專利名稱：：噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸衍生物的制作方法噻吩并3，2-c吡啶-7-羧酸衍生物本發(fā)明涉及下式的化合物其中R、RrS，X,Y，Q，A和b如下文所述。這些化合物被認(rèn)為抑制與PDGFR或Raf相關(guān)的酪氨酸激酶，并且因此這些化合物具有抗血管發(fā)生或抗過度增殖的細(xì)胞(例如抗癌)活性。許多疾病狀態(tài)的特征是細(xì)胞不受控制的增殖和分化。這些疾病狀態(tài)涵蓋多種細(xì)胞類型和疾病如癌癥，動脈粥樣硬化和再狹窄。在許多這樣的疾病狀態(tài)中，激酶，這種通過調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂和增殖而發(fā)揮關(guān)鍵作用的重要的細(xì)胞酶，似乎顯示具有決定性的作用。調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和存活的分子機(jī)制和信號傳導(dǎo)途徑作為潛在的抗癌策略的靶標(biāo)正在受到越來越多的注意。最近，涉及靶向MAPK途徑的嘗試有顯著增加，所述途徑整合多種由受體酪氨酸激酶(RTKs)和G-蛋白偶聯(lián)的受體引發(fā)的增殖信號。MAPK信號級聯(lián)包括G蛋白Ras，G蛋白Ras在由3種激酶組成的核心模塊的上游起作用Raf磷酸化并因此激活MEK1/2，這又最終導(dǎo)致ERKl/2的激活。長期以來，Raf激酶被認(rèn)為是藥物開發(fā)的有吸引力的靶標(biāo)，這是因?yàn)槠渥鳛榘┌Y相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的可能的關(guān)卡的重要性(Strumberg和Seeber，癌癥學(xué)(Onkologie),2005，28:101-107;Beeram等，臨床腫瘤學(xué)雜志(J.Clin.Oncol.)2005,23:6771-6790)。MAPK信號傳導(dǎo)級聯(lián)對于腫瘤細(xì)胞的增殖和存活的重要性最近隨著激活人腫瘤中的B-Raf突變的發(fā)現(xiàn)而增加。激活Raf突變己經(jīng)在黑素瘤、甲狀腺癌，結(jié)腸癌和其它癌癥中進(jìn)行了7鑒定(Strumberg禾卩Seeber,Onkologie,2005，28:101-107;Bollag等，CurrentOpinioninInvestigationalDrugs(在研究藥物中的當(dāng)前觀點(diǎn))，2003,4:1436-1441)。因此，除了以Ras突變和激活的生長因子受體控制腫瘤的作用之外，Raf激酶的抑制劑可以在攜帶B-Raf癌基因的腫瘤中具有治療潛力(Sharma等，CancerRes(癌癥研究).2005,65:2412-2421)。哺乳動物Raf絲氨酸/蘇氨酸激酶家族由三種稱為A-Raf,B-Raf和C-Raf(Raf-1)的68-到74-kd的蛋白質(zhì)組成，其共有高度保守的氨基端調(diào)節(jié)區(qū)域和在羧基端的催化結(jié)構(gòu)域。Raf蛋白通常是胞質(zhì)的，但是它們通過小的G-蛋白Ras被募集到質(zhì)膜中，并且這是它們被生長因子、細(xì)胞因子和激素激活的關(guān)鍵步驟。在所述膜上，Raf激活通過包括構(gòu)象改變、與其它蛋白結(jié)合、與脂質(zhì)結(jié)合和一些殘基的磷酸化和去磷酸化的高度復(fù)雜的過程而發(fā)生。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種試劑干擾Raf激酶，包括反義寡核苷酸和小分子。這些抑制劑抑制Raf蛋白的表達(dá)，阻斷Ras/Raf相互作用，或封閉其激酶活性。通過siRNA或通過激酶抑制劑BAY-43-卯06下調(diào)B-Raf活性導(dǎo)致黑素瘤細(xì)胞生長的抑制，并且siRNA介導(dǎo)的B-Raf的減少導(dǎo)致1205Lu細(xì)胞的降低的致腫瘤潛力。目前正在進(jìn)行臨床評估的Raf抑制劑顯示有希望的抗癌功效跡象，具有耐受性非常好的安全曲線。在臨床上最領(lǐng)先的是Raf抑制劑BAY43-9006，其最近已經(jīng)由FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，并進(jìn)行了另外的治療其它癌癥的III期臨床試驗(yàn)。此外，己經(jīng)發(fā)現(xiàn)受體酪氨酸激酶代表大的酶，其橫跨細(xì)胞膜并且具有對于生長因子如表皮生長因子的細(xì)胞外結(jié)合結(jié)構(gòu)域，跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)部分，所述細(xì)胞內(nèi)部分發(fā)揮作為激酶的功能來磷酸化蛋白質(zhì)中的特定酪氨酸殘基并因此影響細(xì)胞增殖。前述酪氨酸激酶可以被分類為生長因子受體(例如，EGFR,PDGFRFGFR和erbB2)或非受體(例如，c-src和bcr-abl)激酶。已知這些激酶經(jīng)常在常見人類癌癥如乳腺癌，胃腸癌如結(jié)腸癌、直腸癌或胃癌，白血病和卵巢癌，支氣管癌或胰腺癌中異常表達(dá)(Roberts等，CancerResearch(癌癥研究)，2005,65(3),957-966和Ho等，J.Med.Chem.(藥物化學(xué)雜志)，2005,48,8163-8173)。盡管己經(jīng)取得了一定進(jìn)展，但是針對低分子量化合物的探求繼續(xù)進(jìn)行，所述低分子量化合物靶向Raf或PDGFR相關(guān)的激酶并且因此用于治療多種腫瘤和其它增殖性疾病，包括再狹窄，血管發(fā)生，糖尿病性視網(wǎng)膜病，銀屑病，外科手術(shù)粘連，黃斑變性，和動脈粥樣硬化。因此，存在對提供具有抗增殖活性的組合物、藥物和/或藥劑的強(qiáng)烈需求。所述組合物，藥物和/或藥劑不僅可以具有強(qiáng)活性，而且與其它的抗增殖藥劑相比副作用減少。此外，對用所述組合物、藥物和/或藥劑的治療有反應(yīng)的腫瘤譜可以更寬。這種類型的活性成分可以以單一藥劑和/或在組合治療中適用于提及的適應(yīng)癥，其中它與其它治療劑、與放射、與手術(shù)/外科手術(shù)方法、熱療或上述適應(yīng)癥中任何其它已知的治療相結(jié)合。如上文已經(jīng)提到，本發(fā)明的化合物是下式的新的化合物R1選自由下列組成的組氫，低級垸基，低級烯基，低級炔基，低級烷氧基，氰基，NR4115，三氟甲基和N02;R2選自由下列組成的組氫，低級垸基，取代的低級烷基，芳基或雜芳基取代的低級烷基，低級烯基，低級炔基，低級垸氧基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，氰基，鹵素，NR4R5,甲基磺?；?，磺酰胺，三氟甲基，磺酰脲，酰胺，酯，氨基甲?；?，氨基甲酸酯和脲；R3選自由下列組成的組氫，羥基，低級烷基，取代的低級垸基，低級烷氧基和NR4R5;W和RS選自氫，低級垸基，或被羥基或低級烷氧基取代的低級垸基；R6是被羥基取代的低級烷基；Q是O或NH;環(huán)A和環(huán)B是芳基，雜芳基或取代的雜芳基；接頭X-Y選自由下列組成的組-OCH2-，-CH20-，-NHCO-，-CONH-,-O-,-OCH2CHr,-CH2OCH2-，-CH2CH20-，-CF=CH-,-CH=CF-，-NH-,-NHCHr,-CH2NH-，-SCH2-，-CH2S-，-SOCHr，-CH2SO-，-S02CH2-，-CH2S02-，-S-，-CH=CH-和低級烷基(alky)或X-Y可以是單鍵；條件是當(dāng)X-Y是單鍵時(shí)，那么環(huán)B是選自由下列組成的組的取代的或未取代的雜芳基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>及其藥用鹽。式I的化合物還涵蓋下述式I的那些化合物，其中R1選自由下列組成的組氫，低級垸基，低級烯基，低級炔基，低級烷氧基，氰基,NR4115,三氟甲基和N02;R2選自由下列組成的組氫，低級烷基，取代的低級烷基，芳基或雜芳基取代的低級垸基，低級烯基，低級炔基，低級垸氧基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，氰基，鹵素，甲基磺?；?，磺酰胺，三氟甲基，磺酰脲，酰胺，酯，氨基甲?；?，氨基甲酸酯，NR^5,和脲；R3選自由下列組成的組氫，低級烷基，取代的低級烷基，低級烷氧基和NR4R5;W和RS選自氫，低級烷基或被羥基或低級垸氧基取代的低級烷基；Q是O或NH;環(huán)A和環(huán)B是芳基，雜芳基或取代的雜芳基；接頭X-Y選自由下列組成的組-OCH2-,-CH20-，-NHCO-,-CO麗-，隱O-，-OCH2CHr,-CH2OCH2-，-CH2CH20-，-CF=CH-,-CH=CF-，-NH--NHCHr，-CH2NH-，-SCH2-，-CH2S-，-SOCH2-，-CH2SO,-S02CH2--NHS02-，-S02NH--CH2S02-，-S-,-CH=CH-和低級烷基(alky)或X-Y可以是單鍵；條件是當(dāng)X-Y是單鍵時(shí)，環(huán)B是選自由下列組成的組的取代的雜芳基:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中所述環(huán)任選地進(jìn)一步被取代，及其藥用鹽。優(yōu)選的化合物是其中X-Y選自由-0CH2-,-CH20-，-NHCO-和-CONH-組成的組的那些。特別優(yōu)選的化合物是其中X-Y選自NHCO-禾ll-CONH-的那些。還優(yōu)選其中X-Y是單鍵的化合物。還優(yōu)選其中環(huán)A是苯基或吡啶基并且更優(yōu)選苯基的化合物。更優(yōu)選的是其中環(huán)A是2，5-二取代的苯基的化合物。還優(yōu)選其中環(huán)A是3-羥基-2，5-二取代的吡啶基的化合物。還優(yōu)選其中R1選自由-CH3，-CI和-F組成的組的化合物。另外優(yōu)選其中Pe選自由-Cl，-F，-CF3，-CONH2，低級烷氧基，NR4R5，和低級烷基組成的組的化合物。還優(yōu)選這樣的化合物，其中W選自由下列組成的組氫，羥基和低級還優(yōu)選其中環(huán)B是苯基的化合物。環(huán)B可以被1-3個(gè)R2取代，所述R2獨(dú)立地選自上述定義的R2基團(tuán)。尤其優(yōu)選的是下式的化合物3-[3-(4—氯-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(4-氯-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-0)吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，3-(3-苯甲?；被?苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-(3-苯甲?；被?苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，3-[3-(4-氟-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，3-(3-[4-(2-羥基-乙基氨基)-苯甲?；被鵠-苯氧基甲基H塞吩并[3,2-c〗吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，3-[3-(3-氯-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(2-氯-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(2-氟-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(2-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(4-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，3-[3-(2-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，3-[3-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，3-[3-(3-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，3-[3-(4-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙萄-酰胺，3-[3-(2-羥基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，3-[5-(3-氯-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-0|吡啶-7-羧酸乙酯，3-[5-(3-氯-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-(:]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，3-[5-(3-氯-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-0|吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，甲苯-4-磺酸鹽，3-[5-(3-氟-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-0|吡啶-7-羧酸乙酯，3-[5-(4-氟-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-(:]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[5-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[5-(4-氟-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，3-[5-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，4-氯-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[l,3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[2-甲基-5-(5-甲基-[l，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，和3-(5-[4-(2-羥基-乙基)-5-甲基-4H-[l,2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基卜噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺。在說明書中，如果指出，各種基團(tuán)可以被l-5個(gè)，或優(yōu)選地l-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下列組成的組低級烷基，低級-烯基,低級-炔基，二氧代-低級-亞烷基(形成例如苯并二氧基)，鹵素，羥基，CN,13CF3,NH2,N(H,低級-垸基)，N(低級-烷基)2,氨基羰基，羧基，N02，低級-烷氧基，硫代-低級-烷氧基，低級-垸基磺?；被酋；图?垸基羰基低級-垸基羰氧基，低級-烷氧基羰基，低級-烷基-羰基-NH,氟-低級-烷基，氟-低級-烷氧基，低級-烷氧基-羰基-低級-烷氧基，羧基-低級-烷氧基,氨基甲?；?低級-烷氧基，羥基-低級-烷氧基，麗2-低級-烷氧基，N(H,低級-垸基)-低級-烷氧基，N(低級-烷基)2-低級-烷氧基，芐氧基-低級-垸氧基,單-或二-低級垸基取代的氨基-磺酰基和低級-烷基，其可以任選地被鹵素，羥基NH2，N(H，低級-烷基)或N(低級-烷基)2取代。對于烷基，芳基，雜芳基和雜環(huán)的優(yōu)選的取代基是鹵素，低級烷氧基，低級烷基和氨基。術(shù)語"烷基"指具有1-約20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，包括具有l(wèi)-約7個(gè)碳原子的基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，垸基取代基可以是低級烷基取代基。術(shù)語"低級垸基"指具有1-6個(gè)碳原子的烷基，并且在某些實(shí)施方案中，指具有l(wèi)-4個(gè)碳原子的烷基。烷基的實(shí)例包括，但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基正戊基，和仲戊基。術(shù)語"烯基"用于本文時(shí)，指包含一個(gè)雙鍵并且具有2-6個(gè)、優(yōu)選地2-4個(gè)碳原子的不飽和直鏈或支鏈脂族烴基。所述"烯基"的實(shí)例是乙烯基(乙烯基)，烯丙基，異丙烯基，l-丙烯基,2-甲基-l-丙烯基，l-丁烯基2-丁烯基3-丁烯基，2-乙基-l-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，l-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，l-己烯基，2-已烯基，3-已烯基，4-已烯基和5-已烯基。術(shù)語"炔基"用于本文時(shí)，意為包含一個(gè)三鍵并具有2-6個(gè)、優(yōu)選地2-4個(gè)碳原子的不飽和直鏈或支鏈脂族烴基。所述"炔基"的實(shí)例是乙炔基，l-丙炔基，2-丙炔基，l-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，l-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基,4-戊炔基，l-已炔基，2-已炔基，3-已炔基,4-已炔基和5-已炔基。術(shù)語"鹵素"用在定義中意為氟，氯，溴或碘，優(yōu)選地氟和氯。"芳基"意為單價(jià)的、單環(huán)或二環(huán)的芳香族碳環(huán)烴基團(tuán)，優(yōu)選地是6-10元芳香族環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的芳基包括，但不限于，苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。"雜芳基"意為具有至少一個(gè)雜原子并包含至多兩個(gè)環(huán)的芳香環(huán)系14統(tǒng)。優(yōu)選的雜芳基包括5或6元雜芳基，但不限于噻吩基，呋喃基，剛哚基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噁唑基，thiaxolyl，喹啉基，嘧啶基，咪唑和四唑基。在芳基或雜芳基是二環(huán)的情況下，應(yīng)該理解一個(gè)環(huán)可以是芳基，而另一個(gè)環(huán)是雜芳基，并且兩個(gè)環(huán)都可以是取代的或未取代的。"雜原子"指選自N,O和S的原子。"垸氧基(alkoxy),烷氧基(alkoxyl)或低級烷氧基"指連接于氧原子的上述低級烷基的任一個(gè)。典型的低級烷氧基包括甲氧基，乙氧基，異丙氧基或丙氧基，丁氧基等。此外，包括在垸氧基的含義中的有多個(gè)垸氧基側(cè)鏈，例如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基等，和取代的烷氧基側(cè)鏈，例如，二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，二甲氧基-磷?；籽趸?。"酰胺"指下列基團(tuán):-(C=0)-NRaRb,其中R"卩Rb獨(dú)立地是氫或低級烷基。酰胺的實(shí)例是氨基甲酰基-(C=0)-NH2。"酯"指下列基團(tuán)《00)-0-CL6-烷基。"磺酰胺"指下列基團(tuán)-S(0)2-NRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫或低級烷基。"甲基磺?；?指下列基團(tuán)-S(0)2-CH3。"磺酰脲"指下列基團(tuán)-S(0)2-NH(CO)NH2。"脲"指下列基團(tuán)-NH(CO)NH2."氨基甲?；?指下列基團(tuán)-(CO)NH2。"氨基甲酸酯"指下列基團(tuán)-NH(CO)OCH3。"藥用的"，如藥用載體、賦形劑等，是指藥理學(xué)上可接受的和對施用具體化合物的受試者基本上非毒性的。"藥用鹽"是指常規(guī)的酸加成鹽或堿加成鹽，它們保持本發(fā)明化合物的生物學(xué)功效和性能并且由適當(dāng)?shù)姆嵌拘杂袡C(jī)或無機(jī)酸或有機(jī)或無機(jī)堿形成。酸加成鹽的實(shí)例包括衍生于無機(jī)酸的那些和衍生于有機(jī)酸的那些，所述無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有機(jī)酸如對甲苯磺酸，水楊酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，檸檬酸，蘋果酸，乳酸，富馬酸，三氟乙酸等。堿加成鹽的實(shí)例包括衍生于銨、鉀、鈉和季15銨氫氧化物如例如氫氧化四甲銨的那些。將藥物化合物(即，藥物)化學(xué)修飾成鹽是藥物化學(xué)家眾所周知的技術(shù)，該技術(shù)用于獲得化合物的改善的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動性和溶解度。參見，例如Ansel等，藥物劑型和藥物遞送系統(tǒng)(PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems)(第6版，1995)，第196頁和第1456-1457頁。式I的化合物以及它們具有至少一個(gè)不對稱碳原子的鹽可以作為外消旋混合物或不同的立體異構(gòu)體存在。各種異構(gòu)體可以通過已知的分離方法，例如色譜法分離。本文公開的并且由上述式I所涵蓋的化合物可以顯示互變異構(gòu)現(xiàn)象或結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明意欲涵蓋這些化合物的任何互變異構(gòu)形式或結(jié)構(gòu)異構(gòu)形式，或所述形式的混合物，并且不限于上述式I所描述的任何一種互變異構(gòu)形式或結(jié)構(gòu)異構(gòu)形式。本發(fā)明的化合物用于治療或控制細(xì)胞增殖性疾病，特別是腫瘤疾病。這些化合物和包含所述化合物的制劑可以用于治療或控制實(shí)體瘤，如例如乳腺腫瘤，結(jié)腸腫瘤，肺腫瘤和前列腺腫瘤。根據(jù)本發(fā)明的化合物的治療有效量意為有效防止，減緩或緩和疾病的癥狀或延長治療的受試者的生存的化合物的量。確定治療有效量是本領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)。根據(jù)本發(fā)明的化合物的治療有效量或劑量可以在較寬的范圍內(nèi)變化并且可以以本領(lǐng)域已知的方式確定。所述劑量將在每個(gè)具體的病例中按照個(gè)體需要調(diào)節(jié)，包括所施用的具體的化合物，施用的路徑，治療的疾病，以及待治療的患者。通常，如果口服或腸胃外施用于體重約為70Kg的成人，約10mg到約10,000mg,優(yōu)選地約200mg到約1,000mg的每日劑量應(yīng)該是適合的，但是當(dāng)指定時(shí)，上限可能會被超出。每日劑量可以作為單一劑量或作為分劑量施用，或?qū)τ谀c胃外施用，其可以以連續(xù)輸注的方式進(jìn)行給藥。本發(fā)明的制劑包括適合于口服，鼻施用，局部(包括頰和舌下)，施用，直腸施用，陰道施用和/或腸胃外施用的那些。所述制劑可以方便地以單位劑型的形式存在并且可以通過藥物領(lǐng)域中任何熟知的方法進(jìn)行制備?？梢耘c載體物質(zhì)組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將根據(jù)被治療的宿主，以及施用的具體方式變化。可以與載體物質(zhì)組合來產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量通常是產(chǎn)生治療效果的式I化合物的量。一般而言，基于百分之百，該量將從約1%到約99%活性成分變化，優(yōu)選地從約5%到約70%變化，最優(yōu)選地從約10%到約30%而變化。制備這些制劑或組合物的方法包括將本發(fā)明的化合物與載體以及任選地一種或多種輔助成分組合在一起的步驟。一般地，所述制劑通過均勻地并且緊密地將本發(fā)明的化合物與液體載體，或細(xì)分的固體載體組合在一起，接著如果必要使所述產(chǎn)品成型來制備。適用于口服的本發(fā)明的制劑可以以膠囊，扁囊劑，小藥囊，丸劑，片劑，錠劑(使用調(diào)味基底，通常使用蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠)，散劑，粒劑的形式或作為在水性或非水性液體中的溶液或混懸液，或作為水包油或油包水液體乳劑，或作為酏劑或糖漿，或作為軟錠劑(使用惰性基質(zhì)，如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)形式存在和/或漱口劑等形式存在，其每一種包含預(yù)定量的本發(fā)明的化合物作為活性成分。本發(fā)明的化合物還可以作為大丸劑，藥糖劑(electuary)或糊劑進(jìn)行施用。本發(fā)明還包括將根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物用于制備藥物的應(yīng)用，所述藥物用于治療或控制實(shí)體瘤，所述實(shí)體瘤包括乳腺腫瘤，結(jié)腸腫瘤，肺癌和前列腺腫瘤。"有效量"意為有效防止，減緩或緩和疾病的癥狀或延長被治療的受試者的存活的量。"IC5Q"指抑制50%的特定測量的活性所需要的具體化合物的濃度?？梢蕴貏e如下文所述測量ICM)。"藥用酯"指具有羧基或羥基的常規(guī)酯化的式I化合物，所述酯保留式I化合物的生物有效性和性質(zhì)并且在體內(nèi)(生物體內(nèi))分別裂解為相應(yīng)的活性羧酸或醇。本發(fā)明的化合物可以根據(jù)下列一般方案進(jìn)行合成。在下列方案中，原材料可通過商業(yè)來源獲得。制備唑結(jié)構(gòu)單元是本領(lǐng)域眾所周知的。見，例如Li,Z.等乂C77em.(藥物化學(xué)雜志)2005,"，6169。將一些實(shí)例列在下面。方案l中間體酸的酯化可以通過眾所周知的方法進(jìn)行，所述方法如在乙醇或其它的相應(yīng)的醇中，在作為催化劑的無機(jī)酸如硫酸或鹽酸存在下加熱適合的酸來進(jìn)行。在本申請中，R'是制備本發(fā)明的化合物所需要的必要的取代基。一些實(shí)例在實(shí)施例部分中提供。當(dāng)需要時(shí)，PG，PG'等是適合的保護(hù)基，但不是必需。使用所述保護(hù)基是有機(jī)合成領(lǐng)域中眾所周知的并且可以通過眾所周知的實(shí)驗(yàn)方法引入。所述保護(hù)基可以是，但不限于叔丁基二甲基甲硅垸基，三苯基甲硅烷基，2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基，甲氧基甲氧基，4-甲氧基-芐基。去除各種保護(hù)基的方法也是本領(lǐng)域熟知的。見，例如，Greene,T.W.和Wuts，P.G.M.，Pratec"ve/"Ogam'c5^W/zew's(在有機(jī)合成中的保護(hù)基)(第3版.1999)。方案2將適合的酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰肼可以通過在無水肼，例如在回流下加熱酯的混合物來實(shí)現(xiàn)。可以通過例如在回流下在適合的原酸酯例如原乙酸三乙酯中加熱酰肼的混合物而將所述酰肼轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的噁二唑，得到的R2是甲基。見，例如Schlecker,R.寧7^ra/zec/ra"(四面體)1988，W,3289。18方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>備選地，適合的噁二唑可以從相應(yīng)的酰肼制備，其首先用酸酐或?；仍趬A如三乙胺，吡啶，二異丙基乙胺，或無機(jī)堿如碳酸鈉存在下酰化酰肼進(jìn)行，所述堿是純的或在溶劑如二氯甲烷或乙腈中。所述?；梢栽趶?30°C到溶劑加熱回流的范圍內(nèi)的反應(yīng)溫度下進(jìn)行，通常在0°C到室溫范圍內(nèi)。當(dāng)存在時(shí)，酚也可以被酰化并且可以通過用溫和的堿如稀釋的氫氧化鈉水溶液處理來選擇性水解。可以通過本領(lǐng)域熟知的方法將?；ｋ颅h(huán)化以形成相應(yīng)的噁二唑，所述方法不限于本文例舉的那些。一種這樣的方法可以用三苯膦和六氯乙垸或四溴化碳處理酰基酰肼(見，例如James,C.A.等T^ra/ze^o"丄e"ers(四面體通訊)2006，47，511;Rajapakse，H.A.等r"ra/z^/rawZe論^(四面體通訊)，2006，47,4827)。在其它方法中，還可以用三氯氧化磷加熱酰基酰肼(Balsells,J.等(有機(jī)通訊)2005，7，1039)。方案41.Pd0,HCCTMS制備芳基乙炔的方法是本領(lǐng)域眾所周知的。一種這樣的方法是鈀催化的三甲基甲硅烷基乙炔與芳基碘的偶聯(lián)?？梢酝ㄟ^銅鹽催化的與適合的疊氮化物，或疊氮化鈉和相應(yīng)的烷基鹵的反應(yīng)將所述芳基乙炔轉(zhuǎn)化為適合的三唑(見例如Appukkuttan,P.等Ogam'cL幼ew(有機(jī)通訊)，2004,<5,4223;Alam,M.S.等/^gWo/tora/aw/FoodO^m/^y(農(nóng)業(yè)和食品化學(xué)雜志)2006，5《1361;Pagliai，F(xiàn).等《/MedC/2em(藥物化學(xué)雜志).2006,W,467.)無水肼1，2，4-三唑的合成在文獻(xiàn)中是充分記載的。一種這樣的方法是將適合的腈與酰肼直接偶聯(lián)(見，例如Yeimg,K,S.等7^ra/2^w2丄e//^(四面體通訊)2005,2(5,3429.)方案6H2N-PG'加熱可以通過與適合的胺一起加熱來將噁二唑轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的1,2,4-三唑，這也是本領(lǐng)域眾所周知的。見，例如Reitz,D.B.等///eferoc^c"cOzem像環(huán)化學(xué)雜志」.1989,26，225;Carlsen,RH.J.等///"eracyc"cC/zem像環(huán)化學(xué)雜志,1994,3/，805.方案820腈與疊氮化物反應(yīng)以得到相應(yīng)的四唑是本領(lǐng)域眾所周知的。見，例如Lukyanov,S.M.#"re/ra/^c/raw(四面體)2006,(52,1849.1,2,4-噁二唑的形成也是本領(lǐng)域眾所周知的。一種這樣的方法是?；m合的偕胺肟，接著通過加熱環(huán)化。(見，例如.Hamze,A.寧乂Og.有機(jī)化學(xué)雜志).2003，6《，7316;Pipik，B.爭5y"A勸'cCoww"m'c加'ora(合成通訊)2004,W,1863，以及本文引用的參考文獻(xiàn))。根據(jù)Luk,K.;McDermott，L.A.;Rossman,P.L,;Wovkulich，P.M.;Zhang,Z.美國專利20050256154Al的方法，如方案IO所顯示，從3-甲基噻吩(商購)制備3-溴甲基-4-氯-噻吩射3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯原材料。方案9方案IO方案11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>R"是表示R、環(huán)B-[X-Y]-的基團(tuán)，或通過另外的化學(xué)修飾可以被轉(zhuǎn)化為R、環(huán)B-[X-Y]-的基團(tuán)。見，例如方案14(在該情形中，R"是-N02)。如在方案11-14中所示，本發(fā)明的化合物的制備可以如下進(jìn)行。在存在堿，如碳酸鉀，碳酸銫，或二異丙基乙胺的情況下，在溶劑如DMF或THF中，在-30。C到在溶劑的回流加熱之間，通常在30。C到80。C之間，進(jìn)行適合的酚(例如通過上文的方案1-9中所述的方法制備)與3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(根據(jù)上面的方案10制備)的偶聯(lián)以產(chǎn)生酚醚。這些可以例如用鋅和氯化銨的混合物，在二噁垸-DMF的混合物中，在-30。C到在溶劑的回流加熱之間，通常在室溫下還原，隨后進(jìn)行將乙酷轉(zhuǎn)化為適合的酰胺的標(biāo)準(zhǔn)方法以得到本發(fā)明的化合物。方案12方案13方案14:l還原。，轉(zhuǎn)化為在方案1-14中，R、R2,和W如上文關(guān)于式I所定義，可以在下文的2'A、A戶實(shí)施例中找到關(guān)于基團(tuán)R^^R，R'和R"的實(shí)例。PG和PG'是標(biāo)準(zhǔn)的保護(hù)基，如在下面的實(shí)施例中所舉例說明的。在下面的實(shí)施例中，進(jìn)一步舉例說明和詳述方案1-10的反應(yīng)條件。在這些方案中，原材料是商購的或如下面的實(shí)施例所述獲得。-N、轉(zhuǎn)化為酰胺廣、必一A廣,、下面的實(shí)施例舉例說明本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，但是不意欲限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例l.3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯M.W.334.62CH9BrClN02S根據(jù)Luk，K.;McDermott，L.A.;Rossman，P.L.;Wovkulich,P.M.;Zhang,Z.美國專利20050256154Al所述的方法，從3-甲基噻吩制備3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3,2-c]妣啶-7-羧酸乙酯原材料。實(shí)施例24-氯-3-(3-硝基-苯氧基甲基)-噻吩射3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯35031-178M.W.392.82C17H13C1N205S將3-硝基苯酚(457mg,3.29mmol)(奧爾德里奇(Aldrich))和碳酸鉀粉末(498mg,3.60mmol)在無水THF(10mL)和DMF(5mL)中的混合物在50。C攪拌15分鐘，之后加入3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(1.00g，2.99mmol)(來自上文的實(shí)施例l)在THF(8+2mL)中的溶液。將反應(yīng)物在50°C攪拌3小時(shí)并將所得到的混合物濃縮以去除大多數(shù)溶劑。將所述殘余物溶解在EtOAc(200mL)中，用水(2x25mL)和鹽水(25mL)洗滌，通過Na2S04干燥并濃縮。將粗制產(chǎn)物通過柱色譜法(CH2Cl2/MeOH,98/2到90/10)純化以得到4-氯-3-(3-硝基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-0|吡啶-7-羧酸乙酯，其為白色固體。(收率911mg,78。/0).HRMS(ES+)m/z對于C17H13C1N205S+H[(M+H)+]計(jì)算值393.0307.實(shí)測值:393.0308。24實(shí)施例33-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酉j37304-86M.W.328.39CI7H16N203S向4-氯-3-(3-硝基-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(398mg,1.01mmol)(來自上文的實(shí)施例2)在1，4-二噁垸(20mL)，THF(10mL)和DMF(10mL)中的攪拌溶液中加入在水(6mL)中的NH4Cl(810mg，15.14mmol)。接著，將鋅粉(783mg,12mmol)以數(shù)份加入并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物，共4小時(shí)。將得到的混合物用乙酸乙酯(800mL)稀釋，用水洗漆(100mL)，接著用鹽水(IOOmL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。將所述殘余物通過柱色譜法(已垸/EtOAc,60/40到30/70)純化以得到3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為白色固體。(收率339.1mg，100%)。HRMS(ES+)w々對于C17H16N203S+H[(M+H)+]計(jì)算值329.0955.實(shí)測值329.0953.實(shí)施例43一[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙熙M.W.466.947C24H19C1N204S向3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(52mg，0.158mmol)(來自上文的實(shí)施例3)在THF(3mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(44mg，0.35mmol)，接著加入4-氯苯甲酰氯(30.8mg,0.174mmol)(奧爾德里奇(Aldrich))。將所述反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?0分鐘，之后將其濃縮去除溶劑。將殘余物用EtOAc(50mL)稀釋，用1NNaOH(10mL)水溶液，鹽水(2x10mL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。將所述殘余物通過柱色譜法(CH2Cl2/MeOH,99/1到95/5)進(jìn)行純化以得到3-[3-(4-氯-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為白色固體。(收率41.4mg，56%)。25HRMS(ES+)w々對于C24H19C1N204S+H[(M+H)+]的計(jì)算值467.0827.實(shí)測值467.0829.3-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩射3，2-c]吡啶-7-羧酸(2_羥基-乙基)-酰胺M.W.481.962C24H20ClN3O4S在微波反應(yīng)器中，將3-[3-(4-氯-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(30mg,0.064mmol)(來自上文實(shí)施例4)在二甲亞砜(lmL)和乙醇胺(3mL)(奧爾德里奇(Aldrich))的混懸液在135°C加熱2小時(shí)。在冷卻到室溫后，濾去沉淀物，用1^^01€洗滌并千燥以得到3-[3-(4-氯-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)酰胺，其為白色固體。(收率13.2mg，42.6%).HRMS(ES+)w/z對于C24H2QC1N304S+H[(M+H)+]的計(jì)算值482.0936.實(shí)測值482.0937.實(shí)施例63-(3-苯甲?；被?苯氧基甲基)-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯37304-087AM,W.432.502C24H20N2O4S向3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(25.6mg，0.078mmol)(來自上文實(shí)施例3)在THF(2mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(22mg,0.170mmol)(奧爾德里奇(Aldrich))并接著加入苯甲酰氯(12.5mg,0.085mmol)(奧爾德里奇(Aldrich))。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?0分鐘，之后，將其濃縮以去除溶劑。將殘余物用EtOAc(40mL)稀釋，用1NNaOH(1026mL)水溶液，鹽水(2xl0mL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。將所述殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(己烷/EtOAc，60/40)以得到3-(3-苯甲?；被?苯氧基-甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為白色固體.(收率26.0mg,77%),HRMS(ES+)m/z對于C24H2()N204S+H[(M+H)+]:433.1217的計(jì)算值.實(shí)測值433.1214.實(shí)施例73-(3-苯甲?；被?苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺37304-089AM.W.447.517C24H21N304S將3-(3-苯甲酰基氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(23.9mg，0.055mmol)(來自上文的實(shí)施例3)在二甲亞砜(0.5mL)和乙醇胺(1.5mL)(奧爾德里奇(Aldrich))中的混懸液在微波反應(yīng)器中在135。C加熱2小時(shí)。將溶劑在真空中去除并將粗制產(chǎn)物通過柱色譜法進(jìn)行純化(CH2C12/MeOH,98/2到90/10)以得到3-(3-苯甲酰基-氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，其為灰白色固體。(收率20.4mg,83%).HRMS(ES+)w/z對于C24H21N304S+H[(M+H)+]的計(jì)算值448.1326.實(shí)測值448.1324.實(shí)施例83-[3-(4-氟-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯M.W.450.492C24H19FN204S27向3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(25.6mg,0.078mmol)(來自上文的實(shí)施例3)在THF(2mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(22mg,0.170mmol)(奧爾德里奇(Aldrich))，接著加入4-氟苯甲酰氯(13.4mg,0.085mmol)(奧爾德里奇(Aldrich))。將所述反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?0分鐘，之后將其濃縮以去除溶劑。將殘余物用EtOAc(40mL)稀釋，用1NNaOH水溶液(10mL)，鹽水(2xl0mL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。將所述殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(已烷/EtOAc,70/30)以得到3-[3-(4-氟-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為白色固體。(收率29mg,82.5%).HRMS(ES+)w/z對于C24H,9FN204S+H[(M+H)+]的計(jì)算值451.1123.實(shí)測值451.1119.實(shí)施例9A3-[3-(4-氟-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺M.W.465.507C24H20FN3O4S將3-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(25.1mg，0.056mmol)(來自上文實(shí)施例8)在二甲亞砜(0.5mL)和乙醇胺(1.5mL)(奧爾德里奇(Aldrich》中的混懸液在微波反應(yīng)器中，在135°C加熱2小時(shí)。將所述溶劑在真空中去除并將粗制產(chǎn)物通過柱色譜法進(jìn)行純化(CH2C12/MeOH,98/2到80/20)以得到兩種產(chǎn)物。較快洗脫物質(zhì)得到3-[3-(4-氟-苯甲?；被?-苯氧基甲萄-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，其為白色固體。(收率7.3mg，28%)，HRMS(ES+)m/z對于C24H2()FN304S+H[(M+H)+]的計(jì)算值466.1232.實(shí)測值466.1228.實(shí)施例9B3-P-[4-(2-羥基-乙基氨萄-苯甲?；被鵠-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺M.W.506,585C26H26N405S較慢洗脫物質(zhì)(來自上文實(shí)施例9A)得到3-{3-[4-(2-羥基-乙基氨基)-苯甲?；被鵠-苯氧基甲基卜噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，其為白色固體。(收率14.1mg,50%).HRMS(ES+)m/z對于C26H26N405S+H[(M+H)+]的計(jì)算值507.1697.實(shí)測值507.1697.實(shí)施例103-[3-(3-氯-苯甲?；被?-苯氧基甲萄-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯M.W.466.947C24H19CIN204S向3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(35.4mg，0.108mmol)(來自上文的實(shí)施例3)在THF(3mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(28mg,0.216mmol)(奧爾德里奇(Aldrich))，并接著加入3-氯苯甲酰氯(28mg,0.161mmol)(奧爾德里奇(Aldrich))。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?0分鐘，之后將其濃縮以去除溶劑。將殘余物用EtOAc(40mL)稀釋，用lNNaOH水溶液(IOmL)，鹽水(2xl0mL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。將所述殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(已垸/EtOAc，75/25到50/50)以得到3-[3-(3-氯-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為白色固體。(收率38.2mg,75.7%).HRMS(ES+)m/z對于C24H19C1N204S+H[(M+H)+]的計(jì)算值,c467.0827.實(shí)測值467.0826.實(shí)施例113-[3-(2-氯-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酉lM.W.466.947C24H19C1N204S按照在實(shí)施例10中所述的方法，從3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(來自上文的實(shí)施例3)和2-氯苯甲酰氯(奧爾德里奇(Aldrich))制備3-[3-(2-氯-苯甲?；被?-苯氧基甲蜀-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為灰白色固體。HRMS(ES+)m/z對于C24H19C1N204S+H[(M+H)+]的計(jì)算值:467.0827.實(shí)測值467.0823.實(shí)施例12-[3-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-(:]吡啶-7-羧酸乙酯M.W.450.492C24Hl9FN204S按照在實(shí)施例10中所述的方法，從3-(3-氮基-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙斷來自上文的實(shí)施例3)和2-氟苯甲酰氯(奧爾德里奇(Aldrich))制備3-[3-(2-氟-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為白色固體。HRMS(ES+)w/z對于C24H,9FN204S+H[(M+H)+]的計(jì)算值451.1123.實(shí)測值451.1119.實(shí)施例133-[3-(3-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸M.W.462.528C25H22N205S按照在實(shí)施例10中所述的方法，從3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酉旨(來自上文的實(shí)施例3)和間茴香酰氯(奧爾德里奇(Aldrich))制備3-[3-(3-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為灰白色固體。HRMS(ES+)w/z對于C25H22N205S+H[(M+H)+]:463.1322的計(jì)算值.實(shí)測值463.1319.實(shí)施例143-[3-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯按照在實(shí)施例10中所述的方法，從3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(來自上文的實(shí)施例3)和鄰茴香酰氯(奧爾德里奇(Aldrich))制備3-[3-(2-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基甲蜀-噻吩射^-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為灰白色固體。HRMS(ES+)m/z對于C25H22N205S+H[(M+H)+]的計(jì)算值463.1322.實(shí)測值463.1319.實(shí)施例153_[3_(4—甲氧基_苯甲酰基氨基)—苯氧基甲萄-瞎吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯M.W.462.528C25H22N205SM.W.462,528C25H22N205S按照在實(shí)施例10中所述的方法，從3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酉旨(來自上文的實(shí)施例3)和對茴香酰氯(奧爾德里奇(AIdrich))制備3-[3-(4-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩射3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為灰白色固體。HRMS(ES+)m/z對于C25H22N205S+H[(M+H)+]的計(jì)算值463.1322,實(shí)測值463.1325.實(shí)施例163-[3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩射3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺M,W.481.962C24H20ClN3O4S將3-[3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(34.0mg，0.073mmol)(來自上文實(shí)施例IO)在二甲亞砜(1mL)和乙醇胺(3mL)(奧爾德里奇(Aldrich))中的混懸液在微波反應(yīng)器中在135。C加熱2小時(shí)。將所述溶劑在真空中去除并將殘余物用MeOH(2mL)處理。過濾得到的白色沉淀物，用冷的MeOH洗滌并干燥以得到3-[3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，其為白色固體。(收率25.7mg,73%).HRMS(ES+)w/z對于的計(jì)算值C24H2。C1N304S+H[(M+H)+]:482.0936.實(shí)測值482.0936.實(shí)施例173-[3-(2-氯-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-32羥基-乙基)-酰胺M.W.481.962C24H20ClN3O4S按照在實(shí)施例16中所述的方法，從3-[3-(2-氯-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩射3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯沐自上文的實(shí)施例ll)和乙醇胺(奧爾德里奇(Aldrich))制備3-[3-(2-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，其為淺黃色固體。HRMS(ES+)m/z對于C24H2()C1N304S+H[(M+H)+]的計(jì)算值482.0936.實(shí)測值482.0937.按照在實(shí)施例16中所述的方法，從3-[3-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(來自上文的實(shí)施例12)和乙醇胺(奧爾德里奇(Aldrich))制備3-[3-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，其為白色固體。HRMS(ES+)m/z對于C24H2QFN304S+H[(M+H)+]的計(jì)算值466.1232.實(shí)測值466.1227.實(shí)施例193-[3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺實(shí)施例183-[3-(2-氟-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩射3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>M.W.477.543C25H23N305S按照在實(shí)施例16中所述的方法，從3-[3-(3-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯沐自上文的實(shí)施例13)和乙醇胺(奧爾德里奇(AIdrich》制備3-[3-(3-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，其為白色固體。HRMS(ES+)w/z對于C25H23N305S+H[(M+H)+]的計(jì)算值478.1431.實(shí)測值478.1426.實(shí)施例203-[3-(4-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺M,W.477.543C25H23N305S按照在實(shí)施例16中所述的方法，從3-[3-(4-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯沐自上文的實(shí)施例15)和乙醇胺(奧爾德里奇(Aldrich))制備3-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，其為白色固體。HRMS(ES+)m/z對于C25H23N305S+H[(M+H)+]的計(jì)算值478.1431.實(shí)測值478.1427.實(shí)施例213-[3-(2-羥基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺34M.W.463.516C24H21N305S將3-[3-(2-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基甲萄-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(28.0mg,0.061mmol)(來自上文的實(shí)施例14)在二甲亞砜(1mL)和乙醇胺(3mL)(奧爾德里奇(Aldrich))中的混懸液在微波反應(yīng)器中在135。C加熱2小時(shí)。將所述溶劑在真空中去除并f所述殘余物用MeOH(2mL)處理。過濾得到的白色沉淀物，用冷的MeOH洗滌并干燥以得到3-[3-(2-羥基-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，其為白色固體。(收率7mg,25%).HRMS(ES+)w/z對于C24H21N305S+H[(M+H)+]的計(jì)算值464.1275.實(shí)測值464.1274.4-氯-3-(2-甲基-5-硝基-苯氧基甲基)-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯將2-甲基-5-石肖基苯酚(960mg，6.07mmol)(Avocado)和碳酸鉀粉末(913mg，6.61mmol)在無水THF(20mL)和DMF(10mL)中的混合物在50。C攪拌15分鐘，之后加入3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(1.997g,5.969mmol)(來自上文的實(shí)施例l)在THF(20mL)中的溶液。將所述反應(yīng)物在50。C攪拌10小時(shí)，收集得到的沉淀物。濃縮濾液以得到更多的沉淀物。在水(30mL)中攪拌合并的固體，過濾，用水洗滌，干燥過夜以得到4-氯-3-(2-甲基-5-硝基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酉旨，其為白色固體。(收率1.647g,68%).LRMS(ES+)m/z對于C18H15C1N205S+H[(M+H)+]的計(jì)算值407.實(shí)測值407.實(shí)施例22M.W.406.848Ci8H15ClN205S實(shí)施例233-(5-氨基-2-甲基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酉lM.W.342.420C18H18N203S向4-氯-3-(2-甲基-5-硝基-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(815.2mg,2.00mmol)(來自上述實(shí)施例22)在1,4-二噁烷(40mL),THF(20mL)和DMF(20mL)中的攪拌溶液中加入在水(12mL)中的NH4Cl(1.59mg，29.6mmo1)。接著，以數(shù)份加入鋅粉(948mg，14.5mmol)并將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢瑁?小時(shí)。將得到的混合物用乙酸乙酯(800mL)稀釋，用水(100mL)，接著用鹽水(IOOmL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。將所述殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(CH2Cl2/MeOH，98/2到95/5)以得到3-(5-氨基-2-甲基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為白色固體.(收率584mg，85%).HRMS(ES+)m々對于C18H18N203S+H[(M+H)+]的計(jì)算值343.1111.實(shí)測值343.1109.實(shí)施例243-[5-(3-氯-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-0|吡啶-7-羧酸乙酯M.W.480.974C25H2IC1N204S向3-(5-氨基-2-甲基-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(346.7mg，1.01mmol)(來自上文的實(shí)施例23)在THF(20mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(258mg,2.03mmol)(奧爾德里奇(Aldrich))，接著加入3-氯苯甲酰氯(265mg,1.51mmol)(奧爾德里奇(Aldrich))。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?0分鐘，之后將其濃縮以去除溶劑。將殘余物用EtOAc(200mL)稀釋，用1NNaOH(15mL)水溶液，鹽水(2x15mL)洗滌，干燥(岀2804)并濃縮。將所述殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(CH2Cl2/MeOH，99/1到95/5)以得到3-[5-(3-氯-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為白色固體。(收率468mg，97%).H脂S(ES+)m/z對于C25H21C1N204S+H[(M+H)+]的計(jì)算值:481.0984.實(shí)測值481.0979.實(shí)施例253-[5-(3-氯-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2<]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺qj^Y^"^N、Cl、A義J<^JL義/)、S'//\^OOHM.W.495.989C25H22C1N304S將3-[5-(3-氯-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(315mg,0.65mmol)(來自上述實(shí)施例24)在二甲亞砜(3mL)和乙醇胺(9mL)(奧爾德里奇(Aldrich))中的混合物在微波反應(yīng)器中在135。C加熱2小時(shí)。在冷卻到室溫后，濾去沉淀物，用MeOH徹底洗滌并干燥以得到3-[5-(3-氯-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲萄-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，其為白色固體。(收率267mg,82.8%).HRMS(ES+)m/z對于C25H22C1N304S+H[(M+H)+]的計(jì)算值496.1093.實(shí)測值496.1088.實(shí)施例263-[5-(3-氯-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基乙基)-酰胺，甲苯-4-磺酸鹽3737009-225AM.W.495.989+172.204C25H22C1N304S*C7H803S將3-[5-(3-氯-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺(0.01g，0.02mmol)(來自上述實(shí)施例25)在甲醇(2mL)中的溶液用甲苯-4-磺酸水合物(10.0mg，0.05mmol)(奧爾德里奇(Aldrich))處理并在40。C加熱30分鐘。濃縮溶液。將所述殘余物用二乙醚洗滌，接著溶解在水中，并凍干以得到3-[5-(3-氯-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，甲苯-4-磺酸鹽。(收率12.0mg,92%).HRMS(ES+)m/z對于C25H22C1N304S+H[(M+H)+]的計(jì)算值496.1093.實(shí)測值496.1090.實(shí)施例273-[5-(3-氟-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-01吡啶-7-羧酸乙酯M.W.464.520C25H21FN204S按照在實(shí)施例10中所述的方法，將3-[5-(3-氟-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]卩比啶-7-羧酸乙酯從3-(5-氨基-2-甲基-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(來自上述實(shí)施例23)和3-氟苯甲酰氯(奧爾德里奇(Aldrich))制備，其為灰白色固體。HRMS(ES+)m/z對于C25H21FN204S+H[(M+H)+]的計(jì)算值465.1279.實(shí)測值465.1278.實(shí)施例283-[5-(4-氟-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩射3,2-C]吡啶-7-M.W.464.520C25H21FN204S按照在實(shí)施例10中所述的方法，將3-[5-(4-氟-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯自3-(5-氨基-2-甲基-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(來自上述實(shí)施例23)和4-氟苯甲酰氯(奧爾德里奇(Aldrich))制備，其為灰白色固體。HRMS(ES+)w々對于C25H21FN204S+H[(M+H)+]的計(jì)算值465.1279.實(shí)測值465.1275.實(shí)施例293-[5-(3-甲氧基-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯M.W.476.556C26H24N205S按照在實(shí)施例10中所述的方法，將3-[5-(3-甲氧基-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯從3-(5-氨基-2-甲基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(來自上文實(shí)施例23)和3-茴香酰氯(奧爾德里奇(Aldrich))制備，其為灰白色固體。HRMS(ES+)m/z對于C26H24N205S+H[(M+H)+的計(jì)算值]:477.1479,實(shí)測值477.1472.實(shí)施例303-[5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2《]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺M.W.479.534C25H22FN304S按照在實(shí)施例25中描述的方法，從3-[5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-39苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(來自上文的實(shí)施例28)制備3-[5-(4-氟-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，其為灰白色固體。HRMS(ES+)w/z對于C25H22FN304S+H[(M+H)+]的計(jì)算值480.1388.實(shí)測值480.1385.實(shí)施例313-[5-(3-甲氧基-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺M.W.491.570C26H25N305S按照在實(shí)施例25中描述的方法，從3-[5-(3-甲氧基-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(來自上文的實(shí)施例29)制備3-[5-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲蜀-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，其為灰白色固體。HRMS(ES+)w/z對于C26H25N305S+H[(M+H)+]的計(jì)算值492,1588.實(shí)測值492.1585.實(shí)施例323-羥基-4-甲基-苯甲酸乙酯OM.W.180.205C1()H1203將3-羥基-4-甲基苯甲酸(25.42g,167mmol)(TCIUS)和濃硫酸(3mL)在無水乙醇(180mL)中的混合物在回流下加熱20小時(shí)。冷卻后，加入固體碳酸氫鈉(IOg)以中和酸。將混合物在二乙醚(2X400mL)和水(2X300mL)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用鹽水(300mL)洗滌，合并，干燥(MgSCM，過濾并濃縮。將殘余物從已烷中再結(jié)晶以得到兩批3-羥基-4-甲基-苯甲酸乙酯，其為白色晶體。(收率29.14g,96.8%).實(shí)施例333-羥基-4-甲基-苯甲酸酰肼<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>M.W.166.181C8H10N2O2將3-羥基-4-甲基苯甲酸乙酯(14.42g,80mmol)(來自上文的實(shí)施例32)在無水肼(30mL，956mmol)(奧爾德里奇(Aldrich))中的混懸液在回流下加熱(150。C浴溫)達(dá)2小時(shí)。冷卻到室溫后，在減壓下(高真空)濃縮混合物以得到粗制3-羥基-4-甲基-苯甲酸酰肼，其為灰白色固體。(收率13.26g，謂％).實(shí)施例342-甲基-5-(5-甲基-[l,3,4]噁二唑-2-基)-苯酚M.W.190.203C10H10N2O2將3-羥基-4-甲基苯甲酸乙酯(3.60g，20mmol)(來自上文實(shí)施例33)在無水肼(IOmL，318mmol)(奧爾德里奇(Aldrich))中的混懸液在回流(150。C浴溫)加熱3小時(shí)。在冷卻到室溫后，將混合物在減壓下濃縮以得到干燥的固體。將其懸浮在二甲苯(50mL)中并在減壓下濃縮。將得到的固體懸浮在原醋酸三乙酯(35mL，191mmol)(奧爾德里奇(Aldrich))中并在回流(150。C浴溫)加熱20小時(shí)，去除乙醇。冷卻后，加入二氯甲烷并通過過濾收集固體以得到2-甲基-5-(5-甲基-[l,3,4]噁二唑-2-基)-苯酚，其為灰白色結(jié)晶物質(zhì)。(收率2.28g，60.0%)。通過急驟色譜法(Biotage40L，在二氯甲垸中的10%接著40%乙酸乙酯作為溶劑)純化上述的濾液以得到第二批2-甲基-5-(5-甲基-[l，3,4]噁二唑-2-基)-苯酚，其為白色結(jié)晶物質(zhì)。(收率0.99g,26.0%).實(shí)施例354-氯-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[l,3,4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯OM.W.443.912C21H18C1N304S將3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.29g，0.87mmol)(來自上述實(shí)施例1)，碘化鉀(0.14g，0.87mmol)，2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4〕噁二唑-2_基)-苯酚(0.17g，0.9mmol)(來自上述的實(shí)施例34),碳酸鉀(0.27g，1.9mmol)和18-冠醚-6(10mg，0.04mmol)(奧爾德里奇(Aldrich))在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混懸液在65。C，在封閉的管中，攪拌20小時(shí)，伴隨磁力攪拌。冷卻后，將混合物在乙酸乙酯(2X100mL)和水(2X100mL)之間進(jìn)行分配。用二氯甲垸(2X100mL)提取水層。[物質(zhì)在二氯甲烷中比在乙酸乙酯中溶解度要好]。用鹽水洗滌有機(jī)層，接著合并，干燥(MgS04)，過濾并濃縮。通過急驟色譜法(Biotage40S,二氯甲烷，接著在二氯甲烷中的20%的乙酸乙酯作為溶劑)純化殘余物以得到4-氯-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[l,3,4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為白色粉末。(收率0.24g,62.4%).實(shí)施例363-[2-甲基-5-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2《]吡啶-7-羧酸乙酯oM.W.409.467C21H19N304S將4-氯-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[l,3,4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并42[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.11g,0.26mmol)(來自上述實(shí)施例35)在甲醇(10mL)的溶液用鋅(粉塵)(0.17g,2.60mmo)和氯化銨(23.0mg，0.44mmol)處理。將所述混合物在回流加熱18小時(shí)。濾去固體，并濃縮濾液。來自濾液的殘余物從甲醇中再結(jié)晶以得到3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯氧基-甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯和3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-0]吡啶-7-羧酸甲酯的1:1混合物。(收率80.0mg，80%).實(shí)施例373-(5-[4-(2-羥基-乙基)-5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺37009-150AM.W.467.551C23H25N504S將3-[2-甲基-5-(5-甲基-[l，3,4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯和3-[2-甲基-5-(5-甲基-[l,3,4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]隱噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯(0.08g,0.20mmol)(來自上述實(shí)施例36)在二甲亞砜(0.5mL)中的混合物用乙醇胺(1.5mL)(奧爾德里奇(Aldrich))處理并且在微波反應(yīng)器中在160。C加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過用乙腈/水洗脫的C18柱色譜法純化，以得到3-(5-[4-(2-羥基-乙基)-5-甲基-4H-[1,2,4]三唑_3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-C]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，其為白色固體。(收率37.0mg，39%).HRMS(ES+)w/z對于C23H25N504S+H[(M+H)+]的計(jì)算值468.1700.實(shí)測值468.1697.實(shí)施例38酶測定PDGFR卩IMAP激酶測定測定原理43測定使用IMAP熒光偏振(FP)測定平臺，其基于磷酸根與固定化金屬配位絡(luò)合物的高親和性的結(jié)合進(jìn)行。用在該測定中的底物是FitC標(biāo)記的肽:FITC-ALTSNQEYLDLSMPL。在底物肽磷酸化后，IMAP結(jié)合試劑與在PDGFR(3反應(yīng)中產(chǎn)生的磷酸肽上的磷酸根基團(tuán)配位，其導(dǎo)致肽分子運(yùn)動速率的改變并且導(dǎo)致FP值的增加。試劑和儀器酶人重組EE-標(biāo)記的PDGFR(3，在Sf9細(xì)胞中表達(dá)(貯存濃度74.5jLiM，來自蛋白質(zhì)生物化學(xué)(ProteinBiochemistry),RDT);貯存在-80。C。底物合成的Fitc標(biāo)記的肽FITC-ALTSNQEYLDLSMPL;在-20。C貯存陽性對照星形孢菌素(lmM在DMSO中的貯存液，Calbiochem)機(jī)器系統(tǒng)工作站TomtecQuadra閱讀器Acquest384.1356(分子裝置(MolecularDevices));FP閱讀方法測定板BDFalcon30-|iL384測定板(目錄號353972),和Costar384黑色板(目錄號3710)測定方法(1)制備測定緩沖液-MOPS緩沖液20mMMOPS(Teknova)pH7.1，5mM乙酸鈉，6.25mMMgCl2，0.5mMEDTA，1mMDTT，0.04mMNaVO4,0.02%BSA.(2)在測定緩沖液中制備包含肽(lpM)和ATP(48.6pM)的底物混合物。在BDFalcon測定板中加入8pL的底物混合物。(3)制備在測定緩沖液中的PDGFR卩(0.2pM)。(4)在DMSO中稀釋化合物和陽性對照(40倍,4-pt系列)，將18^L/孔的測定緩沖液加入在每個(gè)孔中包含2化合物溶液的384孔聚丙烯化合物板，混合并將4pl/孔的稀釋的溶液轉(zhuǎn)移到在每個(gè)孔中包含8的底物混合物(步驟2)的BDFalcon測定板中。接著在除了空白孔之外的所有的孔中加入4pl/孔的PDGFR卩溶液(步驟3)。接著，將4pl/孔的測定緩沖液加入空白孔中。(5)在室溫溫育60分鐘。(6)按照在IMAP珠結(jié)合系統(tǒng)試劑盒(分子裝置(MolecularDevices))中給出的說明書制備1:400IMAP珠混合物，并將30pl/孔的IMAP珠混合物加入Costar384黑色板中。(7)將2pl/孔的反應(yīng)溶液(步驟4-5)轉(zhuǎn)移到包含30pl/孔的珠混合物的Costar384孔黑色板中(步驟6)。(8)在室溫溫育2小時(shí)。(9)在Acquest上在485nm和530nm讀取FP值。激酶酶抑制測定(IC5。)<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>權(quán)利要求1.式I的化合物其中R1選自由下列組成的組氫，低級烷基，低級烯基，低級炔基，低級烷氧基，氰基，NR4R5，三氟甲基和NO2；R2選自由下列組成的組氫，低級烷基，取代的低級烷基，芳基或雜芳基取代的低級烷基，低級烯基，低級炔基，低級烷氧基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，氰基，鹵素，NR4R5，甲基磺?；?，磺酰胺，三氟甲基，磺酰脲，酰胺，酯，氨基甲?；?，氨基甲酸酯和脲；R3選自由下列組成的組氫，羥基，低級烷基，取代的低級烷基，低級烷氧基和NR4R5；R4和R5選自氫，低級烷基，或被羥基或低級烷氧基取代的低級烷基；R6是被羥基取代的低級烷基；Q是O或NH；環(huán)A和環(huán)B是芳基，雜芳基或取代的雜芳基；接頭X-Y選自由下列組成的組-OCH2-，-CH2O-，-NHCO-，-CONH-，-O-，-OCH2CH2-，-CH2OCH2-，-CH2CH2O-，-CF＝CH-，-CH＝CF-，-NH-，-NHCH2-，-CH2NH-，-SCH2-，-CH2S-，-SOCH2-，-CH2SO-，-SO2CH2-，-CH2SO2-，-S-，-CH＝CH-和低級烷基(alky)或X-Y可以是單鍵；條件是當(dāng)X-Y是單鍵時(shí)，那么環(huán)B是選自由下列組成的組的取代的或未取代的雜芳基和及其藥用鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物，其中R1選自由下列組成的組氫，低級烷基，低級烯基，低級炔基，低級垸氧基，氰基,NR4115,三氟甲基和N02;R2選自由下列組成的組氫，低級烷基，取代的低級烷基，芳基或雜芳基取代的低級垸基，低級烯基，低級炔基，低級烷氧基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，氰基，鹵素，甲基磺酰基，磺酰胺，三氟甲基，磺酰脲，酰胺，酯，氨基甲?；被姿狨ズ碗?；R3選自由下列組成的組氫，低級烷基，取代的低級垸基，低級垸氧基和NR4R5;W和RS選自氫，低級烷基，或被羥基或低級烷氧基取代的低級垸基；Q是O或NH;環(huán)A和環(huán)B是芳基，雜芳基或取代的雜芳基；接頭X-Y選自由下列組成的組-OCH2-，-CH20-，-NHCO-，畫CO麗畫，-O-，-OCH2CH2-，-CH2OCHr，-CH2CH20-，-CF=CH-，-CH=CF-，-NH-，-NHCH2-，-CH2NH-，-SCH2-，-CH2S-，-SOCH2-，-CH2SO-，-S02CH2-，-CH2S02-，-S-,-CH=CH-和低級垸基或X-Y可以是單鍵；條件是當(dāng)X-Y是單鍵時(shí)，那么環(huán)B是選自由下列組成的組的取代的或未取代的雜芳基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>和及其藥用鹽(3.4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中環(huán)A是苯基或吡啶基。5.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中環(huán)A是2，5-二取代的苯基。權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中環(huán)A是3-羥基-2,5-二取代的吡6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中W選自由下列組成的組-CH3,-Cl和-F。7.權(quán)利要求l-6任一項(xiàng)的化合物，其中f選自由下列組成的組-CI,-F,-CF3,-CONH2，低級垸氧基,NR4115,和低級烷基。8.權(quán)利要求l-7任一項(xiàng)的化合物，其中X-Y是單鍵。9.權(quán)利要求l-8任一項(xiàng)的化合物，其中113選自由下列組成的組氫，羥基和低級烷基。10.權(quán)利要求1或2的化合物，其選自由下列組成的組3-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，3-(3-苯甲?；被?苯氧基甲基)-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-(3-苯甲酰基氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，3-[3-(4-氟-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(4-氟-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，3-(3-[4-(2-羥基-乙基氨基)-苯甲?；被鵠-苯氧基甲基卜噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，3-[3-(3-氯-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(2-氯-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，和3-[3-(2-氟-苯甲?；碧?苯氧基甲基]-噻吩射3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。11.權(quán)利要求1或2的化合物，其選自由下列組成的組3-[3-(3-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(4-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(3-氯-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，3-[3-(2-氯-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，，3-[3-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，3-[3-(3-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙萄-酰胺，3-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙萄-酰胺，3-[3-(2-羥基-苯甲?；被?-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，禾口3-[5-(3-氯-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。12.權(quán)利要求1或2的化合物，其選自由下列組成的組3-[5-(3-氯-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，3-[5-(3—氛-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，甲苯-4-磺酸鹽，3-[5-(3-氟-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[5-(4-氟-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[5-(3-甲氧基-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[5-(4-氟-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，3-[5-(3-甲氧基-苯甲?；被?-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，4-氯-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[l,3,4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡錠-7-羧酸乙酯，3-[2-甲基-5-(5-甲基-[l,3,4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，禾口3-(5-[4-(2-羥基-乙基)-5-甲基-4H-[l,2,4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基卜噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺。13.—種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的式I的化合物以及藥用賦形劑。14.根據(jù)權(quán)利要求l-10任一項(xiàng)的式I的化合物用于制備藥物的應(yīng)用，所述藥物用于治療或控制實(shí)體瘤，所述腫瘤包括乳腺腫瘤，結(jié)腸腫瘤，肺腫瘤和前列腺腫瘤。15.前述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明提供式(I)的化合物，其中R¹，R²，R³，X，Y，Q，環(huán)A和環(huán)B如說明書中所述。文檔編號C07D495/04GK101500562SQ200780029008公開日2009年8月5日申請日期2007年7月27日優(yōu)先權(quán)日2006年8月8日發(fā)明者崔信潔,建春·托馬斯·陸,戴維·約瑟夫·巴爾特科維茲,奕陳申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司