專利名稱：制備n-烷基納曲酮鹵化物的方法
制備N(xiāo)-烷基納曲酮卣化物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備N(xiāo)-烷基納曲酮(N-alkyl naltrexone)卣化物的方法。
納曲酮(naltrexone)的N-烷基季銨化衍生物(d6riv6s quaternaires)(其 中納曲酮的命名法是(5a)-17-(環(huán)丙基甲基)-4,5-橋氧-3,14-二羥基嗎啡喃 6-酮或 N-環(huán)丙基曱基-去氧嗎啡酮(N-cyclopropylmethyl -noroxymorphone))因它們的治療應(yīng)用而被已知，尤其N(xiāo)-曱基納曲酮，可 以在病人中伴隨嗎啡治療使用它，顯著地降低嗎啡和其衍生物的不良副 作用，尤其對(duì)胃腸道的不良副作用。
"N-曱基納曲酮"更特別地理解為(R)-N-甲基納曲酮，即，對(duì)于氮原 子(R)構(gòu)型的化合物，為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的是，(S)-N-曱基化合 物具有與用于伴隨嗎啡治療所希望的活性相反的活性。
下式的N-甲基納曲酮季銨的構(gòu)型通過(guò)拆分的(R)和(S)非對(duì)映異構(gòu)物 的^NMR進(jìn)行確定
-銨(平伏甲基)的(S)構(gòu)型&表示甲基和R2表示甲基環(huán)丙基， -銨(直立曱基)的(R)構(gòu)型R2表示甲基和R！表示曱基環(huán)丙基。 曱基的在H NMR中的化學(xué)位移(參照TMS或四曱基硅烷)對(duì)于(R)
構(gòu)型在1G2ppm和對(duì)于(S)構(gòu)型在3.13ppm。
專利US4176186(Boehringer Ingelheim GmbH)描述去氧嗎啡酮季銨
化衍生物以及它們的制備方法。然而，所描述的方法包括的條件(尤其壓
力條件、反應(yīng)物的必需量、和通過(guò)在柱上陰離子交換的轉(zhuǎn)化)與所希望的
工業(yè)應(yīng)用不相容。
專利申請(qǐng)WO2004/043964 A2描述了在較低壓力的方法，包括使用
無(wú)水溶劑體系，尤其為l-曱基-2』比咯烷酮，但其在雜質(zhì)方面仍然具有缺
4點(diǎn)，必需的足夠低的雜質(zhì)含量不可避免地導(dǎo)致令人不滿意的收率。
因此具有不斷增加的好處的是，在最好的生產(chǎn)條件(安全和環(huán)境)和
收率下?lián)碛锌稍诠I(yè)規(guī)模上生產(chǎn)上述衍生物的方法。
目前，已經(jīng)完全令人驚訝地和出乎意料地找到一種方法，該方法可
以非常有利地同時(shí)改善在安全方面(不僅對(duì)于人員而且對(duì)于環(huán)境)的操作
條件，和所期望的最終產(chǎn)品(即，N-烷基納曲酮卣化物，特別地N-甲基 納曲酮溴化物)的收率。
根據(jù)本發(fā)明，可以實(shí)施包括根據(jù)以下方案1的步驟的方法。
5方案1
由去氧嗎啡酮的鹽酸鹽制備N(xiāo)-曱基納曲酮溴化物
去氧嗎啡酮，鹽酸鹽
納曲酮
0-千基納曲酮
NaHCOs
二曱基乙醜胺
節(jié)基溴
K2C03
0-千基-N-甲基納曲酮, 甲基硫酸鹽
丙酮
日no
NaHC03
BnO
1 bar
水
N-烷基化
o-千基化
季銨鹽化
脫千基化
N-曱基納曲酮，甲基硫酸鹽
N-甲基納曲酮"雙離子"
"粗制的"N-曱基 納曲酮溴化物
HO
Br-
交換
純化
1) 甲醇/水
2) 丙酮/水
"純凈的"N-甲基納曲酮 溴化物
在下文中，提到的用于本發(fā)明的方法的起始化合物和反應(yīng)物，當(dāng)它們的制備方式?jīng)]有被描述時(shí)，是可在市場(chǎng)上買(mǎi)到的或描述在文獻(xiàn)中，或
。、非常特別地，本發(fā)明的l的因:是新的中間化合物:然而;希望受 任何理論限制，其表現(xiàn)為具有以下式(I)的雙離子形式(其因此可以被稱為
N-甲基納曲酮雙離子(ion double N曙methyl naltrexone)):
對(duì)于N-曱基納曲酮雙離子的氮原子各自的(R)和(S)構(gòu)型的非對(duì)映異 構(gòu)物，以及它們的混合物(包括外消旋混合物)形成本發(fā)明的 一部分。
除它的無(wú)水形式外，N-甲基納曲酮雙離子還可以以水合物形式存在。
根據(jù)本發(fā)明，"水合物"理解為式(I)的化合物與一個(gè)或多個(gè)在晶格中 的結(jié)晶水分子締合或結(jié)合的形式，即排除嵌在晶體的微通道中的水(或 "浸漬水")，水合物可以首先通過(guò)對(duì)單晶體分析進(jìn)行測(cè)定，然后通常通過(guò) 衍射圖(或粉末衍射圖)的比較分析進(jìn)行證實(shí)，如本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知 的那樣并在實(shí)例1中進(jìn)行說(shuō)明。
上述水合物也形成本發(fā)明的一部分。例如，可以稱為半水合物、 二水合物和三水合物形式。.
根據(jù)本發(fā)明的 一 種特別的實(shí)施方式，式(I)的雙離子對(duì)于氮原子呈(R) 構(gòu)型并且是二水合物形式。
這種新的式(I)的N-曱基納曲酮雙離子化合物可以有利地通過(guò)包括 這樣步驟的方法進(jìn)行制備，所述步驟在于使含水溶液形式的N-曱基納曲 酮的曱基硫酸鹽與堿性試劑在該含水溶液pH為7-10，優(yōu)選地9.5-9.8時(shí) 和在15-30°C,優(yōu)選地大約20。C的溫度下反應(yīng)，所述堿性試劑選自碳酸 鈉(Na2。03)、碳酸鉀、碳酸4丐、碳酸鎂、碳酸銫、碳酸鍶和它們的混合 物。本發(fā)明的目的還是N-曱基納曲酮溴化物的制備方法，該方法至少包括這些步驟，所述步驟在于(i)使含水溶液形式的N-曱基納曲酮的曱基硫酸鹽與堿性試劑在該 含水反應(yīng)介質(zhì)的pH為7-10,優(yōu)選地9.5-9.8時(shí)和在15-30°C,優(yōu)選地大 約20°C的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，所述堿性試劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸 鈣、碳酸鎂、碳酸銫、碳酸鍶和它們的混合物，然后(iiM吏如此獲得的產(chǎn)物與加入的氫溴酸(優(yōu)選地為48%)，在該含水反 應(yīng)介質(zhì)的pH為0.5-5,優(yōu)選地為約1時(shí)進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選地在攪拌下再維 持接觸1小時(shí)，由此以獲得N-曱基納曲酮溴化物。優(yōu)選地，^喊性試劑選自石灰酸鈉和碳酸鉀和它們的混合物。根據(jù)一種特別的實(shí)施方式，可以在上述的步驟(ii)結(jié)束時(shí)加入甲醇， 將反應(yīng)介質(zhì)加熱至20-80°C的溫度，例如50-70。C,優(yōu)選地大約60。C的 溫度，直到幾乎完全溶解，然后通過(guò)過(guò)濾分離出殘留的輕不溶物，以便 隨后冷卻曱醇/水濾液，優(yōu)選地冷卻到大約0°C,以在其中使希望的N-曱基納曲酮溴化物結(jié)晶。根據(jù)另一種特別優(yōu)選的實(shí)施方式，在上述的步驟(i)結(jié)束時(shí)獲得的不 溶產(chǎn)物在脫水(essorage)后被分離，然后使其懸浮在曱醇/水混合物(優(yōu)選 地4/l)中，由此構(gòu)成用于步驟(ii)的含水反應(yīng)介質(zhì)，其中在步驟(ii)中與加 入的氫溴酸(優(yōu)選地為48%)在該含水反應(yīng)介質(zhì)的pH為0.5-5,優(yōu)選地大 約3時(shí)的反應(yīng)在20-80。C,例如在50-70。C，優(yōu)選地為60°C的溫度下進(jìn) 行，直到幾乎完全溶解，然后通過(guò)過(guò)濾分離殘留的輕不溶物，以便隨后 冷卻該濾液，優(yōu)選地冷卻至大約0。C,以在其中使希望的N-曱基納曲酮 溴化物結(jié)晶。N-曱基納曲酮溴化物在曱醇/水混合物中的重結(jié)晶或任選地用有機(jī) 溶劑(例如曱醇)洗滌該分離產(chǎn)物(N-甲基納曲酮雙離子)可以除去還可能 存在的親脂性雜質(zhì)O-節(jié)基-N-甲基納曲酮溴化物。根據(jù)本發(fā)明的方法可以有利地包括對(duì)如此獲得的N-甲基納曲酮溴 化物的純化步驟，該純化步驟通過(guò)使其在丙酮/水混合物(優(yōu)選地80/20) 中溶解，加熱至回流(優(yōu)選地至少達(dá)15分鐘)，然后通過(guò)熱過(guò)濾分離，通 過(guò)使熱濾液與加熱的丙酮(優(yōu)選地為約50。C)接觸、將該反應(yīng)介質(zhì)冷卻至 0。C以下，優(yōu)選地-2。C的溫度使N-曱基納曲酮溴化物沉淀來(lái)進(jìn)行，如此 沉淀的N-甲基納曲酮溴化物通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行回收，并干燥。8在單獨(dú)的水中的溶解來(lái)進(jìn)行，這樣獲得了相同化學(xué)物種的相似收率和質(zhì)量。在下述的方法中，N -曱基納曲酮的曱基硫酸鹽可以有利地通過(guò)使 0_千基_^_曱基納曲酮的甲基硫酸鹽經(jīng)受氫化步驟來(lái)獲得。該氫化步驟有利地可以如在后面的實(shí)施例1中所描述地進(jìn)行，更一 般地通過(guò)使O-節(jié)基-N-曱基納曲酮的甲基硫酸鹽(呈含水溶液形式)在5% 炭負(fù)載釔(charbon palladi6 & 5%)上經(jīng)受氫化反應(yīng)而進(jìn)行，反應(yīng)介質(zhì)一皮維 持在30-50。C,優(yōu)選地40。C的溫度、在大約2.5巴的氬氣壓力下達(dá)至少 約2小時(shí)以完成O-脫千基反應(yīng)。然后冷卻該反應(yīng)介質(zhì)，并且通過(guò)過(guò)濾除 去催化體系。獲得的產(chǎn)物可以有利地不進(jìn)行分離，這可以避免任何與剩余的二曱 基硫酸鹽(高毒性產(chǎn)物)的接觸。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，O-芐基-N-曱基納曲酮的曱基硫酸鹽可以 有利地通過(guò)使O-千基納曲酮與二甲基硫酸鹽在碳酸氬鈉存在下在丙酮 中進(jìn)行反應(yīng)獲得，其中使反應(yīng)介質(zhì)回流足夠長(zhǎng)時(shí)間，優(yōu)選地至少大約72 小時(shí)，以達(dá)到O-千基納曲酮化合物的可接受的消失，對(duì)該反應(yīng)的監(jiān)控可 以以已知方法來(lái)進(jìn)行，例如通過(guò)HPLC監(jiān)控。本發(fā)明還一個(gè)目的是如此獲得的新的中間化合物O-芐基-N-曱基納 曲酮的甲基硫酸鹽。對(duì)于O-千基-N-甲基納曲酮的曱基硫酸鹽的氮原子分別的(R)和(S) 構(gòu)型的非對(duì)映異構(gòu)物，以及它們的混合物(在這里包括外消旋混合物)形成本發(fā)明的一部分。特別地，在酚氧上的千基保護(hù)基非常特別地具有雙重優(yōu)點(diǎn) -裂解不引入和不形成離子產(chǎn)物，僅僅使用氫氣，形成的甲苯容易被除去；誦在氫化該雙鍵后，氫化可以降低在最終產(chǎn)品中的7,8-二脫氬-N-曱 基納曲酮(不希望的共軛酮)的量。而且，根據(jù)本發(fā)明的方法提供優(yōu)異的上游非對(duì)映異構(gòu)選擇性 (diast6r6osdectivit6 en amont)以便N-曱基納曲酮雙離子形式的分離和獲 得希望的最終產(chǎn)品，即(R)-N-曱基納曲酮。在本發(fā)明的方法中，O -千基納曲酮可以有利地通過(guò)使納曲酮鹽酸鹽9或納曲酮堿(naltrexone base)與千基溴在碳酸鉀存在下在丙酮中進(jìn)行反 應(yīng)獲得，使該反應(yīng)介質(zhì)優(yōu)選地在大約60°C的溫度下回流大約2小時(shí)， 然后冷卻至室溫(大約20。C)以便隨后過(guò)濾，任選地用丙酮洗滌，從濾液 蒸發(fā)出丙酮以獲得呈油形式的希望化合物。優(yōu)選地，使該油溶于例如二 氯曱烷中，并且用例如稀釋的氫氧化鈉(3%)進(jìn)行洗滌。這種在堿性介質(zhì)中的液相萃取可以完全地除去殘留的未千基化的 納曲酮并且避免在烷基化/季銨化步驟中雜質(zhì)3-0-甲基-N-甲基納曲酮的 形成。該產(chǎn)物可以有利地不進(jìn)行分離，這可以避免對(duì)包含千基溴的介質(zhì)的 操作，其是催淚(lacrymogdne)的和有毒的產(chǎn)物。最后，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，納曲酮的鹽酸鹽或納曲酮堿可以有 利地通過(guò)去氧嗎啡酮鹽酸鹽與溴代曱基環(huán)丙烷在碳酸氫鈉存在下在二 曱基乙酰胺中的反應(yīng)獲得，其中該反應(yīng)介質(zhì)被加熱至60-75。C的溫度， 優(yōu)選地65-69。C,如在例如實(shí)施例1的方法的步驟1中所描述的那樣。圖l表示使用如在實(shí)施例1(1.5.2部分)描述的雙離子的單晶體獲得 的理論衍射圖(或粉末衍射圖)。圖2表示使用如在實(shí)施例1(1.5.2部分)描述的雙離子獲得的實(shí)驗(yàn)衍 射圖(或粉末衍射圖)。下述的實(shí)施例意圖在于以非限定性方式說(shuō)明本發(fā)明，并因此不應(yīng)該 被解釋為可以限定本發(fā)明的范圍。除非另作說(shuō)明，否則下面NMR數(shù)據(jù)是使用參照物TMS(四曱基硅烷) 獲得。實(shí)施例1: N-甲基納曲酮溴化物的制備1.1粗制納曲酮堿的制備(步驟1; N-烷基化)在裝備有冷凝器和機(jī)械攪拌的500毫升反應(yīng)器中先后地引入 100g(0.27mol)的去氧嗎啡酮鹽酸鹽，80.8g(0.96摩爾；3.55當(dāng)量)的碳酸 氬鈉和300毫升的二曱基乙酰胺。將該反應(yīng)介質(zhì)加熱至65。C-69°C。在觀察到的氣體排出結(jié)束時(shí)(大約IO分鐘)，在30分鐘內(nèi)將35毫升 溴代甲基環(huán)丙烷(0.44摩爾；1.6當(dāng)量)引入，同時(shí)將溫度保持在69。C。N-烷基化在大約6小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)HPLC分析進(jìn)行監(jiān)控 (去氧嗎啡酮的剩余量小于或等于0.5%)。將反應(yīng)介質(zhì)冷卻至50°C，然后在攪拌下在1小時(shí)內(nèi)將其倒在被預(yù)熱至50。C的1000毫升水和100g氯 化鈉的混合物中。通過(guò)添加8毫升30%氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至8.6-9。獲得的產(chǎn)物通過(guò) 在15°C的過(guò)濾進(jìn)行分離，并且在真空下在50°C的烘箱中干燥14小時(shí)。最后獲得86g粗制的納曲酮(收率88.6%)(相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)在HPLC上一 致和在^NMR和"CNMR結(jié)構(gòu)和質(zhì)量上一致)。& NMR: (ppm土0.01ppm): 0.45-0.65(2H， CH2(20/21),未解析的多 峰)；0.41和0.66(2H, CH2(20/21),兩多重峰)；1.11(IH, CH(19),多重峰)； 1.47和2.72(2H, CH2(15),多重峰和dt); 1.50和2.05(2H, CH2(8),兩多重 峰)；2.10和3.03(2H, CH2(7),兩多重峰)；2.48和3.03(2H, CH2(16),兩 多重峰)；2.97和3.32(2H, CH2(18),兩多重峰)；4.02(1H, CH(9),雙重峰； J=6.0Hz)±0.5Hz); 5.04(1H, CH(5)，單峰)；6.71(1H, CH(2),雙重峰； J=8Hz±0.5Hz); 7.11(IH, C0H(14),單峰)；9.05(1H,NH,單峰)；9.05(1H, C0H(3),單峰).13C NMR (ppm土0.1ppm): 2.6和5.0(C20和C21); 5.6(C19); 22.8(C10); 27.1(C15); 30.6(C8), 35(C7); 46(C16); 48.5(C13); 56.6(C18); 60.8(C9); 69.7(C14); 88.5(C5); 118.0(C2); 119.7(Cl); 120.4(Cll); 127.8(C12); 140.1(C4); 143.5(C6).質(zhì)量(化學(xué)電離(M+H)+=342.21.2 O-千基納曲酮的制備(步驟2; O-千基化作用)在裝備有冷凝器和機(jī)械攪拌的50毫升反應(yīng)器中先后加入5.0g(0.014 摩爾)的納曲酮鹽酸鹽(可以使用所述堿(base)), 5.0g(0.036摩爾;2.58當(dāng) 量)的碳酸鉀和25毫升的丙酮。然后在10分鐘內(nèi)在20。C在攪拌下加入2.6g(0.015摩爾;1.08當(dāng)量)的千基溴。加熱回流該反應(yīng)介質(zhì)(60。C)2小 時(shí)，然后冷卻至20。C并過(guò)濾。濾餅用2x25 ml丙酮進(jìn)行洗滌。
在真空下將丙酮蒸發(fā)掉，并將殘余油溶于40毫升二氯曱烷中然后 用3x25ml的稀釋氬氧化鈉(3。/。)進(jìn)行洗滌。
納曲酮并可以避免在季銨化的步驟3中的雜質(zhì)3-0-曱基-N-甲基納曲酮
的形成。
在傾析和萃取之后，將二氯曱烷溶液濃縮直到不再蒸餾為止，然后 不用進(jìn)一步純化而用于后面階段。
該產(chǎn)物不進(jìn)行分離以避免對(duì)包含千基溴的介質(zhì)的操作，其是催淚的 和有毒的產(chǎn)物。
結(jié)構(gòu)分析取出該獲得的油的樣品用于分離鹽酸鹽形式的O-千基納 曲酮產(chǎn)物(該O-千基納曲酮鹽酸鹽通過(guò)使該油形式的堿在MTBE(或甲基 叔丁基醚)中形成溶液并且加入35%鹽酸而獲得)。
NMR (ppm土0.01ppm): 1.2(2H, CH2(20),多重峰J=6Hz; 0.46和 1.20(2H, CH2(20，)，多重峰，J=5Hz); 1.2(1H, CH(19),多重峰，J=7.0Hz); 3.2(2H, CH2,寬單峰)；1.67和3.2(2H, CHZ(15), dd; J=13.8, J=3.0Hz,寬 單峰)；1.64和2.51(2H, CHz(8), td, J=3.2Hz,寬單峰)；2.33和3.25(2H, CH2(7), d, J=14.5Hz, J=5.0, tdJ=14.6Hz, J=2.0Hz); 2.51和3.45(2H, CH2(16),寬單峰)；2.94和3.45(2H，CH2(18), dd; J=12.5Hz, J=7.2Hz,寬 單峰)，4.51(1H, CH(9),寬單峰)；5.22和5.30(2H, CH2(21)和CH2(21，)；
12J=12.1Hz); 5.00(1H, CH(5);寬單峰)；6.79(1H, CH(2)和CH(l), AB體系； J=8.3Hz); 6.65(1H, CH(1)和CH(2), AB體系，J=8.3Hz); 6.65(1H, CH(23)CH(24),千基體系)6.65(1H, CH(25),節(jié)基體系)；6.65(1H, CH(24), CH(23),千基體系).
13C NMR (ppm土O.lppm): 3.8(C20); (C20，)； 6.1(C19); 24.2(C10); 27.5(C15), 31.2(C8); 35.4(C7); 47.0(C16); 49.2(C13); 58.4(C18); 61.2(C9); 70.4(C14): 72.1(C21和21，)； 89.8(C5); 118.9(C2和Cl); 119.9(Cl和C2); 121.6(C22); 127.8(C23和C24); 128(C25); 128.5(C24和C23); 137(C3); 142.8(C11和C12); 145.9(C12和Cl 1); 207 1(C6)
質(zhì)量(離子化MH+^432.5
1.3 N-甲基-0-千基納曲酮的甲基硫酸鹽的制備(步驟3: N-曱基化，季銨 化作用)
將在前面階段中獲得的油溶于20毫升丙酮中，然后在20。C在攪拌 下倒入干燥的50毫升反應(yīng)器中，在該反應(yīng)器中包含1.3g(0.015mol; 1.08 當(dāng)量^友酸氬鈉；然后在10分鐘內(nèi)加入6.7g (0.053mol; 3.53當(dāng)量)二甲 基硫酸鹽。
在攪拌下加熱回流該反應(yīng)介質(zhì)至少72小時(shí)直到O-芐基納曲酮完全 消失(HPLC監(jiān)控)。
將該反應(yīng)介質(zhì)冷卻至20°C然后進(jìn)行過(guò)濾。
濾餅用2x10毫升丙酮進(jìn)行洗滌，然后被置于堿性溶液(NaHC03或 NaOH)中。濾液在20。C進(jìn)行存儲(chǔ)以便不進(jìn)行分離供后面階段之用。
該產(chǎn)物不進(jìn)行分離以避免對(duì)包含二曱基硫酸鹽的產(chǎn)物進(jìn)行操作。類 似地，將濾餅(NaHC03+二曱基硫酸鹽殘余物)在過(guò)濾器上用堿性介質(zhì)進(jìn) 行溶解而不分離，以便破壞二曱基硫酸鹽并形成曱基硫酸鈉(無(wú)毒的)。
結(jié)構(gòu)分析取少量的產(chǎn)物并用制備色譜法進(jìn)行純化，由此獲得如下 分析的樣品。
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H NMR (ppm士0.01ppm); 0.41和0.88(2H, CH2(20);多重峰， J=5.0Hz); 1.2(1H, CH(19),多重峰，J=5.0Hz); 0.55和1.06(2HCH2(20，)； 多重峰，J=5.0Hz); 1.75和3.0(2H, CH2(15), d; J=12.5Hz); 3.1和3.41(2H, CH2(10),多重峰d, J=5.5Hz， J=20.1Hz); 1.63和2.43(2H, CH2(8), td,雙 重的多重峰(doublet de multiplets), J=13.7Hz, J=3.2Hz, J=l 1.5Hz); 2.25和 3.16(2H, CH2(7), dt，未解析的多峰(massif), J=14.9Hz; J=2.8Hz); 3.66(3H, CH3(17), s); 2.9和3.15(2H, CH2(16),多重峰，H=3Hz); 5.03(1H, CH(9), d, J二4.1Hz)5.20和5.28(2H, CH2(21)和(21，， d, J=12.0Hz); 2.60和3.77(2H, CH2(18); dd, dd, J=13.5Hz, J=9.4Hz; J=13.5Hz, J=3.6Hz); 5.05(1H, CH(5), s); 6.82(2H， CH(2)和CH(l), AB體系，J=8.3Hz); 6'68(2H， CH(l)和CH(2), AB體系，J=8.3Hz); 7.33(2H, CH(23)和CH(24)，節(jié)基體系)7.33(1H， CH(25),千基體系；7.33(2HCH(23)和CH(24),千基體系).
13CNMR(ppm±0.1ppm): 3.6(C20); 4.2(C19); 7.1(C20，)； 25(C15); 27.9(C10); 32.5(C8); 35.3(C7); 49.0(C13); 53.8(C17); 58(C16); 71.4(C9); 72(C14);7.21(C21和21，), 73.2(C18); 89.6(C5); 119.0(C2和CI); 120.3(C(1) 和C(2)); 121.1(C22); 127.8(C23和C24)128.1(C25); 128.5(C24和C23); 136.8(C3); 143.3(Cl 1和C12); 146.0(C12和Cl 1); 206.8(C6).
質(zhì)量(化學(xué)電離M+)=466
通過(guò)HPLC分析，證實(shí)存在對(duì)于氮原子分別的(R)和(S)構(gòu)型，其R/S 構(gòu)型比為96.6/3.4。
1.4N-甲基納曲酮的曱基硫酸鹽的制備(步驟4: O-脫千基化)將上述丙酮溶液濃縮至三分之一，然后加入100亳升水，并且在真 空下繼續(xù)蒸餾直到丙酮已經(jīng)被除去。
在冷卻至20。C之后，在上述溶液加入在5。/。炭負(fù)載鈀(0.3g)。 然后將反應(yīng)介質(zhì)升溫到40°C。進(jìn)行吹掃程序(N2/H2)，然后建立2.5 巴的氫氣壓力。
使用HPLC監(jiān)控，在大約2小時(shí)之后該O-脫千基化完成，(N-甲基 -O-千基納曲酮的曱基硫酸鹽的含量小于0.5%)。將反應(yīng)介質(zhì)冷卻至20°C 并過(guò)濾以除去催化劑。
將由此獲得的N-甲基納曲酮的曱基硫酸鹽的水溶液直接用于后面 階段中。
在酚氧上的節(jié)基保護(hù)基具有雙重好處
-裂解不引入和不形成離子產(chǎn)物，僅僅使用氪氣，形成的甲苯容易被
除去；
-氫化可以降低在氫化該雙鍵之后在最終產(chǎn)品中的7，8-二脫氫-N-曱
基納曲酮(共軛酮，因此活潑結(jié)構(gòu))的量。
該產(chǎn)物不進(jìn)行分離以避免與剩余的二甲基硫酸鹽(高毒性產(chǎn)物)接觸。
1.5N-曱基納曲酮溴化物的制備(步驟5:曱基硫酸鹽/溴化物交換)
1.5.1 N-甲基納曲酮雙離子(這種化合物的分離)
在真空下濃縮來(lái)自階段4的水溶液直到獲得30毫升的剩余體積， 然后加入lg Na2C03直到獲得大約9.5-9.8的pH(碳酸鈉在水中的自然 pH)。
使反應(yīng)介質(zhì)在攪拌下維持在20°C達(dá)1小時(shí)。
在該步驟中使用碳酸鈉特別地可以在接觸1分鐘后破壞二甲基硫酸鹽。
使形成的不溶物脫水，由此看出N-曱基納曲酮雙離子可以在特定 pH條件下存在(通過(guò)使用碳酸鈉Na2C03)。
結(jié)構(gòu)分析將上面獲得的經(jīng)脫水的不溶物的一部分懸浮在大約pH 9.5的水中(其可以在分析前通過(guò)"脫鹽化"提純雙離子)然后通過(guò)脫水進(jìn) 行分離并進(jìn)行千燥。
15!H NMR (ppm士0.01ppm); 0.0和0.48(2H, CH2(C20));多重峰, J=5.0Hz, J=4.5Hz); 0.88(lh, CH(19),多重峰，J=4.0Hz); 0.29和0.60(2H, CHz(20'),多重峰，J=4.8Hz); 1.49和2.51(2H, CH2(15),雙重的多重峰, J=10.4Hz) 2.79和3.29(2H, CH2(10), d, J=19.9Hz); 1.57和1.97(2H, CH2(8)oR(7); dd,雙重的多重峰，J=13.8Hz, J=3.9Hz, J=15.2Hz); 1.77和 2.71(2H, CH2(7)oR (8),雙重的多重峰s, dt, J=13.9Hz, J=14.9Hz, J=5.4Hz); 3.38(3H, CH3(17), s); 2.80和3.03(2H, CH2(16); dd; J=13.0Hz, J=3.5Hz); 3'72(1H, CH(9), d, J=4.6Hz); 2.47和3.60(2H, CH2(18); t, dd, J=9.8Hz, J=13.9Hz, J=3.5Hz); 4.54(1H, CH(5), s), 6.35(2H, CH(2)和CH(l), AB體系,J=8.2Hz); 6.26(2H, CH(l)和CH(2), AB體系,J=8.1Hz).
13CNMR(ppm±0.1ppm)=0.0(C20); 1.3(C19); 3.7(C20'); 22.2(C15); 25.4(C10); 30.2(C8orC7); 30.3(C7orC8); 47.0(C13); 51.0(C17); 55.5(C16); 69.8(C9); 70.3(C18); 70.5(C14); 111.9(C5); 118.9(C2和Cl); 119.6(Cl 和C2): 124.1(C3); 143.8(Cl 1和C12); 147曙8(C12和Cl 1); 211.5(C6).
質(zhì)量(化學(xué)電離MH+)=356
元素分析
醫(yī)理論計(jì)算值(。60.7%; H7,68%; N 3,37%; 0 28.24%) 國(guó)實(shí)驗(yàn)值(C 61.64%; H7.6%; N3.19%)。
這兩個(gè)值考慮了 14.45%的含水量，其可以先驗(yàn)地被解釋為三水合物 形式(3H20)的水化度。然而，還進(jìn)行了以下分析。 粉末X射線衍射(XRD)的分析
該分析在來(lái)自Briiker公司的D5005衍射計(jì)中進(jìn)行。該角度范圍為 2.00-40.00°28，步距(pas)為0.02°20為和每步2秒。對(duì)于銅管，該發(fā)生 器(g6n6rateur)被設(shè)置為50 kV-40 mA,該銅管的入射光束波長(zhǎng)是 1.54056A。如上述地通過(guò)"脫鹽化"進(jìn)行純化的雙離子得到實(shí)驗(yàn)衍射圖(參見(jiàn)圖
2),其顯示與對(duì)應(yīng)于二水合物(2H20)晶體結(jié)構(gòu)的理論衍射圖相比較是相 同的。該理論衍射圖通過(guò);)t擬(參見(jiàn)

圖1; Mercury⑧軟件)使用對(duì)相同的 通過(guò)"脫鹽化"純化的雙離子的單晶的研究結(jié)果獲得的。
使用單晶體(2H20)獲得的水化度和使用元素分析(3H20)上獲得的水 化度的差異通過(guò)在晶格結(jié)構(gòu)中存在兩個(gè)結(jié)晶水分子和一個(gè)來(lái)源于嵌在 晶體的微通道中的水(浸漬水)的水分子進(jìn)行解釋。
通過(guò)HPLC分析，證實(shí)存在對(duì)于氮原子分別的(R)和(S)構(gòu)型，其R/S 構(gòu)型比為98/2。
1.5.2 N-曱基納曲酮溴化物
將前面的不溶物懸浮在20毫升MeOH/水的(4/l)混合物中，加入氫 溴酸(適量pl"^3)和然后使反應(yīng)介質(zhì)升溫到60°C直到溶解幾乎完成。
將輕不溶物(不溶解的N-甲基納曲酮)濾出，然后將濾液冷卻至0°C。 在冷卻時(shí)粗制N-甲基納曲酮溴化物結(jié)晶，然后將其脫水。
在甲醇/水的混合物中的重結(jié)晶(N-甲基納曲酮溴化物)或任選地用 有機(jī)溶劑(例如甲醇)洗滌該分離后產(chǎn)物("雙離子")可使親脂性雜質(zhì)O-芐 基-N-甲基納曲酮溴化物被除去。
1.6純N-曱基納曲酮溴化物的制備(步驟6:在丙酮/水中的重結(jié)晶)
將5.6g粗制的N-甲基納曲酮溴化物(干燥的)、7.5毫升水和22毫升 丙酮(即5體積的丙酮/水的80:20混合物)先后引入到裝備冷凝器的50 毫升反應(yīng)器中?；亓髟摻橘|(zhì)15分鐘。對(duì)該混濁物(不溶解的N-曱基納曲 酮溴化物)進(jìn)行熱過(guò)濾(60。C)，并且將該熱濾液倒入10毫升50。C的丙酮 中。
產(chǎn)物在溶液中沉淀，溶液凈皮冷卻至-2。C并且濾出沉淀。 產(chǎn)物在真空下在20。C千燥48小時(shí)。
最后獲得了 4.3g純的N-曱基納曲酮溴化物(相對(duì)于粗制N-曱基納曲 酮溴化物的76%收率，和相對(duì)于起始納曲酮鹽酸鹽的70%收率)。
17物理性質(zhì)
熔點(diǎn)(DSC): 262°C
JH NMR (ppm, ±(0.01):和納曲酮一致，除了 3.7(3H, C(22)單峰)； 13C(ppm士0.01)和納曲酮一致，除了 58(C(22))。 在各個(gè)方面與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)一致。
實(shí)施例2:N-甲基納曲酮溴化物的制備(歩驟5:甲基硫酸鹽/溴化物交換， 不分離中間物的變型
在真空下濃縮來(lái)自實(shí)施例1的步驟4的水溶液直到獲得30毫升的 剩余體積，然后引入lgNa2C03直到獲得大約9.5-9.8的pH(碳酸鈉在水 中的自然pH)。
該反應(yīng)介質(zhì)在攪拌下被維持在20°C達(dá)1小時(shí)，然后在1小時(shí)內(nèi)加 入2.1ml的48%氫溴酸直到pH為大約1,在攪拌下再維持接觸1小時(shí)。
使該反應(yīng)介質(zhì)的不溶物脫水，濾餅用10毫升丙酮洗滌然后在真空 下(IO毫米汞柱)在40°C的烘箱中干燥12小時(shí)。
獲得9.35g粗制的N-甲基納曲酮溴化物和無(wú)才幾鹽(NaBr和 MeS04Na;粗制的N-甲基納曲酮溴化物滴定度為50%)的混合物。
實(shí)施例3: N-甲基納曲酮溴化物的制備(歩驟5:甲基硫酸鹽/溴化物交換， 不分離中間物、使用甲醇的變型)
在實(shí)施例1的方法的步驟5中，在用HBr處理后，加入40ml甲醇， 然后使整體升溫至60°C直到幾乎完全溶解。濾出輕不溶物(不溶解的N-曱基納曲酮溴化物)。
將濾液(甲醇/H20混合物)冷卻至0°C。在冷卻時(shí)粗制MNTX溴化物 結(jié)晶，然后進(jìn)行脫水。
18這種變型的主要優(yōu)點(diǎn)是無(wú)機(jī)鹽(NaBr、 CHgS04Na)在甲醇/水混合物 中的增溶作用，而NaBr在乙醇/水混合物中是微溶的。
權(quán)利要求
1.N-甲基納曲酮雙離子，具有式其呈無(wú)水形式或水合物形式。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的N-曱基納曲酮雙離子，其為對(duì)于氮原子的(R)構(gòu)型。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的N-曱基納曲酮雙離子，其為對(duì)于氮原子的(S)構(gòu)型。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的N-曱基納曲酮雙離子，其為選自半水合物、二水合物和三水合物的水合物形式。
5. (R)-N-曱基納曲酮雙離子二水合物。
6. 制備如在前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中所定義的N-曱基納曲酮雙離子化合物的方法，其包括這樣的步驟，所述步驟在于使含水溶液形式的N-甲基納曲酮的曱基硫酸鹽與堿性試劑在該含水反應(yīng)介質(zhì)的pH為7-10時(shí)進(jìn)行反應(yīng)，所述堿性試劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸釣、碳酸鎂、碳酸銫、碳酸鍶和它們的混合物。
7. 制備N(xiāo)-曱基納曲酮溴化物的方法，至少包括這些步驟，所述步驟在于(i) 使含水溶液形式的N-曱基納曲酮的曱基硫酸鹽與堿性試劑在該含水反應(yīng)介質(zhì)的pH為7-10時(shí)進(jìn)行反應(yīng)，所述堿性試劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸4丐、碳酸鎂、碳酸銫、碳酸鍶和它們的混合物，然后(ii) 使如此獲得的產(chǎn)物與加入的氫溴酸在該含水反應(yīng)介質(zhì)的pH為0.5-5時(shí)進(jìn)行反應(yīng)，由此獲得N-甲基納曲酮溴化物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6或7的方法，特征在于堿性試劑選自碳酸鈉和碳酸鐘和它們的混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7或8的方法，其中在步驟(ii)結(jié)束時(shí)加入曱醇， 將該反應(yīng)介質(zhì)加熱到20-80°C的溫度，然后通過(guò)過(guò)濾分離殘留的不溶物， 以便隨后冷卻濾液，在該濾液中使希望的N-曱基納曲酮溴化物結(jié)晶。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7-9任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(i)結(jié)束時(shí)獲得的 不溶產(chǎn)物在脫水后被分離，然后將其懸浮在曱醇/水混合物中，由此構(gòu)成 用于步驟(ii)的含水反應(yīng)介質(zhì)，在步驟(ii)中與氫溴酸的反應(yīng)在20-80°C 的溫度下進(jìn)行，然后通過(guò)過(guò)濾分離殘留的不溶物，以便隨后冷卻該濾液， 在該濾液中使希望的N -曱基納曲酮溴化物結(jié)晶。
11. 根據(jù)權(quán)利要求7-10任一項(xiàng)的方法，其中使如此獲得的N-曱基納 曲酮溴化物經(jīng)受純化步驟，該純化步驟通過(guò)在丙酮/水混合物中溶解，加 熱回流，然后通過(guò)熱過(guò)濾分離，通過(guò)4吏熱濾液與加熱的丙酮接觸、4吏該 反應(yīng)介質(zhì)冷卻至0°C以下而使N-曱基納曲酮溴化物沉淀來(lái)進(jìn)行，如此沉 淀的N-甲基納曲酮溴化物通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行回收。
12. 根據(jù)權(quán)利要求7-11任一項(xiàng)的方法，其中N-曱基納曲酮的曱基硫 酸鹽通過(guò)使O-千基-N-曱基納曲酮的曱基硫酸鹽經(jīng)受氫化步驟獲得。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中O-節(jié)基-N-甲基納曲酮的曱基硫 酸鹽通過(guò)O-千基納曲酮與二曱基硫酸鹽在碳酸氫鈉存在下在丙酮中的 反應(yīng)獲得，其中使該反應(yīng)介質(zhì)回流足夠長(zhǎng)時(shí)間，以達(dá)到O-芐基納曲酮化 合物的可接受的消失。
14. O-千基-N-曱基納曲酮的甲基硫酸鹽。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的O-千基-N-甲基納曲酮的曱基硫酸鹽，其為 對(duì)于氮原子的(R)構(gòu)型。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14的O-卡基-N-曱基納曲酮的甲基硫酸鹽，其為 對(duì)于氮原子的(S)構(gòu)型。
17. 根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中O-千基納曲酮通過(guò)納曲酮鹽酸 鹽或納曲酮堿與節(jié)基溴在碳酸鉀存在下在丙酮中的反應(yīng)獲得，其中使該 反應(yīng)介質(zhì)回流，然后冷卻以便隨后過(guò)濾，從濾液蒸發(fā)出丙酮以獲得呈油 形式的希望化合物。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中納曲酮鹽酸鹽或納曲酮堿通過(guò)去 氧嗎啡酮鹽酸鹽與溴代甲基環(huán)丙烷在碳酸氫鈉存在下在二曱基乙酰胺 中的反應(yīng)獲得，其中該反應(yīng)介質(zhì)^皮加熱至60-75。C的溫度。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備N(xiāo)-烷基納曲酮鹵化物的方法。至少包括這些步驟，所述步驟在于(i)使含水溶液形式的N-甲基納曲酮的甲基硫酸鹽與堿性試劑在含水反應(yīng)介質(zhì)的pH為7-10時(shí)進(jìn)行反應(yīng)，所述堿性試劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸銫、碳酸鍶和它們的混合物，然后(ii)使如此獲得的產(chǎn)物與加入的氫溴酸在含水反應(yīng)介質(zhì)的pH為0.5-5時(shí)進(jìn)行反應(yīng)，由此以獲得N-甲基納曲酮溴化物。
文檔編號(hào)C07D498/08GK101516892SQ200780035074
公開(kāi)日2009年8月26日 申請(qǐng)日期2007年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月21日
發(fā)明者A·德盧巴拉 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬(wàn)特