專利名稱：：吡啶并氧氮雜孕酮受體調(diào)節(jié)劑的制作方法吡啶并氧氮雜革孕酮受體調(diào)節(jié)劑本發(fā)明涉及作為孕酮受體調(diào)節(jié)劑的(順式)-8-氟二苯并[b，f]吡啶并[1,2-d]氧氮雜革-l-胺衍生物，涉及它們在避孕、激素代替療法(HRT)或婦科病癥的治療以及在癌癥和其它疾病中的輔助治療領(lǐng)域的應(yīng)用，并且涉及這種化合物的制備和使用方法。細胞內(nèi)受體是涉及基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的一類在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的蛋白質(zhì)。類固醇受體是這些受體的一個子集，包括孕酮受體(PR)、雄激素受體(AR)、雌激素受體(ER)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)?；虻恼{(diào)節(jié)需要細胞內(nèi)受體和相應(yīng)的配體，所述配體能夠以影響基因轉(zhuǎn)錄的方式選擇性地結(jié)合于該受體。已知孕酮受體調(diào)節(jié)劑(孕激素和抗孕激素(antiprogestagens))對于婦女的健康起到重要作用。PR的天然配體是甾類激素孕酮，但是已經(jīng)制備了也可以作為配體起作用的合成的化合物(參見例如Jones等人，美國專利5688810)。孕激素目前廣泛用于激素避孕和用于HRT。孕激素的其它重要的臨床應(yīng)用是治療婦科病癥(例如子宮內(nèi)膜異位癥、痛經(jīng)、功能失調(diào)性子宮出血、重癥經(jīng)前期綜合征)、乳腺癌、熱潮紅和情緒紊亂、以及在IVF過程中的黃體支持。另外，它們與其它激素和/或其它療法聯(lián)合應(yīng)用，包括但不限于化療劑，例如細胞毒素和細胞生長抑制劑；免疫調(diào)節(jié)劑，例如干擾素和白細胞介素、生長激素或其它細胞因子；激素治療；手術(shù)和放射治療。已經(jīng)證明了當前的笛體孕激素是十分安全的并且是充分的耐受。然而，歸因于單獨使用或與雌激素化合物組合使用的這些甾體孕激素的副作用(例如，乳房觸痛的、頭痛、抑郁癥、和體重增加)時有報導(dǎo)。另外，一種受體的甾體配體經(jīng)常表現(xiàn)出與其它甾體受體的交叉反應(yīng)性。許多甾體孕激素還結(jié)合于例如雄激素受體，而許多抗孕激素對糖皮質(zhì)激素受體有親合力。非甾體的孕激素與甾體沒有結(jié)構(gòu)相似性，因此可能期待在理化性質(zhì)、藥代動力學(PK)參數(shù)、或組織分布(例如相對于外周的CNS分布)方面表現(xiàn)出不同性能，并且更重要的是，可以表現(xiàn)出沒有或較少的與其它類固醇受體的交叉反應(yīng)性。因此，可以期待非甾體孕激素在這些方面有不同的表現(xiàn)，并且由此在應(yīng)用于治療時提供優(yōu)于甾體孕激素的優(yōu)點。包含1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f〗吡啶并[1，2-d]氧氮雜萆系統(tǒng)作為核心的一組非甾體分子已經(jīng)被描述為對孕酮受體有親合力的非甾體孕酮受體調(diào)節(jié)劑(W003/084963)。其中公開的化合物在體外表現(xiàn)出對孕酮受體的中等到強的激動活性?；钚宰畲蟮幕衔锉憩F(xiàn)出小于等于10nM的親合力。另外，W003/084963的一些化合物在體外表現(xiàn)出弱到中等的抗孕激素(antiprogestagenic)活性。本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出與W003/084963的化合物相似的激動活性。然而，令人驚訝的是，具體取代基的特定組合(更具體地，是在7位的腈取代基與8位的氟取代基的組合)引起體內(nèi)孕酮活性得到進一步增強，如排卵抑制試驗的結(jié)果所示。這賦予了本發(fā)明化合物以優(yōu)于具有相似結(jié)構(gòu)的已知化合物的優(yōu)點如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，試驗測定中的高的體內(nèi)活性是在應(yīng)用于治療應(yīng)用時強活性的充分指示，特別是在人類受試者中。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員會認識到，在體內(nèi)測定使用口服給藥時，高的活性(即，可以通過給予相對低量的化合物所實現(xiàn)的活性)對于在治療中可以通過例如口服途徑給藥的化合物是所期望的性質(zhì)。因此，本發(fā)明提供在體內(nèi)產(chǎn)生強的孕激素作用的化合物。更具體地，本發(fā)明涉及作為高親合力孕酮激動劑的(順式)-8-氟二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d]氧氮雜革-l-胺化合物和組合物，其還表現(xiàn)出顯著高的體內(nèi)孕激素效力。根據(jù)本發(fā)明，提供了具有通式I的(順式)-8-氟二苯并[b，f]吡啶并[l，2-d]氧氮雜革-l-胺化合物。其中R1為(1-4C)烷基，任選地被一個或多個卣素原子取代；和R2選自H、卣素、(l-6C)烷基、和CN;和R3、R4和R5各自獨立地為H或F。在一個具體的實施方案中，Rl為CF3。在另一個實施方案中，Rl為CH3。在一個實施方案中，R2為H。在另一個實施方案中，R2為C1，在又一個實施方案中，R2為CN。在一個實施方案中，R3為H，在另一個實施方案中，R3為F。在一個實施方案中，R4為H，在另一個實施方案中，R4為F。在一個實施方案中，R5為H,在另一個實施方案中，R5為F。在一個實施方案中，R3、R4和R5為H。在另一個實施方案中，R3為F和R4和R5都是H。在另一個實施方案中，R4為F和R3和R5都是H，和在又一個實施方案中，R5為F和R3和R4都是H。在一個具體的實施方案中，R1為CF"R2為H，R3為H，R4為H和R5為H。在另一個具體的實施方案中，Rl為CF3，R2為Cl，R3為H，R4為H和R5為H。另外，本發(fā)明提供可以在制備式I的化合物時用作中間體或前體的化合物，其中R1、R3、R4和R5具有前述給出的含義，并且其中R2為H。這些(順式)-8-氟二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d]氧氮雜革-l-胺化合物具有通式II，其中Rl為(1-4C)烷基，任選地被一個或多個卣素原子取代。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式II需要指出的是，在式I和式II中，在l位的氨基取代基和在14b位的橋頭氫取代基位于環(huán)系統(tǒng)的同側(cè)。這種相對立體化學，即一個取代基的絕對定向與另一個取代基的絕對定向的立體化學，在化合物的命名中反映為前綴(順式)-。預(yù)計了將本發(fā)明的化合物用于治療。本發(fā)明提供避孕藥組合物，其包括本發(fā)明的化合物和避孕可接受的載體。本發(fā)明還提供藥物組合物，其包括本發(fā)明的化合物和藥學可接受的栽體。在一個實施方案中，預(yù)計藥物組合物用于激素代替療法。在另一個實施方案中，預(yù)計藥物組合物用于婦科病癥的治療。本發(fā)明另外包括本發(fā)明的化合物用于生產(chǎn)避孕藥的用途。本發(fā)明還預(yù)計將本發(fā)明的化合物用于生產(chǎn)藥物的用途。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物的用途是生產(chǎn)用于激素代替療法的藥物，或者，在另一個實施方案中，是生產(chǎn)用于治療婦科病癥的藥物。本發(fā)明另外提供避孕的方法，包括對有此需要的個體給予避孕有效量的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明另外提供進行激素代替療法的方法，包括對有此需要的個體給予藥學有效量的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明另外提供治療婦科病癥的方法，包括對有此需要的個體給予藥學有效量的本發(fā)明的化合物。此外，本發(fā)明提供式n的化合物，其可用于生產(chǎn)式i的化合物，其中式ii的化合物在制備式i的化合物時用作中間體。如圖解i中所述，可以通過使用CuCN將式n的這些中間體轉(zhuǎn)化為式i的化合物，任選地在Cul的存在下。式II的化合物可以如WO03/084963中所述制備。任選地，可以從式II的化合物制備其中R2具有上迷給出的含義、只是R2不是氫的幾種式I的化合物?；衔锟梢允褂肗-氯代琥珀酰亞胺或本領(lǐng)域中已知的其它氯化試劑進行氯化，得到其中R2=Cl的式I的化合物?？梢允褂帽绢I(lǐng)域中已知的各種反應(yīng)將這些氯代的化合物轉(zhuǎn)化為其中R2-(另一種)卣素、(1-6C)烷基或CN的式I的化合物(圖2)。圖解2可以使用本領(lǐng)域中已知的多種方法將式I或式II的化合物的外消旋物分離為它們的對映異構(gòu)體，這種方法之一是使用在手性柱上進行色傳法。另一個適合的拆分方法是使用旋光純的酸例如酒石酸或Phencyphos來制備式III的胺的非對映體純的鹽，其中R2具有如式I中的含義。制備式III的胺的方法和這些胺用于制備式II的酰胺的用途描迷在W003/084963中。式III用于本說明書的術(shù)語具有以下含義(l-4C)烷基為具有1，2,3或4個C原子的支化或非支化的烷基基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等；(1-6C)烷基為具有1，2，3，4，5，或6個C原子的支化或非支化的烷基基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、異戊基、己基、仲己基、異己基等；鹵素是指氟、氯、溴或碘；對于本發(fā)明的目的，并且根據(jù)ChemicalAbstractsService的實踐(參見NamingandIndexingofChemicalSubstancesforCHEMICALABSTRACTS,theAmericanChemicalSociety,Columbus,Ohio1987),在命名稠合的多環(huán)化合物例如本發(fā)明的那些時，標記(順式)應(yīng)該理解為是指l位(式I)的環(huán)取代基與14b位的橋頭取代基(在式I中為氫)位于所述環(huán)的同側(cè)的相對立體化學。此外，通過在各個附圖、簡圖和反應(yīng)圖解中的說明，術(shù)語(順式)的含義對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是清楚的。外消旋物為對映異構(gòu)體的等量混合物；如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，外消旋物也稱為外消旋混合物或外消旋制備物，為非旋光的，因為右旋對映異構(gòu)體和左旋對映異構(gòu)體的光學活性互相抵消。另外參見R.T.Morrison和R.N.Boyd,OrganicChemistry(3rdEd)。Ally"Bacon,Boston,1973，p127。如果在測定一種對映異構(gòu)體的光學活性時發(fā)現(xiàn)其使得平面偏振光逆時鐘旋轉(zhuǎn)，則稱其為左旋的。同樣地，如果所述平面偏振光的旋轉(zhuǎn)為順時針方向，則稱其為右旋的(另外參見R.T.Morrison和R.N.BoydOrganicChemistry(3rdEd)。Allyn&Bacon,Boston,1973，pll9)。然而，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，平面偏振光的旋轉(zhuǎn)的符號(右旋表示為'+，或'正，，左旋表示為'-，或'負，)取決于溫度、偏振光的波長、以及(在溶液中測定化合物的旋光性時)濃度和溶劑(另外參見J.March,AdvancedOrganicChemistry2ndEd.McGraw-HillKogakusha,Tokyo1977p87ff)。本發(fā)明的化合物的孕激素受體親合力和效力使得它們適合用于控制生殖能力和生殖，例如用于女性避孕，以及另外用于女性HRT、用于治療婦科病癥、作為男性避孕的組分和用于針對各種組織中孕酮受體的數(shù)量和/或位置的診斷方法。對于后面所述的那些目的，優(yōu)選制備本發(fā)明化合物的同位素標記的變體。本發(fā)明的化合物可以另外用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、月經(jīng)過多、月經(jīng)頻多、痛經(jīng)、粉刺、子宮肌瘤、骨質(zhì)疏松癥以及其它骨病、骨折修復(fù)、少肌癥、體弱、皮膚老化、女性性機能障礙、絕經(jīng)后癥狀、動脈粥樣硬化、再生障礙性貧血、脂肪代謝障礙、化療的副作用、腫瘤(位于例如乳房、卵巢和子宮中的腫瘤)和其它疾病。本發(fā)明的化合物(也稱為活性成分)的適合的給藥途徑是口服給藥、直腸給藥、經(jīng)鼻給藥、局部給藥(包括透皮給藥、面頰給藥和舌下給藥)、陰道給藥或非腸道給藥(包括皮下給藥、肌肉內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥和皮內(nèi)給藥)、或通過植入物給藥。在具體的實施方案中，所述化合物可以口服給藥。活性成分或避孕藥或其藥物組合物的確切劑量和給藥方案必須依賴于要實現(xiàn)的治療作用(例如避孕、HRT)并且可能隨特定的化合物、給藥途徑、要關(guān)于所述藥物的個體受試者的年齡和狀況而改變。人用劑量可能包含每kg體重為0.0001-25mg。所需劑量可以作為單個劑量或作為以適當間隔給予的多個亞劑量存在。因此，本發(fā)明還涉及避孕藥和藥物組合物，其包括式I的化合物與藥學可接受的助劑的混合物，并且任選地包含其它治療劑。所迷助劑在與組合物的其它組分相容并且對其接受者無害的意義上必須是可接受的。藥物組合物包括適合于口服給藥、直腸給藥、經(jīng)鼻給藥、局部給藥(包括透皮給藥、面頰給藥和舌下給藥)、陰道給藥或非腸道給藥(包括皮下給藥、肌肉內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥和皮內(nèi)給藥)、或通過植入物給藥的那些。本發(fā)明組合物可以通過藥劑領(lǐng)域公知的任何方法來制備，例如使用在Gennaro等人，Remington'sPharmaceuticalSciences(18thed.，MackPublishingcompany,1990，特另'J是參見Part8:PharmaceuticalPreparationsandTheirManufacture)中描述的那些方法。這種方法包括使活性成分與任何助劑結(jié)合的步驟。所述助劑，也稱為輔助成分，包括本領(lǐng)域中常規(guī)的那些(Gennaro，同上)，例如載體、填料、粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑、抗氧化劑、和潤濕劑。適合于口服給藥的藥物和避孕藥組合物可以作為離散的劑量單位存在，例如丸劑、片劑、糖衣丸或膠嚢，或者作為粉末或顆粒、或作為溶液或懸浮液存在?；钚猿煞忠部梢宰鳛榇笸鑴┗蚝齽┐嬖?。組合物可以另外加工為栓劑或灌腸劑，用于直腸給藥。本發(fā)明另外包括與包裝材料結(jié)合的如上所述的避孕藥和藥物組合物，所述包裝材料包括為上述用途使用所述組合物的使用說明書。對于非腸道給藥，適合的組合物包括含水或非水的無菌注射劑。組合物可以作為單位劑量或多劑量容器存在，例如密封的小瓶和安瓿，并且可以儲存在冷凍干燥(低壓凍干)條件下，只需要在使用之前加入無菌的液體栽體例如水。對于透皮給藥，可以考慮例如凝膠劑、貼劑或噴霧劑。適合于經(jīng)肺給藥(例如經(jīng)鼻吸入)的組合物或制劑包括細塵或霧，所述細塵或霧可以借助計量劑量的加壓氣霧劑、霧化器或吹入器來生成。組成的裝置的形式來給藥。這種植入物用于皮下或局部應(yīng)用，在相對長的時間內(nèi)(例如幾周到幾年)以大約恒定速率釋放活性成分。制備這種可植入藥物裝置的方法是本領(lǐng)域中已知的，例如如EP303306中所述的。本發(fā)明的化合物還可以以陰道環(huán)的形式給藥，例如在諸如EP876815中所述的。本發(fā)明的化合物可以與雌激素、雄激素、孕激素、抗孕激素、和其它適合的化合物(例如葉酸、維生素、礦物質(zhì)等)同時給藥。實施例在以下實施例中進一步描述本發(fā)明，所述實施例不打算以任何方式限制要求保護的本發(fā)明的范圍。在實施例中使用了以下縮寫CH2C12:二氯甲烷CuBr:溴化亞銅(I)CuCN:氰化亞銅(I)Cul:硪化亞銅(I)DMSO:二甲亞砜DPPA:二苯基磷?；B氮化物e.e.:對映體過量K2C02:碳酸鉀M:摩爾濃度MgS04:硫酸鎂NaHC03:碳酸氫鈉NaOH:氫氧化鈉Na2S04:硫酸鈉NCS:N-氯代琥珀酰亞胺NH4OH:氬氧化銨NMP:N-甲基吡咯烷酮NMR:核磁共振P.S.過濾器相分離過濾器Si02:二氧化硅(硅膠)THF:四氫呋喃實施例1(-)—(順式)-N-(7-溴-8-氟-1,3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f〗吡啶并[1,2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制備(式II,Rl=CF"R2-R3-R4-R5=H)a.2-[[(5-溴-2,4-二氟苯基)亞氨基]甲基]苯酚將2，4-二氟-6-溴苯胺(5g，24mmo1)，水楊醛(2.5mL，24mmol)和對甲苯磺酸(14mg，0.07mmol)在甲苯(120mL)中的溶液在Dean-Stark裝置中加熱到回流2.5小時，然后使其冷卻到環(huán)境溫度。在加入三乙胺(lmL)之后，將反應(yīng)混合物濃縮，得到粗的標題化合物(7.3g，97°/。)，其不經(jīng)進一步純化使用。^-NMR(400MHz，CDC13)6.95—6.99(m，1H),7.01—7.06(m，2H)，7.39—7.45(ra，2H)，7.48—7.52(m，lH)，8.66(s，lH)，12.69(s，lH)。(m/z)=312+314(M+H)+。b.8-溴-7-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜革向2-[[(5-溴-2，4-二氟苯基)亞氨基]甲基]苯酚(14.5g，46.5mmol)的DMSO(0.43L)溶液加入K2C03(12.8g，71.8irnnol)和18-冠醚-6(145mg，0.55mmol)。將得到的混合物在140C攪拌2.5小時，然后使其冷卻到環(huán)境溫度。加入水(O.6L)并且通過過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌并且在減壓下干燥，得到標題化合物(15.7g，100%),其不經(jīng)進一步純化使用。^-NMR(400MHz，CDC13)6.93-6.96(d，J=8.2，1H)，7.10-7.14(d，J=8.2，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.55-7.57(d，J=7.8，1H)，8.47(s，1H)。(m/z)-292+294(M+H)+。c.(土)-(順式)-7-溴-8-氟-l，3，4，14b-四氫-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4〗氧氮雜革-l-甲酸戊二酸肝(7.2g，63mmol)加入到攪拌的8-溴-7-氟-二苯并[b，f]U，4]氧氮雜革(46.5匪ol)的二甲苯(26mL)溶液中并且將混合物加熱到14(TC,保持120小時。使反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，加入乙醚并且將溶液用2MNa0H提取(3x)。通過加入3M鹽酸調(diào)節(jié)合并的提取物的PH到pH4。通過過濾收集產(chǎn)物并且干燥，得到標題化合物(14.lg，81%)，其不經(jīng)進一步純化使用。NMR(400MHz，CDC13)2.03-2.14(m，1H),2.31-2.4(m,1H)，2.53-2,62(m，1H)，2.67-2.81(m，1H)，3.55-3.60(m，1H)，5.46-5,49(m，1H)，7.05-7.09(d，J=8.6，1H)，7.11-7.32(m，4H)，7.56-7.59(d，J-7.8，1H)。(m/z)=406+408(M+H)+。d.(±)-(順式)-(7-溴一8—氟一l，3，4，14b-四氫-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)氨基曱酸甲基酯向(±)-(順式)-7-溴-8-氟-l，3，4，14b-四氫-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[l，2-d][1，4]氧氮雜革-1-甲酸(13.1g，32.3畫l)的甲苯(660mL)溶液中加入三乙胺(7.6mL，54mmol)和二苯基磷?；B氮化物(9.1mL，42mmol)。將反應(yīng)混合物加熱到回流2小時。隨后，加入甲醇(31.9mL，787mmol)并且繼續(xù)在7(TC攪拌2小時。在冷卻到環(huán)境溫度之后，反應(yīng)混合物用P.S.過濾器干燥并且蒸發(fā)，得到粗的標題化合物(30.5g，100%),其不經(jīng)進一步純化使用，(m/z)=435+437(M+H)+。e.(±)-(順式)一(7-溴-8-氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)氨基甲酸甲基酯將硼烷-四氬吹喃絡(luò)合物(l.0M在THF中，970mL，970mmol)滴加到攪拌的(土)-(順式)一(7-溴-8-氟-l，3，4，14b-四氫-4-氧代-2H-二苯并[b，f]他啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)氨基甲酸甲基酯(105.2g，242mmol)的THF(1L)溶液中。將得到的混合物在環(huán)境溫度攪拌3小時。隨后，滴加鹽酸(1M)直到氣體放出停止(土550mL)。將得到的混合物攪拌1小時，然后用乙酸乙酯稀釋；有機層用水和鹽水洗滌。在干燥(MgSO,)之后，將溶劑減壓蒸發(fā)，得到粗的標題化合物(98.5g，97%)。(m/z)-421+423(M+H)+。f.(±)-(順式)-7-溴-8-氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-胺將乙酸(40mL)和溴化氫(48。/。，20mL)的混合物加入到(±)-(順式)-(7-溴-8-氟-1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)氨基甲酸甲基酯(20.2g，48mmol)中并且在10(TC攪拌過夜。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾倒在冷的1MNaOH溶液中。將其用CH2Ch提取并將有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSOJ并將溶劑減壓蒸發(fā)，得到粗的標題化合物(15.9g，91%)，其不經(jīng)進一步純化使用，(m/z)=363+365(M+H)+。g.(-)—(順式)-7-溴-8-氟-l，3，4，14b-四氬-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d〗[1,4]氧氮雜革-l-胺(4S)-2-羥基-5，5-二甲基-4-苯基-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷(dioxaphosphorinane)2-氧化物(1:1)向50。C的(±)-(順式)-7-溴-8-氟-1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[l，2-d][1，4]氧氮雜革-1-胺(18.58g,51.18mmol)在300mLCH2Cl2和60mL2-丙醇中的溶液加入溫熱的(+)-phencyphos(6.19，25.59mmol)在，12(300mL)和2-丙醇(75mL)中的溶液。將混合物在86C加熱。通過小心地蒸發(fā)除去約500mL的CH2C12，并且加入310mL2-丙醇；然后將混合物進一步濃縮，直到大約250g的最終重量，然后逐漸冷卻到35°C。在1小時之后，通過過濾收集形成的晶體，用2-丙醇洗滌并且干燥，得到12.7g的粗產(chǎn)物(e.e.=95%)。這個化合物進一步從甲醇CH2Cl2:2-丙醇(7:5:2)重結(jié)晶，得到標題化合物(12，3g，39%，e.e.=99.8%)。h,(-)一(順式)-7-溴-8-氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[l，2-d][1，4]氧氮雜革-1-胺將1MNaOH(580ml，580mmol)加入到(-)-(順式)-7-溴-8-氟-l，3,4，14b-四氬-2H-二苯并[b，f〗吡啶并[1，2-d][1，4〗氧氮雜萆-l-胺(4S)-2-羥基-5，5-二甲基-4-苯基-l，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷2-氧化物(l:1)(45,42g75mmol)在1L乙醇CH2C12(1:9)中的溶液中，并將得到的雙相混合物在環(huán)境溫度劇烈攪拌0.5小時。水層用CH2C12(400mU提取并將合并的有機層用0.4MNa0H洗滌，干燥(Na2S04)并且減壓蒸發(fā)，得到標題化合物(27.2g，100%)。^-NMR(400MHz,CDC13)1.40-1.51(m，1H)，1.69-1.89(m，2H)，2.14-2.22(m，1H)，3,11-3.29(m，1H)，3.38-3.45(m，1H)，3.68-3.76(m，2H)，6.87-6.90(d，J=8.0，1H)，7.03-7.30(m，5H)。19F-NMR(400MHz，CDCU-118.27。(m/z)=363+365(M+H)+。(e.e.=99.9%)(chiralpakAD-H25*0.46cm，庚烷乙醇=8:2)。(m/z)=363+365(M+H)+。[oc]D2。5=-202。(c=1.0，CHC13)i.(-)-(順式)-N-(7-溴-8-氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺向(-)一(順式)-7-溴-8-氟-1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[l，2-d][1，4]氧氮雜革-1-胺(27.51g，75.78,1)&CH2C12(866mL)和吡咬(33.56mL)的混合物中的溶液加入三氟乙酸酐(33.84mL，242mmol)并且將得到的混合物在環(huán)境溫度攪拌1.5小時。通過過濾收集形成的晶體，用CH2Cl2和用水洗涂，并且在減壓下干燥，得到標題化合物(-)-(順式)-N-(7-溴-8-氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f〗吡啶并[l，2-d][1，4]氧氮雜革-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(31.36g，90%)。4-NMR(400MHz，DMS0)1.60-1.85(m，3H),1.97-2.04(m，1H)，3.07-3.16(m，1H)，3.73-3.80(d，J=12.9，1H)，4.07-4.10(d，J-9.7，1H)，4.31-4.42(m，1H)，7.04-7.09(m，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.24-7.33(m，3H)，9.18-9.21(d，J-9.7，1H)。(m/z)-459+461(M+H)+。[ct]D2。-—197。(c=1.0055，THF)。實施例2(-)一(順式)-N-(7-氰基-8-氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f〗吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-卜基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制備(式I，Rl=CF"R2-R3-R4=R5=H)在300Watt微波中在冷卻下將(-)-(順式)-N-(7-溴-8-氟-1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(17g，37mmol),CuCN(8.19，91.5mmol)，Cul(0.754g，3.9mmol)和NMP(178mL)的混合物在180X:攪拌20分鐘(分為5個部分)。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾倒在水中，用NH40H-20溶液稀釋并用乙酸乙酯提取。有機層用水、鹽水洗滌，千燥(Na2S04)并且減壓濃縮。剩余的白色固體用乙醚洗滌并且結(jié)晶，得到標題化合物(8.lg，54%)。力-薩(400MHz，DMSO)1.66(m，1H)，1.74(ra，1H)，1.82(m，1H)，2.Ol(m，1H)，3.16(m，1H)，3.85(m，1H)，4.14(d，J=10,01，1H)，4.39(m，1H),7.10(td，J=7.74，7.3和1.32Hz，1H)，7.20(dd，J=7.74和1.70Hz，1H)，7.23(dd，J=7.93和1.32Hz，1H)，7.29(td，J-7.93，7.37和1.32Hz，1H)，7.42(d，J-9.44，1H)，7.57(d，J=6.42，1H)，9.21(d，J=10.01，1H)。19F-NMR(400MHz，DMSO)-119.08(Ar-F)，-74.96(COCF》。e.e.-100%(chiralpakAD-H25*0.46cm,庚烷異丙醇=9:1)。(m/z)-405(M+H)+。[oc]D2°5=-214°(c=1.03，THF)。實施例3(-)—(順式)-N-[6-氯-7-氰基-8-氟-l，3，4，14b-四氬-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1,4]氧氮雜革-l-基]-2，2，2-三氟乙酰胺的制備(式I，Rl=CF"R2=Cl，R3=R4-R5=H)向(-)一(順式)[7-氰基-8-氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[l，2-d][1，4]氧氮雜革-1-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(17.1g，42.2mmol)在THF中的懸浮液加入NCS(6.16g，46.4mmol)和鹽酸(7.8mL，46.4mmol)并且得到的混合物在環(huán)境溫度攪拌2.5小時。然后將反應(yīng)混合物傾倒在水中并用乙酸乙酯提取(2x)。合并的有機層用飽和的NaHC03(水溶液)和用鹽水洗滌，千燥(Na2S04)并且蒸發(fā)，得到粗的化合物將其通過快速色語法純化(Si02，乙酸乙酯/庚烷)，得到(-)_(順式)-N-(6-氯-7-氰基-8-氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(16.1g，78%)。力-NMR(400MHz,CDC13)1.64(m，1H)，1.91(m，1H)，1.94(m，1H)，2.02(m，1H)，2.88(m，1H)，3,05(m，1H)，4.44(d，J=1.55Hz，1H)，4.91(m，1H)，6.97(d，J-9.44Hz1H)，7.19—7.40(m，4H)，7.66-7.74(d，J=8.2Hz，1H)。19F-NMR(400MHz，CDC13)-105.82(Ar-F)，-76.33(COCF3)。e.e.=100%(chiralpakAD-H25*0.46cm,庚烷異丙醇-9:1)(m/z)-440(M+H)+。[ct]。2。5=-197。(c=1.11，THF)實施例4(-)-(順式)-N-(6，7-二氰基-8-氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制備(式I，Rl-CF"R2=CN,R3=R4=R5-H)在300Watt微波中在冷卻下將(-)-(順式)-N-(6-氯-7-氰基-8-氟-1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(7.66g，17,4mmol)，CuCN(3.9，43.5mmo1)，CuBr(2.5g,17.4mmol)和NMP(105mL)的混合物在180C攪拌20分鐘(分為3個部分)。在冷卻到環(huán)境溫度之后，將反應(yīng)混合物傾倒在水(1U中，攪拌10分鐘并且分離沉淀物。將沉淀物再溶解在乙酸乙酯中并且通過過濾除去固體。澄清的乙酸乙酯溶液用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并且蒸發(fā)到千，得到粗的化合物將其通過快速色鐠法純化(Si02，庚烷乙酸乙酯CH2Cl2-7:2:1)并且結(jié)晶，得到標題化合物(4.09g，54%)。^-NMR(400MHz，謹O)1.68(m，1H)，1.82(m，1H)，1.84(m，1H)，2.04(m，1H)，3.47(m，1H),3.87(m，1H)，4.37(d，J-9.44Hz,1H)，4.45(m，1H)，7.18-7.38(m，4H)，7.88(d，J-9.44Hz，lH)，9.25(d，J-8.6Hz，1H)。19F-NMR(400MHz，DMSO)-113.21(Ar-F)廣74.82(COCF3)。e.e.=99.9%(chiralpakAS-H25*0.46cm，庚烷異丙醇-8:2)。(m/z)-431(M+H)+。[oc],5=-267°(c-1.11，THF)。實施例5(-)-(順式)-N-(6-氯-7-氰基-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f〗吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜萆-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制備(式I,Rl=CF3，R2-Cl,R3-R5-H，R4-F)a.4-溴-5-氟-2-硝基苯酚向在0匸的4-溴-3-氟苯酚(89g，465.9mmo"在CH2C12(940mL)和戰(zhàn)(52.1mL，978mmol)的混合物中的溶液滴加畫3(65%)(32.9ml，468mmol)(混合物從無色變?yōu)楹谏?。將得到的混合物在O'C攪拌1小時，然后傾倒在水中。有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2S0J并且將溶劑減壓蒸發(fā)，得到粗的化合物，將其通過快速色語法純化(Si02，庚烷/甲苯l:3)，得到4-溴-5-氟-2-硝基苯酚(49.5g，45%)。^-NMR(400MHz，CDC13)6.95(d，J=9.0，1H)，8.38(d，J=6.2，1H)，10.69(s，1H)。b.2-氨基-4-溴-5-氟苯酚將Na2S204(51.6g，296mmol)在水(122mL)中的懸浮液緩慢加入到回流的4-溴-5-氟-2-硝基苯酚(14g，59.3鵬o1)在乙醇(1000mL)中的混合物中。使得到的混合物回流l小時。在冷卻之后，將鹽過濾掉，并將濾液部分濃縮。加入鹽水，用乙醚提取將提取物干燥并且濃縮，得到粗的標題化合物，其不經(jīng)進一步純化使用(9.2g，75%)。^-NMR(400MHz，DMS0)4.65(br，2H)，6.60(d,J=11.3，1H)，6.76(d，J-7.8，1H)，9.80(br，1H)。c.4-溴-2-[[(2，4-二氟苯基)亞甲基]氨基]-5-氟苯酚在Dean-Stark裝置中將2-氨基-4-溴-5-氟苯酚(10.1g，49mmol)，2，4-二氟苯甲醛(5.36mL，49mmol)和對-甲苯磺酸(100mg，0.52mmol)在甲苯(250mL)中的溶液加熱到回流0.5小時，然后使其冷卻到環(huán)境溫度。在加入三乙胺(lmL)之后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到粗的化合物，其不經(jīng)進一步純化使用(16.1g，99%)。力-NMR(400MHz,CDCU6.83(d，J-10.2，1H)，6.93(m，1H)，7.01(m，1H)，7.49(d，J-7.6，1H)，8.13(m，lH)，8.85(s，1H)。d.8-溴-3，7-二氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜革向4-溴-2-[(2,4-二氟苯亞甲基)氨基]-5-氟苯酚(15g，45.4mmol)在60mLDMF中的溶液加入Cs2C03(22g，67.5mmol)。將得到的混合物在50。C攪拌3小時，然后使其冷卻到環(huán)境溫度。加入水并且通過過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌并且在減壓下干燥，得到標題化合物，其不經(jīng)進一步純化使用(14.1g，100%)。'H-NMR(400MHz,CDCU6.82—6.99(m，3H)，7.33(m，1H)，7.55(d，J=7.8，1H)，8.38(s，1H)。e.(土)-(順式)-7-溴-8,12-二氟-1，3，4，14b-四氫-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4〗氧氮雜革-l-甲酸將戊二酸酐(7.93g，69.5mmo1)加入到攪拌的8-溴-3，7-二氟-二苯并[b，f]U，4]氧氮雜革(14.4g，46.4mmol)的二甲苯(30mL)溶液中并且將混合物加熱到150t:，保持72小時。使反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，并且加入乙醚。通過過濾收集產(chǎn)物并且千燥，得到標題化合物，其不經(jīng)進一步純化使用(16.2，82%)。f.(士)-(順式)-(7-溴-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氬-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)氨基甲酸甲基酯向(土)-(順式)一7-溴-8，12-二氟-l，3，4，14b-四氫-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[l，2-d][1，4]氧氮雜萆-l-甲酸(16.2g，38.2mmol)在甲苯(500mL)中的溶液加入三乙胺(9.7mL，68mmol)和DPPA(10.6mL，49.1mmol)。將反應(yīng)混合物加熱到回流2小時。隨后，加入甲醇(40mL)并且繼續(xù)在701C攪拌過夜。在冷卻之后，反應(yīng)混合物用0.5MNa0H-溶液洗滌(3x)，干燥(Na2S04),并且蒸發(fā)，得到標題化合物，其不經(jīng)進一步純化4吏用(17.3g，100%)。(m/z)=453+455(M+H)+。g.(±)-(順式)-(7-溴-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)氨基甲酸甲基酯硼烷(LOM的THF溶液，38.3mL，38.3mmol)滴加到攪拌的(±)-(順式)-(7-溴-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氫-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)氨基甲酸甲基酯(38.2mmol)的THF(200mL)溶液中。將得到的混合物在30'C攪拌1小時。隨后，滴加水，直到氣體放出停止。將得到的混合物攪拌l小時然后用乙酸乙酯(300mL)稀釋并且用鹽水洗滌。在干燥(Na2S04)之后，將溶劑減壓蒸發(fā)，得到粗的標題化合物(16.7g，100%)。(m/z)-439+441(M+H)+。h.(±)-(順式)-7-溴-8，12-二氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f〗吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-胺將乙酸(80mL)和溴化氫(48。/。，40mL)的混合物加入到(±)-(順式)-(7-溴-8，12-二氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并U，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)氨基甲酸甲基酯(38.2mmol)，中并將混合物在ioox:攪拌過夜。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾倒在冷卻的1NNaOH溶液(pH9)中。將其用乙酸乙酯提取并將有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2S0j并且將溶劑減壓蒸發(fā)，得到粗的標題化合物(12.7g,87°/。)，其不經(jīng)進一步純化使用，(m/z)-381+383(M+H)+。i.(-)-(順式)-7-溴-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-胺(4S)-2-羥基-5，5-二甲基-4-苯基-l，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷2-氧化物(l:l)向在40r(±)-(順式)-7-溴一8，12-二氟-1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f〗吡啶并[1，2-d〗[1，4]氧氮雜革-l-胺(12.06g，31.65mmol)在120mLCH2C12、25mL2-丙醇和25mL乙醇的溶液中加入溫熱的(+)-phencyphos(3.84g，15.82睡l)在50mLCH2C12，25mL2-丙醇和25mL乙醇中的溶液。將混合物在4(TC加熱，小心地蒸發(fā)CH2Ch，直到形成少量的晶體，然后使混合物逐漸冷卻到環(huán)境溫度。將沉淀物過濾出來并且重結(jié)晶，得到標題化合物(3.94g，20%)。j.(-)-(順式)-7-溴-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f〗吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-胺向在前述步驟中得到的phencyphos鹽(3.94g6.32mmol)在150mL乙醇CH2Cl2(l:9)中的溶液加入1NNa0H(45ml，45mmol)并且將得到的混合物在環(huán)境溫度攪拌1小時。水層用CH2Cl2提取并將合并的有機層用0.5NNa0H洗滌，干燥(Na2S04)并且減壓蒸發(fā)，得到粗的標題化合物(2,32g，96%)。e.e.=98.9%(chiralpakAD-H25*0.46cm，庚烷2-丙醇-9:1)。k,(-)-(順式)-N-(7-溴-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡咬并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺向(-)-(順式)-7-溴-8，12-二氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[l，2-d][1，4]氧氮雜革-1-胺(2.32g，6.09mmol)在甲醇(80mL)和三乙胺(5.1mL，36.3mmol)的混合物中的溶液加入三氟乙酸乙酯(4.3mL，36.3mmol)并且將得到的混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。加入水(120mL)并且攪拌另外的IO分鐘。將形成的沉淀物過濾出來，得到標題化合物(2.74g，94%)。1.(-)-(順式)-N-(7-氰基-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺將2.74g(5.74mmol)(-H順式)-N-(7-溴-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺，CuCN(1.3g，14.3mmo1)，CuI(O.123g，0.57mmol)和NMP(25mL)的混合物在300Watt微波中在冷卻下在180。C攪拌20分鐘。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾倒在水(500mL)中。將包含產(chǎn)物和鹽的沉淀物再溶解在乙酸乙酯中并將鹽過濾出來。有機層用NH力H-乳液、水、和鹽水洗滌，干燥并且濃縮，得到粗的化合物，使其結(jié)晶，得到標題化合物(1.45g，59%)。^-NMR(400MHz，DMSO)1.60-1.86(m，3H)，2.01(m，1H)，3.15(m，1H)，3.86(m，1H)，4.133(d，J-10.0，1H)，4.35(m，1H)，7.00(m，1H)，7.03(m，1H)，7.44(d，J=7.7，1H)，7.6(d，J-6.3，1H),9.23(br-d，J-7.8，1H)。(m/z)=424(M+H)+。m.(-)-(順式)-N-(6-氯-7-氰基-8,12-二氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1,4]氧氮雜革-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺與實施例3相似從(3.42mmol)(-)—(順式)-N-(7-氰基-8，12-二氟-1，3,4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f〗吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺制備，得到粗的化合物，將其通過快速色鐠法純化(Si。2,CH2Cl2/甲苯l:9)并且結(jié)晶，得到(-)-(順式)-N-(6-氯-7-氰基-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.719g，46%)。Mp.174-175。C。力-NMR(400MHz，CDC13)，1.65(m，1H)，1.90(m，2H)，2.02(m，1H)，2.89(m，1H)，3.04(m，1H)，2.39(m，1H)，4.86(m，1H)，6.95(m，3H)，7.29(m，1H)，7.66(br，1H)。e.e.=100%，Rf=25.0分鐘(chiralpak0J-H25*0.46cm,庚烷乙醇=9:1)。(MIM)-457.[a]D20=-192°(c=0.885，THF)實施例6(-)-(順式)-N-(6-氯-7-氰基-8，14-二氟-l，3,4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[l，2-d][1，4]氧氮雜革-1-基)乙酰胺的制備(式I，Rl=CH3，R2=Cl，R3-R4-H，R5-F)a.4-溴-2-[[(2，6-二氟苯基)亞甲基]氨基]-5-氟苯酚與實施例5步驟c類似從2-氨基-4-溴-5-氟苯酚(11g，53.4minol)和2，6-二氟苯甲醛(5.8mL，53.4mmol)制備，得到4-溴-2-[(2，6-二氟苯亞甲基)氨基]-5-氟苯酚(17.62g，調(diào))%)。NMR(400MHz，CDCU6.83(d，J-10.2，1H)，7.02(m，2H)，7.44(m，1H)，7.52(m，1H)，8,85(s，1H)。b.8-溴-l，7-二氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜革與實施例5步驟d類似從4-溴-2-[(2，6-二氟苯亞甲基)氨基]-5-氟苯酚(53.4mmol)和Cs2C03(26g，80mmol)制備，得到標題化合物(16.1g，97%)。c.(土)-(順式)-7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氫-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1,2-d〗[1，4]氧氮雜革-l-甲酸與實施例5步驟e類似從8-溴-l，7-二氟二苯并[b，f]U，4]氧氮雜革(8g，25.8mmol)和戊二酸酐(5.9g，51.6mmol)制備。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物溶解于乙酸乙酯，用水洗滌，干燥(Na2S04)并且蒸發(fā)，得到標題的甲酸(IO.9g，100%)d.(±)-(順式)-(7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氫-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)氨基甲酸甲基酯與實施例5步驟f類似從(±)-(順式)-7-溴-8，14-二氟-l，3，4，14b-四氫-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4〗氧氮雜革-l-甲酸(10.94g，25.8mmol),三乙胺(6.4mL，45.6mmol)，DPPA(7.2mL，33.31mmol)和甲醇(29mL)制備。粗的化合物通過快速色鐠法純化(Si02，甲苯乙酸乙酯6:4)，得到(±)-(順式)-(7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氬-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-1-基)氨基甲酸曱基酯(11g，94%)。e.(±)-(順式)-(7-溴-8，14-二氟-1，3,4,14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)氨基甲酸曱基酯與實施例5步驟g類似從(±)-(順式)-(7-溴-8，14-二氟-l，3，4，14b-四氫-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)氨基甲酸甲基酯(llg，24mmo1)，硼烷(1.0M在THF中，24.2mL，24.2mmol)制備，得到粗的標題化合物(10.5g，100%)。f.(±)-(順式)-7-溴-8，14-二氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d〗[1，4〗氧氮雜革-l-胺與實施例5步驟h類似從(±)-(順式)-(7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氬-2H-二苯并[b，f]吡咬并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)氨基甲酸甲基酯(l.9g，4.3mmo1)，乙酸(9mL)和溴化氫(48%，5mL)制備，得到粗的標題化合物(1.44g，88%)。g.(-)-(順式)-7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氬-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-1-胺(4S)-2-羥基-5，5-二曱基-4-苯基-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷2-氧化物(l:l)與實施例5步驟i類似從2.2g，(5.77憩ol)的(±)-(順式)-(7-溴-8，14-二氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-胺，0.7g(2.88mmol)的(+)-phencyphos，CH2C12(100mL)，乙醇(5mL)和2-丁酮(50mL)制備。重結(jié)晶，得到標題化合物(O.8g，27%)。h.(-)-(順式)-7-溴-8，14-二氟-l，3，4，14b-四氬-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-胺與實施例5步驟j類似從前述步驟得到的phencyphos鹽(1.33g，2.13mmol)制備，得到標題化合物(0.8g，99%)。e.e.=99.7%(chiralpakAD-H25*0.46cm，庚烷2-丙醇=8:2)。i.(一)-(順式)一N-(7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)乙酰胺向0.4g(l.05mraol)(-)-(順式)-7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b,f]吡啶并[1，2-d][1,4]氧氮雜革-l-胺在CH2C12(10mL)和三乙胺(O.44mL，3.15mmol)的混合物中的溶液加入含乙酰氯(0.187mL，2.62mmol)的CH2C12(5mL)并且將其在攪拌環(huán)境溫度l小時加入飽和的(水溶液)NaHC03并且將有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2S0J并且減壓濃縮，得到粗的化合物，其不經(jīng)進一步純化使用(0.44g，100%)。j.(-)-(順式)-N-(7-氰基-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[l，2-d][1，4]氧氮雜革-1-基)乙酰胺與實施例5步驟1類似從(-)-(順式)-N-(7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡梵并[1，2-d][1,4]氧氮雜革-l-基)乙酰胺(O.46g，1.08mmol)，CuCN(0.246g，2.71mmol)和Cul(0.024g，0.108mmol)制備，得到粗的化合物，將其通過快速色傳法純化(SiOz，CH2C12:乙酸乙酯)，得到標題化合物(-)-(順式)-N-(7-氰基-8，14-二氟-l，3,4，14b-四氫-2H-二苯并[b,f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-1-基)乙酰胺(O.277g，69%)。'H-NMR(400MHz，DMSO)，1.50(s，3H)，1.54-1.75(m，3H)，1.95(m，1H)，3.15(m，1H)，3.86(m，1H),4.22(d，J=10.6，1H),4.40(M，1H)，7.02(m，1H)，7.09(d，J-8.6，1H)，7.31(m，1H)，7.44(d，J=10,2，1H)，7.57(d，J=7.0，1H)，7.75(br-d，J=9.4，1H)。19FNMR(400MHz，DMSO)-119，-113。(m/z)-370(M+H)+。k.(-)-(順式)-N-(6-氯-7-氰基-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氬-2H-二苯并[b，f]吡啶并[l，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)乙酰胺與實施例3類似從(-)-(順式)-N-(7-氰基-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)乙酰胺(0.277g，0.75mmol)和NCS(O.10g，0.75mmol)制備。粗的化合物通過HPLC純化，得到標題化合物(0.19g，62%)。力-腿(600MHz，DMSO)1.46-1.57(m，4H)，1.64(m，1H)，1.72(m，1H)，L92(m，1H),3.27(m，1H)，3.53(m，1H)，4.31(d，J=11.6，1H)，4.38(m，1H)，7.05(m，1H)，7.ll(d，J-8.7，1H)，7.33(m，1H)，7.64(d，J-9.8，1H)，7.81(br-d，J=9.8，1H)。e.e.=100%,Rf=17.8分鐘(chiralpakOD-H25*0.46cm,庚烷乙醇=9:1)。(MIM)=403。[a],=-207。(c=1.0025，THF)。實施例7(-)-(順式)-N-(6-氯-7-氰基-8，ll-二氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f〗吡啶并[1,2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制備(式I，Rl-CF"R2-Cl，R3=F,R4=R5-H)a.2-[[(5-溴-2，4-二氟苯基)亞氨基]甲基]-6-氟苯酚與實施例5步驟c類似從5-溴-2，4-二氟苯胺(12.2g，58.57mmol)和3-氟-2-羥基苯甲醛(8.2g，58.57mmol)制備，得到標題化合物(19.3g,測)。b.8-溴-4，7-二氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜革與實施例5步驟d類似從2-[(5-溴-2，4-二氟苯基)亞氨基甲基〗-6-氟苯酚(58.57mmol)和Cs2C03(29g，89mmol)制備，得到標題化合物(16.6g，91%)。c.(±)—(順式)-7-溴一8，ll-二氟-l，3,4，14b-四氫-4-氧代-2H-二苯并[b，f〗吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-曱酸與實施例5步驟e類似從8-溴-4，7-二氟-二苯并[b，f][1，4]氧氮雜革(16'6g，53.54mmol)和戊二酸酐(9.15g，80.3mmol)制備,得到標題化合物(13g，57%)。d.(±)-(順式)-(7-溴-8，ll-二氟-l，3，4，14b-四氫-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[l,2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)氨基甲酸曱基酯與實施例5步驟f類似從(±)-(順式)-7-溴-8，11-二氟-l，3，4，14b-四氫-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d〗[1，4]氧氮雜革-1-甲酸(13g,30.66nimol)，三乙胺(7.5mL，53mmol)，DPPA(8.5mL，30.66mmol)和甲醇(32mL)制備，得到粗的化合物(13.9g，圃)。e.(±)-(順式)-(7-溴-8，ll-二氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f〗吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)氨基甲酸甲基酯與實施例5步驟g類似從(±)-(順式)-(7-溴-8，11-二氟-l，3，4，14b-四氫-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-1-基)氨基甲酸甲基酯(30.66mmol)，硼烷(1.0M于THF中，31mL,31mmol)制備，得到粗的標題化合物(13.4g，100%)。f.(±)-(順式)-7-溴-8，ll-二氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-胺與實施例5步驟h類似從(±)-(順式)-(7-溴-8，11-二氟-1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)氨基甲酸甲基酯(30.66mmol)，乙酸(50mL)和溴化氫(48%，30mL)制備，得到粗的標題化合物(11.68，100%)。g.(-)一(順式)-7-溴-8，ll-二氟-l，3,4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-胺(4S)-2-羥基-5，5-二曱基-4-苯基-l，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷2-氧化物(l:l)與實施例5步驟i類似從(±)-(順式)-7-溴-8,11-二氟-1，3，4，14b-四氬-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-胺(30.5mmol)和含(+)-phencyphos(3.7g，15.29mmol)WCH2C12(160mL)，和乙醇(100mL)制備。重結(jié)晶，得到標題化合物(2.55g，17%)。h.(-)—(順式)-7-溴-8，ll-二氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-胺與實施例5步驟j類似從前述步驟的phencyphos鹽(2.55g，4.1畫1)制備，得到標題化合物(l.51g,97%)。e.e.-99.8%(chiralpakAD-H25*0.46cm，庚烷乙醇=8:2)。i.(-)-(順式)-N-(7-溴-8，ll-二氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺與實施例5步驟k類似從(-)-(順式)-7-溴-8，ll-二氟-1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f〗吡啶并[1，2-d〗[1，4]氧氮雜革-l-胺(1.51g，4.0iMiol)制備，得到標題化合物(1.73g，91%)。k.(-)-(順式)-N-(7-氰基-8，ll-二氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d〗[1，4]氧氮雜萆-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺與實施例5步驟1類似從(-)-(順式)-N-(7-溴-8，11-二氟-1，3，4，14b-四氬-2H-二苯并[b，f]吡咬并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(1.73g，3.63mmo1)，CuCN(0.85g，9.0mmo1)和CuI(O.08g，0.36mmol)制備，得到標題化合物(l.3g，82%)。1.(-)-(順式)-N-(6-氯-7-氰基-8，ll-二氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f〗吡啶并[1，2-d][1，4〗氧氮雜革-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺與實施例3類似從(-)-(順式)-N-(7-氰基-8，11-二氟-1，3，4，14b-四氬-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(1.3g，3.07mmol)和NCS(O.42g，3.07mmol)制備。粗的化合物通過結(jié)晶純化，得到(-)-(順式)-N-(2H-6-氯-7-氰基-8，ll-二氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f〗吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜萆-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.57g，贈。力-NMR(40GMHz，CDC13)1.66(m，1H)，1.89-2.1(m，3H)，2.91(m，1H)，3.08(m，1H)，4.45(m，1H)，4.88(m，1H)，7.04—7.22(m，4H)，7.64(br，1H)。e.e.=100%,Rf-22.9分鐘(chiralpak0J-H25*0.46cm，庚烷乙醇=9:1)。(MIM)=457.[oc〗D2°--196°(c-1.01，THF)。實施例8(-)-(順式)-N-(7-氰基-8，14-二氟-l，3，4，14b-四氬-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制備(式I,Rl-CF"R2-R3-R4=H,R5=F)a.(-)-(順式)-N-(7-溴-8，14-二氟-l，3，4，14b-四氬-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1,4]氧氮雜革-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺與實施例5步驟k類似從0.408g(1.07mmol)的(-)一(順式)-7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-胺(實施例6步驟h)制備，得到標題化合物(0.486g，95%)。b.(-)-(順式)-N-(7-氰基-8，14-二氟-l，3,4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)-2，2,2-三氟乙酰胺與實施例5步驟1類似從(-)-(順式)-N-(7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1,4]氧氮雜革-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.486g，1.01隨ol)，CuCN(O.23g，2.57mmol)和CuI(O.022g，0.1mmol)制備，得到標題化合物(0.397g，92%)。Mp.262-263。C。'H-腿(600MHz，DMSO)1.59-1.65(m，2H)，1.91-2.03(m，2H),3.60(m，1H)，3.93(d，J-14.5，1H)，4.40(d，J-11,1H)，4.51(m，1H)，7.04(m，1H)，7.13(d，J=8.7,1H)，7.35(m，1H),7.48(d，J-10.4，1H)，7.63(d，J=6.4，1H)，9.36(br-d，J=11.0，1H)。e.e.-100%，Rf-16.5分鐘(chiralpakAD-H25*0.46cm，庚烷2-丙醇=9:1)。(MIM)=423.[cc]D2°=-224°(c=1.08，THF)。實施例9(-)一(順式)-N-(6-氯-7-氰基-8,14-二氟-1，3，4，14b-四氬-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制備(式I，Rl=CF"R2-Cl,R3-R4-H，R5-F)與實施例3類似從(-)-(順式)-N-(7-氰基-8，14-二氟-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜革-l-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.245g，0.58mmol)和NCS(0.08g，0.58mniol)制備。粗的化合物通過HPLC純化，得到標題化合物(O.159g，60%)。力-腿(6Q0MHz，CDCU1.55(m，1H)，1.73(m，1H)，1.88(m，1H)，2.OO(m，1H)，3.29(m，1H)，3.62(d，J=14.5，1H)，4.47(m，2H)，7.06(m，1H)，7.16(d，J-9.2，1H)，2.36(m，1H)，7.68(d，J-10.4，1H)，9.39(br，1H)。e.e.=100%,Rf-5.9分鐘(chiralpakAD-H25*0.46cm,庚烷乙醇-9:1)。(MIM)-457。[cx〗D2°--198°(c-1.0075,THF)。實施例10在大鼠中的體內(nèi)活性在成熟周期的大鼠中研究口服給予本發(fā)明的化合物之后的排卵抑制。將動物用試驗化合物處理(口服給予)l個完全的循環(huán)(4天，從發(fā)情期到動情前期)并且在下一次(預(yù)期的)發(fā)情期的初期在顯微鏡下尸檢評價輸卵管中卵子的數(shù)目。計算每只大鼠的卵子平均數(shù)；最低活性劑量(MAD)定義為相對于安慰劑處理的動物卵子平均數(shù)減少60%的水平。從表l中顯而易見，本發(fā)明的化合物具有較高的體內(nèi)活性。出乎意料和令人驚訝的是，7-氰基和8-氟取代基的特定組合產(chǎn)生的活性特征優(yōu)于取代模式只有微小差異的相關(guān)化合物(例如，具有7-氰基但是沒有8位的氟、或具有8-氟取代基但是沒有7位的氰基取代基、或者在不同于7和8位的位置具有氰基和氟取代基的組合)的活性特征。表1:本發(fā)明的7-氰基-8-氟化合物和具有不同取代模式的類似化合物的體內(nèi)孕激素活性(在大鼠中的排卵抑制)。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>權(quán)利要求1.式I的(順式)-8-氟二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d]氧氮雜-1-胺化合物，式I其中R1為(1-4C)烷基，其任選地被一個或多個鹵素原子取代；且R2選自H、鹵素、(1-6C)烷基、和CN；且R3、R4、R5各自獨立地為H或F。2.權(quán)利要求l的化合物，其特征在于R2為H。3.權(quán)利要求l的化合物，其特征在于R2為C1。4.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R2為CN。5.權(quán)利要求1-4的化合物，其特征在于R3為H，R4為H和R5為H。6.權(quán)利要求1-4的化合物，其特征在于R3為F且R4和R5為H。7.權(quán)利要求1-4的化合物，其特征在于R4為F且R3和R5為H。8.權(quán)利要求1-4的化合物，其特征在于R5為F且R3和R4為H。9.權(quán)利要求1-8的化合物，其特征在于R1為CF3。10.權(quán)利要求l-8的化合物，其特征在于R1為CH3。11.權(quán)利要求l的化合物，其中R1為CF3且R2、R3、R4和R5中的每一個都是H。12.權(quán)利要求1的化合物，其中Rl為CF3,R2為Cl且R3、R4和R5中的每一個都是H。13.權(quán)利要求l的化合物，其中R1為CF3，R2、R3和R4中的每一個都是H，且R5為F。14.權(quán)利要求1的化合物，其中Rl為CF3，R2為Cl，R3和R4都是H，且R5為F。15.權(quán)利要求1-14的化合物，其為左旋的。16.權(quán)利要求1-15中任一項的化合物，用于治療的用途。17.避孕藥組合物，其包含權(quán)利要求1-15中任一項的化合物和避孕可接受的栽體。18.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-15中任一項的化合物和藥學可接受的載體。19.權(quán)利要求18的藥物組合物，用于激素代替療法。20.權(quán)利要求18的藥物組合物，用于婦科病癥的治療。21.權(quán)利要求1-15中任一項的化合物用于生產(chǎn)藥物的用途。22.權(quán)利要求1-15中任一項的化合物用于生產(chǎn)避孕藥的用途。23.權(quán)利要求21的用途，其中所述藥物用于激素代替療法或用于治療婦科病癥。24.避孕的方法，包括對有此需要的個體給予避孕有效量的權(quán)利要求1-15中任一項的化合物。25.激素代替療法的方法，包括對有此需要的個體給予藥學有效量的權(quán)利要求1-15中任一項的化合物。26.治療婦科病癥的方法，包括對有此需要的個體給予藥學有效量的權(quán)利要求1-15中任一項的化合物。27.式II的(順式)-8-氟二苯并[b，f]吡啶并[l，2-d]氧氮雜革-l-胺化合物，式II其中R1為(1-4C)烷基，其任選地被一個或多個卣素原子取代；且R2為H;且R3、R4、R5各自獨立地為H或F。28.權(quán)利要求27的化合物用于生產(chǎn)權(quán)利要求1-15中任一項的化合物的用途。29.通過將式II的化合物轉(zhuǎn)化為式I的化合物來生產(chǎn)式I的化合物的方法。全文摘要本發(fā)明提供新的孕酮受體調(diào)節(jié)劑(I)和(II)及其用途，所述孕酮受體調(diào)節(jié)劑(I)和(II)為(順式)-8-氟二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d]氧氮雜-1-胺化合物。文檔編號C07D498/04GK101522689SQ200780036166公開日2009年9月2日申請日期2007年9月26日優(yōu)先權(quán)日2006年9月27日發(fā)明者B·J·B·弗爾莫,H·伊布拉伊姆,J·B·M·萊溫凱爾,M·L·奧勒羅-奧勒羅申請人:歐加農(nóng)股份有限公司