專利名稱：：苯并[1,2,3]噻二嗪衍生物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及通式(I)的新的苯并[1，2,3]噻二嗪-1，1-二氧化物衍生物，包含該衍生物的藥劑，其制備方法和所述的新化合物在藥物中的用途。更具體地說，本發(fā)明涉及通式(I)的苯并[1，2，3]噻二喚-1，1-二氧化物衍生物R'和R2獨立地表示氫，具有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R3，R4，R5和W獨立地表示氫，卣素，具有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或包含具有1—4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氧基。本發(fā)明的
背景技術：
：已經(jīng)在1917年首次在通過使2-氰基-苯磺酰氯與肼反應進行閉環(huán)而生成4-肼基-取代的苯并[1，2，3]噢二溱-1，1-二氧化物時制備了苯并[l，2，3]噻二溱-l，l-二氧化物環(huán)系(E.Schrader，J.Prakt.Chem.1918，96,180-185.)(反應方案1)。從現(xiàn)有技術的狀態(tài)中得知了制備利尿藥4-肼基-苯并[1，2，3]噻二喚-1，l-二氧化物衍生物的類似方法(P.Schmidt,K.Eichenberger:M.Wilhelm，Helv.Chim.Acta1962，45，996-999.)。可以通過從鄰一甲?；?苯磺酸鈉開始的兩種方法制備未取代的苯并[l，2，3]噻二噪_1，l-二氧化物結構單元(J.F.King,A.Hawson，D.其中:M.Deaken，J.Komery，J.C.S.Chem.Comm.1969，33-34;J.F.King,A.H.Huston,J.Komery，D.M.Deaken，D.R.K.Harding,Can.J.Chem1971，49，936-942)。在反應方案2中顯示了這兩種反應途徑。第一種方法包括使鄰-甲?；?苯磺酸鈉與亞硫酰氯反應并且使由此得到的鄰-甲酰基-苯磺酰氯與肼反應，導致形成苯并[1，2，3]瘞二溱-l，l-二氧化物。按照第二種方法，使鄰-甲酰基-苯磺酸鈉與肼反應并且使由此得到的酰肼在有五氯化磷或磷酰氯和肼存在下進行閉環(huán)而得到苯并[1，2，3]噻二溱-1,1-二氧化物。根據(jù)現(xiàn)有技術的狀態(tài)從鄰-氨基-二苯甲酮開始制備4-苯基-苯并[1，2，3]噻二嗪-1,1-二氧化物衍生物。將鄰-氨基-二苯甲酮轉(zhuǎn)化成重氮鹽，隨后通過使該重氮鹽與二氧化硫在有銅(I)-鹽存在下反應轉(zhuǎn)化成相應的磺基氯。隨后使用上述兩種方法之一將磺基氯轉(zhuǎn)化成4-苯基-苯并[1，2，3]瘞二溱-1，1-二氧化物(J.B.Wright,J.Het.Chem1968,5，453-459)。在美國專利US3，407，197中披露了某些4-苯基取代的苯并[1，2，3]噻二漆-1，1-二氧化物衍生物。在該專利中披露的化合物表現(xiàn)出消毒劑、殺蟲劑和除草劑作用。在美國專利US3，407，198中披露了2-烷基化苯并[1，2，3]噻二溱-l，l-二氧化物衍生物，請求保護它們在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用。然而，該專利未披露有關所述作用的具體內(nèi)容。在反應方案3中顯示了制備這些化合物的反應方案。根據(jù)現(xiàn)有技術的狀態(tài)，披露了表現(xiàn)出利尿作用的4-苯基苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物衍生物(0.B.T.Nielsen,C.K.Nielsen,P.W.Feit，J.Med.Chem.1973，16，(10);1170-1177.)。主要按照上述Wright-過程制備所述化合物。在反應方案4中顯示了反應途徑。公布的國際專利申請W099/67240披露了在2位上被苯并[1，2，3〗噢二溱-1，1-二氧化物衍生物取代的抗生素碳青霉烯衍生物。由于經(jīng)濟-工藝的研發(fā)和相應的社會變遷明顯增加，所以文明人經(jīng)歷了許多壓力來源。作為接觸不同壓力來源的結果，屬于焦慮癥類的疾病或病癥可能越來越頻繁發(fā)生。焦慮是可能同樣因精神病、用藥情況、創(chuàng)傷或外科手術等導致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)來源的特征癥狀。最常見的情況是通過給予屬于苯二氮雜革類的藥物，例如地西泮、chlorodiazepoxide、阿普唾侖來治療焦慮。盡管存在幾種可利用于治療焦慮癥類的藥物活性組分，但是這類活性組分表現(xiàn)出幾種有關患者生活質(zhì)量的不需要的副作用。此外，就中樞神經(jīng)系統(tǒng)的幾種疾病而言，治療方法為聯(lián)合療法。因此，對研發(fā)表現(xiàn)出抗焦慮活性的新的藥物活性組分存在持續(xù)的需求。我們的研究-研發(fā)目標在于研發(fā)適用于藥劑的新的藥物活性組分，所述的藥劑用于治療或預防屬于如下組中的疾病、病癥或疾患焦慮癥，包括一般焦慮癥，驚恐障礙，廣場恐怖癥，社交恐怖癥，其它類型的恐怖癥，創(chuàng)傷后應激障礙和那些伴隨有焦慮癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。通過本發(fā)明解決了上述目的。發(fā)明詳述本發(fā)明的基礎在于如下令人意外的認識通式(I)的化合物，其中Ri和R2獨立地表示氫、含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R3，R4，R5和R6各自表示氫，卣素，具有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或包含具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氧基；該化合物表現(xiàn)出顯著的抗焦慮作用且由此這些化合物適合于治療或預防屬于如下組中的疾病或疾患焦慮癥，包括一般焦慮癥，驚恐障礙，廣場恐怖癥，社交恐怖癥，其它類型的恐怖癥，創(chuàng)傷后應激障礙。此外，通式(I)的化合物用于治療或預防那些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，這些疾病涉及如下癥狀或以此表現(xiàn)出來焦慮，包括注意缺陷多動癥，食欲減退，食欲亢進，強迫性障礙，強制性障礙和性功能紊亂。式(I)的化合物為新的。通式(I)的苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物衍生物的抗焦慮作用尤其令人意外，因為它無法產(chǎn)生與從現(xiàn)有技術中得知的類似的4-苯基苯并[l，2，3]噻二溱-1，1-二氧化物衍生物的利尿藥、殺蟲劑或除草劑作用。盡管在現(xiàn)有技術中披露了某些有代表性的4-苯基苯并[1，2，3],1-二氧化物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有活性，但是現(xiàn)有技術未披露有關所述活性類型和強度的特征的具體數(shù)據(jù)。本發(fā)明的第一個方面提供了新的式(I)的苯并[1，2，3]噻二嗪-l，l-二氧化物衍生物，其中W和R2各自表示氫、含l-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R3，R4，115和116獨立地表示氫，卣素，直鏈或支鏈烷基或包含具有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氧基。在本說明書中，表述"閨素，，意旨氟，溴，碘或氯。將表述"含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基"理解為具有1-4個碳原子的飽和烴基，例如甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基，仲-丁基，異丁基。表述"含1-4個碳原子的烷氧基"的含義為相當于上述定義的包含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氧基。本發(fā)明的另一個方面提供了制備通式(I)的化合物的方法?？梢园凑諒默F(xiàn)有技術中得知的方法制備通式(I)的那些有代表性的化合物，其中Ri表示氫且R2，R3,R4，R5,W的含義如上述所定義?？梢酝ㄟ^下列步驟制備通式(I)的化合物，其中R'為氫且R2，R3，R4，R5，W的含義如上述所定義以通式(II)的化合物為原料(Gy.Lukacs，M.Porcs-Makkay，Gy.Simig，TetrahedronLetters2003，44，3211-3214.)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，R2，R3，R4，R5，R6的含義如上述所定義，通過使該化合物與乙得知的方法(F.Huet，A.Lechevallier，M.Pellet,J.M.Conia，Synthesis1978，63-65.)類似的方式，經(jīng)使式(III)的鄰位-?；撬嵫苌镌谟须麓嬖谙麻]環(huán)(J.B.Wright,J.Het.Chem.1968，5，453-459.)進行閉環(huán)。R3R2卿可以通過下列步驟制備通式(I)的那些化合物，其中W和R6的含義各自為氫，R2,R3，R4，W表示如上述所定義的取代基使通式(I)的化合物，其中W表示氫，W表示鹵素且R2，R3，R4，R5的含義如上述所定義，與l-5摩爾當量的烷基鋰，優(yōu)選與丁基鋰在室溫或低于室溫的較低溫度，優(yōu)選(-78X:)-(+25^之間的溫度下在惰性有機溶劑，優(yōu)選在乙醚或四氫呋喃中進行反應，且此后將由此獲得的金屬-有機產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成通式(I)的化合物，該過程通過使所述產(chǎn)物與水反應進行?？梢园凑张c從現(xiàn)有技術中得知的方法類似的方式(Houben-Weyl:Amine,XI/1，p.98;J.B.Wright,J.Het.Chem.1968，5，453-459)，通過使通式(I)的化合物，其中Ri表示氯，R2，R3，R4,R5，W的含義如上所述，與烷基卣衍生物在有酸-結合試劑存在下的有機溶劑中反應制備通式(I)的那些化合物，其中！^表示烷基，R2，R3，R4，R5，Re的含義如上述所定義。合適的酸-結合試劑為無機或有機堿，優(yōu)選叔丁酸鉀或氫化鈉。該反應可以在極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選在N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中進行?？梢栽诖笫笊叩拿詫m測驗中評價通式(I)化合物的藥理學活性。所述的測試按照S.Pellow和合作者的方法進行(J.Neurosci.Methods.1985，14，149-167)。在測試過程中，使用距離地板升高50cm的十字形木制地板。該十字形的臂長和寬分別為IOO和15cm。在十字形的兩個相對臂固定末端并且兩側(cè)具有40cm高的黑色有機玻璃壁(臂閉合)。在測量為15x15cm的十字形的中心部分為開放的。十字形另外兩個相對的臂上未配備壁(開放壁)。在稱重為200-220g的雄性Sprague-Dawley大鼠中進行測試。在60-min預治療時間(口服治療)后，將動物放入迷宮中心。在5-min測定期過程中，記錄4個變量在開放臂上花費的時間；在閉合臂上花費的時間；進入開放臂的數(shù)量；進入閉合臂的數(shù)量。動物通常避開迷宮的開放和光亮部分，由此只可能的情況是在其中幾乎不花貴時間。根據(jù)在開放臂中花費時間(按秒計)的增加和/或進入迷宮開放室的數(shù)量的增加來表示通式(I)化合物的抗焦慮作用。對每一測試的化合物測定有關在開放臂中花費的時間和進入開放臂中的數(shù)量的最低有效劑量(MED)。在測試過程中，使用已知的抗焦慮化合物式(IV)的l-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-l，4-苯并二氮雜革-2-酮(INN:地西泮)使用0.1，0,3，1.0，3.0mg/kg的地西泮和0.01，0.1，1.0mg/kg通式(I)的化合物的劑量經(jīng)口服治療動物。表l通式(I)的化合物在大鼠升高的迷宮測驗中的抗焦慮作用<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>通式(I)的測試化合物在升高的迷宮測驗中增加了開放臂中花費的時間和進入開放臂中的數(shù)量(表1)。這些結果表明通式(I)的化合物具有顯著的抗焦慮活性?；谏鲜鰧嶒灒梢酝茢嗤ㄊ?I)的化合物在嚙齒動物行為模型中具有完全令人意外和出人意料的顯著抗焦慮作用。因此，通式(I)的化合物適合于治療或預防屬于焦慮癥類的疾病、病癥或狀態(tài)，即一般焦慮癥，驚恐障礙，廣場恐怖癥，社交恐怖癥，其它類型的恐怖癥，創(chuàng)傷后應激障礙和任意其它的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，它們伴隨有焦慮癥狀或以此為表現(xiàn)。這類病癥包括注意缺陷的多動癥，應激相關的適應障礙，創(chuàng)傷后應激障礙，失眠癥，深眠狀態(tài)，強迫癥，包括強制性障礙，性功能紊亂，食欲減退，食欲亢進，藥物或化學藥劑濫用或戒斷，包括，但不限于酒精、咖啡因、煙堿、鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥、興奮劑或濫用藥物的濫用或戒斷。上述抗焦慮作用完全令人意外，因為在化學上與通式(I)的那些類似的化合物稱作利尿藥、除草劑或殺蟲劑化合物?？菇箲]作用與以任何方式從現(xiàn)有技術中得知的類似化合物的活性不相關。本發(fā)明的另一個方面提供了包含通式(I)的一種或多種化合物和一種或多種已知媒介物或助劑的藥劑。通式(I)的活性組分在本發(fā)明藥劑中的比例一般在0.1-95重量%，優(yōu)選5-75重量％?？梢酝ㄟ^口服(例如粉劑，片劑，包衣片，膠囊，微嚢，顆粒，丸劑，錠劑，溶液，混懸液或乳劑)，非腸道(例如靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，皮下或腹膜內(nèi)注射液的形式或作為輸注液)，直腸(例如作為栓劑)，透皮(例如作為貼劑)，以植入物的形式或局部(例如霜劑，軟骨劑，貼劑)給予本發(fā)明的藥劑?？梢酝ㄟ^從現(xiàn)有技術中得知的制藥技術的方法制備本發(fā)明的藥劑。適合于口服給藥的包含通式(I)的化合物作為活性組分的藥劑還可以包含填充劑或媒介物(例如乳糖，葡萄糖，淀粉，磷酸鈣，微晶纖維素)，粘合劑(明膠，山梨醇，聚乙烯吡咯烷酮)，崩解劑(例如交聯(lián)羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，交聚維酮)，壓片助劑(例如硬脂酸鎂，滑石粉，聚乙二醇，硅酸，二氧化硅)或表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉)?？梢灾苽淙芤?、混懸液或乳劑形式的包含通式(I)化合物的適合于口服給藥的液體藥劑，并且它們可以包含懸浮劑(例如明膠，羧曱基纖維素)，乳化劑(例如去水山梨糖醇單油酸酯)，溶劑(例如水，油，甘油，丙二醇，乙醇)，緩沖劑(例如乙酸鹽，磷酸鹽，檸檬酸鹽緩沖液)或穩(wěn)定劑(例如甲基-4-羥基苯甲酸酯)。適合于非腸道給藥的包含通式(I)的化合物的藥劑通常為無菌等滲溶液，其可以包含居留在溶劑內(nèi)的pH-調(diào)節(jié)劑和保存劑。包含通式(I)的化合物的半固體藥劑，例如栓劑包含均勻分散在栓劑基質(zhì)(例如聚乙二醇，可可脂)中的藥學活性組分?？梢灾苽涓倪M-，延長-或受控-釋放制劑形式的包含通式(I)的一種或多種化合物的本發(fā)明藥劑。因此，可以按照預定時間函數(shù)提供活性通式(I)化合物的釋放，且由此可以獲得長效治療作用或可以減少給藥頻率?？梢园凑諒默F(xiàn)有技術中得知的方法制備這類改進-，延長-或受控-釋放制劑。本發(fā)明的另一個方面提供了制備包含通式(I)的一種或多種化合物的藥劑的方法，包括將通式(I)的一種或多種化合物與藥學上可接受的載體混合，且如果需要，與額外的助劑混合并且將由此獲得的混合物轉(zhuǎn)化成藥物劑型。用于制藥技術的媒介物和助劑從現(xiàn)有技術中得知(Remington'sPharmaceuticalSciences,Edition18，MackPublishingCo.，Easton，USA,1990)。包含通式(I)的化合物作物活性組分的藥劑一般包含劑量單位形式的活性組分。本發(fā)明的另一個方面在于式(I)的苯并[l，2，3]噻二溱-1,l-二氧化物衍生物在治療或預防如下疾病中的用途焦慮癥，即一般焦慮癥，驚恐障礙，廣場恐怖癥，社交恐怖癥，其它類型的恐怖癥，創(chuàng)傷后應激障礙和任意其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，其伴隨焦慮癥狀，包括注意缺陷的多動癥，應激相關的適應障礙，創(chuàng)傷后應激障礙，失眠癥，深眠狀態(tài)，強迫癥，包括強制性障礙，性功能紊亂，食欲減退，食欲亢進和藥物或化學藥劑戒斷的癥狀，包括，但不限于酒精，咖啡因，煙堿，鎮(zhèn)靜藥，麻醉藥，興奮劑的戒斷或藥物濫用。本發(fā)明的另一個方面提供了治療或預防屬于如下類的疾病、病癥或狀態(tài)的方法焦慮癥，即一般焦慮癥，驚恐障礙，廣場恐怖癥，社交恐怖癥，其它類型的恐怖癥，創(chuàng)傷后應激障礙和任意其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，其伴隨焦慮癥狀。這類病癥包括注意缺陷的多動癥，應激相關的適應障礙，創(chuàng)傷后應激障礙，失眠癥，深眠狀態(tài)，強迫癥，包括強制性障礙，性功能紊亂，食欲減退，食欲亢進和藥物或化學藥劑戒斷的癥狀，包括，但不限于酒精，咖啡因，煙堿，鎮(zhèn)靜藥，麻醉藥，興奮劑或濫用藥物的戒斷，該方法包括對有此需要的患者給予治療有效量的本發(fā)明苯并[l，2，3]噻二溱-l，l-二氧化物衍生物?？墒┯玫膭┝咳Q于幾個因素，包括所治療疾病的類型和嚴重性，患者年齡、生理學狀態(tài)、體重和同時使用的其它療法形式。施用的劑量應由臨床醫(yī)師確定。在下列實施例中進一步描述本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于所述的實施例。實施例17-氯-4-甲基苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物將2-乙?；?5-氯苯磺酰氯(5.70g;0.0225mol)溶于四氫呋喃(50ml)并且向該溶液中滴加肼一水合物(8.0ml;8.25g;0.165mol)。將該反應混合物在其沸點加熱1小時。此后將該混合物傾入水并且過濾所形成的結晶。產(chǎn)率，2.70g，白色結晶(52%)。熔點，187-189匸(2-丙醇)IR(KBr):3273卿)；1311，U71(S=0)cm'1!HNMR(CDC13,400MHz):8,26(1H,s);7,97(1H,4Hz);7.73(1H，dd，^=2.2;8.5Hz》7.62(1H,d，/=8.5Hz);2.52(3H,s)ppm.3CNMR(CDC13，400固z):149.3;138.2;135.4;133.0;!28.0;126,6;121.2;76.7;20.0ppm，元素分析[基于式C8H7C1N202S計算(230.67)]:C41.66%;H3.06%;CI15.37%;N12,14%;S13.90%C41.72%;H2.93%;CI15.23%;N12.19%;S14.10%.實施例24-乙基-7-氯苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物按照實施例1的操作以5-氯-2-丙?；交酋Ｂ?13.9g;0.052mol)和肼一水合物(4.9ml;5.0g;0.1mol)為原料制備標題化合物。產(chǎn)率，11.7g，白色結晶(92%)熔點，196-198'C(2-丙醇)計算值:測定值IR(KBr):3132(NH);1328，1181(S-O)cm",!HNMR(DMSO，400MHz):12.3(1H，s);8.06(1H，dd，/-1,0;1.6Hz);7,97(1H，dd,J-9.4;1,0Hz);7.95(1H，dd，J-1,68.5Hz);2.95(2H,q，/=7,3Hz);1.20(3H，t，J^7.4Hz)ppm,3CNMR(DMSO，200MHz):152.1;136.7;135.1;133.1;129.0;125.8;120.1;25.8;11.4ppm.元素分析[基于式C9H9C1N202S計算(244.70)]:計算值C44.18%;H3.71%;CI14.49%;N11.45%;S13.10%測定值C44.06%;H3.69%;CI14.45%;N11.47%;S13.02%.實施例37，8-二氯-4-甲基苯并[1，2，3]噻二嗪-l，1-二氧化物按照實施例1的操作生產(chǎn)標題化合物，但區(qū)別在于使用6-乙?；?2，3-二氯苯磺酰氯(5，4g;0,019mol)和肼一水合物(1.9ml;2.0g;0.04mol)。產(chǎn)率，4.5g，白色結晶(90%)熔點，217-219TC(乙醇)IR(KBr):3155(NH);1337，1162(S-O)cm-，.!HNMR(DMSO,400MHz):12.42(1H，s);8.15(1H，d，/-8.6Hz);7.88(1H,d,Hz);2,48(3H，s)ppm,13CNMR(DMSO，400MHz):148.6;136.3;134,1;133.5;128.5;128.0;125.3;94,1;20,3ppm.元素分析[基于式C8H6C12N202S計算(265.12)]:計算值C36.24%;H2.28%;CI26.74%;N10.57°/。；S12.09%測定值C36.24%;H2.36%;CI27.38%;N10.59%;S11.86%.實施例47，8-二氯-4-乙基苯并[1，2,3]噻二溱-l，1-二氧化物按照實施例1的操作以2，3-二氯-6-丙?；交酋Ｂ?26.54g;0.088mol)和肼一水合物(6.3ml;6.5g;0.13mol)為原料生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，21.5g，白色結晶(88%)。熔點，238-239。C(2-丙醇)〖R(KBr):3113(NH);1332，匿(S-O)cm".iHNMR(畫SO，400MHz):12.43(1H，s);8.14(1H，d，J=8,8Hz);7.93(1H，d，Hz);2.93(2H，q，《/=7.4Hz);U7(3H，t，Hz)ppm.13CNMR(DMSO，400MHz):152.4;136.2;134,1;133.8;128.0;127.5;125.4;26.3;11,4ppm.元素分析[基于式C9H8C12N202S計算(279.15)]:計算值C38.73%;H2.89%;CI25.40%;N10.04%;S11.49%測定值C38.81%;H2.86%;CI25.27%;N10.06%;S11.35%.實施例57，8-二氯-4，5-二甲基苯并[1，2，3]噻二噪-l，l-二氧化物按照實施例1的操作以2-乙?；?5，6-二氯-3-甲基苯磺酰氯(6.03g;0'02mol)和肼一水合物(6.6ml;6.55g;0.131mol)為原料制備標題化合物。產(chǎn)率，2.07g，白色結晶(37%)。熔點，222-227。C(乙醇)。IR(KBr):3224(NH);1356，1157(S-O)cm".lHNMR(DMSO，400MHz):12.1(1H,s);8.02(1H，s);2.62(3H，s);2.53(3H，s)ppm.I3CNMR(DMSO，400MHz):152.1;138.6;I37.I;135.5;135.2;128.1;123.0;24.4;22.7ppm.元素分析[基于式C9H8C12N202S計算(279.15)]:計算值C38.73%;H2.89%;CI25.40%;N10.04%;S11.49%測定值C38.68%;H2.88%;CI25.19%;N10.03%;S11.39%.實施例68-氯-4-甲基苯并[1，2，3]噻二溱-1，l-二氧化物按照實施例1的操作以以2-乙?；?6-氯苯磺酰氯(19.0g;0.075邁ol)和肼一水合物(7.3ml;7.51g;0.15mol)為原料生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，14.7g，白色結晶(85%)。熔點，206-207匸(2-丙醇)IR(KBr):3213(NH);1319，U67(S-O)cm".'HNMR(DMSO，200MHz):12.23(1H，s);7.98—7.83(4H，m);2,48(3H，s)ppm,l3CNMR(DMSO，200MHz):148.8;134.3;133,8;131.8;130,1;126.9;126,7;20.4ppm，元素分析[基于式C8H7C1N202S計算(230.67)]:計算值C41.66%;H3.06%;CI15.37%;N12.14%;S13.90%.測定值C41.75%;H3.09%;CI15.18%;N12.06%;S13.801實施例78-氯-4-甲基-7-甲氧基苯并[1，2，3]噻二嗪-l，1-二氧化物按照實施例1中所述的操作，通過使6-乙酰基-2-氯-3-甲氧基苯磺酰氯(2.83g;0.01mol)和肼一水合物(3.4ml;3.5g;0.07mol)反應生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，2.17g，白色結晶(83%)。熔點，227-229X:(乙腈)IR(KBr):3159(NH);1338，U96(S=0)cm'.，HNMR(DMSO，400MHz):11.94(1H，s);7.84(1H，d,Hz);7,60(IH，《Hz);4.02(3H，s);2.43(3H，s)ppm,13CNMR(DMSO,400MHz):157.3;149,0;133.5;12S.5;122,0;116.2;114.8;57.4;20.3ppra.元素分析[基于式C9H9C1N203S計算(260.70)〗計算值C41.47%;H3.48%;CI13.60%;N10.75%;S12.30%測定值C41.34%;H3.45%;CI13.52%;N10.68%;S12.12%.實施例84-甲基-8-甲氧基苯并[1，2，3]噻二嗪-l，1-二氧化物按照實施例1中所述的操作，通過以2-乙?；?6-甲氧基苯磺酰氯(5.00g;0.02mol)和肼一水合物(6.3ml;6.50g;0.13mol)為原料生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，3.28g，白色結晶(73%)熔點，194-197X:(甲醇)。IR(KBr):3205(NH);1314,1169(S-O)cm".lHNMR(DMSO,400MHz):11.8(1H，s);7.79(1H,t，/=8.2Hz);7.48(IH，d，《/=8.3Hz);7,37(1H，d，《/-7.5Hz);3.96(3H，s);2.43(3H，s).ppm.!3CNMR(DMSO,400MHz):154.2;147,8;133.9;129.3;122.4;118.6;115.5;56.7;20.2ppm.元素分析[基于式C9H1QN203S計算(226.26)]:計算值C47.78%;H4.46°/。；N12.38%;S14.17%測定值C47.81%;H4.44%;W12.33%;S13.89%實施例97，8-二甲氧基-4-曱基苯并[1，2，3]噻二溱-l，1-二氧化物按照實施例1中所述的操作，以6-乙?；?2，3-二甲氧基苯磺酰氯(18,1g;0.065mol)和肼一水合物(6.3ml;6.5g;0.13mol)為原料生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，10.2g，白色結晶(61%)。熔點，238-240r(甲醇)IR(KBr):3222(NH);1326，1318,1131(S-O)cm".!HNMR(DMSO,500MHz):11.57(1H，s);7.58(1H，d，J-8，8Hz);7.5〗(H，d,J4.9Hz》3.97(3H，s);3.87(3H，s);2.39(3H,s)ppm.元素分析[基于式C10H12N2O4S計算(256.28)]:計算值C46.87%;H4.72%;N10.93%;S12.51%.測定值C46.87%;H4.53%;N11.08%;S12.641實施例107，8-二氯-4，6-二甲基苯并[1，2，3]噻二嗪-l，1-二氧化物按照實施例1中所述的操作，以2-乙?；?5，6-二氯-4-甲基苯磺酰氯(6.03g;0.02mol)和肼一水合物(9.7ml;10.0g;0.2mol)為原料生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，4.25g，白色結晶(76%)熔點，224-226。C(乙醇)。IR(KBr):3235(NH);1328,1147(S-0)cm-1.JHNMR(而SO,500MHz):12.31(1H，s);7.89(1H，d，風7Hz);2.55(3H,d,Hz);2,47(3H，s)ppm.13CNMR(DMSO,500MHz):148.5;142.9;136.5;131.3;128.5;127.5;125.4;21.4;20.3ppm.元素分析[基于式C9H8C12N202S計算(279.15)]:計算值C38.73%;H2.89%;CI25.40%;N10.04%;S11.49%測定值C38.94%;H3.01%;CI25.48%;N9.81%;S11.28%.實施例117，8-二氯苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物操作"a"將2，3-二氯-6-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯磺酰氯(60.34g;0.19mol)溶于2-丙醇(290ml)并且在IOC的溫度下向該溶液中加入乙酰肼(28.15g;0.38mol)。在攪拌1小時后，過濾結晶(66.8g)。將由此獲得的N-乙酰基-『-(2，3-二氯-6-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯磺?；?-肼與鹽酸水溶液(10%;400ml)—起沸騰2.5小時并且過濾。產(chǎn)率，41.52g，白色結晶(87%)。熔點，183-185TC(2-丙醇)IR(KBr):3242(NH);1361,1175(S=0)cm".HNMR(DMSO，400MHz):8.46(1H,bs);7.94(1H,s);7.83(1H,d，7-8.4Hz);7.45(1H，d，Hz)ppm.元素分析[基于式C7HX12N202S計算(251.09)〗:計算值C33.48%;H1.61%;CI28.24%;N11.16%;S12.77%.測定值C33.89%;H1.64%;CI27.98%;N11.06%;S12.63%.操作"b"按照實施例1的操作以2-甲?；?5，6-二氯苯磺酰氯(22.12g;0.081mol)和肼一水合物(7.8ml;8.0g;0,16mol)為原料制備標題化合物。產(chǎn)率，14.0g，白色結晶(69%)。熔點，183-185。C(乙醇)實施例126-甲氧基苯并[1，2，3]噻二溱-l，1-二氧化物按照實施例1的操作由2-甲?；?4-甲氧基苯磺酰氯(4.69g;0,02mol)和肼一水合物(9.7ml;10.0g;0.2mol)生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，2.37g，白色結晶(56%)。熔點，163-164°C(乙醇)。IR(KBr):3215(NH);1311,1141(S^cm".!HNMR(DMSO'400MHz):12.2(1H，s);8.21(1H，s);7.89(1H，d，聲8.6Hz);7.41(1H，d，J-2.6Hz);7.38(1H,dd，/=2.6;8.7Hz);3.卯(3H，s)ppm,13CNMR(DMSO，400MHz):162,3;141.6;129,6;126.0;122,3;119.3;111.6;56.2ppm.元素分析[基于式CsHsN203S計算(212.23)]:計算值C45.28%;H3.80°/。；N13.20%;S15.11%測定值C45.36%;H3.84%;N12.94°/。；S14.96%.實施例134-甲基苯并[1，2，3]噻二溱-l，1-二氧化物將8-氯-4-甲基苯并[1，2，3]噻二溱-1，1-二氧化物(2，3g;0，01mol)溶于四氫呋喃(20ml)并且將該溶液冷卻至-78。C。在該溫度下，滴加丁基鋰在己烷中的溶液(l.6M在己烷中的溶液；16ml;0.04mol)。將該反應混合物在-78t:下攪拌1小時且此后將其傾倒在冰和水的混合物(100g)上。用乙酸乙酯(60ml)洗滌該混合物；使用濃鹽酸使水層呈酸性，用乙醚(3x50ml)萃取，干燥并且蒸發(fā)。產(chǎn)率，1.8g,白色結晶(92%)熔點，183-185匸(2-丙醇)IR(KBr):3229(NH);1314，1173(S-0)cnr1.!HNMR(DMSO，400MHz):12.06(1H,s);7.99—7.85(4H，m);2.49(3H，s)ppm.13CNMR(DMSO,400MHz):148.6;133.6;133.1;132.6;127.7;127.1;120.1;19.8ppm.元素分析[基于式C8H8N202S計算(196.23)]:計算值C48.97%;H4.11%;N14.28°/。；S16.34%測定值C49.20%;H4.20%;N14.25%;S16.23%.實施例144-甲基-7-甲氧基苯并[l，2，3]噻二溱-l，l-二氧化物按照實施例13中所述的操作以8-氯-4-甲基-7-甲氧基苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物(4.16g;0.016mol)和丁基鋰(在己烷中的L5M溶液；20ml;0.05mol)為原料生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，2.27g,白色結晶(63%)。熔點，174-176"C(甲醇)IR(KBr):3237(NH);1314，1163(SO)cm'1.!HNMR(DMSO，400MHz):1L85(1H，s);7.83(1H，d，Hz);7.43-7.38(2H,m);3,94(3H，s);2,43(3H，s)ppm.l3CNMR(DMSO，400MHz):161.8;148,6;135,4;129.5;120.9;119.7;103.6;56.4;19.8ppm,元素分析[基于式CWAS計算(226.26)]:計算值C47.78%;H4.46%;N12.38%;S14.17%測定值C48.03%;H4.51%;N12.26%;S14.08%.實施例157-氯苯并[1，2，3]噻二溱-1，1-二氧化物按照實施例14的方法以7，8-二氯苯并[1，2，3]噻二溱-1，1-二氧化物(4.01g;0.016mol)和丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液，20ml;0.05mol)為原料生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，1.31g，白色結晶(38%)。熔點，221-223匸(乙醇)。IR(KBr):3230(NH);1331，1170(S-O)em'1,!HNMR(DMSO，400MHz):12.63(1H，s);8.35(1H，d，/=0.5Hz);8.08(lH，dt，《/=0.5;2.1Hz);7.99(1H，dd，8.4Hz);7.91(1H，d，7=8.3Hz)ppm.I3CNMR(DMSO，400MHz):141,7;136.9;134.3;133.4;130.4;126.3;119.9ppm.元素分析[基于式C7H5C1N202S計算(216.65)]:計算值C38.81%;H2.33%;CI16.36%;N12.93%;S14.80%CI16.29%;N12.69%;S14.52%.實施例162，4-二曱基-7-氯苯并[1，2,3]噻二溱-1，1-二氧化物將7-氯-4-甲基苯并[1，2，3]噻二溱-1，1-二氧化物(4.61g;0.02mol)溶于N，N-二曱基甲酰胺(2Gml)并且在IOC下向該溶液中加入叔丁酸鉀(4.4g;0.04mol)。此后向該反應混合物中滴加甲基碘(2.5nil;5.6g;0.04mol)。將該混合物在50"C下攪拌1小時并且傾倒在冰水混合物上。過濾由此形成的結晶并且用水洗滌。產(chǎn)率，3.57g，白色結晶(75%)。Op.:116-117匸。IR(KBr):1590(ON);1328，1178(S-O)cm'1.!HNMR(CDCb，400MHz):7.97(1H，d,/=2.1Hz);7.70(1H，dd，■7=2.1;8.5Hz);7.58(1H，d，/=8.5Hz);3.53(3H，s);2'50(3H，s)ppm.元素分析[基于式C9H9C1N202S計算(244.70)]:計算值C44.18%;H3.71%;Cl14.49%;N11.45%;S13.10%測定值C44.02%;H3.70%;Cl14.43%;N11.48%;S13.02%.實施例177，8-二氯-2，4-二甲基苯并[1，2，3]噻二嗪-l，1-二氧化物按照實施例16的操作使用7，8-二氯-4-甲基苯并[l，2，3]噢二噪-1，1-二氧化物(2.65g;0,01mol);叔丁酸鉀(2,24g0.02mol)和甲基碘(l.3ml;2.8g;0.02mol)制備標題化合物。產(chǎn)率，2.5g，白色結晶(90%)熔點，220-222°C(2-丙醇)IR(KBr):1334，1158(S=0)cm".toMR(CDC13，400MHz):7.79(1H，d，J-8，6Hz);7.49(1H，d,7=8.6Hz);3.55(3H，s);2.49(3H，s)ppm.l3CNMR(CDC13，400MHz):147.2;137.6;136.5;132,9;128.9;127.8;125.5;39.2;20.6ppm,元素分析[基于式C9H8C12N202S計算(279.15)]:計算值C38.73%;H2.89%;CI25.40°/。；N10.04%;S11.49%測定值C38.90%;H3.05%;CI25.08%;N10.02%;S11.51%.實施例187，8-二氯-4-乙基-2-甲基苯并[1，2，3]瘞二溱-1，1-二氧化物按照實施例16的操作以7，8-二氯-4-乙基苯并[1，2，3]蓉二溱-1，1-二氧化物(11.2g;0.04mol);叔丁酸鉀(9.0g0.08mol)和甲基碘(5.0ml;11.4g;0.08mol)為原料生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，10.2g，白色結晶(87%)。熔點，119-120t:(甲醇)。IR(KBr):1329，1158(SO)cm".!HNMR(CDC13，500MHz):7.79(1H,d，>8.6Hz);7.52(1H,d，/=8.6Hz);3.56(3H，s);2.86(2H，q，Hz);1.27(3H，t，>7.4Hz)ppm.l3CNMR(CDC13，125，6MHz):151.5;137.7;133.7;133.5;128.6;128.2;125.3;36.5;27'3;11.8ppm.元素分析[基于式d。Hi。Cl2NAS計算(293.17)]:計算值C40.97%;H3.44%;Cl24.19%;N9.56%;S10.94%測定值C41.24%;H3.47%;CI23.84%;N9.54%;S10.90%.實施例192，4-二乙基-7，8-二氯苯并[1，2，3]噻二溱-1，1-二氧化物按照實施例16的操作使用7，8-二氯-4-乙基苯并[l，2，3]噻二嗪-1，l-二氧化物(l.0g;0.0036mol);叔丁酸鉀(O.8g0.0072mol)和乙基碘(O.56ml;1.1g;0.0072mol)制備標題化合物。產(chǎn)率，0.75g，白色結晶(68%)。熔點，79-82匸(曱醇)。IR(KBr):1334，1152(SO)cm:HNMR(CDCi3,200MHz):7.78(1H，d，/==&6Hz);7.52(1H,d，7=8.6Hz);3.97(2H，q,Hz);2.88(2H,q，Hz);1.43(3H,t，7-7.1Hz);1.28(3H，t，J-7，3Hz)ppm.元素分析[基于式CnHuCl2跳S計算(307.20)]:計算值C43.01%;H3.94%;CI23.08%;N9.12%;S10.44%測定值C43.12%;H3.97%;CI22.97%;N9.11%;S10.35%.實施例207，8-二氯-2-甲基苯并[1,2,3]噢二溱-l，1-二氧化物將叔丁酸鉀(l.12g;0.01mol)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中并且在室溫下向該混懸液中加入7，8-二氯苯并[1，2，3]塞二嚷-1，l-二氧化物(l.26g;0.005mol)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液。將該混懸液攪拌30分鐘，此后滴加甲基碘(2.13g;0.93ml;0.015mol)。將該混合物攪拌l小時，隨后傾入水并且過濾結晶。將由此獲得的結晶塊與乙醚(25ml)—起攪拌l小時，過濾，蒸發(fā)含7，8-二氯-2-甲基苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物的濾液。從乙醇中過濾殘余物。產(chǎn)率，0.67g，黃色結晶(50%)熔點，120-121T(己烷-乙酸乙酯1:1)。IR(KBr):1338，1178(SK))cm".'HNMR(DMSO,400MHz):8,37(1H，s);8.20(1H,d，J=8.4Hz);7.89(1H,d，風4Hz);3.53(3H，s)ppm.13CNMR(DMSO，400MHz):141.3;136,7;135.0;I3I.4;129.1;128.3;125.4;36.1ppm,元素分析[基于式C8H6C12N202S計算(265.12)]:計算值C36.24%;H2.28%;CI26.74%;N10.57%;S12.09%測定值C36.35%;H2.38%;CI27.04%;N10.65%;S11.84%.實施例217-氯-2-甲基苯并[1，2，31噻二嗪-l，1-二氧化物將氫化鈉(2.63g;0.055mol)懸浮于四氫呋喃(50ml)中并且向該混懸液中滴加7-氯苯并[1，2，3]噻二噢-1，1-二氧化物(10.83g;0.05mol)在四氫呋喃(150ml)中的溶液。將該混懸液攪拌30分鐘，此后滴加甲基碘(9.3ml;21.30g;0.150mol)。將該反應混合物攪拌1小時，加入丙酮并且將由此獲得的混合物再攪拌至溶解。蒸發(fā)該混合物，將殘余物與水混合并且過濾。將粗產(chǎn)物與四氫呋喃一起在室溫下攪拌，過濾并且蒸發(fā)濾液。產(chǎn)率，3.9g，黃色結晶(34%)。熔點，131-133匸(己烷-乙酸乙酯1:1)。IR(KBr):1321，1172(S-O)cm".iHNMR(DMSO，200MHz):8.41(1H，s);8.17(IH，d，凡5Hz);8.03(1H，dd，J-1.8;8.6Hz);7.94(1H,d,月8.3Hz);3.50(3H,s)ppm.元素分析[基于式C8H7C1N202S計算(230.67)〗:計算值C41.66%;H3.06%;CI15.37%;N12.14%;S13.90%測定值C41.04%;H3.09%;CI15.01%;N12.01%;S13.72%.實施例222-甲基-6-甲氧基苯并[1，2，3]噻二嗪-1，l-二氧化物按照實施例16中所述的操作，以6-甲氧基苯并[l，2，3]噻二溱-l，l-二氧化物(2.12g;0.01mol)，叔丁酸鉀(2.24g0.02mol)和甲基碘(1.2ml;2.8g;0.02mol)為原料制備標題化合物。產(chǎn)率，0.63g，黃色結晶(28%)。熔點，99-lOlt:(己烷-乙酸乙酯1:1)。IR(KBr):1313，1167(SO)cm'1.1HNMR(CDC13,400MHz):7.91(1H，d，Hz);7.89(1H，s);7.22(1H，dd，8.7Hz);6.96(1H，d，Hz);3.98(3H，s);3.58(3H，s)ppm.13CNMR(CDC13，400MHz):162.8;140.1;130,0;125.1;123,4;118.7;110,5;55.9;35.3ppm.元素分析[基于式C9H10N2O3S計算(226.26)〗:計算值C47.78%;H4.46%;N12.38%;S14.17%測定值C47.37%;H4.50%;N12.03%;S14.01%.實施例232-甲基苯并[1，2，3]噻二溱-l，l-二氧化物按照實施例16的操作，以苯并[l，2，3]瘞二溱-l，l-二氧化物(1.82g;0.01mol;就制備而言，參見King,J.F,;Huston,B.L.;Hawson，A.，Deaken，D.M.,Harding,D.R.K.Can.J.Chem.，1971，49，943.)，叔丁酸鉀(2.5g0.02mol)和甲基碟(1.3ml;2.8g;0.02mol)為原料制備標題化合物，其中的改變在于通過將反應混合物傾入水，用乙醚萃取，蒸發(fā)萃取物并且從己烷中過濾殘余物分離產(chǎn)物。產(chǎn)率，O.63g，白色結晶(32%)。熔點，79-80'C(己烷-乙酸乙酯1:1)。IR(KBr):1332，1175(S-0)cnT1,iHNMR(CDC13,200MHz):8,03—7.96(2H，m);7.81—7.70(2H，m);7.61-7.52(1H，m);3.61(3H，s)ppm.13CNMR(CDC13，200MHz):140.7;132.7;132.4;132.0;128.0;127.0;121.1;35.5ppm.元素分析[基于式C8H8N202S計算(196.23)〗:計算值C48.97%;H4.11%;N14.28%;S16.34%測定值C48.79%;H4.14%;N14.22%;S16.11%.實施例247，8-二氯-2，4，5-三甲基苯并[1，2，3]噻二"秦-l,1-二氧化物通過實施例16的操作，以7,8-二氯-4，5-二甲基苯并[1，2，3]瘞二嗪-1，1-二氧化物(2.79g;0.01mol)，叔丁酸卸(2.24g0.02mol)和甲基碘(1.9ml;4.25g;0.03mol)為原料生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，5.17g，白色結晶(88%)熔點，166-168C(乙醇)。IR(KBr):1327,1149(S-O)cm".!HNMR(CDC13，200MHz):7.60(1H，s);3,47(3H，s);2.58(3H，s);2.55(3H，s)ppm,元素分析[基于式C10H10Cl2N2O2S計算(293.19)]:計算值C40.97%;H3.44%;CI24.18%;N9.56%;S10.94%測定值C41.28%;H3.46%;CI24.26%;N9.28%;S10.75%'實施例258-氯-7-甲氧基-2，4-二甲基苯并[1，2，3]噻二嗪-l，1-二氧化物通過實施例16的操作，使用8-氯-4-甲基-7-甲氧基苯并[1，2，3]噢二嚷-l，l-二氧化物(3.91g;0.015mol)，叔丁酸鉀(3.37g;0.03mol)和甲基橫(2.8ml;6.4g;0.045mol)生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，3.74g，白色結晶(91%)熔點，151-152X:(乙醇)。IR(KBr):1323，1194(S=0)cm'1.!HNMR(CDCb，400MHz):7.53(1H，d,/-8.9Hz);7,21(1H，d，7=8.9Hz);4.01(3H，s);3.51(3H,s);2.45(3H,s)ppm.元素分析[基于式d。HnCl線S計算(274.74)]:計算值C43.72%;H4.04%;Cl12.90%;N10.20%;S11.67%測定值C43.60°/。；H4.10°/。；Cl12.98%;N10.15%;S11.581實施例267，8-二氯-2，4，6-三甲基苯并[1，2，3]噻二喚-l，1-二氧化物按照實施例16的操作，以7,8-二氯-4，6-二甲基苯并[1，2，3]噻二溱-1，1-二氧化物(2.79g;0.Olmol)，叔丁酸鐘(2.24g;0.02mol)和甲基碘(1.9ml;4.25g;0.03mol)為原料制備標題化合物。產(chǎn)率，1.75g，白色結晶(95%)熔點，179-180t:(乙醇)。IR(KBr):1355，1183(S-O)cm".，HNMR(CDC13，200MHz):7.96(1H,s);3.42(3H，s);2.57(3H，s);2.49(3H，s)ppm.元素分析[基于式d。Hi。Cl2跳S計算(293.19)〗:計算值C40.97%;H3.44%;CI24.18%;N9.56%;S10.94%測定值C40.67%;H3.44%;CI24.06%;N9.32%;S11.17%.實施例278-氯-7-甲氧基苯并[1，2，3]噻二溱-1,1-二氧化物按照實施例1的操作，以2-甲?；?6-氯-5-甲氧基苯磺酰氯(2.69g;0.01fliol)和肼一水合物(2.4ml;2.5g;0.05mol)為原料生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，1.66g，白色結晶(67%)。Op.:189-191匸(乙酸乙酯)。IR(KBr):3292(NH);1282，1160(S-O)cm'.lHNMR(DMSO，400MHz):12.29(1H,s);8.19(1H，s);7.84(1H，d，風8Hz);7，66(1H，d，風8Hz);4.02(3H，s)ppm.元素分析[基于式CSH7C1N203S計算(246.67)〗:計算值C38.95;H2.86;Cl14.37;N11.36;S13.00%測定值C39.23;H2.80;Cl14,38;N10.97;S13.04%.實施例288-氯-2-甲基-7-甲氧基苯并[1，2，3]噻二嗪-l，1-二氧化物按照實施例16的操作，使用8-氯-7-甲氧基-苯并[l，2，3]瘞二溱-1，l-二氧化物(l.23g;0.005mol);叔丁酸鉀(l.12g;0.01mol)和甲基碘(O.65ml;1.4g;0.01mol)制備標題化合物。產(chǎn)率，0.97g,白色結晶(74%)。熔點，173-1751C(乙醇)IR(KBr):1333，1174(S=0)cm".iHNMR(DMSO，400MHz):8.24(1H,s);7.86(1H，d，Hz);7'70(1H，d,Hz);4'02(3H,s)3.45(3H，s)ppm'元素分析[基于式C9H9C1N203S計算(260.70)]:計算值C41.47;H3.48;CI13.60;N10.75;S12.30%測定值:C41.40;H3.40;CI13.45;N10.65;S12.34%.權利要求1.通式(I)的苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物衍生物其中R1和R2各自表示氫或含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R3，R4，R5和R6各自表示氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或包含具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氧基。2.7，8-二氯-4-曱基苯并[1，2，3]噻二嗪-1，l-二氧化物。3.7，8-二氯-4，5-二甲基苯并[1，2，3]噻二嗪-l，l-二氧化物。4.2，4-二甲基-7-氯苯并[1，2，3]噻二嗪-1,l-二氧化物。5.2，4-二乙基-7，8-二氯苯并[1，2，3]噻二溱-l，l-二氧化物。6.制備苯并[l，2，3]噻二溱-l，l-二氧化物衍生物的方法，其中W和R2各自表示氫或具有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R3，R4，W和116表示氫、卣素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或包含具有1-4個碳原子的支鏈或直鏈烷基的烷氧基，該方法包括a)為了制備通式(I)的化合物，其中W為氫，R2,R3，R4,R5和W如權利要求l中所定義，使通式(II)的2-酰基苯磺酰氯衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R2，R3,R4，R5和W的含義如上所述，與肼衍生物，優(yōu)選與乙酰基-肼反應并且使由此獲得的產(chǎn)物與強酸，優(yōu)選與鹽酸反應；或b)為了制備通式(I)的化合物，其中！^為氫，R2，R3，R4，r和116的含義如權利要求1中所定義，使式(III)的2-?；?苯磺酰氯衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R2，R3，R4，R5和I^的含義如上述所定義，與肼f汴生物反應；或c)為了制備通式(I)的化合物，其中Ri和R6表示氫，且R2，R3，R4,115的含義如權利要求1中所定義，使苯并[l，2，3]瘞二溱-l，l-二氧化物衍生物，其中R'表示氫，W為卣素，優(yōu)選氯且R2，R3，W和R5的含義如上所迷，與烷基鋰反應并且通過使所述化合物與水反應轉(zhuǎn)化由此獲得的金屬-有機化合物；或d)為了制備通式(I)的苯并[1，2，3]瘞二溱-1，1-二氧化物衍生物，其中R'表示具有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且R2，R3，R4，R5,116的含義如權利要求1中所定義，使通式(I)的苯并[1，2，3]瘞二溱-l，l-二氧化物衍生物，其中R'表示氬，R2，R3，R4,R5和W的含義如上述所定義，與烷基卣化物反應。7.權利要求6的變化形式d)的方法，包括使用烷基氯、烷基溴或烷基碘作為烷基卣化物。8.權利要求1-5中任意項的通式(I)的化合物，用于藥物用途。9.適合于預防或治療焦慮的藥劑，包括通式(I)的苯并[1，2，3]噻二溱-l，l-二氧化物衍生物，其中R和R2各自表示氫，具有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R3，R4，R5，116的含義為氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或包含具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氧基；和一種或多種藥學上可接受的媒介物或任選的助劑。10.適合于治療或預防如下疾病的藥劑一般焦慮癥，驚恐障礙，恐怖癥，強迫癥，包括強制性障礙，創(chuàng)傷后應激障礙，應激誘導的焦慮癥，該藥劑包括權利要求1的通式(I)的苯并[1，2，3]噻二溱-l，l-二氧化物衍生物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑或助劑。11.適合于預防或治療如下疾病的藥劑注意力缺陷多動癥，應激誘導的適應障礙，創(chuàng)傷后應激障礙，神經(jīng)性厭食，神經(jīng)性貪食，失眠癥，深眠狀態(tài)，強迫癥，性功能紊亂和涉及化學藥劑，包括酒精，咖啡因，煙堿，濫用藥物，鎮(zhèn)靜藥，安眠藥和興奮劑使用或戒斷的癥狀，該藥劑包括權利要求1的通式(I)的苯并[1，2，3]瘞二漆-1，1-二氧化物衍生物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑或助劑。12.制備權利要求9-11中任意項所述藥劑的方法，包括將權利要求1的苯并[1，2，3]噻二溱-1,1-二氧化物衍生物與藥學上可接受的媒介物或任選與其它賦形劑混合并且將由此獲得的混合物轉(zhuǎn)化成藥物劑型。13.權利要求1的通式(I)的苯并[l，2，3]噻二喚-l，l-二氧化物衍生物在制備適合于預防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥劑中的用途，所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥尤其是屬于下組中的疾病焦慮癥，包括焦慮，一般焦慮癥，驚恐障礙，廣場恐怖癥，社交恐怖癥，其它類型的恐怖癥，包括強制性障礙的強迫癥，創(chuàng)傷后應激障礙，應激誘導的焦慮癥，注意缺陷多動癥，神經(jīng)性厭食，神經(jīng)性貪食，人格障礙，性功能紊亂，酒精、煙堿或濫用藥物的使用或戒斷的癥狀。14.權利要求1的通式(I)的苯并[l，2，3]噻二溱-l，l-二氧化物衍生物在治療或預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥中的用途，所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥尤其是屬于下組中的疾病焦慮癥，包括焦慮，一般焦慮癥，驚恐障礙，廣場恐怖癥，社交恐怖癥，其它類型的恐怖癥，包括強制性障礙的強迫癥，創(chuàng)傷后應激障礙，應激誘導的焦慮癥，注意缺陷多動癥，神經(jīng)性厭食，神經(jīng)性貪食，人格障礙，性功能紊亂，酒精、煙堿或濫用藥物的使用或戒斷的癥狀。15.治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、病癥或疾患的方法，所述的疾病、病癥或疾患尤其是焦慮，一般焦慮癥，驚恐障礙，恐怖癥，強迫癥，創(chuàng)傷后應激障礙，應激誘導的焦慮癥，注意缺陷的多動癥，應激相關的適應障礙，神經(jīng)性厭食，神經(jīng)性貪食，失眠癥，深眠狀態(tài)，性功能紊亂和化學藥劑，包括酒精、咖啡因、煙堿、鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥、濫用藥物或興奮劑使用或戒斷的癥狀，該方法包括對有此需要的患者給予治療有效量的權利要求1的通式(I)的苯并[l，2，3]瘞二溱-l，l-二氧化物衍生物。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)的新的苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物衍生物，包含這類化合物的藥劑及其在藥物中的用途。通式(I)的苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物衍生物適合于預防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。文檔編號C07D285/00GK101541773SQ200780034474公開日2009年9月23日申請日期2007年8月13日優(yōu)先權日2006年8月16日發(fā)明者C·萊韋萊基,G·盧卡奇,G·希米洛,G·考普什,G·萊沃伊,I·高恰伊,J·鮑爾科齊,L·G·哈爾申,M·波爾斯-毛考伊,M·韋格,S·凱爾泰斯,T·梅澤伊申請人:埃吉斯藥物股份公開有限公司