專利名稱：(2s,5r)-5-乙炔基-1-{n-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備下式結(jié)構(gòu)(式I)的(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈
或其鹽的方法、用于生產(chǎn)它的中間體以及生產(chǎn)中間體的方法。

背景技術：
已報道(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈(式I)為DPP-IV抑制劑。因此，它在治療DPP-IV介導的病癥中是有用的，所述病癥例如但不限于糖尿病、II型糖尿病、高血糖癥、X綜合征、高胰島素血癥和肥胖。
用于制備(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈的三氟乙酸鹽的合成途徑列于以下方案1中，這如同美國專利申請公布號US2004/0121964中所公開。特別地，該合成包括將式(II)的酸與三苯基膦和疊氮化磷酸二苯酯起反應以提供式(III)的氨基甲酸酯，然后在二噁烷中用HCl處理以提供式(IV)的胺。將回流的于苯和2-甲基-丙-2-醇中的2-氟異煙酸(式(V))溶液用N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙縮醛處理，以提供式(VI)受保護的酸。用式(IV)的胺置換式(VI)的氟原子，隨后在提高的溫度和10％鈀/碳存在下，用甲酸銨處理以提供式(VIII)的胺。在雙(三甲基甲硅烷基)胺鋰存在下，用氯甲酸甲酯處理(S)-(+)-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯以提供相應的式(IX)氨基甲酸甲酯。用三乙基硼氫化鋰將式(IX)化合物還原，隨后在對甲苯磺酸水合物存在下，用甲醇處理，提供式(X)的醚。將該醚用雙三甲基甲硅烷基乙炔、氯化錫(IV)和氯化鋁處理，隨后應用柱色譜法分離非對映體，得到所需的式(XI)的非對映體。用三甲基碘硅烷(iodotrimethylsilane)處理式(XI)的化合物得到脫保護的L-吡咯烷化物(pyrrolidnate)式(XII)。用氯乙酰氯將式(XII)化合物還原，提供式(XIII)的1-氯乙酰-L-脯氨酸酯。將式(XIII)化合物用氫氧化鋰水解，提供式(XIV)的酸。在4-甲基嗎啉存在下，將式(XIV)的酸用氯甲酸異丁酯處理，并將生成的中間體用二噁烷中的氨溶液處理以提供式(XV)的酰胺。在咪唑和吡啶存在下將式(XV)的酰胺用磷酰氯脫水，提供式(XVI)化合物。用式(VIII)的胺置換式(XVI)的氯化物，隨后應用柱色譜法純化，提供式(XVII)化合物。將式(XVII)化合物在二氯甲烷中用三氟乙酸處理，產(chǎn)生式(I)化合物的三氟乙酸鹽。
方案1

以上操作方法必然形成兩種非對映體中間體(XI)和(XIa)，從而要求色譜法純化以獲得所需的非對映體(XI)。此外，用式(VIII)的胺置換式(XVI)的氯化物是在含水的二噁烷環(huán)境中室溫下進行反應的。這兩種操作的組合導致該方法的低總產(chǎn)率。因此，以上列出的合成方法不適合大規(guī)模制備式(I)化合物或其鹽。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及制備式(I)的(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈或其鹽的新方法。該方法涉及單一非對映中間體的形成而不要求用色譜法純化。
本發(fā)明的一個方面涉及制備式(I)化合物
或其藥學上可接受鹽的方法。
該方法包括以下步驟 (a)將其中X2為Cl、Br、I、甲磺酸根(methanesulfonate)或?qū)妆交撬岣?p-toluenesulfonate)的式(XVIII)化合物與其中P1為酸保護基團的式(XIX)化合物或其鹽、添加劑(additive)和堿在溶劑中起反應，以提供式(XX)化合物；
(b)任選將式(XX)化合物用酸處理以提供式(XX)化合物的鹽； (c)將式(XX)化合物或其鹽脫保護以提供式(I)化合物。
應用本領域已知的任何常規(guī)技術，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。因此，本發(fā)明的另一個方面涉及制備式(I)化合物的酸加成鹽尤其為L-蘋果酸鹽的方法。進一步地，本發(fā)明涉及在制備式(I)化合物的方法內(nèi)制備的某些中間體化合物或其鹽。此外，本發(fā)明涉及其各種中間體的制備方法和替代選擇的方法。
發(fā)明詳述 本文沒有具體定義的術語被約定為本領域技術人員根據(jù)本公開內(nèi)容和上下文指定的意義。
如上并遍及說明書所用的以下術語除非另有指明，應理解為以下意義 術語“C1-10烷基”，它本身或作為其它基團的一部分，是指含有1至10個碳原子的分支的和未分支的烴鏈，而術語“C1-4烷基”、“C1-5烷基”和“C1-6烷基”，它們本身或作為其它基團的一部分，分別是指含有1至4個、1至5個和1至6個碳原子的分支的和未分支的烴鏈。烷基非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、和正癸基。
術語“C1-6醇”是指其中一個或兩個氫原子被-OH根取代的C1-6烷基。相應地，術語“C1-4醇”是指其中一個或兩個氫原子被-OH根取代的C1-4烷基。優(yōu)選的烷基基團具有1至4個碳原子。非限制性實例包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇、新戊醇、或己醇。除非另有指明，術語丙醇、丁醇、戊醇、和己醇包括正在談論的這些基團的所有可能的異構(gòu)形式。因此，例如丙醇包括正丙醇、和異丙醇，丁醇包括異丁醇、仲丁醇和叔丁醇。
術語“C1-6羧酸”是指其中一個氫原子被COOH替代的如本文定義的C1-6烷基。C1-6羧酸的非限制性實例包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和己酸。
術語“C1-6烷氧基”，它本身或與其它基團的一起應用，是指通過氧原子與母體分子部分連接的如本文定義的C1-6烷基。烷氧基代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、和己氧基。
本發(fā)明具有數(shù)目眾多的實施方案。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(I)的(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈或其鹽的新方法。該方法涉及單一非對映中間體的形成而不要求用色譜法純化。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及制備式(I)化合物
或其藥學上可接受鹽的方法。
該方法包括以下步驟 (a)將其中X2為Cl、Br、I、甲磺酸根或?qū)妆交撬岣氖?XVIII)化合物與其中P1為酸保護基團的式(XIX)化合物或其鹽、添加劑和堿在溶劑中起反應，以提供式(XX)化合物；
(b)任選將式(XX)化合物用酸處理以提供式(XX)化合物的鹽； (c)將式(XX)化合物或其鹽脫保護以提供式(I)化合物。
應用本領域已知的任何常規(guī)技術，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。因此，本發(fā)明的另一個實施方案涉及制備式(I)化合物的酸加成鹽尤其為L-蘋果酸鹽的方法。
本發(fā)明進一步的實施方案涉及在制備式(I)化合物的方法內(nèi)制備的某些中間體化合物或其鹽。因此，本發(fā)明的另一個實施方案涉及制備式(XIX)化合物或其鹽的新方法，其中P1為酸保護基團，或其鹽。
該方法包括以下步驟 (a)將其中P1為酸保護基團且X為F、Cl、Br、I、甲磺酸根或?qū)妆交撬岣氖?XXIII)的化合物用式(XXII)的胺或其鹽處理，以提供式(XXIV)化合物；和
(b)將式(XXIV)化合物用鹵化試劑和堿處理，以提供式(XIX)化合物。

本發(fā)明進一步的實施方案涉及制備其中P1為酸保護基團的式(XIX)化合物或其鹽的另一種方法。
該方法包括以下步驟 (a)將其中P2為胺保護基團的式(XXI)化合物用鹵化試劑和堿處理，以提供式(XXV)化合物；
(b)將式(XXV)化合物或其鹽脫保護以提供式(XXVI)化合物或其鹽；
(c)將其中P1為酸保護基團且X為F、Br、Cl、I、甲磺酸根或?qū)妆交撬岣蚘為F、Br、Cl或I的式(XXVII)或(XXIII)的化合物用式(XXVI)化合物或其鹽處理，以分別提供式(XXVIII)或(XIX)的化合物；
(d)將式(XXVIII)化合物脫鹵化以提供式(XIX)化合物。

本發(fā)明的再一個實施方案涉及制備式(XXVIIb)化合物(其中X1為F、Cl、Br、I、甲磺酸根或?qū)妆交撬岣襓1為H、F、Cl、Br或I)的方法，其通過在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下將式(XXVIIa)化合物用二碳酸二叔丁酯處理。

本發(fā)明的另一個實施方案涉及制備其中X2為Cl或Br的式(XVIII)化合物的方法。
該方法包括以下步驟 (a)將其中P2為胺保護基團且R1為酸保護基團的式(XXIX)化合物用式(R2)3Si-CCMgX3(其中X3為Cl、Br、或I且R2為C1-6烷基)的試劑處理，以提供式(XXX)的化合物；
(b)將式(XXX)的化合物用酸和還原劑處理，以提供式(XXXI)的化合物；
(c)將式(XXXI)的化合物用堿處理，隨后用酸處理，以提供式(XXXII)的化合物；
(d)在偶合試劑和堿存在下將式(XXXII)的化合物用氨處理，以提供式(XXXIII)的化合物；
(e)將式(XXXIII)的化合物脫水以提供式(XXXIV)的化合物；
(f)將式(XXXIV)的化合物脫保護以提供式(XXXV)的化合物或其鹽；和
(g)將式(XXXV)的化合物或其鹽用式X2CH2COY2(其中X2和Y2獨立地為Cl或Br)的試劑處理，以提供式(XVIII)的化合物；
本發(fā)明的再一個實施方案涉及制備其中R1為酸保護基團且R2為C1-6烷基的式(XXXVI)的化合物或其鹽的方法。

該方法包括以下步驟 (a)將式(XXX)化合物(其中P2為胺保護基團、R1為酸保護基團且R2為C1-6烷基)進行不對稱性還原，以提供式(XXXVII)的化合物；
(b)將式(XXXVII)的化合物活化，沒有分離以提供式(XXXVIII)的化合物(其中R4為三鹵乙?；⒓谆酋；?、苯磺?；?qū)妆交酋；?；和
(c)將式(XXXVIII)化合物的胺保護基團脫去，隨后用堿處理以提供式(XXXVI)的化合物或其鹽；
本發(fā)明還一個實施方案涉及制備式(XVIII)的替代選擇的方法。
該方法包括以下步驟 (a)將式(XXXVI)的化合物(其中R1為酸保護基團且R2為C1-6烷基)或其鹽皂化，以提供式(XXXIX)的化合物；
(b)將式(XXXIX)的化合物或其鹽用式X2CH2COY2(其中X2和Y2獨立地為Cl或Br)的試劑處理，以提供式(XL)的化合物；
(c)在偶合試劑和堿存在下將式(XL)的化合物用氨處理，以提供式(XLI)的化合物；和
(d)將式(XLI)的化合物脫水以提供式(XVIII)的化合物。

應用本領域已知的任何常規(guī)技術，可將這些方法中所用的如本文公開的式(I)最終化合物和中間體轉(zhuǎn)化為其藥學上可接受的鹽。
在本文所述的任何實施方案中，在所述方法的反應順序的合適時刻，任何與反應條件不相容的化學官能度的保護和脫保護都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。適當?shù)谋Ｗo基團和應用此適當保護基團對不同取代基進行保護和脫保護的方法是本領域技術人員眾所周知的；其實例可參見T.Greene和P Wuts，Protecting Groups in Chemical Synthesis(第3版)，JohnWiley & Sons，NY(1999)，在此將其全部引入作為參考。
適合本發(fā)明實踐的胺保護基團的實例包括烯丙基、甲氧基甲基、芐氧基甲基、CY3CO(其中Y為Cl、Br、I或F)、芐氧基羰基、三苯甲基、新戊酰氧基(pivaloyloxy)甲基、tetrahydranyl、芐基、二(對甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(對甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基氧膦基(diphenylphosphinyl)、苯硫基(benzenesulfenyl)、甲基氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基氧基羰基、1-甲基-1-苯基乙基氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、環(huán)丁基氧基羰基、1-甲基環(huán)丁基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基、肉桂基氧基羰基、4，5-二苯基-3-草酰(oxaline)-2-酮、芐氧基羰基、9-蒽基甲基氧基羰基、二苯基甲基氧基羰基和S-芐氧基羰基。
優(yōu)選的胺保護基團包括甲基氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基氧基羰基、1-甲基-1-苯基乙基氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、環(huán)丁基氧基羰基、1-甲基環(huán)丁基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基、肉桂基氧基羰基、4，5-二苯基-3-草酰(oxaline)-2-酮、芐氧基羰基、9-蒽基甲基氧基羰基、二苯基甲基氧基羰基和S-芐氧基羰基，更優(yōu)選地，叔丁氧基羰基(Boc)。
酸保護基團的實例為酯，包括C1-6烷基酯(未取代的或被例如C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代(alkylthio)、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、芐氧基、三鹵代、或(C1-6烷基)3甲硅烷基)取代的)，烯丙基酯，和芐基(未取代的或被2，4，6-三甲基、對硝基、鄰硝基、對溴基、對甲氧基、2，6-二甲氧基取代的)酯。優(yōu)選的酸保護基團為C1-6烷基酯，特別地，叔丁基酯、甲酯和乙酯。
酸保護基團的除去可通過催化氫化、酸性或堿性水解來完成。氫化通常在無氧條件下進行，適宜在惰性氣體下進行，優(yōu)選在氫氣氛下進行。然而，對于該反應，來自大氣氣體的氫化作用的氫氣不是必然的。氫氣也可以在溶液中由合適的氫源原位產(chǎn)生。這種氫源包括例如甲酸銨、甲酸和其它甲酸鹽，環(huán)二烯諸如環(huán)己基二烯，和本領域已知的其它氫源。所用催化劑為金屬催化劑諸如鈀/碳、鉑/碳或鈀/鋁。優(yōu)選地，酸保護基團的除去通過酸性或堿性水解，尤其堿性水解來實現(xiàn)。
以下隨同本發(fā)明的其它方面詳細地描述本發(fā)明方法的各個步驟。本發(fā)明不僅包括描述多步驟的方法，而且包括多步驟方法的各個步驟和這些步驟中形成的或應用的多種新中間體。
各個步驟的最適反應條件和反應時間可以依賴所用特定反應物和所用反應物的取代基而改變。除非另有指明，溶劑、溫度和其它反應條件可以由本領域普通技術人員容易地選定。具體的操作過程在合成實施例部分提供。一般地，如果需要反應進程可通過高壓液相色譜法(HPLC)監(jiān)測。這些反應可以以常規(guī)方式進行，例如通過將溶劑從殘余物中除去，并按照本領域通常已知的方法(例如但不限于結(jié)晶、蒸餾、萃取、研磨和色譜法)進一步純化。除非另有描述，起始材料和試劑為商業(yè)上可買到的或可通過本領域技術人員應用化學文獻所述的方法由商業(yè)上可買到的材料制得。
在保護性氣體氣氛下優(yōu)選氮氣或氬氣氣氛或它們的混合物下，進行某些反應過程是有利的。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以按照下述的合成方法制得，所述方法中的變量R1、R2、R3、R4、P1和P2具有上述的意義。這些方法應理解為用于說明本發(fā)明，而不是在任何方式上限制本發(fā)明的范圍。
所用縮寫為t-Bu，叔丁基；EDCI，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽；DBU，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；和HOBT，1-羥基苯并三唑水合物。
方案2
方案2說明式(I)化合物及其鹽的制備。
步驟(a)包括將其中X2為Cl、Br、I、甲磺酸根或?qū)妆交撬岣氖?XVIII)化合物與其中P1為酸保護基團的式(XIX)化合物或其鹽、堿以及有或沒有附加劑一起反應，以提供式(XX)化合物。
在美國專利申請公布號US2004/0121964中描述了其中X2為Cl且P1為叔丁基的類似方法步驟。
當與引用文獻中應用二噁烷和水作為溶劑系統(tǒng)且沒有添加劑相比，在疏質(zhì)子的有機溶劑中且在添加劑存在下進行反應，方法步驟(a)得到改善。
通過在溫度約20℃至約80℃、優(yōu)選約30℃至約45℃、更優(yōu)選約35℃至約40℃將其中P1為酸保護基團(優(yōu)選C1-6烷基且更優(yōu)選叔丁基)的式(XIX)化合物或其鹽和添加劑在溶劑中混合，進行步驟(a)。可應用的適合堿的非限制性實例包括有機堿和無機堿。適用有機堿為叔胺諸如三(C1-6烷基)胺(例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、和三甲基胺等)和環(huán)叔胺(例如N-甲基嗎啉、DBU、和1，5-二氮雜雙環(huán)-[4.3.0]壬-5-烯等)、吡啶、和甲基吡啶。適用無機堿為金屬鹽或金屬氫氧化物(例如氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰)。金屬鹽包括金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋇和碳酸銫)、金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋇和碳酸氫銫)和金屬磷酸鹽(例如磷酸鈉和磷酸鉀)。優(yōu)選地，應用金屬磷酸鹽。更特別優(yōu)選磷酸鉀。更加特別優(yōu)選粉碎的磷酸鉀。所用堿就式(XIX)化合物而論通常為約1至約5摩爾當量，優(yōu)選為約1至約2摩爾當量，和更優(yōu)選為約1至約1.5摩爾當量。在步驟(a)中可應用的溶劑的非限制性實例為極性非質(zhì)子溶劑諸如乙腈、內(nèi)酰胺(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)、甲酸和脂肪族C1-6羧酸的N，N-二甲基酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、和N，N-二甲基乙酰胺等)、亞砜(例如二甲基亞砜)、醚(例如四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、叔丁基甲基醚、和二甲氧基乙烷等)、脂肪族酮(例如丙酮、甲乙酮或甲基異丁基酮)、等等和它們的混合物。特別優(yōu)選乙腈和內(nèi)酰胺如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃和二噁烷。
適用添加劑的實例包括但不限于碘化鉀、碘化鈉、四丁基碘化銨和碘化鋰。優(yōu)選的添加劑為碘化鉀。優(yōu)選地，添加劑與(XIX)的摩爾比為約1∶10至約1∶5，更優(yōu)選地，為約1∶10。
在混合后，將溫度升至約25℃～約45℃、優(yōu)選約30℃～約45℃、更優(yōu)選約35℃～約40℃。然后加入就式(XIX)化合物而論約1至約1.5摩爾當量的式(XVIII)化合物(其中X2為Cl、Br、I、甲磺酸根、或?qū)妆交撬岣?，并將該混合物攪拌約4小時至約18小時，或直至反應完全。在此時期后，分離式(XX)化合物。在分離后任選地，可在合適溶劑諸如C1-6醇、優(yōu)選C1-4醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、和異丙醇等)中將式(XX)化合物用酸處理，且在溫度約30℃至約70℃、優(yōu)選約60℃至約65℃將溶液攪拌約10分鐘至約1小時，優(yōu)選約15分鐘至約30分鐘。然后將混合物冷卻至約20℃～約25℃，然后通過過濾分離式(XX)化合物的酸式鹽?？蓱玫乃岬姆窍拗菩詫嵗ň剖?、D-酒石酸、L-酒石酸、蘋果酸、D-蘋果酸、L-蘋果酸、馬來酸、草酸、S-苦杏仁酸和琥珀酸。優(yōu)選的酸為D-酒石酸和L-酒石酸，更優(yōu)選D-酒石酸。
如方案2所示的該方法步驟(b)包括將式(XX)化合物或其鹽脫保護以提供式(I)化合物。優(yōu)選的脫保護方法是用酸處理的方法。
在美國專利申請公布號US2004/121964中，其中P1為叔丁基的式(XX)化合物的脫保護是在環(huán)境溫度下將其在二氯甲烷中與三氟乙酸一起攪拌，在反應完全后用二乙醚研磨以將式(I)化合物的三氟乙酸鹽分離。
步驟(b)中，向于合適溶劑中的式(XX)化合物或其鹽中，加入酸。可應用的酸的非限制性實例包括無機或有機酸諸如硫酸銨、硝酸銨、氯化氫(氣體或于溶劑例如但不限于水、二噁烷、甲醇、和乙酸中)、硫酸、磷酸、三氟乙酸(TFA)、磺酸(諸如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽)、等等或它們的混合物。優(yōu)選的酸包括TFA、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、氯化氫和磷酸，更優(yōu)選苯磺酸和磷酸。在酸加入后，在溫度約25℃至約85℃、優(yōu)選約45℃至約70℃、更優(yōu)選約60℃至約70℃將化合物攪拌約4-12小時或直至反應完全為止，以提供式(I)化合物的鹽。在冷卻至約室溫并用適合堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸氫鉀、和磷酸鉀等)調(diào)節(jié)pH至中性范圍(例如約4.5～約7.5，優(yōu)選約6.5～約7.5)后，過濾分離出式(I)化合物。
適用溶劑包括但不限于乙腈、四氫呋喃、二噁烷、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲苯、甲基叔丁基乙醚、二甲氧基乙烷、醇(例如甲醇、正丙醇、異丙醇、和乙醇或其混合物)、水、或上述一種溶劑與水的混合物。所用溶劑最優(yōu)選水。
然后將式(I)化合物在合適溶劑中用酸處理以提供式(I)化合物的酸加成鹽?？蓱盟岬姆窍拗菩詫嵗幟仕?、蘋果酸、L-蘋果酸、D-蘋果酸、馬來酸、酒石酸、D-酒石酸、L-酒石酸、草酸、S-苦杏仁酸、琥珀酸、乙酸、三氟乙酸、等等或其混合物。優(yōu)選的酸包括馬來酸、D-酒石酸、L-酒石酸、琥珀酸、草酸、S-苦杏仁酸、和L-蘋果酸，優(yōu)選L-蘋果酸。式(I)化合物的L-蘋果酸鹽是結(jié)晶的，在大規(guī)模合成中有益于易于純化和分離。通過將式(I)化合物的水溶液與合適酸的C1-6醇溶液(優(yōu)選C1-4醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和丁醇更優(yōu)選甲醇、乙醇、和異丙醇)，并將混合物優(yōu)選在溫度約30℃至約80℃、優(yōu)選約50℃至約70℃、更優(yōu)選約65℃至約70℃加熱約1小時～約2小時或直至固體溶解，進行該反應。將混合物濃縮以除去水，通過過濾分離固體。
方案3
方案3說明其中P1為酸保護基團的式(XIX)化合物或其鹽的制備。
步驟(a)中，將其中X為Cl、Br、F、I、甲磺酸根或?qū)妆交撬岣襊1為酸保護基團的式(XXIII)化合物，在合適溶劑中用式(XXII)化合物或其鹽處理，以提供式(XXIV)化合物。優(yōu)選的實施方案涉及其中X為Cl且P1為C1-6烷基的式(XXIII)化合物與式(XXII)化合物或其鹽的提供式(XXIV)化合物反應。更優(yōu)選地，P1為叔丁基。
當反應進行時，將適用的堿任選用于反應中，以吸收形成的酸，并因此促進反應進行。在應用式(XXII)化合物鹽的情況下，堿的存在也有利于將鹽在原位轉(zhuǎn)換為游離堿的反應，因此改善氮對其它反應物的可用性。
因此，將式(XXIII)化合物、堿(就(XXIII)的量而論約1～約5摩爾當量，優(yōu)選為約2至約4摩爾當量，和更優(yōu)選為約3.5至約4摩爾當量)、和相對化合物(XXIII)約1.5當量的式(XXII)化合物或式(XXII)化合物的鹽在合適溶劑中的混合物，加熱至溫度約50℃至約150℃、優(yōu)選約80℃至約120℃、和更優(yōu)選約95℃至約105℃，以提供式(XXIV)的化合物。堿的非限制性實例為無機堿和有機堿。無機堿包括但不限于金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和碳酸鋰等)、金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)、金屬磷酸鹽(例如磷酸鈉和磷酸鉀等)、金屬叔丁醇鹽(例如叔丁醇鈉和叔丁醇鉀)和金屬磷酸氫鹽(例如磷酸氫鈉和磷酸氫鉀等)。有機堿包括但不限于叔胺(例如N-甲基嗎啉、DBU、分支或未分支C1-6烷基的三烷基胺如二異丙基乙基胺和三乙基胺等)、吡啶、和甲基吡啶等。優(yōu)選的堿為金屬碳酸鹽、金屬碳酸氫鹽、金屬磷酸鹽、金屬叔丁醇鹽、金屬磷酸氫鹽、三烷基胺、吡啶和N-甲基嗎啉，優(yōu)選的金屬碳酸鹽諸如碳酸鉀。適用溶劑的非限制性實例包括芳香族溶劑諸如苯、甲苯、和二甲苯等，醚(例如四氫呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、和二噁烷、等)，內(nèi)酰胺(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)，甲酸和脂肪族C1-6羧酸的N，N-二甲基酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、和N，N-二甲基乙酰胺等)，亞砜(例如二甲基亞砜)，脂肪族酮例如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮，等等，和它們的混合物。優(yōu)選的溶劑為醚(優(yōu)選二噁烷)、芳香族溶劑(優(yōu)選甲苯)、二甲基亞砜、內(nèi)酰胺(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)、醚或其混合物，優(yōu)選甲苯、二噁烷、四氫呋喃、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮以及二甲基亞砜和甲苯的混合物。
步驟(b)中，將其中P1為酸保護基團(優(yōu)選C1-6烷基、更優(yōu)選叔丁基)的式(XXIV)化合物和至少等摩爾量的堿在合適溶劑中的混合物，維持在溫度-10℃至約10℃、優(yōu)選約-5℃至約5℃、更優(yōu)選-5℃至約0℃，隨后加入合適的鹵化試劑。將混合物在溫度-10℃至約10℃、優(yōu)選約-5℃至約5℃、更優(yōu)選-5℃至約0℃攪拌約5分鐘至約60分鐘，或直至反應完全為止，以產(chǎn)生式(XIX)化合物。在步驟(b)中可應用的適合堿包括但不限于金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)、和金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉或碳酸鉀)。優(yōu)選的堿為金屬氫氧化物。堿可以以固體形式或以水溶液加入。可應用合適溶劑的非限制性實例包括極性非質(zhì)子溶劑諸如醚(例如四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、叔丁基甲基醚、和二甲氧基乙烷等)、乙腈、脂肪族酮(例如丙酮、甲乙酮、和甲基異丁基酮等)、和它們的混合物。特別優(yōu)選乙腈和醚溶劑諸如四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、叔丁基甲基醚、和二甲氧基乙烷等。更優(yōu)選醚溶劑，優(yōu)選四氫呋喃。在加入堿之前，可任選將水加入至所有溶劑中，或以該堿的水溶液引入。取決于有機溶劑和水的可混和性，在步驟(b)中可應用相轉(zhuǎn)移催化劑。相轉(zhuǎn)移催化劑的非限制性實例包括四丁基鹵化銨(tetrabutyl ammonium halides)(即四丁基碘化銨、四丁基溴化銨、四丁基氟化銨和四丁基氯化銨)、甲基三辛基氯化銨、氯化銨、三乙基芐基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、甲基三丁基氯化銨、四苯基溴化磷、四甲基溴化磷、PEG-500二甲醚、二甘醇二丁醚(butyldiglyme)、和二苯并-18-冠-6。優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨。鹵化試劑的非限制性實例包括N-氯代琥珀酰亞胺、漂白劑、1，3-二氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲、溴、次溴酸鈉和1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，優(yōu)選1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。
方案4
方案4說明式(XIX)化合物或其鹽的替代性制備。
步驟(a)中，將其中P2為胺保護基團的式(XXI)化合物，在合適溶劑中應用如方案3步驟(b)中所述的反應條件用鹵化試劑和堿處理。用于反應的堿、鹵化試劑和溶劑的合適實例描述在前述段落中。優(yōu)選的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，且可以以固體形式或以水溶液應用。當以固體加入時，將水單獨加入反應器中，優(yōu)選與所選溶劑預混合。優(yōu)選的溶劑是與水易混合的溶劑，例如乙腈或四氫呋喃，特別為乙腈。優(yōu)選的鹵化試劑為1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。將反應混合物在溫度約-10℃至約10℃、優(yōu)選約-5℃至約5℃攪拌。
步驟(b)中，將其中P2為胺保護基團的式(XXV)化合物或其鹽脫保護以產(chǎn)生式(XXVI)化合物或其鹽。優(yōu)選地，在溫度約25℃至約100℃、優(yōu)選約40℃至約80℃、更優(yōu)選約60℃至約70℃將其中P2為C1-6烷氧基羰基尤其為叔丁氧基羰基的式(XXV)化合物，在合適溶劑中用酸處理約1小時或直至反應完全，以生產(chǎn)式(XXVI)化合物或其鹽?？蓱盟岬姆窍拗菩詫嵗然瘹?氣體或于溶劑例如但不限于水、二噁烷、甲醇中)、硫酸、磷酸、三氟乙酸(TFA)、烷基磺酸如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、等等或它們的混合物。優(yōu)選的酸為對甲苯磺酸、三氟乙酸、氯化氫、甲磺酸、和苯磺酸，優(yōu)選對甲苯磺酸。在步驟(a)中可應用溶劑的非限制性實例為質(zhì)子溶劑諸如C1-6醇、水及其混合物。優(yōu)選地，作為質(zhì)子溶劑應用水或分支或未分支C1-4醇(例如甲醇、正丙醇、異丙醇、乙醇、丁醇及其混合物)。所用溶劑最優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇、及其混合物?？煞蛛x得到式(XXVI)化合物的鹽，或如果需要可在過程中或在分離后應用本領域技術人員已知的技術用適當?shù)膲A(例如金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽或金屬碳酸氫鹽)處理，將其轉(zhuǎn)化為中性物質(zhì)。
步驟(c)中，應用如方案3步驟(a)中所述的反應條件將其中X為F、I、Cl、Br、甲磺酸根或?qū)妆交撬岣蚘為F、I、Cl或Br且P1為酸保護基團(優(yōu)選C1-6烷基、更優(yōu)選叔丁基)的式(XXVII)或(XXIII)化合物，在溶劑中用式(XXVI)化合物或其鹽處理，以分別提供式(XXVIII)或(XIX)的化合物?？捎糜诓襟E(c)中的堿和溶劑的非限制性和優(yōu)選實例如同方案3步驟(a)中所述。
步驟(d)包括將其中Y為Cl、Br、I或F且P1為酸保護基團(優(yōu)選C1-6烷基和更優(yōu)選叔丁基)的式(XXVIII)化合物脫鹵化，以產(chǎn)生式(XIX)的化合物。這可通過將式(XXVIII)化合物與氫，用或不用堿，和催化劑在溶劑中起反應來實現(xiàn)。堿的存在通過其吸收反應過程中產(chǎn)生的酸而有利于反應。因此，本發(fā)明的一個實施方案涉及式(XXVIII)化合物與氫、堿和催化劑在溶劑中提供式(XIX)化合物的反應。將混合物在溫度約25℃至約75℃、優(yōu)選約40℃至約50℃攪拌約4小時或直至反應完全。該步驟適用的催化劑包括但不限于鈀/氧化鋁和鈀/碳。堿適用的實例包括但不限于金屬磷酸鹽(例如磷酸鉀和磷酸鈉等)、金屬磷酸氫鹽(例如磷酸氫鈉和磷酸氫鉀等)、三烷基胺(例如三乙基胺和二異丙基乙基胺等)、金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰等)、金屬碳酸鹽(例如碳酸或鉀碳酸鈉)和金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鉀或碳酸氫鈉)。優(yōu)選的堿為金屬磷酸鹽。溶劑適用的實例為四氫呋喃、二噁烷、和N-甲基吡咯烷酮，優(yōu)選N-甲基吡咯烷酮。優(yōu)選地，步驟(d)是在氫、鈀/氧化鋁和磷酸鉀存在下在N-甲基吡咯烷酮中進行。
方案5
方案5說明由(XXVIIa)合成式(XXVIIb)化合物，其中X1為F、Cl、Br、I、甲磺酸根或?qū)妆交撬岣蚘1為H、F、Cl、Br或I。
通過在溫度約20℃至約35℃、優(yōu)選在約室溫下，將式(XXVIIa)的化合物在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，用或不用堿，在溶劑中用二碳酸二叔丁酯處理約10小時至約48小時或直至反應完全，來提供式(XXVIIb)的化合物，以實現(xiàn)該轉(zhuǎn)化。DMAP與式(XXVIIa)化合物的摩爾比為約0.1摩爾當量至約0.4摩爾當量，優(yōu)選0.2摩爾當量至約0.25摩爾當量。堿的適合實例包括但不限于有機堿諸如叔胺(例如N-甲基嗎啉、DBU、分支或未分支C1-6烷基的三烷基胺如二異丙基乙基胺和三乙基胺等)和甲基吡啶，無機堿諸如金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰等)、金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀)、和金屬磷酸鹽(例如磷酸鈉和磷酸鉀等)，優(yōu)選三烷基胺。適用溶劑的非限制性實例包括乙腈，芳香族溶劑諸如苯、甲苯、和二甲苯等，醚(例如四氫呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、和二噁烷等)，內(nèi)酰胺(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)，甲酸和脂肪族C1-6羧酸的N，N-二甲基酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、和N，N-二甲基乙酰胺等)，亞砜(例如二甲基亞砜)，脂肪族酮例如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮，等等，和它們的混合物。
方案6
方案6說明其中X3為Cl或Br的式(XVIII)化合物的合成。
步驟(a)中，在溫度約-20℃至約25℃、優(yōu)選約-10℃至約10℃、和更優(yōu)選約-10℃至約0℃，向在第二種溶劑中的其中X3為Cl、Br或I且R2為C1-6烷基的式(R2)3Si-CCMgX3反應物中，加入在第一種溶劑中的其中R1為酸保護基團(優(yōu)選C1-6烷基且更優(yōu)選甲基或乙基)和P2為胺保護基團的式(XXIX)化合物。將反應混合物攪拌約1小時至約3小時或直至反應完全，以提供式(XXX)的化合物。用于步驟(a)中的式(R2)3Si-CCMgX3試劑是通過在溫度約-20℃至約30℃、優(yōu)選-15℃至約15℃、更優(yōu)選-10℃至約0℃下，在第二種溶劑中將通式(R2)3SiCC(H)的乙炔與其中R3為C1-10烷基、苯基或芐基的式R3MgX3的格利雅試劑混合而在原位產(chǎn)生的。第一種和第二種溶劑的非限制性實例為疏質(zhì)子溶劑諸如內(nèi)酰胺(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)、甲酸和脂肪族C1-6羧酸的N，N-二甲基酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、和N，N-二甲基乙酰胺等)、亞砜(例如二甲基亞砜)、醚(例如四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、叔丁基甲基醚、和二甲氧基乙烷等)、和它們的混合物。特別優(yōu)選醚溶劑，優(yōu)選四氫呋喃。第一種和第二種溶劑可以相同和不同，優(yōu)選相同。式(R2)3SiCC(H)的乙炔的非限制性實例為乙炔基三甲基硅烷(ethylnyltrimethylsilane)、乙炔基三乙基硅烷和乙炔基三異丙基硅烷，優(yōu)選乙炔基三甲基硅烷。所用格利雅試劑的非限制性實例為式R3MgX3之一，其中R3為乙基、異丙基、己基、辛基、苯基、環(huán)己基和芐基且X3為Cl、Br或I。優(yōu)選R3為乙基、異丙基、己基或辛基。更優(yōu)選的是乙炔基三甲基硅烷和辛基氯化鎂在四氫呋喃中反應產(chǎn)生的。
步驟(b)包括在溫度約-10℃至約40℃、優(yōu)選約0℃至約25℃、更優(yōu)選約0℃至約10℃，在溶劑中在酸和還原劑存在下將式(XXX)化合物環(huán)化，以提供式(XXXI)的化合物。還原劑的非限制性實例包括三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、新戊酰氧基硼氫化鈉、三乙基硅烷和三苯基硅烷，優(yōu)選三乙酰氧基硼氫化鈉。在步驟(b)中應用的適用酸為三氟乙酸、甲磺酸、鹽酸、硫酸和磷酸。特別優(yōu)選三氟乙酸?？蓱萌軇┑暮线m實例為C1-6羧酸酯，例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙基酯、乙酸正丁基酯等等、或其混合物，優(yōu)選乙酸異丙酯。更優(yōu)選地，將式(XXX)化合物和三乙酰氧基硼氫化鈉于乙酸異丙酯中的混合物在溫度約-10℃至約40℃用三氟乙酸處理，并將混合物在溫度約-10℃至約25℃、優(yōu)選約10℃至約15℃攪拌。
步驟(c)中，將式(XXXI)的化合物在溶劑中皂化，優(yōu)選在溫度約0℃至約50℃、優(yōu)選約10℃至約30℃、和更優(yōu)選約20℃至約25℃用堿(以固體或水溶液加入)處理約15小時或直至反應完全，隨后加入酸以提供式(XXXII)的化合物。用于步驟(c)的合適堿的非限制性實例為金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、和氫氧化鋇等)和金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀、和碳酸銫)。特別優(yōu)選的堿包括金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰?？蓱萌軇┑膶嵗秊镃1-6醇，優(yōu)選低級醇如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、和正丁醇等，或其混合物。特別優(yōu)選乙醇?？扇芜x將水加至醇中，或以堿的水溶液引入。將式(XXXII)化合物的鹽用酸處理，提供式(XXXII)的化合物?？蓱玫暮线m酸包括但不限于鹽酸、磷酸、甲苯磺酸、甲磺酸和苯磺酸，優(yōu)選鹽酸。
步驟(d)包括在溶劑中將式(XXXII)的化合物在偶合試劑和堿存在下用氨處理，以提供式(XXXIII)的化合物。然而優(yōu)選含水的氨，預期應用氣體或液體氨或于四氫呋喃、甲苯、二噁烷或于C1-6醇溶劑諸如異丙醇中的氨溶液可以以別的方式實現(xiàn)反應。適用于步驟(d)的偶合試劑實例包括但不限于氯甲酸酯、亞硫酰氯、草酰氯和其它通常應用的本領域技術人員已知的用于酰胺鍵形成的偶合試劑，例如EDCl/HOBT。特別優(yōu)選氯甲酸苯酯和式ClCOO(C1-6烷基)的氯甲酸酯例如氯甲酸異丁酯和氯甲酸乙酯。氯甲酸異丁酯是特別優(yōu)選的。通過應用合適的堿使反應易于進行。合適的堿包括氨，有機堿諸如吡啶、甲基吡啶和叔胺(包括三(C1-6烷基)胺如二異丙基乙基胺和三乙基胺等以及環(huán)叔胺如N-甲基嗎啉和DBU等)，和無機堿諸如金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)、金屬磷酸鹽(例如磷酸鈉或磷酸鉀)和金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀、或碳酸銫)。特別優(yōu)選金屬碳酸氫鹽、金屬磷酸鹽、金屬碳酸鹽和有機堿，優(yōu)選碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、吡啶、脂肪族叔胺諸如三(C1-6烷基)胺(例如三乙基胺和二異丙基乙基胺等)和環(huán)叔胺(如N-甲基嗎啉和DBU等)?？捎糜谠摲椒ǖ娜軇┑姆窍拗菩詫嵗ㄊ栀|(zhì)子溶劑諸如酮、醚、C1-6羧酸酯、內(nèi)酰胺、和亞砜，優(yōu)選酯和醚溶劑，例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯、和四氫呋喃等。進行該反應的方法為在溫度約-20℃至約50℃、優(yōu)選約-10℃至約10℃，在約1.2至約1.4摩爾當量的叔胺(優(yōu)選N-甲基嗎啉、三乙基胺、二異丙基乙基胺或其混合物)存在下，將式(XXXII)化合物在溶劑中(優(yōu)選乙酸異丙酯、四氫呋喃、二乙醚、二噁烷、或甲基叔丁基醚)用約1至約2摩爾當量、優(yōu)選約1.1至約1.3摩爾當量的氯甲酸酯(例如氯甲酸異丁酯)處理約30分鐘至約90分鐘或直至中間體形成完全。然后在溫度約-10℃至約30℃、優(yōu)選約0℃至約25℃、更優(yōu)選約0℃至約15℃將反應混合物用氨(優(yōu)選含水的氨或氨氣體)處理約30分鐘至約3小時或直至反應完全。
步驟(e)包括將式(XXXIII)的化合物脫水以提供式(XXXIV)的化合物。在溫度約-10℃至約25℃、優(yōu)選約0℃至約15℃，在溶劑中用脫水劑諸如五氧化磷、磷酰氯/吡啶或亞硫酰氯/DMF，優(yōu)選亞硫酰氯/DMF以產(chǎn)生式(XXXIV)的化合物，可以實現(xiàn)該步驟。適用溶劑為極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選吡啶、醚溶劑(四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、和甲基叔丁基醚等)、酯溶劑、或其混合物。特別優(yōu)選四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、甲基叔丁基醚、乙酸異丙酯、吡啶、或其混合物。
在步驟(f)中，將其中P2為胺保護基團(優(yōu)選C1-6烷氧基羰基、更優(yōu)選叔丁氧基羧基(tert-butoxycarboxyl))的式(XXXIV)化合物脫保護以產(chǎn)生式(XXXV)的化合物或其鹽。這可以在溫度約10℃至約50℃、優(yōu)選約20℃至約25℃下在溶劑中通過用酸處理來實現(xiàn)?？捎盟岬姆窍拗菩詫嵗然瘹?氣體或于溶劑例如但不限于水、二噁烷、甲醇中)、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸(TFA)、甲磺酸、對甲苯磺酸和苯磺酸。優(yōu)選的酸為對甲苯磺酸、三氟乙酸、氯化氫、甲磺酸、和磷酸。該步驟適用的溶劑包括質(zhì)子極性溶劑和極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選乙腈，醚諸如四氫呋喃，C1-6醇諸如異丙醇、甲醇、和乙醇，或其混合物。在反應完成后，在溫度約0℃至約25℃、優(yōu)選約10℃至約20℃用約1摩爾當量的適當堿(例如三烷基胺、金屬碳酸鹽、金屬氫氧化物、金屬磷酸鹽、和金屬碳酸氫鹽，其中金屬碳酸鹽、金屬氫氧化物、金屬磷酸鹽的金屬部分)將反應混合物在原位堿化，供給式(XXXV)的化合物。可或不用分離出式(XXXV)的化合物或其鹽。
步驟(g)涉及在溫度約-10℃至約25℃、優(yōu)選約0℃至約10℃下在溶劑中將步驟(f)的式(XXXV)的化合物或其鹽用式X2CH2COY2(其中X2和Y2獨立地為Cl或Br、優(yōu)選X2和Y2為Cl)的試劑和堿處理，以產(chǎn)生式(XVIII)化合物。步驟(g)的適用堿包括有機堿諸如吡啶或叔胺諸如三烷基胺(如三乙基胺和二異丙基乙基胺等)和環(huán)叔胺(例如N-甲基嗎啉、和DBU等)，金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)，金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀、或碳酸銫)，金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰)，金屬磷酸鹽(例如磷酸鈉或磷酸鉀)或金屬磷酸氫鹽(例如磷酸氫鈉或磷酸氫鉀等)，優(yōu)選金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)和三烷基胺諸如二異丙基乙基胺和三乙基胺。適用的溶劑包括例如極性非質(zhì)子溶劑諸如醚溶劑(例如四氫呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚)、酮(例如丙酮)、乙腈、C1-6羧酸酯、內(nèi)酰胺、亞砜、和甲酸和C1-6羧酸的N，N-二甲基酰胺、或其混合物。可任選將水加至有機溶劑諸如四氫呋喃、叔丁基甲基醚和甲苯中。優(yōu)選的溶劑為醚溶劑和乙腈。應用就式(XXXV)化合物而論約1至約1.5摩爾當量的堿。在應用式(XXXV)化合物鹽的情況時，加入約2至約2.5摩爾當量的堿。
方案7
方案7概述用于制備式(XVIII)化合物的另一種合成途徑。
步驟(a)中，其中R1為酸保護基團(優(yōu)選C1-6烷基例如甲基、乙基、異丙基、和叔丁基等)、R2為C1-6烷基(例如甲基、乙基、和異丙基等)且P2為胺保護基團(優(yōu)選烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基等)的式(XXX)化合物受到不對稱還原以提供式(XXXVII)的化合物。不對稱性還原可通過在催化劑存在下的不對稱性氫化或手性氫化物轉(zhuǎn)化來實現(xiàn)。氫化通常在無氧條件下進行，適宜在惰性氣體(例如氬氣)或氫氣氛下進行。然而，對于該反應，遍及反應混合物的來自大氣氣體的氫化作用的氫氣不是必然的。氫氣也可以在溶液中由合適的氫源原位產(chǎn)生。這種氫源包括例如甲酸銨、甲酸和其它甲酸鹽，在金屬離子諸如Fe2+/Fe3+存在下的肼，和C1-6仲醇諸如異丙醇、2-丁醇和3-戊醇，優(yōu)選C1-6仲醇且更優(yōu)選異丙醇。用作氫源的仲醇也可用作反應的溶劑系統(tǒng)。任選地，可在共溶劑存在下進行該反應。適用共溶劑的非限制性實例包括芳烴諸如甲苯、苯、和二甲苯，鹵代烴諸如氯仿、四氯化碳和二氯甲烷，或其混合物。用于不對稱性氫化中的催化劑為商業(yè)上可買到的[(1S，2S)-N-(對甲苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺](對傘花烴)釕(I)(CAS # 188444-42-0，Kanto Chemical Co，Inc.，catalog # 41067-65)。該催化劑也可以按照Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1997，36，No3，p.287中所述制得。應用相對(XXX)約0.001至約0.02摩爾當量的催化劑，優(yōu)選約0.001至約0.01和更優(yōu)選0.001至約0.005。反應時間通常在2～12小時一直到其完全，優(yōu)選2～4小時。其中不對稱性氫化在溫度約20℃至約40℃、尤其約20℃至約25℃下進行的方法是優(yōu)選的。
步驟(a)也可以通過手性氫化物的轉(zhuǎn)化來實現(xiàn)。通過在溶劑中將式(XXX)的化合物用手性還原劑或還原劑/手性配體處理可進行手性氫化物轉(zhuǎn)化。溶劑的非限制性實例醚溶劑(優(yōu)選四氫呋喃)或非極性溶劑諸如甲苯、苯、二甲苯(優(yōu)選甲苯)。手性還原劑的實例為但不限于(R)-高山硼烷(Alpine borane)(9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，9-(2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚-3-基，[1R-(1α，2β，3α，5α)])。還原劑/手性配體的實例包括兒茶酚硼烷(catacholborane)/1-丁基-3，3-二苯基六氫吡咯并[1，2-c][1，3，2]噁唑硼烷(oxazaborole)，氫化鋁鋰/(2R，3R)-4-二甲基氨基-3-甲基-1，2-二苯基-丁-2-醇，和BINAL-H(在1，1′-聯(lián)二萘-2，2′-二醇和乙醇存在下的氫化鋁鋰)。
步驟(b)包括用活化試劑處理式(XXXVII)化合物的羥基部分的活化?；罨噭┑姆窍拗菩詫嵗ㄈu乙酸酐(例如三氟乙酸酐、三溴乙酸酐或三氯乙酸酐)和式R4X的試劑，其中R4為三鹵乙?；?例如三氟乙酰基、三溴乙?；蛉纫阴；?、甲基磺酰基、苯磺?；妆交酋；襒為Cl、Br或I。該反應通常在堿存在下進行，所述堿選自但不限于有機堿和無機堿。適用有機堿為叔胺如三(C1-6烷基)胺(例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、和三甲基胺等)和環(huán)叔胺(例如N-甲基嗎啉、DBU、1，5-二氮雜雙環(huán)-[4.3.0]壬-5-烯、和1，8-二氮雜雙環(huán)-[5.4.0]十一碳-7-烯等)、吡啶、和甲基吡啶。適用無機堿為金屬鹽如金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋇和碳酸銫)、金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀)和金屬磷酸鹽(例如磷酸鈉和磷酸鉀)。本發(fā)明提供制備式(XXXVIII)化合物不用分離的方法，包括在溫度約-10℃至約50℃、優(yōu)選-10℃至約10℃，在溶劑中將式(XXXVII)的化合物與活化試劑和堿反應約10分鐘至約2小時或直至反應完全的步驟。可應用的合適溶劑包括例如氯化烴如氯仿或二氯甲烷、醚(例如四氫呋喃、二乙醚、和甲基叔丁基醚等)和C1-6羧酸酯(例如乙酸異丙酯、和乙酸乙酯等)。沒有分離出式(XXXVIII)的中間體化合物，然后將其經(jīng)受步驟(c)的反應條件以提供式(XXXVI)的化合物。
在步驟(c)中，在溫度約0℃至約50℃、優(yōu)選約20℃至約30℃和更優(yōu)選在室溫下用酸處理約30分鐘至約4小時或直至反應完全，將其中P2為胺保護基團(優(yōu)選烷氧基羰基和更優(yōu)選叔丁氧基羰基)中間體(XXXVIII)進行脫保護。用堿處理，將所形成的中間體胺環(huán)化以提供式(XXXVI)的化合物。可用于脫保護中的合適酸包括但不限于氯化氫(氣體或于溶劑例如但不限于二噁烷、水、乙酸或甲醇中)、硫酸、磷酸、三氟乙酸(TFA)、磺酸如(甲磺酸、苯磺酸、和對甲苯磺酸等)、或它們的混合物，優(yōu)選氯化氫、TFA、硫酸、對甲苯磺酸和磷酸。在濃縮后將通過(XXXVIII)脫保護所形成中間體的酸式鹽再溶于合適溶劑中，并用堿處理。在溫度約0℃至約35℃、一般在約室溫下，將反應混合物攪拌約10分鐘至約2小時或直至反應完全，一般約30分鐘，以提供式(XXXVI)的化合物。適用的堿包括但不限于金屬碳酸鹽(例如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸鋇)、金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鉀或碳酸氫鈉)和金屬磷酸鹽(例如磷酸鈉或磷酸鉀)。適用的溶劑包括醚(例如四氫呋喃)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亞砜。
在步驟(d)中，通過用合適的無機堿處理將式(XXXVI)的化合物或其鹽皂化以提供式(XXXIX)的化合物。因此，在溫度約-10℃至約30℃、優(yōu)選約0℃至約30℃，將合適溶劑中的式(XXXVI)化合物加入合適的無機堿(以固體或水溶液加入)，并將混合物攪拌約10分鐘至約2小時或直至反應完全。所用堿相對于化合物(XXXVI)為約0.9至約1.5當量，優(yōu)選約1.0至約1.2當量。在該反應應用(XXXVI)鹽的事件中，所用堿相對于(XXXVI)的量為約1.9至約2.5當量，優(yōu)選約2.0至約2.2當量。步驟(d)適用堿的非限制性實例為金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、和氫氧化鋇等)和金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀、和碳酸銫)。特別優(yōu)選的堿包括金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰?？蓱萌軇┑膶嵗秊槊?例如四氫呋喃、二乙醚、和甲基叔丁基醚等)，或C1-6醇，優(yōu)選低級醇如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、和正丁醇等，或它們的混合物。可任選將水加入至醇中，或以堿的水溶液引入。特別優(yōu)選的溶劑為四氫呋喃。
將式(XXXIX)的化合物或其鹽在合適溶劑中冷卻至溫度約-10℃至約10℃、優(yōu)選約-5℃至約5℃，在堿存在下加入約一當量的式X2CH2COY2(其中X2和Y2獨立地為Cl或Br)的試劑，并在約-10℃至約10℃、優(yōu)選約-5℃至約5℃將混合物攪拌約30分鐘至約3小時或直至反應完全，以提供式(XL)的化合物。用于轉(zhuǎn)化的合適堿和溶劑如方案6步驟(g)中所述。
應用方案6步驟(d)和(e)中所述的反應條件，將式(XL)的化合物分別轉(zhuǎn)化為式(XLI)和(XVIII)的化合物。
本發(fā)明現(xiàn)將結(jié)合一些優(yōu)選的實施方案進行描述，這不旨在限制其范圍。相反地，本發(fā)明涵蓋如包括在權(quán)利要求書范圍內(nèi)的所有替代物、修飾、和等同物。常規(guī)的實驗，包括適當處理反應條件，所用試劑和合成途徑的順序，在所述方法的反應順序的合適時刻對任何與反應條件不相容的化學官能度的保護和脫保護，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實施例 實施例1 (2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氧-7-(三甲基甲硅烷基)庚炔-6-酸甲酯 將裝備有高架機械攪拌器、N2-入口和溫度探頭的2-L、3-頸加套的圓底燒瓶中裝入辛基氯化鎂(2.1M，248.3g，0.560mol)和四氫呋喃(1vol，102g)，將溶液冷卻至0℃(內(nèi)部溫度)。通過注射器經(jīng)約25分鐘(Tmax＝13℃)在表面下加入三甲基甲硅烷基乙炔(57.5g，0.585mol)。將溶液在0℃攪拌1小時，然后冷卻至-10℃(內(nèi)部溫度)。通過旋轉(zhuǎn)泵經(jīng)2小時在表面下加入(S)-5-氧吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁基-2-甲基酯(125g，0.509mmol)于四氫呋喃(250g)中的溶液。將燒瓶和泵用約25g的四氫呋喃清洗，加入到反應燒瓶中。將反應通過HPLC監(jiān)測直至反應完成。將2-L的燒瓶中裝入水(870g)和NH4Cl(174g)，將內(nèi)含物混合直至所有的固體溶解。除去約一半的20％NH4Cl溶液(504g)。向該燒瓶中加入乙酸異丙酯(380g)，將混合物冷卻至＜5℃。向乙酸異丙酯/NH4Cl溶液中，經(jīng)約20分鐘(Tmax＝5℃)加入反應溶液。除去浴鍋，讓混合物升至10℃以上。將混合物轉(zhuǎn)至分液漏斗中，分離液層。將出現(xiàn)的灰色半固體保持在有機層。水層用乙酸異丙酯(328g)萃取，合并有機層。將有機層用剩余的20％NH4Cl溶液和用20％NaCl溶液(435mL)洗滌。將有機層濃縮，用總共兩倍的乙酸異丙酯稀釋。將混合物過濾以除去沉淀析出的鹽。將標題化合物的乙酸異丙酯溶液直接用于下一步驟。
實施例2 (5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-丙-1-炔-L-脯氨酸 將裝備有高架機械攪拌器、N2-入口、溫度探頭和加料漏斗的2-L、3-頸加套的圓底燒瓶中裝入三乙酰氧基硼氫化鈉(93.0g，0.44mol)、乙酸異丙酯(100g)和來自實施例1的乙酸異丙酯溶液(27.8wt％，410g，0.33mol)。將形成的混合物冷卻至-10℃(內(nèi)部溫度)。通過添加漏斗經(jīng)2小時滴加三氟乙酸(170g，1.5mol)。將內(nèi)部溫度調(diào)節(jié)至10℃，將混合物攪拌直至HPLC分析指示起始材料完全消耗(約15小時)。將反應液傾入750g的25％K2HPO4(通過將250g K2HPO4溶于750g水中制備)。應用20％KOH(通過將100g KOH溶于400g水中制備)將混合物的pH調(diào)節(jié)至6.6。分離液層。將有機層用25％K2HPO4(250g)和水(250g)洗滌。將有機層蒸餾以除去乙酸異丙酯，加入乙醇至最終體積為約250mL。將溶液冷卻至0℃，加入3.5M LiOH溶液(通過將37g LiOH-H2O溶于250g水中制備)，并維持溫度在20℃以下。反應進程通過HPLC跟蹤直至沒有剩下酯(一般約2小時)。通過真空蒸餾除去乙醇，將形成的水層用甲基叔丁基醚(190g)萃取。將甲基叔丁基醚層用水(100g)萃取并排出。將合并的水層冷卻至0℃，用濃HCl中和至pH＝7。加入乙酸異丙酯(220g)，用濃HCl將pH調(diào)節(jié)至3。分離液層，水層用乙酸異丙酯(220g)萃取。將合并后的有機層用水(100g)洗滌。真空蒸餾有機溶液至總體積為約180mL，冷卻至0℃。經(jīng)30分鐘形成結(jié)晶。經(jīng)2小時滴加加入庚烷(50g)，將形成的混合物在0℃攪拌2小時。將混合物過濾，固體用冷1∶1乙酸異丙酯/庚烷(50mL)洗滌，真空干燥，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.24(s，9H)1.45(s，9H)1.87-2.04(m，1H)2.11-2.28(m，1H)2.57-2.81(m，2H)3.75(s，3H)4.23-4.40(m，1H)4.99-5.14(m，1H)。
實施例3 (2S，5R)-2-氰基-5-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯 步驟A 將裝備有高架攪拌器和熱電偶的2-L加套燒瓶中裝入實施例2的產(chǎn)品(100.2g，6.42mol)、乙酸異丙酯(500mL)和N-甲基嗎啉(57mL，0.522mol)。經(jīng)15分鐘滴加加入氯甲酸異丁酯(65mL，0.502mol)，將形成的溶液在0℃攪拌1小時。將反應的一部分在芐胺中淬火，并通過HPLC分析以評價混合酸酐形成的進程。混合酸酐形成一般在此階段完成。向冷(0℃)的27％NH4OH溶液中加入反應混合物，并使淬火的內(nèi)部溫度維持在25℃以下。用乙酸異丙酯(25mL)清洗反應燒瓶，并將其加至淬火燒瓶中。將混合物用26％NaCl溶液(300g，通過將80g NaCl溶于220g水中制備)稀釋，分離液層。水層用乙酸異丙酯(100mL)萃取。將合并后的有機層用20％KH2PO4(2x500g)和鹽水(200g)洗滌。將有機層濃縮至總體積為約170mL。
步驟B 將裝備有高架攪拌器和熱電偶的2-L加套的干凈燒瓶中裝入四氫呋喃(500mL)和N，N-二甲基甲酰胺(77mL，1.0mol)，將溶液冷卻至0℃。滴加亞硫酰氯(70mL，0.961mol)，并使內(nèi)部溫度維持在15℃以下。將溶液在0℃攪拌1.5小時。加入步驟A的酰胺乙酸異丙酯溶液并使內(nèi)部溫度維持在25℃以下，將形成的混合物在0℃攪拌1小時。向冷(0℃)的5M NaOH溶液中加入反應溶液，并使內(nèi)部溫度維持在25℃以下。分離液層，有機層用20％KH2PO4溶液(500g)和5％NaCl溶液(500g)洗滌。將有機層蒸餾至總體積為約170mL，用CH3CN(500mL)稀釋。將有機層蒸餾至總體積為約170mL，用CH3CN(500mL)稀釋。將有機溶液過濾以除去沉淀析出的鹽。將含有標題化合物的有機層直接用于下一步驟。
實施例4 (2S，5R)-1-(氯乙?；?-5-乙炔基吡咯烷-甲腈 將裝備有機械攪拌器、N2-入口、和溫度探頭的1-L、3-頸加套的圓底燒瓶中裝入實施例3產(chǎn)品(40g，0.182mol)的CH3CN溶液(296.3g)。加入另外的CH3CN(58.1g)至總10個體積(10volumes)。將反應溫度調(diào)節(jié)至25℃。分部份加入對甲苯磺酸(70.1g，0.363mol)以維持內(nèi)部溫度在30℃以下。開始相當劇烈地散放出CO2氣體?；旧吓疟MCO2氣體。將反應在25℃攪拌過夜，期間反應變成異質(zhì)的。經(jīng)HPLC監(jiān)測起始材料消失，產(chǎn)品的形成通過GC監(jiān)測。完全脫保護后，將反應冷卻至0℃，慢慢加入N，N-二異丙基乙胺(67.8mL，399.5mmol)以維持內(nèi)部溫度在15℃以下。將反應混合物冷卻回至0℃，慢慢加入氯乙酰氯(24.61g，217.9mmol)以維持內(nèi)部溫度在15℃以下。將反應在0℃混合并攪拌1小時。向乙酸異丙酯(400mL)和1M K2HPO4(400mL)的冷溶液中，慢慢加入反應混合物。將混合物濃縮，并用乙酸異丙酯(800mL)和水(320mL)稀釋，以除去所有的CH3CN。通過GC監(jiān)測乙酸異丙酯/CH3CN的比。在完全除去CH3CN后，分離液層。將水層用乙酸異丙酯(2x200mL)萃取。將合并后的有機層用1M K2HPO4(200mL)洗滌。通過反復蒸餾出乙酸異丙酯使有機層干燥，將混合物過濾以除去沉淀析出的鹽。將濾液濃縮，用異丙醇稀釋幾次。將溶液濃縮至約90mL，攪拌直至固體開始形成。慢慢加入水(420mL)，將混合物在室溫攪拌約1小時和在0℃攪拌1小時。通過過濾收集固體，用冷異丙醇/水(65mL)洗滌，在真空干燥箱40℃干燥48小時，得到灰白固體27.66g(77.5％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.23-2.52(m，4H)2.56(d，J＝1.78Hz，1H)4.31(dd，J＝12.9，66.82H)4.67-4.94(m，2H)。
實施例5 2-氯異煙酸叔丁基酯 將裝備有高架攪拌器、通氣的N2-入口、和熱電偶的1-L、加套3-頸的圓底燒瓶中裝入2-氯異煙酸(78.0g，495mmol)、二碳酸二叔丁酯(230.1g，1054mmol)、和1-甲基-2-吡咯烷酮(179.3g)。將溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(60.0g)的4-二甲基氨基吡啶(11.61g，95mmol)溶液加入混合物中，將溫度調(diào)節(jié)至25±10℃。在攪拌約17小時后，通過加入冰冷的氯化鈉(30.0g)和磷酸二氫鉀(30.2g)于水(320.7g)中的溶液，將反應淬火。加入甲基叔丁基醚(278g)，將混合物攪拌并讓其沉積。分離液層。將有機相用水(每次～230-240g)洗滌三次，然后用甲苯(239g)稀釋，在真空蒸餾至紅油(150.8g，KF 29.9ppm H2O)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.60(s，9H)7.69-7.72(m，1H)7.79-7.81(m，1H)849(dd，J＝5.08，0.69Hz，1H)。
實施例6 2，6-二氯異煙酸叔丁基酯 向裝備有高架攪拌器和熱電偶的12-L燒瓶中裝入2，6-二氯異煙酸(875g，4.56mol)和4-二甲基氨基吡啶(110g，0.91mol)，隨后加入1-甲基-2-吡咯烷酮(2.4kg)。在攪拌15分鐘以溶解固體后，加入熔化的二碳酸二叔丁酯(2.03kg，9.6mol)。將水浴(25℃)置于燒瓶周圍，用于冷卻，然后經(jīng)15分鐘加入三乙胺(450g，4.56mol)，同時維持溫度在35℃以下。在約室溫19小時后，反應完成。將反應混合物用甲基叔丁基醚(6L)和含KH2PO4(840g，6.38mol)的水(8L)稀釋。在冷卻至溫度＜30℃后，分離水相，并將甲基叔丁基醚層通過

層過濾，以除去不溶性物質(zhì)。然后將甲基叔丁基醚層用水(2x6L)洗滌。向甲基叔丁基醚層加入Darco-G60(85g)，將混合物攪拌約1小時，通過

墊過濾。在真空蒸餾有機層至總體積5L。繼續(xù)蒸餾，通過加入甲醇(8L)維持體積。將甲醇漿液升至50℃以溶解固體，然后冷卻至環(huán)境溫度以結(jié)晶。經(jīng)30分鐘加入水(1.5L)。過濾漿液，固體用甲醇(5.0L)和水(2.0L)的混合物分2份洗滌。在真空將濾餅干燥(50℃，流放氮氣)，產(chǎn)生淡棕色粉末970g(88％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.59(s，9H)7.71(s，2H)。
實施例7 哌啶-1，4-二羧酸-1-叔丁基-4-乙基酯 將裝備有高架機械攪拌器、加料漏斗、N2-入口、孔針和溫度探頭的1-L圓底燒瓶中裝入二碳酸二叔丁酯(197.8g，0.906mol)和甲苯(170g)冷卻至15℃，然后將異哌啶酸乙酯(Ethyl isonipecotate)(146.8g，0.924mol)裝至加料漏斗，然后加入至反應混合物中，同時維持內(nèi)部溫度不超過30℃(加入時間30分鐘，Tmax＝25℃)。用甲苯(30g)清洗加料漏斗，加入至反應燒瓶中。將反應混合1小時，用1M H3PO4溶液(由180g水和20gH3PO4制備)經(jīng)約1分鐘淬火。分離液層。有機相用堿性鹽水溶液(由150g水、1.5g片狀NaOH和23g NaCl制備)洗滌。將甲苯溶液直接用于下一步驟。
實施例8 4-甲基哌啶-1，4-二羧酸-1-叔丁基-4-乙基酯 將裝備有高架機械攪拌器、加料漏斗、N2-入口、和溫度探頭的250-mL圓底燒瓶中裝入二異丙胺(7.31g，71.5mmol)和四氫呋喃(22g)，然后冷卻至小于-15℃(內(nèi)部溫度)。將己基鋰(2.25M，于己烷中21.8g，68.5mmol)小心地裝至加料漏斗。通過加料漏斗經(jīng)45分鐘加入己基鋰溶液，使最高內(nèi)部溫度為-17℃。在內(nèi)部溫度約-15℃～0℃將反應混合1小時。將燒瓶裝備另一個加料漏斗，通過加料漏斗加入來自實施例7的甲苯溶液(15.01g，58.33mmol)，隨后加入4g四氫呋喃?？偧尤霑r間為1小時45分鐘，最高內(nèi)部溫度為-15℃。在約-20℃將溶液攪拌30分鐘。將燒瓶裝備加料漏斗，裝入甲基碘(9.3g，64.64mmol)和四氫呋喃(3g)；將該溶液經(jīng)30分鐘加至反應混合物中，維持內(nèi)部溫度不超過-15℃。30分鐘后，將反應于冷(-5℃)2M HCl溶液(由31mL水和8g濃HCl制備)中淬火，同時維持溫度在10℃以下。用甲苯(10mL)清洗反應燒瓶，并加入至淬火燒瓶中。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗，分離液層。有機層用17％NaCl溶液(通過將2.5g NaCl溶于15g水中制備)清洗。將四氫呋喃/甲苯溶液直接用于下一步驟。
實施例9 4-(氨基羰基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯 將裝備有N2-入口/溫度探頭、高架攪拌器和加料漏斗的500-mL燒瓶中裝入氨基鈉(13.3g，327.3mmol)和四氫呋喃(110g)，然后加熱至35℃。通過加料漏斗慢慢加入實施例8的四氫呋喃/甲苯溶液(35.57g，130.9mmol)。用四氫呋喃(12g)清洗加料漏斗。將反應溫度調(diào)節(jié)至50℃，將反應攪拌3小時，然后取HPLC樣品，表明反應完全。在分開的裝備有高架機械攪拌器和熱電偶的燒瓶中裝入水(142g)、乙酸(31.5g)和甲苯(54g)。然后將形成的混合物冷卻至0℃。通過加入乙酸/甲苯混合物將多相反應混合物淬火，同時維持溫度在25℃以下。用甲苯(14g)和水(14g)清洗反應燒瓶，并加入至淬火燒瓶中。淬火混合物的pH為6.04。應用50％NaOH溶液(11g)將混合物的pH調(diào)節(jié)至7.5。水層用1∶1甲苯/四氫呋喃(50g)萃取。合并有機層，通過多孔玻璃濾器過濾，并濃縮至總體積為約75mL。將剩余物用甲苯(125g)稀釋并濃縮至總體積為約100mL。蒸餾期間有固體形成。將混合物冷卻至0℃并攪拌1小時。將混合物過濾，固體用三份冷甲苯洗滌，然后在真空干燥，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.23(s，3H)1.37-1.51(m，2H)1.44(s，9H)1.88-1.98(m，2H)3.19-3.32(m，2H)3.51-3.68(m，2H)5.56-5.76(m，2H)。
實施例10 4-甲基哌啶-4-甲酰胺 將500-mL3-頸的圓底燒瓶裝備高架機械槳式攪拌器、帶N2-入口的熱電偶、和回流冷凝器，并通向大氣排氣。將反應器裝入實施例9的產(chǎn)品(45.68g，188.5mmol)、對甲苯磺酸一水合物(46.67g，245.3mmol，1.3當量)和異丙醇(179.2g)。將混合物加熱至80±10℃。45分鐘后，讓反應溶液慢慢冷卻；在約78℃，標題化合物的對甲苯磺酸鹽開始從反應混合物中沉淀。當混合物達到70℃時，將庚烷(40.2g)加至混合物中，然后攪拌約30分鐘。然后讓混合物冷卻至環(huán)境溫度約3小時。將混懸液過濾，用異丙醇(90.2g)和庚烷(78.7g)的混合物清洗反應器和濾餅。將濾餅在真空(-100mmHg w/N2流放)溫度約55～60℃下干燥，得到標題化合物的對甲苯磺酸鹽。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.11(s，3H)1.39-1.55(m，2H)2.08(d，J＝14.55Hz，2H)2.28(s，3H)2.76-2.89(m，2H)3.07-3.19(m，2H)7.04(s，1H)7.09-7.14(m，2H)7.33(s，1H)7.45-7.51(m，2H)8.30(s，2H)。
實施例11 2-[4-(氨基羰基)-4-甲基哌啶-1-基]異煙酸叔丁基酯 將500-mL3-頸的燒瓶中裝入來自實施例10的產(chǎn)品(34.4g，109.4mmol)、K2CO3(325目，35.3g，255.1mmol)、和實施例5的二甲基亞砜/甲苯溶液(27.8g的56.1wt％溶液，72.9mmol)。在100℃將混合物攪拌約36小時。將混合物冷卻至室溫，起初慢慢加入水(220g)。水的加入使得產(chǎn)品從溶液中沉淀析出。在攪拌約1小時后，將混合物過濾，固體用水洗滌，然后在真空干燥，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.28(s，3H)1.53-1.63(m，2H)1.58(s，9H)2.03-2.11(m，2H)3.42-3.51(m，2H)3.78-3.86(m，2H)5.41-5.69(m，2H)7.03(dd，J＝5.08，1.24Hz，1H)7.18(s，1H)8.22(dd，J＝5.15，0.75Hz，1H)。
實施例12 4-甲基哌啶-4-胺 步驟A 將裝備有機械攪拌器和溫度探頭的3-頸3-L燒瓶中裝入實施例9的產(chǎn)品(110.0g，0.454mol)、CH3CN(260g)、和水(990g)。將形成的漿液冷卻至10℃，加入氫氧化鉀(130.6g，2.044mol)，發(fā)生從10℃至24℃的放熱(exotherm)。將漿液冷卻至1℃，一次性加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(71.4g，0.250mol)，發(fā)生從1℃至3℃的放熱。在30分鐘后，將反應加熱至23℃。在攪拌約1小時后加入亞硫酸鈉(5.5g，44mmol)，將反應攪拌15分鐘，加入乙酸乙酯(496g)，將反應冷卻至11℃。加入K3PO4(110.0g，0.518mol)，發(fā)生輕度的放熱。將反應加熱至23℃，轉(zhuǎn)移至分液漏斗，分離液層。有機層用25％氯化鈉水溶液洗滌一次。將有機層蒸餾為油，將其溶于甲醇(500mL)，再蒸餾為油。將油溶于甲醇(740mL)，保存用于下一步驟。
步驟B 將裝備有機械攪拌器和溫度探頭的3-頸2-L燒瓶中裝入對甲苯磺酸一水合物(197.0g，1.036mol)和異丙醇(290g)。將溶液加熱至60℃。經(jīng)30分鐘加入步驟A的甲醇溶液，期間產(chǎn)物從溶液中結(jié)晶。將形成的漿液攪拌19小時，冷卻至0℃，攪拌1小時，過濾。將濕濾餅用異丙醇(145g)洗滌兩次，將濕濾餅在20mm Hg和50℃干燥24小時，得到標題化合物的二-對甲苯磺酸鹽(兩個步驟的產(chǎn)率92.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，3H)1.77-1.91(m，4H)2.29(s，6H)3.03-3.14(m，2H)3.18-3.27(m，2H)3.33(br s，2H)7.08-7.15(m，4H)7.44-7.52(m，4H)8.04-8.43(br s，3H)。
實施例13 2-(4-(氨基-4-甲基哌啶-1-基)-6-氯異煙酸叔丁基酯 向裝備有高架攪拌器和氮氣入口的500-mL燒瓶中裝入實施例6的產(chǎn)品(10.0g，40.3mmol)和實施例12的產(chǎn)品(19.4g，42.3mmol)，隨后加入1-甲基-2-吡咯烷酮(40g)。向充分攪拌的反應混合物中加入K3PO4(18.0g，84.6mmol)，將反應在80℃加熱16小時。向反應混合物中加入另一份K3PO4(0.92g，2.0mmol)，再將混合物攪拌6小時。在將反應混合物冷卻至環(huán)境溫度后，加入甲基叔丁基醚(65mL)和K3PO4(12.8g)于水(130mL)中的溶液。在混合和沉降后，產(chǎn)生3層。分離底部兩層，用甲基叔丁基醚(65mL)萃取。將合并后的甲基叔丁基醚層用于水(100mL)中的K3PO4(4.3g)溶液洗滌。向甲基叔丁基醚層加入1-甲基-2-吡咯烷酮(28mL)，在真空濃縮溶液以除去甲基叔丁基醚。將標題化合物的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液用于下一步驟。
實施例14 2-(4-(氨基-4-甲基哌啶-1-基)異煙酸叔丁基酯 方法A 將裝備有機械攪拌器和溫度探頭的3-頸1-L燒瓶中裝入實施例11的產(chǎn)品(49.00g，0.153mol)和四丁基溴化銨(TBAB，49.46g，0.153mol)。加入四氫呋喃(132g)，將形成的漿液冷卻至5℃。加入4M氫氧化鈉溶液(393g)，將漿液冷卻至0℃以下。經(jīng)15分鐘分四份加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(DBDMH，24.13g，0.0844mol)，發(fā)生從-2.2℃至1.6℃的放熱。將反應攪拌90分鐘。在2-L燒瓶中裝入6M HCl(294g甲基叔丁基醚(91g)、和Na2SO3(19.6g)，將溶液冷卻至10℃。將反應混合物轉(zhuǎn)移至淬火溶液中，導致放熱至20℃和二氧化碳氣體放出。用甲基叔丁基醚(91g)清洗反應燒瓶，并加入至淬火溶液中。經(jīng)pH試紙測定淬火反應溶液的pH約為3。攪拌5分鐘后，向淬火反應溶液中加入4M氫氧化鈉(196g)，導致放熱至20℃。經(jīng)pH試紙測定淬火反應溶液的pH約為12。在轉(zhuǎn)移至分液漏斗，分離液層，將水層返回用甲基叔丁基醚萃取。將合并后的有機層用鹽水-亞硫酸鹽溶液(由12.3g Na2SO3、24.5g NaCl、和208g水制備)洗滌。將合并后的有機層蒸餾為油，將其重溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(1-甲基-2-吡咯烷酮，75mL)，蒸餾除去甲基叔丁基醚。分析產(chǎn)品的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液為38.91g(87，3％產(chǎn)率)。
方法B 氮氣氛下，向Parr氫化器中加入5％Pd/Al2O3(1.02g，10wt％裝載量)和K3PO4(6.92g，1.05當量)，隨后加入實施例13的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(31.4g的31wt％溶液，29.9mmol)。將容器密封，噴入氫氣，然后在搖動中加熱至40℃。4小時后，將容器噴入氮氣，冷卻至環(huán)境溫度，過濾。用1-甲基-2-吡咯烷酮(2x10g)清洗催化劑和固體。將粗制溶液用于下一步驟。
實施例15 4-[2-[(2S，5R)-2-氰基-5-乙炔基-吡咯烷-1-基]-2-氧-乙氨基]-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]二吡啶基-4′-羧酸叔丁基酯；D-酒石酸鹽 將帶有氮氣入口、溫度探頭和機械攪拌器的500-mL燒瓶中裝入實施例14于1-甲基-2-吡咯烷酮中的產(chǎn)品(56.4g的31.4％wt溶液，61mmol)，隨后加入粉碎的K3PO4(19.2g，90.8mmol)和碘化鉀(1.0g，6.1mmol)。通過噴入氮氣使?jié){液脫氣10分鐘，然后將溶液加熱至35℃。將實施例4的產(chǎn)品(12.55g，63.8mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(20g)，經(jīng)30分鐘分部份地加入，以維持內(nèi)部溫度在35℃～40℃。4小時后，加入甲基叔丁基醚(263mL)和水(206mL)，分離相層。將甲基叔丁基醚層用5％wt KH2PO4(208g)然后用水(206mL)連續(xù)地洗滌。通過Cuno R53SP碳過濾器將甲基叔丁基醚層過濾，并用少量的甲基叔丁基醚清洗。將甲基叔丁基醚蒸餾至約160mL。繼續(xù)蒸餾時，加入異丙醇(395mL)以維持溶劑水平約160mL。將形成的異丙醇溶液加熱至60℃，然后加入D-酒石酸(9.1g，60.6mmol)，在60℃將溶液攪拌15分鐘。在核化發(fā)生后，將漿液冷卻至環(huán)境溫度30分鐘，過濾，并用異丙醇(2x90mL)洗滌。將濾餅在真空50℃氮氣流放下干燥，得到標題化合物的D-酒石酸鹽。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.20(s，3H)1.53(s，9H)1.55-1.74(m，4H)2.07-2.16(m，1H)2.17-2.43(m，3H)3.33-3.45(m，2H)3.61(d，J＝2.20Hz，1H)3.73-3.87(m，3H)4.12(s，2H)4.77(t，J＝7.00Hz，1H)4.91-4.98(m，1H)6.94(dd，J＝5.08，1.10Hz，1H)7.14(s，1H)8.21(d，J＝5.08Hz，1H)。
實施例16 4-[2-[(2S，5R)-2-氰基-5-乙炔基-吡咯烷-1-基]-2-氧-乙氨基]-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]二吡啶基-4′-羧酸 將裝備有高架機械攪拌器、程序控制的注射泵、N2-入口和溫度探頭的帶圓筒狀護套的1-L燒瓶中裝入實施例15的產(chǎn)品(102.19g，0.170mol)、蒸餾水(1022g)、和85％磷酸(58.85g，0.509mol)。將漿液加熱至60℃，并在該溫度保持16小時以使反應完全。當達到目標溫度且反應大多數(shù)保持均勻時，反應混合物實際上變得澄清。一旦完成，將反應冷卻至室溫，通過碳筒(Cuno R53SP，0.9g碳/pad，先前用200mL水清洗)過濾，且通過#1華特門濾紙過濾。應用102-mL水清洗以減小產(chǎn)品在濾器中的損失，并與濾液一起合并。
在室溫通過中和澄清的濾液使產(chǎn)品以兩性離子結(jié)晶。經(jīng)30分鐘用注射泵加入氫氧化鈉溶液(501.85g溶液，8.77wt％NaOH)以調(diào)節(jié)pH至4.5～5.0。讓溶液結(jié)晶，繼續(xù)加入至pH6.0～7.0。將漿液冷卻至10℃，攪拌1小時并過濾，用兩個單獨的255-mL部分的水洗滌。該操作得到100g白色固體，經(jīng)HPLC檢測為60.9wt％純度(91％產(chǎn)率)。該兩性離子以濕濾餅用于下一步驟。1H NMR(400MHz，乙酸-d4)6ppm 1.65(s，2H)2.09-2.22(m，2H)2.22-2.37(m，3H)2.37-2.54(m，3H)3.01(d，J＝2.06Hz，1H)3.46(t，J＝11.60Hz，2H)4.13-4.36(m，3H)4.38-4.53(m，1H)4.78-4.86(m，1H)4.86-4.94(m，1H)7.30(dd，J＝6.17，0.96Hz，1H)7.64(s，1H)8.11(d，J＝6.18Hz，1H)。
實施例17 4-[2-[(2S，5R)-2-氰基-5-乙炔基-吡咯烷-1-基]-2-氧-乙氨基]-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]二吡啶基-4′-羧酸；L-蘋果酸鹽 將1-L圓底燒瓶中裝入實施例16的兩性離子濕濾餅(99.58g，60.9wt％，0.153mol)、389g蒸餾水、315g乙醇和23.19g(0.173mol)L-蘋果酸。將漿液在70℃水浴加熱以實現(xiàn)溶解。將澄清的溶液通過#1華特門濾紙過濾，并轉(zhuǎn)移至帶圓筒狀護套的燒瓶中，該燒瓶已預熱至40℃且裝備有高架機械攪拌器、蒸餾/回流冷凝器、N2-入口和溫度探頭。應用53.99g的1∶1乙醇/水溶液清洗圓底燒瓶、濾器、和過濾燒瓶，并與產(chǎn)品濾液合并。將澄清的溶液經(jīng)2小時冷卻至20℃，讓其結(jié)晶過夜。將稀漿液在減壓(～77-87mm Hg，40℃)下蒸餾至約450mL，進一步用乙醇驅(qū)逐兩次第一次用421g乙醇驅(qū)逐至體積370mL，第二次用425g乙醇驅(qū)逐至體積370mL。加入水(36.7g)和乙醇(57.2g)-為了減少蒸餾期間反應器壁積累產(chǎn)品的損失，將漿液加熱至40℃，保持2小時，經(jīng)4小時冷卻至0℃，保持過夜。將產(chǎn)品漿液過濾，用300mL冷乙醇洗滌。將產(chǎn)品在50℃減壓下干燥過夜，產(chǎn)生標題化合物的L-蘋果酸鹽。1H NMR(400MHz，DMSOd6)δppm 1.26(s，3H)1.56-1.79(m，4H)1.96-2.17(m，1H)2.17-2.46(m，4H)2.56(dd，J＝15.64，7.14Hz，1H)3.23-3.38(m，2H)3.51-3.75(m，2H)3.82-3.99(m，3H)4.08(dd，J＝7.14，6.17Hz，1H)4.62-4.83(m，1H)4.91-5.26(m，1H)6.99(dd，J＝5.01，10.3Hz，1H)7.20(s，1H)8.20(d，J＝5.08Hz，1H)8.62-10.82(br m，4H)。
實施例18 (2S，5S)2-叔丁氧基羰基氨基-5-羥基-7-三甲基甲硅烷基-庚炔-6-酸(-hept-6-ynoic acid)甲酯 將50-L燒瓶中裝入實施例1的產(chǎn)品(2.43kg，7.11mol)和異丙醇(29L)。將溶液通入無水氬氣約50分鐘，且反應在氬氣氛下進行。在有效的氬氣下加入[(1S，2S)-N-(對甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](對傘花烴)釕(I)(Kanto Chemical Co.Inc.Catalog # 41067-95，CAS# 188444-42-0，21.31g，0.036mol)。將反應通過HPLC跟蹤，裝入另外量的催化劑(21.31g，0.036mol，在6小時和8.27g，0.014mol，在8小時)，將混合物在室溫攪拌過夜。在總22小時后，反應完成。將反應濃縮，加入乙酸異丙酯，繼續(xù)濃縮以完全替換醇溶劑。將最終溶液蒸餾至約9L。加入庚烷(20L)，將混合物在室溫攪拌30分鐘，在0℃攪拌1小時。通過過濾收集固體，固體用冷庚烷(2x4L)洗滌，真空干燥箱35～40℃干燥。該操作得到白色固體2.27kg(91.5％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8ppm 0.16(s，9H)1.44(s，9H)1.66-1.86(m，3H)1.93-2.06(m，1H)2.18(d，J＝4.67Hz，1H)3.73(s，3H)4.29-4.43(m，2H)5.11(d，J＝7.41Hz，1H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm 0.24，28.56，28.62，33.42，52.46，53.14，62.14，79.97，89.84，105.77，116.39，154.97，172.55。
實施例19 (2S，5S)-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡咯烷-2-羧酸甲酯 將裝備有高架攪拌器、熱電偶和加料漏斗的100-L燒瓶中裝入實施例18的產(chǎn)品(2.1kg，6.08mol)、CH2Cl2(32L)和三乙胺(0.92kg，9.12mol)，并將溶液冷卻至0℃。通過加料漏斗加入甲磺酰氯(0.77kg，6.69mol)以使反應的內(nèi)部溫度維持在5℃以下。將反應通過HPLC跟蹤，直至起始材料耗盡。通過加料漏斗加入4M HCl二噁烷(23L，91.2mol)，使得溫度維持在10℃以下。除去冰浴，讓溶液在室溫攪拌2小時。將反應濃縮至約5L。加入二噁烷(4L)，將溶液濃縮至約4L。加入四氫呋喃(27L)，隨后加入固體K2CO3(2.1kg，15.2mol)。在攪拌30分鐘后，將反應冷卻至0℃，加水(18L)，使得溫度維持在15℃以下。20分鐘后，分離液層。將水層用叔丁基甲基醚(12L)萃取。合并的有機層含有1.37kg產(chǎn)品(99.9％產(chǎn)率)，且直接用于下一反應。
實施例20 (2S，5S)-1-(2-氯乙?；?-5-乙炔基-吡咯烷-2-羧酸 將實施例19的產(chǎn)品溶液(總11.9kg，308.1g活性物質(zhì)，1.37mol)濃縮至約1240克，轉(zhuǎn)移至5-L燒瓶中。加入四氫呋喃(1800mL)，將混合物冷卻至10℃以下。經(jīng)5分鐘加入LiOH-H2O(127g，3.03mol)。1小時后，將混合物冷卻至0℃，經(jīng)約60分鐘加入氯乙酰氯(339.8g，3.01mol)。1.5小時后，通過加入6M HCl和25％aq NaCl的1/9混合物(1.8kg)和乙酸異丙酯(1.9L)將反應淬火。分離液層，將有機層用6M HCl和25％aq NaCl的1/9混合物(1.1kg)洗滌。將合并后的水層用乙酸異丙酯(2x2L)萃取。將合并后的有機層濃縮數(shù)次以干燥除去乙酸異丙酯，然后至總重量約800克。在濃縮期間固體從溶液中析出來。慢慢加入庚烷(200mL)，使得更多的固體沉淀析出。在攪拌2～3小時后，將混合物過濾，固體用1∶1乙酸異丙酯/庚烷(250mL)洗滌，在真空干燥箱40℃干燥得到白色固體255g(86％產(chǎn)率)。產(chǎn)品的1H NMR光譜顯示2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(rotomers)。旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(a)為主要的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體而旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(b)為次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.78-2.07(m，2H)2.08-2.30(m，2H)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體b3.13(d，J＝2.20Hz，1H)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體a3.46(d，J＝2.20Hz，1H)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體b4.09(d，J＝14.13Hz，1H)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體a4.32(d，J＝14.41Hz，1H)4.21(t，J＝7.41Hz，7H)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體b4.40(d，J＝14.00Hz，1H)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體a4.59(d，J＝14.27Hz，1H)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體b4.61-4.67(m，1H)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體a4.77-4.85(m，1H)12.53-12.85(m，1H) 實施例21 (2S，5S)-1-(2-氯乙?；?-5-乙炔基-吡咯烷-2-甲腈 步驟A 將裝備有高架機械攪拌器和N2路線以及加料漏斗的5-L燒瓶中裝入實施例20的產(chǎn)品(200g，930mmol)和四氫呋喃(3L)。將溶液冷卻至-10℃，立即加入所有的N-甲基嗎啉(130mL，1163mmol)。通過加料漏斗經(jīng)20～30分鐘加入氯甲酸異丁酯(148mL，1116mmol)。在攪拌1.5小時后，讓氨氣(32g，1860mmol)在溶液中冒泡3個小時。通過過濾移出固體沉淀，將固體用四氫呋喃洗滌。對濾液分析，其含有178g產(chǎn)品(90％產(chǎn)率)，且直接用于下一反應。
步驟B 將裝備有高架機械攪拌器和N2路線以及加料漏斗的5-L燒瓶中裝入四氫呋喃(800mL)和N，N-二甲基甲酰胺(172mL，2232mmol)，將溶液冷卻至0℃。經(jīng)約1小時加入亞硫酰氯(156mL，2139mmol)，將形成的溶液攪拌約2小時。經(jīng)約1小時加入步驟A的酰胺溶液，將混合物攪拌約30分鐘。慢慢加入1M K2HPO4溶液(1500mL)，隨后加入甲苯(1500mL)。將混合物濃縮以除去四氫呋喃，分離所形成的液層。水層用甲苯(2x1000mL)萃取。將合并的有機層用25％NaCl溶液(2x1600mL，1x600mL)洗滌。將有機層過濾，濃縮至總重量約為400g，加入種子。在室溫攪拌72小時后，慢慢加入庚烷(300mL)，將混合物攪拌2小時。過濾混合物，固體用1∶1甲苯/庚烷(200mL)洗滌，在真空干燥箱40℃干燥過夜，得到128.3g(70％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.23-2.52(m，4H)2.56(d，J＝1.78Hz，1H)4.31(dd，J＝12.9，66.82H)4.67-4.94(m，2H)。
應當理解以上詳細說明和附隨的實施例只是示例說明，而不是限制本發(fā)明的范圍，其僅僅由所附權(quán)利要求和等同物所確定。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下，可以作出多種變化和修改，包括但不限于與本發(fā)明應用相關的化學結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間體、合成、制劑和/或方法的多種變化和修改。
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物或其鹽的方法，
包括以下步驟
(a)將其中X2為Cl、Br、I、甲磺酸根或?qū)妆交撬岣氖?XVIII)化合物在溶劑中用其中P1為酸保護基團的式(XIX)化合物或其鹽、添加劑和堿處理，以提供式(XX)化合物
(b)任選將式(XX)化合物用酸處理以提供式(XX)化合物的鹽；和
(c)將式(XX)化合物或其鹽脫保護以提供式(I)化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)中應用的堿選自三(C1-6烷基)胺、環(huán)叔胺、吡啶、甲基吡啶、金屬鹽和金屬氫氧化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述的堿為磷酸鉀或磷酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的添加劑選自碘化鉀、碘化鈉、碘化鋰和四丁基碘化銨。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(a)中加入磷酸鉀和碘化鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(b)中所述的酸選自D-酒石酸、馬來酸、草酸、S-苦杏仁酸、L-酒石酸、L-蘋果酸、和琥珀酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中步驟(b)中所述的酸為D-酒石酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(b)中所述的酸選自三氟乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、氯化氫、和磷酸，在步驟(c)中加入。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述的酸為磷酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法制備的(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈。
11.(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈的L-蘋果酸鹽，其通過將(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈的水溶液用L-蘋果酸的C1-6醇溶液處理而制備。
12.(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈的L-蘋果酸鹽。
13.制備其中P1為酸保護基團的式(XIX)化合物或其鹽的方法，
包括以下步驟
(a)將其中P1為酸保護基團且X為F、Cl、Br、I、對甲苯磺酸根或甲磺酸根的式(XXIII)的化合物用式(XXII)的胺或其鹽處理，以提供式(XXIV)化合物
(b)將式(XXIV)化合物用鹵化試劑和堿處理，以提供式(XIX)化合物
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中步驟(a)進一步包括加入堿，所述堿選自叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、三烷基胺、吡啶和N-甲基嗎啉。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中步驟(b)中所述的鹵化試劑為1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中步驟(b)中所述的堿為金屬氫氧化物。
17.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中步驟(b)進一步包括加入相轉(zhuǎn)移催化劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基鹵化銨。
19.制備其中P1為酸保護基團的式(XIX)化合物或其鹽的方法，
包括以下步驟
(a)將其中P2為胺保護基團的式(XXI)化合物用鹵化試劑和堿處理，以提供式(XXV)化合物
(b)將式(XXV)化合物或其鹽脫保護以提供式(XXVI)化合物或其鹽
(c)將其中P1為酸保護基團且X為F、Br、Cl、I、甲磺酸根或?qū)妆交撬岣蚘為F、I、Cl或Br的式(XXVII)或(XXIII)的化合物用式(XXVI)化合物或其鹽處理，以分別提供式(XXVIII)或(XIX)的化合物
(d)將式(XXVIII)化合物脫鹵化以提供式(XIX)化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中步驟(a)中所述的鹵化試劑為1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中步驟(a)中所述的堿為金屬氫氧化物。
22.權(quán)利要求19的方法，其中步驟(b)包括加入酸，所述酸選自對甲苯磺酸、三氟乙酸、氯化氫、甲磺酸、和苯磺酸。
23.權(quán)利要求19的方法，其中步驟(c)進一步包括加入堿，所述堿選自三烷基胺、吡啶、N-甲基嗎啉、金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽、金屬磷酸鹽和金屬磷酸氫鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中步驟(d)包括將式(XXVIII)的化合物在催化劑存在下用氫處理。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述催化劑選自鈀/氧化鋁和鈀/碳。
26.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，進一步包括加入堿。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述的堿選自三烷基胺、金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽、金屬磷酸鹽和金屬磷酸氫鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述催化劑為鈀/氧化鋁且所述堿為磷酸鈉或磷酸鉀。
29.制備其中X1為F、Cl、Br、I、甲磺酸根或?qū)妆交撬岣襓1為H、F、Cl、Br或I的式(XXVIIb)化合物的方法，包括在溶劑中將式(XXVIIa)化合物在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下用二碳酸二叔丁酯處理的步驟
30.權(quán)利要求29的方法，進一步包括加入堿的步驟。
31.制備其中X2為Cl或Br的式(XVIII)化合物的方法
包括以下步驟
(a)將其中P2為胺保護基團且R1為酸保護基團的式(XXIX)化合物，用其中X3為Cl、Br、或I的式(R2)3Si-CCMgX3的試劑處理，以提供式(XXX)的化合物
(b)將式(XXX)的化合物在溶劑中用酸和還原劑處理，以提供式(XXXI)的化合物；
(c)將式(XXXI)的化合物用堿處理，隨后用酸處理，以提供式(XXXII)的化合物
(d)在偶合試劑和堿存在下將式(XXXII)的化合物用氨處理，以提供式(XXXIII)的化合物
(e)將式(XXXIII)的化合物用脫水劑處理，以提供式(XXXIV)的化合物；
(f)將式(XXXIV)的化合物脫保護以提供式(XXXV)的化合物或其鹽
(g)將式(XXXV)的化合物或其鹽用其中X2和Y2獨立地為Cl或Br的式X2CH2COY2的試劑處理，以提供式(XVIII)的化合物
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述式(R2)3Si-CCMgX3的試劑由其中R2為C1-6烷基的式(R2)3SiCC(H)的乙炔和式R3MgX3的格利雅試劑在溶劑中原位制得，所述式R3MgX3中的R3為C1-10烷基、苯基或芐基且X3為Cl、Br或I。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中所述式(R2)3SiCC(H)的乙炔選自乙炔基三甲基硅烷、乙炔基三異丙基硅烷和乙炔基三乙基硅烷。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中R3為乙基、異丙基、己基、辛基、苯基、或芐基。
35.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中所述式(R2)3Si-CCMgX3的試劑通過在四氫呋喃中用辛基氯化鎂處理乙炔基三甲基硅烷而在原位制得。
36.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中步驟(b)中所述的酸選自三氟乙酸、甲磺酸、鹽酸、硫酸和磷酸。
37.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中步驟(b)中所述的還原劑選自三乙酰氧基硼氫化鈉、新戊酰氧基硼氫化鈉和三乙基硅烷。
38.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中步驟(d)中所述的偶合試劑選自氯甲酸酯、EDCI/HOBT、亞硫酰氯和草酰氯。
39.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中步驟(d)中所述的堿選自金屬碳酸氫鹽、金屬碳酸鹽、金屬磷酸鹽、吡啶、三(C1-6烷基)胺和環(huán)叔胺。
40.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中步驟(e)中所述的脫水劑為DMF和亞硫酰氯的混合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中步驟(f)包括加入酸，所述酸選自苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、氯化氫、甲磺酸和磷酸。
42.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中步驟(g)進一步包括加入堿，所述堿選自吡啶、三烷基胺、環(huán)叔胺、金屬碳酸氫鹽、金屬碳酸鹽、金屬磷酸鹽、金屬磷酸氫鹽和金屬氫氧化物。
43.式(XLII)的化合物，其中P2為胺保護基團且R5為COOH、C(O)NH2或CN
44.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其中P2為叔丁氧基羰基。
45.式(XXXII)的化合物，其中P2為胺保護基團，其由R1和R2為C1-6烷基且P2為胺保護基團的式(XXXI)的化合物皂化而制得
46.根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，其中P2為叔丁氧基羰基。
47.式(XXXIII)的化合物，其中P2為胺保護基團，其通過在偶合試劑和堿存在下將式(XXXII)的化合物與氨處理而制得。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的化合物，其中P2為叔丁氧基羰基。
49.式(XXXIV)的化合物，其中P2為胺保護基團，其通過將式(XXXIII)的化合物用脫水劑處理以提供式(XXXIV)的化合物而制得
50.根據(jù)權(quán)利要求49的化合物，其中P2為叔丁氧基羰基。
51.下式化合物或其鹽
52.制備其中R1為酸保護基團且R2為C1-6烷基的式(XXXVI)的化合物的方法
包括以下步驟
(a)將其中P2為胺保護基團且R1為酸保護基團以及R2為C1-6烷基的式(XXX)化合物進行不對稱性還原，以提供式(XXXVII)的化合物
(b)將式(XXXVII)的化合物活化，沒有分離以提供其中R4為三鹵乙?；⒓谆酋；?、苯磺?；?qū)妆交酋；氖?XXXVIII)的化合物，
(c)將式(XXXVIII)化合物脫保護并環(huán)化，以提供式(XXXVI)的化合物或其鹽
53.根據(jù)權(quán)利要求52的方法，其中步驟(a)中所述的不對稱性還原為不對稱性氫化。
54.根據(jù)權(quán)利要求53的方法，包括加入C1-6仲醇作為氫源和[(1S，2S)-N-(對甲苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺](對傘花烴)釕(I)作為催化劑。
55.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中所述的C1-6仲醇為異丙醇。
56.根據(jù)權(quán)利要求52的方法，其中步驟(b)包括加入活化試劑和堿，所述活化試劑選自三鹵乙酸酐和式R4X的試劑，其中X為Cl、Br或I且R4為三鹵乙?；?、甲基磺酰基、苯磺酰基、或?qū)妆交酋；?；所述堿選自金屬碳酸鹽、金屬碳酸氫鹽、金屬磷酸鹽、三(C1-6烷基)胺、環(huán)叔胺和吡啶。
57.根據(jù)權(quán)利要求52的方法，其中步驟(b)和(c)在容器中連續(xù)地進行，而沒有分離出式(XXXVIII)的化合物。
58.根據(jù)權(quán)利要求52的方法，其中R1為C1-6烷基且P2為烷氧基羰基。
59.根據(jù)權(quán)利要求52的方法，其中R1為甲基、乙基、異丙基或叔丁基且P2為叔丁氧基羰基。
60.根據(jù)權(quán)利要求52的方法，其中步驟(c)包括加入酸。
61.根據(jù)權(quán)利要求52的方法，其中步驟(c)進一步包括在用酸處理后加入堿。
62.根據(jù)權(quán)利要求52的方法制備的式(XXXVI)的化合物，
其中R1為酸保護基團且R2為C1-6烷基。
63.根據(jù)權(quán)利要求62的化合物，其中R1和R2獨立地為C1-6烷基。
64.根據(jù)權(quán)利要求62的化合物，其中R1為甲基、乙基、異丙基或叔丁基和R2為甲基、乙基或異丙基。
65.制備其中X2為Cl或Br的式(XVIII)化合物的方法，
包括以下步驟
(a)將其中R1為酸保護基團且R2為C1-6烷基的式(XXXVI)的化合物或其鹽皂化，以提供式(XXXIX)的化合物
(b)將式(XXXIX)的化合物或其鹽用其中X2和Y2獨立地為Cl或Br的式X2CH2COY2的試劑處理，以提供式(XL)的化合物
(c)在偶合試劑和堿存在下將式(XL)的化合物用氨處理，沒有分離以提供式(XLI)的化合物，
(d)將式(XLI)的化合物脫水以提供式(XVIII)的化合物。
66.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中步驟(a)包括加入選自金屬氫氧化物和金屬碳酸鹽的堿。
67.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中步驟(b)進一步包括加入堿，所述堿選自吡啶、三烷基胺、環(huán)叔胺、金屬碳酸氫鹽、金屬碳酸鹽、金屬磷酸鹽、金屬磷酸氫鹽和金屬氫氧化物。
68.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中步驟(c)中所述的偶合試劑選自氯甲酸酯、EDCI/HOBT、亞硫酰氯和草酰氯。
69.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中步驟(c)中所述的堿選自金屬碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、吡啶、三(C1-6烷基)胺和環(huán)叔胺。
70.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中步驟(d)中所述的脫水劑為DMF和亞硫酰氯的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了制備(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈及其鹽的方法和該方法中應用的中間體。
文檔編號C07D401/14GK101516872SQ200780034998
公開日2009年8月26日 申請日期2007年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月20日
發(fā)明者T·S·麥德莫特, S·H·沃高, K·M·恩格斯特倫, J·甘達里拉, A·克魯格爾, M·J·羅澤馬, M·G·菲克斯, S·J·維滕伯格, L·巴加瓦圖拉, T·B·博爾查德特 申請人:艾博特公司