專利名稱：制備n(2-乙?；?4,6-二甲基苯基)-3-{[(3,4-二甲基-5-異唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩 ...的制作方法
制備N-P-乙酰基-4,6-二曱基苯基)-3 - {[(3,4-二曱基-5-異,唑基)氨基]磺?；鶀 -2-瘞吩曱酰胺的方法
1. 相關申請
本文要求2006年8月4日提交的美國臨時專利申請60/835，636，"制備^[-(2-乙?；?4,6-二曱基苯基)-3-{[(3,4-二曱基-5-異哺唑基)氨基]磺?；鶀-2-噻吩曱酰胺的方法"的優(yōu)先權。上述參考申請的公開內(nèi)容在此整個引入作為參考。
2. 發(fā)明領域
本文提供了制備N-(2-乙酰基-4,6-二曱基苯基)-3- {[(3，4-二曱基-5-異嗜唑基)氨基]磺?；鶀-2-噻吩甲酰胺的方法，該化合物用于治療內(nèi)皮素介導的疾病。
3.
背景技術：
N-0乙?；?4,6-二曱基苯基)-3-([(3，4-二曱基-5-異-惡唑基)氨基]磺?；鶀-2-噻吩曱酰胺為內(nèi)皮素拮抗劑(美國專利6,686,382)。內(nèi)皮素拮抗劑用于治療高血壓如周圍循環(huán)衰竭，心臟病如心絞痛、心肌病、動脈硬化、心肌梗塞、肺高血壓、血管痙攣、血管再狹窄、雷諾病、腦卒中如腦動脈痙攣、腦缺血、蛛網(wǎng)膜下腔出血后的晚期大腦性痙攣、哮喘、支氣管狹窄、腎衰竭、尤其是缺血后腎衰竭、環(huán)孢霉素腎毒性如急性腎衰竭、結腸炎、以及其它炎性疾病、由內(nèi)皮素引起或與內(nèi)皮素有關的內(nèi)毒素性休克和其它其中涉及內(nèi)皮素的疾病。本文提供了制備>^-(2-乙?；?4,6-二曱基苯基)-3-{[(3，4-二曱基-5-異哺唑基)氨基]磺?；鶀 -2-噻吩曱酰胺的方法。
4. 發(fā)明簡述
本文提供了制備N-(2-乙?；?4,6-二曱基苯基)-3-{[(3,4-二曱基-5-異嗜唑基)氨基]磺?；鶀 -2-噻吩曱酰胺或其藥學可接受的衍生物的方法
ii在一方面，本文提供了制備式(I)化合物或其藥學可接受的衍生物的方
法，其中該方法包括下述步驟
使式(1I)化合物與式(III)化合物或其鹽反應
, (ill)。
5.發(fā)明詳述 5.1定義
除非另有限定，否則本文使用的所有技術和科學術語與本發(fā)明所屬領域 技術人員的通常理解具有相同的含義。所有的專利、申請、公開申請和其它 出版物整個引入作為參考。當本文的術語有多個含義時，除另有說明，否者 以該部分為準。
本文所用的化合物的藥學可接受的衍生物包括其鹽、S旨、烯醇醚、烯醇 酯、縮醛、縮酮、原酸酯、半縮醛、半縮酮、溶劑合物、水合物或前體藥物。
制備。所制備的化合物可以向動物或人給藥而幾乎沒有毒性作用，且可以是 藥學活性的或為前體藥物。藥學可接受的鹽包括，但不限于，胺鹽，例如但 不限于N，N'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、氨、二乙醇胺和其它羥基烷 基胺、乙二胺、N-曱基葡萄糖胺、普魯卡因、N-千基苯乙基胺、1-對氯千基
:口的方法
12-2-吡咯烷-1'-基曱基-苯并咪唑、二乙基胺和其它烷基胺、哌嗪和三(羥基曱基)
魚"It田、M* i:^人^ 土1> 』—Ar7 "T im工^田 lmJUAr^ 土b . f》，丄入反ik J^An艾卩g旱 ^CV^S I 〃Li，^f V正/內(nèi)JUL , ^y'l二,1、 I J T工、 >〒叮一 fJ瘋，/肉jl￡L ， ^X^'|二 ^!、 「f^ 丁
鋇、釣和鎂鹽；過渡金屬鹽，如但不限于鋅鹽；和其它金屬鹽，如但不限于
條^iit石悉ffi悉條一 .EI jJj 4>乂曰7旭； f如》6 ^ 4口Z曰工卩&千處
酸鹽和硫酸鹽；和有機酸的鹽，如但不限于乙酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒
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藥學可接受的酯包括，但不限于，酸性基團的烷基、烯基、炔基、烯炔基 (alk(en)(yn)yl)、芳基、芳烷基和環(huán)烷基酯，所述酸性基團包括，但不限于， 羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亞磺酸和硼酸。藥學可接受的烯醇醚包括，但
不限于，式ck:(or)的衍生物，其中r為氫、烷基、烯基、炔基、烯炔基、
芳基、芳烷基或環(huán)烷基。藥學可接受的烯醇酯包括，但不限于，式c二c(oc(o)r) 的衍生物，其中r為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或環(huán)烷基。藥學
可接受的溶劑合物和水合物為化合物與一個或多個溶劑分子或水分子(或l
至約IOO，或1至約10，或1至約2、 3或4個溶劑或水分子)形成的復合物。
應該理解，本文提供的化合物可以含有手性中心。這些手性中心可以為 (r)或(s)構型，或可以為其混合物。因此，本文提供的化合物可以為對映異 構體純，或為立體異構體或非對映異構體混合物。應該理解本文提供的化合 物的手性中心可以在體內(nèi)差向異構化。這樣，本領域技術人員將認識到對于 在體內(nèi)差向異構化的化合物，給藥(r)構型的化合物等于給藥(s)構型的化合 物。
本文所用的烷基是指直鏈或支鏈的烴鏈。烷基可以是未取代的，或被一 個或多個雜原子取代。
本文所用的烯基是指包含一個或多個雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈。烯基的 雙鍵可以是非共軛的或與其它不飽和基團共軛。烯基可以是未取代的，或被 一個或多個雜原子取代。
本文所用的炔基是指包含一個或多個巻鍵的直鏈或支鏈的烴鏈。炔基的 叁鍵可以是非共軛的或與其它不飽和基團共軛。炔基可以是未取代的，或被 一個或多個雜原子取代。
本文所用的烯炔基(alk(en)(yn)yl)是指包含至少一個雙鍵和至少一個巻 鍵的直鏈或支鏈的烴基。烯炔基的雙鍵和巻鍵可以是非共軛的或與其它不飽 和基團共軛。烯炔基可以是未取代的，或被一個或多個雜原子取代。本文示例性的烷基、烯基、炔基和烯炔基包括，但不限于，曱基、乙基、 工Sl工辻 3— -r辻 ，i: -r讓 At -r"辻 丄，卞仗 B> AC辻 A>:辻 A:
基、異己基、烯丙基(丙烯基)和炔丙基(丙炔基)。
本文所用的"芳基"是指含有6-19個碳原子的芳香單環(huán)或多環(huán)基團。芳基 包括，但不限于，如未取代或取代的藥基、未取代或取代的苯基和未取代或
TR; AA茲it
"T八I \4 H V母、、^1> 。
本文所用的"雜芳基"是指單環(huán)或多環(huán)芳香環(huán)體系，在一些實施方案中為
約5至約15元，其中在環(huán)體系中的一個或多個(在一個實施方案中為l-3個)原 子為雜原子，即非碳元素，包括但不限于氮、氧或硫。雜芳基任選與苯環(huán)稠 合。雜芳基包括但不限于，呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡 啶基、吡咯基、p塞唑基、異p塞唑基、哺唑基、異哺唑基、三唑基、奮啉基或 異喹啉基。
本文所用的"卣"、"卣素"或"卣化"是指F、 Cl、 Br或I。 本文所用的堿是指在水或溶劑中接受質子的任何化合物。因此，示例性 的堿包括，但不限于，堿金屬氫氧化物和堿金屬醇鹽(即，MOR，其中M為 堿金屬，如但不限于鉀、鋰或鈉，且R為氫、烷基、烯基、炔基或烯炔基) 如但不限于氬氧化鉀、^又丁醇鉀、^又戊醇鉀、氫氧化鈉、A又丁醇鈉、氬氧化 鋰等)；其它氫氧化物如但不限于，氫氧化鎂(Mg(OH)2)、氫氧化鈣(Ca(OH)2) 或氫氧化鋇(Ba(OH)2);堿金屬氫化物(即，MH，其中M如上定義)如但不限 于氫化鈉、氬化鉀或氫化鋰；碳酸鹽如但不限于，碳酸鉀(K2C03)、碳酸鈉 (Na2C03)、碳酸氬鉀(KHC03)或碳酸氬鈉(NaHC03);烷基銨氫氧化物、烯基 銨氫氧化物、炔基銨氫氧化物或烯炔基銨氫氧化物，如但不限于正四丁基銨 氫氧化物(TBAH);胺如氨、二乙基胺、2，2，6,6-四曱基哌啶(HTMP)、叔胺(如 但不限于二曱基乙基胺、二異丙基乙基胺、三曱基胺、三乙基胺、三丁基胺、 N-曱基嗎啉、N-曱基吡咯烷、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、 1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯(DBN)或四亞曱基二胺(TMEDA)),芳香胺(如但不 限于吡啶、三曱基吡啶、二曱基吡啶、曱基吡啶、喹啉或N，N-二曱基苯胺)； 石威金屬氨化物(alkali metal amide)，如但不限于氨化鋰(lithium amide)、 二曱 基氨化鋰、二異丙基氨化鋰(LDA)、四甲基哌啶鋰(LiTMP)，或堿金屬六曱 基二硅氮烷(如但不限于，六曱基二硅氮烷鉀(KHMDS)、六曱基二硅氮烷鈉 (NaHMDS)或六曱基二硅氮烷鋰(LiHMDS));烷基鋰、烯基鋰、炔基鋰或烯
14炔基鋰，如但不限于正丁基鋰、仲丁基鋰、異丙基鋰；烷基鎂卣化物、烯基 鎂囟化物、炔基鎂卣化物或烯炔基鎂卣化物，如但不限于曱基溴化鎂。
本文所用的溶劑是指完全或部分溶解固體、液體或氣體溶質形成溶液的 任何液體，如但不限于，己烷、苯、曱苯、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、二氯曱 烷、四氯化碳、1,4-二嚙烷、四氫呋喃、甘醇二曱醚、二甘醇二曱醚、丙酮、 ,睡一審龍審脅fe一審、瓜；;ffl一審A 7,脅松^; \丁_審寞_0_補1^夂.〖全西151
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本文所用的脫水劑是指促進羧酸形成酰胺的任何化合物，如但不限于亞
硫酰氯、磺酰氯(sulfuryl chloride)、碳二亞胺、酸酐或混合酸酐、酚(如但不 限于硝基苯酚、五氟苯酚或苯酚)或式(A)化合物 O
人 X "A)
其中每個X和Y獨立地為未取代或取代的雜芳基(如但不限于咪唑基、苯 并咪峻基或苯并三峻基)。
脫水劑的實例還包括，但不限于，苯并三唑-l-基-氧基-三-(二曱基氨 基)-轔六氟磷酸鹽(BOP)、 N，N'-羰基二咪唑(CDI)、 3-(二乙氧基磷?；?基)-l,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)、 1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞 胺(EDC)、 2-(7-氮雜-lH-苯并三唑-l-基)-l，l,3,3-四曱基脲镎六氟磷酸鹽 (HATU)、 2-(lH-苯并三唑-l-基)-l,l,3,3-四曱基脲錯六氟磷酸鹽(HBTU)、 1-羥基苯并三唑(HOBt)、苯并三唑-l-基-氧基-三-吡咯烷(pyrrolidino)-轔六氟磷 酸鹽(PyBOP)、 2-( 1H-苯并三唑-l-基)-l,l，3,3-四曱基脲鐨四氟硼酸鹽 (TBTU)、 0-(3,4-二氫-4-氧代-l,2,3-苯并三嗪-3-基)-N，N,N，N-四曱基脲鏞四氟 硼酸鹽(TDBTU)、 3-(二乙基氧基磷?；趸?-l,2,3-苯并三。秦-4(3i/)-酮 (DEPBT)、 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、 N，N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)或l-羥基 -7-氮雜苯并三唑(110八1)。
本文所用的酸是指含有氫且在水或溶劑中解離產(chǎn)生氫正離子的任何化 合物，以及路易斯酸，所述酸包括但不限于，鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、三 卣乙酸(如但不限于三氟乙酸或三氯乙酸)、氫溴酸、馬來酸、磺酸(如但不限 于曱苯磺酸或樟腦磺酸)、丙酸(如但不限于(R)-氯丙酸)、鄰氨基曱酰苯曱酸 (如但不限于N-[(R)-l-(l-萘基)乙基]鄰氨基曱酰苯曱酸)、酒石酸(如但不限于 L-酒石酸或二,基-L-酒石酸)、乳酸、樟腦酸、天冬氨酸或香茅酸。應該理解，反應物、化合物、溶劑、酸、堿、催化劑、試劑、活性基團 等可以單個、同時、分別加入，且可以以任何順序加入。而且，應該理解， 反應物、化合物、酸、堿、催化劑、試劑、活性基團等可以預先溶解在溶液 中，并作為溶液加入(包括，但不限于水溶液)。而且，應該理解，反應物、 化合物、溶劑、酸、堿、催化劑、試劑、活性基團等可以為任何摩爾比。
等可以原位形成。
5.2方法
本文提供了制備式(I)化合物或其藥學可接受的衍生物的方法，其包括下 述步驟使式(II)化合物與式(III)化合物或其鹽反應，如方案A中所示。
方案A
如方案A中所示式(I)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備可以在任何 石成或任何-喊的組合存在下進行。在一些實施方案中，所述石威(或所述石威的組 合)原位產(chǎn)生。在一些實施方案中，所述堿為(或所述堿的組合包含)堿金屬氫 化物。在一些實施方案中，所述堿為氫化鈉。
如方案A中所示式(I)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備可以在任何 溶劑或任何溶劑的組合中進行。在一些實施方案中，所述溶劑為(或所述溶 劑的組合包含)1，4-二嚅烷、四氫呋喃、丙酮、乙腈、二曱基曱酰胺、二曱亞 砜、甘醇二曱醚、二甘醇二曱醚、二曱基乙酰胺或N-曱基-2-吡咯烷酮。在一 些實施方案中，所述溶劑為二曱基曱酰胺。
在一些如方案A中所示式(I)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備的實 施方案中，所述堿為氫化鈉且所述溶劑為二曱基曱酰胺。如方案A中所示式(I)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備可在任何反
應溫度下進行。在一些實施方案中，反應溫度可以為約-78。C至約100。C。在 一些實施方案中，反應溫度可以為約-50。C至約80。C。在一些實施方案中， 反應溫度可以為約-40。C至約60。C。在一些實施方案中，反應溫度可以為約 -25。(:至約30。(3。在一些實施方案中，反應溫度可以為約-10。C至約10。C。在
一j);匕女安士 《4 ^f7"。r
在一些如方案A中所示式(I)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備的實
施方案中，所述堿為氫化鈉，所述溶劑為二甲基曱酰胺，且所述反應溫度為 約o。c。
如方案A中所示式(I)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備可以根據(jù)本 領域技術人員以任何反應時間進行。在一些實施方案中，反應時間為約30分 鐘至約24小時。在一些實施方案中，反應時間為約2小時至約3小時。
在一些如方案A中所示式(I)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備的實 施方案中，所述堿為氫化鈉，所述溶劑為二曱基曱酰胺，所述反應溫度為約 0°C，且所述反應時間為約2小時至約3小時。
如方案A中所示式(I)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備可以根據(jù)本
領域技術人員以任何摩爾比進行。在一些實施方案中，式(in)化合物與式(n)
化合物的摩爾比為約3:1至約1:1。在其它實施方案中，式(II)化合物與式(m) 化合物的摩爾比為約3:1至約1:1。在一些實施方案中，式(in)化合物與式(II) 化合物的摩爾比為約l:l。
在一個如方案A中所示式(I)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備的實 施方案中，所述堿為氫化鈉，所述溶劑為二曱基曱酰胺，所述反應溫度為約 0°C，所述反應時間為約2小時至約3小時，且摩爾比為約l:l。
在另一個實施方案中，本文提供了通過使式(IV)化合物與脫水劑或脫水 劑的組合反應制備式(II)化合物或其藥學可接受的衍生物的方法，如方案B中 所示。<formula>formula see original document page 18</formula>
方案B
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了通過使式(IVa)化合物與脫水劑或脫 水劑的組合反應制備式(II)化合物或其藥學可接受的衍生物的方法，如方案 Bl中所示。
<formula>formula see original document page 18</formula>方案B1
式(IVa)化合物的制備可以使用本領域技術人員已知的方法。例如，式
如方案B或方案B1中所示式(II)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備
施方案中，所述脫水劑或脫水劑的組合原位產(chǎn)生。在一些實施方案中，所述 脫水劑為(或脫水劑的組合包含)亞硫酰氯、磺酰氯、4-二曱基氨基吡啶、碳 二亞胺、酸酐或混合酸酐、酚或式(A)化合物
A
其中每個X和Y獨立地為未取代或取代的雜芳基。在一些實施方案中， 所述脫水劑為(或所述脫水劑的組合包含)苯并三唑-l-基-氧基-三-(二曱基氨基)-轔六氟磷酸鹽(BOP)、 N，N'-羰基二咪唑(CDI)、 3-(二乙氧基磷酰基氧 基)-l，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)、 l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞 胺(EDC)、 2-(7-氮雜-lH-苯并三唑-l-基)-l，l,3,3-四曱基脲鉻六氟磷酸鹽 (HATU)、 2-( 1 H-苯并三唑-l-基)-l，l,3，3-四甲基脲錯六氟磷酸鹽(HBTU)、 1-羥基苯并三唑(HOBt)、苯并三唑-l-基-氧基-三-吡咯烷-轔六氟磷酸鹽
rp、,"RfTP、，一n H—業(yè)乂 - t 》—1 _ Jt 、_1 1 2 2—irc;田A f!S緣i7t;翁石朋西|;扯rrDTTT、
0-(3,4-二氫-4-氧代-l，2,3-苯并三嗪-3-基)-N，N,N,N-四曱基脲鐨四氟硼酸鹽 (TDBTU)、 3-(二乙基氧基磷?；趸?-l,2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)、 二 環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、 N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)或l-羥基-7-氮雜苯并 三唑(HOAt)。在一些實施方案中，所述脫水劑為N,N'-羰基二咪唑。
如方案B或方案B1中所示式(II)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備 可在任何溶劑或任何溶劑的組合中進行。在一些實施方案中，所述溶劑為(或 所述溶劑的組合包含)己烷、苯、曱笨、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、二氯曱烷、 四氯化碳、1,4-二嚅烷、四氫呋喃、甘醇二曱醚、二甘醇二曱醚、丙酮、乙 腈、二曱基曱酰胺、二曱亞砜、二曱基乙酰胺或N-曱基-2-吡咯烷酮。在一些 實施方案中，所述溶劑為乙酸乙酯。
在一些如方案B或方案B1中所示式(II)化合物或其藥學可接受的衍生物 的制備的實施方案中，所述脫水劑為N,N'-羰基二咪唑，且所述溶劑為乙酸乙 酯。
如方案B或方案B1中所示式(II)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備 可根據(jù)本領域技術人員在任何反應溫度下進行。在一些實施方案中，反應溫
度為約0。C至約100。C.在一些實施方案中，反應溫度為約20。C至約80。C。在 一些實施方案中，反應溫度為約40。至約60。C。在一些實施方案中，反應溫 度為約20。C至約30。C。
在一些如方案B或方案B1中所示式(II)化合物或其藥學可接受的衍生物 的制備的實施方案中，所述脫水劑為N，N'-羰基二咪唑，所述溶劑為乙酸乙酯， 且所述反應溫度為約20。C至約30。C。
如方案B或方案B1中所示式(II)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備 可以才艮據(jù)本領域技術人員以任何反應時間進行。在一些實施方案中，反應時 間為約30分鐘至約5小時。在一些實施方案中，反應時間為約3小時至約5小 時。在一些實施方案中，反應時間為約4小時。
19在一個如方案B或方案Bi中所示式(n)化合物或其藥學可接受的衍生物
的制備的實施方案中，所述脫水劑為N，N'-羰基二咪唑，所述溶劑為乙酸乙酯， 所述反應溫度為約20。C至約30。C，且所述反應時間為約4小時。
如方案B或方案B1中所示式(II)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備 可以根據(jù)本領域技術人員以任何摩爾比進行。在一些實施方案中，N，N'-羰基 二咪唑與式(IV)化合物的摩爾比為約5:1至約1:1。在一些實施方案中，N，N'-羰基二咪唑與式(IV)化合物的摩爾比為約1.2:1 。
在一些如方案B或方案B1中所示式(II)化合物或其藥學可接受的衍生物 的制備的實施方案中，所述脫水劑為N,N'-羰基二咪唑，所述溶劑為乙酸乙酯， 所述反應溫度為約20。C至約30。C，所述反應時間為約4小時，且N,N'-羰基二 咪唑與式(IV)化合物的摩爾比為約1.2:1 。
在另 一個實施方案中，本發(fā)明提供了從式(VI)化合物制備式(IV)化合物 或其藥學可接受的衍生物的方法，如方案C中所示。
式(V!)
方案C
如方案C中所示式(IV)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備可在任何
堿或任何石威的組合存在下進行。在一些實施方案中，所述堿(或石咸的組合)原 位產(chǎn)生。在一些實施方案中，所述堿為(或所述堿的組合包含)氫氧化物。在 一些實施方案中，所述堿為(或所述堿的組合包含)氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫 氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化4丐或氫氧化鋇。在一些實施方案中，所述堿為氫 氧化鈉。
如方案C中所示式(IV)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備可根據(jù)本
述溶劑為(或所述溶劑的組合包含)己烷、苯、曱苯、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、
20二氯曱烷、四氯化碳、1,4-二-惡烷、四氫呋喃、甘醇二曱醚、二甘醇二曱醚、
丙酮、乙腈、二曱基曱酰胺、二曱亞砜、二曱基乙酰胺或N-曱基-2-吡咯烷酮。
在一些實施方案中，所述溶劑為四氫呋喃。
在一些如方案C中所示式(IV)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備的 實施方案中，所述堿為氫氧化鈉，且所述溶劑為四氫呋喃。
如方案C中所示式(IV)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備可根據(jù)本 領域技術人員以任何反應溫度進行。在一些實施方案中，反應溫度為約0。C 至約100。C。在一些實施方案中，反應溫度為約20。C至約80。C。在一些實施 方案中，反應溫度為約40。至約60。C。在一些實施方案中，反應溫度為約20。C 至約30。C。
在一些如方案C中所示式(IV)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備的 實施方案中，所述堿為氫氧化鈉，所述溶劑為四氫呋喃，且所述反應溫度為 約20。C至約30。C。
如方案C中所示式(IV)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備可根據(jù)本 領域技術人員以任何反應時間進行。在一些實施方案中，反應時間為約2小 時至約36小時。
在一些如方案C中所示式(IV)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備的 實施方案中，所述堿為氬氧化鈉，所述溶劑為四氫呋喃，所述反應溫度為約 20。C至約30。C,且所述反應時間為約2小時至約36小時。
如方案C中所示式(IV)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備可根據(jù)本 領域技術人員在任何酸或任何酸的組合存在下進行。在一些實施方案中，所 述酸(或所述酸的組合)原位產(chǎn)生。
在另 一個實施方案中，本發(fā)明提供了通過使式(VII)化合物與式(VIII)化 合物或其鹽反應制備式(VI)化合物或其藥學可接受的衍生物的方法，如方案 D中所示。式(VII)
式(Vffl)
方案D
如方案D中所示式(VI)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備可根據(jù)本
述堿(或堿的組合)原位產(chǎn)生。在一些實施方案中，所述堿為(或所述堿的組合 包含)叔胺、芳香胺、非親核性堿金屬氨化物、烷基鋰、烯基鋰、炔基鋰、 烯炔基鋰、烷基鎂卣化物、烯基鎂卣化物、炔基鎂卣化物或烯炔基鎂卣化物。 在一些實施方案中，所述堿為(或所述堿的組合包含)二曱基乙基胺、三曱基 胺、三乙基胺、三丁基胺、N-乙基二異丙基胺、N-曱基嗎啉、1,8-二氮雜雙 環(huán)[5.4.0]-7-十 一碳婦、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯、四亞曱基二胺 (tetramethylenediamine)、吡咬、三曱基吡咬、二曱基吡咬、曱基吡啶、查啉 或N，N-二曱基苯胺。在一些實施方案中，所述堿為吡咬。
如方案D中所示式(VI)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備可根據(jù)本 領域技術人員在任何反應溫度下進行。在一些實施方案中，反應溫度為約0。C 至約100。C。在一些實施方案中，反應溫度為約20。C至約80。C。在一些實施 方案中，反應溫度為約40。至約60。C。在一些實施方案中，反應溫度為約20。C 至約30。C。
在一些如方案D中所示式(VI)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備的 實施方案中，所述堿為吡啶，且所述反應溫度為約20。C至約30。C。
如方案D中所示式(VI)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備可根據(jù)本 領域技術人員以任何反應時間進行。在一些實施方案中，反應時間為約2小 時至約36小時。
在一些如方案D中所示式(VI)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備的 實施方案中，所述堿為吡啶，所述反應溫度為約20。C至約30。C,所述反應時
行。在一些實施方案中，所間為約2小時至約36小時。
如方案D中所示式(VI)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備可根據(jù)本
存在下，如方案D中所示式(VI)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備可根 據(jù)本領域技術人員在任何溶劑或溶劑的組合中進行。在一些實施方案中，所 述溶劑為(或溶劑的組合包含)己烷、苯、曱苯、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、二 氯曱烷、四氯化碳、1,4-二-惡烷、四氫呋喃、甘醇二曱醚、二甘醇二曱醚、 丙酮、乙腈、二曱基曱酰胺、二曱亞砜、二曱基乙酰胺和N-曱基-2-吡咯烷酮。 如方案D中所示式(VI)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備可根據(jù)本
領域技術人員以任何摩爾比進行。在一些實施方案中，式(vm)化合物與式
(VII)化合物的摩爾比為約3:1至約1:1。在其它實施方案中，式(VII)化合物與 式(VIII)化合物的摩爾比為約3:1至約1:1。在一些實施方案中，式(Vin)化合 物與式(VII)化合物的摩爾比為約1.1:1 。
在一些如方案D中所示式(VI)化合物或其藥學可接受的衍生物的制備的 實施方案中，所述堿為吡啶，所述反應溫度為約20。C至約30。C,所述反應時 間為約2小時至約36小時，且式(VIII)化合物與式(VII)化合物的摩爾比為約 1.1:1。
6.實施例
實施例1: N-(2-乙酰基-4，6-二曱基苯基)-3-{[(3,4-二曱基-5-異哺唑基)氨基] 磺酰基} -2-蓬吩曱酰胺的制備
在0。 C，向1.6 g 60% NaH(在礦物油中)中加入1.12 g式(III)化合物在lO ml DMF中的溶液。攪拌15分鐘后，滴加3.35 g式(II)化合物在10mlDMF中的溶 液?；蛘?，首先將式(II)化合物加入至NaH中，然后加入式(in)化合物。或者， 同時將式(II)和(III)化合物加入到NaH中。攪拌反應2小時，然后緩慢加入50 ml 2 NHC1 (注意，NaH過量)。所得混懸液用甲苯(4 x 25 ml)萃取。合并有機層， 并用2N的HCl(4x25ml)洗滌，然后用飽和NaHC03 (4x10 ml)萃取。合并碳 酸氫鹽層，并用濃HCl酸化至pH l-2，并用EtOAc (3 x 25 ml)萃取。合并EtOAc 層，并用2NHCl(25ml),2NHCl/鹽水(25 ml)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，并在真 空中濃縮得到4.0 g TBC3711,為褐色固體，純度>97%。從熱的EtOH中結 晶3.2 g粗制N-(2-乙?；?4,6-二曱基苯基KH[(3,4-二曱基-5-異哺唑基)氨基]
23磺?；鶀-2-噻吩曱酰胺得到2.75 g標題化合物，為灰白色固體，通過HPLC檢 測純度>99% 。 'H NMR (500 MHz， DMSO-d6): S 1.65 (s， 3H), 2.08 (s， 3H)， 2.22 (s， 3H), 2.32 (s， 3H), 2.47 (s, 3H)， 7.27 (brs， 1H), 7.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H)， 7.38 (brs, 1H)， 7.86 (d， J = 5.2 Hz, 1H)和10.26 (brs, 1H)。 13C NMR (125MHz， DMSO-d6): 5 5.8， 10.3, 17.7， 20.4, 29.1， 105.7， 126.5, 127.9， 128.7， 129.8， 133.9， 135.8， 136.2， 136.5, 138.3, 139.9, 155.2, 159.1， 161,4和200.5 ppm。 MS (ESI) m/z: 446,08 [M-町。
實施例2:式(II)化合物的制備
向5.7 g式(IV)化合物在60 ml EtOAc中的溶液中加入3.1 g CDI。攪拌4小 時后，真空濃縮反應混合物。從熱EtOAc中結晶得到4.25 g式(II)化合物，為 白色固體，通過HPLC檢測>99%。 !H NMR (400 MHz, CDC13): S 2.40 (s， 3H)， 2.43 (s， 3H), 2.53 (s， 3H), 7.35 (brs, IH), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H)， 7.45 (brs， IH) 和7.91 (d， J =5.1 Hz， 1H) ppm。 MS (ESI) m/z: 693.08 [2M+H]+和336,00 [M+H]+。
實施例3:式(IV)化合物的制備
向6.25 g式(VI)化合物在60 ml THF中的溶液中加入30 ml 2NNaOH。攪 拌過夜后，用10ml濃HCl淬滅反應混合物，然后用EtOAc(2x)萃取。合并有 機層，并用2NHCl(2x)， 2N的HCI/鹽水(1 x)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，并在真 空中濃縮得到6.0 g式(IV)化合物，為淡綠色粘性泡沫。用DCM研磨得到產(chǎn) 物，為干燥白色固體，通過HPLC檢測純度>99%。 & NMR (400 MHz, CDC13): S 2.14 (s, 3H)， 2.28 (s, 3H)， 2.31 (s, 3H), 7,17 (d， J = 5.1 Hz， 1H), 7.27 (brs， 1H), 7.30 (brs， 1H), 7.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H)和8.91 (brs, 1H) ppm。 MS (ESI) m/z: 720.08 [2M+H]+， 376.04 [M+Na]+和354.06 [M+H]+。
實施例4:式(VI)化合物的制備
向4.4 g式(VIII)化合物在20 ml吡啶中的溶液中加入6.0 g式(VII)化合 物。攪拌反應混合物過夜，然后加入50ml6N的HCl。所得混懸液用DCM(2 x)萃取。合并有機層，并用2N的HCl(2x),2NHCl/鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥 并在真空中濃縮。從熱EtOAc/己烷(l:l， 20 ml)中結晶得到6.33 g式(VI)化合物，為灰白色固體，通過HPLC檢測純度〉99%。 & NMR (400 MHz, CDC13): S 2.14 (s, 3H)， 2.32 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.04 (s, 3H)， 7.18 (brs, 1H), 7.22 (brs, IH)， 7.28 (d， J = 5.1 Hz， 1H), 7.40 (d， J = 5.1 Hz， 1H)和9.16 (brs， 1H) ppm。 MS (ESI)m/z: 757.12 [2M+H]+和368.04 [M+H]+。
由于各種改變對于本領域技術人員來說是明顯的，所以本發(fā)明的范圍僅 通過所附權利要求書來限定。
權利要求
1. 制備式(I)化合物或其藥學可接受的衍生物的方法該方法包括下述步驟使式(II)化合物與式(III)化合物或其鹽反應
2. 權利要求l的方法，其中所述反應在堿或堿的組合存在下進行。
3. 權利要求2的方法，其中所述堿為堿金屬氫化物，或所述堿的組合包 含堿金屬氫化物。
4. 權利要求2-3中任一項的方法，其中所述堿為下述物質，或所述堿的 組合包含下述物質氬化鈉、氫化鋰或氬化鐘。
5. 權利要求2-4中任一項的方法，其中所述堿為氫化鈉。
6. 權利要求l-5中任一項的方法，其中所述反應在溶劑或溶劑的組合中 進行。
7. 權利要求6的方法，其中所述溶劑為下述物質，或所述溶劑的組合包 含下述物質1，4-二哺烷、四氫呋喃、丙酮、乙腈、二曱基曱酰胺、二曱亞 砜、甘醇二曱醚、二甘醇二曱醚、二曱基乙酰胺或N-曱基-2-吡咯烷酮。
8. 權利要求6-7中任一項的方法，其中所述溶劑為二曱基曱酰胺。
9. 權利要求2的方法，其中所述堿為下述物質，或所述堿的組合包含下 述物質烷基鋰、烯基鋰、炔基鋰、烯炔基鋰、烷基鎂卣化物、烯基鎂鹵化 物、炔基鎂卣化物、烯炔基鎂卣化物、堿金屬氨化物、叔胺或芳香胺。
10. 權利要求9的方法，其中所述反應在溶劑或溶劑的組合中進行。
11. 權利要求10的方法，其中所述溶劑為下述物質，或所述溶劑的組合 包含下述物質1，4-二嗜烷、四氫呋喃、二曱基曱酰胺、二曱亞砜、甘醇二 曱醚、二甘醇二曱醚、二曱基乙酰胺或N-曱基-2-吡咯烷酮。
12. 權利要求l-ll中任一項的方法，其中反應溫度為約-78。C至約100。C。
13. 權利要求1-12中任一項的方法，其中反應溫度為約0。C。
14. 權利要求1-13中任一項的方法，其中反應時間為約30分鐘至約24小時。
15. 權利要求1-14中任一項的方法，其中反應時間為約2小時至約3小時。
16. 權利要求1-15中任一項的方法，其中式(III)化合物與式(II)化合物的 摩爾比為約3:1至約1:1。
17. 權利要求1-15中任一項的方法，其中式(II)化合物與式(III)化合物的 摩爾比為約3:1至約1:1。
18. 權利要求1-17中任一項的方法，其中式(III)化合物與式(II)化合物的 摩爾比為約l:l。
19. 權利要求1-18中任一項的方法，其進一步包括通過式(IV)化合物與 脫水劑或脫水劑的組合的反應制備式(II)化合物G (IV)
20.制備式(II)化合物或其藥學可接受的衍生物的方法:\ 叨 其包括下述步驟使式(IV)化合物與脫水劑或脫水劑的組合反應<formula>formula see original document page 4</formula> (IV)
21.權利要求19-20中任一項的方法，其中所述脫水劑為下述物質，或所 述脫水劑的組合包含下述物質亞硫酰氯、磺酰氯、碳二亞胺、酸酐或混合 酸酐、酚或式(A)化合物其中每個X和Y獨立地為未取代或取代的雜芳基。
22. 權利要求19-21中任一項的方法，其中所述脫水劑為下述物質，或所 述脫水劑的組合包含下述物質苯并三唑-1 -基-氧基-三-(二曱基氨基)-轔六氟 磷酸鹽、N,N'-羰基二咪唑、3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1，2,3-苯并三。秦-4(3印-酮、1-乙基-3-0二曱基氨基丙基)碳二亞胺、2-(7-氮雜-111-苯并三唑-1-基)-l，l,3,3-四曱基脲錯六氟磷酸鹽、2-(lH-苯并三唑-l-基)-l,l，3,3-四曱基脲 ^緣六氟磷酸鹽、1-羥基苯并三唑、苯并三唑-l-基-氧基-三-p比咯烷-轔六氟磷 酸鹽、2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，l,3,3-四曱基脲镎四氟硼酸鹽、0-(3，4-二氫-4-氧代-l,2，3-苯并三嗪-3-基)-N，N,N，N-四甲基脲錚、四氟硼酸鹽、3-(二乙基氧基 磷酰基氧基)-l，2，3-苯并三。秦-4(3H)-酮、二環(huán)己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳 二亞胺或l-羥基-7-氮雜苯并三唑、硝基苯酚、五氟苯酚或苯酚。
23. 權利要求19-22中任一項的方法，其中所述脫水劑為N,N'-羰基二咪
24. 權利要求19-23中任一項的方法，其中所述反應在溶劑或溶劑的組合 中進行。
25. 權利要求24的方法，其中所述溶劑為下述物質，或所述溶劑的組合 包含下述物質己烷、苯、曱苯、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、二氯曱烷、四氯 化碳、1,4-二^惡烷、四氬呋喃、甘醇二甲醚、二甘醇二曱醚、丙酮、乙腈、 二曱基曱酰胺、二曱亞砜、二曱基乙酰胺或N-曱基-2-吡咯烷酮。
26. 權利要求24-25中任一項的方法，其中所述溶劑為乙酸乙酯。
27. 權利要求19-26中任一項的方法，其中反應溫度為約0。C至約100。C。
28. 權利要求19-27中任一項的方法，其中反應溫度為約20。C至約30。C。
29. 權利要求19-28中任一項的方法，其中反應時間為約30分鐘至約24 小時。
30. 權利要求19-29中任一項的方法，其中反應時間為約3小時至約5小時。
31. 權利要求19-30中任一項的方法，其中反應時間為約4小時。
32. 權利要求19-31中任一項的方法，其中N,N'-羰基二咪唑與式(IV)化合 物的摩爾比為約5:1至約1:1。
33. 權利要求19-32中任一項的方法，其中N，N'-羰基二咪唑與式(IV)化合 物的摩爾比為約1.2:1。
34. 權利要求19-33中任一項的方法，其進一步包括使式(VI)化合物與堿 或堿的組合反應制備式(IV)化合物
35.制備式(IV)化合物或其藥學可接受的衍生物的方法:<formula>formula see original document page 5</formula>(!V)該方法包括下述步驟使式(VI)化合物或其鹽與堿或堿的組合反應:
36. 權利要求34-35中任一項的方法，其中所述堿為氬氧化物，或所述堿 的組合包含氫氧化物。
37. 權利要求34-36中任一項的方法，其中所述堿為下述物質，或所述石威 的組合包含下述物質氬氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化 鈣或氫氧化鋇。
38. 權利要求34-37中任一項的方法，其中所述堿為氫氧化鈉。
39. 權利要求34-38中任一項的方法，其中所述反應在溶劑或溶劑的組合 中進行。
40. 權利要求39的方法，其中所述溶劑為下述物質，或所述溶劑的組合 包含下述物質己烷、苯、曱苯、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、二氯曱烷、四氯 化碳、1,4-二嚅烷、四氬呋喃、甘醇二曱醚、二甘醇二曱醚、丙酮、乙腈、 二曱基曱酰胺、二曱亞砜、二曱基乙酰胺或N-曱基-2-吡咯烷酮。
41. 權利要求39-40中任一項的方法，其中所述溶劑為四氫呋喃。
42. 權利要求34-41中任一項的方法，其中反應溫度為約0。C至約100。C。
43. 權利要求34-42中任一項的方法，其中反應溫度為約20。C至約30。C。
44. 權利要求34-43中任一項的方法，其中反應時間為約2小時至約36小時。
45. 權利要求34-44中任一項的方法，其中反應時間為約8小時至約12小時。
46. 權利要求19-33中任一項的方法，其進一步包含使式(VI)化合物與酸 或酸的組合反應制備式(IV)化合物o (VI)。
47.制備式(IV)化合物或其藥學可接受的衍生物的方法:該方法包括下述步驟使式(VI)化合物或其鹽與酸或酸的組合反應
48.權利要求34-47中任一項的方法，其進一步包括使式(VII)化合物與式 (vm)化合物或其鹽反應制備式(VI)化合物NH2 0(雨)。
49.制備式(VI)化合物或其藥學可接受的衍生物的方法該方法包括下述步驟使式(VII)化合物與式(VIII)化合物或其鹽反應:<formula>formula see original document page 8</formula> (vm)
50. 權利要求48-49中任一項的方法，其中所述反應在堿或堿的組合存在 下進行。
51. 權利要求50的方法，其中所述堿為下述物質，或所述堿的組合包含 下述物質叔胺、芳香胺、非親核性堿金屬氨化物、烷基鋰、烯基鋰、炔基 鋰、烯炔基鋰、烷基鎂卣化物、烯基鎂卣化物、炔基鎂囟化物或烯炔基鎂卣 化物。
52. 權利要求50-51中任一項的方法，其中所述堿為下述物質，或所述i成 的組合包含下述物質二曱基乙基胺、三曱基胺、三乙基胺、三丁基胺、N-乙基二異丙基胺、N-曱基嗎啉、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、1，5-二氮 雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯、四亞曱基二胺、吡啶、曱基吡啶、喹啉或N,N-二曱基 苯胺。
53. 權利要求50-52中任一項的方法，其中所述石威為吡咬。
54. 權利要求48-53中任一項的方法，其中所述反應在溶劑或溶劑的組合 中進行。
55. 權利要求54的方法，其中所述溶劑為下述物質，或所述溶劑的組合 包含下述物質己烷、苯、曱苯、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、二氯曱烷、四氯化碳、1，4-二-惡烷、四氬呋喃、甘醇二曱醚、二甘醇二曱醚、丙酮、乙腈、 二曱基曱酰胺、二曱亞砜、二曱基乙酰胺和N-曱基-2-吡咯烷酮。
56. 權利要求48-55中任一項的方法，其中反應溫度為約0。C至約100。C。
57. 權利要求48-56中任一項的方法，其中反應溫度為約20。C至約30。C。
58. 權利要求48-57中任一項的方法，其中反應時間為約2小時至約36小時。
59. 權利要求48-58中任一項的方法，其中反應時間為約8小時至約12小時。
60. 權利要求48-59中任一項的方法，其中式(VIII)化合物與式(VII)化合 物的摩爾比為約3:1至約1:1。
61. 權利要求48-60中任一項的方法，其中式(vni)化合物與式(vn)化合物的摩爾比為約l.l:l。
62. 權利要求48-59中任一項的方法，其中式(VII)化合物與式(VIII)化合 物的摩爾比為約3:1至約1:1。
63. 式(II)化合物或其藥學可接受的衍生物
64.式(IV)化合物或其藥學可接受的衍生物:0 (IV)
65.式(VI)化合物或其藥學可接受的衍生物:<formula>formula see original document page 10</formula>
全文摘要
本發(fā)明提供了制備N-(2-乙?；?4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的方法，該化合物用于治療內(nèi)皮素介導的疾病。
文檔編號C07D513/04GK101501017SQ200780029031
公開日2009年8月5日 申請日期2007年8月3日 優(yōu)先權日2006年8月4日
發(fā)明者約翰·F·賴克溫 申請人:恩希賽弗制藥公司