H，d，J＝9.5Hz)，3.78-4.15(8H，m)，4.44-4.51(2H，m)，4.55-4.63(2H，m)，4.86-4.92(3H，m)，5.10(1H，d，J＝13.0Hz)，5.15(1H，d，J＝13.0Hz)，6.75(2H，s)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，6.98-7.20(10H，m)，7.26-7.30(13H，m)。
7)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成 將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](143.8mg、0.187mmol)溶解于乙酸乙酯(4.5mL)、甲醇(4.5mL)的混合溶劑中，加入10％鈀-碳(30.0mg)、1N鹽酸(1滴)，在氫氣中攪拌2小時。過濾后，減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝甲醇∶二氯甲烷(1∶10))精制，獲得標(biāo)題化合物(56.6mg、74％)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.20(3H，t，J＝7.6Hz)，2.59(2H，q，J＝7.6Hz)，3.43(1H，t，J＝9.3Hz)，3.64-3.78(5H，m)，3.93(1H，d，J＝14.8Hz)，3.99(1H，d，J＝14.8Hz)，5.06(1H，d，J＝12.8Hz)，5.12(1H，d，J＝12.8Hz)，7.02(1H，d，J＝9.5Hz)，7.09-7.14(4H，m)，7.22(1H，d，J＝6.6Hz)。
MS(ESI+)405[M+1]+。
表1-4中記載的化合物，可以按照與實(shí)施例16或者制備法中記載的方法相同的方法，或者是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的有若干變化的方法，來容易地制得。
[表1-4]
實(shí)施例21 (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇 [化27]
1)乙酸(4-乙酰氧基甲基-2-溴-5-甲基)芐酯的合成 向1-溴-2，5-雙(氯甲基)-4-甲基苯(29.2g，108.96mmol)的DMF(150mL)溶液中，加入乙酸鈉(26.8g，326.89mmol)，在80℃下攪拌3小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入水，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。向殘留物中加入乙酸乙酯(70mL)和正己烷(100mL)，在室溫下攪拌15小時后，過濾收集不溶物，獲得標(biāo)題化合物(23.4g，67.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.12(3H，s)，2.14(3H，s)，2.30(3H，s)，5.07(2H，s)，5.15(2H，s)，7.22(1H，s)，7.54(1H，s)。

2)(2-溴-5-甲基-4-羥甲基苯基)甲醇的合成 向乙酸(4-乙酰氧基甲基-2-溴-5-甲基)芐基(23.4g，74.0mmol)的THF(200mL)-乙醇(200mL)-水(100mL)混合溶液中，加入氫氧化鉀(12.5g，222.0mmol)，在80℃下攪拌5小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，減壓蒸餾除去溶劑。向得到的殘留物中加入水(200mL)和乙酸乙酯(100mL)，在室溫下攪拌1小時。過濾收集不溶物后，干燥，獲得標(biāo)題化合物(15.1g，88.3％)。
1H-NMR(CD3OD)δ2.28(3H，s)，4.58(2H，s)，4.61(2H，s)，7.31(1H，s)，7.53(1H，s)。
3)1-溴-4-甲基-2，5-雙[(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基甲基]苯的合成 在氮?dú)夥罩?，?℃下，向(2-溴-5-甲基-4-羥甲基苯基)甲醇(18.0g，77.9mmol)的無水THF溶液(500mL)中，加入2-甲氧基丙烯(74.6mL，779.0mmol)和對甲苯磺酸吡啶鎓(196mg，0.78mmol)，攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入1M碳酸鉀水溶液(200mL)后，用含有三乙胺(2.5mL)的乙酸乙酯(800mL)萃取。將有機(jī)層依次用水(500mL)和飽和鹽水(500mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，獲得標(biāo)題化合物(29.2g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(6H，s)，1.45(6H，s)，2.27(3H，s)，3.23(3H，s)，3.25(3H，s)，4.42(2H，s)，4.50(2H，s)，7.29(1H，s)，7.57(1H，s)。
4)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6，6′-雙(羥甲基)-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成 在氮?dú)夥罩?，?78℃下，花5分鐘向1-溴-4-甲基-2，5-雙[(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基甲基]苯(26.8g，71.3mmol)的無水THF溶液(500mL)中滴入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液、31.4mL，78.43mmol)。將所得物在此狀態(tài)下攪拌30分鐘后，花5分鐘滴入2，3，4，6-O-四芐基-D-葡糖酸-1，5-內(nèi)酯(38.4g，71.3mmol)的THF(40mL)溶液。再攪拌1小時后，向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物溶解于THF(130mL)與MeOH(65mL)的混合溶液中，向其中加入對甲苯磺酸(2.71g)。在室溫下攪拌2小時后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，依次用水和飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶4))精制，獲得標(biāo)題化合物(8.9g，18.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.34(1H-OH，brs)，2.36(3H，s)，3.63-3.92(4H，m)，4.06-4.24(2H，m)，4.42-4.65(7H，m)，4.87-4.96(3H，m)，5.17(2H，s)，6.78(2H，d，J＝6.9Hz)，7.07-7.37(20H，m)。
5)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-6-(氯甲基)-3′，4′，5′，6′-四氫-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 在0℃下，向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-3′，4′，5′，6′-四氫-6-(羥甲基)-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](8.9g，13.2mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中，加入亞硫酰氯(2.2mL，30.4mmol)，在相同溫度下攪拌1小時。向反應(yīng)液中加入10％碳酸氫鈉水溶液，進(jìn)行液液分離。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶4))精制，獲得標(biāo)題化合物(5.88g，64.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.46(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝1.9，11.1Hz)，3.77-3.90(3H，m)，4.04-4.19(2H，m)，4.44-4.65(7H，m)，4.87-4.97(3H，m)，5.15(2H，s)，6.77-6.82(2H，m)，7.07-7.36(20H，m)。
6)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-3′，4′，5′，6′-四氫-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-6-(氯甲基)-3′，4′，5′，6′-四氫-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](300mg，0.43mmol)的DMF(2.85mL)-水(0.15mL)混合溶液中，加入4-異丙基苯基硼酸(142mg，0.87mmol)、四(三苯膦)鈀(25mg，0.022mmol)、碳酸鈉(138mg，1.3mmol)、以及四丁基溴化銨(29mg，0.087mmol)，在85℃下攪拌15小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶8))精制，獲得標(biāo)題化合物(160mg，47.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3H，s)，1.17(3H，s)，2.28(3H，s)，2.74-2.89(1H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.77-3.96(5H，m)，4.06-4.15(3H，m)，4.43-4.65(4H，m)，4.84-4.94(3H，m)，5.11-5.21(2H，m)，6.72-7.31(26H，m)。
7)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成 向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-3′，4′，5′，6′-四氫-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](160mg，0.21mmol)的乙酸乙酯(0.5mL)和甲醇(2mL)的混合溶液中，加入10％鈀-碳(100mg)、1N鹽酸(1滴)，在氫氣中攪拌13小時。過濾后，減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝甲醇∶二氯甲烷(1∶10))精制，獲得標(biāo)題化合物(10.3mg，12.1％)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.18-1.24(6H，m)，2.23(3H，s)，2.79-2.88(1H，m)，3.40-3.47(1H，m)，3.63-3.85(5H，m)，3.98(2H，s)，5.09(2H，dd，J＝12.2Hz，10.0Hz)，7.02-7.15(6H，m)。
MS(ESI+)437[M+Na]+。
表1-5中記載的化合物，可以按照與實(shí)施例21或者制備法中記載的方法相同的方法，或者是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的有若干變化的方法，來容易地制得。
[表1-5]
表1-6中記載的化合物，可以根據(jù)與實(shí)施例1或者實(shí)施例21、或者制備法中記載的方法相同的方法，或者是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的有若干變化的方法，來容易地制得。
[表1-6]
實(shí)施例31 (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-5-乙炔基-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇 [化28]
1)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三乙酰氧基-6′-(乙酰氧基甲基)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 在氮?dú)饬髦?，在室溫下，?1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(乙酰氧基)-6′-乙酰氧基甲基-5-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](97mg、0.165mmol)、雙(乙腈)二氯鈀(II)(9mg、0.035mmol)、2-二環(huán)己基膦-2′、4′、6′-三異丙基聯(lián)苯(53mg、0.111mmol)、碳酸銫(141mg、0.433mmol)的乙腈(3.35mL)溶液攪拌0.5小時。向該溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.26mL，1.84mmol)，在90℃下攪拌2小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶2))精制，獲得標(biāo)題化合物(96mg、81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.24(9H，s)、1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.71(3H，s)、2.00(3H，s)、2.05(3H，s)、2.06(3H，s)、2.58-2.66(2H，m)、4.02-4.33(5H，m)、5.05-5.30(3H，m)、5.53-5.62(2H，m)、7.08-7.16(4H，m)、7.23(1H，s)、7.34(1H，s)。
2)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-5-乙炔基-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成 向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三乙酰氧基-6′-(乙酰氧基甲基)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](101mg、0.155mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入碳酸鉀(14mg)。在室溫下攪拌1.5小時后，將溶劑減壓蒸餾除去，將得到的殘留物用硅膠柱色譜(展開液＝二氯甲烷∶甲醇(85∶15))精制，獲得標(biāo)題化合物(23mg、36％)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.19(3H，t，J＝7.69Hz)，2.58(2H，q，J＝7.41，7.69Hz)，3.38-3.45(1H，m)、3.60-3.82(6H，m)，4.15(2H，dd，J＝14.82Hz，23.06Hz)，5.03-5.14(2H，m)、7.1(4H，dd，J＝8.23Hz，20.58Hz)、7.19(1H，s)、7.41(1H，s)。
MS(ESI+)411[M+1]+。
實(shí)施例32 (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙炔基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇 [化29]
1)4-(叔丁基二甲硅氧基)苯基硼酸的合成 在室溫下，將4-羥基苯基硼酸(1g，7.25mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.28g，21.76mmol)、以及咪唑(2.47g，36.3mmol)的DMF溶液攪拌過夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶1))精制，獲得標(biāo)題化合物(1.1g、60.2％)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.21(6H，s)，0.99(9H，s)，6.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)。
2)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三乙酰氧基-6′-(乙酰氧基甲基)-6-[(4-(叔丁基二甲硅氧基)苯基)甲基]-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 按照與實(shí)施例1之工序6)相同的方法，進(jìn)行(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(乙酰氧基)-6′-乙酰氧基甲基-5-氯-6-氯甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]與4-(叔丁基二甲硅氧基)苯基硼酸的反應(yīng)，獲得標(biāo)題化合物，收率為15.5％。
1H-NMR(CDCl3)δ0.18(6H，s)，0.97(9H，s)，1.74(3H，s)，2.00(3H，s)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，3.92-4.16(3H，m)，4.19-4.36(2H，m)，5.10(1H，d，J＝12.6Hz)，5.18(1H，d，J＝12.6Hz)，5.22-5.32(1H，m)，5.48-5.65(2H，m)，6.73-6.82(2H，m)，6.98-7.09(2H，m)，7.21-7.30(2H，m)。
3)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三乙酰氧基-6′-(乙酰氧基甲基)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6-[(4-羥苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 在氮?dú)夥罩?，在冰冷下，?1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三乙酰氧基-6′-(乙酰氧基甲基)-6-[(4-(叔丁基二甲硅氧基)苯基)甲基]-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](62mg，0.090mmol)的無水THF(2mL)溶液中，滴入1.0M四丁基氟化銨THF溶液(0.12mL，0.12mmol)。將反應(yīng)液在此狀態(tài)下攪拌15分鐘后，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶1))精制，獲得標(biāo)題化合物(44mg、84.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.75(3H，s)，2.00(3H，s)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，3.92-4.16(3H，m)，4.19-4.35(2H，m)，4.71(1H，s)，5.10(1H，d，J＝13.0Hz)，5.18(1H，d，J＝13.0Hz)，5.21-5.31(1H，m)，5.48-5.65(2H，m)，6.73-6.82(2H，m)，7.01-7.09(2H，m)，7.19-7.30(2H，m)。
4)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三乙酰氧基-6′-(乙酰氧基甲基)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6-[(4-(三氟甲磺酰氧基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三乙酰氧基-6′-(乙酰氧基甲基)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6-[(4-羥苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](42.4mg，0.073mmol)的無水二氯甲烷(2mL)溶液用冰冷卻，在氮?dú)夥罩?，滴入吡?17.8μL，0.220mmol)后，滴入三氟甲磺酸酐(18.5μL，0.110mmol)。將反應(yīng)液在此狀態(tài)下攪拌2小時后，用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶1))精制，獲得標(biāo)題化合物(49mg、94.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.74(3H，s)，2.01(3H，s)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，3.97-4.37(5H，m)，5.11(1H，d，J＝13.0Hz)，5.19(1H，d，J＝13.0Hz)，5.22-5.32(1H，m)，5.50-5.66(2H，m)，7.14-7.33(6H，m)。
5)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三乙酰氧基-6′-(乙酰氧基甲基)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6-[(4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 在氮?dú)夥罩?，?0℃下，將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三乙酰氧基-6′-(乙酰氧基甲基)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6-[(4-(三氟甲磺酰氧基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](49mg，0.069mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(19.5μL，0.141mmol)、碘化亞銅(I)(2.63mg，0.014mmol)、三乙胺(0.05mL，0.358mol)、以及雙(三苯膦)二氯鈀(3.99mg，3.45μmol)的DMF(1mL)混懸液攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶2))精制，獲得標(biāo)題化合物(13mg、28.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.23(9H，s)，1.75(3H，s)，2.00(3H，s)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，3.97-4.17(3H，m)，4.19-4.35(2H，m)，5.10(1H，d，J＝13.0Hz)，5.18(1H，d，J＝13.0Hz)，5.21-5.31(1H，m)，5.47-5.66(2H，m)，7.06-7.16(2H，m)，7.19-7.31(2H，m)，7.36-7.45(2H，m)。
6)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙炔基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成 以(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三乙酰氧基-6′-(乙酰氧基甲基)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6-[(4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]為原料，按照與實(shí)施例1的最后工序相同的制法，獲得標(biāo)題化合物，收率為54.4％。
1H-NMR(CD3OD)δ3.39-3.50(2H，m)，3.59-3.85(5H，m)，4.10-4.20(2H，m)，5.07(1H，d，J＝13.0Hz)，5.14(1H，d，J＝13.0Hz)，7.14-7.46(6H，m)。
MS(ESI+)439[M+Na]+。
實(shí)施例33 (1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-6-[(4-(丙炔-1-基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇 [化30]
1)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-6-[(4-甲酰基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 在氮?dú)饬髦?，?50℃(微波照射)下，將(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-6-(氯甲基)-3′，4′，5′，6′-四氫-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](568mg、0.822mmol)、4-甲?；交鹚?246mg、1.641mmol)、碳酸鈉(261mg、2.46mmol)、四丁基溴化銨(53mg、0.164mmol)、四(三苯膦)鈀(47mg、0.041mmol)、甲苯(2.14mL)、蒸餾水(0.21mL)的混合物攪拌20分鐘。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶3))精制，獲得標(biāo)題化合物(255mg、41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.27(3H，s)、3.66(1H，dd，J＝1.92，10.98Hz)、3.79-3.87(3H，m)、4.05-4.17(4H，m)、4.44-4.67(5H，m)、4.86-4.94(3H，m)、5.16-5.20(2H，m)、6.75-6.78(2H，m)、7.05-7.34(22H，m)、7.62(2H，dd，J＝1.65，6.59Hz)、9.88(1H，s)。
2)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-6-[(4-乙炔基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 在氮?dú)饬髦?，在室溫下，?1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-6-[(4-甲?；交?甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](255mg、0.335mmol)、碳酸鉀(93mg，0.673mmol)、二甲基(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸酯(116mg、0.604mmol)、甲醇(4.2mL)、THF(0.8mL)的混合物攪拌4.5小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶3))精制，獲得標(biāo)題化合物(187mg，74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.25(3H，s)、3.02(1H，s)、3.64-3.68(1H，m)、3.78-4.16(9H，m)、4.44-4.65(4H，m)、4.85-4.94(3H，m)、5.13-5.22(2H，m)、6.76-6.79(2H，m)、6.95-7.32(24H，m)。
3)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-3′，4′，5′，6′-四氫-5-甲基-6-[(4-(丙炔-1-基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成 在氮?dú)饬髦校?78℃下，向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-6-[(4-乙炔基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](144mg、0.19mmol)的THF(1.9mL)溶液中，加入正丁基鋰的正己烷溶液(2.67M、78μL、0.208mmol)，在相同溫度下攪拌2小時。接著，加入碘甲烷(59μL、0.948mmol)，在相同溫度下攪拌0.5小時，再在室溫下攪拌0.5小時。向反應(yīng)液中加入蒸餾水，用二氯甲烷萃取2次。將有機(jī)層減壓濃縮，將得到的殘留物用硅膠快速柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶4))精制，獲得標(biāo)題化合物(133mg、90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.03(3H，s)、2.25(3H，s)、3.66(1H，dd，J＝1.65，11.25Hz)、3.78-4.16(9H，m)、4.44-4.65(4H，m)、4.86-4.94(3H，m)、5.17(2H，dd，J＝1.65，11.25Hz)、6.76-6.80(2H，m)、6.91-7.32(24H，m)。
4)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-6-[(4-(丙炔-1-基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成 在氮?dú)饬髦?，?78℃下，向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三(芐氧基)-6′-(芐氧基甲基)-3′，4′，5′，6′-四氫-5-甲基-6-[(4-(丙炔-1-基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃](133mg、0.173mmol)和五甲基苯(258mg、1.74mmol)的二氯甲烷溶液(9.4mL)中，加入三氯化硼的1.0M二氯甲烷溶液(1.7mL，1.7mmol)，在相同溫度下攪拌2小時。向反應(yīng)液中加入甲醇(9.4mL)后，升溫至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無水碳酸鉀干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜(展開液＝二氯甲烷∶甲醇(9∶1))精制，獲得標(biāo)題化合物(14mg、20％)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.99(3H，s)、2.22(3H，s)、3.41-3.47(1H，m)、3.66(1H，dd，J＝5.76，12.08Hz)、3.71-3.84(4H，m)、4.00(2H，s)、5.03-5.15(2H，m)、7.03-7.23(6H，m)。
MS(ESI+)411[M+1]+。
試驗(yàn)例1 人Na+-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT1和SGLT2)活性抑制作用確認(rèn)試驗(yàn) 1)人SGLT1表達(dá)載體的制作 以來自人小腸的cDNA庫(Clontech公司制)為模板，使用合成DNA引物，通過KOD+DNA聚合酶(東洋紡社制)進(jìn)行PCR，對人SGLT1cDNA進(jìn)行擴(kuò)增。然后，用Topo TA Cloning Dual Promoter克隆試劑盒(Invitrogen公司制)將擴(kuò)增的片段克隆到pcRII-Topo載體上，并將其引入到大腸桿菌的感受態(tài)細(xì)胞(Invitrogen公司制、TOP10)中，使顯示氨芐西林耐性的克隆體在含有氨芐西林(50mg/L)的LB培養(yǎng)基中生長。按照標(biāo)準(zhǔn)方法(參照Maniatis等，Molecular Cloning)從生長的大腸桿菌中精制質(zhì)粒。以該質(zhì)粒作為模板，使用引入了限制酶識別位點(diǎn)的合成DNA引物，通過KOD+DNA聚合酶進(jìn)行PCR，對人SGLT1 cDNA(上游附加了Eco RI識別位點(diǎn)、下游附加了Hind III識別位點(diǎn)的片段)進(jìn)行擴(kuò)增。用Eco RI和Hind III消化該擴(kuò)增片段，并使用快速DNA連接試劑盒(Roche Diagnostics公司制)將消化片段連接到表達(dá)載體pcDNA 3.1(-)(Invitrogen公司制)的相同識別位點(diǎn)。將連接后的表達(dá)載體引入到大腸桿菌的感受態(tài)細(xì)胞(Invitrogen公司制，DH5α)中，并使其在含有氨芐西林的LB培養(yǎng)基中生長，按標(biāo)準(zhǔn)方法獲得人SGLT1表達(dá)載體。
2)人SGLT2表達(dá)載體的制作 以來自人腎臟的cDNA庫(Clontech公司制)為模板，使用合成DNA引物，通過KOD+DNA聚合酶進(jìn)行PCR，對人SGLT2 cDNA進(jìn)行擴(kuò)增。然后，用Topo TA Cloning Dual Promoter克隆試劑盒將擴(kuò)增的片段克隆到pcRII-Topo載體上，并將其引入到大腸桿菌的感受態(tài)細(xì)胞(TOP10)中，使顯示氨芐西林耐性的克隆體在含有氨芐西林(50mg/L)的LB培養(yǎng)基中生長。按照標(biāo)準(zhǔn)方法從生長的大腸桿菌中精制質(zhì)粒。以該質(zhì)粒作為模板，使用引入了限制酶識別位點(diǎn)的合成DNA引物，通過KOD+DNA聚合酶進(jìn)行PCR，對人SGLT2cDNA(上游附加了Xho I識別位點(diǎn)、下游附加了Hind III識別位點(diǎn)的片段)進(jìn)行擴(kuò)增。用Xho I和Hind III消化該擴(kuò)增片段，并使用快速DNA連接試劑盒將消化片段連接到表達(dá)載體pcDNA 3.1(-)的相同識別位點(diǎn)。將連接后的表達(dá)載體引入到大腸桿菌的感受態(tài)細(xì)胞(DH5α)中，并使其在含有氨芐西林的LB培養(yǎng)基中生長，按標(biāo)準(zhǔn)方法獲得人SGLT2表達(dá)載體。
3)人SGLT1穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞和人SGLT2穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞的制作 用FuGENE(Roche Diagnostics公司制)將被限制酶Pvu I消化的人SGLT1表達(dá)載體或者人SGLT2表達(dá)載體引入到CHO-K1細(xì)胞中。引入基因后，將細(xì)胞在含有青霉素(50U/mL、SIGMA公司制)、鏈霉素(50mg/L、SIGMA公司制)、遺傳霉素(Geneticin)(200mg/L、NacalaiTesque公司制)和20％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基(Gibco公司制)中，于37℃和5％CO2存在下培養(yǎng)約3周，得到具有遺傳霉素耐性的克隆體。以鈉依賴的糖(甲基-α-D-吡喃葡糖苷)的吸收活性為指標(biāo)，從這些克隆體中選取穩(wěn)定表達(dá)人SGLT1或者人SGLT2的細(xì)胞。
4)甲基-α-D-吡喃葡糖苷吸收抑制活性的測定 將人SGLT1穩(wěn)定表達(dá)CHO細(xì)胞或者人SGLT2穩(wěn)定表達(dá)CHO細(xì)胞以30000～40000個細(xì)胞/孔的密度接種到96孔板中，培養(yǎng)4～6天。然后除去這些培養(yǎng)板中的培養(yǎng)液，在每孔中添加150μL預(yù)處理用緩沖液(含有140mM氯化膽堿、2mM氯化鉀、1mM氯化鈣、1mM氯化鎂、10mM的2-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸、三(羥甲基)氨基甲烷的緩沖液，pH7.4)，在37℃下靜置20分鐘。除去預(yù)處理用緩沖液，再在每孔中添加50μL的預(yù)處理用緩沖液，在37℃下靜置20分鐘。在100mL緩沖液(含有140mM氯化鈉、2mM氯化鉀、1mM氯化鈣、1mM氯化鎂、1mM的甲基-α-D-吡喃葡糖苷、10mM的[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸、三(羥甲基)氨基甲烷的緩沖液，pH7.4)中添加6.3mL的甲基-α-D-(U-14C)吡喃葡糖苷(Amersham Pharmacia Biotech公司制，200mCi/L)并混合，作為吸收用緩沖液，在該吸收用緩沖液中溶解試驗(yàn)化合物，將形成的溶液用作抑制活性測定用緩沖液。另外，用不含試驗(yàn)化合物的吸收用緩沖液作為對照。而且，為了進(jìn)行不存在試驗(yàn)化合物和鈉的基礎(chǔ)吸收測定，按照同樣的方式制備以140mM的氯化膽堿代替氯化鈉的無鈉基礎(chǔ)吸收用緩沖液，用于測定。從培養(yǎng)板的孔中除去預(yù)處理用緩沖液，在每孔中添加35μL的抑制活性測定用緩沖液，并在37℃下靜置45分鐘。除去抑制活性測定用緩沖液，在每孔中添加300μL洗滌用緩沖液(含有140mM氯化膽堿、2mM氯化鉀、1mM氯化鈣、1mM氯化鎂、10mM的甲基-α-D-吡喃葡糖苷、10mM的2-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸、三(羥甲基)氨基甲烷的緩沖液，pH7.4)，并立即將其除去。再進(jìn)行一次該洗滌操作，然后在每孔中添加30μL細(xì)胞溶解液(氫氧化鈉1M、月桂基硫酸鈉0.1％)，使細(xì)胞溶解。向其中添加15μL的2M鹽酸，并將40μL該溶液轉(zhuǎn)移到Luma-plate培養(yǎng)板(Packard公司制)中，在室溫下放置過夜，從而使溶劑蒸發(fā)。用TopCount NXT(放射測量檢測器，Packard公司制)測定培養(yǎng)板上樣品的放射活性。將對照的吸收量減去基礎(chǔ)吸收量的差值作為100％，利用計算軟件(ELfit ver.3)從濃度-抑制曲線算出能夠引起吸收量發(fā)生50％抑制所需的試驗(yàn)化合物濃度(IC50值)。其結(jié)果表明，本發(fā)明化合物顯示出顯著的SGLT2抑制作用。本發(fā)明的代表化合物的SGLT2抑制作用的IC50值示于表2-1和表2-2。
予以說明，試驗(yàn)化合物中，使用本發(fā)明人等在以前的發(fā)明專利申請PCT/JP2006/301284號說明書中記載的實(shí)施例43的化合物(比較化合物1)、即1，1-脫水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羥甲基)-4-甲基苯基]-β-D-吡喃葡萄糖(別名(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-甲基-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇)作為比較化合物。
[表2-1] [表2-2] 試驗(yàn)例2 db/db小鼠血糖降低試驗(yàn) 使用作為2型糖尿病模型小鼠的db/db小鼠(日本Clea公司、雄性、9～11周齡)，進(jìn)行血糖降低試驗(yàn)。在試驗(yàn)當(dāng)天的試驗(yàn)開始之前，進(jìn)行體重測定以及用簡易血糖儀(Dexter-Z II；Bayer HealthCare公司制)進(jìn)行血糖值測定，測定時將小鼠按1組5只進(jìn)行分組，以免各組的體重、血糖值發(fā)生偏差。采血是通過在尾尖部造成切口，并采集流出的血液的方法來進(jìn)行。將試驗(yàn)化合物在試驗(yàn)當(dāng)天混懸于0.5％羧甲基纖維素水溶液(CMC水溶液)中，將濃度調(diào)整至0.3mg/10mL或者3mg/10mL，作為試驗(yàn)化合物給予液。將試驗(yàn)化合物給予液以10mL/kg的用量，采用管飼法對小鼠經(jīng)口給藥，對于對照組，則僅將0.5％CMC水溶液以10mL/kg的用量經(jīng)口給藥。在給予試驗(yàn)化合物之前以及給予試驗(yàn)化合物之后，按照上述方法經(jīng)時采血，采用己糖激酶法(AutoSeraS GLU，第一化學(xué)藥物制)測定血糖值。按照下述公式算出給予試驗(yàn)化合物后的各時間點(diǎn)的相對于對照組的血糖降低率。
血糖降低率(％)＝{對照組血糖值(mg/dL)-試驗(yàn)化合物給予組血糖值(mg/dL)}÷對照組血糖值(mg/dL)×100 予以說明，試驗(yàn)化合物中，使用本發(fā)明人等在以前的發(fā)明專利申請PCT/JP2006/301284號說明書中記載的實(shí)施例4的化合物(比較化合物2)、即1，1-脫水-1-C-[5-(4-異丙基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖(別名(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇)作為比較化合物。結(jié)果示于表3-1和表3-2。
[表3-1] [表3-2] 從這些結(jié)果可以看出，本發(fā)明的化合物在給藥6小時后的血糖降低率為25％以上，顯示出強(qiáng)力的降糖作用。另外，給藥24小時后的血糖降低率也在25％以上，從而可知還具有持續(xù)的降糖作用。
另外，實(shí)施例6、10、13、14、16、18～20、22～27、30和31的化合物也與實(shí)施例11、12和17的化合物同樣，在以0.3mg/kg給藥時，給藥6小時后的血糖降低率為25％以上。
進(jìn)而，實(shí)施例2～4、28和29的化合物，與表3-2的化合物同樣，在以0.3mg/kg給藥時，給藥24小時后的血糖降低率為25％以上。
產(chǎn)業(yè)實(shí)用性 本發(fā)明可提供顯示出優(yōu)異SGLT2活性抑制作用的螺縮酮化合物或其藥物前體或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽。另外，本發(fā)明的化合物可用作糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病或糖尿病性并發(fā)癥的預(yù)防或治療藥。
權(quán)利要求
1、由式(II)表示的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物
[化1]
式中，R1為氯原子、氟原子、甲基或乙炔基；
Ar為由下述式(a)、式(b)、式(c)或式(d)表示的基團(tuán)；
[化2]
R2為可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷基、可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷氧基、C1-3烷硫基、鹵原子、C1-3烷基羰基、或可被-OR4取代的C2-5炔基；
R3為氫原子或者C1-3烷基；
R4為氫原子或者C1-3烷基；
條件是，當(dāng)R1為氟原子、甲基或乙炔基時，Ar為由式(a)表示的基團(tuán)；而且
當(dāng)R1為甲基時，R2為甲氧基、乙氧基、異丙基、丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、2-氟乙基、或1-丙炔基。
2、權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，由式(III)表示
[化3]
式中，Ar為由下述式(a)、式(b)、式(c)或式(d)表示的基團(tuán)；
[化4]
R2a為甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、甲硫基、氯基、乙?；⒒蛞胰不?；
R3為氫原子或者乙基。
3、權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，由式(IV)表示
[化5]
式中，R1a為氟原子或乙炔基；
R2b為甲基、乙基、異丙基、甲氧基、或乙氧基。
4、權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，由式(V)表示
[化6]
式中，R2c為甲氧基、乙氧基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、2-氟乙基、或1-丙炔基。
5、權(quán)利要求2所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，由式(VI)表示
[化7]
式中，Ar為由下述式(a)或者式(b)表示的基團(tuán)；
[化8]
R2a為乙基、丙基、異丙基、乙氧基、2-氟乙基。
6、權(quán)利要求4所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，由式(VII)表示
[化9]
7、權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，該化合物選自
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-氯苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-(2-萘基甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-(2-氟乙基)苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氨-6-[(4-(2，2-二氟乙基)苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙?；交?甲基]-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-叔丁基苯基)甲基]-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-(2-氟乙基)苯基)甲基]-5-甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-6-[(4-丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(苯并噻吩-2-基)甲基]-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(噻吩-2-基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-5-乙炔基-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙炔基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-5-甲基-6-[(4-(丙炔-1-基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇。
8、權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，該化合物選自
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-(2-萘基甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-(2-氟乙基)苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(苯并噻吩-2-基)甲基]-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇。
9、權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，該化合物選自
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-(2-萘基甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-(2-氟乙基)苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；
(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇。
10、權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，用作Na+-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑。
11、權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，在糖尿病、高血糖癥、糖尿病性并發(fā)癥、或肥胖癥的預(yù)防或治療中的應(yīng)用。
12、含有權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的藥物組合物。
13、含有權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的藥物組合物，在糖尿病、高血糖癥、糖尿病性并發(fā)癥、或肥胖癥的預(yù)防或治療中的應(yīng)用。
14、權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中，糖尿病為胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)，或者非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)。
全文摘要
本發(fā)明提供由式(II)表示的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物、以及含有該化合物的藥物、藥物組合物等。式(II)中，R1為氯原子、氟原子、甲基或乙炔基；Ar為由上述式(a)、式(b)、式(c)或式(d)表示的基團(tuán)；其中，R2為可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷基、可被1個以上鹵原子取代的C1-6烷氧基、C1-3烷硫基、鹵原子、C1-3烷基羰基、或可被-OR4取代的C2-5炔基；R3為氫原子或者C1-3烷基；R4為氫原子或者C1-3烷基；條件是，當(dāng)R1為氟原子、甲基或乙炔基時，Ar為由式(a)表示的基團(tuán)；而且當(dāng)R1為甲基時，R2為甲氧基、乙氧基、異丙基、丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、2-氟乙基、或1-丙炔基。
文檔編號C07H19/01GK101495495SQ20078002814
公開日2009年7月29日 申請日期2007年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月27日
發(fā)明者佐藤勉, 本田清史, 河合隆博, 安球鉉 申請人:中外制藥株式會社