專利名稱：用于制備伊馬替尼的方法及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是一種用于制備4-曱基-N-3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-l,3-苯 二胺及其類似物的方法，用于伊馬替尼(Imatinib)或4-[(4-曱基-l-哌溱基)甲 基]-N-[4-曱基-3-[[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]氨基]苯基]苯曱酰胺合成的中間體。
背景技術(shù)：
式9的分子甲磺酸伊馬替尼是一種在慢性髓細(xì)胞白血病治療中使用的重 要藥物。
<formula>formula see original document page 18</formula>9
其制備最先描述于Novartis的EP 564409中，并概括于下列方案1中。該 文獻(xiàn)沒有報(bào)道各種制備性操作的收率。
方案1<formula>formula see original document page 19</formula>然而，WO 2006/071130報(bào)道了采用這種合成方法，伊馬替尼的總收率不 超過15%。此外，許多步驟還存在耗時(shí)長且困難的檢查處理(work-ups)，因此 它們不適合于工業(yè)應(yīng)用。此外，N,N-二曱基曱酰胺二曱基縮醛是一種昂貴的 反應(yīng)物，使得這種合成方法非常不具經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。上述問題與式8的中間體4-曱基-N3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-l,3 -苯二胺的合成尤其相關(guān)。
因此，鑒于現(xiàn)有技術(shù)要解決的技術(shù)問題是，提供一種具有高收率、能容 易地在工業(yè)規(guī)模上進(jìn)行生產(chǎn)且具經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢的用于制備4-曱基-N3-[4-(3-吡啶 基)-2-嘧咬基]-1 ，3-苯二胺及其類似物的方法
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及起始于(3-氧代-3-吡啶丙醛、其鹽或其烯醇醚，或起始于p-氧 代-3-吡啶丙酸或其酯的4-甲基-N3-[4-(3-吡"定基)-2-嘧咬基]-l,3-苯二胺及其類
似物的制備。
具體實(shí)施例方式
已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)一種用于制備式1化合物的方法<formula>formula see original document page 20</formula>
其中Ri為氨基、硝基、鹵素、羥基、NH(CO)R3、 NHR4,
R3為4-(卣曱基)苯基，4-(羥曱基)苯基、4-((4-曱基哌。秦基)羰基)苯基、4 -(烷 氧羰基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌嗪基)曱基]苯基，其中烷氧基為CrC4烷氧基，
R4為胺基的保護(hù)基，
該方法包括步驟
a)讓式17的(3-氧代-3-吡啶丙醛、其鹽或其烯醇醚
<formula>formula see original document page 20</formula>17
其中R2為氫、CrCt烷基、芐基或苯基，
與式3的芳基胍其中R!具有上述含義
反應(yīng)以產(chǎn)生式19的化合物
19
其中&具有上述含義，和
b)在^^存在下環(huán)化式19的中間體。
Ri優(yōu)選為氨基、硝基、NH(CO)R3、 NHR4,更優(yōu)選為氨基或硝基； R2優(yōu)選為氫、異丙基或正丁基；
R3優(yōu)選為4-(氯曱基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌嗪基)曱基]苯基；
R4優(yōu)選為氨曱酰、氨^t?；虬被鶗跛狨ィ鼉?yōu)選為COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O-t-Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4-Me-Ph)基；
當(dāng)R!為NH(CO)R3基，其中R3為4-(卣曱基)苯基、4-(羥曱基)苯基、4-((4-曱基哌。秦基)羰基)苯基、4-(烷氧羰基)苯基，其中烷氧基為d-C4烷氧基時(shí)，與 式8的4-曱基-N3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]-l,3-苯二胺化合物相比，在伊馬替 尼合成中上述合成會(huì)產(chǎn)生更多高級(jí)中間體；按照文獻(xiàn)(參見WO 2004108699、EP 52853、 WO 2005005414或爿n^.尸/zwmaca/27(11), 1093-1098 (2004)) 中已知的方法，這樣的中間體將能被轉(zhuǎn)化為伊馬替尼。
當(dāng)Ri為NH(CO)R3基，其中Rs為4-[(4-曱基-l-哌溱基)曱基]苯基時(shí)，上 述合成會(huì)直接產(chǎn)生伊馬替尼。
環(huán)化反應(yīng)b)需要使用堿，優(yōu)選地選自氬氧化鈉、碳酸鈉、d-Q醇鈉、氳 氧化鉀、碳酸鉀、Crd醇鉀、氫氧化鋰、碳酸鋰、d-C4醇鋰、氫氧化銫、 碳酸銫、氨水和4-二曱氨基吡啶，更優(yōu)選氫氧化鉀。在步驟a)中可不存在堿， 或堿也可存在于步驟a)中。
上述方法包含分離式19的中間體的任選步驟，前提是在步驟b)中使用的 堿不存在下進(jìn)行步驟a);在該情況下，中間體19獲得高收率和純度。該合成 優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑選自曱醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、二曱亞砜、 二曱基甲酰胺、二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、曱苯和它們的混合物，更 優(yōu)選異丙醇。步驟a)優(yōu)選在0。C-50。C的溫度下反應(yīng)2-6小時(shí)，以及步驟b) 優(yōu)選在80。 C -140 。 C的溫度下反應(yīng)6-24小時(shí)。
本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案是一種用于制備式8的4-曱基 ^3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-1 ，3-苯二胺的方法，
8
其包括步驟
a)讓式20的P-氧代-3-吡啶丙醛的鈉鹽(或其互變異構(gòu)體)<formula>formula see original document page 23</formula>
與式21的(2-曱基-5-氨基苯基)胍
<formula>formula see original document page 23</formula>反應(yīng)以產(chǎn)生式22的化合物;
<formula>formula see original document page 23</formula>
和b)在堿存在下環(huán)化式22的中間體。
實(shí)際上，與(2-曱基-5-硝基苯基)胍相比，(2-曱基-5-氨基苯基)胍與(3-氧代 -3-吡啶丙醛反應(yīng)更快。
在室溫下添加酸到式20的(3-氧代-3-吡啶丙醛的鈉鹽和式21的(2-曱基-5-氨基苯基)胍的混合物中之后，就獲得了可被濾出的式22的產(chǎn)物的沉淀。
粗制的4-曱基-N3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]-l，3-苯二胺適于以80%的收率 和高于99。/。的純度(HPLC)結(jié)晶自曱苯。這樣質(zhì)量的產(chǎn)物被用于EP 564409中 描述的伊馬替尼的合成中。式17的(3-氧代-3-吡吱丙醛或其烯醇醚適于通過添加酸到P-氧代-3-吡咬 丙醛的鹽18中而產(chǎn)生，
<formula>formula see original document page 24</formula>
其中Z為堿金屬或堿土金屬，優(yōu)選鈉或鉀。當(dāng)式17的化合物中的R2不 為氫時(shí)，用于其制備的溶劑為式R20H的醇。酸優(yōu)選為鹽酸或乙酸。
式20的|3-氧代-3-吡啶丙醛的鈉鹽及式18的其類似物可才艮據(jù)DE 2125310 的教導(dǎo)制備，并可^皮分離或'原位，使用。
式21的(2-甲基-5-氨基苯基)胍及式3的其類似物可根據(jù)WO 2004110452
的教導(dǎo)制備。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是式19的化合物
19
其中R！具有上述含義。 特別優(yōu)選的是式22的化合物。
本發(fā)明的另 一個(gè)方面是起始于P-氧代-3-吡啶丙酸或其酯的用于制備4-曱 基-N3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧咬基]-l,3-苯二胺及其類似物的第二種方法。
已意外地發(fā)現(xiàn)一種用于制備式l'的化合物的方法其中R,為硝基、 、鹵素、羥基、NH(CO)R3、 NHR4, X為氫、氯、溴、碘、羥基或0115,
R3為4-(囟曱基)苯基、4-(羥曱基)苯基、4-((4-曱基哌溱基)羰基)苯基、4-(烷 氧羰基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌溱基)曱基]苯基，其中烷氧基為C廣C4烷氧基，
R4為胺基的保護(hù)基，
Rs為羥基的活化基團(tuán)，
包括式2的p-氧代-3-吡啶丙酸或其酯
O O
OR2
2
其中R2為氫、d-C4烷基、卡基或苯基，
與式3的芳基胍的反應(yīng)
3
其中R4具有上述含義。其中R^具有上述含義，和X為氯、溴、碘、羥基或ORs。 X優(yōu)選為氯、溴或羥基。
當(dāng)x為羥基時(shí)，式r的化合物(如上所指以烯醇形式的)可處于互變異構(gòu)的 酮式。
本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案是一種用于制備式4的6-羥基-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的方法
Ri優(yōu)選為硝基、氨基、NH(CO)R3、 NHR4，更優(yōu)選為硝基或氨基； X優(yōu)選為氫、氯、溴或羥基； R2優(yōu)選為曱基、乙基或異丙基；
R3優(yōu)選為4-(氯曱基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌溱基)曱基]苯基；
R4優(yōu)選為氨曱酰、氨磺?；虬被鶗跛狨?，更優(yōu)選為COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O國t-Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4-Me-Ph)基；
Rs優(yōu)選為羧酸酯或磺酸酯，更優(yōu)選-CO-烷基(CrC4)或-S02R6基，其中 選自曱基、三氟曱基、苯基、4-曱基苯基、4-硝基苯基、4-溴苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式l'的化合物其包括式5的乙基P-氧代-3-吡^丙酸酯<formula>formula see original document page 27</formula>
該反應(yīng)優(yōu)選在選自二曱基曱酰胺、N-曱基吡咯烷酮、異丙醇、二乙二醇 二曱醚、二曱亞砜的溶劑中，更優(yōu)選在N-曱基吡咯烷酮中，在優(yōu)選100。 C -160' C的溫度下以及優(yōu)選6-18小時(shí)的時(shí)限內(nèi)進(jìn)行。
通過使用高溫加速該反應(yīng)，其使縮合的進(jìn)行得以發(fā)生并蒸餾出反應(yīng)過程 中產(chǎn)生的醇、水和副產(chǎn)物。
相對(duì)于式3的芳基胍，式2的(3-氧代-3-吡啶丙酸或其酯優(yōu)選以1，2:1-2:1 的摩爾比率使用。式5的乙基P-氧代-3-吡啶丙酸酯以及照此類推式2的化合物可根據(jù)^rc/2. ， 291, 12-22 (1958)和 /爿m. Cfem. 5bc, 63, 490-492 (1941)的教導(dǎo)制備。
通過根據(jù)本發(fā)明的操作，有可能以超過70%的收率和高于95%的純度獲 得式4的6-羥基-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺。這樣的產(chǎn)物 被用于下文所述的6-氯-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺的合成中。
上述方法包括任選的卣化步驟，以便制備式l'的化合物，其中X為氯、 溴或碘，和R,具有上述含義，包括式l'的化合物與卣化劑的反應(yīng)，其中X 為羥基或ORs，和115具有上述含義。
本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案是一種用于制備式7的6-氯-N-(2-曱基 -5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的方法，
其包括6-羥基-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺與卣化劑的 反應(yīng)。
卣化劑優(yōu)選地選自磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷、亞石克酰二氯、磷酰溴、 三溴化磷、五渙化磷和三碘化磷，其更優(yōu)選為磷酰氯。
通過使用》咸加速反應(yīng)，所述堿優(yōu)選地選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、 氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化銫、碳酸銫、碳酸氫銫，更優(yōu)選碳酸 鉀，優(yōu)選地以1-3當(dāng)量的量添加。
該反應(yīng)優(yōu)選在選自曱苯和二曱苯的溶劑中或者是溶劑不存在的情況下進(jìn) 行，更優(yōu)選在溶劑不存在下進(jìn)行。該反應(yīng)優(yōu)選在20。 C -100。 C的溫度下和3-18 小時(shí)的時(shí)限內(nèi)進(jìn)行。量使用卣化劑加速反應(yīng)，優(yōu)選以8:1-20:1 的摩爾比率使用；這樣的卣化劑過量加速了反應(yīng)的進(jìn)行，并且卣化劑可隨后 通過減壓蒸餾回收。
其中X為氯、溴或碘的式l'的化合物可通過結(jié)晶或粉碎自一種或多種溶 劑而得到純化，所述溶劑優(yōu)選地選自水、曱苯、二曱苯、乙酸乙酯、乙酸異 丙酯和異丙醇，更優(yōu)選地選自水和曱苯。
通過根據(jù)本發(fā)明的操作，有可能以定量的收率和高于75%的純度獲得粗 制的6-氯-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺鹽酸鹽。這樣質(zhì)量的 產(chǎn)物被用于下文所述的N-(2-曱基-5-氨基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧^胺的合成 中。
上述方法包括任選的還原步驟，以便制備式l'的化合物，其中X為氪且
R!具有上述含義，其包括式r的化合物與還原劑的反應(yīng)，其中x為氯、溴或
碘，或-OS02R6，在此R6具有上述含義。
當(dāng)&為硝基時(shí)，還原使得從嘧啶環(huán)中除去卣素和將苯環(huán)的硝基還原為氨 基相伴進(jìn)行。本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案是一種用于制備式8的4-曱 基-N3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-l ,3-苯二胺的方法，
其包括式7的6-氯-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺與還原
劑的反應(yīng)。
還原劑優(yōu)選地選自氫、環(huán)己二烯、曱酸銨、二氯化錫、錫、氯化鎳、鎳、 氫化鋁鋰、氫化鋁鈉、亞硫酸氫鈉，更優(yōu)選氫。在使用氫、環(huán)己二烯和曱酸 銨的情況下，在催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選基于鈀或鎳，更優(yōu)選地選自碳載鈀、硫酸鋇載鈀和碳酸鉤載鈀。催化劑優(yōu)選以相對(duì)于待還原化合物摩爾數(shù)
的0.02-0.1的量使用。反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行，所述堿優(yōu)選地選自三乙胺、 吡啶、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧 化銫、碳酸銫、碳酸氫銫，更優(yōu)選三乙胺。
還原優(yōu)選在選自乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氯呔 喃和二曱基曱酰胺的溶劑中進(jìn)行，更優(yōu)選在乙醇中進(jìn)行，該還原優(yōu)選在20-80。 C的溫度下和2-18小時(shí)的時(shí)限內(nèi)進(jìn)^f亍。
被用作為反應(yīng)物的其中X為氯、溴或珙的式l'的化合物可用作游離堿或 鹽。添加上述堿能中和在反應(yīng)過程中形成的酸，并且如果式l'的反應(yīng)物以鹽 形式存在的話，能使之溶解。
通過還原獲得的其中X為氫的式l'的化合物適于通過結(jié)晶純化，優(yōu)選結(jié) 晶自曱苯或曱醇。
通過根據(jù)本發(fā)明的操作，有可能以高收率和純度獲得粗制的式8的4-曱 基-N3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-l,3-苯二胺。該粗制的4-曱基-N3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧咬基]-l，3-苯二胺適于通過重結(jié)晶自曱苯或曱醇以80%的和高于99%的純 度(HPLC)純化。這樣質(zhì)量的產(chǎn)物被用于EP 564409中描述的伊馬替尼的合成 中。
或者，還原步驟可在卣化步驟前進(jìn)行。在該情況下，上述方法包括任選 的還原步驟，以便制備式l'的化合物，其中Ri為氨基和X為羥基或ORs,以 及R5具有上述含義，其包括Ri為硝基的式l'的化合物與還原劑的反應(yīng)。然而， 為了制備式8的化合物4-甲基-N3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧咬基]-l,3-苯二胺，需要 在囟化步驟后，再進(jìn)行還原步驟，以便除去X基團(tuán)。
當(dāng)Ri為NHR4基，其中R4為胺基的保護(hù)基，或X為ORs基，其中Rj為 羥基的活化基團(tuán)時(shí)，需要提供保護(hù)基或活化基團(tuán)的另外的引入和除去步驟， 以便獲得式8的4-曱基-N3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-l，3-苯二胺化合物。具體 而言，用于其中X為-OS02R6基和R6具有上述含義的式l'的化合物的合成方法包括其中X為羥基的式r的化合物與磺化劑(sulfonilating agent)的反應(yīng)，所 述磺化劑優(yōu)選R^S02Y，其中Y為氯、溴、碘、-OS02R6。
當(dāng)R!為NH(CO)R3基，其中R3為4-(卣曱基)苯基、4-(羥曱基)苯基、4-((4-曱基哌喚基)羰基)苯基、4-(烷氧羰基)苯基，其中烷氧基為Cl-C4烷氧基時(shí)， 與式8的4-甲基-N3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-l，3-苯二胺化合物相比，在伊馬 替尼合成中上述合成會(huì)產(chǎn)生更多的高級(jí)中間體。
當(dāng)Ri為NH(CO)R3基，其中R3為4-[(4-曱基-l-哌嗪基)曱基]苯基時(shí)，上 述合成會(huì)直接產(chǎn)生伊馬替尼。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是起始于(3-氧代-3-吡啶丙酸或其酯的用于制備4-曱 基-N3-[4-(3-吡。定基)-2-嘧咬基]-l,3 -苯二胺及其類似物的第三種方法。
已意外地發(fā)現(xiàn)一種用于制備式1的化合物的方法
其中Ri為硝基、氨基、卣素、羥基、NH(CO)R3、 NHR4，
R3為4-(卣曱基)苯基、4-((4-甲基哌溱基)羰基)苯基、4-(羥曱基)苯基、4-(烷 氧基羰基)苯基或4-[(4-甲基-l-哌。秦基)曱基]苯基，其中烷氧基為d-C4烷氧基。
R4為胺基的保護(hù)基，
包括步驟
a)讓式2的P-氧代-3-吡啶丙酸或其酯其中R2為氫、C廣C4烷基、卡基或苯基，
與式HC(OR7)3的原曱酸酯，其中R7為d-Q烷基、千基或苯基，反應(yīng)以 產(chǎn)生式10的烯醇醚
<formula>formula see original document page 32</formula>
其中R2和R7具有上述含義，
b)讓式10的烯醇醚與式3的芳基胍 ,2 A
其中&具有上述含義，
反應(yīng)以產(chǎn)生式11的化合物其中R4和R2具有上述含義，
c)除去COOR2基。
Rj優(yōu)選為硝基、氨基、NH(CO)R3、 NHR4,更優(yōu)選硝基或氨基； R2優(yōu)選為曱基、乙基或異丙基；
R3優(yōu)選為4-(氯曱基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌喚基)甲基]苯基；
R4優(yōu)選為氨甲酰、氨磺酰或氨基曱酸酯，其更優(yōu)選為COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O-t-Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4-Me-Ph)基；
R7優(yōu)選為曱基、乙基或苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式10的化合物
<formula>formula see original document page 33</formula>
其中R2和R7具有上述含義。
本發(fā)明的又一個(gè)方面涉及式11的化合物其中&具有上述含義，和R2為氫、CpC4烷基、節(jié)基或苯基，或堿金屬 或堿土金屬。
R2優(yōu)選為氫、曱基、乙基、異丙基、鈉或鉀。
本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案是一種用于制備式13的N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡p定基)-2-嗜啶胺的方法，
13
其包括步驟
a)讓式5的乙基P-氧代-3-吡啶丙酸酯
5
與式HC(OEt)3的原曱酸三乙酯反應(yīng)以產(chǎn)生式12的乙基a-(乙氧基亞曱 基)-P-氧代-3 -吡啶丙酸酯b)讓式12的化合物與式6的芳基胍
6
反應(yīng)以產(chǎn)生式14的乙基2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-
羧酸酯
c)除去COOEt基。
在式2的化合物為|3-氧代-3-吡啶丙酸(112 =印的情況下，通過與式HC (OR7)3的原甲酸酯的反應(yīng)，會(huì)獲得其中&與R7相同的式10的化合物。
步驟a)優(yōu)選但不是必須在酸酐或酸存在下進(jìn)行。酸酐優(yōu)選為乙酸酐，和 酸優(yōu)選地選自對(duì)甲苯磺酸吡啶鑰、干鹽酸、干氫溴酸、硫酸、曱磺酸、三氟 曱磺酸、苯磺酸，對(duì)曱苯磺酸，其更優(yōu)選為對(duì)曱苯磺酸吡啶鎿。相對(duì)于式2的化合物，酸酐優(yōu)選以1-3當(dāng)量的量使用，同時(shí)酸優(yōu)選以0.001-0.1當(dāng)量的量使 用。
原曱酸酯優(yōu)選作為溶劑使用，相對(duì)于式2的化合物具有1 -6倍體積的過量， 并可通過蒸餾在反應(yīng)結(jié)束時(shí)回收剩余物。
通過蒸餾在縮合過程中產(chǎn)生的R7OH醇，反應(yīng)優(yōu)選在100。 C-140° C的溫 度下和1-5小時(shí)的時(shí)限內(nèi)進(jìn)行。
式12的乙基a-(乙氧基亞曱基)-P-氧代-3-吡啶丙酸酯化合物一般以定量的 收率和高于80%的純度獲得。這樣質(zhì)量的產(chǎn)物被用于步驟b)中。
步驟b)優(yōu)選在高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑優(yōu)選地選自 曱苯、二曱苯、氯苯、二曱亞砜、N-曱基吡咯烷酮、乙酸異丙酯，更優(yōu)選甲 苯。通過蒸餾出在反應(yīng)過程中產(chǎn)生的醇和水，反應(yīng)優(yōu)選在100。C-150。C的溫 度下和30分鐘5個(gè)小時(shí)的時(shí)限內(nèi)進(jìn)行。
相對(duì)于式3的芳基胍，優(yōu)選以摩爾過量使用式10的化合物。
可通過冷卻反應(yīng)混合物并過濾結(jié)晶產(chǎn)物，在反應(yīng)結(jié)束時(shí)分離式11的化合 物。以大于85%的收率和高于97%的純度(HPLC)獲得式14的乙基2-[(2-曱基 -5-硝基苯基)氨基]-4-吡啶-3-基-嘧啶-5-羧酸酯。
步驟c)優(yōu)選包括步驟
cl)水解式11的化合物以產(chǎn)生式15的化合物；
<formula>formula see original document page 36</formula>
c2)通過脫羧除去COOH基。本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案是一種用于制備式13的N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺的方法，包括步驟
cl)水解式14的乙基2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶-5-羧 酸酯以產(chǎn)生式16的2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡^絲)嘧啶-5-羧酸；<formula>formula see original document page 37</formula>
c2)通過脫羧除去COOH基。
水解步驟cl)既可在酸存在下進(jìn)行，又可在堿存在下進(jìn)4亍。
酸優(yōu)選為無機(jī)酸，優(yōu)選地選自碌u酸、鹽酸、氫溴酸和高氯酸，其優(yōu)選為 鹽酸。
石咸優(yōu)選為無一幾;咸，優(yōu)選地選自碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、 碳酸鋰、氫氧化鋰，更優(yōu)選碳酸鈉，以及相對(duì)于式ll的酯，其優(yōu)選以1:1-3:1 的摩爾比率使用。
步驟cl)優(yōu)選在水或醇或它們的混合物中進(jìn)行。醇優(yōu)選地選自曱醇、乙醇、 異丙醇，其更優(yōu)選為乙醇。
反應(yīng)優(yōu)選在80-100° C的溫度下、1-18小時(shí)的時(shí)限內(nèi)和適于完成轉(zhuǎn)化的蒸 餾條件下進(jìn)行。
可通過冷卻反應(yīng)混合物，以及在為了進(jìn)行水解使用堿的情況下，通過用 酸來S吏化反應(yīng)混合物，獲得能通過過濾回收的作為結(jié)晶固體的產(chǎn)物沉淀，從 而分離式15的化合物?；蛘?，尤其在堿水解的情況下，有可能分離式15的 化合物為相關(guān)的以大于95%的收率和高于95°/。的純度獲得式16的2-[(2-曱基-5-硝基苯基) 氛基]_4-(3-吡咬基)嗜啶-5-羧酸。
就步驟cl)而言，脫羧步驟c2)優(yōu)選在高溫下和酸存在下進(jìn)行，或在銅基 催化劑存在下進(jìn)行，所述銅基催化劑優(yōu)選地選自金屬銅和氧化銅(cupper(II) oxide)，更優(yōu)選氧化銅。相對(duì)于式15的反應(yīng)物，催化劑優(yōu)選以0.01-0.1摩爾的 量使用。使用銅能更好的進(jìn)行反應(yīng)，使降解副反應(yīng)減至最少。
脫羧優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑選自喹啉、N-甲基吡咯烷酮和環(huán)丁砜， 更優(yōu)選N-曱基吡咯烷酮。反應(yīng)優(yōu)選在160-200。C的溫度下和0.5-4小時(shí)的時(shí)限 內(nèi)進(jìn)行。
通過用酸優(yōu)選用鹽酸處理式11的化合物，步驟cl)和c2)可在相同的反應(yīng) 條件下進(jìn)行。
在堿化和過濾后，以定量的收率和高于95%的純度獲得式13的N-(2-曱 基_5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺。這樣質(zhì)量的產(chǎn)物被用于EP 564409中 描述的伊馬替尼及其類似物的合成中。
起始于其中&為硝基的式1的化合物，有可能獲得其中Rt為氨基的式1 的化合物，根據(jù)上述還原過程，具體而言可獲得式8的4-甲基-N3-[4-(3-吡咬 基)-2-嘧咬基]-1 ，3-苯二胺。
最后，本發(fā)明提供了一種用于生產(chǎn)4-曱基-N3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧啶 基]-l，3-苯二胺及其類似物的簡單方法，具有如下優(yōu)點(diǎn)
1) 不象EP564409，該方法不使用N,N-二曱基曱酰胺二曱基縮醛(一 種昂貴的原料)；
2) 所描述的步驟容易且可易于轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)工廠；
3) 可能回收與循環(huán)許多過量使用的反應(yīng)物，因此能增加收率而不影響 生產(chǎn)成本；4) 起始于|3-氧代-3-吡啶丙醛的鹽21的式8的4-曱基-N3-[4-(3-吡啶 基)-2-嗜咬基]-l,3-苯二胺的合成具有等于或大于80%的總收率，起 始于式12的乙基a-(乙氧基亞曱基乙氧基亞曱基)-!3-氧代-3-吡啶丙 酸酯的式13的N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧咬胺的合 成具有等于或大于70%的總收率，以及起始于乙基P-氧代-3-吡啶 丙酸酯5的式8的4-曱基-N3-[4-(3-吡突二基)-2-嘧突」基]-l,3-苯二胺的 合成具有等于或大于60%的總收率，從而使得這些方法與文獻(xiàn)中描 述的那些方法相比最具經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。
根據(jù)作為非限制性實(shí)施例給出的下列優(yōu)選的示范性實(shí)施方案的描述，本 發(fā)明方法的更進(jìn)一步的特征和優(yōu)點(diǎn)將清楚可見。
實(shí)施例
實(shí)施例1: 4-曱基-N3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-l，3-苯二胺8
在惰性氣氛下，在115 mL正丁醇中混懸16 g具有99%的HPLC純度(A0/。) 和25%的含鹽量(灼燒殘?jiān)?的p-氧代-3-吡啶丙醛的鈉鹽和11.7g(2-曱基-5-氨 基苯基)胍。添加9mL乙酸，并在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。分批添加6g氫 氧化鉀，并回流混合物18小時(shí)，用Dean Stark裝置除去水。 一旦完成轉(zhuǎn)化， 就冷卻懸浮液并用水洗滌有機(jī)層。將有機(jī)層濃縮至小體積，并添加曱苯。過 濾沉淀物，在干燥下產(chǎn)生15.5g具有99.2。/。的HPLC純度(A。/。)的產(chǎn)物，通過 LC-MS和iH-NMR進(jìn)4亍鑒定。
LC-MS: [M+l]+ = 278。
iH-畫R (300 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm)2.02 (s, 3H); 4.85 (s， 2H); 6.31 (d, 1H); 6.76 (s, 1H); 6.84 (d, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.50 (m， 1H); 8.38 (d, 1H); 8.43 (d, 1H); 8.66 (bs, 1H); 9.22 (s， 1H)。
實(shí)施例2: l-(5-氨基-2-曱基苯基)-3-[(3-氧代-3-(3-吡基)-l-丙-l-烯基)胍22在惰性氣氛下，在80 mL異丙醇中混懸10g具有99%的HPLC純度(A0/。) 和25%的含鹽量(灼燒殘?jiān)?的(3-氧代-3-吡啶丙醛的鈉鹽。添加24 mL的15% 的鹽酸異丙醇溶液，并在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。分批添加7g(2-曱基-5-氨基苯基)胍，并在室溫下攪拌混合物12小時(shí)。 一旦完成轉(zhuǎn)化，就過濾沉淀物， 在干燥下產(chǎn)生13.5 g具有98%的HPLC純度(A。/。)和30%的含鹽量(灼燒殘?jiān)? 的產(chǎn)物，通過LC-MS進(jìn)行鑒定。
LC畫MS: [M+l]+ = 296。
實(shí)施例3: N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺1 (1^= N02)
在惰性氣氛下，在50 mL曱苯中混懸5 g具有99%的HPLC純度(A。/。)和 25%的含鹽量(灼燒殘?jiān)?的P-氧代-3 -吡啶丙醛的鈉鹽和8 mL鹽酸異丙醇。添 加3.7g(2-曱基-5-硝基苯基)胍，并在室溫下攪拌混合物1小時(shí)?；亓骰旌衔?18小時(shí)，用Dean Stark裝置除去水。 一旦完成轉(zhuǎn)化，就將懸浮液冷卻至10° C, 并過濾沉淀物；在溫水中粉碎沉淀物，在過濾并干燥下產(chǎn)生2.5 g具有96%的 HPLC純度(A。/。)的產(chǎn)物，通過GC-MS進(jìn)行鑒定。
MS m/e (int. rel.): 307 (M+)(100); 292 (76); 260 (63); 246 (38)。
實(shí)施例4:乙基a-(乙氧基亞曱基)-P-氧代-3-吡啶丙酸酯12
在惰性氣氛下，將20 g乙基|3-氧代-3-吡啶丙酸酯溶解于100 mL原曱酸 三乙酯中。添加0.2 g對(duì)曱苯磺酸吡啶鎗，并回流混合物3小時(shí)，蒸餾出約13 mL的副產(chǎn)物。 一旦完成轉(zhuǎn)化，就在室溫下冷卻混合物并減壓蒸餾出原曱酸三 乙酯。再用80mL曱苯溶解殘留物，并用脫色炭處理混合物。溶液減壓濃縮 得殘留物，產(chǎn)生26 g具有80% HPLC滴定度(A。/。)的深色油狀產(chǎn)物。通過GC-MS 鑒定產(chǎn)物。
MS m/e (int. rel.): 249 (M+)(8); 204 (28); 192 (22); 174 (30); 159 (100); 115 (38); 106(100)。
實(shí)施例5:乙基2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶-5-羧酸酯14在惰性氣氛下，將19 g乙基a-(乙氧基亞曱基)-(3-氧代-3-吡啶丙酸酯和14.8 g (2-曱基-5-硝基苯基)胍(通過用碳酸鈉THF水溶液處理獲得自各自的硝酸鹽) 溶解于200mL曱苯中，并回流溶液蒸餾出約25mL頂餾分。 一旦完成轉(zhuǎn)化， 就用脫色炭處理熱溶液，冷卻至0。C,并過濾沉淀物。在干燥下，獲得25.5g 具有97°/。的HPLC純度(A。/。)的產(chǎn)物，通過GC-MS和^-NMR進(jìn)行鑒定。
MS m/e (int. rel.): 379 (M+)(100); 364 (37); 350 (60); 332 (23); 304 (18)。
& NMR (300 MHz， CDC13): 5 (ppm)= 1.20 (t, J = 7， 1 ， 3H); 2.47 (s， 3H); 4.25 (q: J = 7,1, 2H); 7.37 (sa, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.46 (m， 1H); 7.90 (dd， J = 8,4, J = 2,4， 2H); 8.05 (m， 1H); 8.71 (dd, J = 4，8， J = 1,6， 1H); 9.01 (s， 1H); 9.27 (d， J = 2,2, 1H)。
M.p. = 125-130。 C。
實(shí)施例6: 2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-5-羧酸16
在由150 mL水和150 mL乙醇組成的混合物中混懸23 g乙基2-[(2-曱基 -5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-5-羧酸酯和19 g碳酸鈉?；亓?小時(shí)蒸 餾出乙醇，并用水補(bǔ)充體積損失。 一旦完成轉(zhuǎn)化，就冷卻至50。C并用乙酸調(diào) 節(jié)至pH 6。過濾懸浮液，在干燥下產(chǎn)生20 g具有95%的HPLC純度(A。/。)的產(chǎn) 物，其通過iH-NMR進(jìn)行鑒定。
& NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 (ppm)= 2.42 (s, 3H); 3.3 (sa， 2H); 7.49 (m, 1H); 7.55 (m， 1H); 7.98 (m, 2H); 8.57 (m, 1H); 8.65 (dd, J = 4,6, J = 1，5, 1H); 8.73 (d, J =1,7, 1H); 8.96 (s, 1H)。
M.p. = 299.5-302.0°C,伴隨氣體發(fā)生。
實(shí)施例7: N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺13
向25 mL N-曱基吡咯烷酮添加5.0 g 2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-p比 咬基)嘧啶-5-羧酸和0.2g氧化銅。將混合物加熱至180。C,持續(xù)2小時(shí)，然后 冷卻至60。C，并添加30%氨水1 mL和50 mL水。冷卻至25° C,并過濾沉淀物，在干燥下產(chǎn)生4.3 g具有97% HPLC純度(A。/。)的產(chǎn)物，其通過GC-MS 進(jìn)行鑒定。
MS m/e (int. rel.): 307 (M+) (100); 292 (76); 260 (63); 246 (38)。
實(shí)施例8: N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2嘧咬胺13
在由1050 mL水和560 mL乙醇組成的混合物中混懸140 g乙基2-[(2-曱 基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-5-羧酸酯和109g碳酸鉀。混合物回流 l小時(shí)，然后緩慢地蒸餾出700mL溶劑。 一旦完成轉(zhuǎn)化，就將混合物冷卻至 80。 C并用95 mL乙酸調(diào)節(jié)至pH 7。添加560 mL N-曱基吡咯烷酮和0.9 g CuO。 減壓蒸餾出所存在的水，并將混合物加熱至175-180。 C,持續(xù)2小時(shí)。 一旦完 成轉(zhuǎn)化，就將混合物冷卻至80- 90。 C,緩慢地添加1000 mL水和5 g EDTA， 在室溫下攪拌混合物，過濾產(chǎn)物并用水洗滌。在干燥下，獲得108g具有950/0 的HPLC純度(A。/。)的產(chǎn)物。其可重結(jié)晶自10倍體積的95:5 二曱苯/N-甲基吡 咯烷酮以80%產(chǎn)率產(chǎn)生具有98。/。純度(A。/。)的產(chǎn)物。
實(shí)施例9: 2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶-5-羧酸鈉
在20 mL乙醇和4 mL水中混懸1.0 g乙基2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨 基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-5-羧酸酯和0.8g碳酸鈉?；亓骰旌衔?小時(shí)，蒸餾出乙 醇并用水補(bǔ)充體積損失。在室溫下冷卻混合物，并過濾沉淀物，產(chǎn)生0.84g 產(chǎn)物。
M.p. = 363。C,伴隨分解。
實(shí)施例10:乙基a-(乙氧基亞曱基)-P-氧代-3-吡啶丙酸酯12
在惰性氣氛下，將100 g乙基(3-氧代-3 -吡啶丙酸酯溶解于130 g原曱酸 三乙酯和400mL二曱苯中?；亓骰旌衔锊嚢杓s6小時(shí)，蒸餾出頂餾分。一 旦完成轉(zhuǎn)化，就將混合物冷卻至室溫并減壓蒸餾出過量的原曱酸三乙酯。再 用50mL二曱苯溶解殘留物，并減壓濃縮混合物得殘留物，產(chǎn)生129g具有 85%HPLC滴定度(A。/。)的油狀產(chǎn)物。實(shí)施例11: 6-羥基-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺4
將40g(2-曱基-5-硝基苯基)胍溶解于160mLN-曱基吡咯烷酮中。將混合 物加熱至150。 C并在5小時(shí)的時(shí)限內(nèi)分批添加總計(jì)50 g的乙基|3-氧代-3-吡啶 丙酸酯，在氮流下蒸餾出約15g副產(chǎn)物。反應(yīng)結(jié)束時(shí)，冷卻混合物并用乙醇 稀釋。過濾沉淀物，在干燥下產(chǎn)生46.4 g具有99% HPLC純度(A。/。),的產(chǎn)物， 通過LC-MS和iH-NMR進(jìn)行鑒定。
LC-MS: [M+l]+ = 324。
iH國NMR (300顧z， DMSO-d6): 5 (ppm)= 2.37 (s， 3H); 6.59 (s， 1H); 7.47 (m, 2H); 7.85 (dd, 1H); 8.36 (dt, 1H); 8.40 (s， 1H); 8.63 (dd, 1H); 9.20 (d， 1H); 9.30 (s, 1H)。
實(shí)施例12: 6-氯-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺7
在惰性氣氛下，在125mL磷酰氯中混懸27g6-羥基-N-(2-曱基-5-硝基苯 基)—4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺，并分批添加11.5g碳酸鉀。在攪拌下將混合物加 熱至50。C，持續(xù)6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束時(shí)，濃縮懸浮液得殘留物，用水稀釋，冷 卻并過濾沉淀物。在干燥下，獲得26.6 g具有80%HPLC純度(A。/。)的產(chǎn)物， 通過LC-MS和^-NMR進(jìn)行鑒定。盡管這樣的粗制產(chǎn)物還包含約15%(A%) 的量的副產(chǎn)物，但在以下的還原反應(yīng)中，仍會(huì)產(chǎn)生期望產(chǎn)物(4-曱基^3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-1，3-苯二胺)。因此，該原料被用于實(shí)施例13中。
LC-MS: [M+l]+ = 342; [M+2+l]+ = 344。
!H-NMR (300 MHz， DMSO-d6): S (ppm) 2.37 (s, 3H); 7.49 (d, 1H); 7.83 (m, 2H); 7.92 (dd， 1H); 8.6 (s, 1H); 8.75 (d, 1H); 8.84 (s, 1H); 9.36 (s, 1H); 9.80 (s, 1H)。
實(shí)施例13: 4-曱基-N3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧咬基]-l,3 -苯二胺8
在高壓釜中，裝入5 g 6-氯-N-(2-曱基-S-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)J-嘧咬胺， 0.5 g具有50%水分的5%碳載釔，50 mL乙醇和5 mL三乙胺。在5巴和室溫 下氫化混合物40小時(shí)。 一旦完成轉(zhuǎn)化，就濾出催化劑并在真空中濃縮濾液。再用乙酸異丙酯和碳酸鹽水溶液溶解殘留物。分層，并濃縮有機(jī)層，在干燥
下產(chǎn)生3 g具有85% HPLC純度(A。/。)的產(chǎn)物，通過LC-MS和！H- NMR進(jìn)行鑒定。
LC-MS: [M+l]+ = 278。
^國NMR (300 MHz， DMSO-d6): S (ppm) 2.02 (s， 3H); 4.85 (s， 2H); 6.31 (d, 1H); 6.76 (s, 1H); 6.84 (d， 1H); 7.33 (d， 1H); 7.50 (m, 1H); 8.38 (d， 1H); 8.43 (d， 1H); 8.66 (bs， 1H);9,22(s， 1H)。
權(quán)利要求
1.一種用于制備式1化合物的方法，其中，R1為氨基、硝基、鹵素、羥基、NH(CO)R3、NHR4，R3為4-(鹵甲基)苯基、4-(羥甲基)苯基、4-((4-甲基哌嗪基)羰基)苯基、4-(烷氧羰基)苯基或4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基，其中烷氧基為C1-C4烷氧基，R4為胺基的保護(hù)基，該方法包括步驟a)讓式17的β-氧代-3-吡啶丙醛、其鹽或其烯醇醚其中R2為氫、C1-C4烷基、芐基或苯基，與式3的芳基胍其中R1具有上述含義，反應(yīng)以產(chǎn)生式19的化合物其中R1具有上述含義，和b)在堿存在下環(huán)化式19的中間體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中Ri為氨基、硝基、NH(CO)R3、 NHR4，優(yōu)選氨基或硝基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l-2的方法，其中R2為氫、異丙基或正丁基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3的方法，其中R3為4-(氯曱基)苯基或4-[(4-甲基-l-哌嗪基) 曱基]苯基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l-4的方法，其中R4為氨曱酰、氨磺?；虬被鶗跛狨ィ瑑?yōu)選 COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O-t-Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4-Me-Ph)基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5的方法，其中步驟b)中使用的堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、 C廣C4醇鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、d-C4醇鉀、氫氧化鋰、碳酸鋰、d-C4醇鋰、 氫氧化銫、碳酸銫、氨水和4-二曱氨基吡啶，優(yōu)選氫氧化鉀。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l-6的方法，其中所述堿也存在于步驟a)中。其包括步驟a)讓式20的|3-氧代-3-吡啶丙醛的鈉鹽(或其互變異構(gòu)體)<formula>formula see original document page 4</formula>與式21的(2-曱基-5-氨基苯基)胍<formula>formula see original document page 4</formula>反應(yīng)以產(chǎn)生式22的化合物，
8. 根據(jù)權(quán)利要求l-6的方法，其中所述堿不存在于步驟a)中，還包括式19的 中間體的分離步驟。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l-8的方法，其中合成在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑選自曱醇、 乙醇、異丙醇、正丁醇、二曱亞砜、二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、N-曱基 敗咯烷酮、曱苯和它們的混合物，優(yōu)選異丙醇。
10. 用于制備式8的4-曱基-N3-[4-(3-吡p定基)-2-嘧咬基]-l,3-苯二胺的方法，和b)在堿存在下環(huán)化式22的中間體。 11.式19的化合物， 其中Ri為氨基、硝基、卣素、羥基、NH(CO)R3、 NHR4，R3為4-(鹵曱基)苯基、4-(羥曱基)苯基、4-((4-曱基哌溱基)羰基)苯基、4-(烷 氧羰基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌嗪基)曱基]苯基，其中烷氧基為d-C4烷氧基，和R4為胺基的保護(hù)基。
11.
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R!為氨基、硝基、NH(CO)R3、 NHR4， 優(yōu)選氨基或硝基，更優(yōu)選氨基。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11-12的化合物，其中尺3為4-(氯曱基)苯基或4-[(4-甲基-1-哌嗪基)曱基]苯基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求11-13的化合物，其中R4為氨曱酰、氨磺?；虬被鶗跛狨ィ?優(yōu)選為COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O-t-Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4-Me畫Ph)基。
15. —種用于制備式r的化合物的方法，<formula>formula see original document page 6</formula> 其中Ri為硝基、 、鹵素、羥基、NH(CO)R3、 NHR4， X為氫、氯、溴、；f典、羥基或ORs,R3為4-(囟曱基)苯基、4-(羥曱基)苯基、4-((4-曱基哌溱基)羰基)苯基、4-(烷 氧羰基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌溱基)曱基]苯基，其中烷氧基為C廣Q烷氧基，R4為胺基的保護(hù)基，Rs為羥基的活化基團(tuán)，其包括式2的P-氧代-3-吡啶丙酸或其酯<formula>formula see original document page 6</formula>其中R2為氫、d-C4烷基、千基或苯基，與式3的芳基胍的反應(yīng)<formula>formula see original document page 6</formula>其中Ri具有上述含義。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中Rs為羧酸酯或磺酸酯，優(yōu)選-CO-烷基C廣C4 或-S02R6基，其中R6選自曱基、三氟甲基、苯基、4-曱基苯基、4-硝基苯基、 4-溴苯基。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，其中&為硝基、氨基、NH(CO)R3、 NHR4, 優(yōu)選硝基或氨基。
18. 根據(jù)權(quán)利要求15-17任一項(xiàng)的方法，其中X為氫、氯、溴、或羥基。
19. 根據(jù)權(quán)利要求15-18任一項(xiàng)的方法，其中R2為曱基、乙基或異丙基。
20. 根據(jù)權(quán)利要求15-19任一項(xiàng)的方法，其中R3為4-(氯曱基)苯基或4-[(4-曱 基-l-派溱基)甲基]苯基。
21. 根據(jù)權(quán)利要求15-20任一項(xiàng)的方法，其中R4為氨曱酰、氨磺?；虬被鶗?酸酯，優(yōu)選COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O-t-Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4-Me畫Ph)基。
22. 根據(jù)權(quán)利要求15-21任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括卣化步驟，以便制備式l' 的化合物，其中X為氯、溴或碘，和R^具有權(quán)利要求15的含義，該步驟包 括式l'的化合物，其中X為羥基或OR5， Rs具有權(quán)利要求15的含義，與卣化 劑的反應(yīng)。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述由化劑選自磷酰氯、三氯化磷、五氯 化磷、亞硫酰二氯、磷酰溴、三溴化磷、五溴化磷和三碘化磷，優(yōu)選磷酰氯。
24. 根據(jù)權(quán)利要求22或23的方法，其中所述卣化步驟在堿存在下進(jìn)行，所述 堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫 氧化銫、碳酸銫、碳酸氬銫，優(yōu)選碳酸鉀。
25. 根據(jù)權(quán)利要求15-24任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括還原步驟，以便制備式l' 的化合物，其中X為氫，R!具有權(quán)利要求15的含義，該步驟包括式l'的化合 物，其中X為氯、溴或碘，或-OS02R6， R6具有權(quán)利要求2的含義，與還原 劑的反應(yīng)。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中當(dāng)R,為硝基時(shí)，所述還原步驟使得卣素從 嘧啶環(huán)中的去除和將苯環(huán)的硝基還原為氨基相伴進(jìn)行。
27. 根據(jù)權(quán)利要求25或26的方法，其中所述還原劑選自氫、環(huán)己二烯、曱酸 銨、二氯化錫、錫、氯化鎳、鎳、氳化鋁鋰、氬化鋁鈉、亞硫酸氬鈉，優(yōu)選 氫。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中在使用氫、環(huán)己二烯和曱酸銨的情況下， 在催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選基于鈀或鎳，更優(yōu)選地選自碳載鈀、硫酸鋇 載4巴和-友酸鉀載4巴。
29. 根據(jù)權(quán)利要求25-28任一項(xiàng)的方法，其中所述還原步驟在堿存在下進(jìn)行， 所述堿選自三乙胺、吡啶、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸 鉀、碳酸氫鉀、氫氧化銫、碳酸銫、碳酸氫銫，優(yōu)選三乙胺。
30. 根據(jù)權(quán)利要求25-29任一項(xiàng)的方法，其中被用作反應(yīng)物的X為氯、溴或碘 的所述式l'的化合物被用作游離堿或處于鹽式。
31. 根據(jù)權(quán)利要求15-30任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括還原步驟，以便制備式l' 的化合物，其中K4為氨基，和X為羥基或ORs,以及115具有權(quán)利要求15的 含義，該步驟包括其中R4為硝基的式l'的化合物與還原劑的反應(yīng)。
32. 根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中式l'的化合物，在R為氨基，和X為羥基 或ORs,以及Rs具有權(quán)利要求15的含義下，經(jīng)歷根據(jù)權(quán)利要求22-24任一項(xiàng) 的卣化步驟和隨后進(jìn)一步的還原步驟，以產(chǎn)生其中Ri為氨基和X為氬的式r 的化合物。
33. 根據(jù)權(quán)利要求15-32任一項(xiàng)的方法，其中當(dāng)R,為基團(tuán)NHR4，其中R4為 胺基的保護(hù)基，或X為ORs基，其中Rs為羥基的活化基團(tuán)時(shí)，其進(jìn)一步包括 保護(hù)基或活化基團(tuán)的引入和去除步驟，以便獲得其中R^為氨基和X為羥基的 式l'的化合物。
34. 用于制備式4的6-羥基-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺的方 法，其包括式5的乙基P-氧代-3-吡啶丙酸酯<formula>formula see original document page 9</formula>與式6的(2-曱基-5-硝基苯基)胍的反應(yīng)
35. —種用于制備式7的6-氯-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的 方法，其包括式4的6-羥基-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺與卣化劑的反應(yīng)。
36. —種用于制備式8的4-曱基-N3-[4-(3-吡?！缎?-2-嘧咬基]-l,3-苯二胺的方 法，<formula>formula see original document page 10</formula>其包括式7的6-氯-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺與還原 劑的反應(yīng)。
37.式l'的化合物，<formula>formula see original document page 10</formula>其中Ri為硝基、氨基、鹵素、羥基、NH(CO)R3、 NHR4， X為氯、溴、碘、羥基或ORs,R3為4-(鹵曱基)苯基、4-(羥曱基)苯基、4-((4-曱基哌嗪基)羰基)苯基、4-(烷 氧羰基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌嗪基)曱基]苯基，其中烷氧基為d-C4烷氧基，R4為胺基的保護(hù)基，Rs為羥基的活化基團(tuán)。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中R5為羧酸酯或磺酸酯，優(yōu)選-CO-烷基 d-C4或-S02R6基，其中R6選自曱基、三氟曱基、苯基、4-甲基苯基、4-硝基 苯基、4-溴苯基。
39. 根據(jù)權(quán)利要求37或38的化合物，其中R！為硝基、氨基、NH(CO)R3、NHR4， 優(yōu)選硝基或氨基。
40. 根據(jù)權(quán)利要求37-39任一項(xiàng)的化合物，其中X為氫、氯、溴或羥基。
41. 根據(jù)權(quán)利要求37-40任一項(xiàng)的化合物，其中R2為曱基、乙基或異丙基。
42. 根據(jù)權(quán)利要求37-41任一項(xiàng)的化合物，其中113為4-(氯曱基)苯基或4-[(4-甲基-l-哌嗪基)曱基]苯基。
43. 根據(jù)權(quán)利要求37-42任一項(xiàng)的化合物，其中R4為氨曱酰、氨磺?；?^ 曱酸酯，優(yōu)選COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O國t國Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4腳Me-Ph)基。
44. 用于制備式1的化合物的方法，<formula>formula see original document page 11</formula>其中&為硝基、氨基、鹵素、羥基、NH(CO)R3、 NHR4，R3為4-(卣曱基)苯基、4-(羥曱基)苯基、4-((4-曱基派基)羰基)苯基、4-(烷 氧羰基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌嗪基)曱基]苯基，其中烷氧基為d-C4烷氧基，R4為胺基的保護(hù)基，包括步驟a)讓式2的P-氧代-3-吡啶丙酸或其酯<formula>formula see original document page 11</formula>其中R2為氫、d-C4烷基、千基或苯基，與式HC(OR7)3的原曱酸酯，其中R7為C廣C4烷基、節(jié)基或苯基，反應(yīng)以 產(chǎn)生式10的烯醇醚<formula>formula see original document page 0</formula>其中112和117具有上述含義；b)讓式10的烯醇醚與式3的芳基胍其中R4具有上述含義，反應(yīng)以產(chǎn)生式11的化合物<formula>formula see original document page 0</formula>其中R,和R2具有上述含義;12c)除去COOR2基。
45. 根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中Ri為硝基、氨基、NH(CO)R3、 NHR4，優(yōu) 選硝基或氨基。
46. 根據(jù)權(quán)利要求44或45的方法，其中112為曱基、乙基或異丙基。
47. 根據(jù)權(quán)利要求44-46任一項(xiàng)的方法，其中R3為4-(氯曱基)苯基或4-[(4-曱 基-l-哌溱基)曱基]苯基。
48. 根據(jù)權(quán)利要求44-47任一項(xiàng)的方法，其中R4為氨甲酰、氨磺酰或氨基甲 酸酯，優(yōu)選COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O畫t國Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4國Me國Ph)基。
49. 根據(jù)權(quán)利要求44-48任一項(xiàng)的方法，其中R7為甲基、乙基或苯基。
50. 根據(jù)權(quán)利要求44-49任一項(xiàng)的方法，其中所述步驟a)在酸酐或酸存在下進(jìn) 行。
51. 根據(jù)權(quán)利要求44-50任一項(xiàng)的方法，其中所述步驟c)包括步驟 cl)水解式11的化合物<formula>formula see original document page 13</formula>以產(chǎn)生式15的化合物<formula>formula see original document page 13</formula>
52. 根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中所述水解步驟cl)既可在酸存在下進(jìn)行，又 可在堿存在下進(jìn)行。
53. 根據(jù)權(quán)利要求52的方法，其中所述酸為無機(jī)酸，選自硫酸、鹽酸、氬溴 酸和高氯酸，優(yōu)選鹽酸；和所述堿為無機(jī)堿，選自碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸 鉀、氫氧化鉀、碳酸鋰、氫氧化鋰，優(yōu)選碳酸鈉。
54. 根據(jù)權(quán)利要求51-53任一項(xiàng)的方法，其中所述脫羧步驟c2)在酸或在銅基 催化劑存在下進(jìn)行。
55. 根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中所述銅基催化劑選自金屬銅和氧化銅 (cupper(II) oxide)，優(yōu)選氧化銅。
56. 根據(jù)權(quán)利要求51-55任一項(xiàng)的方法，其中通過用酸優(yōu)選用鹽酸處理式11 的化合物，cl)和c2)步驟在相同的反應(yīng)條件下進(jìn)行。
57. —種用于制備式13的N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺的方 法，包括步驟a)讓乙基(3-氧代-3-吡啶丙酸酯5<formula>formula see original document page 15</formula>與式HC(OEt)3的原曱酸三乙酯反應(yīng)以產(chǎn)生式12的乙基a-(乙氧基亞曱 基)-(3-氧代-3 -吡啶丙酸酯；O O12b)讓式12的化合物與式6的芳基胍<formula>formula see original document page 15</formula>反應(yīng)以產(chǎn)生式14的乙基2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-5-羧酸酯；<formula>formula see original document page 15</formula>c)除去COOEt基。
58.根據(jù)權(quán)利要求57的方法，其中步驟c)包括步驟cl)水解式14的乙基2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-5-羧 酸酯以產(chǎn)生式16的2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-5-羧酸；<formula>formula see original document page 16</formula>c2)通過脫羧除去COOH基。
59.式10的化合物，<formula>formula see original document page 16</formula>其中R2為氫、d-C4烷基、千基或苯基，和R7為CVC4烷基、千基或苯基。
60. 根據(jù)權(quán)利要求59的化合物，其中R2為曱基、乙基或異丙基。
61. 根據(jù)權(quán)利要求59或60的化合物，其中R7為曱基、乙基或苯基。
62. 式11的化合物，<formula>formula see original document page 17</formula>其中R4為硝基、氨基、鹵素、羥基、NH(CO)R3、 NHR4，R3為4-(卣曱基)苯基、4-(羥曱基)苯基、4-((4-曱基派溱基)羰基)苯基、4-(烷 氧羰基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌。秦基)曱基]苯基，其中烷氧基為C廣C4烷氧基，R4為胺基的保護(hù)基，R2為氫、Q-Q烷基、節(jié)基或苯基，或堿金屬或堿土金屬。
63. 根據(jù)權(quán)利要求62的化合物，其中Rj為硝基、氨基、NH(CO)R3、 NHR4， 優(yōu)選硝基或氨基。
64. 根據(jù)權(quán)利要求62或63的化合物，其中R2為氫、曱基、乙基、異丙基、 鈉或鉀。
65. 根據(jù)權(quán)利要求62-64任一項(xiàng)的化合物，其中R3為4-(氯曱基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌嗪基)曱基]苯基。
66. 根據(jù)權(quán)利要求62-65任一項(xiàng)的化合物，其中R4為氨曱酰、氨磺酰或氨基 曱酸酯，優(yōu)選為基團(tuán)(CO)OBn、 (CO)O-t-Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4-Me-Ph)COCH3。
67. 用于合成伊馬替尼或曱磺酸伊馬替尼的方法，包括根據(jù)權(quán)利要求1-10、 15-36或44-58任一項(xiàng)的步驟。
全文摘要
本發(fā)明的目的是一種用于制備4-甲基-N3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]-1，3-苯二胺及其類似物的方法，用于伊馬替尼或4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺合成的中間體。
文檔編號(hào)C07D213/55GK101528700SQ200780039244
公開日2009年9月9日 申請(qǐng)日期2007年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月16日
發(fā)明者亞歷桑德拉·法爾基, 恩尼奧·格倫迪歷, 羅卡多·莫特利, 馬里諾·斯帝瓦雷羅 申請(qǐng)人:意大利合成制造有限公司