專利名稱：：用于制備芳族環(huán)丙烷酯及酰胺的化學(xué)方法用于制備芳族環(huán)丙烷酯及酰胺的化學(xué)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用作藥物中間體的化合物、用于制備所述中間體的方法、在所述方法中使用的中間體、以及所述中間體在藥物制備中的應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及旋光異構(gòu)性的純反式-環(huán)丙烷羧酸衍生物、用于制備所述羧酸衍生物的方法以及它們在制備藥物中的應(yīng)用。WO00/34283和WO99/05143中披露了化合物[lS-(la,2a,3(3(13*,211*),5卩)]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3界1,2,3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羥基乙氧基)-環(huán)戊烷-l,2-二醇(化合物A),以及類似的此類化合物。這些化合物^fc坡露為P2T(現(xiàn)在其通常指P2Yu)受體拮抗劑。這樣的拮抗劑尤其可被用作血小板激活、聚集或脫粒的抑制劑?，F(xiàn)在，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了用于制備旋光異構(gòu)性的純反式-環(huán)丙烷羧酸衍生物的有利方法，該衍生物可用于制備化合物A。該方法具有以下優(yōu)點(diǎn)非對映立體選擇性、對應(yīng)選擇性、高產(chǎn)率、制造的可能性(例如，適于大規(guī)模生產(chǎn)的試劑和工藝、無害試劑、更少的廢料)。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了式IV化合物其中R是烷基。R的適當(dāng)值包括，例如，(l-6C)烷基諸如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。R的特定值為乙基。式IV化合物可由式II化合物制備。6II根據(jù)本發(fā)明的其他方面，提供了用于由式I化合物制備式II化合物的方法。將式I化合物還原為式II化合物。該反應(yīng)利用適合的還原劑進(jìn)行。適合的還原劑包括能夠?qū)⑹絀化合物中的羰基還原為式II的羥基并得到具有式II所顯示立體化學(xué)的式II化合物的對映體過量的那些還原劑。適合的條件的實(shí)例包括，例如，催化還原或使用具有手性配體的過渡金屬。適合的還原劑的特定實(shí)例是噁唑硼烷，其可以通過如下方式形成將三曱氧基硼烷與S-二苯基脯氨醇混合，然后加入硼烷二曱基硫醚。此反應(yīng)通常在諸如曱苯的惰性溶劑中進(jìn)行。溫度便于保持在25-45。C的溫度范圍內(nèi)，例如35-4(TC。將式I化合物用如上形成的還原劑處理。此反應(yīng)通常在諸如曱苯的惰性溶劑中進(jìn)行。溫度便于保持在25-45"C的溫度范圍內(nèi)，例如35-40。C。式IV化合物可通過將式III化合物使用化學(xué)式為:or2o:p,r2c/的化合物進(jìn)行處理來制備，其中R和W獨(dú)立選自烷基，諸如(C1-6C)烷基。優(yōu)選試劑為膦酰乙酸三乙該反應(yīng)通常在諸如曱苯的惰性溶劑中進(jìn)行。該反應(yīng)通常在30-80°C，便于在40-60。C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，例如4(TC。該反應(yīng)可便于在堿的存在下進(jìn)行。適合的堿的實(shí)例包括氫化鈉和堿金屬(例如鉀或鈉)醇化物(例如叔丁醇化物)。特定的實(shí)例是叔丁醇鉀和叔丁醇鈉。式III化合物可通過用堿(諸如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉)處理式II化合物制備。其便于在適合的溶劑(例如水)中進(jìn)行。分離式m化合物。在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，通過用諸如氫氧化鈉的^e威處理式II化合物，從而使式n化合物轉(zhuǎn)化為式iv化合物。其通常在諸如曱苯的惰性溶劑中進(jìn)行。其用膦酰乙酸三乙酯進(jìn)行處理。其通常在30-80°C，便于在40-60。C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，例如4(TC。本發(fā)明還提供了用于制備式VII化合物的方法，其包括在適合的堿的存在下，用氨水處理式IV化合物。適合的堿包括堿金屬醇化物，諸如曱醇鉀或曱醇鈉。也可以存在諸如甲酸曱酯的試劑。該反應(yīng)通常在適合的溶劑(例如在合適的溶劑中的醇)中進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述反應(yīng)在甲苯和曱醇中進(jìn)行。8VII可將式IV化合物依次用所述堿和氨水處理。優(yōu)選地，在使用氨水的處理中，所述反應(yīng)在減壓下進(jìn)行。適合的壓力的實(shí)例是2-10巴。所述反應(yīng)可在提高的溫度下進(jìn)行，例如40-70。C，例如約60。C。本發(fā)明還涉及式IV和VII化合物。本發(fā)明還提供了式n、in或vn的新型中間體?，F(xiàn)在，將參照以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。實(shí)施例i2-氯-l-(3，4-二氟苯基)乙酮的制備于室溫將三氯化鋁(210.2g)加入1,2-二氟苯(200.0g)中。將得到的漿體加熱至50。C，然后經(jīng)50分鐘加入氯乙酰氯(198.0g)。將反應(yīng)混合物額外攪拌60分鐘，然后緩慢加入冰(786.0g)、水(196.0g)和37%重量的鹽酸(297.0g)的混合物中，在添加過程中保持溫度低于60。C。添加完成后，將反應(yīng)混合物加熱至60。C并分層。用20%(質(zhì)量/體積)的氯化鈉溶液(200.0mL)將有機(jī)層清洗兩次。將有機(jī)層進(jìn)行真空蒸餾，得到2-氯-l-(3+二氟苯基)乙酮("0.2g)。光語數(shù)據(jù)^CDC73哞2-瘋-/-卩,各二戚^"4;乙銜^W-;VM尺3卯wifeS(ppm)H模式4.7C1CH2S7.3PhH-5dxdxdxd7.8PhH-6MPhH-2在OX7j尹2-襲-7-f3,l二處來4)乙銜的"C-Mf尺75M壓<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>ClCH2COPh實(shí)施例22-氯-l-S-(3，4-二氟苯基)乙醇的制備于室溫將三曱氧基硼烷(2.7g)加入經(jīng)攪拌的S-二苯基脯氨醇(4.7g)的曱苯(128.6mL)溶液。將該混合物于4(TC攪拌90分鐘后，將溫度保持于35-45。C,經(jīng)15分鐘加入硼烷二甲硫醚(22.3g)。將該混合物于40。C攪拌60分鐘，然后將溫度保持于35-45°C，在120分鐘的時(shí)間內(nèi)加入2-氯-l-(3,4-二氟苯基)乙酮(70.0g)的甲苯(l84.1mL)溶液。在添加完成后，于40。C將反應(yīng)混合物再攪拌60分鐘，然后冷卻至10。C。在20分鐘的時(shí)間內(nèi)加入曱醇(69.7g)，控制氣體形成并控制溫度不超過35。C。在添加完成后，將混合物冷卻至20。C,然后于該溫度攪拌30分鐘。然后，在不超過45。C的溫度下將得到的溶液進(jìn)行減壓蒸餾，直到殘余的曱醇和三曱氧基硼烷少于2%重量。然后于45-55°C,用10%重量的HOAc水溶液(280.0mL)將得到的甲苯溶液清洗四次，并用甲苯(140,0mL)對得到的水層進(jìn)行反萃取。合并這兩個(gè)有機(jī)層并用水(140.0mL)清洗。將得到的有機(jī)層共沸直到含水量少于0.4%重量。用曱苯調(diào)整濃度后，得到33%重量的2-氯-l-S-(3,4-二氟苯基)乙醇溶液(理論產(chǎn)量214.4g)。通過質(zhì)譜(EI)分析溶液中的產(chǎn)物<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實(shí)施例3(1R，2R)-反式2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酸乙酯的制備將氫化鈉(13.4g)懸浮于曱苯(119.9mL)中，并將得到的漿體加熱至40。C,然后保持溫度于40-45。C之間，在60分鐘的時(shí)間內(nèi)加入膦酰乙酸三乙酯(38.4g)的曱苯(60.0mL)溶液。當(dāng)添加完成后，將反應(yīng)混合物于40°C額外攪拌60分鐘，然后在35分鐘的時(shí)間內(nèi)加入90.9g33。/o重量的2-氯-l-S-(3，4-二氟苯基)乙醇的甲苯溶液，可允許溫度升高到不超過60。C。一旦添加完成，立即將得到的混合物于60。C額外攪拌14小時(shí)，然后加入水(155.8mL)并于60。C進(jìn)行相分離。在接下來的步驟中，如此使用含有(lR，2R)-反式2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基曱酸乙酯的曱苯溶液。通過質(zhì)譜(EI)分析溶液中的產(chǎn)物m/z鑒定226.3198,3180.4M^-HOCH線153.7F2PhCH2CH2CH2+.127.4F2Ph+'實(shí)施例4(lR，2R)-反式-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺的制備從2-氯-l-(3,4-二氟苯基)乙醇(30.9g)開始，如在實(shí)施例3中一樣制備(lR，2R)-反式2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基曱酸乙酯。將溶劑蒸餾，以得到油狀物，于室溫加入曱醇(109.0mL)、曱酸甲酯(7.2g)和30。/。重量的甲醇鈉的曱醇(l1.5g)溶液。在密閉反應(yīng)器中將混合物加熱至60°c，然后使用壓力為2巴的NHs。在4小時(shí)的時(shí)間內(nèi)保持60。c的溫度和2巴的壓力，然后將反應(yīng)器冷卻至室溫并通風(fēng)。將反應(yīng)混合物加熱至60。c并經(jīng)1小時(shí)將水(277,2mL)加入，將溫度保持于60°c。將得到的溶液冷卻至室溫，然后過濾并用1/1的曱醇/水(69.3mL)清洗，然后用水(49.5mL)清洗，最后用DiPE(49.5mL)清洗。將得到的晶體在真空烘箱中與于50'c干燥。干燥后獲得(111,211)-反式-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺(22.8g)。光譜數(shù)據(jù)"iU^-^4'2-卩,各二處衷差」尿/^差f應(yīng)應(yīng)w'/7a/ma<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>(7尺2/>^義'2-f3，^二處多差,豕《差f瘋麼^"c7vmw歸屬16.7CH225.0C-CONH2或C-Ph26.1C-Ph或C-CONH2115.3PhC-2,2JF-C:17.6Hz117.6PhC-5，2JF.C:17.4Hz122.7PhC-6，3JF-C:6.0Hz以及4^《:3.5135-155PhC-4和C-3174.3CONH2實(shí)施例5(1R，2S)2-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙胺的制備將(lR，2R)-反式-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基曱酰胺(25.0g)和157.4g30%重量的NaOH溶液混合并加熱至20-25°C。保持溫度低于33°C,在30分鐘的時(shí)間內(nèi)配制26。/。重量的NaOCl(89.5g)水溶液。一旦添加完成，立即將反應(yīng)混合物于30-33。C額外攪拌3小時(shí)。然后，將得到的混合物加熱至60。C并于該溫度額外攪拌20分鐘。冷卻至5"C后，用37%重量的HC1(99.1g)調(diào)節(jié)所述反應(yīng)混合物的pH直到pH為8.5-9.5。在加入水(33.8mL)之后，加入iPrOAc(153.3mL)和MeOH(85.0mL)，在攪拌并傾析后，進(jìn)行相分離。用iPrOAc(分別為75.0和55.0mL)將得到的水層萃取兩次。并且將合并的有機(jī)相稀釋至5%重量的濃度。得到的溶液含有(111,28)2-(3,4-二氟苯基)-環(huán)丙胺(18.0g含于360.4g溶液中)。通過質(zhì)譜(APCI)分析溶液中的產(chǎn)物m/z鑒定210.6Mtf>CH3CN169.9MH+153.21權(quán)利要求1.一種用于制備式IV化合物的方法，其中R是烷基，所述方法包括將式III化合物，用式3化合物id="icf0003"file="A2007800287750002C3.tif"wi="34"he="17"top="118"left="54"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>處理，其中R1和R2獨(dú)立選自烷基。2.權(quán)利要求l的方法，其中，所述式3化合物是膦酰乙酸三乙酯。3.權(quán)利要求1或2的方法，所述方法包括制備式III化合物的步驟，所述步驟包括用堿處理式n化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>4.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>II。5.一種用于制備式IV化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>IV所述方法包括(a)還原式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>以得到式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(b)用堿處理所述式II化合物，以得到式III化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(c)將式III化合物用諸如膦酰乙酸三乙酯的式3化合物處理<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>一種用于制備式IV化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>所述方法包括a)通過使用諸如氫化鈉的堿處理式II化合物，將所述式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>II轉(zhuǎn)化為式IV化合物；b)將步驟a)的產(chǎn)物用諸如膦酰乙酸三乙酯的式3化合物處理<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(3)。6.—種上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，所述方法還包括將式IV化合物轉(zhuǎn)化為式VII化合物的步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>VII。7.權(quán)利要求6的方法，其中，在適合的堿的存在下，使用氨水處理所述式IV化合物。8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中，R、1^和112獨(dú)立選自曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。9.一種用于制備式VII化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>VII所述方法包括，在適合的堿的存在下，使用氨水處理式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>IVc10.權(quán)利要求9的方法，其中，所述堿是甲醇鈉。11.權(quán)利要求9的方法，其中，所述堿是曱醇鉀。12.—種式II、式in或式vii化合物。全文摘要本發(fā)明涉及用作藥物中間體的化合物、用于制備所述中間體的方法、在所述方法中使用的中間體、以及所述中間體在藥物制備中的應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及旋光異構(gòu)性的純反式-環(huán)丙烷羧酸衍生物、用于制備所述羧酸衍生物的方法以及它們在制備藥物中的應(yīng)用。文檔編號C07C67/26GK101495442SQ200780028775公開日2009年7月29日申請日期2007年8月2日優(yōu)先權(quán)日2006年8月5日發(fā)明者J·-P·德瓊格,K·彼得斯,M·雷納德申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司