專利名稱：：取代的5-唑-2-基-喹啉化合物的昔奈酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及l(fā)-[[5-(l(S)-乙氨基)-2-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-4-噁唑基]羰基]-4(R)-[(環(huán)丙基-羰基)氨基]-L-脯氨酸乙酯的昔奈酸鹽、包含所述鹽的藥用組合物和通過(guò)吸入所述鹽治療上部和下部氣道梗阻性疾病的方法。
背景技術(shù)：
：已知磷酸二酯酶調(diào)節(jié)環(huán)腺苦酸，而磷酸二酯酶4(PDE4)已表明是呼吸道平滑肌和炎性細(xì)胞中的環(huán)腺苷酸的主要調(diào)節(jié)劑。PDE4的抑制劑可用于治療各種各樣的疾病，包括變應(yīng)性疾病、炎性疾病、糖尿病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、疼痛和產(chǎn)生TNF的病毒。氨基取代的喹啉基PDE4抑制劑公開(kāi)在US5,804,588;氨磺酰取代的p奎啉基PDE4抑制劑公開(kāi)在US5,834,485;而(苯稠合)芳雜基取代的奮啉基PDE4抑制劑公開(kāi)在US6，069,151。瞎唑基取代的喹啉基PDE4抑制劑公開(kāi)在PCT/US2005/017134。在本文中被稱為化合物A的化合物在WO2005/116009A1第95頁(yè)、實(shí)施例26-347和第228頁(yè)的權(quán)利要求19中以其游離堿和藥學(xué)上可接受的鹽形式描述，那些描述在此引入作為參考。發(fā)明概述本發(fā)明提供l-[[5-(l(S)-乙氨基)-2-[8-甲氧基-2-(3-氟曱基)-5-喹啉基]-4-嚼唑基]羰基]-4(R)-[(環(huán)丙基-羰基)氨基]-L-脯氨酸乙酯的昔奈酸鹽，即式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>本發(fā)明也涉及用于治療需要治療的患者上部或下部氣道阻塞性疾病的方法，其包括通過(guò)吸入給予所述患者有效量的式1化合物。本發(fā)明還涉及用于治療需要治療的患者上部或下部氣道阻塞性疾病的方法，其包括通過(guò)吸入給予所述患者有效量的式1化合物與至少一種用于治療上部或下部氣道阻塞性疾病的其它藥劑的組合。優(yōu)選的其它藥劑為p-激動(dòng)劑、毒蕈堿拮抗劑或腎上腺皮質(zhì)類固醇。本發(fā)明進(jìn)一步涉及吸入性藥用組合物，其包含有效量的式I化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及吸入性藥用組合物，其包含有效量的式1化合物與至少一種用來(lái)治療上部或下部氣道阻塞性疾病的其它藥劑的組合。本發(fā)明還涉及式I化合物的結(jié)晶多晶型物和假多晶型物(水合物)，其中所述多晶型物選自晶形(Form)1，其顯示與圖1所示圖譜基本相同的粉末X射線衍射圖譜晶形2，其顯示與圖2所示圖譜基本相同的粉末X射線衍射圖i普；而二水和物晶形(DihydrateForm)1,其顯示與圖3所示圖語(yǔ)基本相同的粉末X射線衍射圖譜。晶形3,其顯示與圖10所示圖謙基本相同的粉末X射線衍射圖譜。本發(fā)明進(jìn)一步提供式I的結(jié)晶多晶型物晶形1,其顯示粉末X射線衍射圖譜的特征性峰位為6.1、7.7、13.0和15.9度20。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I的結(jié)晶多晶型物晶形1顯示粉末X射線衍射圖譜的特征性峰位為5.6、6.1、7.7、13.0、15.9、17.8、18.4和26.1度20。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I的結(jié)晶多晶型物晶形1顯示粉末X射線衍射圖譜的特征性峰位為5.6、6.1、7.7、9.2、13.0、14.2、15.9、17.8、18.4、20.5、22.9和26.1度2Q。本發(fā)明還提供式I的結(jié)晶多晶型物晶形2，其顯示粉末X射線衍射圖譜的特征性峰位為10.6、13.6、19.1和21.2度20。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I的結(jié)晶多晶型物晶形2顯示粉末X射線衍射圖譜的特征性峰位為10.6、13.6、17.9、18.8、19.1、20.2、21.2和23.9度26。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I的結(jié)晶多晶型物晶形2顯示粉末X射線衍射圖譜的特征性峰位為9.4、10.6、13.6、17.9、18.8、19.1、20.2、21.2、23.9、26.0、26.6和28.1度2e。本發(fā)明還提供式I的結(jié)晶二水合物晶形1，其顯示粉末X射線衍射圖譜的特征性峰位為8.2、16.5、18.5和24.9度2e。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I的結(jié)晶二水合物晶形1顯示粉末X射線衍射圖譜的特征性峰位為5.5、8.2、14.3、16.5、16,9、18.5、20.6和24.9度26。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I的結(jié)晶二水合物晶形1顯示粉末X射線衍射圖錯(cuò)的特征性峰位為5.5、7.2、8.2、14.3、14.7、16.5、16.9、18.5、20.6、24.1、24.9和26.8度2e。本發(fā)明進(jìn)一步提供式I的結(jié)晶多晶型物晶形3,其顯示粉末X射線衍射圖譜的特征性峰位為4.6、7.9、12.1和18.9度26。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I的結(jié)晶多晶型物晶形3顯示粉末X射線衍射圖譜的特征性峰位為4.6、7.9、9.1、12.1、13.7、15.8、16.5和18.9度2e。12在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I的結(jié)晶多晶型物晶形3顯示粉末X射線衍射圖譜的特征性峰位為4.6、7.9、9.1、12.1、13.7、15.8、16.5、18.9、20.0、23.9、24.3和25.7度29。本發(fā)明進(jìn)一步提供兩種從化合A制備晶形1多晶型物昔奈酸鹽的方法。第一種方法包括以下步驟a)將化合物A溶于熱乙醇中，然后加入昔奈酸，同時(shí)繼續(xù)加熱混合物；b)加入額外的乙醇和水，并加熱混合物至4妄近沸騰；c)過(guò)濾熱混合物，然后緩慢冷卻至室溫，讓混合物于室溫靜置過(guò)夜，直到晶形I晶體沉淀；和d)冷卻濾液至0。C，并過(guò)濾晶形1晶體。第二種方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>化合物A包括以下步驟:a)向化合物A和昔奈酸中加入曱苯和甲醇并混合形成漿液；b)在混合的同時(shí)加熱所述漿液至大約62°C,提供均相混合物；c)在大氣壓下蒸餾所述均相混合物，冷卻蒸餾過(guò)的混合物至50°C，用化合物A晶形1種子接種所述蒸餾過(guò)的混合物，導(dǎo)致漿液中形成晶體；d)于大約5(TC攪拌所述漿液大約30分鐘，然后冷卻漿液至大約10°C;e)向冷卻的漿液中加入額外的曱苯并真空蒸餾，然后加入額外的甲苯，并于大約20。C攪拌大約20分鐘形成固體物質(zhì)；f)用攪拌型干燥器真空收集所得的固體物質(zhì)，形成濕濾餅；用曱苯洗滌所述濕濾餅，并于大約5CTC無(wú)攪拌下千燥大約3小時(shí)，接著在大約80。C在20R.P.M.攪拌下干燥大約12小時(shí)，然后在約80°C、60R.P.M.攪拌下干燥大約12小時(shí)，所有干燥均在真空下進(jìn)行。第三種方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>包括以下步驟a)將化合物A和昔奈酸分別溶解在熱曱醇中；b)過(guò)濾這兩種熱溶液，然后混合這兩種溶液；c)回流混合物并蒸餾出過(guò)量的曱醇；和d)冷卻混合物至0。C,形成沉淀，并過(guò)濾晶形l晶體。本發(fā)明進(jìn)一步提供作為上述方法之產(chǎn)物的化合物A的結(jié)晶多晶型物晶形1。本發(fā)明進(jìn)一步提供從化合物A制備晶形2多晶型物昔奈酸鹽的包括以下步驟a)將化合物A溶于熱乙醇中，加入昔奈酸，同時(shí)繼續(xù)加熱混合物；b)加入水，并加熱混合物至接近沸騰；c)過(guò)濾熱混合物，然后緩慢冷卻至室溫，讓混合物于室溫靜置過(guò)夜，直到晶形2晶體沉淀；和d)冷卻濾液至0。C,然后過(guò)濾晶形2晶體。本發(fā)明進(jìn)一步提供作為上述方法之產(chǎn)物的化合物A的晶形2結(jié)晶多晶型物。本發(fā)明進(jìn)一步提供從化合物A的晶形1結(jié)晶多晶型物昔奈酸鹽制備二水合物晶形1昔奈酸鹽的方法方法:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>化合物A包括以下步驟:a)為了獲得所述多晶型物，必須在昔奈酸鹽形成過(guò)程中加入水。將化合物A的晶形1多晶型物昔奈酸鹽懸浮在水和曱醇的混合液中；b)攪拌懸浮液21小時(shí)，通過(guò)將懸浮液離心然后傾去上清液而分離出固體；c)將固體在室溫下真空干燥。本發(fā)明進(jìn)一步提供作為上述方法之產(chǎn)物的化合物A的結(jié)晶二水合物晶形2昔奈酸鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供從化合物A制備晶形3多晶型物昔奈酸鹽的方法包括下述步驟a)在2-丙醇中混合化合物A和昔奈酸的混合物；b)加熱混合物至回流，再加入2-丙醇；4吏混合物回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫；c)過(guò)濾混合物，用2-丙醇洗滌，真空干燥。本發(fā)明進(jìn)一步提供化合物A的晶形3多晶型物昔奈酸鹽，即上述方法的產(chǎn)物。本發(fā)明進(jìn)一步提供式I化合物的晶形I多晶型物的純化形式。本發(fā)明進(jìn)一步提供式I化合物的晶形2多晶型物的純化形式。本發(fā)明進(jìn)一步提供式I化合物的二水合物晶形1的純化形式。本發(fā)明進(jìn)一步提供式I化合物的晶形3多晶型物的純化形式?；衔顰本發(fā)明還要求保護(hù)用于治療需要治療的患者上部或下部氣道阻塞性疾病的方法，其包括通過(guò)吸入給予所述患者有效量的式I化合物的晶形1多晶型物；也要求保護(hù)吸入性藥物組合物，其包含有效量的式I化合物的晶形1多晶型物和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還要求保護(hù)用于治療需要治療的患者上部或下部氣道阻塞性疾病的方法，其包括通過(guò)吸入給予所述患者有效量的式I化合物的晶形2多晶型物；也要求保護(hù)吸入性藥物組合物，其包含有效量的式I化合物的晶形2多晶型物和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還要求保護(hù)用于治療需要治療的患者上部或下部氣道阻塞性疾病的方法，其包括通過(guò)吸入給予所述患者有效量的式I化合物的二水合物晶形1;也要求保護(hù)吸入性藥物組合物，其包含治療有效量的式I化合物的二水合物晶形1和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還要求保護(hù)用于治療需要治療的患者上部或下部氣道阻塞性疾病的方法，其包括通過(guò)吸入給予所述患者有效量的式I化合物的晶形3多晶型物；也要求保護(hù)吸入性藥物組合物，其包含有效量的式I化合物的晶形3多晶型物和藥學(xué)上可接受的載體。附圖簡(jiǎn)述圖1是用X射線衍射儀產(chǎn)生的、式I化合物的晶形1的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜。該圖將以每秒鐘計(jì)數(shù)限定的峰強(qiáng)對(duì)以度計(jì)的衍射角2e作圖。圖2是用X射線衍射儀產(chǎn)生的、式I化合物的晶形2的PXRD圖譜。該圖將以每秒鐘計(jì)數(shù)限定的峰強(qiáng)對(duì)以度計(jì)的衍射角2e作圖。圖3是用X射線衍射儀產(chǎn)生的、式I化合物的二水合物晶形1的PXRD圖譜。該圖將以每秒鐘計(jì)數(shù)限定的峰強(qiáng)對(duì)以度計(jì)的衍射角2e作圖。圖4是化合物10(步驟8的產(chǎn)物)的NMR譜的復(fù)制圖。圖5是化合物11(也稱為化合物A)的NMR譜的復(fù)制圖。圖6是式r化合物的晶形i的熱分析圖，用差示掃描量熱法(DSC)得到。圖7是式I化合物的晶形2的熱分析圖，用差示掃描量熱法(DSC)得到。圖8是式I化合物的二水合物晶形1的熱分析圖，用差示掃描量熱法(DSC)得到。圖9是式I化合物的二水合物晶形1的熱重分析圖，用熱解重量分析法得到。圖10是式I化合物的晶形3的PXRD圖譜，用X射線衍射儀得到。該圖將以每秒鐘計(jì)數(shù)限定的峰強(qiáng)對(duì)以度計(jì)的衍射角2e作圖。圖11是式I化合物的晶形3的熱分析圖，用差示掃描量熱法(DSC)得到。發(fā)明詳述式I的游離堿，在下文稱為化合物A,其結(jié)構(gòu)為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其在PCT/US2005/017134中作為實(shí)施例26-381公開(kāi)，該文獻(xiàn)在此引入作為參考。式I化合物-化合物A的昔奈酸鹽，是非吸濕性的結(jié)晶鹽，顯示出三種多晶型物和一種水合物。對(duì)于通過(guò)吸入給藥而治療上部和下部氣道梗阻性疾病而言，與化合物A或化合物A的其它鹽相比，式I化合物具有意想不到的優(yōu)良物理和藥物動(dòng)力學(xué)輪廓曲線(profile)。其磷酸鹽、馬來(lái)酸鹽和琥珀酸鹽是無(wú)定形的；其酒石酸鹽是結(jié)晶型的，但具有吸濕性；其延胡索酸鹽具有多種晶形，但這些晶形是不穩(wěn)定的水合物。所以，在吸入用制劑應(yīng)用方面，昔奈酸鹽意想不到地優(yōu)于其他鹽。另外，昔奈酸鹽顯示出通過(guò)氣管內(nèi)給藥時(shí)對(duì)炎性細(xì)胞的抑制作用是口服給藥的25倍。發(fā)現(xiàn)存在式I化合物的三種不同的結(jié)晶多晶型物和一種水合物。這四種形式在此被稱為晶形1、2、3和二水合物晶形1。由于該化合物計(jì)劃用作治療活性藥劑，所以式I化合物的最穩(wěn)定的藥學(xué)上可接受形式將具有重大利益。晶形1是用于本發(fā)明方法的優(yōu)選形式。多晶型物的特征可在于化合物能夠結(jié)晶成不同晶形而同時(shí)保持同樣的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。給定藥物的結(jié)晶多晶型物與該藥物的任何其他結(jié)晶多晶型物就包含以相同方式彼此連接的相同原子而言在化學(xué)上是相同的，但就其晶形而言是不同的，晶形能影響一種或更多種物理性質(zhì)，諸如穩(wěn)定性、溶解性、熔點(diǎn)、堆積密度、流動(dòng)性、生物利用度等等。本文在整個(gè)申請(qǐng)文件中所用的以下術(shù)語(yǔ)，除非另外指出，否則應(yīng)理解為具有以下含義"患者"包括人類和其他動(dòng)物。"哺乳動(dòng)物"包括人類和其他哺乳動(dòng)物。"多晶型物"表示物質(zhì)的晶形，其不同于另一種晶形，但它們共用相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)式."本發(fā)明的多晶型物"表示式I化合物的結(jié)晶多晶型物。"醇"表示含有羥基(-OH)的有機(jī)化合物。"賦形劑，，表示用作稀釋劑或使制劑成形或賦予制劑一致性的、基本為惰性的物質(zhì)。"有效的"或"治療有效的"用來(lái)描述本發(fā)明化合物的多晶型物或本發(fā)明組合物可有效作為PDE4抑制劑，并因此產(chǎn)生所需治療、緩解、抑制或預(yù)防效果。"有效量，，或"治療有效量，，用來(lái)描述本發(fā)明多晶型物或本發(fā)明組合物有效作為PDE4抑制劑并因此產(chǎn)生所需治療、緩解、抑制或預(yù)防效果的量。用式I化合物治療的上部和下部氣道梗阻疾病包括哞喘、COPD(十曼性阻塞性肺病)、慢性支氣管炎、嚢性纖維化、過(guò)敏性鼻炎、非過(guò)敏性鼻炎、鼻竇炎、成人呼吸系統(tǒng)疾病、急性呼吸窘迫綜合征、呼吸系統(tǒng)病毒、咳嗽、間質(zhì)性肺炎、慢性竇炎、氣道梗阻、氣道高反應(yīng)性(例如氣道反應(yīng)過(guò)度)、支氣管擴(kuò)張、細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎(即閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征)、呼吸困難、肺氣肺、高碳酸血癥、充氣過(guò)度、血氧不足、氧過(guò)多引起的炎癥、肺纖維化、肺動(dòng)脈高壓、小氣道疾病、喘氣和感冒。優(yōu)選用式I化合物治療哮喘、慢性阻塞性肺病COPD、咳嗽、氣道梗阻、氣道高反應(yīng)性(比如氣道反應(yīng)過(guò)度)、細(xì)支氣管炎、慢性支氣管炎、肺氣腫、肺纖維化、肺動(dòng)脈高壓、小氣道疾病、喘氣和過(guò)敏性鼻炎。更優(yōu)選用式I化合物治療慢性COPD和哮喘。與式I化合物聯(lián)合使用的、用于治療氣道梗阻性疾病(比如慢性阻塞性肺病或哮喘)的其他藥劑選自類固醇(例如并唐皮質(zhì)激素)、5-脂加氧酶抑制劑、卩-2腎上腺素受體激動(dòng)劑、a-腎上腺素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿Ml拮抗劑、毒蕈堿M3拮抗劑、毒蕈堿M2拮抗劑、LTB4拮抗劑、半胱氨酰白三烯拮抗劑、支氣管擴(kuò)張藥、PDE4抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、MMP抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、磷脂酶D抑制劑、組胺Hl拮抗劑、組胺H3拮抗劑、多巴胺激動(dòng)劑、腺苷A2激動(dòng)劑；NK1、NK2和NK3拮抗劑；GABA-b激動(dòng)劑、傷害感受肽激動(dòng)劑、祛痰藥、粘液溶解藥、減充血藥、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、抗氧化劑、抗IL-8抗體、抗IL-5抗體、抗IgE抗體、抗TNF抗體、IL-10、粘連分子抑制劑、生長(zhǎng)激素和其他PDE4抑制劑。用于式I的化合物聯(lián)合使用的抗組胺劑的非限制性實(shí)例包括阿司咪唑(astemizole)、阿扎他定(azatadine)、氮草斯汀(azelastine)、卩可4戈其斤汀(acrivastine)、j:臭苯刃卩每文(brompheniramine)、西利"秦(certirizine)、氯苯那壽丈(chlorpheniramine)、氯馬斯汀(clemastine)、賽克力口秦(cyclizine)、卡瑞斯汀(carebastine)、賽庚"^(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、脫羰乙氧基氯雷他咬(descarboethoxyloratadine)、多西拉敏(doxylamine)、二甲茚定(dimethindene)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、乙氟利"秦(efletirizine)、非索非那定(fexofenadine)、輕口秦(hydroxyzine)、酬替芬(ketotifen)、氯雷他定(loratadine)、左卡巴斯汀(levocbastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、艾p奎j也。秦(equitazine)、米安色4木(mianserin)、i若柏斯汀(noberastine)、美克洛。秦(meclizine)、去曱阿司咪哇(norastemizole)、。底香豆司對(duì)爭(zhēng)(picumast)、美p比4立萄丈(pyrilamine)、異丙口秦(promethazine)、特非那定(terfenadine)、曲外匕那敏(tripelennamine)、替美斯汀(temelastine)、阿利馬口秦(trimeprazine)和曲普利口定(triprolidine)。組胺H3受體拮抗劑的非限制性實(shí)例包括噻普酰胺(thioperamide)、英普咪定(impromidine)、布立馬胺(burimamide)、clobenpropit、impentamine、咪芬替丁(mifetidine)、S-索普咪定(S-sopromidine)、R-索普咪定(R-sopromidine)、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、UCL-1199和氯氮平(clozapine)?？梢圆捎靡阎椒ㄔu(píng)價(jià)其他化合物，以確定對(duì)H3受體的活性，所述方法包括豚鼠腦膜測(cè)定和豚鼠神經(jīng)性回腸收縮測(cè)定，這兩種方法皆在美國(guó)專利5,352,707中有描述。另一個(gè)有用的測(cè)定利用大鼠腦膜并由West等,"IdentificationofTwo-H3-HistamineReceptorSubtypes(兩種纟且胺受體亞型的鑒定)"Mo/ecw/ari^armaco/ogy,Vol.38，第610-613頁(yè)(1990)描述。術(shù)語(yǔ)"白三烯抑制劑，，包括抑制、制止、延遲或者與白三烯的作用或活性相互作用的任何藥劑或化合物。白三烯抑制劑的非限制性實(shí)例包括孟魯司特(montelukast)及其鈉鹽；l-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環(huán)丙烷乙酸及其鈉鹽，它們?cè)诿绹?guó)專利5,270,324中有描述；l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(l-羥基-1-曱基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙烷乙酸及其鈉鹽，它們?cè)诿绹?guó)專利5,472,964中有描述；普侖司特(pranlukast);扎魯司特(zafirlukast);和[2-[[2(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，其在美國(guó)專利5，296，495中有描述。(3-腎上腺素受體激動(dòng)劑的非限制性實(shí)例包括沙丁胺醇(albuterol)、比托特羅(bitolterol)、異他林(isoetharine)、mataproterenol、perbuterol、沙美特■羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、麻黃石成(ephedrine)和腎上腺素(epinephrine)。a-腎上腺素受體激動(dòng)劑的非限制性實(shí)例包括芳基烷基胺(例如苯丙醇胺和偽麻黃堿(pseudephedrine))、咪唑(例如萘?xí)跬圻?naphazoline)、羥曱哇啉(oxymetazoline)、四氫峻啉(tetrahydrozoline)和賽洛唑啉(xylometazoline))和環(huán)烷基胺(例如六氫脫氧麻黃減(propylhexedrine)。月巴大細(xì)胞穩(wěn)定劑的非限制性實(shí)例是奈多羅米鈉(nedocomilsodium)。祛痰藥的非限制性實(shí)例是愈創(chuàng)甘油醚(guaifenesin)。減充血藥的非限制性實(shí)例為偽麻黃石威(pseudoephedrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)和去氧腎上腺素(pheriylephrine)。其它PDE4抑制劑的非限制性實(shí)例包括羅氟司特(roflumilast)、茶堿(theophylline)、咯利普蘭(rolipram),吡拉米司特(piclamist)、西洛司特(cilomilast)和CDP-840。類固醇的實(shí)例包括潑尼松龍(prednisolone),氟替卡;^(fluticasone)、曲安西龍(triamcinolone)、倍氯米松(beclomethasone)、莫米松(mometasone)、budisamide、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、潑尼松(prednisone)、氟尼縮松(flunisolide)和可的松(cortisone)。NId、服2和NK3速激肽受體拮抗劑的非限制性實(shí)例包括CP-99,994和SR48968。毒蕈堿拮抗劑的非限制性實(shí)例包括異丙托溴銨(ipratropiumbromide)和tiatropiumbromide。GABAB激動(dòng)劑的非限制性實(shí)例包括巴氯芬(baclofen)和3-氨基丙基-膦酸。多巴胺激動(dòng)劑包括喹吡羅(quinpirole)、羅匹尼羅(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、培高利特(pergolide)禾口溴隱亭(bromociptine)。"5-脂加氧酶抑制劑"包括能抑制、制止、延遲或與5-脂加氧酶之酶作用相互作用的任何藥劑或化合物。5-脂加氧酶抑制劑的非限制性實(shí)例包括齊留通(zileuton)、多西苯醌(docbenone)、吡前列素(piripost)、ICI-D2318和ABT761。式I化合物用流程1或2概述的方法以及在以下實(shí)施例1或2中詳述的方法制備。在實(shí)施例1和本申請(qǐng)的其他內(nèi)容中，Et表示乙基，Me表示甲基，THF為四氬呋喃，DMF為N，N-二曱基甲酰胺，t-BOC和BOC表示叔丁氧基碳基，RT為室溫，HATU為N-氧化六氟合磷氫酸,[(二甲氨基)-1樂(lè)1,2,3-三唑并[4,54]吡啶-1-基亞曱基]-iV-甲基曱胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>實(shí)施例1步驟1:向經(jīng)機(jī)械攪拌并冷卻至0。C的、化合物l(100.6g，0.767mol)在乙醇(IOOOml)中的懸浮液中，通過(guò)加液漏斗逐滴加入S0C12(136.9g,1.15mol,84.0ml)，使內(nèi)部溫度<15°C。將反應(yīng)混合物于回流下加熱2.5小時(shí)，然后冷卻至0°C。加入乙醚，接著白色固體沉淀。固體通過(guò)真空過(guò)濾分離，并用乙醚洗滌。產(chǎn)物2(鹽酸鹽)在真空爐中干燥，得到146.3g(97%)的白色固體。MS(M+l):m/e160.'H-NMR(DMSO)S1.25(t,3H),2.05(m，1H),2.20(m，1H),3.05(d,1H),3.40(dd,1H)，4.20(q，2H)，4.45(m,2H),5.65(寬s,1H).步驟2:向冷卻至0。C的化合物2(鹽酸鹽，146.2g,0.747mol)溶于CH2C12(1600ml)和EtOH(lOOml)的溶液中加入Et3N(113.4g，1.12mol，156.2ml)。分次加入t-BOC酐(195.6,0.90mol)。在0。C攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，然后于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將所得的混合物濃縮至約800ml體積并用水洗滌。將有機(jī)溶液干燥(MgS04)、過(guò)濾，然后濃縮。用硅膠色語(yǔ)法純化(洗脫液20%EtOAc-(3112(:12)得到黃色油狀產(chǎn)物3(193.7g，100%)。MS(M+Na):m/e282.力-NMR(CDC13)S1.30(t，3H),1.45(s,9H)，1.75(m,1H),2.10(m,1H)，2.30(m，1H)，3.45和3.55(d,1H,對(duì)于兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3,65(dd，1H)，4.25(m,2H)，4.40和4.45(t,1H，對(duì)于兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.55(寬s，1H).歩驟3:向冷卻至(TC的、化合物3(36.5g,0.141mol)和三苯基膦(46.2g,0.176mol)溶于干燥THF(1000ml)的溶液中，通過(guò)加液漏斗逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯。在0。C攪拌反應(yīng)混合物5分鐘，然后一次性加入LiBr(61.1g,0.704mol)。將所得混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，加入水(1500ml),用CH2Cl2萃取水溶液。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgS04),過(guò)濾，然后濃縮。用硅月交色譜法純化(洗脫液2%EtOAc-CH2Cl2至5%EtOAc—012012)得到黃色油狀產(chǎn)物4(31.8g,70%)。MS(M+l):m/e322和324.^-顧R(CDC13)S1.30(m，3H),1.45和1.50(s,9H,對(duì)于兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2.45(m，1H),2.85(m,1H)，3.75(m,1H)，4.05-4.40(m,5H).步驟4:向化合物4(41.2g，0.128mol)溶于干燥DMSO(300ml)的溶液中加入NaN3(9.15g,0.141mol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16小時(shí)。加入水(300ml)，并用乙醚萃取水溶液。將合并的有機(jī)萃取物千燥(MgS04)，過(guò)濾，然后濃縮得到油狀產(chǎn)物5(36.4g,100%)。MS(M+Na):m/e307.^-NMR(CDC13)51.30(t,3H)，1.45和1.50(s,9H，對(duì)于兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2.20(m，1H),2.35(m,1H),3.50和3.60(m，1H,對(duì)于兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.75(m，1H)，4.15-4.45(m，4H).步驟5:向化合物5(36.4g,0.128mol)溶于THF(800ml)的溶液中加入10%披釔碳催化劑(10.0g)。在Parr震蕩器上在40psi氫氣壓下震蕩反應(yīng)混合物16小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去催化劑，然后用異丙醇洗滌。濃縮濾液。用硅膠色譜法純化(洗脫液CH2C12，然后是含NH3的10%MeOH-CH2Cl2)得到淺灰色固體產(chǎn)物6(24.2g，73%)。MS(M+l):m/e259.^-NMR(CDC13)51.30(t,3H),1.45和1.50(3，9H，對(duì)于兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2.00(m,1H)，2.15(m,1H),3.10和3.20(m，1H，對(duì)于兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.70(m,2H),4.20(m,2H),4.35和4.40(m，1H，對(duì)于兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體).步驟6:向化合物6(12.0g，0.0464mol)溶解在干燥CH2Cl2(300ml)的溶液中加入Et3N(9.4g,0.093mol，13.0ml)，然后加入環(huán)丙烷甲酰氯(5.3g，0.051mol，4.64ml)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16小時(shí)。加入水(200ml),然后用CH2C12萃取水溶液。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgS04),過(guò)濾，然后濃縮。用硅膠色譜法純化(洗脫液含NH3的5%MeOH-CH2Cl2)得到油狀產(chǎn)物7(14.3g,94%)。MS(M+Na):m7e349.'H-NMR(CDC13)50.75(d,2H),1.00(寬s,2H),1.30(t，3H),1.35(m,1H),1.45和1.50(s,9H,對(duì)于兩種3走轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2.25和2.30(m,2H，對(duì)于4t轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.30和3.45(dm，1H，對(duì)于旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.80(m,1H),4.15—4.45(m,3H),4.55(m,1H)，5.95和6.10(寬單峰,1H,對(duì)于旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體).步驟7:向化合物7(40.0g，0.123mol)溶解在CH2C12(550ml)的溶液中加入含4NHC1的二嗯烷(153ml，0.613mol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物4小時(shí)，然后濃縮得到無(wú)色泡沫狀產(chǎn)物8(32.2g，100%)。MS(M+l):m/e227.'H-NMR(CDC13)30.75(d,2H),0.90(m,2H),1.30(t,3H),1.55(m,1H),2.35(m，1H),2.55(m,1H)，3.70(m,2H)，4.25(m，2H),4.75(m，2H)，8,35(d,1H)，9.05(寬s，1H).步驟8:向化合物8(5.5g,20.8mmol)和羧酸9(10.0g,20.8mmol)在干燥DMF(300ml)中的混合物中加入3A篩(3Asieves)(10.0g)、Et3N(6.3g，62.3mmol，8.7ml),然后加入HATU(15.8g，41.6mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物21小時(shí)，然后濃縮溶劑。加入水(400ml)，然后用CH2C12萃取水溶液。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)千燥(MgS04)，過(guò)濾，然后濃縮。用硅膠色語(yǔ)法純化(洗脫液20%EtOAc-CH2C12至60%EtOAc-CH2Cl2)得到無(wú)色泡沫狀化合物10(14.0g，98%)。MS(M+l):m/e690。參見(jiàn)圖3的核磁共振圖譜。步驟9:向冷卻至(TC的、化合物10(42.1g,0.061mol)溶解在CH2C12(600ml)的溶液中加入含4NHC1的二噁烷(76ml,0.305mol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物5小時(shí)，然后濃縮。將粗制產(chǎn)物溶解在1:1EtOH:H20(120ml)中并用25%NaOH水溶液將其變?yōu)閴A性(pH=9-10)。加入CH2C12(700ml)，接著攪拌反應(yīng)混合物直到所有固體溶解。分離各層，用CH2C12萃取水溶液。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過(guò)濾，然后濃縮。再加入CH2Cl2,再次濃縮混合物。加入27乙醚，濃縮混合物得到淺黃色固體化合物11(化合物A)(34.4g,96%)。MS(M+1):m/e5卯。參見(jiàn)圖4的核磁共振圖譜。在實(shí)施例2和本申請(qǐng)的其他內(nèi)容中，Et表示乙基，Me表示曱基，ETOH表示乙醇，NMR表示核磁共振，THF為四氬吹喃，DMF為N,N-二甲基甲酰胺，t-BOC和BOC表示叔丁氧基碳基，RT為室溫，DMSO表示二曱基亞砜，Et3N表示三乙胺，NaHMDS為二(三曱基曱硅烷基)氨基鈉，HOBT為羥基苯并三唑，EDCIHC1為1-乙基-3-[3-二曱氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽，NMP為N-甲基吡咯烷酮，ca為大約，KF為卡爾費(fèi)歇爾(KarlFisher)，EtOAc為乙酸乙酯。流程2.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>步驟1:將(S)-2-叔丁氧羰基氨基丙酸8.8kg(46.5摩爾，2叫)加入配有熱電偶、N2進(jìn)氣口和進(jìn)料槽的50LHastelloy反應(yīng)器中。向批料中加入干燥的四氫呋喃(90升)(THF，KF<0.05°/。)使批料溶解。向批料中加入二環(huán)己基胺8.5kg(46.9摩爾，2eq)，使其在30分鐘內(nèi)在_5到5°C的溫度范圍內(nèi)緩慢加入。在-5到5。C的溫度范圍內(nèi)震蕩批料大約15分鐘。向批料中加入三甲基乙酰氯5.7kg(47.3摩爾，2叫)，使其在大約30分鐘內(nèi)在-5到5。C的溫度范圍內(nèi)緩慢加入。在-5到5。C的溫度范圍內(nèi)震蕩批料大約3小時(shí)。向批料中加入庚烷(27升)，接著加入4.5kg的C鹽(celite)。在N2中過(guò)濾批料，并用含30%v/vTHF的庚烷洗滌濾^f。濃縮濾液。將批料中所含有的濾液和洗滌液真空濃縮至大約36升的批料容量。向批料中加入THF(27升)。將批料的溫度調(diào)整到大約20-30°C。從批料取樣以測(cè)定KF(<0.06ppm)。該批料是混合酐THF溶液，在下一個(gè)步驟中使用，無(wú)須進(jìn)一步純化。將化合物(1A)9.0kg(23.3摩爾，1eq)加入裝有熱電偶、N2進(jìn)氣口和進(jìn)^T牛槽的50加侖玻璃內(nèi)襯反應(yīng)器中。向批料中加入干燥的四氫呋喃126升(THF,KF<0.05。/。)使批料溶解。在1大氣壓下濃縮批料至容量為約81升。調(diào)整溫度至大約-60至-70。C。在-60到-70。C的溫度范圍內(nèi)，在大約15分鐘內(nèi)加入NaHMDS(2M,于THF中，2.70kg，5.9摩爾，0.25eq)。在-60到JO。C的溫度范圍內(nèi)攪拌批料約5分鐘。在-60到-70。C的溫度范圍內(nèi)，在約15分鐘內(nèi)加入上述混合酐的THF溶液(0.83kg活性物，3.2摩爾,0.14eq)。在-60到-70。C的溫度范圍內(nèi)攪拌批料約10分鐘。將兩次進(jìn)料(NaHMDS2M,于THF中)和混合酐的順序再重復(fù)七次，合計(jì)用八套進(jìn)料或直到轉(zhuǎn)化率270%。繼續(xù)加入NaHMDS(2M，于THF中)，然后根據(jù)殘留的原材料量以相同的比率加入混合酐，直到轉(zhuǎn)化率294%。在15分鐘內(nèi)，將批料緩慢地轉(zhuǎn)移至13.5kgKH2P04溶于90升水的水溶液中，同時(shí)將批料溫度保持低于30°C。加入乙酸乙酯(59升)，再攪拌15分鐘，接著讓各層沉降。水層用45升乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用32升10%w/vNaCl水溶液洗滌兩次。將有機(jī)層作為批料在l大氣壓下濃縮至批料容量為約45升。向批料中加入甲基叔丁基醚(MTBE)90升。在1大氣壓下將批料濃縮至批料容量為約54升。在55到65。C范圍內(nèi)加入曱基叔丁基醚45升。在55到65。C范圍內(nèi)向批料中加入庚烷108升。將溫度調(diào)整到大約45至55。C并攪拌大約30分鐘。然后在大約1小時(shí)內(nèi)調(diào)整溫度到大約-5。C到5°C。在-5。C到5"范圍內(nèi)攪拌批料約30分鐘。過(guò)濾批料形成濾餅，然后用33%v/v曱基叔丁基醚的庚烷溶液洗滌。批料在45-55。C真空爐中干燥至少12小時(shí)，得到8.4kg(72.2%)固體化合物(2A)，其ee〉99.0%。iHNMR(400固z，CDCl3);9.89(1H,d);8.56(1H,d);7.94(1H,d);7.22(1H,d);5.91(1H,s，b);5.58(1H,s,b);4.47(2H，q);4.43(3H,s);3.75(2H,t);1.47(9H,s);1.19(9H,s).步驟2:將化合物(2A)20g(39.3mmol,1eq)加入裝有機(jī)械攪拌器、加液漏斗和熱電偶的500mL三頸圓底燒并瓦。向燒瓶中加入THF(60ml)、EtOH(20mL)和水(lOOmL)。接下來(lái)向反應(yīng)混合物中加入8mL25%氫氧化鈉溶液。在40。C攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。用HPLC測(cè)定判斷反應(yīng)完全后，向混合物中加入水(IOOml),將批料加熱至50。C。一旦達(dá)到50°C，在30分鐘內(nèi)向批料中加入INHC1溶液(30ml)。在該溫度下再攪拌批料30分鐘，接著在30分鐘內(nèi)向批料中加入另外24ml的INHC1溶液。在50。C在30分鐘內(nèi)向批料中加入水(60ml),形成漿液。在1小時(shí)內(nèi)冷卻所得漿液至室溫，形成產(chǎn)物，產(chǎn)物經(jīng)吸濾收集，形成濕濾餅。濕濾餅用40ml乙醇和水(1/5，v/v)的混合溶劑洗滌。所得固體在60。C真空干燥12小時(shí)，得到16.8g(90%)灰白色固體化合物(3A)。)HNMR(400MHz,必-DMSO):9.97(1H,d),8.42(1H，d)，8.20(1H,d)，7.48(1H,d),5.40(1H，m)，4.07(3H,s)，1.45(3H,d)，1.30(9H,s)步驟3:部分A將(2R,4S)-4(環(huán)丙烷羰基-氨基)-吡咯烷-l,2-二曱酸-l-叔丁基酯2_乙酯(BP)(60g,184mmol，1eq)溶解在EtOAc(1.2L)中,取樣作為100%的HPLC標(biāo)準(zhǔn)品。冷卻批料至20-35°C，再向批料中加入HCl(g)(36g,980mmol,5.3eq)，同時(shí)將反應(yīng)溫度保持在20-35。C之間。隨著30反應(yīng)進(jìn)行，該產(chǎn)物的鹽酸鹽沉淀出。HC1的加入結(jié)束時(shí)，加熱批料至20-30。C并攪拌1小時(shí)。1小時(shí)后，通過(guò)對(duì)反應(yīng)混合物取樣并將該反應(yīng)的HPLC面積反應(yīng)與上述標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行比較，檢查反應(yīng)是否完全。對(duì)反應(yīng)物取樣直到BP量相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)品^0.5。/。面積。在35-45。C真空濃縮批料至600mL，形成粘稠漿液。然后向批料中加入NMP(280mL)。在35-45。C真空濃縮批料至容量為大約560mL，形成清澈的溶液。該清澈的溶液直接在部分B的偶聯(lián)步驟中使用。部分B:將化合物(3)(80g,166mmol,1叫)溶解在1L3頸圓底燒瓶?jī)?nèi)的含HOBT.H20(28g,182mmol,1.1eq)和EDCI'HC1(48g，250mmol,1.4eq)的NMP(320mL)和EtOAc(320mL)溶液中。在25。C攪拌批料40分鐘。向批料中加入BP溶液(來(lái)自部分A)并攪拌10分鐘。向反應(yīng)物中以一定速率加入iV-曱基嗎啉(80mL，724mmol，4.4eq)使溫度保持低于35°C。一旦判斷反應(yīng)完全，就向批料中加入EtOAc(320mL)和水(800mL)。攪拌所得批料15分鐘，接著分離各層。有機(jī)層先用1MHC1(400mL)洗滌，再用10%K2C03(400mL)和(400mL)洗滌。將有機(jī)層濃縮至約160mL,向有機(jī)層中加入丙酮(800mL)。在約40-50。C再次減壓濃縮批料至約240mL。再用800mL丙酮稀釋反應(yīng)物，并在40-50。C減壓濃縮批料至約240mL。維持批料溫度在約40。C并向批料中緩慢加入800mL庚烷，這導(dǎo)致形成固體。過(guò)濾收集固體產(chǎn)物并在5(TC真空干燥12小時(shí)，得到(103g，90%)化合物(4A)灰白色固體。NMR(400MHz,必-DMSO):9.55，9.03,8.18，7.90,7.77,7.66，7.10，7.04,6.70,6.66，6.10，5.76，5.36，4.91,4.80，4.4-3.5,2.58,2.30，1.82,1.56:1.47,1.31,1.07，1.001.84,0.74.注釋由于存在旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，所以僅在觀測(cè)到時(shí)，才列出所觀測(cè)到的峰。步驟4:向燒瓶中加入化合物(4A)(20g,29mmol,1叫)使其溶解在THF(60ml)中，并將溶液冷卻至0-10°C。緩慢加入濃HC1(20ml)以保持溫度在0-20。C。在加料結(jié)束后，溫?zé)崛芤褐?0-30。C并攪拌大約4小時(shí)，此時(shí)用HPLC分析來(lái)確定反應(yīng)是否完全。用2-Me-THF(120ml)和THF(40ml)稀釋批料，接著用20%K2C03(110ml)達(dá)到pH8-8.5以猝滅反應(yīng)。調(diào)整pH后再加入水(80ml)并加熱批料至大約30°C，以達(dá)到完全相分離。將批料靜置約15分鐘，分離出下部的水層，有機(jī)層用水(80ml)洗滌。用2-Me-THF(200ml)稀釋有機(jī)相，然后在大氣壓下回流濃縮至大約100ml。在此容積下觀察到固體產(chǎn)物。接著冷卻批料至O-l(TC并過(guò)濾留下濕濾餅。濕濾餅用2-Me-THF洗滌2次(每次40ml)。將洗滌過(guò)的濕濾餅在6(TC真空干燥至少12小時(shí)，得到13.50g(79%)白色固體化合物(5A)，該化合物在本文中也稱為化合物A。iHNMR(波譜指示旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，僅報(bào)告化學(xué)位移，而未報(bào)告整合(integration)或峰多重性；400MHz，必-DMSO)S9.82,9.62，8.51，8.38,8.07,7.45，5.46,4.69，4.57，433,4.15，4.08,3.99，3.83,2.39,2.26，2.16,1.56,1.44,1.22,0.82，0.69;MSES+m/z(相對(duì)強(qiáng)度)590(M+H).昔奈酸鹽的形成多晶型物晶形1:方法1:向化合物A(34.4g，0.0583mol)溶于熱乙醇(800ml)的溶液中小心分批加入昔奈酸(10.98g,0.0583mol)，同時(shí)繼續(xù)加熱乙醇溶液。再加入乙醇(200ml)和水(6ml)。加熱反應(yīng)混合物至接近沸騰，以溶解所有固體，然后過(guò)濾。冷卻濾液至室溫，此時(shí)出現(xiàn)結(jié)晶，并讓混合物于室溫靜置過(guò)夜。冷卻濾液至0°C，然后經(jīng)真空過(guò)濾分離出固體昔奈酸鹽。用異丙醇洗滌固體昔奈酸鹽，再用乙醚洗滌，并在6(TC真空干燥，得到36.8g(81。/。)白色固體。多晶型物晶形l:方法2:將流程2實(shí)施例2的化合物(5A)(30g，50.89mmol，1eq)和1-羥基-2-萘甲酸(10.5g,55.80mmol,Ueq)加入裝有氮?dú)膺M(jìn)氣口和回流冷凝器的500mL三頸圓底燒瓶中。接著向燒瓶中加入甲苯(154mL)和甲醇(103mL)，加熱所得漿液至ca62°C，此時(shí)內(nèi)容物變成均相。攪拌15分鐘后，內(nèi)容物在大氣壓下蒸餾至210mL,然后冷卻至ca50°C，用晶形1晶體(10mL,曱苯中3g,10%(重量))接種，導(dǎo)致鹽產(chǎn)物結(jié)晶，形成漿液。在5(TC攪拌漿液30分鐘后，將內(nèi)容物冷卻至ca10°C，此時(shí)加入曱苯(90mL)并真空蒸餾漿液至ca210mL。第二次加入甲苯(90mL)并在ca20°C攪拌內(nèi)容物20分鐘。用攪拌式干燥器真空收集所得固體，并用甲苯(60mL)洗滌濕濾餅。用以下方案干燥固體(a)Tj=50°C,壓力=0.1巴，不攪拌，時(shí)間=3h;(b)T廣80。C,壓力=0.1巴，20rpm,時(shí)間=12h;(c)T^8(TC,壓力=0.1巴，60rpm，時(shí)間-12h?；厥湛偣?5g(81。/。)流程2實(shí)施例2的化合物(6A),為固體。^NMR(波譜指示旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，僅報(bào)告化學(xué)位移，而未報(bào)告整合或峰多重性；400固z，必-DMSO)S9.86,9.62，8.55-8.41，8.14,8.03，7.70，7.45-7.37，6.90，5.46，4.69,4,57,4.33，4.15,4.08,3.99，3.83,2.39，2.26,2.16，1.56，1.44,1.22，0.82，0.69多晶型物晶型1方法3:將化合物A(5.0g,0.00848mol)的甲醇(75ml)溶液加熱至50。C,過(guò)濾并用曱醇(10ml)沖洗。將昔奈酸(1.76g:0.00933mol)的曱醇(35ml)溶液加熱至50。C并過(guò)濾為化合物A溶液。加熱混合物至回流大約10分鐘，在大氣壓下蒸餾混合物至約50ml，在大約1小時(shí)內(nèi)冷卻至0°C,攪拌大約30分鐘。過(guò)濾混合物，用冷卻的曱醇(20ml)洗滌并室溫真空干燥約12小時(shí)，得到灰白色固體5.63g(85.40/。)。多晶型物晶型2:向化合物A(34.4g,0.0583mol)溶于熱甲醇33(800ml)的溶液中并小心分批加入昔奈酸(10.98g,0.0583mol)，同時(shí)繼續(xù)加熱CH3OH溶液。加入水(6ml)。加熱反應(yīng)混合物至接近沸騰使所有固體溶解，然后過(guò)濾。緩慢冷卻濾液至室溫，此時(shí)發(fā)生結(jié)晶，讓混合物于室溫靜置過(guò)夜。冷卻濾液至0°C，經(jīng)真空過(guò)濾分離出固體昔奈酸鹽。固體昔奈酸鹽用異丙醇洗滌，然后用乙醚洗滌，在6(TC真空干燥，得到36.8g(81。/。)白色固體。二水合物晶形1:在昔奈酸鹽形成期間加入7jc對(duì)于獲得所述結(jié)晶晶形而言是必不可少的。通過(guò)在水(0.9mL)和曱醇(3.1mL)的混合物中懸浮晶形1(504.83mg，0.65mmol),制備二水合物晶形1。攪拌懸浮液21小時(shí)。離心懸浮液然后傾出上清液，使固體分離出來(lái)。室溫真空干燥固體。多晶型物晶型3:通過(guò)將游離堿-化合物A(3.0g，5.1mmol)和昔奈鹽(0.96g,5.1mmol)的混合物在2-丙醇(90mL)中混合，制備晶形3?；亓飨录訜峄旌衔锊⒃偌尤?-丙醇(30mL)。維持混合物回流l小時(shí)，然后冷卻至室溫。過(guò)濾混合物并用2-丙醇(6mL)洗滌固體，然后真空干燥，得到3.24g產(chǎn)物。粉末X射線衍射樣品制備分析昔奈酸鹽的晶型1、2、3和二水合物晶形1的干燥粉末，以進(jìn)行粉末X射線衍射("PXRD")分析。在PXRD分析前，用以下程序?qū)⒕?在氣流粉碎機(jī)中微粉化。通過(guò)氣流粉碎微粉化通過(guò)調(diào)整噴射壓力和進(jìn)入氣流粉碎機(jī)的進(jìn)料速度，控制微粉化4分末的粒度分布。粒子由加壓氮?dú)猓ㄟ^(guò)文丘里系統(tǒng)以lg/min的速度送入MCONEJETMILL(JetpharmaGroup,SouthPlainfield,NJ)的并分碎室。文丘里管兩端之間的壓降設(shè)定為5巴。通過(guò)放置在粉碎室周圍室內(nèi)以螺旋運(yùn)動(dòng)加速。噴嘴之間的壓降設(shè)定為4巴。通過(guò)較慢的進(jìn)料粒子和已經(jīng)在螺旋流中加速了的粒子之間的碰撞，發(fā)生微粉化效應(yīng)。離心力使較大的粒子保持在粉碎室的外圍，而較小的粒子借助靜態(tài)分級(jí)器(staticclassifier)從室中央隨著排氣排出，并回收在正好位于氣流粉碎機(jī)下方的收集器內(nèi)。以最小限度的樣品制備對(duì)樣品進(jìn)行分析，以防任何晶形改變。輕微摩擦樣品以確保粒子不會(huì)凝聚成團(tuán)。不用溶劑、干燥或其他制備步驟來(lái)進(jìn)行這些分析。PXRD數(shù)據(jù)能唯一地鑒別所述水合物和多晶型物晶形。粉末X射線衍射晶形1和2的X射線粉末衍射圖用RigakuMiniflex衍射儀收集，該衍射儀配有30kv、15mA的CuKct輻射(i-1.54056A)和固態(tài)探測(cè)器(RigakuMSC，TheWoodlands,TX)。對(duì)所有樣品記錄連續(xù)掃描，步長(zhǎng)為0.02。2e,掃描速度為2。/min。二水合物晶形1的X射線粉末衍射圖收集在BrukerD8衍射儀，后者具有40kV和40mA的CuKal源(Xp1.5406A)。記錄連續(xù)掃描，步長(zhǎng)為0.032°29,步進(jìn)時(shí)間(steptime)為5秒。晶形3的X射線粉末衍射圖在KratosXRD6000上收集。通過(guò)將物料輕輕充填到樣品架中并輕輕弄平以產(chǎn)生平坦樣品表面，來(lái)制備樣品。從2至40°2e，以0.02。的步長(zhǎng)和0.6秒的步進(jìn)時(shí)間(stepdurations),對(duì)樣品進(jìn)行分析。用Kratos提供的BasicProcess軟件2.6版本進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。用軟件中的自動(dòng)平滑化程序(automaticsmoothingprocess)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行平滑化。用以上方法和i殳備，對(duì)晶形1、晶形2和晶形3多晶型物昔奈酸鹽和化合物A的二水合物晶形進(jìn)行PXRD分析。產(chǎn)生了PXRD圖并將其顯示在圖l-3和10中。峰強(qiáng)(y軸為每秒的計(jì)數(shù))相對(duì)29角(x軸以29度數(shù)計(jì))作圖。另外，以根據(jù)每個(gè)步驟的收集時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)化的檢測(cè)35器計(jì)數(shù)對(duì)26角，將數(shù)據(jù)作圖。與這些輪廓曲線(profiles)—致的峰位(在2X-軸上)示于表1中。這些PXRD的峰位是式I化合物的晶形1、2、3和結(jié)晶二水合物晶形1的結(jié)晶多晶型物的特征。表1晶形1、2、3和二水合物晶形1的PXRD峰位晶形1晶形2二水合物晶形1晶形3峰位強(qiáng)度峰位強(qiáng)度峰位強(qiáng)度峰位強(qiáng)度(度.2e)(Cps)(度.26)(Cps)(度.28)(Cps)(度.26)(Cps)5.620234.52905.512084.656056.155706.92397.210667.912256.41569.03748,2866589.18827.749789.4625".662012.117189.35"10.6417612.832813.02179.7270".631913.786613.7124310.397313.6655714.3207815.238312,212914.913514.794815.879213.03733化.5357化.51620616.5106513.425217.990416.9140217.819814.2450化.890617.461218.317215.323519.12737化.53106化.9131515.9243420.267919.1123620.080016.210121.2412919.965421.029516.629622.730120.6260422.024817.8318023.217121.643023.936818.459523.973322.079024.335218,948624.615123.445824.930219.416026.040024.181425.798520.130126.652024.9362626.617220.5135527.226225.964227.424336<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>從表1所示的PXRD峰位開(kāi)始，可以選擇每種多晶型物或水合物最具特征性的峰位，并根據(jù)相對(duì)強(qiáng)度分組以方便地同其他結(jié)晶結(jié)構(gòu)相區(qū)別。對(duì)特有峰的這種選捧如表2所示。因此，例如，式I化合物的晶形1的結(jié)晶結(jié)構(gòu)可以用峰位1號(hào)組來(lái)識(shí)別，該組由4個(gè)特征性的PXRD峰位組成?；蛘?，式I化合物晶形1的結(jié)晶結(jié)構(gòu)可以用峰位2號(hào)組來(lái)識(shí)別，該組由1號(hào)組的4個(gè)特征性PXRD峰位和另外4個(gè)峰位組成。或者，式I化合物晶形1的結(jié)晶結(jié)構(gòu)可以用峰位3號(hào)組來(lái)識(shí)別，該組由2號(hào)組的8個(gè)特征性PXRD峰位和另外4個(gè)峰位組成。該方案可應(yīng)用于四種多晶型物中的每一個(gè)，以識(shí)別每種晶形和將一種晶形與其他晶形相區(qū)別。表2式I的晶形1、2、3和二水合物晶形1的特征性PXRD峰位<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，對(duì)同一種化合物給定晶形的PXRD峰位的測(cè)量結(jié)果，會(huì)在一定誤差限度內(nèi)變化。該變化可能通過(guò)樣品制備、使用儀器或分析技術(shù)等而引入。單獨(dú)峰位的測(cè)量結(jié)果可能有些變化，但是由于例如所填充樣品密度的變化，整個(gè)峰輪廓曲線可能有很大程度的改變。多晶型物的純度優(yōu)選式I化合物的結(jié)晶多晶型物晶形1、2、3和二水合物晶形1基本上不含化學(xué)雜質(zhì)(例如在制備多晶型物方法中產(chǎn)生的副產(chǎn)物)和其他多晶型物晶形。對(duì)于本發(fā)明而言，"基本上不含"化學(xué)雜質(zhì)意味著化學(xué)雜質(zhì)少于或等于大約5%w/w,優(yōu)選少于或等于大約3%w/w，更優(yōu)選少于或等于大約2%w/w,甚至更優(yōu)選少于或等于大約1%w/w。術(shù)語(yǔ)"純化的"或"純化形式"對(duì)于多晶型物而言意指所述多晶型物通過(guò)純化方法、或此處描述的方法、或技術(shù)人員已知的方法獲得后的純度方面的物理狀態(tài)，其純度足以使其可應(yīng)用此處描述的或技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)來(lái)表征。式I化合物的多晶型物晶形1、2、3和二7jc合物晶形1的純化形式基本上不含化學(xué)雜質(zhì)。差示掃描量熱法用于檢測(cè)多晶型物晶形1和2樣品的DSC儀器為2920型TAInstruments(2001制造)，其配有冷凍冷卻系統(tǒng)。DSC單元/樣品室用40ml/min超高純度的氮?dú)獯祾?。儀器用高純度銦校準(zhǔn)。用本方法測(cè)量的樣品溫度的精確性在大約+Al。C以內(nèi)，而熔化熱可在大約+/-5%的相對(duì)誤差內(nèi)測(cè)量。將樣品放置到其蓋上有兩個(gè)允許壓力釋放的針孔的標(biāo)準(zhǔn)DSC鋁鍋中。將大約2mg樣品粉末放置到鍋底并將其輕輕敲落使其與鍋接觸。樣品重量精確地測(cè)量和記錄到百分之一毫克。儀器應(yīng)用空白參照鍋。DSC分析以10。C/min加熱速度操作。用于^r測(cè)二水合物晶形1和多晶型物晶形3樣品的DSC儀器為Q100TAInstruments。將樣品密封在密封的鋁鍋中，在樣品鍋蓋上打了二個(gè)針孔。分析在氮?dú)獯祾呦?、以每分鐘l(TC的加熱速度操作。將根據(jù)樣品重量標(biāo)準(zhǔn)化的熱流量對(duì)所測(cè)量的樣品溫度繪圖。數(shù)據(jù)以瓦/克("W/g，，)單位報(bào)告。繪圖并標(biāo)出吸熱性峰。評(píng)價(jià)本分析中吸熱熔融峰的外推開(kāi)始溫度和結(jié)束(開(kāi)始)溫度、峰值溫度和熔化熱。式I的晶形1的DSC輪廓曲線(profile)在圖6中顯示。對(duì)于式I化合物的晶形1而言，觀察到單個(gè)吸熱峰，其開(kāi)始溫度為192°C，峰值溫度為193°C。式I的晶形2的DSC輪廓曲線在圖7中顯示。對(duì)于式I化合物的晶形2而言，觀察到兩個(gè)重疊的吸熱峰，其開(kāi)始溫度為152°C，峰值溫度為161。C和181°C。式I的二水合物晶形1的DSC輪廓曲線在圖8中顯示。對(duì)于式I化合物的二水合物晶形l，在10。C/min下，二水合物晶形l經(jīng)過(guò)脫水并轉(zhuǎn)變?yōu)槭覝貋喎€(wěn)態(tài)無(wú)水形式。該事件作為寬吸熱峰反映在DSC溫度記錄圖(圖8)中，其開(kāi)始溫度為73。C,熱量為143J/g。在加熱過(guò)程中喪失的水合物的量占總重量的4.P/。，其在TGA數(shù)據(jù)(圖9)中顯示為梯樣失重，指示二水合物的化學(xué)計(jì)量。室溫亞穩(wěn)態(tài)形式經(jīng)過(guò)熔化，其開(kāi)始溫度為144。C。由于開(kāi)始分解，故不能確定熔化熱，分解開(kāi)始對(duì)應(yīng)于TGA數(shù)據(jù)(圖9)中15(TC后、熔融事件完成前的失重。式I的晶形3的DSC輪廓曲線在圖11中顯示。對(duì)于式I化合物的晶形3，觀察到單個(gè)吸熱峰，其開(kāi)始溫度為182°C,峰值溫度為186。C。吸入治療的前提是直接遞送藥物到作用部位(肺部)而全身副作用最小。因此，吸入的化合物當(dāng)經(jīng)吸入或口服給藥途徑給予時(shí)，應(yīng)該顯示出因口服生物利用度低和/或清除率高而血液濃度(AUC)低的藥物動(dòng)力學(xué)輪廓圖。重要的是口服AUC低，以便使吸入期間所吞服藥物的效應(yīng)最小化。通常，低AUC水平難以測(cè)量。因此，優(yōu)選可再現(xiàn)的AUC數(shù)據(jù)。變應(yīng)性Broown-Norway大鼠的測(cè)定方案重150-200g的近交雄性BN大鼠從CharlesRiverLaboratory(Wilmington,MA)獲得。使用前，允許動(dòng)物隨意獲耳又食物和水?？乖羟?小時(shí)，按照"受試化合物的遞送"部分的描述，或者經(jīng)口服途徑或者經(jīng)吸入途徑給予受試化合物。至丈壽文禾口j元原支氣管刺;敫(bronchoprovocation)將動(dòng)物分成二個(gè)大組，即一個(gè)明磯組和一個(gè)抗原組。在抗原組中，通過(guò)腹膜內(nèi)(i.p.)注射1ml包含懸浮在0.9%鹽水溶^^中的20pg卵清蛋白(OVA,gradeIII;SigmachemicalCo.,StLouis，MO)和8mgAl(OH)3的經(jīng)明礬沉淀的抗原，使動(dòng)物致敏。7天后再次給予該明礬-OVA混合物的強(qiáng)化注射劑。屬于明礬組的動(dòng)物接受僅包含明礬的注射。第二次注射的七天后，讓動(dòng)物暴露于氣霧化抗原支氣管刺激，其通過(guò)把大鼠放置在圍住的樹(shù)脂玻璃室(21升)內(nèi)，并使大鼠暴露于氣霧化OVA(1%)30分鐘來(lái)進(jìn)行。氣霧化OVA由超聲噴霧器(DeVilbiss，Somerset,PA，USA;ModelUltra-Neb99)以大約8升/min流速產(chǎn)生。氣霧化OVA攻擊后24小時(shí)，通過(guò)過(guò)量施用戊巴比妥鈉使動(dòng)物安樂(lè)死。將氣管外露并插管，然后用2等份的3ml生理鹽水灌洗肺部。對(duì)由此收集的支氣管肺泡灌洗液(BALF)進(jìn)行細(xì)胞計(jì)算。使用血球計(jì)，用10微升BALF手動(dòng)計(jì)數(shù)白細(xì)胞總數(shù)。用100微升BALF制備細(xì)胞離心物，離心物用Hema3TM染色系統(tǒng)(FisherScientific,Springfield,NJ)染色，以識(shí)別和計(jì)數(shù)分類的白細(xì)胞，例如嗜酸性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和上皮細(xì)胞。由每個(gè)細(xì)胞離心物計(jì)數(shù)了總共200個(gè)細(xì)胞。報(bào)道所述化合物抑制炎性細(xì)胞被募集進(jìn)入氣道的能力。42受試化合物的遞送口服給藥:將化合物溶于0.4°/。甲基纖維素中，以3ml/kg口服給予遞送給動(dòng)物。給予陰性對(duì)照組(明礬)和陽(yáng)性對(duì)照紐(抗原)等體積的0.4%曱基纖維素。氣管內(nèi)給藥:將合適劑量的所述化合物與乳糖粉末混合，以達(dá)到最終量為3mg,用細(xì)尖微型噴霧器將其氣管內(nèi)遞送給麻醉動(dòng)物。動(dòng)物在回到籠內(nèi)之前保持直立位置3-4分鐘并讓其/人麻醉中恢復(fù)。利用上述的試-驗(yàn)程序，得到以下結(jié)果酒石酸鹽在0.02mpk(氣管內(nèi)劑量)下，對(duì)炎性細(xì)胞的抑制達(dá)52%昔奈酸鹽在0.02mpk(氣管內(nèi)劑量)下，對(duì)炎性細(xì)胞的抑制達(dá)69%猴PK測(cè)定法的測(cè)定方案對(duì)兩只禁食猴口服給予3m沐的0.4。/。HPMC溶媒中的受試化合物。給藥劑量為2ml/kg。在0.5、1、2、4、8和24小時(shí)收集血漿。用肝素收集血樣，然后用EDTA貯存血漿。通過(guò)MS/MS分析對(duì)每只單獨(dú)動(dòng)物的血沖羊進(jìn)^f于表4正。利用上述的試驗(yàn)程序得到以下結(jié)果酒石酸鹽在10mpkpo下，猴AUC=30ng.h/mL昔奈酸鹽在10mpkpo下，猴AUC=0ng.h/mL大鼠PK試樣的鑒定方案對(duì)兩只禁食的SpragueDawley大鼠口服給予lOmpk0.4%HPMC溶i某中的所述化合物。給藥劑量為5ml/kg。在0.5、1、2、3、4和6小時(shí)收集血漿。用肝素收集血樣，然后用EDTA貯存血漿。將在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的兩個(gè)血樣合并進(jìn)行MS/MS分析。酒石酸鹽在30mpkpo下，AUC=0-1350ng.h/mL(可變的)昔奈酸鹽在30mpkpo下，AUC=350ng.h/mL肺部功能測(cè)定的測(cè)定方案應(yīng)用強(qiáng)制p乎氣才喿纟從4支術(shù)(forcedexpiratorymaneuverstechnique)觀'J量肺部功能。在該程序中，麻醉大鼠并插入氣管導(dǎo)管。將大鼠放入全身體積描記儀內(nèi)，體積描記儀包含能夠分開(kāi)肺部擴(kuò)張和收縮的呼吸閥(breathingvalve)。然后使肺部強(qiáng)制擴(kuò)張至肺總?cè)萘?，接著快速收縮至殘氣量。強(qiáng)制肺活量和最高呼氣量的測(cè)量結(jié)果用于測(cè)量抗原攻擊的效果并評(píng)定式I化合物的抑制效果。將藥物和乳糖混合以用于氣管內(nèi)遞藥，在抗原激活前5小時(shí)用微量噴霧器直接向氣管給藥。口服遞送的化合物在抗原攻擊前5小時(shí)于0.4。/。曱基纖維素溶媒中給藥。對(duì)照動(dòng)物分別氣管內(nèi)接受乳糖或曱基纖維素?？乖粲杀┞队跉忪F化l。/。卵清蛋白30分鐘組成?？乖?卵清蛋白)暴露24小時(shí)后測(cè)量肺強(qiáng)制呼氣功能。式I化合物顯示出在0.02mpkit(氣管內(nèi))下對(duì)強(qiáng)制肺活量(FVC)的抑制達(dá)54%，在3m沐po下對(duì)FVC的抑制達(dá)3P/。。藥用組合物為了從本發(fā)明所述多晶型物制備藥用組合物，惰性的藥學(xué)上可接受的載體可以為固體或液體。藥學(xué)上可接受的載體的實(shí)例和制造各種組合物的方法可以在A.Gennaro(編輯)，7ew/"gto"，s尸/wrwacewdca/Scz'e"c&s,18thEdition,(1990)，MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania中找到。液體形式制劑包括用于鼻腔給藥的溶液劑、混懸劑和乳劑。適合吸入的氣霧劑制劑可以包括溶液劑和粉狀固體，其可以與藥學(xué)上可接受的載體例如壓縮惰性氣體(例如氮?dú)?結(jié)合。劑量單位劑量制劑中的活性化合物的量可以根據(jù)具體應(yīng)用而變化，或調(diào)至大約0.01嗎至大約100mg,優(yōu)選大約0.01(ig至大約75mg,更優(yōu)選大約0.01|ig至大約50mg，最優(yōu)選大約0.01pg至大約25mg。實(shí)際使用劑量可以根據(jù)患者的要求和所治療病癥的嚴(yán)重性而變化。用于特定情況的合適劑量方案的確定在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。為了方便起見(jiàn)，總劑量可以根據(jù)需要分成幾份并在一天期間多次給藥。本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受鹽的給藥量和給藥頻率，將根據(jù)主治醫(yī)師的判斷、考慮諸如以下的因素來(lái)調(diào)節(jié)患者的年齡、病癥和體型、以及待治療癥狀的嚴(yán)重性。典型的推薦每日吸入劑量方案的范圍可以為大約0.04ng/天至大約400mg/天，以一至四個(gè)分劑量給予。除了操作實(shí)施例或其他部分所示的之外，說(shuō)明書和權(quán)利要求書中所用的表示成分的量、反應(yīng)條件等等的所有數(shù)字，應(yīng)理解為在所有情況下都用術(shù)語(yǔ)"大約"來(lái)修飾。以上描述并非意指詳述了本發(fā)明的所有改進(jìn)和變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，可以在不偏離本發(fā)明理念的情況下對(duì)上述特定實(shí)施方案作出改變。因此，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限于上述描述的特定實(shí)施方案，而是涵蓋了在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)、如下述權(quán)利要求書的表述中所定義的修改。權(quán)利要求1.具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物2.用于治療需要治療的患者上部或下部氣道阻塞性疾病的方法，其包括通過(guò)吸入給予所述患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。3.權(quán)利要求2的方法，其中治療的疾病為嗜喘或慢性阻塞性肺病。4.用于治療需要治療的患者上部或下部氣道阻塞性疾病的方法，其包括通過(guò)吸入給予所述患者有效量的權(quán)利要求1的化合物與至少一種用于治療上部或下部氣道阻塞性疾病的其它藥劑的組合。5.權(quán)利要求4的方法，其中治療的疾病為哞喘或慢性阻塞性肺病。6.權(quán)利要求4的方法，其中所述其它藥劑選自(3-激動(dòng)劑、毒蕈堿拮抗劑和皮質(zhì)類固醇。7.吸入性藥用組合物，其包含有效量的權(quán)利要求1的化合物。8.吸入性藥用組合物，其包含有效量的權(quán)利要求1的化合物與至少一種用于治療上部或下部氣道阻塞性疾病的其它藥劑的組合。9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述其它藥劑選自(3-激動(dòng)劑、毒蕈堿拮抗劑和皮質(zhì)類固醇。10.下式化合物的結(jié)晶多晶型物其中，所述多晶型物選自晶形1，其顯示與圖1所示圖譜基本相同的粉末X射線衍射圖譜；晶形2,其顯示與圖2所示圖譜基本相同的粉末X射線衍射圖譜；二水和物晶形i，其顯示與圖3所示圖譜基本相同的粉末X射線衍射圖譜；晶形3,其顯示與圖IO所示圖鐠基本相同的粉末X射線衍射圖譜》11.權(quán)利要求10的化合物的結(jié)晶多晶型物晶形1,其顯示粉末X射線衍射圖譜的特征性峰位為6.1、7.7、13.0和15.9度2e。12.權(quán)利要求11的結(jié)晶多晶型物，其顯示粉末X射線衍射圖譜的特征性峰位為5.6、6.1、7.7、13.0、15.9、17.8、18.4和26.1度26。13.權(quán)利要求11的結(jié)晶多晶型物，其顯示粉末X射線衍射圖譜的特征性峰位為5.6、6.1、7.7、9.2、13.0、14.2、15.9、17.8、18.4、20.5、22.9和26.1度2e。14.權(quán)利要求IO的結(jié)晶多晶型物晶形1。15.權(quán)利要求10的化合物的結(jié)晶多晶型物晶形2,其顯示粉末X射線衍射圖譜的特征性峰位為10.6、13.6、19.1和21.2度29。16.權(quán)利要求15的結(jié)晶多晶型物，其顯示粉末X射線衍射圖譜的特征性峰位為10.6、13.6、17.9、18.8、19.1、20.2、21.2和23.9度20。17.權(quán)利要求15的結(jié)晶多晶型物，其顯示粉末X射線衍射圖譜的特征性峰位為9.4、10.6、13.6、17.9、18.8、19.1、20.2、21.2、23.9、26.0、26.6和28.1度26。18.權(quán)利要求10的結(jié)晶多晶型物晶形2。19.權(quán)利要求10的化合物的結(jié)晶二水和物晶形1,其顯示粉末X射線衍射圖譜的特征性峰位為8.2、16.5、18.5和24.9度2e。20.權(quán)利要求19的結(jié)晶二水和物，其顯示粉末X射線衍射圖譜的特征性峰位為5.5、8.2、14.3、16.5、16.9、18.5、20.6和24.9度2e。21.權(quán)利要求19的結(jié)晶二水和物，其顯示粉末X射線衍射圖譜的特征性峰位為5.5、7.2、8.2、14.3、14.7、16.5、16.9、18.5、20.6、24.1、24.9和26.8度2e。22.權(quán)利要求10的結(jié)晶二水合物晶形1。23.權(quán)利要求10的化合物的結(jié)晶多晶型物晶形3,其顯示粉末X射線衍射圖譜的特征性峰位為4.6、7.9、12.1和18.9度2e。24.權(quán)利要求23的結(jié)晶多晶型物，其顯示粉末X射線衍射圖諳的特征性峰位為4.6、7.9、9.1、12.1、13.7、15.8、16.5和18.9度29。25.權(quán)利要求23的結(jié)晶多晶型物，其顯示粉末X射線書f射圖譜的特征性峰位為4.6、7.9、9.1、12.1、13.7、15.8、16.5、18.9、20.0、23.9、24.3和25.7度26。26.權(quán)利要求10的結(jié)晶二7K合物晶形3。27.從化合物A制備權(quán)利要求10的多晶型物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>化合物A包括下述步驟a)將化合物A溶于熱乙醇中，加入昔奈酸，同時(shí)繼續(xù)加熱混合物；b)加入額外的乙醇和水，并加熱混合物至接近沸騰；c)過(guò)濾熱混合物，然后緩慢冷卻至室溫，讓混合物于室溫靜置過(guò)夜，直到晶形l晶體沉淀；接著d)冷卻濾液至0。C，然后過(guò)濾晶形1晶體。28.從化合物A制備權(quán)利要求10的多晶型物晶形1的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>包括下述步驟e)向化合物A和昔奈酸中加入曱苯和甲醇并混合形成漿液；f)在混合的同時(shí)加熱所述漿液至大約62°C，得到均相混合物；g)在大氣壓下蒸餾所述均相混合物，冷卻蒸餾過(guò)的混合物至50°C，用化合物A晶形1種子接種所述蒸餾過(guò)的混合物，導(dǎo)致漿液中形成晶體；h)于大約50。C攪拌所述漿液大約30分鐘，冷卻漿液至大約10°C;i)向冷卻的漿液中加入額外的曱苯，然后真空蒸餾，再向冷卻的漿液加入額外的曱苯，于大約2CTC攪拌大約20分鐘，形成固體物質(zhì)；化合物Aj)用攪拌型干燥器真空收集所得的固體物質(zhì)，形成濕濾餅；用曱苯洗滌所迷濕濾餅并于大約50。C無(wú)攪拌下干燥大約3小時(shí),接著在80°C、20R.P.M.攪拌下干燥大約12小時(shí)，然后在80°C、60R.P.M攪拌下干燥大約12小時(shí)，所有干燥皆在真空下進(jìn)^f亍。29.從化合物A制備權(quán)利要求10的多晶型物晶形l的方法包括下述步驟k)將化合物A和昔奈酸分別溶解在熱甲醇中；1)過(guò)濾這兩種熱溶液，然后混合這兩種溶液；m)回流混合物并蒸餾出過(guò)量的曱醇；接著n)冷卻混合物至0。C形成沉淀，再過(guò)濾晶形1晶體。30.吸入性藥用組合物，其包含權(quán)利要求10的晶形1結(jié)晶多晶型物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。31.權(quán)利要求10的晶形1多晶型物的純化形式。32.用于治療需要治療的患者上部或下部氣道阻塞性疾病的方法，其包括通過(guò)吸入給予所述患者有效量的權(quán)利要求10的晶形1多晶型物。33.從化合物A制備權(quán)利要求10的多晶型物晶形2的方法化合物A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化合物A包括下述步驟o)將化合物A溶于熱乙醇中，加入昔奈酸，同時(shí)繼續(xù)加熱混合物；p)加入水，并加熱混合物至接近沸騰；q)過(guò)濾熱混合物，然后緩慢冷卻至室溫，讓混合物于室溫靜置過(guò)夜，直到晶形2晶體沉淀；接著r)冷卻濾液至0。C，然后過(guò)濾晶形1晶體。34.吸入性藥用組合物，其包含權(quán)利要求10的晶形2結(jié)晶多晶型物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。35.權(quán)利要求IO的晶形2多晶型物的純化形式。36.用于治療需要治療的患者上部或下部氣道阻塞性疾病的方法，其包括通過(guò)吸入給予所述患者有效量的權(quán)利要求10的晶形2多晶型物。37.從化合物A的昔奈酸鹽多晶型物晶形1制備權(quán)利要求10的二水合物晶形1的方法，化合物A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>包括以下步驟:r)將化合物A的晶形1多晶型物昔奈酸鹽懸浮在水和曱醇的混合液中；s)攪拌懸浮液21小時(shí)，通過(guò)離心懸浮液然后傾去上清液，分離出固體；t)固體在室溫真空千燥。38.吸入性藥用組合物，其包含權(quán)利要求10的二水合物晶形1結(jié)晶和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。39.權(quán)利要求IO的結(jié)晶二水合物晶形1的純化形式。40.用于治療需要治療的患者上部或下部氣道阻塞性疾病的方法，其包括通過(guò)吸入給予所述患者有效量的權(quán)利要求10的二水合物晶形1。41.從化合物A制備權(quán)利要求10的多晶型物晶形3的方法包括以下步驟u)在2-丙醇中混合化合物A和昔奈酸；v)加熱混合物至回流，再加入2-丙醇；將混合物保持回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫；w)過(guò)濾混合物，用2-丙醇洗滌固體，真空干燥。42.吸入性藥用組合物，其包含權(quán)利要求10的晶形3結(jié)晶多晶型物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。43.權(quán)利要求10的晶形3多晶型物的純化形式?；衔顰44.用于治療需要治療的患者上部或下部氣道阻塞性疾病的方法，其包括通過(guò)吸入給予所述患者有效量的權(quán)利要求10的晶形3多晶型物。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物，涉及用所述化合物治療上部和下部氣道梗阻性疾病的方法，涉及包含所述化合物的制劑，還涉及多晶型物和所述多晶型物的合成方法。文檔編號(hào)C07D413/14GK101547920SQ200780033620公開(kāi)日2009年9月30日申請(qǐng)日期2007年7月10日優(yōu)先權(quán)日2006年7月11日發(fā)明者C·毛,D·L·菲利波夫,D·扎卡達(dá)斯,J·F·李,K·I·馮,M·R·里德,M·朱,P·C·廷,S·T·特爾查斯卡申請(qǐng)人:先靈公司