專利名稱：：雷帕霉素類似物晶體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及雷帕霉素(RAPAMYCIN)類似物晶體及其組合物、用途以及其制造方法。更具體地講，本發(fā)明涉及雷帕霉素類似物zotarolimus(即ABT-578)晶體。
背景技術(shù)：
：在醫(yī)藥品中，通常在其藥物溶解性、穩(wěn)定性、吸收性和生物藥效率之間有折衷平衡，該類平衡可通過藥物的形式來調(diào)節(jié)。某些形態(tài)的活性化合物溶解性非常低，或在水中不可溶，產(chǎn)生廣泛的首過肝代謝。某些形態(tài)的活性化合物因其較低的水溶性而具有較低的吸收性。一種固態(tài)活性化合物的屬性(比如其晶體習(xí)性和形態(tài)結(jié)構(gòu))可顯著地影響其性能。因此,一種活性成分的形態(tài)選擇可顯著地改變藥品和其它化學(xué)品的效能。一般來說，已制備了在藥品組合物中以無定型(非晶)形式存在的雷帕霉素和雷帕霉素類似物。盡管已研發(fā)出結(jié)晶化方法，但根據(jù)結(jié)構(gòu)理解對結(jié)晶的控制和設(shè)計(jì)晶體和其它固態(tài)物的能力仍然有限。對于成核、生長、溶解以及分子晶體形態(tài)的控制仍然處于"混合嘗試"的階段(Weissbuch，I.，Lahav,M.和Leiserowitz，L，MolecularModellingApplicationsinCiystallization(結(jié)晶化中的分子模型應(yīng)用)，166,1999)。因?yàn)樵S多變量影響結(jié)晶、沉淀、相移以及由此產(chǎn)生的固態(tài)，以及因?yàn)榭纱嬖谥T多試劑和工藝變量，單個(gè)固態(tài)成形和晶體結(jié)構(gòu)改性的測試是一個(gè)非常繁瑣的過程。盡管晶體結(jié)構(gòu)在制藥業(yè)中有重要性，卻沒有充分積極系統(tǒng)地尋求過最佳的晶體結(jié)構(gòu)或最佳的無定形固態(tài)物。因此，一種雷帕霉素類似物形態(tài)的選擇，比如晶形，可顯著地改變其在具體應(yīng)用中的效能；該類形態(tài)仍有待尋求。因此，有益的是能具有一種用于治療中的雷帕霉素類似物晶體。此外，有益的是能具有所述雷帕霉素類似物晶體的組合物、使用方法和制造方法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及雷帕霉素類似物晶體,具體而言，是zotarolimus晶體(即ABT-578),其組合物、用途和制造方法。'本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案包括了雷帕霉素類似物晶體。雷帕霉素類似物晶體可通過多種方法制備，該類方法在本文中有描述?？芍苽湓擃惥?，使得合適晶形可用于某一特定用途。所述雷帕霉素類似物可具有如下所示式l、式2或式3的結(jié)構(gòu)。同樣，晶體雷帕霉素類似物可為其前藥、鹽、珩生物或其組合物。N一M式l7o式214式3在一個(gè)實(shí)施方案中，所述晶體是溶劑合物。因此，所述晶體可包含其中含有的有機(jī)溶劑，其中所述溶劑用于制備晶體。所述有機(jī)溶劑可選自可用來制備雷帕霉素類似物的溶劑，包括丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、異丁醇、叔丁醇、2-丁醇、乙腈、四氫呋喃、乙酸異丁酯、乙酸正丁酯、甲酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、甲基乙基酮、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、苯甲醚、甲基異丙酮、硝基甲垸、丙腈、2-丁酮(即甲基乙基酮或MEK)、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙垸、乙酸異丙酯及其任意組合物等。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述晶體是脫溶劑物。因此，所述晶體可選自丙酮脫溶劑物、甲苯脫溶劑物、乙腈脫溶劑物、甲酸乙酯脫溶劑物、乙酸異丁酯脫溶劑物、N，N-二甲基甲酰胺及其任意組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括制備雷帕霉素類似物晶體的方法。該方法包括以下步驟將雷帕霉素類似物和至少一種有機(jī)介質(zhì)結(jié)合制成混合物；將所得混合物保溫直到雷帕霉素類似物結(jié)晶；從有機(jī)介質(zhì)中回收晶體雷帕霉素類似物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述有機(jī)介質(zhì)可由至少一種溶劑組成，以形成混合物。因此，制備雷帕霉素類似物晶體的方法包括使雷帕霉素類似物溶解到溶劑中，將所述溶劑保溫直到雷帕霉素類似物結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括在溶液中形成晶體雷帕霉素類似物漿料。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括攪拌雷帕霉素類似物混合物直到雷帕霉素類似物結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括使雷帕霉素類似物溶液飽和。這包括形成過飽和雷帕霉素類似物溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括使用反溶劑來幫助形成晶體雷帕霉素類似物。所述方法包括將至少一種反溶劑和雷帕霉素類似物及溶劑組合，形成兩相混合物；將該兩相混合物保溫，使液-液相分離，大部分雷帕霉素類似物在溶劑中而小部分雷帕霉素類似物在反溶劑中。任選，將晶體分離之前，可將溶液與反溶劑分離。應(yīng)理解的是，以上一般說明和以下的詳細(xì)說明都僅用于示范和解釋，不能視作是對本發(fā)明的限定。閱讀以下公開實(shí)施方案的詳細(xì)說明之后，將會(huì)發(fā)現(xiàn)更多本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。這些實(shí)施方案在附圖和權(quán)利要求書中15進(jìn)行糸統(tǒng)闡述。附圖簡述為了進(jìn)一步闡明本發(fā)明的以上及其它優(yōu)點(diǎn)和特征，將參考附圖中說明的具體實(shí)施方案提供本發(fā)明更具體的說明。理解的是，這些附圖僅描述了本發(fā)明的典型實(shí)施例，所以其范圍并不局限于此。將使用附圖明確詳細(xì)地對本發(fā)明進(jìn)行描述和解釋，其中圖1顯示了制備雷帕霉素類似物方法的一個(gè)實(shí)施方案。圖2A是雷帕霉素類似物丙酮溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖2B是雷帕霉素類似物丙酮溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖3A是雷帕霉素類似物丙酮脫溶劑物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖3B是雷帕霉素類似物丙酮脫溶劑物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖4A是雷帕霉素類似物甲苯溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖4B是雷帕霉素類似物甲苯溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖4C是圖4B雷帕霉素類似物甲苯溶劑合物單一X射線晶體結(jié)構(gòu)的一個(gè)實(shí)施方案的示意圖。圖4D是為圖4B雷帕霉素類似物甲苯溶劑合物顯示沿"b"軸的溶劑通道的晶體結(jié)構(gòu)實(shí)施方案示意圖。圖4E是雷帕霉素類似物甲苯脫溶劑晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖4F是顯示了在圖4B雷帕霉素類似物甲苯溶劑合物脫溶劑化過程中粉末X射線衍射圖變化的圖。圖5A是雷帕霉素類似物乙腈溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖5B是雷帕霉素類似物乙腈溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖6A是雷帕霉素類似物乙腈脫溶劑物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖6B是雷帕霉素類似物乙腈脫溶劑物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖6C是雷帕霉素類似物乙腈脫溶劑物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的熱重分析。圖7A是雷帕霉素類似物甲酸乙酯溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖7B是雷帕霉素類似物甲酸乙酯溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖7C是雷帕霉素類似物甲酸乙酯溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的熱重分析。圖8是雷帕霉素類似物甲酸乙酯脫溶劑物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖9A是雷帕霉素類似物乙酸異丁酯溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖9B是雷帕霉素類似物乙酸異丁酯溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖9C是雷帕霉素類似物乙酸異丁酯溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的熱重分析。圖10A是雷帕霉素類似物N,N-二甲基甲酰胺溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖10B是雷帕霉素類似物N,N-二甲基甲酰胺溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖10C是雷帕霉素類似物二甲基甲酰胺溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的熱重分析。圖11A是雷帕霉素類似物苯甲醚溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖11B是雷帕霉素類似物苯甲醚溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖11C是雷帕霉素類似物苯甲醚溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的熱重分析。圖12A是雷帕霉素類似物乙醇溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖12B是雷帕霉素類似物乙醇脫溶劑晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖13A是雷帕霉素類似物甲醇溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖13B是雷帕霉素類似物甲醇脫溶劑物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖14A是雷帕霉素類似物乙酸乙酯溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖14B是雷帕霉素類似物乙酸乙酯脫溶劑物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖15A是雷帕霉素類似物甲基異丙酮溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖15B是雷帕霉素類似物甲基異丙酮脫溶劑物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖16是雷帕霉素類似物硝基甲烷溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖17A是雷帕霉素類似物乙酸異丙酯溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖17B是雷帕霉素類似物乙酸異丙酯脫溶劑物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖18A是雷帕霉素類似物丙腈溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖18B是雷帕霉素類似物丙腈脫溶劑物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖19A是雷帕霉素類似物甲基乙基酮溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖19B是雷帕霉素類似物甲基乙基酮脫溶劑物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖20A是雷帕霉素類似物四氫呋喃溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖20B是雷帕霉素類似物四氫呋喃脫溶劑物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖21A是雷帕霉素類似物1,2-二甲氧基乙垸溶劑合物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。圖2B是雷帕霉素類似物1,2-二甲氧基乙烷脫溶劑物晶體的一個(gè)實(shí)施方案的粉末X射線衍射圖。優(yōu)選實(shí)施方案詳述總地來說，本發(fā)明涉及雷帕霉素類似物晶體例如雷帕霉素類似物zotarolimus(即ABT-587)的晶體習(xí)性、組合物、用途以及制備方法。可通過本文中所述的不同方法制備雷帕霉素類似物晶體?？芍苽湓擃惥?，從而合適晶形能用于特定用途。I.晶體雷帕霉素類似物在一個(gè)實(shí)施方案中，雷帕霉素類似物可具有式l、式2、式3的結(jié)構(gòu)或它們的組合結(jié)構(gòu)。17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>式2的雷帕霉素類似物可稱為zotarolimus或ABT-578。此外，該藥物可為雷帕霉素類似物的任何藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。藥學(xué)上可接受的生物活性劑鹽和/或前藥如zotarolimus的制備技術(shù)在本領(lǐng)域中已眾所周知。此外，式1-3的雷帕霉素類似物可與式4中所示的另一類似物平衡共存于溶液中。式4的雷帕霉素類似物還可以為式2-3的對應(yīng)類似物。同樣地，式4的雷帕霉素類似物(和式2-3的等同物)也能形成晶體或結(jié)合到式1-3的雷帕霉素類似物晶體中。式4在一個(gè)實(shí)施方案中，雷帕霉素類似物可以是式l-4所示類似物的衍生物?？赏ㄟ^較小的取代如羥基化、甲基化、乙基化反應(yīng)或通過最小程度改變?nèi)〈鶃碇苽溲苌铩Ｒ恍├又?，如有可能，雷帕霉素類似物可制成鹽，包含藥學(xué)上可接受的陰離子，包括醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重碳酸鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、樟磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、對羥乙酰氨基苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamine)、羥基萘甲酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、麝香葡萄(muscate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、panthotlienate、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、三乙基碘化物(triethiodide)和雙羥萘酸鹽(SP:1,1'-亞甲基雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。A.晶體形式本發(fā)明的不同晶體雷帕霉素類似物可具有不同的特性。即晶體可具有不同的結(jié)構(gòu)、物理、藥學(xué)或化學(xué)特性。結(jié)構(gòu)特性包括但不限于晶體多晶型以及晶體習(xí)性的描述。結(jié)構(gòu)特性還包括其組成，例如固體是否為水合物、脫水物、溶劑合物、脫溶劑物、鹽及其組合物等。晶體雷帕霉素類似物的物理狀態(tài)還可進(jìn)一步分為(l)晶體矩陣是否包括輔加合物(coadduct);(2)形態(tài)(如晶體習(xí)性)以及(3)內(nèi)部結(jié)構(gòu)(如多晶)。在輔加成物中，晶體矩陣可包括該化學(xué)或非化學(xué)計(jì)量的加合物，例如結(jié)晶溶劑或水(如溶劑合物或水合物)。非化學(xué)計(jì)量的溶劑合物或水合物包括包合物，即其中溶劑或水以隨機(jī)間隔分布于晶體點(diǎn)陣矩陣中?；瘜W(xué)計(jì)量的溶劑合物或水化物是其中晶體矩陣以特定比例在特定位置包含溶劑或水。也就是說，該溶劑或水分子能以指定的排列成為晶體矩陣的一部分。此外，晶體矩陣的物理狀態(tài)可通過分離出一個(gè)最初存在于晶體矩陣中輔加合物而改變。例如，如果將溶劑或水從溶劑合物或水化物中分離出，將在晶體矩陣中形成孔，從而形成新的物理狀態(tài)。這些物理狀態(tài)在本文中簡稱為脫水的水合物(即脫水物)或脫溶劑的溶劑合物(即脫溶劑物)。晶體習(xí)性是對單個(gè)晶體的外形描述。例如，一個(gè)晶體可具有立方體、四角形、正交、單斜、三斜、長斜方形或六邊形等形狀。晶體的內(nèi)部結(jié)構(gòu)指晶體形狀或多晶形。一種給定的化合物，例如雷帕霉素類似物，可以不同的多晶型物(即不同的晶種)存在。通常，一種給定化合物的不同多晶型物可象兩種不同化合物的晶體一樣在結(jié)構(gòu)和特性上有差異。溶解度、熔點(diǎn)、密度、硬度、晶形、光電特性，蒸汽壓、穩(wěn)定性等會(huì)隨著多晶形式而變化?；衔?如雷帕霉素類似物)的晶體結(jié)構(gòu)，對決定影響作為藥品的生物效用和功效的性能起著重要的作用。許多化合物的性能可通過結(jié)構(gòu)變化而改變。例如，不同的多晶體或同樣藥品化合物的晶體可能具有不同的治療活動(dòng)。理解結(jié)構(gòu)-性能關(guān)系對于使雷帕霉素類似物的所需性能(如將藥品的療效)最優(yōu)化具有重要作用。B.結(jié)晶結(jié)晶過程是一個(gè)將雷帕霉素類似物以固態(tài)晶格結(jié)構(gòu)排序的過程。在這一過程中，溶液、溶體、或氣相中的隨機(jī)組織的分子占據(jù)晶格結(jié)構(gòu)中的常規(guī)位置。該種晶格的常規(guī)組織負(fù)責(zé)形成晶體的許多獨(dú)特特性，包括x射線的衍射、確定的熔點(diǎn)以及明析清楚確定的晶體面。沉淀析出通常指的是無對稱或秩序排列且不能以習(xí)性定義確定或作為多晶體的非結(jié)晶物質(zhì)形成，但其也可以指的是通過沉淀析出形成晶體的過程。結(jié)晶和沉淀析出皆因溶液不能完全溶解雷帕霉素類似物而導(dǎo)致，且可通過以某種方式改變成分的狀態(tài)(比如變更參數(shù))而引起。結(jié)晶過程中的一些重要步驟是成核、生長動(dòng)力學(xué)、界面現(xiàn)象、聚集和破裂。當(dāng)克服了相變能壘后會(huì)產(chǎn)生成核作用，這樣就允許過飽和溶液中形成顆粒。晶體生長是晶粒的擴(kuò)大，由雷帕霉素類似物在晶體現(xiàn)有表面上沉積引起。成核和生長的相對速度決定了所形成晶體的粒度分布。成核和生長的熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)力為過度飽和作用，該作用定義為熱力平衡的偏差。聚集是通過兩個(gè)或多個(gè)粒子(比如晶體)粘結(jié)在一起并形成更大的粒子而形成更大的晶體結(jié)構(gòu)。雷帕霉素類似物可形成多種不同的晶體形態(tài)和尺寸，這取決于形成晶形的規(guī)則和條件。需要特別強(qiáng)調(diào)藥品業(yè)的晶體特征(比如多晶型、晶體尺寸、晶體習(xí)性以及晶體尺寸分布等)，因?yàn)榫w結(jié)構(gòu)和尺寸可能影響制造、劑型以及藥物代謝動(dòng)力學(xué)等，包括影響生物利用度。一種給定復(fù)合物可能有四種不同的泛類組成；習(xí)性；多晶型以及晶體尺寸。晶體組成通常描述固體物是單一化合物(如純雷帕霉素類似物)還是化合物混合物。例如，固體物可以其中性形式存在，比如作為具有堿性氮的化合物的游離堿或類似鹽(如含堿性氮的化合物的鹽酸鹽)。晶體組成也可以描述包含加合物分子的晶體。在結(jié)晶和沉淀過程中，加合物分子(如溶劑或水)可以結(jié)合到晶格矩陣，吸收在表面上或截留在晶體晶格中。該類成分稱為包合物，如水合物(如結(jié)合到晶格中的水分子)及溶劑(如截留在晶格內(nèi)的溶劑)。晶體是否形成包合物可對屬性(例如雷帕霉素類似物的生物利用度和加工或生產(chǎn)的簡易度)產(chǎn)生極大的影響。例如，包合物可或多或少比較容易溶解，或具有與相同化合物的相對應(yīng)非包合物晶體結(jié)構(gòu)不同的機(jī)械性質(zhì)或強(qiáng)度。因此，雷帕霉素類似物可以結(jié)晶成不同的形狀，除其它因素外，取決于結(jié)晶介質(zhì)的成分和溫度。晶面的形狀描述為晶體習(xí)性。該信息很重要，因晶體習(xí)性對晶體的表面與體積比值具有很大的影響。盡管不同的晶體習(xí)性可能具有相似的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和相同的單一晶體圖案，它們?nèi)匀豢赡茱@示出不同的藥物性質(zhì)(1975年，Haleblian，J.Pharm.Sci.(藥學(xué)雜志)，64:1269)。晶體習(xí)性可能影響幾種藥物特征，例如機(jī)械因素(如可注射性、壓片行為、過濾、干燥以及與其它物質(zhì)(如賦形劑)的混合)和非機(jī)械因素(如溶解度)。此外，同一雷帕霉素類似物可以結(jié)晶成多種不同的晶種(比如，具有不同的內(nèi)部晶格結(jié)構(gòu))或從一種晶種轉(zhuǎn)換成另一種晶種。這種現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象，而不同的晶種稱為多晶型體。多晶型體可展現(xiàn)不同的光學(xué)性質(zhì)、熔點(diǎn)、溶解性、化學(xué)活性、溶解速率和不同的生物可用性。眾所周知，同一的藥物化合物的不同多晶型體可具有不同的藥物動(dòng)力學(xué)。比如，一個(gè)多晶型體可以比其對應(yīng)物更容易被吸收。極端時(shí)，只有一個(gè)已知藥物的多晶形體可能適合疾病的治療。但是，不同的多晶形體可能具有可一起或分開使用的不同性質(zhì)。例如，具有不同溶解性質(zhì)的多晶型體可以一起使用，以便定制釋放或洗脫圖譜，或可以使用在不同的制劑或治療中。因此，新型或有益雷帕霉素類似物的研發(fā)非常重要，尤其在藥物領(lǐng)域。非晶固體如傳統(tǒng)的雷帕霉素和雷帕霉素類似物沒有晶形，不能依據(jù)習(xí)性或多晶型體形式來表征。常見的非晶體為玻璃，其中原子和分子以非統(tǒng)一排列的形式存在。非晶體通常是快速固化的產(chǎn)物，而且可以輕21易地通過x-射線粉末衍射確定，這是由于這些固體給出非常分散的線條或非結(jié)晶衍射圖。盡管非晶體可能經(jīng)常具有理想的藥物性質(zhì)，如快速溶解率，但因?yàn)樗鼈兊奈锢砗突瘜W(xué)不穩(wěn)定性，其通常不是優(yōu)選的。相對結(jié)晶體，非晶體處于高能量結(jié)構(gòu)狀態(tài)，因此，在儲存或運(yùn)輸期間可能結(jié)晶。而且，非晶固體可能對氧化作用更敏感(1997年，Pikal等，J.Pharm.Sci.(藥學(xué)雜志)，66:1312)。非晶固體可以通過一種避免熱力學(xué)優(yōu)選的結(jié)晶過程的固化方法來獲得。它們同樣可以通過打亂已有晶體結(jié)構(gòu)來制備。結(jié)晶作用和沉淀作用是相變，導(dǎo)致從溶液中形成結(jié)晶體或非晶固體。結(jié)晶作用也包括從一種晶種轉(zhuǎn)換成另一種晶種的多晶轉(zhuǎn)換。最常見的結(jié)晶作用形式就是從溶液中結(jié)晶，其中，物質(zhì)在適當(dāng)溫度下溶解在溶劑中，然后將體系處理達(dá)到過度飽和，隨后產(chǎn)生成核和晶體生長。C.結(jié)晶組分如上所述，溶劑影響結(jié)晶作用且產(chǎn)生雷帕霉素類似物晶體。一般來說，多數(shù)結(jié)晶組合物包含作為一種組分的溶劑。溶劑可以通過極性、粘性、沸點(diǎn)、揮發(fā)性、電荷分布和分子形狀影響和引導(dǎo)晶體的形成。溶劑種類和濃度是控制飽和的一種方法。實(shí)際上，一種物質(zhì)可以在等溫條件下通過向一種最初不完全飽和的溶液中簡單添加一種非溶劑(即反溶劑)來實(shí)現(xiàn)結(jié)晶。同樣，添加了不同量反溶劑的雷帕霉素類似物溶液可以改變結(jié)晶并生成晶體，因?yàn)樘砑优R界量的反溶劑時(shí)超過了雷帕霉素類似物的溶解性極限。增加更多的反溶劑加強(qiáng)溶液的過度飽和，因此，雷帕霉素類似物結(jié)晶的增長率也隨之增長?；旌先軇┩瑯釉黾恿霜?dú)立于溫度地改變一種溶劑的熱力學(xué)活性的靈活性。因此，可以通過在指定的溫度下簡單地對一系列溶劑成分進(jìn)行結(jié)晶來制備水合物或溶劑合物。例如，從甲醇非常富集的甲醇-水溶液結(jié)晶可以生成結(jié)晶體中只有少量水的結(jié)晶水合物(如二水合物對/和半水合物)，而水富集的溶液將生成結(jié)晶體中含有較多水的水合物。當(dāng)溶劑組分的濃度為變量時(shí)，生成各自水合物的精確界限通過檢測排列的元素來確定。在一個(gè)實(shí)施方案中，將藥品工業(yè)中廣泛用于制藥的溶劑用于雷帕霉素類似物的結(jié)晶。也可使用這些溶劑的各種混合物。雷帕霉素類似物在某些溶劑中的溶解性較高而在另外一些溶劑中較低?？蓪⑷芤夯旌?，其中溶解性較高的溶劑與溶解性較低的溶液混合，直到引導(dǎo)晶體形成。溶劑包括但不限于水基溶液，如水和含水酸、堿、鹽、緩沖劑或其混合物和有機(jī)溶劑，如質(zhì)子溶劑、非質(zhì)子溶劑、極性有機(jī)溶劑或非極性有機(jī)溶劑。結(jié)晶化合物的特定應(yīng)用可能產(chǎn)生額外的要求。如就藥品而言，比如雷帕霉素類似物，依據(jù)它們的生物可用性和溶解性選擇溶劑。例如，雷帕霉素類似物溶解于溶劑的容易性和溶液對類似物的副作用的減少是選擇溶液的考慮因素。優(yōu)選的有機(jī)溶劑具有揮發(fā)性或具有較低沸點(diǎn)或可以在真空狀態(tài)下除去，且給人體給藥時(shí)痕量是可接受的，如二氯甲垸。也可以使用其它溶劑，如乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸、二甲亞砜和氯仿及其混合物。優(yōu)選溶劑為通過食品與藥品管理局定為3級殘留溶劑的那些溶劑，如FederalRegister(聯(lián)邦公報(bào))第62巻，85號，第24301-24309頁(1997年5月沖所公開。用于腸道外給藥或作為溶液或懸浮液的雷帕霉素類似物的溶劑一般更常見為蒸餾水、緩沖鹽水、乳酸林格氏注射液或其它的一些藥物上可接受的載體?？捎糜谥苽淅着撩顾仡愃莆锏娜軇┑木唧w實(shí)例包括丙酮、乙醇乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、異丁醇、叔丁醇、2-丁醇、乙腈、四氫呋喃、乙酸異丁酯、乙酸正丁酯、甲酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、甲基乙基酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、苯甲醚、甲基異丙基酮、硝基甲烷、丙腈、2-丁酮(即甲基乙基酮或MEK)、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸異丙酯及其任意組合物等?？捎糜谥苽淅着撩顾仡愃莆锏姆慈軇┑木唧w實(shí)例包括環(huán)己烷、庚烷、己烷、正辛烷、異辛烷、甲基環(huán)己垸及其任意組合物等?？捎糜谥苽淅着撩顾仡愃莆锏娜軇?反溶劑體系的具體實(shí)例包括丙酮/正庚烷。也可以將其它物質(zhì)添加進(jìn)結(jié)晶反應(yīng),中來影響晶體的生成。這些結(jié)晶添加劑可為反應(yīng)副產(chǎn)品、相關(guān)分子、隨意篩選的化合物(如小分子庫中存在的那些)或藥品成分中發(fā)現(xiàn)的任何其它不同的添加劑。它們可用于促進(jìn)或控制成核作用，以引導(dǎo)具體晶體或晶體組的生長或生長速率和任何其它影響結(jié)晶作用的其它參數(shù)。結(jié)晶添加劑的影響可能取決于其相對濃度，因此，本發(fā)明提供了評估結(jié)晶添加劑和濃度范圍的方法。結(jié)晶添加劑的實(shí)例包括但不限于促進(jìn)和/或控制成核的添加劑、影響晶體習(xí)性的添加劑，以及影響多晶型的添加劑。可用于制備雷帕霉素類似物的結(jié)晶添加劑的具體實(shí)例包括雷帕霉素溶劑合物、雷帕霉素脫溶劑物、雷帕霉素水合物和雷帕霉素脫水物。另一實(shí)施方案中，可使用其它物質(zhì)，包括固相GRAS化合物或等效替代的小分子庫(如以固相存在的)。結(jié)晶容器中表面活性劑類分子的存在可能影響晶體核化，并會(huì)選擇性地促成不同多晶型體的生長。因此，可通過預(yù)處理或直接添加至結(jié)晶介質(zhì)中的方法將表面活性劑類分子弓I入到結(jié)晶容器中。表面活性劑分子可根據(jù)其在指導(dǎo)結(jié)晶過程中的影響而特別選擇或隨機(jī)篩選。此外，表面活性劑分子的效應(yīng)取決于其在結(jié)晶容器中的濃度，因此，應(yīng)小心控制表面活性分子的濃度。在某些情況下，結(jié)晶反應(yīng)的直接引入晶種將會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生的結(jié)晶形態(tài)的多樣性增加。在一個(gè)實(shí)施方案中，將粒子添加至結(jié)晶反應(yīng)中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將納米尺寸的晶體(比如納米粒子)添加至結(jié)晶反應(yīng)中。這些粒子可為納米尺寸或更大。II.晶體雷帕霉素類似物在一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括雷帕霉素類似物晶體。該雷帕霉素類似物晶體可以通過本文中描述的多種方法進(jìn)行制備。可以準(zhǔn)備所述晶形使得適當(dāng)?shù)木慰捎糜谔厥庥猛?。雷帕霉素類似物可以具有如以上所示式l、式2或式3的結(jié)構(gòu)。同樣，晶體雷帕霉素類似物可以是其前體藥物、鹽類、衍生物或其組合物。在一實(shí)施方案中，所述結(jié)晶是溶劑合物。這樣，所述晶體可以包括包含在內(nèi)的有機(jī)溶劑。所述有機(jī)溶劑可選自丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、異丁醇、叔丁醇、2-丁醇、乙腈、四氫呋喃、乙酸異丁酯、乙酸正丁酯、甲酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、甲基乙基酮、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、苯甲醚及其任意組合物。在一實(shí)施方案中，所述結(jié)晶是脫溶劑物。這樣，所述晶體可選自丙酮脫溶劑物、甲苯脫溶劑物、乙腈脫溶劑物、甲酸乙酯脫溶劑物、乙酸異丁酯脫溶劑物、N,N-二甲基甲酰胺脫溶劑物及其任意組合物。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約5.2、9.1和/或13.2處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖2A中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約5.3、10.2、10.6、13.3和/或16.0處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖2B中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約5.3、10.2、10.5和/或13.3處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖3A中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約6.3、和/或12.6處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖3B中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約5.4、5.9、9.9、13.8和/或15.5處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖4A和/或圖4B中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約5,9、6.2、9.1、9.8、12.5、13.6、16.4、17.7、17.9和/或21.8處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖4E中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約5.2、5.6、6.0、7.3、10.0和域21.5處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖5A中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約5.3、10.6、12.8、13.3、15.9、16.7、21.3和/或21.9處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖5B中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約3.9、8.7、9.5、13.8、15.7和域16.9處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖6A中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約6.2、10.4、11.9、12.5、15.4、18.5和域21.5處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖6B中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約5.9、7.7、9.1、10.0和/或10.5處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖7A中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約5.3、5.5、10.6、15.9、16.5和/或19.2處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖7B中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約6.2、12.5和/或15.4處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖8中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約5.0、7.0、9.1、10.1、15.4和/或16.0處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖9A和/或圖9B中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約5.1、7.2、9.0、9.2、10.3、11.5、15.7禾口/或16.3處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖10A和/或圖10B中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約6.1、8.9、9.4、10.0、10.2和域12.2處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖11A和/或圖IIB中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約5.3、7.2、10.5、15.8、16.6、19.1和/或21.2處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖12A中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約6.3、9.2、12.7、13.8和/或16.1處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖12B中所示。在一買施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約5.4、6.0、8.8、10.0、12.1、14.1、17.6、18.4和/或19.0處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖13A中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約6.2、9.1、10.5、12.5、14.3、16.5、18.0、20.1、21.8和/或22.2處有峰的粉末乂射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖13B中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約5.4、10.8、11.8、16.9和/或17.9處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖16中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約5.8、9.6、11.7、13.6、15.9、17.4、20.6和/或23.5處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖18A中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約6.4、6.8、9.3、13.8和/或16.8處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖18B中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約5.2、10.5、13.3、15.8、16.5和/或19.1處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖14A中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約6.6、7.1、8.6、9.1、12.6、14.5和/或15.0處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖14B中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約5.2、10.5、10.8、15.7、16.5和/或19.0處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖17A中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約5.5、6.1、8.0、10.5、12.6、13.6、16.6和/或19.5處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖17B中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約5.3、10.5、13.3、15.8和/或16.6處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖19A中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約6.3、8.1、12.7和/或16.5處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖19B中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約5.1、10.2、16.3、17.1、19.2、20.1和/或20.5處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖15A中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約5.1、6.2、10.2、12.4、16.4和/或17.2處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖15B中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約4.6、5.2、9.3、16.5、17.0和/或18.6處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖20A中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約3.8、6.0、9.2、9.9、11.8、12.4和/或13.7處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖20B中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約5.3、10.1、10.5、15.8、16.5、19.1、19.6禾口/或21.1處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖21A中所示。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物具有在約6.6、7.1、9.2、14.6和/或15.2處有峰的粉末X射線衍射圖。并且，所述粉末X射線衍射圖基本如圖21B中所示。正如所有類型的測量儀器，設(shè)備的類型和操作條件將影響數(shù)據(jù)。因此，粉末X射線衍射數(shù)據(jù)可以依據(jù)設(shè)備和條件進(jìn)行稍微更改。相應(yīng)地，粉末X射線衍射數(shù)據(jù)可以精確到0.5以內(nèi)，更優(yōu)選0.2，最優(yōu)選O.l。同樣，晶體結(jié)構(gòu)特征可以依據(jù)粉末X射線衍射圖包括至少2個(gè)峰、3個(gè)峰、4個(gè)峰、5個(gè)峰、6個(gè)峰、7個(gè)峰、8個(gè)峰、9個(gè)峰和/或10個(gè)峰。同樣，使用大約為1.54056A的銅-鉀ocl(CuKal)放射物測量粉末X射線衍射圖。同樣，可用波長為1.54178A的CuKa1和CuKa2放射物測量粉末X射線衍射圖，這是針對未澄清的。單一晶體單位可以用無箔過濾器的石墨單色儀測量。對于單一晶體來講，波長可以是0.71073A。同樣，0.71703A可以用于未澄清的鉬放射物或0.70930A用于專門的Ka1。在一實(shí)施方案中，晶體雷帕霉素類似物以治療有效量存在。III.制備晶體雷帕霉素類似物晶體雷帕霉素類似物可以通過本文中描述的方法進(jìn)行制備。這樣，可以控制各種常規(guī)參數(shù)以促進(jìn)結(jié)晶。這種常規(guī)工藝參數(shù)包括但不限于調(diào)整溫度、調(diào)整時(shí)間、調(diào)整pH值、調(diào)整相關(guān)化合物的量或濃度、調(diào)整組分的量或濃度、組分單一性(例如添加一種或多種其它組分)、調(diào)整溶劑除去速率、引入成核活動(dòng)、引入析出活動(dòng)、控制溶劑蒸發(fā)(例如調(diào)整壓力值或調(diào)整蒸發(fā)表面積)以及調(diào)整溶劑組成。其它結(jié)晶方法包括升華、蒸汽擴(kuò)散、晶體溶劑合物的脫溶劑化以及研磨(Gumoroy，J.K.PolymorphisminPharmaceuticalSolids(制藥固體的多晶現(xiàn)象)，186，1999)。在一實(shí)施方案中，雷帕霉素類似物的結(jié)晶可以通過調(diào)整溫度或循環(huán)溫度來進(jìn)行，以引起結(jié)晶。這樣，結(jié)晶過程包括將雷帕霉素類似物溶解到一種或多種溶劑中，所述溶劑可包含或不包含一種或多種反溶劑。溶解性通常通過成分(例如組分種類)和/或溫度進(jìn)行控制。溫度控制在工業(yè)結(jié)晶器中最常見，其中，物質(zhì)的溶液從完全可溶狀態(tài)冷卻至超過溶解性的狀態(tài)，因此達(dá)到過度飽和狀態(tài)。例如，晶體雷帕霉素類似物可以通過加熱到某一溫度(T1)來制備，優(yōu)選加熱到所有固體完全溶解于溶液中的溫度。然后將組合物冷卻到某一更低的溫度(T2)。之后可以確定固體的存在?？捎脺囟葌鞲衅饔涗洐z測到第一晶體或沉淀物時(shí)的溫度。在一實(shí)施方案中，考慮到溫度，可以同時(shí)單獨(dú)處理大量或一系列晶體雷帕霉素類似物，并且還應(yīng)提供和控制各個(gè)樣本的小型加熱器冷卻旋管和溫度傳感器。如果各個(gè)樣本具有相同成分，并且實(shí)驗(yàn)被設(shè)計(jì)用于采集大量的溫度曲線以發(fā)現(xiàn)那些產(chǎn)出所需要固體形的曲線，那么這種方法是很有用的。在一實(shí)施方案中，各個(gè)樣本的成分受到控制而將整個(gè)成分系列作為一個(gè)單元來加熱和冷卻。一般來講，在晶體成核和生長相過程中測驗(yàn)到了若干不同的溫度和/或溫度曲線。溫度可以通過靜態(tài)或動(dòng)態(tài)方式受到控制。靜態(tài)溫度是指在整個(gè)結(jié)晶化過程中使用設(shè)定的保溫溫度。或者，可以使用溫度梯度。例如，可以在結(jié)晶化過程中以某一特定速率降低溫度。另外，還可以按照具有靜態(tài)和動(dòng)態(tài)成分的方式控制溫度。例如，在結(jié)晶化試劑混合過程中維持恒溫(例如60°C)。在試劑混合完成后，開始進(jìn)行控制溫度下降(例如在數(shù)分鐘內(nèi)從6(TC到25°C)。在一實(shí)施方案中，雷帕霉素類似物結(jié)晶化可以通過調(diào)整將組合物保溫的時(shí)間進(jìn)行，以引起結(jié)晶化。相應(yīng)地，不同的雷帕霉素類似物組合物可以保溫不同的時(shí)間長度(例如，5分鐘、60分鐘、48小時(shí)等)，從而引起并完成結(jié)晶化。由于相變化由時(shí)間決定，通過時(shí)間函數(shù)來監(jiān)測雷帕霉素類似物的結(jié)晶化是具有優(yōu)勢的。26在很多情況下，時(shí)間控制是很重要的，例如，結(jié)晶的第一固體形可能不是最穩(wěn)定的，而是亞穩(wěn)定形，其隨后在一段時(shí)間內(nèi)可以轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定形。此過程稱為"老化"。老化還可伴隨晶體大小和/或習(xí)性的改變；此類型老化顯現(xiàn)稱為奧斯特瓦爾德熟化。這樣，就可以采用將結(jié)晶組合物保溫不同時(shí)間來引導(dǎo)結(jié)晶和促進(jìn)結(jié)晶成所需要的晶體產(chǎn)物。在一實(shí)施方案中，雷帕霉素類似物的結(jié)晶化可以通過調(diào)整合成物的pH值進(jìn)行，以引起或促進(jìn)結(jié)晶化。雷帕霉素類似物合成物的pH值可以測定所生成晶體的物理狀態(tài)和性能。pH值可以通過添加無機(jī)和有機(jī)酸和堿來控制，例如本領(lǐng)域中作為標(biāo)準(zhǔn)物的眾所周知緩沖劑。樣品pH值可以通過標(biāo)準(zhǔn)pH計(jì)監(jiān)測，該pH計(jì)依據(jù)樣品的容量進(jìn)行改動(dòng)。在一實(shí)施方案中，雷帕霉素類似物的結(jié)晶化可以通過調(diào)整雷帕霉素類似物的濃度受到控制，以引起或促進(jìn)結(jié)晶化。過度飽和是晶體成核與生長的熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)力，因此在制備晶體雷帕霉素類似物中是一個(gè)關(guān)鍵變量。過度飽和是由與熱動(dòng)力溶解性平衡的偏差所引起的，從而更多的溶質(zhì)(例如雷帕霉素類似物)懸浮于溶液中。因此，飽和度就可以通過溫度、雷帕霉素類似物和其它組分如加合物的量或濃度而受到控制。一般來講，在亞穩(wěn)定區(qū)域可控制飽和度，當(dāng)超過亞穩(wěn)定限度時(shí)，將發(fā)生成核。雷帕霉素類似物和/或其它組分的量或濃度可以極大地影響所得固體的物理狀態(tài)和性能。這樣，對于一個(gè)給定的溫度，根據(jù)起始溶液的成分，會(huì)在不同量的過飽和下發(fā)生成核和生長。成核和生長的速率隨飽和度的增加而增加，這將影響晶體習(xí)性。例如，快速的生長必須適應(yīng)結(jié)晶化熱量的釋放。在結(jié)晶化過程中，這種熱效應(yīng)會(huì)形成樹枝晶體。晶體的宏觀形狀在很大程度上受樹枝晶體甚至二次樹枝晶體存在的影響。相對量雷帕霉素類似物和溶劑的第二個(gè)影響是所得固體的化學(xué)成分。例如，從濃溶液中形成的第一晶體在比從稀釋溶液中形成晶體的溫度更高的溫度下形成。平衡固相是從相圖的高溫中得到的，并且當(dāng)在高溫下從水溶液中析出時(shí)，濃溶液可以首先形成半水合物晶體。但是，當(dāng)從稀釋溶液開始時(shí)，可能首先形成半水合物。在這種情況下，雷帕霉素類似物/溶劑相圖就是二水合物在高溫下分解為半水合物的相圖。這是正常的情況并且通常對通常所見的溶劑合物也是如此。在一實(shí)施方案中，雷帕霉素類似物的結(jié)晶化可以通過調(diào)整組合物中組分種類(例如溶劑和/或加合物)進(jìn)行，以引起或促進(jìn)結(jié)晶化。組合物中組分的種類可以對結(jié)晶化的幾乎所有方面產(chǎn)生重大的影響。組分種類可以促進(jìn)或抑制晶體成核和生長以及所生成晶體的物理狀態(tài)和性能。這樣，一種成分就可以是一種物質(zhì)，該物質(zhì)的預(yù)期效果就是引起、抑制、防止或逆轉(zhuǎn)雷帕霉素類似物晶體的形成。一種成分可以引導(dǎo)雷帕霉素類似物的晶體、非晶固體、水合物、溶劑合物或鹽的形成。組分還可以影響所形成晶體的內(nèi)、外部結(jié)構(gòu)，諸如多晶型物和晶體慣態(tài)。組分的實(shí)例包括但不限于賦形劑、溶劑、鹽類、酸類、堿類、氣體；小分子諸如激素、類固醇、核苷酸、核苷和氨基酸，大分子諸如低聚核苷酸、多聚核苷酸、低聚核苷酸和多聚核苷酸綴合物、蛋白質(zhì)、肽、多肽物和多糖；其它藥物；結(jié)晶化添加劑諸如促進(jìn)和/或控制成核的添加劑、影響晶體習(xí)性的添加劑、影響多晶型物的添加劑、影響顆?；蚓w大小的添加劑、在結(jié)構(gòu)上穩(wěn)定晶體或非晶固體的添加劑、溶解固體的添加劑、抑制結(jié)晶化或固體形成的添加劑，光學(xué)活性的溶劑、光學(xué)活性的試劑和光學(xué)活性的催化劑。在一實(shí)施方案中，可以通過調(diào)整溶劑除去速率和/或反溶劑除去速率進(jìn)行雷帕霉素類似物的結(jié)晶化，以引起或促進(jìn)結(jié)晶化。溶劑除去的控制與飽和控制結(jié)合。伴隨著溶劑的除去，雷帕霉素類似物和較不揮發(fā)組分的濃度變得更高。根據(jù)剩余的成分，飽和度將隨剩余成分的極性和黏性等各種因素改變。例如，由于溶劑被除去，雷帕霉素類似物的濃度將會(huì)上升，直至達(dá)到亞穩(wěn)定極限且發(fā)生成核和晶體生長。溶劑的除去速率可以通過溫度、壓力以及可發(fā)生蒸發(fā)的表面積受到控制。例如，溶劑可以在預(yù)定溫度和壓力下通過蒸餾來除去，或者溶劑也可以在室溫下蒸發(fā)來簡單除去。在某些時(shí)候，可以使用溶劑吸收劑。在一實(shí)施方案中，雷帕霉素類似物的結(jié)晶化可以通過引入成核或析出活動(dòng)而進(jìn)行。一般來講，這涉及到使過度飽和雷帕霉素類似物溶液接受某種形式能量，諸如超聲或機(jī)械刺激，或通過加入其它組分引起過度飽和。晶體成核是從液體、非晶相、氣體或從不同的晶體固相形成晶體固相的過程。成核設(shè)定了結(jié)晶化過程的特性，并因此成為了設(shè)計(jì)商業(yè)結(jié)晶化過程中最關(guān)鍵的成分之一(TheEncyclopediaofChemicalTechnology(化學(xué)技術(shù)百科全書)，7Kirk-Othomer(第4版，692頁)(1993))。初級成核可以通過異相或同相機(jī)理進(jìn)行，這兩種機(jī)理都涉及通過晶體成分的連續(xù)組合形成晶體。初級成核不涉及已存在的雷帕霉素類似物晶體，而是從晶體的自然形成得到的。初級成核可以通過在亞穩(wěn)定極限之上增加飽和度來誘發(fā)，或者當(dāng)飽和度低于亞穩(wěn)定極限時(shí)通過成核來誘發(fā)。成核活動(dòng)包括機(jī)械刺激，諸如通過結(jié)晶器的攪動(dòng)轉(zhuǎn)子接觸結(jié)晶介質(zhì)并暴露于能源，諸如聲波(超聲)、電力或激光能量(Garetz等，1996PhysicalreviewLetters(物理評論快報(bào))77:3475)。初級成核可以通過添加初級成核促進(jìn)劑來誘發(fā)，諸如不同于雷帕霉素類似物固體形的物質(zhì)。降低雷帕霉素類似物表面能的添加劑可以誘發(fā)成核。表面能的降低有利于成核，因?yàn)槌珊说恼系K是由固-液表面形成時(shí)能量的增加而引起的。因此，可以通過調(diào)整結(jié)晶介質(zhì)的界面張力來控制成核，而這一調(diào)整是通過引入表面活性劑類分子實(shí)現(xiàn)的，可以預(yù)處理結(jié)晶室也可以直接添加。表面活性劑分子的成核效應(yīng)取決于它們的濃度，因此應(yīng)當(dāng)仔細(xì)控制這一參數(shù)。所述張力調(diào)整添加劑并不局限于表面活化劑。很多與雷帕霉素類似物相關(guān)的化合物都具有顯著的表面活性。其它異相成核誘發(fā)添加劑包括各種物質(zhì)的固體顆粒，諸如固相賦形劑或雷帕霉素類似物合成或加工過程后留下的雜質(zhì)。二次成核涉及用二次成核促進(jìn)劑處理結(jié)晶介質(zhì)，所述促進(jìn)劑是固體，優(yōu)選具有晶體雷帕霉素類似物所需特征的晶體。所需的晶體雷帕霉素類似物小型晶體可用作二次成核的促進(jìn)劑。在各種物理狀態(tài)下直接加入多個(gè)雷帕霉素類似物成核晶種提供了在不同合成物中誘發(fā)不同晶形的形成的一種手段。在一實(shí)施方案中，將不同于雷帕霉素類似物的顆粒被加入了結(jié)晶組合物中。在另一實(shí)施方案中，將雷帕霉素類似物的納米尺寸晶體(例如納米粒子)添加到了樣品中。已在有機(jī)溶劑中發(fā)現(xiàn)晶形雷帕霉素類似物，如ABT-578(即zotarolimus)，所述有機(jī)溶劑包括丙酮、甲苯、乙腈、甲酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺和苯甲醚。乙腈溶劑可用于使雷帕霉素乙腈溶劑合物結(jié)晶，所述溶劑合物干燥(如適當(dāng)?shù)膲毫?、溫度和蒸發(fā)環(huán)境干燥條件)后形成晶體脫溶劑物(即脫溶劑化的乙腈溶劑合物)，從而除去晶體中的乙腈。晶體脫溶劑化的乙腈溶劑合物可能具有化學(xué)穩(wěn)定特性，可免除目前實(shí)踐中將BHT作為抗氧化劑添加到非晶ABT-578的過程。此外，如本文中所述，可通過在制備過程中結(jié)合結(jié)晶步驟大大改善ABT-578的雜質(zhì)狀況。在附圖中所示的一些粉末X射線衍射(PXRD)圖中，在38和44處的兩個(gè)峰值來自X射線固定架。28有多種方法制備晶體雷帕霉素類似物。在一個(gè)實(shí)施方案中，制備晶體雷帕霉素類似物藥物的方法包括使雷帕霉素類似物從藥物學(xué)上可接受的溶劑中或溶劑混合物中結(jié)晶。在其它實(shí)施方案中，制備晶體雷帕霉素類似物藥物的方法還包括使雷帕霉素類似物從有機(jī)溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶。當(dāng)然，本領(lǐng)域中技術(shù)人員能鑒別可用于本發(fā)明的實(shí)施方案中的所有溶劑，且不限于本文中列出的溶劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包含制備晶體形式的雷帕霉素類似物的過程。該過程包括下列步驟將雷帕霉素類似物與一個(gè)以上的有機(jī)介質(zhì)結(jié)合以形成混合物；將混合物保溫直至雷帕霉素類似物結(jié)晶；和從有機(jī)介質(zhì)中回收晶體雷帕霉素類似物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述有機(jī)介質(zhì)包含至少一種溶劑，以形成混合物。因此，制備晶形雷帕霉素類似物的方法包括使雷帕霉素類似物溶解于溶劑中，將溶劑保溫直至雷帕霉素類似物結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括在溶液中形成晶體雷帕霉素類似物漿料。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括攪拌雷帕霉素類似物混合物直至雷帕霉素類似物結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括使雷帕霉素類似物溶液飽和。這可能包含形成一個(gè)過飽和雷帕霉素類似物溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包含包括使用反溶劑幫助形成晶體雷帕霉素類似物。這種方法包括將一種以上的反溶劑與雷帕霉素類似物及溶劑混合，形成雙相混合物。將所得雙相混合物保溫，導(dǎo)致液-液相位分離，其中大部分雷帕霉素類似物在溶劑中，少部分雷帕霉素類似物在反溶劑中。任選，可在晶體析出前將溶劑和反溶劑分離。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述有機(jī)介質(zhì)為甲苯、乙腈、乙醇、乙酸異丁酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺及其組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶劑為有機(jī)溶劑。這樣，有機(jī)溶劑可為極性有機(jī)溶劑。極性有機(jī)溶劑的實(shí)例包含丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、異丁醇、叔丁醇、2-丁醇、乙腈、四氫呋喃、乙酸異丁酯、乙酸正丁酯、甲酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、甲基乙基酮或及其任意組合物。優(yōu)選，極性有機(jī)溶劑為丙酮。反溶劑的實(shí)例包含環(huán)己垸、庚烷、己烷、正辛烷、異辛垸、甲基環(huán)己烷或其任意組合物。優(yōu)選，反溶劑為庚垸。優(yōu)選，有機(jī)介質(zhì)就醫(yī)藥制備而言是藥物學(xué)上可接受的。例如，有機(jī)介質(zhì)可以為藥物學(xué)上可接受的溶劑，適合用于制備醫(yī)藥級的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，雷帕霉素類似物溶液(如雙相混合物等)形成、保溫、攪拌、混合、調(diào)漿、飽和以及/或在約-20'C至約20'C，更優(yōu)選-l(TC至l(TC,甚至更優(yōu)選-5'C至約5'C,最優(yōu)選約O'C進(jìn)行結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，雷帕霉素類似物溶液(如雙相混合物等)形成、保溫、攪拌、混合、調(diào)漿、飽和以及/或在約10'C至約40。C,更優(yōu)選約12。C至約32。C，甚至更優(yōu)選約20'C至約25'C，最優(yōu)選約22'C進(jìn)行結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，雷帕霉素類似物溶液(如雙相混合物等)形成、保溫、攪拌、混合、謫漿成懸浮體、飽和以及/或結(jié)晶約0.1小時(shí)至約35個(gè)小時(shí)，更優(yōu)選約1個(gè)小時(shí)至約30個(gè)小時(shí)，甚至更優(yōu)選約5個(gè)小時(shí)至約25個(gè)小時(shí)，更優(yōu)選約10個(gè)小時(shí)至約20個(gè)小時(shí)，最優(yōu)選約15個(gè)小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，與有機(jī)介質(zhì)結(jié)合的雷帕霉素類似物為晶體。例如，晶體雷帕霉素類似物可為乙腈溶劑合物、脫溶劑化的乙腈溶劑合物(即乙腈脫溶劑物)?；蛘?，晶形雷帕霉素類似物也可為非晶體狀態(tài)。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)介質(zhì)中的雷帕霉素混合物和第二有機(jī)介質(zhì)結(jié)合，其中，進(jìn)一步處理(如保溫、攪拌、混合、調(diào)漿、飽和以及/或結(jié)晶)的混合物包含第二有機(jī)介質(zhì)。例如，第一有機(jī)介質(zhì)可以為乙腈、甲苯、乙醇、乙酸異丁酯、苯甲醚或其組合物。第二有機(jī)介質(zhì)可為甲酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、苯甲醚以及其組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過在O'C下將溶解的雷帕霉素類似物、丙酮和庚烷的雙相混合物保溫可得到乙腈溶劑合物形式的晶體雷帕霉素類似物。相應(yīng)地，雷帕霉素類似物可加入到裝有丙酮和庚烷的管型瓶中，從而使液相飽和。當(dāng)雷帕霉素類似物溶解于溶液中，產(chǎn)生一個(gè)富雷帕霉素類似物-丙酮底相和一個(gè)富庚烷頂相時(shí)，這時(shí)會(huì)出現(xiàn)液-液相。例如，雙相混合物可在約O'C保溫約O.l至約IO天或更久，直至管型瓶底部能觀察到晶體。然后通過粉末X射線衍射分析晶體，如圖2A所示。晶體在環(huán)境溫度下平衡，然后在真空狀態(tài)(大約3英寸高的水銀)下在約30'C進(jìn)一步干燥。干燥好的晶體通過粉末X射線衍射進(jìn)行分析，如圖3A所示。在一個(gè)實(shí)施方案中，在環(huán)境溫度下將非晶體雷帕霉素類似物溶于丙酮中，然后在約5'C將得到的溶液保溫，直至能觀察到晶體固體物，可得到丙酮溶劑合物形式的晶體雷帕霉素類似物。然后通過X射線衍射分析晶體，如圖2B所示。晶體在環(huán)境溫度下平衡，然后在真空狀態(tài)(大約3英寸高的水銀)下在約30'C進(jìn)一步干燥。干燥好的晶體通過粉末X射線衍射進(jìn)行分析，如圖3B所示。在一個(gè)實(shí)施方案中，可制備甲苯溶劑合物形式的晶體雷帕霉素類似物。即，將非晶體雷帕霉素類似物溶于甲苯中，形成溶液，可得到雷帕霉素類似物甲苯溶劑合物晶體。溶液在約22'C攪拌約15個(gè)小時(shí)，或直至能觀察到厚的晶體固體物濃槳。還可以使用乙腈溶劑合物等晶體雷帕霉素類似物獲得組合物，促使結(jié)晶，從而制備晶體。然后晶體通過粉末X射線衍射進(jìn)行分析，如圖4A所示。在一個(gè)實(shí)施方案中，可制備另一種乙腈溶劑合物形式的晶體雷帕霉素類似物。艮P，通過在22'C左右時(shí)使用非晶體雷帕霉素類似物將乙腈飽和，然后在O'C左右保溫約2個(gè)小時(shí)或直至晶體形成，可得到乙腈溶劑合物晶體。然后晶體通過粉末X射線衍射進(jìn)行分析，如圖5A所示。干燥乙腈溶劑合物可獲得雷帕霉素類似物乙腈脫溶劑物，其粉末X射線衍射圖分析數(shù)據(jù)如圖6A所示。在一個(gè)實(shí)施方案中，可制備甲酸乙酯形式的晶體雷帕霉素類似物。即，crc左右時(shí)在甲酸乙酯中將乙腈溶劑合物的濕餅調(diào)成漿料，得到雷帕霉素類似物甲酸乙酯溶劑合物晶體。然后晶體通過粉末X射線衍射進(jìn)行分析，如圖7A所示。在一個(gè)實(shí)施方案中，可制備乙酸異丙酯溶劑合物形式的晶體雷帕霉素類似物。BP,0。C左右時(shí)在乙酸異丙酯中將乙腈溶劑合物的濕餅調(diào)成漿料，得到雷帕霉素類似物乙酸異丙酯溶劑合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，可制備乙酸異丁酯溶劑合物形式的晶體雷帕霉素類似物。即，在管型瓶中加入非晶體雷帕霉素類似物，然后加入乙酸異丁酯使之溶解。這樣可得到雷帕霉素類似物乙酸異丁酯晶體。溶液在O'C左右保溫約16個(gè)小時(shí)，或直至獲得晶體漿料。然后晶體通過粉末X射線衍射進(jìn)行分析，如圖9A所示。在一個(gè)實(shí)施方案中，可制備乙醇溶劑合物形式的晶體雷帕霉素類似物。即，在管型瓶中加入非晶體雷帕霉素類似物，然后加入乙醇(200強(qiáng)度(proof))使之溶解。這樣可得到雷帕霉素類似物乙醇溶劑合物晶體。約15個(gè)小時(shí)后，使用乙腈脫溶劑物對溶液植種，然后在Ot:左右再保溫約16個(gè)小時(shí)，直至獲得晶體漿料。在一個(gè)實(shí)施方案中，可制備N,N-二甲基甲酰胺溶劑合物形式的晶體雷帕霉素類似物。即，O'C左右時(shí)在N,N-二甲基甲酰胺中將乙腈溶劑合物的濕餅調(diào)成漿料，得到雷帕霉素類似物二甲基甲酰胺溶劑合物晶體。然后晶體通過粉末X射線衍射進(jìn)行分析，如圖10A所示。在一個(gè)實(shí)施方案中，可制備苯甲醚溶劑合物形式的晶體雷帕霉素類似物。即，O'C左右時(shí)在苯甲醚中將乙腈溶劑合物的濕餅調(diào)成漿料，得到雷帕霉素類似物苯甲醚溶劑合物晶體。然后晶體通過粉末X射線衍射進(jìn)行分析，如圖11A所示。IV.晶體雷帕霉素類似物組合物本發(fā)明的晶體雷帕霉素類似物可以制備成任何醫(yī)藥組合物，如通常與非晶體雷帕霉素類似物配合使用的組合物。從而，晶體雷帕霉素類似物可以配制成聚合物組合物，如支架涂層等。聚合物組合物可包含親水的、疏水的、生物可降解的、非生物降解的聚合物及其任何組合物。聚合物可選自聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、多元羧酸、纖維素聚合物、明膠、聚乙烯吡咯垸酮、馬來酸酐聚合物、聚酰胺、聚乙烯醇、聚環(huán)氧乙垸、粘多糖、多聚糖、聚酯、聚氨酯、硅氧垸、聚原酸酯、聚酸酐、聚碳酸酯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚已內(nèi)酯、聚羥基丁酸戊酸酯、聚丙烯酰胺、聚醚及上述物質(zhì)的混合物和共聚物。還可以使用聚合物分散體，如聚氨酯分散體(BAYHYDROL等)和丙烯酸膠乳分散體等。可使用的生物可降解聚合物包含聚L-乳酸、聚DL-乳酸、聚己內(nèi)酯、聚羥基丁酸酯、聚乙交酯、聚對二氧環(huán)己酮(polydiaxanone)、聚羥基戊酯、聚原酸酯、共聚物、聚丙交酯-乙交酯共聚物(poly(lactide-co-glycolide))、聚羥基丁酸戊酸共聚酯(polyhydroxy(butyrate-co-valerate))、聚乙交酯-環(huán)丙烷碳酸酯共聚物、聚酸酐、聚磷酸酯、聚磷酸酯-尿烷、聚氨基酸、聚氰基丙酸酯、原生質(zhì)、纖維蛋白、纖維蛋白原、纖維素、淀粉、膠原/透明質(zhì)酸及其任何組合物。還可使用生物穩(wěn)定的聚合物，如聚氨酯、硅氧烷、聚酯、聚烯烴、聚酰胺、聚已內(nèi)酰胺、聚酰亞胺、聚氯乙烯、聚乙烯甲醚、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物和共聚物、聚丙烯腈、乙烯單體和烯烴的聚苯乙烯共聚物(如苯乙烯-丙烯腈共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯)、聚醚、人造纖維、纖維素(如醋酸纖維素、硝酸纖維素、丙酸纖維素等)、聚對二甲苯及其衍生物和其任何組合物。其它可使用聚合物有MPC亞基，包含聚(MPCw;LAMX:HPMAy:TSMA》聚合物，其中w、x、y、z代表用于制備聚合物的進(jìn)料中所用單體的摩爾比，MPC代表甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿(methacryoyloxyethylphosphorylcholine)單元，LMA代表甲基丙烯酸月桂酯單元，HPMA代表甲基丙烯酸2-羥丙基酯單元，TSMA代表甲基丙烯酸3-三甲氧基甲硅垸基丙基酯單元。另外，晶體雷帕霉素類似物可以制備成任何藥物組合物。這種藥物組合物可包含藥物學(xué)可接受的載體或賦形劑，可口服、直腸用藥、腸外用藥、腦池內(nèi)用藥、陰道內(nèi)用藥、腹膜內(nèi)用藥、局部用藥(通過粉末、藥膏、滴劑或穿透皮膚藥貼)、口腔用藥(作為口腔噴液劑或鼻用噴霧劑)、或局部用藥，如置于脈管系統(tǒng)內(nèi)的支架上。短語"藥物學(xué)可接受的載體"是指無毒的固體、半固體或液體填料、稀釋劑、封裝材料或任何類型的配藥輔料。術(shù)語"腸外"是指用藥方式，包含靜脈內(nèi)的、動(dòng)脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、腹腔內(nèi)的、胸骨內(nèi)的、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)的注射、輸液以及放置等，例如血管內(nèi)。藥物組合物可包含藥物學(xué)可接受的無菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液以及在快使用前用于重組無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。合適的水載體和非水載體、稀釋劑、溶劑或媒介的實(shí)例有水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纖維素及其適當(dāng)混合物、植物油(如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯(如油酸乙酯)。通過使用卵磷脂等涂層材料，對于分散體通過將粒度維持在要求的尺寸，以及通過使用表面活性劑，可保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。藥物組合物還可包含防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑等輔助劑。加入多種抗菌劑和抗真菌劑可抑制微生物的活動(dòng)。抗菌劑和抗真菌劑有對羥基苯甲酸酯、三氯丁醇、苯酚山梨酸等。加入糖、氯化鈉等等滲劑也可達(dá)到理想的效果。加入單硬脂酸鋁或膠質(zhì)等可延遲吸收的試劑能延長可注射藥物的吸收時(shí)間。在某些情況下，為了延長晶體雷帕霉素類似物的效果，需要將從皮下注射或肌肉內(nèi)注射中吸收晶體雷帕霉素類似物的速度減慢。使用水溶性差的晶體或非晶體材料制成的液體懸浮劑可達(dá)到減慢的效果。然后晶體雷帕霉素類似物吸收速率就取決于其自身的溶解速度，其反過來取決于晶體的大小和晶型。還有一種方法是將藥品溶解或懸浮于油基載體中，從而延遲腸外用藥的吸收。通過在聚丙交酯-聚乙交酯等生物可降解的聚合物中形成藥品的微囊基體，從而形成可注射藥物載體。根據(jù)藥品和聚合物的比例以及使用的具體聚合物的性質(zhì)，可控制藥物釋放速率。其它生物可降解的聚合物的實(shí)例有聚原酸酯和聚酸酐。也可通過將藥物裝入與身體組織兼容的微酯囊或微乳劑中得到藥物載體可注射制劑。通過細(xì)菌過濾器的過濾，或通過在使用前結(jié)合能溶于或分散于無菌水或其它無菌可注射介質(zhì)的無菌固體組合物形式的消毒劑，對可注射的制劑進(jìn)行消毒。口服的固體劑型包含膠囊、藥片、藥丸、藥粉和藥粒。在這些固體劑型中，晶體雷帕霉素類似物和下列物質(zhì)混合至少一種的惰性、藥物學(xué)可接受的賦形劑或載體(如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣)，以及/或(a)填料或增量劑淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸等；(b)粘合劑羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯垸酮、蔗糖以及阿拉伯膠等；(C)潤濕劑甘油等；(d)崩解劑瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽以及碳酸鈉等；(e)溶液阻滯劑石蠟等；(f)吸收促進(jìn)劑季銨化合物等；(g)潤濕劑十六烷醇以及單硬脂酸甘油酯等；(h)吸收劑高嶺土以及膨潤土等；(i)潤滑劑滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、硫酸月桂酯鈉及其混合物等。如果是膠囊、藥片和藥丸，劑型也可包含緩沖劑。類型相似的固體組合物還可作為填料用于軟性、半同體和夾心膠囊或液體填充膠囊中，并使用乳糖以及高分子量的聚乙二醇等賦形劑。制備藥片、糖衣藥丸、膠囊、藥丸和藥粒等固體劑型時(shí)，可采用制藥領(lǐng)域中眾所周知的腸溶衣等涂層和外殼。這些固體藥型可選擇包含乳濁劑，也可為僅釋放活性成分的化合物，或優(yōu)選在腸道的某一段任選延遲釋放活性成分。可用的包埋組合物的實(shí)例有聚合物質(zhì)和蠟。含有藥品的包埋組合物可放在支架、移植片、導(dǎo)管和氣囊等醫(yī)療器材上。晶體雷帕霉素類似物可放入微囊中，如果合適，可加入一種或更多的上述賦形劑?？诜囊后w劑型有藥物學(xué)可接受的乳劑、溶液、懸浮劑、糖漿以及酏劑。除了晶體雷帕霉素類似物外，32液體藥劑可包含本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，還包含增溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺、油(尤其為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脂肪酸山梨糖醇酯及其混合物。除了惰性稀釋劑外，口服組合物還可包含輔助劑，如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、增味劑和香味劑。除了活性成分外，懸浮液可包含懸浮劑，如乙氧基異十八醇、聚氧乙烯山梨醇、山梨醇酐酯、微晶纖維素、氧(氫氧)化鋁(aluminummetahydroxide)、膨潤土、瓊脂、黃芪膠及其混合物。局部給藥包括通過皮膚或粘膜給藥，包括肺和眼睛的表面。局部給藥的組合物包含吸入組合物，可制成加壓或不加壓的干粉狀。在不加壓干粉組合物中，細(xì)粉狀活性成分可和大尺寸藥物學(xué)可接受的惰性載體混合使用。所述惰性載體包括直徑長達(dá)100微米的顆粒。適當(dāng)?shù)亩栊暂d體包含乳糖等糖。希望至少95%重量活性成分顆粒的有效粒度尺寸在O.Ol至IO微米之間。皮膚上的局部使用的組合物也包含藥膏、面霜、洗液和凝膠劑。或者所述組合物也可以加壓，包含壓縮氣體，如氮?dú)饣蛞夯臍怏w推進(jìn)劑。所述液化推進(jìn)介質(zhì)和整個(gè)組合物優(yōu)選活性成分不溶解。加壓組合物可包含表面活性劑。表面活性劑可為液體或固體非離子型表面活性劑，或固體陰離子型表面活性劑。最好使用鈉鹽形式的固體陰離子型表面活性劑。局部給藥的另一種形式是通過眼睛給藥，治療眼睛的免疫介導(dǎo)疾病，如自身免疫病、過敏或炎癥疾病以及角膜移植。使用藥物學(xué)可接受的適合眼睛的載體涂抹晶體雷帕霉素類似物，使合成物與眼表面接觸足夠的時(shí)間，以便合成物能滲入角膜和眼睛的內(nèi)部，如眼前房、眼后房、玻璃體、房水、玻璃體液、角膜、虹膜/睫狀體、晶狀體、脈絡(luò)膜/網(wǎng)膜以及鞏膜。藥物學(xué)可接受的適合眼睛的載體可為藥膏、植物油或封裝材料。直腸給藥或陰道給藥的組合物優(yōu)選為栓劑或灌腸劑。將晶體雷帕霉素類似物和適當(dāng)?shù)臒o刺激性的賦形劑或載體混合可得到栓劑或灌腸劑。賦形劑或載體包含可可油、聚乙二醇或栓劑蠟等，室溫狀態(tài)下為固體，但是進(jìn)入人體后會(huì)變?yōu)橐后w，在直腸內(nèi)或陰道內(nèi)融化，釋放活性成分。晶體雷帕霉素類似物同樣能以脂質(zhì)體的形式給藥。如本領(lǐng)域眾所周知的，脂質(zhì)體通常來自磷脂或其它脂質(zhì)物質(zhì)。脂質(zhì)體通過分散于水介質(zhì)中的單層或多層水合液晶體形成。任何無毒的、生理學(xué)上可以接受的以及能制備脂質(zhì)體的可代謝脂質(zhì)都可以使用。脂質(zhì)體形式中的本發(fā)明組合物除了本發(fā)明的化合物，可以包括穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等等。優(yōu)選的脂質(zhì)是磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，可以是天然的也可以是合成的。制成脂質(zhì)體的方法在本領(lǐng)域中是已知的。(見PrescottEd的MethodsinCellBiology(細(xì)胞生物學(xué)方法)，第十四巻，紐約學(xué)術(shù)出版社(1976)第33頁及以下的。)晶體雷帕霉素類似物可以應(yīng)用在已用聚合物進(jìn)行涂層的支架上。將所述化合物或藥物結(jié)合到支架的聚合物涂層可通過如下實(shí)施將涂有聚合物的支架浸入到含有化合物或藥物的溶液中，持續(xù)足夠長的時(shí)間(例如5分鐘)，然后將涂層的支架弄干，優(yōu)選使用風(fēng)干的方式，持續(xù)足夠長的時(shí)間(例如30分鐘)。含有化合物或藥物的、有聚合物涂層的支架就可以從氣囊導(dǎo)管通過配置傳送到冠狀血管中。除了支架，用來引入本發(fā)明藥物至脈管系統(tǒng)的其它設(shè)備包括但不局限于移植片、導(dǎo)管和氣囊。另外，可用于代替本發(fā)明藥物進(jìn)行使用的其它化合物或藥物包括但不限于A-94507和SDZRAD(亦稱依維莫司)。晶體雷帕霉素類似物可以和其它藥物制劑混合使用。在預(yù)防(術(shù)后)再狹窄方面有效的藥劑可以被分為抗增殖劑、抗血小板劑、消炎藥、抗血栓藥物和血栓溶解劑等類。這些分類可以再進(jìn)一步的進(jìn)行細(xì)分。例如，抗增殖劑可以分為抗有絲分裂的。抗有絲分裂劑抑制或影響細(xì)胞分裂，這樣通常不會(huì)發(fā)生與細(xì)胞分裂有關(guān)的進(jìn)程。抗有絲分裂劑的一個(gè)子類別包括長春花屬生物堿。長春花屬生物堿的典型例子包括但不局限于長春新堿、紫杉醇、依托泊甙、諾考達(dá)唑、靛玉紅和蒽環(huán)類衍生物，例如正定霉素、道諾霉素和普卡霉素?？褂薪z分裂劑的其它子類別包括抗有絲分裂垸化劑，例如牛黃莫司汀、波呋莫司汀以及福莫司汀，和抗有絲分裂代謝產(chǎn)物，例如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、5-溴脫氧尿苷、6-氮胞啶和阿糖胞苷?？褂薪z分裂烷化劑通過共價(jià)改變DNA,RNA或蛋白質(zhì)影響細(xì)胞分裂，因此抑制DNA復(fù)制、RNA轉(zhuǎn)錄、RNA轉(zhuǎn)化、蛋白質(zhì)合成或上述的結(jié)合?？寡“鍎┦侵委煂?shí)體，通過下列方式起作用(l)抑制表面上特別是血栓表面的血小板粘附，(2)抑制血小板聚集，(3)抑制血小板活化，或(4)上述的結(jié)合。血小板的活化是這樣的一個(gè)過程，血小板從一個(gè)靜止的不活動(dòng)狀態(tài)轉(zhuǎn)化為經(jīng)歷因接觸血栓表面而誘發(fā)的若干形態(tài)變化的狀態(tài)。這些變化包括血小板形狀上的改變，伴隨著偽足的形成，與膜受體的結(jié)合，和小分子和蛋白質(zhì)例如腺苷二磷酸(ADP)和血小板因子4的分泌。作為對血小板粘附的抑制劑的抗血小板劑包括但不局限于抑制與gpllbllla或avp3的結(jié)合的埃替非巴肽、替羅非班、RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)基肽，阻止與gpnbnia或avp3結(jié)合的抗體、抗P-選擇素抗體，抗E-選擇素抗體以及阻止P-選擇素或E-選擇素結(jié)合到各自的配基上的化合物、乳清酸及抗溫韋伯氏因子抗體。抑制ADP介導(dǎo)的血小板聚集的藥物包括但不局限于解聚肽(disagregin)和西洛他唑。同樣可以使用消炎藥物。這些的藥物包括但不局限于強(qiáng)的松、地塞米松、氫化可的松、雌二醇、丙酸氟替卡松、氯倍米松和非類固醇類消炎藥，例如醋氨酚、布洛芬、萘普生和舒林酸。這些藥劑的其它例子包括那些抑制細(xì)胞因子或趨化因子結(jié)合到同源受體，以此來抑制細(xì)胞因子或趨化因子轉(zhuǎn)導(dǎo)的促發(fā)炎信號的藥齊U。這些藥劑的典型例子包括但不局限于抗-ILl、抗-IL2、抗-IL3、抗-IL4、抗-IL8'、抗-IL15、抗-IL18、抗-GM-CSF、和抗-TNF(腫瘤壞死因子)抗體。抗血栓制劑包括可以在凝結(jié)途徑的任何階段進(jìn)行干預(yù)的化學(xué)和生物實(shí)體。具體實(shí)體的實(shí)例包括但不限于抑制凝血因子Xa活性的小分子。另外，可以直接或間接抑制FXa和凝血酶的肝素類藥物，例如肝素、硫酸肝素、低分子量肝素，例如具有Clivarin⑧商標(biāo)的化合物和合成的低聚糖，例如具有Arixtra⑧勝射齊'J)商標(biāo)的化合物。同樣包括的還有直接凝血酶抑制劑，例如美拉加群、希美加群、阿加曲班、伊諾加群和凝血酶的苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸(Phe-Pro-Arg)纖維蛋白原基質(zhì)結(jié)合部位上的肽類藥物。另外一類可以被傳送的抗血栓制劑是凝血因子VlI/VIIa的抑制劑，例如抗-凝血因子VlI/VIIa抗體、rNAPc2和組織因子途徑抑制物(TFPI)。溶栓劑，可定義為幫助降低血栓塊(凝塊)的藥劑，因?yàn)槟龎K的溶解行為可以幫助分散聚集在血栓纖維母體內(nèi)的血小板，因此其同樣可以用作輔助劑。溶栓劑的典型例子包括但不局限于尿激酶或重組尿激酶、前尿激酶或重組前尿激酶、組織纖溶酶原激活劑或其重組形式以及鏈激酶?？梢院途w雷帕霉素類似物結(jié)合使用的其它藥物是細(xì)胞毒素藥，例如細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，例如轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)和拓樸異構(gòu)酶抑制劑，例如10-羥基喜樹堿、伊立替康和阿霉素?？梢院途w雷帕霉素類似物結(jié)合使用的其它藥物類型為抑制細(xì)胞去分化(反分化)的藥物和抑制細(xì)胞生長的藥物?？梢院途w雷帕霉素類似物結(jié)合使用的其它藥劑包括非諾貝特、batimistat和內(nèi)皮素-A受體的拮抗劑，例如達(dá)盧生坦和cnf3整合素受體的拮抗藥。晶體雷帕霉素類似物同樣可以和一種或多種免疫抑制性的藥物一起給藥。本發(fā)明范圍內(nèi)的免疫抑制性藥物包括但不局限于IMURAN⑧硫唑嘌呤鈉、布喹那鈉、SPANIDIN⑧胍立莫司三鹽酸化物(又名脫氧司加林)、咪唑立賓(又名布雷迪寧)、CELLCEPT⑧嗎替麥考酚酯NEORAL⑧環(huán)孢素-A(在SANDIMMUNE⑧商標(biāo)下作為環(huán)孢素-A不同劑型進(jìn)行上市)、PROGRAF⑧的他克莫司(又名FK-506)、西羅莫司和RAPAMUNE、來氟米特(又名HWA-486)、糖皮質(zhì)激素，例如氫化波尼松及其衍生產(chǎn)品，抗體療法如orthoclone(OKT3)和Zenapax,和抗胸腺細(xì)胞球蛋白如兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白。V晶體雷帕霉素類似物治療晶體雷帕霉素類似物在哺乳動(dòng)物中(特別是人類)具有免疫調(diào)節(jié)劑的活性。作為免疫抑制劑，晶體雷帕霉素類似物可用于治療和預(yù)防以下疾病免疫介導(dǎo)的疾病如心、腎、肝臟、骨髓、皮膚、角膜、肺、胰臟、回腸、肢體、肌肉、神經(jīng)、十二指腸、小腸、胰島細(xì)胞等器官或組織移植產(chǎn)生的排斥；骨髓移植產(chǎn)生的移植物抗宿主??；自身免疫疾病，諸如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑性狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、I型糖尿病、葡萄膜炎、過敏性腦脊髓炎、血管球性腎炎等等。更多的用途還包括治療和預(yù)防炎癥性和增生性皮膚病、皮膚性表現(xiàn)的免疫介導(dǎo)疾病，例如牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和進(jìn)一步濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔蘚、天皰瘡、球狀類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚嗜酸細(xì)胞增多、紅斑狼瘡、粉刺和斑禿；各種眼部疾病(自身免疫和其它)，例如角膜結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、和白塞病有關(guān)的葡萄膜炎、角膜炎、皰疹性角膜炎、圓錐形角膜、角膜上皮營養(yǎng)不良、角膜白斑和眼天皰瘡。另外可逆的阻塞性氣道疾病，包括這些病癥，諸如哮喘(例如支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)因性哮喘、外因性哮喘和塵埃性哮喘)，尤其是長期的或根深的哮喘(例如晚發(fā)性哮喘和氣道高反應(yīng)性)、支氣管炎、過敏性鼻炎等等都是被晶體雷帕霉素類似物作為目標(biāo)的。粘膜和血管發(fā)炎，例如胃潰瘍、局部缺血性疾病引起的血管損傷和血栓癥。此外，高增殖性血管疾病，諸如平滑肌細(xì)胞增生、再狹窄和血管閉塞，尤其是在生物的或機(jī)械的介導(dǎo)血管損傷之后，都可使用晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行治療和預(yù)防。其它可治療病癥包括但不局限于缺血性腸病、腸炎、壞死性腸炎、腸炎/過敏諸如乳糜瀉、直腸炎、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多癥、克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎；神經(jīng)疾病諸如多神經(jīng)炎、單神經(jīng)炎和神經(jīng)根病；內(nèi)分泌疾病諸如甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和巴西多氏病；血液疾病諸如純紅細(xì)胞再生障礙性貧血、再生障礙性貧血、再生不良性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、粒性白血球缺乏癥、惡性貧血、巨紅細(xì)胞性貧血和紅細(xì)胞發(fā)生不能；骨病諸如骨質(zhì)疏松癥；呼吸道疾病諸如結(jié)節(jié)病、纖維性肺和自發(fā)性間質(zhì)性肺炎；皮膚病諸如皮肌炎、尋常的白斑病、尋常的魚鱗癬、光變應(yīng)性敏感和表皮T細(xì)胞淋巴瘤；循環(huán)系統(tǒng)疾病諸如動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、主動(dòng)脈炎綜合病癥、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎和心肌病；膠原性疾病諸如硬皮病、韋格納肉芽腫和干燥癥；肥胖??；嗜酸性筋膜炎；牙周病諸如牙齦損害、牙周膜、牙槽骨和黑質(zhì)骨牙髓；諸如腎小球腎炎的腎病綜合征；通過預(yù)防頭發(fā)脫落或提供頭發(fā)產(chǎn)生和/或促進(jìn)頭發(fā)代謝和頭發(fā)生長的男性型脫發(fā)癥或老年脫發(fā)癥；肌肉萎縮癥；膿皮病和塞扎萊綜合征；阿狄森式??；活性氧介導(dǎo)的疾病例如器官挫傷，諸如發(fā)生在保存、移植之前的器官(如心臟，肝臟，腎臟和消化道)缺血再灌注損傷或局部缺血性疾病(例如血栓癥和心肌梗塞)；腸病諸如藥物或放射引起的內(nèi)霉素休克、偽膜性結(jié)腸炎和結(jié)腸炎；腎病諸如缺血性急性腎功能不全和慢性腎功能不全；肺病諸如肺氧或藥物(例如強(qiáng)的松(paracort)和爭光霉素)引起的中毒病、肺癌和肺氣腫；眼病諸如白內(nèi)障、鐵質(zhì)沉著癥、視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜色素病變、老年性黃斑變性、玻璃體疤痕和角膜堿燒傷；皮炎諸如多形性紅斑、線性的IgA(免疫球蛋白A)球狀皮炎和水泥皮膚炎；和其它諸如牙齦炎、牙周炎、敗血癥、胰腺炎、環(huán)境污染(例如空氣污染)引起的疾病、老化、癌的形成、癌的轉(zhuǎn)移和低氣壓??；組織胺或白三烯-C4的釋放引起的疾??；貝切特病諸如結(jié)腸性、血管性或神經(jīng)性貝切特病，和同樣影響口腔、皮膚、眼睛、外陰、關(guān)節(jié)、附睪、肺、腎臟等的貝切特病。此外，晶體雷帕霉素類似物可用于治療和預(yù)防肝病，諸如免疫原的疾病(例如慢性自身免疫肝病，諸如自身免疫肝炎、原發(fā)性肝硬變和硬化性膽管炎)、部分肝切除、急性肝壞死(例如由毒素引起的壞死、病毒性肝炎、休克或缺氧癥)、乙型病毒肝炎、非甲型/非B型肝炎、硬化(諸如酒精性肝硬變)和肝功能衰竭，諸如爆發(fā)性肝衰竭、后發(fā)性的肝功能衰竭和"慢加急"肝衰竭(慢性肝病上的急性肝功能衰竭)，此外由于其有用的活性，諸如化學(xué)療法效果的增加，巨細(xì)胞病毒感染，特別是巨細(xì)胞病毒(HCMV)感染以及抗炎作用，其可用于各種疾病，例如硬化性疾病和纖維性疾病，諸如腎病、硬皮病、肺纖維化、動(dòng)脈硬化、充血性心力衰竭、心室肥大、術(shù)后粘合和結(jié)疤、中風(fēng)、心肌梗塞和與局部貧血和再灌注有關(guān)的損傷等等。另外，晶體雷帕霉素類似物具有FK-506拮抗性。因此可以將晶體雷帕霉素類似物用于治療免疫抑制或涉及到免疫抑制的紊亂癥。涉及到免疫抑制紊亂癥的例子包括艾滋病、癌癥、霉菌感染、老年癡呆、外傷(包括傷口愈合、外科手術(shù)和休克)、慢性細(xì)菌感染和某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。待治療的免疫抑制可由免疫抑制的大環(huán)化合物的過量引起的，例如12-(2-環(huán)己基-1-甲基乙烯基)-13，19,21，27-四甲基-11,28-二氧-4-氮雜三環(huán)[22.3丄04'9]二十八碳-18-烯)的絎生物諸如FK-506或雷帕霉素。一旦病人意識到忘記在規(guī)定的時(shí)間服藥，病人服用過量的藥物是十分常見的并且會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。晶體雷帕霉素類似物治療增生性疾病的能力可以由BunchmanET和CABrookshire，TransplantationProceed(移植程序)第23巻第967-968頁(1991年)；山岸等，Biochem.Res.Comm.(生物化學(xué)與生物物理研究通訊)第191巻第840-846頁(1993年)；以及Shichiri等,J.Clin.Invest.(臨床調(diào)査雜志)87巻第1867-1871頁(1991年)中所描述的方法進(jìn)行論證。增生性疾病包括平滑肌增生、系統(tǒng)性硬化、肝硬化、成人呼吸窘迫綜合征、特發(fā)性心肌病、紅斑狼瘡、糖尿病視網(wǎng)膜病變或其它視網(wǎng)膜病、牛皮癬、硬皮病、前列腺增生、心臟肥大、動(dòng)脈損傷后的再狹窄或其它病理性狹窄。另外，晶體雷帕霉素類似物對這些生長因子的細(xì)胞響應(yīng)有拮抗性，因此具有抗血管生成的特性，這使得其成為控制或阻止某些瘤生長以及肺、肝臟和腎臟的纖維性疾病的有效藥劑。含水液體組合物特別可用于治療和預(yù)防各種眼病，諸如自身免疫疾病(包括，例如圓錐形角膜、角膜炎、角膜上皮營養(yǎng)不良、角膜白斑、角膜侵蝕性潰瘍、鞏膜炎和格拉芙眼病)和角膜移植的排斥。在上述或其它的治療中使用時(shí)，可采用治療有效量的一種晶體雷帕霉素類似物，以純的(當(dāng)這樣的狀態(tài)存在時(shí))、藥物學(xué)上可接受的鹽、酯和前體藥物的形式?；蛘?，晶體雷帕霉素類似物可以作為含有目標(biāo)化合36物和一種或多種的藥物學(xué)上可接受的賦形劑的醫(yī)藥組合物進(jìn)行給藥。術(shù)語晶體雷帕霉素類似物的"治療有效量"是指化合物在任何藥物治療中以合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比率對病癥進(jìn)行治療的足夠量。然而，需要明白的是，本發(fā)明化合物和組合物的日使用總量將由主治內(nèi)科醫(yī)生在可靠醫(yī)療判斷的范圍內(nèi)決定。對任何程度的特殊病人的具體治療有效劑量將取決于各種因素，包括被治療的病癥和病癥的嚴(yán)重程度；所使用的具體化合物的活性；所使用的具體組合物；年齡、體重、健康狀況、性別、病人的飲食；給藥的時(shí)間、給藥方案和所使用的具體化合物的分泌/排泄速率；治療的持續(xù)時(shí)間；和所使用的具體化合物結(jié)合使用或配合使用的藥品；以及在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的類似因素。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的是，化合物初始劑量應(yīng)該是先低于達(dá)到期望治療效果所要求的水平，再逐步增加劑量直至達(dá)到做期望的效果。給藥給人或低等動(dòng)物的晶體雷帕霉素類似物的日總劑量的范圍為約0.01至10毫克/千克/日。對于口服用藥，更優(yōu)選劑量可為約0.001至3毫克/千克/日。為了從支架進(jìn)行局部輸送，病人所接收的日劑量根據(jù)支架長度。例如，一根15毫米的冠狀動(dòng)脈管可容納約1至120微克的藥物，可以在幾小時(shí)至幾周的時(shí)間段內(nèi)進(jìn)行輸送該藥物。如需要，有效日劑量可以根據(jù)給藥目的而分為多個(gè)劑量；這樣，單個(gè)劑量的組合物可以包括這樣的量或其約數(shù)以組成日劑量。根據(jù)應(yīng)用部位，局部給藥的劑量范圍為約0.001至3%毫克/千克/曰。實(shí)施例實(shí)施例l結(jié)合下列合成方案和制備雷帕霉素類似物的方法和制備雷帕霉素類似物晶體的方法，更能理解本發(fā)明雷帕霉素類似物和方法，所述合成方案和制備方法說明了制備本發(fā)明晶體雷帕霉素類似物的方法。本發(fā)明雷帕霉素類似物可以通過若干合成路線來進(jìn)行制備。代表性的步驟顯示于圖1中。如圖1所示，雷帕霉素的C-42羥基轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸或氟磺酸的離去基團(tuán)，產(chǎn)生了A結(jié)構(gòu)。在受阻非親核堿(例如2,6-二甲基吡啶或優(yōu)選二異丙基乙胺)存在下用四唑代替離去基團(tuán)，得到式2和式3，通過快速柱層析對其進(jìn)行分離和提純。參考下面說明本發(fā)明中化合物的制備的方法的實(shí)施例可以更好的理解上述內(nèi)容，該實(shí)施例并不旨在對附加申請中定義的本發(fā)明范圍進(jìn)行限制。實(shí)施例1A將7.5克雷帕霉素溶解在30克二氯甲烷(DCM)中。加入1.76克2，6-二甲基吡啶。在乙腈-干冰浴中將溶液冷卻至-3CTC，在10分鐘內(nèi)慢慢加入2.89克三氟甲磺酸酐。將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，然后檢測存在的雷帕霉素以確定反應(yīng)中的消耗量。先加入1.44克l-H-四唑，然后再加入5.29克二異丙基乙胺(DIEA)。在室溫下將反應(yīng)物攪拌6小時(shí)，然后直接裝入以1:1的四氫呋喃正庚烷(體積/體積)制備好的270克硅膠柱上。使用1:1的四氫呋喃正庚烷對粗反應(yīng)混合物進(jìn)行提純。收集并濃縮含有稍后洗脫的產(chǎn)物的餾分(先是N-2異構(gòu)體、然后是N-1異構(gòu)體)。將濃縮的固體溶解于最少量的二氯甲烷(DCM)中并裝入封裝在70:30的正庚垸丙酮中的135克硅膠柱上。使用70:30的正庚烷丙酮對硅膠柱進(jìn)行洗脫，濃縮由薄層色譜(TLC)確認(rèn)出的含有純產(chǎn)物的餾分。將純產(chǎn)物溶解于9克t-BME中，慢慢加入至36克正庚烷中，并且在10+M(TC下進(jìn)行有力的攪拌。將沉淀的固體在5-10'C下進(jìn)行攪拌，過濾，使用n-正庚垸進(jìn)行清洗并使用氮?dú)庠诼┒飞蠈⑵浯蹈?。?.006克二丁基羥基甲苯(BHT)加入固體中。使固體溶解于20克丙酮中，通過過濾器并濃縮。用丙酮對殘余物進(jìn)行處理2次(每次20克)，每次都濃縮至干。在不超過5(TC下對產(chǎn)品進(jìn)行真空干燥至少18小時(shí)，得到2.5克zotarolimus。實(shí)施例1B使用(87ul、0.5毫摩爾)二異丙基乙胺和(35毫克、0.5毫摩爾)1H-四唑?qū)?shí)施例1A在0.3毫升乙酸異丙酯中的溶液進(jìn)行繼續(xù)處理，之后攪拌18小時(shí)。該混合物在10毫升水和10毫升乙醚之間分層。用10毫升鹽水對有機(jī)物進(jìn)行洗潘并進(jìn)行干燥(Na2S04)。濃縮有機(jī)物，產(chǎn)生了黃色粘性固體，在3.5克、70-230目的硅膠柱上對該黃色粘性固體進(jìn)行層析純化，用10毫升正己烷、正己烷:乙醚(4:1(10毫升)、3:1(10毫升)、2:1(10毫升)、1:1(10毫升))、30毫升乙醚、正己烷:丙酮(1:1(30毫升))洗脫。其中的一個(gè)異構(gòu)體是在乙醚餾分中收集到的(MS(ESI)m/e966(M)—;對應(yīng)圖1中式3的42-(2-四唑基)-雷帕霉素(極性較小的異構(gòu)體))。實(shí)施例1C在實(shí)施例1C中采用正己烷、丙酮(l:l)流動(dòng)相從層析柱收集慢移動(dòng)帶，得到指定化合物(MS(ESI)m/e966(M)—;對應(yīng)圖1中式2的42-(1-四唑基)-雷帕霉素(極性較大的異構(gòu)體))。實(shí)施例2將從實(shí)施例1B和實(shí)施例1C中獲得的雷帕霉素類似物的免疫抑制活性物與雷帕霉素和兩個(gè)雷帕霉素類似物40-epi-N-[2'-吡啶酮]-雷帕霉素和40-epi-N-[4'-吡啶酮]-雷帕霉素(都在美國專利號5,527,卯7中公開)進(jìn)行比較。使用Kino,T等在TransplantationProceedings(移植程序)第十九巻(5節(jié))第36-39頁，第6增刊(1987年)描述的人類混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)分析進(jìn)行活性確定。分析結(jié)果論證了本發(fā)明化合物在納摩爾濃度下是有效的免疫調(diào)節(jié)劑，如表1所示。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>實(shí)施例1B和實(shí)施例1C的雷帕霉素類似物的藥理動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)在對食蟹猴使用單一2.5毫克/千克的靜脈注射劑量(每組？3)后得以確定。每個(gè)化合物都在水介質(zhì)中的20%乙醇:30%丙二醇:2%聚氧乙烯蓖麻油:48%葡萄糖5%中制備成2.5毫克/毫升溶液。將1毫升/千克的靜脈注射劑量對猴的隱靜脈進(jìn)行緩慢推注(~1-2分鐘)。在給藥之前和之后的6分鐘(僅僅第四(位))、15分鐘、半小時(shí)、l小時(shí)、1.5小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、9小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)和30小時(shí)從每個(gè)動(dòng)物的股動(dòng)脈或靜脈獲得血樣。將乙二胺四乙酸保存的樣本進(jìn)行徹底的混合并進(jìn)行提取，以供隨后分析。一等份血液(1.0mL)與包含一個(gè)內(nèi)標(biāo)的20。/。甲醇/水(0.5mL)進(jìn)行溶血。溶血樣本用乙酸乙酯和己垸的混合物(l:l(體積/體積(v/v))，6.0mL)提取。在室溫下使用氮?dú)饬鲗⒂袡C(jī)質(zhì)層蒸發(fā)至干。在甲醇:水(l:l，150PL)中重新構(gòu)成樣本。通過使用具有紫外線檢測的反相高效液相色譜(儀器)(HPLC)將標(biāo)題化合物(5(^L注射)與污染物分離開。在運(yùn)行過程中，樣本應(yīng)該保持冷卻(4'C)。應(yīng)將每個(gè)研究的所有樣本作為單批在HPLC上進(jìn)行分析。通過使用SciexMacQuanTM軟件確定實(shí)施例1B、實(shí)施例1C的雷帕霉素類似物和內(nèi)標(biāo)的曲線下面積(AUC)測量。校正曲線來自于使用相對于理論濃度的比率的最小平方線性回歸的加有酒精的血液標(biāo)準(zhǔn)的峰面積比(母體藥物/內(nèi)標(biāo))。這些方法對于兩種混合物在估計(jì)量化限度為0.1ng/mL的標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍灘關(guān)性>0.99)都是線性的。最大血液濃度(CMAX)和達(dá)到最大血液濃度的時(shí)間(丁,)可以直接從觀測的血液濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)中讀取。血液濃度數(shù)據(jù)通過使用CSTRIP進(jìn)行多指數(shù)曲線擬合以獲得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估量。通過使用NONLIN84進(jìn)一步確定估計(jì)的參數(shù)。采用血液-時(shí)間數(shù)據(jù)圖表的線性梯形規(guī)則進(jìn)行計(jì)算在服藥之后從0至t小時(shí)(最后可測試血液濃度的時(shí)間點(diǎn))血液濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUQM)。剩余面積被推測為無限大，按照最終測量的血液濃度(Ct)除以終端消除速度常數(shù)(e)并加上AUQh以產(chǎn)生總的曲線下面積(AUCo.t)確定。如圖2和表1所示，當(dāng)與雷帕霉素相比時(shí)，實(shí)施例1B和實(shí)施例1C的雷帕霉素類似物具有更短的終端消除半衰期(tw)。因此，只有本發(fā)明的混合物才能在提供足夠的功效(表l)的同時(shí)提供更短的終端半衰期(表2)。表2化合物AUCnghr/mLtl/2(小時(shí))5雷帕霉素6.8716.72-吡啶酮2.552.84-吡啶酮5.5913.3實(shí)施例12.355.010實(shí)施例22.386.9實(shí)施例3本實(shí)施例的目的在于確定雷帕霉素類似物對包含支架的豬冠狀動(dòng)脈中新生內(nèi)膜形成的影響。本實(shí)施例說明，當(dāng)從生物兼容的BiodiviYsioPC冠狀支架進(jìn)行混合和傳送時(shí)，雷帕霉素類似物A-179578(即,ABT-578;與圖1的式2相對應(yīng))對豬冠狀動(dòng)脈中的新內(nèi)膜增生和內(nèi)腔大小具有有利影響。這一發(fā)現(xiàn)說明，如果通過限制新內(nèi)膜增生而適當(dāng)應(yīng)用于人類，此類結(jié)合可能具有重大的臨床效益。本實(shí)施例中陳述的研究設(shè)計(jì)用于評定雷帕霉素類似物A-179578減少豬冠狀支架模型中新內(nèi)膜增生的能力。這個(gè)模型中的A-179578的功效將表明在經(jīng)皮血管再生之后它限制和處理支架中冠狀再狹窄的臨床潛力。研究中使用了家養(yǎng)豬，因?yàn)檫@個(gè)模型似乎可以取得與旨在尋求對人體內(nèi)新內(nèi)膜增生進(jìn)行限制的其它調(diào)查研究具有可比性的結(jié)果。本實(shí)施例測試從放置在幼小的農(nóng)場豬內(nèi)的冠狀支架洗脫的A-179578，并且將這些結(jié)果與對照支架相比較。對照支架為聚合物涂布的，但沒有藥物。這是重要的，因?yàn)榫酆象w本身不會(huì)將新內(nèi)膜增生刺激到相當(dāng)大的程度。當(dāng)洗脫藥品消失時(shí)，聚合體的發(fā)炎反應(yīng)可以導(dǎo)致晚期的"追趕現(xiàn)象"，在這個(gè)現(xiàn)象中，再狹窄39過程沒有停止，而是放慢了速度。這個(gè)現(xiàn)象將導(dǎo)致晚期受測人體中的再狹窄。將支架植入每個(gè)豬的兩個(gè)血管中。在這個(gè)模型中使用的豬通常是2至4個(gè)月大，重30至40kg。兩個(gè)冠狀支架通過在目視評定1.1-1.2的"通常"支架:動(dòng)脈比植入每個(gè)豬中。在程序開始當(dāng)天，給豬口服的阿司匹林(每天325mg)并繼續(xù)剩余的過程，隨之。通過肌肉注射然后靜脈注射對豬進(jìn)行氯胺酮(30mg/kg)和甲苯噻嗪(3mg/kg)的注射，從而實(shí)現(xiàn)全身麻醉。引入時(shí)其它藥物治療包括肌肉注射的阿托品(lmg)和青霉素(flocillin)(lg)。在支架植入程序中，10,000個(gè)單位的肝素的動(dòng)脈內(nèi)丸劑被服用。通過右頸外動(dòng)脈上的切割和放置8F鞘狀(包覆物)/外皮可以獲得動(dòng)脈進(jìn)入。在此程序之后，維持動(dòng)物的正常飲食，沒有膽固醇或其它特殊補(bǔ)充。采用BiodivYsio支架，名義血管目標(biāo)尺寸為3.0mm。每個(gè)豬的兩個(gè)冠狀動(dòng)脈隨機(jī)安排進(jìn)行支架配置。這個(gè)支架是藥物洗脫支架(聚合體加藥物支架)，或是只涂有聚合體的支架(只有聚合體的支架)。利用標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)管和導(dǎo)線輸送這些支架。在少于30秒的時(shí)間內(nèi)，使支架氣囊膨脹至適當(dāng)?shù)拇笮?。每個(gè)豬配有一個(gè)放置在不同冠狀動(dòng)脈中的只有聚合體的支架和一個(gè)聚合體加藥物支架，據(jù)此，每個(gè)豬將有一個(gè)支架用于藥物，一個(gè)支架用于對照。選擇總共20頭豬作為樣本,用于檢測0.95的動(dòng)力以及beta0.02時(shí)標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.15mm的新內(nèi)膜厚度0.2mm的預(yù)計(jì)差別。在28天后使動(dòng)物安樂死以進(jìn)行組織病理學(xué)檢查和量化。在從灌注抽真空系統(tǒng)移除心臟之后，左心耳被移除以進(jìn)入近端冠狀動(dòng)脈。有損害的冠狀動(dòng)脈部分在脫離心外膜的情況下被解剖。帶有損傷的部分被分離，因此允許在兩端有足夠的組織包含無關(guān)的血管。前述各部分，每個(gè)的長度大約為2.5cm，利用標(biāo)準(zhǔn)塑料嵌入技術(shù)嵌入和處理。隨后這些組織用蘇木精-伊紅染料和彈性vanGieson技術(shù)進(jìn)行處理和染色。使用低功率和高功率光學(xué)顯微鏡，通過經(jīng)校準(zhǔn)的十字線且連接到使用校準(zhǔn)分析軟件的計(jì)算機(jī)的數(shù)字顯微鏡系統(tǒng)進(jìn)行微觀平面中的長度測量。血管損害的嚴(yán)重程度和新內(nèi)膜反應(yīng)由己校準(zhǔn)的數(shù)字顯微鏡進(jìn)行測量。本領(lǐng)域中技術(shù)人員熟悉內(nèi)部彈性薄層完整的重要性。經(jīng)確認(rèn)，支架置放的血管中的組織病理學(xué)損傷嚴(yán)重程度與新內(nèi)膜厚度密切相關(guān)。這個(gè)嚴(yán)重程度與損傷的深度相關(guān)，如下O表示內(nèi)部彈性薄層完好；內(nèi)皮細(xì)胞層被剝光，媒質(zhì)被壓縮，但沒有被撕裂；1表示內(nèi)部撕裂的彈性薄層；媒質(zhì)明顯被壓縮，但是沒有被撕裂；2表示內(nèi)部彈性撕裂的；媒質(zhì)明顯被撕裂；外部彈性薄層是完整無缺的，但是被壓縮的；以及3表示外部彈性薄層撕裂的；典型地，媒質(zhì)的大量裂口穿過外部彈性薄層；線圈有時(shí)殘存于外膜中。對每個(gè)支架部分的所有支架線評定了損傷的量化測量。也采用已校準(zhǔn)的數(shù)字圖像測量每個(gè)支架線位置的新內(nèi)膜厚度。內(nèi)腔區(qū)域、包含內(nèi)部彈性薄層的區(qū)域、以及外部彈性薄層內(nèi)的區(qū)域也被測量。在一個(gè)給定的部分中測量每個(gè)支柱的新內(nèi)膜厚度，然后進(jìn)行平均化，以確定這一部分的新內(nèi)膜厚度。使用中部支架部分進(jìn)行測量、分析和比較。同時(shí)記錄近端和遠(yuǎn)端部分的數(shù)據(jù)(包括于這份報(bào)告的數(shù)據(jù)部分中)。這個(gè)研究的數(shù)據(jù)分析方法不需要考慮穿過處理/對照組的可變動(dòng)脈損傷，因?yàn)檩p度和中度損傷已足以檢測治療差別。執(zhí)行了成對的t試驗(yàn)以比較穿過只有聚合體的支架(對照組)和聚合體加藥物支架(處理組)的變量。在預(yù)定時(shí)間點(diǎn)之前，在這個(gè)研究中沒有動(dòng)物死亡。表3顯示了所使用的豬和動(dòng)脈。在表3中，LCX意指左冠狀動(dòng)脈的旋支，LAD意指左前降支冠狀動(dòng)脈，RCA意指右冠狀動(dòng)脈。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表4顯示了每個(gè)支架的平均損傷和新內(nèi)膜厚度的所有數(shù)據(jù)的匯總結(jié)果，包括近端、'端和遠(yuǎn)端部分。表4也顯示了根據(jù)內(nèi)部彈性薄層(IEL)和外部彈性薄層(EEL)測量的內(nèi)腔尺寸、縮窄百分比以及動(dòng)脈尺寸。表4匯總所有測量(遠(yuǎn)端、中端、近端)<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>經(jīng)統(tǒng)計(jì)，穿過測試組(聚合體加藥物支架)或?qū)φ战M(只有聚合體的支架)內(nèi)近端、中端、或遠(yuǎn)端部分的新內(nèi)膜面積或厚度沒有明顯的差別。這個(gè)觀察結(jié)果與先前的研究完全一致，并且允許只使用中端部分以統(tǒng)計(jì)比較試驗(yàn)設(shè)備(聚合體加藥物支架)與對照設(shè)備(只有聚合體的支架)。表5顯示了測試組和對照組的統(tǒng)計(jì)t試驗(yàn)比較。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，新內(nèi)膜厚度、新內(nèi)膜面積、內(nèi)腔大小，以及內(nèi)腔狹窄百分比存在明顯差異，藥物釋放支架是明顯有利的。相反地，經(jīng)統(tǒng)計(jì)，在測試組(聚合體加藥物支架)和對照組(只有聚合體的支架)之間，平均損傷嚴(yán)重度、外部彈性薄層、或內(nèi)部彈性薄層面積沒有明顯的差別。表5測試和對照參數(shù)的統(tǒng)計(jì)對照中部數(shù)據(jù)t試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)表<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>對支架置放部分近端和遠(yuǎn)端的參考動(dòng)脈進(jìn)行觀測和量化。在所有情況下這些血管表現(xiàn)正常，在對照組(只有聚合體的支架)和測試組(聚合體加藥物支架)中是未受損傷的。表6的數(shù)據(jù)表明，統(tǒng)計(jì)上在對照組中的支架與測試組的支架之間的大小沒有明顯的差別。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>數(shù)據(jù)表明，統(tǒng)計(jì)上存在明顯的差別，這些差別支持洗脫A-179578的支架。本發(fā)明支架產(chǎn)生較低的新內(nèi)膜面積、較低的新內(nèi)膜厚度和較大的內(nèi)腔面積。就新內(nèi)膜或損傷參數(shù)而言，測試組(聚合體加藥物支架)和對照組(只有聚合體的支架)內(nèi)沒有明顯的差別。與測試組相比，對照組的動(dòng)脈大小(包括支架)沒有明顯的差別。這些后面的研究結(jié)果表明，在包含藥物的聚合涂層的動(dòng)脈重塑特性中沒有顯著差別。充其量在聚合體加藥物支架和只有聚合體的支架上都發(fā)現(xiàn)了輕微的發(fā)炎。這一發(fā)現(xiàn)表明，甚至在沒有藥物裝入的情況下，聚合體也呈現(xiàn)了令人滿意的生物適合性。其它研究顯示，當(dāng)藥物已經(jīng)完全脫離聚合體時(shí)，聚合體本身引起充分的發(fā)炎以使新內(nèi)膜產(chǎn)生。這一現(xiàn)象可能是出現(xiàn)臨床晚期再狹窄的晚期"追趕"現(xiàn)象的原因。因?yàn)楸緦?shí)施例中的聚合體不會(huì)引起冠狀動(dòng)脈的發(fā)炎，藥物耗盡之后與聚合體相關(guān)的后期問題是不大可能發(fā)生的。結(jié)論為，一個(gè)包含具有聚合體和A-179578的支架表明，當(dāng)它被植入冠狀動(dòng)脈時(shí)，豬模型中的新內(nèi)膜增生減少。實(shí)施例4本實(shí)施例的目的在于確定A-179578(ABT-578)藥物從涂有包含磷酸膽堿側(cè)基的生物適合的聚合體的316L電解拋光不銹鋼試樣胚釋放的速率。從小瓶上移走HPLC瓶蓋子的橡膠隔膜，然后放入玻璃瓶中，使"聚四氟乙烯"面朝上。這些隔膜充當(dāng)試樣的支撐。試驗(yàn)樣本是先前已經(jīng)涂有包含磷酸膽堿側(cè)基(PC聚合體)的生物適合的聚合體的316L不銹鋼試樣胚。冠狀支架通常由316L不銹鋼制成，并且可以涂上PC聚合體以此為裝載藥物提供儲存位置。將用于模擬支架的有涂層試樣放在隔膜上。通過使用玻璃漢密爾頓注射器，將A-179578和乙醇(10W)的溶液施布到每個(gè)試樣表面。該溶液包含溶解在100。/o的乙醇(3.0ml)中的A-179578(30.6mg)。在每次應(yīng)用間隔，用乙醇清洗注射器。玻璃瓶的蓋子被松散地放在小瓶上，從而確保適當(dāng)?shù)耐L(fēng)。讓試樣干燥至少1.5小時(shí)。以這種方式裝入12個(gè)試樣，6個(gè)用于確定裝載在設(shè)備上的藥物的平均數(shù)量，6個(gè)用于測量將藥物從設(shè)備釋放所需的時(shí)間。為了確定裝載在一個(gè)試樣上的ABT-578的總量，將一個(gè)試樣從小瓶上移走，然后將其放入50/50乙腈/0.01M磷酸鹽緩沖液(pH6.0,5.0ml)中。該試樣被放置在5210Branson近距離聲波定位器上達(dá)一個(gè)小時(shí)。然后將該試樣從溶液中移走，并且通過HPLC分析這個(gè)溶液。通過浸沒并在以下每個(gè)時(shí)間間隔從pH為6.0的0.01M磷酸鹽緩沖液的新鮮等分部分(10.0ml)移走個(gè)別試樣來進(jìn)行限時(shí)釋放研究5、15、30和60分鐘。對于120、180、240、300、360分鐘的剩余時(shí)間點(diǎn)，采用5.0ml緩沖液。為了在藥物釋放階段促進(jìn)混合，樣本被放置在設(shè)定在低速度的Eberbach振動(dòng)器上。在最后的樣本的試驗(yàn)完成之后，通過HPLC對所有的溶液等分部分進(jìn)行分析。使用具有以下設(shè)置的惠普1100系列儀器進(jìn)行HPLC分析注射量為100W;采集時(shí)間為40分鐘；流動(dòng)速率為l.Oml/min;柱溫為40'C;波長為278nm;流動(dòng)相為65%乙腈/35°/必20;以及圓柱為YMCODS-AS5tai，4.6x250mm(零件編號A12052546WT)。上述實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示了表7中顯示的釋放數(shù)據(jù)。表7時(shí)間(分鐘)釋放百分比標(biāo)準(zhǔn)差0.000.000.005.001.871.1215.002.971.4730,003.241.2860.003.291.29120.003.921.2844<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>實(shí)施例5本實(shí)施例是為了確定從15mm的BiodivYsio藥物輸送支架裝載和釋放ABT-578。為了給支架裝載藥物，在乙醇中制備濃度為50mg/ml的ABT-578溶液并將其分配于十二個(gè)藥水瓶中。將聚合體包覆的十二個(gè)獨(dú)立支架放置于設(shè)計(jì)用于保持支架垂直的固定裝置上，并在藥液中豎直浸入五分鐘。從藥水瓶中移走支架和固定裝置，并通過吸收劑與支架接觸吸掉多余藥液。隨后將支架倒轉(zhuǎn)豎直置于空氣中風(fēng)干30分鐘。將支架從固定裝置上移走，將每根支架置于50/50的乙腈/磷酸鹽緩沖液中(pH值為5.1，2.0ml)并對其進(jìn)行一個(gè)小時(shí)的超聲波。從溶液中移走支架對溶液進(jìn)行藥物濃度化驗(yàn)，這樣就可計(jì)算支架上的原始藥物量。本方法單獨(dú)展示，可從支架涂層上移走至少95%的藥物。平均起來，這些支架可容納60微克藥物，容差為士20微克。將裝載藥物的支架置于固定裝置上并放入各個(gè)藥水瓶中的0.01M磷酸鹽緩沖液中(pH值為6.0,1.9ml)。將這些樣本置于低速的埃伯哈德振蕩器上，以提供前后來回的振蕩。為了避免緩沖液中的藥物飽和，應(yīng)在以下點(diǎn)上定期將支架轉(zhuǎn)移到新鮮緩沖液瓶中15、30、45、60、120、135、150、165、180、240、390分鐘。在藥物釋放周期研究末，使用HPLC(高效液相色譜對溶解緩沖液瓶進(jìn)行藥物濃度化驗(yàn)。數(shù)據(jù)作為時(shí)間函數(shù)表示為藥物累計(jì)釋放的百分比，如下表所示表8<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>實(shí)施例6本實(shí)施例是為了評估不同藥物劑量對新生內(nèi)膜形成的安全性和效用。通過包覆ABT-578的BiodivYsioOC支架(15mm)輸送藥物。應(yīng)以四個(gè)時(shí)間間隔測量成年小型豬的冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架內(nèi)新生內(nèi)膜形成3天、1個(gè)月和3個(gè)月。每時(shí)間間隔中研究四十(40)只動(dòng)物(每劑量需IO只動(dòng)物)。每只動(dòng)物接受一根包覆藥物的支架和一根對照支架。該對照支架不含任何藥物。表9顯示了進(jìn)行豬功效研究的劑量方案。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>通過檢查支架區(qū)域、相鄰冠狀段、血管周組織和促進(jìn)心肌的組織的病理變化，評定在所有時(shí)間間隔的潛在局部組織毒性。研究了死亡率、血管造影移植和再研究數(shù)據(jù)、組織形態(tài)數(shù)據(jù)和支架位置的組織病理學(xué)。三天組與掃描電子顯微鏡結(jié)合的組織病理學(xué)提供已植入支架相關(guān)的短期響應(yīng)信息。在對照組和所有劑量組中，這些響應(yīng)都相似，這些響應(yīng)涉及無明顯細(xì)胞壞死的中膜壓縮、主要集中于支架支柱的血栓和炎性細(xì)胞累積、和內(nèi)皮痊愈和薄附壁血栓塊平滑肌細(xì)胞侵入的早期證據(jù)。沒有任何大面積的血栓塊或明顯的壁內(nèi)出血。一些樣本的外膜顯示焦點(diǎn)或分散炎性浸潤，間或出現(xiàn)血管滋養(yǎng)管堵塞或淤血。在任何樣本中沒有動(dòng)脈中層壞死跡象。植入冠狀動(dòng)脈支架三天后，掃描電子顯微鏡顯示所有劑量組中的內(nèi)腔表面都相似。支架形狀明顯埋入組織的薄層中。支柱之間甚至越過支柱的內(nèi)皮細(xì)胞層未受任何損傷；內(nèi)皮細(xì)胞的融合或幾乎融合層包覆內(nèi)腔表面。在支架和支柱內(nèi)部的完好殘余內(nèi)皮細(xì)胞有分散的粘附性血小板、血小板微型血栓塊和白血球越過管。在有更嚴(yán)重的支架導(dǎo)致血管損傷的動(dòng)脈內(nèi)，則會(huì)有更大量的管壁血栓塊，但是支架支柱的內(nèi)皮痊愈程度看起來并未延緩，不管ABT-578的劑量是多少?！獋€(gè)月組一個(gè)月系列的組織形態(tài)數(shù)據(jù)顯示了局部洗提的ABT-578對接上支架的豬冠狀動(dòng)脈內(nèi)的新生內(nèi)膜形成的明顯抑制效應(yīng)。與對照組相比較，劑量組3和4(10和27ug/mm)中，常態(tài)化為傷口評分量表的內(nèi)膜面積顯著減少；同時(shí)，與對照組相比較，劑量組3和4的絕對內(nèi)膜面積和內(nèi)膜厚度也存在減少趨勢，劑量組3存在組織結(jié)構(gòu)狹窄百分比減少的趨勢。對照支架顯示一個(gè)月的植入尤卡坦半島小型豬冠狀動(dòng)脈的支架的典型形態(tài)結(jié)構(gòu)。中膜被壓縮或變薄，在支架支柱剖面下表層無壞死；僅存在間或的炎性浸潤；新生內(nèi)膜尺寸范圍從相對薄度到中等薄度；由大量細(xì)胞外基質(zhì)中的梭形和星形細(xì)胞組成，圍繞支架支柱剖面僅有極少的小型纖維蛋白物質(zhì)病灶。包覆藥物的支架顯示出相似的中膜壓縮，任何劑量未有任何實(shí)質(zhì)上的壞死；如同對照裝置，幾乎無炎癥出現(xiàn)。在劑量組3和4中，內(nèi)膜明顯變薄，有時(shí)僅包含幾層細(xì)胞。在所有劑量組中，可在相當(dāng)多的樣本深層新生內(nèi)膜構(gòu)造中觀測到中等大小纖維蛋白沉積和濃縮血栓塊。這些通常與支架支柱關(guān)聯(lián)，但是有時(shí)也會(huì)在支柱剖面之間延伸。然而，因?yàn)槌练e物被封裝入纖維與細(xì)胞組織中，且被一層平貼的內(nèi)腔內(nèi)皮狀細(xì)胞包覆，則在任何情況下都不會(huì)有血栓暴露于腔面上。掃描電子顯微鏡證實(shí)一層融合性內(nèi)皮細(xì)胞或內(nèi)皮狀細(xì)胞包覆整個(gè)有支架的表面，同時(shí)在血液成分粘附力方面，藥物包覆的支架和對照之間之間沒有任何差別；所有組中白血球數(shù)量大致相同。這些發(fā)現(xiàn)證明當(dāng)ABT-578與減少的內(nèi)膜和持久的管壁血栓塊相關(guān)聯(lián)時(shí)，可在植入支架后一個(gè)月內(nèi)，充分治愈支架損傷的血管壁。血管壁痊愈使腔面在血小板粘附和血栓形成方面沒有任何活性，在白血球粘附上活性最小化。另外，因?yàn)闆]有任何中膜壞死或支架貼壁不良，即使在最高劑量(27ug/mm)中，也沒有任何血管壁毒性的跡象。三個(gè)月組在三個(gè)月的研究期間，各劑量組之間，接上支架的冠狀動(dòng)脈尺寸相關(guān)組織形態(tài)計(jì)量參數(shù)沒有任何明顯差異。然而，描述新生內(nèi)膜形成的兩個(gè)初始變量、橫截面積和官腔面積狹窄百分比只有極小的減少趨勢。植入支架后三個(gè)月的豬冠狀動(dòng)脈樣本中的對照支架的組織病理學(xué)表現(xiàn)相似于一個(gè)月組的對照支架，同時(shí)相似于三個(gè)月期間的其它所有組。所有樣本顯示在新生內(nèi)膜纖維細(xì)胞新生內(nèi)膜形成，具有多數(shù)為梭形的平滑肌狀細(xì)胞和一層融合性內(nèi)腔細(xì)胞層。在新生內(nèi)膜中沒有任何壁內(nèi)出血和持續(xù)纖維蛋白沉積；然而，一些樣本，尤其是新生內(nèi)膜較厚的樣本，新生內(nèi)膜中出現(xiàn)先前的血栓累積和隨后的新血管化組織。有時(shí)樣本顯示集中在支架支柱上從中度到嚴(yán)重度的炎性反應(yīng)，其與中膜結(jié)構(gòu)的毀壞有關(guān)。通常來說，這些炎性反應(yīng)也與較厚的新生內(nèi)膜有關(guān)。然而，這些炎性反應(yīng)在量上很少，在對照組以及藥物包覆支架組中皆有出現(xiàn)或發(fā)現(xiàn)這些炎性反應(yīng)。據(jù)推定，這些炎性反應(yīng)代表動(dòng)物對植入支架的特定一般性反應(yīng)，支架污染，或代表這兩種因素的組合，且在對豬冠狀動(dòng)脈內(nèi)植入支架的研究中，通常有10-15%的炎性反應(yīng)發(fā)生機(jī)率。在任何樣本中，沒有中膜壞死或血管中層與支架分離的跡象。大多數(shù)三個(gè)月組植入支架的外膜新血管化看起來都比一個(gè)月組植入支架的略高，但是對照支架組或測試支架組并沒有此現(xiàn)象。掃描電子顯微鏡證明對照組和所有劑量組中有僅有極少的粘附性血液細(xì)胞的融合性內(nèi)皮細(xì)胞層。包覆ABT-578的支架減少豬冠狀動(dòng)脈內(nèi)管內(nèi)的新生內(nèi)膜形成，并明顯證明一個(gè)月內(nèi)的生物藥物療效(未分解的血栓塊/新生內(nèi)膜纖維蛋白沉積)。包覆ABT-578的支架在三個(gè)月組的較長時(shí)間間隔中略微顯示持久抑制效應(yīng)。在任何進(jìn)行檢驗(yàn)的時(shí)間間隔中，關(guān)于任何劑量組，包括約為27ug/mm的最大劑量，不存在任何表現(xiàn)為血管中層壞死或支架貼壁不良的局部冠狀動(dòng)脈壁毒性。所有支架都恰當(dāng)?shù)亟雍先虢M織之中，在一個(gè)月間隔和三個(gè)月間隔中，具有表現(xiàn)為纖維細(xì)胞新生內(nèi)膜合并和內(nèi)皮覆層的穩(wěn)定愈合反應(yīng)證據(jù)。支架置入動(dòng)物體內(nèi)之后三個(gè)月的持續(xù)抑制效應(yīng)趨勢令人驚訝，證明存在防止臨床上因植入的支架產(chǎn)生的再狹窄的潛在持久效應(yīng)。實(shí)施例7通過使類似物在雙相混合物中結(jié)晶制備雷帕霉素類似物晶體。簡單的說，將ABT-578添加到含有0.23g丙酮和0.82g正庚烷的小瓶內(nèi)，并在0'C對其進(jìn)行保溫，以便使液相飽和。一直將混合物保溫直到當(dāng)ABT-578溶解于丙酮溶液中，ABT-578-丙酮將大多處于下相而正庚垸處于上相時(shí)出現(xiàn)液-液相分離。在(TC，將雙相混合物保溫10天，這樣可在小瓶底部觀測到雷帕霉素類似物晶體。粉末X射線衍射圖(PXRD)如圖2A所示。對丙酮溶劑合物進(jìn)行相關(guān)晶體信息分析，如表10所示。已確定沿著C-軸的溶劑合物分子分離ABT-578分子。溶劑合物分子相當(dāng)無序，但是其看起來好像是每ABT-578具有四個(gè)丙酮和兩個(gè)水分子。ABT-578分47子之間通過范德瓦爾斯相互作用而沿著a-軸和b-軸相互作用。表10:丙酮溶劑合物晶體信息參數(shù)ABT-578晶系正交晶系空間群a，A12.245b，A17,401c，A33.356體積，(A3)7107Pcalc(g/cm勺1.120實(shí)施例8通過以下步驟生成ABT-578甲苯溶劑合物晶體。通過將lOOmg非晶ABT-578溶解于300mg甲苯中制備透明溶液。在22'C，攪拌溶液15小時(shí)，這樣就可觀測到晶狀固體的濃稠槳液。使用上述制備的固體作為晶種制備甲苯溶劑合物晶體，其粉末X射線衍射圖如圖4A所示。實(shí)施例9通過在22°C,用非晶ABT-578飽和乙腈制備ABT-578脫溶劑化的乙腈溶劑合物晶體，然后在0°C，將飽和溶液保溫2小時(shí)。晶體粉末X射線衍射圖如圖5A所示。隨后可使晶體變干形成乙腈脫溶劑物，脫溶劑熱重分析數(shù)據(jù)如圖6C所示。實(shí)施例10通過在0°C，使乙腈溶劑合物的濕濾餅在甲酸乙酯中變成漿液制備ABT-578甲酸乙酯溶劑合物晶體。該晶體粉末X射線衍射圖和熱重分析分別如圖7A和7C所示。實(shí)施例11通過在(TC，使乙腈溶劑合物濕濾餅在乙酸異丙酯中變成漿液制備ABT-578乙酸異丙酯溶劑合物晶體。實(shí)施例12通過將380mg非晶ABT-578添加入小瓶，然后再加入870mg乙酸異丁酯使其溶解制備ABT-578晶體。在(TC保溫16小時(shí)，這樣即獲得結(jié)晶漿液。晶體粉末X射線衍射圖和熱重分析分別如圖9A和9C所示。實(shí)施例13通過將417mg非晶體ABT-578添加入小瓶，然后再加入200proof的315mg乙醇使其溶解制備ABT-578乙醇溶劑合物晶體。在15小時(shí)后使用脫溶劑化的乙腈溶劑合物將其植種，再在0'C保溫16小時(shí)，這樣即獲得結(jié)晶漿液。實(shí)施例14通過在0'C，使乙腈溶劑合物濕濾餅在二甲基甲酰胺中變成漿液制備ABT-578N,N二甲基甲酰胺溶劑合物晶體。晶體粉末X射線衍射圖和熱重分析分別如圖10A和10B所示。48實(shí)施例15通過在(TC，使乙腈溶劑合物濕濾餅在苯甲醚中變成槳液制備ABT-578苯甲醚溶劑合物晶體。晶體粉末X射線衍射圖和熱童分析分別如圖11A和11C所示。實(shí)施例16通過在室溫下，將約120mg的非晶形雷帕霉素類似物溶解于200uL丙酮中，制備表現(xiàn)為丙酮溶劑合物的晶體雷帕霉素類似物，且在5'C將所生成溶液保溫14小時(shí)，或直到在結(jié)晶漿液中觀測到結(jié)晶固體。使用粉末X射線衍射分析晶體，如圖2B所示。在室溫下均衡晶體，隨后，在3(TC進(jìn)一步對其進(jìn)行真空干燥(水銀約為3英寸)。然后使用粉末X射線衍射分析干燥后的晶體，如圖3B所示。實(shí)施例17通過在45'C，將約220mg的非晶形雷帕霉素類似物溶解于約400uL甲苯中以制備溶液，制備表現(xiàn)為甲苯溶劑合物的晶體雷帕霉素類似物。在5'C將所制備溶液保溫1小時(shí)，或直到觀測到結(jié)晶固體。甲苯溶劑合物的衍射圖如圖4B所示。脫溶劑化的甲苯溶劑合物的衍射圖如圖4E所示?？赏ㄟ^在室溫下均衡溶劑合物晶體，隨后在30'C進(jìn)一步對其進(jìn)行真空干燥(水銀約為3英寸)獲取脫溶劑化的晶體。加熱過程中甲苯損耗可分為3個(gè)階段描述。第一階段的甲苯損耗是在溫度低于9(TC的情況下。第二階段溫度在9(TC到13(TC之間，而第三階段在融化之后，即大于15(TC。因此，通過干燥而獲得的晶體脫溶劑化甲苯溶劑合物，是部分脫溶劑化產(chǎn)物。已測定甲苯溶劑合物的X射線單晶結(jié)構(gòu)。晶體信息如表ll所示。表11ABT-578甲苯溶劑合物的晶體信息<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>ABT-578甲苯溶劑合物在P^手性空間群中結(jié)晶，每單位晶胞含兩個(gè)ABT-578分子。ABT-578甲苯溶劑合物的X射線單晶結(jié)構(gòu)如圖4C所示，其是通過使用鉬-Ka粒子(0.070930)輻射獲得。從結(jié)構(gòu)中可以看出，晶體的每個(gè)非對稱單元中含有三個(gè)甲苯分子和一個(gè)Zotarolimus分子，因此甲苯溶劑合物為三甲苯溶劑合物。在這三個(gè)甲苯分子(Ta、Tb和Tc)中，Ta和Tb短點(diǎn)接觸ABT-578分子(即C-H…7t和C=O..H-C=C相互作瓦爾斯引力與周圍的分子相互作用。有趣的是，在甲苯溶劑合物晶體結(jié)構(gòu)中，沿著b軸存在溶劑通道，如圖4D所示。甲苯分子i;和Tb更容易暴露于通道中，預(yù)期容易將其從晶體中去。另一方面，甲苯分子Tb半密封于被ABT-578分子包圍的腔室中。因此，對于這三個(gè)不同的甲苯分子，Tb分子鍵聯(lián)緊湊，Ta分子適度凝緊，而T。分子則松散鍵聯(lián)于ABT-578分子。這就可解釋甲苯溶劑合物進(jìn)行干燥/加熱時(shí)顯示出階段性甲苯損耗，以及從晶體中完全除去甲苯非常困難的事實(shí)。其同時(shí)可解釋干燥時(shí)晶體點(diǎn)陣沿著a軸收縮，可通過脫溶劑化甲苯溶劑合物的粉末X射線衍射圖變化進(jìn)行證明，如圖4F所示。實(shí)施例18通過在45°C，將約100mg的非晶形雷帕霉素類似物溶解于約200uL乙腈中，制備表現(xiàn)為乙腈溶劑合物的晶體雷帕霉素類似物。在-12'C將所生成溶液保溫約30小時(shí)，然后使用微量的甲苯溶劑合物晶體對其進(jìn)行植種。在-12'C進(jìn)一步保溫后，將生成結(jié)晶固體。然后可用X射線衍射分析晶體，如圖5B所示。在室溫下均衡晶體，隨后在3(TC進(jìn)一步對其進(jìn)行真空干燥(水銀約為3英寸)?？捎肵射線衍射分析干燥后的晶體，如圖6B所示。實(shí)施例19通過在45°C，將約lOOmg的非晶形雷帕霉素類似物溶解于約200uL甲酸乙酯中，制備表現(xiàn)為甲酸乙酯溶劑合物的晶體雷帕霉素類似物，且在約5'C將所生成溶液保溫約14小時(shí)，或直到生成晶體。甲酸乙酯溶劑合物的衍射圖如圖7B所示。脫溶劑化的甲酸乙酯溶劑合物的衍射圖如圖8所示?？赏ㄟ^在室溫下均衡溶劑合物晶體，隨后在30'C進(jìn)一步對其進(jìn)行真空干燥(水銀約為3英寸)獲取脫溶劑化的晶體。實(shí)施例20通過在室溫下，將約100mg的非晶形雷帕霉素類似物溶解于約200uL乙酸異丙酯中，制備表現(xiàn)為乙酸異丙酯溶劑合物的晶體雷帕霉素類似物。在5'C將所生成溶液保溫14小時(shí)，或直到觀測到晶狀固體。乙酸異丙酯溶劑合物的衍射圖如圖17A所示?？赏ㄟ^在室溫下均衡溶劑合物晶體，隨后在30'C進(jìn)一步對其進(jìn)行真空干燥(水銀約為3英寸)獲取脫溶劑化的晶體。脫溶劑化的溶劑合物的X射線衍射圖如圖17B所示。實(shí)施例21通過在室溫下，將400mg非晶形ABT-578添加入小瓶，然后再往小瓶中加入約870mg乙酸異丁酯使其溶解，制備表現(xiàn)為乙酸異丁酯溶劑合物的晶體雷帕霉素類似物。然后在約O'C將所生成溶液保溫約16小時(shí)，或直到得到結(jié)晶懸浮液。隨后使用X射線衍射圖對晶體進(jìn)行分析，如圖9B所示。實(shí)施例22通過在45。C，將約100mg的非晶形雷帕霉素類似物溶解于400uL乙醇(200proof)中，制備表現(xiàn)為乙醇溶劑合物的晶體雷帕霉素類似物，且在約5'C將所生成溶液保溫14小時(shí)，或直到生成晶體。溶劑合物的衍射圖如圖12A所示?？赏ㄟ^在室溫下均衡溶劑合物晶體，隨后在3(TC進(jìn)一步對其進(jìn)行真空干燥(水銀約為3英寸)獲取脫溶劑化的晶體。脫溶劑化的溶劑合物的X射線衍射圖如圖12B所示。實(shí)施例23ABT-578甲醇溶劑合物的晶體是通過在室溫下，將93mg非晶質(zhì)ABT-578溶解在200uL的甲醇中，并在使用微量的甲苯溶劑合物晶體進(jìn)行植種前，在-12'C的溫度下儲存30個(gè)小時(shí)制備而成。在植種后，在-1250'C進(jìn)一步保溫，將會(huì)形成結(jié)晶固體。圖13A和13B分別顯示了晶體溶劑合物和脫溶劑化溶劑合物的粉末X射線衍射圖。脫溶劑化晶體是通過在室溫下使晶體溶劑合物達(dá)到平衡，隨后在3(TC下真空干燥(大約3英寸水銀)后獲得的。實(shí)施例24ABT-578乙酸乙酯溶劑合物的晶體是通過在室溫下，將103mg非晶質(zhì)ABT-578溶解在200uL的乙酸乙酯中，并在使用微量的甲苯溶劑合物晶體植種前，在-12'C的溫度下儲存30個(gè)小時(shí)制備而成的。在、植種后，在-12'C下進(jìn)一步保溫，將會(huì)形成晶狀固體。圖14A和14B分別顯示了晶體溶劑合物和脫溶劑化溶劑合物的粉末X射線衍射圖。脫溶劑化晶體是通過在室溫下使晶體溶劑合物達(dá)到平衡，隨后在3(TC真空干燥(大約3英寸水銀)后獲得的。實(shí)施例25ABT-578甲基異丙酮溶劑合物的晶體是通過在室溫下，將96mg非晶質(zhì)ABT-578溶解在200uL的甲基異丙酮中，并在使用微量的甲苯溶劑合物晶體植種前，在-12'C的溫度下儲存30個(gè)小時(shí)制備而成的。在植種后，在-12'C下進(jìn)一步保溫，將會(huì)形成晶狀固體。圖15A和15B分別顯示了晶體溶劑合物和脫溶劑化溶劑合物的粉末X射線衍射圖。脫溶劑化晶體是通過在室溫下使晶體溶劑合物達(dá)到平衡，隨后在30'C真空干燥(大約3英寸水銀)后獲得的。實(shí)施例26ABT-578硝基甲烷溶劑合物的晶體是通過在室溫下，將100mg非晶質(zhì)ABT-578溶解在200uL的硝基甲垸中，并在使用微量的甲苯溶劑合物晶體植種前，在-12'C的溫度下儲存30個(gè)小時(shí)制備而成的。在植種后，在-12'C下進(jìn)一步保溫，將會(huì)形成晶狀固體。ABT-578的硝基甲垸溶劑合物在室溫下很容易脫溶劑化并在粉末X射線衍射圖分析(圖16)中以半晶體相的形式出現(xiàn)。實(shí)施例27ABT-578丙腈溶劑合物的晶體是通過在45°C，將108mg非晶質(zhì)ABT-578溶解在200uL的丙腈中，并在使用微量的甲苯溶劑合物晶體植種前，在-12'C的溫度下儲存30個(gè)小時(shí)制備而成的。在植種后，在-12'C進(jìn)一步保溫，將會(huì)形成晶狀固體。圖18A顯示了晶體溶劑合物的粉末X射線衍射圖，且晶體的脫溶劑化產(chǎn)生了半晶體相。脫溶劑化晶體是通過在室溫下使晶體溶劑合物達(dá)到平衡，隨后在3(TC真空干燥(大約3英寸水銀)后獲得的。圖18B顯示了脫溶劑化溶劑合物的粉末X射線衍射圖。實(shí)施例28ABT-578甲基乙基酮溶劑合物的晶體是通過在室溫下，將94mg非晶質(zhì)ABT-578溶解在200uL的丁(甲基乙基)酮中，并在使用微量的甲苯溶劑合物晶體植種前，在-12'C的溫度下儲存30個(gè)小時(shí)制備而成的。在植種后，在-12'C進(jìn)一步保溫，將會(huì)形成結(jié)晶固體。圖19A顯示了晶體溶劑合物的粉末X射線衍射圖，且晶體的脫溶劑化產(chǎn)生了半晶體相。脫溶劑化晶體是通過在室溫下使晶體溶劑合物達(dá)到平衡，隨后在3(TC真空干燥(大約3英寸水銀)后獲得的。圖19B顯示了脫溶劑化溶劑合物的粉末X射線衍射圖。實(shí)施例29ABT-578四氫呋喃溶劑合物的晶體是通過在室溫下，將107mg非晶質(zhì)ABT-578溶解在200uL的四51氫呋喃中，并在使用微量的甲苯溶劑合物晶體植種前，在-12'C的溫度下儲存30個(gè)小時(shí)制備而成的。在植種后，在-12'C進(jìn)一步保溫，將會(huì)形成結(jié)晶固體。圖20A顯示了晶體溶劑合物的粉末X射線衍射圖，且晶體的脫溶劑化產(chǎn)生了半晶體相。脫溶劑化晶體是通過在室溫下使晶體溶劑合物達(dá)到平衡，隨后在3(TC真空干燥(大約3英寸水銀)后獲得的。圖20B顯示了脫溶劑化溶劑合物的粉末X射線衍射圖。實(shí)施例30ABT-5781,2-二甲氧基乙垸溶劑合物的晶體是通過在室溫下，將110mg非晶質(zhì)ABT-578溶解在200uL的1,2-二甲氧基乙垸溶劑中，并在使用微量的甲苯溶劑合物晶體植種前，在-12'C的溫度下儲存30個(gè)小時(shí)制備而成的。在植種后，在-12'C進(jìn)一步保溫，將會(huì)形成結(jié)晶固體。圖21A顯示了晶體溶劑合物的粉末X射線衍射圖，且晶體的脫溶劑化產(chǎn)生了半晶體相。脫溶劑化晶體是通過在室溫下使晶體溶劑合物達(dá)到平衡，隨后在3(TC真空干燥(大約3英寸水銀)后獲得的。圖21B顯示了脫溶劑化溶劑合物的粉末X射線衍射圖。盡管已在某些實(shí)施例或由實(shí)踐中推定的改進(jìn)中對本發(fā)明進(jìn)行描述、公開、說明和展示，但本發(fā)明的范圍不旨在、或不應(yīng)被視作局限于此，并且特別保留由本文件中的示教提出的其它此類改進(jìn)或?qū)嵤┓桨福蚱鋵儆诟皆诒疚募械臋?quán)利要求書的范圍內(nèi)。此外，本文件中的敘述的所有出版物均通過具體引用結(jié)合于本文中。權(quán)利要求1.一種包含雷帕霉素類似物晶體的雷帕霉素類似物組合物。2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述雷帕霉素類似物具有式1中所示的結(jié)構(gòu)，所述雷帕霉素類似物任選為前藥、鹽、衍生物或其組合物N—N式l.3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述雷帕霉素類似物具有式2中所示的結(jié)構(gòu):N、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>4.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述雷帕霉素類似物具有式3中所示的結(jié)構(gòu):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體為溶劑合物。6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述雷帕霉素類似物溶劑合物選自丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、異丁醇、叔丁醇、2-丁醇、乙腈、四氫呋喃、乙酸異丁酯、乙酸正丁酯、甲酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、甲基乙基酮、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、苯甲醚、甲基異丙基酮、硝基甲烷、丙腈、2-丁酮(即甲基乙基酮或MEK)、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸異丙酯及其任意組合物。7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體為脫溶劑物。8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述晶體選自丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、異丁醇、叔丁醇、2-丁醇、乙腈、四氫呋喃、乙酸異丁酯、乙酸正丁酯、甲酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、甲基乙基酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、苯甲醚、甲基異丙基酮、硝基甲垸、丙腈、2-丁酮(即甲基乙基酮或MEK)、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷及其任意組合物。9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約5.2、9.1和威13.2處有峰的粉末X射線衍射圖。10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖2A所示。11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約5.3、5.5、10.6、13.3和/或16.0處有峰的粉末X射線衍射圖。12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖2B所示。13.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約5.3、10.2、10.5和域13.3處有峰的粉末X射線衍射圖。14.如權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖3A所示。15.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約6.3和/或12.6處有峰的粉末X射線衍射圖。16.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖3B所示。17.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約5.4、5.9、9.9、13.8和域15.5處有峰的粉末X射線衍射圖。18.如權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖4A或圖4B所示。19.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約5.2、5.6、6.0、7.3、10.0和/或21.5處有峰的粉末X射線衍射圖。20.如權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖5A所示。21.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約5.3、10.6、12.8、13.3、15.9、16.7、21.3和/或21.9處有峰的粉末X射線衍射圖。.22.如權(quán)利要求21所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖5B所示。23.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約3.9、8.7、9.5、13.8、15.7和減16.9處有峰的粉末X射線衍射圖。24.如權(quán)利要求23所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖6A所示。25.如權(quán)利要求l所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約6.2、10.4、11.9、12.5、15.4、18.5和/或21.5處有峰的粉末X射線衍射圖。26.如權(quán)利要求25所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖6B所示。27.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約5.9、7.7、9.1、10.0和域10.5處有峰的粉末X射線衍射圖。28.如權(quán)利要求27所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖7A所示。29.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約5.3、5.5、10.6、15.9、16.5和/或19.2處有峰的粉末X射線衍射圖。30.如權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖7B所示。31.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約5.0、7.0、9.1、10.1、15.4和/或16.0處有峰的粉末X射線衍射圖。32.如權(quán)利要求31所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖9A或圖9B所示。33.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約5.1、7.2、9.0、9.2、10.3、11.5、15.7和減16.3處有峰的粉末X射線衍射圖。34.如權(quán)利要求33所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖IOA或圖IOB所示。35.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約6.1、8.9、9.4、10.0、10.2和/或12.2處有峰的粉末X射線衍射圖。36.如權(quán)利要求35所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖IIA或圖IIB所示。37.如權(quán)利要求l所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約5.4、6.0、8.8、10.0、12.1、14.1、17.6、18.4和/或19.0處有峰的粉末X射線衍射圖。38.如權(quán)利要求37所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖13A所示。39.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約5.2、10.5、13.3、15.8、16.5禾口/或19.1處有峰的粉末X射線衍射圖。40.如權(quán)利要求39所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖14A所示。41.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約5.4、10.8、11.8、16.9和/或17.9處有峰的粉末X射線衍射圖。42.如權(quán)利要求41所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖16所示。43.如權(quán)利要求l所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約5.1、10.2、16.3、17.1、19.2、20.1和/或20.5處有峰的粉末X射線衍射圖。44.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖15A所示。45.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約5.3、7.2、10.5、15.8、16.6、19.1和/或21.2處有峰的粉末X射線衍射圖。46.如權(quán)利要求45所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖12A所示。47.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約5.2、10.5、10.8、15.7、16.5和/或19.0處有峰的粉末X射線衍射圖。48.如權(quán)利要求47所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖17A所示。49.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約5.8、9.6、11.7、13.6、15.9、17.4、20.6和/或23.5處有峰的粉末X射線衍射圖。50.如權(quán)利要求49所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖18A所示。51.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約5.3、10.5、13.3、15.8和域16.6處有峰的粉末X射線衍射圖。52.如權(quán)利要求51所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖19A所示。53.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約4.6、5.2、9.3、16.5、17.0和/或18.6處有峰的粉末X射線衍射圖。54.如權(quán)利要求53所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖20A所示。55.如權(quán)利要求l所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約5.3、10.1、10.5、15.8、16.5、19.1、19.6和減21.1處有峰的粉末X射線衍射圖。56.如權(quán)利要求55所述的組合物，其中粉末X射線衍射圖基本上如圖21A所示。57.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約5.9、6.2、9.1、、9.8、12.5、13.6、16.4、17.7、17.9和/或21.8處有峰的粉末X射線衍射圖。58.如權(quán)利要求57所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖4E所示。59.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約6.2、9.1、10.5、12.5、14.3、16.5、18.0、20.1、21.8和/或22.2處有峰的粉末X射線衍射圖。60.如權(quán)利要求59所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖13B所示。61.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約6.6、7.1、8.6、9.1、12.6、14.5和/或15.0處有峰的粉末X射線衍射圖。62.如權(quán)利要求61所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖14B所示。63.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約5.1、6.2、10.2、12.4、16.4和/或17.2處有峰的粉末X射線衍射圖。64.如權(quán)利要求63所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖15B所示。65.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約6.2、12.5和/或15.4處有峰的粉末X射線衍射圖。66.如權(quán)利要求65所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖8所示。67.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約6.3、9.2、12.7、13.8和/或16.1處有峰的粉末X射線衍射圖。68.如權(quán)利要求67所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖12B所示。69.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約5.5、6.1、8.0、10.5、12.6、13.6、16.6和域19.5處有峰的粉末X射線衍射圖。70.如權(quán)利要求69所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖17B所示。71.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約6.4、6.8、9.3、13.8和域16.8處有峰的粉末X射線衍射圖。72.如權(quán)利要求71所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖18B所示。73.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約6.3、8.1、12.7和域16.5處有峰的粉末X射線衍射圖。74.如權(quán)利要求73所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖19B所示。75.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約3.8、6.0、9.2、9.9、11.8、12.4和減13.7處有峰的粉末X射線衍射圖。76.如權(quán)利要求75所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖20B所示。77.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物具有在約6.6、7.1、9.2、14.6禾口/或15.2處有峰的粉末X射線衍射圖。78.如權(quán)利要求77所述的組合物，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖21B所示。79.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述晶體雷帕霉素類似物的量為治療有效量。80.—種制備雷帕霉素類似物晶體的方法，所述方法包括將雷帕霉素類似物與至少一種有機(jī)介質(zhì)結(jié)合，形成混合物；將所得混合物保溫，直到所述雷帕霉素類似物結(jié)晶；和從有機(jī)介質(zhì)中回收晶體雷帕霉素類似物。81.如權(quán)利要求80所述的方法，其中所述有機(jī)介質(zhì)由至少一種有機(jī)溶劑組成以形成混合物；將雷帕霉素類似物溶解于有機(jī)溶劑中；和將所述溶劑保溫，直到雷帕霉素類似物結(jié)晶。82.如權(quán)利要求81所述的方法，所述方法還包括將至少一種反溶劑與雷帕霉素類似物和溶劑相結(jié)合，形成雙相混合物；和將所得雙相混合物保溫以導(dǎo)致液體-液體相分離，其中大部分雷帕霉素類似物溶于溶劑，而小部分雷帕霉素類似物溶于反溶劑。83.如權(quán)利要求82所述的方法，所述方法還包括將有機(jī)溶劑和反溶劑分離。84.如權(quán)利要求81所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑為極性有機(jī)溶劑。85.如權(quán)利要求81所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括選自如下的至少一種或其組合物丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、異丁醇、叔丁醇、2-丁醇、乙腈、四氫呋喃、乙酸異丁酯、乙酸正丁酯、甲酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、甲基乙基酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、苯甲醚、甲基異丙基酮、硝基甲烷、丙腈、2-丁酮、甲基乙基酮、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷。86.如權(quán)利要求82所述的方法，其中所述反溶劑包括選自如下的至少一種或其組合物環(huán)己垸、庚烷、己烷、正辛垸、異辛垸、甲基環(huán)已垸。87.如權(quán)利要求80所述的方法，其中所述保溫在約-l(TC至約IO'C下進(jìn)行。88.如權(quán)利要求80戶/f述的方t去，所述方法還包括形成晶體雷帕霉素類似物漿液。89.如權(quán)利要求80ff述的方纟去，所述方法還包括攪拌所述混合物直到雷帕霉素類似物結(jié)晶。90.如權(quán)利要求80戶/f述的方纟去，所述方法還包括使混合物飽和。91.如權(quán)利要求80所述的方法，其中與有機(jī)介質(zhì)相結(jié)合的雷帕霉素類似物是晶體。92.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括將混合物與第二種有機(jī)介質(zhì)結(jié)合，且其中被保溫的混合物包含所述第二有機(jī)介質(zhì)。93.如權(quán)利要求80jff述的方纟去，其中與有機(jī)介質(zhì)相結(jié)合的雷帕霉素為非結(jié)晶體。94.如權(quán)利要求80所述的方》去，其中所述有機(jī)介質(zhì)是藥物學(xué)可接受的溶劑，即容許用于制作藥物級組合物。95.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約5.2、9.1和/或13.2處有峰的粉末X射線衍射圖。96.如權(quán)利要求95所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖2A所示。97.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約5.3、5.5、10.6、13.3和域16.0處有峰的粉末X射線衍射圖。98.如權(quán)利要求97所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖基本上如圖2B所示。99.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約5.3、10.2、10.5和/或13.3處有峰的粉末X射線衍射圖。100.如權(quán)利要求99所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖3A所示。101.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約6.3和/或12.6處有峰的粉末X射線衍射圖。102.如權(quán)利要求102所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖3B所示。103.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約5.4、5.9、9.9、13.8和/或15.5處有峰的粉末X射線衍射圖。104.如權(quán)利要求103所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖4A或圖4B所示。105.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約5.2、5.6、6.0，7.3、10.0和/或21.5處有峰的粉末X射線衍射圖。106.如權(quán)利要求105所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖5A所示。107.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約5.3、10.6、12.8、13.3、15.9、16.7、21.3和/或21.9處有峰的粉末X射線衍射圖。108.如權(quán)利要求107所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖5B所示。109.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約3.9、8.7、9.5、13.8、15.7和/或16.9處有峰的粉末X射線衍射圖。110.如權(quán)利要求109所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖6A所示。111.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約6.2、10.4、11.9、12.5、15.4、18.5和/或21.5處有峰的粉末X射線衍射圖。112.如權(quán)利要求111所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖6B所示。113.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約5.9、7.7、9.1、10.0禾口/或10.5處有峰的粉末X射線衍射圖。114.如權(quán)利要求113所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖7A所示。115.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約5.3、5.5、10.6、15.9、16.5和/或19.2處有峰的粉末X射線衍射圖。116.如權(quán)利要求115所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖7B所示。117.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約5.0、7.0、9.1、10.1、15.4和/或16.0處有峰的粉末X射線衍射圖。118.如權(quán)利要求117所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖9A或圖9B所示。119.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約5.1、7.2、9.0、103、11.5、15.7和/或16.3處有峰的粉末X射線衍射圖。120.如權(quán)利要求119所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖10A或圖10B所示。121.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約6.1、8.9、9.4、10.0、10.2和/或12.2處有峰的粉末X射線衍射圖。122.如權(quán)利要求121所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖IIA或圖IIB所示。123.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約5.4、6.0、8.8、10.0、12.1、14,1、17,6、18.4和/或19.0處有峰的粉末X射線衍射圖。124.如權(quán)利要求123所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖13A所示。125.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約5.2、10.5、13.3、15.8、16.5禾卩/或19.1處有峰的粉末X射線衍射圖。126.如權(quán)利要求125所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖14A所示。127.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約5.4、10.8、11.8、16.9禾口/或17.9處有峰的粉末X射線衍射圖。128.如權(quán)利要求127所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖16所示。129.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約5.K10.2、16.3、17.1、19.2、20.1禾口/或20.5處有峰的粉末X射線衍射圖。130.如權(quán)利要求129所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖15A所示。131.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約5.3、7.2、10.5、15.8、16,6、19.1和/或21.2處有峰的粉末X射線衍射圖。132.如權(quán)利要求131所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖12A所示。133.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約5.2、10.5、10.8、15,7、16.5和/或19.0處有峰的粉末X射線衍射圖。134.如權(quán)利要求133所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖17A所示。135.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約5.8、9.6、11.7、13.6、15.9、17,4、20.6禾口/或23.5處有峰的粉末X射線衍射圖。136.如權(quán)利要求135所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖18A所示。137.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約5.3、10.5、13.3、15.8和/或16.6處有峰的粉末X射線衍射圖。138.如權(quán)利要求137所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖19A所示。139.如權(quán)利要求80戶;f述的方纟去，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約4.6、5.2、9.3、16.5、17.0禾口/或18.6處有峰的粉末X射線衍射圖。140.如權(quán)利要求139所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖20A所示。141.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約5.3、10.1、10.5、15.8、16.5、19.1、19.6和/或21.1的粉末X射線衍射圖。142.如權(quán)利要求141所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖21A所示。143.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約5.9、6.2、9.1、9.8、12.5、13,6、16.4、17.7、17.9禾卩/或21.8處有峰的粉末X射線衍射圖。144.如權(quán)利要求143所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖4E所示。145.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約6.2、9.1、10.5、12,5、14.3、16.5、18.0、20.1、21.8禾口/或22.2處有峰的粉末X射線衍射圖。146.如權(quán)利要求145所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖13B所示。147.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約6.6、7.1、8.6、9.1、12.6、14.5和/或15.0處有峰的粉末X射線衍射圖。148.如權(quán)利要求147所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖14B所示。149.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約5.K6.2、10.2、12,4、16.4和/或17.2處有峰的粉末X射線衍射圖。150.如權(quán)利要求149所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖15B所示。151.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約6.2、12.5和/或15.4處有峰的粉末X射線衍射圖。152.如權(quán)利要求151所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖8所示。153.如權(quán)利要求80戶jf述的方纟去，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約6.3、9.2、12.7、13.8和域16.1的粉末X射線衍射圖。154.如權(quán)利要求153所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖12B所示。155.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約5.5、6.1、8.0、10.5、12.6、13.6、16.6和/或19.5處有峰的粉末X射線衍射圖。156.如權(quán)利要求155所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖17B所示。157.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約6.4、6.8、9.3、13.8和/或16.8處有峰的粉末X射線衍射圖。158.如權(quán)利要求157所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖18B所示。159.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約6.3、8.1、12.7和域16.5處有峰的粉末X射線衍射圖。160.如權(quán)利要求159所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖19B所示。161.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約3.8、6.0、9.2、9.9、11.8、12.4和/或13.7處有峰的粉末X射線衍射圖。162.如權(quán)利要求161所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖20B所示。163.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括對晶體雷帕霉素類似物進(jìn)行表征，具有在約6.6、7.1、.9.2、14.6和域15.2處有峰的粉末X射線衍射圖。164.如權(quán)利要求163所述的方法，其中所述粉末X射線衍射圖是基本上如圖21B所示。165.如權(quán)利要求80所述的方法，其中雷帕霉素類似物具有式1的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式i166.如權(quán)利要求80所述的方法，其中雷帕霉素類似物具有式2的結(jié)構(gòu):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式2167.如權(quán)利要求80所述的方法，其中雷帕霉素類似物具有式3的結(jié)構(gòu):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>全文摘要雷帕霉素類似物組合物包括雷帕霉素類似物晶體。所述晶體可能是水合物、脫水物、溶劑合物或脫溶劑物。雷帕霉素類似物可具有式(I)的結(jié)構(gòu)，所述雷帕霉素類似物任選為其前藥、鹽、衍生物或組合物分子式(I)見右下。文檔編號C07D498/00GK101522690SQ200780035279公開日2009年9月2日申請日期2007年7月24日優(yōu)先權(quán)日2006年7月25日發(fā)明者盧杰·亨利,托馬斯·伯扎特,杰夫·張,河克爾·威斯瓦娜,爽·陳,羅伯特·利那,萊芮·巴特爾,邁克·羅斯穆森,麥德哈·特昂申請人:艾博特公司