專利名稱：：N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多晶型B的制作方法N-{2-氟-5-[3-應(yīng)f2-細(xì)-他峻并[1，5-a〗嗜咬-7-基]-苯JJ-N-曱基-乙駒疾的多晶型B本發(fā)明涉及N-{2-氟-5-[3-(瘞^2-lli0-吡唑并[1，5-a]嘧咬-7-基]-苯基)-N-甲基-乙酰胺的新多晶型，其制備方法，其作為治療活性劑的應(yīng)用以及包^i亥新多晶型的藥物組絲。
背景技術(shù)：
：如PCT/EP2006/063243和US60/692866中描述的,N-(2-氟-5-[3-(逸^"2-^i0—p比喳并[1，5-a]嘧咬-7-基〗-苯基}—N-曱基-乙ife^是y丁酸A(GABAa)受體的有效配體，可用于治療或預(yù)防焦慮、癲癇、睡眠障礙和失眠，誘"H^^"催眠、M和肌肉松弛，以及調(diào)節(jié)誘導(dǎo)睡眠所必需的時(shí)間;5LM續(xù)期。在本申請(qǐng)中術(shù)語"^g^(I)"是指N-(2-氟-5-[3-(瘞t2-^0-p比喳并[1，5-a]^t-7-基]-苯^}-N-甲基一乙,。(I)與N-{3-[3-應(yīng)f2-細(xì)-p比喳并[1,5-a]救-7-基〗-苯U-N-曱基-乙B(又稱英地普隆，indiplon)結(jié)構(gòu)相關(guān)。US6399621中描述了英地普隆及其作為鎮(zhèn)靜或催眠劑的應(yīng)用。與化合物(I)不同，英地普隆在絲上僅被單取代。迄今為止上述說明書mii了化^(I)的^^一晶型，其熔點(diǎn)為165-167匸。在^9f究中該晶型顯示的DSC在166.2。C和167.4。C之間有尖銳熔辯。與之前才plit的熔點(diǎn)的輕孩il異是可以接受的并站實(shí)I^I的范圍內(nèi)。本申請(qǐng)中該晶型被稱為多晶型A。藥物處于可以方^^h理和加工的形式是重要的。不管是從得到商業(yè)上可行的生產(chǎn)方法的角，還是從含有活性4^物的藥物制劑的后續(xù)生產(chǎn)的角JLiMr，it^F是重要的。藥物以及含有藥物的組^應(yīng)當(dāng)能夠在可觀的時(shí)間內(nèi)有效儲(chǔ)存，并在活性組分的理化特性上不表現(xiàn)出顯著的變化。J^卜，提供盡可能純的形式的藥物也是重要的。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，如果藥物能夠以穩(wěn)定的晶型輕易地獲得，禍會(huì)解決上述問題。因此，在商業(yè)上可行并且藥學(xué)上可接受的藥物組合物的制備中，在可能的情況下，需要提供J^上結(jié)晶科I定形式的藥物。因此，需要能夠方艦處理和力口工的化M(I)的穩(wěn)、定的晶型。本發(fā)明Aj^現(xiàn)了化^(I)的一種新的晶型。該新晶型被稱為多晶型B。(I)的多晶型B顯示的賴^末X射線4汙射圖譜在26=7.1°(±0.1。)和21.4。(土0.1。)處有最強(qiáng)峰；其傅立葉變換拉曼光謙(FT-拉曼光傳)在3107cm—1、1605cm畫1、1593cm—1、1538cm—1、1336cm—'和102cm—)處有特征信號(hào)；其差示掃描量熱圖鐠(DSC)在約158。C處有熔融峰。與多晶型A—樣，多晶型B是GABAa的有效配體，可用于治療或預(yù)防焦慮、癲癇、睡眠障礙和失眠，用于誘《^*#"^眠、糾和肌肉松弛，以^JU于調(diào)節(jié)誘導(dǎo)睡眠所必需的時(shí)間及皿續(xù)期。與英地普隆不同，(I)的多晶型B的^的對(duì)^f皮^^子取代。力彿述部分提供的數(shù)據(jù)支持，與多賄沖支術(shù)^^英地普隆相比，多晶型B顯示出意想不到的更高的效力和驚人的改善的安全裕度，從而偵本發(fā)明的化合物成為用于鎮(zhèn)靜/催BRA應(yīng)的驚人改善的治療性藥物。附圖簡述結(jié)合附圖描ii^發(fā)明，其中圖1是多晶型A的粉末X射線衍射曲線?？v坐標(biāo)上的強(qiáng)度用cps來表示。圖2是多晶型B的粉末X射線矛;t射曲線。縱坐標(biāo)上的強(qiáng)度用cps來表示。圖3是多晶型A的FT-拉曼光譜。圖4是多晶型B的FT-拉曼光鐠。圖5是多晶型A的DSC曲線。圖6是多晶型B的DSC曲線。圖7顯示了關(guān)于本發(fā)明的化合物與英地普隆(US6399621)的下列參數(shù)的^結(jié)果覺醒、慢波睡目詠異相睡眠的時(shí)間。發(fā)明詳述本發(fā)明的第一個(gè)方面在于化合物(I)的新多晶型B。>ft^(I)的多晶型B顯示在26=7.1。(±0.1。)和21.4°(±0.1。)處有最強(qiáng)，粉末X射線衍射圖i瞽；所述多晶型的特4^于粉末X射線衍射圖i普在如下位置有特征峰26-7.1。(±0.1。)、11.8。(±0.1°)、12.3。(±0.1。)、12.6°(±0.r(±0.lc)、22.0C(±o.r)、27.1。'(±o.ro)、14.7o(±0.1e)、22.6。(±0.1c)、31.8(±0.l()、21.4C(±o.r)、26.3C(±o.r)、15.5。(±o.r)、23.4。(±0.1。)和36.5<)、19.0C(±0.lc)、23.9C(±0.lc)、13.7C(士0.1<)、22.3C(±0.1<)、27.8C(±0.1)、20.8(±0.1)、25.6(±0.1)?；?(I)的多晶型B的FT-拉曼光譜在如下位置有特征信號(hào)3107cm_1、1605cnT1、1593cm_1、1538cm—\1336ci^和102cm—1;差示掃描量熱圖鐠在約158匸處有熔融峰。本發(fā)明的第二個(gè)方面是提l種制名^^KI)的多晶型B的方法，通it^室溫(r.t.，20-25r)下，(I)的多晶型A懸浮于溶劑中，所^i^劑選自C「CJ旨肪醇、C「CJ旨肪酮、d"CJ旨肪酸的d"C4烷基酯、CfCs^環(huán)醚、C「C6月旨肪腈、芳香烴和水，以絲自C「CJ旨肪醇與d"C6脂肪族有機(jī)脧、7JC與d"CJ旨肪醇、以及水與C4"Cs飽和環(huán)醚的混合物；然后回收得到的晶體。優(yōu)i^;斤i^劑選自甲醇、乙醇、l-甲氧基-2-丙醇、甲乙酮、乙酸乙酯、二噁烷、乙腈、甲苯、水、乙醇和乙酸的混合物、7K和乙醇的混^/以;Sj^和四氬呔喃的混^的。當(dāng)使用乙醇和乙酸的^^時(shí)，乙醇與乙酸二者的^p、比優(yōu)i^90:10至98:2的范圍內(nèi)，更M比例為95:5?？蛇x擇地，當(dāng)^^7j^乙醇的濕r^時(shí),7jc與乙醇二者的詢^F、比優(yōu)ii^5:95至95:5的范圍內(nèi)，更優(yōu)#10:90至90:10的范圍內(nèi)。3口果4^7jc和四氫p夫喃的^^/，則7jc^四氬吹喃二者的^^比在85:15至95:5的范圍內(nèi)，更艦比例為90:10。得到的晶體可以采用常規(guī)的方法回收，例如，賴過濾、Aai^慮或離心i^慮，然后洗滌(如需要)，并干燥，得到本發(fā)明的化M(I)的多晶型B。本發(fā)明的第二個(gè)方面有前述的方法的變形，其中，在介于8(TC和沸點(diǎn)之間的溫度下，#f^#(I)的多晶型A和^ft^(I)的多晶型B的混^^混懸于芳香族溶劑中，然后回收得到的晶體。多晶型A和多晶型B的混^在25:75至75:25、他450:50的重量范圍內(nèi)。^i^地，選擇的芳香^^劑是甲苯并_^顯度在95'C至105X:的范圍內(nèi)。本發(fā)明的另一方面是"l^供制^ft^物(I)的多晶型B的方法將化I)的多晶型A溶解于合適的溶劑中；過濾；以及^^劑完全蒸發(fā)。^^適的^^劑為丙酮和四氬p夫喃。本發(fā)明的另一方面是提供制^H^(I)的多晶型B的方法在室溫下將^^(I)的多晶型A溶解于7K和四氬吹喃的';^^中；以及回4欠4尋到的晶狀沉淀。7jc與四氬吹喃二者的^^p、比^^i^5:95至15:85的范圍內(nèi)，更優(yōu)逸比例為10:90。得到的晶狀沉淀可按前述方法予以收集。本發(fā)明的另一方面是"^供制^tt^(I)的多晶型B的方法#[匕絲(I)的多晶型A溶解于溶劑中，所^iii劑選自d"Cs脂肪族亞砜、芳香胺、d-CJ旨肪族有才嫩以及d-C2鹵^H旨肪爛與d"C6脂肪醇的^^;i^慮溶液；將所鄉(xiāng)^口到^^劑中，所ii^J^劑選自d-C6脂肪醇以及d"CJ旨肪酸的d-C4絲酯；以及回收得到的晶體。優(yōu)i^，所述溶劑選自二曱亞砜、p比咬、乙酸以及二氯曱烷和2-丙醇的^^/。當(dāng)4^]二氯曱#2-丙醇的》'^^時(shí)，二氯甲烷與2-丙醇二者的僻^R比優(yōu)i^0.5:10至2:10的范圍內(nèi)，更M比例為1:10。所ii^J^劑選自乙醇、2-丙醇和乙酸乙酯。為確保多晶型B的受控生成，加晶種法顯然是可取的。這可以A^口晶種懸浮平衡，從熱溶液中沉淀或結(jié)晶。因此，可以這樣方^^jyf^^(I)的多晶型B:向化^的(I)在合iii^劑的溶液中加7^斤述多晶型的晶種以誘導(dǎo)結(jié)晶，以;SJt過使用化學(xué)領(lǐng)域已知的方法回收得到的晶體。本發(fā)明的另一方面是提^"^^物(I)的多晶型B，用作藥物。本發(fā)明的另一方面是提供藥物組合物,該藥物組*包^^^(I)的多晶型B和與其相混合的一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑或佐劑。本發(fā)明的另一方面是提供包含^^(I)的多晶型B的藥物紐/^，用于治療或預(yù)防焦慮、癲癇、睡眠障礙和失眠，誘"HH催眠、M和肌肉松他，以及調(diào)節(jié)誘導(dǎo)睡BI^斤必需的時(shí)間及^t^期。本發(fā)明還涉及一種方法，該方法用于治療和/或預(yù)防患有或易于患有焦慮、癲癇、睡眠障礙和失眠的包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物，用于誘^l靜_催眠、^Bf和肌肉;^弛，以及用于調(diào)節(jié)誘導(dǎo)睡眠所必需的時(shí)間及，續(xù)期。所述方法包^^所述患者施用治療有效量的化r^(I)多晶型B以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。藥學(xué)組^包^it合于口服、Ji^和胃腸il^卜(包括皮下、肌內(nèi)#脈內(nèi))給藥的那些，雖然，最合適的給藥途徑將取決于所治療疾病的'瞎和嚴(yán)重度。本發(fā)明最M的途徑是口月git徑。所5^且*可方^^以>^立劑型存在，^^過藥劑學(xué)領(lǐng)域^^r公知的方法制備?？梢园凑粘Ｒ?guī)的藥物Se^技術(shù)將活性4^^與藥用載體組合。所述載體可以采用^4t形式，取決于給藥需要的制劑形式，例如口服或胃腸il^卜給藥(包^#脈內(nèi)注射或輸注)。在制備用于口服劑型的組^時(shí)，可使用^f^f可常規(guī)的藥物介質(zhì)。常規(guī)藥物介質(zhì)包括，例如，在液體口服制劑(例如混懸劑、溶液劑、乳劑和酏劑)的情況下，水、二醇、油類、醇類、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等；^im;或者在口服固體制劑(例^#劑、膠嚢劑和片劑)的情況下，載體例如淀粉、糖、樣史晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。與口服液體制劑相比，口服固體制劑是她的。由于方《緣藥，片劑和膠嚢劑;UL有利的口服劑型雞形式。在這種情況下，使用固體藥物載體。如果需要，可以釆用標(biāo)準(zhǔn)的含水或不含7j^支^t片劑i^f亍包衣。^^適的劑量范圍是^v每日總劑量約0.01mg到約100.00mg，作為每日一次給藥或者如果需^"^次給藥。本發(fā)明的另一方面是提^H^(I)的多晶型B在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療或預(yù)防焦慮、癲癇、睡眠-障礙和失B民，誘"H^奈催眠、^和肌肉松弛，以及調(diào)節(jié)誘導(dǎo)睡BW斤需要的時(shí)間及皿續(xù)期。如下所示，已經(jīng)測定了化合物(I)的多晶型B的預(yù)測鎮(zhèn)#"^眠作用并與英地普隆(US6399621中描述的最接近的SW技術(shù)^^物)產(chǎn)生的^i^行了線英地普隆和本發(fā)明化合物兩者口月峰藥對(duì)小鼠自發(fā)運(yùn)動(dòng)性的作用是"^HHI^i秀導(dǎo)作用公認(rèn)的模型，被iM;是預(yù)測催眠功效的實(shí)驗(yàn)。在該實(shí)驗(yàn)中，計(jì)算了誘導(dǎo)ED50-誘導(dǎo)50。/。的動(dòng)物產(chǎn)生鎮(zhèn)靜效果的劑量。US6399621中描述的J賄技術(shù)4fc^(英地普隆)的ED50=0.2mg/Kg;而本發(fā)明所述^^物的ED50=0.13mg/Kg，效力高35%。在種小鼠醒睡周期記錄時(shí)，這種增加的鎮(zhèn)靜/催眠作用通itM電描記法(EEG)實(shí)驗(yàn)證實(shí)?；谇笆鰧?shí)驗(yàn)，選擇劑量并在等效藥理劑量(兩種情況下ED50、3倍量和6倍量)下測試兩種4^物。如圖7所示，本發(fā)明的化合物對(duì)所有三個(gè)#的#^1(覺醒、'艮波睡目詠異相睡眠的時(shí)間)均顯示出了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善，而^技術(shù)4^^英地普)ir^對(duì)一個(gè)參數(shù)(慢波睡眠)有效。在圖7中，結(jié)果以相同動(dòng)物(n=9)在6小時(shí)的記錄時(shí)間中^—行為狀態(tài)所持續(xù)的平均時(shí)間(min±S服)表示。本發(fā)明化合物的最大劑量(GF-015535-00)可引發(fā)慢波睡眠(SWS，高達(dá)140min)和異相睡眠(PS)的增加以及覺醒(W)的減少，而現(xiàn)有技術(shù)^^物(英地普隆)僅在比我們的4t^^i的時(shí)間內(nèi)增加SWS(少于140min)。這清楚#明本發(fā)明^^對(duì)睡眠改善的絲。最后，進(jìn)^ftif價(jià)副作用的第三個(gè)實(shí)驗(yàn)。模型是雙向主動(dòng)逃避范式，其^P^于評(píng)估小鼠的學(xué)習(xí)^己憶過程的行為測試。在這種情況中，獲#^:忘癥易感指數(shù)。由于有mii稱仁氮雜萆類藥物會(huì)引發(fā)健忘癥，該指數(shù)能夠測定引發(fā)鎮(zhèn)靜的臨床前有效量和引發(fā)小鼠統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著意義的記憶損傷的最小有效量之間的范圍(健忘癥的MED/鎮(zhèn)靜的ED50)。因此，計(jì)算兩種4U^的健忘易感指數(shù)。得到的結(jié)果列于表l中。表1:口服^^后小鼠的健忘癥易感指數(shù)(健忘癥的MED/鎮(zhèn)靜的ED50)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>結(jié)果，本發(fā)明化合物顯示比3E賄技術(shù)^r^英地普隆大25倍的鎮(zhèn)靜i秀導(dǎo)^^健忘之間的范圍?？傊c賄技術(shù)^^b英地普隆相比，本發(fā)明^^r清楚艦示出意想不到的更高的功^驚AJ^改善的^范圍。本發(fā)明的多晶型根據(jù)下列示例性實(shí)施例制備。制鈔J1船會(huì)原料多晶型A^:參照PCT/EP2006/063243和US60/692866i兌明書中實(shí)施例2制備的。制輛2:在曱醇中由多晶型A制備多晶型B將多晶型A("I.8mg)混懸于甲醇(2hiL)中并在室溫下攪拌3天。采用離心分離法(0.22jam的濾膜)濾出固體，并在室溫下真空干燥15^4中。得到多晶型B(95mg)。制輛3:在乙腈中由多晶型A制備多晶型B將多晶型A(151.8mg)混懸于乙腈(2mL)中并在室溫下攪拌3天。采用離心分離法(0.22ym的濾膜)濾出固體，并在室溫下真空干燥15分鐘。得到多晶型B(90mg)。制輛4:在乙醇中由多晶型A制備多晶型B將多晶型A(153.3mg)混懸于乙醇(2mL)中并在室溫下攪拌3天。采用離心分離法(0.22jam的濾膜)濾出固體，并在室溫下真空干燥15分沖。得到多晶型B(110mg)。制輛5:在1-甲萆基-2-丙醇中由多晶型A制備多晶型B將多晶型A(152.4mg)混懸于1-甲氧基-2_丙醇(2mL)中并在室溫下攪拌3天。釆用離心分離法(0.22jum的濾膜)濾出固體，并在室溫下真空干燥15分鐘。得到多晶型B(90mg)。制輛6:在甲乙酮中由多晶型A制備多晶型B將多晶型A(150.6mg)混懸于甲乙酮(2raL)中并在室溫下攪拌3天。釆用離心分離法(0.22jum的濾膜)濾出固體，并在室溫下真空千燥15分鐘。得到多晶型B(100mg)。制麯7:在乙酸乙酯中由多晶型A制備多晶型B將多晶型A(150.0mg)混懸于乙酸乙酯(2mL)中并在室溫下皿3天。釆用離心分離法(0.22ym的濾膜)濾出固體，并在室溫下真空千燥15分鐘。得到多晶型B(105mg)。制輛8:在甲苯中由多晶型A制備多晶型B將多晶型A(150.0mg)混懸于甲苯(2mL)中并在室溫下攪拌3天。采用離心分離法(0.22jam的濾膜)濾出固體，并在室溫下真空干燥15分沖。得到多晶型B(90mg)。制輛9:在95:5的乙醇/乙酸中由多晶型A制備多晶型B將多晶型A(156.0mg)與95:5的乙醇/乙酸(2mL)在室溫下,8天。濾出樣品并真空干燥10^4f。得到多晶型B(100mg)。制輛10:在丙酮中由多晶型A制備多晶型B將多晶型A(157.9mg)溶于丙酮(8mL)。it^慮溶液并令其在室溫下蒸發(fā)。幾M溶劑完全蒸J^得到對(duì)應(yīng)于多晶型B的黃色晶體。制賴11:在四氫吹喃中由多晶型A制備多晶型B將多晶型A(157.8mg)溶于四氫吹喃(5mL)。過濾溶液并令其在室溫下蒸發(fā)。幾A^溶劑完全蒸^得到對(duì)應(yīng)于多晶型B的黃色晶體。制輛12:在10:90的7JC/乙醇中由多晶型A制備多晶型B將多晶型A(148mg)混懸于1120(0.2mL)和乙醇(1.8mL)中并在室溫下微3天。濾出固體并將其真空干燥10^4中。得到多晶型B(llOmg)。制賴13:在90:10的7jc/乙醇中由多晶型A制備多晶型B將多晶型A(146mg)混懸于H20(1.8mL)和乙醇(0.2mL)中并在室溫下攪拌3天。濾出固體并將其真空干燥10^^中。得到多晶型B(160mg，濕品)。制輛14:在10:90的7K/四氬p夫喃中由多晶型A制備多晶型B將多晶型A(154mg)溶于H20(0.2mL)和四氬吹喃(1.8mL)并在室溫下攪拌3天。^將有^i定物形成，濾出該;^定，并將其真空干燥IO分鐘。得到多晶型B(40mg)。制輛15:在90:10的7jC/四氬呔喃中由多晶型A制備多晶型B將多晶型A(151mg)混懸于H20(1.8mL)和四氫吹喃(0.2mL)中并在室溫下攪拌3天。濾出固體并將其真空干燥10^4中。得到多晶型B(165mg，濕品)。制賴16:在二n惡院中由多晶型A制備多晶型B將多晶型A(151mg)混懸于二噁烷(1mL)。在室溫下將懸浮液攪拌6天。然后濾出固體并將其真空干燥^^中，鑒定為多晶型B。制鈔j17:在甲苯中由多晶型A/多晶型B(50:50)混合物制備多晶型B將多晶型A(75.7mg)和多晶型B(75.3mg)的^g^混懸于曱苯(1mL)中并在99。C下摁泮1天。從熱溶液^#,立刻鑒定為多晶型B。制輛18:在1:10的二甲亞萄^2-丙醇中由多晶型A制備多晶型B將多晶型A(180.0mg)溶于二甲亞砜(1.5mL)。將過濾后的溶液滴加入2-丙醇(15mL)中。完成溶液添加后l^4中開始有沉淀物形成。攪拌10^4中后，濾出固體，用2-丙醇洗、/^f真空干燥15^4t，得到75mg多晶型B。制輛19:在l:10的p比^/2-丙醇中由多晶型A制備多晶型B將多晶型A(182.8mg)溶于處咬(1mL)。過濾溶液并將其滴加入2-丙醇(10mL)中。在溶液滴加接近結(jié)束時(shí)開始有:^定物形成。將混懸液微5^4中，濾出固體，用2-丙醇洗'^f真空干燥15^4中，得到90mg多晶型B。制賴20:在l:10的乙^/2-丙醇中由多晶型A制備多晶型B將多晶型A(180.9mg)溶于乙酸(1mL)。過濾溶液并將其滴加入2-丙醇(10mL)中。在溶液滴加結(jié)束后1-2分鐘開始有沉淀物形成。將混懸液,5^4中，濾出固體，用2-丙醇洗'絲真空干燥15^4中，得到95mg多晶型B。制輛21:在l:10的乙i^/乙醇中由多晶型A制備多晶型B將多晶型A(155rag)溶于乙酸(1niL)。將過濾后的溶液滴加入乙醇(10mL)中。溶液滴加完成后5分鐘開始結(jié)晶體。將混懸液攪拌1小時(shí)，濾出結(jié)晶并真空干燥，得到75mg多晶型B。制輛22:在l:10的乙i^/乙酸乙酯中由多晶型A制備多晶型B將多晶型A(158mg)溶于乙酸(1mL)。將過濾后的溶液滴加入乙酸乙酯(10mL)中。溶液滴加完成后2小時(shí)開始結(jié)晶。將混懸液攪拌2小時(shí)，濾出結(jié)晶并真空干燥，得到45mg多晶型B。制輛23:在1:10的二氯甲烷/2-丙醇中由多晶型A制備多晶型B將多晶型A(177,4mg)溶于二氯甲烷(1.5mL)。將溶液過濾并將其滴加入2-丙醇(15mL)中。溶液滴加結(jié)束后約3分鐘開始有沉淀物形成，且隨時(shí)間緩慢增加。將混懸液^E拌30^4中，濾出固體并真空干燥15分鐘，得到80mg多晶型B。制輛24:在水中由多晶型A制備多晶型B將多晶型A(149mg)混懸于水中并在室溫下攪拌5天。所得晶定為多晶型B。組絲例1:5rag片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>組絲例2:10mg膠嚢劑(I)的多晶型B10.0mg膠態(tài)二氧4b^0.6mg交聯(lián)聚維酮12.0mg滑石粉4.0mg鄉(xiāng)酸鎂1.5mg十二^J爐鈉1.5mg輸77.0mg明膠28.5mg二氧微E1711.5mg織E1320.02mg孩吏晶纖維素適量至155.0mg組^例3:口^滴劑(I)的多晶型B0.5g丙二醇10.0g甘油5.0g絲鈉0.1g聚山梨酯801.0g檸檬械0.2g乙醇25.0mL純?nèi)鏚適量至100.0mL組*例4:2.5mg片劑^^的(I)的多晶型B2.5mg膠態(tài)二ll/f說0.6mg交m甲纖維素鈉12.0mg滑石粉4*0mg鄉(xiāng)旨酸鎂1.5mg聚山梨酯801.0mg輸75.0mg羥丙基甲基纖維素3.0mg聚乙二醇40000.5rag二氧微E1711.5rag孩吏晶纖維素it量至125.0mg組絲例5:5mg膠嚢劑(I)的多晶型B5.0mg膠態(tài)二氧^^:0.6mg交聯(lián)聚維酮12.0mg滑石粉4.0mg鄉(xiāng)酸鎂1.5mg十二^J爐內(nèi)1.5mg條77.0mg明膠28.5mg二氧她E1711.5mg靛藍(lán)E1320.02mg樣支晶纖維素適量至155.0mg組*例6:口月艮滴劑(I)的多晶型B0.25g丙二醇10.0g甘油5.0g絲鈉0.1g聚山梨酯801.0g檸檬糾0.2g乙醇25.0mL100.0mL多晶型的鑒定使用下列方法鑒定^R^(I)的多晶型。4義器與實(shí)I^M粉末X-射線4汙射BrukerD8Advance,CuKot輻射；管功率35kV/45mA;;^r測器VANTECl;0.017。26步長，105土5s/步，2。-50。26掃描范圍(打印范圍可能不同)。使用硅單晶樣品支架，樣品直徑12mm、厚0.l咖。FT-拉曼il^普BrukerRFS100，Nd:YAG1064nm、狄，100mW、就功率，Ge-;^測器，64次掃描，范圍50-3500cm-l，2cm-l辨率，鋁才羊品支架。差示掃描量熱法PerkinElmerDSC7，^^坩堝，2°Cmin—i或l(TCmin—1的加熱速率，變4自會(huì)溫度和終止溫度。單晶X-射線衍射在NoniusKappaCCD衍射^Ji在173。K下佳jU入=0.71073A的石墨-單色MoKoc絲來測定晶體。COLLECT禾M組進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和絲。采用SIR92禾I^通過直接法解析^^結(jié)構(gòu)。使用CRYSTALS程序?qū)λ械姆菤逶舆M(jìn)行F的最小二乘法修正。使用Sheldrick重量來完成上述修正。使用Windows的ORTEPIII進(jìn)行繪圖。多晶型A的特征粉末X-射線衍射:X-射線衍射圖特棘于在26=5.7°處有極強(qiáng)峰?？紤]到晶體的高度各向異l"生形狀，必然預(yù)計(jì)到這種高強(qiáng)狄由于晶體的優(yōu)先取向。X-射線衍射圖鐠如圖1所示。FT-拉曼光i普特#曼信號(hào)是在3073cm—1的C-H區(qū)域的最強(qiáng)峰，在1616cm-1、1590cnf1、1544cm—1、1326cnfi處的峰，以絲117cm779cm^處的雙峰。FT-拉曼光"i^t口圖3所示。差示掃描量熱法DSC顯示在166.2'C和167.4'C之間有尖銳的熔融峰(隨掃描速率的不同而eg^:變化)，厶fusH=85J/g。該物質(zhì)甚至在僅為2'C/min的^HP速率下^P時(shí)也不會(huì)重結(jié)晶，而是在61.3匸處出皿璃態(tài)轉(zhuǎn)變。DSC曲線如圖5所示。多晶型B的特征粉末X-射線衍射X-射線衍射圖中最強(qiáng)J^位于26=7.1°和21.4°處。X-射線衍射圖鐠如圖2所示。FT-拉曼光鐠在多晶型B的拉曼光鐠中特征信號(hào)位于3107cm—1(C-H區(qū)域中的最強(qiáng)峰)、1605cm—\1593cnf1、1538cnf1、1336cm—!和102cm_1。FT-拉曼光^^口圖4所示。差示掃描量熱法DSC測定顯示在約158'C處有尖銳的熔融峰，熔化焓厶fusH=104J/g。DSC曲線如圖6所示。單晶結(jié)構(gòu)該4t^物以中心對(duì)稱空間群P-l的方式結(jié)晶。該結(jié)構(gòu)顯示在非對(duì);^元中的兩個(gè)^S這兩個(gè)^f不被空間群對(duì)稱'一目關(guān)聯(lián)。通過圍繞著'a，軸旋轉(zhuǎn)，可以近乎完美,這兩個(gè)^"疊合，但是晶胞不育W皮轉(zhuǎn)換以獲得更高的點(diǎn)陣對(duì)稱。該結(jié)構(gòu)可以^^釋為基于該^^的二聚體。用于形成這些二^^的驅(qū)動(dòng)力最有可能是一方面苯基環(huán)和噻吩環(huán)與另一方面N-雜環(huán)之間的n-n相互作用。晶胞中兩種不同類型的分子形成了在稠合N-雜環(huán)之間具有稍微不同的慰巨離的兩種不同類型的二聚體(最^i巨離分別為3.348A和3.308A)。二聚體以具有魚骨結(jié)構(gòu)的多層的形式排列。在所述魚骨結(jié)構(gòu)中兩類二聚體的帶總是交替的，而且它們從一層輪換到下一層。晶:據(jù)絲2中城。表2.多晶型B的晶^t據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>權(quán)利要求1.N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多晶型B，其特征在于其粉末X射線衍射圖譜在2θ＝7.1°(±0.1°)和21.4°(±0.1°)處有特征峰。2.權(quán)利要求i的多晶型，^Nr機(jī)在于其粉末x射線衍射圖鐠在2e=<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3.N-{2-氟-5-[3-(瘞吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基)-N-甲基-乙醃映的多晶型B，其特征在于其傅立葉變換拉曼光謙在3107cnT1、1605cnf1、1593cm1、1538cm-1、1336cn^和102cnf!處顯示特征信號(hào)。4.N-(2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯JJ-N-甲基-乙酰胺的多晶型B,特征在于其差示掃描量熱圖譜中在約l58'C處顯示熔旨。5.制備權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的多晶型的方法，該方法包括a)在室溫下將N-{2-氟-5-[3-(漆^"2-皿)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-苯基)-N-甲基-乙^的多晶型A混懸于溶劑中，所ii^劑選自C「CJ旨肪醇、C「CJ旨肪酮、C「CJ旨肪酸的d"C,絲酯、(^05#環(huán)醚、d"Ce脂肪腈、芳香烴和水、以絲自下組的';^^:d-CJ旨肪醇和d~C6脂l^r族有才幾酸、7Jc和d"CJ旨肪醇以及水和C廣C;飽和環(huán)醚；和b)回收得到的晶體。6.權(quán)利要求5的方法，其中所述的溶劑選自甲醇、乙醇、l-甲HJ^-2-丙醇、曱乙酮、乙酸乙酯、^nli惡院、乙腈、曱苯、水、乙醇和乙酸的》V給物、7Jc和乙醇的混^^以;^7K和四氫吹喃的濕^^。7.權(quán)利要求6的方法，其中所述的乙醇和乙酸的混^在二者比例為90:10至98:2(v/v)的范圍內(nèi)。8.權(quán)利要求7的方法，其中所述的乙醇和乙酸的〉V^物中二者比例為95:5(v/v)。9.權(quán)利要求6的方法，其中所述的7jc和乙醇的混^在二者比例為5:95至95:5(v/v)的范圍內(nèi)。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述的7K^乙醇的〉'a^在二者比例為10:90至90:10(v/v)的范圍內(nèi)。11.權(quán)利要求6的方法，其中所述的7片和四氬咬喃的混*在二者比例為85:15至95:5(v/v)的范圍內(nèi)。12.權(quán)利要求11的方法，其中所述的水和四氳p夫喃的混合物中二者比例為90:10(v/v)。13.制備權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的多晶型的方法，該方法包括a)在介于80'C和沸點(diǎn)之間的溫度下將N-{2-氟-5-[3-(噻f2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-曱基-乙酰胺的多晶型A和N-{2-氟-5-[3-(瘞+2-^iO-p比哇并[1，5-a]>^定-7-基〗-苯基}-N-甲基-乙,的多晶型B的濕^r混懸于芳香族溶劑中；和b)回收得到的晶體。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述的多晶型A和多晶型B的混合物在二者比例為25:75至75:25(w/w)的范圍內(nèi)。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述的多晶型A和多晶型B的混^;中二者比例為50:50(w/w)。16.權(quán)利J^求13的方法，其中所述的芳香族溶劑為甲苯。17.權(quán)利要求13的方法，其中所述的溫度在95'C至105"C的范圍內(nèi)。18.制備權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的多晶型的方法，該方法包括a)將N-{2-氟-5-[3-(噢爭2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧咬-7-基]-苯U-N-甲基-乙,的多晶型A溶解于選自丙酮和四氫吹喃的溶劑中；b)過濾5和c)使溶劑完全蒸發(fā)。19.制備權(quán)利要求1一4中任意一項(xiàng)所述的多晶型的方法，該方法包括a)在室溫下將N-(2-氟-5-[3-(噻^"2-^JJ-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基)-N-曱基-乙^的多晶型A溶解于7jc和四氬p夫喃的混^中；和b)回收得到的晶狀^C^定。20.權(quán)利要求19的方法，其中所述的水和四氫咬喃的混^b在二者比例為5:95至15:85(v/v)的范圍內(nèi)。21.權(quán)利要求20的方法，其中所述的7jc和四氬吹喃的濕合物中二者比例為10:90(v/v)。22.制備權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的多晶型的方法，該方法包括a)將N-(2-氟-5-[3-(#^~2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧咬-7-基]-苯U-N-甲基-乙酰胺的多晶型A溶解于溶劑中，所ii^劑選自d"CJ旨肪族亞砜、芳香胺、d"CJ旨肪族有機(jī)酸以及d-C2囟^a旨肪爛和G"CJ旨肪醇的》'^^;b)it)慮溶液；c)將所iiil:^口到^Jii劑中，所iiJl^劑選自C「CJ旨肪醇以及d"C4脂肪酸的d-C4^iJ旨；d)回收得到的晶體。23.權(quán)利要求22的方法，其中所述的溶劑選自二甲亞砜、p比咬、乙酸以及二氯甲;^p2-丙醇的混/^。24.權(quán)利要求23的方法，其中所述的二氯甲烷和2-丙醇的混^在二者比例為0.5:10至2:10(v/v)的范圍內(nèi)。25.權(quán)利要求24的方法，其中所述的二氯甲烷和2-丙醇的濕^中二者比例為1:10(v/v)。26.權(quán)利要求22的方法，其中所述的^J^劑選自乙醇、2-丙醇和乙酸乙酯。27.權(quán)利要求1-4中1P項(xiàng)所述的多晶型，用作藥物。28.藥物組*，包^^又利要求1-4中^-項(xiàng)所述的多晶型以及與其混合的一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑或佐劑。29.包^=又利要求1-4中^"一項(xiàng)所述的多晶型的藥物組合物，用于治療或預(yù)防焦慮、癲癇、睡眠障礙和失眠，誘"H^^^眠、M和肌肉松他，以及調(diào)節(jié)誘導(dǎo)睡眠所必需的時(shí)間及^#續(xù)期。30.權(quán)利要求1-4中^-項(xiàng)所述的多晶型在制備用于治療或預(yù)防焦慮、癲癇、睡眠障礙和失眠，誘"HI"t^眠、,和肌肉爭>弛，以及調(diào)節(jié)誘導(dǎo)睡眠所必需的時(shí)間及皿續(xù)期的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的新多晶型，其制備方法，其作為藥物的應(yīng)用，其在制備藥物中的應(yīng)用以及包含該新多晶型的藥物組合物。文檔編號(hào)C07D487/04GK101622257SQ200780037841公開日2010年1月6日申請(qǐng)日期2007年10月10日優(yōu)先權(quán)日2006年10月11日發(fā)明者A·古列塔,A·帕洛莫,L·安格拉達(dá)申請(qǐng)人:菲爾若國際公司