專利名稱：取代的嗎啡喃-6-酮及其鹽和中間體的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及合成用于制備嗎啡喃的中間體的方法。更具體地，本
發(fā)明涉及合成取代的嗎啡喃-6-酮及其鹽、中間體和類似物。
背景技術(shù)：
嗎啡喃-6-酮是許多阿片堿化合物的重要合成中間體，這些阿片堿化合 物包括丁丙諾啡、可待因、二乙酰基嗎啡、二氫可待因、二氫埃托啡、二 丙諾啡、埃托啡、氫可酮、氫嗎啡酮、嗎啡、納布啡(nalbuphene)、納美芬、 納洛酮、納曲酮、輕考酮和羥嗎啡酮。通常，這些化合物是鎮(zhèn)痛藥，由于 其作為阿片受體激動劑的作用，其在藥物領(lǐng)域廣泛用于緩解疼痛。然而， 納美芬、納洛酮和納曲酮為阿片受體拮抗劑；且由于阿片受體激動劑而用 于麻醉/呼吸抑制的逆轉(zhuǎn)。
已知有多種方法全合成嗎啡喃-6-酮，例如通過中間體去曱二氫蒂巴因 酮(nordihydrothebaineone)。例如，在美國專利4,368,326號和4,521,601號中， Rice分別公開了使用曱酸乙酯或曱酸苯酯使四氫異喹啉N-曱酰化。Rice進(jìn) 一步公開了將四氫異喹啉與乙二醇反應(yīng)，并溴化所得縮酮。去除縮酮保護(hù) 基形成溴酮之后，Rice從溴酮通過使用單獨(dú)的超酸介質(zhì)或超酸介質(zhì)與氟化 銨絡(luò)合物和氟化氬或三氟曱磺酸的組合進(jìn)行Grewe催化環(huán)化制備去曱二氫 蒂巴因酮(例如，l-(2，-溴-4，-曱氧基-5，-羥基芐基)-2-曱?；?l,3，4，5,7,8-六氫 異p奎啉-6-酮)。
在形成嗎啡喃-6-酮及其類似物和中間體中所使用的各合成步驟的反應(yīng) 混合物中水和其它污染物的存在是影響這些步驟的重現(xiàn)性和產(chǎn)率的 一個因 素。在Grewe環(huán)化中使用的起始卩,y-六氫異會啉反應(yīng)混合物中的污染物，例 如，引起重現(xiàn)性問題和所需環(huán)化產(chǎn)物的低產(chǎn)率。
盡管Rice的方法和其它方法通常可用于制備多種嗎啡喃-6-酮及其鹽、 中間體和類似物，但對其有效性和/或效率有限制，包括例如，中間體化合 物的結(jié)晶和再溶解、結(jié)晶和轉(zhuǎn)移中的物質(zhì)損失、相對長的反應(yīng)時間和形成雜質(zhì)和/或副產(chǎn)物的增加的可能性。由于較高含量的雜質(zhì)和/或副產(chǎn)物，得到 環(huán)化嗎啡喃-6-酮產(chǎn)物的較低產(chǎn)率。因此，仍然需要另外的方法用于制備嗎 啡喃-6-酮及其鹽、中間體和類似物，該方法具有改善的反應(yīng)時間、產(chǎn)物產(chǎn) 率和較少的雜質(zhì)和/或副產(chǎn)物。
發(fā)明概述
在本發(fā)明的多方面之中提供了將六氫異喹啉轉(zhuǎn)化成縮酮而不將N-曱酰
基衍生物進(jìn)行中間體結(jié)晶的方法。然后可將所述縮酮通過一系列步驟衍生
化以形成嗎啡喃-6-酮或其鹽。例如，所述縮酮可轉(zhuǎn)化為卣代縮酮，所述卣 代縮酮可轉(zhuǎn)化為卣代酮，所述卣代酮可轉(zhuǎn)化為嗎啡喃-6-酮，且嗎啡喃-6-酮 可轉(zhuǎn)化為嗎啡喃-6-酮鹽。在多種實施方案中，進(jìn)行一個或多個合成步驟，
而沒有從之前步驟的反應(yīng)產(chǎn)物的混合物中將中間體化合物進(jìn)行中間體結(jié)
曰曰曰。
筒言之，因此，本發(fā)明涉及制備縮酮(1000)的方法，該方法包括以一系 列步驟將六氫異喹啉(800)轉(zhuǎn)化為縮酮(IOOO)，該一 系列步驟包括(a)用曱酰化 試劑將六氫異喹啉(800)轉(zhuǎn)化為N-曱?；苌?900)，和(b)在酸催化劑的存 在下用縮酮化試劑將N-曱?；苌?卯O)轉(zhuǎn)化為縮酮(IOOO),從而六氫異 喹啉(800)轉(zhuǎn)化至縮酮(IOOO),而不將N-曱?；苌?900)進(jìn)行中間體結(jié) 晶；其中所述六氫異喹啉(800)、 N-曱酰基衍生物(900)和縮酮(1000)分別相 應(yīng)于式(800)、 (900)和(1000):
<formula>formula see original document page 10</formula>(800) <formula>formula see original document page 10</formula>(900) <formula>formula see original document page 10</formula>(1000)
R,和R7獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR川; Rs和R6獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR川; R2為氫、烴基、取代的烴基、卣素或-0112 ; R3為氫、烴基、取代的烴基或-OR川； R4為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR4n;R66a和R66b獨(dú)立地選自烷氧基和烷硫基或與其相連的碳原子一起形 成縮酮、二硫代縮酮或單硫代縮酮；
Ru為氫、烴基、取代的烴基、卣素或-ORm; Rn為氫、烴基、取代的烴基、囟素或-OR川； R川為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基； Rm為氫、烴基或取代的烴基； R川為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基； Rm為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基； Rw為氫、烴基、取代的烴基或羥、基保護(hù)基； R川為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基；和
其它目的和特征部分是明顯的，部分在下文指出。 發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及制備嗎啡喃-6-酮及其鹽、中間體和類似物的改進(jìn)的合成方 法。在本發(fā)明的各方面之中為通過衍生化不同的六氫異喹啉而制備不同的 嗎啡喃-6-酮，其中，沒有從所述方法中的下一合成步驟之前的反應(yīng)產(chǎn)物混 合物中將一種或多種中間體化合物進(jìn)行中間體結(jié)晶。而且，可在一個或多 個不同合成步驟中使用除水劑以提供基本上無水條件，其可降低不合需要 的副產(chǎn)物和/或其它雜質(zhì)的形成。
本發(fā)明 一個方面一4殳涉及替換和/或優(yōu)化液體組分(liquid composition ), 在該液體組分中進(jìn)行從六氫異喹啉起始物料多步合成嗎啡喃-6-酮中的一個 或多個步驟。特別是，該液體組分(例如，溶劑、溶劑體系(即，溶劑的混合 物)或反應(yīng)物)(其中各中間體化合物在一個反應(yīng)步驟形成)(例如第一溶劑) 可被去除和在進(jìn)行下一步驟前用另一液體組分(例如，第二溶劑)大部分替
這可通過，例如，使用第二溶劑或在反應(yīng)產(chǎn)物混合物中的沸點大于第一溶 劑沸點的其它組分，之后加熱該產(chǎn)物混合物至超過第 一溶劑的沸點的溫度
而完成。或者，水溶性溶劑可用作第一或第二溶劑，且其可被去除和用水 不混溶的溶劑替換，通過用含水的水性溶液洗滌并在水不混溶的溶劑中萃取所需產(chǎn)物。
為了進(jìn)行說明，反應(yīng)流程1描述了根據(jù)本發(fā)明一個實施方案六氫異喹
啉起始物料(800)至嗎啡喃-6-酮鹽(1400)的轉(zhuǎn)化，其中Ri、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R66a、 R66b、 R7、 R12、 R13、 X、 Y和-Z-如下定義。
反應(yīng)流程1
R5
嗎啡喃-6-酮鹽(1400)有利地，上述溶劑替換和/或優(yōu)化方法可在反應(yīng)流程1所述的一個或多
個不同步驟中使用，使得兩個或更多個(或甚至全部)步驟在"一鍋(one pot)" 內(nèi)進(jìn)行。因此，例如，縮酮(1000)可從六氫異喹啉(800)制備而沒有從曱?；?產(chǎn)物混合物中將N-曱?；苌?900)進(jìn)行中間體結(jié)晶；卣代縮酮(IIOO)可 從N-曱?；苌?900)制備而沒有從縮酮化產(chǎn)物混合物中將縮酮(1000)進(jìn) 行中間體結(jié)晶；卣代酮(1200)可從縮酮(IOOO)制備而沒有從卣化產(chǎn)物混合 物中將卣代縮酮(1100)進(jìn)行中間體結(jié)晶；嗎啡喃-6-酮(1300)可從卣代縮酮 (1100)制備而沒有從水解產(chǎn)物混合物中將卣代酮(1200)進(jìn)行中間體結(jié)晶；和 嗎啡喃-6-酮鹽(1400)可從囟代酮(1200)制備而沒有從環(huán)化產(chǎn)物混合物中將 嗎啡喃—6-酮(13OO)進(jìn)行中間體結(jié)晶。
此外，例如，卣代縮酮(UOO)可從六氫異喹啉(800)制備而沒有從曱酰 化和/或縮酮化產(chǎn)物混合物中將N-曱?；苌?900)和/或縮酮(1000)進(jìn)行 中間體結(jié)晶；囟代酮(1200)可從N-曱?；苌?900)制備而沒有從縮酮化 和/或卣化產(chǎn)物混合物中將縮酮(1000)和/或卣代縮酮(lIOO)進(jìn)行中間體結(jié)晶；
中將卣代縮酮(1100)和/或卣代酮(1200)進(jìn)行中間體結(jié)晶;和嗎啡喃-6-酮鹽 (1400)可從卣代縮酮(1100)制備而沒有從水解和/或環(huán)化產(chǎn)物混合物中將卣 代酮(1200)和/或嗎啡喃-6-S同(13OO)進(jìn)行中間體結(jié)晶。
而且，卣代酮(1200)可從六氫異p奎啉(800)制備而沒有從曱?；⒖s酮 化和/或囟化產(chǎn)物混合物中將N-曱?；苌?900)、縮酮(1000)和/或卣代縮 酮(1100)進(jìn)行中間體結(jié)晶；嗎啡喃-6-酮(1300)可從N-甲?；苌?卯0)制 備而沒有從縮酮化、卣化和/或水解產(chǎn)物混合物中將縮酮(1000)、鹵代縮酮 (1100)和/或卣代酮(1200)進(jìn)行中間體結(jié)晶；和嗎啡喃-6-酮鹽(1400)可從縮酮 (1 OOO)制備而沒有從卣化、水解和/或環(huán)化產(chǎn)物混合物中將鹵代縮酮(1100)、 卣代酮(1200)和/或嗎啡喃-6-S同(1300)進(jìn)行中間體結(jié)晶。
而且，嗎啡喃-6-酮(1300)可從六氫異喹啉(800)制備而沒有從曱?；?縮酮化、卣化和/或水解產(chǎn)物混合物中將N-曱?；苌?900)、縮酮(IOOO)、 卣代縮酮(1100)和/或囟代酮(1200)進(jìn)行中間體結(jié)晶；嗎啡喃-6-酮鹽(1400)可 從N-曱?；苌?900)制備而沒有從縮酮化、卣化、水解和/或環(huán)化產(chǎn)物 混合物中將縮酮(1000)、卣代縮酮(1100)、鹵代酮(1200)和/或嗎啡喃-6-酮(1300)進(jìn)行中間體結(jié)晶；和嗎啡喃-6-酮鹽(1400)可從六氫異喹啉(800)制備而 沒有從曱?；?、縮酮化、鹵化、水解和/或環(huán)化產(chǎn)物混合物中將N-曱?；?生物(900)、縮酮(1000)、由代縮酮(IIOO)、卣代酮(1200)和/或嗎啡喃-6-酮(1300)
進(jìn)行中間體結(jié)晶。
如上所述，除水劑可用于一個或多個上述合成步驟。有利地，所述除 水劑可與上述合成步驟的反應(yīng)混合物中存在的痕量的水反應(yīng)、將水去除和/ 或與水不可逆的結(jié)合，減少不合需要的副產(chǎn)物和/或雜質(zhì)的形成。
嗎啡喃-6-酮鹽
如上述對反應(yīng)流程1所述，本發(fā)明一個方面為制備相應(yīng)于式(1400)的嗎 啡喃-6-酉同鹽的方法
其中
(1400)
取代的烴基、卣素或-011211; 取代的烴基或-OR川； 取代的烴基、卣素或-OR4n; 取代的烴基或-OR川； 取代的烴基或-OR川； 取代的烴基或-OR川； R川為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基； R川為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基； 11411為氬、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基； R5n為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基； X為卣素；和 Y為抗衡離子。
盡管R2可選自氫、烴基、取代的烴基、卣素和-011211,在某些實施方
R2為氫、烴基、 R3為氫、烴基、 R4為氫、烴基、 R5為氫、烴基、 R7為氫、烴基、
Ru為氫、烴基、案中，R2為氫或-ORm。當(dāng)R2為-OR2n時，例如，11211可選自氫、烴基、取 代的烴基或羥基保護(hù)基。例如，R川可為氫、烷基、?；⑼榉蓟?、芳基或 羥基保護(hù)基。在一個具體實施方案中，11211為氫或烷基；在該實施方案中， R川可為，例如，氫、曱基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在另一具體 實施方案中，R川為氫、?；?、烷芳基、芳基或羥基保護(hù)基；在該實施方案 中，R川可為，例如，苯基、千基、四氫吡喃基等。
類似地，盡管R3可選自氫、烴基、取代的烴基和-OR川，但在某些實 施方案中，R3為氫或-OR川。當(dāng)R3為-OR川時，例如，R川可選自氫、烴基、 取代的烴基或羥基保護(hù)基。例如，R川可為氫、烷基、酰基、烷芳基、芳基 或羥基保護(hù)基。在一個具體實施方案中，R川為氫或烷基；在該實施方案中， R川可為，例如，氫、曱基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在另一具體 實施方案中，R川為氫、酰基、烷芳基、芳基或羥基保護(hù)基；在該實施方案 中，R川可為，例如，苯基、千基、四氫吡喃基等。
如上所述，R4可選自氫、烴基、取代的烴基、囟素和-OR4U，但在某些 實施方案中，R4為氫或-OR4U。當(dāng)R4為-OR4H時，例如，11411可選自氫、烴
基、取代的烴基或羥基保護(hù)基。例如，R川可為氫、烷基、酰基、烷芳基、 芳基或羥基保護(hù)基。在一個具體實施方案中，R4u為氫或烷基；在該實施方 案中，R川可為，例如，曱基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在另一具 體實施方案中，R川為氫、?；?、烷芳基、芳基或羥基保護(hù)基；在該實施方 案中，R4U可為，例如，苯基或芐基。
在某些實施方案中，R5、 R7和R,3優(yōu)選為氫。
綜上所述，在某些優(yōu)選實施方案中相應(yīng)于式(1400)的嗎啡喃-6-酮鹽， 其中R2為氫或-OR川；R3為氫或-OR川；R4為氫或-OR4u;且R2U、 R川和 Rw獨(dú)立地選自氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基。在這些實施方案中， 例如，R^優(yōu)選為氫、烷基、酰基、烷芳基、芳基或羥基保護(hù)基，更優(yōu)選為 氫、曱基、千基或苯基；R川優(yōu)選為氫、烷基、酰基、烷芳基、芳基或羥基 保護(hù)基，更優(yōu)選為氫或烷基，還更優(yōu)選為氫或曱基；Rm優(yōu)選為氫、烷基、 ?；?、烷芳基、芳基或羥基保護(hù)基，更優(yōu)選為氫、烷基、烷芳基或芳基， 還更優(yōu)選為氫、曱基、芐基或苯基。在許多這些實施方案中，R5、 R7和Ru 為氫。
在一個優(yōu)選實施方案中，X為氯或溴；在一個具體實施方案中，X為在一個具體實施方案中，所述嗎啡喃-6-酮鹽相應(yīng)于式(1400)，其中R2、 R5、 R7和Rn為氫，R3為-OR川，R4為-OH， R川為烷基，X為鹵素，且Y 為抗衡離子。因此，在該實施方案中，所述嗎啡喃-6-酮鹽相應(yīng)于式(140):其中Y為抗衡離子。所述抗衡離子可為，例如，富馬酸根、酒石酸根、酒 石酸氫根、草酸根、硫酸根、硫酸氬根、磷酸根、磷酸二氫根、四氟硼酸 根、六氟磷酸根、曱磺酸根、乙酸根、三氟乙酸根、三氟曱磺酸根、氯離 子、溴離子、碘離子等。在一個具體實施方案中，所述抗衡離子為溴離子。嗎啡喃-6-酮如上述對反應(yīng)流程1所述，本發(fā)明另一方面為制備相應(yīng)于式(1300)的嗎 啡喃-6-酮的方法其中R2、 R3、 R4、 R5、 R7、 R^和X與如上對式(1400)的定義相同。 在一個具體實施方案中，所述嗎啡喃-6-酮相應(yīng)于式(1300)，其中R2、在另一個實施方案中，所述嗎啡喃-6-酮鹽相應(yīng)于式(141):(1300)R5、 R7和Ru為氫，R3為-OR川，R4為-OH, R311為烷基且X為卣素。因此: 在該實施方案中，所述嗎啡喃-6-酮相應(yīng)于式(130):R3"0、(130)在另一個實施方案中，所述嗎啡喃-6-酮相應(yīng)于式(13):(13)卣代酮如上述對反應(yīng)流程1所述，本發(fā)明另一方面為制備相應(yīng)于式(1200)的卣 代酮的方法R7(1200)其中R,2為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-ORm; 11121為氫、烴基或取代的烴基；和R2、 R3、 R4、 R5、 R7、 Rn和X與如上對式(1300)和/或(1400)的定義相同。盡管Ru可選自氫、烴基、取代的烴基、鹵素和-ORm，在一些實施方 案中，Ru為氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基或鹵素。當(dāng)R42為-ORm時， 例如，Rm選自氫、烴基或取代的烴基。在一個具體實施方案中，R,2為氫、 烷基、烯丙基、千基或卣素。在某些實施方案中，Ri2和Rn優(yōu)選為氫。在一個具體實施方案中，所述卣代酮相應(yīng)于式(1200),其中R2、 R5、R7、 R，2和R，3為氫，R3為-OR川，R4為-OH， R311為烷基且X為卣素。因此， 在該實施方案中，所述卣代酮相應(yīng)于式(120):
(120)
在另一個實施方案中，所述卣代酮相應(yīng)于式(12):
H3CO. 0'
卣代縮酮
如上述對反應(yīng)流程1所述，本發(fā)明另一方面為制備相應(yīng)于式(1100)的卣
^縮酮的方法
("oo)
其中
R66a和R66b獨(dú)立地選自烷氧基和烷硫基或與其相連的碳原子一起形成 縮酮、二硫代縮酮(dithioketal)或單硫代縮酮(monothioketal);和
R2、 R3、 R4、 R5、 R7、 R12、 Rn和X與如上對式(1200)、 (1300)和/或(1400)
的定義相同。
盡管R66a和R66b可獨(dú)立地選自烷氧基和烷硫基或與其相連的碳原子一 起形成縮酮、二硫代縮酮或單硫代縮酮，但在某些實施方案中，R66a和R66b
與其相連的碳原子一起形成縮酮。
在一個具體實施方案中，所述卣代縮酮相應(yīng)于式(1100)，其中R2、 R5、
R7、 R,2和R,3為氬，R3為-OR川，R4為-OH, R^a和與其相連的碳原子
18
-CHO一起形成縮酮且R311為烷基。因此，在該實施方案中，所述卣代縮酮相應(yīng)
于式(110):
<formula>formula see original document page 19</formula>
在另一個實施方案中，所述卣代縮酮相應(yīng)于式(ll):
<formula>formula see original document page 19</formula>
如上述對反應(yīng)流程1所述，本發(fā)明另一方面為制備相應(yīng)于式(1000)的縮 酮的方法
<formula>formula see original document page 19</formula>
其中
R,為氫、烴基、取代的烴基或-OR川； Rm為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基；和
R2、 R3、 R4、 R5、 R66a、 R66b、 R7、 Ru和Ru與如上對式(llOO)、 (1200)、 (1300)和/或(1400)的定義相同。
盡管R,可選自氫、烴基、取代的烴基和-OR川，但在某些實施方案中， R,為氫或-OR川。當(dāng)R,為-OR川時，例如，R川可選自氫、烴基、取代的烴 基或羥基保護(hù)基。例如，Rm可為氫、烷基、?；?、烷芳基、芳基或羥基保 護(hù)基。在一個具體實施方案中，R川為氫或烷基；在該實施方案中，R川可 為，例如，氬、曱基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在另一具體實施方案中，Rm為氫、?；?、烷芳基、芳基或羥基保護(hù)基；在該實施方案中，
R川可為，例如，苯基或千基。
在一個具體實施方案中，所述縮酮相應(yīng)于式(1000),其中Rp R2、 R5、 R7、 R!2和R!3為氫，R3為-OR川，R4為-OH, R^和11661)與其相連的碳原子 一起形成縮酮且R川為烷基。因此，在該實施方案中所述縮酮相應(yīng)于式(100):
N-曱?；苌?br> 如上述對反應(yīng)流程1所述，本發(fā)明另一方面為制備相應(yīng)于式(900)的N-曱酰基衍生物的方法
R6為氫、烴基、取代的烴基或-OR川； R川為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基；
-Z-為R6^^或;和
R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R7、 Ri2和Rn與如上對式(1000)、 (1100)、 (1200)、 (1300)和/或(1400)的定義相同。
(湖)
在另一個實施方案中，所述縮酮相應(yīng)于式(10):
其中如上所述，-Z-為RZ ^或0々因此，所述N-曱?；苌?900)可 相應(yīng)于式(901)或(902):
其中R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 1112和R13與如上對式(IOOO)、 (1100)、 (1200)、 (1300)和/或(1400)的定義相同。
在其中-Z-為Rs y(即，其中N-曱酰基衍生物相應(yīng)于式(901))的實施方 案中)，R6可選自氬、烴基、取代的烴基和-OR川。在一些實施方案中，R6 為氫或-OR川。當(dāng)R6為-0R川時，例如，R川可選自氫、烴基、取代的烴基 或羥基保護(hù)基。例如，R川可為氫、烷基、酰基、烷芳基、芳基或羥基保護(hù) 基。在一個具體實施方案中，R川為氫、曱基、乙基、丙基、丁基、戊基或 己基；在該實施方案中，更優(yōu)選R川為曱基。在另一具體實施方案中，R5U 為氫、酰基、烷芳基、芳基或羥基保護(hù)基；在該實施方案中，R川可為，例 如，苯基或千基。
在一個具體實施方案中，所述N-曱?；苌锵鄳?yīng)于式(900)，其中 R,、 R2、 R5、 R7、 Rt2和R,3為氫，R3為-OR川，R4為-OH, R6(如果存在的
話)為-OR511， R311和Rsn(如果存在的話)獨(dú)立地為烷基，且-Z-為R6》或 o^^。因此，在該實施方案中，所述N-曱?；苌锵鄳?yīng)于式(91)或式(92):
在另一個實施方案中
所述N-曱?；苌锵鄳?yīng)于式(9A):在另一個實施方案中，所述N-曱酰基衍生物相應(yīng)于式(9B):
六氫異會啉
如上述對反應(yīng)流程1所述，相應(yīng)于式(800)的六氫異喹啉具有以下結(jié)構(gòu):
R2
其中R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R12和R13與如上對式(900)、 (1000)、 (1100)、 (1200)、 (1300)和/或(1400)的定義相同。
在一個具體實施方案中，所述六氫異喹啉相應(yīng)于式(800)，其中R，、 R2、 R5、 R7、 R42和R!3為氫，R3為-0R川，R4為-OH，仗6為-0!15 ，且R311和 R川獨(dú)立地為烷基。因此，在該實施方案中，所述六氫異喹啉相應(yīng)于式(80):在另一個實施方案中，所述六氫異喹啉相應(yīng)于式(8):
(8)
合成步驟
對于反應(yīng)流程l中和以下合成步驟中所述的本發(fā)明的方法，所述產(chǎn)物、
中間體和/或起始化合物(例如，六氫異喹啉、N-甲酰基衍生物、縮酮、卣代 縮酮、卣代酮和嗎啡喃-6-酮及其鹽)與在上述反應(yīng)流程1中描述的和上述相 應(yīng)于式(800)、 (900)、 (1000)、 (1100)、 (1200)、 (1300)和/或(1400)的化合物中
合進(jìn)行以形成所需的化合物。
六氫異喹啉(800)的N-甲酰化 反應(yīng)流程g
六氫異喹啉(800) N-甲?；苌?900)
如反應(yīng)流程2所述，步驟1涉及六氫異喹啉(800)與曱?；噭┓磻?yīng)以 生成N-曱酰基衍生物(900),其中R、R2、 R3、 R4、 R5、 Re、 R7、 R12、 R13 和-Z-與如上對式(800)和/或(900)的定義相同。所述曱?；磻?yīng)混合物通常包 含六氫異喹啉(800)和曱酰化試劑，且所述N-曱?；苌?900)為所述六氫異喹啉(800)和甲酰化試劑的反應(yīng)產(chǎn)物。
如下更詳細(xì)的描述的，根據(jù)某些N-曱?；磻?yīng)條件，除了曱?；噭┖退隽鶜洚恜奎啉(800)的仲氨基部分的反應(yīng)之外，其他取代基和鍵可與曱酰化試劑反應(yīng)。例如，在一些N-曱?；磻?yīng)中，在所述N-曱?；^程中，R6取代基和具有Rs和Rs取代基的碳原子間的雙鍵與曱?；噭┓磻?yīng)；即，在所述曱酰化反應(yīng)中，連接至C(6)碳原子的R6取代基和具有Rs和R6取代基的碳原子間的雙鍵分別被轉(zhuǎn)化為酮部分和單鍵，在所述N-曱?；苌?br> (900)中顯示為-Z-部分，其中-Z-為Q;^。在其它N-甲?；磻?yīng)中，僅有所述六氫異喹啉(800)的仲氨基部分被曱酰化且沒有其它取代基或鍵受影響；即，Rs取代基和具有R5和Rs取代基的碳原子間的雙鍵與在六氫異喹啉(800)中存在的相同(即，這些取代基沒有變化)，在所述N-曱?；苌?900)中
顯示為-Z-部分，其中-Z-為R^^。
所述六氫異會啉(800)可為游離堿或鹽形式。在任一情況下，所述六氫異壹啉(800)可任選與有機(jī)溶劑混合以幫助形成基本上均勻的反應(yīng)混合物(例如，使所述六氫異喹啉(800)溶解)。通常，所述六氫異喹啉(800)與有機(jī)溶劑在反應(yīng)容器中混合，然后加入曱?；噭?。然而，另一方面，可將該有機(jī)溶劑和該曱?；噭┗旌先缓蠹尤牒隽鶜洚愢?800)的反應(yīng)容器中。在與曱?；噭┓磻?yīng)之前或反應(yīng)之中可用來溶解所述六氫異喹啉(800)的示例性有機(jī)溶劑包括，但不限于，氯仿、二氯曱烷、曱苯、氯苯、二曱苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、其組合等。在一個具體實施方案中，所述有機(jī)溶劑為氯仿或乙酸丙酯。
各種曱酰化試劑可用于曱?；隽鶜洚愢?800)的氨基部分，且合適的曱?；噭┦乾F(xiàn)有技術(shù)中已知的(參見，例如，"Protective Groups inOrganic Synthesis", T.W. Greene和RG.M. Wuts， John Wiley & Sons, 1999)。因此，例如，所述曱酰化試劑可包括甲酸或曱酸酯(如甲酸曱酯、曱酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、曱酸苯酯、曱酸芐基酯等)、曱酸銨、曱酸三烷基銨(如甲酸三乙基銨或曱酸三異丙基銨)、原曱酸三烷基酯(如原曱酸三曱酯或原曱酸三乙酯)或曱酸乙烯酯。在一個具體實施方案中，所述曱酰化試劑為曱酸酯；在該實施方案中，所述曱酰化試劑更優(yōu)選為曱酸丙酯或甲酸丁酯。在另一個實施方案中，所述曱?；噭┌〞跛?。當(dāng)曱?；噭┌〞跛釙r，例如，所述N-曱?；磻?yīng)通常在活化劑的存在下進(jìn)行。多種常規(guī)活化劑可在該步驟使用以活化曱酸。例如，合適的活化劑包括，但不限于，乙酸酐、碳二亞胺(例如，1,3-二環(huán)己基碳二亞胺
(DCC)、 二異丙基碳二亞胺(DIC)等)、非親核的堿(例如，三乙基胺、三丙基胺、N，N-二異丙基乙基胺、N-曱基嗎啉、N-乙基嗎啉等)，或在非親核的堿存在下的混合酸酐，包括卣代甲酸烷基酯或烷?；?例如，氯曱酸曱酯、氯甲酸乙酯、氯曱酸丙酯、氯甲酸丁酯、氯甲酸異丁酯、新戊酰氯、金剛烷酰基氯(adamantine carboxy chloride)等)。在一個具體實施方案中，所述活化劑包括乙酸酐或碳二亞胺(例如，DCC， DIC等)。
如上述反應(yīng)流程2所示，所述N-曱?；磻?yīng)用甲?；Ｗo(hù)所述六氫異p奎啉(800)的仲氨基部分。如上所述，根據(jù)具體的曱?；噭┖褪褂玫姆椒ǎ鯪-曱?；赡芑虿豢赡軐?dǎo)致所述六氫異喹啉(800)的其它取代基和鍵(例如，該R6取代基和具有R5和R6取代基的碳原子間的雙鍵)的反應(yīng)和轉(zhuǎn)化。
當(dāng)曱?；噭┌〞跛狨?例如，曱酸曱酯、曱酸乙酯、曱酸丙酯、曱酸丁酯、曱酸苯酯、曱酸千基酯等)時，例如，所述六氫異喹啉(800)與曱酸酯的反應(yīng)將所述六氫異喹啉(800)的仲氨基部分轉(zhuǎn)化為N-曱?；糠?。該仲氨基部分通常為在與曱?；噭?包括曱酸酯)的反應(yīng)中六氫異喹啉(800)上受影響的僅有的部分。該N-曱?；桨竿ǔＴ诜磻?yīng)流程2A中一般性闡述，其中R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R12和R13與如上對式(800)和/或(卯0)的定義相同當(dāng)曱?；噭┌〞跛釙r，該曱酸通常被活化劑活化以形成活化的曱?；D(zhuǎn)移物質(zhì)。
一旦所述六氫異喹啉(800)與曱?；D(zhuǎn)移物質(zhì)反應(yīng)，該仲氨
基部分被曱酰基化。除了 N-曱?；?，該曱酰基轉(zhuǎn)移物質(zhì)可將具有Rs和R6取代基的碳原子間的雙鍵轉(zhuǎn)化為單鍵并將116取代基轉(zhuǎn)化為酮部分。這可例如通過水解R川取代基而進(jìn)行，其中R6為-0R川且R川為烴基。其它位置也可通過曱?；D(zhuǎn)移試劑被曱酰基化。例如，當(dāng)R4為羥基時，該羥基可以曱酸酯形式被保護(hù)。不需要的曱?；牟糠?，如果存在的話，可通過弱堿水解(例如，使用NaOH)去除以生成相應(yīng)于式(卯2)的6-酮、N-曱?；苌?，然后可將其如下述步驟2中所述進(jìn)行縮酮化。這種N-曱?；桨冈诜磻?yīng)流程2B中一般性闡述，其中Rp R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R12和R13與如上對式(800)和/或(900)的定義相同
反應(yīng)流程@
在各種實施方案中，該曱?；噭┰趌 atm的沸點至少為約70°C;例如，該甲酰化試劑的沸點可為約70。C至約90°C或更大。在一個具體實施方案中，該曱?；噭┰趌 atm的沸點至少為約80°C;在該實施方案中，該甲?；噭﹥?yōu)選包括甲酸丙酉旨(在1 atm,沸點為 82。C)。反應(yīng)混合物的大氣壓力也可降低以引起曱?；噭┓悬c的相應(yīng)降低，否則該曱?；噭┰诃h(huán)境壓力具有較高的沸點。也就是說，降低反應(yīng)混合物周圍的大氣壓可引起曱酸丁酯(在1 atm,沸點為 107。C)和/或曱酸芐基酯(在1 atm，沸點為 203。C),例如，在上述范圍內(nèi)的溫度下(例如，低于100。C或低于90。C)沸騰。
六氫異喹啉(800)
N-甲酰基衍生物(902)使用較高沸點的曱?；噭┩ǔＪ狗磻?yīng)流程1的步驟1中的反應(yīng)溫度升高。有利地，該升高的反應(yīng)溫度推進(jìn)所述N-曱?；磻?yīng)相對快速和有效的完成。使用該較高沸點的曱酸酯曱酸丙酯或曱酸丁酯，例如，該反應(yīng)通常在大約2-8小時基本完成。參見，例如，實施例1。
該曱?；噭┩ǔ＿^量使用以使其在反應(yīng)混合物中同時起溶劑和反應(yīng)
物的作用(即，所述六氫異喹啉(800)的仲胺部分直接與曱?；噭┛s合，沒有在反應(yīng)混合物中使用其它溶劑)。此外或另一方面，然而，該甲?；磻?yīng)可在溶劑或溶劑體系(即，溶劑混合物)的存在下進(jìn)行，例如上述的助溶有機(jī)溶劑，和/或另 一溶劑或溶劑體系可在該反應(yīng)混合物完成或基本完成之后添加至該反應(yīng)混合物中，該完成或基本完成通過薄層色譜、HPLC或其他方法測定。不管是否一種或多種溶劑存在于反應(yīng)混合物中，對每當(dāng)量所述六氫異喹啉(800)，該反應(yīng)混合物通常包含約3當(dāng)量至約50當(dāng)量，優(yōu)選約5當(dāng)量至約10當(dāng)量的曱?；噭?。
包含所述六氫異喹啉(800)和甲酰化試劑的甲?；磻?yīng)混合物通常加熱至少至形成均勻的混合物。優(yōu)選地，將該反應(yīng)混合物加熱至回流。才艮據(jù)具體的甲?；噭┖?或使用的溶劑或溶劑體系，及其相應(yīng)沸點，可改變反應(yīng)溫度。然而，過度加熱易于引起烯醇醚的烯鍵(alkene)不合需要的遷移和/或其它位置反應(yīng)(例如，其他取代基的曱酰基保護(hù))。通常，反應(yīng)溫度為約60。C至約100°C;或約70。C至約90。C。類似地，反應(yīng)時間可根據(jù)使用的不同的反應(yīng)條件而改變(例如，所選擇的曱酰化試劑和/或溶劑、反應(yīng)溫度等)。通常，反應(yīng)時間可從1小時至5小時或更長；優(yōu)選約5小時。該反應(yīng)為通常在環(huán)境壓力下進(jìn)行；如上所述，然而，可降低壓力以降低曱酰化反應(yīng)中使用的曱?；噭┖?或溶劑的沸點。該反應(yīng)混合物通常還使用常規(guī)裝置進(jìn)行攪動(例如，手動攪拌或通過磁力攪拌器)。優(yōu)選地，該反應(yīng)在惰性氣氛(例如，氮?dú)饣驓鍤?中進(jìn)行；更優(yōu)選地，該反應(yīng)在氮?dú)夥罩羞M(jìn)行。
通常，所述N-曱酰化反應(yīng)的完成可根據(jù)常規(guī)方法(例如，TLC、 HPLC)監(jiān)測。所得曱?；a(chǎn)物混合物通常包含所述N-曱酰基衍生物(900)和未反應(yīng)的曱?；噭?。根據(jù)進(jìn)行曱酰化的溫度，用于在曱酰化之前或之中溶解所述六氫異喹啉(800)的溶劑可存在或不存在(即，該反應(yīng)混合物可加熱至超過溶劑的溫度，且溶劑可在曱?；磻?yīng)過程中蒸餾掉)。
在反應(yīng)基本完成后，過量的或未反應(yīng)的曱?；噭┛蓮臅貂；a(chǎn)物混合物中去除?；蛘?，該曱酰化試劑可從下述的隨后的產(chǎn)物混合物，例如縮酮化、卣化或水解產(chǎn)物混合物中之一去除。通常使用沸點大于曱?；噭┑姆悬c的液體組分去除未反應(yīng)的甲酰化試劑。例如，該液體組分的沸點可
至少約75。C,至少約85。C，至少約95。C,至少約105。C,至少約115。C或更高。在一個具體實施方案中，該液體組分的沸點為約75。C(在1 atm)至約200。C(在1 atm);例如，約90。C(在1 atm)至約145。C(在1 atm)。除了將曱?；噭┤コ?，已發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用這種液體組分或使用與沸點至少為70。C(在1 atm)的曱?；噭┑慕M合，使得步驟1的反應(yīng)溫度增加。結(jié)果，該步驟l反應(yīng)時間顯著減少且產(chǎn)率增加。
在一個實施方案中，所述液體組分為沸點大于曱?；噭┓悬c的溶劑?？捎糜谌コ龝貂；噭┑暮线m的溶劑包括，例如，氯苯(在1 atm,沸點為 131。C)、曱苯(在1 atm，沸點為 110.6。C)、乙酸丁酯(在1 atm,沸點為 126。C)、 二曱氧基乙烷(在1 atm,沸點為 84.5。C)、乙腈(在1 atm，沸點為~81.6。C)、 1,2-二氯乙烷(在l atm，沸點為 83.5。C)、 1，4-二嚅烷(在1 atm,沸點為 101.3。C)、乙酸乙酉旨(在latm,沸點為 77.1。C)、乙酸丙酉旨(在1 atm,沸點為 101.6。C)、乙醇(在1 atm,沸點為 78.3。C)、 l-丁醇(在1 atm，沸點為 117.7。C)、 2-丁醇(在1 atm，沸點為 99.5。C)、 l-丙醇(在1 atm，沸點為 97.2°C)、 2-丙醇(在1 atm，沸點為 82.2。C)、 4又丁醇(在1 atm，沸點為 82.3。C)、乙酸(在1 atm，沸點為 117.9。C)、 2-甲氧基乙醇(在1 atm，沸點為 124.6。C)、其組合等。在一個具體實施方案中，該溶劑為乙酸丙酯。
在另一個實施方案中，該液體組分為反應(yīng)的下一合成步驟(即，以下步驟2的縮酮化反應(yīng))使用的縮酮化試劑。根據(jù)該實施方案，可使用任何以下所述的縮酮化試劑，條件是所選擇的縮酮化試劑的沸點大于曱酰化試劑的沸點。例如，1，2-乙二醇(沸點 197.5。C)可起所述縮酮化試劑和用于去除曱?；噭┑囊后w組分兩者的作用。
在各種實施方案中，在將六氫異喹啉(800)與甲?；噭┓磻?yīng)形成包含在溶劑體系中的N-曱酰基衍生物(900)的曱?；a(chǎn)物混合物之后，可將沸點較高的液體組分添加至?xí)貂；a(chǎn)物混合物中；或者，可在沸點比曱?；噭┑姆悬c高的液體組分中將六氫異喹啉(800)與曱?；噭┓磻?yīng)。
通過將曱?；a(chǎn)物混合物加熱至超過曱?；噭┓悬c的溫度從而將甲?；噭募柞；a(chǎn)物混合物中去除。該加熱步驟也可去除曱?；a(chǎn)物混合物中存在的任何其他沸點相對低的成分，例如，用于溶解所述六氬異P奎啉(800)的有機(jī)溶劑。實質(zhì)上，該加熱步驟從曱?；a(chǎn)物混合物中蒸掉全部
或基本上全部低沸點組分，剩下N-曱?；苌?卯O)溶解在沸點大于曱酰
化試劑沸點的液體組分中。
作為實例，該甲?；a(chǎn)物混合物可包含曱酸丙酯(作為曱?；噭?；在1 atm，沸點為 82。C)、氯仿(作為增溶的有機(jī)溶劑；在1 atm,沸點為 61。C)和乙酸丙酯(作為沸點大于曱?；噭┑姆悬c的溶劑；在1 atm，沸點為 102。C)。將甲酰化產(chǎn)物混合物加熱至溫度超過約82。C(曱酸丙酯的沸點)，但低于約102。C(乙酸丙酯的沸點)，將基本上餾出氯仿和曱酸丙酯兩者，保留乙酸丙酯作為曱?；a(chǎn)物混合物中的主要溶劑。
優(yōu)選地，至少50%(體積)的曱?；噭募柞；a(chǎn)物混合物中去除。例如，約55%(體積)，約60%(體積)，約65%(體積)，約70%(體積)，約75%(體積)，約80%(體積)，約85%(體積)，約95%(體積)或約99%(體積)的曱酰化試劑可從曱?；a(chǎn)物混合物中去除。
從曱?；a(chǎn)物混合物中去除曱酰化試劑之后，包含所述N-曱酰基衍生物(卯O)和沸點比曱?；噭┓悬c高的液體組分的曱酰化產(chǎn)物混合物優(yōu)選在反應(yīng)流程1的步驟2中使用(即，以下更詳細(xì)描述的縮酮化反應(yīng))，而沒有將所述N-甲酰基衍生物(900)進(jìn)行中間體結(jié)晶。或者，所述N-曱?；苌?900)可根據(jù)常規(guī)方法從曱酰化產(chǎn)物混合物中結(jié)晶。
N-曱?；苌?卯O)縮酮化以形成縮酮(1000)反應(yīng)流程》<formula>formula see original document page 29</formula>如反應(yīng)流程3所述，步驟2涉及N-曱?；苌?卯O)與縮酮化試劑的
反應(yīng)以形成縮酮(1000)'其中R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R66a、 R66b、 R7、 R12、R13和-Z-與如上對式(800)、 (900)和/或(1000)的定義相同。所述縮酮(IOOO) 為所述N-甲酰基衍生物(900)和所述縮酮化試劑的反應(yīng)產(chǎn)物。更具體地，所 述縮酮化試劑選擇性地縮酮化連接至N-曱酰基衍生物(900)的C(6)位碳原子
的取代基(例如，尺6或=0)，形成具有R66a和R66b取代基的縮酮(1000)。
各種縮酮化試劑可用于上述縮酮化反應(yīng)。通常，所述縮酮化試劑可為
任何保護(hù)化合物，其與連接至N-曱酰基衍生物(900)的C(6)位碳原子的取代
基(例如，116或=0)反應(yīng)以生成縮酮部分，該縮酮部分包括R66a、 R倫和與其
相連的碳原子(即，所述C(6)碳)。合適的縮酮化試劑包括，例如，烷醇(即， 具有一個羥基的化合物，如曱醇和乙醇)、烷二醇(alkanediols))(即，具有兩 個羥基的化合物)和硫醇(即，具有巰基(-SH)的化合物)。優(yōu)選地，所述縮酮 化試劑選自烷二醇和硫醇；因此，例如，所述縮酮化試劑可包括1，2-乙二醇 (乙二醇)、1,2-乙二硫醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1，2-丙二硫醇、1,3-丙二 硫醇、1，2-丁二醇、1,3-丁二醇、2，3-丁二醇、1，2-戊二醇、2,4-戊二醇、2,4-二曱基-2,4-戊二醇、1，2-己二醇、2-乙基-l，3-己二醇、1，2-辛二醇、1，2-癸二 醇、1，2-十二烷二醇、順-l,2-環(huán)戊烷二醇、反-l，2-環(huán)戊烷二醇、順-l,2-環(huán)辛 烷二醇、反-1，2-環(huán)辛烷二醇、(+)-蒎烷二醇、(-)-蒎烷二醇、兒茶酚及其對映 體和組合。在一個具體實施方案中，所述縮酮化試劑包括1,2-和1,3-烷二醇 如1,2-乙二醇(乙二醇)、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、 其組合等。
所述縮酮化反應(yīng)混合物對每當(dāng)量的N-曱?；苌?900)通常包含約2 當(dāng)量至約8當(dāng)量的縮酮化試劑；優(yōu)選約3當(dāng)量至約6當(dāng)量，例如約4當(dāng)量
的縮酮化試劑。
所述縮酮化反應(yīng)優(yōu)選在酸催化劑的存在下進(jìn)行。通常，該酸催化劑可 幫助控制卩,，烯烴的區(qū)域化學(xué)(regiochemistry),且可幫助保持無水條件?？?使用的合適的酸催化劑包括，例如，曱磺酸、對曱苯磺酸、硫酸、磷酸、 三氟乙酸、三氯乙酸、草酸、三氟化硼及其組合?；蛘撸墒褂娩嚮蜴V鹽， 例如，三氟曱磺酸鎂或六氟磷酸鋰。不管使用的是何種具體的酸催化劑， 其優(yōu)選為無水酸催化劑。所述縮酮化反應(yīng)混合物對每當(dāng)量的N-曱酰基衍生物(900)通常包含約
0.5當(dāng)量至約5當(dāng)量的酸催化劑；優(yōu)選約0.5當(dāng)量至約1當(dāng)量的酸催化劑。
當(dāng)縮酮化試劑作為去除甲?；噭┑囊后w組分時(如上所述)，該酸催化 劑優(yōu)選在從曱?；a(chǎn)物混合物中去除曱酰化試劑后添加至反應(yīng)混合物中。 即，將沸點大于甲酰化試劑的沸點的縮酮化試劑添加至?xí)貂；a(chǎn)物混合物 中(或該曱?；磻?yīng)在縮酮化試劑的存在下進(jìn)行)，并將產(chǎn)物混合物加熱至超 過曱?；噭┓悬c的溫度以去除曱酰化試劑。然后，可將酸催化劑與溶解 在所述縮酮化試劑中的N-曱?；苌?900)接觸以幫助該縮酮化過程。
已發(fā)現(xiàn)所需縮酮(1000)的產(chǎn)率可在反應(yīng)混合物中水的存在下減少；因 此，所述縮酮化反應(yīng)優(yōu)選在無水條件下進(jìn)行。獲得無水條件的常規(guī)方法如 分子篩、無水鹽和Dean-Stark分水器通常是有效的。在一個具體實施方案 中，所述縮酮化反應(yīng)為在除水劑的存在下進(jìn)行。通常，所述除水劑為化合 物或化合物的混合物，其與反應(yīng)體系中的水反應(yīng)、將水去除和/或與水不可 逆結(jié)合。所述除水劑可與反應(yīng)混合物的其他成分分開加入，或者，其可與 所述成分之一預(yù)混合然后將該混合物與剩余成分混合。
可使用各種除水劑，條件是除水劑的存在不會不利地影響所述縮酮化 反應(yīng)。合適的除水劑包括，但不限于，相應(yīng)于式RyC(ORz)3的化合物，其 中RY為氬或烴基且Rz為烴基。優(yōu)選地，RY為氫或烷基且Rz為烷基；在該 實施方案中，例如，所述除水劑可相應(yīng)于三曱氧基曱烷、三曱氧基乙烷、 三曱氧基丙烷、三曱氧基丁烷、三曱氧基戊烷、三乙氧基乙烷、三乙氧基 丙烷、其組合等?；蛘撸龀畡┛蔀楦稍飫?，如可形成水合物的無水 無機(jī)鹽，例如，硫酸鎂(MgS04)或硫酸鈉(Na2S04)。然而，通常不優(yōu)選干燥 劑，因為其在反應(yīng)混合物中易于形成懸浮液。
所述縮酮化反應(yīng)混合物對每當(dāng)量的N-曱?；苌?卯0)通常包含約 0.2當(dāng)量至約4.0當(dāng)量的所述除水劑，或更多，取決于反應(yīng)混合物中存在的 水量。通常，所述縮酮化反應(yīng)混合物對每當(dāng)量的N-曱?；苌?卯O)包含 約1當(dāng)量至約2當(dāng)量的除水劑。
所述縮酮化反應(yīng)優(yōu)選在與步驟1使用的相同液體組分(即，沸點大于曱 ?；噭┑姆悬c的液體組分)的存在下進(jìn)行以幫助去除曱?；噭Ｒ簿褪?說，所述N-甲酰基衍生物(900)可在步驟1曱?；磻?yīng)之后進(jìn)行所述縮酮化 反應(yīng)，而沒有將所述N-甲?；苌?900)進(jìn)行中間體結(jié)晶。除了沸點大于曱?；噭┓悬c的液體組分， 一種或多種其他溶劑可存 在于所述縮酮化反應(yīng)混合物中。根據(jù)曱?；a(chǎn)物混合物溫度(即，在曱酰化 反應(yīng)本身之后和/或在加熱去除曱?；噭┲?，在將反應(yīng)混合物冷卻之前 或之后和/或在添加所述縮酮化試劑、酸催化劑和/或所述除水劑之前可將水 不混溶的溶劑加入所述縮酮化反應(yīng)混合物中。例如，上述步驟1中所述的 甲?；a(chǎn)物混合物在與所述縮酮化試劑、酸催化劑和/或除水劑混合之前通
常冷卻(例如，至約40-50。C)。然后可將水不混溶的溶劑在縮酮化之前添加 至最終甲?；a(chǎn)物混合物中以幫助保持含所述N-曱酰基衍生物(900)的曱酰 化產(chǎn)物混合物的均勻性和/或促進(jìn)從一個反應(yīng)步驟至下一個的轉(zhuǎn)移而沒有進(jìn) 行中間體結(jié)晶。類似地，當(dāng)步驟1曱酰化反應(yīng)之后所述N-曱?；苌?900) 從甲?；a(chǎn)物混合物中結(jié)晶時，該N-甲?；苌?900)可在縮酮化之前使 用多種水不混溶的溶劑再溶解。
在冷卻時，含所述N-曱?；苌?900)的曱酰化產(chǎn)物混合物可形成粘 稠懸浮液。因此，該水不混溶的溶劑通常在冷卻甲?；a(chǎn)物混合物之后和 所述N-曱?；苌?900)與所述縮酮化試劑、酸催化劑和/或所述除水劑反 應(yīng)之前加入以形成相對均勻的混合物；或者，然而，該水不混溶的溶劑可 與 一種或多種這些反應(yīng)物混合并添加至?xí)貂；a(chǎn)物混合物中。可使用的示 例性水不混溶的溶劑包括，但不限于，氯仿、二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、氯 苯、二曱苯、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、四氫呋喃、其組合等。在一個 具體實施方案中，所述水不混溶的溶劑為氯仿。
所述縮酮化反應(yīng)通常在惰性氣氛(例如，氮?dú)饣驓鍤?在環(huán)境壓力下進(jìn) 行；優(yōu)選地，該反應(yīng)在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。所迷縮酮化反應(yīng)的反應(yīng)溫度通常為 約-10。C至約30°C;優(yōu)選地，該反應(yīng)溫度為約0°C至約10°C。所述縮酮化 反應(yīng)的持續(xù)時間通常為約0.5小時至約3小時；優(yōu)選約1小時。
所述縮酮化反應(yīng)的完成可通過常規(guī)方法(例如，TLC、 HPLC)監(jiān)測。通 過將所述N-甲?；苌?900)轉(zhuǎn)化成所述縮酮(1000)而形成所述縮酮化產(chǎn) 物混合物之后，所述含縮酮(1000)和沸點大于曱?；噭┓悬c的液體組分的 縮酮化產(chǎn)物混合物可直接在反應(yīng)流程1的步驟3中使用(即，以下更詳細(xì)描 述的卣化反應(yīng))而沒有進(jìn)行縮酮(1000)的中間體結(jié)晶?；蛘?，所述縮酮(1000) 可根據(jù)常規(guī)方法從所述縮酮化產(chǎn)物混合物中結(jié)晶?？s酮(1000)卣化以形成卣代縮酮(1100)
如反應(yīng)流程4所示，步驟3涉及縮酮(1000)與卣化試劑反應(yīng)以形成卣代 縮酮(IIOO),其中R]、 R2、 R3、 R4、 R5、 R66a、 R66b、 R7、 R12、 R13和X與 如上對式(800)、 (900)、 (1000)和/或(1100)的定義相同。所述卣代縮酮(IIOO) 為所述縮酮(1000)和卣化試劑的反應(yīng)產(chǎn)物。特別是，所述縮酮(1000)選擇性 在C( 1 )位卣化以形成所述卣代縮酮(l 100)。
各種卣化試劑可在步驟3的選擇性的卣化反應(yīng)中使用?？墒褂玫暮线m 的卣化試劑包括，例如，氯(Cl2)、溴(Br。、 N-溴乙酰胺(NBA)、 N-溴琥珀酰 亞胺(NBS)、 1,3-二溴-5，5-曱基乙內(nèi)酰脲(DBDMH)、 1,3-二氯-5，5-曱基乙內(nèi)酰 脲(DCDMH)、 N-氯琥珀酰亞胺(NCS)、吡啶錯三溴化物(pyridium tribromide ) 等。氯(Cl2)和溴(Br2)，盡管在該步驟作為囟化試劑有效，但由于其在反應(yīng)混 合物中不合需要的易于形成囟化氫(即，鹽酸、氫溴酸)，因此不優(yōu)選。在一 個具體實施方案中，該卣化試劑選自N-溴乙酰胺(NBA)、 N-溴琥珀酰亞胺 (NBS)及其組合；在該實施方案中，N-溴琥珀酰亞胺(NBS)特別優(yōu)選，因為 其相對便宜且可通過多種途徑商購。
該卣化反應(yīng)混合物對每當(dāng)量縮酮(1000)通常包含約0.9當(dāng)量至約1.1當(dāng) 量的卣化試劑；優(yōu)選約0.95當(dāng)量至約1.05當(dāng)量，例如，約1.0當(dāng)量至約1.05 當(dāng)量。然而，根據(jù)卣化試劑，可使用更多或更少當(dāng)量。例如，NBA和NBS 通常在上述當(dāng)量范圍使用，但對每當(dāng)量縮酮(1000)通常使用約DBDMH當(dāng)量的一半(0.5至0.51當(dāng)量)。
該卣化反應(yīng)優(yōu)選在與步驟1和2中使用的相同的液體組分(即，沸點大 于曱?；噭┑姆悬c的液體組分)的存在下進(jìn)行。也就是說，所述縮酮(IOOO) 可在步驟1曱?；磻?yīng)之后進(jìn)行囟化反應(yīng)而沒有將所述N-曱?；苌?(卯O)進(jìn)行中間體結(jié)晶，和/或在步驟2縮酮化反應(yīng)之后進(jìn)行卣化反應(yīng)而沒有 將縮酮(1000)進(jìn)行中間體結(jié)晶。除了在步驟1或步驟2中的曱?；噭┤コ?中使用的液體組分，也可存在其它溶劑，例如，以溶解步驟l、 2和/或3中 的一種或多種起始化合物(即，六氫異查啉(800)、 N-曱?；苌?900)和/ 或縮酮(IOOO))，和/或以促進(jìn)從一個反應(yīng)步驟至下一個的轉(zhuǎn)移，而沒有進(jìn)行 中間體結(jié)晶，如上所述。
已發(fā)現(xiàn)反應(yīng)混合物中水的存在可導(dǎo)致通過水解所述縮酮(1000)而形成 不合需要的a,(3-酮化合物。而且，水解形成的該a,(3-酮化合物可經(jīng)歷不合需 要的a-卣化(即，R7取代基的卣化)。因此，該卣化反應(yīng)優(yōu)選在無水條件進(jìn)行。 如上所述，可使用常規(guī)方法(例如，分子篩、Dean-Stark分水器)以保持無水 條件。優(yōu)選地，該卣化反應(yīng)在上述除水劑(例如，使用RYC(0Rz)3，其中Ry 為氫或烴基且Rz為烴基)的存在下進(jìn)行。也可使用干燥劑(例如，MgS04或 Na2S04)，但基于上述理由通常不優(yōu)選。
該卣化反應(yīng)混合物對每當(dāng)量縮酮(1000)通常包含約0.2當(dāng)量至約4.0當(dāng) 量或更多的除水劑，取決于反應(yīng)混合物中存在的水量。通常，該鹵化反應(yīng) 混合物對每當(dāng)量縮酮(1000)包含約0.5當(dāng)量至約1.0當(dāng)量的除水劑。
該面化反應(yīng)也可在酸的存在下進(jìn)行。例如，用作卣化反應(yīng)起始物質(zhì)的 所述縮酮化產(chǎn)物混合物可包含過量的或上述縮酮化反應(yīng)中未反應(yīng)的酸催化 劑。因此，該囟化反應(yīng)混合物可包含，例如，硫酸、磷酸、曱磺酸、對曱 苯磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、草酸、三氟化硼及其組合。
所述縮酮(1000)的選擇性囟化通常在惰性氣氛(例如，氮?dú)饣驓鍤?且在 環(huán)境壓力下進(jìn)^";優(yōu)選地，該反應(yīng)為在氮?dú)夥障逻M(jìn)^f亍。卣化反應(yīng)的反應(yīng)溫 度通常為約-60。C至約20。C;更典型為約-30。C至約20°C;優(yōu)選約-25。C至 約0。C,例如，約-25。C至約-5。C。然而，在鹵化反應(yīng)過程中，可注意放熱， 例如，將反應(yīng)溫度從約0。C升高至約5°C。該卣化反應(yīng)通常進(jìn)行相對較快， 反應(yīng)時間從幾分鐘至幾小時，取決于具體反應(yīng)物和使用的設(shè)備和反應(yīng)規(guī)模。
卣化反應(yīng)的完成可通過常規(guī)方法(例如，TLC、 HPLC)監(jiān)測。在鹵化反應(yīng)完成時或已經(jīng)進(jìn)行了所需要的時間，所得包含卣代縮酮 (1100)的卣化產(chǎn)物混合物可進(jìn)行水/有機(jī)萃取以去除副產(chǎn)物和其他雜質(zhì)。通 常，可使用常規(guī)水/有機(jī)萃取方法。在一個具體實施方案中，含水的水溶液 被添加至卣化產(chǎn)物混合物中，然后加入有機(jī)萃取溶劑?；蛘撸上葘⒃撚?br> 機(jī)萃取溶劑添加至卣化產(chǎn)物混合物中，然后加入水溶液；或者，該水溶液 和萃取溶劑可同時添加至卣化產(chǎn)物混合物中。優(yōu)選地，該萃取在pH大于約 2進(jìn)行以有助于防止p,y-酮至a,(3-酮的遷移。例如，可在加入含水的水溶液 之前或之后將堿添加至卣化產(chǎn)物混合物中；或者，可在加入有機(jī)萃取溶劑 之前或之后將堿添加至卣化產(chǎn)物混合物中?；蛘?，該含水溶液還可含有石威。 合適的堿包括，但不限于，有機(jī)堿如取代或未取代的吡啶、N-曱基嗎啉、 三烷基胺如三甲基胺或三乙基胺(TEA)等。
該有機(jī)萃取溶劑的沸點優(yōu)選低于萃取后加入至卣化產(chǎn)物混合物的水溶 性溶劑的沸點(下面更詳細(xì)的描述)。合適的有機(jī)萃取溶劑包括，例如，氯仿、 二氯曱烷、氯苯、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯及其組合。在一個具體實施方案 中，該有機(jī)萃取溶劑為氯仿。卣化產(chǎn)物混合物、水溶液和萃取溶劑的組合 導(dǎo)致形成含溶劑部分和含水部分的混合物。該溶劑部分通常包括有機(jī)萃取 溶劑和之前存在于卣化產(chǎn)物混合物中的任何其他溶劑(例如，用于在步驟1 去除曱?；噭┑娜軇?，且還包括所需的鹵代縮酮(IIOO)。該隨后丟棄的 含水部分通常包括水溶液成分(例如，水)、石咸、反應(yīng)的卣化試劑的副產(chǎn)物和 不合需要的水溶性成分，如反應(yīng)副產(chǎn)物和其他雜質(zhì)。溶劑部分和含水部分 的分離可通過常規(guī)設(shè)備，例如分液漏斗或插管進(jìn)行。鹵化產(chǎn)物混合物的萃 取進(jìn)行多次且合并各個有機(jī)層以最大化囟代縮酮(lIOO)的回收。
在一些實施方案中，下述的反應(yīng)流程1的步驟4的水解反應(yīng)在水溶性 溶劑的存在下進(jìn)行。因此，甲?；噭┤コ惺褂玫那彝ǔＴ跁貂；?、縮 酮化和/或卣化產(chǎn)物混合物中存在的液體組分優(yōu)選使用水溶性溶劑從曱酰 化、縮酮化或卣化產(chǎn)物混合物中分離。該分離通常通過在曱?；?、縮酮化 或卣化產(chǎn)物混合物中加入沸點大于液體組分的沸點的水溶性溶劑而進(jìn)行。 除了液體組分，可存在于各種產(chǎn)物混合物中的沸點低于水溶性溶劑沸點的 溶劑和反應(yīng)物也可從產(chǎn)物混合物中分離。通常，去除這些成分和用水溶性 溶劑替換這些成分可在，例如，步驟1中曱?；噭┤コ?、步驟2的縮 酮化反應(yīng)后或步驟3的卣化反應(yīng)后進(jìn)行；優(yōu)選地，分離液體組分在步驟3的卣化反應(yīng)后進(jìn)行(即，該液體組分從卣化產(chǎn)物混合物中分離)。
通常，可使用任何水溶性溶劑，條件是水溶性溶劑的沸點大于待去除 以有利于水溶性溶劑的其它成分的沸點(例如，液體組分和/或其它溶劑)。
通常，水溶性溶劑的沸點為約80。C(在1 atm)至約250。C(在1 atm);優(yōu)選約 100。C(在1 atm)至約200。C(在1 atm)。然而，如上所述，降低壓力可導(dǎo)致水 溶性溶劑和任何其他溶劑沸點的相應(yīng)降低。合適的水溶性溶劑包括，例如， 二曱基曱酰胺(DMF)(在1 atm,沸點為 153。C)、 二曱基亞砜(DMSO)(在1 atm，沸點為 189。C)、 二曱基乙酰胺(DMAC)(在1 atm,沸點為 165。C)、 N-曱基吡咯烷酮(NMP)(在1 atm，沸點為 202。C)、較高沸點的醇(如1-丁醇 (在1 atm,沸點為 117.7。C)、 1,2-乙二醇(在1 atm，沸點為 195。C)、異丙醇 (在latm，沸點為 82.4。C)、異丁醇(l atm,沸點為 107。C在)和叔丁醇(在1 atm,沸點為 82.2。C))、 二乙二醇二曱基醚(在1 atm，沸點為 162。C)、三 乙二醇二曱基醚(在l atm,沸點為 216。C)及其組合。在一個具體實施方案 中，該水溶性溶劑為二曱基曱酰胺(DMF)。
加入水溶性溶劑后，該卣化產(chǎn)物混合物/水溶性溶劑組合被加熱至溫度 超過在步驟1中去除曱?；噭┲惺褂玫囊后w組分的沸點。如在步驟1去 除曱?；噭┻^程中所述，沸點低于水溶性溶劑沸點的其它成分也在加熱 過程中被去除。該加熱步驟從卣化產(chǎn)物混合物中基本上蒸掉全部或基本上 全部的步驟1去除曱?；噭┲惺褂玫囊后w組分(和其它溶劑)，保持所述鹵 代酮(l IOO)溶解在水溶性溶劑中。
作為實例，該卣化產(chǎn)物混合物可包含氯仿(例如，作為萃取溶劑和/或增
溶溶劑；在latm，沸點 61。C)和乙酸丙西旨(作為步驟1去除曱?；噭┲惺?用的溶劑；在latm,沸點為 102。C)?？蓪⒍趸鶗貂０?作為水溶性溶劑； 在1 atm，沸點為 153。C)添加至卣化產(chǎn)物混合物中并加熱所得組合。將該組 合加熱至溫度高于約102。C(乙酸丙酯的沸點)，但低于約153。C(二曱基曱酰 胺的沸點)，將基本上餾出氯仿和乙酸丙酯兩者，保留二曱基曱酰胺作為鹵 化產(chǎn)物混合物中的主要溶劑。
該加熱步驟可在周圍空氣或惰性環(huán)境(例如，氮?dú)饣驓鍤?中進(jìn)行；優(yōu)選
地，該加熱步驟在氮?dú)夥罩羞M(jìn)行。而且，該加熱步驟可在標(biāo)準(zhǔn)壓力(即，1 atm) 下進(jìn)行，或者，該加熱步驟可在減壓下進(jìn)行。通常，將加熱步驟在減壓下 進(jìn)行是優(yōu)選的，因為多種溶劑的沸點將會下降且將需要較低的溫度以餾出不合需要的低沸點溶劑。通常，該加熱步驟在壓力約0.06 atm(約45 mmHg) 至約0,26 atm(198mmHg)下進(jìn)行。例如，加熱步驟可在壓力約0.08 atm(約60 mmHg)、約0.10atm(約76mmHg)、約0.12 atm(約91 mmHg)、約0.14atm(約 106 mm Hg)、約0.16 atm(約122 mm Hg)、約0.18atm(約137 mm Hg)、約0.20 atm(約152 mm Hg)、約0.22 atm(約167 mm Hg)或約0.24 atm(約182mmHg) 下進(jìn)行。如果加熱步驟在壓力約0.2 atm至約0.06 atm進(jìn)行，例如，氯仿通 常的沸點為約-6。C至約17。C，乙酸丙酯通常的沸點為約19。C至約48°C, 且二曱基曱酰胺的沸點通常為約75°C至約103°C。
該產(chǎn)物混合物/水溶性溶劑混合物通常加熱直到至少50%(體積)的步驟 1去除曱?；噭┲惺褂玫囊后w組分被去除。例如，該混合物可被加熱到約 55%(體積)、約60%(體積)、約65%(體積)、約70%(體積)、約75%(體積)、 約80%(體積)、約85%(體積)、約95%(體積)或約99%(體積)的步驟1去除曱 ?；噭┲惺褂玫囊后w組分從體系去除。在一個具體實施方案中，至少95% 的液體組分從體系中去除。
在去除各種組分和/或沸點低于水溶性溶劑沸點的溶劑之后，所得含所 述卣代縮酮(1100)和水溶性溶劑的卣化產(chǎn)物混合物可直接在反應(yīng)流程1的步 驟4中使用(即，以下更詳細(xì)描述的水解反應(yīng))，而沒有將鹵代縮酮(1100)進(jìn) 行中間體結(jié)晶。或者，所述卣代縮酮(1100)可根據(jù)常規(guī)方法從鹵化產(chǎn)物混合 物中結(jié)晶。
卣代縮酮(1100)水解以形成鹵代酮(1200) 反應(yīng)金程§
步驟4
<formula>formula see original document page 37</formula>如反應(yīng)流程5所示，步驟4涉及卣代縮酮(l IOO)與水解試劑反應(yīng)以形成
鹵代酮(1200),其中R2、 R3、 R4、 R5、 R66a、 R66b、 R7、 R12、 R3和X與如 上對式(800)、(900)、(1000)、(1100)和/或(1200)的定義相同。所述卣代酮(1200)
為所述卣代縮酮(1100)和水解試劑的反應(yīng)產(chǎn)物。通常，可使用可水解R66a和 R66b取代基以在C(6)位形成酮部分的任何水解試劑。優(yōu)選地，該水解試劑是
相對溫和的水解試劑，其不引起所得p，Y-不飽和卣代酮(1200)的實質(zhì)異構(gòu)化， 且其不干擾在多環(huán)骨架上的任何其它取代基(即，X、 R2、 R3、 R4、 R5、 R7、 RI2、 R,3和/或所述N-曱?；糠?。
合適的水解試劑包括有機(jī)和無機(jī)酸、堿和醇。在一個具體實施方案中， 該水解通過水解試劑在含水酸性介質(zhì)(例如，pH低于7、低于6、低于5、 低于4、低于3、低于2或低于1)中進(jìn)行。例如，該卣化產(chǎn)物混合物可結(jié)合 在含水組合物中，且所得組合物的pH用水解試劑調(diào)節(jié)為低于1。
多種水解試劑可用于進(jìn)行該水解，如乙酸、草酸、曱酸、丙酸、丁酸、 戊酸、苯曱酸、鹽酸、硫酸、曱磺酸、氫溴酸、三氟乙酸及其組合。在一 個實施方案中，該水解試劑包括在25。C pKa小于約5的酸；在該實施方案 中，例如，該水解試劑可包括羧酸，如曱酸(在25。C, pKa= 3.75)、乙酸(在 25。C， pKa = ~4.76)、丙酸(在25。C, pKa= 4.86)、 丁酸(在25。C， pKa=~4.83)、 戊酸(在25。C, pKa = 4.84)、苯曱酸(在25。C, pKa = 4.19)及其組合。在一 個實施方案中，該水解試劑包括曱酸。例如，該水解試劑可為水中(例如, 約1.0當(dāng)量的水或更多)的88%曱酸或98%曱酸。也可使用pKa大于約5的 酸。通常，當(dāng)使用pKa大于約5的酸時，加熱該反應(yīng)混合物以幫助進(jìn)行水解。 無機(jī)酸(例如，HC1、 H3P04、 H2S04等)作為水解試劑通常有效，但通常不優(yōu) 選，因為其使用易于導(dǎo)致形成不合需要的a，(3-酮化合物。
在各種實施方案中，該水解反應(yīng)在上述步驟3所述的水溶性溶劑的存 在下進(jìn)行。有利地，已發(fā)現(xiàn)上述水溶性溶劑(例如，二曱基曱酰胺(DMF)、 二曱基亞砜(DMSO)、 二曱基乙酰胺(DMAC)和N-曱基吡咯烷酮(NMP))在水 解反應(yīng)混合物中具有有益的稀釋和緩沖特性，其有助于防止形成不合需要 的a,f3-不飽和酮化合物。當(dāng)所述鹵代縮酮(1100)在步驟3的鹵化反應(yīng)之后從 卣化產(chǎn)物混合物中結(jié)晶時，所述鹵代縮酮(1100)可使用步驟4中的多種有機(jī) 溶劑再溶解，所述溶劑包括上述水溶性溶劑。
38在各種可選實施方案中，該水解反應(yīng)在如上述的水不混溶的溶劑的存 在下進(jìn)行。當(dāng)對溶解在水不混溶的溶劑中的囟代縮酮(1100)進(jìn)行水解時，例 如，該水解可在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行。通常，該相轉(zhuǎn)移催化劑在水 不混溶的溶劑和水中均溶解。合適的相轉(zhuǎn)移催化劑包括，例如，四氬呋喃
(THF)、乙腈(ACN)、 二喁烷和醇如丁醇。
所述囟代縮酮(1100)的水解通常在惰性氣氛(例如，氮?dú)饣驓鍤?和在環(huán) 境壓力下進(jìn)行；優(yōu)選地，該反應(yīng)為在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度 通常為約5°C至約35°C;優(yōu)選約15°C至約25°C。反應(yīng)時間可為約0.5至 約4;優(yōu)選約2。
水解反應(yīng)的完成可通過常規(guī)方法(例如，TLC、 HPLC)監(jiān)測。 在水解反應(yīng)完成時或進(jìn)行了所需要的時間，所得含卣代酮(1200)的水解 產(chǎn)物混合物優(yōu)選進(jìn)行萃取以去除水溶性溶劑、副產(chǎn)物和其它雜質(zhì)并提供在 包含水不混溶的溶劑的溶劑體系中的卣代酮(1200)。另一方面，然而，該水 溶性溶劑可在合成早期從反應(yīng)產(chǎn)物中去除，例如通過下述相同方法從曱酰 化，縮酮化或囟化產(chǎn)物混合物中去除。在一個實施方案中，水解在水不混溶 的溶劑存在下進(jìn)行，且之后包括含水酸性介質(zhì)和水解試劑的上述水溶液從 含所需卣代酮(1200)的水不混溶的溶劑部分中分離。在另一個實施方案中， 包含面代酮(1200)、水溶性溶劑和水解試劑的水解產(chǎn)物混合物與含水的水溶 液和水不混溶的溶劑混合。
該含水的水溶液通常用來進(jìn)一步溶解水溶性溶劑，達(dá)到其沒有被水解 試劑完全或基本上溶解的程度。優(yōu)選地，首先將該水不混溶的溶劑添加至 水解產(chǎn)物混合物中，然后添加含水的水溶液。已發(fā)現(xiàn)通過按此順序進(jìn)行混 合，較少可能發(fā)生所述卣代酮(1200)產(chǎn)物的重排(例如，從@,7-酮化合物至01，|3-酮化合物)且所述卣代酮(1200)的回收最大化。
通常，可使用可經(jīng)受住以下步驟5所述Grewe環(huán)化條件的任何水不混 溶的溶劑。合適的水不混溶的溶劑包括，例如，氯仿、二氯曱烷、二氯乙 烷、其組合等。在一個具體實施方案中，該水不混溶的溶劑為氯仿。類似 于上述步驟3所述的萃取，水解產(chǎn)物混合物、水溶液和水不混溶的溶劑的 組合導(dǎo)致形成包含水不混溶的溶劑部分和含水部分的混合物，該水不混溶 的溶劑部分包含卣代酮(1200),該含水部分包含溶解的水溶性溶劑和其他不 合需要的副產(chǎn)物和雜質(zhì)。水不混溶的部分和含水部分的分離可通過常規(guī)設(shè)備例如分液漏斗或插管進(jìn)行。水解產(chǎn)物混合物的萃取可進(jìn)行多次，且合并
各個水不混溶的層以最大化所述卣代酮(1200)的回收。在一個或多個萃取 后，合并的水不混溶的層通?；旧蠠o水溶性溶劑；因此，該水不混溶的 溶劑(例如，氯仿)為在去除水溶性溶劑步驟后水解產(chǎn)物混合物中的主要溶 劑。如果需要，可進(jìn)行附加洗滌以保證水解產(chǎn)物混合物基本上無任何會不 利影響Grewe環(huán)化反應(yīng)產(chǎn)率的不合需要的成分或溶劑。
萃取后，含囟代酮(1200)和水不混溶的溶劑的水解產(chǎn)物混合物優(yōu)選通過 將反應(yīng)產(chǎn)物混合物與如上述除水劑接觸而干燥。所述除水劑可以單獨(dú)添加， 或者，其可與萃取物中其他成分之一(例如，水溶液和/或水不混溶的溶劑) 預(yù)混合。所述除水劑可為，例如，干燥劑如硫酸鎂(MgS04)或硫酸鈉(Na2S04)。
從水解產(chǎn)物混合物中去除水溶性溶劑后，所述水不混溶的溶劑中的卣 代酮(1200)可直接用于反應(yīng)流程1的步驟5(即，以下進(jìn)一步詳細(xì)描述的 Grewe環(huán)化反應(yīng))，而沒有將所述卣代酮(1200)進(jìn)行中間體結(jié)晶?；蛘撸?卣代酮(1200)可根據(jù)常規(guī)方法從水不混溶的溶劑中結(jié)晶。
將卣代酮(1200)Grewe環(huán)化以形成嗎啡喃-6-酮(1300) 反應(yīng)流程g
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嗎啡喃-6-酮(1300)
如反應(yīng)流程6所示，步驟5涉及在Grewe環(huán)化條件下卣代酮(1200)轉(zhuǎn)化 成嗎啡喃—6-酮(1300)，其中R2、 R3、 R4、 R5、 R7、 Ri2、 R,3和X與如上對式(800)、 (900)、 (1000)、 (1100)、 (1200)和/或(1300)的定義相同。通過Grewe 環(huán)化轉(zhuǎn)化Pj-二環(huán)酮以形成嗎啡喃-6-酮產(chǎn)物的技術(shù)是本領(lǐng)域已知的(參見， 例如，美國專利號4,368,326; 4,410,700; 4,521,601; 4，556，712; 4,613,668; 和4,727,146; Beyerman等人，Reel. Trav. Chim. Pays-Bas.， 1976, 95， 184;和 DeGraw等人，J. Het. Chem.， June 1974， 363)，且這些常規(guī)實踐在進(jìn)行具有如 下詳述的改進(jìn)的本發(fā)明中是可適用的。
影響Grewe環(huán)化反應(yīng)產(chǎn)率的其他因素中有反應(yīng)介質(zhì)的酸度。存在優(yōu)選 的酸度范圍，其使Grewe環(huán)化反應(yīng)速率有利地最大化且使所述卣代酮(1200) 至不合需要的a，P-不飽和嗎啡喃-6-酮的異構(gòu)化最小化。環(huán)化和異構(gòu)化反應(yīng) 的相對速率可通過反應(yīng)介質(zhì)的酸度影響，而酸度受酸催化劑的性質(zhì)、酸催 化劑的共軛堿、溶劑、基質(zhì)、雜質(zhì)和反應(yīng)混合物的添加劑影響。
Grewe環(huán)化使用催化反應(yīng)的環(huán)化酸。該環(huán)化酸可包括強(qiáng)酸、超酸或其 組合。該酸催化劑提供具有足夠酸度的混合物以產(chǎn)生優(yōu)選的環(huán)化程度。足 夠的酸催化劑酸度主要通過卣代酮(1200)的芳香環(huán)取代基R2、R3和R4確定。 通常，對于快速環(huán)化，給電子基團(tuán)將使用較小酸性的介質(zhì)， 一種或多種中 性或吸電子基團(tuán)需要使用超酸。合適的強(qiáng)酸是在溶液，通常在質(zhì)子酸的情 況下在水中完全離子化的那些，。示例的強(qiáng)酸包括，但不限于，苯磺酸、鹽 酸、氫氟酸、氟磺酸、氯磺酸、氫溴酸、氫碘酸、曱磺酸、硝酸、磷酸、 多磷酸、硫酸、三氯乙酸、三氟乙酸、對曱苯磺酸及其組合。優(yōu)選的環(huán)化 強(qiáng)酸包括硫酸。
通常，優(yōu)選使用超酸作為環(huán)化酸以獲得所需的卣代酮(1200)環(huán)化的程度 和速率。超酸包括所有強(qiáng)于100%硫酸的質(zhì)子酸。合適的超酸包括，但不限 于，無水氟化氫、氟磺酸、高氯酸、全氟烷基磺酸(例如，全氟-l-辛烷磺酸 和三氟曱磺酸)及其組合或與一種或多種Lewis酸(如五氟化銻、三氟化硼、 五氟化磷和氟化鉭(V))的組合。 一些強(qiáng)酸與超酸的組合也可提供足夠酸度的 混合物以產(chǎn)生優(yōu)選的環(huán)化程度，包括，例如，硫酸或多磷酸與三氟曱磺酸 和/或氟磺酸組合。也可能使用某些通式MxOy的無機(jī)固體作為催化Grewe 反應(yīng)的超酸，例如鋯(IV)、鈥(IV)、鐵、鉬、鎢、錫(IV)、鑭的硫酸化的氧 化物及其組合，任選負(fù)載在二氧化硅和/或氧化鋁基質(zhì)上。可使用聚合的結(jié) 合酸如全氟化的離子交換聚合物(例如，可從DuPont Co.得到的NAFION 酸性樹脂)，任選與其它超酸組合。優(yōu)選地，該環(huán)化酸為超酸且包括三氟曱
41磺酸。
Grewe環(huán)化反應(yīng)混合物中的超酸濃度或強(qiáng)酸濃度根據(jù)使用的酸的特性 而變化。例如，酸濃度范圍可從約2當(dāng)量至約12當(dāng)量，基于卣代酮(1200) 的濃度；優(yōu)選地，從約6當(dāng)量至約10當(dāng)量。
優(yōu)選地，Grewe環(huán)化反應(yīng)在惰性氣氛(例如，氮?dú)饣驓鍤?下進(jìn)行；更優(yōu) 選地，該反應(yīng)在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。當(dāng)環(huán)化酸和卣代酮(1200)混合時，Grewe環(huán) 化反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選保持在低于約15。C;更優(yōu)選為約-10。C至約15。C, 且還更優(yōu)選為約-5。C至約5°C。
Grewe環(huán)化反應(yīng)優(yōu)選在環(huán)化添加劑的存在下進(jìn)行。通常，該環(huán)化添加 劑可通過影響Grewe環(huán)化反應(yīng)混合物的性質(zhì)促進(jìn)Grewe反應(yīng)中的產(chǎn)率和重 現(xiàn)性。例如，該環(huán)化添加劑可減少水在環(huán)化反應(yīng)混合物中的濃度，因為由 代酮(12OO)轉(zhuǎn)化為嗎啡喃-6-酮產(chǎn)物。水的減少或消除有效增加整體反應(yīng)介質(zhì) 的酸度。最佳地，選擇環(huán)化添加劑以與任何存在的水反應(yīng)并形成酸，該酸 隨后可在催化Grewe反應(yīng)中使用。合適的環(huán)化添加劑通常包括酸酐，包括 氣態(tài)三氧化硫、固態(tài)五氧化二磷及其組合。也可使用與超酸介質(zhì)相容的無 水分子篩。此外或另一方面，在先前的步驟(例如，上述步驟1、 2、 3和/ 或4)使用除水劑可用于減少環(huán)化反應(yīng)混合物中存在的水。
使用的酸酐可包括任何上述環(huán)化強(qiáng)酸和超酸的酸酐。例如，該酸肝可 為甲磺酸酐、三氧化硫或它們在硫酸中的溶液(即，發(fā)煙硫酸(fuming sulfuric acid或oleums))、五氧化二磷或五氧化二磷在磷酸中的混合物(即，聚磷酸)、 三氟乙酸酐、三氟曱磺酸肝及其組合。當(dāng)使用氣態(tài)酸酐(例如，S03)時，將 發(fā)煙硫酸添加至反應(yīng)介質(zhì)中。使用相應(yīng)的酸酐不僅幫助減少Grewe反應(yīng)混 合物中會導(dǎo)致不需要的副反應(yīng)的水的濃度，而且該酸肝與任何存在的水反 應(yīng)并產(chǎn)生另外的強(qiáng)酸或超酸，從而減少環(huán)化酸的需求。在一個具體實施方 案中，該環(huán)化酸和酸酐分別為三氟甲磺酸和三氟曱磺酸酑。
使用環(huán)化添加劑如酸酐以減少環(huán)化反應(yīng)混合物中的水濃度并抑制可能 的減少產(chǎn)率的副反應(yīng)。水可從多種來源引入到Grewe反應(yīng)混合物中，所述 源包括環(huán)化酸催化劑、卣代酮(1200)的源(即，水解產(chǎn)物混合物)、以及其中 發(fā)生反應(yīng)的溶劑。
Grewe環(huán)化反應(yīng)優(yōu)選在步驟4去除水溶性溶劑中使用的水不混溶的溶 劑的存在下進(jìn)行。當(dāng)所述卣代酮(1200)在步驟4水解反應(yīng)后從水解反應(yīng)混合物中結(jié)晶時，所述卣代酮(1200)可在步驟5使用多種有機(jī)溶劑再溶解。在該 情況下，卣代酮(1200)優(yōu)選在與環(huán)化酸接觸前與有機(jī)溶劑混合以形成Grewe 反應(yīng)混合物。合適的有機(jī)溶劑選自氯仿、二氯曱烷、二曱砜、環(huán)丁砜及其 組合。優(yōu)選地，該有機(jī)溶劑包括氯仿。如果合適的有機(jī)溶劑與水形成共沸 混合物，則部分或全部溶劑與水一起可通過蒸餾除去。而且，所述有機(jī)溶 劑優(yōu)選選擇為不包括乙醇作為穩(wěn)定劑的級別，因為乙醇的存在，像水一樣， 被認(rèn)為對Grewe反應(yīng)的選擇性具有不利影響.
優(yōu)選地，該含卣代酮(1200)和水不混溶的溶劑的水解產(chǎn)物混合物在真空 加熱(例如，在溫度低于約60。C)幾天以減少存在水的濃度。此外或另一方 面，除水劑例如那些上述的除水劑可添加至水解產(chǎn)物混合物中。
該環(huán)化酸可在用于Grewe環(huán)化反應(yīng)前與酸肝混合或該酸酐和環(huán)化酸可 單獨(dú)添加至反應(yīng)混合物中。優(yōu)選地，使用的酸酐的量稍微超過水濃度以使 基本上反應(yīng)混合物中存在的全部水與酸酐反應(yīng)，且反應(yīng)混合物中剩余的其 它酸酐與另外的偶然？ 1入反應(yīng)混合物中的水(例如，在向反應(yīng)混合物引入鹵 代酮(1200)和/或其它溶劑時)反應(yīng)。
當(dāng)酸酐用作環(huán)化添加劑時，其通常具有比相應(yīng)環(huán)化酸低得多的沸點。 例如，三氟曱磺酸酐的沸點在1 atm為約81-83。C，而三氟曱磺酸沸點在1 atm 為約167-170。C。因此，在該實施方案中，優(yōu)選將酸肝添加至環(huán)化酸中且混 合物持續(xù)回流，同時監(jiān)測混合物的蒸汽溫度。當(dāng)酸酐添加至環(huán)化酸中時， 任何存在的水與酸酐反應(yīng)以形成相應(yīng)的酸。添加酸酐直到7見察到回流混合 物的蒸汽溫度顯著降低，表明添加至混合物中的酸酐量足夠多以基本上與 混合物中存在的任何水反應(yīng)，且過量的酸肝存在于該混合物中。通常，添 加酸酐直到回流酸和酸酐混合物的蒸汽溫度比在添加酸酐前回流酸的原始 蒸汽溫度降低至少約20。C。在該處理中/人回流混合物蒸餾的任何酸肝可回 收重新使用。
通常，在Grewe環(huán)化反應(yīng)混合物中存在的過量酸酐的量為約1 wt. %至 約20城.％,基于卣代酮(1200)、環(huán)化酸、酸肝和溶劑的總重量。
為在所述卣代酮(1200)Grewe轉(zhuǎn)化中保持上述所需的反應(yīng)溫度，該環(huán)化 酸和過量酸酐的混合物優(yōu)選先被冷卻，通常至低于約15。C(例如，從約-5。C 至約-10。C),然后與含卣代酮(1200)和水不混溶的溶劑的水解產(chǎn)物混合物混 合，以形成Grewe反應(yīng)混合物。通常，該含卣代酮(1200)和水不混溶的溶劑
43的水解產(chǎn)物混合物以持續(xù)的速率被添加至冷卻的環(huán)化酸和剩余的酸酐的混
合物中，同時攪拌所得Grewe反應(yīng)混合物。例如，該水解產(chǎn)物混合物可經(jīng) 約10至約60分鐘添加至環(huán)化酸和酸酐混合物中。
環(huán)化酸中存在的過量酸酐或其它環(huán)化添加劑當(dāng)混合以形成Grewe反應(yīng) 混合物時可用來減少或消除水解產(chǎn)物混合物中存在的任何水。酸酐或其它 環(huán)化添加劑可最初或另外引入Grewe環(huán)化反應(yīng)混合物中。當(dāng)環(huán)化酸和卣代 酮(1200)初始混合時優(yōu)選存在酸酐。在任何情況下，因為水和酸酐或其它環(huán) 化添加劑的反應(yīng)可為高度放熱的，所以應(yīng)采用合適的方式以按需要冷卻 Grewe反應(yīng)混合物以在酸催化的囟代酮(1200)的轉(zhuǎn)化中保持所需的反應(yīng)溫度 以形成嗎啡喃-6-酮(13 00)。
在含卣代酮(1200)的水解產(chǎn)物混合物添加至環(huán)化酸中完成時，持續(xù)攪拌 Grewe反應(yīng)混合物且該反應(yīng)混合物通常稍微加熱，例如至溫度從約10°C至 約25°C。使得酸催化的Grewe轉(zhuǎn)化持續(xù)時間足以轉(zhuǎn)化基本上全部的卣代酮 (1200)至所需的嗎啡喃-6-酮(1300)和a,(3-不飽和酮副產(chǎn)物，例如，通過薄層 色譜(TLC)或其它合適的方法檢測。通常，在卣代酮(1200)和環(huán)化酸試劑混 合后Grewe環(huán)化反應(yīng)的持續(xù)時間為約6至約16小時。
Grewe環(huán)化反應(yīng)結(jié)束時，可猝滅反應(yīng)混合物。例如，該Grewe反應(yīng)混 合物可通過添加該反應(yīng)混合物至冷卻的(例如，從約-10。C至約10。C)水性溶 劑中幹滅，以保證任何用作除水劑的酸酐轉(zhuǎn)化為酸。優(yōu)選地，該冷卻的水 性溶劑的pH為約5至約9;更優(yōu)選地，該冷卻的水性溶劑的pH為約7。
所述含嗎啡喃-6-酮(1300)的環(huán)化產(chǎn)物混合物可使用現(xiàn)有技術(shù)已知的方 法從猝滅的Grewe反應(yīng)混合物中容易地回收。例如，環(huán)化產(chǎn)物混合物可使 用其中進(jìn)行Grewe反應(yīng)的水不混溶的溶劑(例如，氯仿)從反應(yīng)混合物中萃 取。優(yōu)選地，該猝滅的Grewe環(huán)化反應(yīng)使用有機(jī)溶劑萃取多次以最大化所 得嗎啡喃-6-酮產(chǎn)物的回收。所述含嗎啡喃-6-酮(1300)產(chǎn)物的有機(jī)層、任何 未反應(yīng)的卣代酮(1200)起始化合物和其它Grewe反應(yīng)混合物的有機(jī)成分可 合并而且進(jìn)一步處理以回收另外的二環(huán)酮化合物。
所得含嗎啡喃-6-S同(1300)的環(huán)化產(chǎn)物混合物可直接在反應(yīng)流程1的步 驟6使用(即，以下更詳細(xì)描述的鹽形成反應(yīng))而沒有將嗎啡喃-6-S同(1300)進(jìn) 行中間體結(jié)晶。或者，該含嗎啡喃-6-酮(1300)的環(huán)化產(chǎn)物混合物可根據(jù)常規(guī) 方法從環(huán)化產(chǎn)物混合物結(jié)晶。嗎啡喃-6-酮鹽(1400)的制備
反應(yīng)流牙呈7;
CHO
形成
處
HY
嗎啡喃-6-酮(1300)
嗎啡喃-6-酮鹽(1400)
如反應(yīng)流程7所示，步驟6涉及從嗎啡喃-6-酮(1300)制備嗎啡喃-6-酮 鹽(1400),其中R2、 R3、 R4、 R5、 R7、 Ru和X與如上對式(800)、 (900)、 (1000)、 (1100)、 (1200)、 (1300)和/或(1400)的定義相同。形成嗎啡喃-6-酮鹽的技術(shù) 在本領(lǐng)域已知，且步驟6反應(yīng)可根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行(參見，例如，Rice的美 國專利號4,368,326; 4，410，700; 4,521,601; 4,556,712;和4,727,146)。通常， 鹽形成涉及將嗎啡喃-6-酮(1300)與酸或堿反應(yīng)以去除(即，脫保護(hù)基)所述 N-甲酰基部分，且所得嗎啡喃-6-酮化合物結(jié)晶為酸或堿鹽形式。
可形成的合適鹽包括那些衍生自無機(jī)或有機(jī)酸和堿的鹽。所述酸鹽包 括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫 酸氫鹽、酒石酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊 烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽(digluconate)、磷酸二氫鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺 酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、六氟磷 酸鹽、己酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、 馬來酸鹽、曱磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、樸酸鹽、果膠酯酸鹽 (pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基-丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙 酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、四氟硼酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸 鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽和十一烷酸鹽。堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣、鎂和鋅鹽、與有機(jī)堿的鹽如二環(huán)己基胺鹽、 N-甲基-D-葡糖胺鹽、和與氨基酸的鹽如精氨酸鹽、賴氨酸鹽等。同樣，該 堿性含氮基團(tuán)可用下述試劑季銨化，該試劑如低級烷基卣化物，如曱基、
乙基、丙基、和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二曱基、
二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯，長鏈卣化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基 和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基囟化物如節(jié)基和苯乙基溴化物 以及其它。在一個具體實施方案中，該鹽為富馬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸 氫鹽、草酸鹽、硫酸鹽、硫酸氬鹽、磷酸鹽、磷酸二氫鹽、四氟硼酸鹽、 六氟磷酸鹽、曱磺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽或氫鹵酸鹽
如氫氯酸鹽、氬溴酸鹽或氳碘酸鹽(即，Y為卣素)；在該實施方案中，所述 鹽更優(yōu)選為氫溴酸鹽(即，Y為Bf)。已發(fā)現(xiàn)氫卣酸鹽如氫溴酸鹽為常規(guī)嗎 啡喃-6-S同氧化物環(huán)閉合方法提供了方便的基質(zhì)(即，包含IU和R7取代基和 與其相連的碳原子的氧化物橋的形成)，其通常使用閨化試劑如溴。
中間體的使用
上述合成步驟在制備嗎啡喃及其類似物中是重要的。制備嗎啡喃的一 般反應(yīng)流程公開于Rice的美國專利4，368，326號中，其全部內(nèi)容在此引入作 為參考。在本發(fā)明實施中所關(guān)注的嗎啡喃及其類似物(即，該嗎啡喃包含 N-(Rn)或N+-(R7aR17b;^ X基團(tuán))為阿片受體激動劑或拮抗劑且通常為相應(yīng) 于式(24)的化合物
(24)
其中-A6-A7-A8-A『相應(yīng)于式(S)、 (T)、 (U)、 (V)、 (W)、 (X)、 (Y)或(Z):(Y) (Z) Ru和R22獨(dú)立地為氫、取代的和未取代的?；?、烯基、烷氧基、烷氧
基芳基、烷基、烷基氨基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷 氧羰基、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、 環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基醚、面素、卣代烷氧基、囟代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、
羥基烷基、羥基、保護(hù)的羥基、或硝基； R,4為氫、酰氧基、羥基或保護(hù)的羥基；
Rn為氳、烷基、烷氧基、亞烷基環(huán)烷基(alkylene cycloalkyl)、烯丙基、 烯基、?；?、曱?；貂；ァ貂０坊蚯Щ?；
R,7a和Rnb獨(dú)立地為氬、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芐基； 11|8和R,9獨(dú)立地為氫、取代的和未取代的?；?、烯基、烷氧基、烷氧<formula>formula see original document page 47</formula>基芳基、烷基、烷基氨基、芳硫基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷 氧基、烷氧羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、 環(huán)烷基烷基、卣素、卣代烷氧基、卣代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基烷基、
羥基或硝基，或1118和1119一起形成酮；
R33為烷氧基、酰氧基、羥基或保護(hù)的羥基； Rw為烷氧基、酰氧基、羥基或保護(hù)的羥基；
R62和R63獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、烯丙基、烷氧基、烷硫基、
酰氧基或芳基、 一起形成酮，或與它們相連的碳原子一起形成縮酮、二硫
代縮酮或單;克代縮酮；
R"和R8獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基或卣素；和 X為氧、硫、-S(O)-、 -S(02)-、 -C(R18)(R19)-、 -N(R17>^-N+(R17aR17b)-。 在一個具體實施方案中，根據(jù)本發(fā)明制備的產(chǎn)物和中間體用于制備相 應(yīng)于式(24)的嗎啡喃化合物，其中X為-N(Rn)-且Rn如上述定義。
為清楚目的，已經(jīng)鑒別了式(S)、 (T)、 (U)、 (V)、 (W)、 (X)、 (Y)和(Z) 分別相應(yīng)于式(24)的A6、 A7、 As和Aw的碳原子(通過箭頭指示，碳原子相 應(yīng)于每個箭頭)。而且，在式(S)、 (T)、 (U)、 (V)、 (W)、 (X)、 (Y)和(Z)中包 含的波浪線表示連接至式(24)的多環(huán)的點。
可根據(jù)各種方法制備的示例性嗎啡喃包括，例如，去曱二氫可待因酮 (即，式(24)其中Ru、 Rn和R22為氫，R^為曱氧基，X為-N(Rn)-，且相應(yīng) 于式(Y)的-A6-ArArA『,其中R!4為氫，R62和R63—起形成酮，且R71和 R81為氫)(其相應(yīng)于下式(241)); 二氫可待因酮(即，式(24)其中Ru和1122為 氫，R33為曱氧基，X為-N(R,7)-,且相應(yīng)于式(Y)的-A6-A7-As-A,4-，其中R14 為氫，R62和R63—起形成酮，且1171和1181為氫)(其相應(yīng)于下式(242));去曱 j^口馬p非酉同(noroxymorphone )(即，式(24)其中R,、R17和1122為氛，R33為 羥基，X為-N(Rn)-,且相應(yīng)于式(Y)的-A6-A7-ArAw-，其中1114為羥基，R62 和1163 —起形成酮，且1171和1181為氫)(其相應(yīng)于下式(241));及其鹽、中間 體和類似物。去甲二氫可待因酮(241) 二氫可待因酮(242) 去曱羥嗎啡酮(243)
定義
術(shù)語"酰基"，本文單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)的一部分，表示通過從有
機(jī)羧酸的基團(tuán)COOH去除羥基而形成的部分，例如，RC(O)-,其中R為 R,、 R^O-、 R,R2N-或R^S-, R^為烴基、雜取代的烴基或雜環(huán)，且112為氫、 烴基或取代的烴基。
術(shù)語"酰氧基"，本文單獨(dú)爿使用或作為其它基團(tuán)的一部分，表示上述通過 氧連接基(O)鍵合的?；?，例如RC(O)O-,其中R與術(shù)語"?；?中的定義相 同。
本文使用的術(shù)語"烷基"表示優(yōu)選為低級烷基的基團(tuán)，其在主鏈含1-8個 碳原子且最高達(dá)20個碳原子。它們可為直鏈或支鏈或環(huán)狀，且包括曱基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、己基等。
本文使用的術(shù)語"烯基"表示優(yōu)選為低級烯基的基團(tuán)，其在主鏈含2-8個 碳原子且最高達(dá)20個碳原子。它們可為直鏈或支鏈或環(huán)狀的，且包括乙烯 基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、己烯基等。
本文使用的術(shù)語"炔基"表示優(yōu)選為低級炔基的基團(tuán)，其在主鏈含2-8個 碳原子且最高達(dá)20個碳原子。它們可為直鏈或支鏈的，且包括乙炔基、丙 炔基、丁炔基、異丁炔基、己炔基等。
術(shù)語"芳香基，，，本文單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)的一部分，表示任選取 代的碳環(huán)或雜環(huán)芳香基。這些芳香基優(yōu)選為在環(huán)部分含6-14個原子的單環(huán)、 二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)。術(shù)語"芳香基"包括以下定義的"芳基"和"雜芳基"。
術(shù)語"芳基"，本文單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)的一部分，表示任選取代的 碳環(huán)芳香基團(tuán)，優(yōu)選單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，其環(huán)部分含6至12個碳，例如苯基、 聯(lián)苯基、萘基、取代的苯基、取代的聯(lián)苯基或取代的萘基。苯基和取代的 苯基為更優(yōu)選的芳基。
術(shù)語"卣素"或"卣"，本文單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)的一部分，是指氯、溴、氟和石典。
術(shù)語"雜原子"意指除碳和氫以外的其它原子。
術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"，本文單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)的一部分，表示 任選取代的、完全飽和的或不飽和的、單環(huán)或二環(huán)、在至少一個環(huán)中具有 至少一個雜原子、且優(yōu)選在每個環(huán)有5或6個原子的芳香或非芳香基團(tuán)。
該雜環(huán)基優(yōu)選在環(huán)中具有1或2個氧原子和/或1至4個氮原子，且通過碳 或雜原子連接至分子的其余部分。示例性雜環(huán)基包括下述的雜香族基團(tuán)。 示例性取代基包括一個或多個以下基團(tuán)烴基、取代的烴基、羥基、保護(hù) 的羥基、?；ⅤＱ趸?、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、卣素、酰氨 基、氨基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
術(shù)語"雜芳基"，本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分，表示在至少一個 環(huán)中具有至少一個雜原子、且優(yōu)選在每個環(huán)中有5或6個原子的任選取代 的芳香基。該雜芳基優(yōu)選在環(huán)中具有1或2個氧原子和/或1至4個氮原子， 且通過碳連接至分子的其余部分。示例性雜芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、 喁唑基、異喁唑基、喁二唑基、笨并喁唑基、苯并嚅二唑基、吡咯基、吡唑 基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚 基、異吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪 基、?？ㄟ蚧?、。票呤基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并吡啶基等。示例性取代 基包括一個或多個以下基團(tuán)烴基、取代的烴基、羥基、保護(hù)的羥基、酰 基、酰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、卣素、酰氨基、氨基、 氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
本文使用的術(shù)語"烴"和"烴基"表示有機(jī)化合物或基團(tuán)，其僅由元素碳和 氫組成。這些基團(tuán)包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。這些基團(tuán)也包括被 其它脂肪族或環(huán)烴基團(tuán)取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，如烷芳基、 烯芳基和炔芳基。除非另有說明，這些基團(tuán)優(yōu)選包括l至20個碳原子。
本文所述的"取代的烴基，，部分為被至少 一 個非碳原子取代的烴基部 分，包括其中碳鏈原子被雜原子取代的基團(tuán)，雜原子如氮、氧、硅、磷、 硼、硫或卣素原子。這些取代基包括卣素、雜環(huán)基、炕氧基、烯氧基、芳 氧基、羥基、保護(hù)的羥基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、酰氨基、硝基、 氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
本文使用的術(shù)語"羥基保護(hù)基"表示能保護(hù)游離羥基("保護(hù)的羥基")的基團(tuán)，其在使用保護(hù)的反應(yīng)后，可被去除而不干擾分子的其余部分。示例性
羥基保護(hù)基包括醚(例如，烯丙基、三苯基曱基(三苯曱基或Tr)、千基、對 曱氧基千基(PMB)、對曱氧基苯基(PMP))、縮醛(例如，曱氧基曱基(MOM)、 (3-曱氧基乙氧基曱基(MEM)、四氫吡喃基(THP)、乙氧基乙基(EE)、曱硫基 曱基(MTM)、 2-曱氧基-2-丙基(MOP)、 2-三甲基曱硅烷基乙氧基曱基(SEM))、 酯(例如，苯曱酸酯(Bz)、歸丙基碳酸酯、2,2，2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、 2-三甲基曱硅烷基乙基碳酸酯)、曱硅烷基醚(例如，三甲基曱硅烷基(TMS)、 三乙基曱硅烷基(TES)、三異丙基曱硅烷基(TIPS)、三苯基曱硅烷基(TPS)、 叔丁基二曱基曱硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)等。各種 羥基保護(hù)基及其合成可在T.W. Greene和P.G.M. Wuts， John Wiley & Sons, 1999的"Protective Groups in Organic Synthesis"中找到。
當(dāng)介紹本發(fā)明或其優(yōu)選實施方案的—要素時，冠詞"一個(a)"、"一種(an)"、 "該"和"所述"意指存在一種或多種要素。術(shù)語"包含"、"包括"和"具有"意指 包含在內(nèi)的，且為意思是除所列要素外可存在其它要素。
通過詳細(xì)描述本發(fā)明，明顯地是可以進(jìn)行改進(jìn)和改變而不偏離所附權(quán) 利要求限定的本發(fā)明的范圍。
實施例
提供以下非限制性實施例以進(jìn)一步闡述本發(fā)明。 實施例1:從六氳異喹啉(8)合成N-曱酰基衍生物(9A)
(8) (9A)
使用機(jī)械攪拌器在攪拌下將六氫異喹啉(8)(100 g)添加至反應(yīng)器中的曱 酸丙酯(700mL)中。將該混合物加熱至回流保持5小時。在2.5小時，大部 分固體溶解。然后將K2S04(50 g)添加至混合物。攪拌1小時后，過濾分離 固體得到750 mL濾液。該固體用乙酸丙酯(2 X 100 mL)洗滌得到950mL合并的溶液。通過蒸餾去除一些溶劑( 750 mL)(蒸汽溫度-82 卯。C)。使殘余 溶液冷卻至室溫。添加氯仿(CHCl3)(550mL)以形成N-曱?；苌?9)在乙 酸丙酯/CHCl3中的溶液。該N-曱酰基衍生物(9A)在乙酸丙酯/CHCl3中的溶 液待用于實施例4中N-曱?；苌?9A)至縮酮(10)的轉(zhuǎn)化。
實施例2:從六氫異唾啉(8)合成N-曱?；苌?9A)(可選1)
(8) (9A) 在惰性氣氛和機(jī)械攪拌下向干燥的反應(yīng)燒瓶中添加六氫異喹啉
(8)(59.60 g, 0.20mol, 1.0當(dāng)量)和曱酸正丙酯(174.23 g, 1.98mol, 10.0當(dāng)量)。 粘稠漿液溫?zé)嶂?0°C并保持一小時，然后溫?zé)嶂?5。C并保持一小時，然 后回流4小時。反應(yīng)樣品的HPLC分析表明該反應(yīng)完成(O面積％六氫異喹 啉(8)， 95面積。/。N-曱?；苌?9A))。盡管沒有計算反應(yīng)的產(chǎn)率，單峰(單 峰，六氫異喹啉(8》至多峰(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，N-曱?；苌?9A))的轉(zhuǎn)化指示 定量產(chǎn)率。通過蒸餾去除副產(chǎn)物和過量曱酸正丙酯(大氣壓或減壓)得到粘稠 油狀物。將殘余粘稠油狀物溶于無水乙酸正丙酯(100mL)中，且通過干燥多 孔玻璃漏斗過濾以使溶液澄清。N-曱?；苌?9A)在乙酸正丙酯中的溶液 待用于實施例4中N-曱?；苌?9A)至縮酮(10)的轉(zhuǎn)化。
在一些實驗中形成的且在隨后反應(yīng)中轉(zhuǎn)化為縮酮(10)的其它產(chǎn)物包括
<formula>formula see original document page 52</formula>六氫異喹啉(9. l)通常由過度加熱產(chǎn)生。該產(chǎn)物被解釋作為反應(yīng)的熱力 學(xué)產(chǎn)物，而六氫異喹啉(9)被認(rèn)為是動力學(xué)產(chǎn)物。在一些情況下，檢測到高
百分比(高達(dá)70%)。在隨后反應(yīng)中，該化合物轉(zhuǎn)化為所述縮酮(IO)。六氫異 喹啉(9.2)也通過過度加熱和去除副產(chǎn)物正丙醇和曱酸正丙酯而產(chǎn)生。在隨后 的實施例4中的縮酮化反應(yīng)中，酸催化釋放游離酚。六氫異喹啉(9.3)在非無 水反應(yīng)條件下產(chǎn)生。該化合物經(jīng)歷隨后的縮酮化反應(yīng)以相對低的速率形成 縮酮(IO)。
根據(jù)相同的 一般方法使用的其它曱?；磻?yīng)物包括98%曱酸、乙酸酐、 曱酸正乙酯、曱酸銨、曱酸乙烯酯和各種曱酸三烷基銨。另一實驗使用無 水乙酸乙酯作為溶劑。
實施例3:從六氬異p奎啉(8)合成N-曱?；苌?9A)(可選方案2)
(9B) (9.5)
98% HC02H, (CH3CO)20 = [HCOOCOCH3
將六氫異啉(8)(6,15g， 0,02mol, 99面積％)引入含冷卻至5°C的98% 曱酸(70.44g, 1.52mol, 5.8 mL)的燒瓶中。HPLC分析顯示化合物(9.4)形成(98 面積％)。滴加乙酸酐(20.83g， 0.20mol, 19.3 mL)。該反應(yīng)在室溫下攪拌，然 后溫?zé)嶂?0°C保持2小時。HPLC顯示化合物(9.5)和化合物(9B)形成。在減壓下蒸發(fā)溶劑至粘稠油。向該油中添加蒸餾水(20 mL)和甲醇(20 mL)。添 加50% NaOH/ H20直到pH = 14.0。將該混合物在室溫攪拌1小時。然后 滴加50% HC1/H20至pH = 3.0?！峨?l"曼形成灰白色沉淀，其在室溫冷卻16 小時。過濾分離產(chǎn)物(9B)(5.97g，產(chǎn)率92% ),用蒸餾水(IO mL)清洗，并真 空下干燥(24小時，10mmHg)?；蛘撸衔?9B)待用于實施例4中至縮酮 (IO)的轉(zhuǎn)化。
實施例4:從N-曱?；苌?9A)合成縮酮〖10)
將含在乙酸丙酯/氯仿中的 0.3328 mol的N-曱?；苌?9A)的實施 例1的終溶液冷卻至5。C。添加乙二醇(55.7 mL)然后添加MeS03H(23.8 mL)。 該溶液在5 10。C再攪拌40分鐘以形成縮酮(10)?？s酮(10)在乙酸丙酯/氯仿 中的溶液待用于實施例5中縮酮(10)至卣代縮酮(11)的轉(zhuǎn)化。
實施例5:從縮酮(lO)合成鹵代縮酮(ll)
將在乙酸丙酯/氯仿中含縮酮(10)的實施例4的終溶液進(jìn)一步冷卻至 -20。C。分四部分經(jīng)45分鐘(每次添加后15分鐘)添加N-溴乙酰胺(NBA)(46.0 g)，并將反應(yīng)溫度保持在-15。C至-20。C。在加入23 g和46 g NBA后以14 分鐘間隔收集樣品用于方法控制。基于方法中分析的HPLC數(shù)據(jù)的計算加另外4.6 g的NBA。添加NBA完成后，該反應(yīng)混合物在-20。C再攪拌45分 鐘以形成卣代縮酮(ll)。然后終止冷卻并添加三乙基胺(TEA)(76.5 mL),然 后攪拌IO分鐘并添加水(600mL)。水層用CHCl3(1.0mL/g)萃取。含卣代縮 酮(ll)的合并的有機(jī)層用水(3 X 600 mL)洗滌。該有機(jī)溶液體積為650 mL。 在減壓(0.2 atm~0.ll atm)在35°C下去除一些溶劑( 450 mL)。去除真空且反 應(yīng)器用氮?dú)馓畛?。該反?yīng)混合物稱重約250 g。然后將二曱基曱酰胺 (DMF)(IOO mL)添加至含卣代縮酮(ll)的溶液中。在55°C在減壓(0.2 atm 0.07atm)下蒸餾大部分溶液。通過蒸餾進(jìn)一步去除溶劑，然后將該混合 物在0.07 atm保持2小時。去除真空且反應(yīng)器用氮?dú)馓畛?。該反?yīng)混合物 稱重約220 g。卣代縮酮(l l)在DMF中的溶液待用于實施例7中卣代縮酮(l 1) 至卣代酮(12)的轉(zhuǎn)化。
實施例6:從縮酮nO)合成卣代縮酮(llK可選方案)
在與前述實施例中制備縮酮(10)(71.07 g，0.20mo1， 1.0當(dāng)量)使用的相同 反應(yīng)燒瓶中，經(jīng)1小時分4部分添加二溴二曱基乙內(nèi)酰脲 (dibromodimethylhydantion) (28.82 g, O.lOmol， 0.51當(dāng)量)，同時保持溫度介 于-25。C至-15。C。在每次添加后，釆集等分試樣并通過HPLC檢測。在完 成后，將該反應(yīng)混合物倒進(jìn)蒸餾水(200mL)中，攪拌15分鐘。水層用氯仿 (2 x 100 mL)萃取。合并所有有機(jī)層。有機(jī)層用蒸餾水(IOO mL)、飽和NaCl溶 液(50 mL)洗滌，用無水MgS04(5 g)干燥，過濾，然后蒸發(fā)(蒸餾)至干，分 離產(chǎn)物，鹵代酮(ll)，其為粘稠油狀物?；蛘?，鹵代酮(ll)待用于實施例7 中至卣代酮(12)的轉(zhuǎn)化。
由于不適當(dāng)?shù)臏囟瓤刂?、不充分的攪拌或過量的溴化試劑產(chǎn)生大量的 過溴化的卣代縮酮(ll.l)。鹵代縮酮(ll.l)的量盡可能最小。根據(jù)相同的一般方法使用的其它氫化試劑包括N-溴乙酰胺(l.O當(dāng)量)和
N-溴琥珀酰亞胺(l.O當(dāng)量)。其它溶劑和反應(yīng)溫度包括無水氯仿(-60。C至 -40。C)、 二氯曱烷(-60。C至-40。C)、乙酸丙酯(或乙酸乙酯)和氯仿(或二氯曱 烷)的混合物(-40°C至0。C)和乙酸正丙酯(或乙酸乙酯)(0。C至室溫)。 該反應(yīng)也在無水曱醇中進(jìn)行，但產(chǎn)物稍有不同，如下所示
(12) (12.1)
該處理在曱醇溶劑的情況下也稍有不同。特別是，該反應(yīng)混合物倒進(jìn)
蒸餾水(IOO mL)中然后用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取。合并萃取液，用蒸餾 水(lxlOOmL)、飽和NaC1(50 mL)洗滌，然后蒸發(fā)至干。獲得少量(< 1面 積o/。)化合物(12)和(12.1)。
實施例7:從卣代縮酮(11)合成鹵代酮(12)
56將含卣代縮酮(ll)的二曱基曱酰胺溶液的實施例5的終溶液冷卻至室
溫。然后添加88 %的曱酸(HC02H， 400 mL)溶液。將該溶液攪拌約3小時以 形成卣代酮(12)。添加CHC13(400 mL)和水(800 mL)。水層用CHC13(200 mL) 萃取。合并的有機(jī)層用1 % HC02H(3 X 800 mL)和水(800 mL,最終洗滌液 pH^3.5)洗滌。合并的有機(jī)層(650mL)放置過夜。沒有沉淀形成。添加無水 MgSO4(50g)，然后攪拌2小時，之后過濾分離。固體用氯仿(CHCl3)(2X50 mL)洗滌。合并的有機(jī)層的體積為720mL。卣代酮(12)在CHC13中的溶液待 用于實施例9中卣代酮(12)至嗎啡喃-6-酮(13)的轉(zhuǎn)化。
在一個可選方法中，將含在氯仿(CHCl3)中的卣代縮酮(ll)的溶液添加 至含水(每克(ll)為1 4 mL)的反應(yīng)器中。攪動所得溶液并添加硫酸直到pH 低于l。然后添加相轉(zhuǎn)移試劑(每克(ll)為0.5 2 mL)。將該兩相混合物攪拌 2-8小時以形成所述卣代酮(12)。去除含水、硫酸和溶解的相轉(zhuǎn)移催化劑的 含水部分并丟棄。含所述卣代酮(12)的有機(jī)層用水洗滌并萃取，用MgS04 干燥，并過濾。離代酮(12)在CHC13中的溶液待用于實施例9中卣代酮(12) 至嗎啡喃-6-酮(13)的轉(zhuǎn)化。
實施例8:從鹵代縮酮(11)合成鹵代酮(12)(可選方案)
(") (12) (12.2)
將前述實施例的卣代縮酮(ll) (86.67 g, 0.20mol, 1.0當(dāng)量)置于圓底燒瓶 中，在冰浴(5。C)中機(jī)械攪拌。向該反應(yīng)燒瓶中經(jīng)30分鐘滴加88%曱酸(575 mL)。在添加完成后，去除水浴并將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝亍７磻?yīng)后通 過HPLC檢測完成(1.2面積％化合物(ll), 85面積％化合物(12))。反應(yīng)時 間為2小時。在反應(yīng)完成后，將混合物倒進(jìn)蒸餾水(1000 mL)和乙酸乙酯(1000 mL)中。反應(yīng)混合物在室溫攪拌15分鐘，去除水層并丟棄。乙酸乙酯層用 蒸餾水(4 x 100 mL)、飽和NaCl溶液(2 x 50 mL)洗滌，并用無水MgS04( 25g)干燥。過濾和蒸發(fā)乙酸乙酯后，得到膠狀殘余產(chǎn)物卣代酮(12)。粘稠油狀
物溶于無水CHC13(250 mL)并蒸發(fā)成灰白色泡沫。(卣代酮(12)重量74.6 g, 85 面積％).
含水無機(jī)酸(HC1、 H3P04、 H2S04等和其它含水酸)也產(chǎn)生滿意的結(jié)果， 而且生成更多的化合物(12.2)。
實施例9:從卣代酮(12)合成嗎啡喃-6-酮(13)
H3CO. HO'
預(yù)先千燥的三氟曱磺酸(CF3S03H， 320 mL)在5~10°C在氮?dú)夥障聰嚢琛?br> 酸中以形成兩層混合物。該反應(yīng)溫度在加入時保持在15°C。使該溶液經(jīng)1 小時溫?zé)嶂粮哌_(dá)室溫并在室溫(22 25。C)攪拌21小時。然后，停止攪拌。將 一半體積的混合物轉(zhuǎn)移至洗滌容器中。在攪拌下向該洗滌容器中預(yù)先加入 水(600 mL)和冰(300g)。向該反應(yīng)容器中加入冰冷的水(100 mL)并攪拌15分 鐘。將該混合物轉(zhuǎn)移至洗滌容器中。在洗滌容器中合并的物質(zhì)分離為兩層。 收集有機(jī)層。水層(pH^0.25)用CHCl3(100mL)萃取。合并有機(jī)層得到約700 mL溶液。
將合并的有機(jī)層(700 mL)添加至燒瓶中。添加水(600 mL)并攪拌(pH = 1.35)。用氮?dú)獯迪丛摲磻?yīng)器。添加Na3P04(18g),溶解并攪拌15分鐘(pH = 10.95)。添加KOH(50。/。，5mL)并攪拌30分鐘(pH12.03)。分離各相。水層為 600 mL(pH = 11.97)且有機(jī)層為 700 mL。有機(jī)層用Na3P04緩沖液(3。/。 w/w 在水中，600mL)在氮?dú)夥障孪礈?。水層體積為600mL(pH= 12.02)且有機(jī)層 體積為 680 mL。有機(jī)層再用Na3P04緩沖液(3。/。 w/w在水中，600mL)在氮?dú)?氛下洗滌。水層體積為600mL(pH 12.12)且有機(jī)層體積為 670mL。有機(jī)層 再用HC02H(3% w/w在水中，600mL)洗滌。水層體積為600mL(pH = 2.52)且有機(jī)層體積為 670mL。因為有機(jī)層為混濁的，其通過K2S04粉末(50 g) 床(bed)過濾。固體用CHCl3(2X25mL)洗滌。合并的有機(jī)溶液為澄清的(702 mL)。蒸餾去除約450mL的溶劑。添加曱醇(380 mL)。 CHCl3與曱醇的比例 為約1:2。 HPLC表明該溶液包含約92g的嗎啡喃-6-酮(13)。該嗎啡喃-6-酮 (13)在CHCl3/甲醇中的溶液待用于實施例10中嗎啡喃-6-酮(13)至嗎啡喃-6-酮鹽(14)的轉(zhuǎn)化。
實施例10:從嗎啡喃-6-酮(13)合成嗎啡喃-6-酮鹽(14)
向在CHCl3/曱醇中含 92g嗎啡喃-6-酮(13)的溶液中添加濃鹽酸(c-HCl， 142.5 mL)。通過蒸餾去除溶劑(285 mL)直到蒸汽溫度達(dá)到約70°C。再加熱 回流3小時后(反應(yīng)溫度=78°C，蒸汽溫度=73°C)， HPLC顯示氮脫保護(hù)完 成。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫得到嗎啡喃-6-酮在HCl/甲醇/H20( 400 mL) 中的溶液。然后在攪拌下添加水(950mL)/CHCl3(380 mL)。在氮?dú)夥障?，?pH用濃氫氧化銨(c-NH40H)調(diào)節(jié)至8.8 9.2。水層用CHC13(2 X 143 mL)萃取 并分離。
合并的有機(jī)層用1% NH4OH(475 mL， pH = 10.52)、水(2 X 475 mL)洗滌， 并通過K2S04床(95 g)過濾。固體用CHCl3(2X24mL)洗滌。向合并的有機(jī) 溶液( 700 mL)中添加乙醇(300 mL)。通過蒸餾去除大部分溶劑直到蒸汽溫 度達(dá)到70。C。此時，剩余的大部分溶劑為源自原始CHCl3溶液的乙醇( 255 mL溶液)。然后在回流下在乙醇(270 mL)中加熱富馬酸(27.0g)以形成澄清 溶液。
將乙醇混合物(254 mL)經(jīng)45分鐘滴加至富馬酸在乙醇中的回流溶液 中。在加入約五分之一的乙醇溶液后形成結(jié)晶。由于形成結(jié)晶和^L熱，回 流速率增加。在完成添加后的1.5小時后，將形成的懸浮液加熱至回流。將
59懸浮液冷卻至室溫，然后冷卻至0 5。C并保持2小時。
過濾分離結(jié)晶以得到475 mL溶液。固體用乙醇(2X25mL)洗滌。合并 的乙醇溶液體積為525mL。該固體進(jìn)一步用乙酸乙酯(2 X 25 mL)洗滌。該 固體在流動空氣中干燥16小時得到固體狀的嗎啡喃-6-酮(14)的富馬酸鹽 (65.65g)。
為制備嗎啡喃-6-酮(14)的氫溴酸鹽，將嗎啡喃-6-酮(14)的富馬酸鹽懸浮 在氯仿中。將HBr氣體充進(jìn)該懸浮液中直到懸浮液的pH小于約2(通過濕 潤的pH紙檢測)，并過濾懸浮液。蒸餾濾液以去除氯仿，得到灰白色固體 的嗎啡喃-6-酮(14)的氫溴酸鹽。
通過以上描述，可以看到已實現(xiàn)本發(fā)明的幾個目的，且獲得了其他的 有益結(jié)果。
可對上述方法、產(chǎn)物、中間體和起始化合物進(jìn)行各種改變而不偏離本 發(fā)明的范圍，預(yù)期上述說明書中包含的所有物質(zhì)應(yīng)理解為說明性的而不是 限制的意思。
權(quán)利要求
1.制備縮酮(1000)的方法，該方法包括以一系列步驟將六氫異喹啉(800)轉(zhuǎn)化為縮酮(1000)，該一系列步驟包括(a)用甲?；噭⒘鶜洚愢?800)轉(zhuǎn)化為N-甲酰基衍生物(900)，和(b)在酸催化劑的存在下用縮酮化試劑將N-甲酰基衍生物(900)轉(zhuǎn)化為縮酮(1000)，從而使六氫異喹啉(800)轉(zhuǎn)化為縮酮(1000)，而沒有將N-甲?；苌?900)進(jìn)行中間體結(jié)晶；其中，所述六氫異喹啉(800)、N-甲?；苌?900)和縮酮(1000)分別相應(yīng)于式(800)、(900)和(1000)R1和R7獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR111；R5和R6獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR511；R2為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR211；R3為氫、烴基、取代的烴基或-OR311；R4為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR411；R66a和R66b獨(dú)立地選自烷氧基和烷硫基，或與其相連的碳原子一起形成縮酮、二硫代縮酮或單硫代縮酮；R12為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR121；R13為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR511；R111為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基；R121為氫、烴基或取代的烴基；R211為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基；R311為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基；R411為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基；R511為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基；和-Z-為 id="icf0002" file="A2007800350070003C1.tif" wi="31" he="11" top= "26" left = "44" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>
2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述六氫異喹啉(800)至所述N-曱?；苌?物(900)的轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生含所述N-曱?；苌?900)和未反應(yīng)的曱?；噭┑?甲?；a(chǎn)物混合物，通過將沸點大于曱?；噭┓悬c的液體組分加入曱酰 化產(chǎn)物混合物中而將該未反應(yīng)的曱?；噭┡c所述N-曱?；苌?900)分 離，并將曱酰化產(chǎn)物混合物加熱以去除未反應(yīng)的曱?；噭蛯⑺鯪-甲?；苌?卯O)保持溶解在液體組分中。
3. 權(quán)利要求2的方法，其中所述液體組分為沸點大于曱?；噭┓悬c 的溶劑。
4. 權(quán)利要求2的方法，其中所述液體組分為縮酮化試劑。
5. 權(quán)利要求2的方法，還包括用面化試劑將所述縮酮(1000)轉(zhuǎn)化成鹵 代縮酮(IIOO),從而使所述縮酮(1000)轉(zhuǎn)化為所述鹵代縮酮(1100)，而沒有將 所述縮酮(1000)進(jìn)行中間體結(jié)晶；其中所述鹵代縮酮(1100)相應(yīng)于式(1100):("oo)R2為氫、烴基、取代的烴基、卣素或-OR川； R3為氫、烴基、取代的烴基或-OR川； R4為氫、烴基、取代的烴基、囟素或-0R4u; Rs為氫、烴基、取代的烴基或-OR川；R66a和R66b獨(dú)立地選自烷氧基和烷硫基，或與其相連的碳原子一起形成 縮酮、二硫代縮酮或單硫代縮酮；R7為氫、烴基、取代的爛基或-ORm; Ru為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-ORm; Ru為氫、烴基、取代的爛基、鹵素或-OR川； Rn,為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基； 11121為氫、烴基或取代的烴基；R川為氬、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基； R川為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基； Rw為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基； R川為氳、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基；和 X為鹵素。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中所述N-曱?；苌?900)至所述縮酮(1000) 的轉(zhuǎn)化產(chǎn)生在液體組分中含所述縮酮(lOOO)的縮酮化產(chǎn)物混合物，且所迷縮 酮(1000)至所述卣代縮酮(1100)的轉(zhuǎn)化，通過將所述縮酮化產(chǎn)物混合物用卣 化試劑處理以形成含所述卣代縮S同(11 OO)的卣化產(chǎn)物混合物而進(jìn)行。
7. 權(quán)利要求5的方法，其中所述N-甲?；苌?900)與水不混溶的溶 劑混合，然后用所述縮酮化試劑將所述N-曱?；苌?900)轉(zhuǎn)化成所迷縮 酮(IOOO)。
8. 權(quán)利要求6的方法，還包括通過在曱?；?、縮酮化或鹵化產(chǎn)物混合 物中加入沸點大于液體組分沸點的水溶性溶劑而從曱?；?、縮酮化或卣化 產(chǎn)物混合物中分離該液體組分，并加熱該曱?；?、縮酮化或卣化產(chǎn)物混合 物至超過所述液體組分沸點的溫度以去除液體組分，并保持所述N-曱酰基 衍生物(900)、所述縮酮(1000)或所述囟代縮酮(1100)溶解在水溶性溶劑中。
9. 權(quán)利要求5的方法，還包括將所述卣代縮酮(1100)用水解試劑轉(zhuǎn)化為卣代酮(1200)，從而使所述卣代縮酮(1100)轉(zhuǎn)化為所述卣代酮(1200),而沒有將所述卣代縮酮(lIOO)進(jìn)行中間體結(jié)晶；其中所述卣代酮(1200)相應(yīng)于式(1200):<formula>formula see original document page 4</formula>R2為氫、烴基、 R3為氫、烴基、 R4為氫、烴基、Rs為氫、烴基、<formula>formula see original document page 4</formula>(1200)取代的烴基、卣素或-OR川； 取代的烴基或-OR川； 取代的烴基、卣素或-OR4u; 取代的烴基或-OR川；R7為氫、烴基、取代的烴基或-ORm; R,2為氫、烴基、取代的烴基、卣素或-011121; Ru為氫、烴基、取代的烴基、卣素或-ORsu; R,u為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基； Rm為氫、烴基或取代的烴基； R川為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基； R川為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基； R川為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基； R川為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基；和 X為卣素。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中，所述N-曱酰基衍生物(900)至所述縮酮 (IOOO)的轉(zhuǎn)化、所述縮酮(1000)至所述囟代縮酮(1100)的轉(zhuǎn)化或所述鹵代縮衍生物(卯O)、所述縮酮(1000)或所述卣代縮酮(1100)從水溶性溶劑中分離(i) 將所述N-曱酰基衍生物(900)、所述縮酮(1000)或所述卣代縮酮(1100) 和水溶性溶劑與水不混溶的溶劑和含水的水性溶液混合，以形成萃取混合 物，該萃取混合物包含(A) 水不混溶的溶劑部分，含溶解在所述水不混溶的溶劑中的所述 N-曱酰基衍生物(900)、所述縮酮(IOOO)或所述卣代縮酮(IIOO),和(B) 含水部分，含溶解的水溶性溶劑，和(ii) 將水不混溶的溶劑部分從所述萃取混合物中分離。
11. 權(quán)利要求9的方法，還包括用環(huán)化酸和酸酐將所述卣代酮(1200)轉(zhuǎn)化為嗎啡喃—6-酮(1300)，從而使所述卣代酮(1200)轉(zhuǎn)化為嗎啡喃-6-酮(1300),而沒有將所述卣代酮(1200)進(jìn)行中間體結(jié)晶；其中該嗎啡喃-6-酮相應(yīng)于式(1300):R7CHO(1300)R2為氫、烴基、取代的烴基、卣素或-OR川； R3為氫、烴基、取代的烴基或-OR川； R4為氫、烴基、取代的烴基、卣素或-OR4n; Rs為氫、烴基、取代的烴基或-OR川； R7為氫、烴基、取代的烴基或-OR川； Rn為氫、烴基、取代的烴基、卣素或-OR川； R,n為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基； 11211為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基； R川為氳、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基； 11411為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基； Rsu為氫、烴基、取代的烴基或羥基保護(hù)基；和 X為鹵素。
12. 權(quán)利要求11的方法，其中，所述鹵代酮(1200)至嗎啡喃-6-酮(1300) 的轉(zhuǎn)化在水不混溶的溶劑存在下進(jìn)行。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中，所述鹵代酮(1200)至嗎啡喃-6-酮(1300) 的轉(zhuǎn)化通過用環(huán)化酸處理卣化產(chǎn)物混合物進(jìn)行，從而在水不混溶的溶劑中 形成含嗎啡喃-6-S同(1300)的環(huán)化產(chǎn)物混合物。
14. 權(quán)利要求13的方法，還包括用酸鹽或堿鹽處理含嗎啡喃-6-酮(1300) 的環(huán)化產(chǎn)物混合物以形成含嗎啡喃-6-酮鹽(1400)的嗎啡喃-6-酮鹽產(chǎn)物混合 物；其中嗎啡喃-6-酮鹽(1400)相應(yīng)于式(1400):<formula>formula see original document page 6</formula>R2為氬 R3為氫 R4為氫Rs為氬烴基 烴基 烴基 烴基取代的烴基、面素或-OR2u; 取代的烴基或-OR川； 取代的烴基、卣素或-OR4u; 取代的烴基或-OR川；R7為氫、烴基、取代的烴基或-ORm;R,3為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR川；Rm為氫、烴基或取代的烴基；Rm為氫、烴基或取代的烴基；R2u為氫、烴基或取代的烴基；R川為氫、烴基或取代的烴基；R川為氫、烴基或取代的烴基；R川為氫、烴基或取代的烴基；X為卣素；和Y為抗^f離子。
15. 權(quán)利要求1的方法，其中所述曱?；噭闀跛帷跛岜セ驎跛岫□?。
16. 權(quán)利要求2的方法，其中將所述曱?；a(chǎn)物混合物加熱至至少約 70°C的溫度。
17. 權(quán)利要求5的方法，其中所述N-曱?；苌?卯O)至所述縮酮 (1000)的轉(zhuǎn)化在除水劑的存在下進(jìn)行。
18. 權(quán)利要求5的方法，其中縮酮(1000)至卣代縮酮(1100)的轉(zhuǎn)化在除 水劑的存在下進(jìn)行。
19. 權(quán)利要求5的方法，其中所述N-曱?；苌?900)至所述縮酮 (1000)的轉(zhuǎn)化和所述縮酮(1000)至所述卣代縮酮(1100)的轉(zhuǎn)化均在除水劑的 存在下進(jìn)行。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中所述除水劑相應(yīng)于式RyC(ORz)3,其中 RY為氫或烴基且Rz為烴基。
21. 權(quán)利要求1的方法，其中所述縮酮化試劑選自烷醇、烷二醇和硫醇。
22. 權(quán)利要求5的方法，其中所述卣化試劑選自氯(Cl2)、溴(Br。、 N-溴 乙酰胺(NBA)、 N-溴琥珀酰亞胺(NBS)、 1，3-二溴-5,5-曱基乙內(nèi)酰脲 (DBDMH)、 1,3-二氯-5,5-曱基乙內(nèi)酰脲(DCDMH)、 N-氯琥珀酰亞胺(NCS)、 吡咬錯三溴化物及其組合。
23. 權(quán)利要求9的方法，其中所述水解試劑選自乙酸、草酸、甲酸、丙 酸、丁酸、戊酸、苯曱酸、鹽酸、硫酸、曱磺酸、氫溴酸、三氟乙酸及其 組合。
24. 權(quán)利要求3的方法，其中所述溶劑選自氯苯、曱苯、乙酸丁酯、二 曱氧基乙烷、乙腈、1，2-二氯乙烷、1，4-二喁烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙 醇、l-丁醇、2-丁醇、l-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、乙酸、2-曱氧基乙醇及其組合。
25. 權(quán)利要求8的方法，其中所述水溶性溶劑選自二曱基曱酰胺(DMF)、 二曱基亞砜(DMSO)、 二甲基乙酰胺(DMAC)、 N-曱基吡咯烷酮(NMP)、 1,2-乙二醇、異丙醇、異丁醇、敘丁醇和正丁醇。
26. 權(quán)利要求11的方法，其中所述環(huán)化酸包括強(qiáng)酸、超酸及其組合。
27. 權(quán)利要求l的方法，其中112為氫或-011211;和R川為氫、烷基、?；⑼榉蓟?、芳基或羥基保護(hù)基。
28. 權(quán)利要求27的方法，其中R3為氫或-ORm;和11311為氫、烷基、?；?、烷芳基、芳基或羥基保護(hù)基。
29. 權(quán)利要求28的方法，其中R4為氫或-OR4n;和R4U為氫、烷基、?；?、烷芳基、芳基或羥基保護(hù)基。
30. 權(quán)利要求1的方法，其中R2為氫； R3為-OR川；R4為-OR411 ，R川為烷基；和 R川為氫。
31. 權(quán)利要求30的方法，其中R,、 R5、 R7、 Rn和R,3均為氫。
32. 權(quán)利要求31的方法，其中X為溴。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成嗎啡喃-6-酮及其鹽、中間體和類似物的方法。
文檔編號C07D217/20GK101516854SQ200780035007
公開日2009年8月26日 申請日期2007年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月20日
發(fā)明者克里斯托弗·W·格羅特, 加里·L·坎特雷爾, 弗蘭克·W·莫澤, 王先棋 申請人:馬林克羅特公司