專利名稱：：酪氨酸激酶抑制劑的制作方法酪氨酸激酶抑制劑
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及作為酪氨酸激酶(特別是受體酪氨酸激酶MET)抑制劑和用于治療細(xì)胞增生性疾病(例如癌癥、增生)、再狹窄、心臟肥大、免疫性疾病和炎癥的5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶化合物。對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究產(chǎn)生了多種在癌癥治療中用于治療性抑制的有前景的分子靶標(biāo)。受體酪氨酸激酶(RTK)代表這種治療性靶的中重要的一類。目前，MET原癌基因家族(受體酪氨酸激酶亞家族)成員將特別注意力吸引到侵入和轉(zhuǎn)移之間的聯(lián)系上。包括MET(也稱為c-Met)和RON受體在內(nèi)的MET家族可象大部分酪氨酸激酶一樣作為癌基因起作用。業(yè)已證明MET在多種惡性腫瘤中過表達(dá)和/或突變。在不同實(shí)體腫瘤中已經(jīng);險(xiǎn)測到許多MET激活的突變(它們中很多位于酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi))，這些突變涉及腫瘤細(xì)胞的侵入和轉(zhuǎn)移。c-Met原癌基因編碼MET受體酪氨酸激酶。MET受體為由二辟u4定連接的50kDaa鏈和145kDa(3鏈組成的大約190kDa的糖基化二聚體復(fù)合物。發(fā)現(xiàn)a鏈在細(xì)胞外，而p鏈含有細(xì)外域、跨膜域和胞質(zhì)域。MET作為前體合成，蛋白水解裂解以產(chǎn)生成熟的a和p亞單位。它顯示與軸突導(dǎo)蛋白(semaphoring)和叢蛋白(plexins)相似的結(jié)構(gòu)，后者為在細(xì)胞間的相互作用中涉及的配體-受體家族。MET的天然配體為肝細(xì)胞生長因子(HGF)，HGF是分散因子家族的由二硫鍵連接的異二聚體成員，主要由間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，以內(nèi)分泌和/或旁內(nèi)分泌方式主要在表達(dá)MET的上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中起作用。HGF與纖維蛋白溶酶原具有某些同源性。已知經(jīng)由肝細(xì)胞生長因子(也稱為分散因子，HGF/SF)刺激MET導(dǎo)致細(xì)胞中生物學(xué)作用和生物化學(xué)作用過剩。激活c-Met信號(hào)傳導(dǎo)可導(dǎo)17致大量細(xì)胞響應(yīng)，包括增殖、存活、血管生成、傷口愈合、組織再生、散射、活動(dòng)、侵入和分支形態(tài)發(fā)生。HGF/MET信號(hào)傳導(dǎo)還在侵襲性生長中起主要作用，在大部分組織包括軟骨、骨、血管和神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)侵襲性生長。業(yè)已在多種實(shí)體腫瘤和某些血液惡性腫瘤中很好地闡述了各種c-Met突變。原型c-Met突變實(shí)例參見遺傳性和散發(fā)性人乳頭狀腎癌(Schmidt,L.等，A^.re"".1997,16,68-73;Jeffers,M.等，7V^,爿cW.1997,94,11445-11500)。其它報(bào)道的c-Met突變的實(shí)例包括卵巢癌、兒童肝細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性頭頸鱗狀細(xì)胞癌和胃癌。業(yè)已證明HGF/MET在頭頸鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中抑制失巢凋亡(anoikis)這種誘導(dǎo)的懸浮細(xì)胞程序性死亡(細(xì)胞凋亡)。在各種癌癥尤其是腎癌中涉及MET信號(hào)傳導(dǎo)。已經(jīng)確定MET和結(jié)直腸癌之間的關(guān)系。在結(jié)直腸癌進(jìn)展期間c-Met表達(dá)的分析表明，與鄰近正常結(jié)腸粘膜比較，50%的被分析的癌癥樣品表達(dá)高達(dá)5-50倍的METmRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白水平。另外，當(dāng)與原發(fā)性腫瘤比較時(shí)，70%的肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌顯示MET過表達(dá)。在成膠質(zhì)細(xì)胞瘤中也涉及MET。高分級(jí)惡性膠質(zhì)瘤是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥。盡管用手術(shù)切除治療、放射治療和化療，但平均總存活仍<1.5年，很少患者存活>3年。人惡性膠質(zhì)瘤經(jīng)常表達(dá)HGF和MET二者，這可建立生物學(xué)意義的自分泌環(huán)。膠質(zhì)瘤MET表達(dá)與膠質(zhì)瘤分級(jí)有關(guān)，人腫瘤樣本分析表明，惡性膠質(zhì)瘤具有比低分級(jí)膠質(zhì)瘤高7倍的HGF含量。多次研究證明，人膠質(zhì)瘤經(jīng)常共表達(dá)HGF和MET,高水平表達(dá)與惡性進(jìn)展有關(guān)。進(jìn)一步表明HGF-MET在體外和體內(nèi)都能夠激活A(yù)kt并保護(hù)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系免遭細(xì)胞凋亡性死亡。RON享有與MET相似的結(jié)構(gòu)、生物化學(xué)特征和生物學(xué)性質(zhì)。研究表明RON在乳腺癌和結(jié)直腸腺癌中大部分過表達(dá)，但在正常乳腺上皮細(xì)胞或良性病灶中則不然。交聯(lián)實(shí)驗(yàn)表明RON和MET在細(xì)胞表面形成非共價(jià)復(fù)合物，并在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)中互相合作。RON和MET18基因在卵巢癌細(xì)胞遷移和侵襲中顯著過表達(dá)。這提示這兩種相關(guān)受體的共表達(dá)在腫瘤開始發(fā)作或進(jìn)展過程中可能為卵巢癌細(xì)胞提供選擇優(yōu)勢。最近有大量關(guān)于MET和其作為癌基因的功能的綜述發(fā)表C薩erawdT^Wew(^癥弄辟移祭id〕22:309-325(2003);脂wreAeWews/Mo/涯/『Ce〃5zo/ogy4:915-925(2003);胸鮮ieWews/Ca"cer2:289-300(2002)。既然在很多腫瘤的腫瘤發(fā)生和疾病進(jìn)展中HGF/MET信號(hào)傳導(dǎo)失調(diào)作為牽涉因子，就應(yīng)該研究對(duì)這種重要的RTK分子的治療性抑制的不同策略。針對(duì)HGF/MET信號(hào)傳導(dǎo)和針對(duì)RON/MET信號(hào)傳導(dǎo)的特定的小分子抑制劑，對(duì)于治療其中Met活性有助于侵襲性/轉(zhuǎn)移性表型的癌癥具有重要的治療價(jià)值。發(fā)明簡述本發(fā)明涉及用于治療細(xì)胞增生性疾病、用于治療與MET活性有關(guān)的病癥和用于抑制受體酪氨酸激酶MET的5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡咬衍生物。本發(fā)明化合物表現(xiàn)出減輕細(xì)胞色素P450代謝酶的時(shí)間依賴性抑制，尤其是CYP3A4的時(shí)間依賴性抑制。本發(fā)明化合物可通過式I闡明發(fā)明詳述本發(fā)明化合物用于抑制酪氨酸激酶，特別是受體酪氨酸激酶MET，并通過式I化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體闡明19其中a獨(dú)立為0或1;b獨(dú)立為0或1;m獨(dú)立為0、1或2;Rl選自氬、0H、-O-Cl-6烷基、-O-芳基、-O-雜環(huán)基、SH、-S-Ci-6烷基、-S-芳基、-S-雜環(huán)基、芳基、雜環(huán)基和NR8R9;所述烷基、芳基和雜環(huán)基任選地被1-5個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;r2和r3獨(dú)立選自氬、鹵素、(C=O)aObCi-Cl0烷基、(C=0)aOb芳基、(C=0)aOb雜環(huán)基、ObCl-C6全氟烷基或(CK))aObC3-C8環(huán)烷基，所述烷基、芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選地被選自R7的1、2或3個(gè)取代基取代；R4和R5獨(dú)立選自氫、Cl-6烷基、C2-Cl0烯基、C2-Cl0炔基、芳基、雜環(huán)基、OH、-0-(:1-6烷基、(Cl-C3)全氟烷基，每一烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基和芳基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;R6獨(dú)立為(C:O)aObCl-Cio坑基、(C-O)aOb芳基、C2-Cl0烯基、C2-Cl0炔基、(C=0)aOb雜環(huán)基、C02H、鹵素、CN、OH、ObCl-C6全氟烷基、Oa(C=0)bNR8R9、S(O)mRa、S(0)2NR8r9、OS(=0)Ra、氧代基、cho、(NO)R8r9或(ck))aObC3-C8環(huán)烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選地被選自R7的1、2或3個(gè)取代基取代；20R7獨(dú)立選自(C=0)aOb(C1-Clo)烷基、Ob(Cl《3)全氟烷基、氧代基、0H、鹵素、CN、(C2-Cl0)烯基、(C2-Cl0)炔基、(C=0)aOb(C3-C6)環(huán)烷基、(C=0)aOb(Co-C6)亞烷基-芳基、(CO)aOb(Co-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(00)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、C(O)Ra、(Co-C6)亞烷基-C02Ra、C(O)H、(C()-C6)亞烷基-C02H、C(0)N(Rb)2、S(O)mRa和S(0)2NR8R9;所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選地被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代Rb、OH、(Cl-C6)烷氧基、鹵素、C02H、CN、0(C=0)Cl-C6烷基、氧代基和N(Rb)2;R8和R9獨(dú)立選自H、(CO)ObCl-Cio烷基、(C=0)ObC3-C8環(huán)烷基、(C=0)Ob芳基、(CO)Ob雜環(huán)基、Cl-CiO烷基、芳基、C2-C10烯基、C2-Cl0炔基、雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、S02Ra和(C:0)NRb2,所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基和炔基任選地被選自R6的1、2或3個(gè)取代基取代；或R8和R9可與其所連接的氮一起形成在每一環(huán)中具5-7元的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，并任選地除所述氮外還含有1個(gè)或2個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選地被選自R7的1、2或3個(gè)取代基取代；Ra獨(dú)立選自(Cl-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、-(Ci-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基和-(Cl-C6)亞烷基雜環(huán)基；和Rb獨(dú)立選自H、(Cl-C6)烷基、芳基、-(Cl-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基、-(Ci-C6)亞烷基雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C:0)OCl-C6烷基、(C=0)Cl-C6烷基或S(0)2Ra。本發(fā)明另一實(shí)施方案通過式n化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體闡明其中a獨(dú)立為0或1;b獨(dú)立為0或1;m獨(dú)立為0、1或2;Rl選自氫、0H、-O-Ci-6烷基、-O-芳基、-O-雜環(huán)基、SH、-S隱Ci-6烷基、-S-芳基、-S-雜環(huán)基、芳基、雜環(huán)基和NR8R9;所述烷基、芳基和雜環(huán)基任選地被1-5個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;R4和R5獨(dú)立選自氬、Cl陽6烷基、C2-Cl0烯基、C2匿Cl。炔基、芳基、雜環(huán)基、OH、-0-(:1-6烷基、(Ci-C3)全氟烷基，每一烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基和芳基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;R6獨(dú)立為(CK))aObCl-Cl0烷基、(C=0)aOb芳基、C2-Ci0烯基、C2-Ci0炔基、(C=0)aOb雜環(huán)基、C02H、鹵素、CN、OH、ObCi-C6全氟烷基、Oa(C=0)bNR8R9、S(0)mRa、S(0)2NR8r9、OS(O)Ra、氧代基、CHO、(N=0)R8r9或(CO)aObC3-C8環(huán)烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選地被選自R7的1、2或3個(gè)取代基取代；R7獨(dú)立選自(C-O)aOb(Ci-Cl0)烷基、Ob(Ci-C3)全氟烷基、氧代基、OH、鹵素、CN、(C2-Cl0)烯基、(C2-Cl0)炔基、(C=0)aOb(C3-C6)環(huán)烷基、(C=0)aOb(Co-C6)亞烷基-芳基、(CO)aOb(Co-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C:O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、C(O)Ra、(Co-C6)亞烷基-C02Ra、C(O)H、(C()-C6)亞烷基-C02H、22C(0)N(Rb)2、S(0)mRa和S(0)2NR8R9;所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選地被選自以下的1、2或3個(gè)取代基取代Rb、OH、(Cl-C6)烷氧基、卣素、C02H、CN、0(C=0)Cl-C6烷基、氧代基和N(Rb)2;r8和r9獨(dú)立逸自h、(CK))ObCi-CiO烷基、(c=0)ObC3-C8環(huán)烷基、(CO)Ob芳基、(C=0)Ob雜環(huán)基、Cl-Cio烷基、芳基、C2-Cl0烯基、C2-Ci0炔基、雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、S02Ra和(co)NRb2，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基和炔基任選地被選自R6的1、2或3個(gè)取代基取代；或R8和r9可與其所連接的氮一起形成在每一環(huán)中具5-7元的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，并任選地除所述氮外還含有1個(gè)或2個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選地被選自R7的1、2或3個(gè)取代基取代；Ra獨(dú)立選自(Ci-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、-(Cl-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基和-(Ci-C6)亞烷基雜環(huán)基；和Rb獨(dú)立選自H、(Cl-C6)烷基、芳基、-(Cl-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基、-((31《6)亞烷基雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(CK))OCl-C6烷基、(C=0)Cl-C6烷基或S(0)2Ra。本發(fā)明又一實(shí)施方案通過式iii化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體闡明川其中a獨(dú)立為0或1;b獨(dú)立為0或1;m獨(dú)立為0、1或2;Rl選自0H、-0-(:1_6烷基、-O-芳基、-O-雜環(huán)基、芳基、雜環(huán)基和NR8R9;所述烷基、芳基和雜環(huán)基任選地被1-5個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;R4選自氫、Cl-6烷基、C2-Cl0烯基、C2-Cl0炔基、芳基、雜環(huán)基、OH、-0-(:1-6烷基、(Cl-C3)全氟烷基，每一烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基和芳基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;R6獨(dú)立為(CK))aObCl-Ci0烷基、(C=0)aOb芳基、C2陽ClO烯基、C2-Cl0炔基、(C=0)aOb雜環(huán)基、C02H、鹵素、CN、OH、ObCi-C6全氟烷基、Oa(C=C%NR8R9、S(O)mRa、S(0)2NR8r9、OS(=0)Ra、氧代基、CHO、(NO)R8r9或(CO)aObC3-C8環(huán)烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選地被選自R7的1、2或3個(gè)取代基取代；R6a選自Ci-Cl0烷基、芳基、C2-Cl0烯基、C2-Ci0炔基、雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、Ci-C6全氟烷基、(C=0)bNR8R9、S(O)mRa或S(0)2NR8R9，所述烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選地被選自R9的1、2或3個(gè)取代基取代；R7獨(dú)立選自(CO)aOb(Cl-ClO)烷基、Ob(Cl-C3)全氟烷基、氧代基、OH、鹵素、CN、(C2-Cl0)烯基、(C2-Cl0)炔基、(C=0)aOb(C3-C6)環(huán)烷基、(C=0)aOb(Co-C6)亞烷基-芳基、(CK))aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C-0)aOb(C()-C6)亞烷基-N(Rb)2、C(O)Ra、(C0畫C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H、(C()-C6)亞烷基畫C02H、C(0)N(Rb)2、S(O)mRa和S(0)2NR8R9;所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選地被選自以下的1、2或3個(gè)取代基取代24Rb、0H、(Cl-C6)烷氧基、卣素、C02H、CN、0(C=0)Cl-C6烷基、氧代基和N(Rb)2;r8和r9獨(dú)立逸自:h、(CO)ObCi-CiO烷基、(c=0)ObC3-C8環(huán)烷基、(CO)Ob芳基、(C=0)Ob雜環(huán)基、Cl-ClO烷基、芳基、C2-Cl0烯基、C2-Cl0炔基、雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、S02Ra和(co)NRb2，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基和炔基任選地被選自R6的1、2或3個(gè)取代基取代；或R8和R9可與其所連接的氮一起形成在每一環(huán)中具5-7元的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，并任選地除所述氮外還含有1個(gè)或2個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選地被選自R7的1、2或3個(gè)取代基取代；Ra獨(dú)立選自(Cl-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(c3-c6)環(huán)烷基、芳基、-(Cl-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基和-(Cl-C6)亞烷基雜環(huán)基；和Rb獨(dú)立選自H、(Cl-C6)烷基、芳基、-(Cl-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基、-((31七6)亞烷基雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(CO)OCi-C6烷基、(C=0)Ci-C6烷基或S(0)2Ra。本發(fā)明化合物特定實(shí)例包括以下化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體^,^-二曱基-1-[3-(1-曱基-17/-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-Z]吡啶-7-基]甲磺酰胺；1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1，2-1]吡啶-7-基]W-苯基曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡咬-7-基]曱磺酰胺；N-曱基-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；25N-千基-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l》b]吡啶刁-基]曱磺酰胺；1^(1,4-二嚼烷-2-基曱基)-1-[3-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-5-氧代-5&苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5/f-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-6]吡啶-7-基]-AKl-苯基乙基)曱磺酰胺；N-(4-甲基千基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；AK3-曱基芐基)-l-[3-(l-曱基-liZ-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-6]吡啶-7-基]曱磺酰胺；^-(2-曱基芐基)-1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1，2-/]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-(3-甲氧基節(jié)基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-(4-曱氧基節(jié)基)-1-[3-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；AL(4-氟爺基)-l-[3-(l-曱基-l/7-吡唑-4-基)-5-氧代-5仏苯并[4,5]-環(huán)庚三烯并[l,2-6]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-(3,4-二氟芐基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；7\42,4-二氟千基)-1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-6]吡啶-7-基]曱磺酰胺；1一[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡啶-7-基]-AK2-苯基乙基)曱磺酰胺；叢(環(huán)己基曱基)-1-[3-(1-甲基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]-環(huán)庚三烯并[l，2-6]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-異丁基-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；26iV-(3-曱基丁基)-l-[3-(l-曱基-l/f-吡唑-4-基)-5-氧代-5/Z-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-6]吡啶-7-基]甲磺酰胺；A4(l-曱基-1//-咪唑-5-基)曱基]-l-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡啶-7-基]曱磺酰胺；^-(3-呋喃基曱基)-1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡啶-7-基]曱磺酰胺；1-[3-(1-甲基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5/^苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡啶-7-基]-叢丙基曱磺酰胺；N-[(l,5-二曱基-lH-吡唑-3-基)曱基]-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-3-基曱基)甲磺酰胺；1_[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡啶-7-基]-^-[(3-曱基吡啶-2-基)曱基]曱磺酰胺；1_[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1，2-6]吡啶-7-基]-A^[3-(三氟曱基)吡啶-2-基]曱基}曱磺酰胺；l畫[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2畫b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-4-基曱基)曱磺酰胺；1,1-二氟-A/;7V-二曱基-1-[3-(1-甲基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡啶-7-基]曱磺酰胺；1陽氟畫iV,7V-二曱基-1畫[3-(1-曱基-1//畫吡唑-4-基)畫5-氧代-5//畫苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-6]吡啶-7-基]曱磺酰胺；iV-甲基-l-[3-(l-曱基-l/Z-吡唑-4-基)-5-氧代-5界苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]W-苯基曱磺酰胺；1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2七]吡啶-7-基]-7V-吡啶-3-基曱磺酰胺；1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1,2七]吡咬-7-基]-iV-(1,3-瘞唑-2-基曱基)曱磺酰胺；N-[(5-曱基吡嗪-2-基)曱基]-1-[3-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-[(5-曱基異嚼唑-3-基)曱基]-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-511-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1，2-1)]吡啶-7-基]曱磺酰胺；l曙[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-(1H-1,2，4-三唑-5-基曱基)曱磺酰胺；N-(lH-苯并咪唑-2-基曱基)-1-[3-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5&苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2七]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-(lH-咪唑-2-基甲基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-(lH-吲咮-2-基曱基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-(1,3-噻唑-5-基曱基)曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-[(3-曱基吡啶-4-基)曱基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-(3-噻吩基曱基)曱磺酰胺；N-(咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基曱基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-[(l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基)曱基]畫1-[3隱(1-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[(3-曱基異噁唑-5-基)曱基]-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5&苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2七]吡啶-7-基]曱磺酰胺；^[(3，5-二甲基-111-吡唑-4-基)曱基]-1-[3-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N隱[(l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)曱基]-1-[3-(1-曱基-1&吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；28N-(咪唑并[l,2-a]嘧啶-2-基曱基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；^(咪唑并[2,1-1>][1,3]噻唑-6-基甲基)-1-[3-(-甲基-1}1-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-[(3-曱基咪唑并[2,l-b][l，3]噻唑-6-基)曱基]-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-[(3-苯基異蝶唑-5-基)甲基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-[(2-苯基-l,3-噻唑-4-基)曱基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-!^[(2-曱基-1,3-噻唑-4-基)曱基]甲磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三晞并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-[(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)曱基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b〗吡啶-7-基]-N-[(5-甲基-4H-l,2，4-三唑-3-基)甲基]曱磺酰胺；l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-[(3-吡啶-2-基異噁唑-5-基)曱基]曱磺酰胺；^[4-(111-咪唑-4-基)千基]-1-[3-(1-曱基-1^1-吡唑-4-基)-5-氧代-511-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-[(l-曱基-lH-吡唑-4-基)曱基]-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-(異遂唑-4-基甲基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；1-[3-(1-曱基-1仏吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡啶-7-基]-M{[4_(三氟曱基)p比啶J-基]曱基}-曱磺酰胺；1_[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5界笨并[4，5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡啶-7-基]-7V-{[5-(三氟曱基)吡啶-2-基]曱基}-曱磺酰胺；1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-6]吡啶-7-基]-Aq[6-(三氟曱基)-吡啶-2-基]曱基}-曱磺酰胺；l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)曱磺酰胺；N2-(([3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱基H黃?；?甘氨酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2國b]吡啶-7-基]-N-([2-(2-噻吩基)-l，3-噻唑-4-基]曱基)曱磺酰胺；N-[(2-芐基-l，3-噻唑-4-基)曱基]-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-(1,2，3-噻二唑-4-基曱基)甲磺酰胺；l-[3-(l-曱基-m-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b〗吡啶-7-基]-N-(歧，秦-4-基曱基)曱磺酰胺；N-[(l-甲基-lH-吡唑-5-基)甲基]-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡咬-7-基]甲磺酰胺；N-[(l-曱基-lH-吡唑-4-基)曱基]-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-(6，7，8,9-四氫-5H環(huán)庚三烯并[b]吡啶-3-基曱基)曱磺酰胺；N-[(l-曱基-lH-咪唑-2-基)曱基]-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；1^-[(5-環(huán)丙基-111-吡唑-3-基)曱基]-1-[3-(1-曱基-11^吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；30l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-(1,3-嗯唑-2-基曱基)甲磺酰胺；l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b〗吡啶-7-基]-N-[(3-苯基-l,2,4-嗨二唑-5-基)甲基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-m-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-[(3-苯基-lH-吡唑-4-基)甲基]曱磺酰胺；N-(6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[b]吡啶-3-基曱基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-[(l-乙基-lH-吡唑-4-基)曱基]-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；l畫[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡。定-7-基]-N-(1H-吡唑-5-基曱基)曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡咬-7-基]-N-(lH-l,2，3-三唑-4-基曱基)曱磺酰胺；N-[(4-曱基-l，2,5-噁二唑-3-基)曱基H-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-(嘧啶-2-基曱基)曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-(嘧啶-4-基曱基)曱磺酰胺；N-[(4，6-二曱基嘧啶-2-基)曱基]-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-(異噻唑-4-基曱基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5&苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1,2-1)]吡啶-7-基]曱磺酰胺；l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b〗吡啶-7-基]-N-(l,3-噻唑-4-基曱基)曱磺酰胺；31l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-(吡嗪-2-基曱基)曱磺酰胺；N-(咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基曱基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b〗吡啶-7-基]-N-(1,3-噁唑-4-基曱基)曱磺酰胺；l腸[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-(嘧啶-5-基甲基)曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-[(2-苯基-l,3-噻唑-5-基)曱基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-1^[(6-曱基吡啶-2-基)曱基]曱^5黃酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-笨并[4,5]環(huán)庚三烯并[口-b]吡啶-7-基]-N-(5，6,7，8-四氫-1，8-萘啶-2-基曱基)曱磺酰胺；l畫[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b〗吡啶-7-基]-N-(l-吡啶-2-基乙基)甲磺酰胺；l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-(噠嗪-3-基曱基)曱磺酰胺；仏[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-[3-(1-曱基-111-吡唑-4-基)-5-氧代-511-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；1^-[(3-氟吡啶-2-基)曱基]-1-[3-(1-曱基-111-吡唑-4-基)-5-氧代-511-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；1^-[(6-氟吡啶-2-基)曱基]-1-[3-(1-曱基-111-吡唑-4-基)-5-氧代-511-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-[(6-溴吡啶-2-基)曱基]-l-[3-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；^[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-[3-(1-曱基-111-吡唑-4-基)-5-氧代-511-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；^[(6-氯吡啶-2-基)曱基]-1-[3-(1-曱基-111-吡唑-4-基)-5-氧代-511-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-乙基-l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-2-基甲基)曱磺酰胺；1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5界苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡啶-7-基]-7V-吡。定-4-基曱磺酰胺；N-(2-羥基乙基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-2-基曱基)曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-吡啶-2-基曱磺酰胺；N-(6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[b]吡啶-7-基)-l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-511-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-1)]吡啶-7-基]曱磺酰胺；l誦[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙基磺酰胺；^_曱基_1_[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5仏苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1，24]吡啶-7-基]-//-苯基乙基磺酰胺；1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-1)]吡啶-7-基]-W-(吡啶-2-基曱基)曱磺酰胺；1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5仏苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-13]吡啶-7-基]-iV"-(吡啶-2-基曱基)曱磺酰胺；和1-[3-(1-甲基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡啶-7-基]-A4(1-氧化吡啶-2-基)曱基]曱磺酰胺。本發(fā)明化合物可具有不對(duì)稱中心、手性軸和手性平面(如下所述E丄.Eliel和S.H.Wilen，^SVereoc/^附^吵。/C6o"C/ow"(^凌^^參的ji謬必夢(mèng),JohnWiley&Sons,NewYork,1994,第1119-1190頁)，可作為外消旋物、外消旋混合物和作為單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體和包括光學(xué)異構(gòu)體在內(nèi)的其所有可能的異構(gòu)體和混合物出現(xiàn)，本發(fā)明包括所有這樣的立體異構(gòu)體。此外，本文所公開的化合物可作為互變異構(gòu)33體存在，即使僅描述了一種互變異構(gòu)體結(jié)構(gòu)，互變異構(gòu)體的兩種形式都意欲包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。當(dāng)任何變量(例如R7、R8、Rb等等)在任何組成中不止一次出現(xiàn)時(shí)，其在每一次出現(xiàn)時(shí)的定義都獨(dú)立于所有其它時(shí)候出現(xiàn)的定義。同樣，取代基和變量的組合只有在這樣的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)才是可能的。從取代基指向環(huán)體系的線代表所指出的鍵可與任何可取代的環(huán)原子連接。若該環(huán)體系為多環(huán)，則意欲該鍵僅與最接近的環(huán)上的任何合適碳原子連接。應(yīng)該理解，本領(lǐng)域一般技術(shù)人員可選擇本發(fā)明化合物上的取代基和取代模式，以提供化學(xué)上穩(wěn)定并易于通過本領(lǐng)域已知技術(shù)以及下面提出的方法從易于得到的原材料合成的化合物。若取代基本身被不止一個(gè)基團(tuán)取代，則應(yīng)該理解只要可產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，這些多個(gè)基團(tuán)可在同一碳或不同碳上。短語"任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代"應(yīng)該理解為等同于短語"任選地被至少一個(gè)取代基取代"，在這些情況下另一實(shí)施方案將具有0-3個(gè)取代基。本文所用"烷基"意欲包括具有指定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基團(tuán)。例如，如"Cl-Cl0烷基，，中的Cl-ClO被定義為包括具有以直線或分支排列的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳的基團(tuán)。例如，"Ci-Cio烷基，，明確包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等等。術(shù)語"環(huán)烷基，，意即具有指定碳原子數(shù)目的單環(huán)飽和脂肪烴基。例如，"環(huán)烷基，，包括環(huán)丙基、曱基-環(huán)丙基、2，2-二甲基-環(huán)丁基、2-乙基-環(huán)戊基、環(huán)己基等等。在本發(fā)明實(shí)施方案中，術(shù)語"環(huán)坑基"包括上面剛剛闡述的基團(tuán)，并另外包括單環(huán)不飽和脂肪烴基。例如，在本實(shí)施方案中定義的"環(huán)烷基，，包括環(huán)丙基、曱基-環(huán)丙基、2,2-二甲基-環(huán)丁基、2-乙基-環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)丁烯基等等。術(shù)語"亞烷基"意即具有指定碳原子數(shù)目的烴雙自由基基團(tuán)。例如，"亞烷基"包括-CH2-、-012<:112-等等。當(dāng)用于短語"Ci-C6芳烷基"和"Ci-C6雜芳烷基，，中時(shí)，術(shù)語"C1-C6"指該部分中的烷基部分，并不闡述該部分中芳基和雜芳基部分的原子數(shù)目。"烷氧基，，代表通過氧橋連接的指定碳原子數(shù)目的環(huán)狀或非環(huán)狀烷基。因此"烷氧基"包含上述烷基和環(huán)烷基定義。如果不指定碳原子數(shù)目，那么術(shù)語"烯基"指含有2-10個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀非芳烴自由基。優(yōu)選存在一個(gè)碳-碳雙鍵，可存在高達(dá)四個(gè)非芳族碳-碳雙鍵。因此，"C2-C6烯基"意即具有2-6個(gè)碳原子的烯基自由基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環(huán)己烯基。烯基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可含有雙鍵，并若需要取代的烯基時(shí)可被取代。術(shù)語"炔基，，指含有2-10個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴自由基?？纱嬖诙噙_(dá)三個(gè)碳-碳三鍵。因此，"C2-C6炔基，，意即具有2-6個(gè)碳原子的炔基自由基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-曱基丁炔基等等。炔基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可含有三鍵，并若需要取代的炔基時(shí)可被取代。在某些情況下，取代基可被限定為具有大范圍的碳，包括零，例如(C()-C6)亞烷基-芳基。若將芳基理解為苯基，則該定義將包括苯基本身以及-CH2Ph、-CH2CH2PH、CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等等。本文所用"芳基，，意欲指在每一環(huán)中有高至7個(gè)原子的任何穩(wěn)定單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)為芳環(huán)。這樣的芳基元件實(shí)例包括苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基和聯(lián)苯基。在芳基取代基為雙環(huán)且一個(gè)環(huán)為非芳族環(huán)的情況下，應(yīng)該理解經(jīng)由芳環(huán)進(jìn)^f亍連接。本文所用術(shù)語雜芳基代表在每一環(huán)中有高至7個(gè)原子的穩(wěn)定單環(huán)或二環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)為芳環(huán)，并含有l(wèi)-4個(gè)選自0、N和S的雜原子。本定義范圍內(nèi)的雜芳基包括但不限于吖咬基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基(pyrrazolyl)、卩引哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、嗨唑基、異35噁唑基、。引P朵基、P比。秦基、P達(dá)喚基、P比口定基、嗜"^t^、P比咯基、四氬喹啉。就以下雜環(huán)定義而言，"雜芳基"還應(yīng)該理解為包括任何含氮雜芳基的N-氧化物衍生物。在雜芳基取代基為雙環(huán)且一個(gè)環(huán)為非芳環(huán)或不含有雜原子情況下，應(yīng)該分別理解經(jīng)由芳環(huán)或經(jīng)由含有雜原子的環(huán)進(jìn)行連接。本文所用術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"意欲指含有1-4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的3-到10-員芳族或非芳族雜環(huán)，包括二環(huán)基。為本發(fā)明目的，還認(rèn)為術(shù)語"雜環(huán)的"與術(shù)語"雜環(huán)"和"雜環(huán)基"為同義詞，應(yīng)該理解為也具有本文所提出的定義。因此，"雜環(huán)基"包括上述雜芳基以及其二氬和四氬類似物。"雜環(huán)基"的另外實(shí)例包括但不限于以下氮雜環(huán)丁烷基、笨并咪唑基、苯并呋喃基、笨并呋咱基、笨并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并嗯唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、巧l哚基、吲嗪基(indolazinyl)、。引哇基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、嚼二唑基、噁唑基、嗯唑啉、異嗯唑啉、氧雜環(huán)丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、。達(dá)喚基、吡咬并吡咬基、峻。秦基、p比。定基、嘧咬基、吡咯基、喹唑啉基、會(huì)啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四氫p塞喃基、四氬異喹啉基、四唑基、四唑并吡。定基、噢二唑基、漆唑基、p羞吩基、三唑基、1，4-二噁烷基、六氬氮雜草基、哌嗪基、哌咬基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并嗨唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異嗨唑基、二氫異噻唑基、二氬噁二唑基、二氫噁唑基、二氬吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡"定基、二氫嘧咬基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞曱二氧基苯甲?；⑺臍溥秽退臍溧绶曰推銷-氧化物。可經(jīng)由碳原子或經(jīng)由雜原子連接雜環(huán)基取代基。在實(shí)施方案中，本文所用術(shù)語"雜環(huán)，，或"雜環(huán)基，，意欲指含有1-4個(gè)選自0、N和S的雜原子的5-到10-員芳族或非芳族雜環(huán)，包括二環(huán)基。因此，在該實(shí)施方案中的"雜環(huán)基，，包括上述雜芳基以及其二氬和四氫類似物。"雜環(huán)基"的另外實(shí)例包括但不限于以下苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并p塞吩基、苯并嚼唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲嗪基、。引哇基、異苯并呋喃基、異吲咮基、異喹啉基、異噻唑基、異瞎唑基、萘吡咬基、嗯二唑基、噁唑基、嗨唑啉、異嗯唑啉、氧雜環(huán)丁基、吡喃基、吡"秦基、吡唑基、噠溱基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡。定基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四氫逸喃基、四氫異喹啉基、四唑基、四哇并吡口定基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、1,4-二嗯烷基、六氫氮雜草基、哌嗪基、哌咬基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異瞎唑基、二氫異噻唑基、二氬噁二唑基、二氬嚼唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡咬基、二氫嘧p定基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞曱二氧基苯曱?；?、四氫呋喃基和四氫噻吩基和其N-氧化物?？山?jīng)由碳原子或經(jīng)由雜原子連接雜環(huán)基取代基。在另一實(shí)施方案中，雜環(huán)選自2-氮雜萆酮、苯并咪唑基、2-二氮雜草酮、咪唑基、2-咪唑啉酮、卩引咮基、異喹啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咬基、他咯烷基、2-哌啶酮、2-嘧咬酮、2-吡咯烷酮、全啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基和噻吩基。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，本文所用"閨素"("halo"或"halogen")意欲包括氯、氟、溴和碘。37除非另外明確限定，否則烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可被取代或不被取代。例如，(Ci-C6)烷基可被選自以下的l、2或3個(gè)取代基取代OH、氧代基、卣素、烷氧基、二烷基氨基或雜環(huán)基，例如嗎啉基、哌梵基等等。在這種情況下，若一個(gè)取代基為氧代基，另一個(gè)為OH,則定義中包括以下-C=0)CH2CH(OH)CH3、-(CK))OH、，CH2(OH)CH2CH(0)等等。在同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R8或兩個(gè)R9聯(lián)合形成-(CH2)ir的定義中，所形成的部分由下式闡明另外，這樣的環(huán)部分任選地包括一個(gè)或兩個(gè)雜原子。這樣的含有雜原子的環(huán)部分的實(shí)例包括但不限于在某些情況下，定義RlO和Rll以便它們可與其所連接的氮一起形成在每一環(huán)中具5-7元的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，并任選地除所述氮外還含有1個(gè)或2個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子，所述雜環(huán)任選地^皮選自R8的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。因此可形成的雜環(huán)實(shí)例包括但不限于以下，記住所述雜環(huán)任選地#1選自R8的一個(gè)或多個(gè)(在另一實(shí)施方案中，1、2或3個(gè))取代基取代COC廣C6烷基38在式I化合物實(shí)施方案中，Rl選自芳基、雜環(huán)基和NR8R9;所述芳基和雜環(huán)基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6。在式I化合物實(shí)施方案中，R2和R3獨(dú)立選自氫、卣素和Cl-CiO烷基。在式I化合物實(shí)施方案中，R4選自氫和Cl-6烷基，每一烷基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;R5選自氬、Cl-6烷基、芳基、雜環(huán)基、(Cl-C3)全氟烷基，每一烷基、雜環(huán)基和芳基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6。在式I化合物的另一實(shí)施方案中，Rl選自芳基、雜環(huán)基和NR8R9;所述芳基和雜環(huán)基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;R2和R3獨(dú)立選自氫、卣素和Ci-CiO烷基；R4選自氫和Cl-6烷基，每一烷基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;39R5選自氬、Cl-6烷基、芳基、雜環(huán)基、(Cl-C3)全氟烷基，每一烷基、雜環(huán)基和芳基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;R63蟲立為l)(OO)aObCl-Cio烷基、2)(C=0)aOb芳基、3)C2-Cl0烯基、4)C2-Ci0炔基、5)(C:0)aOb雜環(huán)基、6)C02H、7)鹵素、8)CN、9)OH、10)ObCl-C6全氟烷基、11)0a(O0)bNR8R9、12)S(O)mRa、13)S(0)2NR8r9、14)OS(=0)Ra、15)氧代基、16)CHO、17)(NO)R8r9、18)(CK))aObC3-C8環(huán)烷基或19)ObSiRa3，所述烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選地被選自R7的1、2或3個(gè)取代基取代。在式I化合物的另外的實(shí)施方案中，Rl為l-甲基吡唑-4-基；R2和R3為氳；R4選自氬和Ci-6烷基，每一烷基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;R5選自氫、Ci-6烷基、芳基、雜環(huán)基、(Ci-C3)全氟烷基，每一烷基、雜環(huán)基和芳基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;r6獨(dú)立為1)(CO)aObCl-Clo烷基、2)(C=0)aOb芳基、3)C2-Cl0烯基、4)C2-Cl0炔基、5)(CO)aOb雜環(huán)基、6)C02H、7)鹵素、8)CN、9)OH、10)ObCi-C6全氟烷基、11)Oa(C=0)bNR8R9、12)S(0)mRa、13)S(0)2NR8r9、14)OS(O)Ra、15)氧代基、16)CHO、17)(N=0)R8R9、18)(C=0)aObC3-C8環(huán)烷基或19)ObSiRa3,所述烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選地被選自R7的1、2或3個(gè)取代基取代。在式II化合物的實(shí)施方案中，Rl選自芳基、雜環(huán)基和NR8R9;所述芳基和雜環(huán)基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6。在式II化合物的實(shí)施方案中，R4選自氫和Cl-6烷基，每一烷基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;R5選自氫、Cl-6烷基、芳基、雜環(huán)基和(Cl-C3)全氟烷基，每一烷基、雜環(huán)基和芳基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6。在式II化合物的另一實(shí)施方案中，Rl選自芳基、雜環(huán)基和NR8R9;所述芳基和雜環(huán)基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;R4選自氫和Cl-6烷基，每一烷基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;R5選自氬、Cl-6烷基、芳基、雜環(huán)基、(Cl-C3)全氟烷基，每一烷基、雜環(huán)基和芳基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;R6獨(dú)立為1)(C=O)aObCl-Cl0烷基、2)(O0)a0b芳基、3)C2-Cl0烯基、4)C2-Cl0炔基、5)(C=0)aOb雜環(huán)基、6)C02H、7)鹵素、8)CN、9)OH、10)ObCl-C6全氟烷基、11)Oa(C=0)bNR8R9、12)S(0)mRa、13)S(0)2NR8r9、14)os(=0)Ra、15)氧代基、16)CHO、17)(N=0)R8R9、18)(C=0)aObC3-C8環(huán)烷基或19)ObSiRa3，所述烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選地被選自R7的1、2或3個(gè)取代基取代。在式II化合物的另外的實(shí)施方案中，Rl為l-曱基吡唑-4-基；41R4選自氫和Ci-6烷基，每一烷基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;R5選自氬、Cl—6烷基、芳基、雜環(huán)基、(Cl-C3)全氟烷基，每一烷基、雜環(huán)基和芳基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;R6獨(dú)立為1)(CO)aObCi-Clo烷基、2)(00)aOb芳基、3)C2-Cl0烯基、4)C2-Ci0炔基、5)(C=0)aOb雜環(huán)基、6)C02H、7)鹵素、8)CN、9)OH、10)ObCl-C6全氟烷基、11)Oa(C=0)bNR8R9、12)S(O)mRa、13)S(0)2NR8R9、14)OS(=0)Ra、15)氧代基、16)CHO、7)(N=0)R8r9、18)(C=0)aObC3-C8環(huán)烷基或19)ObSiRa3，所述烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選地被選自R7的1、2或3個(gè)取代基取代。在式m化合物的實(shí)施方案中，Rl選自芳基、雜環(huán)基和NR8R9;所述芳基和雜環(huán)基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6。在式III化合物的實(shí)施方案中，R4選自氫和Cl-6烷基，每一烷基任選地被l-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6。在式m化合物的實(shí)施方案中，R6a選自芳基和雜芳基，每一芳基和雜芳基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6。在式III化合物的另一實(shí)施方案中，Rl選自芳基、雜環(huán)基和NR8R9;所述芳基和雜環(huán)基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;R4選自氫和Cl-6烷基，每一烷基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;R6a選自芳基和雜芳基，每一芳基和雜芳基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;R6獨(dú)立為1)(C=0)aObCl-Cio烷基、2)(C=0)aOb芳基、3)C2-Ci0烯基、4)C2-Cio炔基、5)(CO)aOb雜環(huán)基、6)C02H、7)鹵素、8)CN、9)OH、10)ObCi-C6全氟烷基、11)Oa(C=0)bNR8R9、12)S(O)mRa、13)S(0)2NR8r9、14)OS(=0)Ra、15)氧代基、16)CHO、17)(N=0)R8r9、18)(C=0)aObC3-C8環(huán)烷基或19)ObSiRa3，所述烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選地被選自R7的1、2或3個(gè)取代基取代。在式III化合物的另外的實(shí)施方案中，Rl為l-曱基吡唑-4-基；R4選自氫和Cl-6烷基，每一烷基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;R6a選自芳基和雜芳基，每一芳基和雜芳基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;r6獨(dú)立為1)(OO)aObCl-Clo烷基、2)(C=0)aOb芳基、3)C2-Cl0烯基、4)C2-Cl0炔基、5)(C=0)aOb雜環(huán)基、6)C02H、7)鹵素、8)CN、9)OH、10)ObCl-C6全氟烷基、11)Oa(C=0)bNR8R9、12)S(0)mRa、13)S(0)2NR8r9、14)OS(=0)Ra、15)氧代基、16)cho、17)(NO)R8r9、18)(c=0)aObC3-C8環(huán)烷基或19)ObSiRa3,所述烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選地被選自R7的1、2或3個(gè)取代基取代。包括在本發(fā)明中的是式I、II和III化合物的游離形式以及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體。本文示例的某些特定化合物為胺化合物的質(zhì)子43化鹽。術(shù)語"游離形式"指非鹽形式的胺化合物。包含的可藥用鹽不僅包括本文所述特定化合物的例示的鹽，而且包括式I化合物游離形式的所有典型可藥用鹽。用本領(lǐng)域已知技術(shù)可分離所述特定鹽化合物的游離形式。例如，通過讓鹽與合適的水性堿稀溶液(例如NaOH、碳酸鉀、碳酸氫銨和碳酸氫鈉的水性稀溶液)作用，可再生游離形式。游離形式在某些物理性質(zhì)上可與其各自鹽形式稍有不同，例如在極性溶劑中的溶解性，但酸性鹽和堿性鹽則在藥用上等同于用于本發(fā)明目的的其各自游離形式?？赏ㄟ^常規(guī)化學(xué)方法，從含有堿性或酸性部分的本發(fā)明化合物合成本發(fā)明化合物的可藥用鹽。通常通過離子交換色譜法，或通過讓游離堿與化學(xué)計(jì)量量的或與過量的形成所期需鹽的無機(jī)或有機(jī)酸在合適溶劑或各種溶劑組合中反應(yīng)，來制備堿性化合物的鹽。同樣地，通過與無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)形成酸性化合物的鹽。因此，本發(fā)明化合物可藥用鹽包括本發(fā)明化合物常規(guī)無毒的鹽，如通過讓堿性的本發(fā)明化合物與無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)形成的鹽。例如，常規(guī)無毒的鹽包括從無機(jī)酸衍生的鹽，無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等等；以及從有機(jī)酸制備的鹽，有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、樸酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯曱酸、水楊酸、對(duì)胺基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯曱酸、反丁烯二酸、甲基M酸、曱磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、三氟乙酸等等。當(dāng)本發(fā)明化合物為酸性時(shí)，合適的"可藥用鹽"指從可藥用的無毒堿包括無機(jī)堿和有機(jī)堿制備的鹽。由無機(jī)堿衍生的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等等。特別優(yōu)選的為銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。由可藥用無毒有機(jī)堿衍生的鹽包括伯胺鹽、仲胺鹽和叔胺鹽，包括天然存在的取代胺在內(nèi)的取代胺鹽、環(huán)胺鹽和堿性離子交換樹脂的鹽，例如精氨酸鹽、甜菜堿鹽、咖啡因鹽、膽堿鹽、N,NL二千基亞乙基二胺鹽、二乙胺鹽、2-二乙基氨基乙醇鹽、2-二曱基氨基乙醇鹽、乙醇胺鹽、乙二胺鹽、N-乙基嗎啉鹽、N-乙基哌啶鹽、葡糖胺(glucamine)鹽、氨基葡萄糖(glucosamine)鹽、組氨酸鹽、哈胺(hydrabamine)鹽、異丙胺鹽、賴氨酸鹽、曱基葡糖胺鹽、嗎啉鹽、哌嗪鹽、哌啶鹽、聚酰胺樹脂鹽、普魯卡因鹽、嘌呤鹽、可可堿鹽、三乙胺鹽、三曱胺鹽、三丙胺鹽、氨基丁三醇鹽等等。當(dāng)本發(fā)明化合物為酸性時(shí)，術(shù)語"游離形式"指呈其非鹽形式的化合物，如此其酸性功能仍為質(zhì)子化。上述可藥用鹽和其它典型可藥用鹽的制備更充分地闡述于Berg等的"PharmaceuticalSalts(可藥用鹽)、"/5W.,1977:66:1-19中。還應(yīng)該注意本發(fā)明化合物可能為內(nèi)鹽或兩性離子，因?yàn)樵谏項(xiàng)l件下，化合物的去質(zhì)子化的酸性部分(例如羧基)可為陰離子，然后這種電荷可被內(nèi)部相反的質(zhì)子化或烷基化堿性部分(例如四價(jià)氮原子)的陽離子電荷平衡。也可認(rèn)為具有內(nèi)部平衡電荷并由此不與分子間的反荷離子聯(lián)合的分離的化合物為化合物的"游離形式"。用于流程和實(shí)施例中的某些縮寫如下定義APCI大氣壓化學(xué)電離DCM二氯曱烷DMF二甲基曱酰胺DMSO二甲基亞砜EtOAc乙酸乙酯LCMS液相色語質(zhì)譜分析MPLC中壓液相色鐠NBSN-溴代丁二酰胺NFSIN-氟代雙笨璜酰胺TFA三氟乙酸TFAA三氟乙酸酐45除了文獻(xiàn)中已知的或?qū)嶒?yàn)方法中舉例的標(biāo)準(zhǔn)操作外，還可通過采用如以下流程中所示的反應(yīng)制備本發(fā)明化合物。因此，以下闡明性流起見，通常顯示單取代基連接到化合物的在上文中式I定義下允許多取代基的位置。流程如流程A中所示，使合適地取代的2-甲基煙酸鹽A-l與強(qiáng)堿反應(yīng)，隨后與合適地取代的溴苯曱醛的反應(yīng)，得到烯烴中間體A-2。隨后多膦酸(poplyphiosphonicacid)介導(dǎo)的環(huán)化提供中間體/本發(fā)明化合物A-3。流程B闡明關(guān)鍵中間體B-3的合成。流程C闡明在5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶環(huán)體系上摻入氨基磺?；鶗趸〈?。因此，讓氨基磺?；宜釙貂-2與中間體B-3反應(yīng)，提供中間體C-3。皂化C-3提供化合物C-4，后者可經(jīng)過與被適當(dāng)取代的硼酸或硼酸酯的Suzuki偶聯(lián)，提供本發(fā)明化合物C-5。流程D闡明C-5的氨基磺?；鶗趸糠值难苌?。因此，與合適地取代的胺的轉(zhuǎn)氨作用提供本發(fā)明化合物D-l。還闡明雙氟化作用和將曱基摻入到亞曱基間隔基(分別為D-2和D-3)上。在流程E中闡明本發(fā)明化合物的亞曱基間隔基的選擇性單氟化作用。用于摻入本發(fā)明化合物的合適地取代的氨基磺?；糠值膫溥x合成方法闡明于流程F中。流程G闡明形成本發(fā)明化合物的三環(huán)體系的備選方法。因此，將合適地取代的煙酰氯G-l轉(zhuǎn)化為中間體G-2,后者與合適地取代的硼46<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>流程co\ci2，h2oooo,SH-II\V/CH2Cl260。/。產(chǎn)率0vciC-1oo一ooS、，RNC-2R=Me,PhAcOH,6NHCI100°C，3h或NaOH,二嗯烷B-3Pd(0)或Pd(II)磷化氫配體NaH或正丁醇鈉二嚼烷90°CNHCH^CbC-3R1-B(OH)2Suzuki<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>1.LiHMDS，NSFI2.NaOH3.R1-Bpin,Pd,堿4.cR4、zR5NH6NHCI,AcOH50<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>效用本發(fā)明化合物用于結(jié)合和/或調(diào)節(jié)酪氨酸激酶(特別是受體酪氨酸激酶)活性。在實(shí)施方案中，受體酪氨酸激酶為MET亞家族成員。在另外的實(shí)施方案中，所述MET為人MET，盡管來自其它生物體的受體酪氨酸激酶活性也可由本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)。在本文中，調(diào)節(jié)意即提高或降低MET的激酶活性。在實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物抑制MET的激酶活性。本發(fā)明化合物用于多種應(yīng)用。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解，MET的激酶活性可以多種方式調(diào)節(jié)；也就是說，可通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的初始磷酸化或通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)其它活性部位的自身磷酸化，來影響MET的磷酸化/活化?；蛘撸赏ㄟ^影響MET磷酸化底物的結(jié)合來調(diào)節(jié)MET的激酶活性。本發(fā)明化合物用于治療或預(yù)防細(xì)胞增殖疾病?？赏ㄟ^本文提供的方法和組合物治療的疾病狀態(tài)包括但不限于癌癥(在下面進(jìn)一步闡述)、自身免疫病、關(guān)節(jié)炎、移植排斥、炎癥性腸病、臨床操作(包括但不限于手術(shù)、血管成形術(shù))后誘導(dǎo)的增生等等。應(yīng)該理解，在某些情況下，細(xì)胞可能并不處于過度增生或增生低下狀態(tài)(異常狀態(tài))，但仍需要治療。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本文發(fā)明包括應(yīng)用于受或可能最終受這些病癥或狀態(tài)折磨的細(xì)胞或個(gè)體。特別認(rèn)為本文提供的化合物、組合物和方法用于治療和預(yù)防癌癥，包括實(shí)體腫瘤，例如皮膚癌、乳腺癌、腦癌、宮頸癌、睪丸癌等等。在實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于治療癌癥。特別地，可通過本發(fā)明化合物、組合物和方法治療的癌癥包括但不限于心臟癌癥:肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺部癌癥:支氣管肺癌(鱗狀細(xì)胞癌、未分化的小細(xì)胞癌、未分化的大細(xì)胞癌、腺癌)、肺泡上皮(支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤樣錯(cuò)構(gòu)瘤(chondromatoushamartoma),間皮瘤；胃腸道癌癥:食道癌癥(鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃部癌癥(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌癥(導(dǎo)管腺癌、胰島瘤、胰高血糖素瘤、促胃液素瘤、良性腫瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸癌癥(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌癥(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道癌癥:腎臟癌癥(腺癌、Wilm氏腫瘤[腎胚細(xì)胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌癥(鱗狀細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌、腺癌)、前列腺癌癥(腺癌、肉瘤)、睪丸癌癥(精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞癌(interstitialcellcarcinoma)、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝臟癌癥:肝癌(肝細(xì)胞瘤)、膽管癌、肝母細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞腺瘤、血管瘤；骨癌:骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞腫瘤脊索瘤、軟骨骨瘤(Osteochrondroma)(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細(xì)胞瘤、軟骨粘液樣纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細(xì)胞腫瘤；神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥:頭骨癌癥(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜癌癥(腦膜瘤、腦膜肉瘤(meningiosarcoma)、膠質(zhì)瘤病)、腦癌(星狀細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細(xì)胞瘤[松果體瘤]、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓癌癥(神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；婦產(chǎn)科癌癥:子宮癌癥(子宮內(nèi)膜癌)、宮頸癌癥(宮頸癌、腫瘤前期宮頸不典型增生(pre-tumorcervicaldysplasia))、卵巢癌癥(卵巢癌[漿液性嚢腺癌、粘液性嚢腺癌、未分類癌]、粒膜-卵泡膜細(xì)胞瘤(granulosa-thecalcelltumor)、支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤(Sertoli-Leydigcelltumor)、無性細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤)、陰戶癌癥(鱗狀細(xì)胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道癌癥(透明細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管癌癥(癌)；血液學(xué)癌癥:血液癌癥(髓細(xì)胞性白血病[急性和慢性]、急性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤];皮膚癌:惡性黑素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、卡波劑氏肉瘤、痣(發(fā)育不良痣(dysplasticnevi))、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、銀屑??；和腎上腺癌癥:成神經(jīng)細(xì)胞瘤。因此，本文所提術(shù)語"癌細(xì)胞"包括任何一種受上面確定病況折磨的細(xì)胞。在本發(fā)明實(shí)施方案中，可通過本發(fā)明化合物、組合物和方法治療的癌癥除了上面列舉的癌癥外，還包括肺部癌癥:支氣管肺癌(非小細(xì)胞肺癌)；胃腸道癌癥:直腸癌、結(jié)直腸癌和結(jié)腸癌；泌尿生殖道癌癥:腎臟癌癥(乳頭狀腎細(xì)胞癌)；和皮膚癌:頭頸鱗狀細(xì)胞癌。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于治療或預(yù)防選自以下的癌癥頭頸鱗狀細(xì)胞癌、組織細(xì)胞性淋巴瘤、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和乳腺癌。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于治療或預(yù)防選自以下的癌癥組織細(xì)胞性淋巴瘤、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和乳腺癌。在再一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于治療選自以下的癌癥組織細(xì)胞性淋巴瘤、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和乳腺癌。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于預(yù)防或調(diào)節(jié)癌細(xì)胞和癌癥轉(zhuǎn)移。特別地，本發(fā)明化合物用于預(yù)防或調(diào)節(jié)以下癌癥的轉(zhuǎn)移卵巢癌、兒童肝細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性頭頸鱗狀細(xì)胞癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、肺癌、鼻咽癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和肉瘤。本發(fā)明化合物可單獨(dú)或與藥用載體、賦形劑或稀釋劑聯(lián)合在藥物組合物中按照標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐給予哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人。所述化合物可經(jīng)口或胃腸外給予，包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、直腸和局部給藥途徑。含有活性成分的藥物組合物可呈適于口服應(yīng)用的形式，例如作為片劑、錠劑、糖錠劑、水性或油性混懸劑、可分散的散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠嚢劑或糖漿劑或酏劑?？砂凑毡绢I(lǐng)域已知用于制備藥物組合物的任何方法制備意欲用于口服應(yīng)用的組合物，為了提供適口藥用制劑，這樣的組合物可含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的作用劑。片劑含有與適于制備片劑的無毒藥用賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可例如惰性稀釋劑，例如碳酸铞、碳酸鈉、乳糖、磷酸鉤或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如《數(shù)晶纖維素、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉(sodiumcrosscarmellose)、玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯樹膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可包衣，或它們可通過已知技術(shù)包衣，以遮蓋藥物中的討厭的味道，或延遲在胃腸道中的崩解和吸收，藉此在較長的時(shí)間內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可采用水溶性遮味材料例如羥基丙基-曱基纖維素或羥基丙基纖維素或延時(shí)材料例如乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素。用于口服應(yīng)用的制劑也可作為硬明膠膠嚢存在，其中活性成分與惰性固態(tài)稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鉤或高嶺土混合；或軟明膠膠嚢，其中活性成分與水溶性載體例如聚乙二醇或油性基質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。水性混懸劑含有與適于制備水性混懸劑的賦形劑混合的活性物質(zhì)。這樣的賦形劑為懸浮劑，例如羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥基丙基曱基-纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或濕潤劑，可為天然存在的磷脂，例如卵磷脂或環(huán)氧烷烴與脂肪酸的縮合物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合物，例如十七亞乙氧基十六醇或環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸的偏酯的縮合物，和己糖醇，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯或環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸的偏酯的縮合物，和己糖醇酐，例如聚乙烯山梨醇酐單油酸酯(polyethylenesorbitanmonooleate)。水性〉'昆懸劑還可含有一種或多種防腐劑，例如對(duì)羥基苯曱酸乙酯或?qū)αu基苯曱酸正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種矯味劑；和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦(aspartame)?？赏ㄟ^讓活性成分懸浮于植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中來調(diào)配油性混懸劑。油性混懸劑可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤胩鹞秳?例如上面提出的甜味劑)和矯味劑以提供適口的口服制劑?？赏ㄟ^加入抗氧化劑例如丁基羥基茴香醚或a-生育酚來保存這些組合物。通過加入水使適于制備水性混懸劑的可分散的散劑和顆粒劑提供與分散劑或濕潤劑、助懸劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散劑或濕潤劑和助懸劑通過上面已經(jīng)提到的那些來舉例。還可存在另外的賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑?？赏ㄟ^加入抗氧化劑例如抗壞血酸來保存這些組合物。本發(fā)明藥物組合物還可呈水包油乳劑形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油；或礦物油，例如液體石蠟；或這些的混合物。合55適的乳化劑可為天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，和衍生于脂肪酸的酯或偏酯和己糖醇酐，例如單油酸山梨坦和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合物，例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。乳劑還可含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧化劑。可用甜味劑(例如丙三醇、丙二醇、山梨醇或蔗糖)調(diào)配糖漿劑和酏劑。這樣的制劑還可含有緩和劑、防腐劑、矯味劑和著色劑和抗氧化劑。藥物組合物可呈無菌注射水性溶液劑形式?？?_用的可接受溶々某和溶劑有水、Ringer溶液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射制劑也可為無菌注射水包油微乳劑，其中活性成分溶于油相。例如，活性成分可首先溶于大豆油和卵磷脂混合物。然后將油性溶液導(dǎo)入水和丙三醇混合物中并處理形成微乳劑?？赏ㄟ^局部彈丸式注射(localbolusinjection)將注射溶液劑或微乳劑導(dǎo)入患者血流?；蛘?，以保持本發(fā)明化合物恒定循環(huán)濃度的方式給予溶液劑或微乳劑可能是有利的。為了保持這樣的恒定的濃度，可使用連續(xù)靜脈內(nèi)遞藥裝置。這樣的裝置的實(shí)例為DeltecCADD-PLUSTMmodel5400靜脈內(nèi)泵。藥物組合物可呈無菌注射水性或油性混懸劑形式用于肌肉內(nèi)和皮下給予。這種混懸劑可用上面已提及的合適的分散劑或濕潤劑和助懸劑按照已知技術(shù)調(diào)配。無菌注射制劑還可為存于無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液劑或混懸劑，例如作為溶液劑存于1，3-丁二醇中。另外，無菌不揮發(fā)油常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可采用任何溫和的不揮發(fā)油，包括人工合成的甘油單酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用于制備注射劑。式I化合物還可以栓劑形式給予用于直腸給藥?？赏ㄟ^讓藥物與合適的無刺激性的賦形劑混合來制備這些組合物，所述賦形劑在常溫下為固態(tài)但在直腸溫度下為液態(tài)，由此將在直腸中融化以釋放藥物。這樣的材料包括可可油、甘油膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。為了局部應(yīng)用，采用含有式I化合物的霜?jiǎng)?、軟膏劑、膠凍劑、溶液劑或混懸劑等等。(為該應(yīng)用目的，局部應(yīng)用應(yīng)包括漱口劑和含漱液。)本發(fā)明化合物可如下給予以鼻內(nèi)形式經(jīng)由局部使用合適的鼻內(nèi)溶媒和遞藥裝置，或經(jīng)由透皮途徑用本領(lǐng)域一般技術(shù)人員熟知的透皮貼劑的形式。對(duì)于以透皮遞送系統(tǒng)形式給予，當(dāng)然在給藥方案中始終連續(xù)給藥強(qiáng)于間歇給藥。本發(fā)明化合物還可作為栓劑遞送，采用基質(zhì)為例如可可油、甘油膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇脂肪酸酯?？梢勒斩喾N因素選擇使用本發(fā)明化合物的給藥方案，這些因素包括類型、物種、年齡、體重、性別和待治療的癌癥類型；待治療的癌癥的嚴(yán)重程度(即階段)；給藥途徑；患者的腎功能和肝功能；和所使用的具體的化合物或其鹽。普通醫(yī)生或獸醫(yī)可易于決定和指示開出治療(例如預(yù)防、(完全或部分)抑制或阻抑疾病進(jìn)展)需要的有效量。在一個(gè)例示性的應(yīng)用中，將合適的化合物量給予正接受癌癥治療的哺乳動(dòng)物。以每天約0.1mg/kg體重到約60mg/kg體重的量來給予，優(yōu)選每天0.5mg/kg體重-約40mg/kg體重。在另外的實(shí)施例中，本發(fā)明化合物可以至多1000mg的總?cè)談┝縼斫o予。本發(fā)明化合物可每天一次QD)或分成多次日劑量例如每曰兩次(BID)和每日三次(TID)來給予。本發(fā)明化合物可以至多1000mg、例如200mg、300mg、400mg、600mg、800mg或1000mg的總?cè)談┝縼斫o予，其如上所述可以一次日劑量或可分成多次日劑量來給予。另外，給予可為連續(xù)的(即每天)或間歇地。本文所用術(shù)語"間歇的，，或，，間歇地"意即在規(guī)則或不規(guī)則間隔內(nèi)停止和開始。例如，間歇地給予本發(fā)明化合物可每周給予1-6天，或其可意味著循環(huán)給予(例如連續(xù)2-8周每天給予，然后休息一段時(shí)間可達(dá)一周不給予)，或其可意味著隔天給予。另外，本發(fā)明化合物可按照上述任何方案連續(xù)給予幾周，接著休息一段時(shí)間。例如，本發(fā)明化合物可按照上述任何一種方案給予2-8周，接著休息l周，或以100-500mg劑量一周3-5天每日兩次給予。在另一特定實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可每日三次連續(xù)給予2周，接著休息1周。本發(fā)明化合物還可用于與已知治療藥物和抗癌藥物聯(lián)合。例如，本發(fā)明化合物用于與已知抗癌藥物聯(lián)合。本發(fā)明公開的化合物與其它抗癌藥物或化療藥物的組合在本發(fā)明范圍內(nèi)。這樣的藥物的實(shí)例可在V.T.Devita和S.Hellman(編者)的C朋cer尸n'"c^/asctwof尸rac"ceo/0"co/ogK^癥^f邏和^^f夢(mèng)-4》第6版(February15,2001)、LippincottWilliams&WilkinsPublishers中找到。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員將能夠基于所涉及的藥物和癌癥的特定特性，認(rèn)識(shí)到哪些藥物聯(lián)合有用。這樣的抗癌藥物包括但不限于以下藥物雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒素劑/細(xì)胞生長抑制劑、抗增殖藥物、異戊二烯基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和其它血管生成抑制劑、細(xì)胞增殖和存活信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑和干擾細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的藥物。當(dāng)本發(fā)明化合物與放射治療共同給予時(shí)尤其有用。在實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物還用于與包括以下物質(zhì)在內(nèi)的已知抗癌劑聯(lián)合雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒素劑、抗增殖藥物、異戊二烯基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和其它血管生成抑制劑。"雌激素受體調(diào)節(jié)劑"指干擾或抑制雌激素與受體結(jié)合的化合物，而不管其機(jī)理如何。雌激素受體調(diào)節(jié)劑實(shí)例包括但不限于他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(rabxifene)、吲哚昔酚(idoxifene)、LY353381、LYl17081、托瑞米芬(toremifene)、氟維司群(fulvestrant)、4-[7-(2,2-二曱基-1-氧代丙氧基-4-曱基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2&1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2,2-二曱基丙酸鹽、4，4，-二羥基二苯曱酮-2,4-二硝基苯基-腙和SH646。"雄激素受體調(diào)節(jié)劑"指干擾或抑制雄性激素與受體結(jié)合的化合物，而不管其機(jī)理如何。雄激素受體調(diào)節(jié)劑實(shí)例包括非那雄胺(finasteride)和其它5a-還原酶抑制劑、尼魯米特(nilutamide)、氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、利阿唑(liarozole)和乙酸阿比特龍(abirateroneacetate)。"類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑"指干擾或抑制類視黃醇與受體結(jié)合的化合物，而不管其機(jī)理如何。這樣的類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括貝沙羅汀(bexarotene)、維A酸(tretinoin)、13-順式^見黃酸、9-順式-視黃酸、a-二氟曱基鳥氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4，-鞋基苯基)維曱酰胺和N-4-羧基苯基維曱酰胺。"細(xì)胞毒素劑/細(xì)胞生長抑制劑"指主要通過直接千擾細(xì)胞功能或抑制或干擾細(xì)胞有絲分裂而引起細(xì)胞死亡或抑制細(xì)胞增殖的化合物，包括烷化劑、腫瘤壞死因子、嵌入劑、缺氧可激活化合物(hypoxiaactivatablecompound),微管抑制劑/微管-穩(wěn)定劑、有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑、組蛋白脫乙酰酶抑制劑、涉及有絲分裂進(jìn)程的激酶抑制劑、抗代謝物；生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑；激素/抗激素治療藥物、造血生長因子、單克隆抗體靶向性治療藥物、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑和泛素連接酶抑制劑。細(xì)胞毒素劑實(shí)例包括但不限于sertenef、惡液質(zhì)素(cachectin)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、他索納明(tasonermin)、氯尼達(dá)明(lonidamine)、卡柏(carboplatin)、六甲蜜胺(altretamine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、二溴衛(wèi)矛醇(dibromodulcitol)、雷莫司汀(ranimustine)、福莫司汀(fotemustine)、奈達(dá)鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、替莫唑胺(temozolomide)、庚柏(heptaplatin)、對(duì)#莫司汀(estramustine)、曱^^t酸59英丙舒凡(improsulfantosilate)、曲石粦胺(trofosfamide)、尼莫司汀(nimustine),二溴螺氯4妄(dibrospidiumchloride)、嘌嘧替派(pumitepa)、洛鈿(lobaplatin)、沙鉑(satraplatin)、曱基絲裂霉素(profiromycin)、順柏(cisplatin)、伊羅夫文(iroftilven)、右環(huán)磷酰胺(dexifosfamide)、順式-胺二氯(2-曱基-吡啶)鉑、芐基鳥嘌呤(benzylguanine)、葡磷酰胺(glufosfamide)、GPX100、(反式，反式，反式)-雙-mu-(己烷-l，6-二胺)-mu-[二胺-鉑(II)]雙[二胺(氯)柏(n)]四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化二砷、l-(ll-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3，7-二曱基黃嘌呤,佐柔比星(zorubicin)、伊達(dá)比星(idarubicin)、柔紅霉素(daunorubicin)、比生群(bisantrene)、米托蒽醌(mitoxantrone)、他柔比星(pirarubicin)、吡萘非特(pinafide)、戊柔比星(valrubicin)、氨柔比星(amrubicin)、抗瘤酮(antineoplaston)、3，-脫氨基-3，-嗎啉代-13-脫氧代-10-羥基洋紅霉素(carminomycin)、安刃卩霉素(annamycin)、力口柔比星(galarubicin)、依利奈法德(elinafide)、MEN10755和4-脫曱氧基-3-脫氨基-3-氮雜環(huán)丙烷基-4-曱基磺?；?柔紅霉素(參見WO00/50032)。缺氧可激活化合物實(shí)例為替拉扎明(tirapazamine)。蛋白酶體抑制劑實(shí)例包括但不限于乳胞素(lactacystin)和硼替佐米(bortezomib)。微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑實(shí)例包括紫杉醇(paclitaxel)、硫酸長春地辛(vindesinesulfate)、3，，4，-二脫氫-4，-脫氧-8，-長春花堿(norvincaleukoblastine)、多烯他賽(docetaxol)、利索新(rhizoxin)、多拉司<也汀(Dolastatin)、幾乙基磺酸米伏布4木(mivobulinisethionate)、auristatin、西馬多丁(cemadotin)、RPR109881、BMS184476、長春氟寧(vinflunine)、念珠藻環(huán)肽(cryptophycin)、2,3,4,5,6隱戊氟-N-(3畫氟-4畫曱氧基苯基)苯磺酰胺、脫水長春堿(anhydrovinblastine)、N,N-二曱基曙L(fēng)-纈氨酰-L-纈氨酰-N-曱基-L-纈氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁酰胺、TDX258、埃博霉素(epothilones)(參見例如美國專利第6,284,781號(hào)和第6,288,237號(hào))和BMS188797。拓樸異構(gòu)酶抑制劑的某些實(shí)例為托泊替康(topotecan)、hycaptamine、伊立替康(irinotecan)、盧比替康(rubitecan)、6-乙氧基丙酰-3，,4，-0-exo-亞芐基-教酒菌素(chartreusin)、9-曱氧基-N,N-二曱基-5-硝基吡唑并[3，4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氬-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3，，4，:b,7]-吲。秦并[1，2b]喹啉-10,13(9H,15H)二酮、勒托替康(lurtotecan)、7-[2-(N-異丙基氨基)乙基]-(20S)喜樹堿(camptothecin)、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊普(etoposidephosphate)、替尼泊苷(teniposide)、索布佐生(sobuzoxane)、2，-二曱基氨基-2，-脫氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羥基-5，6-二曱基-6H-吡啶并[4,3-b]呼唑-l-甲酰胺、asulacrine、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-曱基氨基]乙基]-5-[4-羥基-3,5-二曱氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并(3，,4，:6，7)萘并(2,3-d)-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-6-酮、2，3-(亞曱二氧基)_5-曱基-7-羥基-8-曱氧基苯并[c]-菲啶鎖鹽、6，9-雙[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]異喹啉-5,10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羥基-2-(2-羥基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5,l-de]吖啶-6-酮、N-[l-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-曱氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基曱基]甲酰胺、N-(2-(二曱基氨基)乙基)吖啶-4-曱酰胺、6-[[2-(二曱基氨基)乙基]氨基]-3-羥基-711-茚并[2,l-c]壹啉-7-酮和地美司鈉(dimesna)。有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白(特別是人有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白KSP)抑制劑的實(shí)例闡述于如下文獻(xiàn)中PCT公布號(hào)WO01/30768、WO01/98278、WO03/050,064、WO03/050,122、WO03/049,527、WO03/049,679、WO03/049,678、WO04/039774、WO03/079973、WO03/099211、WO03/105855、WO03/106417、WO04/037171、WO04/058148、WO04/058700、WO04/126699、WO05/018638、WO05/019206、WO05/019205、WO05/018547、WO05/017190、US2005/0176776。在實(shí)施方案中有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑包括但不限于KSP抑制劑、MKLP1抑制劑、CENP-E抑制劑、MCAK抑制劑、Kifl4抑制劑、Mphosphl抑制劑和Rab6-KIFL抑制劑。"組蛋白脫乙酰化酶抑制劑"實(shí)例包括但不限于SAHA、TSA、oxamflatin、PXDIOI、MG98、丙戊酸和scriptaid。其它組蛋白脫乙?；敢种苿┑倪M(jìn)一步參考可在以下文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)Miller,T.A.等J.Med.Chem.46(24):5097-5116(2003)。"涉及有絲分裂進(jìn)程的激酶抑制劑"包括但不限于極光激酶(aurorakinase)抑制劑、Polo樣激酶(PLK)抑制劑(特別是PLK-1抑制劑)、bub-1抑制劑和bub-Rl抑制劑。"抗增殖藥物"包括反義RNA和DNA寡核香酸，例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001;和抗代謝物，例如依諾他濱(enocitabine)、卡莫氟(carmoftir)、替力。氟(tegaflir)、噴司他丁(pentostatin)、去氧氟尿苦(doxifluridine)、三曱曲沙(trimetrexate)、氟達(dá)4立濱(fludarabine)、卡培4也濱(capecitabine)、力口洛4也濱(galocitabine)、阿4唐胞苦十八烷基石奔酸鹽(cytarabineocfosfate)、fosteabinesodiumhydrate、雷替曲塞(raltitrexed)、paltitrexid、乙嘧替氟(emitefiir)、噻唑吹-沐(tiazofurin)、地西他濱(decitabine)、諾^立曲塞(nolatrexed)、培美曲唑(pemetrexed)、奈拉濱(nelzarabine)、2，-脫氧-2，-亞甲基胞苷、2，-氟亞曱基-2，-脫氧胞苷、N-[5-(2,3-二氫-苯并呋喃基)磺?；鵠-N，-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰]甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-甘露-庚基吡喃糖基]腺噪呤、脫氫膜海鞘素(aplidine)、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他濱(troxacitabine)、4-[2-氨基-4-氧代-4，6,7,8-四氫-3H-嘧啶并[5，4-b][l，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩曱酰-L-谷氨酸、氨基蝶呤(aminopterin)、5-氟尿嘧，定(5-flurouracil)、阿拉諾新(alanosine)、11-乙?；?8-(氨曱酰氧曱基)-4-曱?；?6-曱氧基-14-氧雜-1,11-二氮雜四環(huán)(7.4丄0.0)-十四碳-2,4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦馬豆素(swainsonine)、洛美曲索(lometrexol)、右雷佐生(dexrazoxane)、曱石克氛62酸酶、2'-氰基-2，-脫氧-N4-棕櫚?；?l-B-D-阿拉伯呋喃糖尿嘧啶和3-氨基吡啶-2-曱醛縮氨基硫脲(thiosemicarbazone)。單克隆抗體靶向性治療藥物實(shí)例，包括那些具有附著于癌細(xì)胞特異性的或目標(biāo)細(xì)胞特異性的單克隆抗體的細(xì)胞毒素劑或放射性同位素的治療藥物。實(shí)例包括Bexxar。"HMG-CoA還原酶抑制劑"指3-羥基-3-曱基戊二?；?CoA還原酶的抑制劑。可使用的HMG-CoA還原酶抑制劑實(shí)例包括但不限于洛伐他汀(lovastatin)(MEVACOR;參見美國專利第4,231,938號(hào)、第4,294,926號(hào)和第4,319,039號(hào))、辛伐他汀(simvastatin)(ZOCOR;參見美國專利第4,444,784號(hào)、第4,820,850號(hào)和第4,916,239號(hào))、普伐他丁(pravastatin)(PRAVACHOL;參見美國專利第4,346,227號(hào)、第4,537,859號(hào)、第4,410,629號(hào)、第5,030,447號(hào)和第5,180,589號(hào))、氟伐他汀(fluvastatin)(LESCOL;參見美國專利第5,354,772號(hào)、第4,911,165號(hào)、第4，929，437號(hào)、第5,189,164號(hào)、第5,118,853號(hào)、第5,290,946號(hào)和第5,356,896號(hào))和阿托伐他汀(atorvastatin)(LIPITOR;參見美國專利第5,273,995號(hào)、第4,681,893號(hào)、第5,489,691號(hào)和第5,342,952號(hào))?？捎糜诒景l(fā)明方法的這些和另外的HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式闡述于M.Yalpani,"CholesterolLoweringDrugs(降膽固醇藥物)"，C7^脂;s吵&/"血s吵，第85-89頁(1996年2月5日)的第87頁和美國專利第4,782,084號(hào)和第4,885,314號(hào)中。本文所用術(shù)語HMG-CoA還原酶抑制劑包括具有HMG-CoA還原酶抑制活性的化合物的所有藥用內(nèi)酯和開^t的酸形式(即內(nèi)酯環(huán)打開形成游離酸)以及鹽和酯形式，因此這樣的鹽、酯、開放酸和內(nèi)酯形式的用途包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。"異戊二烯基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑"指抑制異戊二烯基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶中任一種或其任意組合的化合物，這類酶包括法尼基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶(FPTase)、I型忙牛兒基忙牛兒基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶(GGPTase-I)和II型忙牛兒基忙牛兒基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶(GGPTase-II，也稱為RabGGPTase)。在以下出版物和專利中可找到異戊二烯基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑實(shí)例WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、美國專利第5,420,245號(hào)、美國專利第5,523,430號(hào)、美國專利第5,532,359號(hào)、美國專利第5,510,510號(hào)、美國專利第5,589,485號(hào)、美國專利第5,602,098號(hào)、歐洲專利公開第0618221號(hào)、歐洲專利公開第0675112號(hào)、歐洲專利公開第0604181號(hào)、歐洲專利公開第0696593號(hào)、WO94/19357、WO95/08542、WO95/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、美國專利第5,661,152號(hào)、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736、美國專利第5,571,792號(hào)、WO96/17861、WO96/33159、WO96/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、WO96/31477、WO96/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WO97/30053、WO97/44350、WO98/02436和美國專利第5,532,359號(hào)。異戊二烯基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑對(duì)血管生成的作用實(shí)例參見fwra/e朋乂o/Oz"cw，Vol.35,No.9,第1394-1401頁(1999)。"血管生成抑制劑，，指抑制新血管形成的化合物，而不管其機(jī)理如何。血管生成抑制劑實(shí)例包括但不限于酪氨酸激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶受體Flt-l(VEGFR1)和Flk-l/KDR(VEGFR2)的抑制劑；表皮源性生長因子抑制劑、成纖維細(xì)胞源性生長因子抑制劑或血小板源性生長因子抑制劑；MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制劑；整聯(lián)蛋白阻斷藥；干擾素-a;白細(xì)胞介素-12;戊聚糖多硫酸酯；環(huán)加氧酶抑制劑，包括非類固醇抗炎藥物(NSAID)，象阿司匹林(aspirin)和布洛芬(ibuprofen)，以及選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑，象塞來考昔(celecoxib)和羅非考昔(rofecoxib)(/W截第89巻，第7384頁(1992);J臘,第69巻，第475頁(1982);^^.0//A"/wo/.，第108巻，第573頁(1990);爿"o/.Tec.，第238巻，第68頁(1994);F愿Ze麵，第372巻，第83頁(1995);C""，第313巻，第76頁(1995);Mo/.五"^^/"o/.,第16巻，第107頁(1996);/.尸Aamflco/.,第75巻，第105頁(1997);Omcw第57巻，第1625頁(1997);Ce〃，第93巻，第705頁(1998);嵐丄Mo/.她丄，第2巻，第715頁(1998);/說o/.CA亂，第274巻，第9116頁(1999))，類固醇抗炎藥物(例如皮質(zhì)類固醇、鹽皮質(zhì)激素、地塞米松(dexamethasone)、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、甲潑尼龍(methylpred)、倍他米矛>(betamethasone))、羧基氨基三哇(carboxyamidotriazole)、康普瑞汀(combretastatin)A-4、角豈胺(squalamine)、6-0-氯乙?；?羰基)-煙曲霉醇(fomagillol)、沙利度胺(thalidomide)、血管抑素(angiostatin)、肌釣蛋白-1、血管緊張素II拮抗劑(參見Fernandez等，《/,C"".105:141-145(1985))和針對(duì)VEGF的抗體(參見iVflmre說o/edmo/ogy,第17巻，第963-968頁(1999年10月)；Kim等,胸騰，風(fēng)841-844(1993);WO00/44777;和WO00/61186)。調(diào)節(jié)或抑制血管生成并也可用于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的其它治療藥物包括調(diào)節(jié)或抑制凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的藥物(參見C/em.丄a.Mo/.38:679-692(2000)中的綜述)。調(diào)節(jié)或抑制凝血和纖維蛋白溶解途徑的這樣的藥物實(shí)例包括但不限于肝素(參見7T2ro/7^./^ewos/.80:10-23(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制劑(也稱為活性凝血酶可激活纖維蛋白溶解抑制劑的抑制劑[TAFIa])(參見7%ramZo^/M.101:329-354(2001))。TAFIa抑制劑闡述于PCT公布WO03/013,526和美國專利系列第60/349,925號(hào)(2002年1月18日提交)。"干擾細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的藥物"指抑制轉(zhuǎn)換細(xì)胞周期檢查點(diǎn)信號(hào)的蛋白質(zhì)激酶，并藉此使癌細(xì)胞對(duì)DNA損傷藥物敏感的化合物。這樣的藥物包括ATR、ATM、Chkl和Chk2激酶抑制劑和cdk和cdc激酶抑制劑，明確地舉例的有7-羥基星形孢菌素(7-hydroxystaurosporin)、磺酮吡多(flavopiridol)、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。"干擾受體酪氨酸激酶(RTK)的藥物"指抑制RTK并因此涉及瘤形成和肺瘤進(jìn)展機(jī)理的化合物。這樣的藥物包括c-Kit、Eph、PDGF、Flt3和c-Met的抑制劑。另外的藥物包括RTK的抑制劑，其如Bume-Jensen和Hunter，A^w"，411:355-365，2001所闡述。"細(xì)胞增殖和存活信號(hào)傳導(dǎo)途徑的抑制劑"指抑制細(xì)胞表面受體和那些表面受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)下游的藥物。這樣的藥物包括EGFR抑制劑的抑制劑(例如吉非替尼(gefitinib)和厄羅替尼(erlotinib))、ERB-2的抑制劑(例如曲妥珠單抗(trastuzumab))、IGFR的抑制劑、細(xì)胞因子受體的抑制劑、MET抑制劑、PI3K抑制劑(例如LY294002)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(包括但不限于Akt的抑制劑，例如闡述于如下文獻(xiàn)中的抑制劑WO02/083064、WO02/083139、WO02/083140,US2004-0116432、WO02/083138、US2004-0102360、WO03/086404、WO03/086279、WO03/086394、WO03/084473、WO03/086403、WO2004/041162、WO2004/096131、WO2004/096129、WO2004/096135、WO2004/096130、WO2005/100356、WO2005/100344)、Raf激酶的抑制劑(例如BAY-43-9006)、MEK的抑制劑(例如CI-1040和PD-098059)和mTOR的抑制劑(例如WyethCCI-779)。這樣的藥物包括小分子抑制劑化合物和抗體拮抗劑。"細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑"包括TNF受體家族成員激活劑(包括TRAIL受體)。本發(fā)明還涵蓋與作為選擇性C0X-2抑制劑的NSAID，s的組合。為本說明書目的，作為選擇性COX-2抑制劑的NSAID，s如下定義它們擁有比抑制COX-l專一性高至少100倍的抑制COX-2的專一性，其通過由細(xì)胞或微粒體測定評(píng)估的COX-2的IC50與COX-l的IC50物美國專利第5,474,995號(hào)、美國專利第5，861,419號(hào)、美國專利第6肌843號(hào)、美國專利第6,020,343號(hào)、美國專利第5,409,944號(hào)、美國專利第5,436,265號(hào)、美國專利第5,536,752號(hào)、美國專利第5,550,142號(hào)、美國專利第5,604,260號(hào)、美國專利第5,698,584號(hào)、美國專利第5,710,140、WO94/15932、美國專利第5,344,991號(hào)、美國專利第5,134,142號(hào)、美國專利第5,380,738號(hào)、美國專利第5,393,790號(hào)、美國專利第5,466,823號(hào)、美國專利第5,633,272號(hào)和美國專利第5,932,598號(hào)，它們所有都在此引作參考。在本發(fā)明治療方法中尤其有用的COX-2抑制劑為3-苯基一4-(4-(曱基磺酰基)苯基)-2-(5^)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-曱基磺酰基)-苯基-2-(2-曱基-5-吡咬基)吡啶；或其可藥用鹽。已經(jīng)闡述為COX-2專一性抑制劑并因此用于本發(fā)明的化合物包括但不限于帕瑞考昔(parecoxib)、CELEBREX⑧和8￡乂丁1^@或其可藥用鹽。血管生成抑制劑的其它實(shí)例包括但不限于內(nèi)皮抑素(endostatin)、ukmin、豹蛙酶(ranpimase)、IM862、5-曱氧基-4-[2-曱基-3-(3-曱基匿2-丁烯基)環(huán)氧乙基]-l-氧雜螺[2,5]辛-6-基(氯乙?；?氨基曱酸鹽、acetyldinanaline、5-氨基-l-[[3,5-二氯-4-(4-氯苯曱?；?-苯基]甲基]-lH-l,2,3-三唑-4-曱酰胺、CM101、角鯊胺、康普瑞汀、RPI4610、NX31838、石克酸化甘露五糖石粦酸鹽(sulfatedmannopentaosephosphate)、7，7-(羰基-雙[亞氨基-^曱基-4,2-吡咯并羰基亞氨基[^曱基-4,2-吡咯]-羰基亞氨基]-雙-(l，3-萘二磺酸鹽)和3-[(2,4-二曱基吡咯-5-基)亞曱基]-2-P引咮酮(SU5416)。如上所用的"整聯(lián)蛋白阻斷藥"指選擇性拮抗、抑制或阻礙生理學(xué)上的配體與av|33整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物，指選擇性拮抗、抑制或阻礙生理學(xué)上的配體與av(35整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物，指拮抗、抑制或阻礙生理學(xué)上的配體與avP3整聯(lián)蛋白和av(35整聯(lián)蛋白二者結(jié)合的化合物，和指拮抗、抑制或抵消在毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的特定整聯(lián)蛋白活性的化合物。該術(shù)語還指av(36、av卩8、al卩l(xiāng)、a2卩l(xiāng)、a5卩l(xiāng)、a6卩l(xiāng)和a6p4整聯(lián)蛋白的拮抗劑。該術(shù)語也指av|33、avP5、avP6、av(38、alpl、a2(3l、a5Pl、a6Pl和a6P4整聯(lián)蛋白的任意組合的拮抗劑。酪氨酸激酶抑制劑的某些具體實(shí)例包括N-(三氟曱基苯基)-5-曱基異嗯唑-4-曱酰胺，3-[(2，4-二曱基吡咯-5-基)次曱基)二氫吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脫曱氧基格爾德霉素(geldanamycin)、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-曱氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-曱氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2,3,9,10,11，12-六氬-lO-(羥基曱基)-10-羥基-9-曱基-9,12-環(huán)氧-1H-二吲哚并[1,2，3-fg:3，，2，,l，-kl]吡咯并[3,4-i][l,6]苯并二氮芳辛-l-酮、SH268、染料木素(genistein)、伊馬替尼(imatinib)(STI571)、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二曱基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶曱磺酸鹽、4-(3-溴-4-羥基苯基)氨基-6，7-二曱氧基喹唑啉、4-(4，-羥基苯基)氨基-6,7-二曱氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基曱基)-l-酞嗪胺和EMD121974。與除抗癌化合物之外的化合物聯(lián)合也涵蓋于本方法中。例如，現(xiàn)在要求保護(hù)的化合物與PPARyy(即PPAR-gamma)激動(dòng)劑和PPAR-S(即PPAR-delta)激動(dòng)劑聯(lián)合用于治療某些惡性腫瘤。PPAR-y和PPAR-S為細(xì)胞核過氧化物酶體增殖物激活受體y和5。文獻(xiàn)中業(yè)已報(bào)道PPAR-y在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)和其涉及血管生成(參見丄Carafevwc.尸/w^maco/.1998;31:909-913;丄所o/.C/^肌1999;274:9116-9121;/"veW.Qp/^a/wo/2000;41:2309-2317)。最近，業(yè)和羅格列酮(rosiglitazone)二者的馬來酸鹽在小鼠中都抑制視網(wǎng)膜新血管形成的進(jìn)展(JrcA.Qp/z^wzo/.2001;119:709-717)。PPAR-y激動(dòng)劑和PPAR-y/a激動(dòng)劑實(shí)例包括^旦不限于p塞唑烷二酮(例如DRF2725、CS-Oll、曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮(pioglitazone))、非諾貝特(fenofibrate)、吉非貝齊(gemfibrozil)、氯貝特(clofibrate)、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NPO110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1,2-苯并異噁唑-6-基)氧基]-2-曱基丙酸(在USSN09/782,856中公開)和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色滿-2-曱酸(于USSN60/235,708和60/244,697公開中)。本發(fā)明另外的實(shí)施方案是本發(fā)明公開的化合物與基因療法聯(lián)合用于癌癥治療的應(yīng)用。治療癌癥的總體遺傳策略參見Hall等(JwJ//謹(jǐn)G麼f61:785-789,1997)和Kufe等(CancerM^c/we,第5版，第876-889頁，BCDecker,Hamilton2000)?；虔煼捎糜谶f送任何腫瘤抑制基因。這樣的基因的實(shí)例包括但不限于p53，其可經(jīng)由重組病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移遞送(例如參見美國專利第6,069,134號(hào));uPA/uPAR4吉4元?jiǎng)?"Adenovirus-MediatedDeliveryofauPA/uPARAntagonistSuppressesAngiogenesis-DependentTumorGrowthandDisseminationinMice(在小鼠中uPA/uPAR拮抗劑經(jīng)由腺病毒介導(dǎo)遞送抑制依賴血管生成的腫瘤的生長和分布)、"Ge"e7Tera;^,August1998;5(8):1105-13)和干擾素丫(《///^^"0/2000;164:217-222)。本發(fā)明化合物還可與先天性多重耐藥性(MDR)的抑制劑聯(lián)合給予，特別是與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的高水平表達(dá)有關(guān)的MDR。這樣的MDR抑制劑包括p-糖蛋白質(zhì)(P-gp)抑制劑，例如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司樸達(dá)(valspodar))。本發(fā)明化合物可用于與止吐藥物聯(lián)合以治療惡心或嘔吐，包括劇烈嘔吐、延遲性嘔吐、遲發(fā)相嘔吐和預(yù)期性嘔吐，它們可由單獨(dú)或與放射治療一起使用本發(fā)明化合物引起。為了預(yù)防或治療嘔吐，本發(fā)明化合物可與其它止吐藥聯(lián)合使用，尤其是神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑；5HT3受體拮抗劑，例如昂丹司瓊(ondansetron),格拉司瓊(granisetron)、托烷司瓊(tropisetron)和zatisetron;GABAB受體激動(dòng)劑，例如巴氯芬(baclofen);皮質(zhì)類固醇，例如Decadron(地塞米松)、康樂寧(Kenalog)、Aristocort、Nasalide、Preferid、Benecorten或例長口闡述于以下的其它皮質(zhì)類固醇美國專利第2,789,118號(hào)、第2,990,401號(hào)、第3,048,581號(hào)、第3,126,375號(hào)、第3,929,768號(hào)、第3,996,359號(hào)、第3,928,326號(hào)和第3,749,712號(hào)；抗多巴胺能類藥物，例如吩噻嗪類(phenothiazine)(侈Ji口丙氯才立'秦(prochlorperazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、石危利達(dá)。秦(thioridazine)和美索達(dá)噢(mesoridazine))、曱氧氯普胺(metoclopramide)或屈大麻酚(dronabinol)。在實(shí)施方案中，選自神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑和皮質(zhì)類固醇的止吐藥作為輔藥給予用于治療或預(yù)防在給予本發(fā)明化合物時(shí)可能產(chǎn)生的嘔吐。與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑完全闡述于例如美國專利第5,162,339號(hào)、第5,232,929號(hào)、第5,242,930號(hào)、第5,373,003號(hào)、第5,387,595號(hào)、第5,459,270號(hào)、第5,494,926號(hào)、第5,496,833號(hào)、第5,637,699號(hào)、第5,719,147;歐洲專利公開號(hào)EP0360390、EP0394989、EP0428434、EP0429366、EP0430771、EP0436334、EP0443132、EP0482539、EP0498069、EP0499313、EP0512頻、EP0512902、EP0514273、EP0514274、EP0514275、EP0514276、EP0515681、EP0517589、EP0520555、EP0522808、EP0528495、EP0532456、EP0533280、EP0536817、EP0545478、EP0558156、EP0577394、EP0585913、EP0590152、EP0599538、EP0610793、EP0634402、EP0686629、EP0693489、EP0694535、EP0699655、EP0699674、EP0707006、EP0708101、EP0709375、EP0709376、EP0714891、EP0723959、EP0733632和EP0776893;PCT國際專利公布號(hào)WO90/05525、WO90/05729、WO91/09844、WO91/18899、WO92/01688、WO92/06079、WO92/12151、WO92/15585、WO92/17449、WO92/20661、WO92/20676、WO92/21677、WO92/22569、WO93/00330、WO93/00331、WO93/01159、WO93/01165、WO93/01169、WO93/01170、WO93/06099、WO93/09116、WO93/10073、WO93/14084、WO93/14113、WO93/18023、WO93/19064、WO93/21155、WO93/21181、WO93/23380、WO93/24465、WO94/00440、WO94/01402、WO94/0246、WO94/02595、WO94/03429、WO94/03445、WO94/04494、WO94/04496、WO94/05625、WO94/07843、WO94/08997、WO94/10165、WO94/10167、WO94/10168、WO94/10170、WO94/11368、WO94/13639、WO94/13663、WO94/14767、WO94/15903、WO94/19320、WO94/19323、WO94/20500、WO94/26735、WO94/26740、WO94/29309、WO95/02595、WO95/04040、WO95/04042、WO95/06645、WO95/07886、WO95/07908、WO95/08549、WO95/11880、WO95/14017、WO95/15311、WO95/16679、WO95/17382、WO95/18124、WO95/18129、WO95/19344、WO95/20575、WO95/21819、WO95/22525、WO95/23798、WO95/26338、WO95/28418、WO95/30674、WO95/30687、WO95/33744、WO96/05181、WO96/05193、WO96/05203、WO96/06094、WO96/07649、WO96/10562、WO96/16939、WO96/18643、WO96/20197、WO96/21661、WO96/29304、WO96/29317、WO96/29326、WO96/29328、WO96/31214、WO96/32385、WO96/37489、WO97/01553、WO97/01554、WO97/03066、WO97/08144、WO97/14671、WO97/17362、WO97/18206、WO97/19084、WO97/19942和WO97/21702;和英國專利公開第2266529號(hào)、第2268931號(hào)、第2269170號(hào)、第2269590號(hào)、第2271774號(hào)、第2292144號(hào)、第2293168號(hào)、第2293169號(hào)和第2302689號(hào)。這樣的化合物的制備完全闡述于前述專利和出版物中，它們都在此引作參考。在實(shí)施方案中，與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑選自于在美國專利第5，719,147號(hào)闡述的2-(R)-(l-(R)-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-lH,4H-l,2,4-三唑并)曱基)嗎啉或其可可藥用鹽。本發(fā)明化合物還可與雙膦酸鹽(應(yīng)理解包括雙膦酸鹽、二膦酸鹽、雙膦酸和二膦酸)聯(lián)合用于治療或預(yù)防癌癥(包括骨癌)。雙膦酸鹽實(shí)例包括但不限于依替膦酸鹽(etidronate)(Didronel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)(Aredia)、阿侖膦酸鹽(alendronate)(Fosamax)、利塞膦酸鹽(risedronate)(Actonel)、唑來膦酸鹽(zoledronate)(Zometa)、伊班膦酸鹽(ibandronate)(Boniva)、因卡膦酸鹽(incadronate)或英卡膦酸鹽(cimadronate)、氯膦酸鹽(clodronate)、EB-1053、米諾膦酸鹽(minodronate)、奈立膦酸鹽(neridronate)、p比膦酸鹽(piridronate)和替魯膦酸鹽(tiludronate),包括其任何和所有可藥用鹽、衍生物、水合物和混合物。本發(fā)明化合物也可與用于治療貧血癥的藥物一起給予。這樣的貧血癥治療藥物為例如持續(xù)性紅血J求生成受體激活劑(例如阿法依泊汀(epoetinalfa))。本發(fā)明化合物還可與用于治療中性粒細(xì)胞減少癥的藥物一起給予。這樣的中性粒細(xì)胞減少癥治療藥物為例如調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生和功能的造血生長因子，例如人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF實(shí)例包括非格司亭(filgrastim)。本發(fā)明化合物也可與免疫增強(qiáng)藥物一起給予，這樣的藥物例如左》走口米哇(levamisole)、異丙月幾脊(isoprinosine)和曰達(dá)仙(Zadaxin)。本發(fā)明化合物還可與雙膦酸鹽(應(yīng)理解包括雙膦酸鹽、二膦酸鹽、雙膦酸和二膦酸)聯(lián)合用于治療或預(yù)防癌癥包括骨癌。雙膦酸鹽實(shí)例包括但不限于依替膦酸鹽(Didronel)、帕米膦酸鹽(Aredia)、阿侖膦酸鹽(Fosamax)、利塞膦酸鹽(Actonel)、唑來膦酸鹽(Zometa)、伊班膦酸鹽(Boniva)、因卡膦酸鹽或英卡膦酸鹽、氯膦酸鹽、EB-1053、米諾膦酸鹽、奈立膦酸鹽、吡膦酸鹽和替魯膦酸鹽，包括其任何和所有可可藥用鹽、衍生物、水合物和混合物。本發(fā)明化合物還可用于與芳香化酶抑制劑聯(lián)合治療或預(yù)防乳腺癌。芳香化酶抑制劑實(shí)例包括但不限于阿那曲唑(anastrozole)、來曲哇(letrozole)和依西美坦(exemestane)。本發(fā)明化合物也可與siRNA治療劑聯(lián)合用于治療或預(yù)防癌癥。本發(fā)明化合物還可與Y-分泌酶抑制劑和/或NOTCH信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑聯(lián)合給予。這樣的抑制劑包括闡述于以下文獻(xiàn)中的化合物WO01/90084、WO02/30912、WO01/70677、WO03/013506、WO02/36555、WO03/093252、WO03/093264、WO03/093251、WO03/093253、WO2004/039800、WO2004/039370、WO2005/030731、WO2005/014553、USSN10/957,251、WO2004/089911、WO02/081435、WO02/081433、WO03/018543、WO2004/031137、WO2004/031139、WO2004/031138、WO2004/101538、WO2004/101539和WO02/47671(包括LY-450139)。本發(fā)明化合物可與PARP抑制劑聯(lián)合用于治療或預(yù)防癌癥。本發(fā)明化合物可與以下治療藥物聯(lián)合用于治療癌癥阿巴瑞克(abarelix)(Plenaxisdepot);阿地白介素(aldesleukin)(Prokine);阿地白介素(Proleukin⑧)；阿倫單抗(Alemtuzumabb)(Campath);阿利維A酸(alitretinoin)(Panretin);別嘌醇(allopurinol)(Zyloprim);六曱蜜胺(Hexalen);氨磷汀(amifostine)(Ethyol);阿那曲唑(Arimidex);三氧化二砷(Trisenox⑧)；天冬酰胺酶(Elspar⑧)；阿扎胞普(azacitidine)(Vidaza);貝伐珠單抗(bevacuzimab)(Avastin);貝沙羅汀膠嚢(Targretin⑧)貝沙羅汀凝膠(Targretin⑧)博萊霉素(bleomycin)(Blenoxane);硼替佐米(Velcade);白消安(busulfan)靜脈注射劑(Busulfex);口服白消安(Myleran);卡普睪酮(calusterone)(Methosarb);卡培他濱(Xeloda⑧)；卡鉑(Paraplatin);卡莫司汀(carmustine)(BCNU,BiCNU);卡莫司汀(Gliadel⑧)；以聚苯丙生20為載體的卡莫司汀植入膜劑(GliadelWafer);塞來考昔(Celebrex⑧)；西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux);苯丁酸氮芥(chlorambucil)(Leukeran);順鉑(Platinol);克拉屈濱(cladribine)(Leustatin,2-CdA);氯法拉濱(clofarabine)(Clolar);環(huán)磷酰胺(Cytoxan,Neosar);環(huán)磷酰胺(CytoxanInjection);環(huán)磷酰胺(CytoxanTablet);阿糖胞苷(Cytosar-U⑧)；阿糖胞苷脂質(zhì)體(DepoCyt⑧)；達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC-Dome);更生霉素(dactinomycin)、放線菌素D(Cosmegen);達(dá)貝泊汀a(Darbepoetinalfa)(Amnesp);柔紅霉素脂質(zhì)體(DanuoXome);柔紅霉素、道諾霉素(daunomycin)(Daunorubicin);柔紅霉素、道諾霉素(Cerubidine⑧)；地尼白介素(Denileukindiftitox)(Ontak);右雷佐生(Zinecard);多西他賽(docetaxel)(Taxotere);多柔比星(doxorubicin)(AdriamycinPFS);多柔比星(Adriamycin,Rubex);多柔比星(AdriamycinPFSInjection);多柔比星脂質(zhì)體(Doxil);屈他雄酮丙酸酯(DROMOSTANOLONE);屈他雄酮丙酸酉旨(MASTERONEINJECTION);ElliottB溶液(Elliott'sBSolution);表柔比星(epirubicin)(Ellence);阿法依泊汀(epogen⑧)；厄洛替尼(Tarceva⑧)；雌莫司汀(Emcyt⑧)；磷酸依托泊苷(Etopophos⑧)；依托泊苦、VP-16(Vepesid);依西美坦(Aromasin⑧)；非格司亭(Neupogen⑧)；氟尿苷(floxuridine)(動(dòng)脈內(nèi))(FUDR⑧)；氟達(dá)拉濱(Fludara⑧)；氟尿嘧啶、5-FU(Adrucil);氟維司群(Faslodex⑧)；吉非替尼(Iressa⑧)；吉西他濱(gemcitabine)(Gemzar);吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumabozogamicin)(Mylotarg);乙酸戈舍瑞林(goserelinacetate)(ZoladexImplant);乙酸戈舍瑞林(Zoladex⑧)；乙酸組氨瑞林(histrelinacetate)(histrelinImplant);羥基脲(Hydrea⑧)；替伊莫單抗(IbritumomabTiuxetan)(Zevalin);伊達(dá)比星(Idamycin⑧)；異環(huán)磷酰胺(IFEX⑧)；曱磺酸伊馬替尼(Gleevec⑧)；干擾素a2a(RoferonA);干擾素a-2b(IntronA);伊立替康(Camptosar);來那度胺(lenalidomide)(Revlimid);來曲唑(Femara⑧)；亞葉酸(leucovorin)(Wellcovorin,leucovorin);乙酸亮丙立德(LeuprolideAcetate)(Eligard);左旋咪唑(Ergamisol);洛莫司汀(lomustine)、CCNU(CeeBU);氮芥(meclorethamine，nitrogenmustard)(Mustargen);乙酸曱；也孕酉同(Megace);美法侖、L-PAM(Alkeran);巰嘌呤、6-MP(Purinethol);美司鈉(mesna)(Mesnex);美司鈉(Mesnextabs);氨曱蝶呤(Methotrexate⑧)；曱氧沙林(methoxsalen)(Uvadex);絲裂霉素(mitomycin)C(Mutamycin);米托坦(mitotane)(Lysodren);米托蒽酉昆(Novantrone);笨丙酸i若龍(nandrolonephenpropionate)(Durabolin-50);奈拉濱(nelarabine)(Arranon);諾非單抗(Nofetumomab)(Verluma);歐耐特(Oprelvekin)(Neumega);奧沙利鉑(Eloxatin⑧)；紫杉醇(Paxene⑧)；紫杉醇(Taxol⑧)；紫杉醇結(jié)合蛋白顆粒(Abmxane⑧)；帕利夫明(palifermin)(K印ivance⑧)；帕米膦酸鹽(Aredia);培加酶(pegademase)(Adagen(牛培加酶)⑧)；培門冬酶(pegaspargase)(Oncaspar);培非司亭(Pegfilgrastim)(Neulasta);培美曲p塞二鈉(Alimta);噴司他丁(Nipent);旅泊溴烷(pipobroman)(Vercyte);普卡霉素(plicamycin,mithramycin)(Mithracin);外呤姆4內(nèi)(porfimersodium)(Photofrin);丙卡巴肼(procarbazine)(Matulane)查納克詩木(quinacrine)(Atabrine)4i布立酶(Rasburicase)(Elitek)利妥昔單抗(Rituximab)(Rituxan)沙格司亭(sargramostim)(Leukine);沙格司亭(Prokine⑧)；索拉非尼(somfenib)(Nexavar);鏈佐星(streptozocin)(Zanosar);馬來酸舒尼替尼(sunitinibmaleate)(Sutent);滑石(Sclerosol);他莫昔芬(Nolvadex);替莫唑胺(Temodar);替尼泊苷、VM-26(Vumon);睪內(nèi)酯(Teslac⑧)；硫鳥噤呤、6-TG(Thioguanine);噻替派(thiotepa)(Thioplex);托泊替康(Hycamtin);托瑞米芬(Fareston);托西莫單抗(Tositumomab)(Bexxar);托西莫單抗/1-131托西莫單抗(Bexxar⑧)；曲妥珠單抗(Herceptin)維A酸、ATRA(Vesanoid)烏拉莫司汀(UracilMustard)(UracilMustard膠嚢⑧)；戊柔比星(Valstar);長春堿(vinblastine)(Velban);長春新堿(vincristine)(Oncovin);長春瑞濱(vinorelbine)(Navelbine);和唑來膦酸鹽(Zometa⑧)。因此，本發(fā)明范圍涵蓋現(xiàn)在要求保護(hù)的化合物與第二種選自以下的化合物聯(lián)合使用雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒素劑/細(xì)胞生長抑制劑、抗增殖藥物、異戊二烯基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-Y激動(dòng)劑、PPAR-S激動(dòng)劑、先天性多重抗藥性抑制劑、止吐藥、用于治療貧血癥的藥物、用于治療中性粒細(xì)胞減少癥的藥物、免疫增強(qiáng)藥物、細(xì)胞增殖和存活信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑、雙膦酸鹽、芳香化酶抑制劑、siRNA治療劑、？分泌酶抑制劑、干擾受體酪氨酸激酶(RTK)的藥物、干擾細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的藥物和上面列舉的任何治療藥物。本發(fā)明化合物的任何一種或多種具體劑量和給藥方案，也可適用于在聯(lián)合治療中待使用的任何一種或多種治療藥物(下文稱作"第二治療藥物")。此外，所述第二治療藥物的具體劑量和給藥方案可進(jìn)一步變化，最佳劑量、給藥方案和給藥途徑將基于待使用的具體第二治療藥物來確定。當(dāng)然，本發(fā)明化合物給藥途徑獨(dú)立于第二治療藥物的給藥途徑。在實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物給予為口服給予。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物給予為靜脈內(nèi)給予。因此，依照這些實(shí)施方案，本發(fā)明化合物經(jīng)口或靜脈內(nèi)給予，而第二治療藥物可經(jīng)口、胃腸外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、透皮、舌下、肌肉內(nèi)、經(jīng)直腸、透過口腔、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、經(jīng)由吸入、經(jīng)陰道、眼內(nèi)、經(jīng)由導(dǎo)管或支架局部遞送、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、鞘內(nèi)或以緩慢釋放的給藥形式來給予。另外，本發(fā)明化合物和第二治療藥物可通過相同的給藥方式給予，即兩種藥物都例如經(jīng)口、通過筋脈內(nèi)給予。然而，通過一種給藥方式例如口服給予本發(fā)明化合物，而通過另一種方式例如靜脈內(nèi)或任何其它種類的上文所述給藥方式給予第二治療藥物，也在本發(fā)明范圍內(nèi)。給予本發(fā)明化合物的第一種治療方法，可在第二種治療方法即第二治療藥物之前進(jìn)行，可在用第二治療藥物治療之后進(jìn)行，可與使用第二治療藥物的治療同時(shí)進(jìn)行或其組合。例如，可確定本發(fā)明化合物的總療程。第二治療藥物可在用本發(fā)明化合物治療開始之前或在用本發(fā)明化合物治療后給予。另外，在給予本發(fā)明化合物期間可給予抗癌治療，但不必在本發(fā)明化合物的整個(gè)療程中都出現(xiàn)。關(guān)于本發(fā)明化合物，術(shù)語"給予"和其變體(例如"正給予"化合物)意即將化合物或化合物前藥引入到需要治療的動(dòng)物系統(tǒng)內(nèi)。當(dāng)本發(fā)明化合物或其前藥與一種或多種其它活性藥物(例如細(xì)胞毒素劑等等)聯(lián)合提供時(shí)，"給予"及其變體各自應(yīng)理解為包括同時(shí)和序貫引入所述化合物或其前藥和其它藥物。本文所用術(shù)語"組合物"意欲涵蓋包含特定量的特定成分的制品以及直接或間接由特定量的特定成分組合產(chǎn)生的任何制品。本文所用術(shù)語"治療有效量"意即在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起由研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師可觀察到的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量。術(shù)語"治療癌癥"或"癌癥治療"指向受癌癥病況折磨的哺乳動(dòng)物給藥，并指通過殺死癌細(xì)胞減輕癌癥病況的作用，但也指導(dǎo)致抑制癌癥生長和/或轉(zhuǎn)移的作用。在實(shí)施方案中，待用作第二化合物的血管生成抑制劑選自酪氨酸激酶抑制劑、表皮源性生長因子抑制劑、成纖維細(xì)胞源性生長因子抑制劑、血小板源性生長因子抑制劑、MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制劑、整聯(lián)蛋白阻斷藥、干擾素-a、白細(xì)胞介素-12、戊聚糖多硫酸酯、環(huán)加氧酶抑制劑、羧基氨基三唑、康普瑞汀A-4、角鯊胺、6-0-氯乙酰基-羰基)-煙曲霉醇、沙利度胺、血管抑素、肌釣蛋白-1或針對(duì)VEGF的抗體。在實(shí)施方案中，雌激素受體調(diào)節(jié)劑為他莫昔芬或雷洛昔芬。還包括在權(quán)利要求范圍內(nèi)的為治療癌癥的方法，該方法包括給予與放射治療聯(lián)合和/或與選自以下的化合物聯(lián)合的治療有效量的式I化合物雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒素劑/細(xì)胞生長抑制劑、抗增殖藥物、異戊二烯基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-Y激動(dòng)劑、PPAR-5激動(dòng)劑、先天性多重抗藥性抑制劑、止吐藥、用于治療貧血癥的藥物、用于治療中性粒細(xì)胞減少癥的藥物、免疫增強(qiáng)藥物、細(xì)胞增殖和存活信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑、雙膦酸鹽、芳香化酶抑制劑、siRNA治療劑和干擾細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的藥物。本發(fā)明又一實(shí)施方案是治療癌癥的方法，該方法包括給予與紫杉醇或曲妥珠單抗聯(lián)合的治療有效量的式I化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涵蓋治療或預(yù)防癌癥的方法，該方法包括給予與C0X-2抑制劑聯(lián)合的治療有效量的式I化合物。本發(fā)明還包括用于治療或預(yù)防癌癥的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的式I化合物和選自以下的化合物雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒素劑/細(xì)胞生長抑制劑、抗增殖藥物、異戊二烯基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-Y激動(dòng)劑、PPAR-S激動(dòng)劑、細(xì)胞增殖和存活信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑、雙膦酸鹽、芳香化酶抑制劑、siRNA治療劑和干擾細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的藥物。進(jìn)一步包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是治療或預(yù)防其中涉及血管生成的疾病的方法，該方法由給予需要這樣的治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的本發(fā)明化合物組成。其它MET抑制劑也可給予用于該治療方法。可導(dǎo)致某些形式失明的眼新生血管病，是其中大量導(dǎo)致的組織損傷可歸因于眼睛血管異常浸潤的病況實(shí)例。不期望的浸潤可由缺血性視網(wǎng)膜病變(例如由糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等等產(chǎn)生)或通過退行性疾病(例如在增齡性黃斑變性中觀察到的脈絡(luò)膜新生血管)觸發(fā)。因此，通過給予本發(fā)明化合物抑制血管生長將防止血管浸潤，并防止或治療其中涉及血管生成的疾病，例如象^見網(wǎng)膜血管生成、糖尿病視網(wǎng)膜病變、增齡性黃斑變性等等眼病。上述本發(fā)明化合物的全身給藥途徑可用于治療這樣的眼新生血管病。還可采用其它眼晴給藥途徑，例如局部、眼周、玻璃體內(nèi)等等。也可采用用藥物:聚合物基質(zhì)覆蓋的玻璃體內(nèi)植入劑。適于局部給予眼晴的眼用藥物組合物可呈溶液劑、混懸劑、軟膏劑、霜?jiǎng)┑男问交蜃鳛楣虘B(tài)插入物。本化合物的眼用制劑可含有O.Olppm-l%、尤其是0.1ppm-l。/。的藥物。對(duì)于單次給藥，0.01畫5000ng、優(yōu)選0.1-500ng和尤其是1-100ng的化合物可適用于人眼睛。用于玻璃體內(nèi)給予的制劑與前述用于靜脈內(nèi)給予的鹽水溶液劑相似。從本文含有的教導(dǎo)中將明了本發(fā)明的這些和其它方面。測定通過以下闡述的測定法來測試實(shí)施例中闡述的本發(fā)明化合物，并發(fā)現(xiàn)其具有MET抑制活性。其它測定法在文獻(xiàn)中已知并易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員來實(shí)施(參見例如2005年4月7日的美國專利申請(qǐng)公開US2005/0075340Al的第18-19頁；和2005年3月31日的PCT公布號(hào)WO2005/028475的第236-248頁)。I,體外激酶測定重組GST-標(biāo)記的人c-Met胞質(zhì)域和其它受體酪氨酸激酶(包括小鼠c-Met、人Ron、KDR、IGFR、EGFR、FGFR、Mer、TrkA和Tie2)的胞質(zhì)域，用于測定本發(fā)明化合物是否調(diào)節(jié)這些激酶的酶活性。在桿狀病毒系統(tǒng)(Pharmingen)中按照制造商建議的方案表達(dá)可溶性重組GST-標(biāo)記的c-Met胞質(zhì)域和其它受體酪氨酸激酶的胞質(zhì)域。將編碼每種胞質(zhì)域的c-DNA亞克隆到含有符合讀框的6x組氨酸標(biāo)記和GST標(biāo)記的桿狀病毒表達(dá)載體(pGcGHLT-A、B或C，Pharmingen)。用得到的質(zhì)粒構(gòu)建體和BaculoGold桿狀病毒DNA(Pharmingen)共同轉(zhuǎn)染Sf9或Sf21昆蟲細(xì)胞。在確證GST-標(biāo)記激酶融合蛋白表達(dá)后，制備高滴度的重組桿狀病毒儲(chǔ)液，使表達(dá)條件最優(yōu)化，進(jìn)行按比例提高的大鼠KDR-GST融合蛋白的表達(dá)。然后通過親和層析用谷胱甘肽瓊脂糖(Pharmingen)從昆蟲細(xì)胞裂解物純化融合激酶。使純化的蛋白質(zhì)對(duì)50%丙三醇、2mMDTT、50mMTris-HCl(pH7.4)進(jìn)行透析，貯存于-20。C。用考馬斯加蛋白檢測試劑盒(CoomassiePlusProteinAssay)(Pierce)且用BSA作為標(biāo)準(zhǔn)測定融合蛋白的蛋白質(zhì)濃度。用由Park等(1999，^"a/.AocAem.269:94-104)闡述的改良版本的均相時(shí)間分辨酪氨酸激酶檢測來測量c-Met和其它激酶的激酶活性。用于測定化合物抑制c-Met激酶的效能的程序包括以下步驟1.在96孔板中用100。/。二曱基亞砜(DMSO)制備所需終濃度的20X的3-倍系列稀釋的化合物溶液。2.制備含有6.67mMMgCl2、133.3mMNaCl、66.7mMTris-HCl(pH7.4)、0.13mg/mlBSA、2.67mM二硫蘇糖醇、0.27nM重組c-Met和666.7nM生物素化人工合成肽底物(生物素-ahx-EQEDEPEGDYFEWLE-CONH2)(SEQ.ID.NO.:l)的主反應(yīng)混合物。3.在黑色測定板中每孔加2.5化合物溶液(或DMSO)和37.5pl主反應(yīng)混合物。通過每孔加入10pl的0.25mMMgATP來啟動(dòng)激酶反應(yīng)每孔。使反應(yīng)在室溫進(jìn)行80分鐘。反應(yīng)的最終條件為0.2nMc-Met、0.5(iM底物、50MgATP、5mMMgCl2、100mMNaCl、2mMDTT、0.1mg/mlBSA、50mMTris(pH7.4)和5%DMSO。4.用50pl含有10mMEDTA、25mMHEPES、0.1%TRITONX-IOO、0.126pg/mlEu螯合物標(biāo)記的抗磷酸酪氨酸抗體PY20(貨號(hào)為AD0067,PerkinElmer)和45昭/ml鏈霉親和素-別藻藍(lán)蛋白綴合物(貨號(hào)為PJ25S,Prozyme)的終止/^r測緩沖液終止激酶反應(yīng)。5.60分鐘后在Victor讀數(shù)器(PerkinElmer)上以HTRF方式讀HTRF信號(hào)。6.通過擬合觀察到的化合物濃度和HTRF信號(hào)之間的關(guān)系用4參數(shù)邏輯方程確定IC50。除了在各個(gè)測定中酶濃度不同(0.2nM小鼠c-Met;2.5nMRon;8nMKDR;0.24nMIGFR;0.24nMEGFR;0.14nMFGFR;16nMMer;8nMTrkA;8nMTie2)之外，用基本上同樣的程序測定化合物抑制小鼠c-Met、人Ron、KDR、IGFR、EGFR、FGFR、Mer、TrkA和Tie2的效能。在上述測定中可測試本發(fā)明化合物，可測定抑制活性。在上述測定中測試了實(shí)施例中的化合物2-4、3-1到3-26、4-1、4-2、5-5、6-1到6-76、7-1和8-2，發(fā)現(xiàn)它們的IC50《50|aM。II.基于細(xì)胞的c-Met自身磷酸化測定用夾心ELISA測定來評(píng)估MET在MKN45胃癌細(xì)胞中的自身磷酸化，在該細(xì)胞中MET基本上活化。筒言之，用化合物或溶媒預(yù)處理單層細(xì)胞，然后裂解。通過固定在塑料制品表面的抗MET抗體捕獲細(xì)胞裂解物中的MET。然后讓普通抗磷酸化酪氨酸抗體或幾種特定抗磷酸化-MET抗體之一結(jié)合捕獲的MET，用HRP-綴合的第二抗體檢測。用于在MKN45細(xì)胞中測定化合物抑制MET自身磷酸化的效能的程序包括以下步驟第l天1.用100^1/孔的1嗎/ml捕獲抗體溶液(Af276,R&D)在4""C過夜包被96-孔ELISA板。2.用MKN45細(xì)胞以在0.1ml生長培養(yǎng)基(RPMI1640、10%FBS、100ug/mL青霉素-鏈霉素(Pen-Strep)、100ug/mLL-谷氨酰胺和10mMHEPES)中的90,000個(gè)細(xì)胞/孔鋪種單獨(dú)的96-孔培養(yǎng)板，在37°C/5%C02中過夜培養(yǎng)到80-90%會(huì)合。第2天1.用200pl/孔的洗滌緩沖液(TBST+0.25%BSA)洗滌ELISA板4X。用200^1/孔的封閉緩沖液(丁88丁+1.5。/。BSA)讓ELISA才反在室溫孵育3-5小時(shí)。2.在DMSO中制備200X化合物的半長稀釋系列(half-longdilutionseries)。用測定培養(yǎng)基(RPMI1640、10%FBS和10mMHEPES)將系列稀釋到IOX。3.將10X化合物溶液(lllal/孔)加到含有MKN45細(xì)胞的培養(yǎng)板。在37。C/5。/oCO2中讓板孵育60分鐘。4.用100pl/孔的裂解緩沖液(30mMTris、pH7.5、5mMEDTA、50mMNaCl、30mM焦磷酸鈉、50mMNaF、0.5mMNa3V04、0.25mM雙過氧化(1,10-菲咯啉)-氧代釩酸鉀(potassiumbisperoxo(l,10-phenanthroline)-oxovanadate)、0.5%NP40、1%TritonX-IOO、10%丙三醇和蛋白酶抑制劑混合物)在4。C讓細(xì)胞裂解90分鐘。5.從ELISA板移走封閉液，用200pl/孔的洗滌液將板洗滌4X。將90pl/孔的MKN45細(xì)胞裂解物從培養(yǎng)板轉(zhuǎn)移到ELISA板。在4。C孵育密封的測定板，且輕輕振蕩過夜。第3天1.用200pl/孔洗滌液洗滌ELISA板4次。2.用100W/孔的第一檢測抗體(TBST中1ng/ml+l。/。BSA)在環(huán)境溫度孵育1.5小時(shí)。使用以下第一抗體來自UpState的4G10,來自Biosource的抗pMet(1349)和抗pMet(1369)。3.用洗滌液洗涂ELISA板4次。加入100)al/孔的第二抗體(對(duì)于4G10,在TBST+1%BSA中以1:1000稀釋抗小鼠IgG-HRP，或?qū)τ诳筽Met(1349)和抗pMet(1365)，以1:1000稀釋抗兔IgG-HRP)。室溫孵育，且輕輕混合1.5小時(shí)。用200pl/孔洗滌液洗滌4次。4.力口100pl/孔的QuantaBlu試劑(Pierce)，室溫孵育8分鐘。在SpectramaxGeminiEM板讀數(shù)器(MolecularDevices)上讀熒光(激發(fā)波長314nm，發(fā)射波長425nm)。5.通過擬合化合物濃度和熒光信號(hào)之間的關(guān)系用4參數(shù)邏輯方程計(jì)算IC50。III.MKN45細(xì)胞增殖/生存能力測定已知MKN45人胃癌細(xì)胞過表達(dá)基本上活化的c-met。在MKN45細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)siRNA介導(dǎo)c-Met的部分基因沉默(partialknockdown)誘導(dǎo)明顯生長抑制和細(xì)胞凋亡，這表明c-Met在此細(xì)胞系中的主要作用。此處所述測定測量c-Met抑制劑對(duì)MKN45細(xì)胞的增殖/存活力的作用。用于測定化合物抑制MKN45細(xì)胞增殖/存活力的效能的程序包括以下步驟。第1天，以每孔3000個(gè)細(xì)胞/95itil培養(yǎng)基(RPMI/10。/。FCS、100mMHEPES、青霉素(penicillin)和鏈霉素(streptomycin))在96孔板中鋪板MKN45細(xì)胞。讓板保留在37。C/5o/oC02培養(yǎng)箱中。在DMSO中以1000X的所需終濃度制備3-倍系列稀釋化合物溶液。第2天，通過用培養(yǎng)基稀釋1000X的化合物溶液制備50X化合物溶液。每孔加5jal20X化合物溶液到上述MKN45細(xì)胞培養(yǎng)物中。將板放回培養(yǎng)箱。第5天，每孔加50裂解液(ViaLight試劑盒，貨號(hào)LT07-221,Cambrex)。在室溫裂解細(xì)胞15分鐘。然后加50pl檢測試劑(ViaLight試劑盒)，孵育3分鐘。在TOPCOUNT(PerkinElmer)上以發(fā)光模式讀板。通過擬合化合物濃度和發(fā)光信號(hào)之間的關(guān)系用4參數(shù)邏輯方程計(jì)異IC500IV.HGF誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移測定用BDFalconFluoroblock96-多孔插入板(貨號(hào)351164,BDDiscoveryLabware)評(píng)估HGF誘導(dǎo)的HPAF胰腺癌細(xì)胞的遷移。組成該板的各孔通過多孔膜分隔成頂室和底室。將胰腺癌細(xì)胞鋪種在膜的上邊，其響應(yīng)加入到底室的化學(xué)引誘劑遷移到膜的下邊。用熒光染料標(biāo)記膜下邊的細(xì)胞，并通過熒光板讀數(shù)器檢測。用于測定化合物抑制細(xì)胞遷移的效能的程序包括以下步驟。1.在100%DMSO中制備1000X終濃度的測試化合物溶液。2.用DMEM/10Q/oFCS將上述溶液稀釋50X，得到20X終濃度的化合物溶液。3.用180piDMEM/10%FCS裝入Fluoroblock96-多孔插入板的各下層室，在每一上層室中鋪種含8，000個(gè)HPAF胰腺癌細(xì)胞的50ulDMEM/10%FCS。4.鋪種后1-2小時(shí)，分別加2.5^tl和10^的20X化合物溶液到上層室和下層室中。在37。C讓板孵育60分鐘，然后加濃縮的HGF到下層室中，使終HGF濃度為15ng/ml。讓插入板過夜孵育20小時(shí)。5.將等份濃縮的鈣黃綠素染料(MolecularProbes)加入到各個(gè)低層室中，得到5]ug/ml的最終染料濃度，讓細(xì)胞標(biāo)記l小時(shí)。用200piDMEM/10%FCS洗滌各個(gè)低層室。6.在Victor讀數(shù)器(PerkinElmer)上以底讀模式讀熒光(激發(fā)波長485nm,發(fā)射波長535nm)。7.通過擬合化合物濃度和萸光信號(hào)之間的關(guān)系用4參數(shù)邏輯方程計(jì)算IC50。V.CYP3A4的時(shí)間依賴性抑制的&和fe^測定分兩步進(jìn)行CYP3A4的時(shí)間依賴性抑制測定，在預(yù)孵育步驟中測試化合物與人肝微粒體孵育，在第二個(gè)孵育期將CYP3A4底物睪酮加入到預(yù)孵育物中，以測量殘留的CYP3A4活性?？字泻腥烁挝⒘ｓw(42.52.35mg/ml),其稀釋自磷酸鉀緩沖液(50mM,pH7.4)的儲(chǔ)液(20mg/ml)，致使在50pl預(yù)孵育物中終濃度為2mg/ml?？字羞€含有存于DMSO:水曱醇(10:50:40)溶劑混合物中的測試化合物(2.5|iil，20倍孵育濃度)，在缺乏測試化合物時(shí)用同樣的溶劑作為對(duì)照。預(yù)孵育物中測試化合物的終濃度為1.56、3.13、6.25、12.5、25、50和100juM。所用的預(yù)孵育時(shí)間為O、5、10、15和20分鐘。每一預(yù)孵育時(shí)間點(diǎn)都用單獨(dú)的預(yù)孵育。將含有孔的試驗(yàn)架在37。C培養(yǎng)箱中預(yù)溫30分鐘，輕輕振蕩，在整個(gè)孵育期間溫度維持在37。C。通過加入已經(jīng)在10分鐘內(nèi)預(yù)溫到37。C的NADPH(5nl,10mM)來開始預(yù)孵育期。在預(yù)孵育步驟之后，通過用450pl預(yù)溫的(37。C)含NADPH(1mM)和睪酮(222)aM)的磷酸鉀(50mM,pH7.4)溶液對(duì)預(yù)孵育物實(shí)施10倍稀釋，開始第二次孵育。在500pl孵育物中的NADPH和睪酮終濃度分別為1mM和200inM。孵育10分鐘后，用1ml含有內(nèi)標(biāo)可的松(cortisone)(0.6嗎/ml)的乙腈猝滅各孔并置于冰上。將試驗(yàn)架以3202g離心10分鐘，用100jul水稀釋200iLil上清液，使孔混勻，通過LC/MS-MS分析。將樣品(IOinl)注入d8柱(2.0mmx30mm,3pm粒徑)，用含有0.1。/。曱酸的水作為水性流動(dòng)相(A)和含有0.1%曱酸的乙腈作為有機(jī)相(B),按照以下梯度表進(jìn)行洗脫時(shí)間流速%A%B(分鐘)(ml/分鐘)0.000.859820.020.859823.020.852983.520.852983.530.85982將來自柱的洗脫物送到質(zhì)譜分析儀，將監(jiān)測睪酮代謝物6fi-0H睪酮(305m/z>269m/z)和可的松(361m/z〉185m/z)躍遷的特異多反應(yīng)用于MS/MS檢測。通過非線性回歸分析被分析物(6fi-OH睪酮)對(duì)內(nèi)標(biāo)(可的松)的積分面積比率(integratedarearation),以計(jì)算IQ和Ainact。實(shí)施例提供的實(shí)施例意欲幫助進(jìn)一步理解本發(fā)明。所采用的具體材料、物質(zhì)和條件意欲闡明本發(fā)明，并非限制其合理范圍。實(shí)施例11步驟l:鹽酸2-l化/Z)-244-溴苯基)乙烯基1-3~^-5-氯吡啶鏡于0。C將叔丁醇鉀(1M的THF溶液，60mL，60mmol)加入到4-溴苯曱醛(5.6g，30mmol)和5-氯-2-曱基煙酸曱酉旨(Marcoux,J,F.;Marcotte,F.畫A.;Wu,J.;Dormer,P.G.;Davies，I.W.;Hughes,D.;Reider,P丄乂Og,CAew.2001,66,4194-4199)(5.6g,30mmol)的200mLTHF溶液中。使混合物升溫到環(huán)境溫度并攪拌12小時(shí)。濃縮反應(yīng)漿液，得到黃色/4竪色固體，然后加入50mL水和50mL6NHC1。在將得到的漿液攪拌30分鐘后，加入200mLEtOH，將漿液攪拌4小時(shí)。過濾漿液并干燥，得到標(biāo)題化合物。'HNMR(600MHz,DMSO-D6)S8.76(d，1H);8.22(d,1H);8.02(d，1H);7.79(d,1H);7.60陽7,54(m，4H)。LRMS(APCI)C14H10BrClNO2[M+H]+的計(jì)算值為338.0;實(shí)測值為337.9。步驟2:7-溴-3-氯-5好-苯并〖4,51環(huán)庚三烯并l,2-W吡咬-5-酮f化合物1)將酸鹽2-[(￡/2)-2-(4-溴苯基)乙烯基]-3-羧基-5-氯吡咬逮(11.2g，29.9mmol)加入到50mL多磷酸中，并加熱到200°C。12小時(shí)后，將該溶液倒入水和250mL的5N氬氧化鈉溶液中，然后加入5N氬氧化鈉溶液以調(diào)整到pH10。將混合物稀釋在2L二氯曱烷中，加入100g硅藻土，將該混懸液攪拌15分鐘。通過燒結(jié)玻璃漏斗過濾該固體并棄掉。將液相倒入分液漏斗，分離有機(jī)層。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并濃縮，得到化合物1。!HNMR(600MHz,CDC13)58.82(d,1H);8.50(d，1H);8'41(d，1H);7.80(dd,1H);7.48(d,1H);7.35(d，1H);7.20(d，1H)。LRMS(APCI)d4HsBrClN0[M+H]+的計(jì)算值為320.0;實(shí)測值為320.0。iWV-二曱基-l-3-(l-甲基-l好-吡唑-4-基)-5-氧代-5/T-苯并K5I環(huán)庚三烯并l,2-W吡啶-7-基l甲磺酰胺(化合物2-4)步驟l:K二曱基^J0磺酰基1乙酸曱酯f化合物2-1)將THF中的二曱胺(57.9ml,116mmol)溶于二氯曱烷(29.0ml)并冷卻到0°C。然后，逐滴加入(氯磺?；?乙酸曱酯(按如下文獻(xiàn)制備Szymonifka,M.J.;Heck,J.V.r".丄饑1989,30,2869-72.)(lO.Og,57.9mmol)的二氯曱烷(29.0ml)溶液，同時(shí)保持溫度低于5。C。經(jīng)2小時(shí)使得到的溶液升溫到室溫。然后，加入鹽水(200mL)，用二氯曱烷(3x100mL)萃取水相。經(jīng)無水Na2S04干燥合并的有機(jī)物，過濾，減壓下濃縮。通過柱色鐠法在硅膠上純化殘留物(EtOAc/正己烷梯度)，得到標(biāo)題化合物，為黃色液體。NMR(600MHz,DMSO-D6)S4.25(s，實(shí)施例22H);3.68(s，3H);2.78(s，6H)。L畫S(APCI)C5H12N04S[M+H]+的計(jì)算值為182.0;實(shí)測值為182.0。步驟2:(3-氯-5-氧代-5ff-苯并4,51環(huán)庚三烯并fl,2-W吡咬-7-基)〖(二曱基氨基)磺?；鵯乙酸曱酯(化合物2-2)將[(二曱基氨基)磺?；鵠乙酸曱酯(5.26g，29.0mmol)和二嚼烷(77ml)裝入200mL圓底燒瓶，冷卻到0。C,然后一次性加入氫化鈉(2.321g，58.0mmo1)。15分鐘后，4吏混合物升到室溫，加入7-溴-3-氯-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-Z]吡啶-5-酮(6.20g，19.34mmol),接著是Pd2(dba)3(0.708g,0.774mmol)和三苯基膦(1.217g,4.64mmol)。通過通入氮?dú)?0分鐘使得到的混懸液脫氣。然后將混合物加熱到70°C,使攪拌過夜。然后讓反應(yīng)物冷卻到室溫，倒入鹽水(500mL)，用二氯曱烷(3x150mL)萃取。然后經(jīng)無水Na2S04干燥合并的有機(jī)物，過濾，減壓下濃縮。通過柱色譜在硅膠上純化殘留物(EtOAc/正己烷梯度)，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，在靜置后凝固為黃色固體。]HNMR(600MHz,DMSO-D6)S9.00(d,1H);8.49(d,1H);8.47(d,1H);8.07(dd，1H);7.88(d，1H);7.48(d，1H);7.34(d,1H);6.05(s,1H);3.75(s,3H);2.68(s，6H)。LRMS(APCI)C19H18C1N205S[M+H]+的計(jì)算值為421.1;實(shí)測值為421.0。步驟3:143-氯-5-氣代-5樂苯并〖4,51環(huán)庚三烯并U,2-W吡啶-7-基ViVJV-二甲基甲磺酰胺(化合物2-3)讓(3-氯-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡啶-7-基)[(二曱基氨基)磺酰基]乙酸曱酯(2.04g,4.85mmol)溶于AcOH(24.24ml)和6MHC1(24.24ml)混合物中，加熱到100°C3小時(shí)。然后讓溶液冷卻到室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用二氯曱烷(3x50mL)萃取。經(jīng)無水Na2S04干燥合并的有機(jī)物，過濾，減壓下濃縮。通過柱色語在硅膠上純化殘留物(EtOAc/正己烷梯度)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。'HNMR(600MHz，DMSO-D6)S8.99(d,1H);8.48(d,1H);8.21(s，1H);7.84(m,2H);7.49(d,1H);7.33(d,1H);4.63(s,2H);2.74(s,6H)。LRMS(APCI)C17H16C1N203S[M+H]+的計(jì)算值為363.1;實(shí)測值為363.1。\2畫4步驟4:7V、AL二曱基-i-i3-(l-曱基-lg-吡唑-4-基)-5-氧代-5好-苯并4,51環(huán)庚三烯并l,2-W吡咬-7-基l曱磺酰胺(化合物2-4)讓1-(3-氯-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡啶-7-基)-鳳叢二曱基曱磺酰胺(1.44g,3.97mmol)、l-甲基-4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1//吡唑(1.239g,5.95mmol)、四氟硼酸三叔丁基轔(0.104g，0.357mmol)、Pd2(dba)3(0.145g,0.159mmol)和氟化鉀(0.761g,13.10mmol)作為固體混合，然后置于氮?dú)夥罩?。加入DMF(39.7ml),將得到的混懸液加熱到130°C,使攪拌1小時(shí)。然后，讓反應(yīng)冷卻到室溫，在飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)和二氯曱烷(250mL)之間分配。經(jīng)無水Na2S04干燥有機(jī)層，過濾，減壓下濃縮。通過柱色譜在硅膠上純化殘留物(EtOAc+10。/oMeOH/正己烷梯度)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。NMR(600MHz,DMSO-D6)S9.21(d，1H);8.54(d,1H);8.47(s，1H);8.19(s,1H);8.14(s,1H);7.81(m,2H);7.40(d,1H);7.32(d,1H);4.63(s，2H);3.88(s,3H);2.74(s,6H)。LRMS(APCI)C21H21N403S[M+H]+的計(jì)算值為409.1;實(shí)測值為409.1。實(shí)施例33-1143-a-曱基-l」y-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并f4,51環(huán)庚三烯并〖l,2-bl吡啶-7-基l-7V-苯基甲磺酰胺r化合物3-1)在0.5ml-2ml的微波小瓶中將碳酸銫(80mg,0.245mmol)加入到^，^-二曱基-1-[3-(1-曱基-1界吡唑-4-基)-5-氧代-5//"苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1，2-6]吡啶-7-基]曱磺酰胺(50mg，0.122mmol)和苯胺(559^L,6.12mmol)的二嚼烷(1113nl)和水(lll)il)溶液中。然后密封小瓶，將反應(yīng)混合物加熱到180°C3小時(shí)。冷卻到室溫后，減壓下濃縮反應(yīng)混合物。通過制備型反相HPLC(C-18)純化殘留物，用乙腈/水+0.1%TFA洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。'HNMR(600MHz,DMSO-D6)59.84(brs，1H);9.22(d,1H);8.51(d,1H);8.48(s，1H);8.15(s，1H);8.04(d，1H);7.76(d,1H);7.63(dd,1H);7.38(d,1H);7.32(d,1H);7.27(m,2H);7.16(dd，2H);7.00(m，1H);4.68(s,2H);3.89(s,3H)。LRMS(APCI)C25H21N403S[M+H]+的計(jì)算值為457.1;實(shí)測值為457.1。以類似于從^^-二曱基-1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-577-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-Z]吡啶-7-基]曱磺酰胺制備化合物3-1來制備下表1中列舉的化合物(^J:迷)表l化合物編號(hào)3-2結(jié)構(gòu)3-33-43-7名稱1-[3-(1-曱基-1H-吡唑-4基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺N-甲基-l-[3-(l-甲基-lH-吡唑—4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺N-千基-l-[3-(l-曱基-lH-。比唑—4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺M+H+[M+HJ+計(jì)算值實(shí)測值381.1381.1395.1395.1471.2471.1N-(l,4-二嗯烷-2-基曱基)小[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)481.2481.1庚三烯并[1，2七]吡啶-7-基〗曱磺酰胺1-[3-(1-曱基-l仏吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡咬-7-485.2485.1基]-W-(l-苯基乙基)曱磺酰胺；作為TFA鹽分離\入N-(4-曱基芐基)-l-[3-(l-曱基-111-吡唑-4-基)-5-氧代-511苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺485.2485.1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>1-[3-(1-甲基吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)/庚三烯并[1,2-6]吡啶_7-485.2485,1基HV-(2-苯基乙基)曱磺酰胺；作為TFA鹽分離7V-(環(huán)己基曱基)-l-[3-(l-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并477.2477.2[1,2-6]吡啶-7-基]甲磺酰胺，作為TFA鹽分離、0仏異丁基-1-[3-(1-曱基-111-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并^437.2437.1環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺AK3-甲基丁基)-l-[3-(l-曱基-吡峻-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1，2-6]451.2451.1吡啶-7-基]曱磺酰胺，作為TFA鹽分離NA4(l-甲基-l^"咪唑-5-基)甲^基]-1-[3-(1-曱基-177-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4，5]環(huán)475.2475.1庚三烯并[1,2-6]吡啶-7-基]曱磺酰胺，作為TFA鹽分離AK3-呋喃基甲基)-l-[3-(l-曱/基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并461.1461.1[1,2-6]吡啶-7-基]曱磺酰胺，作為TFA鹽分離1墨[3-(1-甲基吡峻-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡。定-7-423.2423.1基]-W-丙基曱磺酰胺，作為TFA鹽分離<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>;-22-233-243-25-26486.2486.11^-[(1,5-二曱基-111-吡唑-3-基)甲基〗-1-[3-(1-甲基-1H-p比唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并489.2489.1[4,5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺1-[3-(1-曱基-1H-吡唑-4-、基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-b]吡咬-7-472.1472.1基]-N-(吡啶-3-基曱基)甲磺酰胺1-[3-(1-甲基-li/-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡啶-7-基]-7^[(3-曱基p比啶-2-基)曱基]曱磺酰胺，作為TFA鹽分離1-[3-(1-曱基-1〃-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡啶-7F基]-JV-U3-(三氟曱基)吡啶-2-基]曱基}曱磺酰胺，作為TFA鹽分離N1—[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-b]吡啶-7-472.1472.1基]-N-(吡啶-4-基曱基)甲磺酰胺540.1540.11.1-二氟-7VJV-二甲基-l-3-(l-甲基-l樂吡唑-4-基)-5-氣代-5/T-苯并4,51環(huán)庚三烯并l,2-W吡啶-7-基l曱磺酰胺H匕合物4-l)和l-氟-iWV-二甲基-1-3-(1-曱基-1及-吡唑-4-基)-5-氧代-5好-苯并4,51環(huán)庚三烯并〖1,2-61吡啶-7-基l甲磺酰胺(化合物4-2)經(jīng)30分鐘向冷卻到-78。C的^,^-二曱基-1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-57/-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-6]吡啶-7-基]曱磺酰胺(21.1mg,0.052mmol)和iV畫氟代雙苯磺酰胺(40.7mg,0.129mmol)的THF溶液(2066pl)中經(jīng)由注射泵逐滴加入含l.OMNaHMDS的THF(114pl，0.114mmo1)。于-78。C2小時(shí)后，經(jīng)2小時(shí)使反應(yīng)物回到室溫。然后，用飽和氯化銨水溶液(75mL)酸化反應(yīng)物，用二氯曱烷(3x75mL)萃取。經(jīng)無水Na2S04干燥合并的有機(jī)物，過濾，減壓下濃縮。通過制備型反相HPLC(C-18)純化殘留物，用乙腈/水+0.1。/。TFA洗脫，得到較慢的洗脫化合物4-1,為黃色固體，和較快的洗脫化合物4-2，為黃色固體。LRMS(APCI)化合物4-1C21H19F2N403S[M+H]+的計(jì)算值為445.1;實(shí)測值為445.1。LRMS(APCI)化合物4隱2C21H20FN4O3S[M+H]+的計(jì)算值為427.1;實(shí)測值為427丄yy-甲基-i-3-a-甲基-i/y-吡唑-4-基)-5-氧代-5好-苯并4,5i環(huán)庚三烯并1.2-bl吡咬-7-基l-iV-苯基曱磺酰胺"匕合物5-5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>步驟l:(曱基(苯基Vll^l磺酰基)乙酸曱酯(化合物5-1)讓氯氣通過230g冰、CH2C12(457ml)和巰基乙酸曱酯(86ml,942mmol)混懸液，用冰/水浴冷卻以保持內(nèi)部溫度低于30°C。大約6小時(shí)后，停止氣流后讓溶解的黃/綠色氯氣維持30分鐘，通入的另外的氯氣不再發(fā)熱。然后移走冷卻浴，讓雙相混合物在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)，之后通入氮?dú)?0分鐘。然后分離各層，經(jīng)Na2S04干燥有機(jī)相，過濾，實(shí)施例5減壓下濃縮，得到中間體(氯磺?；?乙酸曱酯(160g，927mmo1)，為黃色油狀物。將部分中間體(氯磺?；?乙酸曱酯(IOOg，579mmol)的CH2C12(290ml)溶液逐滴加入到正攪拌的-15。C的溶于CH2C12(290ml)的7V-曱基苯胺(124g,1159mmol)溶液中。調(diào)整加入速度以保持內(nèi)部溫度低于5。C。加完后，經(jīng)2小時(shí)使反應(yīng)混合物升溫到室溫，加入1MHC1(1000mL)，用二氯曱烷(2x500mL)萃取水相。經(jīng)無水Na2S04干燥合并的有機(jī)物，過濾，減壓下濃縮。得到的油狀物經(jīng)種子結(jié)晶，得到棕色固體。從熱乙醇(320mL)重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。'HNMR(600MHz，DMSO-D6)57.40(m，4H);7.31(m,1H);4.30(s，2H);3.65(s,3H);3.26(s,3H)。L畫S(APCI)C25H21N403S[M+H]+的計(jì)算值為244,1;實(shí)測值為244.0。5-2步驟2:(3-氯-5-氧代-5好-苯并4,引環(huán)庚三烯并l,2-W吡咬-7-基M〖甲基f笨基Vt^l磺?；?乙酸甲酯(化合物5-2)在室溫將叔丁醇鈉(8.99g,94mmol)—次性加入到含有([曱基(苯基)氨基]磺?；?乙酸曱酯(7.59g,31.2mmol)和二嚼、烷(125ml)的250mL燒瓶中。15分鐘后，加入7-溴-3-氯-5//-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-6]吡吱-5-酮(10.00g，31.2mmol)，接著是乙酸鈀(II)(0.350g，1.560mmol)和四氟硼酸三叔丁基轔(1.358g,4.68mmol)。通過充入氮?dú)?0分鐘使得到的混懸液脫氣。然后，在預(yù)溫浴中讓混合物加熱到90°C，使攪拌l小時(shí)。然后，讓反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用1NHCl(100mL)酸化，用飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)堿化，用二氯曱烷(3x250mL)萃取。經(jīng)無Na2S04干燥合并的有機(jī)物，過濾，減壓下濃縮。通過柱色譜在硅膠上純化殘留物(EtOAc/正己烷梯度)，得到標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。JHNMR(600MHz，DMSO-D6)58.99(d,1H);8.46(d,1H);8.42(d,1H);8卿d,1H);7.81(d,1H);7輝，1H);7.33(d，1H);7.22(m,2H);7.17(m,2H);7.11(m,1H);6.10(s,1H);3.71(s,3H);3.20(s,3H)。LRMS(APCI)C24H2()C1N205S[M+H]+的計(jì)算值為483.1;實(shí)測值為483.0。5-3歩驟3:1-(3-氯-5-氣代-5及-苯并4,51環(huán)庚三烯并〖1,2-61吡啶-7-基)-^-甲基-iV-苯基曱磺酰胺(化合物5-3)將叔丁醇鈉(47.4g,493mmol)—次性加入到含有([曱基(苯基)氨基]磺?；鶀乙酸甲酯(40.0g,164mmol)的1L燒瓶中，并于0。C溶于二噁烷(658ml)。15分鐘后，加入7-溴-3-氯-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡咬-5-酮(52.7g,164mmol),接著是乙酸釔(II)(1.846g,8.22mmol)和四氟硼酸三叔丁基憐(7.16g，24.66mmol)。通入氮?dú)?0分鐘使得到的混懸液脫氣。然后，讓混合物在預(yù)溫浴中加熱到90°C，使攪拌1小時(shí)。然后，讓反應(yīng)燒瓶冷卻到50°C，加入1MNaOH(500mL)，讓溶液攪拌1小時(shí)。然后，用飽和碳酸氫鈉水溶液(800mL)稀釋溶液，用二氯曱烷(3x500mL)萃取。經(jīng)無水Na2S04干燥合并的有機(jī)物，過濾，減壓下濃縮。通過色譜柱純化殘留物(EtOAc/正己烷梯度)，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。NMR(600MHz,DMSO-D6)S8.99(d,1H);8.47(m,1H);8.17(s，1H);7.81(s，2H);7.47(d，1H);7.32(m，5H);7.21(m,1H);4.75(s，2H);3.24(s，3H)。LRMS(APCI)C22H18C1N203S[M+H]+的計(jì)算值為425.1;實(shí)測值為425.0。\5-4步驟4:V-甲基-1-3-(1-曱基-l孖-吡唑-4-基)-5-氧代-5好-苯并4,51環(huán)庚三烯并l，2-bl吡咬-7-基l-7V-苯基甲磺酰胺r化合物5-4)讓l-(3-氯-5-氧代-5/7-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-Z]吡啶-7-基HV-甲基-iV-苯基曱磺酰胺(4.4g,10.36mmol)、l-曱基-4-(4，4，5，5-四曱基-1,3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1//吡唑(2.59g,12.43mmol)、氟化鉀(1.985g，34.2mmol)、四氟硼酸三叔丁基轔(0.270g,0.932mmol)和Pd2(dba)3(0.379g,0.414mmol)以固態(tài)混合，置于氮?dú)夥障?。加入DMF(104ml),使混合物脫氣，然后將反應(yīng)物加熱到130。C且攪拌2小時(shí)。冷卻到室溫后，將混合物倒入碳酸氫鈉水溶液(飽和，250mL)中，并用二氯甲烷(4x250mL)萃取。合并有機(jī)萃取物，經(jīng)Na2S04干燥，減壓下濃縮。然后將殘留物溶于熱二噁烷(500mL)。加入正己烷直到形成沉淀。在室溫靜置過夜后，收集沉淀物，得到標(biāo)題化合物，為灰色固體。!HNMR(600MHz，DMSO-D6)59.22(d，1H);8.53(d,1H);8.47(s,1H);8.15(s,1H);8.14(d,1H);7.78(m，2H);7.39(d，1H);7.32(m,5H);7.20(m,1H);4.75(s,2H);3.88(s,3H);3.23(s,3H)。LRMS(APCI)C21H21N403S[M+H]+的計(jì)算值為409.1;實(shí)測值為409.1。\5-5步驟5:l-13-(l-曱基-l樂吡唑-4-基)-5-氣代-5好-苯并4,51環(huán)庚三烯并1,2-W吡咬-7-基l-7V-吡咬-3-基甲磺酰胺f化合物5-5)在小瓶中將iV"曱基-2-吡咯烷酮(3ml)加入到W-曱基-l-[3-(l-曱基-1//_吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1，2七]吡啶-7-基]-^-苯基曱磺酰胺(150mg,0.319mmol)和吡"定-3-胺(150mg,1.594mmol)中。將瓶密封，使得到的溶液加熱到180。C并攪拌。2.25小時(shí)后讓反應(yīng)物冷卻到室溫，并稀釋到DMSO和水中。過濾得到的溶液，通過制備型反相HPLC(C-18)純化，用乙腈/水+0.05。/。TFA洗脫，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體。'HNMR(600MHz，DMSO-D6)59.21(d，lH);8.52(d,1H);8.48(s,1H);8.33(d,1H);8.16(d,1H);8.15(s,1H);8.07(s，1H);7.77(d,1H);7.68(dd,1H);7.52(m，1H);7J5(d，1H);7.32(d,1H);7.25(m，1H);4.77(s,2H);3.89(s，3H)。LRMS(APCI)C24H19N503S[M+H]+的計(jì)算值為458.1;實(shí)測值為458.1。實(shí)施例66-11-3-(1-甲基-1好-吡唑-4-基)-5-氣代-5樂苯并14.51環(huán)庚三烯并[1,2-1)1吡咬-7-基l-A^l,3-噻唑-2-基甲基)甲磺酰胺H匕合物6-1)將W-曱基-2-吡咯烷酮(13.3ml)加入到小瓶中的AA-甲基-l-[3-(l-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2七]吡啶-7-基]-^-苯基曱磺酰胺(627mg,1.33mmol)和二氯化2-氨基曱基噻唑(2-aminomethylthiazoledichloride)(1004mg，6.66mmol)中。力口入三乙胺(1.86mL,13.3mmol),將瓶密封，使得到的溶液加熱到180。C并攪拌。1.5小時(shí)后讓反應(yīng)物冷卻到室溫，并在DMSO和水中稀釋。通過制備型反相HPLC(C-18)純化得到的溶液，用乙腈/水+0.05%TFA洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。'HNMR(600MHz,DMSO-D6)S9.22(d,1H);8.54(d，1H);8.48(s,1H);8.16(m,3H);7.81(d,1H);7.78(dd,1H);7,71(d,1H);7.63(d,1H);7.41(d，1H);7.33(d,1H);4.67(s，2H);4.43(d,2H);3.88(s，3H)。LRMS(APCI)C24H19N503S[M+H]+的計(jì)算值為478.1;實(shí)測值為478.0。表2化合物的合成f通用程序)以類似于如下闡述用于制備化合物5-6和6-1的方法制備表2中的化合物在小瓶中將化合物5-4(1.0當(dāng)量)或化合物7-1(1.0當(dāng)量)和胺(1.0-5.0當(dāng)量)或胺鹽(l.0-5.0當(dāng)量)與足量iV-曱基-2-吡咯烷酮混合，以制備化合物5-4或化合物7-10的1M溶液。然后將三乙胺(與胺鹽摩爾比為1:l)加入到反應(yīng)中，用由1:1的胺比酸的比率組成的胺鹽。然后將三乙胺(與胺鹽摩爾比為2:l)加入到反應(yīng)中，用由l:2的胺比酸的比率組成的胺鹽。當(dāng)采用胺游離堿時(shí)不加入三乙胺。然后密封小瓶，用常規(guī)加熱使得到的溶液或混懸液加熱，在18(TC攪拌。在通過LCMS分析完成對(duì)反應(yīng)的評(píng)價(jià)后，使反應(yīng)物冷卻到室溫，并在DMSO和水中稀釋。過濾得到的溶液，通過制備型反相HPLC(C-18)純化，用乙腈/水+0.05%TFA洗脫，得到標(biāo)題化合物。表2化合物編號(hào)結(jié)構(gòu)6-2名稱N-[(5-曱基吡嗪-2-基)甲基]-l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-笨并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-b]吡啶-7-基]-曱磺酰胺M+H]十[M+H+計(jì)算值實(shí)測值487.2487.1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>N-[(5-曱基-異嗯唑-3-基)曱基]-l-[3-(l-曱基一lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-曱磺酰胺1-[3-(1-甲基-1H-p比峻-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]-環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡咬-7-基]-N-(lH-l,2,4-三唑-5-基曱基)曱磺酰胺N-(lH-苯并咪唑-2-基曱基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-b]o比淀-7-基]-甲磺酰胺N-(IH-咪唑-2-基甲基)-l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-b]吡啶-7-基]-曱磺酰胺N-(IH--引哚-2-基曱基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-b]吡啶-7-基]-曱磺酰胺476.2476.1462.1462.1511.2511.1461.1461.1510.2510.16-86-96-106-116-121-[3-(1-曱基-lH-。比哇4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]-478.1吡啶-7-基]-N-(l,3-噻唑-5-基甲基)-甲磺酰胺1-[3-(1-甲基-1H-p比峻-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]-吡啶-7-基]-N-[(3-曱基吡啶-4-基)-曱基]甲磺酰胺1-[3-(1-甲基-lH^比峻4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]-吡啶-7-基]-N-(3-噻吩基曱基)曱磺酰胺N-(咪唑并[l，2-a]吡啶基-曱基)-l-[3-(l-曱.1H-o比唑-4-基)-5-氧.5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]'比。定-7-基]'曱磺酰胺-2-基代N-[(l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基)曱基]-1-[3-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1，2-1)]吡啶-7-基]-曱磺酰胺478.1486.2486.1477.1477.1511.2511.1489.2489.1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>6-19N-[(3-甲基-咪唑并[l,3]-噻唑-6-基)曱基]-l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H.531.1苯并[4,5]環(huán)庚三烯并吡啶-7-基]-甲磺酰胺1-[3-(1-曱基-lH-p比唾-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-[(3-苯基異嗯唑-5-基)曱基]曱磺酰胺l-[3-(l-曱基-lH國。比峻斗基)-5-氧代-5H-笨并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-[(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)曱基]-曱磺酰胺l-[3-(l-曱基-lH-。比峻-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-[(2-曱基-1,3-噻唑4-基)甲基]-甲磺酰胺l-[3-(l-曱基-lH-'比峻-4-基)-5-氧代-51^-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)曱基]-甲磺酰胺531.1538.2538.1554.1554.1492.1492.1492.1492.16-236-246-256-266-27l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-[(5-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)曱基]-曱磺酰胺1-[3-(1-甲基-1H-p比峻-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-b]-o比。定-7-基]-N-[(3-吡啶-2-基異嗯唑-5-基)-曱基]-曱磺酰胺N-[4-(lH-咪唑-4-基)千基]-l-[3-(l-曱基-lH-。比唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺>}-[(1-曱基-111-吡唑-4-基)甲基]-l-[3-(l-甲基-111-吡唑-4-基)-5-氧代-511-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-曱磺酰胺N-(異多唑-4-基曱基)-l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-b]吡啶-7-基]-曱磺酰胺476.2476.1539.2539.2537,2537.1475.2475.1478.1478.06-286-296-306-316-326-331-[3-(1-甲基-1//-。比峻-4-基)-5-氧代-5//-苯并〖4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡啶-7-基]-^-{[4-(三氟540.1540.1甲基)-吡啶-2-基]甲基卜曱磺酰胺；分離為HC1鹽1-[3-(1-曱基-1//-吡咬-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡咬-7-基]-Aq[5-(n塞唑540,1540.1甲基)-吡啶-2-基]曱基卜曱磺酰胺；分離為HC1鹽1-[3-(1-曱基-1//隱吡唾-4-基)-5-氧代-5//-苯并環(huán)庚三烯并[1，2-6]吡。定-7-基]-iV-([6-(三氟540.1540.1甲基)-吡啶-2-基]曱基卜曱磺酰胺；分離為HC1鹽1-[3-(1-曱基-lH--比唾斗基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并508.2508.1-吡啶-7-基]—\-(2-嗎啉4-基-2-氧代乙基)曱烷-磺酰胺N~2~-({[3-(U&-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-51-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并438.1438.1吡啶-7-基]-曱基}磺?；?-甘氨酰胺l-[3-(l-曱基-lH-吡唑斗基)-5-氧代-5H-苯并環(huán)庚三烯并[l,2-b]560.1560.1吡啶-7-基]-N-([2-(2-噻吩基)-l,3-噻唑-4-基]曱<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>6-396-406-416-426-43>4-[(1-曱基-111-吡唑-4-基)甲基]-l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡咬-7-基]-曱磺酰胺l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氣代-5H-苯并環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡》定-7-基]->^-(6,7,8,9-540.2四氫-5H環(huán)庚三烯并-吡啶-3-基曱基)-曱磺酰胺1^-[(1-甲基-111-咪唑-2-基)曱基]-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-511-笨并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-甲磺酰胺N-[(5-環(huán)丙基-lH-吡唑-3-基)甲基]-1-[3-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-1)]吡啶-7-基]-甲磺酰胺l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三埽并[1,2-b]-比啶-7-基]-N-(l，3-噁唑-2-基甲基)-甲磺酰胺475.2475.1540.2475.2475.1501.2501.1462.1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>1-[3-(1-曱基-lH-。比哇-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-b]-p比c定-7陽基]-N-[(3-苯基-l,2，4-嗯二唑-5-基)甲基]-曱磺酰胺l-[3-(l-曱基-lH-。比唾-4-基)-5-氧代-511-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡。定-7-基]-N-[(3-苯基-lH-吡唑-4-基)曱基]-曱磺酰胺N-(6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[b]吡啶-3-基曱基)-1-[3-(1-曱基-111-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-曱磺酰胺N-[(l-乙基-lH-吡唑-4-基)甲基]-1-[3-(1-曱基-1H-他唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并環(huán)庚三烯并吡啶-7-基]-曱橫酰胺l-[3-(l-曱基-lH-p比唾4-基)—5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-b]-o比口定-7-基]-N-(lH-吡唑-5-基甲基)-甲磺酰胺539.2539.1537.2537.1512.2512.1489.2489.1461.1461.1<image>imageseeoriginaldocumentpage110</image><formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>N-[(5-氯吡啶-2-基)曱基]-l-[3陽(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-b〗吡啶-7-基]-曱磺酰胺N-[(6-氯吡啶-2-基)曱基]-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-b]吡啶-7-基]-曱磺酰胺N-乙基-l-[3-(l-曱基-1H-吡唑'-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡咬-7-基]-N-(吡啶-2-基甲基)-甲磺酰胺l-[3-(l-曱基-liZ-p比唾-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1，2-6]吡啶-7-基]-^-吡。定-4-基曱磺酰胺；作為TFA鹽分離N-(2-羥基乙基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三516.2516.1烯并[1,2-b]吡咬-7-基]-N-(吡啶-2-基甲基)-曱磺酰胺l-[3-(l-甲基-lH-吡唑斗基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并458.1[1,2-b]吡啶-7-基]-N-吡啶-2-基曱磺酰胺6-756-76N-(6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[b]吡啶-7-基)-1-[3-(1-曱基-111-吡唑-4-基)-5-氧代-5&苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-15]吡啶-7-基]-曱磺酰胺l-[3-(l-曱基-lH-他峻-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-2-基曱基)-乙基磺酰胺498.2498.1486.2486.0實(shí)施例7\JV-曱基-l-〖3-(l-甲基-l樂吡唑-4-基)-5-氧代-5好-苯并W,51環(huán)庚三烯并1,2-W吡啶-7-基l-7V-苯基乙磺酰胺f化合物7-1)于-78。C將雙-(三曱硅基)氨基鋰(THF中1M,10631.063mmol)加入到^-曱基-1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-6]吡啶-7-基]-iV-苯基曱磺酰胺(250mg,0.531mmol)的THF(5.3mL)溶液中。于-78。C攪拌30分鐘后，讓溶液升溫到室溫，然后使其冷卻到-78。C，之后再逐滴加入含甲基石典(IOOpl，1,594mmol)的THF溶液(3.75mL)。2小時(shí)后，使反應(yīng)物升溫到室溫，用氯化銨水溶液(飽和)和水(75mL)酸化，然后用二氯曱烷(3xl00mL)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物(50mLx2),經(jīng)無水Na2S04干燥，過濾，減壓115下濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。LRMS(APCI)C27H24N403S[M+H]+的計(jì)算值為485.2;實(shí)測值為485.1。實(shí)施例8l-3-(l-曱基-Lg-吡唑-4-基)-5-氧代-5iJ-苯并14,51環(huán)庚三烯并l,2-bl吡咬-7-基卜7V-(吡啶-2-基甲基)曱磺酰胺f化合物8-2)8-1步驟1:1-(3-氯-5-氧代-5H-苯并4,51環(huán)庚三烯并〖1,2-bl吡啶-7-基)-N-(吡啶-2-基曱基)甲磺酰胺(化合物8-1)在室溫將2-氨基曱基吡啶(55.9ml,546mmol)加入到l-(3-氯-5-氧代-577-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-Z]吡啶-7-基)-AA-曱基-AA-苯基甲磺酰胺(51.6g，121mmol)的7V"-曱基-2-吡咯烷酮(1214ml)溶液中。然后在預(yù)溫油浴中將該溶液加熱到130-135°C2小時(shí)。然后讓溶液冷卻到室溫，將其倒入碳酸氫鈉水溶液(飽和，3.0L)和500mL冰-水中，用乙酸乙酯(3x500mL)萃取。經(jīng)無水Na2S04干燥合并的有機(jī)物，過濾，減壓下濃縮。通過柱色譜在硅膠上純化殘留物(EtOAc/正己烷梯度)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。NMR(600MHz，DMSO-D6)58.99(d,1H);8.47(d，1H);8.46(m,1H);8.16(d，1H);7.81(m,3H);7.76(m,1H);7.49(d,1H);7.38(d，lH);7.32(d,1H);7.25(m,1H);4.63(s,2H);4.22(d,2H)。LRMS(APCI)C21H17C1N303S[M+H]+計(jì)算值為426.1;實(shí)測值為426.0。8-2116步驟2:1-3-(1-曱基-1及-吡唑-4-基)-5-氧代-5樂苯并〖4.51環(huán)庚三烯并11,2-bl吡咬-7-基l-iV-(吡啶-2-基曱基)曱磺酰胺f化合物8-2)在氬氣氛中將1-(3-氯-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡啶-7-基)-iV-(吡啶-2-基曱基)曱磺酰胺(31.0g,72.8mmol)、1-曱基-4-(4,4，5，5-四曱基-1,3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1//吡唑(22.72g，109mmol)、氟化鉀(l3.96g，240mmol)、四氟硼酸三叔丁基轔(2.112g,7.28mmol)和Pd2(dba)3(3.33g，3.64mmol)置于燒瓶中。加入DMF(364ml),將氬氣通入溶液中幾分鐘，然后將該溶液在130。C加熱6小時(shí)。然后讓混合物冷卻到室溫，加入碳酸氬鈉水溶液(飽和，2000mL)，用乙酸乙酯(IOx500mL)萃取混合物。干燥(無水Na2S04)合并的有機(jī)部分，過濾和減壓下濃縮。通過制備型反相HPLC(C-18)純化殘留物，用乙腈/水+0.05。/oTFA洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。'H麗R(600MHz，DMSO-D6)59.21(d,1H);8.53(d，1H);8.47(m,1H);8.46(m，1H);8.15(d,1H);8.14(s,1H);7.78(m,4H);7.39(m,2H);7.32(d，1H);7.24(m,1H);4.63(s,2H);4.22(d，1H);3.88(s，3H)。LRMS(APCI)C25H21N503S[M+H]+的計(jì)算值為472.1;實(shí)測值為472.1。步驟l:l-(2.4-二曱氣基苯基)-7V-(l,2,3-瘞二唑-4-基甲基)曱胺在0。C向1,2,3-噻二唑-4-曱醛(750mg，6.57mmol)和2，4-二曱氧基卡基胺(1086ial，7.23mmol)的1,2-二氯乙烷(13.1mL)溶液中加入分子篩(粉末，4A)(2.50g，6.57mmol)接著是三乙酰氧基硼氫化鈉(1950mg,9.20mmol)。使反應(yīng)物升溫到室溫，且攪拌過夜。然后，將得到的混懸液倒入二氯曱烷(75mL)和碳酸氫鈉水溶液(飽和，75mL)中?；旌细鲗樱缓笸ㄟ^硅藻土過濾。然后用二氯曱烷(3x50mL)萃取水層，經(jīng)無水Na2S04干燥合并的有機(jī)物，過濾，減壓下濃縮。通過柱色譜在實(shí)施例9硅膠上純化殘留物(EtOAc/正己烷+1%三乙胺梯度)，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色液體。LRMS(APCI)C12H16N302S[M+H]+的計(jì)算值為266.1;實(shí)測^直為266.1。步驟2:l-(l,2,3-噻二唑-4-基)甲胺(化合物9-1)于0。C將三氟乙酸(2.91ml)加入到l-(2,4-二曱氧基苯基)-Aqi,2,3-p塞二唑-4-基曱基)曱胺(0,483g，1.820mmol)的二氯甲烷溶液(4.37ml)中。1小時(shí)后，讓反應(yīng)物升溫到室溫，使其再攪拌3小時(shí)。然后，在密封管中將反應(yīng)物加熱到60-7CTC96小時(shí)。然后讓反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓下濃縮。將殘留物溶解(takeup)于二氯曱烷(20mL)，通過一系列七個(gè)StratospheresSPEPL-HC03MPSPE柱(0.9mmolHC03/管)，用曱醇漂洗。合并濾出液并減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。!HNMR(600MHz,DMSO-D6)59,21(d,1H);8.53(d,1H);8.47(m,1H);8.46(m,1H);8.15(d,1H);8.14(s,1H);7.78(m,4H);7.39(m,2H);7.32(d,1H);7.24(m,1H);4.63(s，2H);4.22(d，1H);3.88(s，3H)。LRMS(APCI)C3H6N3S[M+H]+的計(jì)算值為116.0;實(shí)測值為116.1。實(shí)施例10\1-3-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-5-氧代-511-苯并〖4.51環(huán)庚三烯并11.2-1)1吡啶-7-基l-N-(l-氯化吡咬-2-基)曱基l甲磺酰胺(化合物10-1)于CTC將3-氯過氧苯曱酸(26.1mg，0.106mmol)加入到l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7畫基]-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺(50mg,0.106mmol)的二氯曱烷(1.06mL)溶液中。15分鐘后，讓反應(yīng)物升溫到室溫，繼續(xù)攪拌6小時(shí)。然后，加入碳酸氬鈉水溶液(飽和，50mL),用二氯曱烷(3x50mL)萃取混合物。用碳酸氫鈉水溶液(飽和，2x75mL)洗滌合并的有機(jī)萃取物，118經(jīng)無水硫酸鈉千燥并減壓下濃縮。通過制備型反相HPLC(C-18)純化殘留物，用乙腈/水+0.05Q/oTFA洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。lHNMR(600MHz,DMSO-D6)59.21(d,1H);8.53(d,1H);8.47(s,1H);8.25(d,1H);8.17(s,1H);8.14(s,1H);7.80(m,3H);7.46(d,1H);7.40(d,1H);7.34(m,3H);4.71(s,2H);4.27(d,2H);3.88(s,3H)。LRMS(APCI)C25H21N504S[M+H]+的計(jì)算值為488.1;實(shí)測值為488.1。權(quán)利要求1.式I化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體其中a獨(dú)立為0或1；b獨(dú)立為0或1；m獨(dú)立為0、1或2；R1選自氫、OH、-O-C1-6烷基、-O-芳基、-O-雜環(huán)基、SH、-S-C1-6烷基、-S-芳基、-S-雜環(huán)基、芳基、雜環(huán)基和NR8R9；所述烷基、芳基和雜環(huán)基任選地被1-5個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6；R2和R3獨(dú)立選自氫、鹵素、(C＝O)aObC1-C10烷基、(C＝O)aOb芳基、(C＝O)aOb雜環(huán)基、ObC1-C6全氟烷基或(C＝O)aObC3-C8環(huán)烷基，所述烷基、芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選地被選自R7的1、2或3個(gè)取代基取代；R4和R5獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、雜環(huán)基、OH、-O-C1-6烷基、(C1-C3)全氟烷基，每一烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基和芳基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6；R6獨(dú)立為(C＝O)aObC1-C10烷基、(C＝O)aOb芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C＝O)aOb雜環(huán)基、CO2H、鹵素、CN、OH、ObC1-C6全氟烷基、Oa(C＝O)bNR8R9、S(O)mRa、S(O)2NR8R9、OS(＝O)Ra、氧代基、CHO、(N＝O)R8R9或(C＝O)aObC3-C8環(huán)烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選地被選自R7的1、2或3個(gè)取代基取代；R7獨(dú)立選自(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、Ob(C1-C3)全氟烷基、氧代基、OH、鹵素、CN、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C6)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亞烷基-CO2H、C(O)N(Rb)2、S(O)mRa和S(O)2NR8R9；所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選地被選自以下的1、2或3個(gè)取代基取代Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、氧代基和N(Rb)2；R8和R9獨(dú)立選自H、(C＝O)ObC1-C10烷基、(C＝O)ObC3-C8環(huán)烷基、(C＝O)Ob芳基、(C＝O)Ob雜環(huán)基、C1-C10烷基、芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、SO2Ra和(C＝O)NRb2，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基和炔基任選地被選自R6的1、2或3個(gè)取代基取代；或R8和R9可與其所連接的氮一起形成在每一環(huán)中具5-7元的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，并任選地除所述氮外還含有1個(gè)或2個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選地被自R7的1、2或3個(gè)取代基取代選；Ra獨(dú)立選自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、-(C1-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基和-(C1-C6)亞烷基雜環(huán)基；和Rb獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、芳基、-(C1-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基、-(C1-C6)亞烷基雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C＝O)OC1-C6烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra。2.式II的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中a獨(dú)立為0或1;b獨(dú)立為0或1;m獨(dú)立為0、1或2;Rl選自氬、OH、-O-Ci-6烷基、-O-芳基、-O-雜環(huán)基、SH、-S-Ci-6烷基、-S-芳基、-S-雜環(huán)基、芳基、雜環(huán)基和NR8R9;所述烷基、芳基和雜環(huán)基任選地被l-5個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;R4和R5獨(dú)立選自氫、Cl-6烷基、C2-Cio烯基、C2-Ci0炔基、芳基、雜環(huán)基、OH、-0^1-6烷基、(Ci-C3)全氟烷基，每一烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基和芳基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;R6獨(dú)立為(C:O)aObCl-Ci0烷基、(C=0)aOb芳基、C2-Ci0烯基、C2-Ci0炔基、(C=0)aOb雜環(huán)基、C02H、卣素、CN、OH、ObCi-C6全氟垸基、Oa(C=0)bNR8R9、S(0)mRa、S(0)2NR8r9、OS(-O)Ra、氧代基、CHO、(N=0)R8r9或(C-0)aObC3-C8環(huán)烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選地被選自R7的1、2或3個(gè)取代基取代；R7獨(dú)立選自(C-O)aOb(Ci-Cio)烷基、Ob(Cl-C3)全氟烷基、氧代基、OH、鹵素、CN、(C2-Cl0)烯基、(C2-Ci0)炔基、(C=0)aOb(C3-C6)環(huán)烷基、(C=O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基、(00)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C-O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H、(Co-C6)亞烷基-C02H、C(0)N(Rb)2、S(O)mRa和S(0)2NR8R9;所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選地被選自以下的1、2或3個(gè)取代基取代Rb、OH、(Cl-C6)烷氧基、卣素、C02H、CN、0(C=0)Ci-C6烷基、氧代基和N(Rb)2;R8和R9獨(dú)立選自h、(C=O)ObCl-Cl0烷基、(C=0)ObC3-C8環(huán)烷基、(C=0)Ob芳基、(C=0)Ob雜環(huán)基、Cl-Cio烷基、芳基、C2-Cl0烯基、C2-Cl0炔基、雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、S02Ra和(CK))NRb2，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基和炔基任選地被選自R6的1、2或3個(gè)取代基取代；或R8和R9可與其所連接的氮一起形成在每一環(huán)中具5-7元的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，并任選地除所述氮外還含有1個(gè)或2個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選地被選自R7的1、2或3個(gè)取代基取代；Ra獨(dú)立選自(Ci-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、-(Cl-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基和-(Cl-C6)亞烷基雜環(huán)基；和Rb獨(dú)立選自H、(Ci-C6)烷基、芳基、"(Cl-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基、-((:1^6)亞烷基雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C-0)OCi-C6烷基、(C=0)Cl-C6烷基或S(0)2Ra。3.式III的權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中a獨(dú)立為0或1;b獨(dú)立為0或1;m獨(dú)立為0、1或2;Rl選自O(shè)H、-0-Ci-6烷基、-O-芳基、-O-雜環(huán)基、芳基、雜環(huán)基和NR8R9;所述烷基、芳基和雜環(huán)基任選地被1-5個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;R4選自氫、Ci-6烷基、C2-Ci0烯基、C2-Cio炔基、芳基、雜環(huán)基、OH、-0-(:1-6烷基、(Ci-C3)全氟烷基，每一烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基和芳基任選地被1-3個(gè)取代基取代，每一取代基獨(dú)立選自R6;R6獨(dú)立為(CO)aObCi-Cio烷基、(C=0)aOb芳基、C2-Cio烯基、C2-Ci0炔基、(OO)aOb雜環(huán)基、C02H、鹵素、CN、OH、ObCl-C6全氟烷基、Oa(C=0)bNR8R9、S(0)mRa、S(0)2NR8r9、OS(=0)Ra、氧代基、CHO、(N=0)R8r9或(CO)aObC3-C8環(huán)烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選地被選自R7的1、2或3個(gè)取代基取代；R6a選自Cl-Cl0烷基、芳基、C2-Cl0烯基、C2-Cl0炔基、雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、Cl-C6全氟烷基、(C=0)bNR8R9、S(O)mRa或S(0)2NR8R9，所述烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選地被選自R7的1、2或3個(gè)取代基取代；R7獨(dú)立選自(OO)aOb(Ci-ClO)烷基、Ob(Cl-C3)全氟烷基、氧代基、OH、鹵素、CN、(C2-Cl0)烯基、(C2-Cl0)炔基、(C=0)aOb(C3-C6)環(huán)烷基、(C=O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基、(C二0)aOb(Co-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(CO)aOb(Co-C6)亞烷基-N(Rb)2、C(O)Ra、(Co-C6)亞烷基-C02Ra、C(O)H、(C()-C6)亞烷基-C02H、C(O)N(Rb)2、S(0)mRa和S(0)2NR8R9;所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選地被選自以下的1、2或3個(gè)取代基取代Rb、OH、(Ci-C6)烷氧基、卣素、C02H、CN、0(C=0)Cl-C6垸基、氧代基和N(Rb)2;R8和R9獨(dú)立選自h、(CK))ObCi-ClO烷基、(c=0)ObC3-C8環(huán)烷基、(C=0)Ob芳基、(C=0)Ob雜環(huán)基、Cl-Cio烷基、芳基、C2-Cl0烯基、C2-Cio炔基、雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、S02Ra和(CO)NRb2，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基和炔基任選地被選自R6的1、2或3個(gè)取代基取代，或R8和R9可與其所連接的氮一起形成在每一環(huán)中具5-7元的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，并任選地除所述氮外還含有1個(gè)或2個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選地被選自R7的1、2或3個(gè)取代基取代；Ra獨(dú)立選自(Cl-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(c3-c6)環(huán)烷基、芳基、-(Cl-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基和-(Cl-C6)亞烷基雜環(huán)基；和Rb獨(dú)立選自H、(Cl-C6)烷基、芳基、-((31《6)亞烷基芳基、雜環(huán)基、-(Ci-C6)亞烷基雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(CO)OCi-C6烷基、(C=0)Cl-C6烷基或S(0)2Ra。4.選自以下的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體#,^-二曱基-1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-6]吡啶-7-基]曱磺酰胺；1_[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1,2-1)]吡啶-7-基]-W-苯基曱磺酰胺；l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-曱基-l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-節(jié)基-l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；^(1,4-二噁烷-2-基曱基)-1-[3-(1-曱基-111-吡唑-4-基)-5-氧代-511-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；1-[3-(1-甲基-1仏吡唑-4-基)-5-氧代-5界苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-6]吡啶-7-基]-W-(1-苯基乙基)曱磺酰胺；N-(4-曱基芐基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；^-(3-曱基芐基)-1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡啶-7-基]曱磺酰胺；^"-(2-曱基芐基)-1-[3-(1-曱基-17/-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-Z]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-(3-曱氧基芐基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N一(4-曱氧基節(jié)基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；^-(4-氟芐基)-1-[3-(1-甲基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5〗環(huán)庚三烯并[l,2-6]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-(3,4-二氟芐基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；^-(2,4-二氟節(jié)基)-1-[3-(1-曱基-17/-吡唑-4-基)-5-氧代-5界苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-W吡啶-7-基]曱磺酰胺；1-[3-(1-曱基-1界吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡"定-7-基]-iV-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；^-(環(huán)己基曱基)-1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-6]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-異丁基-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；^-(3-曱基丁基)-1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-6]吡啶-7-基]曱磺酰胺；曱基]-1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡啶-7-基]甲磺酰胺；^-(3-呋喃基曱基)-1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡啶-7-基]曱磺酰胺；1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5/^苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2陽6]吡啶-7-基]-W-丙基曱磺酰胺；N-[(l，5-二曱基-lH-吡唑-3-基)曱基]-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-3-基曱基)曱磺酰胺；1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5/^苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡啶-7-基]-^-[(3-曱基吡啶-2-基)曱基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-l/f-吡唑-4-基)-5-氧代-5界苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-6]吡啶-7-基]-iV-([3-(三氟曱基)吡啶-2-基]曱基}甲磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b〗吡啶-7-基]-N-(吡啶-4-基甲基)甲磺酰胺；1,1-二氟-^，^-二曱基-1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-Z]吡啶-7-基]曱磺酰胺；1-氟-^,^-二曱基-1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5〗環(huán)庚三烯并[l,2-6]吡啶-7-基]曱磺酰胺；^-甲基-1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-W-苯基曱磺酰胺；1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1，2-1)]吡啶-7-基]-iV-吡啶-3-基甲磺酰胺；l-[3-(l-曱基-l仏吡唑-4-基)-5-氧代-5/Z-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-7V-(l,3-噻唑2-基曱基)曱磺酰胺；N-[(5-甲基吡嗓-2-基)曱基]-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5^苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2七]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-[(5-曱基異噁唑-3-基)曱基]-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-511-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1，2七]吡啶-7-基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-(lH-l,2，4-三唑-5-基曱基)曱磺酰胺；N-(lH-苯并咪唑-2-基曱基)-1-[3-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-511-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2七]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-(lH-咪唑-2-基甲基)-l-[3-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-(lH-。引咮-2-基曱基)-l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-(1，3-噻唑-5-基曱基)甲磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-1^[(3-曱基吡啶-4-基)曱基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-(3-噻吩基曱基)曱磺酰胺；N-(咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基曱基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-[(l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基)曱基]-1-[3-(1-曱基-111-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-[(3-曱基異嗯唑-5-基)曱基]-l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-511-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1,2七]吡啶-7-基]曱磺酰胺；1^-[(3,5-二曱基-111-吡唑-4-基)曱基]-1-[3-(1-曱基-111-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-[(l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)曱基]-1-[3-(1-曱基-lH-吡唑-4-基》5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基甲基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；>1-(咪唑并[2,1-1)][1,3]噻唑-6-基曱基)-1-[3-(1-曱基-111-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-[(3-曱基咪唑并[2，l-b][l,3]噻唑-6-基)曱基]-l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-[(3-苯基異嗯唑-5-基)曱基]甲磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-[(2-苯基-l,3-噻唑-4-基)曱基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-[(2-甲基-l,3-噻唑-4-基)曱基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-m-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-[(1曱基-1,3-噻唑-2-基)曱基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-[(5-曱基-4H-l，2，4-三唑-3-基)曱基]曱磺酰胺；l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l;b]吡啶-7-基]-N-[(3-吡啶-2-基異噁唑-5-基)甲基]曱磺酰胺；N-[4-(lH-咪唑-4-基)芐基]-H3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-[(l-曱基-lH-吡唑-4-基)曱基]-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-(異瘞唑-4-基曱基)-1-[3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；1_[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5界苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,24]吡啶-7-基]-A/"-{[4-(三氟曱基)吡啶-2-基]曱基}-曱磺酰胺；1_[3一(1_曱基_1//_吡唑_4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1，2-6]吡咬-7-基]-M{[5-(三氟曱基)吡啶-2-基]甲基}-曱磺酰胺；1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡啶-7-基]-M{[6-(三氟曱基)-吡啶-2-基]曱基}-曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)曱磺酰胺；N2-(([3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]曱基)磺酰基)甘氨酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-([2-(2-噻吩基)-l，3-噻唑-4-基]曱基}甲磺酰胺；N-[(2-芐基-l,3-噻唑-4-基)曱基]-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-(lH-吡唑-3-基甲基)甲磺酰胺；l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b〗吡啶-7-基]-N-(1,2,3-噻二唑-4-基曱基)曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-(卩達(dá)嗪-4-基曱基)曱磺酰胺；N-[(l-曱基-lH-吡唑-5-基)甲基]-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-[(l-曱基-lH-吡唑-4-基)曱基]-1-[3-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b〗吡啶-7-基]-N-(6,7,8,9-四氫-5H環(huán)庚三烯并[b]吡啶-3-基曱基)曱磺酰胺；N-[(l-曱基-lH-咪唑-2-基)曱基]-1-[3-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-[(5-環(huán)丙基-m-吡唑-3-基)曱基]-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-(1,3-噁唑-2-基曱基)曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-[(3-苯基-l,2,4-瞎二唑-5-基)曱基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-[(3-苯基-lH-吡唑-4-基)曱基]曱磺酰胺；N-(6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[b]吡啶-3-基曱基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-[(l-乙基-lH-吡唑-4-基)曱基]-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-(lH-吡唑-5-基曱基)曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-(1H-1,2,3-三唑-4-基曱基)曱磺酰胺；N-[(4-曱基-l，2,5-噁二唑-3-基)曱基]-1-[3-(1-曱基-lH-吡唑畫4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-(嘧啶-2-基曱基)曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-(嘧啶-4-基曱基)曱磺酰胺；N-[(4,6-二曱基嘧啶-2-基)曱基]-1-[3-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-(異噻唑-4-基曱基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)曱基]-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-511-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2七]吡啶-7-基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-(1，3-噻唑-4-基曱基)曱磺酰胺；l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-(吡嗪-2-基曱基)曱磺酰胺；N-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基曱基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-(1,3-蝶唑-4-基曱基)甲磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-(嘧啶-5-基曱基)曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-[(2-苯基-l,3-噻唑-5-基)曱基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2畫b]吡啶-7-基]-N-[(6-曱基吡啶-2-基)曱基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-m-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-(5，6，7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基曱基)曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-(1-吡啶-2-基乙基)曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-(噠嗪-3-基甲基)曱磺酰胺；N-[(5-氟吡啶-2-基)曱基]-l-[3-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-[(6-氟吡啶-2-基)曱基]-l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-[(6-溴吡啶-2-基)甲基]-1-[3-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；忖-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-[3-(1-曱基-111-吡唑-4-基)-5-氧代-511-笨并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-[(6-氯吡啶-2-基)曱基]-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]曱磺酰胺；N-乙基-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-2-基曱基)甲磺酰胺；1-[3-(1-曱基-1界吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1，2-6]吡啶-7-基]-iV"-吡啶-4-基曱磺酰胺；N-(2-羥基乙基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-2-基甲基)曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-7-基]-N-吡啶-2-基曱磺酰胺；N-(6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[b]吡啶-7-基)-l-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-氧代-511-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1,2七]吡啶-7-基]曱磺酰胺；l-[3-(l-曱基-m-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙基磺酰胺；W-曱基-l-[3-(l-曱基-l界吡唑-4-基)-5-氧代-577-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l，2-6]吡啶-7-基]-iV"苯基乙基磺酰胺；l-[3-(l-曱基-l/^吡唑-4-基)-5-氧代-5/Z-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-AK吡啶-2-基曱基)曱磺酰胺；l畫[3-(l-曱基-l/f-吡唑-4-基)-5-氧代-5/Z-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶-7-基]-AK吡啶-2-基曱基)曱磺酰胺；和1_[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-氧代-5//-苯并[4,5]環(huán)庚三烯并[1,2-6]吡啶-7-基]-AK(1-氧化吡啶-2-基)曱基]曱磺酰胺。5.由權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體組成的藥物組合物。6.在需要治療的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防癌癥的方法，該方法由給予所述哺乳動(dòng)物有效治療量的權(quán)利要求1的化合物組成。7.權(quán)利要求6的治療癌癥或預(yù)防癌癥的方法，其中所述癌癥選自腦、泌尿生殖道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和肺的癌癥。8.^l利要求6的治療或預(yù)防癌癥的方法，其中所述癌癥選自組織細(xì)胞性淋巴瘤、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和乳腺癌。9.使用權(quán)利要求1的化合物制備藥物的方法，所述藥物用于在需要這樣的治療的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防癌癥。10.使用權(quán)利要求1的化合物制備藥物的方法，所述藥物用于在需要這樣的治療的哺乳動(dòng)物中抑制受體酪氨酸激酶MET。11.使用權(quán)利要求1的化合物制備藥物的方法，所述藥物用于在需要這樣的治療的哺乳動(dòng)物中預(yù)防或調(diào)節(jié)癌癥轉(zhuǎn)移。12.權(quán)利要求11中使用上述化合物的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、兒童肝細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性頭頸鱗狀細(xì)胞癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、肺癌、鼻咽癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和肉瘤。全文摘要本發(fā)明涉及用于治療細(xì)胞增生性疾病、用于治療與MET活性有關(guān)的病癥和用于抑制受體酪氨酸激酶MET的式(I)5H-苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶衍生物。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的組合物和使用它們治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法。文檔編號(hào)C07D221/16GK101535268SQ200780033507公開日2009年9月16日申請(qǐng)日期2007年7月6日優(yōu)先權(quán)日2006年7月10日發(fā)明者A·B·諾爾斯拉普,C·J·丁斯莫爾,M·H·卡徹爾申請(qǐng)人:默克公司