專利名稱：：可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)的領(lǐng)域。本發(fā)明提供抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶(solubleepoxidehydrolase,sEH)的砜化合物，含有所述化合物的醫(yī)藥組合物，制備所述化合物和調(diào)配物的方法，和用所述化合物和組合物治療患者的方法。所述化合物、組合物和方法適用于治療各種sEH介導(dǎo)的疾病，包括高血壓疾病、心血管疾病、發(fā)炎性疾病、肺病和糖尿病相關(guān)疾病。
背景技術(shù)：
：花生四烯酸酯級(jí)聯(lián)反應(yīng)是普遍存在的脂質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其中花生四烯酸對(duì)各種細(xì)胞外和/或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)作出反應(yīng)而從質(zhì)膜脂質(zhì)儲(chǔ)備中釋放。接著所釋放的花生四烯酸可用以充當(dāng)各種氧化酶的底物，所述氧化酶使花生四烯酸轉(zhuǎn)化為在炎癥中起重要作用的信號(hào)脂質(zhì)。干擾產(chǎn)生脂質(zhì)的路徑仍然是用于許多治療眾多發(fā)炎性病癥的市售藥物的重要策略。舉例來說，非類固醇消炎藥(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAID)通過抑制環(huán)加氧酶(COX1和COX2)來干擾花生四烯酸向前列腺素的轉(zhuǎn)化。諸如SINGULAIRTM的新哮喘藥物通過抑制脂肪加氧酶(lipoxygenase,LOX)來干擾花生四烯酸向白三烯的轉(zhuǎn)化。某些細(xì)胞色素P450依賴性酶使花生四烯酸轉(zhuǎn)化為一系列稱為環(huán)氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoicacid，EET)的環(huán)氧化物衍生物。這些EET尤其普遍存在于內(nèi)皮細(xì)胞(構(gòu)成動(dòng)脈和血管床的細(xì)胞)、腎和肺中。與前列腺素和白三烯路徑的許多終產(chǎn)物相比，EET具有各種消炎和抗高血壓性質(zhì)且已知是有效血管擴(kuò)張劑和血管滲透性的介體。雖然EET具有有效活體內(nèi)作用，但EET的環(huán)氧化物部分被稱為可溶性環(huán)氧化物水解酶(sEH)的酶迅速水解為活性較小的二羥基二十碳三烯酸(dihydroxyeicosatrienoicacid,DHET)形式。己發(fā)現(xiàn)sEH的抑制顯著降低高血壓動(dòng)物的血壓(參見例如，余(Yu)等人，循環(huán)研究(Oc.87:992-8(2000)和希那爾(Sinai)等人，生物化學(xué)雜志CTzew.)275:40504-10(2000))，以減少前發(fā)炎性氧化氮(NO)、細(xì)胞因子和脂質(zhì)介6體的產(chǎn)生，且通過增強(qiáng)活體內(nèi)脂氧素(lipoxin)A4產(chǎn)生來促進(jìn)炎癥消退(參見施梅爾策(Schmelzer)等人，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊(ZVoc.脂'"cadW.固)102(28):9772-7(2005))。已發(fā)現(xiàn)多種小分子化合物抑制sEH和提高EET含量(莫里斯奧(Morisseau)等人，藥理學(xué)與毒理學(xué)年評(píng)"臓.尸/,腳/.7b由/.)45:311-33(2005))。能夠抑制sEH和其使EET失活的更有效化合物的可用性將非常需要用于治療各種由炎癥和高血壓引起或另外由sEH介導(dǎo)的病癥。本發(fā)明涉及化合物和其醫(yī)藥組合物，其制備，和其用于治療由可溶性環(huán)氧化物水解酶(sEH)介導(dǎo)的疾病的用途。根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供具有式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽其中Q為O或S;各R'獨(dú)立地選自由垸基、氰基、鹵基和鹵烷基組成的群組；n為0、1、2或3;W選自由烷基，苯基，雜芳基，經(jīng)取代的雜芳基，經(jīng)垸氧基、氨基、垸基氨基、二垸基氨基、羧基、羧基酯、雜環(huán)垸基或雜環(huán)烷基羰基取代的烷基和經(jīng)一到三個(gè)獨(dú)立地選自由烷基、卣基、鹵烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、羧基和羧基酯組成的群組的取代基取代的苯基組成的群組；Y選自由C6.,o環(huán)烷基、經(jīng)取代的C^。環(huán)烷基、C6.!G雜環(huán)烷基、經(jīng)取代的C6.,Q雜環(huán)烷基和以下基團(tuán)組成的群組
發(fā)明內(nèi)容7其中W和RS獨(dú)立地為氫或氟；且R5、116和W獨(dú)立地選自由氫、鹵基、垸基、?；?、酰氧基、羧基酯、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；被?、(羧基酯)氨基、氨基磺?；?、(經(jīng)取代的磺酰基)氨基、鹵垸基、鹵烷氧基、鹵垸硫基、氰基和烷基磺?；M成的群組；條件是當(dāng)R5為鹵基且R6為鹵烷基時(shí)，則R2不為垸基或鹵烷基；條件是當(dāng)Y為苯基時(shí)，則W不為苯基；且條件是當(dāng)RS和W都為羧基酯時(shí)，則W不為烷基。在另一實(shí)施例中，提供式(II)化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Q為O或S;Y選自由4-CF3-苯基、C6.,o環(huán)烷基和任選地經(jīng)一到三個(gè)選自由d-6烷基、鹵基(C,.6烷基)、Ci-6烷氧基和鹵基組成的群組的取代基取代的C6^環(huán)烷基組成的群組；各R'獨(dú)立地選自由Cl6院基、氰基、鹵基和鹵(d—6)烷基組成的群組；n為0、1、2或3;且RZ選自由苯基、C,.6垸基或經(jīng)雜環(huán)垸基取代的d.6垸基組成的群組。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在治療可溶性環(huán)氧化物水解酶介導(dǎo)的疾病時(shí)抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶的方法，所述方法包含向患者投與包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和治療有效量的式(III)化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的醫(yī)藥組合物Q為O或S;各R'獨(dú)立地選自由烷基、氰基、離基和鹵烷基組成的群組；n為0、1、2或3;W選自由烷基，苯基，雜芳基，經(jīng)取代的雜芳基，經(jīng)烷氧基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基酯、雜環(huán)垸基或雜環(huán)垸基羰基取代的烷基和經(jīng)一到三個(gè)獨(dú)立地選自由垸基、卣基、鹵烷基、烷氧基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、羧基和羧基酯組成的群組的取代基取代的苯基組成的群組；Y選Q由C6.,。環(huán)烷基、經(jīng)取代的C6.,o環(huán)垸基、C^o雜環(huán)烷基、經(jīng)取代的C6.,o雜環(huán)垸基和以下基團(tuán)組成的群組其中W和R8獨(dú)立地為氫或氟；且R5、RS和W獨(dú)立地選自由氫、鹵基、垸基、酰基、酰氧基、羧基酯、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；被?羧基酯)氨基、氨基磺?；?、(經(jīng)取代的磺?；?氨基、囟烷基、囟烷氧基、鹵烷硫基、氰基和烷基磺?；M成的群組。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>本發(fā)明的這些和其它實(shí)施例進(jìn)一步描述于以下正文中。具體實(shí)施方式定義如本文中所使用，除非另有指示，否則以下定義應(yīng)適用。"順-環(huán)氧二十碳三烯酸"("EET")是由細(xì)胞色素P450環(huán)氧化酶合成的生物介體。"環(huán)氧化物水解酶"("EH";EC3.3.2.3)是將水添加到稱為環(huán)氧化物的3元環(huán)狀醚中的(x/(3水解酶折疊家族中的酶。"可溶性環(huán)氧化物水解酶"("sEH")是一種在內(nèi)皮、平滑肌和其它細(xì)胞類型中使EET轉(zhuǎn)化為稱為二羥基二十碳三烯酸("DHET")的二羥基衍生物的酶。鼠類sEH的克隆和序列闡述于格蘭特(Grant)等人，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)268(23):17628-17633(1993)中。人類sEH序列的克隆、序列和登錄號(hào)闡述于比瑟姆(Beetham)等人，生物化學(xué)與生物物理學(xué)文獻(xiàn)(Arch.Biochem.Biophys.)305(1):197-201(1993)中。人類sEH的氨基酸序列也如美國(guó)專利第5,445,956號(hào)的SEQIDNO:2所述；編碼人類sEH的核酸序列如所述專利的SEQIDNO:l的核苷酸42-1703所述。基因的進(jìn)化和命名論述于比瑟姆(Beetham)等人，DNA細(xì)胞生物學(xué)(DNACellBiol.)14(1):61-71(1995)中?？扇苄原h(huán)氧化物水解酶表示在嚙齒動(dòng)物與人類之間有超過90°/。同源性的單一高度保守基因產(chǎn)物(阿蘭德(Arand)等人，歐洲生化學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)快報(bào)(FEBSLett.)，338:251-256(1994))。"慢性阻塞性肺病(ChronicObstructivePulmonaryDisease)"或"COPD"也有時(shí)稱為"慢性阻塞性氣管疾病"、"慢性阻塞性肺病"和"慢性氣管疾病"。COPD通常定義為一種特征為最大呼氣流量降低和肺強(qiáng)制排空緩慢的病癥。COPD應(yīng)視為包含兩種相關(guān)病狀，肺氣腫和慢性支氣管炎。COPD可由全科醫(yī)生使用此項(xiàng)技術(shù)認(rèn)可的技術(shù)來診斷，諸如患者的用力肺活量("FVC")，其是可在最大吸氣后用力排出的最大空氣體積。在全科醫(yī)生的辦公室中，F(xiàn)VC通常通過對(duì)肺活量計(jì)最大呼氣6秒來粗略估計(jì)。COPD、肺氣腫和慢性支氣管炎的定義、診斷和治療為此項(xiàng)技術(shù)所熟知且例如由韓(Honig)和應(yīng)格朗(Ingram),哈里森內(nèi)禾斗醫(yī)學(xué)原理(Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine),(法茨(Fauci)等人編)，第14版，1998，麥格勞-希爾公司(McGraw-Hill),紐約(NewYork),第1451-1460頁(yè)(下文稱為"哈里森內(nèi)科醫(yī)學(xué)原理(Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine)")詳細(xì)地論述。顧名思義，"阻塞性肺病"是指阻塞性疾病，其與限制性疾病相反。這些疾病尤其包括COPD、支氣管哮喘和小氣管疾病。"肺氣腫"是一種特征為末端細(xì)支氣管遠(yuǎn)端的氣腔持久性破壞性擴(kuò)大而無明顯纖維化的肺病。"慢性支氣管炎"是一種特征為持續(xù)一個(gè)月的大多數(shù)天、三個(gè)月、一年、兩年等的慢性支氣管分泌的肺病。"小氣管疾病"是指氣流阻塞僅僅或主要?dú)w因于涉及小氣管的疾病。這些疾病定義為直徑小于2mm的氣管且對(duì)應(yīng)于小軟骨支氣管、末端細(xì)支氣管和呼吸細(xì)支氣管。小氣管疾病(SAD)表示由增加氣管阻力的發(fā)炎性和纖維變性變化引起的內(nèi)腔阻塞。所述阻塞可為暫時(shí)或持久性的。"間質(zhì)性肺病(interstitiallungdiseases,ILD)"是涉及肺泡壁、肺泡周圍組織和相連支撐結(jié)構(gòu)的限制性肺病。如美國(guó)肺臟協(xié)會(huì)(AmericanLungAssociation)的網(wǎng)站上所論述，肺的肺泡之間的組織是間質(zhì)組織，且這是受疾病中的纖維化所影響的組織?；加兴鱿拗菩苑尾〉娜擞捎诜谓M織僵硬而難以吸氣，但與患有阻塞性肺病的人相比，沒有呼氣困難。間質(zhì)性肺病的定義、診斷和治療為此項(xiàng)技術(shù)所熟知且例如由哈依雷諾10(Reynolds,H.Y.)，哈里森內(nèi)科醫(yī)學(xué)原理(Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine),見上，第1460-1466頁(yè)詳細(xì)地論述。雷諾(Reynolds)指出，雖然ILD具有多種引發(fā)事件，但肺組織的免疫病理學(xué)反應(yīng)受到限制且因此ILD具有常見特點(diǎn)。"特發(fā)性肺纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis)"或"IPF"被視為原型ILD。盡管其為特發(fā)性的，即不知道病因，但雷諾(見上)指出所述術(shù)語(yǔ)是指明確定義的臨床實(shí)體。"支氣管肺泡灌洗(bronchoalveolarlavage)"或"BAL"是容許從下呼吸道移除和檢杳細(xì)胞且在人類中用作肺病癥(諸如IPF)的診斷程序的測(cè)試。在人類患者中，其通常在支氣管鏡檢期間執(zhí)行。"糖尿病性神經(jīng)病變"是指由糖尿病引起的急性和慢性周邊神經(jīng)功能障礙。"糖尿病性腎病"是指由糖尿病引起的腎病。"烷基"是指具有1到IO個(gè)碳原子且優(yōu)選1到6個(gè)碳原子的單價(jià)飽和脂族烴基。這個(gè)術(shù)語(yǔ)包括(例如)直鏈和支鏈烴基，諸如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、異丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、異丁基((CH3)2CHCH2-)、第二丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、第三丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。"烯基"是指具有2到6個(gè)碳原子且優(yōu)選2到4個(gè)碳原子并具有至少1個(gè)且優(yōu)選1到2個(gè)乙烯基(>C=C<)不飽和位點(diǎn)的直鏈或支鏈烴基。所述基團(tuán)例如由乙烯基、烯丙基和丁-3-烯^-基舉例。這個(gè)術(shù)語(yǔ)中包括順式和反式異構(gòu)體或這些異構(gòu)體的混合物。"炔基"是指具有2到6個(gè)碳原子且優(yōu)選2到3個(gè)碳原子并具有至少1個(gè)且優(yōu)選1到2個(gè)炔系(-C=C-)不飽和位點(diǎn)的直鏈或支鏈單價(jià)烴基。所述炔基的實(shí)例包括乙炔基(-C三CH)和炔丙基(-CH2C^CH)。"經(jīng)取代的烷基"是指具有1到5個(gè)、優(yōu)選1到3個(gè)或更優(yōu)選1到2個(gè)選自由下列基團(tuán)組成的群組的取代基的烷基烷氧基、經(jīng)取代的垸氧基、?；Ⅴ；被?、酰氧基、氨基、經(jīng)取代的氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰基氧基、氨基磺?；被?、甲脒基、芳基、經(jīng)取代的芳基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代的環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、經(jīng)取代的環(huán)烷硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、環(huán)烯氧基、經(jīng)取代的環(huán)烯氧基、環(huán)烯硫基、經(jīng)取代的環(huán)烯硫基、胍基、經(jīng)取代的胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代的雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代的雜芳硫基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、雜環(huán)氧基、經(jīng)取代的雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、經(jīng)取代的雜環(huán)硫基、硝基、S03H、11經(jīng)取代的磺?；?、磺酰氧基、硫?；?、硫醇、烷硫基和經(jīng)取代的垸硫基，其中所述取代基如本文所定義。"經(jīng)取代的烯基"是指具有1到3個(gè)選自由下列基團(tuán)組成的群組的取代基且優(yōu)選1到2個(gè)取代基的烯基烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、?；?、?；被?、酰氧基、氨基、經(jīng)取代的氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺?；趸?、氨基磺?；被⒓纂呋?、芳基、經(jīng)取代的芳基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)垸氧基、經(jīng)取代的環(huán)烷氧基、環(huán)垸硫基、經(jīng)取代的環(huán)烷硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、環(huán)烯氧基、經(jīng)取代的環(huán)烯氧基、環(huán)烯硫基、經(jīng)取代的環(huán)烯硫基、胍基、經(jīng)取代的胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代的雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代的雜芳硫基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、雜環(huán)氧基、經(jīng)取代的雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、經(jīng)取代的雜環(huán)硫基、硝基、S03H、經(jīng)取代的磺?；⒒酋Ｑ趸?、硫酰基、硫醇、垸硫基和經(jīng)取代的垸硫基，其中所述取代基如本文所定義且條件是任何經(jīng)基或硫醇取代不連接于乙烯基(不飽和)碳原子。"經(jīng)取代的炔基"是指具有1到3個(gè)選自由下列基團(tuán)組成的群組的取代基且優(yōu)選1到2個(gè)取代基的炔基烷氧基、經(jīng)取代的垸氧基、?；?、?；被ⅤＱ趸?、氨基、經(jīng)取代的氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；?、氨基磺?；趸?、氨基磺?；被⒓纂呋?、芳基、經(jīng)取代的芳基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代的環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、經(jīng)取代的環(huán)烷硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、環(huán)烯氧基、經(jīng)取代的環(huán)烯氧基、環(huán)烯硫基、經(jīng)取代的環(huán)烯硫基、胍基、經(jīng)取代的胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代的雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代的雜芳硫基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、雜環(huán)氧基、經(jīng)取代的雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、經(jīng)取代的雜環(huán)硫基、硝基、S03H、經(jīng)取代的磺酰基、磺酰氧基、硫?；?、硫醇、烷硫基和經(jīng)取代的垸硫基，其中所述取代基如本文所定義且條件是任何羥基或硫醇取代不連接于炔系碳原子。"烷氧基"是指基團(tuán)-O-烷基，其中垸基如本文所定義。烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基和正戊氧基。"經(jīng)取代的烷氧基"是指基團(tuán)-O-(經(jīng)取代的垸基)，其中經(jīng)取代的烷基如本文所定義。"酰基"是指基團(tuán)H-C(O)-、烷基-C(O)-、經(jīng)取代的烷基-C(O)-、烯基誦C(O)-、經(jīng)取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、經(jīng)取代的炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、經(jīng)取代的環(huán)垸基12-C(O)-、環(huán)烯基-C(O)-、經(jīng)取代的環(huán)烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、經(jīng)取代的芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、經(jīng)取代的雜芳基-C(O)-、雜環(huán)-C(O)-和經(jīng)取代的雜環(huán)-C(O)-，其中垸基、經(jīng)取代的垸基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。酰基包括"乙?；?基團(tuán)CH3C(0)-。"?；被?是指基團(tuán)-NRC(O)烷基、-NRC(O)經(jīng)取代的烷基、-NRC(O)環(huán)垸基、-NRC(O)經(jīng)取代的環(huán)垸基、-NRC(O)環(huán)烯基、-NRC(O)經(jīng)取代的環(huán)烯基、-NRC(O)烯基、-NRC(O)經(jīng)取代的烯基、-NRC(O)炔基、-NRC(O)經(jīng)取代的炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)經(jīng)取代的芳基、-NRC(O)雜芳基、-NRC(O)經(jīng)取代的雜芳基、-NRC(O)雜環(huán)和-NRC(O)經(jīng)取代的雜環(huán)，其中R為氫或烷基且其中垸基、經(jīng)取代的垸基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。"酰氧基"是指基團(tuán)垸基-C(O)O-、經(jīng)取代的垸基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、經(jīng)取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、經(jīng)取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、經(jīng)取代的芳基-C(O)O-、環(huán)烷基-c(o)o-、經(jīng)取代的環(huán)烷基-c(o)o-、環(huán)烯基-c(o)o-、經(jīng)取代的環(huán)烯基-c(o)o-、雜芳基-c(o)o-、經(jīng)取代的雜芳基-c(o)o-、雜環(huán)-c(o)o-和經(jīng)取代的雜環(huán)-c(o)o-，其中烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。"氨基"是指基團(tuán)-NH2。"經(jīng)取代的氨基"是指基團(tuán)-NR'R"，其中R'和R"獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、-802-垸基、-802-經(jīng)取代的烷基、-802-烯基、-802-經(jīng)取代的烯基、-502-環(huán)烷基、-802-經(jīng)取代的環(huán)烷基、-802-環(huán)烯基、-802-經(jīng)取代的環(huán)烯基、-S02-芳基、-502-經(jīng)取代的芳基、-502-雜芳基、-802-經(jīng)取代的雜芳基、.S02-雜環(huán)和-S02-經(jīng)取代的雜環(huán)，且其中R'和R"任選地與其所鍵結(jié)的氮連接在一起形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)，條件是R'和R"都不為氫，且其中烷基'、經(jīng)取代的垸基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。當(dāng)R'為氫且R"為垸基時(shí)，經(jīng)取代的氨基在本文中有時(shí)稱為垸基氨基。當(dāng)R'和R"為烷基時(shí)，經(jīng)取13代的氨基在本文中有時(shí)稱為二垸基氨基。當(dāng)提及經(jīng)單取代的氨基時(shí)，其意思是R'或R"為氫而非都為氫。當(dāng)提及經(jīng)二取代的氨基時(shí)，其意思是R'和R"都不為氫。"氨基羰基"是指基團(tuán)-C(0)NR1。1111,其中R'g和R"獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代的垸基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)且其中R"和R"任選地與其所鍵結(jié)的氮連接在一起形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)，且其中垸基、經(jīng)取代的垸基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。"氨基硫羰基"是指基團(tuán)-C(S)NR^R11，其中R"和R"獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的群組氫、垸基、經(jīng)取代的垸基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)且其中111<}和R"任選地與其所鍵結(jié)的氮連接在一起形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)，且其中垸基、經(jīng)取代的垸基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。"氨基羰基氨基"是指基團(tuán)-NRC(0)NR^R11，其中R為氫或垸基且R"和R11獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的群組氫、垸基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)且其中R^和R"任選地與其所鍵結(jié)的氮連接在一起形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)，且其中垸基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。"氨基硫羰基氨基"是指基團(tuán)-NRC(S)NR^R11,其中R為氫或垸基且R"和R11獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)且其中R"和R"任選地與其所鍵結(jié)的氮連接在一起形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)，且其中烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所14定義。"氨基羰氧基"是指基團(tuán)-0-C(0)NR1、11，其中R"和RH獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)且其中R'g和R"任選地與其所鍵結(jié)的氮連接在一起形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)，且其中垸基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。"氨基磺酰基"是指基團(tuán)-S02NR1。1111，其中R'g和R"獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的群組氫、垸基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)且其中R"和R'M壬選地與其所鍵結(jié)的氮連接在一起形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)，且其中烷基、經(jīng)取代的垸基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。"氨基磺酰基氧基"是指基團(tuán)-0-S02NR"R11，其中R"禾nR"獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的群組氫、垸基、經(jīng)取代的垸基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)且其中111()和R"任選地與其所鍵結(jié)的氮連接在一起形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)，且其中烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。"氨基磺酰基氨基"是指基團(tuán)-NR-S02NR'GR11，其中R為氫或烷基且R"和R"獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)且其中R'g和R"任選地與其所鍵結(jié)的氮連接在一起形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)，且其中烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。"甲脒基"是指基團(tuán)-C(-NR'2)NR'GR11，其中R10、R"和R"獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)15代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)且其中R^和R"任選地與其所鍵結(jié)的氮連接在一起形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)，且其中烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、禁環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。"芳基"或"Ar"是指具有6到14個(gè)碳原子、單個(gè)環(huán)(例如苯基)或多個(gè)稠環(huán)(例如萘基或蒽基)的單價(jià)芳族碳環(huán)基團(tuán)，所述稠環(huán)可能是或可能不是芳族(例如2-苯并噁唑啉酮、2H-l，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，條件是連接點(diǎn)位于芳族碳原子上。優(yōu)選芳基包括苯基和萘基。"經(jīng)取代的芳基"是指經(jīng)1到5個(gè)、優(yōu)選1到3個(gè)或更優(yōu)選1到2個(gè)選自由下列基團(tuán)組成的群組的取代基取代的芳基烷基、經(jīng)取代的垸基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、垸氧基、經(jīng)取代的烷氧基、?；Ⅴ；被ⅤＱ趸?、氨基、經(jīng)取代的氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、經(jīng)取代的芳基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酉旨)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代的環(huán)垸氧基、環(huán)垸硫基、經(jīng)取代的環(huán)烷硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、環(huán)烯氧基、經(jīng)取代的環(huán)烯氧基、環(huán)烯硫基、經(jīng)取代的環(huán)烯硫基、胍基、經(jīng)取代的胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代的雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代的雜芳硫基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、雜環(huán)氧基、經(jīng)取代的雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、經(jīng)取代的雜環(huán)硫基、硝基、S03H、經(jīng)取代的磺?；⒒酋Ｑ趸?、硫?；?、硫醇、垸硫基和經(jīng)取代的垸硫基，其中所述取代基如本文所定義。"芳氧基"是指基團(tuán)-O-芳基，其中芳基如本文所定義，包括(例如)苯氧基和萘氧基。"經(jīng)取代的芳氧基"是指基團(tuán)-O-(經(jīng)取代的芳基)，其中經(jīng)取代的芳基如本文所定義。"芳硫基"是指基團(tuán)-S-芳基，其中芳基如本文所定義。"經(jīng)取代的芳硫基"是指基團(tuán)-S-(經(jīng)取代的芳基)，其中經(jīng)取代的芳基如本文所定義。"羰基"是指二價(jià)基團(tuán)-C(O)-，其相當(dāng)于-C(K))-。"羧基(carboxy/carboxyl)"是指-COOH或其鹽。"羧基酯"是指基團(tuán)-C(O)O-烷基、-C(O)O-經(jīng)取代的垸基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-經(jīng)取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-經(jīng)取代的炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-經(jīng)取代的16芳基、-C(O)O-環(huán)垸基、-C(O)O-經(jīng)取代的環(huán)垸基、-C(O)O-環(huán)烯基、-C(O)O-經(jīng)取代的環(huán)烯基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-經(jīng)取代的雜芳基、-C(O)O-雜環(huán)和-C(O)O-經(jīng)取代的雜環(huán)，其中烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。"(羧基酯)氨基"是指基團(tuán)-NR-C(O)O-垸基、-NR-C(O)O-經(jīng)取代的垸基、-NR-C(O)O-烯基、-NR-C(O)O-經(jīng)取代的烯基、-NR-C(O)O-炔基、-NR-C(O)O-經(jīng)取代的炔基、-NR-C(O)O-芳基、-NR-C(O)O-經(jīng)取代的芳基、-NR-C(O)O-環(huán)烷基、-NR-C(O)O-經(jīng)取代的環(huán)垸基、-NR-C(O)O-環(huán)烯基、-NR-C(O)O-經(jīng)取代的環(huán)烯基、-NR-C(O)O-雜芳基、-NR-C(O)O-經(jīng)取代的雜芳基、-NR-C(O)O-雜環(huán)和-NR-C(O)O-經(jīng)取代的雜環(huán)，其中R為垸基或氫，且其中烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。"(羧基酯)氧基"是指基團(tuán)-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-經(jīng)取代的烷基、-O-C(O)O-烯基、-o-c(o)o-經(jīng)取代的烯基、-o-c(o)o-炔基、-o-c(o)o-經(jīng)取代的炔基、-o-c(o)o-芳基、-o-c(o)o-經(jīng)取代的芳基、-o-c(o)o-環(huán)垸基、-o-c(o)o-經(jīng)取代的環(huán)垸基、-o-c(o)o-環(huán)烯基、-o-c(o)o-經(jīng)取代的環(huán)烯基、-o-c(o)o-雜芳基、-o-c(o)o-經(jīng)取代的雜芳基、-o-c(o)o-雜環(huán)和-o-c(o)o-經(jīng)取代的雜環(huán)，其中烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。"氰基"是指基團(tuán)-CN。"環(huán)垸基"是指具有3到IO個(gè)碳原子、單個(gè)或多個(gè)環(huán)的環(huán)狀烷基，包括稠環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)系統(tǒng)。所述環(huán)中的一或多者可為芳基、雜芳基或雜環(huán)，條件是連接點(diǎn)是通過非芳族、非雜環(huán)碳環(huán)連接。合適的環(huán)烷基的實(shí)例包括(例如)金剛烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)辛基。環(huán)烷基的其它實(shí)例包括雙環(huán)[2，2，2]辛基、降冰片基和螺基團(tuán)，諸如螺[4.5]癸-8-基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>"環(huán)烯基"是指具有3到10個(gè)碳原子、單個(gè)或多個(gè)環(huán)且具有至少一個(gè)>0=<:<環(huán)不飽和且優(yōu)選1到2個(gè)>〔=(:<環(huán)不飽和位點(diǎn)的非芳族環(huán)狀烷基。"經(jīng)取代的環(huán)垸基"及"經(jīng)取代的環(huán)烯基"是指具有1到5個(gè)或優(yōu)選1到3個(gè)選自由下列基團(tuán)組成的群組的取代基的環(huán)烷基或環(huán)烯基氧代、硫酮、垸基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的垸氧基、?；Ⅴ；被?、酰氧基、氨基、經(jīng)取代的氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰基氧基、氨基磺?；被?、甲脒基、芳基、經(jīng)取代的芳基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代的環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、經(jīng)取代的環(huán)垸硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、環(huán)烯氧基、經(jīng)取代的環(huán)烯氧基、環(huán)烯硫基、經(jīng)取代的環(huán)烯硫基、胍基、經(jīng)取代的胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代的雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代的雜芳硫基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、雜環(huán)氧基、經(jīng)取代的雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、經(jīng)取代的雜環(huán)硫基、硝基、S03H、經(jīng)取代的磺?；⒒酋Ｑ趸?、硫?；?、硫醇、垸硫基和經(jīng)取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定義。"環(huán)垸氧基"是指-0-環(huán)烷基。'"經(jīng)取代的環(huán)烷氧基"是指-O-(經(jīng)取代的環(huán)垸基)。"環(huán)烷硫基"是指-S-環(huán)垸基。"經(jīng)取代的環(huán)烷硫基"是指-S-(經(jīng)取代的環(huán)烷基)。"環(huán)烯氧基"是指-O-環(huán)烯基。"經(jīng)取代的環(huán)烯氧基"是指-O-(經(jīng)取代的環(huán)烯基)。"環(huán)烯硫基"是指-S-環(huán)烯基。"經(jīng)取代的環(huán)烯硫基"是指-S-(經(jīng)取代的環(huán)烯基)。"胍基"是指基團(tuán)-NHC(-NH)NH2。"經(jīng)取代的胍基"是指-NR^C^NR力N(R13)2，其中各1113獨(dú)立地選自由氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)組成的群組，且常見胍基氮原子所連接的兩個(gè)R"基團(tuán)與其所鍵結(jié)的氮任選地連接在一起形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)，條件是至少一個(gè)1113不為氫且其中所述取代基如本文所定義。"鹵基"或"鹵素"是指氟、氯、溴和碘且優(yōu)選地是氟或氯。"鹵烷基"是指經(jīng)I到5個(gè)、1到3個(gè)或1到2個(gè)鹵基取代的烷基，其中烷基和鹵基18如本文所定義。"鹵垸氧基"是指經(jīng)1到5個(gè)、1到3個(gè)或1到2個(gè)鹵基取代的烷氧基，其中烷氧基和鹵基如本文所定義。"鹵烷硫基"是指經(jīng)1到5個(gè)、1到3個(gè)或1到2個(gè)鹵基取代的烷硫基，其中烷硫基和鹵基如本文所定義。"羥基(hydroxy/hydroxyl)"是指基團(tuán)-OH。"雜芳基"是指具有1到IO個(gè)碳原子和環(huán)中1到4個(gè)選自由氧、氮和硫組成的群組的雜原子的芳族基團(tuán)。所述雜芳基可具有單個(gè)環(huán)(例如吡啶基或呋喃基)或多個(gè)稠環(huán)(例如吲嗪基或苯并噻吩基)，其中所述稠環(huán)可能或可能不是芳族且/或含有雜原子，條件是連接點(diǎn)是通過芳族雜芳基的原子連接。在一實(shí)施例中，雜芳基的氮和/或硫環(huán)原子任選地被氧化以提供N-氧化物(N—0)、亞磺?；蚧酋；糠?。優(yōu)選雜芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。"經(jīng)取代的雜芳基"是指經(jīng)1到5個(gè)、優(yōu)選1到3個(gè)或更優(yōu)選1到2個(gè)選自由對(duì)于經(jīng)取代的芳基所定義的相同取代基群組組成的群組的取代基取代的雜芳基。"雜芳氧基"是指-O-雜芳基。"經(jīng)取代的雜芳氧基"是指基團(tuán)-O-(經(jīng)取代的雜芳基)。"雜芳硫基"是指基團(tuán)-S-雜芳基。"經(jīng)取代的雜芳硫基"是指基團(tuán)-S-(經(jīng)取代的雜芳基)。"雜環(huán)(heterocycle/heterocyclic)"或"雜環(huán)烷基"或"雜環(huán)基"是指具有1到10個(gè)環(huán)碳原子和1到4個(gè)選自由氮、硫或氧組成的群組的環(huán)雜原子的飽和或部分飽和(而非芳族)基團(tuán)。雜環(huán)包含單個(gè)環(huán)或多個(gè)稠環(huán)，包括稠環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)系統(tǒng)。在稠環(huán)系統(tǒng)中，一或多個(gè)環(huán)可為環(huán)垸基、芳基或雜芳基，條件是連接點(diǎn)是通過非芳族環(huán)連接。在一實(shí)施例中，雜環(huán)基團(tuán)的氮和/或硫原子任選地被氧化以提供N-氧化物、亞磺酰基或磺?；糠?。"經(jīng)取代的雜環(huán)"或"經(jīng)取代的雜環(huán)烷基"或"經(jīng)取代的雜環(huán)基"是指經(jīng)1到5個(gè)或優(yōu)選1到3個(gè)如對(duì)于經(jīng)取代的環(huán)烷基所定義的相同取代基取代的雜環(huán)基。"雜環(huán)氧基"是指基團(tuán)-0-雜環(huán)基。."經(jīng)取代的雜環(huán)氧基"是指基團(tuán)-O-(經(jīng)取代的雜環(huán)基)。"雜環(huán)硫基"是指基團(tuán)-S-雜環(huán)基。"經(jīng)取代的雜環(huán)硫基"是指基團(tuán)-S-(經(jīng)取代的雜環(huán)基)。雜環(huán)和雜芳基的實(shí)例包括(但不限于)吖丁啶、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、19嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、!^l啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、啡啉、異噻唑、啡嗪、異噁唑、啡噁嗪、啡噻嗪、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、鄰苯二甲酰亞胺、1,2,3，4-四氫異喹啉、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫代嗎啉基(也稱為噻嗎啉基)、1,1-二氧代硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯啶和四氫呋喃基。"硝基"是指基團(tuán)-N02。"氧代"是指原子(=0)或(-CT)。"螺環(huán)系統(tǒng)"是指具有兩個(gè)環(huán)共有的單個(gè)環(huán)碳原子的雙環(huán)系統(tǒng)。"磺?；?是指二價(jià)基團(tuán)-S(0)2-。"經(jīng)取代的磺?；?是指基團(tuán)-S(V垸基、.S02-經(jīng)取代的烷基、-SOr烯基、-S024§取代的烯基、-502-環(huán)烷基、-802-經(jīng)取代的環(huán)垸基、-S02-環(huán)烯基、-802-經(jīng)取代的環(huán)烯基、-802-芳基、-S02-經(jīng)取代的芳基、-802-雜芳基、-502-經(jīng)取代的雜芳基、-802-雜環(huán)、-S02-經(jīng)取代的雜環(huán)，其中垸基、經(jīng)取代的垸基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。經(jīng)取代的磺?；ㄖT如甲基-S02-、苯基-802-和4-甲基苯基-S02-的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"烷基磺?；?是指-S02-垸基。術(shù)語(yǔ)"鹵烷基磺?；?是指-S02-鹵烷基，其中鹵烷基如本文所定義。術(shù)語(yǔ)"(經(jīng)取代的磺?；?氨基"是指-NH(經(jīng)取代的磺酰基)，其中經(jīng)取代的磺?；绫疚乃x。"磺酰氧基"是指基團(tuán)-OS02-烷基、-0302-經(jīng)取代的垸基、-0802-烯基、-OS0245取代的烯基、-0802-環(huán)烷基、-0502-經(jīng)取代的環(huán)烷基、-0802-環(huán)烯基、-OS(V經(jīng)取代的環(huán)烯基、-0802-芳基、-0802-經(jīng)取代的芳基、-0802-雜芳基、-OS02-經(jīng)取代的雜芳基、-0802-雜環(huán)和-0802-經(jīng)取代的雜環(huán)，其中垸基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。"硫酰基"是指基團(tuán)H-C(S)-、烷基-C(S)-、經(jīng)取代的烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、經(jīng)取代的烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、經(jīng)取代的炔基-C(S)-、環(huán)垸基-C(S)-、經(jīng)取代的環(huán)垸基-C(S)-、環(huán)烯基-c(s)-、經(jīng)取代的環(huán)烯基-c(s)-、芳基-c(s)-、經(jīng)取代的芳基-c(s)-、雜芳基-c(s)-、經(jīng)取代的雜芳基-c(s)-、雜環(huán)-c(s)-和經(jīng)取代的雜環(huán)-c(s)-，其中垸基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如20本文所定義。"硫醇"是指基團(tuán)-SH。"硫羰基"是指二價(jià)基團(tuán)-C(S)-，其相當(dāng)于-C^S)-。"硫酮"指的是原子^S)。"烷硫基"是指基團(tuán)-S-烷基，其中烷基如本文所定義。"經(jīng)取代的烷硫基"是指基團(tuán)-S-(經(jīng)取代的垸基)，其中經(jīng)取代的烷基如本文所定義。"立體異構(gòu)體"是指一或多個(gè)立體異構(gòu)中心的手性不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。"互變異構(gòu)體"是指質(zhì)子位置不同的化合物的替代形式，諸如烯醇-酮和亞胺-烯胺互變異構(gòu)體；或含有連接于環(huán)-NH-部分和環(huán)N-部分的環(huán)原子的雜芳基的互變異構(gòu)形式，諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。"患者"是指哺乳動(dòng)物且包括人類和非人類哺乳動(dòng)物。"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"是指化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，所述鹽衍生自此項(xiàng)技術(shù)中熟知的各種有機(jī)和無機(jī)平衡離子，且包括(僅舉例來說)鈉、鉀、鈣、鎂、銨和四垸基銨；且當(dāng)分子含有堿性官能團(tuán)時(shí)為有機(jī)酸或無機(jī)酸的鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽和草酸鹽。患者的疾病的"治療(treating/treatment)"是指(1)防止易患疾病或尚未顯示疾病癥狀的患者產(chǎn)生疾??；(2)抑制疾病或使其發(fā)展停滯；或(3)改善疾病或使其消退。除非另外指示，否則本文未明確定義的取代基的命名通過命名官能團(tuán)的末端部分，接著朝向連接點(diǎn)的相鄰官能團(tuán)來得到。舉例來說，取代基"芳基垸氧基羰基"是指基團(tuán)(芳基)-(烷基)-o-c(o)-。應(yīng)了解在上文所定義的所有經(jīng)取代的基團(tuán)中，通過定義自身具有其它取代基的取代基所得到的聚合物(例如，具有經(jīng)取代的芳基作為取代基的經(jīng)取代的芳基，所述取代基自身經(jīng)經(jīng)取代的芳基取代，所述經(jīng)取代的芳基進(jìn)一步經(jīng)經(jīng)取代的芳基取代等)不希望包括在本文中。在所述情況下，所述取代的最大數(shù)目為三個(gè)。舉例來說，經(jīng)取代的芳基連續(xù)經(jīng)兩個(gè)其它經(jīng)取代的芳基取代限于-經(jīng)取代的芳基-(經(jīng)取代的芳基)-經(jīng)取代的芳基。類似地，應(yīng)了解以上定義不希望包括不允許的取代模式(例如，經(jīng)5個(gè)氟基團(tuán)取代的甲基)。所述不允許的取代模式為熟練技術(shù)人員所熟知。因此，本發(fā)明提供一種式(I)化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽21其中Q為O或S;各R'獨(dú)立地選自由烷基、氰基、鹵基和鹵垸基組成的群組；n為0、1、2或3;W選自由垸基，苯基，雜芳基，經(jīng)取代的雜芳基，經(jīng)垸氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基酯、雜環(huán)垸基或雜環(huán)烷基羰基取代的垸基和經(jīng)一到三個(gè)獨(dú)立地選自由烷基、鹵基、鹵垸基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基和羧基酯組成的群組的取代基取代的苯基組成的群組；Y選自由Cwo環(huán)垸基、經(jīng)取代的C6.K)環(huán)垸基、C6-K)雜環(huán)烷基、經(jīng)取代的C6—1()雜環(huán)烷基和以下基團(tuán)組成的群組R5R8其中114和118獨(dú)立地為氫或氟；且R5、W和R獨(dú)立地選自由氫、鹵基、烷基、?；?、酰氧基、羧基酯、?；被被驶?、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；被?、(羧基酯)氨基、氨基磺?；?、(經(jīng)取代的磺?；?氨基、鹵垸基、鹵烷氧基、鹵烷硫基、氰基和垸基磺?；M成的群組；'條件是當(dāng)R5為鹵基且R6為鹵烷基時(shí)，則R2不為烷基或鹵垸基；條件是當(dāng)Y為苯基時(shí)，則W不為苯基；且條件是當(dāng)115和117都為羧基酯時(shí)，則W不為烷基。在另一實(shí)施例中，提供式(II)化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽22其中Q為O或S;Y選自由4-CF3-苯基、C6—10環(huán)烷基和任選地經(jīng)一到三個(gè)選自由Cw烷基、鹵基(d.6烷基)、CL6烷氧基和鹵基組成的群組的取代基取代的C6^環(huán)烷基組成的群組；各R'獨(dú)立地選自由C,.6烷基、氰基、鹵基和鹵(d-6)垸基組成的群組；n為0、1、2或3;且W選自由苯基、C"烷基或經(jīng)雜環(huán)烷基取代的d—6垸基組成的群組。在一些實(shí)施例屮，YNHC^Q)NH-與-S02NI^呈間位且為式(Ia)化合物(Ia)其中Y、Q、n、R'和W如前文對(duì)于式(I)所定義。在一些實(shí)施例中，YNHC^Q)NH-與-S02NR呈對(duì)位且為式(Ib)化合物:丫、人,U'，、"、(Ib)、hTIV/R1、其中Y、Q、n、R'和l^如前文對(duì)于式(I)所定義。在一些實(shí)施例中，Y為C6-H)環(huán)烷基或經(jīng)取代的C6-,o環(huán)烷基。在一些態(tài)樣中，Y選自由下列基團(tuán)組成的群組,和'InNH23在一些實(shí)施例中，Y為金剛烷-l-基且為式(Ic)或(Id)化合物:HHQ(Id)其巾Q、n、W和W如前文對(duì)于式(I)所定義,在其它實(shí)施例中，Y為雙環(huán)[2.2.2]辛-l-基。在一些實(shí)施例中，Y為螺[4.5]癸-8-基:在一些實(shí)施例中，Y為C6-!o雜環(huán)垸基。在一些方面，Y為具有以下結(jié)構(gòu)的口昆啶-l-在一些實(shí)施例中，Y為:其中R4、R5、R6、117和118如前文所定義,24在一些實(shí)施例中，R"和RS為氫。在一些實(shí)施例中，114和118中的一者為氟且114和118中的另一者為氫。在一些方面，W和R8中的一者為氟，114和RS中的另一者為氫，R5、116和W中的一者選自由鹵基、烷基、卣垸基、卣烷氧基、烷硫基、囟垸硫基、氰基、烷基磺?；望u烷基磺?；M成的群組，且R5、116和117中的其余者為氫。在一些實(shí)施例中，R5、116和117獨(dú)立地選自由氫、鹵基、烷基、鹵垸基、鹵垸氧基、垸硫基、鹵垸硫基、氰基、烷基磺酰基和鹵垸基磺?；M成的群組。在一些方面，R5、116和R中的至少一者選自由鹵基、烷基、鹵烷基、鹵垸氧基、垸硫基、鹵垸硫基、氰基、烷基磺?；望u烷基磺酰基組成的群組。在其它方面，R5、W和W中的至少一者選自由鹵基、二氟甲基、三氟甲氧基、烷基磺?；望u垸基磺?；M成的群組。在一些方面，R5、W和R7中的一者選自由鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基、垸基磺?；望u烷基磺酰基組成的群組，且R5、116和117中的其余者為氫。在一些實(shí)施例中，W選自由氯、氟和三氟甲基組成的群組。在一些方面，R4、R5、R7和R8為氫。在一實(shí)施例中，Y為4-CF3-苯基。在其它實(shí)施例中，提供一種具有式(Ie)或(If)的化合物、其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽其中Q、n、R'和W如前文對(duì)于式(I)所定義且W選自由鹵基、鹵垸基、鹵垸氧基、烷硫基、鹵垸硫基、氰基、烷基磺?；望u烷基磺酰基組成的群組。在一些方面，W選自由鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基磺酰基和鹵烷基磺?；M成的群組。在一些實(shí)施例中，RS'選自由氯、氟和三氟甲基組成的群組。在式(1)、(la)-(If)和(II)的化合物的一些實(shí)施例中，Q為O。在其它實(shí)施例中，n為0。在一些實(shí)施例中，n為l且R'為鹵基。在一些方面，R"為氟。在一些實(shí)施例中，W為烷基。在一些方面，W為C,-6烷基。在其它方面，W為甲基。在一些實(shí)施例中，W為經(jīng)雜環(huán)烷基取代的烷基。一方面，W為經(jīng)嗎啉基或哌嗪基取代的C"6垸基。在一些實(shí)施例中，W為經(jīng)羧基取代的垸基。在一些實(shí)施例中，f為經(jīng)鹵基取代的苯基。在一些實(shí)施例中，W為雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基。在一些實(shí)施例中，W為含氮雜芳基。在一些實(shí)施例中，所述含氮雜芳基選自由吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、咪唑、噻唑、吡唑、噁唑和異噁唑組成的群組。在一些實(shí)施例中，雜芳基經(jīng)l-4個(gè)獨(dú)立地選自由鹵基、烷基、垸氧基、鹵垸基和鹵烷氧基組成的群組的取代基取代。在本發(fā)明的化合物或組合物的一些方面且依據(jù)本文所述的條件，提供一種選自表1的化合物、其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。表1.<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>7l-(3-甲垸磺酰基-苯基)-3-(金剛烷-l-基)-脲81-(4-苯磺?；?苯基)-3-(金剛烷-1-基)-脲9HHl-(3-苯磺?；?苯萄-3-(金剛垸-l-基)-脲10l-金剛烷-l-基-3-[4-(6-甲氧基-噠嗪-3-磺酰基)-苯基]-脲在一實(shí)施例中，提供一種包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和治療有效量的式(1)、(Ia)-(If)或(II)中的任一者的化合物的醫(yī)藥組合物，其用于治療可溶性環(huán)氧化物水解酶介導(dǎo)的疾病。在另一實(shí)施例中，提供一種在治療可溶性環(huán)氧化物水解酶介導(dǎo)的疾病時(shí)抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶的方法，所述方法包含向患者投與包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和治療有效量的式(III)化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的醫(yī)藥組合物其中Q為O或S;各R'獨(dú)立地選自由垸基、氰基、鹵基和卣烷基組成的群組；n為0、1、2或3;W選自由垸基，苯基，雜芳基，經(jīng)取代的雜芳基，經(jīng)烷氧基、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、羧基、羧基酯、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基羰基取代的烷基和經(jīng)一到三個(gè)獨(dú)立地選自由烷基、鹵基、鹵烷基、垸氧基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、羧基和羧基酯組成的群組的取代基取代的苯基組成的群組；Y選自由Cwo環(huán)烷基、經(jīng)取代的C6.,Q環(huán)垸基、C6-,Q雜環(huán)烷基、經(jīng)取代的C6.,o雜環(huán)烷基和以下基團(tuán)組成的群組27其中W和R8獨(dú)立地為氫或氟；且R5、W和W獨(dú)立地選自由氫、鹵基、烷基、?；?、酰氧基、羧基酯、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；被?、(羧基酯)氨基、氨基磺?；?、(經(jīng)取代的磺酰基)氨基、鹵垸基、鹵垸氧基、鹵烷硫基、氰基和垸基磺?；M成的群組。在其它實(shí)施例中，提供一種在治療可溶性環(huán)氧化物水解酶介導(dǎo)的疾病時(shí)抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶的方法，所述方法包含向患者投與包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和治療有效量的式(1)、(Ia)-(If)或(II)中的任一者的化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的醫(yī)藥組合物。在所述方法的一些方面，所述化合物為表l中的化合物l-10中的任一者。以前已顯示可溶性環(huán)氧化物水解酶("sEH")的抑制劑可降低高血壓(參見例如，美國(guó)專利第6,351,506號(hào))。所述抑制劑可適用于控制患有不當(dāng)高血壓的人的血壓，所述人包括那些罹患糖尿病的人。在優(yōu)選實(shí)施例中，向需要治療以下疾病的個(gè)體投與本發(fā)明的化合物高血壓，特別是腎、肝或肺高血壓；炎癥，特別是腎炎癥、肝炎癥、血管炎癥和肺炎癥；成人呼吸窘迫綜合癥；糖尿病性并發(fā)癥；晚期腎??；雷諾綜合癥(Raynaudsyndrome);和關(guān)節(jié)炎。消/fXWDS游方法成人呼吸窘迫綜合癥(adultrespiratorydistresssyndrome,ARDS)是一種肺病，其具有50%的死亡率且由創(chuàng)傷患者和嚴(yán)重?zé)齻芎φ咚姷母鞣N病狀引起的肺損傷所致。小瑞哈應(yīng)格朗(Ingram,R.H.Jr.)，"成人呼吸窘迫綜合癥(AdultRespiratoryDistressSyndrome),"哈里森內(nèi)禾斗醫(yī)學(xué)原理(Harrison'sPrincipalsofInternalMedicine),13，第1240頁(yè),第1995頁(yè)?？赡芾獾氖翘瞧べ|(zhì)激素，尚不存在已知有效預(yù)防或改善與在ARDS早期發(fā)展期間出現(xiàn)的急性炎癥相關(guān)的組織損傷(諸如微血管損傷)的治療劑。部分通過肺泡水腫的發(fā)展所定義的ARDS表示由直接和間接肺損傷引起的肺病的臨床癥狀。雖然先前研究已詳述各種似乎無關(guān)的病原體，但造成ARDS的病理生理學(xué)的初始事件并未充分了解。ARDS起初被視為單一器官衰竭，但現(xiàn)在認(rèn)為是多系統(tǒng)器官衰竭28綜合癥(multisystemorganfailuresyndrome,MOFS)的組分。發(fā)炎反應(yīng)的藥理學(xué)干預(yù)或預(yù)防目前被視為比改良的人工肺輔助技術(shù)更有希望的控制疾病過程的方法。參見例如，鄧寧(Demling)，醫(yī)學(xué)年評(píng)(Annu.Rev.Med.)，46，第193-203頁(yè)，1995。涉及急性炎癥的另一種疾病(或另一組疾病)是系統(tǒng)性發(fā)炎反應(yīng)綜合癥(systematicinflammatoryresponsesyndrome)或SIRS,其是最近由一組研究者創(chuàng)建用來描述由例如敗血癥、胰腺炎、多發(fā)性創(chuàng)傷(諸如腦損傷)和組織損傷(諸如肌肉組織劃破)、腦手術(shù)、出血性休克和免疫介導(dǎo)的器官損傷引起的相關(guān)病狀的名稱(美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)期刊(JAMA)，268(24):3452陽(yáng)3455(1992))。ARDS疾病可在各種患有嚴(yán)重?zé)齻驍⊙Y的患者中看到。敗血癥又是SIRS癥狀之一。在ARDS中，存在伴有高嗜中性白細(xì)胞數(shù)目的急性炎癥反應(yīng)，所述嗜中性白細(xì)胞遷移到間質(zhì)組織和肺泡中。如果這情況發(fā)展下去，那么炎癥、水腫、細(xì)胞增殖增加且最終結(jié)果是萃取氧的能力減弱。因此，ARDS是各種疾病和創(chuàng)傷的常見并發(fā)癥。唯一的治療是輔助治療。估計(jì)每年有150,000個(gè)病例且死亡率在10%到卯％的范圍內(nèi)。并不了解ARDS的準(zhǔn)確病因。然而，已假設(shè)嗜中性白細(xì)胞的過度活化導(dǎo)致通過磷脂酶A2活性釋放高含量的亞油酸。亞油酸又通過嗜中性白細(xì)胞細(xì)胞色素P-450環(huán)氧化酶和/或活性氧突增而酶促轉(zhuǎn)化為9,10-環(huán)氧-12-十八烯酸酯。這種脂質(zhì)環(huán)氧化物或白細(xì)胞毒素以高含量見于燒傷皮膚和燒傷患者的血清和支氣管灌洗中。此外，當(dāng)注入大鼠、小鼠、狗和其它哺乳動(dòng)物體內(nèi)時(shí)，其引起ARDS。并不了解作用機(jī)制。然而，通過可溶性環(huán)氧化物水解酶的作用所產(chǎn)生的白細(xì)胞毒素二醇似乎是線粒體內(nèi)膜滲透性轉(zhuǎn)變(mitochondrialinnermembranepermeabilitytransition,MPT)的特異性誘導(dǎo)物。這導(dǎo)致細(xì)胞死亡的通過白細(xì)胞毒素二醇的誘導(dǎo)、細(xì)胞色素c的診斷性釋放、核凝聚、DNA梯狀條帶和CPP32活化都受環(huán)孢素A抑制，環(huán)孢素A對(duì)于MPT誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡具診斷性。對(duì)于線粒體和細(xì)胞含量的作用與這作用機(jī)制一致，從而表明本發(fā)明的抑制劑可治療性地與阻斷MPT的化合物一起使用。因此，在一實(shí)施例中，提供一種治療ARDS的方法。在另一實(shí)施例中，提供一種治療SIRS的方法。婦夢(mèng)城^瘋J游雄麟総扁膽在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的化合物可降低腎損傷，和尤其由糖尿病引起的腎損傷，如通過白蛋白尿來測(cè)量。本發(fā)明的化合物可降低由糖尿病引起(甚至未患有高血壓的個(gè)體)的腎惡化(腎病)。治療性投藥的條件如上文所述。順-環(huán)氧二十碳三烯酸("EET")可與本發(fā)明的化合物結(jié)合使用以進(jìn)一步降低腎損傷。已知作為花生四烯酸的環(huán)氧化物的EET是血壓的效應(yīng)因子、炎癥的調(diào)節(jié)因子和血管滲透性的調(diào)節(jié)因子。環(huán)氧化物被sEH水解減弱這種活性。sEH的抑制升高EET的含量，因?yàn)镋ET水解為DHET的速率降低。在不希望受理論束縛的情況下，相信升高EET的含量干擾由微脈管系統(tǒng)變化和糖尿病性高血糖癥的其它病理性作用導(dǎo)致的腎細(xì)胞的損傷。因此，相信升高腎中的EET含量防止腎從微量白蛋白尿癥發(fā)展成晚期腎病。EET為此項(xiàng)技術(shù)所熟知。適用于本發(fā)明的方法的EET包括14，15-EET、8,9-EET和11,12-EET,且優(yōu)選為5,6EET。優(yōu)選地，EET以更穩(wěn)定的甲酯形式進(jìn)行投與。熟練技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到EET是區(qū)位異構(gòu)體，諸如8S,9R-EET禾口14R，15S-EET。8,9-EET、11，12-EET禾口14R,15S-EET可購(gòu)自(例如)西格瑪奧德里奇公司(Sigma-Aldrich)(目錄號(hào)分別為E5516、E5641和E5766，西格瑪奧德里奇公司(Sigma-AldrichCorp.),密蘇里州圣路易斯(St.Louis，Mo))。由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的EET具有抗高血壓性質(zhì)且EET中的11,12-EET禾Q14,15-EET可能是內(nèi)皮細(xì)胞源性超極化因子(endothelium-derivedhyperpolarizingfactor,EDHF)。另外，諸如11,12-EET的EET具有前纖維蛋白溶解作用、消炎作用且抑制平滑肌細(xì)胞增殖和遷移。在本發(fā)明的內(nèi)容中，相信這些有利的性質(zhì)在腎和心血管疾病狀態(tài)期間保護(hù)脈管系統(tǒng)和器官。sEH活性的抑制可通過增加EET的含量來實(shí)現(xiàn)。這容許EET與本發(fā)明的方法中一或多種用于減少腎病的sEH抑制劑結(jié)合使用。其進(jìn)一步容許EET與一或多種用于降低高血壓或炎癥或兩者的sEH抑制劑結(jié)合使用。因此，可制備EET的藥物，其可與一或多種sEH抑制劑結(jié)合投與，或含有一或多種sEH抑制劑的藥物可任選地含有一或多種EET。EET可與sEH抑制劑同時(shí)投與，或在投與sEH抑制劑之后投與。應(yīng)了解類似于所有藥物，抑制劑具有由其被身體代謝或從身體排泄的速率定義的半衰期，且抑制劑將具有在投藥后其將以足以有效的量存在的一段時(shí)期。如果在投與抑制劑后投與EET，那么因此，需要在抑制劑將以有效延緩EET水解的量存在的期間投與EET。通常，將在投與sEH抑制劑的48小時(shí)內(nèi)投與EET。優(yōu)選地，在投與抑制劑的24小時(shí)內(nèi)且甚至更優(yōu)選在12小時(shí)內(nèi)投與EET。更希望的是，在投與抑制劑的10、8、6、4、2小時(shí)、1小時(shí)或半小時(shí)內(nèi)投與EET。最優(yōu)選地，EET與抑制劑同時(shí)投與。在優(yōu)選實(shí)施例中，EET、本發(fā)明的化合物或兩者提供于容許其隨時(shí)間釋放以提供較長(zhǎng)持續(xù)作用時(shí)間的物質(zhì)中。緩慢釋放包衣為藥物技術(shù)所熟知；特定緩慢釋放包衣的選擇對(duì)于本發(fā)明的實(shí)踐并不是關(guān)鍵的。30EET在酸性條件下易發(fā)生降解。因此，如果EET欲經(jīng)口投與，那么需要防止其在胃中降解。適宜地，可對(duì)于用于經(jīng)口投與的EET加包衣以容許其通過胃的酸性環(huán)境進(jìn)入腸堿性環(huán)境。所述包衣為此項(xiàng)技術(shù)所熟知。舉例來說，包有所謂"腸溶衣"的阿司匹林(aspirin)普遍可購(gòu)得。所述腸溶衣可用于在通過胃期間保護(hù)EET。示范性包衣闡述于實(shí)例中。雖然已認(rèn)識(shí)到EET的抗高血壓作用，但尚未投與EET來治療高血壓，因?yàn)檎J(rèn)為內(nèi)源性sEH會(huì)以對(duì)于EET來說太快以至于沒有任何有效作用的速度水解EET。令人驚訝的是，在構(gòu)成本發(fā)明的研究過程中發(fā)現(xiàn)，外源性投與sEH的抑制劑成功地充分抑制sEH，EET的含量可通過投與外源性EET而進(jìn)一步升高。這些發(fā)現(xiàn)構(gòu)成上述關(guān)于抑制腎病的發(fā)展和進(jìn)展的sEH抑制劑與EET的共投與的基礎(chǔ)。這是加強(qiáng)治療的重要改良。雖然預(yù)期內(nèi)源性EET的含量隨由sEH抑制劑的作用引起的sEH活性的抑制而升高且因此導(dǎo)致癥狀或病理學(xué)的至少一些改善，但可能并不是在所有情況下都足以完全抑制腎損傷的進(jìn)展或抑制到所希望的程度。當(dāng)疾病或其它因素已使EET的內(nèi)源性濃度低于健康個(gè)體中正常存在的那些濃度時(shí)，這尤其正確。因此，預(yù)期外源性EET與sEH抑制劑結(jié)合投與是有益的且加強(qiáng)sEH抑制劑降低糖尿病性腎病的進(jìn)展的作用。本發(fā)明可用于任何和所有形式的糖尿病，只要這些糖尿病與腎或腎功能的進(jìn)行性損傷相關(guān)。糖尿病的慢性高血糖癥與多種器官(尤其眼睛、腎、神經(jīng)、心臟和血管)的長(zhǎng)期損傷、功能障礙和衰竭相關(guān)。糖尿病的長(zhǎng)期并發(fā)癥包括伴有可能視力損失的視網(wǎng)膜??；導(dǎo)致腎衰竭的腎??；伴有足潰瘍、截肢和夏科氏關(guān)節(jié)(Charcotjoints)危險(xiǎn)的周圍神經(jīng)病。'另外，患有代謝綜合癥的人處于發(fā)展成2型糖尿病的高危險(xiǎn)中，且因此處于比糖尿病性腎病的平均危險(xiǎn)更高的危險(xiǎn)中。因此，需要監(jiān)測(cè)所述個(gè)體的微量白蛋白尿癥，且投與sEH抑制劑和任選一或多種EET作為干預(yù)以降低腎病的發(fā)展。執(zhí)業(yè)醫(yī)生可等到發(fā)現(xiàn)微量白蛋白尿癥后開始所述干預(yù)。因?yàn)榭稍\斷患有代謝綜合癥而無130/85或更高血壓的人，所以具有130/85或更高血壓的人和具有低于130/85的血壓的人都可受益于sEH抑制劑和任選一或多種EET的投與以減緩其腎損傷的進(jìn)展。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，所述人具有代謝綜合癥和低于130/85的血壓。血脂異常或脂質(zhì)代謝病癥是心臟病的另一危險(xiǎn)因素。所述病癥包括LDL膽固醇的含量增加、HDL膽固醇的含量降低和甘油三酯的含量增加。血清膽固醇且尤其LDL膽固醇的含量增加會(huì)導(dǎo)致心臟病的危險(xiǎn)增加。腎也會(huì)因所述高含量而受到損傷。人們認(rèn)為甘油三酯的高含量會(huì)導(dǎo)致腎損傷。具體來說，超過200mg/dL的膽固醇含量且尤其超過225mg/dL的含量將表明應(yīng)投與sEH抑制劑和任選EET。類似地，大于215mg/dL且尤其250mg/dL或更高的甘油三酯含量將指示需要投與sEH抑制劑和任選EET。投與本發(fā)明的化合物和EET或投與本發(fā)明的化合物而不投與EET可減少向患者投與斯達(dá)汀(statin)類藥物(HMG-COA還原酶抑制劑)的需要，或減少所需斯達(dá)汀類的量。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的方法、用途和組合物的候選者具有超過215mg/dL的甘油三酯含量及低于130/85的血壓。在一些實(shí)施例中，候選者具有超過250mg/dL的甘油三酯含量和低于130/85的血壓。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的方法、用途和組合物的候選者具有超過200mg/dL的膽固醇含量及低于130/85的血壓。在一些實(shí)施例中，候選者具有超過225mg/dL的膽固醇含量和低于130/85的血壓。#劍逾,^滑巡潘應(yīng)游潛遭游方茲.-在其它實(shí)施例中，式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(III)的化合物抑制血管平滑肌(vascularsmoothmusde，VSM)細(xì)胞的增殖而無顯著細(xì)胞毒性(例如對(duì)VSM細(xì)胞具特異性)。因?yàn)閂SM細(xì)胞增殖是動(dòng)脈粥樣硬化病理生理學(xué)中的不可分割過程，所以這些化合物適合于減緩或抑制動(dòng)脈粥樣硬化。這些化合物適用于處于動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)中的個(gè)體，諸如患有糖尿病的個(gè)體和那些已具有心臟病發(fā)作或測(cè)試結(jié)果顯示到心臟的血液循環(huán)減少的個(gè)體。治療性投藥的條件如上文所述。本發(fā)明的方法尤其適用于已進(jìn)行經(jīng)皮干預(yù)(諸如血管成形術(shù)以重新打開變窄的動(dòng)脈)的患者以便減少或減緩重新打并的通道因再狹窄而變窄。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，所述動(dòng)脈是冠狀動(dòng)脈。本發(fā)明的化合物可以聚合物包衣形式置于血管內(nèi)支架上以提供受控定位釋放以減少再狹窄。用于可植入醫(yī)療裝置(諸如血管內(nèi)支架)的聚合物組合物和將藥劑嵌入用于受控釋放的聚合物中的方法為此項(xiàng)技術(shù)所熟知且例如教示于美國(guó)專利第6,335,029號(hào)、第6,322,847號(hào)、第6,299,604號(hào)、第6,290,722號(hào)、第6,287,285號(hào)和第5,637,113號(hào)中。在優(yōu)選實(shí)施例中，包衣經(jīng)一段時(shí)間、優(yōu)選經(jīng)數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月釋放抑制劑。所選的特定聚合物或其它包衣并不是本發(fā)明的關(guān)鍵部分。本發(fā)明的方法適用于減緩或抑制天然和合成血管移植物的狹窄或再狹窄。如上文結(jié)合血管內(nèi)支架所述，希望合成血管移植物包含隨時(shí)間釋放本發(fā)明的化合物以減緩或抑制VSM增殖和移植物的隨后狹窄的物質(zhì)。血液透析移植物是一特定優(yōu)選實(shí)施例。除這些用途外，本發(fā)明的方法可用于減緩或抑制具有心臟病發(fā)作或測(cè)試結(jié)果指示其處于心臟病發(fā)作危險(xiǎn)中的人的血管的狹窄或再狹窄。諸如通過血管成形術(shù)或用組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(tissueplasminogenactivator,tPA)治療來移除血塊也會(huì)導(dǎo)致再灌注損傷，其中對(duì)乏氧細(xì)胞的血液和氧再供應(yīng)引起氧化損傷且觸發(fā)發(fā)炎事件。在一些實(shí)施例中，提供投與本發(fā)明的化合物和組合物以治療再灌注損傷的方法。在一些所述實(shí)施例中，在血管成形術(shù)或投與tPA之前或之后投與所述化合物和組合物。在一組優(yōu)選實(shí)施例中，投與本發(fā)明的化合物以減少不患有高血壓的人的VSM細(xì)胞的增殖。在另一組實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物用于減少正在治療高血壓、但使用不是sEH抑制劑的藥劑治療的人的VSM細(xì)胞的增殖。木發(fā)明的化合物可用于干擾展現(xiàn)不當(dāng)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的細(xì)胞的增殖。在一組重要實(shí)施例中，所述細(xì)胞是癌癥的細(xì)胞。所述細(xì)胞的增殖可通過使細(xì)胞與本發(fā)明的化合物接觸來減緩或抑制。對(duì)本發(fā)明的特定化合物是否可減緩或抑制任何特定類型的癌癥的細(xì)胞的增殖的確定可使用此項(xiàng)技術(shù)中的常規(guī)測(cè)定來確定。除使用本發(fā)明的化合物外，可通過添加EET來升高EET的含量。與EET和本發(fā)明的化合物兩者接觸的VSM細(xì)胞展現(xiàn)比暴露于單獨(dú)EET或者單獨(dú)本發(fā)明的化合物的細(xì)胞更慢的增殖。因此，需要時(shí)，本發(fā)明的化合物對(duì)VSM細(xì)胞的減緩或抑制可通過添加EET以及本發(fā)明的化合物來增強(qiáng)。舉例來說，在血管內(nèi)支架或血管移植物的情況下，這可適宜地通過將EET以及本發(fā)明的化合物嵌入包衣中以致在血管內(nèi)支架或移植物處于適當(dāng)位置后釋放兩者來實(shí)現(xiàn)。#劍殿塞絲/，瘋、/坊廣絲,諒或葶^游遂展游方法，慢性阻塞性肺病或COPD包含兩種病狀，肺氣腫和慢性支氣管炎，其涉及由空氣污染、長(zhǎng)期暴露于化學(xué)物和煙草煙霧中對(duì)肺所引起的損傷。肺氣腫作為疾病與肺的肺泡的損傷有關(guān)，其導(dǎo)致肺泡之間的間隙損失和隨后可用于氣體交換的整個(gè)表面積減少。慢性支氣管炎與細(xì)支氣管的刺激有關(guān)，其導(dǎo)致產(chǎn)生粘蛋白，和隨后粘蛋白阻塞通向肺泡的氣管。雖然患有肺氣腫的人未必患有慢性支氣管炎或反之亦然，但患有病狀之一的人通常也患有另一種病狀，以及其它肺病癥。由COPD、肺氣腫、慢性支氣管炎和其它阻塞性肺病癥引起的肺損傷中的一些可通過投與稱為可溶性環(huán)氧化物水解酶或"sEH"的酶的抑制劑來抑制或逆轉(zhuǎn)。sEH抑制劑的作用可通過同時(shí)投與EET來增加。所述作用相對(duì)于單獨(dú)投與兩種藥劑至少是增加的，且實(shí)際上可能是增效的。本文所報(bào)道的研究顯示EET可與sEH抑制劑結(jié)合使用以減少煙草煙霧或牽引術(shù)、職業(yè)性或環(huán)境刺激對(duì)肺的損傷6這些發(fā)現(xiàn)指示sEH抑制劑與EET的共投與可用于抑制或減緩引起肺刺激的COPD、肺氣腫、慢性支氣管炎或其它慢性阻塞性肺病的發(fā)展或進(jìn)展。.33人類具有高含量的免疫調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞和嗜中性白細(xì)胞。嗜中性白細(xì)胞釋放引起組織損傷的劑且如果不加以調(diào)節(jié)將會(huì)隨時(shí)間具有破壞作用。在不希望受理論束縛的情況下，相信降低嗜中性白細(xì)胞的含量降低導(dǎo)致諸如COPD、肺氣腫和慢性支氣管炎的阻塞性肺病的組織損傷。在COPD的動(dòng)物模型中向大鼠sEH投與抑制劑導(dǎo)致肺中所見的嗜中性白細(xì)胞的數(shù)目減少。除sEH抑制劑外投與EET也降低嗜中性白細(xì)胞含量。在sEH抑制劑和EET存在下嗜中性白細(xì)胞含量的降低大于在單獨(dú)sEH抑制劑存在下的降低。雖然預(yù)期內(nèi)源性EET的含量隨由sEH抑制劑的作用引起的sEH活性的抑制而升高且因此導(dǎo)致癥狀或病理學(xué)的至少一些改善，但可能并不是在所有情況下都足以抑制COPD或其它肺病的進(jìn)展。當(dāng)疾病或其它因素已使EET的內(nèi)源性濃度低于健康個(gè)體中正常存在的那些濃度時(shí)，這尤其正確。因此，預(yù)期外源性EET與sEH抑制劑結(jié)合投與加強(qiáng)sEH抑制劑抑制或降低COPD或其它肺病的進(jìn)展的作用。除抑制或降低慢性阻塞性氣管病狀的進(jìn)展外，本發(fā)明還提供降低慢性限制性氣管疾病的嚴(yán)重性或進(jìn)展的新方法。雖然阻塞性氣管疾病傾向于由肺實(shí)質(zhì)和尤其肺泡的損傷引起，但限制性疾病傾向于由過量膠原蛋白沉積于實(shí)質(zhì)中而引起。這些限制性疾病通常稱為"間質(zhì)性肺病"或"ILD"，且包括諸如特發(fā)性肺纖維化的病狀。本發(fā)明的方法、組合物和用途適用于降低ILD(諸如特發(fā)性肺纖維化)的嚴(yán)重性或進(jìn)展。巨噬細(xì)胞在刺激間質(zhì)細(xì)胞、尤其纖維母細(xì)胞以使膠原蛋白沉積中起重要作用。在不希望受理論束縛的情況下，相信嗜中性白細(xì)胞與活化巨噬細(xì)胞有關(guān)，且本文所報(bào)道的研究中所發(fā)現(xiàn)的嗜中性白細(xì)胞含量的降低證明本發(fā)明的方法和用途也將適用于降低ILD的嚴(yán)重性和進(jìn)展。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，ILD是特發(fā)性肺纖維化。在其它優(yōu)選實(shí)施例中，ILD是與職業(yè)性或環(huán)境暴露相關(guān)的疾病。所述ILD的例子是石棉沉著病、硅肺病、煤礦工人塵肺(coalworker'spneumoconiosis)和鈹肺病。此外，相信職業(yè)性暴露于多種無機(jī)粉塵和有機(jī)粉塵的任一者中與粘液分泌過多和呼吸道疾病相關(guān)，包括水泥粉塵、焦?fàn)t逸散物、云母、巖石粉塵、棉塵和谷物粉塵(關(guān)于與這些病狀相關(guān)的職業(yè)性粉塵的更完整列表，參見斯佩澤(Speizer)，"環(huán)境肺病(EnvironmentalLungDiseases),"哈里森內(nèi)科醫(yī)學(xué)原理(Harrison'sPrinciplesoflnternalMedicine),見下，第1429-1436頁(yè)的表254-1)。在其它實(shí)施例中，ILD是肺的肉狀瘤病。ILD也可由醫(yī)學(xué)治療(尤其對(duì)乳腺癌的醫(yī)學(xué)治療)中的放射引起，和由諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性硬化癥的結(jié)締組織或膠原病引起。相信本發(fā)明的方法、用途和組合物可適用于這些間質(zhì)性肺病的每一者。在另一組實(shí)施例中，本發(fā)明用于降低哮喘的嚴(yán)重性或進(jìn)展。哮喘通常導(dǎo)致粘蛋白分34泌過多，從而導(dǎo)致部分氣管阻塞。另外，氣管的刺激導(dǎo)致釋放導(dǎo)致氣管阻塞的介體。雖然在哮喘中補(bǔ)充到肺的淋巴細(xì)胞和其它免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞可能不同于那些由于COPD或ILD所補(bǔ)充的細(xì)胞，但預(yù)期本發(fā)明將減少諸如嗜中性白細(xì)胞和嗜曙紅細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的流入，并改善阻塞的程度。因此，預(yù)期sEH抑制劑的投與和sEH抑制劑與EET的組合投與將適用于減少由哮喘引起的氣管阻塞。在這些疾病和病狀的每一者中，相信至少一些肺損傷是歸因于由滲入肺中的嗜中性白細(xì)胞釋放的藥劑。因此，氣管中嗜中性白細(xì)胞的存在表示持續(xù)因疾病或病狀的損傷，但嗜中性白細(xì)胞的數(shù)目降低表示損傷或疾病進(jìn)展降低。因此，在藥劑存在下氣管中嗜中性白細(xì)胞的數(shù)目的降低是所述藥劑降低由疾病或病狀引起的損傷且減緩疾病或病狀的進(jìn)一步發(fā)展的標(biāo)志。肺中所存在的嗜中性白細(xì)胞的數(shù)目可通過例如支氣管肺泡灌洗來測(cè)定。1議厴欲力月銜傷游豫銀絲//7治#絲方法.-已顯示可溶性環(huán)氧化物水解酶("sEH")的抑制劑和與sEH的抑制劑結(jié)合投與的EET降低因中風(fēng)的腦損傷。根據(jù)這些結(jié)果，我們預(yù)期在缺血性中風(fēng)之前服用sEH的抑制劑將減少腦損傷的面積并將可能降低隨后的損傷程度。減少的損傷面積也應(yīng)與從中風(fēng)作用較快恢復(fù)相關(guān)。雖然不同亞型的中風(fēng)的病理生理學(xué)不同，但其都引起腦損傷。出血性中風(fēng)不同于缺血性中風(fēng)，因?yàn)閾p傷基本上歸因于血管破裂后血液積聚在顱骨中的有限空間內(nèi)而引起的組織壓縮，而在缺血性中風(fēng)中，損傷基本上歸因于對(duì)血管被血塊阻塞的下游的組織的供氧損失。缺血性中風(fēng)分為血栓性中風(fēng)，其中血塊阻塞腦血管；和栓塞性中風(fēng)，其中形成于身體其它地方的血塊由血流攜帶且阻塞那里的血管。在出血性中風(fēng)和缺血性中風(fēng)中，損傷都?xì)w因于腦細(xì)胞的死亡。根據(jù)我們的研究中所觀察到的結(jié)果，我們將預(yù)期在所有類型的中風(fēng)和所有亞型中腦損傷至少降低一些。許多因素與中風(fēng)危險(xiǎn)的增加相關(guān)。給定構(gòu)成本發(fā)明的研究的結(jié)果，向具有以下病狀或危險(xiǎn)因素的人投與sEH抑制劑將減少因中風(fēng)損傷的腦面積高血壓、吸煙、糖尿病、頸動(dòng)脈疾病、周邊動(dòng)脈疾病、心房顫動(dòng)、暫時(shí)性缺血性發(fā)作(transientischemicattack,TIA)、血液病癥(諸如高紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和鐮狀細(xì)胞病)、高血液膽固醇、肥胖、女性每天一杯以上或男性每天兩杯以上的飲酒、吸食可卡因、中風(fēng)家族史、曾患中風(fēng)或心臟病發(fā)作或上了年紀(jì)。關(guān)于上了年紀(jì)，中風(fēng)危險(xiǎn)每10年會(huì)增加。因此，當(dāng)個(gè)體達(dá)到60、70或80歲時(shí)，投與sEH抑制劑具有日益較大的可能益處。如下一部分所述，EET與一或多種sEH抑制劑的組合投與可有益于進(jìn)一步降低腦損傷。在一些優(yōu)選用途和方法中，向吸煙、患有頸動(dòng)脈疾病、患有周邊動(dòng)脈疾病、患有心房顫動(dòng)、具有一或多次暫時(shí)性缺血性發(fā)作(TIA)、患有血液病癥(諸如高紅細(xì)胞計(jì)數(shù))或鐮狀細(xì)胞病、具有高血液膽固醇(是肥胖)、飲酒超過每天一杯(女性)或每天兩杯(男性)、吸食可卡因、具有中風(fēng)家族史、曾患中風(fēng)或心臟病發(fā)作且不患有高血壓或糖尿病、或是60、70或80歲或更老且不患有高血壓或糖尿病的人投與sEH抑制劑和任選EET。已顯示如果在中風(fēng)后不久的數(shù)小時(shí)內(nèi)投與諸如組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)的血塊溶劑，那么可降低因缺血性中風(fēng)的損傷程度。舉例來說，tPA經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于中風(fēng)后的最初3小時(shí)內(nèi)。因此，至少一些因中風(fēng)的腦損傷并不是瞬時(shí)的，而是經(jīng)一段時(shí)間或在中風(fēng)后的一段時(shí)間后發(fā)生。預(yù)期如果在中風(fēng)發(fā)生后6小時(shí)內(nèi)、更優(yōu)選在中風(fēng)發(fā)生后5、4、3或2小時(shí)內(nèi)投與，那么投與sEH抑制劑和EET(任選地)也可降低腦損傷，其中各連續(xù)較短時(shí)間間隔為更優(yōu)選的。甚至更優(yōu)選地，在中風(fēng)后2小時(shí)或更短時(shí)間或甚至1小時(shí)或更短時(shí)間投與抑制劑，以使腦損傷的降低最大。熟練技術(shù)人員完全知道如何診斷患者是否患有中風(fēng)。所述判定通常在醫(yī)院急救室中按照標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷方案和成像程序來進(jìn)行。在-些優(yōu)選用途和方法中，在最近6小時(shí)內(nèi)向以下患有中風(fēng)的人投與sEH抑制劑和任選EET:吸煙、患有頸動(dòng)脈疾病、患有周邊動(dòng)脈疾病、患有心房顫動(dòng)、具有一或多次暫時(shí)性缺血性發(fā)作(TIA)、患有血液病癥(諸如高紅細(xì)胞計(jì)數(shù))或鐮狀細(xì)胞病、具有高血液膽固醇(是肥胖)、飲酒超過每天一杯(女性)或每天兩杯(男性)、吸食可卡因、具有中風(fēng)家族史、曾患中風(fēng)或心臟病發(fā)作且不患有高血壓或糖尿病、或是60、70或80歲或更老且不患有高血壓或糖尿病。資甜茲如上所述，在一些情況下，本發(fā)明的化合物將與其它治療劑組合使用以產(chǎn)生所需作用。其它藥劑的選擇將在很大程度上視所需目標(biāo)療法而定(參見例如，尼*特納(Turner,N.)等人，藥物研究進(jìn)展(Prog.DrugRes.)(1998)51:33-94;斯哈夫納(Haffner,S.)糖尿病護(hù)理(DiabetesCare)(1998)21:160-178;和瑞'德弗羅佐(DeFronzo,R.)等人，(編)，糖尿病評(píng)論(DiabetesReviews)(1997)第5巻第4期)。許多研究已研究與口服藥劑的組合療法的益處(參見例如，瑞'杰'馬勒(Mahler,R.,J.)臨床內(nèi)分泌學(xué)與代謝(Clin.Endocrinol.Metab.)(1999)84:1165-71;英國(guó)前瞻性糖尿病研究學(xué)會(huì)UKPDS28(UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudyGroup:UKPDS28)，糖尿病護(hù)理(DiabetesCare)(1998)21:87-92;崔瓦巴丁(Bardin,C.W.)，(編)，內(nèi)分泌與新陳代謝治療36新見(CurrentTherapyInEndocrinologyAndMetabolism),第6版(摩茲比-耶圖書公司(Mosby-YearBook,Inc.),密蘇里州圣路易斯(St.Louis,Mo.)1997);杰'恰森(Chiasson,J.)等人，內(nèi)科學(xué)紀(jì)事(Ann.Intern.Med.)(1994)121:928-935;瑞，康尼夫(Coniff,R.)等人，臨床治療學(xué)(Clin.Ther.)(1997)19:16-26;瑞康尼夫(Coniff,R.)等人，美國(guó)醫(yī)學(xué)雜志(Am.J.Med.)(1995)98:443-451;和依巖本(Iwamoto，Y.)等人，糖尿病醫(yī)學(xué)(Diabet.Med.)(1996)13365-370;皮柯維特威池(Kwiterovich,P.)美國(guó)心臟病學(xué)雜志(Am.J.Cardiol)(1998)82(12A):3U-17U)。組合療法包括投與含有式(1)、(la)-(If)、(II)或(III)的化合物和一或多種其它活性劑的單一藥物劑量調(diào)配物，以及投與呈自身單獨(dú)藥物劑量調(diào)配物形式的所述化合物和各活性劑。舉例來說，式(1)、(la)-(If)、(II)或(III)的化合物和一或多種血管收縮素受體阻斷劑、血管收縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣通道阻斷劑、利尿劑、a阻斷劑、卩阻斷劑、中樞作用劑、血管肽酶抑制劑、腎素抑制劑、內(nèi)皮素受體促效劑、晚期糖基化終產(chǎn)物(advancedglycationend-product,AGE)交聯(lián)裂解劑、鈉/鉀ATP酶抑制劑、內(nèi)皮素受體促效劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、血管收縮素疫苗等；可共同以單一口服劑量組合物形式向人類個(gè)體投與，諸如錠劑或膠囊，或各藥劑可以單獨(dú)口服劑量調(diào)配物形式投與。當(dāng)使用單獨(dú)劑量調(diào)配物時(shí)，式(1)、(la)-(If)、(II)或(III)的化合物和一或多種其它活性劑可基本上同時(shí)(即同步)投與，或以單獨(dú)錯(cuò)開的時(shí)間投與(即依次)。組合療法應(yīng)視為包括所有這些方案。投藥和醫(yī)藥組合物一般來說，本發(fā)明的化合物將通過發(fā)揮類似效用的認(rèn)可的任何投藥方式以治療有效量投與。本發(fā)明的化合物(即活性成分)的實(shí)際量將視諸多因素而定，諸如待治療的疾病的嚴(yán)重程度、個(gè)體的年齡和相對(duì)健康情況、所用化合物的效能、投藥途徑和形式和其它因素。所述藥物可每天投與一次以上，優(yōu)選每天投與一或兩次。所有這些因素都在主治臨床醫(yī)生的技能范圍內(nèi)。化合物的治療有效量可在每天每公斤受體體重約0.05毫克到50毫克的范圍內(nèi)；優(yōu)選為約0.1-25毫克/公斤/天、更優(yōu)選為約0.5毫克/公斤/天到10毫克/公斤/天。因此，對(duì)于向70公斤的人投藥來說，劑量范圍將最優(yōu)選為每天約35-70mg。一般來說，本發(fā)明的化合物將通過以下途徑中的任一者以醫(yī)藥組合物形式投與口服、全身性(例如經(jīng)皮、鼻內(nèi)或通過栓劑)、非經(jīng)腸(例如肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下)或鞘內(nèi)投藥。優(yōu)選投藥方式是使用常規(guī)日劑量方案進(jìn)行口服，所述方案可根據(jù)病痛程度來調(diào)節(jié)。組合物可采用錠劑、丸劑、膠囊、半固體、散劑、持續(xù)釋放調(diào)配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣溶膠或任何其它適當(dāng)組合物的形式。另一投與本發(fā)明的化合物的優(yōu)選方式遞到呼吸道的有效方法(參見美國(guó)專利5,607,915)。調(diào)配物的選擇視多種因素而定，諸如藥物投藥模式和藥物物質(zhì)的生物可用性。對(duì)于通過吸入來傳遞，可將化合物調(diào)配為液體溶液、懸浮液、氣溶膠推進(jìn)劑或干粉和裝載到適合于投藥的分配器中。存在兒種類型的藥物吸入裝置霧化劑吸入器、定劑量吸入器(metereddoseinhaler,MDI)和干粉吸入器(drypowderinhaler,DPI)。霧化劑裝置產(chǎn)生高速氣流，使得治療劑(其以液體形式調(diào)配)以薄霧形式噴霧，從而運(yùn)送到患者的呼吸道中。MDI通常是與壓縮氣體一起包裝的調(diào)配物。致動(dòng)后，裝置通過壓縮氣體排出已測(cè)得量的治療劑，由此提供投與設(shè)定量的藥劑的可靠方法。DPI以自由流動(dòng)粉末的形式分配治療劑，在通過裝置吸氣期間所述粉末可分散于患者的吸入氣流中。為了獲得自由流動(dòng)粉末，將治療劑與諸如乳糖的賦形劑一起調(diào)配。將已測(cè)得量的治療劑以膠囊形式存儲(chǔ)且在每次致動(dòng)后分配。最近，已基于可通過增加表面積(即降低粒徑)來增加生物可用性的原理開發(fā)尤其用于顯示不良生物可用性的藥物的醫(yī)藥調(diào)配物。舉例來說，美國(guó)專利第4,107,288號(hào)描述一種具有尺寸范圍為10nm到1,000nm的粒子的醫(yī)藥調(diào)配物，其中活性物質(zhì)負(fù)載于交聯(lián)大分子基質(zhì)上。美國(guó)專利第5,145,684號(hào)描述醫(yī)藥調(diào)配物的制備，其中在表面調(diào)節(jié)劑存在下將藥物物質(zhì)粉化成納米粒子(平均粒徑為400nm)且接著分散于液體介質(zhì)中以產(chǎn)生展現(xiàn)顯著高生物可用性的醫(yī)藥調(diào)配物。組合物包含('般來說)本發(fā)明的化合物與至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合?？山邮艿馁x形劑是無毒輔助投藥，且不會(huì)不利地影響化合物的治療益處。所述賦形劑可以是任何固體、液體、半固體或在氣溶膠組合物情況下是所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通?？傻玫降臍鈶B(tài)賦形劑。阇體醫(yī)藥賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻谷、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂奶粉等。液體和半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇和多種油類，包括那些石油、動(dòng)物、植物或合成來源，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。尤其用于可注射溶液的優(yōu)選液體載劑包括水、生理食鹽水、右旋糖水溶液和二醇。壓縮氣體可用于分散呈氣溶膠形式的本發(fā)明的化合物。適合于這一目的的惰性氣體是氮?dú)?、二氧化碳等。其它合適的醫(yī)藥賦形劑和其調(diào)配物描述于由伊瓦馬丁(E.W.Martin)編的雷氏藥物科學(xué)(Remington'sPharmaceuticalSciences)(麥克出版公司(MackPublishingCompany),第18版，1990)中。調(diào)配物中化合物的量可在所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所用的全范圍內(nèi)變化。通常，以重量百分比(wt%)計(jì)，調(diào)配物將含有以總調(diào)配物計(jì)約0.01-99.99wt。/。的化合物，其余部分是一或多種合適的醫(yī)藥賦形劑。優(yōu)選地，化合物以約l-80wt。/。的含量存在。代表性醫(yī)藥調(diào)配物含有如下所述的式(1)、(Ia)-(If)、(II)或(III)的化合物。通用合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的化合物可使用以下通用方法和程序由易于得到的起始物質(zhì)來制備。應(yīng)了解雖然給出典型或優(yōu)選工藝條件(即反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)，但除非另有說明，否則也可使用其它工藝條件。最佳反應(yīng)條件可隨所用的特定反應(yīng)物或溶劑而變化，但所述條件可通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員用常規(guī)優(yōu)化程序來確定。另外，如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所顯而易見，常規(guī)保護(hù)基可能對(duì)于防止某些官能團(tuán)經(jīng)受不當(dāng)反應(yīng)是必需的。適合于各種官能團(tuán)的保護(hù)基以及適合于保護(hù)和去保護(hù)特定官能團(tuán)的條件為此項(xiàng)技術(shù)所熟知。舉例來說，諸多保護(hù)基描述于特瓦格林(T.W.Greene)和格馬伍茲(G.M.Wuts)，有機(jī)合成中的保護(hù)基(ProtectingGroupsinOrganicSynthesis),第3版，威利公司(Wiley)，紐約(NewYork),1999中，和其中所引用的參考案。此外，本發(fā)明的化合物可含有一或多個(gè)手性中心。因此，需要時(shí)，所述化合物可以純立體異構(gòu)體形式，即以個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或以立體異構(gòu)體富集混合物形式制備或分離。除非另有指示，否則所有所述立體異構(gòu)體(和富集混合物)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。純立體異構(gòu)體(或富集混合物)可使用(例如)此項(xiàng)技術(shù)中熟知的光學(xué)活性起始物質(zhì)或立體選擇性試劑來制備?；蛘?，所述化合物的外消旋混合物可使用(例如)手性柱色譜法、手性拆分劑等來分離。用于以下反應(yīng)的起始物質(zhì)通常是已知化合物或可通過已知程序或其明顯改良來制備。舉例來說，許多起始物質(zhì)可得自商業(yè)供應(yīng)商，諸如奧德里奇化學(xué)公司(AlddchChemicalCo.)(美國(guó)威斯康星州密爾沃基(Milwaukee,Wisconsin,USA))、巴亨公司(Bachem)(美國(guó)加利福尼亞托蘭斯(Torrance,California,USA))、愛姆卡-凱米克(Emka-Chemce)或西格瑪(Sigma)(美國(guó)密蘇里州圣路易斯(St.Louis,Missouri,USA))。其它物質(zhì)可通過標(biāo)準(zhǔn)參考教科書中所述的程序或其明顯改良來制備，諸如費(fèi)舍爾(Fieser)和費(fèi)舍爾的有機(jī)合成試劑(ieagew"/orOgan/c^"Aew^)，第1-15巻(約翰*威利父子出版公司(JohnWileyandSons),1991)，羅德(Rodd)的碳化合物化學(xué)(CA麵.勿o/CaAowCo附/w，A)，第1-5巻和增刊(埃塞維爾科學(xué)出版社(ElsevierSciencePublishers),1989)、有機(jī)反應(yīng)(CVg應(yīng).c腸"/ora)，第1-40巻(約翰'威利父子出版公司(JohnWileyandSons),1991)，馬奇(March)的高等有機(jī)化學(xué)(Xcva"ced39C/z柳/W/7)，(約翰'威利父子出版公司(JohnWileyandSons),第4版)，和拉羅克(Larock)的有機(jī)合成的萬(wàn)能寶典(Cowywe/e"w'veOrga"/crra似/omw"o附)(VCH出版公司(VCHPublishersInc.),1989)。適當(dāng)時(shí)可使用諸如沉淀、過濾、結(jié)晶、蒸發(fā)、蒸餾和色譜法的常規(guī)技術(shù)分離和純化本發(fā)明的多種起始物質(zhì)、中間物和化合物。這些化合物的表征可使用諸如通過熔點(diǎn)、質(zhì)譜、核磁共振和多種其它光譜分析的常規(guī)方法來執(zhí)行。流程1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>本發(fā)明的化合物的合成展示于流程1中，其中R1、R2、Y、Q和n如前文所定義。用適當(dāng)異氰酸酯或硫代異氰酸酯Y-N=C=Q處理胺1.1以形成相應(yīng)脲或硫脲。通常，在60'C到85'C下使用諸如DMF(二甲基甲酰胺)的極性溶劑進(jìn)行脲的形成。胺1.1可通過實(shí)例1如中所示的催化氫化由相應(yīng)硝基類似物制備。胺1.1也可如流程2中所示制備。流程2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>在合適的偶合條件下使硫醇2.1與R2-X反應(yīng)(其中W如前文所定義且X為諸如囪離子的離去基)以形成硫化物2.2。接著使所述硫化物與YNCQ偶合以產(chǎn)生2.3。用諸如間氯過苯甲酸的氧化劑氧化2.3產(chǎn)生式(I)化合物。這些反應(yīng)的實(shí)例和詳述可見于實(shí)例2國(guó)4中。流程3硫化物2.2也可如流程3中所示制備，其中W為N02或NH2，X為諸如鹵離子的離去基，且R1、112和n如前文所定義。使3.1與硫醇R"SH和諸如NaH的合適堿反應(yīng)產(chǎn)生產(chǎn)物硫化物。當(dāng)W為N02時(shí)，使硫化物暴露于諸如氫化條件的還原條件產(chǎn)生胺2.2。提供以下實(shí)例來說明本發(fā)明的某些方面且輔助所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員實(shí)踐本發(fā)明。不希望這些實(shí)例被視為限制本發(fā)明的范圍。實(shí)例以下實(shí)例以及整個(gè)申請(qǐng)案中，以下縮寫具有以下含義。如果未定義，那么術(shù)語(yǔ)具有其一般公認(rèn)的含義。aq.=水溶液brs-寬單峰°C=攝氏度d=雙重峰DCM=二氯甲烷DMAP=二甲基氨基吡啶DMF=二甲基甲酰胺DMSO=二甲亞砜EtOAc=乙酸乙酯g=克LCMS=液相色譜質(zhì)譜法m=多重峰mg=毫克mmol=毫摩爾MHz=兆赫mL=毫升41m.p.=熔點(diǎn)N=正常RT=室溫s=單峰t=三重峰TEA=三乙胺THF=四氫呋喃TLC=薄層色譜法實(shí)例1l-(4-苯磺?；?苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲1胺l-2的合成向硝基砜l-l(300mg，0.95mmol)于甲醇(10mL)中的攪拌溶液中添加Pd-CU00mg)且在氫氣氛下在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。過濾反應(yīng)物質(zhì)且在真空下濃縮濾液以產(chǎn)生呈黃色固體的胺1-2(產(chǎn)量250mg)。質(zhì)量286[M+1]。砜1的合成在40。C下向胺1-2(150mg，0.641mmol)于甲苯U5mL)中的攪拌溶液中添加異氰酸三氟苯酯1-3(0.09mL,0.636mmol)且使所得混合物維持在60'C下隔夜。將沉淀的固體過濾，用石油醚和戊垸洗滌，且于丙酮中再結(jié)晶以產(chǎn)生呈白色固體的化合物1(128mg，37%):m.p.167-169°C;LCMS純度99.7%;質(zhì)量421[M+l]。'HNMR:(300MHz;DMSO-D6)8:7.65-7.86(13H，ArCH);9.26(2H,NH)。實(shí)例2'l-(4-甲垸磺?；?苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>硫化物2-2的合成在(TC下向4-甲基硫苯胺2-1(0.3mL，5.42mmol)于乙醇(10mL)中的攪拌溶液中添加異氰酸4-三氟苯酯1-3(0.5mL，5.34mmo1)。將混合物攪拌5小時(shí)且通過使用布奇(bucci)泵移除乙醇。沉淀出呈白色固體的硫化物2-2:質(zhì)量314[M+l]。砜2的合成向化合物2-2于DCM(300mg，0,95mmol)中的攪拌溶液中添加間氯過苯甲酸且在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。過濾溶液且在真空下濃縮濾液以產(chǎn)生呈白色固體的化合物2(產(chǎn)量164mg):質(zhì)量286[M+l];LCMS純度99.P/。；質(zhì)量359.34，[M+l]。'HNMR:(300MHz;DMSO-D6)8:3.18(m,3H);7.8-8.0(8H,ArCH);9.45(d,2H,J=8HzNH)。實(shí)例3l-(3-甲垸磺?；?苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>硫化物3-2的合成在O'C下向3-甲基硫苯胺3-1(0.3mL，5.42mmol)于乙醇(10mL)中的攪拌溶液中添加異氰酸4-三氟苯基酯(0.5mL，5.34mmol)。將混合物攪拌5小時(shí)且通過使用布奇泵移除乙醇。沉淀出呈白色固體的硫化物3-2:質(zhì)量314[M+1]。砜2-3的合成向化合物2-2于DCM(300mg，0.95mmol)中的攪拌溶液中添加間氯過苯甲酸且在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。過濾溶液且在真空下濃縮濾液以產(chǎn)生呈白色固體的化合物3(產(chǎn)量164mg):質(zhì)量359.34[M+l];LCMS純度99.1。/。；質(zhì)量473,[M+l]。'H麗R:(300MHz;DMSO-D6)8:3.21(s，3H);7.4-7.8(7H,ArCH);8,2(1H,ArCH);9.26(m,2H，NH)。實(shí)例4l-[3-(3-嗎啉-4-基-丙垸-l-磺酰基)-苯基]-3-苯基-脲4將3-溴丙醇4-l(3.22g，23.2mmo1)與2.36g(23.2mmol)乙酸酐和4.73g(46.6mmol)三乙胺混合于二氯甲垸中且在室溫下攪拌隔夜。用1MHC1洗滌所得溶液，且移除有機(jī)層以得到3.8g(90%)呈黃色油狀物的產(chǎn)物乙酸酯4-2。用60%NaH(1.20g，30.0mmol)接著3.60g(19.9mmol)溴乙酸酯4國(guó)2處理3-氨基硫酚4-3(2.50g，19.9mmo1)于DMF中的溶液。在室溫下攪拌隔夜后，部分濃縮反應(yīng)混合物且使殘余物在二氯甲烷和水之間分溶。移除有機(jī)層以得到黃色油狀物，對(duì)其進(jìn)行Si02色譜分析，用己垸/EtOAC洗脫以得到2.1g(47%)呈黃色油狀物的4-4。用1.09g(9.14mmol)異氰酸苯酯處理2.06g(9.14mmol)4-4于THF中的溶液，且將所得混合物攪拌隔夜。濃縮反應(yīng)混合物以得到3.2g(100%)呈棕色泡沫狀的4-5。44在室溫下用5.11g(29.6mmol)間氯過苯甲酸處理4-5(3.40g，9.87mmol)于二氯甲烷中的溶液，且在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物且用水和NaHS03水溶液洗滌。濃縮有機(jī)層以得到3.31g(100%)砜4-6。將粗砜4-6(3.31g，8.79mmo1)溶解于MeOH中且用2.76g(19.6mmol)K2C03處理并攪拌35分鐘。使反應(yīng)混合物在二氯甲垸和水之間分溶，且濃縮有機(jī)層。通過Si02色譜法，用己垸/EtOAc洗脫來純化粗產(chǎn)物以得到1.82g(62%)呈黃色泡沫狀的醇4-7。將醇4-7(1.82g，5.44mmo1)溶解于吡啶中且用1.36g(7.06mmol)甲苯磺酰氯和100mgDMAP處理。將所得混合物攪拌3小時(shí)，且接著濃縮以得到油狀物，使其在二氯甲烷和1MHC1水溶液之間分溶。稍后分離有機(jī)物且濃縮以得到油狀物，通過Si02色譜法，用己垸/EtOAc洗脫來純化所述油狀物以得到2.02g(76%)甲苯磺酸酯4-8。用(871mg，lOmmol)嗎啉和552mg(3.91mmol)K2C03處理于10mLDMF中的甲苯磺酸酯4-8(2.0g，4.09mmo1)，且將所得混合物加熱到10CTC歷時(shí)1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，且通過Si02色譜法，用二氯甲垸接著二氯甲垸/MeOH洗脫來純化所得殘余物以得到呈淡黃色固體的4(1.25g，75%)。于EtOAc中再結(jié)晶以得到白色晶體，m.p.140陽(yáng)142。C。'HNMR(300MHz;DMSO-d6)59.3(s,1H),8.78(s,1H),8.16(s,1H),7.4-7.67(m,5H),7.27(m,2H)，6.96(m,1H),3.51m,4H),3.23-2.35(m,2H),2.15-2.3(m,6H),1.6-1.75(m,2H)。使用由布拉瑪拉利(Mylari，B.L.)等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(/.Me"C/zem.)，2005，4S,6326-6339修改的程序制備標(biāo)題化合物。M.P.252-254°C;質(zhì)量[M+l]=443;LC純度96.5%;'H麗R:(300MHz;CD3OD)8:8.19(d,1H,J=2Hz);7.87(d,2H,J=2Hz);7.55(d,2H，J=2Hz);7.32(d,1H,J=2Hz);4.17s,3H);2.08(m,3H);2.05(m,6H);1.72Cm.6H)。以下還未制備的化合物可使用類似于上述程序的程序來制備。實(shí)例5l-金剛垸-l-基-3-[4-(6-甲氧基-噠嗪-3-磺?；?-苯基]-脲45<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>生物學(xué)實(shí)例實(shí)例l.小鼠和人類可溶性環(huán)氧化物水解酶的熒光測(cè)定在如先前所報(bào)道的桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)中制造重組小鼠sEH(MsEH)和人類sEH(HsEH)。格*.特(Grant)等人，生物化學(xué)雜志U.Biol.Chem.)，268:17628-17633(1993);比瑟姆(Beetham)等人，生物化學(xué)與生物物理學(xué)文獻(xiàn)(Arch.Biochem.Biophys.)，305:197-201(1993)。通過親和色譜法由細(xì)胞溶解物純化所表達(dá)的蛋白質(zhì)。維克斯曲姆(Wixt薩)等人，分析生物化學(xué)(Anal.Biochem.),169:71-80(1988)。使用PierceBCA測(cè)定，使用牛血清白蛋白作為校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)來量化蛋白質(zhì)濃度。如通過SDS-PAGE和掃描顯象測(cè)密術(shù)所判斷，制劑純度至少是97%。其不含有會(huì)干擾所述測(cè)定的可檢測(cè)的酯酶或谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶活性。也用粗細(xì)胞溶解物或組織勻漿中的類似結(jié)果評(píng)估測(cè)定。根據(jù)以下程序測(cè)定各抑制劑的IC50:底物碳酸氰基(2-甲氧基萘-6-基)甲基(3-苯基氧[^|-2-基)甲酯(CMNPC;皮德瓊斯(JonesP.D.)等人；分析生物化學(xué)(AnalyticalBiochemistry)2005;343:第66-75頁(yè))溶液Bis/TrisHC125mMpH7.0，含有0.1mg/mLofBSA(緩沖液A)于DMSO中的0.25mMCMNPC。酶于緩沖液A中的母液(6ng/mL的小鼠sEH和5昭/mL的人類sEH)。適當(dāng)濃度的溶解于DMSO中的抑制劑。方案在黑色96孔板中，用150pL緩沖液A填充所有孔。在孔A2禾nA3中添加2|LiLDMSO，且接著在Al和A4至UA12中添加2抑制劑溶液。在A列中添加150)LiL緩沖液A,接著混合一些時(shí)間且轉(zhuǎn)移150pL到B列中。重復(fù)這操作直到H列。丟棄從H列移出的150|iiL。在1禾B2行中添加20緩沖液A，接著在3到12行中添加20酶溶液。在30'C下將所述板在板讀取器中培育5分鐘。在培養(yǎng)期間，通過將3.68mL緩沖液A(4X0.920mL)與266|uL(2X133^L)底物溶液混合來制備底物的工作溶液。t=0時(shí)，將標(biāo)有"Briggs303"的多通道吸管添加到30工作底物溶液且開始讀數(shù)([S]最"5岸)。每隔30秒在激發(fā)330nm(20nm)和發(fā)射465nm(20nm)下讀數(shù)，歷時(shí)10分鐘。速度用于分析和計(jì)算ICso。表2顯示當(dāng)用測(cè)定在所示濃度下測(cè)試時(shí)某些化合物的活性。表2.化合物濃度(nM)抑制％150922507935088450074102000100調(diào)配物實(shí)例以下是含有本發(fā)明的化合物的代表性醫(yī)藥調(diào)配物,實(shí)例1:錠劑調(diào)配物將以下成分緊密地混合且壓制成單一刻痕錠劑。成分每錠劑數(shù)量，mg47本發(fā)明的化合物400玉米淀粉50交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25乳糖120硬脂酸鎂實(shí)例2:膠囊調(diào)配物將以下成分緊密地混合且裝載到硬殼明膠膠囊中。成分每錠劑數(shù)量，mg本發(fā)明的化合物200噴霧干燥的乳糖148硬脂酸鎂2實(shí)例3:懸浮液調(diào)配物將以下成分混合形成用于經(jīng)口投與的懸浮液(q.s.-足量)。成分量本發(fā)明的化合物1.0g反丁烯二酸0.5g氯化鈉2.0g對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.15g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.05g粒狀糖25.0g山梨糖醇(70%溶液)13.0gVeegumK(凡德比爾特公司(VanderbiltCo))1.0g調(diào)味劑0.035mL著色劑0.5mg蒸餾水足量到100mL實(shí)例4:可注射調(diào)配物將以下成分混合形成可注射調(diào)配物。成分每錠劑數(shù)量，mg本發(fā)明的化合物0.2mg-20mg乙酸鈉緩沖溶液，0.4M2.0mLHC1(1N)或NaOH(1N)足量到合適的pH值水(蒸餾、無菌)足量到20mL48實(shí)例5:栓劑調(diào)配物總重量2.5g的栓劑是通過將本發(fā)明的化合物與WitepsolH-15(飽和植物脂肪酸的甘油三酯；瑞奇斯-尼爾森公司(Riches-Nelson,Inc.),紐約(NewYork))混合來制備，且具有以下組成成分每錠劑數(shù)量，mg本發(fā)明的化合物500mgWitepsolH-15余量49權(quán)利要求1.一種式(I)化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽其中Q為O或S；各R1獨(dú)立地選自由烷基、氰基、鹵基和鹵烷基組成的群組；n為0、1、2或3；R2選自由烷基，苯基，雜芳基，經(jīng)取代的雜芳基，經(jīng)烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基酯、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基羰基取代的烷基，和經(jīng)一到三個(gè)獨(dú)立地選自由烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基和羧基酯組成的群組的取代基取代的苯基組成的群組；Y選自由C6-10環(huán)烷基、經(jīng)取代的C6-10環(huán)烷基、C6-10雜環(huán)烷基、經(jīng)取代的C6-10雜環(huán)烷基和以下基團(tuán)組成的群組其中R4和R8獨(dú)立地為氫或氟；且R5、R6和R7獨(dú)立地選自由氫、鹵基、烷基、酰基、酰氧基、羧基酯、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；被?羧基酯)氨基、氨基磺酰基、(經(jīng)取代的磺?；?氨基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵烷硫基、氰基和烷基磺?；M成的群組；條件是當(dāng)R5為鹵基且R6為鹵烷基時(shí)，則R2不為烷基或鹵烷基；條件是當(dāng)Y為苯基時(shí)，則R2不為苯基；且條件是當(dāng)R5和R7都為羧基酯時(shí)，則R2不為烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中YNHC^Q)NH-與-S02NI^呈間位。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中YNHC^Q)NH-與-S02NI^呈對(duì)位。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q為O。5.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中Y為Q.w環(huán)烷基。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中Y為金剛烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中Y為其中R4、R5、R6、R7和R8如前文所定義。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R5、116和117中的至少一者選自由鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基磺?；望u垸基磺酰基組成的群組。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R5、W和W中的一者選自由鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基、垸基磺?；望u烷基磺?；M成的群組且R5、116和117中的其余者為氫。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中116為三氟甲基。11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中n為0。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中n為1且W為鹵基。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為烷基。14.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中W為經(jīng)雜環(huán)烷基取代的垸基。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為苯基。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為經(jīng)鹵基取代的苯基。17.一種式(II)化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Q為O或S;Y選自由4-CF3-苯基、C6.m環(huán)垸基和任選地經(jīng)一到三個(gè)選自由d-6烷基、鹵基(Cl6院基)、d-6烷氧基和鹵基組成的群組的取代基取代的Cwo環(huán)垸基組成的群組；各R"獨(dú)立地選自由d-6烷基、氰基、鹵基和鹵基(d-6)烷基組成的群組；n為0、1、2或3;且W選自由苯基、C"6烷基或經(jīng)雜環(huán)垸基取代的d.6烷基組成的群組。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中YNHC—Q)NH-與-S02NR2呈間位。19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中YNHC一Q)NH-與-S02NR2呈對(duì)位。20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中Q為0。21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中Y為C6-H)環(huán)烷基。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中Y為金剛垸基。。23.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中Y為4-CF3-苯基。24.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物,其中n為0。25.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中n為1且R'為鹵基。26.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中R2為d-6垸基。'27.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中W為經(jīng)雜環(huán)烷基取代的d-6烷基。28.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中W為苯基。29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其選自由下列化合物組成的群組l-(4-苯磺?；?苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-(4-甲垸磺?；?苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-(3-甲垸磺?；?苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；卜[3《3-嗎啉-4-基-丙垸小磺?；?-苯基]-3-苯基-脲；卜(3-苯磺?；?苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-(4-甲烷磺?；?苯基)-3-(金剛垸-1-基)-脲；1-(3-甲垸磺?；?苯基)-3-(金剛烷-1-基)-脲；1誦金剛烷-1-基-3-[4-(6-甲氧基-噠嗪-3-磺酰基)-苯基]-脲；l-(4-苯磺?；?苯基)-3-(金剛烷-l-基)-脲；和l-(3-苯磺?；?苯基)-3-(金剛垸-l-基)-脲。30.—種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到29中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用以治療可溶性環(huán)氧化物水解酶介導(dǎo)的疾病。31.—種根據(jù)權(quán)利要求1到29中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其用于制造供治療可溶性環(huán)氧化物水解酶介導(dǎo)的疾病的藥物。32.—種在治療可溶性環(huán)氧化物水解酶介導(dǎo)的疾病時(shí)抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶的方法，所述方法包含向患者投與包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和治療有效量的式(III)化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的醫(yī)藥組合物其中Q為O或S;各R'獨(dú)立地選自由烷基、氰基、鹵基和鹵烷基組成的群組；n為0、1、2或3;W選自由垸基，苯基，雜芳基，經(jīng)取代的雜芳基，經(jīng)烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基酯、雜環(huán)垸基或雜環(huán)烷基羰基取代的烷基，和經(jīng)一到三個(gè)獨(dú)立地選自由烷基、齒基、鹵垸基、垸氧基、氨基、垸基氨基、二垸基氨基、羧基和羧基酯組成的群組的取代基取代的苯基組成的群組；Y選自由C6.,o環(huán)垸基、經(jīng)取代的C6.K)環(huán)烷基、Cwo雜環(huán)垸基、經(jīng)取代的Cwo雜環(huán)垸基和以下基團(tuán)組成的群組其中114和118獨(dú)立地為氫或氟；且R5、W和R獨(dú)立地選自由氫、卣基、烷基、?；?、酰氧基、羧基酯、?；被?、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；被?羧基酯)氨基、氨基磺酰基、(經(jīng)取代的磺酰基)氨基、鹵烷基、鹵垸氧基、鹵垸硫基、氰基和院基磺?；M成的群組。全文摘要本發(fā)明揭示抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶(solubleepoxidehydrolase，sEH)的砜化合物和組合物，制備所述化合物和組合物的方法，和用所述化合物和組合物治療患者的方法。所述化合物、組合物和方法適用于治療各種sEH介導(dǎo)的疾病，包括高血壓疾病、心血管疾病、發(fā)炎性疾病、肺病和糖尿病相關(guān)疾病。文檔編號(hào)C07D237/18GK101516838SQ200780034016公開日2009年8月26日申請(qǐng)日期2007年9月28日優(yōu)先權(quán)日2006年9月28日發(fā)明者理查德·D·小格雷斯申請(qǐng)人:亞瑞特醫(yī)療公司