專利名稱：莫匹羅星鈣的制備和純化的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及莫匹羅星鈣的制備和純化的改進(jìn)方法。
背景技術(shù)：
莫匹羅星是一種由熒光假單胞菌(/wet /omo"asy7ww^cew)的發(fā)酵生 產(chǎn)的抗菌劑假單胞菌酸A。其對(duì)金黃色葡萄球菌和化膿鏈球菌的敏感菌株 具有抗菌活性，且通常以外用溶液的形式使用。莫匹羅星的分子式為 C26H4409 ( 分子量 =500.63 ) , 化學(xué)名稱為 (E)-(2S，3R，4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-環(huán)氧基-5-羥基-4-甲基己基]四氫-3,4-二羥基-((3)-甲基-2H-吡喃-2-丁烯酸與9-羥基壬酸的酯。莫匹羅星的化學(xué)結(jié) 構(gòu)式如下所示
假單胞菌酸A的鈣鹽，即莫匹羅星鈣或假單胞酸鈣，具有更高的熱穩(wěn)定性， 尤其是晶體狀態(tài)時(shí)(US 5,191,093)。該穩(wěn)定性在涉及較高溫度的劑型中特別 有利。
在現(xiàn)有技術(shù)中已知一些純化莫匹羅星及其衍生物的方法。例如，US 5,191,093記載了一種制備結(jié)晶形假單胞酸鈣或其水合物的方法，該方法包括 使假單胞酸根離子與鈣離子在水溶劑的溶液中反應(yīng)；從溶液中回收結(jié)晶形假單 胞酸鈣水合物，然后任選地除去結(jié)晶水。該方法提供了一種講莫匹羅星酸轉(zhuǎn)化 為鈣鹽的簡(jiǎn)單手段。然而，該操作的純化效果有限，且需要純的起始材料來獲 得適合藥用的產(chǎn)品。US 3,977,943涉及通過安伯萊特(Amberlite) XAD-2聚苯 乙烯樹脂色譜法從培養(yǎng)液中純化，并使用一系列低分子量的酸洗脫。德國(guó)專利 2227739和US 4,289,703涉及一種利用鈉鋇和甲基異丁酮(MIBK)的純化方 法。比利時(shí)專利870,855涉及一種包括利用MIBK和碳酸氫鈉從發(fā)酵液萃取莫
莫匹羅星匹羅星，并且從MIBK-正庚烷混合物中結(jié)晶的方法。US 4,222,942涉及一種包 括在與水不互溶的極性有機(jī)溶劑中萃取，并且稀釋于非極性溶劑以實(shí)現(xiàn)結(jié)晶的 方法。US 6,254,921涉及一種用氯代脂肪烴或醋酸異丁酯萃取并蒸發(fā)有機(jī)溶劑 的方法。
如同US 5,191 ,093， 、 WO03/065975 A2提供一種這樣的方法通過使用 有機(jī)羧酸酯，在雙相體系中從莫匹羅星制備莫匹羅星鈣，并且從水相分離固體 莫匹羅星鈣，或者通過從d-Q醇中首先沉淀出無定形莫匹羅星鈣，然后將該 無定形產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為晶形。
在現(xiàn)有技術(shù)，例如US 4,222,942 (如上面提及的)中，已知一些莫匹羅星酸 的純化方法，這些方法通常涉及在酸性/堿性水溶液和與水不互溶的極性有機(jī)溶 劑(例如甲基異丁酮(MIBK)和醋酸異丁酯等)中分離莫匹羅星，然后從如 MIBK之類的有機(jī)溶劑中結(jié)晶。根據(jù)US 4，289，703 A，將可溶性鋇鹽加入發(fā)酵 液中，然后通過離心分離微生物細(xì)胞和不溶的惰性劑，最后用MIBK萃取抗生 素。然后用堿性水從甲基異丁酮萃取液中移走抗生素，再通過MIBK重萃取對(duì) 所得堿性水相萃取物進(jìn)行清洗。對(duì)獲得的粗品進(jìn)行色譜分離，從該假單胞酸抗 生素復(fù)合物制備酯衍生物，并用制備薄層色譜純化。通過水解得到酸型純抗生 素。
這些方法涉及大量的有害化學(xué)藥劑，因此還需要一種制造莫匹羅星鈣的新 方法，將莫匹羅星的純化和轉(zhuǎn)化成鈣鹽的過程組合在一起。這樣的新方法，可 縮短生產(chǎn)過程，并且在商業(yè)和環(huán)保方面更具吸引力。
現(xiàn)有技術(shù)中需要更有效的方法來生產(chǎn)純化的莫匹羅星衍生物制品，如莫匹 羅星鈣。如下所述，本文提供了這樣的方法和由此制得的產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及莫匹羅星鈣的制備和純化方法。在一實(shí)施方式中，所述方法包 括將除去細(xì)胞的莫匹羅星制備物(可溶性鹽或酸，優(yōu)選以可溶性鹽的形式， 例如假單胞菌鹽)吸附至固態(tài)載體；將所述結(jié)合莫匹羅星暴露于含鈣溶液；從 所述固態(tài)載體洗去雜質(zhì)；并從所述固態(tài)載體洗脫純化的莫匹羅星鈣。還提供了 使用所述方法制備及純化得到的莫匹羅星鈣制品。
在另一實(shí)施方式中，在將假單胞酸鹽吸附至固態(tài)載體后，制得不含細(xì)胞的 莫匹羅星制備物。然后將該結(jié)合的假單胞菌酸鹽與含鈣溶液接觸，從而在所述 固態(tài)載體上形成莫匹羅星鈣。洗去雜質(zhì)后，從所述固態(tài)載體選擇性洗脫目標(biāo)分 子。令人驚奇的是，被吸附的假單胞菌酸鹽實(shí)現(xiàn)了所有的鹽交換成鈣，且得到 了莫匹羅星與鈣之間的正確的分子當(dāng)量。
6由于在處理過程中選擇性地去除了雜質(zhì)，所述方法提供了高的純化效率。
具體實(shí)施例方式
莫匹羅星，即假單胞菌酸A，是一種由熒光假單胞菌發(fā)酵生產(chǎn)的抗菌劑。 其對(duì)金黃色葡萄球菌和化膿鏈球菌的敏感菌株具有抗菌活性，且通常以外用溶
液的形式使用。莫匹羅星的分子式為C26H4409 (分子量=500.63),化學(xué)名稱 為(E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S，5S)-2,3-環(huán)氧基-5-羥基-4-甲基己基]四氫-3,4-二羥基(|3)-甲基-2H-吡喃-2-丁烯酸與 9-羥基壬酸的酯。莫匹羅星的化學(xué)結(jié)構(gòu)式 如下所示
本文所用的術(shù)語"莫匹羅星"可以指假單胞菌酸A、莫匹羅星酸、莫匹羅星 鈣、假單胞菌酸鹽或任意的莫匹羅星衍生物。本文描述的所述方法特別適合于 制備和純化莫匹羅星鈣。本文描述的所述方法特別適合于制備和純化莫匹羅星 鈣。
在本申請(qǐng)中，提供了一種制備莫匹羅星鈣的方法，包括將莫匹羅星(以 可溶性鹽或酸，優(yōu)選可溶性鹽，例如假單胞菌酸鹽的形式)吸附于固態(tài)載體， 通常是疏水吸附樹脂；將結(jié)合的莫匹羅星暴露于含鈣溶液中；從所述固態(tài)載體 洗去雜質(zhì)；并從所述固態(tài)載體洗脫純化的莫匹羅星鈣。
一種方法包括將假單胞菌酸鹽吸附于通常是吸附樹脂的固態(tài)載體；將結(jié) 合的假單胞菌酸鹽與含鈣溶液接觸；洗去雜質(zhì)；并從所述固態(tài)載體洗脫純化的 莫匹羅星鈣。然后，使洗脫的產(chǎn)品結(jié)晶，并用現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法(譬如， 如US 5,191,093描述的方法)分離純的莫匹羅星鈣。
利用除去細(xì)胞的莫匹羅星制備物。這種制備物按下述過程制得對(duì)產(chǎn)莫匹 羅星熒光假單胞菌培養(yǎng)物進(jìn)行發(fā)酵，得到其發(fā)酵液，并過濾去除生物質(zhì)(澄清 發(fā)酵液)。溶液的pH值調(diào)節(jié)至確保莫匹羅星全部去質(zhì)子化，即為假單胞菌酸 鹽?？稍谀チ_星制備物吸附到固態(tài)載體之前將硫酸銨添加到莫匹羅星制備物 中，以增加分子和吸附劑之間的疏水作用，并由此增加樹脂對(duì)假單胞菌酸鹽的
^口 口里。
莫匹羅星US3，977，943記載了一種制備莫匹羅星制備物的方法。簡(jiǎn)要地說，適當(dāng)?shù)?熒光假單胞菌菌株，如菌株NCIB 10586，在含有基礎(chǔ)鹽溶液中的玉米漿和葡 萄糖的培養(yǎng)基中，在3(TC深層培養(yǎng)，生長(zhǎng)約24小時(shí)。在現(xiàn)有技術(shù)中己知一些 適合于本文使用的制備發(fā)酵液的方法。
固態(tài)載體可以是能可逆吸附莫匹羅星酸的任意材料。所述固態(tài)載體是一種 莫匹羅星通過疏水作用與之結(jié)合的材料，其結(jié)合方式為使得莫匹羅星的酸基 可與其它試劑、化合物或一部分，如鈣離子相結(jié)合。固態(tài)載體的另一重要性質(zhì) 是，經(jīng)本領(lǐng)域技術(shù)人員的選擇，莫匹羅星與載體的結(jié)合是可逆的。在某些實(shí)施 方式中，所述固態(tài)載體是樹脂，在某些其它實(shí)施方式中它是疏水吸附樹脂。適 當(dāng)?shù)奈綐渲ǖ幌抻诟男原傊恰⒏男远趸?、聚苯乙烯或丙烯? 甲基丙烯酸材料。吸附樹脂的例子包括但不限于，丙烯酸吸附劑XAD7HP (Rohm & Haas)或HP2MG (Diaion)，以及聚苯乙烯二乙烯基苯吸附劑 XAD1600 、 XAD4 (兩者均來自Rohm & Haas)或HP40 (Diaion)。
適當(dāng)?shù)氖杷綐渲ǖ幌抻冢男远趸?、聚苯乙烯或丙烯酸?料，包括，例如，丙烯酸吸附劑XAD7HP(Rohm&Haas)或HP2MG(Diaion)， 以及聚苯乙烯二乙烯基苯吸附劑XAD1600、 XAD4。
在第一方法中，使莫匹羅星(例如，假單胞菌酸或莫匹羅星酸，較好地為 假單胞菌酸)吸附至固態(tài)載體，暴露于含鈣劑中，并自柱洗脫，從而提供莫匹 羅星鈣溶液。在優(yōu)選實(shí)施方式中，所述含鈣劑為鈣基可溶性鹽。含鈣劑的例子 包括但不限于氯化鈣、醋酸鈣、硝酸鈣和丙酸鈣。洗脫可使用有機(jī)溶劑例如甲 醇進(jìn)行。洗脫也可用其它合適的試劑進(jìn)行，其它合適的試劑包括但不限于乙醇、 異丙醇和乙腈或它們的混合物，也包括含水混合物。
上述方法還包括，在吸附到所述固態(tài)載體前，將硫酸銨添加至莫匹羅星制 備物。硫酸銨在吸附前加入，以增加莫匹羅星分子和吸附劑之間的疏水作用， 并由此增加結(jié)合量。在其它實(shí)施方式中，莫匹羅星酸的制備物為純化的莫匹羅 星。
上述方法可用于制備純化的莫匹羅星鈣。在某些實(shí)施方式中，純化的莫匹 羅星鈣純化到至少50%、至少65%、至少70%、至少80%或至少90%。
使用本技術(shù)領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)工藝，可將利用本文所述的方法純化的莫匹羅星,丐 制成用于哺乳動(dòng)物治療的組合物形式。所述組合物可根據(jù)現(xiàn)有的制藥方法進(jìn)行 加工，以生產(chǎn)施用于包括人和其它哺乳動(dòng)物的患者的藥劑(即，"藥物組合物")。 所述藥物組合物最好制成劑量單位的形式，所述劑量單位包含通常與制藥學(xué)上 可接受的載體在一起的特定量的、單獨(dú)的或與其它活性劑組合的純化莫匹羅 星。術(shù)語"制藥學(xué)上可接受的載體"指的是一種或多種適合于實(shí)現(xiàn)或加強(qiáng)作為藥物組合物的莫匹羅星的釋放的制劑材料。所述藥物組合物也可進(jìn)行如滅菌之 類的常規(guī)制藥操作，并且含有/或可含有常規(guī)的輔料，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕 劑、乳化劑、緩沖劑等。
根據(jù)患者病情和其它因素，對(duì)人或其它動(dòng)物適宜的日劑量會(huì)有很大的變 化，但是可用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來確定。對(duì)于外部用藥，可每
天施用適宜外用劑量的組合物1至4次，最好為2次或3次。所述劑量，也可 采取中間停藥幾天的方法來施用。合適的組合物包括占制劑0.001 % 10%、 小于5%、 1 2%、或0.1 1 %的莫匹羅星。合適的外部用藥的制劑包括，例 如，液態(tài)或半液態(tài)的適合于滲透皮膚的制劑(例如，搽劑、洗劑、軟膏、霜?jiǎng)?或糊劑)。本技術(shù)領(lǐng)域已知有其它給藥方式，并均為本文記載的實(shí)施方式所涵
生 JUL o
通過對(duì)下述實(shí)施例的闡述，可以更好地理解本發(fā)明及其許多優(yōu)點(diǎn)。
[實(shí)施例
實(shí)施例1
去除細(xì)胞的莫匹羅星水溶液
通過采用在本質(zhì)上基本已知的，即與US 3,977,943中實(shí)施例1的方法一致 的方式，進(jìn)行產(chǎn)莫匹羅星熒光假單胞菌培養(yǎng)物的發(fā)酵，獲得含有莫匹羅星酸的 發(fā)酵液。將來自實(shí)驗(yàn)室發(fā)酵罐的5升含莫匹羅星的全培養(yǎng)物發(fā)酵液調(diào)節(jié)至pH =8.3 (通過添加3MNaOH)，并在室溫下經(jīng)144pm的金屬篩網(wǎng)過濾，然后進(jìn) 行超濾(Millipore公司的Pellicon-2 Biomax-5)。存在于發(fā)酵液中的約70%的 莫匹羅星被回收到最后的清液中。任選地，對(duì)含莫匹羅星的滲透液通過納濾 (OsmonicDesal公司的DK膜)進(jìn)行濃縮。
實(shí)施例2
吸附假單胞菌酸至固態(tài)載體并轉(zhuǎn)化成莫匹羅星鈣 A.在實(shí)施例1中得到的濾液G63ml， 1.3g莫匹羅星)中加入(^14)2804 (24 g)。通過添加1M的NaOH將pH調(diào)節(jié)至pH 7.5。將丙烯酸吸附劑XAD7HP (Rohm&Haas)填入色譜柱(24ml)，將準(zhǔn)備好的莫匹羅星溶液(假單胞菌 酸溶液形式)加入到該色譜柱(lml/min)。用含0.5M (NH4)2S04、 pH為7.5 的0.1M三羥甲基氨基甲垸緩沖液(Tris-buffer) (120 ml)洗滌該色譜柱。然 后將0.1M醋酸鈣溶液加至所述色譜柱(72ml)，再加入水(48ml)。用80 %的甲醇從色譜柱洗脫莫匹羅星鈣。0.9g莫匹羅星鈣被回收至洗脫池內(nèi)(60ml， 收率70%)。
9B. 在實(shí)施例1中獲得的濾液(293 ml, 1.5 g莫匹羅星)中加入(NH4)2S04 (19 g)。通過添加1M的NaOH將pH調(diào)節(jié)至pH 7.5。將聚苯乙烯二乙烯基苯吸附 劑XAD1600⑧(Rohm&Haas)填入色譜柱(22ml)，將準(zhǔn)備好的莫匹羅星溶 液(假單胞菌酸溶液形式)加入該色譜柱(lml/min)。用含0.5M (NH4)2S04、 pH為7.5的0.1M三羥甲基氨基甲烷緩沖液(llOml)洗滌該色譜柱。然后將 0.1M醋酸鈣溶液加至所述色譜柱(66ml)，再加入水(66ml)。用80%的甲 醇從色譜柱洗脫莫匹羅星鈣。1.3g莫匹羅星鈣被回收至洗脫池內(nèi)(55ml，收率 87%)。
C. 在實(shí)施例1中獲得的濾液(1035 ml， 5.8 g莫匹羅星)中加入(NH4)2S04 (68 g)。通過添加1M的NaOH將pH調(diào)節(jié)至pH 7.5。將丙烯酸吸附劑XAD7HP
(Rohm&Haas)填入色譜柱(191ml)，將準(zhǔn)備好的莫匹羅星溶液(假單胞菌 酸溶液形式)加入該色譜柱(1.9ml/min)。用含0.5M (NH4)2S04、 pH為7.5 的0.1M三羥甲基氨基甲烷緩沖液(958 ml)洗滌該色譜柱。然后將0.1M醋 酸鈣溶液加至所述色譜柱(575ml)，再加入水(573ml)。用60%的甲醇從 色譜柱洗脫莫匹羅星鈣。5.0g莫匹羅星鈣被回收至洗脫池內(nèi)(216ml，收率83 %)
對(duì)所述洗脫池的一部分(54 ml, 1.2 g莫匹羅星鈣)進(jìn)行蒸發(fā)(90 mbar, 50°C)。將得到的不含甲醇的溶液(15ml)在室溫下攪拌結(jié)晶。約20小時(shí)后， 對(duì)結(jié)晶物料作進(jìn)行過濾，得到的濾餅用水(10ml)洗滌，并在真空托盤烘干機(jī) 中干燥(<50mbar, 40°C)?；厥盏玫絣.lg產(chǎn)品，其比活性為91.4% (與原來 一樣)。
D. 將純化的莫匹羅星酸(10g，含94%活性物質(zhì))溶于0.5M(NH4)2SO4溶液 (1L)。將該溶液用1M NaOH調(diào)節(jié)至pH 7.5。將聚苯乙烯二乙烯基苯吸附劑
XAD4 (Rohm&Haas)填入色譜柱(22ml)，并將準(zhǔn)備好的莫匹羅星溶液 (假單胞菌酸溶液形式)加入該色譜柱(88ml， 2ml/min)。用含0.5M (NH4)2S04、 pH為7.5的0.1M磷酸鹽-緩沖液(33 ml)，然后用pH為7.5的0.1M磷酸-緩沖液(110 ml)，最后用水(66ml)洗滌該色譜柱。將0.1M CaCl2溶液加至 所述色譜柱(66ml)。多余的鈣用水(66ml)，然后用20%的甲醇(176ml) 洗出。用60%的甲醇(176ml)從色譜柱洗脫莫匹羅星鈣。0.5g莫匹羅星鈣被 回收至洗脫池內(nèi)(121ml，收率51%)。在實(shí)驗(yàn)室旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，對(duì)洗脫產(chǎn)物在真空下進(jìn)行蒸發(fā)(80mbar,5(TC)。 將不含甲醇的濃縮液(2.5ml)在室溫下攪拌結(jié)晶。20小時(shí)后，對(duì)結(jié)晶物料進(jìn) 行過濾，并將濾餅在托盤真空干燥機(jī)中進(jìn)行干燥(<50 mbar, 50°C)?；厥盏?到0.3g產(chǎn)品，其比活性為92% (與原來一樣)，熔點(diǎn)為125°C。該產(chǎn)品的傅立 葉變換紅外(FT-IR)光譜與莫匹羅星鈣的標(biāo)準(zhǔn)光譜相當(dāng)。
雖然，已就優(yōu)選實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作了描述，應(yīng)理解，本領(lǐng)域的技術(shù)人員 可對(duì)其進(jìn)行變換和改動(dòng)。因此，所附權(quán)利要求用于覆蓋要求保護(hù)的本發(fā)明范圍 內(nèi)的所有等價(jià)的變換形式。
權(quán)利要求
1. 一種純化莫匹羅星鈣的方法，其特征在于，包括將最好是可溶性鹽形式的莫匹羅星制備物吸附至固態(tài)載體，以生成結(jié)合莫匹羅星；將所述結(jié)合莫匹羅星暴露于可溶性含鈣劑，以生成莫匹羅星鈣；洗滌所述結(jié)合莫匹羅星鈣；并從所述固態(tài)載體洗脫純化的莫匹羅星鈣。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述莫匹羅星制備物經(jīng)下述步驟制得 對(duì)產(chǎn)莫匹羅星的熒光假單胞菌(尸化t^omo"oyy7t/orace似)培養(yǎng)物進(jìn)行發(fā)酵； 獲取由此生成的發(fā)酵液；并任選地通過過濾澄清所述發(fā)酵液。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述固態(tài)載體為疏水吸附樹脂。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述樹脂選自由改性二氧化硅、聚苯乙 烯和丙烯酸材料組成的組。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述樹脂選自由丙烯酸吸附劑XAD7HP、 以及聚苯乙烯二乙烯基苯吸附劑XAD1600和XAD4組成的組。
6. 如權(quán)利要求1 5中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述莫匹羅星鈣通過結(jié)晶 進(jìn)一步純化。
7. 如權(quán)利要求1 6中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述莫匹羅星鈣純化到至 少50%。
8. 如權(quán)利要求1 6中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述莫匹羅星鈣純化到至 少65%。
9. 如權(quán)利要求1 6中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述莫匹羅星鈣純化到至 少90%。
10. 如權(quán)利要求1 9中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，將鹽基，如硫酸銨，加 至所述莫匹羅星制備物，以幫助吸附至所述固態(tài)載體。
11. 如權(quán)利要求1 10中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述含鈣劑為醋酸鈣、 氯化l丐、硝酸韓或丙酸轉(zhuǎn)，優(yōu)選醋酸,丐或氯化l丐。
12. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中，所述莫匹羅星制備物為假單胞菌酸鹽的 形式，將硫酸銨溶液加至所述莫匹羅星制備物以幫助所述莫匹羅星吸附至 所述固態(tài)載體，所述固態(tài)載體為XAD7HP或XAD1600，所述含鈣劑為醋 酸鈣，且所述純化的莫匹羅星鈣用有機(jī)溶劑，如甲醇，洗脫。
13. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中，所述莫匹羅星制備物為莫匹羅星酸的形 式，將硫酸銨溶液加至所述莫匹羅星制備物以幫助所述莫匹羅星吸附至所述固態(tài)載體，所述固態(tài)載體為XAD4，所述含鈣劑為氯化鈣，且所述純化的莫匹羅星鈣用有機(jī)溶劑，如甲醇，洗脫。
14. 一種制備莫匹羅星鈣的方法，其特征在于，包括a. 將最好是可溶性鹽形式的純化的莫匹羅星吸附至固態(tài)載體；b. 將所述被吸附的莫匹羅星暴露于含鈣劑； C.除去過剩的含鈣溶液；并且，d.從所述固態(tài)載體洗脫莫匹羅星鈣。
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述含鈣溶液選自由氯化鈣、醋酸鈣、硝酸鈣和丙酸鈣組成的組。
16. 如權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述含鈣溶液為醋酸鈣。
17. 如權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述含鈣溶液為氯化鈣。
18. 如權(quán)利要求14 17中任一項(xiàng)所示的方法，其中，所述莫匹羅星鈣是用有 機(jī)溶劑從所述固態(tài)載體洗脫的。
19. 如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑包含甲醇。
20. 如權(quán)利要求14 19中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述固態(tài)載體為疏水吸 附樹脂。
21. 如權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述樹脂選自由改性二氧化硅沉淀物、 聚苯乙烯和丙烯酸材料組成的組。
22. 如權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述樹脂選自由丙烯酸吸附劑XAD7HP、以及聚苯乙烯二乙烯基苯吸附劑XAD1600和XAD4組成的組。
23. 如權(quán)利要求14 22中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述莫匹羅星轉(zhuǎn)通過 結(jié)晶進(jìn)一步純化。
24. 如權(quán)利要求14 22中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述莫匹羅星鈣純化 到至少50%。
25. 如權(quán)利要求14 22中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述莫匹羅星藥純化 到至少65%。
26. 如權(quán)利要求14 22中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述莫匹羅星鈣純化 到至少90%。
27. 用權(quán)利要求1 26中的任一項(xiàng)所述的方法制備的純化的莫匹羅星轉(zhuǎn)。
28. 如權(quán)利要求10 26中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，將鹽基，如硫酸銨， 加至所述純化的莫匹羅星，以幫助吸附至所述固態(tài)載體。
29. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述純化的莫匹羅星為假單胞菌酸鹽 形式，將硫酸銨溶液加至所述純化的莫匹羅星，以幫助所述莫匹羅星吸附至所述固態(tài)載體，所述固態(tài)載體為XAD7HP或XAD1600，且所述莫匹羅 星鈣用有機(jī)溶劑，如甲醇，洗脫。
30.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述純化的莫匹羅星為莫匹羅星酸形 式，將硫酸銨溶液加入所述純化的莫匹羅星，以幫助所述莫匹羅星吸附至 所述固態(tài)載體，所述固態(tài)載體為XAD4，所述含鈣溶液為氯化鈣，且所述 莫匹羅星鈣用有機(jī)溶劑，如甲醇，洗脫。
全文摘要
本發(fā)明涉及莫匹羅星鈣的制備和純化方法。所述方法包括將莫匹羅星吸附至疏水吸附樹脂；將結(jié)合的莫匹羅星暴露于含鈣溶液；從樹脂洗去雜質(zhì)；并從樹脂洗脫純化的莫匹羅星鈣。
文檔編號(hào)C07D407/06GK101511826SQ200780031971
公開日2009年8月19日 申請(qǐng)日期2007年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月30日
發(fā)明者倫內(nèi)·阿斯維恩 申請(qǐng)人:阿克塞里爾制藥公司