作為γ-分泌酶抑制劑的稠合的三環(huán)磺酰胺的制作方法

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導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專利>有機化學(xué)裝置的制造及其處理,應(yīng)用技術(shù)

專利名稱：作為γ-分泌酶抑制劑的稠合的三環(huán)磺酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及稠合的三環(huán)磺酰胺化合物(fused，tricyclic sulfonamidecompound)，該化合物抑制γ-分泌酶即β-淀粉樣肽的釋放和/或其合成。因此，稠合的三環(huán)磺酰胺化合物可用于預(yù)防易感染認知障礙患者的認知障礙如阿爾茨海默氏病，和/或用于治療患有認知障礙的患者以抑制其癥狀的進一步惡化。本發(fā)明的化合物還可用于啟動或增加血管發(fā)生。

背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(AD)是一種退行性的腦功能障礙，其臨床特征為記憶、認知、推理、判斷和情緒穩(wěn)定性的進行性缺失，這逐漸地導(dǎo)致深度的精神頹廢，并且最終導(dǎo)致死亡。AD是老年人進行性精神障礙(癡呆)的很常見病因，并且被認為是美國第四大致死的醫(yī)學(xué)原因。AD在全世界的種族和人種中都有發(fā)現(xiàn)并呈現(xiàn)為當(dāng)今和將來主要的公眾健康問題。目前僅在美國估計就有二至三百萬個體感染該病。目前AD是無法治愈的。目前所知沒有療法能有效預(yù)防AD或逆轉(zhuǎn)其癥狀和病程。
患有AD的個體的大腦表現(xiàn)出特征性損傷(characteristic lesions)，稱為老年斑(或淀粉樣蛋白斑)、淀粉樣血管病(血管中的淀粉樣沉積物)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。在患有AD的患者中，大量的這些損傷，特別是淀粉樣蛋白斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，通常出現(xiàn)在人腦中對記憶和認知功能重要的幾個區(qū)域中。在沒有患臨床AD的大多數(shù)老年人的大腦中也發(fā)現(xiàn)了更限制性的解剖學(xué)分布中的較少量的這些損傷。淀粉樣蛋白斑和淀粉樣血管病也是患有21三體綜合征(唐氏綜合征)和伴Dutch型淀粉樣變的遺傳性腦出血(Hereditary CerebralHemorrhage with Amyloidosis of the Dutch Type，HCHWA-D)的個體的大腦中表現(xiàn)出的特征。目前，AD的確診通常需要觀察死于該疾病的患者腦組織中的上述損傷或者，較不常見的是，觀察在侵入性的神經(jīng)外科手術(shù)過程期間提取的腦組織的少量活組織檢查樣品中的上述損害。
以AD和上面所提及的其它病癥為特征的淀粉樣蛋白斑和血管淀粉樣沉積物(淀粉樣血管病)的主要化學(xué)組分是具有約39-43個氨基酸的約4.2千道爾頓(kD)的蛋白質(zhì)，稱作β-淀粉樣蛋白肽(βAP)或有時也叫Aβ、AβP或β/A4。Glenner等(Glenner等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，120885-890(1984))首次純化了β-淀粉樣蛋白肽并提供了部分氨基酸序列。前28個氨基酸的分離操作和序列數(shù)據(jù)描述于美國專利4666829中。
分子生物和蛋白質(zhì)化學(xué)分析已經(jīng)顯示β-淀粉樣蛋白肽是較大前體蛋白(稱為淀粉樣前體蛋白(APP))的小片段，該小片段由各種動物(包括人)的許多組織中的細胞正常產(chǎn)生。對編碼APP的基因結(jié)構(gòu)的知曉，已經(jīng)證明了β-淀粉樣蛋白肽是作為通過一種或多種蛋白酶從APP上分裂的肽片段而出現(xiàn)的。通過通常稱作β-和γ-分泌酶的酶，對前體蛋白進行順序處理(sequentialprocessing)，產(chǎn)生了β-淀粉樣蛋白肽片段?，F(xiàn)在不但已經(jīng)分子克隆出來了酶，而且還對其進行了不同程度的表征。
數(shù)條證據(jù)表明β-淀粉樣蛋白肽的進行性腦沉積在AD的發(fā)病機理中起種子的作用并且能夠先于認知癥狀數(shù)年或數(shù)十年。例如，參見Selkoe，Neuron，6487-498(1991)。最重要的一條證據(jù)是以下的發(fā)現(xiàn)在帶有遺傳性(家族)形式的AD的幾個家族中的受感染的成員中而不是未感染的成員中發(fā)現(xiàn)了錯義DNA突變在APP的770-氨基酸異構(gòu)形式的氨基酸717上(Goate等，Nature，349704-706(1991)；M-C Chartier Harlan，Nature，353844-846(1991)；和Murrell等，Science，25497-99(1991))。1992年報道了另一種突變，稱為Swedish變體，由將賴氨酸595-甲硫氨酸596變成天冬酰胺595-亮氨酸596的雙重突變組成(參考Swedish家族中發(fā)現(xiàn)的695異構(gòu)形式)(Mullan等，Naturegenet，1345-347(1992))。遺傳連鎖(Genetic Linkage)分析已經(jīng)證明了這些突變，以及APP基因中的某些其它突變，都是在所述家族中受感染成員的AD的特異性分子原因(specific molecular cause)。另外，已經(jīng)將APP的770-氨基酸異構(gòu)形式的氨基酸693上的突變鑒定為引起β-淀粉樣蛋白肽沉積疾病，HCHWA-D的原因，并且在氨基酸692由丙氨酸變?yōu)楦拾彼峥赡軙谝恍┗颊咧挟a(chǎn)生起類似AD的表型而在其他患者中是HCHWA-D。在有遺傳基礎(chǔ)的AD病例中APP中的這些和其它突變的發(fā)現(xiàn)證明了，APP代謝的變更和β-淀粉樣蛋白肽片段的后續(xù)沉積能夠引起AD。
盡管對AD和其它β-淀粉樣蛋白肽相關(guān)疾病的內(nèi)在機理的了解有所進展，但仍需要開發(fā)治療這些疾病的方法和組合物。理想地，治療方法會有利地基于能夠抑制β-淀粉樣蛋白肽在體內(nèi)的釋放和/或合成的藥物。
在體內(nèi)抑制淀粉樣蛋白肽合成的一個方法是通過抑制γ-分泌酶，該酶是造成羧基末端斷裂的原因，從而導(dǎo)致生成40或42殘基長度的β-淀粉樣蛋白肽片段。γ-分泌酶的直接酶解物是APP的β-斷裂以及α-斷裂的羧基末端片段(carboxy-terminal fragments，CTF)。γ-分泌酶在β-和α-CTF片段上的斷裂位點出現(xiàn)在APP的預(yù)期跨膜域zgibg。已經(jīng)證明了γ-分泌酶的抑制劑在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中對淀粉樣病變起到作用(Dovey，H.F.，V.John，J.P.Anderson，L.Z.Chen，P.de Saint Andrieu，L.Y.Fang，S.B.Freedman，B.Folmer，E.goldbach，E.J.Holsztynska等(2001)，“Functionalgamma-secretase inhibitors reducebeta-amyloid peptide levels in brain.”J Neurochem 76(1)173-81.)。
γ-分泌酶被認為是由早老因子(PS1或PS2)、Nicastrin、Aph-1和Pen 2組成的多亞單位復(fù)合體(De Strooper，B.(2003).“Aph-1，Pen-2，and Nicastrinwith Presenilingenerate an activegamma-Secretase complex.”Neuron 38(1)9-12；Edbauer，D.，E.Winkler，J.T.Regula，B.Pesold，H.Steiner and C.Haass(2003).“Reconstitution ofgamma-secretase activity.”Nat Cell Biol 5(5)486-8；Kimberly，W.T.，M.J.LaVoie，B.L.Ostaszewski，W.Ye，M.S.WolfeandD.J.Selkoe(2003).“Gamma-secretase is a membrane protein complexcomprised of presenilin，nicastrin，Aph-1，and Pen-2.”Proc Natl Acad Sci USA100(11)6382-7)。大量證據(jù)表明，PS包含該復(fù)合體的催化部分，然而其余識別過的亞單元對該活性酶復(fù)合體的正常成熟和亞細胞定位是必需的(綜述于De Strooper，B.(2003).“Aph-1，Pen-2，and Nicastrin with Presenilingenerate anactivegamma-Secretase complex.”Neuron 38(1)9-12)。與這個假設(shè)一致的是PS基因敲擊小鼠呈現(xiàn)出了，顯著降低了β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生(De Strooper，B.，P.Saftig，K.Craessaerts，H.Vanderstichele，g.guhde，W.Annaert，K.Von Figuraand F.Van Leuven(1998).“Deficiency of presenilin-1 inhibits the normalcleavage of amyloid precursor protein.”Nature 391(6665)387-90；Haass，C.andD.J.Selkoe(1998).“Alzheimer’s disease.A technical KO of amyloid-betapeptide.”Nature 391(6665)339-40；Herreman，A.，L.Serneels，W.Annaert，D.Collen，L.Schoonjans and B.Destrooper(2000).“Total inactivationofgamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells.”NatCell Biol 2(7)461-2)；PS跨膜域中的推定活性點門冬氨酸鹽殘基的點突變以顯性失活的方式抑制了細胞中β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生(Wolfe，M.S.，W.Xia，B.L.Ostaszewski，T.S.Diehl，W.T.Kimberly and D.J.Selkoe(1999).“Twotransmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysisandgamma-secretase activity.”Nature 398(6727)513-7；Kimberly，W.T.，W.Xia，T.Rahmati，M.S.Wolfe and D.J.Selkoe(2000).“The transmembrane aspartatesin presenilin 1 and 2 are obligatory forgamma-secretase activity and amyloidbeta-proteingeneration.”J Biol Chem 275(5)3173-8)；基于活性位點導(dǎo)向的底物過度狀態(tài)電子等排體設(shè)計用來抑制與PS直接結(jié)合的γ-分泌酶(Esler，W.P.，W.T.Kimberly，B.L.Ostaszewski，T.S.Diehl，C.L.Moore，J.Y.Tsai，T.Rahmati，W.Xia，D.J.Selkoe and M.S.Wolfe(2000).“Transition-state analogueinhibitors ofgamma-secretase bind directly to presenilin-1.”Nat Cell Biol2(7)428-34；Li，Y.M.，M.Xu，M.T.Lai，Q.Huang，J.L.Castro，J.DiMuzio-Mower，T.Harrison，C.Lellis，A.Nadin，J.g.Neduvelil等(2000).“Photoactivatedgamma-secretase inhibitors directed to the active site covalentlylabel presenilin 1.”Nature 405(6787)689-94)；最后，變構(gòu)γ-分泌酶抑制劑同樣也被證明直接與PS結(jié)合(Seiffert，D.，J.D.Bradley，C.M.Rominger，D.H.Rominger，F(xiàn).Yang，J.E.Meredith，Jr.，Q.Wang，A.H.Roach，L.A.Thompson，S.M.Spitz等(2000).“Presenilin-1 and-2 are molecular targetsforgamma-secretase inhibitors.”J Biol Chem 275(44)34086-91)。
當(dāng)前證據(jù)表明，除了導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白合成的APP病變之外，γ-分泌酶也調(diào)節(jié)其它1型跨膜蛋白的內(nèi)膜斷裂(綜述于Fortini，M.E.(2002).“Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling.”NatRev Mol Cell Biol 3(9)673-84，還可參見Struhl，g.and A.Adachi(2000).“Requirements for presenilin-dependent cleavage of notch and othertransmembrane proteins.”Mol Cell 6(3)625-36)。在已知的γ-分泌酶底物中，哺乳動物的Notch1是應(yīng)當(dāng)值得注意的。Notch 1蛋白對細胞發(fā)育期間細胞命運測定和成熟期內(nèi)組織環(huán)境穩(wěn)定是重要的。在經(jīng)Notch的胞外域連接的配體上，Notch經(jīng)歷與APP相似的順序細胞外處理和膜內(nèi)處理。通過對由γ-分泌酶調(diào)節(jié)的Notch進行膜內(nèi)處理，導(dǎo)致了Notch細胞內(nèi)區(qū)域(NICD)的釋放。該NICD片段調(diào)節(jié)Notch從易位到核的信號，其中它調(diào)節(jié)在許多組織的發(fā)育和成熟期間調(diào)節(jié)細胞分化的基因的表達。
通過基因敲擊(knock-out，KO))中斷Notch信號，在小鼠中導(dǎo)致了胚胎致死表型(Swiatek，P.J.，C.E.Lindsell，F(xiàn).F.del Amo，g.Weinmaster andT.gridley(1994).“Notch 1 is essential for postimplantation development inmice”genes Dev 8(6)707-19；Conlon，R.A.，A.g.Reaume and J.Rossant(1995).“Notch 1 is required for the coordinate segmentation of somites.”Development121(5)1533-45)。該Notch KO表型與所觀察的PS1 KO小鼠的表型和由PS1/PS2雙重KO小鼠精確繁殖的表型非常相似(De Strooper等(1998).“Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursorprotein.”Nature 391(6665)387-90；Donoviel，D.B.，A.K.Hadjantonakis，M.Ikeda，H.Zheng，P.S.Hyslop and A.Bernstein(1999).“Mice lacking bothpresenilingenes exhibit early embryonic patterning defects.”genes Dev 13(21)2801-10；Herreman，A.，L.Serneels，W.Annaert，D.Collen，L.Schoonjans and B.De Strooper(2000).“Total inactivation ofgamma-secretase activity inpresenilin-deficient embryonic stem cells.”Nat Cell Biol 2(7)461-2.)。在底物(Notch)或者酶(PS)中所觀察到的基因敲擊小鼠的表型的收斂行為表明，由于Notch功能在成熟組織中的重要性，同時能夠抑制Notch功能的γ-分泌酶抑制劑可作為治療劑(Fortini，M.E.(2002).“Gamma-secretase-mediatedproteolysis in cell-surface-receptor signaling.”Nat Rev Mol Cell Biol 3(9)673-84)。由于APP的原因，基因敲擊小鼠正常發(fā)育并且不具有明顯的表型，Zheng，H.，M.Jiang，M.E.Trumbauer，R.Hopkins，D.J.Sirinathsinghji，K.A.Stevens，M.W.Conner，H.H.Slunt，S.S.Sisodia，H.Y.Chen等(1996).“Micedcficient for the amyloid precursor proteingene.”Ann N Y Acad Sci 777421-6；Zheng，H.，M.Jiang，M.E.Trumbauer，D.J.Sirinathsinghji，R.Hopkins，D.W.Smith，R.P.Heavens，g.R.Dawson，S.Boyce，M.W.Conner等(1995).“beta-Amyloid precursor protein-deficient mice show reactivegliosis anddecreased locomotor activity.”Cell 81(4)525-31，因此，這些累積的證據(jù)表明，優(yōu)選的γ-分泌酶抑制劑對于抑制γ-分泌酶的APP處理，而不是抑制γ-分泌酶的Notch處理是具有選擇性的。
已經(jīng)證實，通過DAPT體內(nèi)急性抑制γ-分泌酶，導(dǎo)致PDAPP小鼠大腦中Aβ的減少。Dovey，H.F.，John，V.，et al.(2001)，＂Functional γ-secretaseinhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain＂，J Neurochem 76(1)173-81。
還表明，γ-分泌酶抑制劑增加血管發(fā)生。參見US 2006/0264380。這樣，本發(fā)明的γ-分泌酶抑制劑可用于促進血管發(fā)生。

發(fā)明內(nèi)容
在主要方面，本發(fā)明提供式I化合物，其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、立體異構(gòu)體和/或互變異構(gòu)體的混合物或者其可藥用鹽
其中， C-環(huán)基團為環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基或者雜芳基，這些基團各自任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C6烷氧基)，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，-(C1-C6烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)OR′，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，氧代，芳基-(C1-C6烷基)，芳基，雜芳基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中該芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或-NR′R＂；或者其中兩個相鄰的取代基形成-O-(CH2)1-3-O-； A-環(huán)基團為芳基，環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)烷基，其中各環(huán)在可取代位置任選被下列基團所取代鹵素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，羥基，羥基-(C1-C6烷基)，CN，NO2，芳氧基，芳基-(C1-C6烷氧基)-，-SO2-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，C1-C6烷?；?，-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，雜芳基，芳基，芳基-(C1-C6烷基)-，-SO2-NR′R＂，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂或者-NR′C(O)OR′； B-環(huán)基團為雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)，各環(huán)在可取代位置任選被獨立為下列的基團所取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NR′R＂，-SO2-NR′R＂，-C(O)′R＂，-NR′SO2R＂，-NR′SO2NR′R＂，-NR′SO2-(C1-C6烷基)，-NR′SO2-苯基，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，NO2，CN，-C(O)OR′，羥基，羥基-(C1-C6烷基)，-S(O)Z(C1-C6烷基)，-S(O)Z芳基，鹵素，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，苯基，C1-C6烷?；?，芳基-(C1-C6烷酰基)(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)，芳基-(C1-C6烷基)(優(yōu)選苯乙基或芐基，更優(yōu)選芐基)，芳基羰基，雜芳基羰基或者雜芳基-(C1-C6烷?；?，其中所述雜芳基優(yōu)選為吡啶基，嘧啶基，噻吩基或呋喃基；其中所述芳基或雜芳基任選被1至5個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，羥基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷?；?，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，CN或NO2；及其中每個z獨立地為0、1或2； R1為氫或者C1-C6烷基； R2為氫，C1-C6烷基，C1-C4鹵代烷基，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NO2，-CN，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷?；?C(O)OR′，-NR′R＂，-X(CO)Y，-(C(R30)2)1-4X(CO)Y，未取代的C3-C6環(huán)烷基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的C3-C6環(huán)烷基，未取代的芳基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的芳基，未取代的雜芳基；或者被一或多個(如1至4個)R50基團取代的雜芳基，未取代的雜環(huán)烷基；或者被一或多個(如1至4個)R50基團取代的雜環(huán)烷基；其中每個R30獨立地為氫或C1-C6烷基；每個R50獨立地選自鹵素，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，-OH，-O-(C1-C6烷基)，-OCF3，-CN，-NR60R70，-C(O)O-(C1-C6烷基)，-CONR60R70，-(C1-C6)烷基-NR60R70，-NR60CO烷基，-NR60CO芳基，-NR60CO雜芳基，-NR60CONR60R70， X為-O-，-NH-或者-N(烷基)-； Y選自-O-(C1-C6烷基)，-O-苯基，-NR60R70或者-N(R30)(CH2)2-6NR60R70 R60R70立地選自氫，C1-C6烷基，環(huán)烷基，芳基烷基；雜芳基烷基；

或者 R60R70與其連接的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)烷基

及

其中，每個R80獨立地為未取代的C1-C6烷基或者被羥基或鹵素取代的C1-C6烷基；每個R90獨立地為H；未取代的C1-C6烷基；被羥基或鹵素取代的C1-C6烷基，未取代的環(huán)烷基；被一或多個(如1至4個)R50基團取代的環(huán)烷基；芳基-(C1-C6烷基)；雜芳基烷基；-C(O)O-(C1-C6烷基)，-C(O)O-芳基；-SOZ-(C1-C6烷基)；-SOZ-芳基；未取代的芳基；被一或多個(如1至4個)R50基團取代的芳基；雜芳基；被一或多個(如1至4個)R50基團取代的雜芳基；每個R100地為氫或C1-C6烷基；每個r為0至4；每個s為0至3；或者 R1和R2結(jié)合起來為氧代團或者＝N-OR，其中R為氫，C1-C6烷基，芳基或芳基烷基；或者 R1和R2與它們連接的碳一起形成C3-C6環(huán)烷基，其中所述碳之一可以被選自N、O或S的雜原子替換，且其中所述C3-C6環(huán)烷基環(huán)可任選被C1-C6烷基或鹵素所取代；以及 R′和R＂獨立地為氫，C1-C6烷基或者苯基，其中所述苯基任選被1至5個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，羥基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷?；?，C1-C4鹵代烷基，C1-C4鹵代烷氧基，CN或NO2或者 R′和R＂與其連接的氮原子一起形成3至7元雜環(huán)烷基，其可具有選自N、O或S的額外雜原子，并且可任選被1至3個R80或R90團所取代；條件是式I不包括5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉，2-苯基-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉，7-甲氧基-2-苯基-5-甲苯磺酰基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉，8-甲氧基-5-甲苯磺酰基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉，8-甲氧基-2-苯基-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉，3-(甲硫基)-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉，7-甲氧基-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉，5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉，1-(4-氨磺?；交?-5-甲苯磺酰基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-羧酸乙酯，1-(4-氨磺酰基苯基)-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-甲酰胺；及1-甲基-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-羧酸乙酯。
式I化合物抑制β-淀粉樣淀粉樣肽的釋放和/或其合成，因此，可用于在容易感染阿爾茨海默氏病(AD)的患者中預(yù)防AD和/或用于治療患有AD的患者，以便抑制其癥狀的進一步惡化。本發(fā)明還涉及包含式I化合物的藥物組合物，以及采用該化合物或組合物治療認知性疾病包括阿爾茨海默氏病的方法。
本發(fā)明還提供治療患有選自下列的疾病或癥狀的患者的方法或者防止患者染上選自下列的疾病或癥狀的方法阿爾茨海默氏病，幫助防止或遲滯阿爾茨海默氏病的發(fā)作，治療患有輕度認知缺損(MCI)的患者和防止或在MCI發(fā)展成AD的患者中防止或遲滯阿爾茨海默氏病發(fā)作，治療唐氏綜合癥，治療具有荷蘭型淀粉樣變性病的遺傳性腦出血的患者，治療腦淀粉樣血管病和防止其潛在的繼發(fā)癥，即單一或復(fù)發(fā)的葉性出血，治療其它退化性癡呆，包括混合血管癡呆和退化性起源的癡呆、與帕金森氏病有關(guān)的癡呆、與進行性核上性麻痹有關(guān)的癡呆、與皮質(zhì)基部退化有關(guān)的癡呆、與年齡有關(guān)的黃斑變性或者彌散的盧伊體型阿爾茨海默氏病，所述患者正需要這種治療，所述方法包括給藥治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明還提供影響細胞、細胞群或組織中的疾病狀態(tài)的方法，包括將至少一種式I的γ-分泌酶抑制劑或γ-分泌酶途徑抑制劑或者其可藥用鹽給藥于細胞、細胞群或組織，其中所述疾病選自動脈粥樣硬化，血管瘤，血管內(nèi)皮瘤，血管畸形，疣，膿性肉芽腫，毛發(fā)生長，卡波濟氏肉瘤，疤痕瘢痕瘤，變應(yīng)性水腫，贅生物，牛皮癬，褥瘡或淤積性潰瘍，胃十二指腸潰瘍，功能障礙性子宮出血，毛囊囊腫，卵巢過度刺激，子宮內(nèi)膜異位，贅生物，先兆子癇，胎盤機能不全，呼吸性窘迫，腹水，腹膜硬化，粘連形成，轉(zhuǎn)移性擴展(metastatic spreading)，冠狀動脈疾病，缺血性心臟病，缺血性肢體病，肥胖，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，滑膜炎，骨組織破壞，軟骨破壞，骨髓炎，血管翳生長，骨贅形成，癌，無菌性壞死，受損性骨折愈合，肝炎，肺炎，腎小球腎炎，哮喘，鼻息肉，肝再生，肺動脈高壓，系統(tǒng)性高血壓，糖尿病，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病，糖尿病性視網(wǎng)膜病，脈絡(luò)膜病癥，眼內(nèi)病癥(例如與年齡有關(guān)的黃斑變性)，leukomafacia，中風(fēng)，血管性癡呆，疾病，甲狀腺炎，甲狀腺腫大，甲狀腺假囊腫，瘤轉(zhuǎn)移，淋巴增生性障礙，淋巴管性水腫，AIDS及血液性惡性腫瘤。
此外，本發(fā)明提供增加細胞、細胞群或組織中血管生成過程的方法，包括將藥物組合物給藥于細胞、細胞群或組織，所述藥物組合物包含至少一種藥學(xué)有效量的式I的γ-分泌酶抑制劑或γ-分泌酶途徑抑制劑或者其可藥用鹽。
再者，本發(fā)明提供增加細胞、細胞群或組織中血管生成過程的方法，包括將藥物組合物給藥于細胞、細胞群或組織，所述藥物組合物包含至少一種藥學(xué)有效量的式I的γ-分泌酶抑制劑或γ-分泌酶途徑抑制劑或者其可藥用鹽，其中給藥該藥物組合物，以便預(yù)防、治療或治愈選自下列的疾病動脈粥樣硬化，血管瘤，血管內(nèi)皮瘤，血管畸形，疣，膿性肉芽腫，毛發(fā)生長，卡波濟氏肉瘤，疤痕瘢痕瘤，變應(yīng)性水腫，贅生物，牛皮癬，褥瘡或淤積性潰瘍，胃十二指腸潰瘍，功能障礙性子宮出血，毛囊囊腫，卵巢過度刺激，子宮內(nèi)膜異位，贅生物，先兆子癇，胎盤機能不全，呼吸性窘迫，腹水，腹膜硬化，粘連形成，轉(zhuǎn)移性擴展，冠狀動脈疾病，缺血性心臟病，缺血性肢體病，肥胖，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，滑膜炎，骨組織破壞，軟骨破壞，骨髓炎，血管翳生長，骨贅形成，癌，無菌性壞死，受損性骨折愈合，肝炎，肺炎，腎小球腎炎，哮喘，鼻息肉，肝再生，肺動脈高壓，系統(tǒng)性高血壓，糖尿病，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病，糖尿病性視網(wǎng)膜病，脈絡(luò)膜病癥，眼內(nèi)病癥(例如與年齡有關(guān)的黃斑變性)，leukomafacia，中風(fēng)，血管性癡呆，疾病，甲狀腺炎，甲狀腺腫大，甲狀腺假囊腫，瘤轉(zhuǎn)移，淋巴增生性障礙，淋巴管性水腫，AIDS及血液性惡性腫瘤。
本發(fā)明還提供啟動或增加血管發(fā)生的物質(zhì)的篩選方法，包括在適當(dāng)模型中在候選化合物存在下測量γ-分泌酶途徑的活性；在沒有候選化合物存在下測量γ-分泌酶途徑的活性；及比較存在候選化合物時的活性和不存在候選化合物時的活性，其中活性變化表明候選化合物啟動或增加血管發(fā)生。
另一方面，本發(fā)明提供所關(guān)注的化合物以及用于制備所關(guān)注的化合物的中間體的制備方法。
本發(fā)明還提供治療Aβ-相關(guān)的疾病的方法，包括將治療有效量的式I化合物或其鹽給藥于正需要這種治療的患者。

具體實施例方式 如上所述，本發(fā)明提供式I化合物。
另一方面，本發(fā)明提供式2化合物，即具有如下定義的式I化合物，其中A-環(huán)基團為苯基或萘基，這些基團各自在可取代的位置任選被下列基團所取代鹵素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，CN，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，-SO2-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，C1-C6烷酰基，-C(O)OR′，-(C1-C4烷基)-C(O)OR′，吡啶基，苯基，苯基-(C1-C4烷基)-，-SO2-NR′R＂，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂或者-NR′C(O)OR′，其中每個R′和R＂獨立地為氫，C1-C6烷基或者苯基。
再一方面，本發(fā)明提供式3化合物，即具有如下定義的式I化合物，其中B-環(huán)基團為吡唑基，咪唑基，吡咯基，三唑基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，吡啶基，嘧啶基或者異噁唑基，這些基團在可取代位置任選被獨立為下列的基團所取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NR′R＂，-C(O)OR′，-SO2NR′R＂，-C(O)NR′R＂，-NR′SO2R＂，-NR′SO2NR′R＂，-NR′SO2-(C1-C6烷基)，-NR′SO2-苯基，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-C(O)OR′，-(C1-C4烷基)-C(O)NR′R＂，NO2，CN，羥基，羥基-(C1-C6烷基)，-S(O)Z(C1-C6烷基)，-S(O)Z苯基，鹵素，C1-C4鹵代烷基，C1-C4鹵代烷氧基，苯基，C1-C6烷?；?，苯基-(C1-C4烷?；?-，苯乙基，芐基，苯基羰基，雜芳基羰基或者雜芳基-(C1-C4烷酰基)-，其中所述雜芳基為吡啶基，嘧啶基，噻吩基或呋喃基；其中所述苯基或雜芳基任選被1至5個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，羥基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷酰基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4鹵代烷氧基，CN或NO2。
又一方面，本發(fā)明提供式4化合物，即具有如下定義的式I化合物，其中A-環(huán)基團為苯基或萘基，這些基團任選被下列基團所取代鹵素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4鹵代烷氧基，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，CN，苯氧基，芐氧基，-SO2-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，C1-C6烷?；?C(O)OR′，-(C1-C4烷基)-C(O)OR′，吡啶基，苯基，苯基-(C1-C4烷基)-，-SO2-NR′R＂，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂或者-NR′C(O)OR′，其中每個R′和R＂獨立地為H，C1-C6烷基或者苯基；及B-環(huán)基團為吡唑基，咪唑基，吡咯基，三唑基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，吡啶基，嘧啶基或者異噁唑基，這些基團在可取代位置任選被獨立為下列的基團所取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NR′R＂，-SO2-NR′R＂，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，NO2，CN，-C(O)OR′，羥基，羥基-(C1-C6烷基)，鹵素，-S(O)Z(C1-C6烷基)，-S(O)Z芳基，鹵素，C1-C2鹵代烷基，C1-C2鹵代烷氧基，芐基或者苯基。
又一方面，本發(fā)明提供式4-1化合物，即具有如下定義的式I化合物，其中C-環(huán)基團為環(huán)己基，環(huán)戊基，苯基，萘基，噻吩基，咪唑基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，噻唑基或者吡啶基，這些基團各自在每個可取代的位置任選被獨立地為下列的基團所取代鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，氧代，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z(C1-C6烷基)或者-S(O)Z芳基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂；或者其中C-環(huán)基團的兩個相鄰的取代基形成-O-(CH2)1-3-O-。
再一方面，本發(fā)明提供式4-2化合物，即具有如下定義的式I、4或4-1化合物，其中B-環(huán)基團為吡唑基，咪唑基，吡咯基，三唑基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，吡啶基，嘧啶基或者異噁唑基，這些基團在可取代位置任選被獨立為下列的基團所取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NR′R＂，-SO2-NR′R＂，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，NO2，CN，-C(O)OR′，羥基，羥基-(C1-C6烷基)，鹵素，-S(O)Z(C1-C6烷基)，-S(O)Z芳基，鹵素，C1-C2鹵代烷基，C1-C2鹵代烷氧基，芐基或者苯基。
再一方面，本發(fā)明提供式4-3化合物，即具有如下定義的式I、4或4-1化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式

或者
其中， R20為氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-S(O)Z(C1-C6烷基)，羥基，鹵素，CN，NO2，CH2F，CHF2，CF3，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂或者苯基及 R75為氫，C1-C6烷基，C1-C6烷?；?，苯基-(C1-C6烷?；?-，-C(O)NR′R＂，-S(O)Z(C1-C6烷基)，-S(O)Z-芳基，-SO2NR′R＂，苯基，苯基-(C1-C6烷基)(優(yōu)選苯乙基或芐基，更優(yōu)選芐基)，苯基羰基，芐基羰基或者雜芳基羰基，其中所述雜芳基為吡啶基，嘧啶基，噻吩基或呋喃基；其中z為0、1或2。
再一方面，本發(fā)明提供式5化合物，即具有如下定義的式I、4、4-1或4-2中任一個的化合物，其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，立體異構(gòu)體和/或互變異構(gòu)體的混合物或者其可藥用鹽，所述式5化合物具有下式
式5 其中， C-環(huán)基團為任選被取代的環(huán)己基，苯基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，吡嗪基，噻唑基或者吡啶基； R3，R3′，R4，R10或R11獨立地為氫，鹵素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，CN，NO2，芳氧基(如苯氧基)，芳基-(C1-C4烷氧基)如芐氧基，-SO2-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，C1-C6烷?；?，-C(O)OR′，-(C1-C4烷基)-C(O)OR′，吡啶基，苯基，苯基-(C1-C4烷基)-，-SO2-NR′R＂，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂或者-NR′C(O)O-R′，其中每個R′和R＂獨立地為氫，C1-C6烷基或者苯基，其中所述苯基任選被1至5個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，羥基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷?；珻1-C4鹵代烷基，C1-C4鹵代烷氧基，CN或NO2；或者 R4和R3′與它們相連的碳或者R10和R3′與它們相連的碳形成苯并環(huán)。
另一方面，本發(fā)明提供式6化合物，即具有如下定義的式5化合物，其中所述C-環(huán)基團為環(huán)己基，苯基，噻吩基，咪唑基，嘧啶基，吡嗪基，噻唑基或者吡啶基，這些基團各自在每個可取代的位置任選被獨立地為下列的基團所取代鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，氧代，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z(C1-C6烷基)或者-S(O)Z芳基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂；或者其中C-環(huán)基團的兩個相鄰的取代基形成-O-(CH2)1-3-O-。
再一方面，本發(fā)明提供式6-1的化合物，即具有如下定義的式6化合物，其中B-環(huán)基團為吡唑基，咪唑基，吡咯基，三唑基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基或者異噁唑基，這些基團各自為未取代的。
再一方面，本發(fā)明提供式6-2化合物，即具有如下定義的式6化合物，其中B-環(huán)基團具有下式

或者
其中， R20為氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-S(O)Z(C1-C6烷基)，羥基，鹵素，CN，NO2，CH2F，CHF2，CF3，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂或者苯基及 R75為氫，C1-C6烷基，C1-C6烷?；交?(C1-C6烷?；?-，-C(O)NR′R＂，-S(O)Z(C1-C6烷基)，-S(O)Z-芳基，-SO2NR′R＂，苯基，苯基-(C1-C6烷基)(優(yōu)選苯乙基或芐基，更優(yōu)選芐基)，苯基羰基，芐基羰基或者雜芳基羰基，其中所述雜芳基為吡啶基，嘧啶基，噻吩基或呋喃基。
又一方面，本發(fā)明提供式6-3的化合物，即具有如下定義的式6-2化合物，其中B-環(huán)基團具有下式
又一方面，本發(fā)明提供式6-4化合物，即具有如下定義的式6-2化合物，其中B-環(huán)基團具有下式
又一方面，本發(fā)明提供式6-5化合物，即具有如下定義的式6-2化合物，其中B-環(huán)基團具有下式
又一方面，本發(fā)明提供式6-6的化合物，即具有如下定義的式6-2化合物，其中B-環(huán)基團具有下式
再一方面，本發(fā)明提供式6-6a化合物，即具有如下定義的式6-2、6-3、6-4、6-5或6-6中任一個化合物，其中R20為氫，C1-C4烷基，CH2F，CHF2，CF3，-C(O)OR′，-S(O)Z(C1-C4烷基)或者羥基；及R75為氫，C1-C4烷基或者-S(O)Z-苯基。
另一方面，本發(fā)明提供式6-6b的化合物，即具有如下定義的式6-6a化合物，其中R20為氫或者甲基及R75為氫或者甲基。
又一方面，本發(fā)明提供式6-6c的化合物，即具有如下定義的式6-6a化合物，其中R20為氫或者甲基及R75為氫。
又一方面，本發(fā)明提供式6-6d的化合物，即具有如下定義的式6-6a化合物，其中R20為氫及R75為氫。
又一方面，本發(fā)明提供式6-7的化合物，即具有如下定義的式6化合物，其中B-環(huán)基團具有下式

或者
其中每個R30獨立地為氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NR′R＂，C1-C4烷硫基，羥基，鹵素，CH2F，CHF2，CF3或者苯基。
又一方面，本發(fā)明提供式6-8的化合物，即具有如下定義的式6-7的化合物，其中B-環(huán)基團具有下式
又一方面，本發(fā)明提供式6-9的化合物，即具有如下定義的式6-7的化合物，其中B-環(huán)基團具有下式
又一方面，本發(fā)明提供式6-10的化合物，即具有如下定義的式6-7的化合物，其中B-環(huán)基團具有下式
又一方面，本發(fā)明提供式6-11的化合物，即具有如下定義的式6-7的化合物，其中B-環(huán)基團具有下式
再一方面，本發(fā)明提供式6-11a的化合物，即具有如下定義的式6-8、6-9、6-10或6-11中任一個的化合物，其中每個R30獨立地為氫，C1-C4烷基，CH2F，CHF2或者CF3。
另一方面，本發(fā)明提供式6-11b的化合物，即具有如下定義的式6-11a的化合物，其中每個R30獨立地為氫或者甲基。
再一方面，本發(fā)明提供式6-11c的化合物，即具有如下定義的式6-11a的化合物，其中每個R30為氫。
又一方面，本發(fā)明提供式6-12的化合物，即具有如下定義的式6的化合物，其中B-環(huán)基團具有下式

或者
又一方面，本發(fā)明提供式6-13的化合物，即具有如下定義的式6-12化合物，其中B-環(huán)基團具有下式
又一方面，本發(fā)明提供式6-14的化合物，即具有如下定義的式6-12化合物，其中B-環(huán)基團具有下式
又一方面，本發(fā)明提供式6-15的化合物，即具有如下定義的式6-12化合物，其中B-環(huán)基團具有下式
再一方面，本發(fā)明提供式7化合物，即具有如下定義的式4，4-1，4-2，4-3，5或者式6，6-1，6-2，6-3，6-4，6-5，6-6，6-6a，6-6b，6-6c，6-6d，6-7，6-8，6-9，6-10，6-11，6-11a，6-11b，6-11c，6-12，6-13，6-14或6-15中任一個化合物，其中C-環(huán)基團為苯基或環(huán)己基，這些基團任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，氧代，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-S(O)Z苯基或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或-NR′R＂；或者其中C-環(huán)基團的兩個相鄰的取代基形成-O-(CH2)1-3-O-。在一個實施方案中，C-環(huán)基團為任選取代的苯基。
另一方面，本發(fā)明提供式7-1的化合物，即具有如下定義的式7的化合物，其中C-環(huán)基團為未取代的苯基。
另一方面，本發(fā)明提供式7-1a的化合物，即具有如下定義的式7的化合物，其中C-環(huán)基團為未取代的環(huán)己基。
另一方面，本發(fā)明提供式7-2的化合物，即具有如下定義的式7的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為Cl，F(xiàn)，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，CF3，OCF3，OH，CH2OH，NH2，NH(CH3)，N(CH3)2或者-OC(O)N(CH3)2。在一個實施方案中，C-環(huán)基團被至少一種鹵素二取代。在另一實施方案中，所述鹵素為F。在又一實施方案中，所述鹵素為Cl。在另一實施方案中，所述C-環(huán)基團被兩個相同或相異的鹵素二取代。在又一實施方案中，C-環(huán)基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團在7-位和8-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團被鹵素單取代。在另一實施方案中，所述鹵素為F。在又一實施方案中，所述鹵素為Cl。在又一實施方案中，C-環(huán)基團在7-位被取代。在又一實施方案中，C-環(huán)基團在8-位被取代。
另一方面，本發(fā)明提供式7-2a的化合物，即具有如下定義的式7的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的環(huán)己基，所述基團獨立地為Cl，F(xiàn)，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，CF3，OCF3，OH，CH2OH，NH2，NH(CH3)，N(CH3)2或者-OC(O)N(CH3)2。
又一方面，本發(fā)明提供式7-3的化合物，即具有如下定義的式7化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團為Cl，F(xiàn)，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，CF3，OCF3，OH，-OC(O)N(CH3)2或者被形成-O-(CH2)1-3-O-的兩個相鄰的取代基取代。在一個實施方案中，C-環(huán)基團被鹵素單取代。在另一實施方案中，所述鹵素為Cl。在又一實施方案中，所述鹵素為F。在另一實施方案中，C-環(huán)基團在7-位被取代。在又一實施方案中，C-環(huán)基團在8-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團在7-位和8-位被二取代。在又一實施方案中，C-環(huán)基團在7-位和8-位被基團所取代，所述基團為鹵素、甲基或甲氧基。在又一實施方案中，兩個基團是相同的。在進一步的實施方案中，兩個基團相同，并且為鹵素(如F或Cl)。
又一方面，本發(fā)明提供式7-3a的化合物，即具有如下定義的式7化合物，其中所述C-環(huán)基團是被1或2個基團取代的環(huán)己基，所述基團為Cl，F(xiàn)，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，CF3，OCF3，OH或者-OC(O)N(CH3)2。
又一方面，本發(fā)明提供式7-3b的化合物，即具有如下定義的式7化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；NO2，CN，苯基，-S(O)Z苯基或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的苯基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或-NR′R＂。在一個實施方案中，C-環(huán)基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團至少在8-位被取代。
又一方面，本發(fā)明提供式7-3c的化合物，即具有如下定義的式7化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的環(huán)己基，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C4烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；NO2，CN，苯基，-S(O)Z苯基或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的苯基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式7-3d的化合物，即具有如下定義的式7化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。在一個實施方案中，C-環(huán)基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團至少在8-位被取代。
再一方面，本發(fā)明提供式7-3e的化合物，即具有如下定義的式7化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的環(huán)己基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。
再一方面，本發(fā)明提供式7-3f的化合物，即具有如下定義的式7化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C6烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，C-環(huán)基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團至少在8-位被取代。
再一方面，本發(fā)明提供式7-3g的化合物，即具有如下定義的式7化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的環(huán)己基，所述基團獨立地為-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C6烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
又一方面，本發(fā)明提供式7-3h的化合物，即具有如下定義的式7化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)或者-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，C-環(huán)基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團至少在8-位被取代。
又一方面，本發(fā)明提供式7-3I化合物，即具有如下定義的式7化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的環(huán)己基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)或-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
另一方面，本發(fā)明提供式7-4的化合物，即具有如下定義的式7，7-1，7-1a，7-2，7-2a，7-3，7-3a，7-3b，7-3c，7-3d，7-3e，7-3f，7-3g，7-3h，7-3i中任一個化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式

或者
其中R20為氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-S(O)Z(C1-C6烷基)，羥基，鹵素，CN，NO2，CH2F，CHF2，CF3，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂或者苯基；及R75為H或C1-C4烷基(如甲基或乙基)。在一個實施方案中，R20為氫或者甲基。在另一實施方案中，R20氫。在又一實施方案中，R20R75均為H，又一方面，本發(fā)明提供式7-4a的化合物，即具有如下定義的式7-4化合物，其中R4為鹵素，C1-C6鹵代烷基或者C1-C6鹵代烷氧基；R3，R3′，R10和R11獨立地為鹵素，甲基或氫；及R2為氫，C1-C3烷基或者C3-C6環(huán)烷基。在一個實施方案中，R4為Cl，同時R3、R3′、R10R11為H。
又一方面，本發(fā)明提供式7-4aa的化合物，即具有如下定義的式7-4a化合物，其中R4為Cl，F(xiàn)，CH2F，CHF2，CF3，OCH2F，OCHF2或者OCF3；R3，R3′，R10和R11獨立地為Cl，F(xiàn)，甲基或氫；及R2獨立地為氫，甲基，乙基，丙基，異丙基或者環(huán)丙基。在一個實施方案中，R1為氫或者甲基。在另一實施方案中，R1為氫。
又一方面，本發(fā)明提供式7-4a1的化合物，即具有如下定義的式7-4化合物，其中R4為鹵素(一方面，氯或氟)，C1-C6鹵代烷基或C1-C6鹵代烷氧基；R3，R3′，R10和R11獨立地為鹵素，甲基或氫；及R2為NO2或CN。
又一方面，本發(fā)明提供式7-4a2的化合物，即具有如下定義的式7-4化合物，其中R4為鹵素(一方面，氯或氟)，C1-C6鹵代烷基或C1-C6鹵代烷氧基；R3，R3′，R10和R11獨立地為鹵素，甲基或氫；及R2為C2-C6烯基或C2-C6炔基。
又一方面，本發(fā)明提供式7-4a3的化合物，即具有如下定義的式7-4的化合物，其中R4為鹵素(一方面，氯或氟)，C1-C6鹵代烷基或C1-C6鹵代烷氧基；R3，R3′，R10和R11獨立地為鹵素，甲基或氫；及R2為C1-C4鹵代烷基。在一個實施方案中，R4為Cl，同時R3、R3′、R10和R11為H。
再一方面，本發(fā)明提供式7-4a4的化合物，即具有如下定義的式7-4，7-4a，7-4a1，7-4a2或者7-4a3化合物，其中R1為氫。
又一方面，本發(fā)明提供式7-4a5的化合物，即具有如下定義的式7-4的化合物，其中R1和R2結(jié)合為氧代基團。
又一方面，本發(fā)明提供式7-4a6的化合物，即具有如下定義的式7-4的化合物，其中R1和R2結(jié)合為＝N-OR，其中R為氫，C1-C6烷基，芳基(如苯基)或芳基烷基(如芐基或苯乙基)。
又一方面，本發(fā)明提供式7-4a7的化合物，即具有如下定義的式7-4的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳一起形成C3-C6環(huán)烷基。
又一方面，本發(fā)明提供式7-4a8的化合物，即具有如下定義的式7-4的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳一起形成環(huán)丙基。
又一方面，本發(fā)明提供式7-4a9的化合物，即具有如下定義的式7-4或7-4a的化合物，其中R1為氫，且R2為環(huán)丙基。在一個實施方案中，化合物是外消旋的。在另一實施方案中，化合物是對映異構(gòu)體富集的。
又一方面，本發(fā)明提供式7-4a10的化合物，即具有如下定義的式7-4或7-4a的化合物，其中R4為CF3；R1為H；R2為H或者C3-C6環(huán)烷基；R20為或甲基；R75為H或甲基；及C-環(huán)基團為被兩個鹵素取代的苯基。
又一方面，本發(fā)明提供式7-4b的化合物，即具有如下定義的式7，7-1，7-1a，7-2，7-2a，7-3，7-3a，7-3b，7-3c，7-3d，7-3e，7-3f，7-3g，7-3h，7-3i，7-4中任一個的化合物，其中R2為-X(CO)Y或-(C(R3)2)1-4X(CO)Y。
又一方面，本發(fā)明提供式7-4c的化合物，即具有如下定義的式7-4b的化合物，其中X為O；及Y為-NR60R70或-N(R30)(CH2)2-6NR60R70；其中 R60和R70獨立地選自氫，甲基，乙基，(C3-C8)環(huán)烷基，芳基-(C1-C6烷基)(如芐基或苯乙基)，4-吡啶基甲基，

或者

；或者R60和R70與其連接的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)烷基

及
其中，每個R80獨立地為未取代的C1-C4烷基或被羥基或鹵素取代的C1-C4烷基；每個R90獨立地為氫，未取代的C1-C4烷基，被羥基或鹵素取代的C1-C4烷基，未取代的C3-C8環(huán)烷基，被被一或多個(如1至4個)R50基團取代的C3-C8環(huán)烷基，苯基-(C1-C4烷基)-，吡啶基-(C1-C4烷基)-，噻吩基-(C1-C4烷基)，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-C(O)O-苯基，-SO2-(C1-C6烷基)，-SO2-苯基，未取代的苯基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的苯基，吡啶基，噻吩基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的吡啶基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的噻吩基，其中每個R50獨立地選自鹵素，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，-OH，-O-(C1-C4烷基)，OCF3，-CN，-NR60R70，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-CONR60R70，-(C1-C6烷基)-NR60R70，-NR60CO-(C1-C4烷基)，-NR60CO-苯基，-NR60CO-吡啶基，-NR60CO-噻吩基及-NR60CONR60R70；每個R100獨立地為氫或C1-C4烷基；每個r為0至4；以及每個s為0至3。
又一方面，本發(fā)明提供式7-4c1的化合物，即具有如下定義的式7-4b化合物，其中Y為-O-(C1-C6烷基)。在一個實施方案中，Y為-O-(C1-C4烷基)。
又一方面，本發(fā)明提供式7-4c2的化合物，即具有如下定義的式7-4b化合物，其中Y為-O-苯基。
又一方面，本發(fā)明提供式7-4d的化合物，即具有如下定義的式7-4c的化合物，其中所述基團
為下式所示的基團
且所述基團
為下式所示的基團
再一方面，本發(fā)明提供式7-4d1的化合物，即具有如下定義的式7-4b，7-4c，7-4c1，7-4c2或者7-4d中任一個的化合物，其中R1為H或C1-C4烷基。在一個實施方案中，R1為H或甲基。在另一實施方案中，R1為H。
再一方面，本發(fā)明提供式7-5的化合物，即具有如下定義的式4，4-1，4-2，4-3，5或者式6，6-1，6-2，6-3，6-4，6-5，6-6，6-6a，6-6b，6-6c，6-6d，6-7，6-8，6-9，6-10，6-11，6-11a，6-11b，6-11c，6-12，6-13，6-14或者6-15中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團為

或者
或者它們的N-氧化物衍生物，這些基團各自任選被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C6烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，本發(fā)明提供其中C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物的化合物，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；NO2，CN，苯基，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。在另一可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物，所述基團獨立地為-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在又一可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)N-(C1-C6烷基)2，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式7-5a的化合物，即具有如下定義的式4，4-1，4-2，4-3，5或者式6，6-1，6-2，6-3，6-4，6-5，6-6，6-6a，6-6b，6-6c，6-6d，6-7，6-8，6-9，6-10，6-11，6-11a，6-11b，6-11c，6-12，6-13，6-14或者6-15中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團為

或者
其各自任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，本發(fā)明提供化合物，其中C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的嘧啶基，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，NO2，CN，苯基，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的嘧啶基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。在進一步的可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的嘧啶基，所述基團獨立地為-COOH，-C(O)O-(C1-C4烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在又一可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的嘧啶基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)N-(C1-C6烷基)2，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式7-5b的化合物，即具有如下定義的式4，4-1，4-2，4-3，5或者式6，6-1，6-2，6-3，6-4，6-5，6-6，6-6a，6-6b，6-6c，6-6d，6-7，6-8，6-9，6-10，6-11，6-11a，6-11b，6-11c，6-12，6-13，6-14或者6-15中任一個的化合物，其中所述C-環(huán)基團為
其任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，本發(fā)明提供化合物其中C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡嗪，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)N(C1-C6烷基)2，NO2，CN，苯基，-S(O)z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡嗪，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。在又一可供選擇的方面，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡嗪，所述基團獨立地為-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在又一可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡嗪，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)N(C1-C6烷基)2，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)或-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式7-5c的化合物，即具有如下定義的式4，4-1，4-2，4-3，5或者式6，6-1，6-2，6-3，6-4，6-5，6-6，6-6a，6-6b，6-6c，6-6d，6-7，6-8，6-9，6-10，6-11，6-11a，6-11b，6-11c，6-12，6-13，6-14或者6-15中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團為

或者
這些基團各自任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C6烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式7-5c1的化合物，即具有如下定義的式7-5c的化合物，其中C-環(huán)基團為
再一方面，本發(fā)明提供式7-5d的化合物，即具有如下定義的式4，4-1，4-2，4-3，5或者式6，6-1，6-2，6-3，6-4，6-5，6-6，6-6a，6-6b，6-6c，6-6d，6-7，6-8，6-9，6-10，6-11，6-11a，6-11b，6-11c，6-12，6-13，6-14或者6-15中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團為

或者
這些基團各自任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C6烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式7-5d1的化合物，即具有如下定義的式7-5d的化合物，其中C-環(huán)基團為
再一方面，本發(fā)明提供式7-5d2的化合物，即具有如下定義的式7-5d的化合物，其中C-環(huán)基團為
另一方面，本發(fā)明提供式7-6的化合物，即具有如下定義的式7-5，7-5a，7-5b，7-5c或7-5d的化合物，其中所述C-環(huán)基團為未取代的。
另一方面，本發(fā)明提供式7-7的化合物，即具有如下定義的式7-5，7-5a，7-5b，7-5c或7-5d的化合物，其中所述C-環(huán)基團被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為Cl，F(xiàn)，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，CF3，OCF3，OH或者C(O)CH3。
又一方面，本發(fā)明提供式7-8的化合物，即具有如下定義的式7-5，7-5a，7-5b，7-5c或7-5d的化合物，其中所述C-環(huán)基團被1或2個基團所取代，所述基團為Cl，F(xiàn)或者甲基。
又一方面，本發(fā)明提供式7-9的化合物，即具有如下定義的式7-5，7-6，7-7或者7-8中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
又一方面，本發(fā)明提供式7-10的化合物，即根據(jù)式7-5，7-6，7-7或者7-8中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
又一方面，本發(fā)明提供式7-10a的化合物，即根據(jù)式7-5，7-6，7-7或者7-8中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
又一方面，本發(fā)明提供式7-11的化合物，即根據(jù)式7-5，7-6，7-7或者7-8中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
又一方面，本發(fā)明提供式7-11a的化合物，即根據(jù)式7-5的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
又一方面，本發(fā)明提供式7-12的化合物，即根據(jù)式7-5，7-6，7-7或者7-8中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
再一方面，本發(fā)明提供式7-12a的化合物，即具有如下定義的式4，4-1，4-2，4-3，5化合物或者式6，6-1，6-2，6-3，6-4，6-5，6-6，6-6a，6-6b，6-6c，6-6d，6-7，6-8，6-9，6-10，6-11，6-11a，6-11b，6-11c，6-12，6-13，6-14或者6-15中任一個的化合物，其中所述C-環(huán)基團為噻唑基，其任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C6烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、23或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
另一方面，本發(fā)明提供式7-12b的化合物，即具有如下定義的式7-12a的化合物，其中所述噻唑基環(huán)被一個基團所取代，該基團為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或者芐基。
再一方面，本發(fā)明提供式7-12c的化合物，即具有如下定義的式7-12a的化合物，其中所述噻唑基環(huán)被C1-C4烷基所取代。
又一方面，本發(fā)明提供式7-12d的化合物，即具有如下定義的式7-12a的化合物，其中所述噻唑基環(huán)被下列基團所取代C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂或者-(C1-C6烷基)-NR′R＂。
又一方面，本發(fā)明提供式7-12e的化合物，即具有如下定義的式7-12a的化合物，其中所述噻唑基環(huán)被下列基團所取代C2-C4烷基，-(C1-C4烷基)-C(O)OR′或者-(C1-C4烷基)-C(O)NR′R＂。
另一方面，本發(fā)明提供式7-12f的化合物，即具有如下定義的式7-12a的化合物，其中所述噻唑基環(huán)為
又一方面，本發(fā)明提供式7-13的化合物，即根據(jù)式7-5，7-5a，7-5b，7-5c，7-5c1，7-5d，7-5d1，7-5d2，7-6，7-7，7-8，7-9，7-10，7-10a，7-11，7-11a，7-12，7-12a，7-12b，7-12c，7-12d，7-12e或者7-12f中任一個的化合物，其中R2為-X(CO)Y或-(C(R3)2)1-4X(CO)Y。
再一方面，本發(fā)明提供式7-13a的化合物，即根據(jù)式7-5，7-5a，7-5b，7-5c，7-5c1，7-5d，7-5d1，7-5d2，7-6，7-7，7-8，7-9，7-10，7-10a，7-11，7-11a，7-12，7-12a，7-12b，7-12c，7-12d，7-12e或者7-12f中任一個的化合物，其中R2為氫，C1-C3烷基或C3-C6環(huán)烷基。
再一方面，本發(fā)明提供式7-13b的化合物，即根據(jù)式7-5，7-5a，7-5b，7-5c，7-5c1，7-5d，7-5d1，7-5d2，7-6，7-7，7-8，7-9，7-10，7-10a，7-11，7-11a，7-12，7-12a，7-12b，7-12c，7-12d，7-12e或者7-12f中任一個的化合物，其中R2為NO2或CN。
再一方面，本發(fā)明提供化合物of式7-13c，即根據(jù)式7-5，7-5a，7-5b，7-5c，7-5c1，7-5d，7-5d1，7-5d2，7-6，7-7，7-8，7-9，7-10，7-10a，7-11，7-11a，7-12，7-12a，7-12b，7-12c，7-12d，7-12e或者7-12f中任一個的化合物，其中R2為C2-C6烯基或C2-C6炔基。
再一方面，本發(fā)明提供化合物of式7-13d，即根據(jù)式7-5，7-5a，7-5b，7-5c，7-5c1，7-5d，7-5d1，7-5d2，7-6，7-7，7-8，7-9，7-10，7-10a，7-11，7-11a，7-12，7-12a，7-12b，7-12c，7-12d，7-12e或者7-12f中任一個的化合物，其中R2為C1-C4鹵代烷基。
再一方面，本發(fā)明提供式7-13e的化合物，即根據(jù)式7-5，7-5a，7-5b，7-5c，7-5c1，7-5d，7-5d1，7-5d2，7-6，7-7，7-8，7-9，7-10，7-10a，7-11，7-11a，7-12，7-12a，7-12b，7-12c，7-12d，7-12e，7-12f，7-13，7-13a，7-13b，7-13c或者7-13d中任一個的化合物，其中R1為氫。
又一方面，本發(fā)明提供式7-13f的化合物，即根據(jù)式7-5，7-5a，7-5b，7-5c，7-5c1，7-5d，7-5d1，7-5d2，7-6，7-7，7-8，7-9，7-10，7-10a，7-11，7-11a，7-12，7-12a，7-12b，7-12c，7-12d，7-12e或者7-12f中任一個的化合物，其中R1和R2結(jié)合為氧代基團。
又一方面，本發(fā)明提供化合物of式7-13g，即根據(jù)式7-5，7-5a，7-5b，7-5c，7-5c1，7-5d，7-5d1，7-5d2，7-6，7-7，7-8，7-9，7-10，7-10a，7-11，7-11a，7-12，7-12a，7-12b，7-12c，7-12d，7-12e或者7-12f中任一個的化合物，其中R1和R2結(jié)合為＝N-OR，其中R為氫，C1-C6烷基，芳基(如苯基)或芳基烷基(如芐基或苯乙基)。
又一方面，本發(fā)明提供式7-13h的化合物，即根據(jù)式7-5，7-5a，7-5b，7-5c，7-5c1，7-5d，7-5d1，7-5d2，7-6，7-7，7-8，7-9，7-10，7-10a，7-11，7-11a，7-12，7-12a，7-12b，7-12c，7-12d，7-12e或者7-12f中任一個的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳一起形成C3-C6環(huán)烷基。
又一方面，本發(fā)明提供式7-13I化合物，即根據(jù)式7-5，7-5a，7-5b，7-5c，7-5c1，7-5d，7-5d1，7-5d2，7-6，7-7，7-8，7-9，7-10，7-10a，7-11，7-11a，7-12，7-12a，7-12b，7-12c，7-12d，7-12e或者7-12f中任一個的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳一起形成環(huán)丙基。
又一方面，本發(fā)明提供式7-13j的化合物，即根據(jù)式7-5，7-5a，7-5b，7-5c，7-5c1，7-5d，7-5d1，7-5d2，7-6，7-7，7-8，7-9，7-10，7-10a，7-11，7-11a，7-12，7-12a，7-12b，7-12c，7-12d，7-12e或者7-12f中任一個的化合物，其中R1為氫及R2為環(huán)丙基。在一個實施方案中，化合物是外消旋的。在另一實施方案中，化合物是對映異構(gòu)體富集的。
又一方面，本發(fā)明提供式7-14的化合物，即具有如下定義的式7-13的化合物，其中X為O；及Y為-NR60R70或-N(R30)(CH2)2-6NR60R70；其中R60和R70獨立地選自氫，甲基，乙基，-(C3-C8)環(huán)烷基，芳基-(C1-C6烷基)(如芐基或苯乙基)，4-吡啶基甲基，

或者

；或者 R60和R70與其連接的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)烷基

及
其中，每個R80獨立地為未取代的C1-C4烷基或被羥基或鹵素取代的C1-C4烷基；每個R90獨立地為氫，未取代的C1-C4烷基，羥基或鹵素取代的C1-C4烷基，未取代的C3-C8環(huán)烷基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的C3-C8環(huán)烷基，苯基-(C1-C4烷基)-，吡啶基-(C1-C4烷基)，噻吩基-(C1-C4烷基)，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-C(O)O-苯基，-SO2-(C1-C6烷基)，-SO2-苯基，未取代的苯基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的苯基，吡啶基，噻吩基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的吡啶基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的噻吩基，其中每個R50獨立地選自鹵素，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，-OH，-O(C1-C4烷基)，OCF3，-CN，-NR60R70，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-CONR60R70，-(C1-C6烷基)-NR60R70，-NR60CO-(C1-C4烷基)，-NR60CO-苯基，-NR60CO-吡啶基，-NR60CO-噻吩基及-NR60CONR60R70，每個R100獨立地為氫或C1-C4烷基；每個r為0至4；及每個s為0至3。
又一方面，本發(fā)明提供式7-15的化合物，即具有如下定義的式7-14的化合物，其中所述基團
為下式所示的基團
且所述基團
為下式所示的基團
又一方面，本發(fā)明提供式7-16的化合物，即具有如下定義的式7-13的化合物，其中Y為-O-(C1-C6烷基)。在一個實施方案中，Y為-O-(C1-C4烷基)。
又一方面，本發(fā)明提供式7-17的化合物，即具有如下定義的式7-13的化合物，其中Y為-O-苯基。
再一方面，本發(fā)明提供式7-18的化合物，即根據(jù)式7-14，7-15，7-16或者7-17中任一個的化合物，其中R1為H或C1-C4烷基。在一個實施方案中，R1為H或甲基。在另一實施方案中，R1為H。
又一方面，本發(fā)明提供式8的化合物，即根據(jù)式6或者式7，7-1，7-1a，7-2，7-2a，7-3，7-3a，7-3b，7-3c，7-3d，7-3e，7-3f，7-3g，7-3h，7-3i，7-4，7-4a，7-4aa，7-4a1，7-4a2，7-4a3，7-4a4，7-4a5，7-4a6，7-4a7，7-4a8，7-4a9，7-4a10，7-4b，7-4c，7-4c1，7-4c2，7-4d，7-4d1，7-5，7-5a，7-5b，7-5c，7-5c1，7-5d，7-5d1，7-5d2，7-6，7-7，7-8，7-9，7-10，7-10a，7-11，7-11a，7-12，7-12a，7-12b，7-12c，7-12d，7-12e，7-12f，7-13，7-13a，7-13b，7-13c，7-13d，7-13e，7-13f，7-13g，7-13h，7-13i，7-13j，7-14，7-15，7-16，7-17或者7-18中任一個的化合物，其中 R3和R3′為氫，鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，CF3或者CN； R4為氫，鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，CN，-SO2-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂， R10和R11獨立地為氫或者甲基。
又一方面，本發(fā)明提供式8-1的化合物，即具有如下定義的式8的化合物，其中R3和R3′獨立地為氫，鹵素或者甲基。
又一方面，本發(fā)明提供式8-2的化合物，即具有如下定義的式8的化合物，其中R4為氫，F(xiàn)，Cl，C1-C6烷氧基，CH2F，CHF2，CF3，OCF3，OCHF2，OCH2F或者CN。
又一方面，本發(fā)明提供式8-3的化合物，即具有如下定義的式8的化合物，其中R4為-SO2-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
又一方面，本發(fā)明提供式8-4的化合物，即根據(jù)式8，8-1，8-2或者8-3中任一個的化合物，其中R3、R3′、R10和R11為氫。
又一方面，本發(fā)明提供式8-5的化合物，即具有如下定義的式8、8-1、8-2或8-4的化合物，其中R4為CF3。
又一方面，本發(fā)明提供式8-6的化合物，即具有如下定義的式8、8-1、8-2或8-4的化合物，其中R4為氯。在一個實施方案中，R4為Cl，同時R3、R3′、R10和R11為H。
又一方面，本發(fā)明提供式8-7的化合物，即具有如下定義的式8、8-1、8-2或8-4的化合物，其中R4為氟。
又一方面，本發(fā)明提供式8-8的化合物，即具有如下定義的式8、8-1、8-2或8-4的化合物，其中R4為OCF3。
再一方面，本發(fā)明提供式8-9的化合物，即具有如下定義的式8-5、8-6、8-7或8-8的化合物，其中B-環(huán)基團為吡唑基環(huán)，C-環(huán)基團為任選被下列基團取代的苯基鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，OH或OC(O)N(C1-C6烷基)2；R1為氫或者C1-C6烷基及R2為氫，C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基或者鹵代烷基。在一個實施方案中，C-環(huán)基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團至少在8-位被取代。在又一實施方案中，C-環(huán)基團在7-位和8-位被取代。
再一方面，本發(fā)明提供式8-10的化合物，即具有如下定義的式8-5、8-6、8-7或8-8的化合物，其中B-環(huán)基團為吡唑基環(huán)，C-環(huán)基團為任選被一或多個基團取代的苯基，所述基團獨立地為鹵素(如F或Cl)，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵代烷基(如CF3)，鹵代烷氧基(如OCF3)，OH或OC(O)N(C1-C6烷基)2；及R1和R2一起形成環(huán)烷基，氧代或C＝N-OR基團，其中R為氫，烷基或者苯基。在一個實施方案中，C-環(huán)基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團至少在8-位被取代。在又一實施方案中，C-環(huán)基團在7-位和8-位均被取代。
再一方面，本發(fā)明提供式8-11的化合物，即具有如下定義的式8-5、8-6、8-7或8-8的化合物，其中B-環(huán)基團為吡唑基環(huán)，C-環(huán)基團為任選被下列基團取代的吡啶基環(huán)或N-氧化物-吡啶基環(huán)鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，OH或OC(O)N(C1-C6烷基)2；R1為氫或者C1-C6烷基及R2為氫，C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基或者鹵代烷基。
再一方面，本發(fā)明提供式8-11a的化合物，即具有如下定義的式8-11的化合物，其中B-環(huán)基團和C-環(huán)基團與哌啶環(huán)一起形成任選取代的4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，7]二氮雜萘。
再一方面，本發(fā)明提供式8-11b的化合物，即具有如下定義的式8-11的化合物，其中B-環(huán)基團和C-環(huán)基團與哌啶環(huán)一起形成任選取代的4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，7]二氮雜萘7-氧化物。
再一方面，本發(fā)明提供式8-11c的化合物，即具有如下定義的式8-11的化合物，其中B-環(huán)基團和C-環(huán)基團與哌啶環(huán)一起形成任選取代的4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，8]二氮雜萘。
再一方面，本發(fā)明提供式8-11d的化合物，即具有如下定義的式8-11的化合物，其中B-環(huán)基團和C-環(huán)基團與哌啶環(huán)一起形成任選取代的4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，8]二氮雜萘8-氧化物。
再一方面，本發(fā)明提供式8-11e的化合物，即具有如下定義的式8-12，8-12a，8-12b，8-12c，8-12d中任一個的化合物，其中R1為H及R2為環(huán)烷基。在一個實施方案中，R2為環(huán)丙基，環(huán)戊基或者環(huán)己基。在又一實施方案中，R2為環(huán)丙基。在另一實施方案中，化合物是外消旋的。在又一實施方案中，化合物是對映異構(gòu)體富集的。
再一方面，本發(fā)明提供式8-12的化合物，即具有如下定義的式8-5、8-6、8-7或8-8的化合物，其中B-環(huán)基團為吡唑基環(huán)，C-環(huán)基團為任選被下列基團取代的吡啶基環(huán)或N-氧化物-吡啶基環(huán)鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，OH或OC(O)N(C1-C6烷基)2；及R1和R2一起形成環(huán)烷基，氧代或C＝N-OR基團，其中R為氫，烷基或者苯基。
再一方面，本發(fā)明提供式8-12a的化合物，即具有如下定義的式8-12的化合物，其中B-環(huán)基團和C-環(huán)基團與哌啶環(huán)一起形成任選取代的4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，7]二氮雜萘。
再一方面，本發(fā)明提供式8-12b的化合物，即具有如下定義的式8-12的化合物，其中B-環(huán)基團和C-環(huán)基團與哌啶環(huán)一起形成任選取代的4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，7]二氮雜萘7-氧化物。
再一方面，本發(fā)明提供式8-12c的化合物，即具有如下定義的式8-12的化合物，其中B-環(huán)基團和C-環(huán)基團與哌啶環(huán)一起形成任選取代的4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，8]二氮雜萘。
再一方面，本發(fā)明提供式8-12d的化合物，即具有如下定義的式8-12的化合物，其中B-環(huán)基團和C-環(huán)基團與哌啶環(huán)一起形成任選取代的4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，8]二氮雜萘8-氧化物。
再一方面，本發(fā)明提供式8-13的化合物，即具有如下定義的式8-12，8-12a，8-12b，8-12c，8-12d中任一個的化合物，其中R1和R2一起形成C3-C6環(huán)烷基環(huán)。
再一方面，本發(fā)明提供式8-14的化合物，即具有如下定義的式8-12，8-12a，8-12b，8-12c，8-12d中任一個的化合物，其中R1和R2一起為氧代。
另一方面，本發(fā)明提供式9的化合物，即具有如下定義的式I化合物，其中A-環(huán)基團為C3-C8環(huán)烷基，其在可取代的位置任選被下列基團所取代鹵素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，CN，NO2，芳氧基(如苯氧基)，芳基-(C1-C4烷氧基)(如芐氧基)，-SO2-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，C1-C6烷?；?，-C(O)OR′，-(C1-C4烷基)-C(O)OR′，吡啶基，苯基，苯基-(C1-C4烷基)-，-SO2-NR′R＂，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)或者NR′C(O)O-苯基，其中每個R′和R＂獨立地為氫或C1-C6烷基；及 B-環(huán)基團為吡唑基，咪唑基，吡咯基，三唑基，吡咯烷基，吡唑烷基或者咪唑烷基，各環(huán)在可取代位置任選被獨立為下列的基團所取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NR′R＂，-SO2-NR′R＂，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，NO2，CN，-C(O)OR′，羥基，羥基-(C1-C6烷基)，-S(O)Z(C1-C6烷基)，-S(O)Z芳基，鹵素，C1-C2鹵代烷基，C1-C2鹵代烷氧基，芐基或者苯基。
再一方面，本發(fā)明提供具有如下結(jié)構(gòu)的式10化合物，即具有如下定義的式9化合物，其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，立體異構(gòu)體和/或互變異構(gòu)體的混合物或者其可藥用鹽
式10 其中，所述環(huán)烷基在可取代的位置任選被下列基團所取代鹵素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，羥基，CN，NO2，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，-SO2-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，C1-C6烷?；?，-C(O)OR′，-(C1-C4烷基)-C(O)OR′，吡啶基，苯基，苯基-(C1-C4烷基)-，-SO2-NR′R＂，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂或者-NR′C(O)OR′，其中每個R′和R＂獨立地為氫或C1-C6烷基；及 C-環(huán)基團為環(huán)己基，苯基，噻吩基，咪唑啉基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，吡嗪基或吡啶基，其各自在每個可取代的位置任選被獨立地為下列的基團所取代鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C6烷氧基)，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，羥基，羥基-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，氧代，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基及其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，CF3，OCF3，羥基，羥基-(C1-C4烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式10-1的化合物，即具有如下定義的式10的化合物，其中B-環(huán)基團為吡唑基，咪唑基，吡咯基，三唑基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，吡啶基，嘧啶基或者異噁唑基，每個基團均為未取代的。
再一方面，本發(fā)明提供式10-2的化合物，即具有如下定義的式10的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式

或者
其中， R20為氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-S(O)Z(C1-C6烷基)，羥基，鹵素，CN，NO2，CH2F，CHF2，CF3，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂或者苯基及 R75為氫，C1-C6烷基，C1-C6烷酰基，苯基-(C1-C6烷?；?，-C(O)NR′R＂，-S(O)2(C1-C6烷基)，-S(O)2-芳基，-SO2NR′R＂，苯基，苯基C1-C6烷基(優(yōu)選苯乙基或芐基，更優(yōu)選芐基)，苯基羰基，芐基羰基或者雜芳基羰基，其中所述雜芳基為吡啶基，嘧啶基，噻吩基或呋喃基。
再一方面，本發(fā)明提供式10-3的化合物，即具有如下定義的式10-2的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
再一方面，本發(fā)明提供式10-4的化合物，即具有如下定義的式10-2的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
再一方面，本發(fā)明提供式10-5的化合物，即具有如下定義的式10-2的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
再一方面，本發(fā)明提供式10-6的化合物，即具有如下定義的式10-2的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
再一方面，本發(fā)明提供式10-6a的化合物，即根據(jù)式10-2，10-3，10-4，10-5或者10-6中任一個的化合物，其中R20為氫，C1-C4烷基，CH2F，CHF2，CF3，-C(O)OR′，-S(O)Z(C1-C4烷基)或者羥基；及R75為氫，C1-C4烷基或者-S(O)Z-苯基。
另一方面，本發(fā)明提供式10-6b的化合物，即具有如下定義的式10-6a的化合物，其中R20為氫或者甲基及R75為氫或者甲基。
又一方面，本發(fā)明提供式10-6c的化合物，即具有如下定義的式10-6a的化合物，其中R20為氫或者甲基及R75為氫。
又一方面，本發(fā)明提供式10-6d的化合物，即具有如下定義的式10-6a的化合物，其中R20為氫及R75為氫。
再一方面，本發(fā)明提供式10-7的化合物，即具有如下定義的式10的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式

或者
其中R30為氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NR′R＂，C1-C4烷硫基，羥基，鹵素，CH2F，CHF2，CF3或者苯基。
再一方面，本發(fā)明提供式10-8的化合物，即具有如下定義的式10-7的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
再一方面，本發(fā)明提供式10-9的化合物，即具有如下定義的式10-7的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
再一方面，本發(fā)明提供式10-10的化合物，即具有如下定義的式10-7的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
再一方面，本發(fā)明提供式10-11的化合物，即具有如下定義的式10-7的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
再一方面，本發(fā)明提供式10-11a的化合物，即根據(jù)式10-8，10-9，10-10或者10-11中任一個的化合物，其中每個R30獨立地為氫，C1-C4烷基，CH2F，CHF2或者CF3。
另一方面，本發(fā)明提供式10-11b的化合物，即具有如下定義的式10-11a的化合物，其中每個R30獨立地為氫或者甲基。
再一方面，本發(fā)明提供式10-11c的化合物，即具有如下定義的式10-11a的化合物，其中每個R30為氫。
再一方面，本發(fā)明提供式10-12的化合物，即具有如下定義的式10的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式

或者
再一方面，本發(fā)明提供式10-13的化合物，即具有如下定義的式10-12的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
再一方面，本發(fā)明提供式10-14的化合物，即具有如下定義的式10-12的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
再一方面，本發(fā)明提供式10-15的化合物，即具有如下定義的式10-12的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
又一方面，本發(fā)明提供式11的化合物，即具有如下定義的式9或者式10，10-1，10-2，10-3，10-4，10-5，10-6，10-6a，10-6b，10-6c，10-6d，10-7，10-8，10-9，10-10，10-11，10-11a，10-11b，10-11c，10-12，10-13，10-14或者10-15中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團為苯基或環(huán)己基，其任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C6烷氧基)，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，氧代，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，羥基，-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，C-環(huán)基團為任選取代的苯基。
又一方面，本發(fā)明提供式11-1的化合物，即具有如下定義的式11的化合物，其中C-環(huán)基團為未取代的苯基。
又一方面，本發(fā)明提供式11-1a的化合物，即具有如下定義的式11的化合物，其中C-環(huán)基團為未取代的環(huán)己基。
又一方面，本發(fā)明提供式11-2的化合物，即具有如下定義的式11的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為Cl，F(xiàn)，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，CF3，OCF3，OH，CH2OH，NH2，NH(CH3)，N(CH3)2或-OC(O)N(CH3)2。在一個實施方案中，C-環(huán)基團被至少一種鹵素二取代。在另一實施方案中，所述鹵素為F。在又一實施方案中，所述鹵素為Cl。在另一實施方案中，C-環(huán)基團被兩個相同或相異的鹵素二取代。在又一實施方案中，C-環(huán)基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團在7-位和8-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團被鹵素單取代。在另一實施方案中，所述鹵素為F。在又一實施方案中，所述鹵素為Cl。在又一實施方案中，C-環(huán)基團在7-位被取代。在又一實施方案中，C-環(huán)基團在8-位被取代。
又一方面，本發(fā)明提供式11-2a的化合物，即具有如下定義的式11的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，苯基，-S(O)Z苯基或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的苯基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，C-環(huán)基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團至少在8-位被取代。
再一方面，本發(fā)明提供式11-2b的化合物，即具有如下定義的式11的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。在一個實施方案中，C-環(huán)基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團至少在8-位被取代。
再一方面，本發(fā)明提供式11-2c的化合物，即具有如下定義的式11的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，C-環(huán)基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團至少在8-位被取代。
又一方面，本發(fā)明提供式11-2d的化合物，即具有如下定義的式11的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)或者-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，C-環(huán)基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團至少在8-位被取代。
又一方面，本發(fā)明提供式11-2e的化合物，即具有如下定義的式11的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的環(huán)己基，所述基團獨立地為Cl，F(xiàn)，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，CF3，OCF3，OH，CH2OH，NH2，NH(CH3)，N(CH3)2或者-OC(O)N(CH3)2。
又一方面，本發(fā)明提供式11-2f的化合物，即具有如下定義的式11的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的環(huán)己基，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C4烷基)-C(O)OR′，-(C1-C4烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，苯基，-S(O)Z苯基或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的苯基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式11-2g的化合物，即具有如下定義的式11的化合物，其中C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的環(huán)己基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。
再一方面，本發(fā)明提供式11-2h的化合物，即具有如下定義的式11的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的環(huán)己基，所述基團獨立地為-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
又一方面，本發(fā)明提供式11-2I化合物，即具有如下定義的式11的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的環(huán)己基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)或-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
又一方面，本發(fā)明提供式11-3的化合物，即具有如下定義的式11的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基或環(huán)己基，所述基團為Cl，F(xiàn)，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，CF3，OCF3，OH，NH2，NH(CH3)，N(CH3)2或-OC(O)N(CH3)2。
又一方面，本發(fā)明提供式11-3a的化合物，即根據(jù)式11，11-1，11-2或者11-3中任一個的化合物，其中R2為-X(CO)Y或-(C(R3)2)1-4X(CO)Y。
又一方面，本發(fā)明提供式11-3a1的化合物，即根據(jù)式11，11-1，11-1a，11-2，11-2a，11-2b，11-2c，11-2d，11-2e，11-2f，11-2g，11-2h，11-2i或者11-3中任一個的化合物，其中R2為氫，C1-C3烷基或C3-C6環(huán)烷基。
又一方面，本發(fā)明提供式11-3a2的化合物，即根據(jù)式11，11-1，11-1a，11-2，11-2a，11-2b，11-2c，11-2d，11-2e，11-2f，11-2g，11-2h，11-2i或者11-3中任一個的化合物，其中R2為NO2或CN。
又一方面，本發(fā)明提供式11-3a3的化合物，即根據(jù)式11，11-1，11-1a，11-2，11-2a，11-2b，11-2c，11-2d，11-2e，11-2f，11-2g，11-2h，11-2i或者11-3中任一個的化合物，其中R2為C2-C6烯基或C2-C6炔基。
又一方面，本發(fā)明提供式11-3a4的化合物，即根據(jù)式11，11-1，11-1a，11-2，11-2a，11-2b，11-2c，11-2d，11-2e，11-2f，11-2g，11-2h，11-2i或者11-3中任一個的化合物，其中R2為C1-C4鹵代烷基。
再一方面，本發(fā)明提供式11-3a5的化合物，即根據(jù)式11，11-1，11-1a，11-2，11-2a，11-2b，11-2c，11-2d，11-2e，11-2f，11-2g，11-2h，11-2i，11-3，11-3a，11-3a1，11-3a2，11-3a3或者11-3a4中任一個的化合物，其中R1為氫。
又一方面，本發(fā)明提供式11-3a6的化合物，即根據(jù)式11，11-1，11-1a，11-2，11-2a，11-2b，11-2c，11-2d，11-2e，11-2f，11-2g，11-2h，11-2i或者11-3中任一個的化合物，其中R1和R2結(jié)合為氧代基團。
又一方面，本發(fā)明提供式11-3a7的化合物，即根據(jù)式11，11-1，11-1a，11-2，11-2a，11-2b，11-2c，11-2d，11-2e，11-2f，11-2g，11-2h，11-2i或者11-3中任一個的化合物，其中R1和R2結(jié)合為＝N-OR，其中R為氫，C1-C6烷基，芳基(如苯基)或芳基烷基(如芐基或苯乙基)。
又一方面，本發(fā)明提供式11-3a8的化合物，即根據(jù)式11，11-1，11-1a，11-2，11-2a，11-2b，11-2c，11-2d，11-2e，11-2f，11-2g，11-2h，11-2i或者11-3中任一個的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳一起形成C3-C6環(huán)烷基。
又一方面，本發(fā)明提供式11-3a9的化合物，即根據(jù)式11，11-1，11-1a，11-2，11-2a，11-2b，11-2c，11-2d，11-2e，11-2f，11-2g，11-2h，11-2i或者11-3中任一個的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳一起形成環(huán)丙基。
又一方面，本發(fā)明提供式11-3a10的化合物，即根據(jù)式11，11-1，11-1a，11-2，11-2a，11-2b，11-2c，11-2d，11-2e，11-2f，11-2g，11-2h，11-2i或者11-3中任一個的化合物，其中R1為氫和R2為環(huán)丙基。在一個實施方案中，化合物是外消旋的。在另一實施方案中，化合物是對映異構(gòu)體富集的。
又一方面，本發(fā)明提供式11-3b的化合物，即具有如下定義的式11-3a的化合物，其中 X為O；及Y為-NR60R70或-N(R30)(CH2)2-6NR60R70；其中R60和R70獨立地選自氫，甲基，乙基，(C3-C8)環(huán)烷基，芳基-(C1-C6烷基)(如芐基或苯乙基)，4-吡啶基甲基，

或者

或者 R60和R70與其連接的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)烷基

及
其中每個R80獨立地為未取代的C1-C4烷基或者被羥基或鹵素取代的C1-C4烷基；每個R90獨立地為氫，未取代的C1-C4烷基，被羥基或鹵素取代的C1-C4烷基，未取代的C3-C8環(huán)烷基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的C3-C8環(huán)烷基，苯基-(C1-C4烷基)-，吡啶基-(C1-C4烷基)，噻吩基-(C1-C4烷基)，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-C(O)O-苯基，-SO2-(C1-C6烷基)，-SO2-苯基，未取代的苯基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的苯基，吡啶基，噻吩基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的吡啶基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的噻吩基，其中每個R50獨立地選自鹵素，C1-C6烷基，-C1-C6鹵代烷基，-OH，-O(C1-C4烷基)，-OCF3，-CN，-NR60R70，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-CONR60R70，-(C1-C6烷基)-NR60R70，-NR60CO-(C1-C4烷基)，-NR60CO-苯基，-NR60CO-吡啶基，-NR6CO-噻吩基及-NR60CONR60R70，每個R100獨立地為氫或C1-C4烷基；每個r為0至4；及每個s為0至3。
又一方面，本發(fā)明提供式11-3b1的化合物，即具有如下定義的式11-3a的化合物，其中Y為-O-(C1-C6烷基)。在一個實施方案中，Y為-O-(C1-C4烷基)。
又一方面，本發(fā)明提供式11-3b2的化合物，即具有如下定義的式11-3a的化合物，其中Y為-O-苯基。
又一方面，本發(fā)明提供式11-3c的化合物，即具有如下定義的式11-3b的化合物，其中所述基團
為下式所示的基團
及，所述基團
為下式所示的基團
再一方面，本發(fā)明提供式11-3d的化合物，即根據(jù)式11-3b，11-3b1，11-3b2或者11-3c中任一個的化合物，其中R1為H或C1-C4烷基。在一個實施方案中，R1為H或甲基。在另一實施方案中，R1為H。
又一方面，本發(fā)明提供式11-4的化合物，即根據(jù)式9或者式10，10-1，10-2，10-3，10-4，10-5，10-6，10-6a，10-6b，10-6c，10-6d，10-7，10-8，10-9，10-10，10-11，10-11a，10-11b，10-11c，10-12，10-13，10-14或者10-15中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團為

或者
或者其N-氧化物衍生物，其各自任選被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C6烷氧基)，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在另一實施方案中，本發(fā)明提供式11-4的化合物，其中C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，苯基，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。在另一可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物，所述基團獨立地為-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在又一可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)或者-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式11-4a的化合物，即具有如下定義的式9或者式10，10-1，10-2，10-3，10-4，10-5，10-6，10-7，10-8，10-9，10-10，10-11，10-12，10-13，10-14或者10-15中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團為

或者
其各自任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-NR′C(O)R＂，NO2，CN，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，本發(fā)明提供式11-4a的化合物，其中C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的嘧啶基，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，苯基，-S(O)z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的嘧啶基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。在另一可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的嘧啶基，所述基團獨立地為-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在又一可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的嘧啶基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；或者-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)或-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式11-4b的化合物，即具有如下定義的式9或者式10，10-1，10-2，10-3，10-4，10-5，10-6，10-6a，10-6b，10-6c，10-6d，10-7，10-8，10-9，10-10，10-11，10-11a，10-11b，10-11c，10-12，10-13，10-14或者10-15中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團為
其任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C6烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，本發(fā)明提供的化合物of式11-4b其中C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡嗪，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，苯基，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡嗪，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。在另一可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡嗪，所述基團獨立地為-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在又一可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡嗪，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)或者-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式11-4c的化合物，即具有如下定義的式9或者式10，10-1，10-2，10-3，10-4，10-5，10-6，10-6a，10-6b，10-6c，10-6d，10-7，10-8，10-9，10-10，10-11，10-11a，10-11b，10-11c，10-12，10-13，10-14或者10-15中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團為

或者
其各自任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C6烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式11-4c1的化合物，即具有如下定義的式11-4c的化合物，其中C-環(huán)基團為
再一方面，本發(fā)明提供式11-4d的化合物，即具有如下定義的式9或者式10，10-1，10-2，10-3，10-4，10-5，10-6，10-6a，10-6b，10-6c，10-6d，10-7，10-8，10-9，10-10，10-11，10-11a，10-11b，10-11c，10-12，10-13，10-14或者10-15中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團為

或者
其各自任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C6烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式11-4d1的化合物，即具有如下定義的式11-4d的化合物，其中C-環(huán)基團為
再一方面，本發(fā)明提供式11-4d2的化合物，即具有如下定義的式11-4d的化合物，其中C-環(huán)基團為
另一方面，本發(fā)明提供式11-5的化合物，即具有如下定義的式11-4，11-4a，11-4b，11-4c或11-4d的化合物，其中所述C-環(huán)基團為未取代的。
另一方面，本發(fā)明提供式11-5a的化合物，即具有如下定義的式11-4，11-4a，11-4b，11-4c或11-4d的化合物，其中C-環(huán)基團被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為C1，F(xiàn)，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，CF3，OCF3，OH或者C(O)CH3。
又一方面，本發(fā)明提供式11-5b的化合物，即具有如下定義的式11-4，11-4a，11-4b，11-4c或11-4d的化合物，其中所述C-環(huán)基團被1或2個基團所取代，所述基團為Cl，F(xiàn)或者甲基。
又一方面，本發(fā)明提供式11-5c的化合物，即根據(jù)式11-4，11-5，11-5a或者11-5b中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
又一方面，本發(fā)明提供式11-5d的化合物，即根據(jù)式11-4，11-5，11-5a或者11-5b中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
又一方面，本發(fā)明提供式11-5d1的化合物，即根據(jù)式11-4中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
又一方面，本發(fā)明提供式11-5e的化合物，即根據(jù)式11-4，11-5，11-5a或者11-5b中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
又一方面，本發(fā)明提供式11-5e1的化合物，即具有如下定義的式11-4的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
又一方面，本發(fā)明提供式11-5f的化合物，即根據(jù)式11-4，11-5，11-5a或者11-5b中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
再一方面，本發(fā)明提供式11-5f1的化合物，即具有如下定義的式9或者式10，10-1，10-2，10-3，10-4，10-5，10-6，10-6a，10-6b，10-6c，10-6d，10-7，10-8，10-9，10-10，10-11，10-11a，10-11b，10-11c，10-12，10-13，10-14或者10-15的化合物，其中C-環(huán)基團為噻唑基，其任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C6烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
另一方面，本發(fā)明提供式11-5f2的化合物，即具有如下定義的式11-5f1的化合物，其中噻唑基環(huán)被一個基團所取代，所述基團為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或者芐基。
再一方面，本發(fā)明提供式11-5f3的化合物，即具有如下定義的式11-5f1的化合物，其中噻唑基環(huán)被C1-C4烷基所取代。
又一方面，本發(fā)明提供式11-5f4的化合物，即具有如下定義的式11-5f1的化合物，其中噻唑基環(huán)被下列基團所取代C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂或者-(C1-C6烷基)-NR′R＂。
又一方面，本發(fā)明提供式11-5f5的化合物，即具有如下定義的式11-5f1的化合物，其中噻唑基環(huán)被下列基團所取代C2-C4烷基，-(C1-C4烷基)-C(O)OR′或者-(C1-C4烷基)-C(O)NR′R＂。
另一方面，本發(fā)明提供式11-5f6的化合物，即具有如下定義的式11-5f1的化合物，其中噻唑基環(huán)為
又一方面，本發(fā)明提供式11-5g的化合物，即根據(jù)式11-4，11-4a，11-4b，11-4c，11-4c1，11-4d，11-4d1，11-4d2，11-5，11-5a，11-5b，11-5c，11-5d，11-5d1，11-5e，11-5e1，11-5f，11-5f1，11-5f2，11-5f3，11-5f4，11-5f5或者11-5f6中任一個的化合物，其中R2為-X(CO)Y或-(C(R3)2)1-4X(CO)Y。
再一方面，本發(fā)明提供式11-5g1的化合物，即根據(jù)式11-4，11-4a，11-4b，11-4c，11-4c1，11-4d，11-4d1，11-4d2，11-5，11-5a，11-5b，11-5c，11-5d，11-5d1，11-5e，11-5e1，11-5f，11-5f1，11-5f2，11-5f3，11-5f4，11-5f5或者11-5f6中任一個的化合物，其中R2為H，C1-C3烷基或C3-C6環(huán)丙基。
再一方面，本發(fā)明提供式11-5g2的化合物，即根據(jù)式11-4，11-4a，11-4b，11-4c，11-4c1，11-4d，11-4d1，11-4d2，11-5，11-5a，11-5b，11-5c，11-5d，11-5d1，11-5e，11-5e1，11-5f，11-5f1，11-5f2，11-5f3，11-5f4，11-5f5或者11-5f6中任一個的化合物，其中R2為NO2或CN。
再一方面，本發(fā)明提供式11-5g3的化合物，即根據(jù)式11-4，11-4a，11-4b，11-4c，11-4c1，11-4d，11-4d1，11-4d2，11-5，11-5a，11-5b，11-5c，11-5d，11-5d1，11-5e，11-5e1，11-5f，11-5f1，11-5f2，11-5f3，11-5f4，11-5f5或者11-5f6中任一個的化合物，其中R2為C2-C6烯基或C2-C6炔基。
再一方面，本發(fā)明提供式11-5g4的化合物，即根據(jù)式11-4，11-4a，11-4b，11-4c，11-4c1，11-4d，11-4d1，11-4d2，11-5，11-5a，11-5b，11-5c，11-5d，11-5d1，11-5e，11-5e1，11-5f，11-5f1，11-5f2，11-5f3，11-5f4，11-5f5或者11-5f6中任一個的化合物，其中R2為C1-C4鹵代烷基。
再一方面，本發(fā)明提供式11-5g5的化合物，即根據(jù)式11-4，11-4a，11-4b，11-4c，11-4c1，11-4d，11-4d1，11-4d2，11-5，11-5a，11-5b，11-5c，11-5d，11-5d1，11-5e，11-5e1，11-5f，11-5f1，11-5f2，11-5f3，11-5f4，11-5f5，11-5f6，11-5g，11-5g1，11-5g2，11-5g3或者11-5g4中任一個的化合物，其中R1為氫。
又一方面，本發(fā)明提供式11-5g6的化合物，即根據(jù)式11-4，11-4a，11-4b，11-4c，11-4c1，11-4d，11-4d1，11-4d2，11-5，11-5a，11-5b，11-5c，11-5d，11-5d1，11-5e，11-5e1，11-5f，11-5f1，11-5f2，11-5f3，11-5f4，11-5f5或者11-5f6中任一個的化合物，其中R1和R2結(jié)合為氧代基團。
又一方面，本發(fā)明提供式11-5g7的化合物，即根據(jù)式11-4，11-4a，11-4b，11-4c，11-4c1，11-4d，11-4d1，11-4d2，11-5，11-5a，11-5b，11-5c，11-5d，11-5d1，11-5e，11-5e1，11-5f，11-5f1，11-5f2，11-5f3，11-5f4，11-5f5或者11-5f6中任一個的化合物，其中R1和R2結(jié)合為＝N-OR，其中R為氫，C1-C6烷基，芳基(如苯基)或芳基烷基(如芐基或苯乙基)。
又一方面，本發(fā)明提供式11-5g8的化合物，即根據(jù)式11-4，11-4a，11-4b，11-4c，11-4c1，11-4d，11-4d1，11-4d2，11-5，11-5a，11-5b，11-5c，11-5d，11-5d1，11-5e，11-5e1，11-5f，11-5f1，11-5f2，11-5f3，11-5f4，11-5f5或者11-5f6中任一個的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳一起形成C3-C6環(huán)烷基。
又一方面，本發(fā)明提供式11-5g9的化合物，即根據(jù)式11-4，11-4a，11-4b，11-4c，11-4c1，11-4d，11-4d1，11-4d2，11-5，11-5a，11-5b，11-5c，11-5d，11-5d1，11-5e，11-5e1，11-5f，11-5f1，11-5f2，11-5f3，11-5f4，11-5f5或者11-5f6中任一個的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳一起形成環(huán)丙基。
又一方面，本發(fā)明提供式11-5g10的化合物，即根據(jù)式11-4，11-4a，11-4b，11-4c，11-4c1，11-4d，11-4d1，11-4d2，11-5，11-5a，11-5b，11-5c，11-5d，11-5d1，11-5e，11-5e1，11-5f，11-5f1，11-5f2，11-5f3，11-5f4，11-5f5或者11-5f6中任一個的化合物，其中R1為氫和R2為環(huán)丙基。在一個實施方案中，化合物是外消旋的。在另一實施方案中，化合物是對映異構(gòu)體富集的。
又一方面，本發(fā)明提供式11-5h的化合物，即具有如下定義的式11-5g的化合物，其中， X為O；及Y為-NR60R70或-N(R30)(CH2)2-6NR60R70；其中R60和R70獨立地選自氫，甲基，乙基，(C3-C8)環(huán)烷基，芳基-(C1-C6烷基)(如芐基或苯乙基)，4-吡啶基甲基，

或者

或者 R60和R70與其連接的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)烷基

及
其中每個R80獨立地為未取代的C1-C4烷基或被羥基或鹵素取代的C1-C4烷基；每個R90獨立地為氫，未取代的C1-C4烷基，羥基或鹵素取代的C1-C4烷基，未取代的C3-C8環(huán)烷基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的C3-C8環(huán)烷基，苯基-(C1-C4烷基)-，吡啶基-(C1-C4烷基)-，噻吩基-(C1-C4烷基)-，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-C(O)O-苯基，-SO2-(C1-C6烷基)，-SO2-苯基，未取代的苯基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的苯基，吡啶基，噻吩基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的吡啶基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的噻吩基，其中每個R50獨立地選自鹵素，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，-OH，-OC1-C4烷基，OCF3，-CN，-NR60R70，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-CONR60R70，-(C1-C6烷基)-NR60R70，-NR60CO-(C1-C4烷基)，-NR60CO-苯基，-NR60CO-吡啶基，-NR60CO-噻吩基及-NR60CONR60R70，每個R100獨立地為氫或C1-C4烷基；每個r為0至4；及每個s為0至3。
又一方面，本發(fā)明提供式11-5h1的化合物，即具有如下定義的式11-5g的化合物，其中Y為-O-(C1-C6烷基)。在一個實施方案中，Y為-O-(C1-C4烷基)。
又一方面，本發(fā)明提供式11-5h2的化合物，即具有如下定義的式11-5g的化合物，其中Y為-O-苯基。
又一方面，本發(fā)明提供式11-5I化合物，即具有如下定義的式11-5h的化合物，其中所述基團
為下式所示的基團
及所述基團
為下式所示的基團
再一方面，本發(fā)明提供式11-5j的化合物，即根據(jù)式11-5h，11-5h1，11-5h2或者11-5i中任一個的化合物，其中R1為H或C1-C4烷基。在一個實施方案中，R1為H或甲基。在另一實施方案中，R1為H。
又一方面，本發(fā)明提供式11-6的化合物，即根據(jù)式9或者式10，10-1，10-2，10-3，10-4，10-5，10-6，10-6a，10-6b，10-6c，10-6d，10-7，10-8，10-9，10-10，10-11，10-11a，10-11b，10-11c，10-12，10-13，10-14或者10-15，11，11-1，11-1a，11-2，11-2a，11-2b，11-2c，11-2d，11-2e，11-2f，11-2g，11-2h，11-2i，11-3，11-3a，11-3a1，11-3a2，11-3a3，11-3a4，11-3a5，11-3a6，11-3a7，11-3a8，11-3a9，11-3a10，11-3b，11-3b1，11-3b2，11-3c，11-3d，11-4，11-4a，11-4b，11-4c，11-4c1，11-4d，11-4d1，11-4d2，11-5，11-5a，11-5b，11-5c，11-5d，11-5d1，11-5e，11-5e1，11-5f，11-5f1，11-5f2，11-5f3，11-5f4，11-5f5，11-5f6，11-5g，11-5g1，11-5g2，11-5g3，11-5g4，11-5g5，11-5g6，11-5g7，11-5g8，11-5g9，11-5g10，11-5h，11-5h1，11-5h2，11-5i或者11-5j中任一個的化合物，其中所述C3-C8環(huán)烷基(式I的環(huán)A)為環(huán)丙基。
又一方面，本發(fā)明提供式11-7的化合物，即根據(jù)式9或者式10，10-1，10-2，10-3，10-4，10-5，10-6，10-6a，10-6b，10-6c，10-6d，10-7，10-8，10-9，10-10，10-11，10-11a，10-11b，10-11c，10-12，10-13，10-14或者10-15，11，11-1，11-1a，11-2，11-2a，11-2b，11-2c，11-2d，11-2e，11-2f，11-2g，11-2h，11-2i，11-3，11-3a，11-3a1，11-3a2，11-3a3，11-3a4，11-3a5，11-3a6，11-3a7，11-3a8，11-3a9，11-3a10，11-3b，11-3b1，11-3b2，11-3c，11-3d，11-4，11-4a，11-4b，11-4c，11-4c1，11-4d，11-4d1，11-4d2，11-5，11-5a，11-5b，11-5c，11-5d，11-5d1，11-5e，11-5e1，11-5f，11-5f1，11-5f2，11-5f3，11-5f4，11-5f5，11-5f6，11-5g，11-5g1，11-5g2，11-5g3，11-5g4，11-5g5，11-5g6，11-5g7，11-5g8，11-5g9，11-5g10，11-5h，11-5h1，11-5h2，11-5i或者11-5j中任一個的化合物，其中所述C3-C8環(huán)烷基(式I的環(huán)A)為環(huán)丁基。
又一方面，本發(fā)明提供式11-8的化合物，即根據(jù)式9或者式10，10-1，10-2，10-3，10-4，10-5，10-6，10-6a，10-6b，10-6c，10-6d，10-7，10-8，10-9，10-10，10-11，10-11a，10-11b，10-11c，10-12，10-13，10-14或者10-15，11，11-1，11-1a，11-2，11-2a，11-2b，11-2c，11-2d，11-2e，11-2f，11-2g，11-2h，11-2i，11-3，11-3a，11-3a1，11-3a2，11-3a3，11-3a4，11-3a5，11-3a6，11-3a7，11-3a8，11-3a9，11-3a10，11-3b，11-3b1，11-3b2，11-3c，11-3d，11-4，11-4a，11-4b，11-4c，11-4c1，11-4d，11-4d1，11-4d2，11-5，11-5a，11-5b，11-5c，11-5d，11-5d1，11-5e，11-5e1，11-5f，11-5f1，11-5f2，11-5f3，11-5f4，11-5f5，11-5f6，11-5g，11-5g1，11-5g2，11-5g3，11-5g4，11-5g5，11-5g6，11-5g7，11-5g8，11-5g9，11-5g10，11-5h，11-5h1，11-5h2，11-5i或者11-5j中任一個的化合物，其中所述C3-C8環(huán)烷基(式I的環(huán)A)為環(huán)戊基。
又一方面，本發(fā)明提供式11-9的化合物，即根據(jù)式9或者式10，10-1，10-2，10-3，10-4，10-5，10-6，10-6a，10-6b，10-6c，10-6d，10-7，10-8，10-9，10-10，10-11，10-11a，10-11b，10-11c，10-12，10-13，10-14或者10-15，11，11-1，11-1a，11-2，11-2a，11-2b，11-2c，11-2d，11-2e，11-2f，11-2g，11-2h，11-2i，11-3，11-3a，11-3a1，11-3a2，11-3a3，11-3a4，11-3a5，11-3a6，11-3a7，11-3a8，11-3a9，11-3a10，11-3b，11-3b1，11-3b2，11-3c，11-3d，11-4，11-4a，11-4b，11-4c，11-4c1，11-4d，11-4d1，11-4d2，11-5，11-5a，11-5b，11-5c，11-5d，11-5d1，11-5e，11-5e1，11-5f，11-5f1，11-5f2，11-5f3，11-5f4，11-5f5，11-5f6，11-5g，11-5g1，11-5g2，11-5g3，11-5g4，11-5g5，11-5g6，11-5g7，11-5g8，11-5g9，11-5g10，11-5h，11-5h1，11-5h2，11-5i或者11-5j中任一個的化合物，其中所述C3-C8環(huán)烷基(式I的環(huán)A)為環(huán)己基。
又一方面，本發(fā)明提供式11-10的化合物，即根據(jù)式9或者10，10-1，10-2，10-3，10-4，10-5，10-6，10-6a，10-6b，10-6c，10-6d，10-7，10-8，10-9，10-10，10-11，10-11a，10-11b，10-11c，10-12，10-13，10-14或者10-15，11，11-1，11-1a，11-2，11-2a，11-2b，11-2c，11-2d，11-2e，11-2f，11-2g，11-2h，11-2i，11-3，11-3a，11-3a1，11-3a2，11-3a3，11-3a4，11-3a5，11-3a6，11-3a7，11-3a8，11-3a9，11-3a10，11-3b，11-3b1，11-3b2，11-3c，1l-3d，11-4，11-4a，11-4b，11-4c，11-4c1，11-4d，11-4d1，11-4d2，11-5，11-5a，11-5b，11-5c，11-5d，11-5d1，11-5e，11-5e1，11-5f，11-5f1，11-5f2，11-5f3，11-5f4，11-5f5，11-5f6，11-5g，11-5g1，11-5g2，11-5g3，11-5g4，11-5g5，11-5g6，11-5g7，11-5g8，11-5g9，11-5g10，11-5h，11-5h1，11-5h2，11-5i或者11-5j中任一個的化合物，其中所述C3-C8環(huán)烷基(式I的環(huán)A)為環(huán)庚基。
又一方面，本發(fā)明提供式11-11的化合物，即根據(jù)式9或者式10，10-1，10-2，10-3，10-4，10-5，10-6，10-6a，10-6b，10-6c，10-6d，10-7，10-8，10-9，10-10，10-11，10-11a，10-11b，10-11c，10-12，10-13，10-14或者10-15，11，11-1，11-1a，11-2，11-2a，11-2b，11-2c，11-2d，11-2e，11-2f，11-2g，11-2h，11-2i，11-3，11-3a，11-3a1，11-3a2，11-3a3，11-3a4，11-3a5，11-3a6，11-3a7，11-3a8，11-3a9，11-3a10，11-3b，11-3b1，11-3b2，11-3c，11-3d，11-4，11-4a，11-4b，11-4c，11-4c1，11-4d，11-4d1，11-4d2，11-5，11-5a，11-5b，11-5c，11-5d，11-5d1，11-5e，11-5e1，11-5f，11-5f1，11-5f2，11-5f3，11-5f4，11-5f5，11-5f6，11-5g，11-5g1，11-5g2，11-5g3，11-5g4，11-5g5，11-5g6，11-5g7，11-5g8，11-5g9，11-5g10，11-5h，11-5h1，11-5h2，11-5i或者11-5j中任一個的化合物，其中所述C3-C8環(huán)烷基(式I的環(huán)A)為環(huán)辛基。
另一方面，本發(fā)明提供式12的化合物，即具有如下定義的式I化合物，其中 A-環(huán)基團為雜芳基，該雜芳基為吡啶基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基或者噁唑基，各基團任選被下列基團所取代鹵素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，CN，NO2，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)(如芐氧基)，-SO2-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，C1-C6烷?；?，-C(O)OR′，-(C1-C4烷基)-C(O)OR′，雜芳基，芳基，芳基-(C1-C4烷基)，-SO2-NR′R＂，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)或-NR′C(O)O-苯基，其中每個R′和R＂獨立地為氫或C1-C6烷基。在一個實施方案中，B-環(huán)基團為吡唑基，咪唑基，吡咯基，三唑基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，吡啶基，嘧啶基或者異噁唑基，各環(huán)在可取代位置任選被獨立為下列的基團所取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NR′R＂，-SO2-NR′R＂，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，NO2，CN，-C(O)OR′，羥基，羥基-(C1-C6烷基)，-S(O)Z(C1-C6烷基)，-S(O)Z芳基，鹵素，C1-C2鹵代烷基，C1-C2鹵代烷氧基，芐基或者苯基。
再一方面，本發(fā)明提供式13的化合物，即具有如下定義的式I或12的化合物，其具有下式
式13 其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，立體異構(gòu)體和/或互變異構(gòu)體的混合物或者其可藥用鹽。在一個實施方案中，所述雜芳基在可取代的位置任選被下列基團所取代鹵素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，CN，NO2，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，-SO2-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，C1-C6烷?；?C(O)OR′，-(C1-C4烷基)-C(O)OR′，吡啶基，苯基，苯基-(C1-C4烷基)-，-SO2-NR′R＂，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂或者-NR′C(O)OR′，其中每個R′和R＂獨立地為氫或C1-C6烷基。在另一實施方案中，所述雜芳基按上面剛剛所述那樣任選被取代，且C-環(huán)基團為環(huán)己基，苯基，噻吩基，咪唑啉基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，吡嗪基或吡啶基，其各自在每個可取代的位置任選被獨立地為下列的基團所取代鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，羥基，羥基-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，氧代，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基及其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，CF3，OCF3，羥基，羥基-(C1-C4烷基)或者-NR′R＂。
又一方面，本發(fā)明提供式13-1的化合物，即具有如下定義的式13的化合物，其中B-環(huán)基團為吡唑基，咪唑基，吡咯基，三唑基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，吡啶基，嘧啶基或者異噁唑基，各基團均是未取代的。
又一方面，本發(fā)明提供式13-2的化合物，即具有如下定義的式13的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式

或者
其中 R20為氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-S(O)Z(C1-C6烷基)，鹵素，羥基，CN，NO2，CH2F，CHF2，CF3，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂或者苯基及 R75為氫，C1-C6烷基，C1-C6烷酰基，苯基-C1-C6烷?；?，-C(O)NR′R＂，-S(O)2-(C1-C6烷基)，-S(O)2-芳基，-SO2NR′R＂，苯基，苯基-(C1-C6烷基)(優(yōu)選苯乙基或芐基，更優(yōu)選芐基)，苯基羰基，芐基羰基或者雜芳基羰基，其中所述雜芳基為吡啶基，嘧啶基，噻吩基或呋喃基。
又一方面，本發(fā)明提供式13-3的化合物，即具有如下定義的式13-2和化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
又一方面，本發(fā)明提供式13-4的化合物，即具有如下定義的式13-2和化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
又一方面，本發(fā)明提供式13-5的化合物，即具有如下定義的式13-2和化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
又一方面，本發(fā)明提供式13-6的化合物，即具有如下定義的式13-2和化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
再一方面，本發(fā)明提供式13-6a的化合物，即根據(jù)式13-2，13-3或者13-4中任一個的化合物，其中R20為氫，C1-C4烷基，CH2F，CHF2，CF3，-C(O)OR′，-S(O)Z(C1-C4烷基)或者羥基。
另一方面，本發(fā)明提供式13-6b的化合物，即具有如下定義的式13-6a的化合物，其中R20為氫或者甲基。
又一方面，本發(fā)明提供式13-6c的化合物，即根據(jù)式13-2，13-5或13-6中任一個的化合物，其中R75為氫或者甲基。
又一方面，本發(fā)明提供式13-6d的化合物，即根據(jù)式13-2，13-5或13-6中任一個的化合物，其中R75為氫。在一個實施方案中，R20和R75均為氫。
又一方面，本發(fā)明提供式13-7的化合物，即具有如下定義的式13-2和化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式

或者
其中R30為氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NR′R＂，C1-C4烷硫基，鹵素，羥基，CH2F，CHF2CF3或者苯基。
又一方面，本發(fā)明提供式13-8的化合物，即具有如下定義的式13-7的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
又一方面，本發(fā)明提供式13-9的化合物，即具有如下定義的式13-7的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
又一方面，本發(fā)明提供式13-10的化合物，即具有如下定義的式13-7的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
又一方面，本發(fā)明提供式13-11的化合物，即具有如下定義的式13-7的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
再一方面，本發(fā)明提供式13-11a的化合物，即根據(jù)式13-8，13-9，13-10或者13-11中任一個的化合物，其中每個R30獨立地為氫，C1-C4烷基，CH2F，CHF2或者CF3。
另一方面，本發(fā)明提供式13-11b的化合物，即具有如下定義的式13-11a的化合物，其中每個R30獨立地為氫或者甲基。
再一方面，本發(fā)明提供式13-11c的化合物，即具有如下定義的式13-11a的化合物，其中每個R30為氫。
又一方面，本發(fā)明提供式13-12的化合物，即具有如下定義的式10的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式

或者
又一方面，本發(fā)明提供式13-13的化合物，即具有如下定義的式13-12的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
又一方面，本發(fā)明提供式13-14的化合物，即具有如下定義的式13-12的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
又一方面，本發(fā)明提供式13-15的化合物，即具有如下定義的式13-12的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
又一方面，本發(fā)明提供式14的化合物，即根據(jù)式12或者式13，13-1，13-2，13-3，13-4，13-5，13-6，13-6a，13-6b，13-6c，13-6d，13-7，13-8，13-9，13-10，13-11，13-11a，13-11b，13-11c，13-12，13-13，13-14或者13-15中任一個的化合物，其中所述C-環(huán)基團為苯基或環(huán)己基，其任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(如苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，羥基，-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，C-環(huán)基團為任選取代的苯基。
又一方面，本發(fā)明提供式14-1的化合物，即具有如下定義的式14的化合物，其中C-環(huán)基團為未取代的苯基。
又一方面，本發(fā)明提供式14-1a的化合物，即具有如下定義的式14的化合物，其中C-環(huán)基團為未取代的環(huán)己基。
又一方面，本發(fā)明提供式14-2的化合物，即具有如下定義的式14的化合物，其中C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為Cl，F(xiàn)，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，CF3，OCF3，OH，CH2OH，NH2，NH(CH3)，N(CH3)2或者-OC(O)N(CH3)2。在一個實施方案中，C-環(huán)基團被至少一種鹵素二取代。在另一實施方案中，所述鹵素為F。在又一實施方案中，所述鹵素為Cl。在另一實施方案中，C-環(huán)基團被兩個相同或相異的鹵素二取代。在又一實施方案中，C-環(huán)基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團在7-位和8-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團被鹵素單取代。在另一實施方案中，所述鹵素為F。在又一實施方案中，所述鹵素為Cl。在又一實施方案中，C-環(huán)基團在7-位被取代。在又一實施方案中，C-環(huán)基團在8-位被取代。
又一方面，本發(fā)明提供式14-2a的化合物，即具有如下定義的式14的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，苯基，-S(O)Z苯基或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的苯基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，C-環(huán)基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團至少在8-位被取代。
再一方面，本發(fā)明提供式14-2b的化合物，即具有如下定義的式14的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。在一個實施方案中，C-環(huán)基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團至少在8-位被取代。
再一方面，本發(fā)明提供式14-2c的化合物，即具有如下定義的式14的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，C-環(huán)基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團至少在8-位被取代。
又一方面，本發(fā)明提供式14-2d的化合物，即具有如下定義的式14的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；或者-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，C-環(huán)基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團至少在8-位被取代。
又一方面，本發(fā)明提供式14-2e的化合物，即具有如下定義的式14的化合物，其中C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的環(huán)己基，所述基團獨立地為Cl，F(xiàn)，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，CF3，OCF3，OH，CH2OH，NH2，NH(CH3)，N(CH3)2或者-OC(O)N(CH3)2。
又一方面，本發(fā)明提供式14-2f的化合物，即具有如下定義的式14的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的環(huán)己基，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C4烷基)-C(O)OR′，-(C1-C4烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，苯基，-S(O)z苯基或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的苯基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式14-2g的化合物，即具有如下定義的式14的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的環(huán)己基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。
再一方面，本發(fā)明提供式14-2h的化合物，即具有如下定義的式14的化合物，其中所述C-環(huán)基團是被1或2個基團取代的環(huán)己基，所述基團獨立地為-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
又一方面，本發(fā)明提供式14-2I化合物，即具有如下定義的式14的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的環(huán)己基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)或-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
又一方面，本發(fā)明提供式14-3的化合物，即具有如下定義的式14的化合物，其中C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基或環(huán)己基，所述基團為Cl，F(xiàn)，甲基，異丙基，甲氧基，CF3，OCF3，OH或者-OC(O)N(CH3)2。
又一方面，本發(fā)明提供式14-3a的化合物，即根據(jù)式14，14-1，14-1a，14-2，14-2a，14-2b，14-2d，14-2c，14-2d，14-2e，14-2f，14-2g，14-2h，14-2i或14-3中任一個的化合物，其中R2為-X(CO)Y或-(C(R3)2)1-4X(CO)Y。
再一方面，本發(fā)明提供式14-3a1的化合物，即根據(jù)式14，14-1，14-1a，14-2，14-2a，14-2b，14-2d，14-2c，14-2d，14-2e，14-2f，14-2g，14-2h，14-2i或者14-3中任一個的化合物，其中R2為氫，C1-C3烷基或C3-C6環(huán)丙基。
再一方面，本發(fā)明提供式14-3a2的化合物，即根據(jù)式14，14-1，14-1a，14-2，14-2a，14-2b，14-2d，14-2c，14-2d，14-2e，14-2f，14-2g，14-2h，14-2i或者14-3中任一個的化合物，其中R2為NO2或CN。
再一方面，本發(fā)明提供式14-3a3的化合物，即根據(jù)式14，14-1，14-1a，14-2，14-2a，14-2b，14-2d，14-2c，14-2d，14-2e，14-2f，14-2g，14-2h，14-2i或者14-3中任一個的化合物，其中R2為C2-C6烯基或C2-C6炔基。
再一方面，本發(fā)明提供式14-3a4的化合物，即根據(jù)式14，14-1，14-1a，14-2，14-2a，14-2b，14-2d，14-2c，14-2d，14-2e，14-2f，14-2g，14-2h，14-2i或者14-3中任一個的化合物，其中R2為C1-C4鹵代烷基。
再一方面，本發(fā)明提供式14-3a5的化合物，即根據(jù)式14，14-1，14-1a，14-2，14-2a，14-2b，14-2d，14-2c，14-2d，14-2e，14-2f，14-2g，14-2h，14-2i，14-3，14-3a，14-3a1，14-3a2，14-3a3或者14-3a4中任一個的化合物，其中R1為氫。
又一方面，本發(fā)明提供式14-3a6的化合物，即根據(jù)式14，14-1，14-1a，14-2，14-2a，14-2b，14-2d，14-2c，14-2d，14-2e，14-2f，14-2g，14-2h，14-2i或者14-3中任一個的化合物，其中R1和R2結(jié)合為氧代基團。
又一方面，本發(fā)明提供式14-3a7的化合物，即根據(jù)式14，14-1，14-1a，14-2，14-2a，14-2b，14-2d，14-2c，14-2d，14-2e，14-2f，14-2g，14-2h，14-2i或者14-3中任一個的化合物，其中R1和R2結(jié)合為＝N-OR，其中R為氫，C1-C6烷基，芳基(如苯基)或芳基烷基(如芐基或苯乙基)。
又一方面，本發(fā)明提供式14-3a8的化合物，即根據(jù)式14，14-1，14-1a，14-2，14-2a，14-2b，14-2d，14-2c，14-2d，14-2e，14-2f，14-2g，14-2h，14-2i或者14-3中任一個的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳一起形成C3-C6環(huán)烷基。
又一方面，本發(fā)明提供式14-3a9的化合物，即根據(jù)式14，14-1，14-1a，14-2，14-2a，14-2b，14-2d，14-2c，14-2d，14-2e，14-2f，14-2g，14-2h，14-2i或者14-3中任一個的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳一起形成環(huán)丙基。
又一方面，本發(fā)明提供式14-3a10的化合物，即根據(jù)式14，14-1，14-1a，14-2，14-2a，14-2b，14-2d，14-2c，14-2d，14-2e，14-2f，14-2g，14-2h，14-2i或者14-3中任一個的化合物，其中R1為氫和R2為環(huán)丙基。在一個實施方案中，化合物是外消旋的。在另一實施方案中，化合物是對映異構(gòu)體富集的。
又一方面，本發(fā)明提供式14-3b的化合物，即具有如下定義的式14-3a的化合物，其中 X為O；及Y為-NR60R70或-N(R30)(CH2)2-6NR60R70；其中R60和R70獨立地選自氫，甲基，乙基，(C3-C8)環(huán)烷基，芳基-(C1-C6)烷基(如芐基或苯乙基)，4-吡啶基甲基，

或者

或者 R60和R70與它們連接的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)烷基

及
其中每個R80獨立地為未取代的C1-C4烷基或被羥基或鹵素取代的C1-C4烷基；每個R90獨立地為氫，未取代的C1-C4烷基，被羥基或鹵素取代的C1-C4烷基，未取代的C3-C8環(huán)烷基，被一或多個(如1至4個)R50取代的C3-C8環(huán)烷基，苯基-(C1-C4烷基)-，吡啶基-(C1-C4烷基)-，噻吩基-(C1-C4烷基)，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-C(O)O-苯基，-SO2-(C1-C6烷基)，-SO2-苯基，未取代的苯基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的苯基，吡啶基，噻吩基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的吡啶基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的噻吩基，其中每個R50獨立地選自鹵素，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，-OH，-O(C1-C4烷基)，OCF3，-CN，-NR60R70，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-CONR60R70，-(C1-C6烷基)-NR60R70，-NR60CO-(C1-C4烷基)，-NR60CO-苯基，-NR60CO-吡啶基，-NR60CO-噻吩基及-NR60CONR60R70，每個R100獨立地為氫或C1-C4烷基；每個r為0至4；及每個s為0至3。
又一方面，本發(fā)明提供式14-3b1的化合物，即具有如下定義的式14-3a的化合物，其中Y為-O-(C1-C6烷基)。在一個實施方案中，Y為-O-(C1-C4烷基)。
又一方面，本發(fā)明提供式14-3b2的化合物，即具有如下定義的式14-3a的化合物，其中Y為-O-苯基。
又一方面，本發(fā)明提供式14-3c的化合物，即具有如下定義的式14-3b的化合物，其中所述基團
為下式所示的基團
及所述基團
為下式所示的基團
再一方面，本發(fā)明提供式14-3c1的化合物，即根據(jù)式14-3b，14-3b1，14-3b2或者14-3c中任一個的化合物，其中R1為H或C1-C4烷基。在一個實施方案中，R1為H或甲基。在另一實施方案中，R1為H。
又一方面，本發(fā)明提供式14-4的化合物，即根據(jù)式12或者式13，13-1，13-2，13-3，13-4，13-5，13-6，13-6a，13-6b，13-6c，13-6d，13-7，13-8，13-9，13-10，13-11，13-11a，13-11b，13-11c，13-12，13-13，13-14或者13-15中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團為

或者
或者它們的N-氧化物衍生物，其各自任選被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C6烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，本發(fā)明提供式14-4的化合物，其中C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；NO2，CN，苯基，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。在另一可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物，所述基團獨立地為-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在又一可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；或者-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)或者-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-C1-C6烷基或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式14-4a的化合物，即具有如下定義的式12或者式13，13-1，13-2，13-3，13-4，13-5，13-6，13-6a，13-6b，13-6c，13-6d13-7，13-8，13-9，13-10，13-11，13-11a，13-11b，13-11c，13-12，13-1313-14或者13-15中任一個的化合物，其中所述C-環(huán)基團為

或者
其各自任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C6烷?；?，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基及其中上述的芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，本發(fā)明提供式14-4a的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的嘧啶基，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，苯基，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的嘧啶基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。在另一可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的嘧啶基，所述基團獨立地為-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在又一可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的嘧啶基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)或者-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式14-4b的化合物，即具有如下定義的式12化合物或者式13，13-1，13-2，13-3，13-4，13-5，13-6，13-6a，13-6b，13-6c，13-6d，13-7，13-8，13-9，13-10，13-11，13-11a，13-11b，13-11c，13-12，13-13，13-14或者13-15中任一個的化合物，其中所述C-環(huán)基團為
其任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C6烷氧基)，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，本發(fā)明提供式14-4b的化合物，其中C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡嗪，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，苯基，-S(O)z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡嗪，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。在另一可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡嗪，所述基團獨立地為-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在又一可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡嗪，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)或-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式14-4c的化合物，即具有如下定義的式12化合物或者式13，13-1，13-2，13-3，13-4，13-5，13-6，13-6a，13-6b，13-6c，13-6d，13-7，13-8，13-9，13-10，13-11，13-11a，13-11b，13-11c，13-12，13-13，13-14或者13-15中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團為

或者
這些基團各自任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C6烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式14-4c1的化合物，即具有如下定義的式14-4c的化合物，其中C-環(huán)基團為
再一方面，本發(fā)明提供式14-4d的化合物，即具有如下定義的式12或者式13，13-1，13-2，13-3，13-4，13-5，13-6，13-6a，13-6b，13-6c，13-6d，13-7，13-8，13-9，13-10，13-11，13-11a，13-11b，13-11c，13-12，13-13，13-14或者13-15中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團為

或者
這些基團各自任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C6烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式14-4d1的化合物，即具有如下定義的式14-4d的化合物，其中C-環(huán)基團為
再一方面，本發(fā)明提供式14-4d2的化合物，即具有如下定義的式14-4d的化合物，其中C-環(huán)基團為
又一方面，本發(fā)明提供式14-5的化合物，即根據(jù)式14-4，14-4a，14-4b，14-4c或者14-4d的化合物，其中所述C-環(huán)基團為未取代的。
另一方面，本發(fā)明提供式14-5a的化合物，即具有如下定義的式14-4，14-4a，14-4b，14-4c或者14-4d的化合物，其中所述C-環(huán)基團被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為CL，F(xiàn)，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，CF3，OCF3，OH，CH2OH或者-C(O)CH3。
又一方面，本發(fā)明提供式14-5b的化合物，即具有如下定義的式14-4，14-4a，14-4b，14-4c或者14-4d的化合物，其中所述C-環(huán)基團被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為Cl，F(xiàn)或者甲基。
又一方面，本發(fā)明提供式14-5c的化合物，即根據(jù)式14-4，14-5，14-5a或者14-4b中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
又一方面，本發(fā)明提供式14-5d的化合物，即根據(jù)式14-4，14-5，14-5a或者14-5b中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
又一方面，本發(fā)明提供式14-5d1的化合物，即根據(jù)式14-4的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
又一方面，本發(fā)明提供式14-5e的化合物，即根據(jù)式14-4，14-5，14-5a或者14-5b中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
又一方面，本發(fā)明提供式14-5e1的化合物，即根據(jù)式14-4，14-5，14-5a或者14-5b中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
又一方面，本發(fā)明提供式14-5f的化合物，即根據(jù)式14-4的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
再一方面，本發(fā)明提供式14-5f1的化合物，即具有如下定義的式12或者式13，13-1，13-2，13-3，13-4，13-5，13-6，13-6a，13-6b，13-6c，13-6d，13-7，13-8，13-9，13-10，13-11，13-11a，13-11b，13-11c，13-12，13-13，13-14或者13-15中任一個的化合物，其中所述C-環(huán)基團為噻唑基，其任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C6烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
另一方面，本發(fā)明提供式14-5f2的化合物，即具有如下定義的式14-5f1的化合物，其中噻唑基環(huán)被一個基團所取代，所述基團為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或者芐基。
再一方面，本發(fā)明提供式14-5f3的化合物，即具有如下定義的式14-5f1的化合物，其中噻唑基環(huán)被C1-C4烷基取代。
又一方面，本發(fā)明提供式14-5f4的化合物，即具有如下定義的式14-5f1的化合物，其中噻唑基環(huán)被下列基團所取代C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂或者-(C1-C6烷基)-NR′R＂。
又一方面，本發(fā)明提供式14-5f5的化合物，即具有如下定義的式14-5f1的化合物，其中噻唑基環(huán)被下列基團所取代C2-C4烷基，-(C1-C4烷基)-C(O)OR′或者-(C1-C4烷基)-C(O)NR′R＂。
另一方面，本發(fā)明提供式14-5f6的化合物，即具有如下定義的式14-5f1的化合物，其中噻唑基環(huán)為
又一方面，本發(fā)明提供式14-5g的化合物，即根據(jù)式14-4，14-4a，14-4b，14-4c，14-4c1，14-4d，14-4d1，14-4d2，14-5，14-5a，14-5b，14-5c，14-5d，14-5d1，14-5e，14-5e1，14-5f，14-5f1，14-5f2，14-5f3，14-5f4，14-5f5或者14-5f6中任一個的化合物，其中R2為-X(CO)Y或-(C(R3)2)1-4X(CO)Y。
再一方面，本發(fā)明提供式14-5g1的化合物，即根據(jù)式14-4，14-4a，14-4b，14-4c，14-4c1，14-4d，14-4d1，14-4d2，14-5，14-5a，14-5b，14-5c，14-5d，14-5d1，14-5e，14-5e1，14-5f，14-5f1，14-5f2，14-5f3，14-5f4，14-5f5或者14-5f6中任一個的化合物，其中R2為氫，C1-C3烷基或C3-C6環(huán)烷基。
再一方面，本發(fā)明提供式14-5g2的化合物，即根據(jù)式14-4，14-4a，14-4b，14-4c，14-4c1，14-4d，14-4d1，14-4d2，14-5，14-5a，14-5b，14-5c，14-5d，14-5d1，14-5e，14-5e1，14-5f，14-5f1，14-5f2，14-5f3，14-5f4，14-5f5或者14-5f6中任一個的化合物，其中R2為NO2或CN。
再一方面，本發(fā)明提供式14-5g3的化合物，即根據(jù)式14-4，14-4a，14-4b，14-4c，14-4c1，14-4d，14-4d1，14-4d2，14-5，14-5a，14-5b，14-5c，14-5d，14-5d1，14-5e，14-5e1，14-5f，14-5f1，14-5f2，14-5f3，14-5f4，14-5f5或者14-5f6中任一個的化合物，其中R2為C2-C6烯基或C2-C6炔基。
再一方面，本發(fā)明提供式14-5g4的化合物，即根據(jù)式14-4，14-4a，14-4b，14-4c，14-4c1，14-4d，14-4d1，14-4d2，14-5，14-5a，14-5b，14-5c，14-5d，14-5d1，14-5e，14-5e1，14-5f，14-5f1，14-5f2，14-5f3，14-5f4，14-5f5或者14-5f6中任一個的化合物，其中R2為C1-C4鹵代烷基。
再一方面，本發(fā)明提供式14-5g5的化合物，即根據(jù)式14-4，14-4a，14-4b，14-4c，14-4c1，14-4d，14-4d1，14-4d2，14-5，14-5a，14-5b，14-5c，14-5d，14-5d1，14-5e，14-5e1，14-5f，14-5f1，14-5f2，14-5f3，14-5f4，14-5f5，14-5f6，14-5g，14-5g1，14-5g2，14-5g3或者14-5g4中任一個的化合物，其中R1為氫。
又一方面，本發(fā)明提供式14-5g6的化合物，即根據(jù)式14-4，14-4a，14-4b，14-4c，14-4c1，14-4d，14-4d1，14-4d2，14-5，14-5a，14-5b，14-5c，14-5d，14-5d1，14-5e，14-5e1，14-5f，14-5f1，14-5f2，14-5f3，14-5f4，14-5f5或者14-5f6中任一個的化合物，其中R1和R2結(jié)合為氧代基團。
又一方面，本發(fā)明提供式14-5g7的化合物，即根據(jù)式14-4，14-4a，14-4b，14-4c，14-4c1，14-4d，14-4d1，14-4d2，14-5，14-5a，14-5b，14-5c，14-5d，14-5d1，14-5e，14-5e1，14-5f，14-5f1，14-5f2，14-5f3，14-5f4，14-5f5或者14-5f6中任一個的化合物，其中R1和R2結(jié)合為＝N-OR，其中R為氫，C1-C6烷基，芳基(如苯基)或芳基烷基(如芐基或苯乙基)。
又一方面，本發(fā)明提供式14-5g8的化合物，即根據(jù)式14-4，14-4a，14-4b，14-4c，14-4c1，14-4d，14-4d1，14-4d2，14-5，14-5a，14-5b，14-5c，14-5d，14-5d1，14-5e，14-5e1，14-5f，14-5f1，14-5f2，14-5f3，14-5f4，14-5f5或者14-5f6中任一個的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳一起形成C3-C6環(huán)烷基。
又一方面，本發(fā)明提供式14-5g9的化合物，即根據(jù)式14-4，14-4a，14-4b，14-4c，14-4c1，14-4d，14-4d1，14-4d2，14-5，14-5a，14-5b，14-5c，14-5d，14-5d1，14-5e，14-5e1，14-5f，14-5f1，14-5f2，14-5f3，14-5f4，14-5f5或者14-5f6中任一個的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳一起形成環(huán)丙基。
又一方面，本發(fā)明提供式14-5g10的化合物，即根據(jù)式14-4，14-4a，14-4b，14-4c，14-4c1，14-4d，14-4d1，14-4d2，14-5，14-5a，14-5b，14-5c，14-5d，14-5d1，14-5e，14-5e1，14-5f，14-5f1，14-5f2，14-5f3，14-5f4，14-5f5或者14-5f6中任一個的化合物，其中R1為氫和R2為環(huán)丙基。在一個實施方案中，化合物是外消旋的。在另一實施方案中，化合物是對映異構(gòu)體富集的。
又一方面，本發(fā)明提供式14-5g11的化合物，即根據(jù)式14-4，14-4a，14-4b，14-4c，14-4c1，14-4d，14-4d1，14-4d2，14-5，14-5a，14-5b，14-5c，14-5d，14-5d1，14-5e，14-5e1，14-5f，14-5f1，14-5f2，14-5f3，14-5f4，14-5f5或者14-5f6中任一個的化合物，其中R2獨立地為氫，甲基，乙基，丙基，異丙基或者環(huán)丙基；及R1為H或甲基。
又一方面，本發(fā)明提供式14-5h的化合物，即具有如下定義的式14-5g的化合物，其中 X為O；及Y為-NR60R70或-N(R30)(CH2)2-6NR60R70；其中R60和R70獨立地選自氫，甲基，乙基，(C3-C8)環(huán)烷基，芳基(C1-C6)烷基(如芐基或苯乙基)，4-吡啶基甲基，

或者

或者 R60和R70與它們連接的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)烷基

及
其中每個R80獨立地為未取代的C1-C4烷基或被羥基或鹵素取代的C1-C4烷基；每個R90獨立地為氫，未取代的C1-C4烷基，被羥基或鹵素取代的C1-C4烷基，未取代的C3-C8環(huán)烷基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的C3-C8環(huán)烷基，苯基-(C1-C4烷基)-，吡啶基-(C1-C4烷基)，噻吩基-(C1-C4烷基)，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-C(O)O-苯基，-SO2-(C1-C6烷基)，-SO2-苯基，未取代的苯基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的苯基，吡啶基，噻吩基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的吡啶基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的噻吩基，其中每個R50獨立地選自鹵素，C1-C6烷基，-C1-C6鹵代烷基，-OH，-O(C1-C4烷基)，OCF3，-CN，-NR60R70，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-CONR60R70，-(C1-C6烷基)-NR60R70，-NR60CO-(C1-C4烷基)，-NR60CO-苯基，-NR60CO-吡啶基，-NR60CO-噻吩基及-NR60CONR60R70，每個R100獨立地為氫或C1-C4烷基；每個r為0至4；及每個s為0至3。
又一方面，本發(fā)明提供式14-5h1的化合物，即具有如下定義的式14-5g的化合物，其中Y為-O-(C1-C6烷基)。在一個實施方案中，Y為-O-(C1-C4烷基)。
又一方面，本發(fā)明提供式14-5h2的化合物，即具有如下定義的式14-5g的化合物，其中Y為-O-苯基。
又一方面，本發(fā)明提供式14-5I化合物，即具有如下定義的式14-5h的化合物，其中所述基團
為下式所示的基團
及所述基團
為下式所示的基團
再一方面，本發(fā)明提供式14-5j的化合物，即根據(jù)式14-5h，14-5h1，14-5h2或者14-5i中任一個的化合物，其中R1為H或C1-C4烷基。在一個實施方案中，R1為H或甲基。在另一實施方案中，R1為H。
又一方面，本發(fā)明提供式14-6的化合物，即根據(jù)式13，13-1，13-2，13-3，13-4，13-5，13-6，13-6a，13-6b，13-6c，13-6d，13-7，13-8，13-9，13-10，13-11，13-11a，13-11b，13-11c，13-12，13-13，13-14或者13-15，14，14-1，14-1a，14-2，14-2a，14-2b，14-2d，14-2c，14-2d，14-2e，14-2f，14-2g，14-2h，14-2i，14-3，14-3a，14-3a1，14-3a2，14-3a3，14-3a4，14-3a5，14-3a6，14-3a7，14-3a8，14-3a9，14-3a10，14-3b，14-3c，14-3c1，14-4，14-4a，14-4b，14-4c，14-4c1，14-4d，14-4d1，14-4d2，14-5，14-5a，14-5b，14-5c，14-5d，14-5d1，14-5e，14-5e1，14-5f，14-5f1，14-5f2，14-5f3，14-5f4，14-5f5，14-5f6，14-5g，14-5g1，14-5g2，14-5g3，14-5g4，14-5g5，14-5g6，14-5g7，14-5g8，14-5g9，14-5g10，14-5h，14-5h1，14-5h2，14-5i或者14-5j中任一個的化合物，其中所述雜芳基(式I的環(huán)A)為任選被1或2個基團取代的吡啶基，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4鹵代烷氧基，羥基，氨基或者單或二(C1-C4烷基)氨基。
又一方面，本發(fā)明提供式14-7的化合物，即具有如下定義的式14-6的化合物，其中所述吡啶基被一個基團所取代，所述基團為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4鹵代烷氧基，羥基，氨基或者單或二(C1-C4烷基)氨基。
又一方面，本發(fā)明提供式14-8的化合物，即具有如下定義的式14-7的化合物，其中所述吡啶基在4-位被取代。
又一方面，本發(fā)明提供式14-8a的化合物，即具有如下定義的式14-7的化合物，其中所述吡啶基在2-位(即緊鄰吡啶基環(huán)上的氮)被取代。在一個實施方案中，所述吡啶基環(huán)在2-位(即緊鄰吡啶基環(huán)上的氮)被取代，且該吡啶基環(huán)在5-位與-SO2-基團連接。
又一方面，本發(fā)明提供式14-9的化合物，即具有如下定義的式14-8的化合物，其中所述吡啶基被一個基團所取代，所述基團為鹵素(優(yōu)選氯)或C1-C4鹵代烷基(優(yōu)選CF3)。
又一方面，本發(fā)明提供式14-10的化合物，即具有如下定義的式14-9的化合物，其中所述雜芳基具有下列結(jié)構(gòu)

或者
又一方面，本發(fā)明提供式14-10a的化合物，即具有如下定義的式14-9的化合物，其中所述雜芳基具有下列結(jié)構(gòu)
又一方面，本發(fā)明提供式14-10b的化合物，即根據(jù)式13，13-1，13-2，13-3，13-4，13-5，13-6，13-6a，13-6b，13-6c，13-6d，13-7，13-8，13-9，13-10，13-11，13-11a，13-11b，13-11c，13-12，13-13，13-14或者13-15，14，14-1，14-1a，14-2，14-2a，14-2b，14-2d，14-2c，14-2d，14-2e，14-2f，14-2g，14-2h，14-2i，14-3，14-3a，14-3a1，14-3a2，14-3a3，14-3a4，14-3a5，14-3a6，14-3a7，14-3a8，14-3a9，14-3a10，14-3b，14-3c，14-3c1，14-4，14-4a，14-4b，14-4c，14-4c1，14-4d，14-4d1，14-4d2，14-5，14-5a，14-5b，14-5c，14-5d，14-5d1，14-5e，14-5e1，14-5f，14-5f1，14-5f2，14-5f3，14-5f4，14-5f5，14-5f6，14-5g，14-5g1，14-5g2，14-5g3，14-5g4，14-5g5，14-5g6，14-5g7，14-5g8，14-5g9，14-5g10，14-5h，14-5h1，14-5h2，14-5i或者14-5j中任一個的化合物，其中所述雜芳基為吡啶基或者噻吩基，其各自任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，甲基，甲氧基，CF3或者OCF3。
又一方面，本發(fā)明提供式14-11的化合物，即根據(jù)式13，13-1，13-2，13-3，13-4，13-5，13-6，13-6a，13-6b，13-6c，13-6d，13-7，13-8，13-9，13-10，13-11，13-11a，13-11b，13-11c，13-12，13-13，13-14或者13-15，14，14-1，14-1a，14-2，14-2a，14-2b，14-2d，14-2c，14-2d，14-2e，14-2f，14-2g，14-2h，14-2i，14-3，14-3a，14-3a1，14-3a2，14-3a3，14-3a4，14-3a5，14-3a6，14-3a7，14-3a8，14-3a9，14-3a10，14-3b，14-3c，14-3c1，14-4，14-4a，14-4b，14-4c，14-4c1，14-4d，14-4d1，14-4d2，14-5，14-5a，14-5b，14-5c，14-5d，14-5d1，14-5e，14-5e1，14-5f，14-5f1，14-5f2，14-5f3，14-5f4，14-5f5，14-5f6，14-5g，14-5g1，14-5g2，14-5g3，14-5g4，14-5g5，14-5g6，14-5g7，14-5g8，14-5g9，14-5g10，14-5h，14-5h1，14-5h2，14-5i或者14-5j中任一個的化合物，其中所述雜芳基為未取代的吡啶基。
又一方面，本發(fā)明提供式14-12的化合物，即根據(jù)式13，13-1，13-2，13-3，13-4，13-5，13-6，13-6a，13-6b，13-6c，13-6d，13-7，13-8，13-9，13-10，13-11，13-11a，13-11b，13-11c，13-12，13-13，13-14或者13-15，14，14-1，14-1a，14-2，14-2a，14-2b，14-2d，14-2c，14-2d，14-2e，14-2f，14-2g，14-2h，14-2i，14-3，14-3a，14-3a1，14-3a2，14-3a3，14-3a4，14-3a5，14-3a6，14-3a7，14-3a8，14-3a9，14-3a10，14-3b，14-3c，14-3c1，14-4，14-4a，14-4b，14-4c，14-4c1，14-4d，14-4d1，14-4d2，14-5，14-5a，14-5b，14-5c，14-5d，14-5d1，14-5e，14-5e1，14-5f，14-5f1，14-5f2，14-5f3，14-5f4，14-5f5，14-5f6，14-5g，14-5g1，14-5g2，14-5g3，14-5g4，14-5g5，14-5g6，14-5g7，14-5g8，14-5g9，14-5g10，14-5h，14-5h1，14-5h2，14-5i或者14-5j中任一個的化合物，其中所述雜芳基(式I的環(huán)A)為任選被1或2個基團取代的噻吩基，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4鹵代烷氧基，羥基，氨基或者單或二(C1-C4烷基)氨基。
又一方面，本發(fā)明提供式14-13的化合物，即具有如下定義的式14-12的化合物，其中所述噻吩基被一個基團所取代，所述基團為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4鹵代烷氧基，羥基，氨基或者單或二(C1-C4烷基)氨基。
又一方面，本發(fā)明提供式14-13a的化合物，即具有如下定義的式14-12的化合物，其中所述噻吩基任選被一個基團所取代，所述基團為任選被取代的雜芳基(如吡啶基)。
又一方面，本發(fā)明提供式14-14的化合物，即具有如下定義的式14-13的化合物，其中所述噻吩基被一個鹵素(優(yōu)選Cl)所取代。
又一方面，本發(fā)明提供式14-15的化合物，即具有如下定義的式14-14的化合物，其中所述噻吩基具有下式

或者
又一方面，本發(fā)明提供式14-16的化合物，即具有如下定義的式14-12的化合物，其中所述噻吩基是未取代的。
又一方面，本發(fā)明提供式14-17的化合物，即具有如下定義的式14-16的化合物，其中所述噻吩基具有下式

或者
又一方面，本發(fā)明提供式14-18的化合物，即根據(jù)式13，13-1，13-2，13-3，13-4，13-5，13-6，13-6a，13-6b，13-6c，13-6d，13-7，13-8，13-9，13-10，13-11，13-11a，13-11b，13-11c，13-12，13-13，13-14或者13-15，14，14-1，14-1a，14-2，14-2a，14-2b，14-2d，14-2c，14-2d，14-2e，14-2f，14-2g，14-2h，14-2i，14-3，14-3a，14-3a1，14-3a2，14-3a3，14-3a4，14-3a5，14-3a6，14-3a7，14-3a8，14-3a9，14-3a10，14-3b，14-3c，14-3c1，14-4，14-4a，14-4b，14-4c，14-4c1，14-4d，14-4d1，14-4d2，14-5，14-5a，14-5b，14-5c，14-5d，14-5d1，14-5e，14-5e1，14-5f，14-5f1，14-5f2，14-5f3，14-5f4，14-5f5，14-5f6，14-5g，14-5g1，14-5g2，14-5g3，14-5g4，14-5g5，14-5g6，14-5g7，14-5g8，14-5g9，14-5g10，14-5h，14-5h1，14-5h2，14-5i或者14-5j中任一個的化合物，其中所述雜芳基(式I的環(huán)A)包括噻唑基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基或者噁唑基，這些基團任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4鹵代烷氧基，羥基，氨基或者單或二(C1-C4烷基)氨基。
又一方面，本發(fā)明提供式14-19的化合物，即具有如下定義的式14-18的化合物，其中所述噻唑基是未取代的，并且具有下式

又一方面，本發(fā)明提供式14-19a的化合物，即具有如下定義的式14-18的化合物，其中所述雜芳基(式I的環(huán)A)為噻唑基，該噻唑基被1或2個下列基團所取代鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4鹵代烷氧基，羥基，氨基或者單或二(C1-C4烷基)氨基。
又一方面，本發(fā)明提供式14-19b的化合物，即具有如下定義的式14-18的化合物，其中所述雜芳基(式I的環(huán)A)為具有下式的噻唑基
又一方面，本發(fā)明提供式14-20的化合物，即具有如下定義的式14-18的化合物，其中所述雜芳基(式I的環(huán)A)是未取代的吡唑基，并且具有下式

或者
又一方面，本發(fā)明提供式14-20a的化合物，即具有如下定義的式14-18的化合物，其中所述雜芳基(式I的環(huán)A)是被1或2個下列基團取代的吡唑基鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4鹵代烷氧基，羥基，氨基或者單或二(C1-C4烷基)氨基。
又一方面，本發(fā)明提供式14-20b的化合物，即具有如下定義的式14-18的化合物，其中所述雜芳基(式I的環(huán)A)是具有下式的吡唑基
又一方面，本發(fā)明提供式14-21的化合物，即具有如下定義的式14-18的化合物，其中所述雜芳基(式I的環(huán)A)是未取代的異噁唑基，并具有下式

或者
又一方面，本發(fā)明提供式14-21a的化合物，即具有如下定義的式14-18的化合物，其中所述雜芳基(式I的環(huán)A)是被1或2個下列基團取代的異噁唑基鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4鹵代烷氧基，羥基，氨基或者單或二(C1-C4烷基)氨基。
又一方面，本發(fā)明提供式14-21b的化合物，即具有如下定義的式14-18的化合物，其中所述雜芳基(式I的環(huán)A)具有下式的異噁唑基
又一方面，本發(fā)明提供式14-22的化合物，即具有如下定義的式14-18的化合物，其中所述雜芳基(式I的環(huán)A)是未取代的咪唑基，并具有下式

或者
又一方面，本發(fā)明提供式14-22a的化合物，即具有如下定義的式14-18的化合物，其中所述雜芳基(式I的環(huán)A)是被1或2個下列基團取代的咪唑基鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4鹵代烷氧基，羥基，氨基或者單或二(C1-C4烷基)氨基。
又一方面，本發(fā)明提供式14-22b的化合物，即具有如下定義的式14-18的化合物，其中所述雜芳基(式I的環(huán)A)為具有下式的咪唑基

又一方面，本發(fā)明提供式14-23的化合物，即根據(jù)式12，13，13-1，13-2，13-3，13-4，13-5，13-6，13-6a，13-6b，13-6c，13-6d，13-7，13-8，13-9，13-10，13-11，13-11a，13-11b，13-11c，13-12，13-13，13-14或者13-15，14，14-1，14-2，14-2a，14-2b，14-2c，14-2d，14-3，14-4，14-4a，14-4b，14-4c，14-4c1，14-4d，14-4d1，14-4d2，14-5，14-5a，14-5b，14-5c，14-5d，14-5d1，14-5e，14-5e1，14-5f，14-5f1，14-5f2，14-5f3，14-5f4，14-5f5或者14-5f6中任一個的化合物，其中R1為H；R2為H或者R1，R2與它們連接的碳一起形成C3-C6環(huán)烷基；R20為H或甲基；R75為H或甲基；及C-環(huán)基團為兩個鹵素取代的苯基。在一個實施方案中，R20和R75均為氫。
另一方面，本發(fā)明提供式14-24的化合物，即根據(jù)式13的化合物，其中A-環(huán)基團為雜芳基，并具有下列結(jié)構(gòu)

或者
R1為氫或者甲基；R2為H，甲基或者環(huán)丙基；C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為Cl，F(xiàn)，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，CF3，OCF3，OH，CH2OH，NH2，NH(CH3)或者N(CH3)2；及B-環(huán)基團具有下式

或者
其中R20和R75獨立地為H，甲基或乙基。在一個實施方案中，C-環(huán)基團被至少一種鹵素二取代。在另一實施方案中，所述鹵素為F。在又一實施方案中，所述鹵素為Cl。在另一實施方案中，C-環(huán)基團被兩個相同或相異的鹵素二取代。在又一實施方案中，C-環(huán)基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團在7-位和8-位被取代。在又一實施方案中，C-環(huán)基團被兩個相同的鹵素取代，這兩個鹵素連接在7-位和8-位。在另一實施方案中，C-環(huán)基團被鹵素單取代。在另一實施方案中，所述鹵素為F。在又一實施方案中，所述鹵素為Cl。在又一實施方案中，C-環(huán)基團在7-位被取代。在又一實施方案中，C-環(huán)基團在8-位被取代。
另一方面，本發(fā)明提供式15的化合物，即具有如下定義的式I化合物，其中 A-環(huán)基團為雜環(huán)烷基，其在可取代的位置任選被下列基團所取代鹵素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，CN，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)如芐氧基，-SO2-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，C1-C6烷酰基，-C(O)OR′，-(C1-C4烷基)-C(O)OR′，雜芳基，芳基，芳基C1-C4烷基，-SO2-NR′R＂，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)或者-NR′C(O)O-苯基，其中每個R′和R＂獨立地為氫或C1-C6烷基；及 B-環(huán)基團為吡唑基，咪唑基，吡咯基，三唑基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，吡啶基，嘧啶基或者異噁唑基，這些基團在可取代位置任選被獨立為下列的基團所取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NR′R＂，-SO2-NR′R＂，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，NO2，CN，-C(O)OR′，羥基，羥基-(C1-C6烷基)，-S(O)Z(C1-C6烷基)，-S(O)Z芳基，鹵素，C1-C2鹵代烷基，C1-C2鹵代烷氧基，芐基或者苯基。
另一方面，本發(fā)明提供具有如下結(jié)構(gòu)的式16化合物，即具有如下定義的式I或者式15化合物
式16 其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，立體異構(gòu)體和/或互變異構(gòu)體的混合物或者其可藥用鹽，其中所述雜環(huán)烷基在各可取代位置任選被下列基團所取代鹵素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，CN，NO2，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)，-SO2-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，C1-C6烷?；?，-C(O)OR′，-(C1-C4烷基)-C(O)OR′，吡啶基，苯基，苯基-(C1-C4烷基)-，-SO2-NR′R＂，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂或者-NR′CO(O)R′，其中每個R′和R＂獨立地為氫或C1-C6烷基；及其中C-環(huán)基團為環(huán)己基，苯基，噻吩基，咪唑啉基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，吡嗪基或吡啶基，這些基團各自在每個可取代的位置任選被獨立地為下列的基團所取代鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，羥基，羥基-(C1-C6烷基)-，-NR′R＂，-(C1-C6烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，氧代，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基及其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，CF3，OCF3，羥基，羥基-(C1-C4烷基)或者-NR′R＂。
另一方面，本發(fā)明提供式16-1的化合物，即具有如下定義的式16的化合物，其中B-環(huán)基團為吡唑基，咪唑基，吡咯基，三唑基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，吡啶基，嘧啶基或者異噁唑基，這些基團各自均為未取代的。
另一方面，本發(fā)明提供式16-2的化合物，即具有如下定義的式16的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式

或者
其中 R20為氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-S(O)Z(C1-C6烷基)，羥基，鹵素，CN，NO2，CH2F，CHF2，CF3，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂或者苯基及 R75為氫，C1-C6烷基，C1-C6烷?；?，苯基-(C1-C6烷?；?，-C(O)NR′R＂，-S(O)2-(C1-C6)烷基，-S(O)2-芳基，-SO2NR′R，苯基，苯基-(C1-C6烷基)(優(yōu)選苯乙基或芐基，更優(yōu)選芐基)，苯基羰基，芐基羰基或者雜芳基羰基，其中所述雜芳基為吡啶基，嘧啶基，噻吩基或呋喃基。
另一方面，本發(fā)明提供式16-3的化合物，即具有如下定義的式16-2的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
另一方面，本發(fā)明提供式16-4的化合物，即具有如下定義的式16-2的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
另一方面，本發(fā)明提供式16-5的化合物，即具有如下定義的式16-2的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
另一方面，本發(fā)明提供式16-6的化合物，即具有如下定義的式16-2的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
再一方面，本發(fā)明提供式16-6a的化合物，即根據(jù)式16-2，16-3或者16-4中任一個的化合物，其中R20為氫，C1-C4烷基，CH2F，CHF2，CF3，-C(O)OR′，-S(O)Z(C1-C4烷基)或者羥基。
另一方面，本發(fā)明提供式16-6b的化合物，即具有如下定義的式16-6a的化合物，其中R20為氫或者甲基。
又一方面，本發(fā)明提供式16-6c的化合物，即根據(jù)式16-2，16-5或16-6中任一個的化合物，其中R75為氫或者甲基。
又一方面，本發(fā)明提供式16-6d的化合物，即根據(jù)式16-2，16-5或16-6中任一個的化合物，其中R75為氫。
另一方面，本發(fā)明提供式16-7的化合物，即具有如下定義的式16的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式

或者
其中R30為氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NR′R＂，C1-C4烷硫基，羥基，鹵素，CH2F，CHF2CF3或者苯基。
另一方面，本發(fā)明提供式16-8的化合物，即具有如下定義的式16-7化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
另一方面，本發(fā)明提供式16-9的化合物，即具有如下定義的式16-的化合物7，其中所述B-環(huán)基團具有下式
另一方面，本發(fā)明提供式16-10的化合物，即具有如下定義的式16-的化合物7，其中所述B-環(huán)基團具有下式
另一方面，本發(fā)明提供式16-11的化合物，即具有如下定義的式16-的化合物7，其中所述B-環(huán)基團具有下式
再一方面，本發(fā)明提供式16-11a的化合物，即根據(jù)式16-8，16-9，16-10或者16-11中任一個的化合物，其中每個R30獨立地為氫，C1-C4烷基，CH2F，CHF2或者CF3。
另一方面，本發(fā)明提供式16-11b的化合物，即具有如下定義的式16-11a的化合物，其中每個R30獨立地為氫或者甲基。
再一方面，本發(fā)明提供式16-11c的化合物，即具有如下定義的式16-11a的化合物，其中每個R30為氫。
另一方面，本發(fā)明提供式16-12的化合物，即具有如下定義的式16的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式

或者
另一方面，本發(fā)明提供式16-13的化合物，即具有如下定義的式16-12的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
另一方面，本發(fā)明提供式16-14的化合物，即具有如下定義的式16-12的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
另一方面，本發(fā)明提供式16-15的化合物，即具有如下定義的式16-12的化合物，其中所述B-環(huán)基團具有下式
另一方面，本發(fā)明提供式17的化合物，即具有如下定義的式15，16，16-1，16-2，16-3，16-4，16-5，16-6，16-6a，16-6b，16-6c，16-6d，16-7，16-8，16-9，16-10，16-11，16-11a，16-11b，16-11c，16-12，16-13，16-14或者16-15的化合物，其中C-環(huán)基團為苯基或環(huán)己基，其任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C6烷氧基)，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，氧代，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-S(O)Z芳基或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，羥基，-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，C-環(huán)基團為任選被取代的苯基。
另一方面，本發(fā)明提供式17-1的化合物，即具有如下定義的式17的化合物，其中C-環(huán)基團為未取代的苯基。
另一方面，本發(fā)明提供式17-1a的化合物，即具有如下定義的式17的化合物，其中C-環(huán)基團為未取代的環(huán)己基。
又一方面，本發(fā)明提供式17-2的化合物，即具有如下定義的式17的化合物，其中C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為Cl，F(xiàn)，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，CF3，OCF3，OH，CH2OH，NH2，NH(CH3)或者N(CH3)2或者-OC(O)N(CH3)2。在一個實施方案中，C-環(huán)基團被至少一種鹵素二取代。在另一實施方案中，所述鹵素為F。在又一實施方案中，所述鹵素為Cl。在另一實施方案中，C-環(huán)基團被兩個相同或相異的鹵素二取代。在又一實施方案中，C-環(huán)基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團在7-位和8-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團被鹵素單取代。在另一實施方案中，所述鹵素為F。在又一實施方案中，所述鹵素為Cl。在又一實施方案中，C-環(huán)基團在7-位被取代。在又一實施方案中，C-環(huán)基團在8-位被取代。
又一方面，本發(fā)明提供式17-2a的化合物，即具有如下定義的式17的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，苯基，-S(O)Z苯基或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的苯基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-C1-C6烷基或者-NR′R＂。在一個實施方案中，C-環(huán)基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團至少在8-位被取代。
再一方面，本發(fā)明提供式17-2b的化合物，即具有如下定義的式17的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。在一個實施方案中，C-環(huán)基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團至少在8-位被取代。
再一方面，本發(fā)明提供式17-2c的化合物，即具有如下定義的式17的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，C-環(huán)基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團至少在8-位被取代。
又一方面，本發(fā)明提供式17-2d的化合物，即具有如下定義的式17的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)或-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，C-環(huán)基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環(huán)基團至少在8-位被取代。
又一方面，本發(fā)明提供式17-2e的化合物，即具有如下定義的式17的化合物，其中C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的環(huán)己基，所述基團獨立地為Cl，F(xiàn)，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，CF3，OCF3，OH，CH2OH，NH2，NH(CH3)，N(CH3)2或者-OC(O)N(CH3)2。
又一方面，本發(fā)明提供式17-2f的化合物，即具有如下定義的式17的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的環(huán)己基，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，苯基，-S(O)z芳基或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的苯基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式17-2g的化合物，即具有如下定義的式17的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的環(huán)己基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。
再一方面，本發(fā)明提供式17-2h的化合物，即具有如下定義的式17的化合物，其中所述C-環(huán)基團是被1或2個基團取代的環(huán)己基，所述基團獨立地為-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
又一方面，本發(fā)明提供式17-2I化合物，即具有如下定義的式17的化合物，其中所述C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的環(huán)己基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)或-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
又一方面，本發(fā)明提供式17-3的化合物，即具有如下定義的式17的化合物，其中C-環(huán)基團為被1或2個下列基團取代的苯基或環(huán)己基Cl，F(xiàn)，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，CF3，OCF3，OH或者-OC(O)N(CH3)2。
又一方面，本發(fā)明提供式17-3a的化合物，即根據(jù)式17，17-1，17-1a，17-2，17-2a，17-2b，17-2c，17-2d，17-2e，17-2f，17-2g，17-2h，17-2i或者17-3中任一個的化合物，其中R2為-X(CO)Y或-(C(R3)2)1-4X(CO)Y。
再一方面，本發(fā)明提供式17-3a1的化合物，即根據(jù)式17，17-1，17-1a，17-2，17-2a，17-2b，17-2c，17-2d，17-2e，17-2f，17-2g，17-2h，17-2i或者17-3中任一個的化合物，其中R2為氫，C1-C3烷基或C3-C6環(huán)烷基。
再一方面，本發(fā)明提供式17-3a2的化合物，即根據(jù)式17，17-1，17-1a，17-2，17-2a，17-2b，17-2c，17-2d，17-2e，17-2f，17-2g，17-2h，17-2i或者17-3中任一個的化合物，其中R2為NO2或CN。
再一方面，本發(fā)明提供式17-3a3的化合物，即根據(jù)式17，17-1，17-1a，17-2，17-2a，17-2b，17-2c，17-2d，17-2e，17-2f，17-2g，17-2h，17-2i或者17-3中任一個的化合物，其中R2為C2-C6烯基或C2-C6炔基。
再一方面，本發(fā)明提供式17-3a4的化合物，即根據(jù)式17，17-1，17-1a，17-2，17-2a，17-2b，17-2c，17-2d，17-2e，17-2f，17-2g，17-2h，17-2i或者17-3中任一個的化合物，其中R2為C1-C4鹵代烷基。
再一方面，本發(fā)明提供式17-3a5的化合物，即根據(jù)式17，17-1，17-1a，17-2，17-2a，17-2b，17-2c，17-2d，17-2e，17-2f，17-2g，17-2h，17-2i，17-3，17-3a，17-3a1，17-3a2，17-3a3或者17-3a4中任一個的化合物，其中R1為氫。
又一方面，本發(fā)明提供式17-3a6的化合物，即根據(jù)式17，17-1，17-1a，17-2，17-2a，17-2b，17-2c，17-2d，17-2e，17-2f，17-2g，17-2h，17-2i或者17-3中任一個的化合物，其中R1和R2結(jié)合為氧代基團。
又一方面，本發(fā)明提供式17-3a7的化合物，即根據(jù)式17，17-1，17-1a，17-2，17-2a，17-2b，17-2c，17-2d，17-2e，17-2f，17-2g，17-2h，17-2i或者17-3中任一個的化合物，其中R1和R2結(jié)合為＝N-OR，其中R為氫，C1-C6烷基，芳基(如苯基)或芳基烷基(如芐基或苯乙基)。
又一方面，本發(fā)明提供式17-3a8的化合物，即根據(jù)式17，17-1，17-1a，17-2，17-2a，17-2b，17-2c，17-2d，17-2e，17-2f，17-2g，17-2h，17-2i或者17-3中任一個的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳一起形成C3-C6環(huán)烷基。
又一方面，本發(fā)明提供式17-3a9的化合物，即根據(jù)式17，17-1，17-1a，17-2，17-2a，17-2b，17-2c，17-2d，17-2e，17-2f，17-2g，17-2h，17-2i或者17-3中任一個的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳一起形成環(huán)丙基。
又一方面，本發(fā)明提供式17-3a10的化合物，即根據(jù)式17，17-1，17-1a，17-2，17-2a，17-2b，17-2c，17-2d，17-2e，17-2f，17-2g，17-2h，17-2i或者17-3中任一個的化合物，其中R1為氫和R2為環(huán)丙基。在一個實施方案中，化合物是外消旋的。在另一實施方案中，化合物是對映異構(gòu)體富集的。
又一方面，本發(fā)明提供式17-3b的化合物，即具有如下定義的式17-3a的化合物，其中 X為O；及Y為-NR60R70或-N(R30)(CH2)2-6NR60R70；其中R60和R70獨立地選自氫，甲基，乙基，(C3-C8)環(huán)烷基，芳基-(C1-C6烷基)(如芐基或苯乙基)，4-吡啶基甲基，

或者

或者 R60和R70與它們連接的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)烷基

及
其中每個R80獨立地為未取代的C1-C4烷基或被羥基或鹵素取代的C1-C4烷基groups；每個R90獨立地為氫，未取代的C1-C4烷基，羥基或鹵素取代的C1-C4烷基，未取代的C3-C8環(huán)烷基，被被一或多個(如1至4個)R50取代的C3-C8環(huán)烷基，苯基-(C1-C4烷基)-，吡啶基-(C1-C4烷基)-，噻吩基-(C1-C4烷基)-，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-C(O)O-苯基，-SO2-(C1-C6烷基)，-SO2-苯基，未取代的苯基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的苯基，吡啶基，噻吩基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的吡啶基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的噻吩基，其中每個R50獨立地選自鹵素，C1-C6烷基，-C1-C6鹵代烷基，-OH，-O(C1-C4烷基)，OCF3，-CN，-NR60R70，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-CONR60R70，-(C1-C6烷基)-NR60R70，-NR60CO-(C1-C4烷基)，-NR60CO-苯基，-NR60CO-吡啶基，-NR60CO-噻吩基及-NR60CONR60R70，每個R100獨立地為氫或C1-C4烷基；每個r為0至4；及每個s為0至3. 又一方面，本發(fā)明提供式17-3b1的化合物，即具有如下定義的式17-3a的化合物，其中Y為-O-(C1-C6烷基)。在一個實施方案中，Y為-O-(C1-C4烷基)。
又一方面，本發(fā)明提供式17-3b2的化合物，即具有如下定義的式17-3a的化合物，其中Y為-O-苯基。
又一方面，本發(fā)明提供式17-3c的化合物，即具有如下定義的式17-3b的化合物，其中所述基團
為下式所示的基團
及所述基團
為下式所示的基團
再一方面，本發(fā)明提供式17-3d的化合物，即根據(jù)式17-3b，17-3b1，17-3b2或者17-3c中任一個的化合物，其中R1為H或C1-C4烷基。在一個實施方案中，R1為H或甲基。在另一實施方案中，R1為H。
又一方面，本發(fā)明提供式17-4的化合物，即根據(jù)式15或者式16，16-1，16-2，16-3，16-4，16-5，16-6，16-6a，16-6b，16-6c，16-6d，16-7，16-8，16-9，16-10，16-11，16-11a，16-11b，16-11c，16-12，16-13，16-14或者16-15中任一個的化合物，其中所述C-環(huán)基團為

或者
或者這些基團的N-氧化物衍生物，它們各自任選被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂，NO2，CN，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，本發(fā)明提供化合物其中C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂，NO2，CN，苯基，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。在另一可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物，所述基團獨立地為-C(O)O-(C1-C4烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在又一可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，-C(O)NR′R＂，NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)或-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式17-4a的化合物，即具有如下定義的式15或者式15，16，16-1，16-2，16-3，16-4，16-5，16-6，16-6a，16-6b，16-6c，16-6d，16-7，16-8，16-9，16-10，16-11，16-11a，16-11b，16-11c，16-12，16-13，16-14或者16-15中任一個的化合物，其中所述C-環(huán)基團為

或者
其各自任選被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，本發(fā)明提供式17-4a化合物，其中C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的嘧啶基，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，苯基，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的嘧啶基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。在另一可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的嘧啶基，所述基團獨立地為-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在又一可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的嘧啶基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)或-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式17-4b的化合物，即具有如下定義的式15或者式15，16，16-1，16-2，16-3，16-4，16-5，16-6，16-6a，16-6b，16-6c，16-6d，16-7，16-8，16-9，16-10，16-11，16-11a，16-11b，16-11c，16-12，16-13，16-14或者16-15中任一個的化合物，其中所述C-環(huán)基團為
其任選被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C4烷基)-C(O)OR′，-(C1-C4烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，芐基，苯基，吡啶基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、23或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡嗪，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，苯基，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡嗪，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。在另一可供選擇的實施方案中，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡嗪，所述基團獨立地為-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在又一可供選擇的方面，C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的吡嗪，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂或者-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式17-4c的化合物，即具有如下定義的式15或者式15，16，16-1，16-2，16-3，16-4，16-5，16-6，16-6a，16-6b，16-6c，16-6d，16-7，16-8，16-9，16-10，16-11，16-11a，16-11b，16-11c，16-12，16-13，16-14或者16-15中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團為

或者
這些基團各自任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C6烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式17-4c1的化合物，即具有如下定義的式17-4c的化合物，其中C-環(huán)基團為
再一方面，本發(fā)明提供式17-4d的化合物，即具有如下定義的式15或者式15，16，16-1，16-2，16-3，16-4，16-5，16-6，16-6a，16-6b，16-6c，16-6d，16-7，16-8，16-9，16-10，16-11，16-11a，16-11b，16-11c，16-12，16-13，16-14或者16-15中任一個的化合物，其中所述C-環(huán)基團為

或者
這些基團各自任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C6烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發(fā)明提供式17-4d1的化合物，即具有如下定義的式17-4d的化合物，其中C-環(huán)基團為
再一方面，本發(fā)明提供式17-4d2的化合物，即具有如下定義的式17-4d的化合物，其中C-環(huán)基團為
另一方面，本發(fā)明提供式17-5的化合物，即根據(jù)式17-4，17-4a，17-4b，17-4c或者17-4d的化合物，其中C-環(huán)基團為未取代的。
另一方面，本發(fā)明提供式17-5a的化合物，即具有如下定義的式17-4，17-4a，17-4b，17-4c或者17-4d的化合物，其中C-環(huán)基團被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為Cl，F(xiàn)，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，CF3，OCF3，OH或者-C(O)CH3。
又一方面，本發(fā)明提供式17-5b的化合物，即具有如下定義的式17-4，17-4a，17-4b，17-4c或者17-4d的化合物，其中C-環(huán)基團被1或2個基團所取代，所述基團為Cl，F(xiàn)或者甲基。
又一方面，本發(fā)明提供式17-5c的化合物，即根據(jù)式17-4，17-5，17-5a或者17-5b中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
又一方面，本發(fā)明提供式17-5d的化合物，即根據(jù)式17-4，17-5，17-5a或者17-5b中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
又一方面，本發(fā)明提供式17-5d1的化合物，即根據(jù)式17-4，17-5，17-5a或者17-5b中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
又一方面，本發(fā)明提供式17-5e的化合物，即根據(jù)式17-4，17-5，17-5a或者17-5b中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
又一方面，本發(fā)明提供式17-5e1的化合物，即根據(jù)式17-4的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
又一方面，本發(fā)明提供式17-5f的化合物，即根據(jù)式17-4，17-5，17-5a或者17-5b中任一個的化合物，其中C-環(huán)基團具有下列結(jié)構(gòu)
再一方面，本發(fā)明提供式17-5f1的化合物，即具有如下定義的式15或者式15，16，16-1，16-2，16-3，16-4，16-5，16-6，16-6a，16-6b，16-6c，16-6d，16-7，16-8，16-9，16-10，16-11，16-11a，16-11b，16-11c，16-12，16-13，16-14或者16-15中任一個的化合物，其中所述C-環(huán)基團為噻唑基，其任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C6烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，芐基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
另一方面，本發(fā)明提供式17-5f2的化合物，即具有如下定義的式17-5f1的化合物，其中所述噻唑基環(huán)被一個基團取代，所述基團為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或者芐基。
再一方面，本發(fā)明提供式17-5f3的化合物，即具有如下定義的式17-5f1的化合物，其中所述噻唑基環(huán)被C1-C4烷基取代。
又一方面，本發(fā)明提供式17-5f4的化合物，即具有如下定義的式17-5f1的化合物，其中所述噻唑基環(huán)被下列基團取代C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂或者-(C1-C6烷基)-NR′R＂。
又一方面，本發(fā)明提供式17-5f5的化合物，即具有如下定義的式17-5f1的化合物，其中所述噻唑基環(huán)被下列基團取代C2-C4烷基，-(C1-C4烷基)-C(O)OR′或者-(C1-C4烷基)-C(O)NR′R＂。
另一方面，本發(fā)明提供式17-5f6的化合物，即具有如下定義的式17-5f1的化合物，其中所述噻唑基環(huán)為
又一方面，本發(fā)明提供式17-5g的化合物，即根據(jù)式17-4，17-4a，17-4b，17-4c，17-4c1，17-4d，17-4d1，17-4d2，17-5，17-5a，17-5b，17-5c，17-5d，17-5d1，17-5e，17-5e1，17-5f，17-5f1，17-5f2，17-5f3，17-5f4，17-5f5或者17-5f6中任一個的化合物，其中R2為-X(CO)Y或-(C(R3)2)1-4X(CO)Y。
再一方面，本發(fā)明提供式17-5g1的化合物，即根據(jù)式17-4，17-4a，17-4b，17-4c，17-4c1，17-4d，17-4d1，17-4d2，17-5，17-5a，17-5b，17-5c，17-5d，17-5d1，17-5e，17-5e1，17-5f，17-5f1，17-5f2，17-5f3，17-5f4，17-5f5或者17-5f6中任一個的化合物，其中R2為氫，C1-C3烷基或C3-C6環(huán)烷基。
再一方面，本發(fā)明提供式17-5g2的化合物，即根據(jù)式17-4，17-4a，17-4b，17-4c，17-4c1，17-4d，17-4d1，17-4d2，17-5，17-5a，17-5b，17-5c，17-5d，17-5d1，17-5e，17-5e1，17-5f，17-5f1，17-5f2，17-5f3，17-5f4，17-5f5或者17-5f6中任一個的化合物，其中R2為NO2或CN 再一方面，本發(fā)明提供式17-5g3的化合物，即根據(jù)式17-4，17-4a，17-4b，17-4c，17-4c1，17-4d，17-4d1，17-4d2，17-5，17-5a，17-5b，17-5c，17-5d，17-5d1，17-5e，17-5e1，17-5f，17-5f1，17-5f2，17-5f3，17-5f4，17-5f5或者17-5f6中任一個的化合物，其中R2為C2-C6烯基或C2-C6炔基。
再一方面，本發(fā)明提供式17-5g4的化合物，即根據(jù)式17-4，17-4a，17-4b，17-4c，17-4c1，17-4d，17-4d1，17-4d2，17-5，17-5a，17-5b，17-5c，17-5d，17-5d1，17-5e，17-5e1，17-5f，17-5f1，17-5f2，17-5f3，17-5f4，17-5f5或者17-5f6中任一個的化合物，其中R2為C1-C4鹵代烷基。
再一方面，本發(fā)明提供式17-5g5的化合物，即根據(jù)式17-4，17-4a，17-4b，17-4c，17-4c1，17-4d，17-4d1，17-4d2，17-5，17-5a，17-5b，17-5c，17-5d，17-5d1，17-5e，17-5e1，17-5f，17-5f1，17-5f2，17-5f3，17-5f4，17-5f5，17-5f6，17-5g，17-5g1，17-5g2，17-5g3或17-5g4中任一個的化合物，其中R1為氫。
又一方面，本發(fā)明提供式17-5g6的化合物，即根據(jù)式17-4，17-4a，17-4b，17-4c，17-4c1，17-4d，17-4d1，17-4d2，17-5，17-5a，17-5b，17-5c，17-5d，17-5d1，17-5e，17-5e1，17-5f，17-5f1，17-5f2，17-5f3，17-5f4，17-5f5或者17-5f6中任一個的化合物，其中R1和R2結(jié)合為氧代基團。
又一方面，本發(fā)明提供式17-5g7的化合物，即根據(jù)式17-4，17-4a，17-4b，17-4c，17-4c1，17-4d，17-4d1，17-4d2，17-5，17-5a，17-5b，17-5c，17-5d，17-5d1，17-5e，17-5e1，17-5f，17-5f1，17-5f2，17-5f3，17-5f4，17-5f5或者17-5f6中任一個的化合物，其中R1和R2結(jié)合為＝N-OR，其中R為氫，C1-C6烷基，芳基(如苯基)或芳基烷基(如芐基或苯乙基)。
又一方面，本發(fā)明提供式17-5g8的化合物，即根據(jù)式17-4，17-4a，17-4b，17-4c，17-4c1，17-4d，17-4d1，17-4d2，17-5，17-5a，17-5b，17-5c，17-5d，17-5d1，17-5e，17-5e1，17-5f，17-5f1，17-5f2，17-5f3，17-5f4，17-5f5或者17-5f6中任一個的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳一起形成C3-C6環(huán)烷基。
又一方面，本發(fā)明提供式17-5g9的化合物，即根據(jù)式17-4，17-4a，17-4b，17-4c，17-4c1，17-4d，17-4d1，17-4d2，17-5，17-5a，17-5b，17-5c，17-5d，17-5d1，17-5e，17-5e1，17-5f，17-5f1，17-5f2，17-5f3，17-5f4，17-5f5或者17-5f6中任一個的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳一起形成環(huán)丙基。
又一方面，本發(fā)明提供式17-5g10的化合物，即根據(jù)式17-4，17-4a，17-4b，17-4c，17-4c1，17-4d，17-4d1，17-4d2，17-5，17-5a，17-5b，17-5c，17-5d，17-5d1，17-5e，17-5e1，17-5f，17-5f1，17-5f2，17-5f3，17-5f4，17-5f5或者17-5f6中任一個的化合物，其中R1為氫和R2為環(huán)丙基。在一個實施方案中，化合物是外消旋的。在另一實施方案中，化合物是對映異構(gòu)體富集的。
又一方面，本發(fā)明提供式17-5h的化合物，即具有如下定義的式17-5g的化合物，其中 X為O；及Y為-NR60R70或-N(R30)(CH2)2-6NR60R70；其中R60和R70獨立地選自氫，甲基，乙基，(C3-C8)環(huán)烷基，芳基-(C1-C6)烷基(如芐基或苯乙基)，4-吡啶基甲基，

或者

或者 R60和R70與它們連接的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)烷基

及
其中每個R80獨立地為未取代的C1-C4烷基或者被羥基或鹵區(qū)取代的C1-C4烷基；每個R90獨立地為氫，未取代的C1-C4烷基，被羥基或鹵素取代的C1-C4烷基，未取代的C3-C8環(huán)烷基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的C3-C8環(huán)烷基，苯基-(C1-C4烷基)-，吡啶基-(C1-C4烷基)，噻吩基-(C1-C4烷基)，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-C(O)O-苯基，-SO2-(C1-C6烷基)，-SO2-苯基，未取代的苯基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的苯基，吡啶基，噻吩基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的吡啶基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的噻吩基，其中每個R50獨立地選自鹵素，C1-C6烷基，-C1-C6鹵代烷基，-OH，-O-(C1-C4烷基)，OCF3，-CN，-NR60R70，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-CONR60R70，-(C1-C6烷基)-NR60R70，-NR60CO-(C1-C4烷基)，-NR60CO-苯基，-NR60CO-吡啶基，-NR60CO-噻吩基及-NR60CONR60R70，每個R100獨立地為氫或C1-C4烷基；每個r為0至4；及每個s為0至3。
又一方面，本發(fā)明提供式17-5h1的化合物，即具有如下定義的式17-5g的化合物，其中Y為-O-(C1-C6烷基)。在一個實施方案中，Y為-O-(C1-C4烷基)。
又一方面，本發(fā)明提供式17-5h2的化合物，即具有如下定義的式17-5g的化合物，其中Y為-O-苯基。
又一方面，本發(fā)明提供式17-5I化合物，即具有如下定義的式17-5h的化合物，其中所述基團
為下式所示的基團
及所述基團
為下式所示的基團
再一方面，本發(fā)明提供式17-5j的化合物，即根據(jù)式17-5h，17-5h1，17-5h2或者17-5i中任一個的化合物，其中R1為H或C1-C4烷基。在一個實施方案中，R1為H或甲基。在另一實施方案中，R1為H。
又一方面，本發(fā)明提供式17-6的化合物，即具有如下定義的式15，16，16-1，16-2，16-3，16-4，16-5，16-6，16-6a，16-6b，16-6c，16-6d，16-7，16-8，16-9，16-10，16-11，16-11a，16-11b，16-11c，16-12，16-13，16-14或者16-15，17，17-1，17-1a，17-2，17-2a，17-2b，17-2c，17-2d，17-2e，17-2f，17-2g，17-2h，17-2i，17-3，17-3a，17-3a1，17-3a2，17-3a3，17-3a4，17-3a5，17-3a6，17-3a7，17-3a8，17-3a9，17-3a10，17-3b，17-3b1，17-3b2，17-3c，17-3d，17-4，17-4a，17-4b，17-4c，17-4c1，17-4d，17-4d1，17-4d2，17-5，17-5a，17-5b，17-5c，17-5d，17-5d1，17-5e，17-5e1，17-5f，17-5f1，17-5f2，17-5f3，17-5f4，17-5f5，17-5f6，17-5g，17-5g1，17-5g2，17-5g3，17-5g4，17-5g5，17-5g6，17-5g7，17-5g8，17-5g9，17-5g10，17-5h，17-5h1，17-5h2或者17-5i或者17-5j的化合物，其中所述雜環(huán)烷基(式I的環(huán)A)為任選被一或多個基團取代的嗎啉基，所述基團獨立地為鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，羥基，CN，芳氧基，-SO2-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，C1-C6烷?；拎せ?，苯基或者-SO2-NR′R＂，其中每個R′和R＂獨立地為氫或C1-C6烷基。
再一方面，本發(fā)明提供式17-6a的化合物，即具有如下定義的式17-6的化合物，其中所述嗎啉基不通過環(huán)上的氮連接在SO2基團的硫上。
再一方面，本發(fā)明提供式17-6b的化合物，即具有如下定義的式17-6的化合物，其中所述嗎啉基通過環(huán)上的氮連接在SO2基團的硫上。
又一方面，本發(fā)明提供式17-7的化合物，即具有如下定義的式15，16，16-1，16-2，16-3，16-4，16-5，16-6，16-6a，16-6b，16-6c，16-6d，16-7，16-8，16-9，16-10，16-11，16-11a，16-11b，16-11c，16-12，16-13，16-14或者16-15，17，17-1，17-1a，17-2，17-2a，17-2b，17-2c，17-2d，17-2e，17-2f，17-2g，17-2h，17-2i，17-3，17-3a，17-3a1，17-3a2，17-3a3，17-3a4，17-3a5，17-3a6，17-3a7，17-3a8，17-3a9，17-3a10，17-3b，17-3b1，17-3b2，17-3c，17-3d，17-4，17-4a，17-4b，17-4c，17-4c1，17-4d，17-4d1，17-4d2，17-5，17-5a，17-5b，17-5c，17-5d，17-5d1，17-5e，17-5e1，17-5f，17-5f1，17-5f2，17-5f3，17-5f4，17-5f5，17-5f6，17-5g，17-5g1，17-5g2，17-5g3，17-5g4，17-5g5，17-5g6，17-5g7，17-5g8，17-5g9，17-5g10，17-5h，17-5h1，17-5h2或者17-5i或者17-5j的化合物，其中所述雜環(huán)烷基(式I的環(huán)A)為任選被一或多個基團取代的硫代嗎啉基，所述基團獨立地為鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，羥基，CN，芳氧基，-SO2-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，C1-C6烷?；?，吡啶基，苯基或者-SO2-NR′R＂，其中每個R′和R＂獨立地為氫或C1-C6烷基。
再一方面，本發(fā)明提供式17-7a的化合物，即具有如下定義的式17-7的化合物，其中所述硫代嗎啉基不通過環(huán)上的氮連接在SO2基團的硫上。
再一方面，本發(fā)明提供式17-7b的化合物，即具有如下定義的式17-7的化合物，其中所述硫代嗎啉基通過環(huán)上的氮連接在SO2基團的硫上。
又一方面，本發(fā)明提供式17-8的化合物，即具有如下定義的式15，16，16-1，16-2，16-3，16-4，16-5，16-6，16-6a，16-6b，16-6c，16-6d，16-7，16-8，16-9，16-10，16-11，16-11a，16-11b，16-11c，16-12，16-13，16-14或者16-15，17，17-1，17-1a，17-2，17-2a，17-2b，17-2c，17-2d，17-2e，17-2f，17-2g，17-2h，17-2i，17-3，17-3a，17-3a1，17-3a2，17-3a3，17-3a4，17-3a5，17-3a6，17-3a7，17-3a8，17-3a9，17-3a10，17-3b，17-3b1，17-3b2，17-3c，17-3d，17-4，17-4a，17-4b，17-4c，17-4c1，17-4d，17-4d1，17-4d2，17-5，17-5a，17-5b，17-5c，17-5d，17-5d1，17-5e，17-5e1，17-5f，17-5f1，17-5f2，17-5f3，17-5f4，17-5f5，17-5f6，17-5g，17-5g1，17-5g2，17-5g3，17-5g4，17-5g5，17-5g6，17-5g7，17-5g8，17-5g9，17-5g10，17-5h，17-5h1，17-5h2或者17-5i或者17-5j的化合物，其中所述雜環(huán)烷基(式I的環(huán)A)為任選被一或多個基團取代的硫代嗎啉基S，S-二氧化物，所述基團獨立地為鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，羥基，CN，芳氧基，-SO2-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，C1-C6烷酰基，吡啶基，苯基或者-SO2-NR′R＂，其中每個R′和R＂獨立地為氫或C1-C6烷基。
再一方面，本發(fā)明提供式17-8a的化合物，即具有如下定義的式17-8的化合物，其中所述硫代嗎啉基S，S-二氧化物基團不通過環(huán)上的氮連接在SO2基團的硫上。
再一方面，本發(fā)明提供式17-8b的化合物，即具有如下定義的式17-8的化合物，其中所述硫代嗎啉基S，S-二氧化物基團通過環(huán)上的氮連接在SO2基團的硫上。
又一方面，本發(fā)明提供式17-9的化合物，即具有如下定義的式15，16，16-1，16-2，16-3，16-4，16-5，16-6，16-6a，16-6b，16-6c，16-6d，16-7，16-8，16-9，16-10，16-11，16-11a，16-11b，16-11c，16-12，16-13，16-14或者16-15，17，17-1，17-1a，17-2，17-2a，17-2b，17-2c，17-2d，17-2e，17-2f，17-2g，17-2h，17-2i，17-3，17-3a，17-3a1，17-3a2，17-3a3，17-3a4，17-3a5，17-3a6，17-3a7，17-3a8，17-3a9，17-3a10，17-3b，17-3b1，17-3b2，17-3c，17-3d，17-4，17-4a，17-4b，17-4c，17-4c1，17-4d，17-4d1，17-4d2，17-5，17-5a，17-5b，17-5c，17-5d，17-5d1，17-5e，17-5e1，17-5f，17-5f1，17-5f2，17-5f3，17-5f4，17-5f5，17-5f6，17-5g，17-5g1，17-5g2，17-5g3，17-5g4，17-5g5，17-5g6，17-5g7，17-5g8，17-5g9，17-5g10，17-5h，17-5h1，17-5h2，17-5i或者17-5j的化合物，其中所述雜環(huán)烷基(式I的環(huán)A)為任選被一或多個基團取代的哌啶基，所述基團獨立地為鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，羥基，CN，芳氧基，-SO2-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，C1-C6烷酰基，吡啶基，苯基或者-SO2-NR′R＂，其中每個R′和R＂獨立地為氫或C1-C6烷基。
再一方面，本發(fā)明提供式17-9a的化合物，即具有如下定義的式17-9的化合物，其中所述哌啶基沒有通過環(huán)上的氮連接在SO2基團的硫上。
再一方面，本發(fā)明提供式17-9b的化合物，即具有如下定義的式17-9的化合物，其中所述哌啶基通過環(huán)上的氮連接在SO2基團的硫上。
又一方面，本發(fā)明提供式17-10的化合物，即具有如下定義的式15，16，16-1，16-2，16-3，16-4，16-5，16-6，16-6a，16-6b，16-6c，16-6d，16-7，16-8，16-9，16-10，16-11，16-11a，16-11b，16-11c，16-12，16-13，16-14或者16-15，17，17-1，17-1a，17-2，17-2a，17-2b，17-2c，17-2d，17-2e，17-2f，17-2g，17-2h，17-2i，17-3，17-3a，17-3a1，17-3a2，17-3a3，17-3a4，17-3a5，17-3a6，17-3a7，17-3a8，17-3a9，17-3a10，17-3b，17-3b1，17-3b2，17-3c，17-3d，17-4，17-4a，17-4b，17-4c，17-4c1，17-4d，17-4d1，17-4d2，17-5，17-5a，17-5b，17-5c，17-5d，17-5d1，17-5e，17-5e1，17-5f，17-5f1，17-5f2，17-5f3，17-5f4，17-5f5，17-5f6，17-5g，17-5g1，17-5g2，17-5g3，17-5g4，17-5g5，17-5g6，17-5g7，17-5g8，17-5g9，17-5g10，17-5h，17-5h1，17-5h2，17-5i或者17-5j的化合物，其中所述雜環(huán)烷基(式I的環(huán)A)為任選被一或多個基團取代的哌嗪基，所述基團獨立地為鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，羥基，CN，芳氧基，-SO2-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，C1-C6烷酰基，吡啶基，苯基或者-SO2-NR′R＂，其中每個R′和R＂獨立地為氫或C1-C6烷基。
再一方面，本發(fā)明提供式17-10a的化合物，即具有如下定義的式17-10的化合物，其中所述哌嗪基沒有通過環(huán)氮連接在SO2基團的硫上。
再一方面，本發(fā)明提供式17-10b的化合物，即具有如下定義的式17-10的化合物，其中所述哌嗪基通過環(huán)氮連接在SO2基團的硫上。
又一方面，本發(fā)明提供式18的化合物，即根據(jù)前面任一式的化合物，其中當(dāng)R2為環(huán)烷基時，R2為環(huán)丙基。
又一方面，本發(fā)明提供式19的化合物，即根據(jù)前面任一式的化合物，其中當(dāng)R2為環(huán)烷基時，R2為環(huán)丁基。
又一方面，本發(fā)明提供式20的化合物，即根據(jù)前面任一式的化合物，其中當(dāng)R2為環(huán)烷基時，R2為環(huán)戊基。
又一方面，本發(fā)明提供式21的化合物，即根據(jù)前面任一式的化合物，其中R2為環(huán)烷基，除非另外指出其不是環(huán)烷基。在一個實施方案中，R2為環(huán)己基。在進一步的實施方案中，R2為環(huán)戊基。在更進一步的實施方案中，R2為環(huán)丙基。
另一方面，本發(fā)明提供式22的化合物，即根據(jù)式18，19，20或者21中任一個的化合物，其中R1為氫，除非另外標識為不是氫。
另一方面，本發(fā)明提供下列化合物，及其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，立體異構(gòu)體和/或互變異構(gòu)體的混合物或者其可藥用鹽 5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 5-[(4-氯苯基)磺酰基]-8-氟-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 5-[(4-氯苯基)磺酰基]-7-氟-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-9-氟-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-7-甲氧基-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-9-甲氧基-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 5-[(4-氯苯基)磺酰基]-3-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 6-(4-氯苯磺酰基)-4-甲氧基-5，6-二氫嘧啶并[5，4-c]喹啉-2-胺； 5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-3-(二氟甲基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 5-(4-氯-苯磺?；?-8-氟-4，5-二氫-異噁唑并[4，5-c]喹啉； 6-(4-氯苯磺酰基)-5，6-二氫苯并[f][1，7]二氮雜萘； 5-[(4-氯苯基)-磺?；鵠-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-羧酸乙酯； 5-[(4-氯苯基)-磺酰基]-8-氟-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-羧酸乙酯； 5-[(4-氯苯基)磺酰基]-3-(甲硫基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-3-(甲基磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 8-氯-5-[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 4-甲基-5-(吡啶-2-基磺酰基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 5-[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-醇； {5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-8-氟-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-基}甲醇； 5-[(4-氯苯基)磺酰基]-7，9-二甲氧基-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-8-氟-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-甲酰胺； 5-[(4-氯苯基)磺酰基]-8-氟-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-羧酸； 6-(4-氯苯磺酰基)-5-乙基-5，6-二氫吡唑并[1，5-c]喹唑啉； 5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-8-氟-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-甲腈； 5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；(拆分的對映體，保留時間為約9.3分鐘*)； 5-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約20.5分鐘*)； 5-[(4-氯苯基)磺酰基]-8-氟-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(外消旋體)； 5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-8-氟-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約9.8分鐘*)； 5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-8-氟-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約27.1分鐘*)； 5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-8-氟-4，4-二甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 8-氟-4-甲基-5-(吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(外消旋體)； 8-氟-4-甲基-5-(吡啶-2-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 4-甲基-5-(吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 8-氟-4-甲基-5-(吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約15.2分鐘*)； 8-氟-4-甲基-5-(吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約17.2分鐘*)； 5-[(4-氯苯基)磺酰基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮； 5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]-1，5-二氮雜萘； 8-氟-4-甲基-5-(吡啶-2-基磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約16.3分鐘*)； 5-(4-氯苯磺?；?-4-乙基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約21.4分鐘*)； 5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-醇； 5-(4-氯苯磺?；?-8-氟-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮； 5-(4-氯苯磺酰基)-4-甲基-4，5，5a，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 5-(4-氯苯磺酰基)-9-氟-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 5-(4-氯苯磺?；?-7-氟-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 8-氟-5-(4-氟苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 4-甲基-5-(吡啶-2-基磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(外消旋體和拆分的對映體，保留時間為約7.9分鐘*)； 5-(4-氯苯磺?；?-8-氟-4-氘-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 9-氟-6-(4-氟苯磺?；?-5-甲基-5，6-二氫嘧啶并[5，4-c]喹啉-2-胺； 5-(4-氯苯磺?；?-4-環(huán)丙基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 5-(4-氯苯磺?；?-4-(三氟甲基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 5-(4-氯苯磺酰基)-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-醇(拆分的對映體，保留時間為約13.4分鐘*)； 5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-醇(拆分的對映體，保留時間為約17.0分鐘*)； 5-(4-氯苯磺?；?-4-異丙基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 1，5-雙(4-氯苯磺?；?-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮； 5-(4-氯苯磺?；?-4，5-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶； 8-氟-5-(4-氟苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約7.6分鐘*)； 8-氟-5-(4-氟苯磺酰基)-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約10.1分鐘*)； 5′-(4-氯苯磺?；?-2′，5′-二氫螺[環(huán)丙烷-1，4′-吡唑并[4，3-c]喹啉]； 5-(4-氯苯磺?；?-7，8-二氟-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 7，8-二氟-4-甲基-5-(噻吩-2-基磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，8]二氮雜萘； 5-(4-氯苯磺?；?-4-乙基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約6.0分鐘*)； 5-(4-氯苯磺?；?-4-乙基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約9.3分鐘*)； 5-(5-氯噻吩-2-基磺?；?-7，8-二氟-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；二甲氨基甲酸(5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基)酯； 4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約6.0分鐘*)； 4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約9.3分鐘*)； 4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(外消旋體)； 7-氯-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]噻吩并[2，3-b]吡啶； 5-(4-氯苯磺?；?-4-環(huán)丙基-4，5-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶； 4-乙基-7，8-二氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 7，8-二氟-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約7.0分鐘*)； 7，8-二氟-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約9.5分鐘*)； 4-(4-環(huán)丙基-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-5(4H)-基磺?；?苯甲腈； 5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，7]二氮雜萘； 5′-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)-1′，5′-二氫螺[環(huán)丙烷-1，4′-吡唑并[4，3-c]喹啉]； 5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶； 4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 5-(5-氯噻吩-2-基磺?；?-4-環(huán)丙基-7，8-二氟-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-氟苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 4-環(huán)丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，8]二氮雜萘； 4-環(huán)丙基-5-(4-氟苯磺酰基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，8]二氮雜萘； 4-環(huán)丙基-5-(4-氟苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 4-環(huán)丙基-7，8-二氟-1-(甲氧基甲基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(噻吩-2-基磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 4-環(huán)丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)-4，5-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶； 4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 5-(4-氟苯磺酰基)-4-(三氟甲基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，8]二氮雜萘； 7，8-二氟-4-(吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 4-環(huán)丙基-8-氟-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(外消旋體和拆分的對映體，保留時間為約8.0分鐘*和12.6)； 5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-2H-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]吡唑并[4，3-c]喹啉； 5-(5-氯吡啶-2-基磺?；?-4-環(huán)丙基-7，8-二氟-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 5-(5-氯噻吩-2-基磺?；?-4-環(huán)丙基-7，8-二氟-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約10.3分鐘*)； 5-(5-氯噻吩-2-基磺酰基)-4-環(huán)丙基-7，8-二氟-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約16.1分鐘*)； 4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-氟苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約16.9分鐘*)； 4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-氟苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約19.7分鐘*)； 4-環(huán)丙基-8-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺酰基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(對映異構(gòu)體A)； 4-環(huán)丙基-8-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(對映異構(gòu)體B)； 4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約17.3分鐘*)； 4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約13.0分鐘*)； 7，8-二氟-4-異丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-(三氟甲氧基)苯磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 7，8-二氟-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7，8-二醇； 5-(5-氯吡啶-2-基磺?；?-4-環(huán)丙基-8-氟-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 4-環(huán)丙基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； (R)-4-環(huán)丙基-7-(三氟甲氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 4-環(huán)丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，7]二氮雜萘7-氧化物； 5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉-8-醇； 4-(8-氟-4-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-5(4H)-基磺?；?-3，5-二甲基異噁唑； 8-氟-4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 8-氟-4-甲基-5-(5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； (R)-2-叔丁基-4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉； (R)-1-叔丁基-4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； (R)-4-環(huán)丙基-7-(三氟甲基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； (R)-4-環(huán)丙基-7-(三氟甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉； (R)-4-(4-環(huán)丙基-7，8-二氟-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-5(4H)-基磺?；?苯胺； (R)-4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-硝基苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； (R)-4-環(huán)丙基-8-(三氟甲基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 5-氯-2-(4-環(huán)丙基-7，8-二氟-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-5(4H)-基磺?；?噻唑； (R)-4-環(huán)丙基-5-(4-(二氟甲氧基)苯磺?；?-7，8-二氟-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 4-環(huán)丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮雜萘； 4-環(huán)丙基-8-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 4-環(huán)丙基-8-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 4-環(huán)丙基-5-(4-(二氟甲氧基)苯磺?；?-8-氟-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7，8-二醇； 8-氟-4-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； (R)-1-叔丁基-4-乙基-7，8-二氟-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； (R)-4-乙基-7，8-二氟-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉； 4-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5，8，8b-四氫-3aH-異噻唑并[4，5-b]吡唑并[3，4-d]吡啶； 7-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5，5a，7-四氫-1H-噁唑并[5，4-b]吡唑并[3，4-d]吡啶； (R)-4-環(huán)丙基-8-氟-5-(4-(三氟甲氧基)苯磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉 4-環(huán)丙基-7-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]噻唑并[5，4-b]吡啶，及 (R)-4-環(huán)丙基-8-氟-5-(4-甲氧基苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉。
另一方面，本發(fā)明提供治療阿爾茨海默氏病的方法，包括將治療有效量的式I化合物或其鹽給藥于需要這種治療的患者，其中式I還包括 5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉， 2-苯基-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉， 7-甲氧基-2-苯基-5-甲苯磺酰基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉， 8-甲氧基-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉， 8-甲氧基-2-苯基-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉， 3-(甲硫基)-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉，7-甲氧基-5-甲苯磺酰基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉， 5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉， 1-(4-氨磺?；交?-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-羧酸乙酯， 1-(4-氨磺?；交?-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-甲酰胺，及 1-甲基-5-甲苯磺酰基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-羧酸乙酯。
再一方面，本發(fā)明提供一種包含式I化合物或其鹽的組合物，其中式I還包括3-(甲硫基)-5-甲苯磺酰基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉，7-甲氧基-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉及5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉，以及至少一種藥學(xué)上可接受的溶劑，佐劑，賦形劑，載體，粘結(jié)劑或崩解劑。
再一方面，本發(fā)明提供治療阿爾茨海默氏病的方法，包括將治療有效量的式I化合物或其鹽給藥于需要這種治療的患者，其中式I還包括 5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉， 2-苯基-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉， 7-甲氧基-2-苯基-5-甲苯磺酰基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉， 8-甲氧基-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉， 8-甲氧基-2-苯基-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉， 3-(甲硫基)-5-甲苯磺酰基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉，7-甲氧基-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉， 5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉， 1-(4-氨磺?；交?-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-羧酸乙酯， 1-(4-氨磺?；交?-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-甲酰胺，及 1-甲基-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-羧酸乙酯。
另一方面，本發(fā)明的化合物與刻缺蛋白具有最小的相互作用，優(yōu)選沒有相互作用。
定義下面的定義和解釋適用于包括說明書和權(quán)利要求書在內(nèi)的整個文件中使用的術(shù)語。
應(yīng)當(dāng)指明，當(dāng)用于本說明書和權(quán)利要求書中時，任何名詞既代表其單數(shù)形式也代表其復(fù)數(shù)形式，除非說明書中另外明確地給出相反的定義。因而，例如，當(dāng)提及包含＂化合物＂的組合物時，也意指包括兩種或多種化合物的混合物。應(yīng)當(dāng)指出，詞語＂或＂具有其通常的含義，包括表示＂和/或＂的含義，除非說明書中明確給出相反的定義。
如果指明多個取代基連接在一結(jié)構(gòu)上，則應(yīng)當(dāng)理解為，所述取代基可以相同或相異。因而，例如，＂任選被1、2或3個Rq基團取代的Rm＂是指Rm被1、2或3個Rq基團所取代，其中Rq基團可以相同或相異。關(guān)于包含一或多個取代基的任何基團，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)來理解，這些取代基并不企圖引入任何在空間上不切實際和/或在合成上不可行的取代或取代模式。
APP，即淀粉樣的前體蛋白，被定義為任何APP多肽，包括APP變體、突變體和同工型，例如，US 5766846中所公開的那樣。
Aβ，即淀粉樣的β-肽，被定義為由β-分泌酶介導(dǎo)的APP斷裂得到的任何肽，包括39、40、41、42和43個氨基酸的肽，并從β-分泌酶斷裂位點延伸至第39、40、41、42或43個氨基酸。
藥學(xué)上可接受的(可藥用的)是指從毒物學(xué)和/或安全的觀點來看患者可以接受的那些性質(zhì)和/或物質(zhì)。
治療有效量被定義為減小或減輕要治療的疾病的至少一種癥狀或者減小或遲滯所述疾病的一種或多種臨床標志或癥狀的發(fā)作的有效量。
“Aβ-有關(guān)的疾?。⒁庵概cAβ(淀粉樣蛋白)在身體的各種器官或組織中的細胞外累積有關(guān)的疾病或病癥，包括腦的結(jié)構(gòu)或功能方面的疾病、障礙、癥狀、病變及其它異常，包括腦的組成部分如間質(zhì)的疾病、障礙、癥狀、病變及其它異常及脈管或?qū)嵸|(zhì)(包括功能區(qū)和解剖區(qū))或者神經(jīng)元本身的疾病、障礙、癥狀、病變及其它異常，其中致病因素是Aβ(淀粉樣蛋白)。4kDa的β-淀粉樣(Aβ)蛋白具有39～43個氨基酸，其是腦的沉積物和腦血管的沉積物如空斑的主要成分，尤其是在阿爾茨海默氏病、腦淀粉樣的血管病、輕度認知缺損(MCI)和唐氏綜合癥中發(fā)現(xiàn)的空斑的主要成分，并且來源于較大的膜結(jié)合前體即Aβ前體蛋白(APP)經(jīng)幾種天冬氨酰蛋白酶的蛋白水解性裂解，所述幾種天冬氨酰蛋白酶之一為γ-分泌酶。
＂烷?；⒁庵铬；鶊F烷基-C(O)-，其中“烷基”為本文中所定義的烷基基團。烷?；膶嵗ㄒ阴；?，丙酰基，丁?；?，異丁酰基，戊?；?，異戊?；?-甲基-丁?；?，2-二甲基丙?；?，戊?；?，己?；；?，辛酰基等。在本發(fā)明中，＂C1-C6烷酰基＂是指?；鶊F即烷基-C(O)-，其中”烷基“為具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
在本發(fā)明中，＂烷基＂和＂C1-C6烷基＂是指具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，2-戊基，異戊基，新戊基，己基，2-己基，3-己基及3-甲基戊基。應(yīng)當(dāng)理解，如果取代基的烷基鏈(例如烷基、烷氧基或烯基的烷基鏈)短于或長于6個碳，其第二個＂C＂如此表示，即例如，＂C1-C10＂是指最多10個碳。烷基可以是單價基團或二價基團。本領(lǐng)域的技術(shù)人員清楚其含義。該術(shù)語還包括取代的烷基，意指其中的一或多個氫原子被獨立選自下列的取代基所取代的烷基酰基，?；趸?，烷氧基，氨基(其中該氨基可以是環(huán)狀氨基)，芳基，雜芳基，雜環(huán)烷基，羧基，氧代，酰氨基，氰基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，鹵素，羥基，硝基，氨磺?；蚧?sulfanyl)，亞磺酰基，磺酰基及磺酸基。
＂亞烷基＂是指二價烷基，該烷基如上文所定義。
在本發(fā)明中，＂烷氧基＂和＂C1-C6烷氧基＂意指通過至少一個二價氧原子進行連接的、具有1～6個碳原子直鏈或支鏈烷基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，己氧基及3-甲基戊氧基。
在本發(fā)明中，術(shù)語＂鹵素＂意指氟，溴，氯和/或碘。
“烯基＂和“C2-C6烯基＂意指具有2～6個碳原子和1至3個雙鍵的直鏈或支鏈烴基，“烯基＂包括，例如，乙烯基，丙烯基，1-丁-3-烯基，1-戊-3-烯基，1-己-5-烯基等。該術(shù)語還包括取代的烯基，即其中一個或多個氫被獨立選自下列的取代基取代的烯基?；?，?；趸檠趸?，氨基(其中該氨基可以是環(huán)狀胺)，芳基，雜芳基，雜環(huán)烷基，羧基，氧代，酰胺基，氰基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，鹵素，羥基，硝基，氨磺?；?，硫基，亞磺?；?，磺?；傲蛩峄?，例如1H-吡咯-2-基亞甲基-。
炔基＂和＂C2-C6炔基＂意指具有2～6個碳原子和1～2個三鍵的直鏈或支鏈烴基，包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔-2-基等。該術(shù)語還包括取代的炔基，即其中一或多個氫原子被獨立選自下列的取代基取代的炔基?；?，?；趸檠趸?，氨基(其中該氨基可以是環(huán)狀氨基)，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，羧基，氧代，酰胺基，氰基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，鹵素，羥基，硝基，氨磺?；?，硫基，亞磺?；酋；傲蛩峄?。
本文所用術(shù)語＂環(huán)烷基＂是指具有3至12個碳原子的飽和碳環(huán)基團。環(huán)烷基可以是單環(huán)、多環(huán)稠環(huán)體系或者雙環(huán)或多環(huán)的橋連體系，如金剛烷基或二環(huán)[2.2.1]庚基。這類基團的實例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。優(yōu)選的環(huán)烷基為環(huán)戊基，環(huán)己基及環(huán)庚基。本發(fā)明中的環(huán)烷基可以是未取代的，也可以在可取代的位置被一或多個不同的基團所取代。例如，這類環(huán)烷基可任選地被下列基團所取代，例如，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，羥基，氧代，氰基，硝基，氨基，單(C1-C6)烷基氨基，二(C1-C6)烷基氨基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，氨基(C1-C6)烷基，單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或者二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
＂芳基＂是指具有單環(huán)(如苯基)或多個稠環(huán)(其中至少一個環(huán)為芳香性，如1，2，3，4-四氫萘基、萘基)的芳族碳環(huán)基團，其在一或多個可取代的位置任選被取代。本發(fā)明的優(yōu)選的芳基為苯基，1-萘基，2-萘基，茚滿基，茚基，二氫萘基，芴基，四氫萘基或者6，7，8，9-四氫-5H-苯并[a]環(huán)庚烯基。更優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基。最優(yōu)選的芳基為苯基。本文中的芳基可以是未取代的，也可以在一或多個可取代的位置被取代。例如，這類芳基可以任選被下列基團所取代，例如，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，羥基，氰基，硝基，氨基，單(C1-C6)烷基氨基，二(C1-C6)烷基氨基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，氨基(C1-C6)烷基，單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或者二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
＂芳基烷基＂或者＂芳烷基＂意指基團-亞烷基-芳基或者-烷基-芳基，其中所述亞烷基、烷基和芳基如本文中所定義。
＂芳氧基＂是指基團-O-芳基，其中術(shù)語芳基如本文中所定義。
＂芳基烷基氧基＂或者＂芳烷氧基＂是指基團-O-C1-4-亞烷基-芳基或者-O-C1-4-烷基-芳基，其中所述術(shù)語芳基、烷基和亞烷基如本文中所定義。芳基烷氧基的實例是芐氧基(或者-O-CH2-苯基)。
在本發(fā)明中，＂鹵素＂或者＂鹵代＂是指氟，溴，氯和/或碘。
＂鹵代烷基＂是指其中一或多個氫原子被鹵素取代的如上定義的烷基。這類鹵代烷基的實例包括氯甲基，1-溴乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，1，1，1-三氟乙基等。
＂雜芳基＂意指至少一種或多種5-、6-或7-元環(huán)的芳族環(huán)系，包括9～11個原子的稠環(huán)系，其包含1至4個選自氮、氧或者硫的雜原子。雜芳基環(huán)可以是一價基團或者二價基團。例如，當(dāng)B-環(huán)基團為吡唑基時，該吡唑基環(huán)稠合在中心處的哌啶環(huán)上，且該吡唑基環(huán)為二價基團。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員清楚其含義。本發(fā)明的優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基，嘧啶基，喹啉基，苯并噻吩基，吲哚基，二氫吲哚基，噠嗪基，吡嗪基，異吲哚基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，酞嗪基，咪唑基，異噁唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，中茚氮基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，異噻唑基，二氮雜萘基，異色滿基，色滿基，四氫異喹啉基，異二氫吲哚基，異苯并四氫呋喃基，異苯并四氫噻吩基，異苯并噻吩基，苯并噁唑基，吡啶并吡啶基，苯并四氫呋喃基，苯并四氫噻吩基，嘌呤基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，三嗪基，喋啶基，苯并噻唑基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，二氫苯并異噁嗪基，苯并異噁嗪基，苯并噁嗪基，二氫苯并噻嗪基，苯并吡喃基，苯并噻喃基，色酮基，苯并二氫吡喃-4-酮基，吡啶基-N-氧化物，四氫喹啉基，二氫喹啉基，二氫喹啉酮基，二氫異喹啉酮基，二氫香豆素基，二氫異香豆素基，異吲哚啉酮基，苯并二噁烷基，苯并噁唑啉酮基，吡咯基N-氧化物，，嘧啶基N-氧化物，噠嗪基N-氧化物，吡嗪基N-氧化物，喹啉基N-氧化物，吲哚基N-氧化物，二氫吲哚基N-氧化物，異喹啉基N-氧化物，喹唑啉基N-氧化物，喹喔啉基N-氧化物，酞嗪基N-氧化物，咪唑基N-氧化物，異噁唑基N-氧化物，噁唑基N-氧化物，噻唑基N-氧化物，中茚氮基N-氧化物，吲唑基N-氧化物，苯并噻唑基N-氧化物，苯并咪唑基N-氧化物，吡咯基N-氧化物，噁二唑基N-氧化物，噻二唑基N-氧化物，三唑基N-氧化物，四唑基N-氧化物，苯并噻喃基S-氧化物，苯并噻喃基S，S-二氧化物。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基，噁唑基，異噁唑基，噻吩基，呋喃基，喹啉基及異喹啉基。本發(fā)明中的雜芳基可以是未取代的，也可以在一或多個可取代的位置被不同基團所取代。例如，這類雜芳基可任選被下列基團所取代，例如，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，羥基，氰基，硝基，氨基，單(C1-C6)烷基氨基，二(C1-C6)烷基氨基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，氨基(C1-C6)烷基，單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基-或者二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
＂雜環(huán)＂、＂雜環(huán)烷基＂或＂雜環(huán)基＂意指包含1至4個選自氮、氧或硫的雜原子的4-、5-、6-或7-元環(huán)的一個或多個碳環(huán)系，包括9～11個原子的稠環(huán)系。本發(fā)明的優(yōu)選的雜環(huán)包括嗎啉基，硫代嗎啉基，硫代嗎啉基S-氧化物，硫代嗎啉基S，S-二氧化物，哌嗪基，高哌嗪基，吡咯烷基，吡咯啉基，四氫吡喃基，哌啶基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，高哌啶基，高嗎啉基，高硫代嗎啉基，高硫代嗎啉基S，S-二氧化物，噁唑烷酮基，二氫吡唑基，二氫吡咯基，二氫吡唑基，二氫吡啶基，二氫嘧啶基，二氫呋喃基，二氫吡喃基，四氫噻吩基，四氫噻吩基S-氧化物，四氫噻吩基S，S-二氧化物及高硫代嗎啉基S-氧化物。本文中的雜環(huán)可以是未取代的，也可以在一或多個可取代的位置被不同的基團所取代。例如，這類雜環(huán)基可任選被下列基團所取代，例如，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，羥基，氧代，氰基，硝基，氨基，單(C1-C6)烷基氨基，二(C1-C6)烷基氨基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，氨基(C1-C6)烷基，單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基-，二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或者氧代。
＂羥基烷基＂意指被羥基取代的烷基，如羥甲基，1-羥丙基，2-羥乙基，3-羥丙基或者3-羥丁基。
當(dāng)C-環(huán)基團為苯基和B-環(huán)基團為吡唑基時，三環(huán)核心上的編號如下
大多數(shù)化合物采用得自Beilstein Information Systems，Inc，Englewood，Colorado的Autonom 2000 4.01.305進行命名或者采用ChemDraw v.10.0(得自Cambridgesoft at 100 Cambridge Park Drive，Cambridge，MA 02140)進行命名。作為選擇，所述名稱可根據(jù)IUPAC規(guī)則產(chǎn)生。
本發(fā)明的化合物可包含一或多個不對稱碳原子，從而所述化合物可以不同的立體異構(gòu)體的形式存在。這些化合物可以是，例如，外消旋體，手性非外消旋體或者非對映異構(gòu)體。在這些情況下，可通過不對稱合成或者通過外消旋體拆分，得到單一的對映異構(gòu)體，即光活性形式。外消旋體的拆分可通過下述常規(guī)方法實現(xiàn)例如在拆解劑存在下的結(jié)晶；采用例如手性HPLC柱的色譜法；或者用拆解劑衍生外消旋混合物生成非對映異構(gòu)體，通過色譜分離該非對映異構(gòu)體及除去拆解劑以富集對映異構(gòu)體的形式產(chǎn)生最初的化合物?？梢灾貜?fù)進行上述任何方法，以增加化合物的對映異構(gòu)體的純度。
無毒的可藥用鹽包括但不限于無機酸的鹽，所述無機酸例如鹽酸，硫酸，磷酸，二磷酸，氫溴酸及硝酸；或者有機酸的鹽，所述有機酸例如甲酸，檸檬酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，琥珀酸，乙酸，乳酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，2-羥基乙基磺酸，水楊酸，besylate及硬脂酸。類似地，藥學(xué)上可接受的陽離子包括但不限于鈉離子，鉀離子，鈣離子，鋁離子，鋰離子和銨離子。本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道大量無毒的藥學(xué)上可接受的加成鹽。本發(fā)明還涉及式I化合物的前藥。
本發(fā)明還涉及式I化合物的前藥。本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道可用于制備式I化合物的無毒藥用前藥的各種合成方法。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還知道很多無毒的藥用溶劑化物，如水、乙醇、礦物油、植物油和二甲亞砜。本發(fā)明還包括式I化合物的?；八?。本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道很多可用于制備式I化合物無毒的可藥用加成鹽以及式I化合物的?；八幍暮铣煞椒?。
術(shù)語＂酸性前藥基團＂表示在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成式I的活性羧酸化合物的部分。這類前藥基團一般是本領(lǐng)域中已知的并且包括成酯基團以形成酯類前藥，如芐氧基，二(C1-C6)烷基氨基乙氧基，乙?；趸谆挛祯；趸谆?，酞?；?，乙氧基羰氧基乙基，5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基及任選被N-嗎啉代取代的(C1-C6)烷氧基；以及成酰胺基團，如二(C1-C6)烷基氨基。優(yōu)選的前藥基團包括成酯的C1-C6烷氧基，以及O-M+，其中M+代表形成酸的鹽的陽離子。優(yōu)選的陽離子包括鈉離子，鉀離子及銨離子。其它陽離子包括鎂離子和鈣離子。進一步優(yōu)選的前藥基團包括O＝M++，其中M++為二價陽離子如鎂離子或鈣離子。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，式I化合物的定義含有不對稱的碳，包括其所有可能的立體異構(gòu)體，其具有下述活性的混合物和區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)。這種區(qū)域異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的標準分離方法以純的形式得到。所述定義包括具有下述活性的任何光學(xué)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，以及外消旋體和對映體拆分的純R和S立體異構(gòu)體及其R和S立體異構(gòu)體的混合物和其可藥用鹽。光學(xué)異構(gòu)體可通過標準的分離方法或者對映異構(gòu)體專一性合成方法以純的形式得到。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括式I化合物的所有結(jié)晶形式。
除非另外說明，當(dāng)本文所述的化合物包含烯烴雙鍵或者其它幾何不對稱中心時，意圖是該化合物包括順式、反式、Z-構(gòu)型和E-構(gòu)型。同樣意圖包括所有的互變異構(gòu)體形式。
通式I化合物可以單位制劑形式通過口、局部、注射、吸入、噴霧或經(jīng)直腸的方式給藥，所述制劑包含常規(guī)無毒的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑和賦形劑。本文所用術(shù)語“非腸道”包括經(jīng)皮、皮下、血管內(nèi)(例如靜脈)、肌內(nèi)或鞘內(nèi)注射或者灌注方法等。另外，本發(fā)明提供包含通式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物制劑。一種或多種通式I化合物可與一種或多種無毒的藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑和/或佐劑，以及需要時的其它活性成分聯(lián)合使用。包含通式I化合物的藥物組合物可以采用適于口服的形式，例如，片劑，含片，錠劑，水性或油性懸浮液，可分散的粉末或顆粒，乳劑，硬膠囊或軟膠囊或者糖漿或酏劑。
用于口服的組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的制備藥物組合物的任何方法制備，而且這類組合物可包含一種或多種選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的成份，以便提供藥學(xué)上精致適合口服的制劑。片劑包含與適于制備片劑的無毒藥用賦形劑相混合的活性成分。舉例來說，這些賦形劑可以是惰性稀釋劑，例如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；?；瘎┖捅澜鈩?，例如玉米淀粉或海藻酸；粘結(jié)劑，例如淀粉，明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的，也可以根據(jù)已知方法包衣。在某些情況下，這類包衣可根據(jù)已知的方法制備，以延遲在胃腸道的分解和吸收，進而提供較長時間的持續(xù)作用。例如，可以采用時間延遲材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服劑型也可以制成硬明膠膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；也可以制成軟明膠膠囊形式，其中活性成分與水或者油性介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
口服劑型也可以制成錠劑。
水性懸浮液含有與適于制備水性懸浮液的賦形劑相混合的活性物質(zhì)。這種賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基-甲基纖維素，海藻酸鈉，聚乙烯吡咯酮，西黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑可以是天然存在的磷脂，例如，卵磷脂或者氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯或者環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七亞乙氧基十六醇或者環(huán)氧乙烷與源于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯單油酸(山梨糖醇)酯或者聚氧乙烯與源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯單油酸(脫水山梨糖醇)酯。水性懸浮液還可以包含一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑及一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可通過將活性成分懸浮于植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中或者礦物油如液體石蠟中來配制。油性懸浮液可包含增稠劑，例如蜂蠟，固體石蠟或鯨蠟醇。可以添加甜味劑和調(diào)味劑，以提供適合口服給藥的制劑。這些組合物可通過添加抗氧劑如抗壞血酸來保藏。
適于通過加入水來制備水性懸浮液的可分散的粉末和顆粒提供了與分散劑或潤濕劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑相混合的活性成分。適宜的分散劑或潤濕劑或者懸浮劑的例子如上面已經(jīng)提及的那些。也可以存在其它的賦形劑，例如甜味劑，調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可以呈水包油型乳液的形式。油相可以是植物油或礦物油或者它們的混合物。適宜的乳化劑可以是天然存在的膠，例如阿拉伯樹膠或西黃蓍膠；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；及源于脂肪酸與己糖醇、酐的酯或偏酯，例如單油酸(脫水山梨糖醇)酯，以及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯單油酸(脫水山梨糖醇)酯。該乳劑還可以包含甜味劑和調(diào)味劑。
糖漿和酏劑可以用甜味劑配制，所述甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、葡萄糖或蔗糖來配制。這些劑型還可以包含緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑。藥物組合物可以采用無菌可注射的水性懸浮液或油性懸浮液的形式。這種懸浮液可以利用適宜的分散劑或潤濕劑以及上述的懸浮劑根據(jù)已知的技術(shù)配制。無菌的可注射制劑還可以是在無毒的可注射的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？山邮艿馁x形劑和可以采用的溶劑是水、林格氏溶液(Ringer’s solution)和等滲氯化鈉溶液。另外，常采用無菌的固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任何溫和的固定油(fixed oil)，包括合成的甘油一酯或二酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制備注射液。
通式I化合物也可以栓劑的形式給藥，例如，用于直腸給藥。這些組合物可如此制備，即將藥物與適宜的非刺激性賦形劑混合，該賦形劑在常溫下為固體，而在直腸溫度下為液體，因此在直腸中熔化釋放藥物。這類材料包括可可脂和聚乙二醇。
通式I化合物可在無菌介質(zhì)中非胃腸給藥。根據(jù)所用賦形劑和濃度，藥物可以懸浮或溶解在賦型劑中。有利的是，佐劑如局部麻醉藥、防腐劑和緩沖劑可以溶解在賦形劑中。
對于眼睛或其它外部組織(如口和皮膚)的病癥，制劑優(yōu)選以局部凝膠、噴劑、軟膏或乳膏的形式施用或者以栓劑的形式施用，這些制劑包含總量為例如0.075～30％w/w，優(yōu)選0.2～20％w/w，最優(yōu)選0.4～15％w/w的活性成分。當(dāng)配制成軟膏時，活性成分可與石蠟或者可與水混溶的軟膏基質(zhì)一起使用。
作為選擇，活性成分可與水包油型乳膏基質(zhì)一起配制成乳膏。需要時，乳膏基質(zhì)的水相可包含，例如至少30％w/w的多元醇如丙二醇，丁烷-1，3-二醇，甘露醇，山梨糖醇，甘油，聚乙二醇及其混合物。局部制劑可根據(jù)需要包含增強活性成分經(jīng)皮或其它感染區(qū)域吸收或滲透的化合物。這種透皮增強劑的實例包括二甲亞砜和相關(guān)的類似物。本發(fā)明的化合物也可以通過透皮裝置給藥。優(yōu)選利用貼劑(patch)完成局部給藥，所述貼劑是儲集層(reservoir)加多孔膜型或者是固體基質(zhì)類型。任一情況下，活性劑自儲集層或微顆粒經(jīng)膜連續(xù)地提供到可滲透活性劑的膠粘劑中，所述膠粘劑與接受者的皮膚或粘膜接觸。如果活性劑經(jīng)皮吸收，則該活性劑流以受控和預(yù)定的方式給藥至接受者。對于微膠囊的情形，包封劑也可以起膜的功能。透皮貼劑可包含在適宜的具有膠粘劑體系的溶劑體系中的化合物，如丙烯酸乳液和聚酯貼。本發(fā)明的乳劑的油相可以已知的方式由已知的成分組成。盡管該相可以僅包含乳化劑，但是它也可以包含至少一種乳化劑與脂肪或油的混合物或者與脂肪和油的混合物。優(yōu)選與充當(dāng)穩(wěn)定劑的親脂乳化劑一起包含親水乳化劑。還優(yōu)選既包含油又包含脂肪。具有或不具有穩(wěn)定劑的乳化劑構(gòu)成所謂的乳化蠟，以及該乳化蠟與油和脂肪一起構(gòu)成所謂的乳化軟膏基質(zhì)，其形成乳膏制劑的油性分散相。適用于本發(fā)明制劑的乳化劑和乳液穩(wěn)定劑除了別的以外還包括吐溫60(Tween 60)，司盤80(Span 80)，十八醇十六醇混合物，肉豆蔻醇，單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。根據(jù)需要實現(xiàn)的美容性質(zhì)選擇適用于該制劑的油或脂肪，因為活性化合物在大多數(shù)有望用于藥物乳液制劑的油中的溶解度都非常低。因而，乳膏優(yōu)選是非油脂的、不污染的和可洗的產(chǎn)品，并且具有適宜的稠度以防止從管狀物或其它容器中泄露。可以使用直鏈或支鏈的一元或二元烷基酯，如二異己二酸酯，硬脂酸異鯨蠟酯，葉子脂肪酸的丙二醇二酯，肉豆蔻酸異丙酯，油酸癸酯，棕櫚酸異丙酯，硬脂酸丁酯，棕櫚酸2-乙基己酯或者支鏈酯的混合物?？筛鶕?jù)所需的性質(zhì)單獨或組合使用這些物質(zhì)。作為選擇，可以使用高熔點的油脂如白凡士林和/或液體石蠟或者其它礦物油。
適于局部給藥于眼睛的劑型還包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮于適宜的載體中，特別是針對活性成分的水性溶劑中。抗炎性活性成分優(yōu)選在這類制劑中以0.5～20％，有利的是以0.5～10％，特別有利的是以約1.5％w/w的濃度存在。為了治療，本發(fā)明的活性化合物通常與一種或多種適于指定給藥途徑的佐劑混合使用。該化合物可與乳糖，蔗糖，淀粉粉末，鏈烷酸的纖維素酯，纖維素烷基酯，滑石，硬脂酸，硬脂酸鎂，氧化鎂，磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽，明膠，阿拉伯樹膠，海藻酸鈉，聚乙烯吡咯酮和/或聚乙烯醇混合，然后制成方便給藥的片劑或膠囊。這類膠囊或片劑可包括控釋劑型，其可采用活性化合物于羥丙基甲基纖維素中的分散體的形式提供。非腸道給藥的劑型可以采用水性或非水性等滲無菌注射溶液或懸浮液的形式。這些溶液或懸浮液可由具有一種或多種所提及的用于口服給藥制劑的載體或稀釋劑的無菌粉末或顆粒制備。可將化合物溶解于水，聚乙二醇，丙二醇，乙醇，玉米油，棉籽油，花生油，芝麻油，芐醇，氯化鈉和/或各種緩沖劑中。其它佐劑和給藥方式在制藥領(lǐng)域是眾所周知的。
在上述疾病的治療中，可以使用每日每千克體重約0.1～140mg的劑量等級(約每位患者每日0.5mg～7g)?？膳c載體材料組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量隨要治療的宿主、特別是給藥方式而變化。單位劑量形式一般包含約1～500mg的活性成分。日劑量可以每日分1至4次給藥。對于皮膚疾病的情形，可以優(yōu)選將本發(fā)明的化合物的局部制劑涂敷在感染部位，每天2～4次。
然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，針對任何特定患者的具體劑量水平將取決于很多因素，包括所用具體化合物的活性，年齡，體重，一般健康狀況，性別，飲食，給藥時間，給藥途徑，排泄速度，藥物組合及要治療的疾病的嚴重程度。
就人以外的動物的給藥而言，也可以將所述組合物添加到動物飼料或飲用水中。方便的是，配制動物飼料和飲用水組合物，以便動物隨其進食攝取治療適宜量的組合物。更方便的是，將組合物制成預(yù)混物添加到飼料或飲用水中。
該文件中的所有論文和參考文獻(包括專利在內(nèi))的公開內(nèi)容，均整體地引入本文中作為參考。
現(xiàn)將通過下面的實施例進一步說明本發(fā)明，這些實施例不能解釋為將本發(fā)明的范圍和構(gòu)思限于這些實施例所述的具體情況。
原料和各種中間體可以從商業(yè)來源購得，由商用化合物制備和/或利用已知的合成方法制備。
一般性合成方法本發(fā)明的化合物可利用有機合成領(lǐng)域中已知的方法制備。例如，本發(fā)明的化合物，以及所有的中間體，可以利用下面所示的溶液或固相技術(shù)通過已知的方法合成。制備本發(fā)明的化合物的代表性方法概述于下面的各方案中。
另外，本領(lǐng)域的技術(shù)人員明了的是，為了阻止某些官能團經(jīng)歷不必要的反應(yīng)，可能需要常規(guī)的保護基。各種官能團的適宜保護基以及具體官能團的適宜的保護和去保護條件在本領(lǐng)域中是公知的。例如，T.W.greene andg.M.Wuts，Protectinggroups in Organic Synthesis，Second Edition，Wiley，New York，1991及其中引用的文獻中描述了大量的保護基。
方案1 實施例A
化合物V可通過適宜的苯胺和β-酮酯U的還原胺化來制備，條件是在適宜的溶劑中如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、四氫呋喃或氯仿，并具有酸如乙酸、丙酸、甲酸、鹽酸或三氟乙酸，以及具有氫化物如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、十硼烷或二丁基氯化·氫化物絡(luò)合物。反應(yīng)完成之后，用堿如飽和的NaHCO3水溶液或飽和的Na2CO3水溶液或者飽和的K2CO3的水溶液淬滅過量的氫化物，然后將所得溶液或者兩相的混合物通過標準萃取方法進行處理，以分離產(chǎn)物V。
化合物W可如此制備使化合物V與磺酰氯在適宜的溶劑如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、四氫呋喃、氯仿或吡啶以及適宜的堿如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶或二甲氨基吡啶中進行反應(yīng)。然后將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘余物吸收到適于水性萃取的溶劑如乙醚、乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷中，接著用標準的萃取方法進行處理，分離出產(chǎn)物W。
化合物X可通過標準的酸或堿催化的酯水解方法或者在‘Protectivegroups in Organic Synthesis′third edition bygreene and Wuts，Wileyinterscience，1999中所概述的其它方法制備。
化合物Y可通過使化合物X環(huán)化來制備，即在三氟乙酸酐和三氟乙酸(3∶1混合物)中加熱，接著加入水和進行標準的水溶液后處理(workup)；也可以通過W.S.Johnson and H.J.glenn，JACS，71，1092(1949)中所述的反向弗克反應(yīng)(Friedel-Crafts)來制備。
化合物Z可通過構(gòu)建所需B-環(huán)基團的各種方法制備。其中B-環(huán)基團為吡唑基的化合物Z可以如下所述制備即用酰化試劑如二甲基氨基甲醛縮二甲醇、甲酸乙酯或二甲基乙酰胺縮二甲醇處理化合物Y，接著在適宜溶劑如乙酸中用肼進行環(huán)化，得到化合物Z。
在上述方案中，每個變量獨立地包含上述定義，P為保護基。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會理解，可以采用上述方案選擇性地制備單一的非對映異構(gòu)體和/或單一的對映異構(gòu)體。
化合物可通過適于所用保護類型的標準方法去保護，參見Greene，Theodora W.；Wuts，Peterg.M.Protectivegroups in Organic Synthesis，2ndEd.(1991)，473頁。(用三甲基甲硅烷基碘化物處理，催化氫化，醇鈉等) 實驗方法本發(fā)明的一些化合物可通過已知的反應(yīng)和官能團轉(zhuǎn)化由本發(fā)明的其它化合物來制備。這種轉(zhuǎn)化的實例包括酯水解，酰胺形成及還原性烷基化；其實例參見下面的有關(guān)制備。原料得自商業(yè)來源或者按照下述實施例中所述的已知方法制備。
本發(fā)明中所包含的化合物通過下面的實施例舉例說明，這些實施例不應(yīng)解釋成是對本公開的范圍的限制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道在本發(fā)明范圍內(nèi)的類似結(jié)構(gòu)和可供選擇的合成途徑。
實施例提供下面的合成和生物學(xué)實施例，以舉例說明本發(fā)明，而且這些實施例不應(yīng)以任何方式解釋為是對本發(fā)明的范圍的限制。除非另外說明，所有溫度均以攝氏度為單位。
除非另外說明，否則得自供應(yīng)商的試劑和溶劑直接使用，不需進一步純化。薄層色譜在預(yù)涂布的0.25mm硅膠板(E.Merck，silicagel 60，F(xiàn)254)上進行。顯影(visualization)是利用紫外照明實現(xiàn)的或者是通過磷鉬酸、水合茚三酮或其它普通染色劑顯色實現(xiàn)的。快速色譜是利用Biotage Flash 40洗脫和預(yù)填充的硅膠柱或者手工裝填柱(E.Merck silicagel 60，230-400目)進行的。制備型HPLC通過Varian Prepstar高效液相色譜進行。1H NMR光譜記錄在Variangemini 300MHz光譜儀或者Bruker Avance 300MHz光譜儀上?；瘜W(xué)位移以ppm(δ)記錄，并且利用非氘化溶劑共振作為內(nèi)標。質(zhì)譜記錄在Agilentseries 1100質(zhì)譜儀上，該質(zhì)譜儀與Agilent series 1100 HPLC相連接。
在下面的實施例中，下列縮寫的含義如下。如果縮寫沒有定義，其具有通用的含義。
BSA＝胎牛血清 DBU＝1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯 DCE＝1，2-二氯乙烷 DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯 DMAP＝4-二甲氨基吡啶 DME＝1，2-二甲氧基乙烷 DMF＝二甲基甲酰胺 DMF-DMA＝N，N-二甲基氨基甲醛縮二甲醇 DMSO＝二甲亞砜 DPPA＝二苯基磷酰基疊氮化物 EDTA＝乙二胺四乙酸 EtOAc＝乙酸乙酯 EtOH＝乙醇 Et3N＝三乙胺 HBSS＝Hank氏平衡鹽溶液 HEPES＝4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸 HOAc＝乙酸 HPLC＝高效液相色譜 i-PrOH＝異丙醇 LC/MS＝液相色譜/質(zhì)譜 MTBE＝甲基叔丁基醚 PBS＝磷酸鹽緩沖的鹽水 PBS++＝含有鈣和鎂的PBS Rf＝保留因數(shù)(物質(zhì)行進的距離/溶劑前沿行進的距離的比值) Rt＝保留時間 SEM＝2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基 TFA＝三氟乙酸 THF＝四氫呋喃 TLC＝薄層色譜示例性HPLC方法化合物的純度利用各種分析法通過HPLC/MS分析進行測定方法1＝1.75分鐘內(nèi)從20％[B]80％[A]至70％[B]30％[A]梯度，然后保持在2mL/分鐘，其中[A]＝0.1％三氟乙酸/水；[B]＝0.1％三氟乙酸/乙腈，于Phenomenex Luna C18(2)4.6-mmx30-cm色譜柱上，3微米包裝，210nm檢測，于35℃。
方法2＝2.5分鐘內(nèi)從50％[B]50％[A]至95％[B]5％[A]梯度，然后保持在2mL/分鐘，其中[A]＝0.1％三氟乙酸/水；[B]＝0.1％三氟乙酸/乙腈，于Phenomenex Luna C18(2)4.6-mmx30-cm色譜柱上，3微米包裝，210nm檢測，于35℃。
方法3＝2.5分鐘內(nèi)從5％[B]95％[A]至20％[B]80％[A]梯度，然后保持在2mL/分鐘，其中[A]＝0.1％三氟乙酸/水；[B]＝0.1％三氟乙酸/乙腈，于Phenomenex Luna C18(2)4.6-mmx30-cm色譜柱上，3微米包裝，210nm檢測，于35℃。
方法4＝2.33分鐘內(nèi)從20％[B]80％[A]至70％[B]30％[A]梯度，然后保持在1.5mL/分鐘，其中[A]＝0.1％三氟乙酸/水；[B]＝0.1％三氟乙酸/乙腈，于Phenomenex Luna C18(2)4.6-mmx30-cm色譜柱上，3微米包裝，210nm檢測，于35℃。
方法5＝3.33分鐘內(nèi)從50％[B]50％[A]至95％[B]5％[A]梯度，然后保持在1.5mL/分鐘，其中[A]＝0.1％三氟乙酸/水；[B]＝0.1％三氟乙酸/乙腈，于Phenomenex Luna C18(2)4.6-mmx30-cm色譜柱上，3微米包裝，210nm檢測，于35℃。
方法6＝3.33分鐘內(nèi)從5％[B]95％[A]至20％[B]80％[A]梯度，然后保持在1.5mL/分鐘，其中[A]＝0.1％三氟乙酸/水；[B]＝0.1％三氟乙酸/乙腈，于Phenomenex Luna C18(2)4.6-mmx30-cm色譜柱上，3微米包裝，210nm檢測，于35℃。
方法7＝10.0分鐘內(nèi)從20％[B]80％[A]至70％[B]30％[A]梯度，然后保持在1.5mL/分鐘，其中[A]＝0.1％三氟乙酸/水；[B]＝0.1％三氟乙酸/乙腈，于Phenomenex Luna C18(2)4.6-mmx3-cm色譜柱上，3微米包裝，210nm檢測，于35℃。
方法8＝10.0分鐘內(nèi)從10％[B]90％[A]至40％[B]60％[A]梯度，然后保持在1.5mL/分鐘，其中[A]＝0.1％三氟乙酸/水；[B]＝0.1％三氟乙酸/乙腈，于Phenomenex Luna C18(2)4.6-mmx3-cm色譜柱上，3微米包裝，210nm檢測，于35℃。
方法9＝15.0分鐘內(nèi)從23％[B]77％[A]至30％[B]70％[A]梯度，然后保持在1.0mL/分鐘，其中[A]＝0.1％三氟乙酸/水；[B]＝0.1％三氟乙酸/乙腈，于Zorbex SB-苯基C182.1-mmx5-cm色譜柱上，5微米包裝，210nm檢測，于30℃。
方法10＝5％[A]95％[B]恒溶劑洗脫，1.0mL/分鐘，其中[A]＝異丙醇；[B]＝己烷；于Chiral Technologies AD色譜柱(4.6x250mm)上，10微米包裝，220nm檢測，于室溫。
方法11＝10％[A]90％[B]恒溶劑洗脫，1.0mL/分鐘，其中[A]＝乙醇；[B]＝己烷；于Chiral Technologies AD色譜柱(4.6x250mm)上，10微米包裝，220nm檢測，于室溫。
方法12＝10％[A]90％[B]恒溶劑洗脫，0.8mL/分鐘，其中[A]＝乙醇；[B]＝己烷；于Chiral Technologies IA色譜柱(4.6x250mm)上，5微米包裝，220nm檢測，于室溫。
方法13＝10％[A]90％[B]恒溶劑洗脫，1.0mL/分鐘，其中[A]＝異丙醇；[B]＝己烷；于Chiral Technologies IA色譜柱(4.6x250mm)上，5微米包裝，220nm檢測，于室溫。
方法14＝10％[A]90％[B]恒溶劑洗脫，1.0mL/分鐘，其中[A]＝異丙醇；[B]＝己烷；于Chiral Technologies IB色譜柱(4.6x250mm)上，5微米包裝，220nm檢測，于室溫。
方法15＝10％[A]90％[B]恒溶劑洗脫，1.0mL/分鐘，其中[A]＝乙醇；[B]＝己烷；于Chiral Technologies OD色譜柱(4.6x250mm)上，10微米包裝，220nm檢測，于室溫。
方法16＝10％[A]90％[B]恒溶劑洗脫，1.0mL/分鐘，其中[A]＝異丙醇；[B]＝己烷；于Chiral Technologies OD色譜柱(4.6x250mm)上，10微米包裝，220nm檢測，于室溫。
方法17＝15％[A]85％[B]恒溶劑洗脫，1.0mL/分鐘，其中[A]＝乙醇；[B]＝己烷；于Chiral Technologies OD色譜柱(4.6x250mm)上，10微米包裝，220nm檢測，于室溫。
方法18＝5％[A]95％[B]恒溶劑洗脫，55mL/分鐘，其中[A]＝異丙醇；[B]＝己烷于Chiral Technologies AD色譜柱(5x50cm)上，20微米包裝，220nM檢測，于室溫。
方法19＝10％[A]90％[B]恒溶劑洗脫，0.8mL/分鐘，其中[A]＝乙醇；[B]＝己烷；于Chiral Technologies IB色譜柱(4.6x250mm)上，10微米包裝，220nm檢測，于室溫。
方法20＝10％[A]90％[B]恒溶劑洗脫，1.0mL/分鐘，其中[A]＝乙醇；[B]＝己烷；于Chiral Technologies OD-H色譜柱(4.6x250mm)上，5微米包裝，220nm檢測，于室溫。
方法21＝20％[A]80％[B]恒溶劑洗脫，1.0mL/分鐘，其中[A]＝乙醇；[B]＝己烷；于Chiral Technologies OD色譜柱(4.6x250mm)上，10微米包裝，220nm檢測，于室溫。
方法22＝20％[A]80％[B]恒溶劑洗脫，1.0mL/分鐘，其中[A]＝異丙醇；[B]＝己烷；于Chiral Technologies OD色譜柱(4.6x250mm)上，10微米包裝，220nm檢測，于室溫。
實施例1 5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(7)。

3-(苯基氨基)丙酸(2) 向10％的NaOH水溶液(120mL)中加入3-苯氨基丙腈(1)(10.3g，10.7mmol)。將所得懸浮液加熱回流6小時，并將所得均相溶液冷卻至室溫且攪拌過夜。將所得溶液用乙醚(3x50mL)洗滌，然后用濃HCl將水相的pH調(diào)節(jié)至大約3。將水相用EtOAc(4x100mL)萃取，并將合并的有機相用水(1x50mL)、鹽水(1x50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到(2)(11.6g，100％)，其為棕色固體。1H NMR(CDCl3)

7.20(2H，t，J＝8.2Hz)，6.77(1H，t，J＝8.8Hz)，6.69(2H，d，J＝7.7Hz)，3.46，(2H，t，J＝6.6Hz)，2.67(2H，t，J＝6.6Hz)；13C NMR(CDCl3)

178.5，147.1，129.4，118.5，113.6，39.4，33.5；MS m/z166(M+H)+。
3-(4-氯-N-苯基苯磺酰氨基)丙酸(4) 在0℃，向(2)(2.0g，12.3mmol)于吡啶(70mL)中的溶液中滴加4-氯苯磺酰氯(3)(2.6g，12.3mmol)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。然后將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘余物吸收于EtOAc(100mL)中。有機相用1N HCl(5x100mL)水(1x100mL)、鹽水(1x50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到(4)(3.2g，77％)，其為茶色固體。1H NMR(CDCl3)

7.58-7.54(2H，m)，7.48-7.45(2H，m)，7.38-7.36(3H，m)，7.08-7.06(2H，m)，3.39(2H，t，J＝7.5Hz)，2.64(2H，t，J＝7.2Hz)；MS m/z 340(M+H)+。
1-(4-氯苯磺酰基)-2，3-二氫喹啉-4(1H)-酮(5) 將三氟乙酸(TFA，5mL)和三氟乙酸酐(TFAA，2mL)加到(4)(1.64g，4.83mmol)中。將所得均相溶液加熱回流3.5小時，冷卻并倒入冰水中，產(chǎn)物用EtOAc(1x50mL，2x10mL)萃取。合并的有機相用水(1x20mL)、飽和的NaHCO3水溶液(5x50mL)、鹽水(1x10mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到(5)(1.48g，95％)，其為茶色固體。TLC:Rf＝0.30(3:1己烷/EtOAc，硅膠)。1H NMR(CDCl3)

7.98(1H，dd，J＝7.7，1.6Hz)，7.86(1H，d，J＝8.2Hz)，7.65-7.61(3H，m)，7.45-7.42(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8.2Hz)，4.27(2H，t，J＝6.6Hz)，2.48(2H，t，J＝6.6Hz)；MS m/z 322(M+H)+。
5-(4-氯苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(7) 向(5)(151mg，0.470mmol)的DMF(800μL)溶液中加入二甲基氨基甲醛縮二甲醇(DMF-DMA，62μL，0.470mmol)。將反應(yīng)在110℃加熱4小時，然后冷卻至室溫并放置過夜。對反應(yīng)混合物的HPLC/MS分析確定存在化合物(6)，(M+H)+＝377，沒有剩余的(5)。在氮氣流下除去揮發(fā)物，粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。向粗產(chǎn)物(6)(177mg，0.470mmol)的乙醇/冰醋酸(EtOH/HOAc＝25∶1，2mL)溶液中加入水合肼(NH2NH2，73μL，2.34mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，濃縮并將殘余物吸收于EtOAc(10mL)中。有機相用飽和的NaHCO3水溶液(3x20mL)、鹽水(1x10mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過逆相HPLC純化，得到(7)(26mg，從(5)計產(chǎn)率12％)，其為黃色的TFA鹽。TLC:Rf＝0.35(1:1己烷/EtOAc，硅膠)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.68-7.62(2H，m)，7.46-7.41(3H，m)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，4.93(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)

138.9，137.1，135.0，129.6，129.5，129.3，128.9，128.6，123.3，112.3，44.2；MS m/z 346(M+H)+。
實施例2 5-[(4-氯苯基)磺酰基]-8-氟-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(14)
3-(4-氟苯基氨基)丙酸(10) 將丙烯腈(7.89mL，120mmol)加到4-氟苯胺(8)(11.1g，100mmol)和H2O(80mL)中。將所得兩相混合物加熱回流并攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。對反應(yīng)混合物的HPLC/MS分析確認存在化合物(9)，(M+H)+＝165.1。將NaOH(12g，300mmol)加到反應(yīng)混合物中，并將反應(yīng)混合物加熱回流1.5小時。對反應(yīng)混合物的HPLC/MS分析確認存在化合物(10)，沒有剩余的(9)。將反應(yīng)冷卻至室溫并用乙醚(3x50mL)萃取。用3N的HCl水溶液將pH調(diào)整至大約3，然后將水層用EtOAc(2x50mL)萃取。接著用1N NaOH將水層調(diào)節(jié)至pH5，并用EtOAc(1x100mL)萃取。將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到(10)，其為棕色固體(16g，87.6mmol，87％)。MS　m/z184.1(M+H)+。
3-(4-氯-N-(4-氟苯基)苯磺酰氨基)丙酸(11) 室溫，向快速攪拌的(10)(15.19g，83mmol)吡啶(0.5M，166mL)溶液中加入4-氯苯磺酰氯(3)(17.5g，83mmol)。30分鐘之后，除去吡啶并將殘余物吸收于EtOAc中，用水(5x50mL)、鹽水(2x50mL)和1M HCl(3x50mL)洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到(11)，其為茶色固體(22.2g，62.3mmol，75％)。MS m/z 357.9(M+H)+，379.9(M+Na)+。
1-(4-氯苯磺?；?-6-氟-2，3-二氫喹啉-4(1H)-酮(12) 將三氟乙酸(10mL)和三氟乙酸酐(3.2mL)加到(11)(3.3g，9.2mmol)中。將所得均相溶液在80℃加熱6小時，冷卻并倒入冰水中。產(chǎn)物用EtOAc萃取。有機相用飽和的NaHCO3水溶液(3x25mL)洗滌，并濃縮。殘余物用乙醚研磨，然后用EtOAc進行色譜處理，得到(12)(0.8g，26％)。MS m/z 339.9(M+H)+。
5-(4-氯苯磺?；?-8-氟-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(14) 將二甲基氨基甲醛縮二甲醇(2mL)加到(12)(454mg，1.34mmol)中。將反應(yīng)混合物在103℃加熱20分鐘，然后冷卻至室溫。對反應(yīng)混合物的HPLC/MS分析確定存在化合物(13)，(M+H)+＝394.9，沒有剩余的(12)。除去揮發(fā)物，粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。向粗產(chǎn)物(13)(1.34mmol)的HOAc溶液(4mL)中加入水合肼(78μL，1.61mmol)。將反應(yīng)混合物在95℃加熱1小時。除去溶劑，殘余物用1:1己烷/EtOAc進行色譜處理，得到(14)(432mg，89％)。MS m/z 364(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ 7.77-7.74(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.36-7.33(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，7.20-7.14(m，5H)，4.95(s，2H)；13C NMR(CD3OD)

163.6，160.3，138.8，136.0，130.8，130.7，128.6，128.1，114.6，114.3，112.2，108.7，108.4，43.0。
實施例3 5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-7-氟-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(23)及 5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-9-氟-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(24)
3-(3-氟苯基氨基)丙酸乙酯(16) 將3-氟苯胺(15)(10g，90mmo1)、丙烯酸乙酯(9.9g，10.8mL，95mmol)和HOAc(400μL)的混合物加熱回流17小時。將該混合物冷卻至室溫，然后蒸餾(0.25Torr壓力時的沸點為120-130℃)，得到(16)，12.35g(65％)。
3-(4-氯-N-(3-氟苯基)苯磺酰氨基)丙酸乙酯(17) 將3-(3-氟苯氨基)丙酸乙酯(16)(12.3g，58.2mmol)溶解于吡啶(125mL)中并在冰浴中冷卻。歷時30分鐘逐份地滴加4-氯苯磺酰氯(3)(13.5g，64mmol)。將所得混合物在冰浴中攪拌1小時，然后使之歷時1小時溫?zé)嶂潦覝?。在真空中除去揮發(fā)物，殘余物用水(200mL)稀釋，然后用EtOAc(2x200mL)萃取。合并的有機萃取物用1N HCl水溶液(2x100)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾并真空蒸發(fā)，得到23.2g的(17)(定量)。
3-(4-氯-N-(3-氟苯基)苯磺酰氨基)丙酸(18) 將乙酯(17)(23.2g，58mmol)吸收于MeOH(200mL)中，并滴加氫氧化鉀(4.10g，73mmol)的水(75mL)溶液進行處理。然后將所得混合物攪拌1小時，直至TLC分析表明原料耗盡為止。將該混合物真空濃縮，用水(200mL)稀釋，然后用6N HCl水溶液酸化。將所得混合物用EtOAc(2x200mL)萃取，合并的有機萃取物用水(2x100mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮，得到(18)的殘余物。該殘余物用EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到兩小批結(jié)晶物(2.35g，1.21g)，但是余下的母液經(jīng)真空濃縮得到殘余物(16g)，將其用于下一步驟。
1-(4-氯苯磺?；?-7-氟-23-二氧喹啉-4(1H)-酮(19)及 1-(4-氯苯磺?；?-5-氟-2，3-二氫喹啉-4(1H)-酮(20) 將羧酸化合物(18)(16g)吸收于三氟乙酸(75mL)中并用三氟乙酸酐(30mL)處理。將所得混合物加熱回流3小時，然后冷卻至室溫。真空除去揮發(fā)物，得到殘余物，將其與在先的兩批反應(yīng)產(chǎn)物合并，并通過硅膠色譜法進行純化(兩次，以4:1己烷/EtOAc洗脫)，得到(19)(5.5g)和(20)(1.05g)。
5-(4-氯苯磺?；?-7-氟-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(23) 將二甲基氨基甲醛縮二甲醇(2mL)加到(19)(518mg，1.53mmol)中。將反應(yīng)在103℃加熱20分鐘，然后冷卻至室溫。對反應(yīng)混合物的HPLC/MS分析確定存在化合物(21)，(M+H)+＝394.9，沒有剩余的(19)。除去揮發(fā)物，粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。向粗產(chǎn)物(21)(1.53mmol)的乙酸溶液(4mL)中加入水合肼(74μL，1.53mmol)。將所得反應(yīng)混合物在95℃加熱1小時。除去溶劑，殘余物經(jīng)HPLC色譜處理，得到(23)(272mg，0.75mmol)。MS m/z 363.9(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ 7.68-7.63(dd，J＝8.6，6.2Hz，1H)，7.53-7.49(dd，J＝10.1，2.6Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.22-7.14(m，5H)，4.96(s，2H)；13C NMR(CD3OD)

163.4，160.2，139.0，136.6，136.4.8，136.2，128.5，128.2，123.7，123.6，115.7，115.4，114.8，114.5，43.1。
5-(4-氯苯磺?；?-9-氟-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(24) 將二甲基氨基甲醛縮二甲醇(2mL)加到(20)(530mg，1.56mmol)中。將反應(yīng)在103℃加熱20分鐘，然后冷卻至室溫。對反應(yīng)混合物的HPLC/MS分析確定存在化合物(22)，(M+H)+＝394.9，沒有剩余的(20)。除去揮發(fā)物，粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。向粗產(chǎn)物(22)(1.56mmol)的乙酸溶液(4mL)中加入水合肼(76μL，1.56mmol)。將反應(yīng)混合物在95℃加熱1小時。除去溶劑，殘余物通過HPLC色譜，得到(24)(253mg，45％)。MS m/z 364.0(M+H)+。1HNMR(CD3OD)δ 7.64-7.61(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.24-7.19(m，5H)，4.96(s，2H)；13C NMR(CD3OD)δ 159.2，155.9，139.0，136.2，128.5，128.3，128.2，127.7，124.5，124.4，114.8，114.5，112.7，43.0。
實施例4 5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(31)
3-(苯基氨基)丁酸叔丁酯(26) 向苯胺(2.52g，27.1mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(100mL)中加入乙酰乙酸叔丁酯(25)(4.49mL，27.1mmol)和冰乙酸(2.0mL，35.2mmol)。向其中逐份地加入三乙酰基氧基硼氫化鈉(8.60g，40.6mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。向其中緩慢地加入飽和的NaHCO3水溶液(200mL)，并將所得兩相溶液充分攪拌45分鐘。將含水溶液用1.2--二氯乙烷(1x30mL)萃取，并將合并的有機部分用鹽水(1x20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到(26)(5.2，81％)，其為靜置即固化的油狀物。MS m/z 236.2(M+H)+ 3-(4-氯-N-苯基苯磺酰氨基)丁酸叔丁酯(27) 在0℃，向(26)(2.34g，9.94mmol)于吡啶(25mL)中的溶液中逐份地加入4-氯苯磺酰氯(3)(6.29g，29.8mmol)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀缓笤?0℃加熱5小時，冷卻，并在室溫攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘余物吸收于EtOAc(150mL)。有機相用冷的1N HCl(5x100mL)、水(1x50mL)、飽和的NaHCO3水溶液(3x50mL)和鹽水(1x20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮成油狀物。1H NMR顯示存在未反應(yīng)的4-氯苯磺酰氯，所以將產(chǎn)物溶解于吡啶(25mL)中，并加入二甲氨基丙胺(35mL)，且將所得溶液攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘余物吸收于EtOAc(150mL)中，用冷的1N HCl(6x60mL)、水(1x50mL)、飽和的NaHCO3水溶液(3x60mL)、鹽水(1x20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到(27)(3.7g，91％)，其為淡黃色油狀物。MSm/z432.1(M+Na)+。
3-(4-氯-N-苯基苯磺酰氨基)丁酸(28) 在0℃，向(27)(3.35g，8.17mmo1)于CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入TFA(45mL)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍嚢?2小時之后，將反應(yīng)混合物濃縮，得到(28)(2.63g，91％)，其為靜置即固化的淡黃色油狀物。MS m/z354.1(M+H)+。
5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(31) 向(28)(1.02g，2.89mmol)的TFA(3mL)溶液中加入三氟乙酸酐(1.2mL，8.8mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃加熱1小時，冷卻并倒在碎冰上。產(chǎn)物用EtOAc(3x15mL)萃取，合并的有機部分用水(1x20mL)，飽和的NaHCO3水溶液(3x40mL)、鹽水(1x20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮成粘性的黃色固體。粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化(以6:1的己烷/EtOAc洗脫)，得到不純物(29)(351mg)，其為淡黃色泡沫狀物。MS m/z336.1(M+H)+。
將(29)(263mg，0.782mmol)的二甲基氨基甲醛縮二甲醇(1.5mL)溶液在100℃加熱3小時。反應(yīng)混合物的HPLC/MS分析確定沒有剩余的原料，故將反應(yīng)冷卻至室溫。濃縮之后，粗產(chǎn)物(30)直接用于下一步反應(yīng)。向(30)(306mg，0.782mmol)的EtOH/冰乙酸溶液(25:1v/v，2mL)中加入水合肼(189μL，3.91mmol)。將所得反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，濃縮，并將殘余物吸收于EtOAc(10mL)中。有機相用飽和的NaHCO3水溶液(3x20mL)、鹽水(1x10mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮成半固體。粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化(以10:1的己烷/EtOAc洗脫，然后以2:1的己烷/EtOAc洗脫)，得到(31)，其為淺金黃色的固體。MS m/z 360.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ7.82(1H，dd)，7.66(1H，dd)，7.44-7.33(2H，m)，7.21(1H，s)，7.12-7.02(4H，m)，5.62(1H，q)，1.30(3H，d)13C NMR(CDC13)

138.9，136.0，132.4，129.8，128.6，128.4，128.3，127.8，124.8，122.4，118.0，49.8，23.1。
實施例5 1-(4-氯苯磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫喹啉-4(1H)-酮(35)和1-(4-氯苯磺?；?-5-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫喹啉-4(1H)-酮(36)
3-(3-甲氧基苯基氨基)丁酸叔丁酯(32) 向間-甲氧基苯胺(1.00g，8.12mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入乙酰乙酸叔丁酯(25)(1.28g，8.12mmol)，接著加入HOAc(0.47mL，8.12mmol)。將所得反應(yīng)混合物攪拌45分鐘。加入三乙?；趸饸浠c(2.41g，11.3mmol)，并將所得反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。通過緩慢加入飽和的NaHCO3水溶液將反應(yīng)混合物淬滅。分成兩層。含水溶液用CH2Cl2(10mL)萃取。合并的有機層用飽和的NaCl水溶液洗滌，MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜進行純化(20％EtOAc/己烷)，得到(32)(1.09g，51％)。MS m/z 266.1(M+H)+。
3-(4-氯-N-(3-甲氧基苯基)苯磺酰氨基)丁酸叔丁酯(33) 向(32)(1.00g，3.76mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中加入4-氯苯磺酰氯(3)(0.79g，3.76mmol)。將所得反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，并將所得殘余物溶解于CH2Cl2(15mL)。有機相用水(10mL)和飽和的NaCl水溶液(10mL)洗滌，然后用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜進行純化(20％EtOAc/己烷)，得到(33)(1.32g，80％)。MS m/z462.1(M+Na)+。
3-(4-氯-N-(3-甲氧基苯基)苯磺酰氨基)丁酸(34) 向(33)(1.25g，2.86mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入TFA(10mL)。將所得反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，然后濃縮。將所得殘余物溶解于CH2Cl2(10mL)中并用水(5mL)洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到(34)(0.93g，85％)，其靜置即固化。MS m/z 384.1(M+H)+。
1-(4-氯苯磺?；?-7-甲氫基-2-甲基-2，3-二氫喹啉-4(1H)-酮(35)及 1-(4-氯苯磺?；?-5-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫喹啉-4(1H)-酮(36) 向(34)(0.93g，2.43mmol)于三氟乙酸(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸酐(2mL)。將所得反應(yīng)混合物在80℃加熱3小時，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物倒入水和碎冰中。產(chǎn)物用EtOAc(3x15mL)萃取。合并的有機層用飽和的NaHCO3水溶液(3x15mL)、飽和的NaCl水溶液(15mL)洗滌，MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜進行純化(20％EtOAc/己烷)，得到兩種區(qū)域異構(gòu)體(35)(regioisomer，0.66g，69％)MS m/z 366.0(M+H)+及(36)(0.06g，6％)MS m/z 366.0(M+H)+。
實施例6 5-(4-氯苯磺?；?-7-甲氧基-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(38)
5-(4-氯苯磺酰基)-7-甲氧基-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(38) 向(35)(0.25g，0.68mmol)中加入二甲基氨基甲醛縮二甲醇(5mL)。將反應(yīng)混合物在100℃加熱3小時，然后冷卻至室溫并濃縮。所得殘余物即(37)的粗產(chǎn)物不經(jīng)純化即用于下一步反應(yīng)。向(37)于MeOH(5mL)中的溶液中加入HOAc(0.12mL，2.05mmol)，接著加入無水肼(0.06g，2.05mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，然后濃縮。將所得殘余物溶解于EtOAc(15mL)，用飽和的NaHCO3水溶液(10mL)和飽和的NaCl水溶液(10mL)洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜進行純化(30％EtOAc/己烷)，得到(38)(0.16g，61％)；1H NMR(CDCl3)δ　7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39(d，J＝2.5Hz，1H)，7.16(m，3H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，6.91(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，5.60(q，J＝6.9Hz，1H)，3.91(s，3H)，1.32(d，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ 159.7，139.0，136.1，133.9，128.5，128.3，123.3，117.7，116.9，114.6，114.4，60.5，55.7，50.1，23.2，14.2；MS　m/z 389.0(M+H)+。
實施例7 5-(4-氯苯磺酰基)-9-甲氧基-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(40)
5-(4-氯苯磺?；?-9-甲氧基-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(40) 向(36)(0.06g，0.15mmol)中加入二甲基氨基甲醛縮二甲醇(2mL)。將反應(yīng)混合物在100℃加熱3小時，然后冷卻至室溫并濃縮。所得殘余物即(39)的粗產(chǎn)物不經(jīng)純化即用于下一步反應(yīng)。向(39)于MeOH(2mL)中的溶液中加入HOAc(0.02mL，0.45mmol)，接著加入無水肼(0.02g，045mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，然后濃縮。將所得殘余物溶解于EtOAc(15mL)，用飽和的NaHCO3水溶液(10mL)和飽和的NaCl水溶液(10mL)洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜法進行純化(30％EtOAc/己烷)，得到(40)(0.03g，59％)；1H NMR(CDCl3)δ 7.52(dd，J，8.1，0.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.17(m，4H)，6.92(dd，J＝8.3，0.5Hz，1H)，5.68(q，J＝6.9Hz，1H)，3.96(s，3H)，1.28(d，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 154.4，139.0，136.1，134.0，132.7，129.5，128.7，122.3，117.5，111.3，109.5，60.5，56.1，50.5，23.0，14.3；MS m/z 390.0(M+H)+。
實施例8 5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-3-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(42)
5-(4-氯苯磺?；?-3-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(42) 溫?zé)釛l件下，將酮化合物(5)(357mg，1.11mmol)溶解在純凈的N，N-二甲基氨基甲醛縮二甲醇(1.63mL，11.11mmol)中，并在氮氣氛下和103℃攪拌30分鐘。將所得琥珀色溶液冷卻至室溫，接著通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進行干燥，得到化合物(41)。MS(ES) m/z 391.0(M+H)+。
向中間體(41)(156mgs，0.4mmol)與冰醋酸(8mL)的懸浮液中加入水合肼(82.4μL，1.0mmol)。將所得溶液在氮氣氛下攪拌并在95℃加熱18小時。然后加入另外的水合肼(82.4μL，1.0mmol)，并將反應(yīng)混合物在95℃再攪拌另外4小時。待完全消耗掉(41)(0.3h-22h，LC-MS監(jiān)測)之后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將所得殘余物溶解于CH2Cl2(20mL)中，用水(2x20mL)洗滌，并用MgSO4干燥。在過濾和通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮之后，將殘余物溶解于MeOH(6mL)中，并通過反相制備性HPLC進行純化，得到33mg的(42)。MS(ES)m/z 359.9(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.81-7.78(dd，J＝6.2，1.5Hz，1H)，7.66-7.63(dd，J＝5.4，1.6Hz，1H)，7.43-7.32(m，2H)，7.16-7.07(m，4H)，4.81(s，2H)，2.21(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ 158.3，156.2，143.7，138.9，136.5，135.2，134.8，128.7，128.3，128.2，128.1，127.8，125.7，122.4，109.9，43.0，9.6。
實施例9 5-(4-氯苯磺?；?-8-氯-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(49)
3-(4-氯苯基氨基)丙腈(44) 將丙烯腈(10.3mL，157mmol)加到4-氯苯胺(43)(10g，78mmol)和H2O(62mL)中。將所得兩相混合物加熱回流并攪拌4天。向反應(yīng)混合物中加入另外的10mL丙烯腈，并繼續(xù)回流過夜。將冷卻的反應(yīng)混合物用CH2Cl2(100mL)萃取，有機相用0.1M檸檬酸水溶液(25mL)洗滌，并用MgSO4干燥，得到化合物(44)(12.7g，90％)。MS m/z 181(M+H)+。
3-(4-氯苯基氨基)丙酸(45) 向(44)(12.7g，70.8mmol)中加入1M的NaOH水溶液(71mL)，并將反應(yīng)混合物加熱回流4小時。對反應(yīng)混合物的HPLC/MS分析確認存在化合物(45)，沒有剩余的(44)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾沉淀物。用37％的HCl將pH調(diào)整至大約5，并過濾產(chǎn)物，得到(45)，其為白色固體(10.0g，72％)。MS m/z 200(M+H)+。
3-(4-氯-N-(4-氯苯基)苯磺酰氨基)丙酸(46) 0℃，向(45)(15.19g，83mmol)的快速攪拌的吡啶(0.5M，166mL)溶液中加入4-氯苯磺酰氯(3)(17.5g，83mmol)。1小時之后，除去吡啶，并將殘余物吸收于EtOAc中，用水(2x50mL)洗滌并干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。樣品用1:1的己烷EtOAc結(jié)晶，得到(46)(1.6g，46％)。MS m/z 395.9(M+Na)+。
6-氯-1-(4-氯苯磺?；?-2，3-二氫喹啉-4(1H)-酮(47) 將三氟乙酸(10mL)和三氟乙酸酐(3.2mL)加到(46)(0.8g，2.14mmol)中。將所得均相溶液加熱回流7小時，冷卻并倒入冰水中。產(chǎn)物用EtOAc萃取。有機相用飽和的NaHCO3水溶液(3x25mL)洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。殘余物經(jīng)HPLC色譜處理，得到(47)(0.192g，25％)。MS m/z 355.9(M+H)+。
8-氯-5-(4-氯苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(49) 將二甲基氨基甲醛縮二甲醇(1mL)加到(47)(192mg，0.54mmol)中。將反應(yīng)混合物在103℃加熱20分鐘，然后冷卻至室溫。對反應(yīng)混合物的HPLC/MS分析確定存在化合物(48)，(M+H)+＝394.9，沒有剩余的(47)。除去揮發(fā)物，粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。向粗產(chǎn)物(48)的乙酸溶液(1.35mL)中加入水合肼(26μL，0.54mmol)。將反應(yīng)混合物在95℃加熱1小時。除去溶劑，殘余物經(jīng)HPLC色譜處理，得到(49)(153mg，75％)。MS m/z 379.9(M+H)+。1HNMR(CD3OD)δ 7.75-7.72(d，J＝8.6Hz，1H)，7.64-7.63(d，J＝2.4Hz，1H)7.44-7.40(m 2H)，7.19-7.18(m，4H)，4.95(s，2H)；13C NMR(CD3OD)δ 138.9，136.1，133.5，133.4，130.1，128.5，128.2，127.6，121.9，112.3，43.0。
實施例10 4-甲基-5-(吡啶-2-基磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(55)
3-(N-苯基吡啶-2-磺酰氨基)丁酸叔丁酯(51) 在0℃，向(26)(2.74g，11.6mmol)于吡啶(46mL)中的溶液中加入2-吡啶基磺酰氯(50)(5g，23.4mmol)。將所得反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。然后將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘余物吸收于乙醚(150mL)。有機相用水(1x200mL)，3N HCl(1x50mL)、飽和的NaHCO3水溶液(1x50mL)、水(1x50mL)、鹽水(1x20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到(51)(4.192g，96％)，其為淺黃色油狀物。MS m/z 377.1(M+H)+。
3-(N-苯基吡啶-2-磺酰氨基)丁酸(52) 室溫，向(51)(4.19g，11.1mmol)中加入TFA(8.5mL)，并將所得混合物超聲處理以得到均勻的溶液。攪拌1.5小時之后，將反應(yīng)混合物濃縮，然后溶解在CH2Cl2(200mL)中并用飽和的NaHCO3水溶液(4x100mL)萃取。匯集的水相萃取物用CH2Cl2萃取，然后將pH調(diào)整至1。接著將水層用EtOAc(4x100mL)萃取。匯集的有機萃取物用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到(52)(3.26g，92％)。MS m/z 321.0(M+H)+。
2-甲基-1-(吡啶-2-基磺?；?-2，3-二氫喹啉-4(1H)-酮(53) 向(52)(1.32g，4.11mmol)于CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入亞硫酰氯(SOCl2，0.45mL，6.16mmol)。在室溫20分鐘之后，將反應(yīng)混合物歷時15分鐘轉(zhuǎn)移至AlCl3(1.36g，10.27mmol)的0℃ CH2Cl2(40mL)溶液中。然后使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。在上午，在0℃將6N HCl(30mL)緩慢地加到反應(yīng)混合物中。將所得兩相混合物迅速攪拌1.5小時，然后分層。將有機相用水(1x50mL)、飽和的NaHCO3水溶液(1x50mL)、水(1x50mL)、鹽水(1x50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到(53)(1.22g，98％)。MS m/z303.0(M+H)+。
4-甲基-5-(吡啶-2-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(55) 將(53)(1.46g，4.83mmol)的二甲基氨基甲醛縮二甲醇(6.5mL)溶液在100℃加熱2.5小時。對反應(yīng)混合物的HPLC/MS分析確定沒有剩余的原料，故將反應(yīng)冷卻至室溫并濃縮，得到(54)的粗產(chǎn)物，其直接用于下一步反應(yīng)。向(54)的冰醋酸溶液(12mL)中加入水合肼(257μL，5.31mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃加熱45分鐘，濃縮，將殘余物吸收于乙醚(100mL)中。有機相用水(1x25mL)、飽和的NaHCO3水溶液(1x20mL)、鹽水(1x25mL)洗滌，MgSO4干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC色譜，得到(55)，其為淡黃色固體。MS m/z 327.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 8.45-8.43(m，2H)，7.86-7.83(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.66-7.63(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.47-7.28(m，4H)，7.03-6.99(m，1H)，5.75-5.68(q，J＝6.9Hz，1H)，1.35-1.33(d，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ 155.7，149.3，137.0，132.5，129.3，128.4，127.3，126.4，124.6，122.6，122.1，118.7，50.2，23.1。
實施例11 5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮雜萘(62)
N-(2-溴吡啶-3-基)-4-氯苯磺酰胺(57) 向3-氨基-2-溴吡啶(56)(2.00g，11.6mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中加入對-氯苯磺酰氯(3)(2.44g，11.6mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌24小時，然后過濾并濃縮。將所得殘余物溶解于CH3CN(10mL)中并通過反相HPLC進行純化。將所得殘余物溶解于CH2Cl2(20mL)中，并用飽和的NaHCO3水溶液(2x30mL)洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到(57)(0.59g，25％)。MS(ES)m/z 348.8(M+H)+。
N-(3-溴吡啶-2-基)-4-氯-N-(戊-4-烯-2-基)苯磺酰胺(58) 向(57)(1.71g，4.93mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入4-戊烯-2-醇(0.51mL，4.93mmol)，接著加入三苯基膦(1.55g，5.92mmol)。向反應(yīng)混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD，1.08mL，5.92mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌24小時，然后濃縮。將所得殘余物溶解于CH3CN(10mL)中并通過反相HPLC進行純化。將所得殘余物溶解于CH2Cl2(20mL)中并用飽和的NaHCO3水溶液(2x30mL)洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到(58)(0.68g，33％)。MS(ES)m/z 416.9(M+H)+。
1-(4-氯苯磺?；?-2-甲基-4-亞甲基-1，2，3，4-四氫-1，5-二氮雜萘(59) 向(58)(0.68g，1.64mmol)于DMA(二甲基乙酸，5mL)中的溶液中加入乙酸鈀(Pd(OAc)2，0.03g，0.16mmol)，三(鄰甲苯基)膦((o-tol)3P，0.16g，0.54mmol)及三乙胺(0.41mL，2.95mmol)。將反應(yīng)混合物在150℃加熱8小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2(10mL)稀釋，并用H2O(15mL)和鹽水(15mL)洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜法進行純化(20％EtOAc/己烷)，得到(59)(0.31g，57％)。MS(ES)m/z335.0(M+H)+。
1-(4-氯苯磺?；?-2-甲基-2，3-二氫-1，5-二氮雜萘-4(1H)-酮(60) 在0℃，向(59)(0.21g，0.63mmol)于叔丁醇(3mL)和H2O(3mL)的1:1混合物中的溶液中加入AD-mix-α(0.88g，1.4g/mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌24小時，同時緩慢地溫?zé)嶂潦覝?。然后將溫度降低?℃并加入亞硫酸鈉(1.51g，1.5g/mmol)。在0℃10分鐘之后，除去冰浴，并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(10mL)和H2O(10mL)稀釋并分成兩層。有機層用鹽水(15mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物溶解于二氧雜環(huán)己烷(2mL)和H2O(2mL)的1:1混合物中，并加入高碘酸鈉(0.13g，0.63mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(10mL)和H2O(10mL)稀釋并分成兩層。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜法進行純化(70％EtOAc/己烷)，得到(60)(0.13g，61％)。MS(ES)m/z 337.0(M+H)+。
5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮雜萘(62) 將二甲基氨基甲醛縮二甲醇(1mL)和(60)(0.09g，0.28mmol)混合并在100℃加熱2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。將所得殘余物溶解于CH2Cl2(15mL)并用H2O(10mL)和鹽水(15mL)洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物(61)溶解于MeOH(1mL)中并將溫度降低至0℃。向反應(yīng)混合物中加入無水肼(0.02mL，0.55mmol)，接著加入HOAc(0.03mL，0.55mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌18小時，同時溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物濃縮。將所得殘余物溶解于CH2Cl2(15mL)中并用H2O(15mL)、飽和的NaHCO3水溶液(15mL)及鹽水(15mL)洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過氧化鋁快速色譜(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到(62)(0.03g，32％)；1H NMR(CDCl3)δ 8.64(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.2，4.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.17(m，2H)，7.09(m，2H)，5.67(q，J＝7.0Hz，1H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)；13CNMR(CDCl3)δ 147.7，141.6，139.6，137.0，136.0，135.3，129.2，128.8，128.3，123.2，121.0，50.7，23.8。MS(ES) m/z 361.0(M+H)+。
實施例12 4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(76)
3-碘-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(64) 在-10℃，歷時30分鐘內(nèi)，將異戊腈(400mL，2.98mol)加到3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(63)(47.69g，307mmol)于二碘甲烷(800mL)中的非均勻混合物中。將該非均勻的混合物在預(yù)熱至100℃的油浴中放置2小時。將該溶液冷卻至室溫，用飽和的亞硫酸鈉水溶液稀釋，并用EtOAc萃取。將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速色譜法純化(采用9:1，4:1，7:3，3:2和1:1己烷EtOAc作為洗脫劑)，得到53.85g(66％)的(64)，其為淡黃色固體。
方法1HPLC的保留時間1.26分鐘。MS m/z 267(M+H)+。
3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(65)及 5-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(66) 氫化鈉(6.00g，150mmol)為60％的礦物油分散液，將其加到3-碘-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(64)(28.21g，106mmol)于四氫呋喃(400mL)中的溶液中。攪拌1小時之后，加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(SEM-Cl，25.0mL，142mmol)。攪拌18小時之后，將該非均勻的混合物用飽和的NaHCO3水溶液稀釋，并用乙醚萃取。將合并的有機萃取物用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化(以49:1，24:1，23:2，22:3，21:4和4:1的己烷EtOAc作為洗脫劑)，得到22.50g(54％)的(65)，其為淡黃色液體，及18.00g(43％)的(66)，其為淡黃色液體。
1H NMR(CDCl3)δ 8.02(s，1H)，5.58(s，2H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，3.60(t，J＝8.1Hz，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，0.91(t，J＝8.1Hz，2H)，-0.03(s，9H)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.97(s，1H)，5.40(s，2H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，3.58(t，J＝8.4Hz，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，0.90(t，J＝8.4Hz，2H)，-0.03(s，9H)。
3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(67) 將3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(65)(22.50g，56.8mmol)和3N的氫氧化鈉水溶液(50.0mL，150mmol)于二氧雜環(huán)己烷(200mL)中攪拌4天。將所得溶液調(diào)整至pH＝3并用CH2Cl2萃取。將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到20.91g(100％)的(67)，其為淡黃色固體。
方法7HPLC保留時間6.22分鐘。MS m/z 369(M+H)+，391(M+Na)+。
(3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(68) 在0℃，將約10M的純凈硼烷二甲基硫化物(BH3·DMS，25mL，250mmol)緩慢地加到于THF(250mL)中的3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(67)(20.91g，56.8mmo1)中。攪拌30分鐘之后，將所得溶液放置在預(yù)熱至50℃的油浴中。攪拌18小時之后，將該溶液冷卻至0℃并加冰。攪拌30分鐘之后，加入飽和的NH4Cl水溶液，并再攪拌30分鐘。將該溶液用CH2Cl2萃取，并將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到19.50g(97％)的(68)，其為淡黃色液體。
方法7HPLC保留時間5.72分鐘。MS m/z 355(M+H)+。
3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-醛(69) 將戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，13.80g，32.5mmol)加到(3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(68)(7.19g，20.3mmol)和NaHCO3(17.44g，208mmol)于CH2Cl2(200mL)中的非均勻混合物中。攪拌24小時之后，將該非均勻的混合物用飽和的亞硫酸鈉水溶液和水稀釋，然后用乙醚萃取。將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾并濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜法純化(采用99:1 49:1，24:1，23:2，22:3，21:4和4:1的己烷EtOAc作為洗脫劑)，得到7.15g(100％)的(69)，其為白色固體。
方法1HPLC的保留時間2.43分鐘。MS m/z 353，375(M+Na)+。
1H NMR(CDCl3)δ 9.71(s，1H)，8.00(s，1H)，5.44(s，2H)，3.58(m，2H)，1.350.90(m，2H)，-0.03(s，9H)。
3-(2-溴-4，5-二氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(71) 將四(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh3)4，1.29g，1.12mmol)、3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(69)(3.53g，10.0mmol)、2-溴-4，5-二氟苯基硼酸(70)(10.17g，42.9mmol)和K2CO3(15.91g，115mmol)放置在燒瓶中，然后將燒瓶排空并用氮氣充滿三次。向其中加入水(40mL)和1，2-二甲氧基乙烷(40mL)，并將所得溶液放置在預(yù)熱80℃的油浴中。攪拌18小時之后，將該溶液用乙醚萃取。將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾并濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜法純化(采用49:1，24:1，23:2，22:3，21:4和4:1的己烷EtOAc作為洗脫劑)，得到(71)的2.10g純凈物(50％)和1.00g略微不純物(<24％)，其為橙色的油狀物。
方法2HPLC保留時間2.04分鐘。MS m/z 359和361(M+H)+。
N-((3-(2-溴-4，5-二氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)(環(huán)丙基)甲基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(74) 將異丙醇鈦(IV)(Ti(O-iPr)4，3.0mL，10.2mmol)加到3-(2-溴-4，5-二氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(71)(1.00g，2.40mmol)和4-(三氟甲基)苯磺酰胺(72)(970mg，4.31mmol)于THF(10mL)中的溶液中。攪拌18小時之后，將該溶液用CH2Cl2稀釋，然后用水稀釋，并將該非均勻的溶液用硅藻土過濾。濾液用CH2Cl2萃取，將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾并濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜法純化(采用9:1，4:1，7:3和3:2的己烷EtOAc作為洗脫劑)，得到含(73)的產(chǎn)物的混合物，其無需純化即可使用。
方法2HPLC保留時間2.58分鐘。(M+＝624和626)。
在-78℃，將環(huán)丙基溴化鎂于THF(20.0mL，20.0mmol)中的1.0M溶液沿著燒瓶壁緩慢地加到(73)于THF(20mL)中的溶液中。攪拌30分鐘之后，除去干冰/丙酮浴，加入飽和的NH4Cl水溶液，接著加入水，直至不均勻的混合物變得均勻為止。將該兩相溶液用CH2Cl2萃取。將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾并濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜法純化(采用9:1，4:1，7:3和3:2的己烷EtOAc作為洗脫劑)，得到1.13g(>60％，兩步的收率)的(74)，其為黃色油狀物。
方法2HPLC保留時間2.55分鐘。MS m/z 666和668(M+H)+。
4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(75) 將乙酸銫(CsOAc，2.71g，14.1mmol)、碘化亞銅(CuI，797mg，4.19mmol)及N-((3-(2-溴-4，5-二氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)(環(huán)丙基)甲基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(74)(1.13g，1.69mmol)放置在燒瓶中，然后將燒瓶排空并用氮氣充滿。加入脫氣的DMSO(1.7mL)，并將所得不均勻的混合物放置在于120℃預(yù)熱的油浴中。攪拌2小時之后，將所得溶液冷卻至室溫。所生成的固體用CH2Cl2洗滌并過濾。濃縮濾液，殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜法純化(采用19:1，9:1，17:3和4:1的己烷EtOAc作為洗脫劑)，得到645mg(65％)的(75)，其為黃色油狀物。
方法2HPLC保留時間2.82分鐘。MS m/z 586(M+H)+608，(M+Na)+。
4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(76) 將4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(75)(645mg，1.10mmol)在4NHCl/二氧雜環(huán)己烷(10mL)和10％HCl水溶液(2mL)中攪拌18小時。將該溶液濃縮，得到(76)，其為淡黃色固體。方法7HPLC保留時間8.34分鐘。MSm/z 456.0(M+H)+，478(M+Na)+。
1H NMR(CDCl3)δ 7.76(dd，J＝11.1，7.2Hz，1H)，7.47(m，J＝10.2，8.7Hz，1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，2H)，7.32(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20(s，1H)，4.95f(d，J＝7.8Hz，1H)，1.03(m，1H)，0.54(m，1H)，0.41(m，2H)，0.08(m，1H)。
實施例13 (R)-4-環(huán)丙基-8-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺酰基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(86)
3-(2-溴-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(78) 將四(三苯基膦)鈀(0)(224mg，194μmol)、3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-醛(69)(1.71g，10.0mmol)、2-溴-5-氟苯基硼酸(77)，1.36g，6.23mmol)及K2CO3(2.86g，20.7mmol)放置在燒瓶中，然后將該燒瓶排空并用氮氣充滿三次。加入水(5mL)和1，2-二甲氧基乙烷(5mL)，并將所得溶液置于預(yù)熱80℃的油浴中。攪拌18小時之后，將該溶液用乙醚萃取。將合并的有機萃取物用MgSO4干燥，過濾并濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜法純化(采用49:1，24:1，23:2，22:3，21:4和4:1的己烷EtOAc作為洗脫劑)，得到590mg(73％)的(78)，其為棕色油狀物。
方法2HPLC保留時間1.92分鐘。MS m/z 399和401(M+H)+。
(S)-(E)-N-((3-(2-溴-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(80) 將異丙醇鈦(IV)(1.1mL，3.75mmol)加到3-(2-溴-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(78)(590mg，1.48mmol)和(S)-(-)-叔丁烷亞磺酰胺(79)(254mg，2.10mmol)于THF(10mL)中的溶液中。攪拌18小時之后，將該溶液放置在預(yù)熱60℃的油浴中。攪拌2小時之后，將該溶液冷卻至室溫，用CH2Cl2稀釋，然后用水稀釋，并將該非均勻的溶液用硅藻土過濾。濾液用CH2Cl2萃取，將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到油狀物(b)，其無需進一步純化即可使用。
方法2HPLC保留時間2.28分鐘。MS m/z 502和504(M+H)+。
(S)-N-((R)-(3-(2-溴-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)(環(huán)丙基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(81) 在-78℃，將環(huán)丙基溴化鎂(c-PrMgBr)于THF(15.0mL，15.0mmol)中的1.0M溶液緩慢地滴加到(S)-(E)-N-((3-(2-溴-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(80)于CH2Cl2(15mL)中的溶液中。攪拌30分鐘之后，除去干冰/丙酮浴，加入飽和的NaHCO3水溶液，接著加入水，直至不均勻的混合物變均勻為止。將該兩相溶液用CH2Cl2萃取，將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到(81)，其為棕色油狀物，其無需進一步純化即可使用。
方法7對于主要的非對映異構(gòu)體，HPLC保留時間9.63分鐘，MSm/z544和546(M+H)+。對于次要的非對映異構(gòu)體，HPLC保留時間10.03分鐘，MS m/z 544和546(M+H)+ (R)-(3-(2-溴-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)(環(huán)丙基)甲胺(82) 將4N HCl/二氧雜環(huán)己烷(1mL)加到(S)-N-((R)-(3-(2-溴-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)(環(huán)丙基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(81)于MeOH(20mL)中的溶液中。攪拌1小時之后，濃縮該溶液。殘余物用1N的NaOH水溶液稀釋，用CH2Cl2萃取，將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到(82)，其為棕色油狀物，無需進一步純化即可使用。
方法7HPLC保留時間5.57分鐘。MS m/z 423和425(M-NH2)+，以及MS m/z 440和442(M+H)+。
(R)-N-((3-(2-溴-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)(環(huán)丙基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺(84) 將4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(83)(835mg，3.40mmol)加到(R)-(3-(2-溴-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)(環(huán)丙基)甲胺(82)和DMAP(120mg，982μmol)于CH2Cl2(5mL)和三乙胺(NEt3，1mL)中的溶液中。攪拌18小時之后，將該溶液濃縮，殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜法純化(采用9:1，4:1，7:3和3:2己烷EtOAc作為洗脫劑)，得到525mg(55％，4步)的油狀物(84)。
方法7HPLC保留時間11.00分鐘。MS m/z 649和651(M+H)+。
(R)-4-環(huán)丙基-8-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺酰基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(85) 將乙酸銫(1.46g，7.61mmol)、碘化亞銅(446mg，2.34mmol)及(R)-N-((3-(2-溴-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)(環(huán)丙基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺(84)(613mg，944μmol)置于燒瓶中，將該燒瓶排空并沖入氮氣。加入脫氣的DMSO(1.0mL)，并將該非均勻的混合物放置在于160℃預(yù)熱的油浴中。攪拌30分鐘之后，將該溶液冷卻至室溫；所生成的固體用CH2Cl2洗滌，并用硅藻土過濾。濃縮濾液，殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜法純化(采用19:1，9:1，17:3，4:1和3:1的己烷EtOAc作為洗脫劑)，得到405mg(75％)的(85)，其為黃色油狀物。
方法2HPLC保留時間2.66分鐘。MS m/z 569(M+H)+，591(M+Na)+。
(R)-4-環(huán)丙基-8-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺酰基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(86) 將4N HCl/二氧雜環(huán)己烷(10mL)加到(R)-4-環(huán)丙基-8-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺?；?-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(85)(1.30g，2.29mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中，并將其放置在50℃預(yù)熱的油浴中。攪拌1.5小時之后，濃縮該溶液。殘余物用飽和的NaHCO3水溶液稀釋，用CH2Cl2萃取，將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾并濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜法純化(采用9:1，4:1，7:3和3:2己烷EtOAc作為洗脫劑)，得到1.00g的(86)，其為淡黃色油狀物。
方法7HPLC保留時間7.04分鐘。MS m/z 439(M+H)+；461(M+Na)+。
1H NMR(CDCl3)δ 10.13(寬單峰，1H)，8.51(s，1H)，7.85(dd，J＝12.0和6.4Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.36(d，J＝3.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.14(dt，J＝3.0和8.7Hz，1H)，4.99(d，J＝7.8Hz，1H)，1.01(m，1H)，0.54(m，1H)，0.39(m，2H)，0.09(m，1H)。
主要和次要對映異構(gòu)體的分離是利用HPLC方法18實現(xiàn)的。
實施例14 2-溴-5-氟苯基硼酸(88)
2-溴-5-氟苯基硼酸(88) 在N2下，將異丙基氯化鎂(i-PrMgCl，36.5mmol，2.0M于THF中)緩慢地加到1-溴-4-氟-2-碘苯(87)(10g，33.2mmol)的-42℃的THF(2.0M)溶液中，并在-42℃攪拌2小時。加入硼酸三異丙酯(B(Oi-Pr)3)11.4mL，49.8mmol)，將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜。加入1N NaOH(20mL)，并將所得混合物攪拌1小時。用3N HCl將pH調(diào)整至3，樣品用EtOAc(2x20mL)萃取。合并的有機物用MgSO4干燥，用硅藻土過濾，除去溶劑，得到2-溴-5-氟苯基硼酸(88)(5.75g，26.39mmol)，其為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ 7.68-7.64(1H，dd，J＝9.1，3.2Hz)，7.54-7.49(1H，dd，J＝8.8，4.8Hz)，7.08-7.01(1H，m)，5.76(2H，s)。
實施例15 5-(4-氯苯磺酰基)-4-(三氟甲基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(94)
2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉(90) 將4-氯-2-(三氟甲基)喹啉(89)(5.48g，23.66mmol)、NaOAc(醋酸鈉，3.88g，47.32mmol)和10％Pd/C(500mg)的乙醇溶液(70mL)在45psi的H2中放置1天。然后將反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾并濃縮濾液。殘余物吸收在EtOAc中，并用水(3x50mL)、鹽水(1x10mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到(90)(4.43g，93％)，其為靜置即固化的透明油狀物，無需進一步純化即可使用。1H NMR(CDCl3)δ 7.07-7.02(m，2H)，6.75-6.70(m，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，4.09(br s，1H)，3.92-3.84(m，1H)，2.85-2.81(m，2H)，2.15-2.08(m，2H)；MS m/z 202.1(M+H)+。
1-(4-氯苯磺?；?-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉(91) -78℃下，向(90)(271mg，1.34mmol)的THF溶液(5.5mL)中加入n-BuLi(正丁基鋰，2.5M于己烷中，566μL，1.41mmol)。10分鐘之后，歷時5分鐘加入4-氯苯磺酰氯(341mg，1.62mmol)的THF溶液(2mL)，得到黑色溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃保持1小時，然后溫?zé)嶂?30℃。30分鐘后，將該混合物冷卻至-78℃，通過加入飽和的NH4Cl而使之淬滅，溫?zé)嶂潦覝?，并用EtOAc和水稀釋。有機部分用0.2N檸檬酸(3x15mL)、水(1x15mL)、飽和的NaHCO3(3x15mL)、鹽水(1x10mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過快速色譜進行純化(用25:1己烷/EtOAc洗脫)，得到(91)(178mg，35％)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.59(d，J＝7.7Hz，1H)，7.42-7.27(m，5H)，7.22-7.18(m，1H)，7.00，(d，J＝7.1Hz，1H)，4.91-4.84(m，1H)，2.40-2.27(m，2H)，1.81-1.67(m，1H)，1.51-1.42(m，1H)；MS m/z 376.0(M+H)+。
1-(4-氯苯磺?；?-2-(三氟甲基)-2，3-二氫喹啉-4(1H)-酮(92) 向H5IO6(高碘酸，594mg，2.61mmol)于CH3CN(3mL)中的溶液中加入CrO3(7mg，70.1μmol)。攪拌幾分鐘之后，向微紅的溶液中加入(91)(178mg，0.47mmol)，得到非均勻的反應(yīng)混合物溶液。6小時后的TLC分析(10:1的己烷/EtOAc)確定沒有剩余的原料，故將反應(yīng)混合物用EtOAc(10mL)稀釋，用水(2x10mL)、5％NaHSO3(2x10mL)、鹽水(1x20mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過制備TLC(2:1的己烷/EtOAc)進行純化，得到92(37.6mg，20％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.95-7.92(m，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.66-7.56(m，3H)，7.45-7.32(m，3H)，5.28-5.23(m，1H)，2.84(dd，J＝19.9，1.6Hz，1H)，2.64(dd，J＝18.7，7.70Hz，1H)；MS m/z 390.0(M+H)+。
5-(4-氯苯磺酰基)-4-(三氟甲基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(94) 將(92)(34mg，87μmol)的二甲基氨基甲醛縮二甲醇(173μL)溶液在100℃加熱1小時。對反應(yīng)混合物的HPLC/MS分析確定沒有剩下原料，故將反應(yīng)冷卻至室溫并用EtOAc(5mL)稀釋。有機相用水(3x10mL)、鹽水(1x20mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到(93)，其直接用于下一步反應(yīng)。向(93)(39mg，90μmol)的EtOH/冰醋酸溶液(25:1v/v，400μL)中加入水合肼(21μL，0.45mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌5天，轉(zhuǎn)移至密封管中并在75℃加熱5天。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮，并將殘余物吸收于EtOAc(10mL)中。有機相用飽和的NaHCO3(3x20mL)、鹽水(1x10mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過制備性HPLC純化，得到(94)(6.7mg，19％兩步)，其為白色粉末。1H NMR(CDCl3)δ 7.88(dd，J＝7.70，1.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.25-7.17(m，4H)，6.03(q，J＝7.1Hz，1H)；MS m/z 414.0(M+H)+。
實施例16 6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯(83)
6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯(83) 在0℃，將亞硫酰氯(31mL，0.43mol)緩慢地加到175mL水中。加入過程中保持溫度為0～5℃。加入之后，將該溶液溫?zé)嶂?5℃并加入0.47g(4.8mmol)的CuCl(氯化亞銅)。將該溶液用100mL水稀釋，并重新冷卻至0℃。
在0℃，將7.21g(0.10mol)的NaNO2于100mL水中的溶液緩慢地加到15.39g(0.10mol)的5-氨基-2-(三氟甲基)吡啶(95)于125mL濃HCl中的溶液中。加入過程中，保持溫度為0～5℃。然后將該混合物緩慢地加到如上制備的溶液中，以保持溫度為0～5℃。生成大量的沉淀。加入之后，將該混合物再攪拌30分鐘，然后通過過濾收集固體。該固體用水洗滌并溶解于CHCl3中。將所得溶液用MgSO4干燥，過濾并除去溶劑，得到18.03g(77％)的磺酰氯(83)，其為茶色固體。1HNMR(CDCl3)δ 9.34(d，J＝2.2Hz，1H)，8.53(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)。
實施例17 5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶
(104) 1-(3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)乙醇(96)。
在N2和室溫，向攪拌著的1-(2-羥乙基)哌啶(149mg，1.09mmol)于無水CH2Cl2(25mL)中的混合物中加入Ti(iOPr)4。攪拌1小時之后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入2.0M二甲基鋅(Me2Zn)/甲苯(17mL，33mmol)溶液。30分鐘之后，加入醛化合物(69)(1.45g，5.45mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液，并將反應(yīng)混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用1N HCl淬滅并分層。水層用CH2Cl2(3x10mL)萃取。合并的有機層用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜處理(用9:1，4:1和3:1的己烷EtOAc作為洗脫劑)，得到1.3g(85％)的(96)，其為無色油狀物。產(chǎn)物利用方法1通過HPLC/MS進行分析。保留時間＝2.199分鐘。MS m/z 369.0(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.45(s，1H)，5.38(s，2H)，4.79(q，J＝6.1Hz，1H)，3.58(t，J＝7.7Hz，2H)，1.53(d，J＝6.1Hz，3H)，0.91(t，J＝8.2Hz，2H)，-0.03(s，9H)。
4-(1-疊氮基乙基)-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(97) 室溫，向攪拌著的醇化合物(96)(1.2g，3.26mmol)于THF(0.5M，6.5mL)中的混合物中加入DBU(843mg，5.54mmol)，接著加入DPPA(1.5g，5.54mmol)。所得混合物慢慢地變成暗棕色，并將其緩慢地溫?zé)嶂?5℃。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用CH2Cl2稀釋并用鹽水淬滅。分層。水層用CH2Cl2(3x25mL)萃取。將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化(以10:1和9:1的己烷EtOAc作為洗脫劑)，得到1.1g的(97)，其為無色油狀物。產(chǎn)物采用方法1通過HPLC/MS進行分析。保留時間＝2.076分鐘。MS m/z 394.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(s，1H)，5.41(s，2H)，4.47(q，J＝7.0Hz，1H)，3.58(t，J＝8.1Hz，2H)，1.53(d，J＝6.6Hz，3H)，0.91(t，J＝8.2Hz，2H)，-2.0(s，9H)。
1-(3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)乙胺(98) 向攪拌著的疊氮化物(97)(270mg，0.7mmol)于THF/水中的混合物中加入PPh3(545mg，2.08mmol)和Et3N(0.58mL，4.15mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至50℃并攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅并用EtOAc萃取。合并的有機層用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化(以2:1、1:1的己烷/EtOAc及10:1:0.1的EtOAc/MeOH/NH4OH洗脫)，得到240mg的化合物(98)，其為無色油狀物。產(chǎn)物采用方法1通過HPLC/MS進行分析。保留時間＝1.576分鐘。MS m/z 368.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(s，1H)，5.37(s，2H)，4.17(q，J＝6.9Hz，1H)，3.59(t，J＝7.8Hz，2H)，1.56(d，J＝6.5Hz，3H)，0.91(d，J＝8.2Hz，2H)，-1.3(s，9H)。
4-氯-N-(1-(3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)乙基)苯磺酰胺(99) 室溫，向攪拌著的胺化合物(98)(100mg，0.27mmol)于CH2Cl2(1.0mL)中的混合物中加入4-氯苯磺酰氯(3)(111mg，0.55mmol)、Et3N及DMAP(4mg)。使反應(yīng)混合物反應(yīng)4小時或者直至全部原料耗盡為止。所得混合物用NaHCO3稀釋并用EtOAc萃取。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化(以2:1，1:1和1:2的己烷/EtOAc洗脫)，得到70mg的(99)，其為無色油狀物。產(chǎn)物采用方法1通過HPLC/MS進行分析。保留時間＝2.906分鐘。MS m/ 5 64.0(M+Na)+。
5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶(100) 向攪拌著的磺酰胺(99)(110mg，0.2mmol)于去氧的二氧雜環(huán)己烷(0.5M)中的混合物中加入反式-N，N′-二甲基環(huán)己烷-1，2-二胺(114mg，0.812mmol)，CuI(38mg，0.2mmol)，CsCO3(263mg，0.81mmol)及2-溴-1H-咪唑(38mg，0.24mmol)。將反應(yīng)混合物迅速升溫至110℃并攪拌1小時。將粗品混合物直接加載在硅膠柱上進行色譜處理，得到78mg(80％)的(100)，其為無色油狀物。產(chǎn)物采用方法2通過HPLC/MS進行分析。保留時間＝1.429分鐘。MS m/z480.1(M+H)+。
5-(4-氯苯磺酰基)-4-甲基-45-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[43-e]嘧啶(101) 將嘧啶化合物(100)在4N HCl/二氧雜環(huán)己烷(10mL)和6N HCl水溶液(2mL)中攪拌18小時。濃縮該溶液，得到化合物(101)，其為黃色固體。所需產(chǎn)物通過制備HPLC進一步純化，采用規(guī)定類型的色譜柱，并利用方法1進行分析，得到白色固體。MS(ESI) m/z 350.0(M+H)+。保留時間＝1.139分鐘。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.74-7.72(m，2H)，7.37-7.35(m，2H)，7.32(s，2H)，7.08-7.07(m，1H)，5.78(q，J＝5.7Hz，1H)，1.36(d，J＝6.6Hz，3H)。
實施例18 4-環(huán)丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，8]二氮雜萘
(108) 3-(2-溴吡啶-3-基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(104) 向磷酸鉀(4.78g，22.5mmol)于1:1的乙二醇二甲醚(10mL)和H2O(10mL)混合物中的溶液中加入2-溴吡啶-3-硼酸頻哪醇酯(102)(2.13g，7.52mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌10分鐘，然后加入醛化合物(103)(1.00g，3.75mmol)和四(三苯基膦)鈀(0.43g，0.37mmol)。將反應(yīng)混合物在微波儀中在125℃加熱25分鐘。然后將反應(yīng)混合物用EtOAc(25mL)稀釋并分成兩層。有機層用飽和的NaCl水溶液(15mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜進行純化(50％EtOAc于己烷中)，得到(104)(0.68g，61％)。MS(ES)m/z 295.9，297.9(M+H)+。
N-((3-(2-溴吡啶-3-基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基)(環(huán)丙基)甲基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(106) 向(104)(0.68g，2.30mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入磺酰胺(72)(0.77g，3.45mmol)，接著加入異丙醇鈦(IV)(1.30g，4.6mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時。然后將反應(yīng)混合物用EtOAc(15mL)稀釋，接著用飽和NaCl水溶液(3mL)淬滅。將所得混合物攪拌10分鐘，然后用硅藻土墊過濾。分成兩層。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得亞胺(105)無需純化直接用于下一步反應(yīng)。在-78℃，向(105)于THF中的溶液中緩慢加入環(huán)丙基溴化鎂(0.5M于THF中，9.20mL，4.60mmol)。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌2小時，然后用EtOAc(20mL)稀釋，并用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)淬滅。將該混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒎殖蓛蓪?。有機層用飽和的NaCl水溶液(15mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜進行純化(50％EtOAc于己烷中)，得到(106)(0.66g，53％兩個步驟)。MS(ES)m/z544.8和546.8(M+H)+。
4-環(huán)丙基-2-(甲氧基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，8]二氮雜萘(107) 將磺酰胺(106)(0.30g，0.55mmol)溶解于DMSO(1mL)中，并將氮氣鼓泡通過該溶液1小時。在單獨的火焰干燥燒瓶中，將碘化亞銅(CuI，0.42g，2.20mmol)和乙酸銫(1.05g，5.50mmol)混合。將反應(yīng)燒瓶排空然后充入氮氣。將該排空/吹洗過程重復(fù)三次。向反應(yīng)燒瓶中加入磺酰胺化合物(106)的DMSO溶液，并將燒瓶放置在預(yù)熱80℃的油浴中。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌2小時，然后冷卻至室溫。將該混合物用Et2O(15mL)稀釋，并用H2O(10mL)洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜法進行純化(50％EtOAc/己烷)，得到(107)(0.16g，62％)。MS(ES)m/z　464.9(M+H)+。
4-環(huán)丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，8]二氮雜萘(108) 向吡唑并二氮雜萘(107)(0.21g，0.45mmol)于4N HCl/二氧雜環(huán)己烷(5mL)中的溶液中加入12％HCl(0.15mL)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時。將反應(yīng)混合物用EtOAc(15mL)稀釋，并將溫度降低至0℃。反應(yīng)混合物通過加入1M NaOH至pH7而淬滅。分成兩層。水層用EtOAc(20mL，3x)洗滌。合并的有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜法進行純化(50％EtOAc/己烷)，得到(108)(0.14g，42％)。1H NMR(CDCl3)δ 8.32(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.19(d，J＝8.3Hz，2H)，8.07(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.72(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.16(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，5.45(d，J＝8.1Hz，1H)，1.15(m，1H)，0.51(m，2H)，0.38(m，1H)，0.21(m，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ　159.9，148.5，148.1，144.7，141.2，134.6，134.2，131.4，128.9，126.3，125.8，125.7，121.5，120.9，116.0，57.7，18.0，5.07，2.67。MS(ES)m/z　420.9(M+H)+。
實施例19 4-環(huán)丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮雜萘(115)
3-(3-溴吡啶-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(110) 向3-溴-2-吡啶-羧酸(109)(2.00g，9.90mmol)于THF(10mL)中的懸浮液中加入羰基二咪唑(CDI，1.61g，9.90mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時。在單獨的火焰干燥的燒瓶中，將丙二酸乙酯鈉鹽(3.37g，19.8mmol)懸浮在CH3CN(40mL)中并加入Et3N(3.00g，29.7mmol)。將溫度降低至0℃。分兩份加入氯化鎂(2.35g，24.7mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌5小時。然后將溫度降低至0℃并慢慢地加入(109)的THF溶液。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時。濃縮反應(yīng)混合物，并將所得殘余物懸浮于甲苯(70mL)中。將溫度降低至0℃，反應(yīng)混合物通過緩慢加入12％HCl(50mL)而淬滅。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?0分鐘。分為兩層，水層用EtOAc(50mL，3x)洗滌。合并的有機層用飽和的NaHCO3水溶液(50mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜進行純化(30％EtOAc/己烷)，得到(110)(2.09g，78％)。MS(ES)m/z　271.9，273.9(M+H)+。
5-(3-溴吡啶-2-基)-1-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(111) 將β-酮酯化合物(110)(0.90g，3.31mmol)溶解于二甲基氨基甲醛縮二甲醇(3mL)中，并在50℃加熱15分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。將所得殘余物溶解于EtOH(15mL)中并加入鹽酸叔丁基肼(0.49g，4.97mmol)，接著加入三滴濃HCl。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌10分鐘，然后在150℃微波加熱25分鐘。濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘余物溶解于EtOAc(25mL)中并用H2O(10mL)和飽和的NaHCO3水溶液(10mL)洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜法進行純化(20％EtOAc/己烷)，得到(111)(1.47g，60％)。MS(ES)m/z　351.9，353.9(M+H)+。
5-(3-溴吡啶-4-基)-1-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛(112) 在-78℃，向(111)(1.00g，2.83mmol)于Et2O(10mL)中的溶液中加入二異丁基氫化鋁(DIBAL，1M于甲苯中，7.09mmo1)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1.5小時，然后用硅藻土和Na2S2O3·5H2O的1:1混合物(2.5g)淬滅。攪拌反應(yīng)混合物，同時溫?zé)嶂潦覝?，然后過濾并濃縮。將所得殘余物溶解于CH2Cl2(20mL)中并加入MnO2(二氧化錳，2.46g，28.3mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌48小時。將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜法進行純化(50％EtOAc/己烷)，得到(112)(0.27g，32％)。MS(ES)m/z307.9，309.9(M+H)+。
N-((5-(3-溴吡啶-2-基)-1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)(環(huán)丙基)甲基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(113) 向(112)(0.25g，0.81mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入磺酰胺化合物(72)(0.27g，1.21mmol)，接著加入異丙醇鈦(IV)(0.46g，1.62mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時。反應(yīng)混合物用EtOAc(10mL)稀釋，然后用飽和的NaCl水溶液(3mL)淬滅。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后用硅藻土過濾。分成兩層。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。在-78℃，向所得殘余物于THF(5mL)中的溶液中緩慢地加入環(huán)丙基溴化鎂(0.5M于THF中，16.2mL，8.11mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌2小時，然后用EtOAc(20mL)稀釋，并用飽和的NH4Cl(水溶液)(10mL)淬滅。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒎殖蓛蓪印Ｓ袡C層用飽和的NaCl水溶液(15mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜法進行純化(30％EtOAc/己烷)，得到(113)(0.17g，45％兩步)。MS(ES)m/z 556.9和558.9(M+H)+。
1-叔丁基-4-環(huán)丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮雜萘(114) 將磺酰胺(113)(0.82g，0.15mmol)溶解于DMSO(1mL)中開便氮氣鼓泡通過1小時。在單獨的火焰干燥燒瓶中，將碘化亞銅(0.11g，0.59mmol)和乙酸銫(0.28g，1.48mmol)混合。將反應(yīng)燒瓶排空，然后充入氮氣。重復(fù)所述排空/吹洗過程三次。向反應(yīng)燒瓶中加入磺酰胺化合物(113)的DMSO溶液，并將燒瓶放置在預(yù)熱80℃的油浴中。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌1小時，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用Et2O(15mL)稀釋并用水(10mL)洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜法進行純化(30％EtOAc/己烷)，得到(114)(0.05g，66％)。MS(ES)m/z 477.0(M+H)+。
4-環(huán)丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮雜萘(115) 將(114)(0.05g，0.09mmol)于甲酸(HCO2H，1mL)中的溶液放置在預(yù)熱80℃的油浴中。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌2小時，然后冷卻至室溫。濃縮該混合物，并將所得殘余物溶解于CH2Cl2(10mL)并用水(5mL)洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜法進行純化(50％EtOAc/己烷)，得到(115)(0.03g，63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.36(m，6H)，5.12(d，J＝7.5Hz，1H)，1.05(m，1H)，0.45(m，2H)，0.19(m，1H)；1３C NMR(75MHz，CDCl3)δ　147.7，141.6，141.0，136.7，135.6，133.5，129.9，127.3，125.5，125.4，123.2，117.7，58.7，30.3，17.0，3.32，2.82；MS(ES)m/z420.9(M+H)+。
實施例20 5-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺(117)
將5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-硫酮(116)(10.0g，55.8mmol)置于含有100mL水和50mL乙酸(AcOH)的燒瓶中。將該混合物冷卻至0℃，并將氯氣在該混合物中鼓泡45～60分鐘。加入水(100mL)，并通過過濾收集所生成的沉淀。將該固體在冰浴中冷卻，同時將裝有100mL濃NH4OH(氨水)的另外的燒瓶在冰浴中冷卻。10分鐘之后，將冷卻的NH4OH溶液加到所述固體中，并將該混合物在室溫攪拌過夜。然后將該混合物用Et2O(100mL)萃取。收集水層并濃縮，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜進行純化(采用EtOAc/己烷梯度洗脫劑)，得到1.30g的(117)(10％)，其為米黃色固體。
實施例21 5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-醇(119)
在0℃，向(118)(0.37g，0.78mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入乙硫醇(EtSH，1mL)和BF3·Et2O(0.39mL，3.15mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌18小時，同時溫?zé)嶂潦覝?。加入第二部分的BF3·Et2O(0.39mL，3.15mmol)，并將反應(yīng)混合物在50℃加熱3小時。然后將所得混合物冷卻至室溫，用EtOAc(10mL)稀釋，并用水(10mL)和飽和的NaCl水溶液(10mL)洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過制備性HPLC進行純化，得到(119)(0.21g，72％)。1H NMR(CD3CN)δ 7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.17(d，J＝2.5Hz，1H)，7.17(s，4H)，6.83(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.38(bs，1H)，5.57(q，J＝6.9Hz，1H)，1.21(d，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CD3CN)δ 158.1，139.5，137.0，134.8，129.6，129.2，127.2，124.6，118.2，117.8，117.2，116.0，55.2，50.9，23.3；MS(ES)m/z　375.9(M+H)+。
實施例22 9-氟-6-(4-氟苯磺?；?-5-甲基-5，6-二氫-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2-胺(121)。

將鹽酸胍(0.49mmol)和NaOEt(乙醇鈉，21％wt于EtOH中，1.34mmol)的溶液加到裝有化合物(120)(0.45mmol)的EtOH(1.5mL)溶液的反應(yīng)瓶中。將反應(yīng)瓶在微波儀中在100℃加熱5分鐘，然后過濾并通過制備性HPLC進行純化，得到化合物(121)(27％)。1H NMR(CD3OD)δ 8.13(s，1H)，7.85-7.79(m，2H)，7.51-7.45(m，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.17-7.12(m，1H)，7.02-6.96(m，2H)，6.76-6.69(m，1H)，5.57-5.50(q，J＝6.9Hz，1H)，1.31-1.28(m，3H)。MS m/z 388.9(M+H)+。
實施例23 5-(4-氯苯磺?；?-3-(二氟甲基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(123)
1-(4-氯苯磺?；?-3-(2，2-二氟乙?；?-2，3-二氫喹啉-4(1H)-酮(122) 將酮化合物(5)(481mg，1.5mmol)溶解于二氟乙酸乙酯(F2CH2CO2Et，3.15mL，30mmol)、THF(1mL)和無水乙醇(1mL)中。向反應(yīng)混合物中加入21％乙醇鈉/乙醇(1.68mL，4.5mmol)。然后將該溶液在室溫攪拌。4小時之后，LC-MS分析表明發(fā)生部分轉(zhuǎn)化，并使反應(yīng)在室溫繼續(xù)進行另外14小時。將琥珀色的反應(yīng)混合物在氮氣流下蒸發(fā)，得到中間體(122)，MS(ES)m/z422.0(M+Na)+。
5-(4-氯苯磺酰基)-3-(二氟甲基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(123) 向中間體(122)(239mg，0.6mmol)和冰乙酸(3mL)的懸浮液中加入無水肼(30μL，0.6mmol)。將所得溶液在氮氣氛下攪拌并于90℃加熱3小時，然后冷卻至室溫。待LC-MS證實(87)完全耗盡時，將反應(yīng)混合物旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。將所得殘余物溶解于乙腈(5mL)中，并通過反相制備性HPLC進行純化，得到172mg化合物(123)。MS(ES)m/z 396.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ7.90-7.83(m，2H)，7.52-7.43(m，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.27(m，1H)，7.19-7.04(m，3H)，5.05(s，2H)。13C NMR(CDCl3)δ 139.2，138.8，135.8，134.4，129.5，129.4，128.4，128.3，128.0，122.1，121.7，113.9，110.8，110.7，107.7，50.6，42.8。
實施例24 5-(4-氯苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-羧酸乙酯(125)
2-(1-(4-氯苯磺?；?-4-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(124) 將酮化合物(5)(963mg，3.0mmol)溶解于草酸二乙酯(4.1mL，30mmol)，THF(2mL)和無水乙醇(2mL)中。向反應(yīng)混合物中加入1％乙醇鈉/乙醇(3.36mL，9.0mmol)。將該溶液放置在氮氣氛中，并于室溫攪拌1小時，然后于60℃加熱1小時。將所得混合物通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進行濃縮，溶解在MeOH(14mL)中，并通過反相制備性HPLC進行純化，得到260mg的化合物(124)。MS(ES)m/z 421.9(M+H)+。
5-(4-氯苯磺?；?-4，5-二氯-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-羧酸乙酯(125) 向中間體(124)(260mg，0.62mmol)和冰乙酸(2mL)的懸浮液中加入無水肼(35μL，0.62mmol)。將該溶液在氮氣氛下攪拌，并于90℃加熱6小時，然后冷卻至室溫。待LC-MS證實(124)完全耗盡時，將反應(yīng)混合物旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。將所得殘余物溶解于甲醇(6mL)，并通過反相制備性HPLC進行純化，得到107mg的化合物(125)。MS(ES) m/z 417.9(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ7.84-7.80(dd，2H)，7.74-7.74(dd，2H)，7.49-7.38(m，2H)，7.17-7.04(m，2H)，5.10(s，2H)，4.54-4.47(q，2H)，1.53-1.48(t，3H)。13C NMR(CDCl3)δ159.0，145.2，139.4，136.0，134.9，129.9，129.7，129.3，129.0，128.4，128.3，128.2，128.1，124.3，122.7，115.6，62.0，43.1，14.4。
實施例25 5-(4-氯苯磺?；?-8-氟-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-羧酸乙酯(127)
2-(1-(4-氯苯磺?；?-6-氟-4-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(126) 將酮化合物(12)(1017mg，3.0mmol)加熱以溶解在草酸二乙酯(4.1mL，30mmol)、THF(2mL)和干燥乙醇(2mL)中。向反應(yīng)混合物中加入21％乙醇鈉/乙醇(3.36mL，9.0mmol)。將該溶液在室溫和氮氣氛下攪拌1小時，然后在60℃加熱1小時。將所得混合物通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)而濃縮，得到粗產(chǎn)物?；衔?126)。MS(ES)m/z 440.0(M+H)+。
5-(4-氯苯磺?；?-8-氟-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-羧酸乙酯(127) 向中間體(126)(3.0mmol)和冰乙酸(10mL)的懸浮液中加入無水肼(168μL，3.0mmol)。將該溶液在氮氣氛下攪拌并在90℃加熱5小時，然后冷卻至室溫。待通過LC-MS證實(126)完全耗盡時，將反應(yīng)混合物旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。將所得殘余物溶解于甲醇(12mL)中并通過反相制備性HPLC進行純化，得到379mg的化合物(127)。MS(ES) m/z 435.9(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ7.81-7.76(dd，2H)，7.47-7.43(dd，2H)，7.16-7.06(m，3H)，5.07(s，2H)，4.54-4.46(q，2H)，1.53-1.48(t，3H)。13C NMR(CDCl3)δ 163.5，160.2，159.0，139.4，135.8，131.0，130.9，130.7，128.4，128.3，116.0，115.7，115.6，109.7，109.4，61.9，50.8，43.1，14.4。
實施例26 5-(4-氯苯磺?；?-3-(甲基磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(131.)
3-(二(甲硫基)甲基)-1-(4-氯苯磺?；?-2，3-二氫喹啉-4(1H)-酮(128) 將(5)(506mg，1.57mmol)和二硫化碳(CS2，239mg，0.189mL，3.15mmol)于四氫呋喃(10mL)中的溶液用叔丁醇鉀(t-BuOK，441mg，3.93mmol)處理并攪拌45分鐘。然后將該混合物用碘甲烷(MeI，1.12g，0.49mL，7.9mmol)處理并在室溫攪拌1.5小時。將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)稀釋，并用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。合并的有機萃取液用水(20mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(硫酸鈉)，過濾并真空蒸發(fā)，得到(128)，其為黃色油狀物(645mg，92％粗產(chǎn)物)。
5-(4-氯苯磺?；?-3-(甲硫基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(129)將烯酮縮二甲硫醇化合物(128)(615mg，1.44mmol)吸收于乙醇(10mL)中并用水合肼(87mg，0.084mL，1.73mmol)處理。加入四氫呋喃(2mL)，得到均勻溶液，并將其攪拌4小時。將所得混合物用水(25mL)稀釋并用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。合并的有機萃取液用水(25mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(硫酸鈉)，過濾并真空蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(以2:1的己烷/乙酸乙酯洗脫)，得到(129)(373mg，66％)，其為茶色固體。質(zhì)譜MS(ES)m/z 392.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.45-7.34(m，2H)，7.16(d，J＝8.2Hz，2H)，7.08(d，J＝8.2Hz，2H)，4.87(s，2H)，2.41(s，3H)。13C NMR(CDCl3)δ 139.2，136.3，134.9，129.1，128.9，128.4，128.0，122.4，42.7。
5-(4-氯苯磺?；?-3-(甲基磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(131) 將(129)(307mg，0.78mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液用mCPBA(分析77％，527mg，2.35mmol)處理并攪拌16小時。將該混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，并用經(jīng)稀釋的碳酸氫鈉水溶液(2x25mL)洗滌。在真空中除去揮發(fā)物，殘余物通過硅膠快速色譜(以1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)純化，得到(131)，其為白色固體(290mg，87％)。質(zhì)譜MS(ES)m/z 424.0(M+H)+。1H NMR(DMSO d6)δ7.75(m，1H)，7.65-7.54(m，3H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝8.2Hz，2H)，5.11(s，2H)，3.33(s，3H)。13C NMR(DMSO d6)δ 133.7，130.7，128.7，128.1，124.8，124.1，124.1，123.8，123.7，123.3，117.9，38.6，37.6。
6-(4-氯苯磺酰基)-4-甲氧基-5，6-二氫-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2-胺(130) 將烯酮醛二甲硫醇(ketene dithioacetal，128)(0.58g，1.36mmol)吸收于甲醇(10mL)中并用鹽酸胍(0.260g，2.77mmol)處理。將該混合物攪拌16小時，隨之TLC分析指示未發(fā)生縮合。加入碳酸氫鈉(300mg)并將該混合物加熱回流21小時。將該混合物冷卻至室溫并用水(15mL)稀釋，然后用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。將萃取液干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到殘余物，該殘余物通過硅膠色譜純化(以1:1己烷/乙酸乙酯洗脫)，得到190mg的(130)。MS m/z 403.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.98(dd，J＝1.1，7.7Hz，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.39(m，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，4.87(br s，2H)，4.76(s，2H)，3.92(s，3H)。13C NMR(CDCl3)δ 166.0，162.9，156.6，139.5，137.8，136.5，131.1，128.9，128.6，128.2，128.0，127.7，125.3，99.9，53，7，42.4。
實施例27 5-(4-氯苯磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-醇通過用肼的AcOH(醋酸)溶液處理1-(4-氯苯磺?；?-4-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-3-羧酸乙酯進行制備，該羧酸乙酯是利用膦酰甲酸三乙酯和NaH的THF溶液由化合物(5)制得。MSm/z 361.9(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ 7.74(m，1H)，7.42-7.37(m，3H)，7.25-7.16(m，4H)，4.82(s，4H)。
實施例28 8-氟-4-甲基-5-(吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例10中所述進行制備，采用3-吡啶磺酰氯和3-(4-氟苯基氨基)丁酸叔丁酯，該丁酸叔丁酯按實施例4中有關(guān)化合物(26)的描述由化合物(25)和4-氟苯胺制得。MSm/z 345.0(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ 8.52-8.50(dd，J＝4.9，1.3Hz，1H)，8.30-8.29(d，J＝1.8Hz，1H)，7.81-7.77(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.46(s，1H)，7.37-7.33(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，7.27-7.17(m，2H)，5.76-5.73(q，J＝6.9Hz，1H)，1.29-1.27(d，J＝6.9Hz，3H)。
實施例29 5-(4-氯苯磺?；?-8-氟-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(149)
3-(4-氟苯基氨基)丁酸叔丁酯(132) 向4-氟苯胺(4.06g，36.5mmol)的1，2-二氯乙烷(146mL)溶液中加入乙酰乙酸叔丁酯(25)(6.05mL，36.5mmol)和冰乙酸(3.0mL，47.5mmol)。向其中逐份地加入三乙?；趸饸浠c(NaBH(OAc)3，11.6g，54.8mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。緩慢地加入飽和的NaHCO3水溶液(250mL)，并將該兩相溶液充分地攪拌。將分出的有機部分用飽和的NaHCO3水溶液(1x100mL)、水(1x100mL)、鹽水(1x20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到油狀的132(9.03g，98％)。MS m/z(M+H)+＝254.1。
3-(4-氯-N-(4-氟苯基)苯基磺酰氨基)丁酸叔丁酯(133) 在0℃，向化合物132(3.08g，12.2mmol)于吡啶(35mL)中的溶液中滴加4-氯苯磺酰氯(3)(8.98g，42.6mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后?0℃加熱5.5小時，接著冷卻至室溫。向反應(yīng)混合物中加入二甲氨基丙胺(約40mL)，接著將其攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘余物吸收于EtOAc(120mL)中。有機相用冷的1N HCl(6x100mL)、水(1x100mL)、飽和的NaHCO3水溶液(3x100mL)、鹽水(1x100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到油狀酯133(5.2g，99％)。MS m/z(M+Na)+＝450.1。
3-(4-氯-N-(4-氟苯基)苯磺酰氨基)丁酸(134) 在0℃，向酯133(5.19g，12.13mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入TFA(35mL)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜，然后濃縮，得到油狀的134(4.7g，105％)。MS m/z(M+H)+＝372.1。
1-(4-氯苯磺?；?-6-氟-2-甲基-2，3-二氫喹啉-4(1H)-酮(135) 向冰冷卻的134(3.91g，10.52mmol)于CH2Cl2(45mL)和DMF(4滴)中的溶液中滴加草酰氯(3.67mL，42.10mmol)。將所得溶液在-5℃攪拌15分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。然后濃縮反應(yīng)混合物，并將殘余物吸收于乙醚中，通過玻璃棉塞過濾，濃縮，得到酰基氯(4.09，99％)。歷時20分鐘將所述?；鹊腃H2Cl2(20mL)溶液滴加到AlCl3(1.81g，13.6mmol)于CH2Cl2(20mL)中的冰冷卻(-5℃)懸浮液中。在0℃攪拌1小時之后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。然后將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，并歷時15分鐘向其中滴加10％HCl(15mL)。有機部分用10％HCl(2x50mL)、水(1x20mL)、飽和的NaHCO3水溶液(3x50mL)、鹽水(1x20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。然后將粗產(chǎn)物溶解于THF(40mL)中，并向其中加入飽和的NaHCO3水溶液(40mL)。將該混合物攪拌7小時，然后濃縮。殘余物吸收于水和EtOAc中。水層用EtOAc(4x30mL)萃取，合并的EtOAc萃取液用鹽水(1x20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化(以8∶l的己烷/EtOAc洗脫)，得到135(980mg，26％)。MSm/z(M+H)+＝354.2。
5-(4-氯苯磺酰基)-8-氟-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(137) 將135(922mg，2.61mmol)的二甲基氨基甲醛縮二甲醇(5.2mL)溶液在100℃加熱3小時。對反應(yīng)混合物的HPLC/MS分析確定沒有剩余原料，故將反應(yīng)冷卻至室溫并倒入EtOAc(50mL)和水(50mL)中。有機部分用水(3x50mL)、鹽水(1x20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到136，其為紅色泡沫狀物，將其直接用于下一步反應(yīng)。向136(982mg，2.40mmol)的EtOH/冰醋酸溶液(25:1v/v，12mL)中加入水合肼(582mL，12.0mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，濃縮，將殘余物吸收于EtOAc(20mL)中。有機相用飽和的NaHCO3水溶液(3x25mL)、鹽水(1x20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速色譜進行純化(以2:1的己烷/EtOAc洗脫)，得到137，其為黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ 7.81-7.76(m，1H)，7.37(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.13-7.04(m，5H)，5.60(q，J＝6.6Hz)，1.28(d，J＝7.1Hz，3H)；MS(M+H)+＝378.0。
實施例30 8-氟-4-甲基-5-(吡啶-2-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例10中所述采用3-(4-氟苯基氨基)丁酸叔丁酯進行制備，該丁酸叔丁酯是按實施例4中有關(guān)化合物(26)的描述由化合物(25)和4-氟苯胺制備的。MS m/z 345(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ 8.25-8.24(m，1H)，7.78-7.68(m，2H)，7.44-7.32(m，4H)，7.22-7.10(m，2H)，5.75-5.68(q，J＝6.9Hz，1H)，1.28-1.26(d，J＝6.9Hz，3H)。
實施例31 5-(4-氯苯磺?；?-8-氟-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(對映異構(gòu)體A和B) 按實施例4中所述采用4-氟苯胺進行制備，接著采用規(guī)定類型的色譜柱進行分離，并利用方法16進行分析。對映異構(gòu)體A保留時間＝9.8分鐘。對映異構(gòu)體B保留時間＝27.1分鐘。MS m/z 378.0(M+H)+。1H-NMR(CDCl3)δ7.81-7.76(m，1H)，7.37(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.13-7.04(m，5H)，5.60(q，J＝6.6Hz)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。
實施例32 4-甲基-5-(吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例10中所述采用3-吡啶磺酰氯代替化合物(50)進行制備。MS m/z327.0(M+H)+。1HNMR(CDCl3)δ 8.45-8.43(m，2H)，7.86-7.83(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.66-7.63(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.47-7.28(m，4H)，7.03-6.99(m，1H)，5.75-5.68(q，J＝6.9Hz，1H)，1.35-1.33(d，J＝6.9Hz，3H)。
實施例33 8-氟-4-甲基-5-(吡啶-3-基磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(對映異構(gòu)體A和B) 按實施例10中所述采用3-吡啶磺酰氯和3-(4-氟苯基氨基)丁酸叔丁酯進行制備，所述丁酸叔丁酯是按實施例4中有關(guān)化合物(26)的描述由化合物(25)和4-氟苯胺制備的，接著采用規(guī)定類型的色譜柱進行分離，并利用方法15進行分析。對映異構(gòu)體A保留時間＝15.2分鐘。對映異構(gòu)體B保留時間＝17.5分鐘。MS m/z 345(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 10.16(s，1H)，8.48-8.45(d，J＝10.4Hz，2H)，7.83-7.79(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)，7.36-7.28(m，3H)，7.16-7.05(m，2H)，5.75-5.68(q，J＝6.9Hz，1H)，1.34-1.31(d，J＝6.9Hz，3H)。
實施例34 5-(吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例1中所述采用3-吡啶磺酰氯代替化合物(3)進行制備。1H-NMR(CDCl3)δ 8.47(br s，2H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝6.0Hz，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.31-7.28(m，3H)，7.03-6.99(m，1H)，4.99(s，2H)。
實施例35 8-氟-5-(吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例2中所述采用3-吡啶磺酰氯代替化合物(3)進行制備。1HNMR(CD3OD)δ 8.50-8.49(1H，d)，8.27(1H，s)，7.82-7.77(1H，dd)，7.56-7.53(1H，d)，7.46(1H，s)，7.35-7.32(1H，d)，7.24-7.17(2H，m)，5.00(2H，s)。
實施例36 8-氟-4-甲基-5-(吡啶-2-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(對映異構(gòu)體A和B) 按實施例10中所述采用3-(4-氟苯基氨基)丁酸叔丁酯進行制備，該丁酸叔丁酯是按實施例4中有關(guān)化合物(26)的描述由化合物(25)和4-氟苯胺制備的。然后以規(guī)定類型的色譜柱分離對映異構(gòu)體，并利用方法15進行分析。對映異構(gòu)體A保留時間＝16.3分鐘。對映異構(gòu)體B保留時間＝21.4分鐘。MSm/z 345.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 8.31-8.30(d，J＝4.6Hz，1H)，7.83-7.78(dd，J＝8.9，5.1Hz，1H)，7.60-7.55(td，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.23-7.19(m，1H)，7.10-7.04(td，J＝8.7，2.9Hz，1H)，5.83-5.76(q，J＝6.9Hz，1H)，1.34-1.32(d，J＝6.9Hz，3H)。
實施例37 4-甲基-5-(吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(對映異構(gòu)體A和B) 按實施例10中所述采用3-吡啶磺酰氯代替化合物(50)進行制備，接著采用規(guī)定類型的色譜柱進行分離，并利用方法15進行分析。對映異構(gòu)體A保留時間＝13.5分鐘。對映異構(gòu)體B保留時間＝14.6分鐘。MS m/z 326.9(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 9.44(s，1H)8.48-8.43(m，2H)，7.86-7.83(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.64-7.61(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.47-7.28(m，4H)，7.04-7.00(dd，J＝8.0，4.9Hz，1H)，5.75-5.68(q，J＝6.9Hz，1H)，1.35-1.33(d，J＝6.9Hz，3H)。
實施例38 8-氟-5-(4-氟苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例4中所述采用4-氟苯胺和4-氟苯基磺酰氯進行制備。MS　m/z361.9(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ　7.84-7.79(dd，J＝5.1，3.8Hz，1H)，7.38-7.34(dd，J＝5.5，2.9Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.22-7.16(m，2H)，7.15-7.08(dt，J＝5.7，2.9Hz，1H)，6.80-6.75(m，2H)，5.67-5.60(q，J＝6.9Hz，1H)，1.33-1.30(d，J＝6.8，3H)。
實施例39 4-甲基-5-(吡啶-2-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例10中所述進行制備，接著采用規(guī)定類型的色譜柱進行分離，并利用方法21進行分析。保留時間＝7.9。MS　m/z　373.9(M+H)+。1HNMR(CDCl3)δ　8.31-8.30(d，J＝4.6Hz，1H)，7.84-7.81(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.65-7.62(dd，J＝7.4，1.5Hz，2H)，7.57-7.51(td，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.41-7.30(m，3H)，7.20-7.16(m，1H)，5.85-5.78(q，J＝6.9Hz，1H)，1.35-1.33(d，J＝6.9Hz，3H)。
實施例40 5-(4-氯苯磺?；?-4-環(huán)丙基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例12中所述采用2-溴苯基硼酸代替化合物(70)進行制備。MS m/z386(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 8.88(s，1H)，7.91(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.49(dt，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.39(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.06(s，4H)，4.95(d，J＝8.4Hz，1H)，1.02(m，1H)，0.44(寬多重峰，3H)，0.14(m，1H)。
實施例41 5-(4-氯苯磺?；?-4-異丙基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例12中所述采用2-溴苯基硼酸和異丙基溴化鎂進行制備。MS m/z388.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.86(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.48(dt，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.39(dt，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.05(s，4H)，4.94(d，J＝9.6Hz，1H)，1.51(m，1H)1.09(d，J＝7.2Hz，3H)，0.83(d，J＝6.3Hz，3H)。
實施例42 8-氟-5-(4-氟苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(對映異構(gòu)體A和B) 按實施例4中所述采用4-氟苯胺和4-氟苯基磺酰氯進行制備，接著采用規(guī)定類型色譜柱進行分離，并利用方法17進行分析。對映異構(gòu)體A保留時間＝7.6分鐘。對映異構(gòu)體B保留時間＝10.1分鐘。MS m/z 361.9(M+H)+。1HNMR(CDCl3)δ 7.83-7.78(dd，J＝5.1，3.8Hz，1H)，7.34-7.30(dd，J＝5.5，2.9Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.20-7.18(m，2H)，7.14-7.07(m，1H)，6.79-6.73(m，2H)，5.67-5.61(q，J＝6.9Hz，1H)，1.32-1.29(d，J＝6.9Hz，3H)。
實施例43 5-(4-氯苯磺?；?-7，8-二氟-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例12中所述采用甲基溴化鎂和4-氯苯基磺酰胺進行制備。MSm/z396.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.73(dd，J＝11.1，7.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝10.2，8.4Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.13(寬多重峰，5H)，5.62(q，J＝6.9Hz，1H)，1.31(q，J＝6.9Hz，3H)。
實施例44 7，8-二氟-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例12中所述采用甲基溴化鎂進行制備。MS m/z 430.0(M+H)+。1HNMR(CDCl3)δ 8.84(寬單峰，1H)，7.74(dd，J＝11.1，7.5Hz，1H)，7.41(m，3H)，7.32(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(s，1H)，5.63(q，J＝6.9Hz，1H)，1.32(q，J＝6.9Hz，3H)。
實施例45 5-(5-氯噻吩-2-基磺酰基)-7，8-二氟-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例12中所述采用5-氯噻吩-2-磺酰胺和甲基溴化鎂進行制備。MSm/z 402.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.66(dd，J＝11.4，7.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝10.5，8.1Hz，1H)，7.33(s，1H)，6.73(d，J＝3.9Hz，1H)，6.57(d，J＝3.9Hz，1H)，6.14(寬單峰，1H)，5.63(q，J＝6.9Hz，1H)，1.32(q，J＝6.9Hz，3H)。
實施例46 7，8-二氟-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(對映異構(gòu)體A和B) 按實施例12中所述采用甲基溴化鎂進行制備，接著采用規(guī)定類型的色譜柱進行分離，并利用方法15進行分析。對映異構(gòu)體A保留時間＝7.0分鐘。對映異構(gòu)體B保留時間＝9.5分鐘。MS m/z 430.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ8.84(寬單峰，1H)，7.74(dd，J＝11.1，7.5Hz，1H)，7.41(m，3H)，7.32(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(s，1H)，5.63(q，J＝6.9Hz，1H)，1.32(q，J＝6.9Hz，3H)。
實施例47 4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(對映異構(gòu)體A和B) 按實施例12中所述進行制備，接著采用規(guī)定類型的色譜柱進行分離，并利用方法16進行分析。對映異構(gòu)體A保留時間＝6.0分鐘。對映異構(gòu)體B保留時間＝9.3分鐘。MS m/z 456.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.76(dd，J＝11.1，7.2Hz，1H)，7.47(m，J＝10.2，8.7Hz，1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，2H)，7.32(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20(s，1H)，4.95f(d，J＝7.8Hz，1H)，1.03(m，1H)，0.54(m，1H)，0.41(m，2H)，0.08(m，1H)。
實施例48 4-(4-環(huán)丙基-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-5(4H)-基磺?；?苯甲腈按實施例12中所述采用2-溴苯基硼酸和4-氰基苯磺酰胺進行制備。MSm/z 377，2(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.91-7.88(m，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.50-7.33(m，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，4.95(d，J＝8.3Hz，1H)，1.07-0.98(m，1H)，0.57-0.54(m，1H)，0.51-0.39(m，2H)，0.17-0.09(m，1H)。
實施例49 4-環(huán)丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例12中所述采用2-溴苯基硼酸和4-(三氟甲基)苯磺酰胺進行制備。MS m/z 420.1(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.90(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，7.48-7.32(m，4H)，7.28-7.25(m，2H)，7.21(s，1H)，4.95(d，J＝7.8Hz，1H)，1.06-1.033(m，1H)，0.52-0.34(m，3H)，0.15-0.05(m，1H)。
實施例50 5-(5-氯噻吩-2-基磺?；?-4-環(huán)丙基-7，8-二氟-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例12中所述采用5-氯噻吩-2-磺酰胺進行制備。MS m/z457.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 9.97(寬單峰，1H)，7.70(dd，J＝11.4，7.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝10.2，8.7Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.70(d，J＝4.8Hz，1H)，6.56(d，J＝4.8Hz，1H)，4.98(d，J＝7.5Hz，1H)，1.03(m，1H)，0.53(m，1H)，0.40(m，2H)，0.10(m，1H)。
實施例51 4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-氟苯磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例12中所述采用4-氟苯基磺酰胺進行制備。MS m/z406.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 9.73(寬單峰，1H)，7.77(dd，J＝11.1，7.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.9，8.4Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.21(dd，J＝8.7，5.4Hz，1H)，6.80(t，J＝8.7Hz，1H)，4.96(d，J＝7.8Hz，1H)，1.01(m，1H)，0.52(m，1H)，0.40(m，2H)，0.09(m，1H)。
實施例52 4-環(huán)丙基-5-(4-氟苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例12中所述采用2-溴苯基硼酸和4-氟苯基磺酰胺進行制備。MSm/z371.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.35(m，2H)，7.30-7.28(m，2H)，7.18-7.11(m，1H)，6.74(dd，J＝9.1，7.2Hz，2H)，4.96(d，J＝7.6Hz，1H)，1.14-0.08(m，1H)，0.58-0.32(m，3H)，0.20-0.11，1H)。
實施例53 5-(5-氯噻吩-2-基磺?；?-4-環(huán)丙基-7，8-二氟-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(對映異構(gòu)體A和B) 按實施例12中所述采用5-氯噻吩-2-磺酰胺進行制備，接著采用規(guī)定類型的色譜柱進行分離，并利用方法22進行分析。對映異構(gòu)體A保留時間＝10.3分鐘。對映異構(gòu)體B保留時間＝16.1分鐘。MS m/z 428.0(M+H)+。1HNMR(CDCl3)δ 9.97(寬單峰，1H)，7.70(dd，J＝11.4，7.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝10.2，8.7Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.70(d，J＝4.8Hz，1H)，6.56(d，J＝4.8Hz，1H)，4.98(d，J＝7.5Hz，1H)，1.03(m，1H)，0.53(m，1H)，0.40(m，2H)，0.10(m，1H)。
實施例54 4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-氟苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(對映異構(gòu)體A和B) 按實施例12中所述采用4-氟苯基磺酰胺進行制備，接著采用規(guī)定類型的色譜柱進行分離，并利用方法13進行分析。對映異構(gòu)體A保留時間＝16.9。對映異構(gòu)體B保留時間＝19.7。MS m/z 406.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ9.73(寬單峰，1H)，7.77(dd，J＝11.1，7.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.9，8.4Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.21(dd，J＝8.7，5.4Hz，1H)，6.80(t，J＝8.7Hz，1H)，4.96(d，J＝7.8Hz，1H)，1.01(m，1H)，0.52(m，1H)，0.40(m，2H)，0.09(m，1H)。
實施例55 5-(5-氯吡啶-2-基磺?；?-4-環(huán)丙基-8-氟-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例12中所述采用5-氯-2-吡啶磺酰胺進行制備。MS m/z404.9(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.36-8.35(d，J＝2.2Hz，1H)，7.95-7.92(dd，J＝8.4，2.3Hz，3H)，7.71-7.67(m，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.38-7.34(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.24-7.19(dt，J＝8.7，2.6Hz，1H)，4.90-4.88(d，J＝7.7Hz，1H)，0.93-0.87(m，1H)，0.45-0.40(m，1H)，0.28-0.15(m，3H)。
實施例56 5-(4-氯苯磺?；?-4-乙基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按有關(guān)化合物55描述的方式，通過3-(4-氯-N-苯基苯磺酰氨基)戊酸的環(huán)化進行制備，該戊酸是按有關(guān)化合物(27)的描述利用3-氧代戊酸甲酯然后用NaOH水解制備的，接著按實施例10所示形成吡唑。MS m/z 373.9(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.90-7.87(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.66-7.63(dd，7.7，1.4Hz，1H)，7.56-7.39(m，3H)，7.14-7.11(m，4H)，5.39-5.34(ABq，J＝8.5，6.8Hz，1H)，1.67-1.43(m，2H)，1.02-0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。
實施例57 5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5，5a，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉通過2-甲基八氫喹啉-4(1H)-酮的磺酰化來制備，接著按實施例1中所述形成吡唑。MS m/z 365.9(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.80-7.76(m，2H)，7.55(s，1H)，7.49-7.45(m，2H)，4.21-4.15(m，1H)，3.15-3.06(dt，J＝7.9，2.4Hz，1H)，2.95-2.88(dt，J＝7.9，2.4Hz，1H)，1.95-1.92(m，1H)，1.80-1.70(m，3H)，1.56-1.55(m，1H)，1.51-1.48(d，J＝7.0Hz，3H)，1.40-1.28(m，3H)。
實施例58 5-(4-氯苯磺酰基)-9-氟-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例4中所述采用3-氟苯胺進行制備，。MS m/z 378.0(M+H)+。1HNMR(CDCl3)δ 7.70(d，J＝8.10Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.32(s，1H)，7.16-7.04(m，5H)，5.70(q，J＝6.90Hz，1H)，1.33(d，J＝6.93Hz，3H)。
實施例59 5-(4-氯苯磺?；?-7-氟-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例4中所述采用3-氟苯胺進行制備。MS m/z 378.0(M+H)+。1HNMR(CDCl3)δ 10.40(br s，1H)，7.58-7.69(m，2H)，7.28-7.16(m，3H)，7.11-7.05(m，3H)，5.65(q，J＝6.90Hz，1H)，1.33(d，J＝6.90Hz，3H)。
實施例60 5-(4-氯苯磺酰基)-4-環(huán)丙基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例12中所述采用2-溴苯基硼酸代替化合物(70)進行制備。MS m/z386.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 8.88(s，1H)，7.91(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.49(dt，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.39(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.06(s，4H)，4.95(d，J＝8.4Hz，1H)，1.02(m，1H)，0.44(寬多重峰，3H)，0.14(m，1H)。
實施例61 5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-醇(對映異構(gòu)體A和B) 按照實施例21中所述進行制備，接著采用規(guī)定類型的色譜柱進行分離，并利用方法15進行分析。對映異構(gòu)體A保留時間＝13.4分鐘。對映異構(gòu)體B保留時間＝17.0分鐘。MS m/z 375.9(M+H)+。1HNMR(CDCl3)δ 7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.18(d，J＝2.4Hz，1H)，7.14(m，4H)，6.85(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，5.59(q，J＝6.9Hz，1H)，1.22(d，J＝6.9Hz，3H)。
實施例62 5-(4-氯苯磺酰基)-4，5-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶按實施例4中有關(guān)化合物(26)的描述，通過用4-氯苯磺酰胺對醛(69)還原胺化進行制備，得到4-氯-N-((3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯磺酰胺。然后使該化合物偶聯(lián)到2-溴-1H-咪唑上并去保護，參見實施例17中針對化合物(100)的描述。MS m/z 336.0(M+H)+。1HNMR(CD3OD)δ 7.66(d，J＝1.65Hz，1H)，7.61(d，J＝8.79Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.46(d，J＝8.79Hz，2H)，7.35(d，J＝1.65Hz，1H)，5.36(s，2H)。
實施例63 5-(4-氯苯磺?；?-4-乙基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(對映異構(gòu)體A和B) 按有關(guān)化合物(53)描述的方式，通過3-(4-氯-N-苯基苯磺酰氨基)戊酸的環(huán)化進行制備，所述戊酸是按化合物(27)那樣采用3-氧代戊酸甲酯接著用NaOH水解而制備的，接著按實施例10中所述形成吡唑。然后以規(guī)定類型的色譜柱分離對映異構(gòu)體，并利用方法17進行分析。對映異構(gòu)體A保留時間＝6.0分鐘。對映異構(gòu)體B保留時間＝9.3分鐘。MS m/z 373.9(M+H)+。1HNMR(CD3OD)δ 7.77-7.74(d，J＝7.3Hz，1H)，7.65(s，1H)7.44-7.35(m，3H)，7.14(s，4H)，5.36-5.31(t，J＝8.3Hz，1H)，1.51-1.44(m，2H)，1.02-0.98(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例64 5-(4-氯苯磺?；?-7-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶和5-(4-氯苯磺?；?-8-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶按實施例4中針對化合物26描述的那樣，通過用4-氯苯磺酰胺對醛(69)還原胺化進行制備，得到4-氯-N-((3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯磺酰胺。然后將其偶聯(lián)在2-溴-4-甲基-1H-咪唑上并按實施例17中的化合物(100)那樣去保護，得到區(qū)域異構(gòu)體的混合物。MS m/z350.0(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ 7.39-7.31(m，10H)，7.13-7.11(s，1H)，6.75-6.73(m，1H)，4.98(s，2H)，4.97(s，2H)，2.41-2.40(m，3H)，2.67-2.50(m，3H)。
實施例65 5-(4-氯苯磺?；?-4-環(huán)丙基-4，5-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶按實施例12中有關(guān)化合物73的描述，通過用醛69和4-氯苯磺酰胺形成亞胺而進行制備，得到4-氯-N-((3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)亞甲基)苯磺酰胺。然后使該苯磺酰胺按實施例12中的化合物74那樣與異丙基溴化鎂反應(yīng)，得到4-氯-N-(環(huán)丙基(3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯磺酰胺，接著使該化合物按實施例17中所述偶聯(lián)到2-溴-1H-咪唑上并去保護。MS m/z 376.0(M+H)+。1HNMR(CDCl3)δ 7.82(d，J＝6.90Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.40(d，J＝6.6Hz，2H)，6.80(s，1H)，6.70(s，1H)，3.95(d，J＝7.6Hz，1H)，1.10-1.04(m，1H)，0.59-0.51(m，2H)，0.48-0.41(m，1H)，0.21-0.13(m，1H)。
實施例66 5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c][1，7]二氮雜萘按實施例18中所述采用3-溴吡啶-4-基硼酸、4-氯苯磺酰胺和甲基溴化鎂進行制備。MS m/z 362.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 8.99(bs，1H)，8.62(bs，1H)，8.03(bs，1H)，7.42(s，1H)，7.29(m，2H)，7.23(m，2H)，5.73(q，J＝6.8Hz，1H)，1.28(d，J＝6.9Hz，3H)。
實施例67 4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例12中所述采用醛(103)和磺酰胺(117)進行制備。MS m/z457.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 8.53(s，1H)，7.89(dd，J＝10.6，8.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝18.6，11.3，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝18.6，10.0，1H)，7.38(s，1H)，5.11(d，J＝8.0Hz，1H)，1.06(m，1H)，0.58(m，1H)，0.47(m，2H)，0.20(m，1H)。
實施例68 5-(5-氯噻吩-2-基磺?；?-4-環(huán)丙基-7，8-二氟-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例12中所述采用5-氯噻吩-2-磺酰胺進行制備。MS m/z428.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 9.97(寬單峰，1H)，7.70(dd，J＝11.4，7.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝10.2，8.7Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.70(d，J＝4.8Hz，1H)，6.56(d，J＝4.8Hz，1H)，4.98(d，J＝7.5Hz，1H)，1.03(m，1H)，0.53(m，1H)，0.40(m，2H)，0.10(m，1H)。
實施例69 4-環(huán)丙基-5-(4-氟苯磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]二氮雜萘按實施例18中所述采用4-氟苯磺酰胺進行制備。MS m/z 371.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 8.42(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.10(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.98(m，2H)，7.58(s，1H)，7.22(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.08(m，2H)，5.42(d，J＝8.0Hz，1H)，1.14(m，1H)，0.46(m，3H)，0.21(m，1H)。
實施例70 4-環(huán)丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶如實施例12中化合物(73)那樣，通過用醛(69)和4-(三氟甲基)苯磺酰胺形成亞胺而進行制備，得到4-氯-N-((3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)亞甲基)苯磺酰胺。然后使該苯磺酰胺按實施例12中的化合物(74)那樣與異丙基溴化鎂反應(yīng)，得到4-氯-N-(環(huán)丙基(3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯磺酰胺，將該化合物按實施例17中所述那樣偶聯(lián)到2-溴-1H-咪唑上并去保護。MS m/z 410.0(M+H)+。1HNMR(CD3OD)δ 8.05(d，J＝8.3Hz，2H)，7.78(d，J＝9.4Hz，2H)，7.76(s，1H)，6.86(dd，J＝13.0，2.6Hz，2H)，3.80(d，J＝8.2Hz，1H)，1.05-1.03(m，1H)，0.42-0.37(m，1H)，0.31-0.24(m，1H)，0.21-0.13(m，1H)，0.54-0.14(m，1H)。
實施例71 4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例12中所述采用醛(103)和磺酰胺(83)進行制備。MS m/z457.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 8.57(s，1H)，7.76(m，J＝11.0，7.6Hz，1H)，7.52(m，3H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.33(s，1H)，5.03(d，J＝7.6Hz，1H)，1.05(m，1H)，0.56(m，1H)，0.42(m，2H)，0.11(m，1H)。
實施例72 5-(4-氟苯磺?；?-4-(三氟甲基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]二氮雜萘按實施例18中所述進行制備，采用三氟甲磺酸甲酯代替環(huán)丙基溴化鎂。MS m/z 399.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 8.30(dd，J＝4.9，1.9Hz，1H)，8.15(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，8.05(m，2H)，7.82(s，1H)，7.22(m，3H)，6.58(q，J＝7.4Hz，1H)。
實施例73 7，8-二氟-4-(吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉制備如下添加3-吡啶基鋰(3-lithio pyridine，Ota，T.；Terashima，M.J.Heterocycl.Chem.1987，24(2)，377)添加至化合物(73)中，接著按實施例12中所述形成吡唑。MS m/z 493.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 8.52(d，J＝3.8Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.72-7.48(m，7H)，7.40-7.33(m，2H)，6.71(s，1H)。
實施例74 4-環(huán)丙基-8-氟-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例12中所述采用2-溴-5-氟苯基硼酸代替化合物(70)進行制備。MS m/z 437.9(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ 7.85-7.80(dd，J＝8.9，5.1Hz，1H)，7.50-7.46(m，2H)7.40-7.34(m，4H)，7.22-7.16(td，J＝8.7，2.9Hz，1H)，5.07-5.04(d，J＝7.5Hz，1H)，1.02-0.94(m，1H)，0.54-0.47(m，1H)，0.41-0.31(m，2H)，0.17-0.12(m，1H)。
實施例75 4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(對映異構(gòu)體A和B) 按實施例13中所述采用硼酸(70)和磺酰氯(83)進行制備。然后利用HPLC方法19分離對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體A保留時間＝17.3分鐘。對映異構(gòu)體B保留時間＝13.0分鐘。MS m/z 457.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 10.03(br s，1H)，8.58(s，1H)，7.76(dd，J＝11.0，7.2Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.44(s，1H)，5.03(d，J＝7.6Hz)，1.04(m，1H)，0.56(m，1H)，0.41(m，2H)，0.11(m，1H)。
實施例76 7，8-二氟-4-異丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例12中所述采用異丙基溴化鎂進行制備。產(chǎn)物利用方法7通過HPLC進行分析。保留時間＝8.77分鐘。MS m/z 458.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.73(dd，J＝11.1，7.5Hz，1H)，7.35(寬多重峰，5H)，7.25(s，1H)，4.92(d，J＝9.9Hz，1H)，4.48(寬單峰，1H)，1.50(m，1H)，1.09(d，J＝6.9Hz，3H)，0.83(d，J＝6.9Hz，3H)。
實施例77 4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-(三氟甲氧基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例12中所述進行制備，采用4-三氟甲氧基苯磺酰胺代替化合物(72)。MS m/z 472.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.78(dd，J＝10.8，6.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.8，8.2Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.23(d，J＝9.3Hz，2H)，6.96(d，J＝7.9Hz，2H)，4.93(d，J＝7.6Hz，1H)，1.07-0.96(m，1H)，0.61-0.50(m，1H)，0.47-0.37(m，2H)，0.13-0.06(m，1H)。
實施例78 4-環(huán)丙基-8-氟-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(對映異構(gòu)體A和B) 按實施例12中所述進行制備，采用2-溴-5-氟苯基硼酸代替化合物(70)。然后以規(guī)定類型的色譜柱分離對映異構(gòu)體，并利用方法15進行分析。對映異構(gòu)體A保留時間＝8.0分鐘。對映異構(gòu)體B保留時間＝12.6分鐘。MS m/z437.9(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ 7.85-7.80(dd，J＝8.9，5.1Hz，1H)，7.50-7.46(m，2H)7.40-7.34(m，4H)，7.22-7.16(td，J＝8.7，2.9Hz，1H)，5.07-5.04(d，J＝7.5Hz，1H)，1.02-0.94(m，1H)，0.54-0.47(m，1H)，0.41-0.31(m，2H)，0.17-0.12(m，1H)。
實施例79 5-(5-氯吡啶-2-基磺酰基)-4-環(huán)丙基-8-氟-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例12中所述采用5-氯-2-吡啶磺酰胺進行制備。MS m/z405(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6)δ 8.36-8.35(d，J＝2.2Hz，1H)，7.95-7.92(dd，J＝8.4，2.3Hz，3H)，7.71-7.67(m，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.38-7.34(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.24-7.19(dt，J＝8.7，2.6Hz，1H)，4.90-4.88(d，J＝7.7Hz，1H)，0.93-0.87(m，1H)，0.45-0.40(m，1H)，0.28-0.15(m，3H)。
實施例80 4-環(huán)丙基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例13中所述采用2-溴硼酸和磺酰氯(83)進行制備。然后以規(guī)定類型的色譜柱分離對映異構(gòu)體，并利用方法17進行分析。MS m/z 421.1(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 8.51(s，1H)，7.87(d，J＝9.7，1H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.49-7.26(m，5H)，5.00(d，J＝7.6Hz，1H)，1.07-1.00(m，1H)，0.56-0.31(m，3H)，0.17-0.08(m，1H)。
實施例81 5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉-8-醇由8-(芐氧基)-5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉，按實施例21中有關(guān)化合物119的描述進行制備。MS m/z 376(M+H)+。1HNMR(CD3OD)δ 7.55(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.11(m，4H)，6.84(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，5.60(q，J＝6.9Hz，1H)，1.25(d，J＝7.0Hz，3H)。
實施例82 (R)-4-(4-環(huán)丙基-7，8-二氟-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-5(4H)-基磺?；?苯胺采用硼酸(70)和4-硝基苯磺酰氯，按實施例13中所述進行制備，接著在MeOH中利用氫通過Pt2O將硝基還原。MS m/z 403.1(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.77(dd，J＝11.2，7.4Hz，1H)，7.41(dd，J＝10.0，8.0Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.27(d，J＝9.0Hz，2H)，4.95(d，J＝7.7Hz，1H)，1.05-0.96(m，1H)，0.54-0.48(m，1H)，0.44-0.33(m，2H)，0.13-0.04(m，1H)。
實施例83 (R)-4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-硝基苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例13中所述采用硼酸(70)和4-硝基苯磺酰氯進行制備。MS m/z432.2(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.78(dd，J＝11.0，7.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝9.7，8.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H)，6.17(d，J＝8.6Hz，2H)4.97(d，J＝7.1Hz，1H)，1.04-0.94(m，1H)，0.57-0.47(m，1H)，0.45-0.31(m，2H)，0.129-0.05(m，1H)。
實施例84 5-氯-2-(4-環(huán)丙基-7，8-二氟-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-5(4H)-基磺?；?噻唑按實施例13中所述采用硼酸(70)、醛(103)和5-氯噻唑-2-磺酰氯進行制備。MS m/z 429(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.71(dd，J＝11.2，7.4Hz，1H)，7.58(dd，J＝10.3，8.8Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.33(s，1H)，5.07(d，J＝7.5Hz，1H)，1.09-1.02(m，1H)，0.56-0.32(m，2H)，0.21-0.08(m，1H)。
實施例85 (R)-4-環(huán)丙基-5-(4-(二氟甲氧基)苯磺?；?-7，8-二氟-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例13中所述采用硼酸(70)和4-(二氟甲氧基)苯磺酰氯進行制備。MSm/z 454.1(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.78(dd，J＝7.9，4.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.9，8.1Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.9Hz，2H)，6.45(t，J＝72.6Hz，1H)，4.94(d，J＝7.7Hz，1H)，1.05-0.96(m，1H)，0.60-0.49(m，1H)，0.46-0.35(m，2H)，0.15-0.06(m，1H)。
實施例86 4-環(huán)丙基-8-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(對映異構(gòu)體A和B) 按實施例12中所述采用硼酸(77)和磺酰胺(117)進行制備。然后以規(guī)定類型的色譜柱分離對映異構(gòu)體，并利用方法20進行分析。對映異構(gòu)體A保留時間＝7.6分鐘，對映異構(gòu)體B保留時間＝13.7分鐘。MS m/z 439.1(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.14(br s，1H)，8.53(m，1H)，7.86(dd，J＝9.3Hz and 5.7Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.5Hzand 3.2Hz，1H)，7.10(m，1H)，5.10(m，J＝7.8Hz，1H)，1.06(m，1H)，.48(m，3H)，.16(m，1H)。
實施例87 4-環(huán)丙基-5-(4-(二氟甲氧基)苯磺酰基)-8-氟-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例13中所述進行制備，采用4-(二氟甲氧基)苯磺酰氯代替化合物83。MS m/z 436.1(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.89(dd，J＝8.5，4.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21-7.12(m，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.44(t，J＝7.25Hz，1H)，4.93(d，J＝8.2Hz，1H)，1.02-0.99(m，1H)，0.54-0.51(m，1H)，0.46-0.37(m，2H)，0.13-0.11(m，1H)。
實施例88 7-(芐氧基)-5-(4-氯苯磺酰基)-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例4中所述采用3-芐氧基苯胺進行制備。MS m/z 467.8(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.47(m，4H)，7.35(m，3H)，7.19(s，1H)，7.01(m，5H)，5.62(q，J＝6.87Hz，1H)，5.16(s，2H)，1.30(d，J＝6.93Hz，3H)。
實施例89 5-(4-氟苯磺?；?-4-甲基-4，5，5a，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉制備如下磺化2-甲基八氫喹啉-4(1H)-酮，接著按實施例1中所述形成吡唑。MS m/z 350(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.88-7.83(m，2H)，7.56(s，1H)，7.20-7.15(m，2H)，5.16-5.09(q，J＝6.8Hz，1H)，4.21-4.14(m，1H)，2.77(m，1H)，2.40-2.35(m，1H)，1.80-1.73(m，1H)，1.70-1.69(m，2H)，1.65-1.63(d，J＝6.0Hz，3H)，1.55-1.52(m，1H)，1.44-1.27(m，2H)，1.08-0.99(m，1H)。
下面的化合物基本上是根據(jù)上述方法和方案制備的。
實施例90 5′-(4-(三氟甲基)-苯磺酰基)-1′，5′-二氫螺[環(huán)丙烷-1，4′-吡唑并[4，3-c]喹啉] MS m/z 439.1(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.75-7.73(m，1H)，7.61-7.45(m，3H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，7.0(s，1H)，2.70-2.60(m，1H)，1.68-1.60(m，1H)，1.29-1.19(m，1H)，0.58-0.51(m，1H)。
實施例91 5′-(4-氯苯磺?；?-1′，5′-二氫螺[環(huán)丙烷-1，4′-吡唑并[4，3-c]喹啉] MS m/z 372.1(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.72-7.69(m，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.52-7.42(m，2H)，7.28-7.25(m，2H)，7.08-7.04(m，2H)，7.0(s，1H)，2.64-2.56(m，1H)，1.64-1.56(m，1H)，1.29-1.19(m，1H)，0.56-0.52(m，1H)。
實施例92 7，8-二氟-4-甲基-5-(噻吩-2-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉 MS m/z 368(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.72(dd，J＝10.8，7.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝9.9，8.1Hz，1H)，7.29(m，2H)，6.98(dd，J＝3.9，1.2Hz，1H)，6.75(d，J＝4.8，3.9Hz，1H)，5.84(寬單峰，1H)，5.69(q，J＝7.2Hz，1H)，1.32(q，J＝7.2Hz，3H)。
實施例93 5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]二氮雜萘按實施例18中所述進行制備，采用甲基溴化鎂代替環(huán)丙基溴化鎂。MSm/z 368(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 8.30(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，8.07(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.95(m，2H)，7.43(s，1H)，7.38(m，2H)，7.10(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)。
實施例94 二甲氨基甲酸(5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基)酯 MS m/z 447(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.65(d，J＝11.7Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.22(s，1H)，7.18(d，J＝8.6Hz，1H)7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，5.64(q，J＝6.8Hz，1H)，3.17(s，3H)，3.07(s，3H)，1.32(d，J＝7.0Hz，3H)。
實施例95 7-氯-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]噻吩并[2，3-b]吡啶 MS m/z 434.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 8.58(s，1H)，7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.54(dd，J＝9.0Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.03(s，1H)，5.66(q，J＝6.3Hz，1H)，1.43(q，6.3Hz，3H)。
實施例96 4-乙基-7，8-二氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉 MS m/z 445.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 8.53(s，1H)，7.89(dd，J＝10.6，8.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝18.6，11.3，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.46(dd，J＝18.6，10.0，1H)，7.34(s，1H)，5.45(dd，J＝15.3，8.5Hz，1H)，1.64(m，1H)，1.50(m，1H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)。
實施例97 4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(噻吩-2-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉 MS m/z 394.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.75(dd，J＝11.4，7.5Hz，1H)，7.57(dd，J＝10.5，8.7Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.08(寬單峰，1H)，6.96(dd，J＝3.9，1.2Hz，1H)，6.73(d，J＝5.1，3.9Hz，1H)，5.01(d，J＝8.1Hz，1H)，1.03(m，1H)，0.53(m，1H)，0.40(m，2H)，0.11(m，1H)。
實施例98 7，8-二氟-5-(4-(三氟甲基)-苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 MS m/z 416(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.69(dd，J＝11.1，7.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝10.2，8.4Hz，1H)，7.38(d，11.4Hz，4H)，7.20(s，1H)，4.93(s，2H)，2.69(寬單峰，1H)。
實施例99 4-環(huán)丙基-7-(三氟甲氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺酰基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例13中所述進行制備，采用2-溴-4-(三氟甲氧基)苯基硼酸。MSm/z 506.1(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ 8.45(s，1H)，7.78-7.73(m，3H)，7.62-7.59(m，1H)，7.47(s，1H)，7.41-7.37(m，1H)，5.18-5.16(d，J＝7.6Hz，1H)，1.06-0.98(m，1H)，0.60-0.52(m，1H)，0.45-0.34(m，2H)，0.23-0.14(m，1H)。
實施例100 (R)-4-環(huán)丙基-7-(三氟甲基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例13中所述進行制備，采用2-溴-4-(三氟甲基)苯基硼酸和磺酰氯83。MS m/z 488.9(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 8.53(s，1H)，8.17(s，1H)，7.84-7.81(m，1H)7.68-7.65(m，1H)，7.50-7.28(m，3H)，5.08-5.05(d，J＝7.7Hz，1H)，1.09-0.93(m，1H)，0.64-0.55(m，1H)，0.50-0.36(m，2H)，0.18-0.13(m，1H)。
實施例101 (R)-4-環(huán)丙基-7-(三氟甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例13中所述進行制備，采用2-溴-4-(三氟甲氧基)苯基硼酸和4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯。MS m/z 520.1(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.85(s，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.43(s，1H)，7.31-7.24(m，3H)6.99-6.96(m，2H)，5.02-4.99(d，J＝8.0Hz，1H)，1.09-1.00(m，1H)，0.66-0.57(m，1H)，0.55-0.40(m，2H)，0.23-0.16(m，1H)。
實施例102 (R)-4-環(huán)丙基-8-(三氟甲基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例13中所述進行制備，采用2-溴-5-(三氟甲基)苯基硼酸。MS m/z489.1(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 8.59(s，1H)，8.11-8.08(m，1H)，7.91(s，1H)7.82-7.79(m，1H)，7.61-7.49(m，3H)，5.08-5.05(d，J＝8.0Hz，1H)，1.08-1.01(m，1H)，0.67-0.58(m，1H)，0.55-0.44(m，2H)，0.23-0.17(m，1H)。
實施例103 4-環(huán)丙基-7-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]噻唑并[5，4-b]吡啶(149)
1-環(huán)丙基丙-2-炔-1-醇(140) 在0℃，經(jīng)壓力平衡加料漏斗，向醛化合物(138)(5.00g，71.3mmol)于THF(50mL)中的溶液中滴加乙炔基溴化鎂(139)(0.5M于THF中，178mL，89.2mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌3小時，然后用飽和的NH4Cl水溶液(100mL)使之淬滅并溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物用硅藻土墊過濾。濾液用EtOAc(100mL)稀釋并分層。有機層用飽和的NaCl水溶液(100mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜進行純化(20％EtOAc/己烷)，得到6.15g的醇(140)(90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 4.20(bd，J＝5.6Hz，1H)，2.44(d，J＝2.1Hz，1H)，1.90(bs，1H)，1.25(m，1H)，0.57(m，2H)，0.52(m，2H)。
2-(4-(三氟甲基)苯磺酰氨基)乙酸叔丁酯(142) 在0℃，向甘氨酸叔丁酯(t-BuO2CCH2NH2，10.0g，76.2mmol)于CH2Cl2(150mL)中的溶液中加入三乙胺(TEA，12.7mL，91.5mmol)，然后加入磺酰氯化合物(141)(18.6g，76.2mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌18小時，同時溫?zé)嶂潦覝?。通過加入H2O(100mL)使反應(yīng)混合物淬滅，并使之分成兩層。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到25.9g的142(100％)。MS(ES)m/z340.0(M+H)+。
2-(N-(1-環(huán)丙基丙-2-炔基)-4-(三氟甲基)苯磺酰氨基)乙酸叔丁酯(143) 在0℃，向142于THF(150mL)中的溶液中加入三丁基膦(29.1g，143.6mmol)和醇化合物140(5.06g，52.6mmol)。然后滴加方式加入偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD，27.8mL，143.6mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時，然后濃縮。所得殘余物通過快速色譜法進行純化(10％EtOAc/己烷和10％CH2Cl2/己烷)，得到9.84g的143(45％)。MS(ES)m/z440.2(M+Na)+。
2-(N-(1-環(huán)丙基丙-2-炔基)-4-(三氟甲基)苯磺酰氨基)乙酸(144) 將化合物143(8.34g，20.0mmol)溶解于甲酸中并在室溫靜置24小時。生成白色沉淀，通過過濾分離該沉淀。用冷的EtOAc(10mL)洗滌所述固體，得到5.08g的144(69％)。MS(ES)m/z362.0(M+H)+。
N-(1-環(huán)丙基丙-2-炔基)-N-(3-重氮基-2-氧代丙基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(145) 向亞硫酰氯(2mL)中加入化合物144(0.50g，1.38mmol)。將反應(yīng)混合物在70℃加熱2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。將所得殘余物溶解于Et2O(5mL)中并在0℃加到新制備的重氮甲烷(CH2N2)的Et2O(30mL)溶液中。重氮甲烷按下列方法制備在0℃，向40％KOH(水溶液)(15mL)和Et2O(30mL)的溶液中加入1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍(1.01g，6.91mmol)中。使反應(yīng)混合物在0℃靜置45分鐘。將溫度降低至-40℃，并使水層凍結(jié)。在0℃，將有機層傾析至裝有固體KOH(2.50g)的新反應(yīng)瓶中。使反應(yīng)混合物在0℃靜置15分鐘。然后將反應(yīng)混合物在0℃傾析至清潔的反應(yīng)瓶中，此時加入酰基氯的Et2O溶液。使反應(yīng)混合物在0℃靜置30分鐘，然后用乙酸(2mL)淬滅。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并用EtOAc(25mL)和H2O(25mL)稀釋。分成兩層。有機層用飽和的NaHCO3(2x30mL)和飽和的NaCl水溶液(30mL)洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜法進行純化(20％EtOAc/己烷)，得到0.37g的145(70％)。MS(ES)m/z408.1(M+Na)+。
4-環(huán)丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-5，6-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮(146) 向化合物145(0.37g，0.96mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入氧化銀(I)(0.02g，0.09mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃加熱18小時，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜進行純化(40％EtOAc于己烷中)，得到0.19g的146(51％)。MS(ES)m/z386.1(M+H)+。
1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-環(huán)丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(147) 在0℃，向化合物146(0.33g，0.87mmol)于CH2Cl2(2.5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.14mL，1.04mmol)，然后加入三氟甲磺酸(叔丁基二甲基甲硅烷基)酯(TBSOTf，0.21mL，0.87mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1.5小時，然后用H2O(1mL)淬滅。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒎謱?。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜進行純化(10％EtOAc/己烷)，得到0.38g的147(72％)。MS(ES)m/z500.1(M-TBS)+。
4-環(huán)丙基-7-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5，5a，8a-四氫-1H-吡唑并[3，4-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-8a-醇(148) 向化合物147(0.05g，0.08mmol)于CH3CN(1mL)中的溶液中加入二氟化氙(XeF2，0.05g，0.28mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時，大量地加入硫代乙酰胺(CH3CSNH2，0.03g，0.41mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時，并用飽和NaHCO3水溶液(1mL)淬滅。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋(5mL)并分層。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜法進行純化(50％EtOAc/己烷)，得到0.03g的148(80％)。MS(ES) m/z459.0(M+H)+。
4-環(huán)丙基-7-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]噻唑并[5，4-b]吡啶(149) 在0℃，向化合物148(0.03g，0.06mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入三氟乙酸酐(0.04mL，0.32mmol)，然后加入吡啶(0.05mL，0.65mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時，然后用飽和NaHCO3水溶液(1mL)淬滅并用CH2Cl2(5mL)稀釋。分層。有機層用H2O(2mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜進行純化(50％EtOAc/己烷)，得到0.03g的149(79％)。1H NMR(300MHz，CD3Cl3)δ 7.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(s，4H)，5.06(d，J＝7.5Hz，1H)，2.78(s，3H)，1.24(m，2H)，0.46(m，3H)，0.22(m，1H)；13C NMR(75MHz，CD3Cl3)δ 163.7，140.9，137.6，136.8，135.0，134.6，130.4，127.4，126.0，121.8，113.4，61.0，21.2，17.6，3.47，2.92；MS(ES)m/z441.1(M+H)+。
實施例104 5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7，8-二醇 MS m/z391.9(M+H)+。1H NMR(CD3CN)δ 7.28(s，1H)，7.18(s，1H)，7.13(s4H)，7.00(s，1H)，5.54(q，J＝6.8Hz，1H)，1.24(d，J＝6.8Hz，1H) 實施例105 5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉-8-醇由8-(芐氧基)-5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉，按實施例21中關(guān)于化合物119的描述進行制備。MS m/z375.9(M+H)+。1HNMR(CD3OD)δ 7.55(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.11(m，4H)，6.84(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，5.60(q，J＝6.9Hz，1H)，1.25(d，J＝7.0Hz，3H)。
實施例106 4-(8-氟-4-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-5(4H)-基磺?；?-3，5-二甲基異噁唑按實施例29中所述進行制備，采用3，5-二甲基異噁唑-4-磺酰氯。1HNMR(CDCl3)δ 11.09(s，1H)7.79-7.74(dd，J＝8.9，5.1Hz，1H)，7.53-7.49(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.16-7.09(dt，J＝8.4，3.0Hz，1H)，5.64-5.57(q，J＝6.9Hz，1H)，2.03(s，3H)，1.97(s，3H)，1.35-1.33(d，J＝6.9Hz，3H)。
實施例107 8-氟-4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例29中所述進行制備，采用1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯。1HNMR(CDCl3)δ 7.79-7.74(dd，J＝8.9，5.1Hz，1H)，7.45-7.41(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.15-7.07(m，2H)，6.98(m，1H)，5.70-5.63(q，J＝6.9Hz，1H)，3.67(s，3H)，1.33-1.31(d，J＝6.9Hz，3H)。
實施例108 8-氟-4-甲基-5-(5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例29中所述進行制備，采用5-(吡啶-2-基)噻吩-2-磺酰氯。1HNMR(CDCl3)δ 10.25(s，1H)8.51-8.49(d，J＝4.0Hz，1H)，7.83-7.79(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.49-7.41(m，2H)，7.28-7.11(m，5H)，6.82-6.80(d，J＝3.8Hz，1H)，5.73-5.68(q，J＝6.8Hz，1H)，1.36-1.34(d，J＝6.8Hz，3H)。
實施例109 8-氟-4-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉 MS m/z348.1(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ 12.83(s，1H)，7.67-7.63(dd，J＝9.0，5.4Hz，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.40-7.36(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，7.17-7.10(td，J＝8.7，3.0Hz，1H)，5.58-5.51(q，J＝7.2Hz，1H)，1.14-1.12(d，J＝7.2Hz，3H)。
實施例110 (R)-4-乙基-7，8-二氟-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例13中所述進行制備，采用2-溴-4，5-二氟苯基硼酸，乙基溴化鎂及磺酰胺72。MS m/z444.1(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.70(dd，1H，J＝7.5，11.1Hz)，7.47(t，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.34(m，4H)，7.19(s，1H)，5.25(t，J＝8.4Hz，1H)，1.64-1.54(m，1H)，1.47-1.38(m，1H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例111 (R)-4-環(huán)丙基-8-氟-5-(4-(三氟甲氧基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例13中所述進行制備，采用4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯。MS m/z454.0。1H NMR(CDCl3)δ 7.69(dd，J＝9.5Hz，2.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.4，5.9Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.20(d，J＝8.7，2H)，7.16-7.10(m，1H)6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，4.95(d，J＝8.1Hz，1H)，1.07-1.0(m，1H)，0.58-0.42(m，3H)，0.15-0.12(m，1H)。
實施例112 (R)-4-環(huán)丙基-8-氟-5-(4-甲氧基苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉按實施例13中所述進行制備，采用4-甲氧基苯磺酰氯。MS m/z400.1(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ 7.69(dd，J＝4.0，2.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.4，5.9Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.15-7.12(m，2H)，7.12-7.04(m，1H)，6.60-6.55(m，2H)，5.0(d，J＝7.6Hz，1H)，3.71(s，3H)，1.20-0.92(m，1H)，0.60-0.35(m，3H)，0.19-0.14(m，1H)。
采用下述條件進行手性色譜法恒溶劑的乙醇:己烷＝10:90洗脫劑，速度為1mL/min，在CHIRALCEL #ODH0CE-EF074上進行。
生物學(xué)實施例 γ-分泌酶試驗設(shè)計γ-分泌酶APP酶試驗，以測量APP底物(MBP-C125 Swe融合蛋白)在Aβ40位點的特異性蛋白水解裂解。試驗采用IMR-32細胞膜的不完全純化提取物作為γ-分泌酶酶制劑，并采用含APP(MBP-C125swe)瑞典變體的C-端125個氨基酸的重組融合蛋白作為底物。該試驗包括兩個步驟，以酶反應(yīng)開始，產(chǎn)生裂解產(chǎn)物，該裂解產(chǎn)物被對新抗源決定基Aβ40位點特異性的固定抗體所俘獲。然后用生物素化的對Aβ(17-28)特異性的報導(dǎo)抗體在夾心ELISA試驗中檢測所俘獲的裂解產(chǎn)物。然后添加抗生蛋白鏈菌素連接的堿性磷酸酯酶，這將產(chǎn)生與裂解產(chǎn)物的量成比例的熒光信號。該試驗用于發(fā)現(xiàn)γ-分泌酶的小分子抑制劑。
材料和方法簡而言之，42℃制備BIGCHAP洗滌劑的149mg/ml水溶液，然后在相同溫度循環(huán)30分鐘。使用BigCHAPS(N，N-二(3-D-葡糖酰氨基丙基)膽酰胺)洗滌劑的這種熱溶液，溶解得自Sigma(St.Louis，Mo.)的V-型腦提取物(含最少40％磷脂酰乙醇胺的脂類)至8mg/ml的濃度。然后用Hepes和氯化鈉的預(yù)熱溶液將該含有BigCHAPS和8mg/ml脂類的溶液稀釋至0.53mg/ml脂類。該最終溶液含有Hepes緩沖液、氯化鈉、BigCHAPS洗滌劑和脂類，用該溶液制作γ-分泌酶(25單位)和MBP-C125底物(0.05mg/ml)的工作溶液。
然后將γ-分泌酶加到96-孔微滴板上，然后以不同的抑制劑濃度在37℃培養(yǎng)30分鐘。接著加入MBPC125底物以開始反應(yīng)，該反應(yīng)將在37℃進行2小時。通過加入SDS至0.1％的終濃度使反應(yīng)淬滅，然后轉(zhuǎn)移100μl的反應(yīng)混合物至捕獲性ELISA板，并在4℃培養(yǎng)過夜。利用標準的夾心ELISA試驗檢測斷裂產(chǎn)物，并采用六點標準曲線定量化。
結(jié)果當(dāng)按上述進行試驗時，基本根據(jù)上述方法和方案制備的下列化合物在γ-分泌酶測定中具有抑制作用，其IC50如下表中所述，其中＂A＂表示0.1～100nm的IC50；＂B＂表示101～500nm的IC50；＂C＂表示501～1000nm的IC50值及＂D＂表示1000～10000nm的IC50值。
表A 對γ-分泌酶的選擇性抑制劑的刻缺蛋白(Notch)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)測定匯聚的證據(jù)表明，γ-分泌酶復(fù)合體(由衰老蛋白亞單位組成)介導(dǎo)淀粉樣前體蛋白(APP)和蛋白質(zhì)之刻缺蛋白家族的膜內(nèi)分裂(De Strooper，B.，P.Saftig，K.Craessaerts，H.Vanderstichele，g.guhde，W.Annaert，K.Von Figura andF.Van Leuven(1998).＂Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage ofamyloid precursor protein.＂Nature 391(6665)387-90；De Strooper，B.，W.Annaert，P.Cupers，P.Saftig，K.Craessaerts，J.S.Mumm，E.H.Schroeter，V.Schrijvers，M.S.Wolfe，W.J.Ray et al.(1999).＂Apresenilin-1-dependentgamma-secretase-like protease mediates release of Notchintracellular domain.＂Nature 398(6727)518-22；Mumm，J.S.，E.H.Schroeter，M.T.Saxena，A.griesemer，X.Tian，D.J.Pan，W.J.Ray and R.Kopan(2000).＂Aligand-induced extracellular cleavage regulatesgama-secretase-like proteolyticactivation of Notchl.＂Mol Cell 5(2)197-206；Zhang，Z.，P.Nadeau，W.Song，D.Donoviel，M.Yuan，A.Bernstein and B.A.Yankner(2000).＂Presenilins arerequired forgamma-secretase cleavage of beta-APP and transmembrane cleavageof Notch-1.＂Nat Cell Biol 2(7)463-5)。APP的γ-分泌酶分裂導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白的合成。刻缺蛋白-1的γ-分泌酶分裂導(dǎo)致刻缺蛋白細胞內(nèi)區(qū)域(NICD)的釋放，其轉(zhuǎn)移至細胞核并激活基因表達(Jarriault，S.，C.Brou，F(xiàn).Logeat，E.H.Schroeter，R.Kopan and A.Israel(1995).＂Signalling downstream of activatedmammalian Notch.＂Nature 377(6547)355-8；Kopan，R.，E.H.Schroeter，H.Weintraub and J.S.Nye(1996).＂Signal transduction by activated Notchimportance of proteolytic processing and its regulation by the extracellulardomain.＂Proc Natl Acad Sci USA 93(4)1683-8；Schroeter，E.H.，J.A.Kisslinger and R.Kopan(1998).＂Notch-1 signalling requires ligand-inducedproteolytic release of intracellular domain.＂Nature 393(6683)382-6)。具體地，刻缺蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可活化果蠅轉(zhuǎn)錄因子即hairy-enhancer of split(Hes)的哺乳動物同源物的轉(zhuǎn)錄。Hes1的轉(zhuǎn)錄性活化是由CBF1/RBPJk在細胞核中通過NICD結(jié)合時的去阻抑作用介導(dǎo)的。人們已經(jīng)利用這些事實開發(fā)出針對刻缺蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的報告基因測定(Reporter Gene Assay，Hsieh，J.J.，T.Henkel，P.Salmon，E.Robey，M.g.Peterson and S.D.Hayward(1996).＂Truncatedmammalian Notch1 activates CBF1/RBPJk-repressedgenes by a mechanismresembling that of Epstein-Barr virus EBNA2.＂Mol Cell Biol16(3)952-9；Lu，F(xiàn).M.and S.E.Lux(1996).＂Constitutively active human Notchl binds to thetranscription factor CBF1 and stimulates transcription through a promotercontaining a CBF1-responsive element.＂Proc Natl Acad Sci USA 93(11)5663-7)。
已經(jīng)觀測到γ-分泌酶抑制劑阻斷NICD形成，并抑制刻缺蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(De Strooper，B.，W.Annaert，P.Cupers，P.Saftig，K.Craessaerts，J.S.Mumm，E.H.Schroeter，V.Schrijvers，M.S.Wolfe，W.J.Ray et al.(1999).＂A presenilin-1-dependentgamma-secretase-like proteaseme diates release of Notchintracellular domain.＂Nature 398(6727)518-22)。由于刻缺蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在細胞命運決定以及在發(fā)育和成人的組織分化中的重要性，人們推斷γ-分泌酶抑制劑對刻缺蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制作用是其在治療中的限制因素。為了確定選擇性的γ-分泌酶抑制劑，已經(jīng)采用基于報告基因的刻缺蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)測定，該測定采用由加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校(UCLA)的Gerry Weinmaster博士提供的組成活性的大鼠刻缺蛋白-1構(gòu)建體(ZEDN1)(參見Shawber，C.，D.Nofziger，J.J.Hsieh，C.Lindsell，O.Bogler，D.Hayward andg.Weinmaster(1996).＂Notch signaling inhibits muscle cell differentiation through aCBF1-independent pathway.＂Development 122(12)3765-73)與能夠抑制熒光素酶報告基因4xwtCBF1Luc(Hsieh，J.J.，T.Henkel，P.Salmon，E.Robey，M.g.Peterson and S.D.Hayward(1996).＂Truncated mammalian Notchl activatesCBF1/RBPJk-repressedgenes by a mechanism resembling that of Epstein-Barrvirus EBNA2.＂Mol Cell Biol 16(3)952-9)的CBF1的組合。
當(dāng)4xwtCBF1熒光酶與NotchδE(ZEDN1)共轉(zhuǎn)染時，NotchδE的γ-分泌酶裂解釋放刻缺蛋白細胞內(nèi)區(qū)域(NICD)，其移位至細胞核并去阻抑CBF1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄性抑制作用，導(dǎo)致熒光酶報告基因的轉(zhuǎn)錄。熒光酶活性容易利用商用試劑盒在細胞提取物中進行檢定。報告基因的活性與NotchδE的γ-分泌酶裂解直接相關(guān)，這樣，熒光酶活性的降低為抑制γ-分泌酶裂解NotchδE提供了方便的測量。將抑制刻缺蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物的IC50值與在293sw細胞中β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生的抑制相比較，利用該比較指導(dǎo)具有對所需性質(zhì)的化合物進行篩選，其中所需性質(zhì)是指在最小抑制刻缺蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的情況下強有力地抑制β-淀粉樣蛋白的合成。
現(xiàn)已經(jīng)全面、清楚、簡要和確切地描述了本發(fā)明以及制備和利用它的方式和方法，以便使所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠制備和利用本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解，前面所描述的是本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，而且在不脫離權(quán)利要求書中闡述的本發(fā)明的構(gòu)思和范圍的情況下可以作出各種修正。為了具體地指出和清楚地主張本發(fā)明的主題，下面的權(quán)利要求書是對本說明書進行總結(jié)。
權(quán)利要求
1.下式的化合物，其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和/或互變異構(gòu)體的混合物或者其可藥用鹽
其中，
所述C-環(huán)基團為環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或者雜芳基，這些基團各自任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基-(C1-C6烷氧基)、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、羥基-(C1-C6烷基)-、-NR′R＂、-(C1-C6烷基)-NR′R＂、-NR′C(O)OR′、-COR′、-C(O)OR′、-C(O)NR′R＂、-OC(O)NR′R＂、-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′、-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂、-NR′C(O)R＂、NO2、CN、氧代基、芳基-(C1-C6烷基)、芳基、雜芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NR′SO2R＂、-SO2-NR′R＂、-S(O)Z芳基或-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或-NR′R＂；
或者其中C環(huán)上的兩個相鄰的取代基形成-O-(CH2)1-3-O-；
所述A-環(huán)基團為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或者雜環(huán)烷基，其中各環(huán)在可取代位置任選被下列基團所取代鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、羥基-(C1-C6烷基)、CN、NO2、芳氧基、芳基-(C1-C6烷氧基)-、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR′R＂、C1-C6烷酰基、-C(O)OR′、-(C1-C6烷基)-C(O)OR′、雜芳基、芳基、芳基-(C1-C6烷基)、-SO2-NR′R＂、-C(O)NR′R＂、-OC(O)NR′R＂、-NR′C(O)R＂、-NR′C(O)NR′R＂或者-NR′C(O)OR′；
所述B-環(huán)基團為雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)，各環(huán)在可取代位置任選被獨立為下列的基團所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR′R＂、-SO2-NR′R＂、-C(O)NR′R＂、-NR′SO2R＂、-NR′SO2NR′R＂、-NR′SO2-(C1-C6烷基)、-NR′SO2-苯基、-NR′C(O)R＂、-NR′C(O)NR′R＂、-NR′C(O)OR′、-(C1-C6烷基)-NR′R＂、-(C1-C6烷基)-C(O)OR′、-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂、NO2、CN、-C(O)OR′、羥基、羥基-(C1-C6烷基)、-S(O)Z芳基、-S(O)Z(C1-C6烷基)、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、苯基、C1-C6烷?；⒎蓟?C1-C6烷?；?、芳基-(C1-C6烷基)-、芳基羰基、雜芳基羰基或者雜芳基-C1-C6烷?；?，其中所述芳基或雜芳基任選被1至5個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、CN或NO2；以及
其中每個z獨立地為0、1或2；
R1為氫或者C1-C6烷基；
R2為氫、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、羥基、羥基-(C1-C4烷基)、-NO2、-CN、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷?；?、-C(O)OR′、-NR′R＂、-X(CO)Y、-(C(R30)2)1-4X(CO)Y、未取代的C3-C6環(huán)烷基、被1至4個R50基團取代的C3-C6環(huán)烷基、未取代的芳基、被1至4個R50基團取代的芳基、未取代的雜芳基或者被1至4個R50基團取代的雜芳基、未取代的雜環(huán)烷基或者被1至4個R50基團取代的雜環(huán)烷基；其中
每個R30獨立地為氫或C1-C6烷基；
每個R50獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-OCF3、-CN、-NR60R70、-C(O)O-C1-C6烷基、-CONR60R70、-(C1-C6烷基)-NR60R70、-NR60CO烷基、-NR60CO芳基、-NR60CO雜芳基和-NR60CONR60R70，
X為-O-、-NH-或者-N(烷基)-；
Y選自-O-(C1-C6烷基)、-O-苯基、-NR60R70或-N(R30)(CH2)2-6NR60R70；
R60和R70獨立地選自氫、C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、
及
或者
R60和R70與它們連接的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)烷基
及
其中
每個R80獨立地為未取代的C1-C6烷基或者被羥基或鹵素取代的C1-C6烷基；
每個R90獨立地為H；未取代的C1-C6烷基；被羥基或鹵素取代的C1-C6烷基；未取代的環(huán)烷基；被1至4個R50基團取代的環(huán)烷基；芳基-(C1-C6烷基)；雜芳基烷基；-C(O)O-(C1-C6烷基)；-C(O)O-芳基；-SO2-(C1-C6烷基)；-SO2-芳基；未取代的芳基；被1至4個R50基團取代的芳基；雜芳基；或者被1至4個R50基團取代的雜芳基；
每個R100獨立地為氫或C1-C6烷基；
每個r為0至4；
每個s為0至3；
或者R1和R2結(jié)合為氧代基團或＝N-OR，其中R為氫、C1-C6烷基、芳基或芳基烷基；
或者R1和R2與它們連接的碳一起形成C3-C6環(huán)烷基，其中所述C3-C6環(huán)烷基的碳原子之一可以被選自N、O或S的雜原子替換，且其中所述C3-C6環(huán)烷基環(huán)可任選被C1-C6烷基所取代；以及
R′和R＂獨立地為氫、C1-C6烷基或者苯基，其中所述苯基任選被1至5個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷?；?、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、CN或NO2，或者
R′和R＂與其連接的氮原子一起形成3至7員雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基可具有選自N、O或S的額外雜原子并且可以任選被1至3個R80或R90基團所取代；
條件是式I中不包括5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉、2-苯基-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉、7-甲氧基-2-苯基-5-甲苯磺酰基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉、8-甲氧基-5-甲苯磺酰基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉、8-甲氧基-2-苯基-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉、3-(甲硫基)-5-甲苯磺酰基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉、7-甲氧基-5-甲苯磺酰基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉、5-甲苯磺酰基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉、1-(4-氨磺?；交?-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-羧酸乙酯、1-(4-氨磺酰基苯基)-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-甲酰胺及1-甲基-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-羧酸乙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中所述B-環(huán)基團為吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基或者異噁唑基，這些基團各自在可取代位置任選被獨立為下列的基團所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR′R＂、-SO2-NR′R＂、-C(O)NR′R＂、-NR′C(O)R＂、-NR′C(O)NR′R＂、-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)、-NR′C(O)O-苯基、NO2、CN、-C(O)OR′、羥基、羥基-(C1-C6烷基)、鹵素、-S(O)Z(C1-C6烷基)、-S(O)Z芳基、鹵素、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、芐基或者苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中所述C-環(huán)基團為環(huán)己基、環(huán)戊基、苯基、萘基、噻吩基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻唑基或者吡啶基，這些基團各自在每個可取代的位置任選被獨立為下列的基團所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基-(C1-C4烷氧基)-、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)、-NR′R＂、-(C1-C4烷基)-NR′R＂、-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)、-NR′C(O)O-苯基、-COR′、-C(O)OR′、-C(O)NR′R＂、-OC(O)NR′R＂、-NR′C(O)NR′R＂、-(C1-C6烷基)-C(O)OR′、-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂、-NR′C(O)R＂、NO2、CN、氧代、芐基、苯基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NR′SO2R＂、-SO2-NR′R＂、-S(O)Z(C1-C6烷基)或者-S(O)Z芳基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或-NR′R＂；或者
其中C-環(huán)基團的兩個相鄰的取代基形成-O-(CH2)1-3-O-。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中所述B-環(huán)基團具有下式
或者
其中，
R20為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR′R＂、-(C1-C4烷基)-NR′R＂、-S(O)Z(C1-C6烷基)、羥基、鹵素、CN、NO2、CH2F、CHF2、CF3、-C(O)OR′、-C(O)NR′R＂、-(C1-C6烷基)-C(O)OR′、-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂或者苯基及
R75為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷?；?、苯基-(C1-C6烷?；?-、-C(O)NR′R＂、-S(O)Z(C1-C6烷基)、-S(O2-芳基、-SO2NR′R＂、苯基、苯基-(C1-C6烷基)(優(yōu)選苯乙基或芐基，更優(yōu)選芐基)、苯基羰基、芐基羰基或者雜芳基羰基，其中所述雜芳基為吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其具有下式
其中，
R3、R3′、R4、R10或R11獨立地為氫、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、羥基-(C1-C4烷基)、CN、NO2、芳氧基(如苯氧基)、芳基-(C1-C4烷氧基)-如芐氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR′R＂、C1-C6烷酰基、-C(O)OR′、-(C1-C4烷基)-C(O)OR′、吡啶基、苯基、苯基-(C1-C4烷基)-、-SO2-NR′R＂、-C(O)NR′R＂、-OC(O)NR′R＂、-NR′C(O)R＂、-NR′C(O)NR′R＂或者-NR′C(O)O-R′，其中每個R′和R＂獨立地為氫、C1-C6烷基或者苯基，其中所述苯基任選被1至5個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷?；?、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、CN或者NO2；或者
R4和R3′與它們相連接的碳或者R10和R3′與它們相連接的碳形成苯并環(huán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中所述B-環(huán)基團具有下式
或者
其中，R20和R75均為氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其鹽，其中所述C-環(huán)基團為苯基，該苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳氧基、芳基-(C1-C4烷氧基)-、C1-C4鹵代烷基(另一方面，CF3)、C1-C4鹵代烷氧基(另一方面，OCF3)、羥基、羥基-(C1-C4烷基)、-NR′R＂、-(C1-C4烷基)-NR′R＂、-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)、-NR′C(O)O-苯基、-C(O)OR′、-C(O)NR′R＂、-OC(O)NR′R＂、-NR′C(O)NR′R＂、-(C1-C6烷基)-C(O)OR′、-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂、-NR′C(O)R＂、NO2、CN、氧代、芐基、苯基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)Z苯基或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或-NR′R＂；或者
其中，C-環(huán)基團上的兩個相鄰的取代基形成-O-(CH2)1-3-O-。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其鹽，其中R4為Cl、F、CH2F、CHF2、CF3、OCH2F、OCHF2或OCF3；R3、R3′、R10和R11獨立地為Cl、F、甲基或氫；R2獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基或環(huán)丙基；以及R1為H或甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或其鹽，其中所述C-環(huán)基團為苯基，該苯基被1或2個基團所取代，所述基團為Cl、F、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、CF3、OCF3、OH、-OC(O)N(CH3)2，或者苯環(huán)上的兩個相鄰的取代基形成-O-(CH2)1-3-O-，其中C-環(huán)基團至少在8-位上被取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其鹽，其中R4為鹵素或C1-C4烷基；R1為H；R2為H，C1-C4烷基或者C3-C6環(huán)烷基；以及C-環(huán)基團為被1或2個鹵素取代的苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其鹽，其中R4為F、Cl或者CF3；R2為H、甲基、乙基、異丙基或者環(huán)丙基；以及C-環(huán)基團為被1或2個鹵素取代的苯基。
12.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中所述A-環(huán)基團為雜芳基，該雜芳基為吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基或者噁唑基，這些基團各自任選在可取代位置被下列基團所取代鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、羥基-(C1-C4烷基)、CN、NO2、芳氧基、芳基-(C1-C4烷氧基)-(如芐氧基)、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR′R＂、C1-C6烷?；?、-C(O)OR′、-(C1-C4烷基)-C(O)OR′、雜芳基、芳基、芳基-(C1-C4烷基)-、-SO2-NR′R＂、-C(O)NR′R＂、-OC(O)NR′R＂、-NR′C(O)R＂、-NR′C(O)NR′R＂、-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)或者-NR′C(O)O-苯基，其中每個R′和R＂獨立地為氫或C1-C6烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物或其鹽，其中所述B-環(huán)基團具有下式
或者
其中，R20和R75均為氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或其鹽，其中所述C-環(huán)基團為苯基，其任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳氧基、芳基-(C1-C4烷氧基)、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、羥基、羥基-(C1-C4烷基)、-NR′R＂、-(C1-C4烷基)-NR′R＂、-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)、-NR′C(O)O-苯基、-COR′、-C(O)OR′、-C(O)NR′R＂、-OC(O)NR′R＂、-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′、-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂、-NR′C(O)R＂、NO2、CN、苯基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NR′SO2R＂、-SO2-NR′R＂、-S(O)Z苯基或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物或其鹽，其中R2獨立地為氫，甲基，乙基，丙基，異丙基或者環(huán)丙基；及R1為H或甲基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物或其鹽，其中所述C-環(huán)基團為苯基，該苯基被1或2個基團所取代，所述基團為Cl、F、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、CF3、OCF3、OH或者-OC(O)N(CH3)2，其中C-環(huán)基團至少在8-位被取代。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或其鹽，其中R4為鹵素或C1-C4烷基；R1為H；R2為H，C1-C4烷基或者C3-C6環(huán)烷基；及C-環(huán)基團為被1或2個鹵素取代的苯基。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或其鹽，其中R4為F，Cl或者CF3；R2為H、甲基、乙基、異丙基或者環(huán)丙基；及C-環(huán)基團為被1或2個鹵素取代的苯基。
19.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或其鹽，其中所述A-環(huán)基團為雜芳基，該雜芳基為吡啶基或者噻吩基，這些基團各自任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為鹵素、甲基、甲氧基、CF3或OCF3。
20.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物或其鹽，其中所述A-環(huán)基團為具有下列結(jié)構(gòu)的雜芳基
或者
R1為氫或甲基；R2為H，C1-C4烷基或者C3-C6環(huán)烷基；C-環(huán)基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為Cl、F、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、CF3、OCF3、OH、CH2OH、NH2、NH(CH3)或者N(CH3)2；及所述B-環(huán)基團具有下式
或者
其中，R20和R75均為氫。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和/或互變異構(gòu)體的混合物或者其可藥用鹽，這些化合物為
5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-8-氟-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-7-氟-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-9-氟-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(外消旋)；
5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-7-甲氧基-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-[(4-氯苯基)磺酰基]-9-甲氧基-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-3-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
8-氯-5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-甲基-5-(吡啶-2-基磺酰基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-醇；
5-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；(拆分的對映體，保留時間為約9.3分鐘*
5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約20.5分鐘*)；
5-[(4-氯苯基)磺酰基]-8-氟-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(外消旋)；
5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-8-氟-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約9.8分鐘*)；
8-氟-4-甲基-5-(吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(外消旋)；
8-氟-4-甲基-5-(吡啶-2-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-(4-環(huán)丙基-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-5(4H)-基磺?；?苯甲腈；
4-甲基-5-(吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
8-氟-4-甲基-5-(吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約15.2分鐘*)；
8-氟-4-甲基-5-(吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉(拆分的對映體，保留時間為約17.2分鐘*)；
5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-1，5-二氫-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；
5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]-1，5-二氮雜萘；
8-氟-4-甲基-5-(吡啶-2-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-(4-氯苯磺?；?-4-乙基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-醇；
5-(4-氯苯磺酰基)-8-氟-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮；
5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5，5a，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-(4-氯苯磺?；?-9-氟-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-(4-氯苯磺酰基)-7-氟-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
8-氟-5-(4-氟苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-甲基-5-(吡啶-2-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-(4-氯苯磺?；?-4-環(huán)丙基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-(4-氯苯磺酰基)-4-(三氟甲基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-醇；
5-(4-氯苯磺?；?-4-異丙基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
1，5-雙(4-氯苯磺?；?-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮；
8-氟-5-(4-氟苯磺酰基)-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5′-(4-氯苯磺?；?-2′，5′-二氫螺[環(huán)丙烷-1，4′-吡唑并[4，3-c]喹啉]；
5-(4-氯苯磺?；?-7，8-二氟-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
7，8-二氟-4-甲基-5-(噻吩-2-基磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-(4-氯苯磺酰基)-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，8]二氮雜萘；
5-(4-氯苯磺?；?-4-乙基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-(5-氯噻吩-2-基磺?；?-7，8-二氟-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
二甲基氨基甲酸(5-(4-氯苯磺酰基)-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基)酯；
4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
7-氯-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]噻吩并[2，3-b]吡啶；
4-乙基-7，8-二氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
7，8-二氟-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，7]二氮雜萘；
5′-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-1′，5′-二氫螺[環(huán)丙烷-1，4′-吡唑并[4，3-c]喹啉]；
5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶；
4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-(5-氯噻吩-2-基磺?；?-4-環(huán)丙基-7，8-二氟-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-氟苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-環(huán)丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，8]二氮雜萘；
4-環(huán)丙基-5-(4-氟苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，8]二氮雜萘；
4-環(huán)丙基-5-(4-氟苯磺酰基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-環(huán)丙基-7，8-二氟-1-(甲氧基甲基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(噻吩-2-基磺酰基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-環(huán)丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶；
4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-(4-氟苯磺?；?-4-(三氟甲基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，8]二氮雜萘；
7，8-二氟-4-(吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-環(huán)丙基-8-氟-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-2H-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-(5-氯吡啶-2-基磺酰基)-4-環(huán)丙基-7，8-二氟-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-(5-氯噻吩-2-基磺?；?-4-環(huán)丙基-7，8-二氟-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-氟苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-環(huán)丙基-8-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
7，8-二氟-4-異丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-(三氟甲氧基)苯磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
7，8-二氟-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-(4-氯苯磺酰基)-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7，8-二醇；
5-(5-氯吡啶-2-基磺?；?-4-環(huán)丙基-8-氟-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-環(huán)丙基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-環(huán)丙基-7-(三氟甲氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-環(huán)丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，7]二氮雜萘7-氧化物；
5-(4-氯苯磺酰基)-4-甲基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉-8-醇；
4-(8-氟-4-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-5(4H)-基磺酰基)-3，5-二甲基異噁唑；
8-氟-4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
8-氟-4-甲基-5-(5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-環(huán)丙基-7-(三氟甲基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-環(huán)丙基-7-(三氟甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯磺酰基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-(4-環(huán)丙基-7，8-二氟-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-5(4H)-基磺?；?苯胺；
4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(4-硝基苯磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-環(huán)丙基-8-(三氟甲基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-氯-2-(4-環(huán)丙基-7，8-二氟-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-5(4H)-基磺?；?噻唑；
4-環(huán)丙基-5-(4-(二氟甲氧基)苯磺酰基)-7，8-二氟-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-環(huán)丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮雜萘；
4-環(huán)丙基-8-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-環(huán)丙基-8-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-環(huán)丙基-5-(4-(二氟甲氧基)苯磺?；?-8-氟-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7，8-二醇；
8-氟-4-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
(R)-4-乙基-7，8-二氟-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
(R)-4-環(huán)丙基-8-氟-5-(4-(三氟甲氧基)苯磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉；
4-環(huán)丙基-7-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]噻唑并[5，4-b]吡啶；或者
(R)-4-環(huán)丙基-8-氟-5-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉。
22.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物、權(quán)利要求1的可藥用鹽或者權(quán)利要求1的化合物和其可藥用鹽的組合，還包含至少一種溶劑、賦形劑、助劑或者它們的混合物。
23.一種治療Aβ-相關(guān)疾病的方法，所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽給藥至需要這種治療的患者。
24.一種治療阿爾茨海默氏病、輕度認知缺損、癡呆或者唐氏綜合征的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽給藥于需要這種治療的患者。
25.一種治療阿爾茨海默氏病、輕度認知缺損、癡呆或者唐氏綜合征的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽或所述權(quán)利要求1的化合物與其鹽的組合給藥至需要這種治療的患者，其中權(quán)利要求1還包括5-甲苯磺酰基-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉、2-苯基-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉、7-甲氧基-2-苯基-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉、8-甲氧基-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉、8-甲氧基-2-苯基-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉、3-(甲硫基)-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉、7-甲氧基-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉、5-甲苯磺?；?4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉、1-(4-氨磺?；交?-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-羧酸乙酯、1-(4-氨磺?；交?-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-甲酰胺、1-甲基-5-甲苯磺?；?4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-羧酸乙酯及它們的可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物或者其可藥用鹽，其中R1、R2以及A、B和C-環(huán)基團如本文中所定義的。式I化合物可用于治療或預(yù)防認知障礙，如阿爾茨海默氏病。本發(fā)明還涉及含有式I化合物或其鹽的藥物組合物，制備所需化合物的方法，以及利用式I化合物或其鹽治療認知障礙如阿爾茨海默氏病的方法。
文檔編號C07D471/04GK101501032SQ200780028841
公開日2009年8月5日申請日期2007年6月1日優(yōu)先權(quán)日2006年6月2日
發(fā)明者安德烈·W·康拉迪, 加里·普羅布斯特, 丹尼爾·L·奧比勒, 埃爾伯特·W·加洛法羅, 羅伊·霍姆, 馬丁·L·內(nèi)特澤爾, 克里斯托弗·M·塞姆科, 安·P·特朗申請人:艾倫藥物公司

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技術(shù)研發(fā)人員：安德烈.W.康拉迪;加里.普羅布斯特;丹尼爾.L.奧比勒;埃爾伯特.W.加洛法羅;羅伊.霍姆;馬丁.L.內(nèi)特澤爾;克里斯托弗.M.塞姆科;安.P.特朗
技術(shù)所有人：艾倫藥物公司
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