專利名稱：顆粒山梨醇及其制備方法
專利說明顆粒山梨醇及其制備方法 本發(fā)明涉及一種具有山梨醇含量高、主要為γ(gamma)晶型的顆粒山梨醇，所述顆粒山梨醇具有特定的比表面積、壓縮性和粒徑。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，“主要為γ晶型”的含義為在山梨醇中，γ晶型的重量百分含量大于95％，優(yōu)選為大于98％，更優(yōu)選為大于99％。
根據(jù)本發(fā)明的顆粒山梨醇晶型的類型的特性可以通過微量熱法或者DSC(差示掃描量熱法Differential Scanning Calorimetry)進(jìn)行確定，這種技術(shù)可測定待分析的產(chǎn)品多晶型的熔融熱(焓ΔHf)和熔融溫度(Tf)。山梨醇具有5種晶型，即α、β、γ、δ和ε型，不同晶型具有不同的熔融溫度。晶型分析方法如下，取6mg樣品進(jìn)行分析，用實(shí)驗(yàn)室研缽充分磨細(xì)后，放入容量為40μl的鋁坩鍋中，壓片和打孔(測試裝置為Mettler 821e型號DSC)；升溫過程為以每分鐘2℃的速度，從10℃升溫至110℃。在DSC圖譜上熔融溫度范圍為98℃-99.5℃鑒別為根據(jù)本發(fā)明的顆粒山梨醇的晶型γ晶型。對于整合對應(yīng)于γ晶型的熔融峰，使用如下步驟使用右峰值的基線來整合熔融峰。使用標(biāo)準(zhǔn)測量軟件程序，計(jì)算上述峰值頂端的熔融熱(焓)(ΔHf，J/g)和熔融溫度(Tf)。
通過計(jì)算樣品中每個(gè)晶型的熔融焓占給出的樣品所測定的總?cè)廴陟实谋壤纯蓽y定出顆粒山梨醇中γ晶型部分的重量百分含量。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，“山梨醇含量高”的含義為在干燥狀態(tài)下，山梨醇的重量百分含量大于98％，優(yōu)選為大于98.5％，更優(yōu)選為在98.5％到99.5％。
本發(fā)明也涉及具有特定吸濕性、密度和流動(dòng)性的顆粒山梨醇。
最后，本發(fā)明還涉及一種具有改進(jìn)技術(shù)性能的、用作香料介質(zhì)和直接壓縮的顆粒山梨醇，以及該顆粒山梨醇的制備方法。
山梨醇是己糖醇，主要作為食品工業(yè)和醫(yī)藥領(lǐng)域中的人造甜味劑，因其具有較低的卡路里和一定的防齲齒性。
山梨醇，和其它聚醇一樣，如木糖醇或甘露醇，常用作藥物賦形劑、食品工業(yè)中的甜味劑和質(zhì)感劑、以及用于其它工業(yè)領(lǐng)域中的添加劑介質(zhì)。由于山梨醇特別是在被壓縮時(shí)，具有可以被直接壓縮成針狀晶體的特殊能力，與木糖醇和甘露醇相比，山梨醇更適合作為賦形劑。
通常，為了獲得壓縮強(qiáng)度高的結(jié)晶山梨醇，需要加工過飽和山梨醇溶液來制得γ晶型的山梨醇(α-和β-晶型都特別地不穩(wěn)定)，溶液中γ晶型的含量至少為90％。
然而，即使是更穩(wěn)定的γ晶型結(jié)晶，以這種標(biāo)準(zhǔn)方法獲得的顆粒山梨醇還是具有一些缺點(diǎn)，比如具有非常高的吸濕性。
這種高吸濕性使得顆粒山梨醇一旦吸收了水分，其流動(dòng)就變得困難，甚至是不能流動(dòng)。
為了避免產(chǎn)生顆粒山梨醇流動(dòng)困難的問題，法國專利FR1,506,334中介紹了一種制備低密度、大粒徑(0.42-1.19mm)的山梨醇的方法。
然而，業(yè)已證實(shí)顆粒山梨醇的堆積密度降低，其脆性越大，即，受因機(jī)械行為所造成的粒子大小變化影響。此外，這種粗粒徑的顆粒山梨醇的溶解時(shí)間較長，因而也不適宜具體應(yīng)用。
盡管使用這種大粒徑的山梨醇，能夠部分提高流動(dòng)性，但是還存在著較高的吸濕性，仍使得顆粒山梨醇難于與受水影響很大的成分或者添加劑結(jié)合使用。
同樣已經(jīng)證實(shí)的是，上述大粒徑的山梨醇，其固定大量添加劑的能力是受顆粒比表面積影響的。
顆粒山梨醇的吸收容量隨著比表面積的增大而增加。而市場上的γ山梨醇因其結(jié)晶致密，比表面積非常地低。
因此，當(dāng)顆粒山梨醇的粒徑為500-1000μm時(shí)，其比表面積最大等于0.7m2/g。
為了制備具有更合適的粒徑、良好流動(dòng)性和滿足壓縮性所需條件的固體山梨醇，法國專利申請F(tuán)R 2,622,190描述了一種粉末山梨醇，其具有相對較高的平均粒徑350-500μm。
然而，這種粉末山梨醇所具有的高堆積密度和低比表面積0.9-1.2m2/g，都并不能通過所使用的噴霧的制造方法得以顯著改進(jìn)，以致于如此獲得的山梨醇的吸濕因子和在水中的溶解度與原料山梨醇粉末相同。
歐洲專利EP 32,288描述了一種具有分裂和松散結(jié)晶結(jié)構(gòu)的多晶型山梨醇，其具有改進(jìn)的吸濕性和令人滿意的壓縮性。然而，僅當(dāng)山梨醇的粒徑在250-841μm(60/20目)時(shí)，才能具有這些良好的性能，而其比表面積在任何情況下都小于2m2/g。
歐洲專利EP 380,219描述了一種自由流動(dòng)的多晶型山梨醇，其比表面積能夠達(dá)到5m2/g，并具有高的表觀密度(達(dá)0.7g/ml)，并且，在水中的溶解速度令人滿意。
但是，為了達(dá)到這樣的技術(shù)效果，需要通過中心噴灑制備厚度小于1μm、長度為5-20μm的球粒針狀微晶。
并且，在這個(gè)專利中推薦使用山梨醇/甘露醇的混合物，或者加入蔗糖。
從上述多項(xiàng)專利中可看出，對具有盡可能高的比表面積和壓縮性，同時(shí)還具有令人滿意的粒徑、密度和流動(dòng)性的顆粒山梨醇尚有未滿足的需要。
因此，通過大量研究，發(fā)明和制備新型顆粒山梨醇，本申請人可信地使得一直被認(rèn)為是相互矛盾的目的得到了協(xié)調(diào)。
根據(jù)本發(fā)明的顆粒山梨醇的特征為 -通過BET方法測定的比表面積，大于或等于2m2/g，優(yōu)選為2.2-4m2/g，更優(yōu)選為2.5-3.5m2/g； -壓縮性為200-400N，優(yōu)選為250-350N； -在干燥路徑模塊中，通過激光衍射粒度方法測定的容量平均直徑為260-1000μm，優(yōu)選為260-500μm，更優(yōu)選為260-350μm。
利用Beckman-Coulter型號為SA3100的比表面分析儀，通過氮?dú)馕椒?，在待分析的產(chǎn)品表面測定粒徑在250-841μm的顆粒山梨醇的比表面積，相關(guān)技術(shù)參見S.Brunauer等發(fā)表的文章“BET Surface Area by Nitrogen Absorption”(Journalof American Chemical Society，60，309，1938)。
BET分析從3點(diǎn)進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明的顆粒山梨醇的比表面積值非常地大，其通過BET方法測定的比表面積為大于或等于2m2/g，優(yōu)選為2.2-4m2/g，更優(yōu)選為2.5-3.5m2/g。
顆粒山梨醇的壓縮性通過以下方式測定 利用Frogerais AM的實(shí)驗(yàn)室用壓縮裝置制備山梨醇片劑，該裝置具有直徑為13mm、曲率半徑為13mm的圓形凹狀沖孔器。使用硬脂酸鎂為潤滑劑，所添加的比例為1％。
所制得的片劑具有恒定的厚度(5mm)和可變的重量，因此，也就能通過可變的片劑密度繪制出片劑密度和硬度的關(guān)系曲線。硬度由Erweka TBH30GMD硬度檢測儀測定，用牛頓來表示。通過測定密度為1.3g/ml的片劑，得到如本發(fā)明的顆粒山梨醇的壓縮性為200-400N，優(yōu)選為250-350N。
根據(jù)本發(fā)明的顆粒山梨醇所制得的片劑，因具有卓越的壓縮性，其機(jī)械性能遠(yuǎn)高于目前市場上的片劑。
例如，申請人發(fā)現(xiàn)目前市場上獲得的山梨醇，具有非常高的比表面積，尤其是Merck公司的商品

如

P 300，用BET測定的比表面積能達(dá)到3.4m2/g。
但是，用測定本發(fā)明的顆粒山梨醇壓縮性的方法，測得這一樣品的壓縮性卻不超過320N。
申請人:依據(jù)歐洲專利EP 1,008,602的教導(dǎo)所制得的粉末山梨醇，在片劑密度為1.3g/ml時(shí)，壓縮性為275N，該粉末山梨醇的平均粒徑小于200μm，比表面積為2.4m2/g。
根據(jù)本發(fā)明的顆粒山梨醇的平均容量直徑(算術(shù)平均值)D4，3，為260-1000μm，優(yōu)選為260-500μm，更優(yōu)選為260-350μm。
上述平均容量直徑，由Beckman-Coulter LS 230激光衍射粒度儀測定，該粒度儀裝配有粉末分散模塊(干燥路徑)，操作遵循技術(shù)手冊和制造商的用法說明。
LS 230激光衍射粒度儀的測量范圍為0.04μm-2,000μm。
測定漏斗下的轉(zhuǎn)動(dòng)速度的操作條件和分散槽的振動(dòng)強(qiáng)度，使得光強(qiáng)度為4％-12％，優(yōu)選為8％。
測定結(jié)果以體積百分含量計(jì)算，單位為μm。
據(jù)申請人所知，目前還沒有報(bào)道粒徑為260-500μm的顆粒山梨醇，具有如本發(fā)明的顆粒山梨醇的比表面積和壓縮性。
進(jìn)一步舉例來說，申請人測定Merck公司的Karion P300山梨醇樣品的平均直徑為200-250μm；申請人依據(jù)歐洲專利EP 1,008,602教導(dǎo)制得的粉末山梨醇，其平均直徑為150-250μm。
本發(fā)明的顆粒山梨醇具有吸濕性，在相對濕度(RH)為60％-0％條件下，測得顆粒山梨醇的重量變化為1％-2％。
在20℃，不同的相對濕度條件下，采用被稱為動(dòng)態(tài)蒸汽吸附系統(tǒng)1(DynamicVapour Sorption Series 1)的表面測量系統(tǒng)(London UK)，測量山梨醇樣品的重量變化情況，進(jìn)而確定其吸濕性。
上述測量系統(tǒng)具有差示微量天平，當(dāng)參照物取決于不同的天氣條件時(shí)，能夠稱量出樣品相對于參照物的重量變化(差示天平放參照物的托盤是空的)。
載氣為氮?dú)?，樣品的重量?0-12mg。相對濕度在24h(脫水)內(nèi)為0％，然后依次為10、20、30、35、40、45、50、52、54、56、58和60％RH。穩(wěn)定因子使得從一個(gè)相對濕度到下一個(gè)相對濕度可自動(dòng)調(diào)節(jié)，dm/dt速率為20分鐘0.002％mn。
最后，相應(yīng)于每一個(gè)RH，利用公式[(m-m0)/m0]x 100得到樣品吸濕性的數(shù)值表格，“m”為在某一RH下，測量結(jié)束后的樣品質(zhì)量；“m0”為在脫水后的樣品質(zhì)量。
計(jì)算結(jié)果顯示了分別在相對濕度60％和脫水后(0％ RH)情況下，樣品重量變化值的差異。
令人驚奇的是，顆粒山梨醇能夠同時(shí)具有大于或等于2m2/g，優(yōu)選為2.2-4m2/g，更優(yōu)選為2.5-3.5m2/g的比表面積，和低吸濕性，即，1-2％。
實(shí)際上，通常，產(chǎn)品的吸濕性隨著比表面積的增加而提高，即，產(chǎn)品表面暴露在含水蒸氣的介質(zhì)中。
而如本發(fā)明的顆粒山梨醇卻具有高的比表面積、具有低吸濕性的顆粒性產(chǎn)品的特征和具有以穩(wěn)定晶型結(jié)晶的產(chǎn)品的特征。
舉例來說，申請人分析了Merck公司的Karion P300山梨醇樣品，根據(jù)BET，對于比表面積為3.4m2/g的樣品，其吸濕性為2.4％。
根據(jù)本發(fā)明的顆粒山梨醇的特征還在于其的密度和自由流動(dòng)性。
在一定溫度下，測定待分析的樣品質(zhì)量與樣品在容器內(nèi)自由流動(dòng)后所占體積的比值，即得到本發(fā)明的顆粒山梨醇的密度。
更確切地說，室溫下，測定在250ml試管中樣品的體積，所述體積由室溫下同等體積的水的質(zhì)量測定。
在洗凈和干燥試管后，稱量試管的重量精確到0.1g(測定原質(zhì)量或m0)，在試管中裝滿水并再次稱量(m1)。
所述的試管被倒空后，再次被洗凈和烘干，用不銹鋼漏斗(頂面直徑12cm、內(nèi)部直徑12mm、錐體高度9cm、管體長度2cm)將山梨醇樣品放入到試管中，該漏斗被放置一個(gè)支架上，使得漏斗管口與試管間的高度為10cm。
樣品沿著漏斗自由流入到試管中，直到填滿試管。
使用一個(gè)小鏟平整樣品，使試管口處的樣品具有平整的表面。
稱量裝有樣品的試管重量，精確到0.1g(m2)。
密度由以下公式計(jì)算得到，以g/l表示 [(m2-m0)/(m1-m0)] x ρ x 1000 ρ為水在室溫下的密度，單位為g/ml。
在這些條件下，如本發(fā)明的顆粒山梨醇的密度為350-650g/l，優(yōu)選為400-550g/l。
如本發(fā)明的顆粒山梨醇的自由流動(dòng)性，按照歐洲藥典(EP 5.0第1卷，01/200520916第2.9.16節(jié))推薦的方法測定。
本發(fā)明的顆粒山梨醇的自由流動(dòng)性為5-20秒，優(yōu)選為5-15秒。
與現(xiàn)有技術(shù)中的山梨醇粉末相比較，這個(gè)數(shù)值完全令人滿意。
這些技術(shù)性能作為整體使得本發(fā)明的顆粒山梨醇特別適宜用作甜味劑、質(zhì)感劑、賦形劑，特別是以塊劑或片劑的形式用于食品、防齲齒和工業(yè)領(lǐng)域中的組合物中的添加劑介質(zhì)。
在第一個(gè)實(shí)施例中，向流化床造粒機(jī)上的山梨醇粉末噴灑熔融山梨醇，制得如本發(fā)明的顆粒山梨醇。
在第二個(gè)實(shí)施例中，向在流化床造粒機(jī)上的山梨醇粉末噴灑含有高固體含量的山梨醇溶液，制得如本發(fā)明的顆粒山梨醇。
為了制得具有前述性能的如本發(fā)明的顆粒山梨醇，申請人發(fā)現(xiàn)適合選擇能夠經(jīng)糖包裹、霧化、擠出、或者從水或乙醇等其它溶劑中結(jié)晶制得的山梨醇粉末，來作為原料山梨醇。
在第一個(gè)實(shí)施例中，通過在真空中蒸發(fā)山梨醇溶液得到熔融山梨醇，其中的固體含量大于98.5％，優(yōu)選為大于99％。
在第二個(gè)實(shí)施例中，具有高固體含量的山梨醇溶液，其中的固體含量為65-98.5％，優(yōu)選為70-98.5％，更優(yōu)選為90-98.5％。
令人驚奇和意想不到的是，申請人發(fā)現(xiàn)，不論使用熔融山梨醇，還是具有高固體含量的山梨醇溶液，在流化床造粒機(jī)上制造顆粒山梨醇時(shí)，都能以高產(chǎn)率獲得如本發(fā)明的產(chǎn)品，即，其具有特定比表面積、壓縮性、粒徑、吸濕性、密度和流動(dòng)速度。
實(shí)際上，前述的制備方法不能得到具有所有所需性能的山梨醇。
下面以使用連續(xù)的流化床造粒機(jī)為例來實(shí)現(xiàn)顆粒化的過程。
可有利地使用一具有排出管的環(huán)形連續(xù)流化床造粒機(jī)，或者具有單向流動(dòng)的矩形流化床造粒機(jī)，通過一恒定重量進(jìn)料器，連續(xù)地供給山梨醇粉末；并且由體積計(jì)量器提供的熔融山梨醇或者具有高固體含量的山梨醇溶液，被連續(xù)地噴灑到山梨醇粉末上。
在下述的示例中，申請人選擇GLATT AGT型號的具有排出管的連續(xù)流化床造粒機(jī)。
通過懸浮于空氣流中，在山梨醇粉末粒子上熔融山梨醇或者具有高固體含量的山梨醇溶液的成分和顆?；g形成了良好接觸。
因此，山梨醇粉末和熔融山梨醇或者具有高固體含量的山梨醇溶液，在流化床造粒機(jī)中通過接觸實(shí)現(xiàn)顆?；?，所述流化床安裝有注射噴嘴的液體噴灑系統(tǒng)，如雙流體。
顆粒通過流化床造粒機(jī)的出口持續(xù)地排出。流出過程中較佳使用AGT造粒機(jī)的排出管，如果使用有活塞流的矩形流化床造粒機(jī)，會產(chǎn)生溢流。
在冷卻和任選篩分后，即得到本發(fā)明的顆粒山梨醇。在這種情況下，一些細(xì)小的粒子，也稱為細(xì)粉，可直接地被回收進(jìn)行顆?；切┐蟮牧Ｗ觿t被粉碎以得到所述的粉碎廢渣，進(jìn)行重新篩分或者被回收進(jìn)行顆?；?。
如本發(fā)明的顆粒山梨醇的一部分也能被粉碎并被回收進(jìn)行顆?；?。
在如本發(fā)明的方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，相繼步驟如下 a)通過蒸發(fā)來任選濃縮具有固體的山梨醇溶液，其中的固體含量大于65％，優(yōu)選為65-75％，更優(yōu)選為70％，以此來制得具有高固體含量的山梨醇溶液或者熔融山梨醇； b)將所述熔融山梨醇或含有結(jié)晶山梨醇的高固體含量山梨醇溶液引入具有排出管的流化床造粒機(jī)中，其中結(jié)晶山梨醇∶熔融山梨醇或具有高固體含量的山梨醇溶液的重量比例為大于0.5:1，優(yōu)選為1:1-2:1； c)將所述結(jié)晶山梨醇與所述熔融山梨醇顆粒化，流化床造粒機(jī)的溫度高于65℃，優(yōu)選為75℃-85℃； d)通過排出管收集如此獲得的顆?；a(chǎn)品； e)在室溫，如20℃下冷卻如此獲得的所述顆?；a(chǎn)品，時(shí)間為30m-2h，優(yōu)選為1h； f)篩分和收集如此獲得的顆粒山梨醇。
上述過程還可有利地包括下述的隨后步驟 g)回收如此獲得的細(xì)粉、被粉碎的廢渣和部分顆粒山梨醇，以得到山梨醇粉末熔融山梨醇或具有高固體含量的山梨醇溶液的重量比為大于0.5:1，優(yōu)選為1:1-2:1。
本發(fā)明還涉及到顆粒山梨醇的應(yīng)用，如作甜味劑、質(zhì)感劑、賦形劑，特別是作為用于食品、防齲齒和工業(yè)領(lǐng)域中的片劑中的組合物中的添加劑介質(zhì)。
本發(fā)明還涉及如本發(fā)明的顆粒山梨醇的片劑的制造。所述片劑中山梨醇的含量，取決于該片劑的具體應(yīng)用。通常，所述片劑中山梨醇的含量為1％-90％。
通過如下實(shí)施例，本發(fā)明的其它特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)將顯而易見，然而，下述的實(shí)施例僅作為說明，并不意味著有所限制。
實(shí)施例1 將位于干燥基底的含有70％山梨醇的溶液，放置在真空條件下的蒸發(fā)儀中，以獲得含有99％固態(tài)物質(zhì)的熔融山梨醇。
在蒸發(fā)過程的后期，熔融山梨醇的溫度保持在120℃。
由K-tron生產(chǎn)的粉末流體計(jì)量器，連續(xù)地向預(yù)先載有25kg結(jié)晶山梨醇的AGT400流化床造粒機(jī)供料，供料的速度為10kg/h，所供之料為申請人的商標(biāo)為

的結(jié)晶山梨醇，以獲得容量平均直徑為180μm的顆粒。
另外，通過雙流體噴灑噴嘴，以10kg/h的速度向連續(xù)流化床造粒機(jī)提供熔融山梨醇。
噴灑熔融山梨醇時(shí)的空氣流溫度為120℃，壓力為5.5巴。
用于將顆粒山梨醇置于懸浮狀態(tài)的空氣流速大約為850m3/h，調(diào)節(jié)流化床造粒機(jī)的溫度為80℃。
顆粒山梨醇經(jīng)流化床造粒機(jī)的分級排出管(管中氣體流速為60m3/h以便于獲得適當(dāng)粒徑的顆粒)連續(xù)排出，以使得顆粒山梨醇的溫度在一小時(shí)內(nèi)從80℃降至20℃。
然后在裝配有分別為100和500μm的兩個(gè)金屬篩的旋轉(zhuǎn)篩分儀上，篩分經(jīng)顆粒化和冷卻后的產(chǎn)品。
細(xì)粉、被粉碎的廢渣、以及所得產(chǎn)品中粒徑為100-500μm的粒子，都被重新粉碎(粉碎的目的為獲得180μm的平均回收粒徑)，然后將其回收為顆?；脑希跃S持總回收的流速為10kg/h。
如此獲得的顆粒山梨醇的性質(zhì)見表I。
表I 實(shí)施例2 將位于干燥基底的含有70％山梨醇的溶液，放置在真空條件下的蒸發(fā)儀中，以獲得含有99％固態(tài)物質(zhì)的熔融山梨醇。
在蒸發(fā)過程的后期，熔融山梨醇的溫度保持在120℃。
由K-tron生產(chǎn)的粉末流體計(jì)量器，連續(xù)地向預(yù)先載有25kg結(jié)晶山梨醇的AGT400流化床造粒機(jī)供料，供料的速度為20kg/h，所供之料為申請人的商標(biāo)為

的結(jié)晶山梨醇，以獲得容量平均直徑為180μm的顆粒。
另外，通過雙流體噴灑噴嘴，以10kg/h的速度向連續(xù)流化床造粒機(jī)提供熔融山梨醇。
噴灑熔融山梨醇時(shí)的空氣流溫度為120℃，壓力為5.5巴。
用于將顆粒山梨醇置于懸浮狀態(tài)的空氣流速大約為850m3/h，調(diào)節(jié)流化床造粒機(jī)的溫度為80℃。
顆粒山梨醇經(jīng)流化床造粒機(jī)的分級排出管(管中氣體流速為60m3/h以便于獲得適當(dāng)粒徑的顆粒)連續(xù)排出，以使得顆粒山梨醇的溫度在一小時(shí)內(nèi)從80℃降至20℃。
然后在裝配有分別為100和500μm的金屬篩的旋轉(zhuǎn)篩分儀上，篩分經(jīng)顆?；屠鋮s后的產(chǎn)品。
細(xì)粉、被粉碎的廢渣、以及所得產(chǎn)品中粒徑為100-500μm的粒子，將它們重新粉碎(粉碎的目的為獲得180μm的平均回收粒徑)，然后將其回收為顆?；脑?，以維持總回收的流速為20kg/h。
如此獲得的顆粒山梨醇的性質(zhì)見表II。
表II 實(shí)施例3 由K-tron生產(chǎn)的粉末流體計(jì)量器，連續(xù)地向預(yù)先載有25kg結(jié)晶山梨醇的AGT400流化床造粒機(jī)供料，供料的速度為12kg/h，所供之料為申請人的商標(biāo)為

的結(jié)晶山梨醇，以獲得容量平均直徑為180μm的顆粒。
另外，通過雙流體噴灑噴嘴，以18kg/h的速度向連續(xù)流化床造粒機(jī)，提供溫度為60℃的含有70％山梨醇的溶液。
噴灑山梨醇溶液時(shí)的空氣流溫度為90℃，壓力為3巴。
用于將顆粒山梨醇置于懸浮狀態(tài)的空氣流速大約為850m3/h，調(diào)節(jié)流化床造粒機(jī)的溫度為75℃。
顆粒山梨醇經(jīng)流化床造粒機(jī)的分級排出管(管中氣體流速為60m3/h以便于獲得適當(dāng)粒徑的顆粒)連續(xù)排出，以使得顆粒山梨醇的溫度在一小時(shí)內(nèi)從75℃降至20℃。
在裝配有分別為100和500μm的金屬篩的旋轉(zhuǎn)篩分儀上，篩分經(jīng)顆?；屠鋮s后的產(chǎn)品。
細(xì)粉、被粉碎的廢渣、以及所得產(chǎn)品中粒徑為100-500μm的粒子，將它們重新粉碎(粉碎的目的為獲得180μm的平均回收粒徑)，然后將其回收為顆粒化的原料，以維持總回收的流速為12kg/h。
如此獲得的顆粒山梨醇的性質(zhì)見表III。
表III 實(shí)施例4 將位于干燥基底的含有70％山梨醇的溶液，放置在真空條件下的蒸發(fā)儀中，以獲得含有90％固態(tài)物質(zhì)的熔融山梨醇。
在蒸發(fā)過程的后期，熔融山梨醇的溫度保持在110℃。
由K-tron生產(chǎn)的粉末流體計(jì)量器，連續(xù)地向預(yù)先載有25kg結(jié)晶山梨醇的AGT400流化床造粒機(jī)供料，供料的速度為15kg/h，所供之料為申請人的商標(biāo)為

的結(jié)晶山梨醇，以獲得容量平均直徑為180μm的顆粒。
另外，通過雙流體噴灑噴嘴，以15kg/h的速度向連續(xù)流化床造粒機(jī)提供熔融山梨醇。
噴灑熔融山梨醇時(shí)的空氣流溫度為110℃，壓力為4.5巴。
用于將顆粒山梨醇置于懸浮狀態(tài)的空氣流速大約為800m3/h，調(diào)節(jié)流化床造粒機(jī)的溫度為80℃。
顆粒山梨醇經(jīng)流化床造粒機(jī)的分級排出管(管中氣體流速為60m3/h以便于獲得適當(dāng)粒徑的顆粒)連續(xù)排出，以使得顆粒山梨醇的溫度在一小時(shí)內(nèi)從80℃降至20℃。
在裝配有分別為100和500μm的金屬篩的旋轉(zhuǎn)篩分儀上，篩分經(jīng)顆粒化和冷卻后的產(chǎn)品。
細(xì)粉、被粉碎的廢渣、以及所得產(chǎn)品中粒徑為100-500μm的粒子，將它們重新粉碎(粉碎的目的為獲得180μm的平均回收粒徑)，然后將其回收為顆?；脑希跃S持總回收的流速為15kg/h。
如此獲得的顆粒山梨醇的性質(zhì)見表IV。
表IV 實(shí)施例5 由K-tron生產(chǎn)的粉末流體計(jì)量器，連續(xù)地向預(yù)先載有25kg結(jié)晶山梨醇的AGT400流化床造粒機(jī)供料，供料的速度為13kg/h，所供之料為申請人的商標(biāo)為

的結(jié)晶山梨醇，以獲得容量平均直徑為450μm的顆粒。
另外，通過雙流體噴灑噴嘴，以17kg/h的速度向連續(xù)流化床造粒機(jī)，提供溫度為60℃的含有70％山梨醇的溶液。
噴灑山梨醇溶液時(shí)的空氣流溫度為90℃，壓力為2.5巴。
用于將顆粒山梨醇置于懸浮狀態(tài)的空氣流速大約為900m3/h，調(diào)節(jié)流化床造粒機(jī)的溫度為67℃。
顆粒山梨醇經(jīng)流化床造粒機(jī)的分級排出管(管中氣體流速為130m3/h以便于獲得適當(dāng)粒徑的顆粒)連續(xù)排出，以使得顆粒山梨醇的溫度在一小時(shí)內(nèi)從67℃降至20℃。
在裝配有分別為400和1300μm的金屬篩的旋轉(zhuǎn)篩分儀上，篩分經(jīng)顆?；屠鋮s后的產(chǎn)品。
細(xì)粉、被粉碎的廢渣、以及所得產(chǎn)品中粒徑為400-1300μm的粒子，將它們重新粉碎(粉碎的目的為獲得450μm的平均回收粒徑)，然后將其回收為顆?；脑希跃S持總回收的流速為13kg/h。
這樣獲得的顆粒山梨醇的性質(zhì)見表V。
表V 實(shí)施例6 在表VI中，將按實(shí)施例1-4中所制得的顆粒山梨醇與其它的已知產(chǎn)品進(jìn)行比較。
表VI

與現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)品相比較，如本發(fā)明的顆粒山梨醇具有優(yōu)異的功能特性，這些特性使得其適合作賦形劑和無吸濕性的添加劑載體，尤其是在食品、防齲齒領(lǐng)域和工業(yè)應(yīng)用中(如用作去污片劑)。
實(shí)施例7 將如本發(fā)明實(shí)施例1中的顆粒山梨醇制成片劑，片劑中還含有市售的香料和甜味劑，測定該片劑的硬度。
表VII中列出了以重量百分含量為表征的片劑組合物 表VII
片劑為圓形，兩個(gè)表面向外凸起，片劑直徑為8mm，厚度為4.5mm。在保持片劑厚度不變的條件下，測量如此制備的片劑的硬度以測定兩個(gè)分離片劑的重量。表VIII中列出了相應(yīng)的結(jié)果 表VIII 從表VIII的結(jié)果中可以發(fā)現(xiàn)，片劑的重量僅增加了9.5％，但是硬度卻顯著增加(79％)，即在不必要添加大量其它物質(zhì)的情況下，就能夠獲得突出的硬度性能。
這一結(jié)果為潛在使用者們提供了值得考慮的成本節(jié)約。
權(quán)利要求
1、一種具有高山梨醇含量、主要為γ晶型的顆粒山梨醇，其特征在于，所述顆粒山梨醇有
-通過BET方法測定的比表面積大于或等于2m2/g，優(yōu)選為2.2-4m2/g，更優(yōu)選為2.5-3.5m2/g；
-壓縮性為200-400N，優(yōu)選為250-350N；
-在干燥路徑模塊下，通過激光衍射粒度方法測定的容量平均直徑為260-1000μm，優(yōu)選為260-500μm，更優(yōu)選為260-350μm。
2、如權(quán)利要求1所述的山梨醇，其特征在于，所述山梨醇在相對濕度為60％-0％時(shí)，受重量變化所決定的吸濕性值為1-2％。
3、如權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的山梨醇，其特征在于，所述山梨醇密度為350-650g/l，優(yōu)選為400-550g/l。
4、如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的山梨醇，其特征在于，所述山梨醇具有自由流動(dòng)性，按照歐洲藥典第1卷中2.9.16的方法所測得的自由流動(dòng)性為5-20秒，優(yōu)選為5-15秒。
5、制造如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)權(quán)利要求的山梨醇的方法，其特征在于，所述方法包括向位于流化床造粒機(jī)上的結(jié)晶山梨醇表面噴灑熔融山梨醇的步驟。
6、如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法包括下列步驟
a)通過蒸發(fā)任選濃縮山梨醇溶液，其中的固體含量大于65％，優(yōu)選為65-75.5％，更優(yōu)選為70％，以此來制得具有高固體含量的山梨醇溶液或者熔融山梨醇；
b)將所述熔融山梨醇或含有結(jié)晶山梨醇的具有高固體含量的山梨醇溶液引入具有排出管的流化床造粒機(jī)，其中結(jié)晶山梨醇熔融山梨醇或具有高固體含量的山梨醇溶液的重量比例為大于0.5:1，優(yōu)選為1:1-2:1；
c)將所述結(jié)晶山梨醇與所述熔融山梨醇顆?；?，流化床造粒機(jī)的溫度高于65℃，優(yōu)選為75℃-85℃；
d)通過排出管收集如此獲得的顆?；a(chǎn)品；
e)在室溫下冷卻如此獲得的顆粒化產(chǎn)品，時(shí)間為30m-2h，優(yōu)選為1h；
f)篩分和收集如此得到的顆粒山梨醇。
7、如權(quán)利要求6所述的方法，其特征為還包括下列隨后步驟
g)回收細(xì)粉、被粉碎的廢渣和一部分如此獲得的顆粒山梨醇，以維持山梨醇粉末熔融山梨醇或具有高固體含量的山梨醇溶液的重量比為大于0.5:1，優(yōu)選為1:1-2:1。
8、如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的顆粒山梨醇的應(yīng)用，或者如權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述方法加工制得的顆粒山梨醇的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用為作為甜味劑、質(zhì)感劑、賦形劑或者作為片劑組合物中的添加劑介質(zhì)。
9、片劑，從權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的顆粒山梨醇制備，或者從如權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述方法加工制得的顆粒山梨醇制備。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有山梨醇含量高、主要為γ晶型的顆粒山梨醇，其特征在于，通過BET方法測定的所述顆粒山梨醇比表面積大于或等于2m2/g，優(yōu)選為2.2-4m2/g，更優(yōu)選為2.5-3.5m2/g；壓縮性為200-400N，優(yōu)選為250-350N；在干燥系統(tǒng)模塊中，通過激光衍射粒度方法測定的容量平均直徑為260-1000μm，優(yōu)選為260-500μm，更優(yōu)選為260-350μm。
文檔編號C07C31/26GK101547884SQ200780034271
公開日2009年9月30日 申請日期2007年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月28日
發(fā)明者皮?？死锟恕ざ鸥ヂ? 巴普提斯特·泊洼, 菲利普·萊菲蕪, 約瑟·里斯 申請人:諾克特兄弟