專利名稱：作為蛋白激酶抑制劑的化合物和組合物的制作方法
與有關(guān)申請的相互參考
本申請要求于2006年10月2日提交的美國臨時(shí)專利申請60/827,873的優(yōu)先權(quán)。該申請的全部內(nèi)容在此引入作為參考并用于所有目的。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明提供了一類新的化合物、含有這些化合物的組合物以及采用這些化合物用于治療或預(yù)防疾病或障礙的方法，所述疾病或障礙與激酶活性的異常或失控有關(guān)，尤其是與Abl、ARG、BCR-Abl、BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、c-Kit、LCK、PDGF-R、b-Raf、c-Raf、SAPK2、Src、Tie2和TrkB激酶的異常激活有關(guān)的疾病或障礙。
背景 蛋白激酶代表了蛋白質(zhì)的一個(gè)大家族，它們在調(diào)節(jié)各種細(xì)胞過程和控制細(xì)胞功能中起到了重要作用。這些激酶的部分、非限定性名單包括受體酪氨酸激酶，如血小板衍生的生長因子受體激酶(PDGF-R)、神經(jīng)生長因子受體(trkB)和成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR3)；非受體酪氨酸激酶，如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Bmx和c-src；以及絲氨酸/蘇氨酸激酶，如b-RAF、c-RAF、sgk、MAP激酶(例如，MKK4、MKK6等)和SAPK2α及SAPK2β。在許多疾病狀態(tài)中觀察到了異常的激酶活性，包括良性和惡性增殖性障礙以及免疫和神經(jīng)系統(tǒng)的不適當(dāng)?shù)募せ顚?dǎo)致的疾病。
本發(fā)明的新化合物抑制一種或多種蛋白激酶的活化，因此預(yù)期可以用于治療激酶相關(guān)的疾病。
發(fā)明概述 在一方面，本發(fā)明提供式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)的衍生物、單個(gè)異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物；并且還提供此類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物(如水合物)
其中 A是不飽和或部分不飽和的、包含1至3個(gè)選自-N＝、-NR3-、-O-和-S-的雜原子的5元環(huán)；其中R3選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、-XOR4a、-XCN、-XC(O)OR4a、-XC(O)R4b、-XNR4aR4a、-XNR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXR4b、-XC(O)NR4aXNR4aR4b、-XC(O)NR4aXOR4a、-XNR4aXNR4aR4b、-XNR4aXOR4a、-XNR4aXCF3、-XC(O)NR4aR4a和-XR4b；其中X各自獨(dú)立地選自鍵和C1-4亞烷基；R4a選自氫和取代或未取代的C1-6烷基；且在相同或相鄰的原子上的兩個(gè)R4a可任選地相連形成包含最多兩個(gè)作為環(huán)成員的選自N、O和S的雜原子的5-6元環(huán)；且R4b選自C6-10芳基、C1-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；其中R4b的任意環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基和-NR4cR4d的基團(tuán)所取代；其中R4c和R4d各自獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的C1-6烷基，且R4c和R4d可任選地連接在一起形成包含N和任選地包含另外的選自N、O和S的雜原子的5-6元環(huán)；條件是環(huán)A不是咪唑； 其中任意環(huán)A可任選地被一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)取代，條件為當(dāng)直接與氮原子連接時(shí)R3不是鹵素； B是不飽和的或部分不飽和的、包含0至3個(gè)選自-N＝、-NR21-、-O-和-S-的雜原子的5或6元環(huán)；其中R21選自氫、C1-6烷基、鹵素-取代的-C1-6烷基和鹵素；其中B可任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、鹵素-取代的-C1-6烷基和鹵素的基團(tuán)所取代； Z選自CH和N； R1選自-XNR5R6、-XNR5XNR5R6、-XNR5XR5、-XNR5XOR6、-XNR6XC(O)OR5、-XNR6XC(O)NR6R6、-XOR5、-XC(O)R5、-XR5和-XS(O)0-2R5；其中X選自鍵和任選地被1至2個(gè)C1-6烷基的基團(tuán)取代的C1-4亞烷基；R5選自氫、取代或未取代的C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10雜芳基-C0-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C0-4烷基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；且每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的C1-6烷基；或R5和R6連同R5和R6二者連接的氮形成雜芳基或雜環(huán)烷基，其可包含另外的選自N、O和S的作為環(huán)成員的雜原子；或者R1連同R1連接的嘧啶環(huán)的N1形成2，3-二氫咪唑并[1，2-f]嘧啶； 其中R5或R5和R6的組合的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)所取代鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的烷基、鹵素取代的烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、-XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X為鍵或C1-4亞烷基；R7和R8獨(dú)立地選自氫和取代的或未取代的C1-4烷基，且其中一個(gè)氮上的R7和R8可任選地環(huán)合形成可包含作為環(huán)成員的選自N、O和S的另外的雜原子的5-6元環(huán)；且R9選自C3-10雜環(huán)烷基和C1-10雜芳基；其中R9的所述的雜環(huán)烷基或雜芳基任選地被選自C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7的基團(tuán)取代； R2選自-R11、-CONR10R11、SO2NR10R11、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)0-2R11和-NR10C(O)NR10R11；其中R10選自氫和取代或未取代的C1-6烷基；R11選自C6-10芳基、C1-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；其中相同氮上的R10和R11可任選地環(huán)合形成可包含作為環(huán)成員的選自N、O和S的雜原子的5-6元環(huán)，且R11的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代鹵素、硝基、氰基、羥基、取代或未取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷氧基、-X2R13、-X2NR12C(O)R13、-X2NR12C(O)NR12R13、-X2NR12R12、-X2NR12R13、-X2NR12X2R13、-X2NR12NR12R12、-X2NR12X2OR12、-X2C(O)NR12R13、-X2NR12S(O)0-2R13和-X2S(O)0-2NR12R13；其中X2選自鍵、C1-4亞烷基和C2-4亞鏈烯基；R12選自氫、C1-6烷基和羥基取代的C1-6烷基；R13選自取代的或未取代的C1-6烷基、C6-10芳基、C1-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；其中相同氮上的兩個(gè)R12基團(tuán)或R12和R13可任選地環(huán)合形成可包含作為環(huán)成員的選自N、O和S的另外的雜原子的5-6元環(huán)，R13的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、氰基、羥基、硝基、氨基、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷氧基、-X3NR7R8、-X3NR7X3OR7、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10雜芳基-C0-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C0-4烷基、C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷氧基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；其中X3選自鍵和C1-4亞烷基；R7和R8如上文所述，且其中R13的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基進(jìn)一步任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)所取代鹵素、羥基、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10雜環(huán)烷基和鹵素取代的C1-6烷氧基； R20選自氫、取代的和未取代的C1-6烷基和N(R21)2，其中每個(gè)R21獨(dú)立地為H或取代或未取代的C1-6烷基，且其中相同氮上的兩個(gè)R21可環(huán)合形成可包含選自N、O和S的另外的雜原子的5-6元環(huán)。
在第二方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，它包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、單個(gè)異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種適當(dāng)?shù)馁x形劑。
在第三方面，本發(fā)明提供了在動(dòng)物中治療疾病的方法，在所述疾病中激酶活性的抑制，尤其是Abl、ARG、BCR-Abl、BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、c-Kit、LCK、PDGF-R、b-Raf、c-Raf、SAPK2、Src、Tie2和/或TrkB活性的抑制可以預(yù)防、抑制或減輕疾病的病理和/或癥狀，該方法包括給動(dòng)物施用治療有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、單個(gè)異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第四方面，本發(fā)明提供了式I化合物在藥物生產(chǎn)中的用途，該藥物用于在動(dòng)物中治療疾病，在所述疾病中激酶活性(尤其是Abl、ARG、BCR-Abl、BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、c-Kit、LCK、PDGF-R、b-Raf、c-Raf、SAPK2、Src、Tie2和/或TrkB的活性)對疾病的病理和/或癥狀起作用。
在第五方面，本發(fā)明提供了用于制備式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)的衍生物、單個(gè)異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物以及藥學(xué)上可接受的鹽的方法。
發(fā)明詳述 定義 如本文所用，術(shù)語“烷基”、“鏈烯基”和“炔基”具有其一般含義并包括直鏈、支鏈和環(huán)狀的單價(jià)烴基及其組合，當(dāng)它們未被取代時(shí)其僅包含C和H。
“烷基”基團(tuán)是飽和的，因此其不包含碳-碳多重鍵；“鏈烯基”基團(tuán)包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵；且“炔基”基團(tuán)包含至少一個(gè)碳-碳三鍵。實(shí)例包括甲基、乙基、異丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基乙基、2-丙烯基、3-丁炔基等。每個(gè)這類基團(tuán)的碳原子總數(shù)有時(shí)如本文所述，例如，當(dāng)這些基團(tuán)可包含多達(dá)十個(gè)碳原子時(shí)，其可表示為1-10C或C1-C10或C1-10。
一般地，本發(fā)明的烷基、鏈烯基和炔基取代基包含1-10C(烷基)或2-10C(鏈烯基或炔基)。優(yōu)選地它們包含1-6C(烷基)或2-6C(鏈烯基或炔基)。有時(shí)它們包含1-4C(烷基)或2-4C(鏈烯基或炔基)。單個(gè)鏈烯基或炔基基團(tuán)可包含多于一種類型的多重鍵，或多于一個(gè)多重鍵；當(dāng)它們包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵時(shí)，這類基團(tuán)被包括在術(shù)語“鏈烯基”的定義內(nèi)，且當(dāng)它們包含至少一個(gè)碳-碳三鍵時(shí)，它們被包括在術(shù)語“炔基”的定義內(nèi)。
當(dāng)本文使用的“烷基”包括環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基基團(tuán)時(shí)，本文可使用術(shù)語“環(huán)烷基”描述通過環(huán)碳原子連接的非芳香基團(tuán)，且“環(huán)烷基烷基”可用于描述通過烷基連接基與分子連接的碳環(huán)非芳香基團(tuán)。類似地，“雜環(huán)基”可用于描述包含至少一個(gè)作為環(huán)成員的雜原子、并通過可以是C或N的環(huán)原子與分子相連的非芳香環(huán)狀基團(tuán)；且“雜環(huán)基烷基”可用于描述通過連接基與另一個(gè)分子相連的這類基團(tuán)。適合環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基基團(tuán)的大小與取代基是與上文對烷基基團(tuán)的描述相同的。如本文所用，這些術(shù)語亦包含一個(gè)或兩個(gè)雙鍵的環(huán)，只要環(huán)不是芳香的。
“雜烷基”、“雜鏈烯基”、和“雜炔基”等與相應(yīng)的烴基(烷基、鏈烯基和炔基)基團(tuán)相似地定義，但是術(shù)語“雜”是指在骨架殘基內(nèi)包含1-3個(gè)O、S或N的雜原子或其組合的基團(tuán)；因此相應(yīng)的烷基、鏈烯基、或炔基基團(tuán)的至少一個(gè)碳原子被指定雜原子的一個(gè)替換以形成雜烷基、雜鏈烯基、或雜炔基基團(tuán)。烷基、鏈烯基和炔基基團(tuán)的雜合形式的一般的和優(yōu)選的大小一般與相應(yīng)的烴基基團(tuán)的是相同的，且可存在于雜合形式上的取代基與上文對烴基基團(tuán)的定義是相同的。亦可理解，因?yàn)榛瘜W(xué)穩(wěn)定性的原因，除非另外指明，這類基團(tuán)不包含多于兩個(gè)鄰接的雜原子，除外氧代基團(tuán)以硝基或磺?；鶊F(tuán)存在于N或S上。
烷基、鏈烯基和炔基基團(tuán)及相應(yīng)的環(huán)狀基團(tuán)、這些基團(tuán)的雜合形式、及通過將這些基團(tuán)中兩個(gè)連在一起構(gòu)成的環(huán)，常一定程度地被取代，這些取代是化學(xué)上有意義的。一般的取代基包括，但不限于鹵素、＝O、＝N-CN、＝N-OR、＝NR、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR和NO2，其中每個(gè)R均獨(dú)立地為H、C1-C8烷基、C2-C8雜烷基、C1-C8酰基、C2-C8雜?；?、C2-C8鏈烯基、C2-C8雜鏈烯基、C2-C8炔基、C2-C8雜炔基、C6-C10芳基、或C5-C10雜芳基，且所有R均任選地被鹵素、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’和NO2取代，其中每個(gè)R’獨(dú)立地為H、C1-C8烷基、C2-C8雜烷基、C1-C8?；2-C8雜?；?、C6-C10芳基或C5-C10雜芳基。烷基、鏈烯基和炔基基團(tuán)亦可被C1-C8?；?、C2-C8雜?；6-C10芳基或C5-C10雜芳基所取代，其中每個(gè)可被適合特定基團(tuán)的取代基取代。
本文所用的“烷氧基”是指通過氧連接的烷基基團(tuán)。例如，C1-4烷氧基包括，甲氧基、乙氧基等。其他取代的烷基基團(tuán)相似地描述。
本申請中所用的鹵素取代的C1-6烷基，包括三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、二氟甲基等，及其異構(gòu)體的組合。本申請中所用的亞烷基，是可以是單鏈、支鏈的或環(huán)合的二價(jià)烷基基團(tuán)。例如C1-4亞烷基包括環(huán)丁基等。
如本文所用，“?；卑ㄔ隰驶荚拥膬蓚€(gè)適合的價(jià)鍵位置上的一個(gè)連接的含烷基、鏈烯基、炔基、芳基或芳烷基的基團(tuán)，且雜?；侵钙渲兄辽僖粋€(gè)非羰基碳的碳已被選自N、O和S的雜原子替換的相應(yīng)的基團(tuán)。因此雜?；ɡ纾?C(＝O)OR和-C(＝O)NR2以及-C(＝O)-雜芳基。
酰基和雜?；鶊F(tuán)與通過羰基碳原子開放的價(jià)鍵連接的任何基團(tuán)或分子鍵合。一般地，它們是C1-C8?；鶊F(tuán)，其包括甲?；⒁阴；?、新戊?；捅郊柞；?，及C2-C8雜?；鶊F(tuán)，其包括甲氧基乙?；?、乙氧基羰基和4-吡啶甲酰基。烴基基團(tuán)、芳基基團(tuán)、及包含?；螂s?；鶊F(tuán)的這類基團(tuán)的雜合形式可被本文所述的酰基或雜?；鶊F(tuán)的相應(yīng)部分的每個(gè)的大體上適合的取代基所取代。
“芳香”部分或“芳基”部分是指具有熟知的芳香特性的單環(huán)或稠合的雙環(huán)部分；實(shí)例包括苯基和萘基。相似地，“芳雜環(huán)”和“雜芳基”是指包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)成員的這類單環(huán)或稠合雙環(huán)體系。包含雜原子允許在5元環(huán)以及6元環(huán)中的芳香性。一般的雜芳環(huán)體系包括單環(huán)的C5-C6芳香基團(tuán)諸如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、和咪唑基及通過這些單環(huán)基團(tuán)中的一個(gè)與苯環(huán)稠合或與雜芳單環(huán)基團(tuán)的任何一個(gè)稠合形成的稠合的雙環(huán)部分以形成C8-C10雙環(huán)基團(tuán)諸如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、異喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基、喹噁啉基、噌啉基等。在整個(gè)環(huán)系統(tǒng)中依據(jù)電子分布具有芳香特性的任何單環(huán)或稠合環(huán)雙環(huán)體系被包括在本定義中。其亦包括其中至少直接與分子的剩余部分連接的具有芳香特性的環(huán)的雙環(huán)基團(tuán)。一般地，環(huán)體系包含5-12個(gè)環(huán)成員原子。優(yōu)選地，單環(huán)雜芳基包含5-6個(gè)環(huán)成員，且雙環(huán)雜芳基包含8-10個(gè)環(huán)成員。
芳基和雜芳基部分可被以下各種取代基取代，包括C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C1-C8?；捌潆s合形式，其中所有這些其自身可另被取代；芳基和雜芳基部分的其他取代基包括鹵素、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR和NO2。其中每個(gè)R獨(dú)立地為H、C1-C8烷基、C2-C8雜烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8雜鏈烯基、C2-C8炔基、C2-C8雜炔基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳烷基、或C6-C12雜芳基烷基，且每個(gè)R任選地如上文對烷基基團(tuán)所述地被取代。芳基或雜芳基基團(tuán)上的取代基基團(tuán)可當(dāng)然地進(jìn)一步如本文所述被適于這些取代基或這些取代基的每個(gè)部分的每種類型的基團(tuán)所取代。因此，例如，芳烷基取代基可在芳基部分被本文所述一般的適于芳香基團(tuán)的取代基所取代，并可在烷基部分上另被本文所述的一般的或適于烷基基團(tuán)的取代基所取代。
類似地，“芳基烷基”和“雜芳基烷基”是指與其連接點(diǎn)通過連接基團(tuán)諸如亞烷基鍵結(jié)的芳環(huán)和雜芳環(huán)體系，連接基團(tuán)包括取代的或未取代的、飽和的或不飽和的、環(huán)狀或非環(huán)狀連接子。一般地連接子為C1-C8烷基或其雜合形式。這些連接子亦可包括羰基基團(tuán)，因此使其能夠提供如?；螂s?；糠值娜〈?。芳基烷基或雜芳基烷基基團(tuán)上的芳環(huán)或雜芳環(huán)可被上文所述的芳基基團(tuán)的相同取代基所取代。優(yōu)選地，芳基烷基基團(tuán)包括任選被上文對芳香基團(tuán)定義的基團(tuán)所取代的苯環(huán)，和未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)C1-C4烷基基團(tuán)或雜烷基基團(tuán)取代的C1-C4亞烷基，其中烷基或雜烷基基團(tuán)可任選地環(huán)合形成諸如環(huán)丙烷、二氧戊環(huán)、或氧雜環(huán)戊烷的環(huán)。類似地，雜芳基烷基基團(tuán)優(yōu)選地包括C5-C6單環(huán)雜芳基基團(tuán)，其任選被上文所述的一般在芳基基團(tuán)上的取代基的基團(tuán)和未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)C1-C4烷基基團(tuán)或雜烷基基團(tuán)取代的C1-C4亞烷基所取代，或其包括任選取代的苯環(huán)或未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)C1-C4烷基或雜烷基基團(tuán)取代的C5-C6單環(huán)雜芳基和C1-C4雜亞烷基，其中烷基或雜烷基基團(tuán)可任選地環(huán)合形成諸如環(huán)丙烷、二氧戊環(huán)、或氧雜環(huán)戊烷的環(huán)。
當(dāng)芳基烷基或雜芳基烷基基團(tuán)被描述為任選地被取代時(shí)，取代基可以在基團(tuán)的烷基或雜烷基部分，或者是芳基或雜芳基部分。任選地存在于烷基或雜烷基部分的取代基一般地是與上文對烷基基團(tuán)所述的那些相同的；任選地存在于芳基或雜芳基部分上的取代基一般地是與上文對芳基基團(tuán)所述的那些相同的。
如果它們未取代，本文使用的“芳基烷基”基團(tuán)是烴基基團(tuán)，并且它們通過在環(huán)和亞烷基或相似的連接子上的碳原子總數(shù)進(jìn)行描述。因此芐基基團(tuán)是C7-芳基烷基基團(tuán)，且苯乙基是C8-芳基烷基。
上文所述的“雜芳基烷基”是指包含通過連接基團(tuán)連接的芳香基團(tuán)的部分，且在芳基部分的至少一個(gè)環(huán)原子與“芳烷基”不同，或者連接基團(tuán)中的一個(gè)原子為選自N、O和S的雜原子。雜芳基烷基基團(tuán)按照環(huán)與結(jié)合的連接子中的總原子數(shù)如本文進(jìn)行描述，且它們包括通過雜烷基連接子連接的芳基基團(tuán)；雜芳基基團(tuán)通過諸如亞烷基的烴基連接子連接；且雜芳基基團(tuán)通過雜烷基連接子連接。因此，例如，C7-雜芳基烷基可包括吡啶基甲基、苯氧基和N-吡咯基甲氧基。
“亞芳基”意指由芳香基團(tuán)衍變的二價(jià)基團(tuán)。描述為“不飽和”的環(huán)包含至少一個(gè)碳-碳多重鍵，且可以是芳香的；描述為“部分不飽和的”的環(huán)包含至少一個(gè)碳-碳多重鍵但不是芳香的。
“雜芳基”如上文對芳基的定義，其中環(huán)成員的一個(gè)或多個(gè)是雜原子。例如，在本申請中所用的C1-10雜芳基，包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹噁啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。雜芳基亦可包括部分不飽和的環(huán)體系諸如1，2，3，6-四氫吡啶-4-基等。
“環(huán)烷基”是指含有指定的環(huán)原子數(shù)的飽和或部分不飽和的單環(huán)、稠合雙環(huán)或橋連多環(huán)。例如，C3-10環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
“雜環(huán)烷基”是指在本申請中定義的環(huán)烷基，條件是一或多個(gè)指定的環(huán)碳原子被選自下列的基團(tuán)代替-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R為氫、C1-4烷基或氮保護(hù)基團(tuán)。例如，在本申請中用于表述本發(fā)明化合物的C3-8雜環(huán)烷基包括嗎啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基等。
“鹵素”(或鹵代)優(yōu)選代表氯或氟，也可以代表溴或碘。
總體上，取代基中包含的這些基團(tuán)之一的任意烷基、鏈烯基、炔基、酰基、或芳基或芳基烷基基團(tuán)或任意雜合形式，其自身任選地可被另外的取代基取代。如果取代基不是另有描述，這些取代基的性質(zhì)與原取代基自身所述的性質(zhì)相似。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，例如，R7是烷基，該烷基可任選地被如R7的實(shí)施方案列出的使化學(xué)上有意義的剩余取代基所取代，并且不破壞對烷基本身提供的大小限度；例如被烷基或鏈烯基取代的烷基對這些實(shí)施方案將只是延伸了碳原子的上限，并且不被包括。但是，被芳基、氨基。烷氧基、＝O等取代的烷基將不包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，且這些取代基基團(tuán)的原子未計(jì)入到用于描述被描述的烷基、鏈烯基等基團(tuán)的數(shù)字中。在未指明取代基數(shù)的情況下，全部這類烷基、鏈烯基、炔基、酰基、或芳基基團(tuán)可根據(jù)其可用的價(jià)鍵被許多取代基所取代；特別地，例如這些基團(tuán)的任意一些在其可用價(jià)鍵的任意一些或全部價(jià)鍵處，可被氟原子取代。
本文所用的“取代的”表明特別基團(tuán)或所描述的基團(tuán)將具有一個(gè)或多個(gè)非氫取代基?！叭芜x被取代的”表明這些基團(tuán)可以或不可以具有非氫取代基。如果未另外指明，可存在的這些取代基的總數(shù)等于存在于所描述基團(tuán)的未取代形式的H原子數(shù)。在任選的取代基通過雙鍵、諸如羰基氧(＝O)連接時(shí)，該基團(tuán)占據(jù)兩個(gè)可用價(jià)鍵，所以可包含的取代基總數(shù)將根據(jù)可用的價(jià)鍵數(shù)有所減少。
“激酶小組”是激酶目錄，其包含Abl(人)、Abl(T315I)、JAK2、JAK3、ALK、JNK1 α 1、ALK4、KDR、Aurora-A、Lck、Blk、MAPK1、Bmx、MAPKAP-K2、BRK、MEK1、CaMKII(大鼠)、Met、CDK1/細(xì)胞周期蛋白B、p70S6K、CHK2、PAK2、CK1、PDGFRα、CK2、PDK1、c-kit、Pim-2、c-RAF、PKA(h)、CSK、PKB α、cSrc、PKC α、DYRK2、Pllk3、EGFR、ROCK-I、Fes、Ron、FGFR3、Ros、Flt3、SAPK2 α、Fms、SGK、Fyn、SIK、GSK3 β、Syk、IGF-1R、Tie-2、IKKβ、TrKB、IR、WNK3、IRAK4、ZAP-70、ITK、AMPK(大鼠)、LIMK1、Rsk2、Axl、LKB1、SAPK2 β、BrSK2、Lyn(h)、SAPK3、BTK、MAPKAP-K3、SAPK4、CaMKIV、MARK1、Snk、CDK2/細(xì)胞周期蛋白A、MINK、SRPK1、CDK3/細(xì)胞周期蛋白E、MKK4(m)、TAK1、CDK5/p25、MKK6(h)、TBK1、CDK6/細(xì)胞周期蛋白D3、MLCK、TrkA、CDK7/細(xì)胞周期蛋白H/MAT1、MRCKβ、TSSK1、CHK1、MSK1、Yes、CK1d、MST2、ZIPK、c-Kit(D816V)、MuSK、DAPK2、NEK2、DDR2、NEK6、DMPK、PAK4、DRAK1、PAR-1B α、EphA1、PDGFR β、EphA2、Pim-1、EphA5、PKB β、EphB2、PKC β I、EphB4、PKC δ、FGFR1、PKC η、FGFR2、PKCθ、FGFR4、PKD2、Fgr、PKG1 β、Flt1、PRK2、Hck、PYK2、HIPK2、Ret、IKKα、RIPK2、IRR、ROCK-II(人)、JNK2α2、Rse、JNK3、Rsk1(h)、PI3 K γ、PI3 K δ和PI3-K β。篩選對抗所述激酶小組(野生型和/或其突變)和抑制至少一種所述小組成員活性的本發(fā)明化合物。
“BCR-Abl突變型”是指野生型序列中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸發(fā)生改變。BCR-ABL中的突變通過破壞蛋白和抑制劑(例如，Gleevec等)之間的關(guān)鍵接觸點(diǎn)而起作用，其更經(jīng)常通過誘導(dǎo)從無活性狀態(tài)向活性狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，即轉(zhuǎn)化成BCR-ABL和Gleevec不能與其結(jié)合的構(gòu)象而起作用。由臨床樣品的分析，隨著時(shí)間的流逝，發(fā)現(xiàn)的與有抗性的表型有關(guān)的突變的所有組成成分一直緩慢地但是不屈不撓地增加。突變似乎聚集于四個(gè)主要區(qū)域中。一組突變(G250E、Q252R、Y253F/H、E255K/V)包括形成ATP的磷酸酯結(jié)合回路(也被稱為P-loop)的氨基酸。在Gleevec結(jié)合點(diǎn)中可以發(fā)現(xiàn)第二組突變(V289A、F311L、T315I、F317L)并且其通過氫鍵或Van der Waals’相互作用直接與該抑制劑發(fā)生相互作用。第三組突變(M351T、E355G)緊密聚集于催化結(jié)構(gòu)域附近。第四組突變(H396R/P)位于活化回路中，其構(gòu)象是控制激酶活化/失活的分子開關(guān)。在CML和ALL患者中探測到的與Gleevec耐受性有關(guān)的BCR-ABL點(diǎn)突變包括M224V、L248V、G250E、G250R、Q252R、Q252H、Y253H、Y253F、E255K、E255V、D276G、T277A、V289A、F311L、T315I、T315N、F317L、M343T、M315T、E355G、F359V、F359A、V379I、F382L、L387M、L387F、H396P、H396R、A397P、S417Y、E459K和F486S(用單一字母代碼表示的氨基酸位置是GenBank序列，登記號AAB60394的這些，并且相當(dāng)于1a型ABL；Martinelli等人，Haematologica/The Hematology Journal，2005年4月；90-4)。除非在本發(fā)明中特別說明，否則Bcr-Abl是指該酶的野生型及其突變型形式。
“治療”是指減輕或緩和疾病和/或其相關(guān)癥狀的方法。
優(yōu)選實(shí)施方案的描述 融合蛋白BCR-Abl是Abl原致癌基因與Bcr融合的相互易位的結(jié)果。通過提高促有絲分裂活性，BCR-Abl能夠轉(zhuǎn)換B細(xì)胞。該提高使得對細(xì)胞凋亡的敏感性降低，也改變了CML原始細(xì)胞的粘連性和自歸巢性。本發(fā)明提供了治療激酶有關(guān)疾病的化合物、組合物和方法，所述疾病特別是指與Abl、ARG、BCR-Abl、BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、c-Kit、LCK、PDGF-R、b-Raf、c-Raf、SAPK2、Src、Tie2和/或TrkB有關(guān)的疾病。例如，與BCR-Abl有關(guān)的白血病和其他增殖性障礙可以通過抑制野生型和突變型Bcr-Abl進(jìn)行治療。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述式I化合物為式Ia化合物
其中A是不飽和的或部分不飽和的、包含1至3個(gè)選自-N＝、-NR3-、-O-和-S-的雜原子的5元環(huán)；其中R3選自氫、鹵素、鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、-XOR4a、-XCN、-XC(O)OR4a、-XC(O)R4b、-XNR4aR4a、-XNR4aR4b、-XNR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXR4b、-XC(O)NR4aXNR4aR4b、-XC(O)NR4aXOR4a、-XNR4aXNR4aR4b、-XNR4aXOR4a、-XNR4aXCF3、-XC(O)NR4aR4a和-XR4b；其中X選自鍵和C1-4亞烷基；R4a選自氫和C1-6烷基；且R4b選自C6-10芳基、C1-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；其中R4b的任意環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基和-NR4cR4d的基團(tuán)取代；其中R4c和R4d各自獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基；條件是環(huán)A不是咪唑；其中任意環(huán)A可任選地被R3基團(tuán)取代； R1選自-XNR5R6、-XNR5XNR5R6、-XNR5XR5、-XNR5XOR6、-XNR6XC(O)OR5、-XNR6XC(O)NR6R6、-XOR5、-XC(O)R5、-XR5和-XS(O)0-2R5；其中X選自鍵和任選被1至2個(gè)C1-6烷基基團(tuán)取代的C1-4亞烷基；R5選自氫、C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10雜芳基-C0-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C0-4烷基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；且每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基；或者R5和R6連同R5和R6二者連接的氮形成雜芳基或雜環(huán)烷基；或者R1連同R1連接的嘧啶環(huán)的N1形成2，3-二氫咪唑并[1，2-f]嘧啶； 其中R5或者R5和R6的組合的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的烷基、鹵素取代的烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、-XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X是鍵或C1-4亞烷基；R7和R8獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；且R9選自C3-10雜環(huán)烷基和C1-10雜芳基；其中R9的所述雜環(huán)烷基或雜芳基任選地被選自C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7的基團(tuán)取代； R2選自-R11、-CONR10R11、SO2NR10R11、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)0-2R11和-NR10C(O)NR10R11；R10選自氫和C1-6烷基；R11選自C6-10芳基、C1-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；其中R11的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷氧基、-X2R13、-X2NR12C(O)R13、-X2NR12C(O)NR12R13、-X2NR12R12、-X2NR12R13、-X2NR12X2R13、-X2NR12NR12R12、-X2NR12X2OR12、-X2C(O)NR12R13、-X2NR12S(O)0-2R13和-X2S(O)0-2NR12R13；其中R12選自氫、C1-6烷基和羥基取代的C1-6烷基；其中X2選自鍵、C1-4亞烷基和C2-4亞鏈烯基；R13選自C6-10芳基、C1-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；其中R13的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、羥基、硝基、氨基、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷氧基、-X3NR7R8、-X3NR7X3OR7、C6-10芳基C0-4烷基、C1-10雜芳基C0-4烷基、C3-10環(huán)烷基C0-4烷基、C3-10雜環(huán)烷基C0-4烷氧基和C3-10雜環(huán)烷基C0-4烷基；其中X3選自鍵和C1-4亞烷基；R7和R8如上所述并且其中R13的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基進(jìn)一步任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)所取代鹵素、羥基、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10雜環(huán)烷基和鹵素取代的C1-6烷氧基；且 Y選自C和N。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，為選自式Ib、Ic和Id的化合物
其中 R1選自-XNR5R6、-XNR5XNR5R6、-XNR5XR5、-XNR5XOR6、-XNR6XC(O)OR5、-XNR6XC(O)NR6R6、-XOR5、-XC(O)R5、-XR5和-XS(O)0-2R5；其中X選自鍵和任選被1至2個(gè)C1-6烷基基團(tuán)取代的C1-4亞烷基；R5選自氫、C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10雜芳基-C0-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C0-4烷基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；且每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基；或者R5和R6連同R5和R6二者連接的氮形成雜芳基或雜環(huán)烷基；或者R1連同R1連接的嘧啶環(huán)的N1形成2，3-二氫咪唑并[1，2-f]嘧啶； 其中R5或者R5和R6的組合的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)所取代鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的烷基、鹵素取代的烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、-XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X為鍵或C1-4亞烷基；R7和R8各自獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基，或R7和R8連同R7和R8二者相連的氮形成雜芳基或雜環(huán)烷基；且R9選自C3-10雜環(huán)烷基和C1-10雜芳基；其中R9的所述雜環(huán)烷基或雜芳基任選地被選自C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7的基團(tuán)取代； R2選自-R11、-CONR10R11、SO2NR10R11、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)0-2R11和-NR10C(O)NR10R11；其中R10選自氫和C1-6烷基；R11選自C6-10芳基、C1-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；其中R10和R11連同R10和R11二者相連的氮可任選地形成雜芳基或雜環(huán)烷基，且R11的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷氧基、-X2R13、-X2NR12C(O)R13、-X2NR12C(O)NR12R13、-X2NR12R12、-X2NR12R13、-X2NR12X2R13、-X2NR12NR12R12、-X2NR12X2OR12、-X2C(O)NR12R13、-X2S(O)0-2R12、-X2NR12S(O)0-2R13和-X2S(O)0-2NR12R13；其中X2選自鍵、C1-4亞烷基和C2-4亞鏈烯基；R12選自氫、C1-6烷基和羥基取代C1-6烷基；R13選自C6-10芳基、C1-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；其中NR12R12的兩個(gè)R12或NR12R13的R12和R13連同二者連接的氮任選地形成雜芳基或雜環(huán)烷基，且R13的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、羥基、硝基、氨基、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷氧基、-X3NR7R8、-X3NR7X3OR7、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10雜芳基-C0-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C0-4烷基、C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷氧基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；其中X3選自鍵和C1-4亞烷基；R7和R8如上所述且其中R13的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基另外任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代鹵素、羥基、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10雜環(huán)烷基和鹵素取代的C1-6烷氧基； R3選自氫、鹵素、鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、-XOR4a、-XCN、-XC(O)OR4a、-XC(O)R4b、-XNR4aR4a、-XNR4aR4b、-XNR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXR4b、-XC(O)NR4aXNR4aR4b、-XC(O)NR4aXOR4a、-XNR4aXNR4aR4b、-XNR4aXOR4a、-XNR4aXCF3、-XC(O)NR4aR4a和-XR4b；其中X選自鍵和C1-4亞烷基；R4a選自氫和C1-6烷基；且R4b選自C6-10芳基、C1-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；其中NR4aR4a的兩個(gè)R4a連同二者連接的氮任選地形成雜芳基或雜環(huán)烷基，且R4b的任意環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基和-NR4cR4d的基團(tuán)取代；其中R4c和R4d各自獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基，且NR4cR4d的R4c和R4d連同R4c和R4d連接的氮任選地形成雜芳基或雜環(huán)烷基；且Y選自C和N。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自氫、甲基、嗎啉代-乙基、乙氧基-羰基、氯、三氟甲基、(甲基-哌啶基)(甲基)氨基-甲基、甲基-氨基-羰基、羥基-甲基、二甲基-氨基-甲基、甲基-氨基-甲基、嗎啉代-甲基、二乙基-氨基-乙基-氨基-甲基、甲基-哌嗪基-甲基、甲基-哌嗪基-乙基-氨基-甲基、二甲基-氨基-丙基-氨基-甲基、((2-羥基乙基)(甲基)氨基)甲基、乙基-氨基-甲基、三氟甲基-氨基-甲基、二甲基-氨基-乙基-氨基-羰基、哌啶基-乙基-氨基-羰基、嗎啉代-乙基-氨基-羰基、嗎啉代-羰基、氨基-羰基、二甲基-氨基-羰基、二甲基-氨基-吡咯烷基-甲基、二甲基-氨基-吡咯烷基-羰基、硫代嗎啉代-甲基、甲氧基-乙基-哌嗪基-甲基、甲氧基-乙基-氨基-羰基、氰基-甲基、(2，6-二甲基嗎啉代)甲基、(2，6-二甲基-哌啶基)乙基-氨基-羰基和環(huán)丙基-氨基-羰基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自嗎啉代-乙基-氨基、甲基-氨基、甲基-哌嗪基-乙基-氨基、環(huán)丙基-氨基、羥基-乙基-哌嗪基-氨基、異丙基-氨基、二甲基-氨基-乙基-氨基、甲基-哌嗪基-氨基、氨基、2，6-二甲基-嗎啉代-乙基-氨基、羥基-吡啶基-乙基-氨基、氨基-乙基-氨基、3-氧代哌嗪-1-基-乙基-氨基、羥基-乙基-氨基、羥基-丙基-氨基、甲基-硫烷基、甲氧基、硫烷基、吡啶基-乙基-氨基、吡啶基-甲基-氨基、嗎啉代-甲基-吡啶基-氨基、羧基-丙基-氨基、羧基-甲基-氨基、氮雜環(huán)丁烷-3-基-氨基、氮雜環(huán)丁烷-3-基-甲基-氨基、羧基-乙基-氨基和羥基-吡咯烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自-R11、-CONR11、SO2NR11、-NHR11、-NHC(O)R11、-NHS(O)0-2R11和-NHC(O)NHR11；其中R11選自苯基、吡啶基、噻唑基、苯并咪唑基、異噁唑基、1，2，3，4-四氫萘基、苯并噻唑基、苯并[d][1，2，3]三唑、2，3-二氫苯并呋喃和2，3-二氫-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基；其中所述的R2的苯基、吡啶基、噻唑基、異噁唑基和2，3-二氫-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)所取代鹵素、異丙基、甲基-磺?；⒘u基、甲基-磺?；?氨基、1-(2-羥基乙基氨基)環(huán)丙基、3-(3-羥基丙基氨基)環(huán)丁基、異丙基-氨基-環(huán)丁基、2-(2-羥基乙基氨基)丙烷-2-基、3-氨基丙-1-烯基、異丙基-3-氨基丙-1-烯基、異丙基-氨基-丙基、異丙基-氨基-乙基、羥基乙基-3-氨基丙-1-烯基、甲基-氨基、1，2-二羥基乙基、2-羥基-乙基、(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基、(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基、2-甲基-嗎啉代-甲基、(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基、(2-羥基-2-甲基丙基氨基)甲基、1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基、1，2，3，6-四氫吡啶-4-基、哌啶-4-基、(4-乙基哌嗪-1-基)甲基、吡咯烷-1-基-甲基、1-(乙基氨基)乙基、4-(2-羥基丙基)-1-哌嗪基、3-三氟甲基-4-甲基-11-哌嗪基、二氟-甲基、4-甲基-1-咪唑基、甲基-磺?；?乙基-氨基-羰基、羥基-丙基-氨基-羰基、4-叔丁氧基-羰基-1-哌嗪基、4-(1-羧基乙基)哌嗪-1-基、4，7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基、乙氧基、4-(叔-丁氧基羰基)-2-氧代哌嗪-1-基、4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、甲氧基、乙基、吡唑基、三氟甲基、2-氰基丁烷-2-基、1-氰基環(huán)丙基、2-羥基丙烷-2-基、二氟甲基、3-乙基戊烷-3-基、甲基-哌嗪基、乙基-哌嗪基、叔丁基、叔丁氧基、1，2-二羥基丙基、2-羥基甲基-乙基、環(huán)丙基-1-哌嗪基、4-甲基-磺酰基-乙基-1-哌嗪基、2-羥基-丙基-氨基-甲基、(四氫呋喃-2-基氨基)甲基、(2，3-二羥基丙基氨基)甲基)、(1，3-二羥基丙烷-2-基氨基)甲基、(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基氨基)甲基、環(huán)丁基-氨基-甲基、4-羥基-哌啶基、(1-羥基丙烷-2-基氨基)甲基、二甲基-氨基-氨基-甲基、甲氧基-氨基-甲基、羥基-氨基-甲基、2-羥基-甲基-吡咯烷-1-基-甲基、吡咯烷基-乙氧基、3-羥基-吡咯烷基、3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-(甲氧基-羰基)-4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-3-羥基甲基-哌嗪-1-基、4-甲氧基-羰基-哌啶基、4-羧基-哌啶基、哌嗪基、4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基、2-羥基-環(huán)戊-1-基-氨基-甲基、氨基-羰基-甲基、二甲基-氨基-丙基(甲基)-氨基、(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基、甲氧基-乙基(甲基)氨基、二甲基-氨基-乙氧基、硝基、1-甲基-4-哌啶基氧基、嗎啉代、2-甲基-嗎啉代、4-乙基-哌嗪-1-基-甲基、乙基-氨基-甲基、環(huán)丙基-氨基-甲基、二乙基-氨基-乙基、氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基、3-羥基-吡咯烷-1-基-甲基、羥基-乙基-氨基-甲基、丙基-氨基-甲基、3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基、4-甲氧基乙基-1-哌嗪基、甲氧基-乙基-氨基-甲基、丁基-氨基-乙基、叔丁基-氨基-甲基、羥基-環(huán)己基-氨基-甲基、氨基-甲基、羥基-丙基-氨基-甲基、羥基-乙基(甲基)氨基-甲基、4-羥基丙基-1-哌嗪基、4-羧基-甲基-哌嗪基、二甲基-氨基-甲基、異丙基-氨基-甲基、4-二甲基-氨基-羰基-甲基-1-哌嗪基、4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基、羥基-乙基-哌嗪基、甲基、環(huán)丙基、鹵素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟丙烷-2-基、2-甲氧基-丙烷-2-基、1，1-二氟乙基、1-甲基-1-氟乙基、1-甲基-11-甲氧基-乙基、2-羥基丙烷-2-基、2-甲氧基丙烷-2-基、2-氰基丙烷-2-基、3-氰基丙烷-2-基、2，3-二氟丙烷-2-基和氰基-環(huán)丙基。
優(yōu)選的化合物選自N-(4-甲基-3-{2-甲基-4-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-甲基-4-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(5-甲基-2-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[4-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(2-甲基-4-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{2-甲基-4-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[4-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-甲基-4-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-甲基-4-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，5-甲基-6-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-吡啶-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，5-甲基-6-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-吡啶-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，5-甲基-6-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-吡啶-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(2-{6-[2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(2-{6-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(5-甲基-2-{6-[2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{2-[6-(2-氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，N-{4-甲基-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-甲基-4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-{4-甲基-3-[1-甲基-4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[4-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[4-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{2-[6-(2-羥基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(2，3-二氫-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，N-{3-[2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-巰基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-(6-{3-甲基-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-吡唑-1-基}-嘧啶-4-基氨基)-丁酸，(6-{3-甲基-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-吡唑-1-基}-嘧啶-4-基氨基)-乙酸，N-(3-{2-[6-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(6-{3-甲基-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-吡唑-1-基}-嘧啶-4-基氨基)-丙酸，N-(3-{2-[6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(2-{6-[(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(5-甲基-2-{6-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺，(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(5-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，5-甲基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(5-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺，3-環(huán)丙基-異噁唑-5-甲酸(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(5-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-酰胺，3，4-二氯-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-氟-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，3，5-二氯-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，4-氟-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺，3-溴-4-氯-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-二氟甲氧基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-氯-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-氰基-環(huán)丙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3，3-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-甲酸(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-酰胺，4-甲基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-氰基-環(huán)丙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，2-(1-氰基-環(huán)丙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，1-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，1-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-羥基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-二甲基氨基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基氨基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[(2-二乙基氨基-乙基氨基)-甲基]-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-甲基}-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[(3-二甲基氨基-丙基氨基)-甲基]-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-乙基氨基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基]-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，1-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺，1-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺，1-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，1-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸酰胺，1-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，1-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，N-{4-甲基-3-[5-甲基氨基甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-{2-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，1-(6-甲基氨基-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1-氰基-環(huán)丙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，N-{3-[5-氰基甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸環(huán)丙基酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺，N-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，N-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，N-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，N-(3-叔丁基-苯基)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，N-(3-叔丁基-苯基)-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，N-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，(6-{5-[5-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-苯基氨基]-3-甲基-吡唑-1-基}-嘧啶-4-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-胺，(6-{3-甲基-5-[2-甲基-5-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基氨基]-吡唑-1-基}-嘧啶-4-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-胺，N-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，4-氟-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-氟-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，5-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲?；被?-2-甲基-苯基氨基]-1-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基氨基]-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲?；被?-2-甲基-苯基氨基]-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，5-[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基氨基甲?；?-2-甲基-苯基氨基]-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-{3-[5-{[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-異煙酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-{3-[5-{[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-{3-[5-{[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-異煙酰胺，2-叔丁基-N-{3-[5-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基氨基甲?；鵠-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-異煙酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(1-氰基-環(huán)丙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，2-(1-氰基-環(huán)丙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，3-(1-氰基-1-甲基-丙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，5-叔丁基-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-煙酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-甲酸{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-酰胺，2-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-(1-甲氧基-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，3-(1-氰基-環(huán)丙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-(1-氰基-環(huán)丙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，2-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，5-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-煙酰胺，N-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，5-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺，5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺，5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺，2-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，N-{3-[2-(6-氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(5-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-2-叔丁基-異煙酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-叔丁基-N-[3-(2-{6-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-異煙酰胺，5-叔丁基-N-[3-(2-{6-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-煙酰胺，N-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-3-(2-{6-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯甲酰胺，N-(5-叔丁基-吡啶-3-基)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-4-基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，N-[2-(氰基-二甲基-甲基)-吡啶-4-基]-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，5-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-煙酰胺，N-{3-[2-(6-氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-2-叔丁基-異煙酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-(3-{2-[6-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-異煙酰胺，N-[2-(1，1-二氟-乙基)-吡啶-4-基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，5-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-煙酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲?；?2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-{2-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，1-(6-甲基氨基-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1-氰基-環(huán)丙基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸環(huán)丙基酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲?；?2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲?；?2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，5-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲?；?2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，5-[5-(3-叔丁基-苯甲?；被?-2-甲基-苯基氨基]-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-{4-甲基-3-[2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-{4-甲基-3-[2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲?；?2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲?；?2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-6-吡唑-1-基-煙酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基氨基甲?；?2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-6-吡唑-1-基-煙酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-6-吡唑-1-基-煙酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲?；?2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-6-吡唑-1-基-煙酰胺，5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-6-三氟甲氧基-煙酰胺，N-{4-甲基-3-[2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-6-三氟甲氧基-煙酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-6-三氟甲氧基-煙酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-6-三氟甲氧基-煙酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲?；?2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-6-三氟甲氧基-煙酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，5-{5-[3-(1-氰基-1-甲基-丙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，3-(1-氰基-1-甲基-丙基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，5-{5-[3-(1-氰基-1-甲基-丙基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1-氰基-1-甲基-丙基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲?；?2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，4-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，4-甲磺酰基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，4-氯-3-甲磺酰基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，4-叔丁氧基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，4-甲氧基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-叔丁氧基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-甲磺?；?N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，5-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-煙酰胺，1-異丙基-1H-苯并三唑-5-甲酸{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-酰胺，5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-甲酸{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-酰胺，2-甲基-苯并噻唑-5-甲酸{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-酰胺，3-(1，1-二乙基-丙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，N-{3-[5-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[5-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[5-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[5-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-{[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-甲基}-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[5-(1，1-二氧代-116-硫代嗎啉-4-基甲基)-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-硫代嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，5-叔丁基-N-(3-(3-(((2-羥基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)煙酰胺，-(2-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-4-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，5-叔丁基-N-(3-(3-(((2-羥基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)煙酰胺，5-叔丁基-N-(3-(3-(2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基氨基甲?；?-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)煙酰胺，5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)煙酰胺，5-(2-氟丙烷-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)煙酰胺，N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，5-(5-(2-叔丁基吡啶-4-基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-1-(6-(異丙基氨基)嘧啶-4-基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，5-(5-(2-叔丁基吡啶-4-基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-N-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，N-(2-叔丁基吡啶-4-基)-4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-3-(嗎啉代甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-3-[5-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代嗎啉-4-基甲基)-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯甲酰胺(見實(shí)施例295)，2-叔丁基-N-(3-(1-(6-(異丙基氨基)嘧啶-4-基)-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)異煙酰胺，N-(2-叔丁基吡啶-4-基)-3-(1-(6-(異丙基氨基)嘧啶-4-基)-3-(嗎啉代甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺，N-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-3-[5-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代嗎啉-4-基甲基)-2-(6-異丙基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯甲酰胺(見實(shí)施例298)，2-叔丁基-N-(3-(1-(6-(異丙基氨基)嘧啶-4-基)-3-(嗎啉代甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)異煙酰胺，N-(4-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(2-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡啶-4-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(2-嗎啉代乙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(2-嗎啉代乙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，-(4-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-叔丁基吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-叔丁基吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，3-(1-(6-氨基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-基)-4-甲基苯甲酰胺，3-(1-(6-氨基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-4-甲基苯甲酰胺，N-(4-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(6-甲基-5-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(6-甲基-5-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，2-叔丁基-N-(6-甲基-5-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-3-基)異煙酰胺，2-叔丁基-N-(6-甲基-5-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-3-基)異煙酰胺，N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-3-(1-氧代-硫代嗎啉代甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(3-(1-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)-3-(4-羥基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-羥基哌啶-1-基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-羥基哌啶-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-嗎啉代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(2-甲基嗎啉代)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(2-甲基嗎啉代)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，1-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲，1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(1，1-二氧代-硫代嗎啉代)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(3-(4-羥基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，N-(3-(3-羥基吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(3-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，2-(1，1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)異煙酰胺，1-甲基-4-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-甲酸甲酯，N-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-N-(3-(3-(羥基甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)苯甲酰胺，N-(3-(3-(羥基甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)-3-(4-羥基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，1-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸甲酯，1-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸，N-(3-(3-(羥基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(3-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(3-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，1-(3-(1，1-二氟乙基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(2-(1，1-二氟乙基)吡啶-4-基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(3-(4-羥基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(甲基亞磺酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，2-甲氧基-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)異煙酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，3-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-氨基-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(6-甲基-5-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-3-基)脲，3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-(羥基甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)脲，3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-羥基-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(1-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(2-嗎啉代乙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，3-(1-(6-(3-羥基丙基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-(二氟甲基)-N-(3-(3-(羥基甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)苯甲酰胺，1-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，1-(3-(1，1-二氟乙基)苯基)-3-(3-(3-(羥基甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)脲，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(2-(甲基磺?；?乙基氨基甲?；?-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，N-(3-(3-羥基丙基氨基甲?；?-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，1-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-3-(嗎啉代甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-((二甲基氨基)甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)脲，3-溴-5-(1，1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，(R)-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-3-((2-甲基嗎啉代)甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，4-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基氨基甲?；?-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，2-(4-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸，3-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(4-(2-(甲基磺?；?乙基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-2-(4-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(4，7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，2-乙氧基-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)異煙酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(4-甲基-4，7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基氨基甲?；?-5-(三氟甲基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(2-氧代哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-2-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)異煙酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)異煙酰胺，2-(2-羥基乙基氨基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)異煙酰胺，3-(4-羥基哌啶-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-(4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，N-(3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，3-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((異丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，1-(3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脲，1-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，3-((乙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((環(huán)丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-5-((異丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-5-((異丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-((二乙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((2-羥基乙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((丙基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-5-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-((環(huán)丙基氨基)甲基)-5-(1，1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-((3-羥基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-5-((乙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((丁基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((叔丁基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-5-((4-羥基環(huán)己基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-((環(huán)丙基氨基)甲基)-5-(1，1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-(氨基甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，2-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)異煙酰胺，3-(((2-羥基乙基)(甲基)氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，2-二羥基乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((1-羥基丙烷-2-基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((1-羥基丙烷-2-基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((2，2-二甲基肼基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((甲氧基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((羥基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-((2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-((2-羥基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(((四氫呋喃-2-基)甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-((2，3-二羥基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-((2，3-二羥基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((1，3-二羥基丙烷-2-基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((環(huán)丁基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(((1S，2R)-2-羥基環(huán)戊基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(((四氫呋喃-2-基)甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-((2-羥基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(嗎啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-氯-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-氯-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((異丙基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-氯-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((異丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1-(乙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((2-甲基嗎啉代)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((2-甲基嗎啉代)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((2-羥基-2-甲基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，2-二羥基乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1-羥基乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(3-(2-羥基乙基氨基)環(huán)丁基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(3-(異丙基氨基)環(huán)丁基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(E)-3-(3-氨基丙-1-烯基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(E)-3-(3-(異丙基氨基)丙-1-烯基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(E)-3-(3-(2-羥基乙基氨基)丙-1-烯基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(3-(異丙基氨基)丙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(2-(異丙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(2-(2-羥基乙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-(1-(乙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(1-(乙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(1-(二甲基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-(1-(二甲基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-(1-(異丙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(1-(異丙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-氯-5-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-氯-5-(4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，(S)-3-(4-(2-甲氧基乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(4-(2-甲氧基乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(2，4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-(2，4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(4-(2，2-二氟乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，消旋-3-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，消旋-3-(2-(3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，和3-((2，2-二氟乙基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。
另外的優(yōu)選的本發(fā)明化合物在下文的實(shí)施例和表1中詳述。
藥理和用途 本發(fā)明化合物能夠調(diào)節(jié)激酶活性，所以可以用于治療其中激酶對疾病的病理和/或癥狀起作用的疾病或障礙。本文所述的化合物和組合物以及采用的方法所抑制的激酶的實(shí)例包括但不限于Abl、BCR-Abl(野生型和突變型)、ARG、BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、c-Kit、LCK、PDGF-R、b-Raf、c-Raf、SAPK2、Src、Tie2和TrkB。
Abelson酪氨酸激酶(即Abl、c-Abl)參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)、細(xì)胞對基因毒性應(yīng)激反應(yīng)的響應(yīng)以及細(xì)胞通過整聯(lián)蛋白信號對細(xì)胞環(huán)境信息的傳遞?？傊?，Abl蛋白作為整合細(xì)胞內(nèi)外的各種信號的細(xì)胞組件起到了復(fù)雜的作用，并對細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡起著決定性作用。Abelson酪氨酸激酶包括亞型衍生物，諸如具有失控的酪氨酸激酶活性的嵌合性融合(腫瘤蛋白)BCR-Abl，或v-Abl。BCR-Abl在95％的慢性骨髓性白血病(CML)和10％的急性淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵性作用。STI-571(Gleevec)是致癌基因BCR-Abl酪氨酸激酶的抑制劑，可用于治療慢性骨髓性白血病(CML)。然而，由于BCR-Ab激酶的突變，某些處于原始細(xì)胞危象階段(blastcrisis stage)的CML的患者對STI-571有抵抗力。到目前為止，已報(bào)道有22多種突變，最常見的為G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。
本發(fā)明化合物抑制Abl激酶，尤其是v-Abl激酶。本發(fā)明化合物也抑制野生型BCR-Abl激酶和突變型BCR-Abl激酶，所以適合用于治療Bcr-Abl-陽性癌癥和腫瘤疾病，諸如白血病(尤其是慢性骨髓性白血病和急性成淋巴細(xì)胞白血病，其中特別發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞凋亡機(jī)制)，并且對白血病干細(xì)胞的亞組也有作用，在將所述細(xì)胞移除(如骨髓移除)后，本發(fā)明化合物在體外可以純化這些細(xì)胞的純化，且清除癌細(xì)胞后它們可以再植入(如，再植入純化的骨髓細(xì)胞)。
瘧疾是由瘧原蟲屬的原蟲寄生蟲引起。四種瘧原蟲可產(chǎn)生各種形式的疾病惡性瘧原蟲；間日瘧原蟲；卵形瘧原蟲；和三日瘧原蟲。分布最廣泛且最危險(xiǎn)的惡性瘧原蟲，如果不予治療可引起致命的腦型瘧疾。蛋白酪氨酸激酶活性分布在惡性瘧原蟲成熟的全部階段，且本發(fā)明的激酶抑制劑可用于治療瘧原蟲相關(guān)的疾病。體外測定，見下文，用作確定本發(fā)明化合物的對抗各種瘧原蟲種系的活性的手段。
Ras-Raf-MEK-ERK信號通路介導(dǎo)了細(xì)胞對生長信號的響應(yīng)。在約15％的人類癌癥中，Ras突變?yōu)橹掳┗蛐问?。Raf家族屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它包括三個(gè)成員A-Raf、B-Raf和c-Raf(或Raf-1)。Raf作為藥物靶點(diǎn)的原因集中在Raf作為Ras下游效應(yīng)器的關(guān)聯(lián)。然而，最近的數(shù)據(jù)表明B-Raf在某些腫瘤的形成中起到了更突出的作用，并不需要活化的Ras等位基因(Nature 417，949-954，2002年7月1日)。特別的是，在很大比例的惡性黑素瘤中已經(jīng)測定到了B-Raf突變。
現(xiàn)有的治療黑素瘤的手段受到其療效的限制，尤其是對晚期黑素瘤。本發(fā)明化合物也抑制涉及到b-Raf激酶的細(xì)胞過程，因此提供了一種新的治療人類癌癥、尤其是黑素瘤的手段。
本發(fā)明化合物也抑制涉及到c-Raf激酶的細(xì)胞過程。c-Raf可以被ras致癌基因激活，該基因在大量的人類癌癥中產(chǎn)生突變。所以，對c-Raf激酶活性的抑制可以提供一種預(yù)防ras介導(dǎo)的腫瘤生長的途經(jīng)[Campbell，S.L.，Oncogene，17，1395(1998)]。
PDGF(血小板衍生的生長因子)是一種非常普遍的存在的生長因子，它在細(xì)胞正常生長和病理性細(xì)胞增殖中都起到了重要的作用，如在癌癥發(fā)生和血管平滑肌細(xì)胞疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成)中所見到的。本發(fā)明化合物可以抑制PDGF受體(PDGFR)活性，所以適用于治療腫瘤疾病，諸如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤、前列腺腫瘤以及結(jié)腸、乳腺和卵巢腫瘤。
本發(fā)明化合物不僅可用作腫瘤抑制物質(zhì)(例如，在小細(xì)胞肺癌中)，也可以作為治療非-惡性增殖性障礙的藥物，例如動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、銀屑病、硬皮病和纖維癥，還可以保護(hù)干細(xì)胞，例如對抗化療藥如5-氟尿嘧啶的造血毒性作用，也可以用于治療哮喘。本發(fā)明化合物特別可用于治療對PDGF受體激酶的抑制有響應(yīng)的疾病。
本發(fā)明化合物在治療移植(例如同種異源移植抑制)導(dǎo)致的障礙中顯示了有益的作用，尤其是在組織移植排斥中，諸如，尤其是在閉塞性細(xì)支氣管炎(OB)，即同種異源肺移植的慢性排斥反應(yīng)。與沒有OB的患者相比，有OB的患者通常在支氣管肺泡的灌洗液中具有升高的PDGF濃度。
本發(fā)明化合物也對與血管平滑肌細(xì)胞遷移和增殖(其中PDGF和PDGF-R通常也起作用)有關(guān)的疾病有效，諸如再狹窄和動(dòng)脈粥樣硬化。這些對體內(nèi)外血管平滑肌細(xì)胞增殖或遷移的作用及其結(jié)果可以通過施用本發(fā)明化合物加以證明，也可以通過研究它對體內(nèi)機(jī)械損傷后血管內(nèi)膜的厚度的作用加以證明。
神經(jīng)營養(yǎng)受體的trk家族(trkA、trkB、trkC)促進(jìn)神經(jīng)和非神經(jīng)組織的存活、生長和分化。TrkB蛋白可以在下列細(xì)胞中表達(dá)在小腸和結(jié)腸的神經(jīng)內(nèi)分泌型細(xì)胞中、在胰腺的α細(xì)胞中、在淋巴結(jié)和脾臟的單核細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞中以及表皮顆粒層中(Shibayama和Koizumi，1996)。TrkB蛋白的表達(dá)與Wilms腫瘤和成神經(jīng)細(xì)胞瘤的不良發(fā)展有關(guān)。而且，TkrB可以在癌性前列腺細(xì)胞中表達(dá)，但在正常細(xì)胞中不會表達(dá)。信號通路下游的trk受體通過Shc、活化的Ras、ERK-1和ERK-2基因參與了MAPK級聯(lián)激活反應(yīng)和PLC-gammal轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(Sugimoto等，2001)。
激酶c-Src傳導(dǎo)了許多受體的致癌基因信號。例如，腫瘤中EGFR或HER2/neu的過度表達(dá)導(dǎo)致c-Src的構(gòu)成性激活，它是惡性細(xì)胞所特有的，但在正常細(xì)胞中沒有。另一方面，小鼠c-Src表達(dá)的缺乏具有骨石化的表型，這說明c-Src在破骨細(xì)胞功能中起到了關(guān)鍵作用，并且可能與相關(guān)的障礙有關(guān)。
Tec家族的激酶Bmx是一種非受體蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶，控制著乳房上皮癌細(xì)胞的增殖。
成纖維細(xì)胞生長因子受體3對骨生長具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用，并抑制軟骨細(xì)胞增殖。導(dǎo)致死亡的發(fā)育異常是成纖維細(xì)胞生長因子受體3的不同突變導(dǎo)致的，一種突變型，TDII FGFR3，具有構(gòu)成性酪氨酸激酶活性，它能夠激活轉(zhuǎn)錄因子Stat1，導(dǎo)致細(xì)胞周期抑制劑表達(dá)，生長停止和異常骨發(fā)育(Su等，Nature，1997，386,288-292)。FGFR3也經(jīng)常在多種骨髓瘤型癌癥中表達(dá)。FGFR3活性的抑制劑可用于治療T-細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥或自身免疫性疾病，包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、膠原II型關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥(MS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、銀屑病、青少年型糖尿病、干燥綜合征、甲狀腺疾病、肉狀瘤病、自身免疫性色素層炎、炎癥性腸病(克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)、麩質(zhì)過敏癥(celiac disease)和重癥肌無力。
血清和糖皮質(zhì)激素-調(diào)節(jié)的激酶(SGK)的活性與紊亂的離子通道活性有關(guān)，特別是那些鈉和/或鉀通道，因此本發(fā)明化合物可以用于治療高血壓。
Lin等((1997)J.Clin.Invest.100，82072-2078)和P.Lin(1998，PNAS95，8829-8834)已經(jīng)證明在腺病毒感染期間或?qū)θ榉磕[瘤和黑素瘤異種移植物模型的Tie-2(Tek)細(xì)胞外域注射期間，腫瘤生長和血管形成受到抑制，并且肺轉(zhuǎn)移降低。Tie2抑制劑可以在新血管形成不當(dāng)時(shí)使用(即，在糖尿病性視網(wǎng)膜病、慢性的炎癥、銀屑病、卡波西肉瘤、黃斑變性導(dǎo)致的慢性新血管形成、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、嬰兒血管瘤和癌癥中)。
Lck在T-細(xì)胞信號中起作用。缺乏Lck基因的小鼠形成胸腺細(xì)胞的能力很差。作為T-細(xì)胞信號正向激活劑的Lck功能表明Lck抑制劑可以用于治療自身免疫性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
JNK類及其它MAPK類均在介導(dǎo)細(xì)胞對下列疾病的響應(yīng)中起作用癌癥、凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚積、免疫缺陷性障礙、自身免疫性疾病、細(xì)胞死亡、過敏癥、骨質(zhì)疏松癥及心臟病。與JNK通路激活有關(guān)的治療靶疾病包括慢性骨髓性白血病(CML)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、骨關(guān)節(jié)炎、局部缺血、癌癥和神經(jīng)退行性疾病。由于JNK激活的重要的結(jié)果是與肝病和肝缺血有關(guān)，所以本發(fā)明化合物也可以用于治療各種肝臟障礙。JNK在心血管疾病(例如心肌梗塞或充血性心衰)中的作用已有報(bào)道，它表明JNK對各種形式的心臟應(yīng)力都會介導(dǎo)較大的響應(yīng)。已經(jīng)證明JNK級聯(lián)在T-細(xì)胞活化中也起作用，包括IL-2啟動(dòng)子的激活。所以，JNK抑制劑在改變病理性免疫響應(yīng)中具有治療價(jià)值。在各種癌癥中，JNK活化的作用也已經(jīng)被確定，從而表明JNK抑制劑在癌癥中的可能的應(yīng)用。例如，構(gòu)成性活化的JNK與HTLV-1介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生有關(guān)[Oncogene 13135-42(1996)]。JNK可能在卡波西肉瘤(KS)中也起作用。與KS增殖有關(guān)的其他細(xì)胞活素的其他增殖作用可能也是由JNK介導(dǎo)的，諸如，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、IL-6及TNFα。另外，在p210 BCR-ABL轉(zhuǎn)化細(xì)胞中c-jun基因的調(diào)節(jié)相應(yīng)于JNK活性，提示JNK抑制劑在治療慢性骨髓性白血病(CML)中的作用[Blood 922450-60(1998)]。
據(jù)認(rèn)為某些異常增殖病癥與raf表達(dá)有關(guān)，所以認(rèn)為應(yīng)該對raf表達(dá)的抑制有響應(yīng)。Raf蛋白的異常的高水平表達(dá)也與轉(zhuǎn)化及異常的細(xì)胞增殖有關(guān)。這些異常增殖病癥也被認(rèn)為會對raf表達(dá)的抑制有響應(yīng)。例如，據(jù)認(rèn)為所有肺癌細(xì)胞系中的60％表現(xiàn)出異常高水平的c-raf mRNA和蛋白，因此相信c-raf蛋白的表達(dá)在異常細(xì)胞增殖中起到一定的作用。異常增殖病癥的另外的實(shí)例為過度增殖性障礙，諸如癌癥、腫瘤、增生、肺纖維化、血管生成、銀屑病；動(dòng)脈粥樣硬化和血管中平滑肌細(xì)胞增殖，例如狹窄或血管成形術(shù)后的再狹窄。Raf參與其中的細(xì)胞信號通路也與以T-細(xì)胞增殖(T-細(xì)胞活化和生長)為特征的炎癥障礙有關(guān)，例如，如組織移植排斥、內(nèi)毒素性休克和腎小球腎炎。
應(yīng)力激活的蛋白激酶(SAPKs)是蛋白激酶的一個(gè)家族，它代表了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的倒數(shù)第二步，導(dǎo)致c-jun轉(zhuǎn)錄因子的活化和c-jun調(diào)節(jié)的基因的表達(dá)。c-jun尤其與基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)，該基因?qū)⑴cDNA修復(fù)的蛋白進(jìn)行編碼，該DNA由于基因毒性損傷而被破壞。所以，在細(xì)胞中抑制SAPK活性的藥物能夠阻止DNA修復(fù)并使得細(xì)胞對藥物敏感，從而導(dǎo)致DNA破壞或抑制DNA合成，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或抑制細(xì)胞增殖。
有絲分裂原激活的蛋白激酶(MAPKs)是保守信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的組成部分，它激活對各種細(xì)胞外信號有響應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)譯因子及其它靶分子。通過有絲分裂原激活的蛋白激酶(MKKs)，在具有Thr-X-Tyr序列的雙磷酸化基序上，MAPKs被磷酸化作用激活。在高級真核細(xì)胞中，MAPK信號的生理學(xué)作用與細(xì)胞事件有關(guān)，諸如增殖、瘤形成、發(fā)展及分化。因此，通過這些通路(尤其是通過MKK4和MKK6)調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能夠使與MAPK信號有關(guān)的人類疾病(諸如炎癥疾病、自身免疫性疾病和癌癥)的治療和預(yù)防性治療得到進(jìn)展。
人類核糖體S6蛋白激酶家族由至少8位成員(RSKl、RSK2、RSK3、RSK4、MSK1、MSK2、p70S6K和p70S6Kb)組成。核糖體蛋白S6蛋白激酶具有許多重要的功能，其中一個(gè)重要的作用就是在蛋白生物合成過程中調(diào)節(jié)mRNA轉(zhuǎn)譯(Eur.J.Biochem2000年11月；267(21)6321-30，ExpCell Res.Nov.25，1999；253(1)100-9，Mol Cell Endocrinoll.1999年5月25日；151(1-2)65-77)。S6核糖體蛋白通過p70S6的磷酸化作用也參與了細(xì)胞游動(dòng)性(Immunol.Cell Biol.2000年8月；78(4)447-51)和細(xì)胞生長(Prog.Nucleic acid Res.Mol.Biol.，2000；65101-27)的調(diào)節(jié)，因此，它在腫瘤轉(zhuǎn)移、免疫應(yīng)答和組織修復(fù)以及其它疾病中是重要的。
SAPK′s(也稱為“junN-末端激酶”或“JNK′s”)是蛋白激酶的一個(gè)家族，代表信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中倒數(shù)第二步，導(dǎo)致c-jun轉(zhuǎn)錄因子的活化和c-jun調(diào)節(jié)的基因的表達(dá)。特別是，c-jun與基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)，該基因?qū)⑴cDNA修復(fù)的蛋白進(jìn)行編碼，該DNA由于基因毒性損傷而被破壞。所以，在細(xì)胞中抑制SAPK活性的藥物能夠阻止DNA修復(fù)并使得細(xì)胞對這些癌癥治療形式(通過誘導(dǎo)DNA損壞而起作用)敏感。
BTK在下列自身免疫和/或炎癥疾病中起作用，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性血管炎(multiple vasculitides)、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、重癥肌無力和哮喘。由于BTK在B-細(xì)胞活化中的作用，所以BTK抑制劑可用作B-細(xì)胞介導(dǎo)的致病行為(諸如自身抗體產(chǎn)生)的抑制劑，并用于治療B-細(xì)胞淋巴瘤和白血病。
CHK2為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的關(guān)卡激酶家族的一員，參與了DNA損壞的監(jiān)督機(jī)制，諸如環(huán)境致突變原和內(nèi)在的活性氧所導(dǎo)致的損壞。因此，它可以作為腫瘤抑制物和癌癥治療的靶物質(zhì)。
CSK影響了癌癥細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力，特別是結(jié)腸癌。
Fes為非-受體蛋白酪氨酸激酶，它與各種細(xì)胞活素的信號傳導(dǎo)通路以及骨髓細(xì)胞的分化有關(guān)。Fes也是粒細(xì)胞分化機(jī)制的關(guān)鍵成分。
Flt3受體酪氨酸激酶的活性與白血病和骨髓增生異常綜合征有關(guān)。約25％的AML白血病細(xì)胞在細(xì)胞的表面上表達(dá)自磷酸化(p)FLT3酪氨酸激酶的構(gòu)成性的活性形式。p-FLT3的活性使得白血病細(xì)胞能夠生長和存活。急性白血病患者(其白血病細(xì)胞表達(dá)p-FLT3激酶活性)具有較差的總體臨床效果。p-FLT3激酶活性的抑制誘導(dǎo)了白血病細(xì)胞的凋亡(程序化的細(xì)胞死亡)。
IKK α和IKK β(1和2)的抑制劑用于治療下列疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、移植排斥反應(yīng)、炎癥性腸病、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、銀屑病、多重硬化癥、中風(fēng)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、阿爾茨海默病、腦缺血、外傷性腦損傷、巴金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、蛛網(wǎng)膜下出血或其他疾病或障礙，上述疾病或障礙與腦內(nèi)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)炎癥介質(zhì)的過量產(chǎn)生有關(guān)。
Met與主要的人類癌癥的大多數(shù)類型有關(guān)，其表達(dá)通常與較差的預(yù)后和轉(zhuǎn)移有關(guān)。Met抑制劑用于治療下列疾病癌癥例如肺癌、NSCLC(非小細(xì)胞肺癌)、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳癌、婦科腫瘤(如子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、陰道癌或外陰癌)、霍奇金病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌癥(例如，甲狀腺癌、甲狀旁腺或腎上腺癌)、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、兒童實(shí)體瘤、淋巴細(xì)胞淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌(例如腎細(xì)胞癌、腎盂癌)、兒科惡性腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)瘤(例如，原發(fā)性CNS淋巴瘤、脊柱腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或垂體腺瘤)、血癌(例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病等)、Barrett食管(癌前綜合征)、贅生性皮膚疾病、銀屑病、蕈樣霉菌病(mycoses fungoides)和良性前列腺肥大、糖尿病相關(guān)的疾病(諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜缺血和視網(wǎng)膜新血管化)、肝硬化、心血管疾病(諸如動(dòng)脈粥樣硬化)、免疫性疾病(諸如自身免疫性疾病)和腎臟疾病。優(yōu)選地，疾病為癌癥諸如急性骨髓性白血病和結(jié)直腸癌。
Nima-相關(guān)的激酶2(Nek2)為細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的蛋白激酶，當(dāng)位于細(xì)胞中心體的有絲分裂開始時(shí)它具有最大活性。功能研究表明Nek2調(diào)節(jié)細(xì)胞中心體的分離和紡錘體的形成。在衍生自人類腫瘤(包括子宮頸、卵巢、前列腺腫瘤，尤其是乳房腫瘤)的細(xì)胞系中，Nek2蛋白提高了2-5倍。
p70S6K介導(dǎo)的疾病或病癥包括但不限于增殖性障礙，諸如癌癥和結(jié)節(jié)性硬化癥。
根據(jù)前述，本發(fā)明進(jìn)一步提供了對于需要此類治療的患者預(yù)防或治療上述任一疾病或障礙的方法，該方法包括給所述患者施用治療有效量的(參見下文中的“施用和藥物組合物”)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。對于上述任何應(yīng)用，所需的劑量將取決于施用的方式、待治療的具體病癥和所需的療效。
施用和藥物組合物 通常而言，本發(fā)明化合物通過本領(lǐng)域已知的任何常用和可接受的方式以治療有效量施用，可以單獨(dú)施用，也可以與一種或多種治療藥物合用。治療有效量可以根據(jù)下列因素進(jìn)行較大的調(diào)整疾病的嚴(yán)重程度、個(gè)體的年齡及相關(guān)的健康情況、所使用的化合物的效力及其它因素。通常，日劑量范圍在每kg體重約0.03-2.5mg時(shí)，基本上可以獲得滿意的效果。對于大型哺乳動(dòng)物，如人類，指定的日劑量范圍在約0.5mg-約100mg，可以，例如，以分劑量至多每天四次或以緩釋劑型施用。口服施用的適當(dāng)?shù)膯挝粍┬秃屑s1-50mg的活性成分。
本發(fā)明化合物可以通過常規(guī)途經(jīng)以藥物組合物形式施用，特別是下列施用途經(jīng)腸道(如，口服，例如以片劑或膠囊的形式)，腸胃外(如，以注射溶液或懸浮液的形式)，局部(如，以洗劑、凝膠、軟膏或霜?jiǎng)┑男问交蛘咭员乔换蛩▌┑男问?。含有本發(fā)明化合物(以游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽的形式)和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物可以通過常規(guī)方法進(jìn)行生產(chǎn)，通過混合、制粒或包衣的方法。例如，口服組合物可以是片劑或明膠膠囊，含有活性成分和下列輔料a)稀釋劑，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；對于片劑也包括c)粘合劑，例如，硅酸鎂鋁、淀粉漿、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果需要，還包括d)崩解劑，例如，淀粉、瓊脂、藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、調(diào)味劑和甜味劑。注射用組合物可以是等滲水溶液或懸浮液，栓劑可以自脂肪乳劑或懸浮液制備。組合物可以是滅菌的和/或含有輔助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑，增溶劑，用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們也可以含有其他有治療價(jià)值的物質(zhì)。用于透皮應(yīng)用的適當(dāng)?shù)闹苿┌ㄓ行Я康谋景l(fā)明化合物和載體。所述載體可以包括可吸收的藥理學(xué)上可接受的溶劑，用以輔助透過宿主的皮膚。例如，透皮裝置為繃帶形式，它包括被膜、含有藥物和任選載體的儲庫、任選的控速屏障和將該裝置固定在皮膚上的工具，所述控速屏障可以將化合物以可控和預(yù)定的速率在較長的時(shí)間內(nèi)傳遞到宿主的皮膚。也可以采用基質(zhì)透皮劑型。用于局部(例如皮膚和眼睛)應(yīng)用的適當(dāng)?shù)膭┬蛢?yōu)選為本領(lǐng)域中已知的水溶液、軟膏、霜?jiǎng)┗蚰z。此類劑型可以含有增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強(qiáng)劑、緩沖劑和防腐劑。
本發(fā)明化合物可以與一種或多種治療劑一起(藥物組合)以治療有效量施用，例如，當(dāng)與其他免疫調(diào)節(jié)劑或抗炎藥物聯(lián)合使用時(shí)，可以產(chǎn)生協(xié)同作用，例如當(dāng)與環(huán)孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素或其免疫抑制劑類似物一起聯(lián)合使用時(shí)，例如，環(huán)孢菌素A(CsA)、環(huán)孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或相似的化合物，皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、來氟米特、咪唑立賓、霉酚酸、霉酚酸酯、15-脫氧精胍菌素，免疫抑制抗體，尤其是用于白細(xì)胞受體的單克隆抗體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或其配體，或其它免疫調(diào)節(jié)化合物，諸如CTLA41g。當(dāng)本發(fā)明化合物與其它治療藥聯(lián)合施用時(shí)，聯(lián)合施用的化合物的劑量當(dāng)然要取決于所使用的聯(lián)合藥物的類型，取決于所使用的特定的藥物及待治療的病癥等。
本發(fā)明也提供藥物組合，如藥盒，它包括a)第一種成分，它是在本文公開的本發(fā)明化合物，可以是游離形式或是藥學(xué)上可接受的鹽的形式，和b)至少一種聯(lián)合成分。所述藥盒可以含有用于指導(dǎo)施用的說明書。
此處所用術(shù)語“聯(lián)合施用”等是指包括將選定的治療藥物施用于單個(gè)患者，并且也包括通過相同或不同的途經(jīng)在相同的時(shí)間或不同的時(shí)間施用的治療方案。
此處所用術(shù)語“藥物組合”是指將多于一種活性成分混合或組合得到的產(chǎn)物，它包括活性成分的固定和非固定組合。術(shù)語“固定組合”是指將活性成分(如式I化合物和聯(lián)合成分)以單一實(shí)體或劑型的形式同時(shí)施用于患者。術(shù)語“非固定組合”是指將活性成分(如式I化合物和聯(lián)合成分)以不同的實(shí)體施用于患者，可以同時(shí)、共同或順序施用，沒有具體的時(shí)間限制，其中此類施用在患者體內(nèi)提供了2個(gè)化合物的治療有效的水平。后者也應(yīng)用于雞尾酒療法，例如，3種或以上的活性成分的施用。
制備本發(fā)明化合物的方法 本發(fā)明也包括用于制備本發(fā)明化合物的方法。在下述反應(yīng)中，有可能需要保護(hù)反應(yīng)官能團(tuán)，例如羥基、氨基、亞氨基、巰基或羧基，因?yàn)槠谕@些官能團(tuán)存在于終產(chǎn)物中，所以應(yīng)避免它們參與不需要的反應(yīng)。常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)可以采用標(biāo)準(zhǔn)操作，例如，參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in Organic Chemistry)”，JohnWiley and Sons，1991。
式I化合物可以通過下列反應(yīng)方案I-V的方法進(jìn)行制備 反應(yīng)方案I
式2化合物可通過式1化合物與NaSMe在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，THF)存在下反應(yīng)制備。式3化合物可通過式2化合物和氰乙酸甲酯在溶劑(例如，DMSO、DMF等)的存在下使用適當(dāng)?shù)膲A(例如，氫化鈉(NaH))反應(yīng)制備。
式4化合物可通過式3化合物與NaCl在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，DMSO與水的混合物)中的脫羧作用進(jìn)行制備，并且在約120至約180℃的溫度范圍內(nèi)需要4小時(shí)完成。式4化合物可與適當(dāng)?shù)南┌沸纬稍噭?例如N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛)轉(zhuǎn)化得到式5化合物，并需24小時(shí)完成。得到的烯胺5與適當(dāng)?shù)碾路磻?yīng)得到式6化合物。式7化合物可通過式6化合物與適當(dāng)?shù)柠u化物(例如，N-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺)反應(yīng)進(jìn)行制備。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)拇呋瘎?例如Pd(II)鹽等)、適當(dāng)?shù)呐潴w(例如，Xantphos等)和適當(dāng)?shù)娜軇?例如1，4-二噁烷等)存在下在約80至約150℃的溫度范圍下進(jìn)行，并需約20小時(shí)完成。式7化合物可進(jìn)一步地被適當(dāng)?shù)难趸瘎?例如m-氯代過氧苯甲酸(mCPBA)等)氧化得到式8化合物，并需6小時(shí)完成。式9化合物可通過式8化合物與適當(dāng)?shù)陌坊虮桨贩磻?yīng)進(jìn)行制備。反應(yīng)在100-150℃的溫度范圍下進(jìn)行，并需10小時(shí)完成。烷基胺置換的反應(yīng)條件涉及在適當(dāng)溶劑(例如DMSO、DMF等)中加熱式9化合物與5-10當(dāng)量的胺。
反應(yīng)方案II
烯胺5與肼的反應(yīng)得到式10化合物。式11化合物可通過式10化合物與烷基化試劑(例如，碘代甲烷)在溶劑(例如DMSO、DMF等)的存在下使用適當(dāng)?shù)膲A(例如，氫化鈉(NaH))進(jìn)行反應(yīng)而制備。
式12的化合物可通過式11化合物與適當(dāng)?shù)柠u化物(例如N-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺)進(jìn)行反應(yīng)而制備。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)拇呋瘎?例如Pd(II)鹽等)、適當(dāng)?shù)呐潴w(例如，Xantphos等)和適當(dāng)?shù)娜軇?例如1，4-二噁烷等)存在下，在約80℃至約150℃的溫度范圍下進(jìn)行，并需約20小時(shí)完成。式12化合物可進(jìn)一步地與適當(dāng)?shù)难趸瘎?例如，m-氯過氧苯甲酸(mCPBA)等)氧化得到式13化合物，并需6小時(shí)完成。式14化合物可通過式13化合物與適當(dāng)?shù)陌坊虮桨贩磻?yīng)而制備。反應(yīng)在100-150℃的范圍下進(jìn)行并需10小時(shí)完成。烷基胺置換的反應(yīng)條件涉及式13化合物與5-10當(dāng)量的胺在適當(dāng)?shù)娜軇?例如DMSO、DMF等)中加熱。
反應(yīng)方案III
式15化合物可通過式2化合物與肼在溶劑(例如乙醇、DMSO、DMF等)存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備。式15化合物與適當(dāng)?shù)碾?例如3-氨基巴豆腈)環(huán)合得到式16化合物。式17化合物可通過式16化合物與適當(dāng)?shù)柠u化物(例如N-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺)反應(yīng)而制備。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)拇呋瘎?例如Pd(II)鹽等)、適當(dāng)?shù)呐潴w(例如Xantphos等)和適當(dāng)?shù)娜軇?例如1，4-二噁烷等)存在下，在約80至約150℃溫度范圍下進(jìn)行，并需約20小時(shí)完成。式17化合物可被適當(dāng)?shù)难趸瘎?例如m-氯代過氧苯甲酸(mCPBA)等)進(jìn)一步氧化得到式18化合物，并可需6小時(shí)完成。式19化合物可通過式18化合物與適當(dāng)?shù)陌坊虮桨贩磻?yīng)而制備。反應(yīng)在100-150℃的溫度范圍下進(jìn)行并可需10小時(shí)完成。烷基胺置換的反應(yīng)條件涉及在適當(dāng)?shù)娜軇?例如DMSO、DMF等)下加熱式18化合物與5-10當(dāng)量的胺。
反應(yīng)方案IV
式20化合物可通過4，6-二氯嘧啶與適當(dāng)?shù)陌?例如甲胺)在適當(dāng)溶劑(例如乙醇、THF等)的存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備。式21化合物可通過式20化合物與Boc2O在溶劑(例如THF、DCM等)的存在下使用適當(dāng)?shù)膲A(例如DMAP)反應(yīng)而制備。式22化合物可通過式21化合物與肼在溶劑(例如乙醇、THF、DMF等)的存在下反應(yīng)而制備。式22化合物與適當(dāng)?shù)碾?例如，乙基(乙氧基亞甲基)氰基乙酸酯環(huán)合得到式23化合物。式23化合物與適當(dāng)?shù)膲A(例如NaOH)水解得到式24化合物。式25化合物可通過式24化合物的脫羧作用制備，在約150至約180℃溫度范圍下需4小時(shí)完成。式26化合物可通過式25化合物與適當(dāng)?shù)柠u化物(例如，N-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺)反應(yīng)而制備。該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)拇呋瘎?例如Pd(II)鹽等)、適當(dāng)?shù)呐潴w(例如Xantphos等)和適當(dāng)?shù)娜軇?例如1，4-二噁烷等)存在下、在約80至約150℃的溫度范圍下進(jìn)行，需約20小時(shí)完成。
反應(yīng)方案V
式27化合物可通過式1化合物與肼在溶劑(例如乙醇、DMSO、DMF等)的存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備。式27化合物與適當(dāng)?shù)碾?例如3-氨基巴豆腈)環(huán)合得到式28化合物。式29化合物可通過式28化合物與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)制備。反應(yīng)在50-100℃的溫度范圍下進(jìn)行，并需10小時(shí)完成。式30化合物可通過式29化合物與適當(dāng)?shù)柠u化物(例如N-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-3-碘代-4-甲基-苯甲酰胺)反應(yīng)制備。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)拇呋瘎?例如Pd(II)鹽等)、適當(dāng)?shù)呐潴w(例如Xantphos等)和適當(dāng)?shù)娜軇?例如1，4-二噁烷等)存在下在約80至約150℃的溫度范圍下進(jìn)行，并可需約20小時(shí)完成。
反應(yīng)方案VI
其中R12如本發(fā)明的概述所定義。式33化合物可通過式32化合物與三烷基(乙烯基)錫烷在適當(dāng)?shù)拇呋瘎?例如Pd(0)復(fù)合物或Pd(II)鹽等)、適當(dāng)?shù)牧?配體(等)、和溶劑(例如1，4-二噁烷、THF等)存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備。乙烯基基團(tuán)使用本領(lǐng)域中熟知的條件裂解(臭氧解、OsO4/NaIO4，等)得到式34化合物。使用伯胺或仲胺在還原劑(NaBH4、Na(OAc)3BH、Na(CN)BH3等)和適當(dāng)?shù)娜軇?乙醇、1，2-二氯乙烷、DMF等)存在下還原氨化得到式35化合物。式35化合物皂化作用得到式36的羧酸。式29化合物與式37化合物在適當(dāng)?shù)拇呋瘎?例如Pd(II)鹽等)、適當(dāng)?shù)呐潴w(例如Xantphos等)和適當(dāng)?shù)娜軇?例如1，4-二噁烷等)存在下，在約80至約150℃的溫度范圍下反應(yīng)，得到式38化合物。在酸性條件下諸如三氟醋酸/DCM的條件下，Boc基團(tuán)脫保護(hù)得到式39化合物。在標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)反應(yīng)條件(HATU/DIEA，EDCI/HOBT等)下式36的羧酸和式39的胺之間形成酰胺鍵得到式40化合物。
式I化合物合成的詳細(xì)實(shí)施例可見于下文的實(shí)施例中。
制備本發(fā)明化合物的另外的方法 通過使化合物的游離堿與藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)，可以制備本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。另外，通過使化合物的游離酸與藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)，可以制備本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。另外，使用原料或中間體的鹽可以制備本發(fā)明化合物的鹽。
本發(fā)明化合物的游離酸或游離堿可以分別自相應(yīng)的堿加成鹽或酸加成鹽制備。例如，通過用適當(dāng)?shù)膲A(例如，氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理，可以將本發(fā)明化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿。通過用適當(dāng)?shù)乃?如，鹽酸等)處理，可以將本發(fā)明化合物的堿加成鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離酸。
在適當(dāng)?shù)亩栊杂袡C(jī)溶劑(如，乙腈、乙醇、二氧六環(huán)水溶液等)中，于0-80℃，通過采用還原劑(如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物等)處理，本發(fā)明化合物的非氧化形式可以自本發(fā)明化合物的N-氧化物制備。
本發(fā)明化合物的前藥衍生物可以按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備(如，細(xì)節(jié)參見Saulnier等，(1994)，Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，第4卷，第1985頁)。例如，通過使本發(fā)明的非衍生化的化合物與適當(dāng)?shù)陌被柞；噭?例如，1，1-酰氧基烷基羰基氯(carbanochloridate)、對-硝基苯基碳酸酯等)反應(yīng)，可以制備適當(dāng)?shù)那八帯?br> 本發(fā)明化合物的被保護(hù)的衍生物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。用于產(chǎn)生保護(hù)基團(tuán)和除去它們的技術(shù)的詳述可以參見T.W.Greene，＂有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)(Protecting Groups in Organic Chemistry)＂，第三版，John Wiley and Sons，Inc.，1999。
本發(fā)明化合物可以在本發(fā)明的方法中方便地制備或形成，如溶劑化物(如，水合物)。本發(fā)明化合物的水合物可以通過自水溶液/有機(jī)溶劑混合物中重結(jié)晶方便地制備，采用的有機(jī)溶劑例如二噁英、四氫呋喃或甲醇。
通過使化合物的外消旋混合物與光學(xué)活性的拆分試劑反應(yīng)形成非對映異構(gòu)體化合物對，分離非對映異構(gòu)體并回收光學(xué)純的對映體，可以制備本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體。盡管對映體的拆分可以采用本發(fā)明化合物的共價(jià)非對映異構(gòu)體衍生物進(jìn)行，但是優(yōu)選可分離的復(fù)合物(如，結(jié)晶型非對映異構(gòu)體鹽)。非對映異構(gòu)體具有顯著不同的物理性質(zhì)(如，熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解度、反應(yīng)性等)，利用這些不同點(diǎn)可以容易地進(jìn)行分離。通過色譜技術(shù)可以分離非對映異構(gòu)體，或者優(yōu)選，根據(jù)溶解性的不同通過分離/拆分技術(shù)進(jìn)行分離。然后，通過任何不會導(dǎo)致消旋化的實(shí)用方法重新獲得光學(xué)純的對映異構(gòu)體和拆分劑。用于通過外消旋混合物拆分化合物的立體異構(gòu)體的技術(shù)的更詳細(xì)描述可見于Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“對映異構(gòu)體、外消旋體和拆分”，John Wiley和Sons，Inc.，1981。
總之，式I化合物可通過下述方法制備，該方法包括 (a)反應(yīng)方案I至V中的那些，和 (b)可任選將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽； (c)可任選將本發(fā)明化合物鹽轉(zhuǎn)化為非鹽形式； (d)可任選將本發(fā)明化合物的非氧化物形式轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的N-氧化物； (e)可任選將本發(fā)明化合物的N-氧化物形式轉(zhuǎn)化為非氧化物形式； (f)可任選自異構(gòu)體混合物拆分本發(fā)明化合物的單個(gè)異構(gòu)體； (g)可任將本發(fā)明的非衍生化的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的前藥衍生物；和 (h)可任選將本發(fā)明化合物的前藥衍生物轉(zhuǎn)化為其非衍生化形式。
當(dāng)本文中未對起始材料的制備進(jìn)行具體描述時(shí)，則所述化合物是已知的或者可通過本領(lǐng)域已知的類似方法或如下文實(shí)施例所述進(jìn)行制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解上述轉(zhuǎn)化僅僅是制備本發(fā)明化合物方法的代表，并可類似地使用其他公知的方法。
實(shí)施例 本發(fā)明通過下列闡明本發(fā)明式I化合物制備方法的實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明，但并非對其范圍加以限定。
實(shí)施例1 N-(4-甲基-3-{2-甲基-4-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
將4，6-二氯-嘧啶1(20.93g，140mmol)、甲硫醇鈉(10.34g，147mmol)在THF(100mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物。殘留物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。分離有機(jī)層并用鹽水洗滌，Na2SO4干燥。粗品通過從己烷(60mL)中重結(jié)晶純化得到4-氯-6-甲基硫烷基-嘧啶。濃縮母液且殘留物用硅膠閃式色譜、以0％至10％的在己烷中的乙酸乙酯洗脫進(jìn)行純化，得到包含4-氯-6-甲基硫烷基-嘧啶及少量副產(chǎn)物4，6-雙甲基硫代-嘧啶，該副產(chǎn)物易于在下一步驟中去除。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ 8.72(s，1H)，7.21(s，1H)，2.58(s，3H)。

在23℃下(如果需要用冰-水冷卻)，向NaH(2.19g，55mmol，60％在油中)在DMSO(20mL)中的混懸液中加入氰基乙酸甲酯(4.88mL，51mmol)。在停止發(fā)生氫氣后，加入4-氯-6-甲基硫烷基-嘧啶(3.56g，，22mmol)。將反應(yīng)在80℃下加熱5小時(shí)。之后反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用冰-冷卻的飽和NH4Cl(50mL)終止反應(yīng)。濾出固體并用水洗滌。向固體中加入100mL己烷并在60℃加熱1小時(shí)，然后冷卻至室溫。濾出固體并用己烷洗滌得到氰基-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-乙酸甲酯。1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ8.42(d，1H)，6.64(s，1H)，3.71(s，3H)，2.55(s，3H)。MS m/z 224.10(M+1)。

Smith瓶(10-20mL)中加入氰基-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-乙酸甲酯(0.83g，3.72mmol)、NaCl(1.0g)、水(1mL)和DMSO。將小瓶封口并在160℃下在Smith合成器中輻射50分鐘。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和鹽水中分配，并用硅藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗滌。分離有機(jī)層，并用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，濾過并濃縮。粗品用硅膠閃式色譜、以在己烷中的乙酸乙酯從10％至100％洗脫純化，得到(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-乙腈1H NMR 400MHz(CDCl3)δ 8.93(s，1H)，7.47(s，1H)，4.20(s，2H)，2.56(s，3H)；MS m/z166.00(M+1)。

將叔-丁氧基-雙(二甲基氨基)甲烷(0.60mL，2.9mmol)在0℃下加至(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-乙腈(0.397g，2.4mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，殘留物無需進(jìn)一步純化用于下一步反應(yīng)。

將粗品5和甲基肼(0.414mL，8.53mmol)在乙醇(15mL)中的混合物在80℃下加熱16小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。分離有機(jī)層并用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，濾過并濃縮。粗品用硅膠閃式色譜、以在己烷中的乙酸乙酯從10％至100％洗脫純化，得到2-甲基-4-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基胺1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ 8.70(s，1H)，7.93(s，1H)，7.43(s，1H)，6.69(s，br2H)，3.57(s，3H)，2.53(s，3H)；MS m/z 222.00(M+1)。

將2-甲基-4-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基胺(120mg，0.54mmol)與N-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(290mg，0.81mmol)、醋酸鈀(25mg，0.1mmol)、Xantophos(100mg，0.17mmol)和碳酸銫(530mg，1.63mmol)混合。在氮?dú)猸h(huán)境下加入10mL的無水1，4-二噁烷，混合物在150℃下接受微波照射一小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用100mL THF處理，過硅藻土柱并濃縮。粗品用ISCO色譜、以在己烷中的乙酸乙酯10％至100％洗脫純化，得到N-{4-甲基-3-[2-甲基-4-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺MSm/z 499.1(M+1)。

將N-{4-甲基-3-[2-甲基-4-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(175mg，0.35mmol)在40mL CH2Cl2中的混懸液在0℃下用3-氯代過氧苯甲酸(77％max，150mg，0.67mmol，1.9eq)處理。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。在氧化完成后，反應(yīng)混合物用飽和硫代硫酸鈉溶液15mL終止反應(yīng)，并劇烈攪拌30分鐘，然后用100mL二氯甲烷處理。反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水層之間分配。有機(jī)層用飽和NaHCO3溶液、水和鹽水依序洗滌，然后用Na2SO4干燥，濃縮得到黃色固體狀的N-{3-[4-(6-甲亞磺?；?嘧啶-4-基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺。粗品直接用于下一步MS m/z515.1(M+1)。

將N-{3-[4-(6-甲亞磺?；?嘧啶-4-基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(40mg，0.078mmol)和2-嗎啉-4-基-乙基胺(100μL)在2-丙醇中的混合物在80℃下加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。然后將粗品用1mL DMSO處理并用LC/MS純化得到N-(4-甲基-3-{2-甲基-4-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺。
實(shí)施例2 N-(4-甲基-3-{1-甲基-4-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
將叔-丁氧基雙(二甲基氨基)甲烷(0.665mL，3.22mmol)在0℃下加至(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-乙腈(0.484g，2.93mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，且殘留物無需進(jìn)一步純化用于下一步。
以上粗品混合物與肼一水合物(0.426mL，8.78mmol)在乙醇(15mL)中的混合物在80℃下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。分離有機(jī)層并用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，濾過并濃縮。粗品用硅膠閃式色譜以在己烷中的乙酸乙酯10％至100％洗脫純化，得到2-甲基-4-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基胺1H NMR400MHz(d6-DMSO)δ 8.70(s，1H)，7.92(bs，1H)，7.44(bs，1H)，6.45(bs，2H)，5.78(bs，1H)，2.53(s，3H)；MS m/z 208.06(M+1)。

向4-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基胺(245mg，1.18mmol)的溶液中滴加NaOMe溶液(25wt％在MeOH中，425μL，1.53mmol)。反應(yīng)混合物持續(xù)攪拌30分鐘。然后將碘甲烷(110uL，1.76mmol)滴加至反應(yīng)混合物中。室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物濃縮，用75mL乙酸乙酯處理，并用水洗滌。過濾去除未溶解的固體。分離得到的濾液，并將收集的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并濃縮。粗品用ISCO色譜以在己烷中的乙酸乙酯25％至100％洗脫純化，得到1-甲基-4-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基胺1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ 8.73(s，1H)，8.27(s，1H)，7.44(s，1H)，5.81(s，1H)，3.65(s，3H)，2.53(s，3H)；MS m/z 222.07(M+1)。

將甲基-4-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基胺(61mg，0.27m mol)與N-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(161mg，0.45mmol)、醋酸鈀(20mg，0.089mmol)、Xantophos(78mg，0.135mmol)和碳酸銫(280mg，0.86mmol)混合。在氮?dú)猸h(huán)境下加入2mL無水1，4-二噁烷，且該混合物在150℃下接受微波照射45分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用100mL THF處理，過硅藻土柱并濃縮。粗品用ISCO色譜以在己烷中的乙酸乙酯10％至100％洗脫純化，得到N-{4-甲基-3-[1-甲基-4-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺。

N-{4-甲基-3-[1-甲基-4-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(128mg，0.26mmol)在25mL CH2Cl2中的混懸液在0℃下用3-氯代過氧苯甲酸(77％max，86mg，0.38mmol)處理。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒊掷m(xù)攪拌3小時(shí)。在氧化結(jié)束后，反應(yīng)混合物用飽和硫代硫酸鈉溶液10ml終止反應(yīng)并劇烈攪拌30分鐘，然后用75mL二氯甲烷處理。反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水層之間分配。有機(jī)層用飽和NaHCO3溶液、水和鹽水依序洗滌，然后用Na2SO4干燥，濃縮得到黃色固體狀的N-{3-[4-(6-甲亞磺?；?嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺。粗品直接用于下一步。

N-{3-[4-(6-甲亞磺酰基-嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(30mg，0.058mmol)和2-嗎啉-4-基-乙胺(100uL)在2-丙醇中的混合物在80℃下加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并凝結(jié)。粗品然后用1mL DMSO處理并用LC/MS純化得到N-(4-甲基-3-{1-甲基-4-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺。
實(shí)施例3 N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
將4-氯-6-甲基硫烷基-嘧啶(1.1g，6.85mmol)、肼一水合物(1.2g，23.5mmol)和2-丙醇(10mL)的混合物在90℃下加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮，用水研細(xì)，并過濾。未溶解的固體用水洗滌，風(fēng)干得到淡黃色固體狀的(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-肼1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ 8.29(s，1H)，8.16(s，1H)，6.55(s，1H)，4.34(s，2H)，2.43(s，3H)；MS m/z 157.05(M+1)。

將(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-肼(1.0g，6.4mmol)、3-亞氨基丁腈(1.1g，12.8mmol)和乙醇(30mL)的混合物在85℃下加熱過夜。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫、凝結(jié)，并用75mL乙酸乙酯處理。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水層之間分配。將有機(jī)層用Na2SO4干燥并濃縮。粗品用ISCO色譜以在己烷中的乙酸乙酯10％至80％洗滌純化，得到5-甲基-2-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基胺1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ 8.72(s，1H)，7.53(s，1H)，6.90(s，1H)，5.26(s，1H)，2.57(s，3H)，2.08(s，3H)；MS m/z 222.07(M+1)。

將5-甲基-2-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基胺(90mg，0.40mmol)與N-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(228mg，0.64mmol)、醋酸鈀(20mg，0.089mmol)、Xantophos(75mg，0.13mmol)和碳酸銫(420mg，1.28mmol)混合。在氮?dú)猸h(huán)境下加入4mL無水1，4-二噁烷，將混合物在150℃下接受微波輻射30分鐘。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用100mL THF處理，過硅藻土柱并濃縮。粗品用ISCO色譜以在己烷中的乙酸乙酯0％至40％洗脫純化，得到N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ 10.65(s，1H)，10.46(s，1H)，8.89(s，1H)，8.30-8.25(m，2H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.80(t，J＝7.5Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，1H)，6.12(s，1H)，2.61(s，3H)，2.34(s，3H)，2.25(s，3H)；MS m/z 499.14(M+1)。

N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(240mg，0.48mmol)在25mL CH2Cl2中的混懸液在0℃下用3-氯代過氧苯甲酸(77％max，162mg，0.72mmol，1.5eq)處理。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時(shí)。氧化完成后，反應(yīng)混合物用飽和硫代硫酸鈉溶液10mL終止反應(yīng)，并劇烈攪拌30分鐘，然后用75mL二氯甲烷處理。反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水層之間分配。有機(jī)層用飽和NaHCO3溶液、水和鹽水依序洗滌，然后用Na2SO4干燥，濃縮得到綠色固體狀的N-{3-[2-(6-甲亞磺?；?嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺。粗品直接用于下一步。MS m/z 515.1(M+1)。

N-{3-[2-(6-甲亞磺?；?嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(20mg，0.04mmol)和2-嗎啉-4-基-乙胺(100uL)在2-丙醇中的混合物在80℃下加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并凝結(jié)。然后粗品用1mL DMSO處理，并通過LC/MS純化得到N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺。
實(shí)施例4 N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
將4，6-二氯-嘧啶(3.53g，23.7mmol)和甲胺(33wt％在乙醇中，10ml，80mmol)在乙醇中的混合物室溫下持續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)混合物濃縮，并用水研磨并過濾。粗品用水、少量乙醇和乙醚依序洗滌，并風(fēng)干得到白色粉末狀的(6-氯-嘧啶-4-基)-甲基-胺1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ8.36-8.16(m，1H)，7.69(s，1H)，6.50(s，1H)，2.90-2.68(m，3H)；MS m/z144.00(M+1)。

(6-氯-嘧啶-4-基)-甲基-胺(10g，69.7mmol)、三乙胺(15mL，106.7mmol)、和二甲基氨基吡啶(8.5g，69.5mmol)在100mL二氯甲烷中的混合物逐份加入二碳酸二叔丁酯(18.75g，85.9mmol)。將反應(yīng)混合物室溫下持續(xù)攪拌4小時(shí)并濃縮。得到的粗品用水處理并濾過。得到的固體真空干燥得到(6-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ 8.80(s，1H)，8.04(s，1H)，3.37(s，3H)，1.52(s，9H)；MS m/z 244.10(M+1)。

(6-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(10g，41.1mmol)、肼一水合物(6.5g，130.0mmol)、和2-丙醇(50mL)的混合物在90℃下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。得到的粗品用水(80mL)和乙醇(15mL)的混合物處理，加熱30分鐘，并緩慢冷卻至室溫。白色沉淀生成。過濾后，將未溶解的固體用水洗滌，真空干燥過夜得到針狀形式的白色粉末狀的(6-肼基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ 8.23(s，1H)，8.19(s，1H)，7.14(s，1H)，4.29(s，2H)，3.23(s，3H)，1.49(s，9H)；MSm/z 240.10(M+1)。

將(6-肼基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4.0g，16.7mmol)、2-氰基-3-乙氧基-丙烯酸乙酯(3.02g，17.5mmol)和乙醇(25mL)的混合物回流加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并用水(10mL)研磨。白色沉淀生成。濾過后，未溶解的固體再用水洗滌，然后風(fēng)干得到白色粉末狀的5-氨基-1-[6-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。

溶解于1，4-二噁烷(20mL)和水(5mL)的混合溶劑中的5-氨基-1-[6-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5.5g，15.2mmol)、氫氧化鋰(1.82g，75.8mmol)的混合物在85℃下加熱8小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用2M HCl水溶液中和至pH～4-5，引起白色沉淀生成。過濾后，未溶解的固體用少量水洗滌，風(fēng)干得到白色粉末狀的5-氨基-1-[6-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ 8.41(s，1H)，8.00-7.40(m，4H)，6.86-6.58(m，1H)，2.86(s，3H)；MS m/z 235.10(M+1)。

將5-氨基-1-[6-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸(230mg，0.98mmol)以粉末形式在熱板上加熱至160℃持續(xù)1.5小時(shí)。粗品用ISCO色譜以在己烷中的乙酸乙酯20％至100％洗脫純化，得到[6-(5-氨基-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ 8.33(s，1H)，7.53(s，1H)，7.35(s，1H)，7.00-6.60(m，3H)，5.34(s，1H)，2.83(bs，3H)；MS m/z 191.10(M+1)。

將[6-(5-氨基-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺(200mg，1.05mmol)與N-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(640mg，1.40mmol)、醋酸鈀(60mg，0.27mmol)、Xantophos(235mg，0.41mmol)和碳酸銫(1.03g，3.15mmol)混合。在氮?dú)猸h(huán)境下加入10mL的無水1，4-二噁烷，該混合物接受微波輻射至160℃持續(xù)25分鐘。該反應(yīng)混合物用150mLTHF處理，過硅藻土柱并凝結(jié)。粗品用ISCO色譜以在二氯甲烷中的THF和甲醇(v/v＝11)0％至10％洗脫純化，得到N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺。
實(shí)施例5 N-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺
將4，6-二氯-嘧啶(18.68g，125mmol)、肼一水合物(18.28mL，376mmol)與2-丙醇(300mL)的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，用水研磨，并過濾。固體用水洗滌，風(fēng)干得到(6-氯-嘧啶-4-基)-肼(16.97g，收率94％)1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ 8.83(s，1H)，8.17(s，1H)，6.76(s，1H)，4.50(s，2H)；MS m/z 145.02(M+1)。

將(6-氯-嘧啶-4-基)-肼(16.97g，117mmol)、3-亞氨基丁腈(28.88g，352mmol)和2-丙醇(500mL)的混合物在85℃加熱5h。然后反應(yīng)混合物冷卻至室溫、凝結(jié)，并從乙醇/水(1:1，400mL)中重結(jié)晶。濾出固體并用水(200mL)、之后用乙醇/水(1:1，100mL)洗滌，干燥得到所需產(chǎn)物20.66g。另外的產(chǎn)物(0.9g)在室溫靜置過夜后從濾液中分離。MS m/z 210.05(M+1)。

將5-甲基-2-(6-氯-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基胺(2.09g，10mmol)與甲胺(40％在水中，9mL)和2-丙醇(30mL)混合?；旌衔镌诿芊獾脑嚬苤性?0℃下加熱。4h后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并凝結(jié)，用水研磨，并濾過。固體用水洗滌，風(fēng)干得到[6-(5-氨基-3-甲基-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺(2.08g，收率97％)1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ 8.80(s，1H)，7.44(s，1H)，6.82-6.74(m，3H)，5.19(s，1H)，2.83(s，3H)，2.06(s，3H)；MS m/z210.64(M+1)。

將[6-(5-氨基-3-甲基-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺(17mg，0.083mmol)、N-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-碘代-4-甲基-苯甲酰胺(41mg，0.104mmol)、Pd(OAc)2(2mg，0.009mmol)、Xantphos(9mg，0.0166mmol)和Cs2CO3(54mg，0.166mmol)在無水1，4-二噁烷(2mL)中的混懸液在耐壓小瓶中以氬氣流脫氣并封口。反應(yīng)在150℃下攪拌1小時(shí)。LCMS顯示反應(yīng)完成。將5％的二硫代氨基甲酸二乙酯(3mL)的溶液加至反應(yīng)中。過濾收集淡黃色沉淀，用水洗滌并干燥。將粗品用柱(SiO2，EtOAc/己烷30至100％)純化得到白色固體(25mg，64％)m/z 475.2(M+1)。
實(shí)施例426 3-((異丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
將100g(371.71mmol)的3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸31溶于干燥的乙醇(300ml)中，將19ml的濃H2SO4(催化劑)室溫下在15分鐘里一滴一滴地加入。反應(yīng)混合物在90℃下攪拌過夜。取出一份并用過LC/MS檢查，觀察到大的產(chǎn)物峰，且未檢測到起始物質(zhì)。將反應(yīng)混合物傾至冰凍的水(200ml)中，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有機(jī)層并用硫酸鎂干燥，純度足夠無需進(jìn)一步純化用于下一步。產(chǎn)物為3-溴-5-(三氟甲基)-苯甲酸乙酯32。MSm/z[M+H+])296.80，1H NMR8.36(s，1H)，8.24，(s，1H)，7.95，(s，1H)，4.41-4.47(q，2H，J＝7.21Hz)，1.42-1.45(t，3H，J＝7.21Hz)。

將50g的3-溴-5-(三氟甲基)-苯甲酸乙酯32溶于干燥的THF(100ml)中，加入三丁基乙烯基錫(56.85g，185.14mmol，1.09eq)，然后加入四(三苯基膦)鈀(0)(2.5g，2.16mmol，0.013eq)。將反應(yīng)在90℃下加熱18小時(shí)。第二天反應(yīng)混合物通過LC/MS檢驗(yàn)，并僅檢測到產(chǎn)物峰無任何痕量的起始物質(zhì)。該反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾去除鈀，然后在真空下除去額外的溶劑。所需化合物然后通過閃式柱色譜先使用己烷然后用10％EtOAc/Hex分離得到3-(三氟甲基)-5-乙烯基苯甲酸乙酯33。MSm/z[M+H+])245.10，1H NMR8.26(s，1H)，8.19，(s，1H)，7.82，(s，1H)，6.76-6.80(dd，J＝4.16Hz，1H)，5.91-5.95(dd，J＝4.16Hz，1H)，5.45-5.48(dd，J＝4.16Hz)，4.41-4.47(q，2H，J＝7.21Hz)，1.42-1.62(t，3H，J＝7.21Hz)。

將25.39g(103.96mmol)的3-(三氟甲基)-5-乙烯基苯甲酸乙酯33溶于干燥的MeOH(200ml)中，將反應(yīng)容器冷卻至-78℃。然后通O3氣1.5小時(shí)直至反應(yīng)混合物變?yōu)樯钏{(lán)色。關(guān)掉臭氧，向反應(yīng)混合物中通以氮?dú)庖詮娜芤褐腥コ嘤嗟某粞酢＜尤?.6g的二甲基硫醚(155.95mmol，1.5eq)，-78℃攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，室溫下再攪拌1小時(shí)。除去全部溶劑，通過閃式柱色譜(5-10％EtOAc/Hex)分離出3-甲?；?5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯34。MSm/z[M+H+])247.18，1H NMR10.16(s，1H)，8.73，(s，1H)，8.56(s，1H)，8.35(s，1H)，4.46-4.51(q，2H，J＝7.21Hz)，1.45-1.49(t，3H，J＝7.21Hz)。

將1g(4.06mmol，1eq)的3-甲?；?5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯34溶于干燥的EtOH(20ml)中。向該反應(yīng)瓶中加入287mg的異丙胺(4.87mmol，1.2eq)和乙酸(5滴)。該反應(yīng)混合物在密封條件下50℃加熱2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并將硼氫化鈉(184mg，4.87mmol，1.2eq)一次性加入。反應(yīng)容器再次封口，在0℃下攪拌混合物半小時(shí)，然后室溫下再攪拌2小時(shí)，反應(yīng)混合物用LC/MS檢查，并發(fā)現(xiàn)單一產(chǎn)物峰，無任何痕量的起始物質(zhì)。將反應(yīng)混合物傾入冰冷的NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并有機(jī)層并用硫酸鎂干燥。使用閃式柱色譜(5-20％乙酸乙酯/Hex)純化后，分離出淡黃色油狀的純化合物3-((異丙基氨基)-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。MSm/z[M+H+])290.20。1H NMR8.10(m，2H)，7.74(s，1H)，4.31-4.37(q，2H，J＝7.20Hz)，3.88(s，2H)，2.75-2.82(m，1H)，1.33-1.38(t，3H，J＝7.20Hz)，1.03-1.05(m，6H)。

將3-((異丙基氨基)甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(1.01g，3.49mmol，1eq)溶于THF/H2O(1:1)10ml中，加入LiOH0.39g(16.32mmol，4.6eq)。室溫下攪拌混合物4小時(shí)，然后用LC/MS檢查無起始物質(zhì)峰。去除有機(jī)溶劑，并再向反應(yīng)容器中加一點(diǎn)水。冷卻反應(yīng)混合物并滴加1M HCl醚溶液直至pH為4和5之間。氯化鋰鹽開始從溶液中沉淀出來。去除多余的有機(jī)溶劑并將沉淀物轉(zhuǎn)移至小瓶中，凍干。MSm/z[M+H+])262.20，1HNMR8.45(s，1H)，8.27(s，1H)，8.15(s，1H)，4.26(s，2H)，3.25-3.38(m，2H)，1.33-1.34(m，2H)。

向高壓試管中加入6-(5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基嘧啶-4-胺29(2.0g，9.8mmol)、3-溴-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯37(2.4g，10.8mmol)、Pd(OAc)2(132mg，0.59mmol)、Cs2CO3(3.5g，10.8mmol)、4，5-雙(二苯基膦)-9，9-二甲基氧雜蒽(340mg，0.59m mol)和1，4-二噁烷(30mL)。將混合物在0℃下用N2沖洗數(shù)分鐘，然后在120℃加熱2天。將混合物傾入水中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用MgSO4干燥，然后真空濃縮。殘留物用閃式色譜[硅膠，己烷:EtOAc/5:5]純化得到4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯38。

將4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯38(2.0g)溶于TFA:DCM/1:1(20mL)的混合溶劑?；旌衔锸覝叵聰嚢?小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物溶于EtOAc中并用NaHCO3水溶液洗滌。分離有機(jī)層，用MgSO4干燥，然后真空濃縮得到6-甲基-N1-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5基)苯-1，3-二胺39。

將6-甲基-N1-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5基)苯-1，3-二胺39(360mg，1.16mmol，1eq)溶于干燥的DMF(10ml)中，接著將3-((異丙基氨基)甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.504mg，1.02mmol，0.9eq)、HATU(663mg，1.74mmol，1.5eq)和DIEA(0.5ml，3.49mmol，3eq)溶于其中。反應(yīng)混合物室溫下攪拌約4小時(shí)直至由LC/MS產(chǎn)物峰證實(shí)反應(yīng)完成。該反應(yīng)混合物然后用NaHCO3溶液終止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘留物用閃式柱色譜純化得到3-((異丙基氨基)甲基-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。MSm/z[M+H+])553.20，1H NMR11.07(s，1H)，10.61(s，1H)，9.17(bs，1H)，8.58(s，1H)，8.45(s，1H)，8.35(s，1H)，8.21(s，1H)，7.95(s，1H)，7.69(s，1H)，7.39(m，1H)，7.24(m，1H)，6.88(s，1H)，6.16(s，1H)，4.36(m，2H)，3.34-3.48(m，1H)，2.87(m，3H)，2.49(m，3H)，2.22(m，3H)，1.33-1.34(m，6H)。
通過重復(fù)上述實(shí)施例中的方法，采用適當(dāng)?shù)脑?，獲得下列表1式中所鑒定的I化合物。
表1













































































































活性分析 測定了與母本32D細(xì)胞相比本發(fā)明化合物選擇性抑制表達(dá)BCR-Abl的32D細(xì)胞(32D-p210)的細(xì)胞增殖的能力。測試選擇性抑制這些BCR-Abl轉(zhuǎn)化的細(xì)胞增殖的化合物對于表達(dá)野生型或突變型BCR-Abl的Ba/F3細(xì)胞的抗增殖活性。另外還測定了化合物抑制Abl、ARG、BCR-Abl、BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、c-Kit、LCK、PDGF-R、b-Raf、c-Raf、SAPK2、Src、Tie2和TrkB激酶的能力。
抑制細(xì)胞BCR-Abl依賴性增殖(高通量方法) 所使用的鼠細(xì)胞系是用BCR-Abl cDNA轉(zhuǎn)化的32D造血祖細(xì)胞系(32D-p210)。這些細(xì)胞保持在補(bǔ)充有青霉素50μg/mL、鏈霉素50μg/mL和L-谷氨酰胺200mM的RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中。未轉(zhuǎn)化的32D細(xì)胞保持在類似條件下并加有15％WEHI條件培養(yǎng)基作為IL3源。
將50μl 32D或32D-p210細(xì)胞懸浮液以每孔5000個(gè)細(xì)胞的密度涂覆到Greiner 384孔微孔板(黑色)中。在每個(gè)孔中加入50nL的試驗(yàn)化合物(1mM，在DMSO儲備溶液中)(STI571作為陽性對照)。在37℃、5％ CO2下將細(xì)胞培養(yǎng)72小時(shí)。在各孔中加入10μL 60％的Alamar Blue溶液(Tek診斷劑)并將細(xì)胞再培養(yǎng)24小時(shí)。使用AcquestTM系統(tǒng)(Molecular Devices)測定熒光密度(530nm處激發(fā)，580nm處發(fā)射)。
抑制細(xì)胞BCR-Abl依賴性增殖 將32D-p210細(xì)胞以每孔15000個(gè)細(xì)胞的密度涂覆到96孔TC板中。向各孔中加入50μL試驗(yàn)化合物的兩倍系列稀釋液(Cmax為40μM)(STI571作為陽性對照)。將細(xì)胞在37℃、5％ CO2下培養(yǎng)48小時(shí)后，向各孔中加入15μL的MTT(Promega)并將細(xì)胞再培養(yǎng)5小時(shí)。通過分光光度法測定570nm處的光密度并通過量效曲線確定50％抑制作用所需的化合物的濃度，即IC50值。
對細(xì)胞周期分布的影響 將32D和32D-p210細(xì)胞以每孔2.5 x 106個(gè)細(xì)胞并存在于5mL培養(yǎng)基中的形式加入6孔TC板中并以1或10μM的濃度加入試驗(yàn)化合物(STI571作為對照)。然后，在37℃、5％ CO2下培養(yǎng)細(xì)胞24或48小時(shí)。用PBS洗滌2ml細(xì)胞懸浮液，在70％ EtOH中固定1小時(shí)并用PBS/EDTA/RNase A處理30分鐘。加入碘化丙錠(Propidium iodide Cf＝10μg/ml)并在FACScaliburTM系統(tǒng)(BD Biosciences)上通過流式細(xì)胞儀測定熒光強(qiáng)度。本發(fā)明試驗(yàn)化合物顯示對32D-p210細(xì)胞具有凋亡作用但不誘導(dǎo)32D母本細(xì)胞凋亡。
對細(xì)胞BCR-Abl自磷酸化的作用 使用c-abl特異性捕獲抗體和抗磷酸酪氨酸抗體用捕獲Elisa測定BCR-Abl的自磷酸化作用。將32D-p210細(xì)胞以每孔2×105個(gè)細(xì)胞并存在于50μL培養(yǎng)基中的形式加入96孔TC板中。每孔加入50μL試驗(yàn)化合物的兩倍系列稀釋液(Cmax為10μM，STI571作為陽性對照)。在37℃、5％ CO2下培養(yǎng)細(xì)胞90分鐘。然后，細(xì)胞在冰上用150μL含有蛋白酶和磷酸酶抑制劑的溶胞緩沖液(50mM Tris-HCl，pH7.4，150mM NaCl，5mM EDTA，1mM EGTA和1％ NP-40)處理1小時(shí)。將50μL細(xì)胞溶解產(chǎn)物加到96孔光學(xué)板中，該板事先用抗-abl特異性抗體涂覆并封閉。在4℃下培養(yǎng)該板4小時(shí)。用TBS-吐溫20緩沖液洗滌后，加入50μL堿性磷酸酶結(jié)合的抗-磷酸酪氨酸抗體并將該板在4℃下培養(yǎng)過夜。用TBS-吐溫20緩沖液洗滌后，加入90μL發(fā)光底物并用AcquestTM系統(tǒng)(Molecular Devices)定量測定發(fā)光情況。所測試的本發(fā)明化合物以劑量依賴性方式抑制表達(dá)BCR-Abl的細(xì)胞的增殖并抑制細(xì)胞BCR-Abl的自磷酸化。
對表達(dá)突變型BCR-Abl的細(xì)胞增殖的影響 測試本發(fā)明化合物對表達(dá)野生型或突變型BCR-Abl的Ba/F3細(xì)胞(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)的抗增殖作用，這些細(xì)胞對STI571耐受或?qū)ζ涿舾行越档?。?0、3.3、1.1和0.37μM的濃度如上所述(培養(yǎng)基中不含IL3)測試這些化合物對表達(dá)突變型-BCR-Abl的細(xì)胞和未轉(zhuǎn)化的細(xì)胞的抗增殖作用。由如上所述獲得的量效曲線確定對未轉(zhuǎn)化的細(xì)胞沒有毒性的化合物的IC50值。
FG FR3(酶分析) 在終體積為10μL的含有0.25μg/mL酶的激酶緩沖液(30mM Tris-HCIpH7.5、15mM MgCl2、4.5mM MnCl2、15μM Na3VO4和50μg/mL BSA)和底物(5μg/mL生物素-poly-EY(Glu，Tyr)(CIS-US，Inc.)和3μM ATP)的溶液中，采用純化的FGFR3(Upstate)進(jìn)行激酶活性分析。制備兩種溶液將含有FGFR3酶的激酶緩沖液的5μL的第一種溶液先分散在384-型

(Perkin-Elmer)板，隨后加入溶于DMSO的50nL的化合物；然后，將含有底物(poly-EY)和ATP的激酶緩沖液的5μl的第二種溶液加入每一孔中。將反應(yīng)物于室溫下培養(yǎng)1小時(shí)，加入10μL的HTRF測試混合物終止反應(yīng)，它含有30mM Tris-HCl pH7.5、0.5M KF、50mM ETDA、0.2mg/mL BSA、15μg/mL鏈霉抗生物素-XL665(CIS-US，Inc.)和150ng/mL與抗磷酸酪氨酸抗體共軛的穴合物(CIS-US，Inc.)。于室溫下培養(yǎng)1小時(shí)后，使鏈霉抗生物素-生物素相互作用，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上讀取隨時(shí)間改變的熒光信號。通過每一化合物于12個(gè)濃度(自50μM到0.28nM的1:3稀釋液)的抑制百分比的線性回歸分析計(jì)算IC50值。在該分析中，本發(fā)明化合物的IC50的范圍在10nM到2μM。
FGFR3(細(xì)胞分析) 測試本發(fā)明化合物抑制轉(zhuǎn)變的Ba/F3-TEL-FGFR3細(xì)胞增殖(取決于FGFR3細(xì)胞激酶的活性)的能力。Ba/F3-TEL-FGFR3在懸浮液中培養(yǎng)至多達(dá)800,000細(xì)胞/mL，采用補(bǔ)充有10％胎牛血清的RPMI1640作為培養(yǎng)介質(zhì)。將50μL介質(zhì)中的細(xì)胞以每孔5000個(gè)細(xì)胞的密度分散于384-孔板中。本發(fā)明化合物于二甲基亞砜(DMSO)中溶解和稀釋。制備12個(gè)1:3系列的DMSO稀釋液以產(chǎn)生濃度梯度的范圍在10mM到0.05μM。將細(xì)胞加到50nL的稀釋化合物中，在細(xì)胞培養(yǎng)器中培養(yǎng)48小時(shí)。將

(TREK Diagnostic Systems)(可用于監(jiān)測由增殖細(xì)胞產(chǎn)生的減少的情況)加入細(xì)胞，終濃度達(dá)到10％。在37℃的細(xì)胞培養(yǎng)器中再培養(yǎng)4小時(shí)后，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上定量測定自減少的Alamar

的熒光信號(于530nm激發(fā)，于580nm發(fā)射)。通過每一化合物于12個(gè)濃度的抑制百分比的線性回歸分析計(jì)算IC50值。
FLT3和PDGFRβ(細(xì)胞分析) 采用上述FGFR3細(xì)胞活性的同樣方法，但分別采用Ba/F3-TEL-FGFR3、Ba/F3-FLT3-ITD和Ba/F3-Tel-PDGFRβ，分析本發(fā)明化合物對FLT3和PDGFRβ的細(xì)胞活性。
b-Raf-酶分析 測試本發(fā)明化合物抑制bB-RAF活性的能力。在黑色壁和透明底的384孔MaxiSorp板(NUNC)中進(jìn)行測定。在DPBS中稀釋底物IκBα(1:750)并在各孔中加入15μL。在4℃下將板培養(yǎng)過夜并在EMBLA板洗滌器上用TBST(25mM Tris，pH8.0，150mM NaCl和0.05％吐溫-20)洗滌3次。在室溫下，將板用Superblock(15μL/孔)封閉3小時(shí)，用TBST洗滌3次并適當(dāng)干燥(pat-dried)。將含有20μM ATP(10μL)的測定緩沖液加到各孔中，然后加入100nL或500nL化合物。將B-RAF在測定緩沖液中稀釋(1μL稀釋至25μl)中并將10μl稀釋的B-RAF加到各孔中(0.4μg/孔)。在室溫下將該板培養(yǎng)2.5小時(shí)。通過用TBST洗滌該板6次來終止激酶反應(yīng)。在Superblock中稀釋Phosph-IκBα(Ser32/36)抗體(1:10,000)并將15μL加到各孔中。將板在4℃下培養(yǎng)過夜并用TBST洗滌6次。在Superblock中稀釋AP-結(jié)合的山羊-抗-小鼠IgG(1:1,500)并將15μL加到各孔中。在室溫下培養(yǎng)該板1小時(shí)并用TBST洗滌6次。在各孔中加入15μL Attophos AP底物并在室溫下培養(yǎng)15分鐘。在Acquest或Analyst GT上采用熒光強(qiáng)度程序讀板(于530nm激發(fā)，于580nm發(fā)射)。
b-Raf-細(xì)胞分析 在A375細(xì)胞中測試本發(fā)明化合物抑制MEK磷酸化的能力。A375細(xì)胞系(ATCC)衍生自人黑素瘤患者，它在B-Raf基因上具有V599E突變。由于B-Raf突變使得磷酸化的MEK的水平上升。在沒有血清的介質(zhì)中，于37℃將亞融合到融合的A375細(xì)胞與化合物一起培養(yǎng)2小時(shí)。然后用冷PBS洗滌細(xì)胞一次，用含有1％ TritonX 100的細(xì)胞溶解緩沖液裂解細(xì)胞。離心后，上層液用SDS-PAGE處理，然后轉(zhuǎn)移到硝基纖維素膜上。將膜用抗-磷酸-MEK抗體(ser217/221)(細(xì)胞信號)進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡。通過磷酸-MEK在硝基纖維素膜上的帶的密度監(jiān)測磷酸化MEK的量。
U pstate Kinase ProfileTM-放射-酶學(xué)過濾結(jié)合測定法 評價(jià)本發(fā)明化合物抑制激酶的各成員的能力。按照常規(guī)方法以10μM的最終濃度一式兩份地測試化合物。需要注意的是激酶緩沖液組合物和底物隨“Upstate Kinase ProfilerTM”中激酶的不同而進(jìn)行變化。在置于冰上的eppendorf中混合激酶緩沖液(2.5μL，10倍濃度，需要時(shí)含有MnCl2)、活性激酶(0.001-0.01單位；2.5μL)、存在于激酶緩沖液中的特異性或多聚(Glu4-Tyr)肽(5-500μM或0.01mg/ml)以及激酶緩沖液(50μM；5μl)。加入Mg/ATP混合物(10μL；67.5(或33.75)mM MgCl2、450(或225)μM ATP和1μCi/μl[γ-32P]-ATP(3000Ci/mmol))并在約30℃下將反應(yīng)產(chǎn)物保溫約10分鐘。將反應(yīng)混合物(20μl)點(diǎn)在2cm×2cm P81(磷酸纖維素，用于帶正電的肽底物)或Whatman No.1(用于多聚(Glu4-Tyr)肽底物)方形紙上。用0.75％磷酸洗滌該方形紙4次，每次5分鐘，然后用丙酮洗滌一次，洗滌5分鐘。將該方形紙轉(zhuǎn)移到閃爍管中，加入5ml閃爍混合液并用Beckman閃爍計(jì)數(shù)器測定摻入肽底物中的32P(cpm)。計(jì)算每個(gè)反應(yīng)的抑制百分?jǐn)?shù)。
使用SYBR Green I的抗瘧活性測定 可對本發(fā)明的化合物進(jìn)行測定以衡量其抑制感染的紅細(xì)胞中寄生蟲血癥的增殖作用的能力。增殖作用通過加入與雙鏈DNA具有高親和性的SYBR Green

染料進(jìn)行定量。
為了藥物篩選，將不含人血清的20μl篩選基質(zhì)分至3個(gè)測定板中。將本發(fā)明的化合物、包括抗瘧對照藥(氯喹和artimesinin)每種50nl移至測定板中。50nl的DMSO移至基線和背景對照板中。然后將30μl的感染惡性瘧原蟲的人體紅細(xì)胞在篩選基質(zhì)中的混懸液分至測定板和基線對照板中，以使最終的紅細(xì)胞壓積為2.5％，最終寄生蟲血癥為3％。未感染的紅細(xì)胞分至背景對照板中以使最終的紅細(xì)胞壓積為2.5％。將板置于37℃孵育器中在95％ N2、4％ CO2和3％ O2氣體混合物下72小時(shí)。將10μl的10×SYBR Green

溶液分至板中。將板密封并置于-80℃冰箱中過夜用于紅細(xì)胞的裂解。將板融化并置于室溫過夜以最佳染色。使用Acquestsystem(Molecular Devices)測定熒光強(qiáng)度(激發(fā)波長497nm，發(fā)射波長520nm)。計(jì)算每種化合物的百分抑制作用。
游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物顯示出有價(jià)值的藥理特性，例如，如本申請?bào)w外試驗(yàn)所示。
可以理解的是，本文所述的實(shí)施例和實(shí)施方案僅僅是出于舉例說明的目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以據(jù)此進(jìn)行各種修飾或改變，并且這些修飾和改變均包括在本申請的精神和范圍內(nèi)以及所附權(quán)利要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。本文中引證的所有公開出版物、專利和專利申請的全部內(nèi)容均引入本文作為參考并用于所有目的。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
A是不飽和或部分不飽和的、包含1至3個(gè)選自-N＝、-NR3-、-O-和-S-的雜原子的5元環(huán)；其中R3選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、-XOR4a、-XCN、-XC(O)OR4a、-XC(O)R4b、-XNR4aR4a、-XNR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXR4b、-XC(O)NR4aXNR4aR4b、-XC(O)NR4aXOR4a、-XNR4aXNR4aR4b、-XNR4aXOR4a、-XNR4aXCF3、-XC(O)NR4aR4a和-XR4b；其中X各自獨(dú)立地選自鍵和C1-4亞烷基；R4a選自氫和取代或未取代的C1-6烷基；且在相同或相鄰的原子上的兩個(gè)R4a可任選地相連形成包含最多兩個(gè)作為環(huán)成員的選自N、O和S的雜原子的5-6元環(huán)；且R4b選自C6-10芳基、C1-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；其中R4b的任意環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基和-NR4cR4d的基團(tuán)所取代；其中R4c和R4d各自獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的C1-6烷基，且R4c和R4d可任選地連接在一起形成包含N和任選地包含另外的選自N、O和S的雜原子的5-6元環(huán)；條件是環(huán)A不是咪唑；
其中任意環(huán)A可任選地被一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)取代，條件為當(dāng)直接與氮原子連接時(shí)R3不是鹵素；
B是不飽和的或部分不飽和的、包含0至3個(gè)選自-N＝、-NR21-、-O-和-S-的雜原子的5或6元環(huán)；其中R21選自氫、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基和鹵素；其中B可任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基和鹵素的基團(tuán)所取代；
Z選自CH和N；
R1選自-XNR5R6、-XNR5XNR5R6、-XNR5XR5、-XNR5XOR6、-XNR6XC(O)OR5、-XNR6XC(O)NR6R6、-XOR5、-XC(O)R5、-XR5和-XS(O)0-2R5；其中X選自鍵和任選地被1至2個(gè)C1-6烷基的基團(tuán)取代的C1-4亞烷基；R5選自氫、取代或未取代的C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10雜芳基-C0-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C0-4烷基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；且每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的C1-6烷基；或R5和R6連同R5和R6二者連接的氮形成雜芳基或雜環(huán)烷基，其可包含另外的選自N、O和S的作為環(huán)成員的雜原子；或者R1連同R1連接的嘧啶環(huán)的N1形成2，3-二氫咪唑并[1，2-f]嘧啶；
其中R5或R5和R6的組合的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)所取代鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的烷基、鹵素取代的烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、-XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X為鍵或C1-4亞烷基；R7和R8獨(dú)立地選自氫和取代的或未取代的C1-4烷基，且其中一個(gè)氮上的R7和R8可任選地環(huán)合形成可包含作為環(huán)成員的選自N、O和S的另外的雜原子的5-6元環(huán)；且R9選自C3-10雜環(huán)烷基和C1-10雜芳基；其中R9的所述的雜環(huán)烷基或雜芳基任選地被選自C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7的基團(tuán)取代；
R2選自-R11、-CONR10R11、SO2NR10R11、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)0-2R11和-NR10C(O)NR10R11；其中R10選自氫和取代或未取代的C1-6烷基；R11選自C6-10芳基、C1-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；其中相同氮上的R10和R11可任選地環(huán)合形成可包含作為環(huán)成員的選自N、O和S的雜原子的5-6元環(huán)，且R11的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代鹵素、硝基、氰基、羥基、取代或未取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷氧基、-X2R13、-X2NR12C(O)R13、-X2NR12C(O)NR12R13、-X2NR12R12、-X2NR12R13、-X2NR12X2R13、-X2NR12NR12R12、-X2NR12X2OR12、-X2C(O)NR12R13、-X2NR12S(O)0-2R13和-X2S(O)0-2NR12R13；其中X2選自鍵、C1-4亞烷基和C2-4亞鏈烯基；R12選自氫、C1-6烷基和羥基取代的C1-6烷基；R13選自取代的或未取代的C1-6烷基、C6-10芳基、C1-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；其中相同氮上的兩個(gè)R12基團(tuán)或R12和R13可任選地環(huán)合形成可包含作為環(huán)成員的選自N、O和S的另外的雜原子的5-6元環(huán)，R13的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、氰基、羥基、硝基、氨基、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷氧基、-X3NR7R8、-X3NR7X3OR7、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10雜芳基-C0-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C0-4烷基、C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷氧基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；其中X3選自鍵和C1-4亞烷基；R7和R8如上文所述，且其中R13的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基進(jìn)一步任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)所取代鹵素、羥基、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10雜環(huán)烷基和鹵素取代的C1-6烷氧基；
R20選自氫、取代的和未取代的C1-6烷基和N(R21)2，其中每個(gè)R21獨(dú)立地為H或取代或未取代的C1-6烷基，且其中相同氮上的兩個(gè)R21可環(huán)合形成可包含選自N、O和S的另外的雜原子的5-6元環(huán)。
2.式Ia的權(quán)利要求1的化合物
其中
A是不飽和的或部分不飽和的、包含1至3個(gè)選自-N＝、-NR3-、-O-和-S-的雜原子的5元環(huán)；其中R3選自氫、鹵素、鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、-XOR4a、-XCN、-XC(O)OR4a、-XC(O)R4b、-XNR4aR4a、-XNR4aR4b、-XNR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXR4b、-XC(O)NR4aXNR4aR4b、-XC(O)NR4aXOR4a、-XNR4aXNR4aR4b、-XNR4aXOR4a、-XNR4aXCF3、-XC(O)NR4aR4a和-XR4b；其中X選自鍵和C1-4亞烷基；R4a選自氫和C1-6烷基；且R4b選自C6-10芳基、C1-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；其中R4b的任意環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基和-NR4cR4d的基團(tuán)取代；其中R4c和R4d各自獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基；條件是環(huán)A不是咪唑；其中任意環(huán)A可任選地被R3基團(tuán)取代；
R1選自-XNR5R6、-XNR5XNR5R6、-XNR5XR5、-XNR5XOR6、-XNR6XC(O)OR5、-XNR6XC(O)NR6R6、-XOR5、-XC(O)R5、-XR5和-XS(O)0-2R5；其中X選自鍵和任選被1至2個(gè)C1-6烷基基團(tuán)取代的C1-4亞烷基；R5選自氫、C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10雜芳基-C0-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C0-4烷基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；且每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基；或者R5和R6連同R5和R6二者連接的氮形成雜芳基或雜環(huán)烷基；或者R1連同R1連接的嘧啶環(huán)的N1形成2，3-二氫咪唑并[1，2-f]嘧啶；
其中R5或者R5和R6的組合的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的烷基、鹵素取代的烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、-XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X是鍵或C1-4亞烷基；R7和R8獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；且R9選自C3-10雜環(huán)烷基和C1-10雜芳基；其中R9的所述雜環(huán)烷基或雜芳基任選地被選自C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7的基團(tuán)取代；
R2選自-R11、-CONR10R11、-SO2NR10R11、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)0-2R11和-NR10C(O)NR10R11；R10選自氫和C1-6烷基；R11選自C6-10芳基、C1-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；其中R11的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷氧基、-X2R13、-X2NR12C(O)R13、-X2NR12C(O)NR12R13、-X2NR12R12、-X2NR12R13、-X2NR12X2R13、-X2NR12NR12R12、-X2NR12X2OR12、-X2C(O)NR12R13、-X2NR12S(O)0-2R13和-X2S(O)0-2NR12R13；其中R12選自氫、C1-6烷基和羥基取代的C1-6烷基；其中X2選自鍵、C1-4亞烷基和C2-4亞鏈烯基；R13選自C6-10芳基、C1-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；其中R13的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、羥基、硝基、氨基、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷氧基、-X3NR7R8、-X3NR7X3OR7、C6-10芳基C0-4烷基、C1-10雜芳基C0-4烷基、C3-10環(huán)烷基C0-4烷基、C3-10雜環(huán)烷基C0-4烷氧基和C3-10雜環(huán)烷基C0-4烷基；其中X3選自鍵和C1-4亞烷基；R7和R8如上所述并且其中R13的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基進(jìn)一步任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)所取代鹵素、羥基、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10雜環(huán)烷基和鹵素取代的C1-6烷氧基；且
Y選自C和N。
3.選自式Ib、Ic和Id的權(quán)利要求2的化合物
其中
R1選自-XNR5R6、-XNR5XNR5R6、-XNR5XR5、-XNR5XOR6、-XNR6XC(O)OR5、-XNR6XC(O)NR6R6、-XOR5、-XC(O)R5、-XR5和-XS(O)0-2R5；其中X選自鍵和任選被1至2個(gè)C1-6烷基基團(tuán)取代的C1-4亞烷基；R5選自氫、C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10雜芳基-C0-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C0-4烷基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；且每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基；或者R5和R6連同R5和R6二者連接的氮形成雜芳基或雜環(huán)烷基；或者R1連同R1連接的嘧啶環(huán)的N1形成2，3-二氫咪唑并[1，2-f]嘧啶；
其中R5或者R5和R6的組合的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)所取代鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的烷基、鹵素取代的烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、-XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X為鍵或C1-4亞烷基；R7和R8各自獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基，或R7和R8連同R7和R8二者相連的氮形成雜芳基或雜環(huán)烷基；且R9選自C3-10雜環(huán)烷基和C1-10雜芳基；其中R9的所述雜環(huán)烷基或雜芳基任選地被選自C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7的基團(tuán)取代；
R2選自-R11、-CONR10R11、SO2NR10R11、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)0-2R11和-NR10C(O)NR10R11；其中R10選自氫和C1-6烷基；R11選自C6-10芳基、C1-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；其中R10和R11連同R10和R11二者相連的氮可任選地形成雜芳基或雜環(huán)烷基，且R11的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷氧基、-X2R13、-X2NR12C(O)R13、-X2NR12C(O)NR12R13、-X2NR12R12、-X2NR12R13、-X2NR12X2R13、-X2NR12NR12R12、-X2NR12X2OR12、-X2C(O)NR12R13、-X2S(O)0-2R12、-X2NR12S(O)0-2R13和-X2S(O)0-2NR12R13；其中X2選自鍵、C1-4亞烷基和C2-4亞鏈烯基；R12選自氫、C1-6烷基和羥基取代C1-6烷基；R13選自C6-10芳基、C1-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；其中NR12R12的兩個(gè)R12或NR12R13的R12和R13連同二者連接的氮任選地形成雜芳基或雜環(huán)烷基，且R13的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、羥基、硝基、氨基、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷氧基、-X3NR7R8、-X3NR7X3OR7、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10雜芳基-C0-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C0-4烷基、C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷氧基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；其中X3選自鍵和C1-4亞烷基；R7和R8如上所述且其中R13的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基另外任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代鹵素、羥基、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10雜環(huán)烷基和鹵素取代的C1-6烷氧基；
R3選自氫、鹵素、鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、-XOR4a、-XCN、-XC(O)OR4a、-XC(O)R4b、-XNR4aR4a、-XNR4aR4b、-XNR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXR4b、-XC(O)NR4aXNR4aR4b、-XC(O)NR4aXOR4a、-XNR4aXNR4aR4b、-XNR4aXOR4a、-XNR4aXCF3、-XC(O)NR4aR4a和-XR4b；其中X選自鍵和C1-4亞烷基；R4a選自氫和C1-6烷基；且R4b選自C6-10芳基、C1-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；其中NR4aR4a的兩個(gè)R4a連同二者連接的氮任選地形成雜芳基或雜環(huán)烷基，且R4b的任意環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基和-NR4cR4d的基團(tuán)取代；其中R4c和R4d各自獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基，且NR4cR4d的R4c和R4d連同R4c和R4d連接的氮任選地形成雜芳基或雜環(huán)烷基；且
Y選自C和N。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R3選自氫、甲基、嗎啉代-乙基、乙氧基-羰基、氯、三氟甲基、(甲基-哌啶基)(甲基)氨基-甲基、甲基-氨基-羰基、羥基-甲基、二甲基-氨基-甲基、甲基-氨基-甲基、嗎啉代-甲基、二乙基-氨基-乙基-氨基-甲基、甲基-哌嗪基-甲基、甲基-哌嗪基-乙基-氨基-甲基、二甲基-氨基-丙基-氨基-甲基、((2-羥基乙基)(甲基)氨基)甲基、乙基-氨基-甲基、三氟甲基-氨基-甲基、二甲基-氨基-乙基-氨基-羰基、哌啶基-乙基-氨基-羰基、嗎啉代-乙基-氨基-羰基、嗎啉代-羰基、氨基-羰基、二甲基-氨基-羰基、二甲基-氨基-吡咯烷基-甲基、二甲基-氨基-吡咯烷基-羰基、硫代嗎啉代-甲基、甲氧基-乙基-哌嗪基-甲基、甲氧基-乙基-氨基-羰基、氰基-甲基、(2，6-二甲基嗎啉代)甲基、(2，6-二甲基-哌啶基)乙基-氨基-羰基和環(huán)丙基-氨基-羰基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1選自嗎啉代-乙基-氨基、甲基-氨基、甲基-哌嗪基-乙基-氨基、環(huán)丙基-氨基、羥基-乙基-哌嗪基-氨基、異丙基-氨基、二甲基-氨基-乙基-氨基、甲基-哌嗪基-氨基、氨基、2，6-二甲基-嗎啉代-乙基-氨基、羥基-吡啶基-乙基-氨基、氨基-乙基-氨基、3-氧代哌嗪-1-基-乙基-氨基、羥基-乙基-氨基、羥基-丙基-氨基、甲基-硫烷基、甲氧基、硫烷基、吡啶基-乙基-氨基、吡啶基-甲基-氨基、嗎啉代-甲基-吡啶基-氨基、羧基-丙基-氨基、羧基-甲基-氨基、氮雜環(huán)丁烷-3-基-氨基、氮雜環(huán)丁烷-3-基-甲基-氨基、羧基-乙基-氨基和羥基-吡咯烷基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R2選自-R11、-CONR11、SO2NR11、-NHR11、-NHC(O)R11、-NHS(O)0-2R11和-NHC(O)NHR11；其中R11選自苯基、吡啶基、噻唑基、苯并咪唑基、異噁唑基、1，2，3，4-四氫萘基、苯并噻唑基、苯并[d][1，2，3]三唑、2，3-二氫苯并呋喃和2，3-二氫-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基；其中所述的R2的苯基、吡啶基、噻唑基、異噁唑基和2，3-二氫-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)所取代鹵素、異丙基、甲基-磺酰基、羥基、甲基-磺?；?氨基、1-(2-羥基乙基氨基)環(huán)丙基、3-(3-羥基丙基氨基)環(huán)丁基、異丙基-氨基-環(huán)丁基、2-(2-羥基乙基氨基)丙烷-2-基、3-氨基丙-1-烯基、異丙基-3-氨基丙-1-烯基、異丙基-氨基-丙基、異丙基-氨基-乙基、羥基乙基-3-氨基丙-1-烯基、甲基-氨基、1，2-二羥基乙基、2-羥基-乙基、(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基、(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基、2-甲基-嗎啉代-甲基、(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基、(2-羥基-2-甲基丙基氨基)甲基、1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基、1，2，3，6-四氫吡啶-4-基、哌啶-4-基、(4-乙基哌嗪-1-基)甲基、吡咯烷-1-基-甲基、1-(乙基氨基)乙基、4-(2-羥基丙基)-1-哌嗪基、3-三氟甲基-4-甲基-1-哌嗪基、二氟-甲基、4-甲基-1-咪唑基、甲基-磺?；?乙基-氨基-羰基、羥基-丙基-氨基-羰基、4-叔丁氧基-羰基-1-哌嗪基、4-(1-羧基乙基)哌嗪-1-基、4，7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基、乙氧基、4-(叔-丁氧基羰基)-2-氧代哌嗪-1-基、4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、甲氧基、乙基、吡唑基、三氟甲基、2-氰基丁烷-2-基、1-氰基環(huán)丙基、2-羥基丙烷-2-基、二氟甲基、3-乙基戊烷-3-基、甲基-哌嗪基、乙基-哌嗪基、叔丁基、叔丁氧基、1，2-二羥基丙基、2-羥基甲基-乙基、環(huán)丙基-1-哌嗪基、4-甲基-磺?；?乙基-1-哌嗪基、2-羥基-丙基-氨基-甲基、(四氫呋喃-2-基氨基)甲基、(2，3-二羥基丙基氨基)甲基)、(1，3-二羥基丙烷-2-基氨基)甲基、(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基氨基)甲基、環(huán)丁基-氨基-甲基、4-羥基-哌啶基、(1-羥基丙烷-2-基氨基)甲基、二甲基-氨基-氨基-甲基、甲氧基-氨基-甲基、羥基-氨基-甲基、2-羥基-甲基-吡咯烷-1-基-甲基、吡咯烷基-乙氧基、3-羥基-吡咯烷基、3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-(甲氧基-羰基)-4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-3-羥基甲基-哌嗪-1-基、4-甲氧基-羰基-哌啶基、4-羧基-哌啶基、哌嗪基、4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基、2-羥基-環(huán)戊-1-基-氨基-甲基、氨基-羰基-甲基、二甲基-氨基-丙基(甲基)-氨基、(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基、甲氧基-乙基(甲基)氨基、二甲基-氨基-乙氧基、硝基、1-甲基-4-哌啶基氧基、嗎啉代、2-甲基-嗎啉代、4-乙基-哌嗪-1-基-甲基、乙基-氨基-甲基、環(huán)丙基-氨基-甲基、二乙基-氨基-乙基、氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基、3-羥基-吡咯烷-1-基-甲基、羥基-乙基-氨基-甲基、丙基-氨基-甲基、3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基、4-甲氧基乙基-1-哌嗪基、甲氧基-乙基-氨基-甲基、丁基-氨基-乙基、叔丁基-氨基-甲基、羥基-環(huán)己基-氨基-甲基、氨基-甲基、羥基-丙基-氨基-甲基、羥基-乙基(甲基)氨基-甲基、4-羥基丙基-1-哌嗪基、4-羧基-甲基-哌嗪基、二甲基-氨基-甲基、異丙基-氨基-甲基、4-二甲基-氨基-羰基-甲基-1-哌嗪基、4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基、羥基-乙基-哌嗪基、甲基、環(huán)丙基、鹵素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟丙烷-2-基、2-甲氧基-丙烷-2-基、1，1-二氟乙基、1-甲基-1-氟乙基、1-甲基-1-甲氧基-乙基、2-羥基丙烷-2-基、2-甲氧基丙烷-2-基、2-氰基丙烷-2-基、3-氰基丙烷-2-基、2，3-二氟丙烷-2-基和氰基-環(huán)丙基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其選自N-(4-甲基-3-{2-甲基-4-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基1-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-甲基-4-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(5-甲基-2-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[4-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(2-甲基-4-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{2-甲基-4-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[4-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-甲基-4-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-甲基-4-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，5-甲基-6-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-吡啶-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，5-甲基-6-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-吡啶-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，5-甲基-6-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-吡啶-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(2-{6-[2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(2-{6-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(5-甲基-2-{6-[2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{2-[6-(2-氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，N-{4-甲基-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-甲基-4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-{4-甲基-3-[1-甲基-4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[4-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[4-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{2-[6-(2-羥基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(2，3-二氫-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，N-{3-[2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-巰基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-(6-{3-甲基-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-吡唑-1-基}-嘧啶-4-基氨基)-丁酸，(6-{3-甲基-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-吡唑-1-基}-嘧啶-4-基氨基)-乙酸，N-(3-{2-[6-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(6-{3-甲基-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-吡唑-1-基}-嘧啶-4-基氨基)-丙酸，N-(3-{2-[6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(2-{6-[(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(5-甲基-2-{6-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺，(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(5-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，5-甲基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(5-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺，3-環(huán)丙基-異噁唑-5-甲酸(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(5-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-酰胺，3，4-二氯-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-氟-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，3，5-二氯-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，4-氟-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺，3-溴-4-氯-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-二氟甲氧基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-氯-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-氰基-環(huán)丙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3，3-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-甲酸(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-酰胺，4-甲基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-氰基-環(huán)丙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，2-(1-氰基-環(huán)丙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，1-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，1-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-羥基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-二甲基氨基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基氨基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[(2-二乙基氨基-乙基氨基)-甲基]-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-甲基}-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[(3-二甲基氨基-丙基氨基)-甲基]-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-乙基氨基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基]-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，1-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺，1-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺，1-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，1-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸酰胺，1-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺，N-{3-[2-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，1-(6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，N-{4-甲基-3-[5-甲基氨基甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-{2-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，1-(6-甲基氨基-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1-氰基-環(huán)丙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，N-{3-[5-氰基甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸環(huán)丙基酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺，N-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，N-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，N-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，N-(3-叔丁基-苯基)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，N-(3-叔丁基-苯基)-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，N-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，(6-{5-[5-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-苯基氨基]-3-甲基-吡唑-1-基}-嘧啶-4-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-胺，(6-{3-甲基-5-[2-甲基-5-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基氨基]-吡唑-1-基}-嘧啶-4-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-胺，N-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，4-氟-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-氟-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，5-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲?；被?-2-甲基-苯基氨基]-1-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基氨基]-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基氨基]-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，5-[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基氨基]-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-{3-[5-{[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-異煙酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-{3-[5-{[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-{3-[5-{[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-異煙酰胺，2-叔丁基-N-{3-[5-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基氨基甲?；鵠-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-異煙酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(1-氰基-環(huán)丙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，2-(1-氰基-環(huán)丙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，3-(1-氰基-1-甲基-丙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，5-叔丁基-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-煙酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-甲酸{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-酰胺，2-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-(1-甲氧基-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，3-(1-氰基-環(huán)丙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-(1-氰基-環(huán)丙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，2-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，5-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-煙酰胺，N-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，5-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺，5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺，5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺，2-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，N-{3-[2-(6-氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(5-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-2-叔丁基-異煙酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-叔丁基-N-[3-(2-{6-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-異煙酰胺，5-叔丁基-N-[3-(2-{6-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-煙酰胺，N-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-3-(2-{6-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯甲酰胺，N-(5-叔丁基-吡啶-3-基)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-4-基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，N-[2-(氰基-二甲基-甲基)-吡啶-4-基]-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，5-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-煙酰胺，N-{3-[2-(6-氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-2-叔丁基-異煙酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-(3-{2-[6-(2-二甲基氨基-乙?；被?-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-異煙酰胺，N-[2-(1，1-二氟-乙基)-吡啶-4-基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，5-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-煙酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲?；?2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-{2-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，1-(6-甲基氨基-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1-氰基-環(huán)丙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸環(huán)丙基酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲?；?2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲?；?2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，5-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲?；?2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基氨基甲?；?2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，5-[5-(3-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基氨基]-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲?；?2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-{4-甲基-3-[2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-{4-甲基-3-[2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-異煙酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲?；?2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲?；?2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-6-吡唑-1-基-煙酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基氨基甲?；?2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-6-吡唑-1-基-煙酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-6-吡唑-1-基-煙酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-6-吡唑-1-基-煙酰胺，5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-6-三氟甲氧基-煙酰胺，N-{4-甲基-3-[2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-6-三氟甲氧基-煙酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-6-三氟甲氧基-煙酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-6-三氟甲氧基-煙酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲?；?2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-6-三氟甲氧基-煙酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，5-{5-[3-(1-氰基-1-甲基-丙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，3-(1-氰基-1-甲基-丙基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，5-{5-[3-(1-氰基-1-甲基-丙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1-氰基-1-甲基-丙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲?；?2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，4-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，4-甲磺?；?N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，4-氯-3-甲磺?；?N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，4-叔丁氧基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，4-甲氧基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-叔丁氧基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-甲磺酰基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲?；被鵠-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-煙酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-異煙酰胺，5-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-煙酰胺，1-異丙基-1H-苯并三唑-5-甲酸{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-酰胺，5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-甲酸{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-酰胺，2-甲基-苯并噻唑-5-甲酸{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-酰胺，3-(1，1-二乙基-丙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，N-{3-[5-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[5-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[5-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[5-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-{[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-甲基}-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[5-(1，1-二氧代-116-硫代嗎啉-4-基甲基)-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-硫代嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，5-叔丁基-N-(3-(3-(((2-羥基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)煙酰胺，-(2-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-4-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，5-叔丁基-N-(3-(3-(((2-羥基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)煙酰胺，5-叔丁基-N-(3-(3-(2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基氨基甲酰基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)煙酰胺，5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)煙酰胺，5-(2-氟丙烷-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)煙酰胺，N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，5-(5-(2-叔丁基吡啶-4-基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-1-(6-(異丙基氨基)嘧啶-4-基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，5-(5-(2-叔丁基吡啶-4-基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-N-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-3-甲酰胺，N-(2-叔丁基吡啶-4-基)-4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-3-(嗎啉代甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-3-[5-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代嗎啉-4-基甲基)-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯甲酰胺(見實(shí)施例295)，2-叔丁基-N-(3-(1-(6-(異丙基氨基)嘧啶-4-基)-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)異煙酰胺，N-(2-叔丁基吡啶-4-基)-3-(1-(6-(異丙基氨基)嘧啶-4-基)-3-(嗎啉代甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺，N-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-3-[5-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代嗎啉-4-基甲基)-2-(6-異丙基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯甲酰胺(見實(shí)施例298)，2-叔丁基-N-(3-(1-(6-(異丙基氨基)嘧啶-4-基)-3-(嗎啉代甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)異煙酰胺，N-(4-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(2-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡啶-4-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(2-嗎啉代乙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(2-嗎啉代乙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，-(4-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-叔丁基吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-叔丁基吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，3-(1-(6-氨基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-基)-4-甲基苯甲酰胺，3-(1-(6-氨基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-4-甲基苯甲酰胺，N-(4-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(6-甲基-5-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(6-甲基-5-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，2-叔丁基-N-(6-甲基-5-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-3-基)異煙酰胺，2-叔丁基-N-(6-甲基-5-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-3-基)異煙酰胺，N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-3-(1-氧代-硫代嗎啉代甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(3-(1-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)-3-(4-羥基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-羥基哌啶-1-基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-羥基哌啶-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-嗎啉代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(2-甲基嗎啉代)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(2-甲基嗎啉代)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，1-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲，1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(1，1-二氧代-硫代嗎啉代)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(3-(4-羥基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，N-(3-(3-羥基吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(3-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，2-(1，1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)異煙酰胺，1-甲基-4-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-甲酸甲酯，N-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-N-(3-(3-(羥基甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)苯甲酰胺，N-(3-(3-(羥基甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)-3-(4-羥基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，1-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸甲酯，1-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸，N-(3-(3-(羥基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(3-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(3-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，1-(3-(1，1-二氟乙基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(2-(1，1-二氟乙基)吡啶-4-基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(3-(4-羥基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(甲基亞磺酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，2-甲氧基-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)異煙酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，3-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-氨基-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(6-甲基-5-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-3-基)脲，3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-(羥基甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)脲，3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-羥基-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(1-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(2-嗎啉代乙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，3-(1-(6-(3-羥基丙基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-(二氟甲基)-N-(3-(3-(羥基甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)苯甲酰胺，1-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，1-(3-(1，1-二氟乙基)苯基)-3-(3-(3-(羥基甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)脲，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(2-(甲基磺?；?乙基氨基甲?；?-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，N-(3-(3-羥基丙基氨基甲?；?-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，1-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-3-(嗎啉代甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-((二甲基氨基)甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)脲，3-溴-5-(1，1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，(R)-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-3-((2-甲基嗎啉代)甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，4-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基氨基甲?；?-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，2-(4-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基氨基甲?；?-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸，3-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(4-(2-(甲基磺?；?乙基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-2-(4-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(4，7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，2-乙氧基-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)異煙酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(4-甲基-4，7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(2-氧代哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-2-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)異煙酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)異煙酰胺，2-(2-羥基乙基氨基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)異煙酰胺，3-(4-羥基哌啶-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-(4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，N-(3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，3-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((異丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，1-(3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脲，1-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，3-((乙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((環(huán)丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-5-((異丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-5-((異丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-((二乙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((2-羥基乙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((丙基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-5-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-((環(huán)丙基氨基)甲基)-5-(1，1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-((3-羥基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-5-((乙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((丁基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((叔丁基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-5-((4-羥基環(huán)己基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-((環(huán)丙基氨基)甲基)-5-(1，1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-(氨基甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，2-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)異煙酰胺，3-(((2-羥基乙基)(甲基)氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，2-二羥基乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((1-羥基丙烷-2-基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((1-羥基丙烷-2-基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((2，2-二甲基肼基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((甲氧基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((羥基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-((2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-((2-羥基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(((四氫呋喃-2-基)甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-((2，3-二羥基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-((2，3-二羥基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((1，3-二羥基丙烷-2-基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((環(huán)丁基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(((1S，2R)-2-羥基環(huán)戊基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(((四氫呋喃-2-基)甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-((2-羥基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(嗎啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-氯-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-氯-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((異丙基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-氯-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((異丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1-(乙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((2-甲基嗎啉代)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((2-甲基嗎啉代)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((2-羥基-2-甲基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，2-二羥基乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1-羥基乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(3-(2-羥基乙基氨基)環(huán)丁基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(3-(異丙基氨基)環(huán)丁基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(E)-3-(3-氨基丙-1-烯基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(E)-3-(3-(異丙基氨基)丙-1-烯基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(E)-3-(3-(2-羥基乙基氨基)丙-1-烯基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(3-(異丙基氨基)丙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(2-(異丙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(2-(2-羥基乙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-(1-(乙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(1-(乙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(1-(二甲基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-(1-(二甲基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-(1-(異丙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(1-(異丙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-氯-5-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-氯-5-(4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，(S)-3-(4-(2-甲氧基乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(4-(2-甲氧基乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(2，4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-(2，4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(4-(2，2-二氟乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，消旋-3-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，消旋-3-(2-(3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，和3-((2，2-二氟乙基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。
8.藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
9.在動(dòng)物中治療疾病的方法，其中激酶活性的抑制可以抑制或減輕激酶介導(dǎo)的疾病的病理和/或癥狀，該方法包括給所述動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述激酶選自Abl、ARG、BCR-Abl、BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、c-Kit、LCK、PDGF-R、b-Raf、c-Raf、SAPK2、Src、Tie2和TrkB。
11.權(quán)利要求1的化合物在生產(chǎn)用于治療動(dòng)物疾病的藥物中的用途，其中Abl、ARG、BCR-Abl、BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、c-Kit、LCK、PDGF-R、b-Raf、c-Raf、SAPK2、Src、Tie2和TrkB的激酶活性對所述疾病的病理和/或癥狀起作用。
全文摘要
本發(fā)明提供一類新的化合物、含有此類化合物的藥物組合物以及采用此類化合物治療或預(yù)防疾病或障礙的方法，所述疾病或障礙與激酶活性異?；蚴Э赜嘘P(guān)，尤其是涉及Abl、ARG、BCR-Abl、BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、c-Kit、LCK、PDGF-R、b-Raf、c-Raf、SAPK2、Src、Tie2和TrkB激酶異常激活的疾病或障礙。
文檔編號C07D401/14GK101522661SQ200780036857
公開日2009年9月2日 申請日期2007年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月2日
發(fā)明者P·阿爾堡, G·S·肖皮烏克, 強(qiáng) 丁, S·黃, Z·劉, 潘士峰, 任平達(dá), 霞 王, 興 王, 謝永平, C·張, 瓊 張, 張國寶, D·蓬, P·倫霍伊, M·森齊克 申請人:Irm責(zé)任有限公司, 諾瓦提斯公司