專利名稱：用于治療增殖疾病的嗎啉代嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及本文所定義的式(I)的化合物以及其鹽。用于藥物組合物的鹽是可藥用鹽，但其它鹽可以用于制備式(I)的化合物和它們的可藥用鹽。本發(fā)明的可藥用鹽可以例如包括本文所定義的式(I)化合物的酸加成鹽，該式(I)化合物是充分堿性的，以便形成這種鹽。這種酸加成鹽包括但不局限于富馬酸鹽，甲磺酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，檸檬酸鹽和馬來酸鹽，和與磷酸和硫酸形成的鹽。此外，如果式(I)化合物是充分酸性的，鹽是堿性鹽，實例包括但不局限于堿金屬鹽例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽，或有機(jī)胺鹽例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二芐胺或氨基酸例如賴氨酸鹽。
也可以以體內(nèi)可水解的酯的形式提供式(I)的化合物。包含羧基或羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可裂解的酯是例如在人或動物體內(nèi)可裂解產(chǎn)生母體酸或醇的可藥用酯。這種酯可以通過例如靜脈內(nèi)給予試驗動物試驗化合物并隨后檢驗試驗動物的體液來加以鑒定。
羧基的合適的可藥用酯包括C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯，C1-6烷酰氧基甲基酯例如戊酰氧基甲基酯，酞基酯，C3-8環(huán)烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯，1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯，和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯；和可以在本發(fā)明化合物的任何羧基上形成的酯。
羥基的合適可藥用酯包括無機(jī)酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸環(huán)酯)和α-酰氧烷基醚，和作為由于酯的體內(nèi)水解而分解得到母體羥基的結(jié)果的相關(guān)化合物。α-酰氧烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基醚和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基醚。對于羥基，形成體內(nèi)可水解酯的基團(tuán)的選擇包括C1-10烷酰基，例如甲?；?，乙?；?，苯甲?；?，苯乙?；?，取代的苯甲酰基和苯乙?；籆1-10烷氧羰基(得到烷基碳酸酯)，例如乙氧羰基；二-C1-4烷基氨基甲?；蚇-(二-C1-4烷基氨基乙基)-N-C1-4烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)；二-C1-4烷基氨基乙?；汪然阴；?。苯乙酰和苯甲?；系沫h(huán)取代基的例子包括氨甲基、C1-4烷基氨基甲基和二-(C1-4烷基)氨甲基，和通過亞甲基連接基連接環(huán)氮原子與苯甲?；h(huán)的3-或4-位的嗎啉代或哌嗪基。其它有益的體內(nèi)可水解的酯包括例如RAC(O)OC1-6烷基-CO-，其中RA是例如芐氧基-C1-4烷基或苯基。在這種酯中，苯基上的合適取代基包括例如4-C1-4哌嗪基-C1-4烷基，哌嗪基-C1-4烷基和嗎啉代-C1-4烷基。
也可以以前體藥物形式給予式(I)的化合物，其在人或動物體內(nèi)分解，得到式(I)的化合物。前體藥物的各種形式在本領(lǐng)域是已知的。例如，這種前體藥物衍生物參見 a)Design of Prodrugs，H。Bundgaard編，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder，等編(AcademicPress，1985)； b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編，第5章，“Design and Application of Prodrugs”，H.Bundgaard p.113-191(1991)； c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)； d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和 e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
本說明書中的一般術(shù)語“Cp-q烷基”包括直鏈和支鏈烷基。然而，談到個別烷基例如“丙基”僅僅具體用于直鏈型式(即正丙基和異丙基)，談到個別支鏈烷基例如“叔丁基”僅僅具體用于支鏈型式。
Cp-q烷基及其它術(shù)語(其中p和q是整數(shù))中的前綴Cp-q表明基團(tuán)中存在的碳原子范圍，例如C1-4烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(正丙基和異丙基形式的丙基)和C4烷基(正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基)。
術(shù)語Cp-q烷氧基包括-O-Cp-q烷基。
術(shù)語Cp-q烷?；?C(O)烷基。
術(shù)語鹵素包括氟、氯、溴和碘。
“碳環(huán)”是包含3至14個環(huán)原子的飽和、不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C＝O基團(tuán)代替?！疤辑h(huán)”包括“芳基”、“Cp-q環(huán)烷基”和“Cp-q環(huán)烯基”。
“芳基”是芳香族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)系。
“Cp-q環(huán)烯基”是包含至少1個C＝C鍵的不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)環(huán)系，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C＝O基團(tuán)代替。
“Cp-q環(huán)烷基”是飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)環(huán)系，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C＝O基團(tuán)代替。
“雜環(huán)基”是包含3至14個環(huán)原子的飽和、不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，其中1、2、3或4個環(huán)原子選自氮、硫或氧，該環(huán)可以是碳或氮連接的，其中環(huán)中的氮或硫原子可以被氧化，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C＝O基團(tuán)代替?！半s環(huán)基”包括“雜芳基”、“雜環(huán)烷基”和“雜環(huán)烯基”。
“雜芳基”是芳香族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的雜環(huán)基，尤其具有5至10個環(huán)原子，其中1、2、3或4個環(huán)原子選自氮、硫或氧，其中環(huán)中的氮或硫可以被氧化。
“雜環(huán)烯基”是具有5至10個環(huán)原子的不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基環(huán)系，其中1、2、3或4個環(huán)原子選自氮、硫或氧，該環(huán)可以是碳或氮連接的，其中環(huán)中的氮或硫原子可以被氧化，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C＝O基團(tuán)代替。
“雜環(huán)烷基”是具有5至10個環(huán)原子的飽和單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中1、2、3或4個環(huán)原子選自氮、硫或氧，該環(huán)可以是碳或氮連接的，其中環(huán)中的氮或硫原子可以被氧化，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C＝O基團(tuán)代替。
本說明書可以使用組合術(shù)語，以描述包含一個以上官能團(tuán)的基團(tuán)。除非本文另外描述，否則可以按照本領(lǐng)域所理解的來解釋這種術(shù)語。例如，碳環(huán)Cp-q烷基包括被碳環(huán)取代的Cp-q烷基，雜環(huán)基Cp-q烷基包括被雜環(huán)基取代的Cp-q烷基，二(Cp-q烷基)氨基包括被2個Cp-q烷基(可以相同或不同)取代的氨基。
鹵代Cp-q烷基是被1個或1個以上鹵素取代基(尤其是1、2或3個鹵素取代基)取代的Cp-q烷基。同樣，包含鹵素的其它通稱例如鹵代Cp-q烷氧基可以包含1個或1個以上鹵素取代基，尤其是1、2或3個鹵素取代基。
羥基Cp-q烷基是被1個或1個以上羥基取代基(尤其是1、2或3個羥基取代基)取代的Cp-q烷基。同樣，包含羥基的其它通稱例如羥基Cp-q烷氧基可以包含1個或1個以上羥基取代基，尤其是1、2或3個羥基取代基。
Cp-q烷氧基Cp-q烷基是被1個或1個以上Cp-q烷氧基取代基取代的Cp-q烷基，尤其是1、2或3個Cp-q烷氧基取代基。同樣，包含Cp-q烷氧基的其它通稱例如Cp-q烷氧基Cp-q烷氧基可以包含1個或1個以上Cp-q烷氧基取代基(尤其是1、2或3個Cp-q烷氧基取代基)。
如果任選的取代基選自“1或2”、“1、2或3”或“1、2、3或4”個基團(tuán)或取代基，應(yīng)該理解，該定義包括選自一個具體說明基團(tuán)的所有取代基，即所有的取代基是相同的，或取代基選自兩個或多個具體說明的基團(tuán)，即取代基是不相同的。
“增殖疾病”包括惡性病例如癌癥以及非惡性病例如炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。
任何R基團(tuán)或這種基團(tuán)的任何部分或取代基的合適意義包括 C1-4烷基甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基和叔丁基； C1-6烷基C1-4烷基，戊基，2，2-二甲丙基，3-甲基丁基和己基； C3-6環(huán)烷基環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基； C3-6環(huán)烷基C1-4烷基環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基； 芳基苯基和萘基； 芳基C1-4烷基芐基，苯乙基，萘基甲基和萘基乙基； 碳環(huán)芳基，環(huán)己烯基和C3-6環(huán)烷基； 鹵素氟，氯，溴和碘； C1-4烷氧基甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基； C1-6烷氧基C1-4烷氧基，戊氧基，1-乙基丙氧基和己氧基； C1-6烷酰基乙?；；?-甲基丙酰基； 雜芳基吡啶基，咪唑基，喹啉基，噌啉基，嘧啶基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，噻唑基，三唑基，噁唑基，異噁唑基，呋喃基，噠嗪基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基和苯并噻吩基； 雜芳基C1-4烷基吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，吡嗪基甲基，吡嗪基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，嘧啶基丙基，嘧啶基丁基，咪唑基丙基，咪唑基丁基，喹啉基丙基，1，3，4-三唑基丙基和噁唑基甲基； 雜環(huán)基雜芳基，吡咯烷基，異喹啉基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，哌啶基，哌嗪基，氮雜環(huán)丁烷基，嗎啉基，四氫異喹啉基，四氫喹啉基，二氫吲哚基，二氫-2H-吡喃基和四氫呋喃基。
應(yīng)注意，對于說明書中使用的術(shù)語所給出的實例不是限制性的。
m、X、1Y和Y2、R1、R2和R3的具體意義如下。如果合適的話，這種意義可以與本發(fā)明的任何方面或其部分、以及本文所定義的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨附Y(jié)合使用。
m 在本發(fā)明的一方面，m是0、1、2或3。
在另一個方面，m是0、1或2。
在進(jìn)一步的方面，m是0或1。
在又一個方面，m是0，以使R3不存在。
在又一個方面，m是1，和R3是甲基。
1Y和Y2 在本發(fā)明的一方面，1Y是N，和Y2是CR8。
在本發(fā)明的另一個方面，1Y是N，和Y2是CH。
在本發(fā)明的又一個方面，1Y是CR8，和Y2是N。
在進(jìn)一步的方面，1Y是CH或CF，和Y2是N。
在進(jìn)一步的方面，1Y是CH，和Y2是N。
X 在本發(fā)明的一方面，X是選自下列的連接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-NR4C(O)-，-C(O)NR4-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-。
在另一個方面，X是選自下列的連接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
在進(jìn)一步的方面，X是選自下列的連接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
在進(jìn)一步的方面，X是選自下列的連接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-和-S(O)2CR6R7-。
在又一個方面，X是選自下列的連接基-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-和-S(O)2CR6R7-。
在另一個方面，X是選自下列的連接基-NR4CH2-，-OCH2-，-OCH(CH3)-，-OC(CH3)2-，-SCH2-，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-，-S(O)C(CH3)2-，-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-，-S(O)2C(CH3)2-，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
在另一個方面，X是選自下列的連接基-NR4CH2-，-OCH2-，-SCH2-，-S(O)CH2-，-S(O)2CH2-，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
在另一個方面，X是選自下列的連接基-NR4CH2-，-OCH2-，-OCH(CH3)-，-OC(CH3)2-，-SCH2-，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-，-S(O)C(CH3)2-，-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-。
在另一個方面，X是選自下列的連接基-NR4CH2-，-OCH2-，-SCH2-，-S(O)CH2-和-S(O)2CH2-。
在進(jìn)一步的方面，X是選自下列的連接基-NHCH2-，-N(CH3)CH2-，-OCH2-，-OCH(CH3)-，-OC(CH3)2-，-SCH2-，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-，-S(O)C(CH3)2-，-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-，-S(O)2C(CH3)2-，-C(O)NH-，-C(O)N(CH3)-，-NHC(O)-和-N(CH3)C(O)-。
在進(jìn)一步的方面，X是選自下列的連接基-NHCH2-，-N(CH3)CH2-，-OCH2-，-SCH2-，-S(O)CH2-，-S(O)2CH2-，-C(O)NH-，-C(O)N(CH3)-，-NHC(O)-和-N(CH3)C(O)-。
在進(jìn)一步的方面，X是選自下列的連接基-NHCH2-，-N(CH3)CH2-，-OCH2-，-OCH(CH3)-，-OC(CH3)2-，-SCH2-，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-，-S(O)C(CH3)2-，-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-。
在進(jìn)一步的方面，X是選自下列的連接基-NHCH2-，-N(CH3)CH2-，-OCH2-，-SCH2-和-S(O)2CH2-。
在另一個方面，X是-SCH2-或-S(O)2CH2-。
在另一個方面，X是-SCH2-，-SCH(CH3)-或-SC(CH3)2-。
在另一個方面，X是-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-或-S(O)C(CH3)2-。
在另一個方面，X是-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-或-S(O)2C(CH3)2-。
在另一個方面，X是-S(O)2CH2-。
在另一個方面，X是-S(O)2C(CH3)2-。
R1 在本發(fā)明的一方面，R1是選自下列的基團(tuán)C1-4烷基，C3-10環(huán)烷基，芳基，C3-10環(huán)烷基C1-4烷基，芳基C1-4烷基，環(huán)雜烷基，雜芳基，環(huán)雜烷基C1-4烷基，雜芳基C1-4烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10。
在另一個方面，R1是選自下列的基團(tuán)金剛烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，芐基，氧雜環(huán)丁烷基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1、2或3個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10。
在另一個方面，R1是選自下列的基團(tuán)金剛烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1、2或3個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10。
在進(jìn)一步的方面，R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡咯烷基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，氧雜環(huán)丁烷基，咪唑基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NMe2，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3。
在進(jìn)一步的方面，R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3。
在另一個方面，R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NC(O)CH3，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。
在又一個方面，R1是選自下列的基團(tuán)甲基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NC(O)CH3，-CH2CONH2，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。
在又一個方面，R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，異丙基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2OMe，-CH2CH2NMe2，-CH2CH2NC(O)CH3，-CH2CONH2，苯基，3，5-二氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，氧雜環(huán)丁烷-3-基，2-氧代吡咯烷-3-基，1-甲基咪唑-5-基甲基，1-甲基吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。
在另一個方面，R1是甲基，乙基，異丙基，叔丁基，4-氟苯基，3，5-二氟苯基，吡啶-4-基或環(huán)丙基。
在另一個方面，R1是甲基，乙基，異丙基，叔丁基，4-氟苯基，吡啶-4-基或環(huán)丙基。
在另一個方面，R1是甲基或環(huán)丙基。
在另一個方面，R1是甲基。
X-R1 在一個實施方案中，X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH。
在一個實施方案中，X-R1是-CH2OH。
R2 在本發(fā)明的一方面，R2選自碳環(huán)或雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NR17CONR18R19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本發(fā)明的一方面，R2選自碳環(huán)或雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NHCONR18R19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本發(fā)明的一方面，R2選自碳環(huán)或雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NHCONHR19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本發(fā)明的一方面，R2選自5或6元碳環(huán)或雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NR17CONR18R19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本發(fā)明的一方面，R2選自5或6元碳環(huán)或雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NHCONR18R19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本發(fā)明的一方面，R2選自5或6元碳環(huán)或雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NHCONHR19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本發(fā)明的一方面，R2選自6元芳基和5或6元雜芳基，該基團(tuán)被-NR17CONR18R19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本發(fā)明的一方面，R2選自6元芳基和5或6元雜芳基，該基團(tuán)被-NHCONR18R19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本發(fā)明的一方面，R2選自6元芳基和5或6元雜芳基，該基團(tuán)被-NHCONHR19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在另一個方面，R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基和噻唑基，該基團(tuán)被-NR17CONR18R19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在另一個方面，R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基和噻唑基，該基團(tuán)被-NHCONR18R19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在另一個方面，R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基和噻唑基，該基團(tuán)被-NHCONHR19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在另一個方面，R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基和噻唑基，該基因被-NR17CONR18R19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在另一個方面，R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基和噻唑基，該基團(tuán)被-NHCONR18R19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在另一個方面，R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基和噻唑基，該基團(tuán)被-NHCONHR19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在另一個方面，R2是被-NR17CONR18R19取代、并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在另一個方面，R2是被-NHCONR18R19取代、并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在另一個方面，R2是被-NHCONHR19取代、并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在另一個方面，R2是任選被-NR17CONR18R19取代的苯基或吡啶基。
在另一個方面，R2是任選被-NHCONR18R19取代的苯基或吡啶基。
在另一個方面，R2是任選被-NHCONHR19取代的苯基或吡啶基。
在另一個方面，R2是
其中A1和A2選自CH或N，條件是，至少一個A1或A2是CH。
在另一個方面，R2是
其中A1和A2選自CH或N，條件是，至少一個A1或A2是CH。
在另一個方面，R2是
其中A1和A2選自CH或N，條件是，至少一個A1或A2是CH。
R4 在本發(fā)明的一方面，R4是氫或甲基。
在另一個方面，R4是氫。
R4和R1 在本發(fā)明的另一個方面，當(dāng)X是下列時-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5-或-NR4S(O)2-，R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至1O-元雜環(huán)，其中1、2或3個環(huán)碳原子任選被N、O或S代替，并且該環(huán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；珻1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?。
在本發(fā)明的另一個方面，當(dāng)X是下列時-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5-或-NR4S(O)2-，R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)，其中1個環(huán)碳原子任選被N或O代替，并且該環(huán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨磺?；珻1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?。
在本發(fā)明的另一個方面，當(dāng)X是下列時-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5-或-NR4S(O)2-，R1和R4與它們相連接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其中1個環(huán)碳原子任選被N或O代替，并且該環(huán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；珻1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本發(fā)明的另一個方面，當(dāng)X是下列時-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5-或-NR4S(O)2-，R1和R4與它們相連接的原子一起形成6-或7-元雜環(huán)，其中1個環(huán)碳原子任選被N或O代替，并且該環(huán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本發(fā)明的另一個方面，當(dāng)X是下列時-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5-或-NR4S(O)2-，R1和R4與它們相連接的原子一起形成哌啶，嗎啉，吖丁啶，氮雜

二氮雜環(huán)庚烷和硫嗎啉環(huán)，該環(huán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，羥基，氧代和C1-6烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，當(dāng)X是下列時-NR4C(O)-，R1和R4與它們相連接的原子一起形成哌啶，嗎啉，吖丁啶，氮雜

二氮雜環(huán)庚烷和硫嗎啉環(huán)，該環(huán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，羥基，氧代和C1-6烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，當(dāng)X是下列時-NR4C(O)-，R1和R4與它們相連接的原子一起形成1-甲基-哌啶，4-羥基-哌啶，嗎啉，3-甲基嗎啉，3-羥基吖丁啶，氮雜

1，4-二氮雜環(huán)庚烷和硫嗎啉-1，1-二氧化物環(huán)。
R5 在本發(fā)明的一方面，R5是氫或甲基。
在另一個方面，R5是氫。
在另一個方面，R5是甲基。
R6 在本發(fā)明的一方面，R6是氫或甲基。
在另一個方面，R6是氫。
在另一個方面，R6是甲基。
R7 在本發(fā)明的一方面，R7是氫或甲基。
在另一個方面，R7是氫。
在另一個方面，R7是甲基。
R8 在本發(fā)明的一方面，R8是氫或鹵素。
在另一個方面，R8是氫或氟。
在進(jìn)一步的方面，R8是氫。
R9 在本發(fā)明的一方面，R9是氫或任選被1、2或3個選自下列的取代基團(tuán)取代的C1-4烷基鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-4烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在另一個方面，R9是氫或任選被1、2或3個鹵素取代基取代的C1-4烷基。
在進(jìn)一步的方面，R9是氫、甲基或三氟甲基。
R10 在本發(fā)明的一方面，R10是氫。
R11 在本發(fā)明的一方面，R11是氫或選自C1-4烷基、芳基和環(huán)雜烷基的基團(tuán)，該基團(tuán)任選被1、2或3個選自鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代。
在另一個方面，R11是氫、任選被羥基或氰基取代的甲基、苯基或吡咯烷基。
在另一個方面，R11是氫或甲基。
R12 在本發(fā)明的一方面，R12是氫或甲基。
R17 在本發(fā)明的一方面，R17是氫或選自C1-4烷基、芳基和環(huán)雜烷基的基團(tuán)，該基團(tuán)任選被1、2或3個選自鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代。
在另一個方面，R17是氫、任選被羥基或氰基取代的甲基、苯基或吡咯烷基。
在另一個方面，R17是氫或甲基。
在另一個方面，R17是氫。
R18 在本發(fā)明的一方面，R18是氫或甲基。
在本發(fā)明的一方面，R18是氫。
R19 在本發(fā)明的一方面，R19是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基和雜芳基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；珻1-6烷?；被?，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?。
在本發(fā)明的一方面，R19是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基和雜芳基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?br> 在本發(fā)明的一方面，R19是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，苯基，萘基，吡咯基，咪唑基，異噁唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，氮雜吲哚基，吲哚基，喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯基C1-6烷基，萘基C1-6烷基，吡咯基C1-6烷基，咪唑基C1-6烷基，異噁唑基C1-6烷基，吡唑基C1-6烷基，呋喃基C1-6烷基，噻吩基C1-6烷基，吡啶基C1-6烷基，嘧啶基C1-6烷基，噠嗪基C1-6烷基，氮雜吲哚基C1-6烷基，吲哚基C1-6烷基，喹啉基C1-6烷基，苯并咪唑基C1-6烷基，苯并呋喃基C1-6烷基，二苯并呋喃基C1-6烷基，苯并噻吩基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷?；被?，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本發(fā)明的一方面，R19是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，苯基，萘基，吡咯基，咪唑基，異噁唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，氮雜吲哚基，吲哚基，喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯基C1-6烷基，萘基C1-6烷基，吡咯基C1-6烷基，咪唑基C1-6烷基，異噁唑基C1-6烷基，吡唑基C1-6烷基，呋喃基C1-6烷基，噻吩基C1-6烷基，吡啶基C1-6烷基，嘧啶基C1-6烷基，噠嗪基C1-6烷基，氮雜吲哚基C1-6烷基，吲哚基C1-6烷基，喹啉基C1-6烷基，苯并咪唑基C1-6烷基，苯并呋喃基C1-6烷基，二苯并呋喃基C1-6烷基，苯并噻吩基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?。
在本發(fā)明的一方面，R19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，噻吩基，咪唑甲基，異噁唑基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基和嘧啶基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨磺?；珻1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?。
在本發(fā)明的一方面，R19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，噻吩基，咪唑甲基，異噁唑基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基和嘧啶基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?br> 在本發(fā)明的一方面，R19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-CH2(環(huán)丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，異噁唑-3-基，6-氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基異噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，吡啶基-2-基，嘧啶-2-基和1H-吡唑-3-基。
在本發(fā)明的一方面，R19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-CH2(環(huán)丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，異噁唑-3-基，6-氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基異噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基和1H-吡唑-3-基。
在本發(fā)明的另一個方面，R19是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NMe2，-C(Me)2CH2OH和1H-吡唑-3-基。
R18和R19 在本發(fā)明的一方面，R18和R19與它們相連接的氮原子一起形成6-元雜環(huán)，其中1個環(huán)碳原子任選被N或O代替，并且該環(huán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?。
在本發(fā)明的一方面，R18和R19與它們相連接的氮原子一起形成6-元雜環(huán)，其中1個環(huán)碳原子任選被N或O代替，并且該環(huán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?br> 在本發(fā)明的一方面，R18和R19與它們相連接的氮原子一起形成嗎啉環(huán)。
在本發(fā)明的一方面，提供了式(I)化合物的亞型或其可藥用鹽； m是0、1或2； 1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2之一是N，和另一個是CR8； X是選自下列的連接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-NR4C(O)-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-； R1是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10； 或X-R1是-C(CH3)2OH or-CH2OH； R2選自芳基和雜芳基，該基團(tuán)被-NR17CONR18R19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； 當(dāng)存在時，每個R3是甲基； R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-6烷基； 或，當(dāng)X是下列時-NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4C(O)-或-NR4S(O)2-，R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)，其中1個環(huán)碳原子任選被N或O代替，并且該環(huán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷?；被?，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?； R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C1-6烷基； R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基； R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R11、R12、R17和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R19是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基和雜芳基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨磺?；珻1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲酰基； 或R18和R19與它們相連接的氮原子一起形成6-元雜環(huán)，其中1個環(huán)碳原子任選被N或O代替，并且該環(huán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷?；被?，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了式(I)化合物的亞型或其可藥用鹽； m是0、1或2； 1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2之一是N，和另一個是CR8； X是選自下列的連接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-NR4C(O)-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-； R1是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10； 或X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2選自芳基和雜芳基，該基團(tuán)被-NR17CONR18R19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； 當(dāng)存在時，每個R3是甲基； R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-6烷基； 或，當(dāng)X是下列時-NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4C(O)-或-NR4S(O)2-，R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)，其中1個環(huán)碳原子任選被N或O代替，并且該環(huán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?； R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C1-6烷基； R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基； R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R11、R12、R17和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R19是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基和雜芳基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?； 或R18和R19與它們相連接的氮原子一起形成6-元雜環(huán)，其中1個環(huán)碳原子任選被N或O代替，并且該環(huán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了式(I)化合物的亞型或其可藥用鹽； m是0、1或2； 1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2之一是N，和另一個是CR8； X是選自下列的連接基-NR4CH2-，-OCH2-，-OCH(CH3)-，-OC(CH3)2-，-SCH2-，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-，-S(O)C(CH3)2-，-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-，-S(O)2C(CH3)2-，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-； R1是選自下列的基團(tuán)金剛烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1、2或3個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10； 或X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2選自5或6元芳基和雜芳基，該基團(tuán)被-NHCONR18R19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； 當(dāng)存在時，每個R3是甲基； R4是氫或C1-6烷基； 或，當(dāng)X是下列時-NR4CH2-或-NR4C(O)-，R1和R4與它們相連接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其中1個環(huán)碳原子任選被N或O代替，并且該環(huán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基； R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基； R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R11、R12和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R19是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基和雜芳基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；? 或R18和R19與它們相連接的氮原子一起形成6-元雜環(huán)，其中1個環(huán)碳原子任選被N或O代替，并且該環(huán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷?；被?，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?br> 在式(I)化合物或其可藥用鹽的另一個具體類別中； m是0或1； 1Y是CH，Y2是N； X是選自下列的連接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡咯烷基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，氧雜環(huán)丁烷基，咪唑基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NMe2，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3； 或-XR1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基和噻唑基，該基團(tuán)被-NHCONHR19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； 當(dāng)存在時，R3是甲基； R11、R12和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R19是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基和雜芳基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?。
在式(I)化合物或其可藥用鹽的另一個具體類別中； m是0或1； 1Y是CH，和Y2是N； X是選自下列的連接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3； 或-XR1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基和噻唑基，該基團(tuán)被-NHCONHR19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； 當(dāng)存在時，R3是甲基； R11、R12和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R19是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基和雜芳基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?br> 在式(I)化合物或其可藥用鹽的進(jìn)一步的具體類別中； m是1； X是選自下列的連接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，和Y2是N。
R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡咯烷基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，氧雜環(huán)丁烷基，咪唑基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NMe2，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3； R2是被-NHCONHR19取代、并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2； R3是甲基；和 R19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，噻吩基，咪唑甲基，異噁唑基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基和嘧啶基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；珻1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?br> 在式(I)化合物或其可藥用鹽的進(jìn)一步的具體類別中； m是1； X是選自下列的連接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，和Y2是N。
R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3； R2是被-NHCONHR19取代、并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2； R3是甲基；和 R19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，噻吩基，咪唑甲基，異噁唑基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基和嘧啶基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨磺?；珻1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?br> 在式(I)化合物或其可藥用鹽的進(jìn)一步的具體類別中； m是1； X是選自下列的連接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，和Y2是N。
R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，異丙基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2OMe，-CH2CH2NMe2，-CH2CH2NC(O)CH3，-CH2CONH2，苯基，3，5-二氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，氧雜環(huán)丁烷-3-基，2-氧代吡咯烷-3-基，1-甲基咪唑-5-基甲基，1-甲基吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基； R2是
其中A1和A2選自CH或N，條件是，至少一個A1或A2是CH； R17是氫； R18是氫； R19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-CH2(環(huán)丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，異噁唑-3-基，6-氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基異噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，吡啶基-2-基，嘧啶-2-基和1H-吡唑-3-基；和 R3是甲基。
在式(I)化合物或其可藥用鹽的進(jìn)一步的具體類別中； m是1； X是選自下列的連接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，和Y2是N。
R1是選自下列的基團(tuán)甲基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NC(O)CH3，-CH2CONH2，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基； R2是
其中A1和A2選自CH或N，條件是，至少一個A1或A2是CH； R17是氫； R18是氫； R19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-CH2(環(huán)丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，異噁唑-3-基，6-氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基異噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基和1H-吡唑-3-基； 和，R3是甲基。
在式(I)化合物或其可藥用鹽的進(jìn)一步的具體類別中； m是1； X是選自下列的連接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，和Y2是N。
R1是甲基或環(huán)丙基； R2是
其中A1和A2選自CH或N，條件是，至少一個A1或A2是CH； R17是氫； R18是氫； R19是甲基，乙基，丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NMe2，-C(Me)2CH2OH和1H-吡唑-3-基； 和，R3是甲基。
在式(I)化合物或其可藥用鹽的進(jìn)一步的具體類別中； m是1； X是-S(O)2C(CH3)2-連接基； 1Y是CH，Y2是N。
R1是乙基，乙基，異丙基，叔丁基，4-氟苯基，吡啶-4-基或環(huán)丙基； R2是
其中A1和A2選自CH或N，條件是，至少一個A1或A2是CH； R17是氫； R18是氫； R19是甲基，乙基，丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NMe2，-C(Me)2CH2OH和1H-吡唑-3-基； 和，R3是甲基。
在本發(fā)明的一方面，提供了式(I)化合物的亞型，其中式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物
或其可藥用鹽； 1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2之一是N，和另一個是CR8； X是選自下列的連接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-NR4C(O)-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-； R1是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10； 或X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2選自芳基和雜芳基，該基團(tuán)被-NR17CONR18R19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代；鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； R3是甲基； R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-6烷基； 或，當(dāng)X是下列時-NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4C(O)-或-NR4S(O)2-，R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)，其中1個環(huán)碳原子任選被N或O代替，并且該環(huán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；? R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C1-6烷基； R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基； R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R11、R12、R17和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R19是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基和雜芳基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨磺?；珻1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?； 或R18和R19與它們相連接的氮原子一起形成6-元雜環(huán)，其中1個環(huán)碳原子任選被N或O代替，并且該環(huán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；? 在本發(fā)明的另一個方面，提供了式(I)化合物的亞型，其中式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物
或其可藥用鹽； 1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2之一是N，和另一個是CR8； X是選自下列的連接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-NR4C(O)-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-； R1是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10； 或X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2選自芳基和雜芳基，該基團(tuán)被-NR17CONR18R19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； R3是甲基； R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-6烷基； 或，當(dāng)X是下列時-NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4C(O)-或-NR4S(O)2-，R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)，其中1個環(huán)碳原子任選被N或O代替，并且該環(huán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲酰基； R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C1-6烷基； R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基； R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R11、R12、R17和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R19是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基和雜芳基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；珻1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?； 或R18和R19與它們相連接的氮原子一起形成6-元雜環(huán)，其中1個環(huán)碳原子任選被N或O代替，并且該環(huán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了式(I)化合物的亞型，其中式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物
或其可藥用鹽； 1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2之一是N，和另一個是CR8； X是選自下列的連接基-NR4CH2-，-OCH2-，-OCH(CH3)-，-OC(CH3)2-，-SCH2-，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-，-S(O)C(CH3)2-，-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-，-S(O)2C(CH3)2-，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-； R1是選自下列的基團(tuán)金剛烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1、2或3個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10； 或X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2選自5或6元芳基和雜芳基，該基團(tuán)被-NHCONR18R19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； R3是甲基； R4是氫或C1-6烷基； 或，當(dāng)X是下列時-NR4CH2-或-NR4C(O)-，R1和R4與它們相連接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其中1個環(huán)碳原子任選被N或O代替，并且該環(huán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲酰基； R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基； R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R11、R12和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R19是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基和雜芳基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；? 或R18和R19與它們相連接的氮原子一起形成6-元雜環(huán)，其中1個環(huán)碳原子任選被N或O代替，并且該環(huán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲酰基。
在式(I)化合物的另一個具體類別中，式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物，
或其可藥用鹽； 1Y是CH，Y2是N； X是選自下列的連接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡咯烷基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，氧雜環(huán)丁烷基，咪唑基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NMe2，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3； 或-XR1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基和噻唑基，該基團(tuán)被-NHCONHR19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； R3是甲基； R11、R12和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R19是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基和雜芳基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；? 在式(I)化合物的另一個具體類別中，式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物，
或其可藥用鹽； 1Y是CH，Y2是N； X是選自下列的連接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3； 或-XR1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基和噻唑基，該基團(tuán)被-NHCONHR19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； R3是甲基； R11、R12和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R19是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基和雜芳基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?br> 在式(I)化合物的進(jìn)一步的具體類別中，式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物，
或其可藥用鹽； X是選自下列的連接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，Y2是N。
R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡咯烷基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，氧雜環(huán)丁烷基，咪唑基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NMe2，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3； R2是被-NHCONHR19取代、并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2； R3是甲基；和 R19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，噻吩基，咪唑甲基，異噁唑基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基和嘧啶基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；? 在式(I)化合物的進(jìn)一步的具體類別中，式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物，
或其可藥用鹽； X是選自下列的連接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，Y2是N。
R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3； R2是被-NHCONHR19取代、并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2； R3是甲基；和 R19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，噻吩基，咪唑甲基，異噁唑基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基和嘧啶基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?。
在式(I)化合物的進(jìn)一步的具體類別中，式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物，
或其可藥用鹽； m是1； X是選自下列的連接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，Y2是N。
R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，異丙基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2OMe，-CH2CH2NMe2，-CH2CH2NC(O)CH3，-CH2CONH2，苯基，3，5-二氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，氧雜環(huán)丁烷-3-基，2-氧代吡咯烷-3-基，1-甲基咪唑-5-基甲基，1-甲基吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基； R2是
其中A1和A2選自CH或N，條件是，至少一個A1或A2是CH； R17是氫； R18是氫；和 R19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-CH2(環(huán)丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，異噁唑-3-基，6-氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基異噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，吡啶基-2-基，嘧啶-2-基和1H-吡唑-3-基； 和，R3是甲基。
在式(I)化合物的進(jìn)一步的具體類別中，式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物，
或其可藥用鹽； m是1； X是選自下列的連接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，Y2是N。
R1是選自下列的基團(tuán)甲基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NC(O)CH3，-CH2CONH2，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基； R2是
其中A1和A2選自CH或N，條件是，至少一個A1或A2是CH； R17是氫； R18是氫；和 R19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-CH2(環(huán)丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，異噁唑-3-基，6-氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基異噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基和1H-吡唑-3-基； 和，R3是甲基。
在式(I)化合物的進(jìn)一步的具體類別中，式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物，
或其可藥用鹽； m是1； X是選自下列的連接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，Y2是N。
R1是甲基或環(huán)丙基； R2是
其中A1和A2選自CH或N，條件是，至少一個A1或A2是CH； R17是氫； R18是氫；和 R19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NMe2，-C(Me)2CH2OH和1H-吡唑-3-基； 和，R3是甲基。
在式(I)化合物的進(jìn)一步的具體類別中，式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物，
或其可藥用鹽； m是1； X是-S(O)2C(CH3)2-連接基； 1Y是CH，Y2是N。
R1是甲基，乙基，異丙基，叔丁基，4-氟苯基，吡啶-4-基或環(huán)丙基； R2是
其中A1和A2選自CH或N，條件是，至少一個A1或A2是CH； R17是氫； R18是氫；和 R19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NMe2，-C(Me)2CH2OH和1H-吡唑-3-基； 和，R3是甲基。
本發(fā)明的另一個方面提供了選自實施例的任一項的一種化合物、或化合物的組合或其可藥用鹽。
本發(fā)明也提供了制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法。
式(I)的化合物，其中X＝-S(O)2CR6R7-，可以如下制備將其中X＝SCR6R7-的式(I)化合物氧化，例如使用

在室溫下，在水和乙醇的混合溶劑系統(tǒng)中。

式(I)的化合物，其中R1X＝R1OCR6R7-，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺和溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，其中R1X＝HOCR6R7-的式(I)化合物與其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺酰基等等)的式(II)化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(I)的化合物，其中R1X＝R1R4NCR6R7-，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺和溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，其中R1X＝HR4NCR6R7-的式(I)化合物與其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺酰基等等)的式(II)化合物進(jìn)行反應(yīng)；或在適宜的還原劑例如NaCNBH3的存在下，其中R1X＝HR4NCR6R7-的式(I)化合物與式(III)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(I)的化合物，其中X1＝-S(O)2CR6R7-、-SCR6R7-、-OCR6R7-、-R4NCR6R7-、-S(O)CR6R7-，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺和溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺酰基等等)的式(IV)化合物與式(V)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(I)的化合物，其中X＝-SCR6R7-，可以如下制備在適宜的溶劑例如乙醇中，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺?；鹊?的式(IV)化合物與硫脲進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生式(VI)的化合物，其隨后在適宜的堿例如氫氧化鈉和溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，與式(II)的化合物反應(yīng)。

式(I)的化合物，其中X＝-R4NC(O)-，可以如下制備式(VII)的化合物與式R1R4NH的胺進(jìn)行反應(yīng)，該反應(yīng)之前利用文獻(xiàn)中已知的方法進(jìn)行羧酸的適當(dāng)活化，例如使用偶合劑例如HATU，或轉(zhuǎn)化為?；?。

式(I)的化合物，其中X＝-S(O)2CR6R7-，可以如下制備在適當(dāng)?shù)膲A例如氫化鈉或叔丁醇鉀的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇├缢臍溥秽騈，N-二甲基甲酰胺中，式(I)的化合物(其中X＝-S(O)2CH2-)與式(VIII)的化合物進(jìn)行順序反應(yīng)，而后與式(IX)的化合物(其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺酰基等等))反應(yīng)。

式(I)的化合物，其中R1X＝-HOCR6R7-，可以如下制備在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，?X)的化合物與式(XI)和式(XII)的合適有機(jī)金屬化合物例如格氏試劑進(jìn)行反應(yīng)。如果R6和R7是不同的，則可以使用文獻(xiàn)中已知的技術(shù)，例如將式(X)的化合物轉(zhuǎn)化為Weinreb酰胺，在隨后的步驟中，與式(XI)的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，而后與式(XII)的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)。

式(I)的化合物可以由式(XIII)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺?；⒓谆酋；?SMe、-S(O)2Me等等)與合適的有機(jī)金屬試劑(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)制備，在合適金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下，在合適溶劑例如1，4-二噁烷中進(jìn)行?；蛘撸绻鸕2通過氮、氧或硫原子與嘧啶環(huán)連接，式(I)的化合物可以由式(XIII)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；?，甲磺酰基，-SMe，-S(O)2Me等等))，通過與所需胺、醇或硫醇反應(yīng)制備，在合適堿例如碳酸鉀的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行。

應(yīng)理解，利用上列或文獻(xiàn)中已知的技術(shù)例如氧化、烷基化、還原胺化等等，式(XIII)的化合物可以轉(zhuǎn)變成另一種式(XIII)的化合物。
式(XIII)的化合物，其中X1＝-S(O)2CR6R7-、-SCR6R7-、-OCR6R7-、-R4NCR6R7-、-S(O)CR6R7-，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺和溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺?；⒓谆酋；鹊?的式(XIV)化合物與式(V)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(XIII)的化合物，其中X＝-SCR6R7-，可以如下制備在適宜的溶劑例如乙醇中，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺?；鹊?的式(XIV)化合物與硫脲進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生式(XV)的化合物，其隨后在適宜的堿例如氫氧化鈉和溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，與式(II)的化合物反應(yīng)。

式(XIII)的化合物，其中X＝-R4NC(O)-，可以如下制備式(XVI)的化合物與式R1R4NH的胺進(jìn)行反應(yīng)，在該反應(yīng)之前利用文獻(xiàn)中已知的方法進(jìn)行羧酸的適當(dāng)活化，例如使用偶合劑例如HATU，或轉(zhuǎn)化為酰基氯。

式(XIII)的化合物，其中X＝-S(O)2CR6R7-，可以如下制備在適當(dāng)?shù)膲A例如氫化鈉或叔丁醇鉀的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇├缢臍溥秽騈，N-二甲基甲酰胺中，式(XIII)的化合物(其中X＝-S(O)2CH2-)與式(VIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，而后依序與式(IX)的化合物(其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等等))反應(yīng)。

式(XIII)的化合物，其中R1X＝HOCR6R7-，可以如下制備在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，?XVII)的化合物與式(XI)和式(XII)的合適有機(jī)金屬試劑例如格氏試劑進(jìn)行反應(yīng)。如果R6和R7是不同的，則可以使用文獻(xiàn)中已知的技術(shù)，例如將式(XVII)的化合物轉(zhuǎn)化為Weinreb酰胺，在隨后的步驟中，與式(XI)的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，而后與式(XII)的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)。

式(IV)的化合物可以由式(XIV)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺?；?SMe、-S(O)2Me等等)，L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；谆酋；鹊?)與合適的有機(jī)金屬試劑(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)制備，在合適金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下，在合適溶劑例如1，4-二噁烷中進(jìn)行?；蛘撸绻鸕2通過氮、氧或硫原子與嘧啶環(huán)連接，式(IV)的化合物可以由式(XIV)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰基，甲磺?；?，-SMe，-S(O)2Me等等))制備，通過與所需胺、醇或硫醇反應(yīng)，在合適堿例如碳酸鉀的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行。

式(X)的化合物可以由式(XVII)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺?；⒓谆酋；?SMe、-S(O)2Me等等)，和R是氫或C1-4烷基)與合適的有機(jī)金屬試劑(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)，在合適金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下，在合適溶劑例如1，4-二噁烷中制備?；蛘?，如果R2通過氮、氧或硫原子與嘧啶環(huán)連接，式(X)的化合物可以由式(XVII)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；?，甲磺?；?SMe，-S(O)2Me等等))，通過與所需胺、醇或硫醇反應(yīng)，在合適堿例如碳酸鉀的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中制備。

式(XVIII)的化合物可以由式(XIX)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺酰基、-SMe、-S(O)2Me等等)與合適的有機(jī)金屬試劑(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)，在合適金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下，在合適溶劑例如1，4-二噁烷中制備?；蛘撸绻鸕2通過氮、氧或硫原子與嘧啶環(huán)連接，式(XVIII)的化合物可以由式(XIX)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰基，甲磺?；?，-SMe，-S(O)2Me等等))，通過與所需胺、醇或硫醇反應(yīng)，在合適堿例如碳酸鉀的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中制備。

式(XX)的化合物可以由式(XXI)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺酰基、-SMe、-S(O)2Me等等)與合適的有機(jī)金屬試劑(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)，在合適金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下，在合適溶劑例如1，4-二噁烷中制備?；蛘?，如果R2通過氮、氧或硫原子與嘧啶環(huán)連接，式(XX)的化合物可以由式(XXI)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe，-S(O)2Me等等))，通過與所需胺、醇或硫醇反應(yīng)，在合適堿例如碳酸鉀的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中制備。

式(I)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰基，甲磺?；鹊?，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXII)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

應(yīng)理解，利用上列或文獻(xiàn)中已知的技術(shù)例如氧化、烷基化、還原胺化等等，式(XXII)的化合物可以轉(zhuǎn)變成另一種式(XXII)的化合物。
式(IV)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXIV)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(X)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；谆酋；鹊?，和R是氫或C1-4烷基，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXV)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(XVIII)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXVI)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(XX)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；谆酋；鹊?，和L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；谆酋；?SMe，-S(O)2Me等等)，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXVII)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(XIII)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰基，甲磺?；鹊?，和L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；?，甲磺?；?，-SMe，-S(O)2Me等等)，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXVIII)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

應(yīng)理解，利用上列或文獻(xiàn)中已知的技術(shù)例如氧化、烷基化、還原胺化等等，式(XIII)的化合物可以轉(zhuǎn)變成另一種式(XIII)的化合物。
式(XIV)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；?，甲磺酰基等等)，和L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；?，甲磺?；?，-SMe，-S(O)2Me等等)，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXIX)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(XVII)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；?，甲磺?；鹊?，和L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；?，甲磺?；?，-SMe，-S(O)2Me等等)，和R是氫或C1-4烷基，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXX)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(XIX)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；谆酋；鹊?，和L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；?，甲磺?；?，-SMe，-S(O)2Me等等)，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXXI)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(XXI)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；?，甲磺?；鹊?，和L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe，-S(O)2Me等等)，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXXII)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(I)的化合物，其中R1X＝H2NCH2-，可以由式(XVIII)的化合物制備，在合適溶劑例如乙醇中，利用還原例如用氫氣和合適催化劑例如鈀/碳進(jìn)行氫化。

式(I)的化合物，其中R1X＝H2NC(O)-，可以由式(XVIII)的化合物制備，利用水解，例如在合適溶劑例如水乙醇混合物中，用氫氧化鈉水解。

式(I)的化合物，其中R1X＝H2NCR6R7-，可以利用與有機(jī)金屬化合物(XI)和(XII)的反應(yīng)，由式(XVIII)的化合物制備。

式(XIII)的化合物，其中R1X＝H2NCH2-，可以由式(XIX)的化合物制備，在合適溶劑例如乙醇中，利用還原，例如用氫氣和合適催化劑例如鈀/碳進(jìn)行氫化。

式(XIII)的化合物，其中R1X＝H2NC(O)-，可以由式(XIX)的化合物制備，利用水解，例如在合適溶劑例如水乙醇混合物中，用氫氧化鈉水解。

式(XIII)的化合物，其中R1X＝H2NCR6R7-，可以利用與有機(jī)金屬試劑(XI)和(XII)的反應(yīng)，由式(XIX)的化合物制備。

應(yīng)理解，可以在最初任何步驟以碳環(huán)或雜環(huán)胺的形式引入R2基團(tuán)(任選用氮保護(hù)，這種保護(hù)基包括但不局限于硝基，叔丁氧基氨基甲酸酯等等)，通過與異氰酸酯(或活化基團(tuán)例如苯氧基氨基甲酸酯等等)直接反應(yīng)，或通過胺的活化(例如用光氣或形成苯氧基氨基甲酸酯等等)，并隨后與合適的胺進(jìn)行反應(yīng)，或利用文獻(xiàn)中已知的其它形成脲的方法，上述引入的R2基團(tuán)可以在隨后的合成步驟(合適的脫保護(hù)之后)中轉(zhuǎn)化為脲。
應(yīng)理解，在本發(fā)明的化合物中，可以引入某些各種環(huán)取代基，這可以通過標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)，或通過常規(guī)官能團(tuán)的修飾來產(chǎn)生(在上述方法之前或上述方法之后立即)，并且這也包括在本發(fā)明的方法方面中。例如，利用標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)或常規(guī)官能團(tuán)修飾，式(I)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌?I)化合物。這種反應(yīng)和修飾包括例如利用芳族取代反應(yīng)引入取代基，取代基的還原，取代基的烷基化和取代基的氧化。這種方法的試劑和反應(yīng)條件在化學(xué)領(lǐng)域是眾所周知的。芳族取代反應(yīng)的具體例子包括使用濃硝酸引入硝基，使用例如酰基鹵和路易斯酸(例如三氯化鋁)、在Friedel Crafts條件下引入酰基；使用鹵代烷和路易斯酸(例如三氯化鋁)、在Friedel Crafts條件下引入烷基；和引入鹵素基團(tuán)。修飾的具體例子包括通過例如用鎳催化劑進(jìn)行催化氫化或在鹽酸(加熱)的存在下用鐵處理，硝基還原為氨基；烷硫基氧化為烷基亞磺?；蛲榛酋；?br> 還應(yīng)理解，在本文提及的一些反應(yīng)中，可能必須/需要保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)。必須或需要保護(hù)的情況和合適的保護(hù)方法，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。可以按照標(biāo)準(zhǔn)實踐使用常規(guī)保護(hù)基(例如參見T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wileyand Sons，1991)。由此，如果反應(yīng)物包括基團(tuán)例如氨基、羧基或羥基，則需要在本文提及的一些反應(yīng)中保護(hù)該基團(tuán)。
氨基或烷基氨基的合適保護(hù)基是例如酰基，例如烷酰基例如乙?；檠豸驶?，例如甲氧羰基，乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基，例如芐氧羰基，或芳酰基，例如苯甲?；Ｉ鲜霰Ｗo(hù)基的脫保護(hù)條件必須隨保護(hù)基的選擇而變化。由此，例如，?；缤轷；蛲檠豸驶蚍减；梢岳缤ㄟ^用合適堿例如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解來除去?；蛘?，酰基例如叔丁氧羰基，可以例如通過用合適酸(例如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)處理來除去，對于芳基甲氧羰基例如芐氧羰基，可以例如通過用催化劑例如碳載鈀氫化或通過用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼處理來除去。對于伯氨基的合適的可能的保護(hù)基是例如鄰苯二甲酰，其可以通過用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼處理來除去。
羥基的合適保護(hù)基是例如酰基，例如烷?；缫阴；减；绫郊柞；?，或芳甲基例如芐基。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必須隨保護(hù)基的選擇而變化。由此，例如，?；缤轷；蚍减；梢岳缤ㄟ^用合適堿例如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解來除去。或者，對于芳甲基例如芐基，可以例如通過用催化劑例如碳載鈀氫化來除去。
羧基的合適保護(hù)基是例如酯化基團(tuán)，例如甲基或乙基，其可以例如通過用堿例如氫氧化鈉水解來除去，或例如叔丁基，其可以例如通過用酸例如有機(jī)酸例如三氟乙酸處理來除去，或例如芐基，其可以例如通過用催化劑例如碳載鈀氫化來除去。
在使用化學(xué)領(lǐng)域熟知的傳統(tǒng)方法的合成中，可以在任何方便的步驟除去保護(hù)基。
本文定義的許多中間體是新的，并且提供這些作為本發(fā)明的進(jìn)一步的特征。
生物學(xué)試驗 可使用下列試驗測定本發(fā)明化合物作為mTOR激酶抑制劑、作為PI3激酶抑制劑、作為PI3激酶信號路徑的體外活化抑制劑和作為MDA-MB-468人乳房腺癌細(xì)胞的體外增殖抑制劑的效果。
(a)體外mTOR激酶試驗 該試驗使用AlphaScreen技術(shù)(Gray等人，Analytical Biochemistry，2003，313234-245)，測定試驗化合物抑制通過重組體mTOR來磷酸化的能力。
在HEK293細(xì)胞中，將包含mTOR氨基酸殘基1362至2549的mTOR的C端缺失(EMBL登記編號L34075)穩(wěn)定地表達(dá)為FLAG標(biāo)記的融合物，如Vilella-Bach等人在Journal of Biochemistry，1999，274，4266-4272中描述的那樣。將HEK293 FLAG標(biāo)記的mTOR(1362-2549)穩(wěn)定細(xì)胞系在Dulbecco改性Eagle′s生長培養(yǎng)基(DMEM；InvitrogenLimited，Paisley，UK Catalogue No.41966-029)中用5％CO2常規(guī)地在37℃下保持，直至達(dá)到70-90％融合，生長培養(yǎng)基包含10％熱失活的胎兒小牛血清(FCS；Sigma，Poole，Dorset，UK，Catalogue No.F0392)、1％L-谷酰胺(Gibco，Catalogue No.25030-024)和2mg/mlGeneticin(G418硫酸鹽；Invitrogen Limited，UK Catalogue No.10131-027)。在溫血動物HEK293細(xì)胞系中表達(dá)之后，使用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)，使用FLAG表位標(biāo)記，將表達(dá)的蛋白純化。
在DMSO中，將試驗化合物制備為10mM儲備溶液，并根據(jù)需要稀釋到水中，得到一系列最終試驗濃度。將等份(2μl)的每個化合物稀釋物放入Greiner 384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯平皿(Greiner Bio-one)的孔中。將重組體純化的mTOR酶、1μM生物素化的肽基質(zhì)(Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2；Bachem UK Ltd)、ATP(20μM)和緩沖溶液[包含Tris-HCl pH7.4緩沖液(50mM)、EGTA(0.1mM)、牛血清白蛋白(0.5mg/mL、DTT(1.25mM)和氯化錳(10mM)]的30μl混合物在室溫下攪拌90分鐘。
使用5％DMSO代替試驗化合物，創(chuàng)建產(chǎn)生最小信號(相當(dāng)于最大酶活性)的對照孔。通過加入EDTA(83mM)來代替試驗化合物，創(chuàng)建產(chǎn)生最小信號(相當(dāng)于充分抑制的酶)的對照孔。在室溫下，將這些試驗溶液培養(yǎng)2小時。
通過加入EDTA(50mM)、牛血清白蛋白(BSA；0.5mg/mL)和Tris-HCl pH7.4緩沖液(50mM)(包含p70 S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(Cell Signalling Technology，Catalogue No.9206B))和AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體的10μl混合物來終止每個反應(yīng)，加入A蛋白受體珠粒(200ng；Perkin Elmer，Catalogue No.分別為6760002B和6760137R)，并在室溫下、在暗處將試驗平皿放置大約20小時。使用PackardEnvision儀器，讀出得到的信號(在680nm由激光激發(fā)引起)。
由于mTOR介導(dǎo)的磷酸化，原位形成了磷酸化的生物素化肽。磷酸化的生物素化肽(其與AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體珠粒相關(guān))與p70 S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(其與Alphascreen蛋白A受體珠粒相關(guān))形成復(fù)合物。一旦在680nm用激光激發(fā)，供體珠粒受體珠粒復(fù)合物就產(chǎn)生可以測定的信號。相應(yīng)地，mTOR激酶活性的存在可產(chǎn)生試驗信號。在mTOR激酶抑制劑的存在下，信號強(qiáng)度降低。
對于所給予的試驗化合物，mTOR酶抑制可以以IC50值表示。
(b)體外PI3K酶試驗 該試驗使用AlphaScreen技術(shù)(Gray等人，Analytical Biochemistry，2003，313234-245)，以測定試驗化合物通過脂質(zhì)PI(4，5)P2的重組型I PI3K酶來抑制磷酸化的能力。
使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)，將編碼人類PI3K催化和調(diào)節(jié)亞單位的DNA片段從cDNA庫中分離。將所選擇的DNA片段用于產(chǎn)生桿狀病毒表達(dá)載體。尤其是，將每個p110α、p110β和p110δ Ia型人類PI3K p110異構(gòu)型(p110α、p110β和p110δ的EMBLAccession Nos.分別是HSU79143、S67334、Y10055)的全長DNA亞克隆到pDEST10載體(Invitrogen Limited，F(xiàn)ountain Drive，Paisley，UK)中。載體是包含6-His表位標(biāo)記的Fastbacl的入口適應(yīng)型式。將類型Ib人類PI3K p110γ異構(gòu)型的截取形式(相當(dāng)于氨基酸殘基144-1102(EMBL Accession No.X8336A))和全長人類p85α調(diào)節(jié)亞單位(EMBL Accession No.HSP13KIN)也亞克隆到包含6-His表位標(biāo)記的pFastBac1載體中。用p85α調(diào)節(jié)亞單位共同表達(dá)Ia型p110結(jié)構(gòu)。使用標(biāo)準(zhǔn)桿狀病毒表達(dá)技術(shù)在桿狀病毒系統(tǒng)中表達(dá)之后，使用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)，使用His表位標(biāo)記，將表達(dá)的蛋白純化。
使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)，從cDNA庫分離DNA(其相當(dāng)于人類磷酸肌醇(Grp1)PH區(qū)域的一般受體的氨基酸263至380)。將得到的DNA片段亞克隆到pGEX 4T1大腸桿菌表達(dá)載體(包含GST表位標(biāo)記(Amersham Pharmacia Biotech，Rainham，Essex，UK))中，如Gray等人在Analytical Biochemistry，2003，313234-245中所描述。表達(dá)GST標(biāo)記的Grp1 PH區(qū)域，并使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)純化。
在DMSO中，將試驗化合物制備為10mM儲備溶液，并根據(jù)需要稀釋到水中，得到一系列最終試驗濃度。將等份(2μl)的每個化合物稀釋物放入Greiner 384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯平皿(Greiner Bio-one，Brunel Way，Stonehouse，Gloucestershire，UK Catalogue No.784075)的孔中。將每個所選擇的重組體純化的PI3K酶(15ng)、DiC8-PI(4，5)P2基質(zhì)(40μM；Cell Signals Inc.，Kinnear Road，Columbus，USA，CatalogueNo.901)、三磷腺苷(ATP；4M)和緩沖溶液[包含Tris-HCl pH7.6緩沖液(40mM，10μl)，3-[(3-膽酰胺丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸內(nèi)鹽(CHAPS；0.04％)，二硫蘇糖醇(DTT；2mM)和氯化鎂(10mM)]的混合物在室溫下攪拌20分鐘。
使用5％DMSO代替試驗化合物，創(chuàng)建產(chǎn)生最小信號(相當(dāng)于最大酶活性)的對照孔。加入渥曼青霉素(6μM；Calbiochem/MerckBioscience，Padge Road，Beeston，Nottingham，UK，Catalogue No.681675)代替試驗化合物，創(chuàng)建可產(chǎn)生最大信號(相當(dāng)于完全抑制的酶)的對照孔。在室溫下，也將這些試驗溶液攪伴20分鐘。
通過加入10μl EDTA(100mM)、牛血清白蛋白(BSA，0.045％)和Tris-HCl pH7.6緩沖液(40mM)的混合物來終止每個反應(yīng)。
加入生物素化的-DiC8-PI(3，4，5)P3(50nM；Cell Signals Inc.，Catalogue No.107)、重組體純化的GST-Grp1 PH蛋白(2.5nM)和AlphaScreen抗GST供體和受體珠粒(100ng；Packard BioscienceLimited，Station Road，Pangbourne，Berkshire，UK，Catalogue No.6760603M)，在室溫下，在暗處將試驗平皿放置大約5至20小時。使用Packard AlphaQuest儀器，讀出得到的信號(在680nm由激光激發(fā)引起)。
由于PI(4，5)P2的PI3K介導(dǎo)的磷酸化，原位形成PI(3，4，5)P3。GST-Grp1 PH區(qū)域蛋白(其與AlphaScreen抗GST供體珠粒相關(guān))與生物素化的PI(3，4，5)P3(其與Alphascreen Streptavidn受體珠粒相關(guān))形成復(fù)合物。酶催產(chǎn)生的PI(3，4，5)P3與生物素化的PI(3，4，5)P3競爭與PH區(qū)域蛋白結(jié)合。一旦在680nm用激光激發(fā)，供體珠?！檬荏w珠粒復(fù)合物就產(chǎn)生可以測定的信號。相應(yīng)地，PI3K酶活性形成PI(3，4，5)P3和隨后與生物素化的PI(3，4，5)P3競爭，導(dǎo)致信號降低。在PI3K酶抑制劑的存在下，信號強(qiáng)度得以恢復(fù)。
對于所給予的試驗化合物，PI3K酶抑制以IC50值表示。
(c)體外磷酸基-Ser473 Akt試驗 該試驗測定試驗化合物抑制絲氨酸473在Akt中抑制磷酸化的能力，使用Acumen Explorer技術(shù)(Acumen Bioscience Limited)、平板讀數(shù)器(可用于快速測定激光掃描所產(chǎn)生圖像的特征)進(jìn)行評價。
在DMEM(包含10％熱失活的FCS和1％L-谷酰胺)中，將MDA-MB-468人類乳房腺癌細(xì)胞系(LGC Promochem，Teddington，Middlesex，UK，Catalogue No.HTB-132)用5％CO2常規(guī)保持在37℃，直至達(dá)到70-90％的融合。
對于該試驗，使用‘Accutase’(Innovative Cell Technologies Inc.，SanDiego，CA，USA；Catalogue No.AT104)，使用標(biāo)準(zhǔn)組織培養(yǎng)法，將細(xì)胞從培養(yǎng)瓶中分離，并再懸浮在介質(zhì)中，得到每mL 1.7×105個細(xì)胞。將等分樣品(90μl)播種到黑色Packard 96孔平皿(PerkinElmer，Boston，MA，USA；Catalogue No.6005182)的每個內(nèi)部60個孔中，得到每孔～15000個細(xì)胞的密度。將等份(90μl)培養(yǎng)基介質(zhì)放在外部孔中，以防止邊緣效應(yīng)。將細(xì)胞用5％CO2在37℃下培養(yǎng)過夜，使它們粘合。
在第2天，用試驗化合物處理細(xì)胞，并用5％CO2在37℃下培養(yǎng)2小時。在DMSO中，將試驗化合物制備為10mM儲備溶液，并根據(jù)需要用生長培養(yǎng)基連續(xù)稀釋，得到一系列濃度(其是所需最終試驗濃度的10倍)。將等份(10μl)的每個化合物稀釋物放在孔中(一式三份)，得到最終需要的濃度。作為最小響應(yīng)對照，每個平皿包括具有100μMLY294002(Calbiochem，Beeston，UK，Catalogue No.440202)的最后濃度的孔。作為最大響應(yīng)對照，孔包含1％DMSO來代替試驗化合物。培養(yǎng)之后，通過在室溫下用1.6％甲醛水溶液(Sigma，Poole，Dorset，UK，Catalogue No.F1635)處理1小時，將平皿的內(nèi)含物固定。
使用Tecan 96孔洗碟器(抽吸速度10mm/sec)，進(jìn)行所有隨后的抽吸和洗滌步驟。除去固定液，用磷酸緩沖鹽水(PBS；50μl；Gibco，Catalogue No.10010015)洗滌平皿的內(nèi)含物。在室溫下，用等份(50μl)的細(xì)胞透化緩沖液(包含PBS和0.5％Tween-20的混合物)將平皿的內(nèi)含物處理10分鐘。除去‘透化’緩沖液，在室溫下，在PBS和0.05％Tween-20的混合物中，用包含5％脫脂奶粉[‘Marvel’(注冊商標(biāo))；Premier Beverages，Stafford，GB]的等份(50μl)封閉緩沖液處理1小時，將非特異性的結(jié)合位點封閉。除去‘封閉’緩沖液，并在室溫下用兔子抗磷酸基-Akt(SeR473)抗體溶液(每孔50μl；Cell Signalling，Hitchin，Herts，U.K.，Catalogue No 9277)(已經(jīng)在‘封閉’緩沖液中稀釋)將細(xì)胞培養(yǎng)1小時。在PBS和0.05％Tween-20的混合物中洗滌細(xì)胞三次。隨后，在室溫下，用Alexafluor488標(biāo)記的山羊抗兔IgG(每孔50μl；Molecular Probes Invitrogen Limited，Paisley，UK，Catalogue No.A11008)(已經(jīng)在‘封閉’緩沖液中稀釋至1∶500)將細(xì)胞培養(yǎng)1小時。用PBS和0.05％Tween-20的混合物洗滌細(xì)胞3次。將等份的PBS(50μl)加入到每個孔中，用黑色平皿密封器來密封平皿，并檢測和分析熒光信號。
將每個化合物獲得的熒光劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并將在Akt中的絲氨酸473的抑制度表示為IC50值。
(d)體外MDA-MB-468人類乳房腺癌增殖試驗 該試驗測定試驗化合物抑制細(xì)胞增殖的能力，使用CellomicsArrayscan技術(shù)進(jìn)行評價。按照本文生物學(xué)測定(b)中所描述的來常規(guī)保持MDA-MB-468人類乳房腺癌細(xì)胞系(LGC Promochem，Catalogue No.HTB-132)。
對于該增殖試驗，使用Accutase將細(xì)胞從培養(yǎng)瓶中移除，并播種到黑色Packard 96孔平皿的內(nèi)部60個孔中，密度為每孔8000個細(xì)胞，在100μl完全生長培養(yǎng)基中。外部孔包含100μl無菌PBS。將細(xì)胞用5％CO2在37℃下培養(yǎng)過夜，使它們粘合。
在第2天，用試驗化合物處理細(xì)胞，并用5％CO2在37℃下培養(yǎng)48小時。在DMSO中，將試驗化合物制備為10mM儲備溶液，并根據(jù)需要用生長培養(yǎng)基連續(xù)稀釋，得到一系列試驗濃度。將等份(50μl)的每個化合物稀釋物放在孔中，用5％CO2在37℃下培養(yǎng)2天。每個平皿包括無試驗化合物的對照孔。
在第4天，加入BrdU標(biāo)記的試劑(Sigma，Catalogue No.B9285)(最終稀釋1∶1000)，在37℃培養(yǎng)細(xì)胞2小時。除去介質(zhì)，通過在室溫下，用100μl乙醇和冰醋酸的混合物(90％乙醇，5％冰醋酸和5％水)處理30分鐘，將每個孔中的細(xì)胞固定。用PBS(100μl)洗滌每個孔中的細(xì)胞兩次。將鹽酸水溶液(2M，100μl)加入到每個孔中。在室溫下20分鐘之后，用PBS洗滌細(xì)胞兩次。將過氧化氫(3％，50μl；Sigma，CatalogueNo.H1009)加入到每個孔中。在室溫下10分鐘之后，用PBS再次洗滌孔。
通過在室溫下用小鼠抗BrdU抗體(50μl；Caltag，Burlingame，CA，US；Catalogue No.MD5200)(在包含1％BSA和0.05％Tween-20的PBS中稀釋至1∶40)培養(yǎng)1小時來檢測BrdU的結(jié)合。用PBS洗滌兩次來除去未結(jié)合的抗體。為了所引入BrdU的可視化，在室溫下，用PBS(50μl)和0.05％Tween-20緩沖液(包含Alexa fluor 488標(biāo)記的山羊抗小鼠IgG的1∶1000稀釋物)將細(xì)胞處理1小時。為了細(xì)胞核的可視化，加入Hoechst顏料(stain)的1∶1000稀釋物(Molecular Probes，Catalogue No.H3570)。將每個平皿依次用PBS洗滌。隨后，將PBS(100μl)加入到每個孔中，使用Cellomics矩陣掃描來分析平皿，從而估計總細(xì)胞數(shù)目和BrdU陽性細(xì)胞的數(shù)目。
將每個化合物獲得的熒光劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并將MDA-MB-468細(xì)胞生長的抑制度以IC50值表示。
盡管式(I)化合物的藥理學(xué)性能象期望的那樣隨結(jié)構(gòu)改變而變化，但人們通常相信式(I)化合物所具有的活性可以在一個或多個上述試驗(a)至(d)中、在下列濃度或劑量下得到證明- 試驗(a)-對于許多化合物，對于mTOR激酶的IC50值小于10μM，尤其是0.001-0.5μM；例如34b，在兩個情況下測定IC50值，值是0.155和0.093μM。
試驗(b)-對于許多化合物，對于p110γIb型人類PI3K的IC50值小于10μM，尤其是0.001-0.5μM；對于許多化合物，對于p110αIa型人類PI3K的IC50值少于10μM，尤其是0.001-0.5μM；例如34b，在兩個情況下測定IC50值，值是91.2和57.8μM。
試驗(c)-對于許多化合物，對于Akt中的絲氨酸473的IC50值小于10μM，尤其是0.1-20μM；例如34b，在兩個情況下測定IC50值，值是1.361和0.654μM。
試驗(d)-IC50值小于20μM； 本發(fā)明的化合物是有利的，因為它們具有藥理學(xué)活性。尤其是，本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)(尤其是抑制)mTOR激酶和/或磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)酶，例如Ia類PI3K酶(例如PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ)和類別Ib PI3K酶(PI3Kγ)。更尤其是，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)(尤其是抑制)mTOR激酶。更尤其是，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)(尤其是抑制)一種或多種PI3K酶?？梢允褂帽疚牧谐龅脑囼灧椒ê蛯嶒灢糠种械脑囼灧椒▉碜C明式(I)化合物的抑制性能。相應(yīng)地，式(I)化合物可以用于處理(治療或預(yù)防)人和非人的動物中的病癥/疾病，該病癥/疾病是由mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶介導(dǎo)的，尤其是由mTOR激酶介導(dǎo)的。
本發(fā)明也提供了藥物組合物，其包含本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽與可藥用稀釋劑或載體的結(jié)合。
本發(fā)明的組合物還可以是適于口服使用的形式(例如片劑、錠劑、硬或軟膠囊、含水或油性懸浮液、乳液、可分散性粉劑或顆粒、漿液或酏劑)，局部使用形式(例如乳膏、油膏、凝膠劑或含水或油性溶液或懸浮液)，吸入給藥形式(例如細(xì)分散的粉末或液體氣霧劑)，吹入給藥形式(例如細(xì)分散的粉末)或腸胃外給藥形式(例如靜脈內(nèi)、皮下、腹腔內(nèi)或肌內(nèi)注射的無菌水溶液或油性溶液，或用于直腸給藥的栓劑)。
可以利用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)藥學(xué)賦形劑、由常規(guī)方法獲得本發(fā)明的組合物。由此，為口服設(shè)計的組合物可以包含例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。
可以與一種或多種賦形劑混合以產(chǎn)生單一劑型的活性組分量需要變化，這取決于所治療的宿主和具體給藥模式。例如，為人口服設(shè)計的制劑通常包含例如1mg至1g的活性劑(更合適地是1至250mg，例如1至100mg)，活性劑與合適和方便數(shù)量的賦形劑混配，賦形劑可以是總組合物重量的大約5至大約98％之間變化。
按照疾病狀態(tài)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、動物或患者的年齡和性別和給藥途徑，按照眾所周知的醫(yī)藥原則，用于治療或預(yù)防目的的式I化合物的量自然不同。
在使用治療或預(yù)防目的的式(I)化合物的過程中，通常給予日劑量，范圍是例如接受1mg/kg至100mg/kg體重，如果需要的話，以分開的劑量形式給藥。通常，當(dāng)使用腸胃外途徑時，給予低劑量。由此，例如，對于靜脈內(nèi)給藥，通常使用的劑量范圍是例如1mg/kg至25mg/kg體重。同樣，對于吸入給藥，使用的劑量范圍是例如1mg/kg至25mg/kg體重。典型地，單位劑型包含大約10mg至0.5g本發(fā)明的化合物。
正如本文所陳述的那樣，已知mTOR激酶和PI3K酶在致腫瘤性以及許多其它疾病中具有作用。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式(I)的化合物具有有效的抗腫瘤活性，認(rèn)為這種抗腫瘤活性是通過抑制mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶獲得的。
相應(yīng)地，本發(fā)明的化合物是有價值的抗腫瘤藥劑。尤其是，本發(fā)明的化合物在抑制和/或治療實體和/或液態(tài)腫瘤疾病中作為抗增殖、凋亡和/或抗侵入藥劑是有價值的。尤其是，期望本發(fā)明的化合物可有效用于預(yù)防或治療對抑制mTOR和/或一種或多種PI3K酶例如類別IaPI3K酶和類別Ib PI3K酶敏感的那些腫瘤。進(jìn)一步的，期望本發(fā)明的化合物可有效用于預(yù)防或治療單獨(dú)或部分由mTOR和/或一種或多種PI3K酶例如類別Ia PI3K酶和類別Ib PI3K酶介導(dǎo)的那些腫瘤。由此，該化合物可以在需要這種治療的溫血動物中產(chǎn)生mTOR酶抑制效果。某些化合物可以在需要這種治療的溫血動物中產(chǎn)生PI3K酶抑制效果。
正如本文陳述的那樣，mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶的抑制劑具有治療價值，用于治療增殖疾病，例如癌癥，尤其是實體腫瘤例如癌和肉瘤和血癌和淋巴惡性腫瘤，尤其是用于治療例如乳癌，結(jié)腸直腸癌，肺癌(包括小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌癥)和前列腺癌，膽管癌，骨骼癌，膀胱癌，腦和頸癌，腎癌，肝癌，胃腸組織癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮膚癌，睪丸癌，甲狀腺癌，子宮癌，宮頸和外陰癌，和血癌[包括急性的淋巴血癌(ALL)和慢性骨髓性的血癌(CML)]，多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血動物例如人中用作藥物。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血動物例如人中用于產(chǎn)生抗增殖效果。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血動物例如人中用于產(chǎn)生凋亡效果。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血動物例如人中作為抗侵入藥劑、用于抑制和/或治療增殖疾病例如癌癥的用途。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血動物例如人中用于產(chǎn)生抗增殖效果的用途。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生抗增殖效果。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血動物例如人中用于產(chǎn)生凋亡效果的用途。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生凋亡效果。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物在溫血動物例如人中作為抗侵入藥劑，用于抑制和/或治療增殖疾病例如癌癥。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了在需要這種治療的溫血動物例如人中產(chǎn)生抗增殖效果的方法，該方法包括給予所述動物有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了在需要這種治療的溫血動物例如人中通過抑制和/或治療實體腫瘤疾病來產(chǎn)生抗侵入效果的方法，該方法包括給予所述動物有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物在溫血動物例如人中用于預(yù)防或治療增殖疾病例如癌癥。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了在需要這種治療的溫血動物例如人中預(yù)防或治療增殖疾病例如癌癥的方法，該方法包括給予所述動物有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，用于預(yù)防或治療對抑制mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶(例如類別Ia酶和/或類別Ib PI3K酶)敏感的腫瘤，mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、存活、侵入和遷移能力的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于預(yù)防或治療對抑制mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶(例如類別Ia酶和/或類別IbPI3K酶)敏感的腫瘤，mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、存活、侵入和遷移能力的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了預(yù)防或治療對抑制mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶(例如類別Ia酶和/或類別Ib PI3K酶)敏感的腫瘤的方法，mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、存活、侵入和遷移能力的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟，該方法包括給予所述動物有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，用于提供mTOR激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如類別Ia PI3K酶或類別Ib PI3K酶抑制效果)。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于提供mTOR激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如類別Ia PI3K酶或類別Ib PI3K酶抑制效果)。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了一種方法，用于提供mTOR激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如類別Ia PI3K酶或類別Ib PI3K酶抑制效果)，該方法包括給予有效量的本文所定義的式I化合物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在治療癌癥、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病中的用途。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，用于治療實體腫瘤例如癌和肉瘤和血癌和淋巴惡性腫瘤。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，用于治療乳癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，用于治療膽管癌、骨骼癌、膀胱癌、腦和頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸和外陰癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療癌、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療實體腫瘤例如癌和肉瘤和血癌和淋巴惡性腫瘤。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療乳癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療膽管癌、骨骼癌、膀胱癌、腦和頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸和外陰癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了在需要該種治療的溫血動物例如人中治療癌、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，該方法包括給予有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了在需要該種治療的溫血動物例如人中治療實體腫瘤例如癌和肉瘤和血癌和淋巴惡性腫瘤的方法，該方法包括給予有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了在需要該種治療的溫血動物例如人中治療乳癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌的方法，該方法包括給予有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了在需要該種治療的溫血動物例如人中治療膽管癌、骨骼癌、膀胱癌、腦和頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸和外陰癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤的方法，該方法包括給予有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
正如本文所陳述的那樣，在給予式(I)的化合物之后，通過在人或動物體之內(nèi)形成的一種或多種代謝物，可以部分地發(fā)揮式(I)化合物的體內(nèi)效果。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及組合治療，其中將式(I)的化合物或其可藥用鹽或、包含式(I)化合物的藥物組合物或制劑同時或順序地，或以與控制腫瘤疾病所使用的其它治療的組合制劑形式給予。
尤其是，本文所定義的治療可以用作單一療法，或除了本發(fā)明的化合物之外，還可以包含常規(guī)手術(shù)或放射治療或化學(xué)治療。相應(yīng)地，本發(fā)明的化合物還可以與治療癌的現(xiàn)有治療劑組合使用。
組合中用于的合適藥劑包括 (i)抗增殖/抗腫瘤藥和其組合，例如醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)使用的例如烷基化劑(例如順鉑，卡鉑，環(huán)磷酰胺，氮芥，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，白消安和亞硝基脲)；代謝拮抗劑(例如抗葉酸物，例如氟嘧啶例如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞，氨甲喋呤，阿糖胞苷，羥基脲和吉西他濱)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，例如多柔比星，博來霉素，多柔比星，柔毛霉素，表柔比星，伊達(dá)比星，絲裂霉素-C，放線菌素和光神霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿，例如長春花新堿，長春花堿，去乙酰長春酰胺和長春瑞賓，和紫杉類藥物，例如太平洋紫杉醇和泰索帝(taxotere))；和局部異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼脂素，例如依托泊苷和表鬼臼毒噻吩糖苷，安吖啶，托泊替康和喜樹堿)； (ii)細(xì)胞生長抑制劑，例如抗雌激素(例如它莫西芬，枸櫞酸托瑞米芬，雷諾昔酚，屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受體負(fù)調(diào)節(jié)劑(例如氟維司群)，抗雄激素(例如比卡魯胺，氟他胺，尼魯米特和乙酸賽普龍)，LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如甲地孕酮)，芳香酶抑制劑(例如作為阿那曲唑，來曲唑，伏氯唑和依西美坦)和5α-還原酶的抑制劑例如非那雄胺； (iii)抗侵入藥劑(例如c-Src激酶家族抑制劑，例如4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；國際專利申請WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-羧酰胺(達(dá)沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，和金屬蛋白酶抑制劑例如馬立馬司他(marimastat)和尿激酶纖溶酶原激活物受體功能的抑制劑)； (iv)生長因子功能的抑制劑例如，這種抑制劑包括生長因子抗體和生長因子受體抗體(例如，抗erbB2抗體曲妥珠單抗[Herceptin]和抗erbB1抗體西要昔單抗[C225])；這種抑制劑也包括例如酪氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)和erbB2酪氨酸激酶抑制劑，例如拉帕替尼)，肝細(xì)胞生長因子家族的抑制劑，血小板生長因子家族的抑制劑，例如伊馬替尼，絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑(例如Ras/Raf信號抑制劑，例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如索拉非尼(BAY43-9006))和通過MEK和/或Akt激酶的細(xì)胞信號的抑制劑； (v)抗血管形成藥劑，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子效果的那些藥劑，[例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗(AvastinTM)和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑，例如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的實施例2)，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的實施例240)，瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(舒尼替尼(Sunitinib)；WO 01/60814)，和通過其它機(jī)理工作的化合物(例如三羧氨基喹啉，整聯(lián)蛋白(v(3功能的抑制劑和血管抑素)]； (vi)血管損傷劑，例如康普瑞汀A4和公開在國際專利申請WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中的化合物； (vii)反義療法，例如針對上列靶向的那些，例如ISIS 2503，一種抗ras反義藥劑； (viii)基因治療方法，包括替換異常基因例如異常p53或異常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因直接酶前體藥物療法)方法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的那些方法，和增加患者對于化學(xué)治療或放射治療的耐受性的方法，例如多重耐藥性基因治療；和 (ix)免疫治療方法，包括提高患者腫瘤細(xì)胞的免疫原性的體外和體內(nèi)方法，例如用細(xì)胞因子例如白細(xì)胞間介素2、白細(xì)胞間介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行轉(zhuǎn)染，降低T細(xì)胞無反應(yīng)性的方法，使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹狀細(xì)胞的方法，使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法，和使用抗特應(yīng)抗體的方法。
現(xiàn)在參考下列說明性實施例來進(jìn)一步解釋本發(fā)明。
除非另有說明，起始原料是可商購的。所有的溶劑和商品化的試劑是實驗室等級的，并且可以原樣使用。
在實施例中，在Bruker DPX 300(300MHz)、Bruker DRX 400(400MHz)儀器或Bruker DRX 500(500MHz)儀器上記錄1H NMR譜。氯仿-d(δH 7.27ppm)、二甲亞砜-d6(δH 2.50ppm)或丙酮-d6(δH 2.05ppm)的中央峰用作內(nèi)標(biāo)。使用下列縮寫s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m多重峰；br，寬峰。
使用硅膠(0.04-0.063mm，Merck)進(jìn)行柱色譜。通常，KromasilKR-100-5-C18反相柱(250×20mm，Akzo Nobel)用于制備HPLC，用乙腈和水[包含0.1％三氟乙酸(TFA)]的混合物用作洗脫液，流速10mL/min。
下列方法用于液相色譜(LC)/質(zhì)譜(MS)分析 HPLC Agilent 1100或Waters Alliance HT(2790 & 2795) 質(zhì)譜儀 Waters ZQ ESCi HPLC柱 使用的標(biāo)準(zhǔn)HPLC柱是Phemonenex Gemini C18 5μm，50×2mm。
酸式HPLC方法 使用的移動相是流動相A水 流動相B乙腈 流動相C1％甲酸，在50∶50水∶MeCN(v/v)中 每個方法之后使用5mL流速快速平衡0.45min。
四種通用HPLC方法是合適的 5分鐘監(jiān)控酸式方法 前期洗脫化合物的前期酸式方法 中期洗脫化合物的中期酸式方法 后期洗脫化合物的后期酸式方法 堿式HPLC方法 在有些情況下，標(biāo)準(zhǔn)酸式方法可能對化合物所需要的離子化或色譜分離不適合。在此情況下，四種相應(yīng)的堿式HPLC方法是合適的。
使用的移動相是流動相A水 流動相B乙腈 流動相D0.1％880氨/乙腈 每個方法后面是快速平衡，使用5mL流速，0.45min。
分鐘(minute)監(jiān)控堿式方法 前期洗脫化合物的前期堿式方法 中期洗脫化合物的中期堿式方法 后期洗脫化合物的后期堿式方法 下列方法用于液相色譜(LC)/質(zhì)譜(MS)分析 儀器Agilent 1100；柱Waters‘Symmetry’2.1×30mm；質(zhì)譜分析使用化學(xué)電離(APCI)；流速0.7毫升/分鐘；吸收波長254nm；溶劑A水+0.1％TFA；溶劑B乙腈+0.1％TFA；溶劑梯度15-95％溶劑B，2.7分鐘，而后95％溶劑B，0.3分鐘。
下列方法用于LC分析 方法A儀器Agilent 1100；柱Kromasil C18反相硅膠，100×3mm，5μm粒徑；溶劑A0.1％TFA/水，溶劑B0.08％TFA/乙腈；流速1毫升/分鐘；溶劑梯度10-100％溶劑B，20分鐘，而后100％溶劑B，1分鐘；吸收波長220、254和280nm。通常，記錄產(chǎn)物的保留時間。
方法B儀器Agilent 1100；柱Waters‘Xterra’C8反相硅膠，100×3mm，5μm粒徑；溶劑A0.015M氨/水，溶劑B乙腈；流速1毫升/分鐘；溶劑梯度10-100％溶劑B，20分鐘，而后100％溶劑B，1分鐘；吸收波長220、254和280nm。通常，記錄產(chǎn)物的保留時間。
本文或在下列說明性實施例內(nèi)使用下列縮寫 HPLC 高效液相色譜 HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽； HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽； HOBT 1-羥基苯并三唑； HOAT 1-羥基-7-氮雜苯并三唑； NMPN-甲基吡咯烷-2-酮； DMSO 二甲亞砜； DMFN，N-二甲基甲酰胺； DMAN，N-二甲基乙酰胺； THF四氫呋喃； DME1，2-二甲氧基乙烷； DCCI 二環(huán)己基碳二亞胺； MeOH 甲醇； MeCN 乙腈； DCM二氯甲烷； DIPEA N，N-二異丙基乙胺； DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯； RT 室溫(大約17至25℃)； tR 保留時間； m/z質(zhì)量/電荷比。
化學(xué)名稱是利用軟件產(chǎn)生的，該軟件使用Lexichem Toolkit(v.1.40)(得自于OpenEye Scientific Software(www.eyesopen.com))，以產(chǎn)生符合IUPAC的命名。
實施例1 1-乙基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]脲
將4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺(100mg，0.28mmol)溶于二噁烷(4mL)中。加入異氰酸乙酯(0.109mL，1.38mmol)，并在70℃加熱反應(yīng)4小時。反應(yīng)完成，并蒸干。通過色譜純化得到的油，用10-50％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到3-乙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]脲淺黃色油(113mg，94％)。
NMR譜1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.99(t，3H)，1.25(d，3H)，3.11(q，2H)，3.20(s，3H)，3.29(m，2H)，3.5(m，1H)，3.67(m，1H)，3.78(m，1H)，3.99(m，1H)，4.16(m，1H)，4.47(s，2H)，6.18(t，1H)，6.78(s，1H)，7.50(d，2H)，8.21(d，2H)，8.68(s，1H) LCMS譜MH+434，保留時間1.37分鐘，方法5分鐘酸式 以類似于制備3-乙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]脲的方式，通過合適的異氰酸酯與合適的苯胺反應(yīng)，制備示于表中的化合物。


實施例1a1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.28(d，3H)，3.21(s，3H)，3.4(m，2H)，3.5(m，1H)，3.65(m，1H)，3.71(s，3H)，3.8(d，1H)，3.99(m，1H)，4.2(m，1H)，4.50(s，2H)，6.79(s，1H)，6.89(d，2H)，7.38(d，2H)，7.55(d，2H)，8.25(d，2H)，8.50(s，1H)，8.83(s，1H) 實施例1b1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25(d，3H)，3.21(s，2H)，3.28-3.38(m，2H)，3.35(t，1H)，3.67(d，1H)，3.69(d，1H)，4.18-4.22(m，1H)，4.50(s，3H)，6.79(s，1H)，7.00(m，1H)，7.31(m，2H)7.47(d，2H)，7.59(d，2H)，8.27(d，2H)，8.71(s，1H)，8.91(s，1H) 實施例1c1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.10(d，6H)，1.24(d，3H)，3.29(s，3H)，3.49(m，1H)，3.64-3.66(m，1H)，3.77(m，2H)，4.18-4.21(m，1H)，4.49(s，3H)，6.08(d，1H)，6.79，(s，1H)，7.48(d，2H)，8.22(d，2H)，8.51(s，1H) 實施例1d1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.27(m，3H)，3.22(s，3H)，3.35-3.36(m，1H)，3.41(s，1H)，3.51(d，2H)，3.65-3.68(m，1H)，3.79(d，1H)，3.98-4.02(m，1H)，4.18(s，1H)，4.50(s，2H)，6.80(s，1H)，7.12-7.16(m，2H)，7.47-7.50(m，2H)，7.57(d，2H)，8.27(d，2H)，8.75(s，1H)，8.92(s，1H) 實施例1e1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.27(m，3H)，3.21(s，3H)，3.25(t，1H)，3.48-3.54(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.79(d，1H)，3.98-4.02(m，1H)，4.19(s，1H)，4.50(m，1H)，4.51(s，2H)，6.84(s，1H)，7.16(d，2H)，7.47-7.51(m，2H)，8.08-8.12(m，1H)，8.13-8.15(m，1H)，8.31(t，1H)，8.77(d，1H)，9.17(s，1H) 實施例1f1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.26(d，3H)，3.21(s，3H)，3.24-3.26(m，1H)，3.52(t，1H)，3.66(t，1H)，3.79(d，1H)，3.99-4.02(m，2H)，4.18(m，1H)，4.52(s，3H)，6.84(s，1H)，7.02(t，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.48(d，2H)，8.08-8.15(m，2H)，8.34(t，1H)，8.79(d，1H)，9.15(s，1H) 實施例1g1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.27(m，3H)，3.24(s，3H)，3.30(m，1H)，3.49-3.53(m，1H)，3.65-3.69(m，1H)，3.80(d，1H)，3.98(s，3H)，4.00(m，1H)，4.02(m，1H)，4.48(m，1H)，4.52(s，2H)，6.82(s，1H)，7.12-7.17(m，2H)，7.47-7.51(m，2H)，7.96(s，2H)，8.27(s，1H)，8.42(s，1H)，9.45(d，1H) 實施例1h1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.26(d，3H)，3.24(s，3H)，3.30(m，1H)，3.49-3.55(m，1H)，3.65-3.69(m，1H)，3.74(s，3H)，3.80(d，1H)，3.97(s，3H)，4.00(m，1H)，4.02(m，1H)，4.18-4.22(m，1H)，4.47-4.49(m，1H)，4.52(s，2H)，6.81(s，1H)，6.88-6.91(m，2H，7.36-7.40(m，2H)，7.95(s，2H)，8.28(d，1H)，8.36(s，1H)，9.23(s，1H) 實施例1i1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.27(d，3H)，3.21(s，3H)，3.25(m，1H)，3.48-3.55(m，1H)，3.65-3.69(m，1H)，3.79(d，1H)，3.98-4.02(m，1H)，4.20(s，1H)，4.52(s，3H)，6.87(s，1H)，7.14-7.21(m，2H)，7.56-7.60(m，2H)，7.61-7.64(m，1H)，8.57-8.59(m，1H)，9.21-9.21(m，1H)，9.70(s，1H)，10.52(s，1H) 實施例1j1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.12(t，3H)，1.25-1.26(m，3H)，3.20(s，3H)，3.22-3.24(m，2H)，3.26(m，1H)，3.47-3.54(m，1H)，3.64-3.67(m，1H)，3.78(d，1H)，3.97-4.01(m，1H)，4.18(s，1H)，4.50(s，3H)，6.84(s，1H)，7.48(d，1H)，8.10(d，1H)，8.48-8.51(m，1H)，9.11(m，1H)，9.41(s，1H) 試驗(a)實施例(1)0.0062μM；實施例(1a)0.062μM；實施例(1b)0.013μM；實施例(1c)0.078μM；實施例(1d)0.042μM；實施例(1e)0.32μM；實施例(1f)0.36μM；實施例(1g)0.96μM；實施例(1h)1.2μM；實施例(1i)0.55μM；實施例(1j)0.043μM。
苯胺4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯胺和2-氟-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯胺的制備描述如下。
4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯胺
將N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(1.09g，2.35mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入4M鹽酸/二噁烷(5mL)。在室溫下攪拌溶液過夜，然后將混合物蒸發(fā)至暗褐色油，并溶于乙酸乙酯(10mL)中。加入水(5mL)，而后加入碳酸氫鈉溶液，直到達(dá)到中性pH值為止(～2mL)。分離各相，用水(10mL)洗滌有機(jī)相。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，蒸發(fā)，得到淺黃色泡沫(805mg)。
NMR譜1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，3.31(3H，s)，3.5(1H，m)，3.64(1H，m)，3.78(1H，m)，4.13(1H，m)，4.49(2H，m)，5.57(2H，s)，6.61(2H，d)，6.68(1H，s)，8.08(1H，d) LCMS譜MH+363，保留時間1.02分鐘，方法5分鐘酸式 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
將2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(1.0g，3.27mmol)溶于18％DMF的7∶3∶2DME∶水∶乙醇的混合物(7mL)溶液中。然后將[4-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]苯基]硼酸(1.165g，4.91mmol)、2M碳酸鈉溶液(4mL)和二氯雙(三苯基膦)鈀催化劑(115mg，0.16mmol)加入到該溶液中，并在氮?dú)夥罩?、?0℃回流5小時。使反應(yīng)冷卻至室溫，然后在乙酸乙酯和水之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過濾，濃縮至干。將粗品油溶于二氯甲烷中，過濾，除去不溶性物質(zhì)。從濾液中沉淀出米色固體，再次過濾濾液。分析固體，發(fā)現(xiàn)其是過量硼酸，濾液包含產(chǎn)物和一些雜質(zhì)。利用硅膠色譜純化濾液，用0-40％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到所需要的化合物橙色油(530mg)。
LCMS譜MH+463，保留時間2.23分鐘，方法5分鐘酸式 2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶
將2，4-二氯-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(30g，0.13mol)溶于二氯甲烷中，在-5℃攪拌(在氮?dú)夥諊?。加入三乙胺(17.4mL，0.13mol)，得到澄清的褐色溶液。將(3S)-3-甲基嗎啉溶于二氯甲烷中，逐滴加入，保持反應(yīng)低于-5℃。然后除去冷卻浴，攪拌混合物1小時?；亓骷訜岱磻?yīng)混合物2小時，然后用水洗滌反應(yīng)混合物，干燥，然后蒸發(fā)。用制備HPLC純化粗品，得到所需要的物質(zhì)固體(19.3g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.23(m，3H)，3.11(s，3H)，3.19-3.26(m，1H)，3.42-3.49(m，1H)，3.58-3.62(1H，m)，3.73(d，1H)，3.92-3.96(m，2H)，4.27-4.31(m，1H)，4.45(s，2H)，6.92(s，1H) LCMS譜MH+306，保留時間1.42分鐘，方法5分鐘酸式 2，4-二氯-6-(甲基磺?；谆?嘧啶
將6-(甲基磺?；谆?-1H-嘧啶-2，4-二酮(132g，0.65mol)加入到三氯氧磷(1.2L)中，并將混合物回流加熱16小時，然后冷卻至室溫。真空除去過量三氯氧磷，將殘余物與甲苯(2×500mL)共沸，并溶于二氯甲烷中。然后將該混合物慢慢地傾倒在冰(4L)上，攪拌20分鐘，然后用二氯甲烷(3×1L)(濾出不能溶解的黑色物質(zhì)，并除去)和乙酸乙酯(2×1L)提取。合并提取物，干燥，然后蒸發(fā)，剩余所需要的物質(zhì)暗褐色固體(51g)。該物質(zhì)不用進(jìn)一步純化就可以使用。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.13(s，3H)，4.79(s，2H)，7.87(s，1H) LCMS譜MH+239，保留時間1.21分鐘，方法5分鐘酸式 6-(甲基磺酰基甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮
將6-(氯甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(175g，1.09mol)溶于DMF(2L)中，加入甲亞磺酸鈉鹽(133.5g，1.31mol)。將反應(yīng)加熱至125℃，保持2小時，然后冷卻，過濾懸浮液，真空濃縮，得到黃色固體。將粗品用水洗滌，過濾，然后用甲苯研磨。過濾固體，然后異己烷研磨，剩下所需要的化合物黃色固體(250g)。該物質(zhì)不用進(jìn)一步純化就可以使用。
6-(氯甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮是可商購的物質(zhì)。
2-氟-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯胺
將2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(860mg)溶于18％DMF(在7∶3∶2DME∶水∶乙醇中(總?cè)軇w積21mL))中。然后將4-戊酰硼-2-氟苯胺(1.005g)、2M碳酸鈉(4mL)和二氯雙(三苯基膦)鈀(99mg)加入到溶液中，并在氮?dú)夥罩?、?0℃回流加熱5小時。在DCM(50mL)和水(50mL)之間分配反應(yīng)物。用硫酸鎂干燥有機(jī)提取物，過濾，真空濃縮。將棕色油溶于二氯甲烷中，過濾，除去粉末物質(zhì)，并裝填到Companion上進(jìn)行純化，使用0-50％乙酸乙酯/異己烷梯度，用20分鐘。獲得純化產(chǎn)物淺黃色油。
LCMS譜MH+381，保留時間1.32分鐘，方法5分鐘酸式 5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]吡啶-2-胺
將2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(363mg，1.19mmol)溶于18％DMF(在7∶3∶2DME∶水∶乙醇的混合物(7mL)中)溶液中。將5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-胺(496mg，2.25mmol)、2M碳酸鈉溶液(2mL)和二氯雙(三苯基膦)鈀(42mg)加入到溶液中，在氮?dú)夥罩?、?0℃回流加熱90分鐘。在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配反應(yīng)物，用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過濾，真空濃縮，得到所需要的產(chǎn)物黃色油(410mg)，其不用進(jìn)一步純化就可以使用。
LCMS譜MH+364，保留時間0.89分鐘，方法5分鐘酸式 2-甲氧基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯胺
將2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(700mg，2.29mmol)溶于18％DMF(在7∶3∶2DME∶水∶乙醇的混合物(7mL)中)溶液中。然后將(4-氨基-3-甲氧基-苯基)硼酸(574mg，3.43mmol)、2M碳酸鈉溶液(4mL)和二氯雙(三苯基膦)鈀(81mg)加入到溶液中，在90℃回流1小時。將反應(yīng)冷卻至室溫，分配在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間，用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過濾，真空濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷中，過濾，除去不溶性物質(zhì)。使用companion純化濾液。
NMR譜1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.24(d，3H)，3.17-3.21(m，1H)，3.23(s，3H)，3.47-3.54(m，1H)，3.64-3.67(m，1H)，3.78(d，1H)，3.83(s，3H)，3.97-4.01(m，1H)，4.16(d，1H)，4.46(s，3H)，5.23(s，2H)，6.68-6.70(m，1H)，6.69(s，1H)，7.77(m，1H)，7.97(s，1H) LCMS譜MH+393，保留時間1.17分鐘，方法5分鐘酸式方法 實施例2 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]吖丁啶-1-羧酰胺
將光氣的20％甲苯溶液(0.245mL，0.50mmol)用二氯甲烷(0.5mL)稀釋。將4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯胺(150mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和吡啶(0.5mL)中。將其用2分鐘逐滴加入到光氣溶液中。將反應(yīng)在室溫下攪拌1小時。然后加入吖丁啶(0.034mL，0.50mmol)，并在室溫下攪拌混合物1小時。在水和乙酸乙酯(各自25mL)之間分配反應(yīng)物。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，蒸干。用色譜純化黃色油，用10-70％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到所需要的物質(zhì)黃色泡沫(50mg，25％)。
NMR譜1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25(d，3H)，2.16-2.24(m，2H)，3.19-3.23(m，4H)，3.47-3.54(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.79(d，1H)，3.99(t，5H)，4.17(s，1H)，4.49(s，3H)，6.79(s，1H)，7.62-7.64(m，2H)，8.20-8.23(m，2H)，8.57(s，1H) LCMS譜MH+446，保留時間1.37分鐘，方法5分鐘酸式 按照類似于N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]吖丁啶-1-羧酰胺的方式，由4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺和合適的胺制備下列化合物。


實施例2a1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25(d，3H)，3.00(s，3H)，3.21(s，3H)，3.23-3.27(m，2H)，3.45(m，2H)，3.51(s，4H)，3.53(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.79(d，1H)，3.98-4.02(m，1H)，4.17-4.21(m，1H)，4.50(s，3H)，6.79(s，1H)，7.58(s，2H)，8.21-8.23(m，2H)，8.47(s，1H) 實施例2b1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(m，3H)，2.96(s，6H)，3.21(s，3H)，3.25(d，1H)，3.48-3.54(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.79(d，1H)，3.98-4.02(m，1H)，4.19(d，1H)，4.49(s，3H)，6.79(s，1H)，7.58-7.62(m，2H)，8.20-8.23(m，2H)，8.50(s，1H) 實施例2c1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.27(m，3H)，2.97(s，6H)，3.18(m，1H)，3.23(s，3H)，3.48-3.55(m，1H)，3.65-3.69(m，1H)，3.79(d，1H)，3.93(s，3H)，3.98-4.02(m，1H)，4.20(d，1H)，4.47(s，1H)，4.51(s，2H)，6.82(s，1H)，7.52(s，1H)，7.91-7.94(m，2H)，8.00(s，1H) 實施例2d1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25(d，3H)，2.66-2.67(d，3H)，3.21(s，3H)，3.23(d，1H)，3.47-3.54(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.79(d，1H)，3.97-4.01(m，1H)，4.18(d，1H)，4.48(m，1H)，4.49(s，2H)，6.08(q，1H)，6.78(s，1H)，7.49-7.53(m，2H)，8.20-8.22(m，2H)，8.76(s，1H) 實施例2e1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(m，3H)，2.69(d，3H)，3.23-3.24(m，1H)，3.26-3.27(m，1H)，3.20(s，3H)，3.47-3.54(m，1H)，3.64-3.67(m，1H)，3.79(d，1H)，3.97-4.01(m，1H)，4.16-4.20(m，1H)，4.50(s，2H)，6.57(q，1H)，6.82(s，1H)，8.02-8.09(m，1H)，8.05-8.07(m，1H)，8.29(m，1H)，8.55(d，1H) 實施例2f1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.27(m，3H)，2.96(s，6H)，3.20(s，3H)，3.48-3.55(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.79(d，1H)，3.98-4.02(m，1H)，4.21(t，1H)，4.40(m，1H)，4.51(s，2H)，6.85(s，1H)，7.68(t，1H)，8.02-8.11(m，2H)，8.15(s，1H) 試驗(a)實施例(2)0.31μM；實施例(2a)2.3μM；實施例(2b)0.29μM；實施例(2c)1.2μM；實施例(2d)0.0068μM；實施例(2e)0.038μM；實施例(2f)1.7μM。
實施例3 1-[2-甲基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
將2-甲基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯胺(130mg，0.34mmol)溶于1，4-二噁烷(4mL)中。加入苯基異氰酸酯(0.038mL，0.34mmol)，并在70℃加熱反應(yīng)3小時。將反應(yīng)混合物蒸干，并將得到的殘余物用乙酸乙酯研磨，得到所需要的化合物膏狀固體(42mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(s，3H)，2.34(s，3H)，3.21(s，3H)，3.23-3.26(m，1H)，3.48-3.55(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.79(d，1H)，4.00(d，1H)，4.20(d，1H)，4.50(s，3H)，6.79(s，1H)，6.97-7.01(m，1H)，7.31(d，2H)，7.47-7.50(m，2H)，8.08(s，2H)，8.13(d，2H)，9.13(s，1H) LCMS譜MH+496，保留時間2.08分鐘，方法5分鐘酸式方法 用類似的方式，由合適的苯胺和異氰酸酯制備下列化合物。

實施例3a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.07(t，3H)，1.25(d，3H)，3.09-3.14(m，2H)，3.19-3.24(m，1H)，3.25(s，3H)，3.47-3.54(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.78(d，1H)，3.92(s，3H)，3.97-4.01(m，H)，4.17-4.20(m，1H)，4.50(s，3H)，6.78(s，1H)，6.95(t，1H)，7.87-7.90(m，2H)，8.06(s，1H)，8.21-8.24(m，1H) 實施例3b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.26(d，3H)，3.20(s，3H)，3.25(d，1H)，3.48-3.54(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.79(d，1H)，3.98-4.02(m，1H)，4.20(d，1H)，4.48(m，1H)，4.52(s，2H)，6.84(s，1H)，7.02(t，1H)，7.32(d，2H)，7.49(d，2H)，8.24-8.27(m，1H)，8.34(d，1H)，8.34-8.37(m，1H)，8.49(s，1H)，9.52(s，1H) 實施例3c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.27(d，3H)，3.23(s，3H)，3.26(m，1H)，3.49-3.56(m，1H)，3.65-3.69(m，1H)，3.80(d，1H)，3.99-4.03(m，1H)，4.20(d，1H)，4.53(s，3H)，6.87(s，1H)，6.98(t，1H)，7.29(t，2H)，7.40(t，1H)，7.47(d，2H)，7.71-7.74(m，1H)，7.95(d，1H)，8.31(s，1H)，8.65(s，1H)，8.82(s，1H) 實施例3d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(d，3H)，3.21(s，3H)，3.34(s，3H)，3.39(m，1H)，3.50(d，1H)，3.66(d，1H)，3.79(d，1H)，4.00(d，1H)，4.17(d，1H)，4.52(s，3H)，6.85(s，1H)，6.96(t，1H)，7.24(t，2H)，7.44(m，4H)，8.33(s，1H)，8.35(s，2H) 試驗(a)實施例(3)1.5μM；實施例(3a)0.1μM；實施例(3b)0.44μM；實施例(3c)3.3μM；實施例(3d)2.9μM。
2-甲基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺的制備描述如下。
2-甲基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺
將4-溴-2-甲基苯胺(1.00g，5.37mmol)、乙酸鉀(1.59g，16.1mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(1.64g，6.45mmol)溶于1，4-二噁烷(20mL)中，并將溶液脫氣5分鐘。加入二氯雙(三苯基膦)鈀(264mg，0.32mmol)，在90℃攪拌反應(yīng)4小時。加入2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(1.65g，5.37mmol)、乙醇(1.5mL)、2M碳酸鈉水溶液(3mL)和二氯雙(三苯基膦)鈀(264mg)。在90℃保持反應(yīng)18小時，然后冷卻至室溫。加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)，過濾混合物，除去不溶性雜質(zhì)。分離各相，用第二部分乙酸乙酯(15mL)提取水層。將合并的有機(jī)物干燥(MgSO4)，并真空濃縮。對殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用0-3％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的化合物米色泡沫(290mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.24(m，3H)，3.16-3.19(m，1H)，3.20(s，3H)，3.46-3.52(m，1H)，3.62-3.66(m，1H)，3.77(d，1H)，3.90(s，1H)，3.96-4.00(m，1H)，4.14-4.18(m，1H)，4.43(s，2H)，4.45(s，1H)，5.32(s，2H)，6.63(s，1H)，6.66(s，1H)，7.91-7.94(m，2H) LCMS譜MH+377，保留時間1.21分鐘，方法5分鐘酸式 2-氯-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯胺的制備描述如下。
2-氯-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯胺
將4-溴-2-氯苯胺(1.00g，4.84mmol)、乙酸鉀(1.58g，14.5mmol)和二(戊酰)二硼(1.64g，5.81mmol)溶于1，4-二噁烷(20mL)中。將溶液在氮?dú)夥諊忻摎?分鐘。加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵](213mg，0.29mmol)。在90℃攪拌反應(yīng)4小時。加入乙醇(1.5mL)、2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(1.49g，4.84mmol)、2M碳酸鈉溶液(5.4mL)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵](213mg)，繼續(xù)加熱18小時。蒸干反應(yīng)，在水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)之間分配殘余物。過濾混合物，除去不溶性物質(zhì)，分離各相，用乙酸乙酯(15mL)洗滌水層。將合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到黃色油。用硅膠色譜純化粗品，用0-4％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)膏狀泡沫(1.1g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.24(m，3H)，3.18(s，3H)，3.19-3.21(m，1H)，3.45-3.52(m，1H)，3.62-3.65(m，1H)，3.77(d，1H)，3.96-4.00(m，1H)，4.13-4.17(m，1H)，4.46(s，3H)，5.82(s，2H)，6.72(s，1H)，6.85(d，1H)，8.00-8.03(m，1H)，8.14(d，1H) LCMS譜MH+397，保留時間1.64分鐘，方法5分鐘酸式方法 3-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯胺的制備描述如下。
3-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯胺
將2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(1.50g，4.91mmol)溶于18％DMF(在7∶3∶2二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(15mL)中)中。將(3-氨基苯基)硼酸(1.01g，7.36mmol)、2M碳酸鈉(5mL)和二氯雙(三苯基膦)鈀(173mg，0.25mmol)加入到該溶液中。在氮?dú)夥諊?，將反?yīng)在90℃回流18小時，然后將反應(yīng)冷卻，并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，真空干燥。將得到的棕色油溶于DCM中，過濾，除去不溶性物質(zhì)，然后對濾液進(jìn)行硅膠色譜，用0-4％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的產(chǎn)物黃色油(1.61g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(m，3H)，2.90(s，3H)，3.19-3.26(m，1H)，3.47-3.54(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.77-3.80(m，1H)，3.99(d，1H)，4.17(s，1H)，4.49(s，3H)，6.67-6.70(m，1H)，6.81(s，1H)，7.11(d，1H)，7.50-7.52(m，1H)，7.57-7.58(m，1H)，7.96(s，1H) LCMS譜MH+364，保留時間0.93分鐘，方法5分鐘酸式方法 N-甲基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺的制備描述如下 N-甲基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯胺
將2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(1.01g，3.30mmol)溶于18％DMF(在7∶3∶2二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(7mL)中)中。將N-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(1.00g，4.29mmol)、2M碳酸鈉溶液(4mL)和二氯雙(三苯基膦)鈀(116mg，0.16mmol)加入到該溶液中。在氮?dú)夥諊拢瑢⒎磻?yīng)在90℃回流3小時，然后冷卻混合物，并在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，蒸干。將棕色油溶于DCM中，過濾，除去不溶性物質(zhì)，然后對濾液進(jìn)行硅膠色譜，用0-4％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的產(chǎn)物黃色泡沫(1.12g，90％)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(d，3H)，2.74(d，3H)，3.06-3.17(m，1H)，3.21(s，3H)，3.46-3.52(m，1H)，3.62-3.66(m，1H)，3.77(d，1H)，3.96-4.00(m，1H)，4.14(d，1H)，4.44(s，2H)，4.46(s，1H)，6.14(q，1H)，6.57-6.61(m，2H)，6.67(s，1H)，8.10-8.13(m，2H) LCMS譜MH+377，保留時間1.33分鐘，方法5分鐘酸式方法 實施例4 1-乙基-3-[2-氟-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲
將二(三氯甲基)碳酸酯(44mg，0.16mmol)溶于DCM(0.25mL)中，得到無色溶液。將2-氟-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺(140mg，0.39mmol)溶于DCM(2.0mL)和吡啶(0.2mL)中。在0℃，將得到的溶液逐滴加入到二(三氯甲基)碳酸酯溶液中，使混合物升溫至室溫，然后攪拌10分鐘。加入乙胺(2M，在THF中，0.5mL，1.0mmol)，在室溫下攪拌混合物1小時。加入水(5mL)，用DCM(5mL)提取水層。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，真空濃縮。用制備HPLC純化粗品油，得到所需要的物質(zhì)白色固體(149mg，84％)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.08(t，3H)，1.25(d，3H)，3.13-3.18(m，2H)，3.20(s，3H)，3.22-3.27(m，1H)，3.47-3.53(m，1H)3.63-3.67(m，1H)，3.78(d，1H)，3.97-4.01(m，1H)，4.16-4.20(m，1H)，4.49(m，3H)，6.68(t，1H)，6.81(s，1H)，8.01-8.08(m，2H)，8.29(t，1H)，8.47(d，1H) 質(zhì)譜 用類似的方式，使用合適的苯胺和胺制備下列化合物。


*硅膠色譜，用0-5％甲醇/DCM洗脫 實施例4a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(d，3H)，2.16-2.24(m，2H)，3.20(s，3H)，3.23-3.26(m，1H)，3.47-3.54(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.78(d，1H)，4.00(t，5H)，4.19(d，1H)，4.50(s，3H)，6.84(s，1H)，7.83-7.87(m，1H，8.04(d，1H6)，8.08-8.10(m，1H)，8.18(s，1H) 實施例4b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.12(d，6H)，1.25(d，3H)，3.20(s，3H)，3.24(d，1H)，3.47-3.53(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.74-3.82(m，2H)，3.97-4.01(m，1H)，4.18(d，1H)，4.49(s，3H)，6.63(d，1H)，6.81(s，1H)，8.01-8.08(m，2H)，8.29(t，1H)，8.37(d，1H) 實施例4c1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.26(m，3H)，2.66-2.67(m，3H)，3.18(d，1H)，3.23(s，3H)，3.48-3.55(m，1H)，3.65-3.68(m，1H)，3.79(d，1H)，3.92(s，3H)，3.98-4.02(m，1H)4.19(s，1H)，4.50(s，2H)，6.79(s，H.)，6.85(d，1H)，7.90(s，1H)，8.11(s，1H)，8.22-8.24(m，1H) 實施例4d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(d，3H)，3.19-3.24(m，2H)，3.21(s，3H)，3.27(s，3H)，3.40(t，2H)，3.47-3.53(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.78(d，1H)，3.97-4.01(m，1H)，4.17(s，1H)，4.49(s，3H)，6.27(t，1H)，6.77(s，1H)，7.47-7.51(m，2H)，8.19-8.23(m，2H)，8.78(s，1H) 實施例4e1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.26(m，3H)，3.23(s，3H)，3.27(s，1H)，3.28-3.21(m，2H)，3.38-3.40(m，2H)，3.51(d，1H)，3.66(d，1H)，3.77(s，1H)，3.92(s，3H)，4.00(d，1H)，4.17-4.21(m，1H)，4.50(s，3H)，6.79(s，1H)，7.12(s，1H)，7.88-7.90(m，2H)，8.22-8.24(m，1H)，8.26(1s，H) 實施例4f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(m，3H.)，2.97(s，3H)，3.20(s，3H)，3.23-3.26(m，1H)，3.47-3.56(m，5H)，3.64-3.67(m，1H)，3.78(d，1H)，3.97-4.01(m，1H)，4.17-4.21(m，1H)，4.50(s，3H)，6.84(s，1H)，7.82(t，1H)，8.02-8.10(m，2H)，8.41(s，1H) 實施例4g1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25(d，3H)，3.20(s，3H)，3.23(m，1H)，3.29(m，2H)，3.30(s，3H)，3.41(t，2H)，3.51(d，1H)，3.65(d，1H)，3.78(d，1H)，3.97-4.01(m，1H)，4.19(d，1H)，4.50(s，3H)，6.82(s，1H)，6.87(t，1H)，8.02-8.09(m，2H)，8.29(t，1H)，8.63(d，1H) 試驗(a)實施例(4)0.031μM；實施例(4a)1μM；實施例(4b)0.14μM；實施例(4c)0.8μM；實施例(4d)0.17μM；實施例(4e)0.6μM；實施例(4f)0.68μM；實施例(4g)0.83μM。
實施例5 1-乙基-3-[4-[4-(羥甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
將1-[4-[4-[(二甲基-叔丁基-甲硅烷基)氧基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基-脲(104mg)溶于THF(10mL)中，加入TBAF(1.0M溶液，0.22mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)1小時，而后向下通過SCX-2柱。用甲醇洗滌柱，用7N氨/甲醇洗脫所需要的物質(zhì)。真空濃縮餾份，得到所需要的化合物白色固體(76mg)。
NMR譜1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.23(3H，d)，3.11-3.16(2H，m)，3.19-3.23(1H，m)，3.49(1H，d)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.16(1H，d)，4.45(2H，d)，4.48(1H，s)，5.38(1H，s)，6.14(1H，t)，6.66(1H，s)，7.46(2H，d)，8.19(2H，d)，8.62(1H，s) 質(zhì)譜M+H+372。
試驗(a)0.063μM。
1-[4-[4-[(二甲基-叔丁基-甲硅烷基)氧基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基-脲的制備描述如下。
1-[4-[4-[(二甲基-叔丁基-甲硅烷基)氧基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基-脲
將4-[4-[(二甲基-叔丁基-甲硅烷基)氧基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(250mg)溶于1，4-二噁烷(4mL)中，加入異氰酸乙酯(0.144mL)。在微波反應(yīng)器中，將反應(yīng)加熱至120℃，保持1小時。真空濃縮反應(yīng)，然后對殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用2.5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的化合物白色固體(106mg)。
質(zhì)譜M+H+486。
4-[4-[(二甲基-叔丁基-甲硅烷基)氧基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
將[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(1.54g)溶于DCM(60mL)中，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(928mg)和咪唑。將混合物在室溫下攪拌0.5小時，而后過濾，真空濃縮。對殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用1％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的化合物白色固體(1.61g)。
NMR譜1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.12-0.13(6H，m)，0.94-0.95(9H，m)，1.21(3H，d)，3.13-3.20(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.13(1H，d)，4.37-4.39(1H，m)，4.60(2H，s)，5.48(2H，d)，6.50(1H，s)，6.57-6.59(2H，m)，8.02-8.04(2H，m) 質(zhì)譜M+H+415。
[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇
將N-[4-[4-(羥甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(1.20g)溶于4M鹽酸/二噁烷(5mL)和二噁烷(5mL)中。攪拌反應(yīng)18小時，然后加入DCM(10mL)，幫助溶解物質(zhì)。在40℃進(jìn)一步攪拌反應(yīng)18小時，然后蒸干。將固體懸浮在DCM(20mL)中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(6mL)和水(4mL)的混合物。分離有機(jī)物，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到所需要的化合物(648mg)淺黃色固體。
NMR譜1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，3.16(1H，d)，3.48(1H，d)，3.61-3.65(1H，m)，3.75(1H，d)，3.95(1H，d)，4.13(1H，d)，4.41(2H，d)，4.45(1H，s)，5.32(1H，t)，5.47(2H，s)，6.57-6.59(3H，m)，8.02-8.04(2H，m) 質(zhì)譜M+H+301。
N-[4-[4-(羥甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
將[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(2.44g)、(4-Boc-氨基苯基)硼酸(4.76g)、2M碳酸鈉溶液(10mL)和溶劑混合物(18％DMF，在7∶3∶2DME∶水∶乙醇中)(35mL)的混合物脫氣。加入二氯雙(三苯基膦)鈀(300mg)，在80℃加熱反應(yīng)3小時。將反應(yīng)冷卻，并真空濃縮。將殘余物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之間分配，用鹽水(100mL)洗滌有機(jī)物，干燥(MgSO4)。對粗品進(jìn)行硅膠色譜，用2.5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的化合物白色固體(4.00g)。
質(zhì)譜M+H+401。
[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇
將2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯(3.15g)溶于無水THF(20mL)中，并在氮?dú)夥諊欣鋮s至0℃。向其中逐滴加入硼氫化鋰溶液(2.0M，在THF中，6.09mL)。將溶液升至室溫，攪拌1小時。用水(20mL)淬滅反應(yīng)，然后蒸干。將殘余物溶于乙酸乙酯(150mL)中，用水(150mL)、而后鹽水(50mL)洗滌。真空濃縮有機(jī)物，得到所需要的化合物白色固體(2.44g)。
NMR譜1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.21(3H，m)，3.18-3.22(1H，m)，3.40-3.47(1H，m)，3.56-3.60(1H，m)，3.71(1H，d)，3.91-3.94(1H，m)，3.98(1H，d)，4.35(3H，d)，5.51(1H，t)，6.74(1H，s) 質(zhì)譜M+H+244。
2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯
將2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(5.00g)溶于DCM(120mL)中。將(3S)-3-甲基嗎啉(2.49g)溶于三乙胺(3.70mL)中，并用10分鐘將DCM(10mL)逐滴加入到該溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)1小時，然后真空濃縮混合物，并溶于DCM(300mL)中。用水(150mL)洗滌有機(jī)物，干燥(MgSO4)。對粗品進(jìn)行硅膠色譜，用2.5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的化合物白色固體(3.15g)。
NMR譜1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.24(3H，m)，3.25(1H，d)，3.41-3.48(1H，m)，3.57-3.61(1H，m)，3.71(1H，d)，3.87(3H，s)，3.91-3.95(1H，m)，4.25(1H，s)，4.45(1H，s)，7.29(1H，s) 質(zhì)譜M+H+272。
實施例6 1-[4-[4-(羥甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
將1-(4-溴-苯基)-3-苯基脲(960mg)、乙酸鉀(969mg)、二(戊酰)二硼(1.01g)溶于1，4二噁烷(50mL)中。將溶液脫氣5分鐘，然后加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(162mg)，將反應(yīng)加熱至80℃，保持3小時。進(jìn)一步加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(162mg)，在80℃另外攪拌反應(yīng)3小時。加入[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(803mg)、乙醇(3.75mL)、2M碳酸鈉溶液(6.9mL)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(162mg)，繼續(xù)加熱16小時。加入更多的乙醇(5mL)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(162mg)，另外攪拌反應(yīng)5小時，而后冷卻，用2M鹽酸中和。將反應(yīng)混合物通過三個SCX-2柱，每次裝填樣品，用甲醇洗滌，然后用7N氨/甲醇除去所需要的物質(zhì)。真空濃縮溶液，對殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)白色固體(398mg)。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，3.20-3.24(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.18(1H，d)，4.47(2H，d)，4.50(1H，s)，5.39(1H，t)，6.68(1H，s)，6.97-7.01(1H，m)，7.28-7.31(1H，m)，7.30(1H，s)，7.46-7.48(2H，m)，7.52-7.56(2H，m)，8.25-8.27(2H，m)，8.68(1H，s)，8.87(1H，s) 質(zhì)譜M+H+419。
試驗(a)0.56μM。
先前描述了[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇的制備。
實施例7 3-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-1-丙-2-基-脲
在70℃，將4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯胺(70mg，0.2mmol)和異氰酸異丙基酯(0.1mL，1mmol)在二噁烷(2mL)中加熱4小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯研磨殘余物。過濾懸浮液，用乙酸乙酯和二乙醚洗滌白色固體，然后在60℃真空干燥過夜，得到標(biāo)題化合物(38mg)。
LCMS譜MH+434，保留時間1.66分鐘，方法堿式監(jiān)控。
NMR譜1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.11(d，6H)，3.2(s，3H)，3.7(m，8H)，3.76(m，1H)，4.48(s，2H)，6.05(d，1H)，6.8(s，1H)，7.48(d，2H)，8.2(d，2H)，8.54(s，1H) 用類似的方式，使用合適的異氰酸酯，由XXX制備下列化合物。



*用制備HPLC進(jìn)一步純化化合物 實施例7a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，3.21(s，3H)，3.71(s，8H)，4.49(s，2H)，6.83(s，1H)，7.09(d，2H)，7.34(d，2H)，7.56(d，2H)，8.26(d，2H)，8.6(s，1H)，8.88(s，1H) 實施例7b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.22(s，3H)，3.70(s，8H)，4.49(s，2H)，6.84(s，1H)，7.34(d，2H)，7.50(d，2H)，7.56(d，2H)，8.28(d，2H)，8.84(s，1H)，8.95(s，1H) 實施例7c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.21(s，3H)，3.72(s，8H)，4.49(s，2H)，6.84(s，1H)，7.59(d，2H)，7.65(m，4H)，8.3(d，2H)，9.40(s，1H)，9.13(s，1H) 實施例7d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ2.23(s，6H)，3.21(s，3H)，3.72(bs，8H)，4.49(s，2H)，6.64(s，1H)，6.85(s，1H)，7.08(s，2H)，7.55(d，2H)，8.28(d，2H)，8.58(s，1H)，8.92(s，1H) 實施例7e1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.21(s，3H)，3.72(s，8H)，4.49(s，2H)，6.84(s，1H)，7.05(m，1H)，7.22(m，2H)，7.59(d，2H)，8.24(d，1H)，8.3(d，2H)，8.38(s，1H)，9.60(s，1H) 實施例7f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.22(s，3H)，3.70(bs，8H)，4.49(s，2H)，6.84(s，1H)，7.12(m，2H)，7.48(m，2H)，7.55(d，2H)，8.26(d，2H)，8.73(s，1H)，8.90(s，1H) 實施例7g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.21(s，3H)，3.72(s，8H)，4.49(s，2H)，6.84(s，1H)，7.34(m，2H)，7.56(m，2H)，7.8(m，1H)，8.28(m，2H)，8.95(s，1H)，9.05(s，1H) 實施例7i1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.22(s，3H)，3.70(bs，8H)，4.49(s，2H)，6.84(s，1H)，7.34(d，2H)，7.50(d，2H)，7.56(d，2H)，8.28(d，2H)，8.84(s，1H)，8.95(s，1H) 實施例7j1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.88(m，3H)，1.39(m，4H)，1.43(m，2H)，3.08(m，2H)，3.21(s，3H)，3.70(bs，8H)，4.47(s，2H)，6.2(t，1H)，6.81(s，1H)，7.49(d，2H)，8.20(d，2H)，8.66(s，1H) 實施例7m1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.05(t，3H)，3.12(q，2H)，3.21(s，3H)，3.7(bs，8H)，4.46(s，2H)，6.19(t，1H)，6.8(s，1H)，7.50(d，2H)，8.21(d，2H)，8.69(s，1H) 實施例7n1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.87(m，3H)，1.45(m，2H)，3.05(m，2H)，3.20(s，3H)，3.70(bs，8H)，4.45(s，2H)，6.14(t，1H)，6.81(s，1H)，7.49(d，2H)，8.20(d，2H)，8.69(s，1H) 實施例7o1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，3H)，2.55(q，2H)，3.21(s，3H)，3.70(bs，8H)，4.49(s，2H)，6.85(m，2H)，7.19(t，2H)，7.27(d，1H)，7.33(s，1H)，7.56(d，2H)，8.26(d，2H)，8.68(s，1H)，8.92(s，1H) 實施例7p1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.20(s，3H)，3.70(bs，8H)，4.31(d，1H)，4.47(s，2H)，6.28(d，1h)，6.40(d，1H)，6.61(t，1H)，6.82(s，1H)，7.51(d，2H)，7.59(s，1H)，8.22(d，2H)，8.77(s，1H) 實施例7q1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ2.98(t，2H)，3.21(s，3H)，3.38(m，2H)，3.70(bs，8H)，4.47(s，2H)，6.29(t，1H)，6.81(s，1H)，6.93(d，1H)，6.97(m，1H)，7.36(m，1H)，7.50(d，2H)，8.21(d，2H)，8.80(s，1H) 試驗(a)實施例(7)0.17μM；實施例(7a)0.28μM；實施例(7b)0.42μM；實施例(7c)1.7μM；實施例(7d)2.6μM；實施例(7e)2.6μM；實施例(7f)0.029μM；實施例(7g)1.3μM；實施例(7h)0.24μM；實施例(7i)0.032μM；實施例(7j)1.9μM；實施例(7k)0.72μM；實施例(7l)7μM；實施例(7m)0.081μM；實施例(7n)0.2μM；實施例(7o)1.7μM；實施例(7p)3.8μM；實施例(7q)1.7μM；實施例(7r)0.19μM。
4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯胺的制備描述如下 4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯胺
將2-甲基硫基-4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶(1.00g，3.3mmol)、4-氨基苯基硼酸(904mg，6.60mmol)、硫茂-2-羧酸銅(I)(1.64g，8.58mmol)、Pd(PPh3)4(153mg，0.04當(dāng)量，0.13mmol)加入到微波容器中，并加入1，4-二噁烷(20mL)。用N2將系統(tǒng)脫氣，密封并在微波反應(yīng)器中、在130℃加熱1小時。一旦冷卻，將反應(yīng)物倒入水中，過濾收集得到的沉淀，真空干燥，得到標(biāo)題化合物類白色固體(988mg)。
LCMS譜MH+349.41，保留時間1.43 方法酸式監(jiān)控 NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.20(3H，s)，3.61-3.83(8H，m)，4.43(2H，s)，5.57(1H，s)，6.60(2H，d)，6.70(1H，s)，8.04(2H，d) 2-甲基硫基-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶
將2-甲基硫基-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-4-醇(15g，63.97mmol)在氯氧化亞磷(100m1)中回流加熱大約1小時。蒸發(fā)氯氧化亞磷，用氫氧化鈉溶液中和殘余物，并提取到乙酸乙酯中。然后用硫酸鎂將得到的混合物干燥，過濾，蒸干，得到粗品氯產(chǎn)物。然后將其溶于DCM中，加入嗎啉(319mmol，28ml)，在室溫下攪拌反應(yīng)。一旦完成，收集得到的沉淀白色固體。濃縮濾液，得到更多固體，得到合并產(chǎn)率13.7g。
NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.45(s，3H)，3.49-3.74(m，8H)，4.37(s，2H)，6.66(s，1H)ppm.。
LCMS譜MH+304.50，保留時間1.49分鐘，方法堿式監(jiān)控。
2-甲基硫基-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-4-醇
將6-(氯甲基)-2-甲基硫基-嘧啶-4-醇(19.07g，100mmol)懸浮在乙腈(400mL)中。向該攪拌懸浮液中加入甲亞磺酸鈉鹽(12.255g，120mmol)和DMF(100mL)。然后將反應(yīng)加熱到100℃，得到黑色的懸浮液，用LCMS監(jiān)控。一旦完成，除去溶劑，并將所得產(chǎn)品加入到1∶1MeOH∶DCM(200ml)中，用乙酸(10ml)酸化。收集得到的沉淀，用水(200ml)和MeOH(100ml)洗滌，真空干燥過夜，得到標(biāo)題化合物白色固體16.45g。
NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.50(s，3H)，3.12(s，3H)，4.39(s，2H)，6.25(s，1H)，13.09(s，1H)ppm.。
LCMS譜MH+235.2，保留時間0.5分鐘，方法5分鐘前期堿式方法 6-(氯甲基)-2-甲基硫基-嘧啶-4-醇
將S-甲基-2-硫代假脲硫酸鹽(20g，71.85mmol)、4-氯乙酰醋酸乙酯(10.755mL，79.04mmol)和碳酸鈉(13.925g，107.78mmol)溶于水(100mL)中，并在室溫下攪拌過夜。用TLC監(jiān)控反應(yīng)，一旦完成，收集反應(yīng)沉淀，用6N鹽酸中和上清液，得到更多反應(yīng)沉淀，同樣將其收集。然后用水(x3)洗滌聚集的沉淀，獲得類白色固體。在60℃將其真空干燥48小時，得到所需要的化合物淺黃色/白色固體43.2g。
NMR譜1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ2.59(s，3H)，4.35(s，2H)，6.41(s，1H)，12.70(s，1H)ppm 質(zhì)譜M+190 4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯胺還可以由2，4-二氯-6-(甲基磺?；谆?嘧啶制備，如下所述 4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯胺
將2-氯-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶(5g，17.1mmol)溶于DMF∶DME∶水∶乙醇(16.5mL∶41mL∶18mL∶12mL)的混合物中。加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(5.62g，25.6mmol)、2M碳酸鈉水溶液(25mL)和二氯雙(三苯基膦)鈀(600mg)，在氮?dú)夥諊拢⒒旌衔锘亓?小時。將混合物冷卻，用水稀釋，提取到DCM中。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)。將粗品溶于最小量的熱DCM中，然后加入己烷，過濾沉淀，得到所需要的物質(zhì)(1.6g)。
LCMS譜MH+349，保留時間1.48分鐘，方法堿式監(jiān)控。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.20(3H，s)，3.67-3.72(8H，m)，4.43(2H，s)，5.55-5.56(2H，m)，6.59(2H，d)，6.70(1H，s)，8.03(2H，d) 2-氯-4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶
將2，4-二氯-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(10.56g)的DCM(230mL)懸浮液進(jìn)行磁性攪拌(在氮?dú)夥諊?，并冷卻至-5℃。加入三乙胺(6.78mL)，而后逐滴加入嗎啉(3.85mL)的DCM(30mL)溶液，保持反應(yīng)溫度低于-5℃。在室溫下攪拌反應(yīng)1小時，而后用水(300mL)洗滌有機(jī)混合物。干燥(MgSO4)有機(jī)相，過濾，蒸發(fā)至褐色固體，對其利用硅膠色譜，用50％乙酸乙酯/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)(6.81g)白色固體。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ3.12(3H，s)，3.63(4H，s)，3.68-3.70(4H，m)，4.45(2H，s)，6.96(1H，s) 質(zhì)譜MH+292。
實施例8 3-環(huán)丙基-1-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]脲
在50-70℃，將N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(94mg，0.2mmol)、環(huán)丙胺(0.069mL，1mmol)和三乙胺(0.090mL，0.65mmol)的混合物在NMP(1-2mL)中加熱2小時。然后直接使用制備HPLC(堿式監(jiān)控方法)純化混合物，得到所需要的物質(zhì)。
LCMS譜MH+432，保留時間2.42分鐘，方法堿式監(jiān)控。
用類似的方式，使用NMP或DMF作為溶劑，由所需的氨基甲酸苯酯和合適的胺制備下列化合物。



實施例8g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.11(d，6H)，1.26(d，3H)，3.23(s，3H)，3.25(d，1H)，3.48-3.55(m，1H)，3.65-3.68(m，1H)，3.76(d，1H)，3.80(t，1H)，3.98-4.02(m，1H)，4.18(d，1H)，4.48(m，1H)，4.52(s，2H)，5.98(d，1H)，6.85(s，1H)，7.32(t，1H)，7.65-7.68(m，1H)，7.86-7.88(m，1H)，8.20(t，1H)，8.43(s，1H) 實施例8h1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.07(t，3H)，1.26(d，3H)，3.09-3.14(m，2H)，3.22(s，3H)，3.24(m，1H)，3.48-3.55(m，1H)，3.65-3.68(m，1H)，3.79(d，1H)，3.98-4.02(m，1H)，4.18(s，1H)，4.51(s，3H)，6.08(t，1H)，6.85(s，1H)，7.32(t，1H)，7.64-7.67(m，1H)，7.86-7.88(m，1H)，8.23(t，1H)，8.55(s，1H) 實施例8i1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.09(t，3H)，1.25(d，3H)，3.15(m，2H)，3.19(s，3H)，3.20-3.26(m，1H)，3.47-3.53(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.78(d，1H)，3.97-4.01(m，1H)，4.18(d，1H)，4.46(s，1H)，4.50(s，2H)，6.82(s，1H)，7.13(t，1H)，8.14(s，1H)，8.17-8.20(m，1H)，8.28(d，1H)，8.33(d，1H) 實施例8j1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(d，3H)，2.26(s，3H)，2.68(d，3H)，3.20(s，3H)，3.22-3.26(m，1H)，3.47-3.54(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.78(d，1H)，3.97-4.01(m，1H)，4.19(d，1H)，4.49(s，3H)，6.56(q，1H)，6.77(s，1H)，7.79(s，1H)，8.02(s，1H)，8.06-8.09(m，2H) 試驗(a)實施例(8)0.031μM；實施例(8a)0.47μM；實施例(8b)0.42μM；實施例(8c)2.2μM；實施例(8d)0.57μM；實施例(8e)0.28μM；實施例(8f)0.3μM；實施例(8g)0.96μM；實施例(8h)0.92μM；實施例(8i)1.4μM；實施例(8j)0.16μM。
N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在0-5℃，將氯甲酸苯酯(1.33mL，10.6mmol)加入到碳酸氫鈉(1.34g，15.9mmol)和4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯胺(3.7g，10.6mmol)的二噁烷(150mL)的混合物中。在室溫攪拌反應(yīng)3小時，蒸發(fā)，然后溶于DCM中。用水洗滌有機(jī)混合物，用Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到淺黃色泡沫，將其用己烷/醚研磨，然后過濾，得到所需要的物質(zhì)白色固體(5.4g)。
LCMS譜MH+470，保留時間2.18，方法堿式監(jiān)控。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.22(3H，s)，3.58(4H，s)，3.73(4H，s)，4.50(2H，s)，6.88(1H，s)，7.24-7.30(3H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.63(2H，d)，8.30(2H，d)，10.45(1H，s)。
用類似的方式，由合適的苯胺制備下列氨基甲酸苯酯。


先前描述了上面所需要的苯胺的制備。
實施例9 1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(丙-2-基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
將1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(丙-2-基硫烷基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(78mg)溶于1，4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中。將溶液冷卻至0℃，加入3-氯過苯甲酸(75％)(34mg)，接著立即加入高錳酸鈉(40mg)。在室溫下攪拌反應(yīng)2小時。將反應(yīng)物裝填到SCX-2柱上，用甲醇洗滌柱，用7N氨/甲醇洗脫所需要的物質(zhì)。真空濃縮餾份，得到所需要的化合物淺黃色固體(77mg)。
NMR譜1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.31-1.38(6H，m)，3.18-3.24(1H，m)，3.48-3.58(2H，m)，3.64-3.68(1H，m)，3.79(1H，d)，3.98-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.48(3H，s)，6.79(1H，s)，6.97-7.01(1H，m)，7.28-7.31(1H，m)，7.31(1H，d)，7.46-7.49(2H，m)，7.56-7.58(2H，m)，8.25(2H，d)，8.73(1H，s)，8.92(1H，s) 質(zhì)譜M+H+510.。
試驗(a)0.59μM。
1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(丙-2-基硫烷基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
將異丙硫醇(0.075mL)溶于乙腈(5mL)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(0.12mL)中。在室溫下攪拌反應(yīng)15分鐘，然后加入1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(228mg)的乙腈(5mL)溶液。攪拌反應(yīng)30分鐘，然后真空濃縮。對殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用2.5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的化合物(78mg)膠質(zhì)。
質(zhì)譜M+H+478。
1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
將1-[4-[4-(羥甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(388mg)溶于DCM(15mL)和三乙胺(0.194mL)中，并將溶液冷卻至0℃。加入甲磺酰氯(0.108mL)，并在0℃攪拌反應(yīng)90分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，在DCM(20mL)和水(10mL)之間分配。用鹽水(10mL)洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到所需要的化合物(273mg)固體。
先前描述了1-[4-[4-(羥甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲的制備。
實施例10 3-[4-[4-(羥甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1，1-二甲基-脲
將3-(4-溴苯基)-1，1-二甲基-脲(825mg)、乙酸鉀(998mg)和二(戊酰)二硼(1.03g)溶于1，4二噁烷(45mL)中。將溶液脫氣5分鐘，然后加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(167mg)，將反應(yīng)加熱至85℃，保持3小時。加入[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(828mg)、乙醇(3.75mL)、2M碳酸鈉溶液(8.53mL)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(167mg)，繼續(xù)加熱16小時。冷卻反應(yīng)，蒸干，在乙酸乙酯(125mL)和水(100mL)之間分配殘余物。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過濾，真空濃縮。對粗品進(jìn)行硅膠色譜，用5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)白色固體(737mg)。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ1.22-1.24(3H，m)，2.95(6H，s)，3.16-3.23(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.18(1H，d)，4.45-4.50(3H，m)，5.38(1H，t)，6.66(1H，s)，7.55-7.59(2H，m)，8.18-8.22(2H，m)，8.45(1H，s) 質(zhì)譜M+H+372。
試驗(a)19μM。
3-(4-溴苯基)-1，1-二甲基-脲的制備描述如下。
3-(4-溴苯基)-1，1-二甲基-脲
將4-溴苯基異氰酸酯(1.00g)溶于THF(30mL)中。將二甲胺(2.0M，在THF中，2.78mL)加入到溶液中，在室溫攪拌反應(yīng)2小時。過濾反應(yīng)，真空濃縮，對殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)白色固體(830mg)。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ2.90(6H，s)，7.37-7.40(2H，m)，7.45-7.47(2H，m)，8.37(1H，s) 質(zhì)譜M+H+244。
實施例11 N-[2-[[6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[4-(苯基氨甲酰氨基)苯基]嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠乙基]乙酰胺
將N-[2-[[6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[4-(苯基氨甲酰氨基)苯基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙基]乙酰胺(100mg)溶于1，4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中。將溶液冷卻至0℃，加入3-氯過苯甲酸(75％)(40mg)，接著立即加入高錳酸鈉(47mg)。在室溫下攪拌反應(yīng)2小時。進(jìn)一步加入3-氯過苯甲酸(4mg)和高錳酸鈉(4mg)，額外攪拌反應(yīng)1小時。將反應(yīng)物裝填到SCX-2柱上，用甲醇洗滌柱，用7N氨/甲醇除去所需要的物質(zhì)。分離所需要的物質(zhì)白色固體(102mg)。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.84(3H，s)，3.18-3.24(1H，m)，3.48-3.54(2H，m)，3.52(1H，s)，3.58(2H，q)，3.64-3.68(1H，m)，3.79(1H，d)，3.98-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.49(1H，s)，4.53(2H，s)，6.80(1H，s)，6.99(1H，t)，7.31(2H，d)，7.46-7.49(2H，m)，7.57(2H，d)，8.16(1H，t)，8.27(2H，d)，8.70(1H，s)，8.92(1H，s) 質(zhì)譜M+H+553。
試驗(a)0.14μM。
N-[2-[[6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[4-(苯基氨甲酰氨基)苯基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙基]乙酰胺的制備描述如下。
N-[2-[[6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[4-(苯基氨甲酰氨基)苯基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙基]乙酰胺
將N-乙酰半胱胺(0.086mL)溶于乙腈(5mL)中。然后將DBU(0.120mL)加入到該溶液中，在室溫攪拌15分鐘。將1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(228mg)的乙腈(5mL)溶液加入到反應(yīng)中，攪拌30分鐘。真空濃縮反應(yīng)，在硅膠上純化粗品殘余物，用5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的化合物白色固體(100mg)。
質(zhì)譜M+H+521。
先前描述了1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲的制備。
實施例12 1-[4-[4-(苯磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
將1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(苯基硫基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(62mg)溶于1，4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中。將溶液冷卻至0℃，加入3-氯過苯甲酸(75％)(26mg)，接著立即加入高錳酸鈉(30mg)。在室溫攪拌反應(yīng)2小時，然后進(jìn)一步加入3-氯過苯甲酸(4mg)和高錳酸鈉(4mg)。額外攪拌反應(yīng)1小時，然后將反應(yīng)物裝填到SCX-2柱上，用甲醇洗滌柱，用7N氨/甲醇除去所需要的物質(zhì)。分離所需要的物質(zhì)淺黃色固體(64mg)。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，3.14-3.21(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.10(1H，d)，4.38(1H，s)，4.71(2H，s)，6.63(1H，s)，6.99(1H，m)，7.31(2H，d)，7.46(4H，t)，7.63(2H，t)，7.73-7.78(1H，m)，7.82(1H，d)，7.82-7.84(1H，m)，7.87(2H，d)，8.69(1H，s)，8.87(1H，s)。
質(zhì)譜M+H+544。
試驗(a)0.23μM。
1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(苯基硫基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲的制備描述如下。
1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(苯基硫基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
將硫苯酚(0.029mL)溶于乙腈(3mL)中。然后將DBU(0.043mL)加入到該溶液中，在室溫攪拌15分鐘。將1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(80mg)加入到反應(yīng)中，攪拌30分鐘。真空濃縮反應(yīng)，對殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)白色固體(62mg)。質(zhì)譜M+H+512。
實施例13 3-[4-[4-(氰基甲基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1，1-二甲基-脲
將3-[4-[4-(氰基甲基硫基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1，1-二甲基-脲(162mg)溶于1，4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中。將溶液冷卻至0℃，加入3-氯過苯甲酸(75％)(79mg)，接著立即加入高錳酸鈉(92mg)。在室溫下攪拌反應(yīng)2小時。進(jìn)一步加入3-氯過苯甲酸(40mg)和高錳酸鈉(45mg)，攪拌反應(yīng)1小時，然后進(jìn)一步加入3-氯過苯甲酸(40mg)和高錳酸鈉(45mg)，攪拌反應(yīng)1小時。將反應(yīng)物裝填到SCX-2柱上，用甲醇洗滌柱，用7N氨/甲醇除去所需要的物質(zhì)。分離所需要的物質(zhì)白色固體(17mg)。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，2.96(6H，s)，3.18(1H，d)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.79(1H，d)，3.98-4.01(1H，m)，4.17(1H，s)，4.46(1H，d)，4.74(2H，s)，5.10(2H，d)，6.82(1H，s)，7.59-7.61(2H，m)，8.21-8.23(2H，m)，8.49(1H，s) 質(zhì)譜M+H+459。
試驗(a)2.1μM。
3-[4-[4-(氰基甲基硫基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1，1-二甲基-脲的制備描述如下。
3-[4-[4-(氰基甲基硫基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1，1-二甲基-脲
將3-[4-[4-(甲脒基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1，1-二甲基-脲(0.38mmol)溶于DMF(2mL)中。用溴乙腈(0.030mL)將其進(jìn)行處理，而后用氫氧化鈉(61mg)/水(1mL)處理，在室溫攪拌15分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物裝填到SCX-2上，用甲醇洗滌，用7N氨/甲醇除去所需要的物質(zhì)。分離所需要的物質(zhì)，其不用進(jìn)一步色譜純化就可以使用。
質(zhì)譜M+H+427。
3-[4-[4-(甲脒基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1，1-二甲基-脲
將3-[4-[4-(羥甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1，1-二甲基-脲(140mg)溶于DCM(5mL)和三乙胺(0.079mL)中，將溶液冷卻至0℃。加入甲磺酰氯(0.044mL)，并在室溫攪拌反應(yīng)15分鐘。減壓除去溶劑，用乙醇(5mL)補(bǔ)充，然后加入硫脲(32mg)。然后將反應(yīng)加熱到70℃，保持30分鐘，冷卻，真空濃縮，得到所需要的物質(zhì)，其不用進(jìn)一步純化就可以使用。
質(zhì)譜M+H+430。
實施例14 1，1-二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(丙-2-基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲
將1，1-二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(丙-2-基硫烷基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲(163mg)溶于1，4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中。將溶液冷卻至0℃，加入3-氯過苯甲酸(75％)(79mg)，接著立即加入高錳酸鈉(92mg)。在室溫攪拌反應(yīng)2小時，然后進(jìn)一步加入3-氯過苯甲酸(20mg)和高錳酸鈉(25mg)。攪拌反應(yīng)1小時，然后裝填到SCX-2柱上，用甲醇洗滌柱，用7N氨/甲醇除去所需要的物質(zhì)。分離所需要的物質(zhì)白色固體(90mg)。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.35-1.37(6H，m)，2.95(6H，s)，3.21-3.26(2H，m)，3.47-3.54(2H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.24(1H，m)4.45-4.47(2H，m)，6.78(1H，s)，7.58-7.61(2H，m)，8.17-8.20(2H，m)，8.48(1H，s) 質(zhì)譜M+H+462。
試驗(a)0.42μM。
1，1-二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(丙-2-基硫烷基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲的制備描述如下。
1，1-二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(丙-2-基硫烷基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲
將3-[4-[4-(羥甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1，1-二甲基-脲(140mg)溶于DCM(5mL)和三乙胺(0.079mL)中，將溶液冷卻至0℃。加入甲磺酰氯(0.044mL)，并在室溫攪拌反應(yīng)15分鐘，而后真空濃縮，得到甲磺酸酯，其不用進(jìn)一步純化就可以使用。將異丙硫醇(0.062mL)溶于乙腈(5mL)中。然后將DBU(0.099mL)加入到該溶液中，在室溫攪拌5分鐘。將上面得到的粗品甲磺酸酯懸浮在乙腈(5mL)中，并加入到硫醇溶液中。將反應(yīng)在室溫攪拌1小時，然后進(jìn)一步加入DBU(0.099mL)，在室溫攪拌反應(yīng)30分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到所需要的物質(zhì)，其不用進(jìn)一步純化就可以使用。
質(zhì)譜M+H+430。
實施例15 3-[4-[4-(苯磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1，1-二甲基-脲
將1，1-二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(苯基硫基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲(158mg)溶于1，4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中。將溶液冷卻至0℃，加入3-氯過苯甲酸(75％)(89mg)，接著立即加入高錳酸鈉(96mg)。在室溫攪拌反應(yīng)16小時，然后進(jìn)一步加入3-氯過苯甲酸(20mg)和高錳酸鈉(25mg)。攪拌反應(yīng)1小時，然后裝填到SCX-2柱上，用甲醇洗滌柱，用7N氨/甲醇除去所需要的物質(zhì)。分離所需要的物質(zhì)白色固體(90mg)。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，2.95(6H，s)，3.13-3.20(1H，m)，3.44-3.51(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.07(1H，t)，4.36(1H，s)，4.70(2H，s)，6.62(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，7.62(2H，t)，7.72-7.75(1H，m)，7.79-7.84(4H，m)，8.43(1H，s) 質(zhì)譜M+H+496。
試驗(a)1μM。
1，1-二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(苯基硫基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲的制備描述如下。
1，1-二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(苯基硫基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲
將硫苯酚(0.062mL)溶于乙腈(5mL)中。然后將DBU(0.141mL)加入到該溶液中，在室溫攪拌5分鐘。將1，1-二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲(154mg)懸浮在乙腈(5mL)中，并加入到硫醇中。在室溫攪拌反應(yīng)1小時，然后真空濃縮，得到所需要的物質(zhì)，其不用進(jìn)一步純化就可以使用。
質(zhì)譜M+H+464。
1，1-二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]脲
將3-[4-[4-(羥甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1，1-二甲基-脲(384mg)溶于DCM(12mL)和三乙胺(0.216mL)中，并將溶液冷卻至0℃。加入甲磺酰氯(0.121mL)，并在室溫攪拌反應(yīng)15分鐘，而后真空濃縮，得到所需要的物質(zhì)。
質(zhì)譜M+H+450。
實施例16 N-[2-[[2-[4-(二甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]乙基]乙酰胺
將N-[2-[[2-[4-(二甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙基]乙酰胺(158mg)溶于1，4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中。將溶液冷卻至0℃，加入3-氯過苯甲酸(75％)(116mg)，接著立即加入高錳酸鈉(134mg)。在室溫攪拌反應(yīng)1小時，然后裝填到SCX-2柱上，用甲醇洗滌柱，用7N氨/甲醇除去所需要的物質(zhì)。分離所需要的物質(zhì)白色固體(84mg)。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.83(3H，s)，2.96(6H，s)，3.20-3.25(1H，m)，3.47-3.50(1H，m)，3.52(2H，d)，3.57(2H，q)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.51(3H，m)，6.78(1H，s)，7.58-7.61(2H，m)，8.16-8.19(1H，m)，8.19-8.22(2H，m)，8.49(1H，s) 質(zhì)譜M+H+505。
試驗(a)4μM。
N-[2-[[2-[4-(二甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙基]乙酰胺的制備描述如下。
N-[2-[[2-[4-(二甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙基]乙酰胺
將N-乙酰半胱胺(0.064mL)溶于乙腈(5mL)中。然后將DBU(0.141mL)加入到該溶液中，在室溫攪拌5分鐘。將1，1-二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲(154mg)懸浮在乙腈(5mL)中，并加入到硫醇中。在室溫攪拌反應(yīng)1小時，然后真空濃縮，得到所需要的物質(zhì)。
質(zhì)譜M+H+473。
實施例17 2-[[2-[4-(二甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠乙酰胺
將2-[[2-[4-(二甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙酰胺(158mg)溶于1，4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中。將溶液冷卻至0℃，加入3-氯過苯甲酸(75％)(123mg)，接著立即加入高錳酸鈉(143mg)。在室溫攪拌反應(yīng)1小時，然后裝填到SCX-2柱上，用甲醇洗滌柱，用7N氨/甲醇除去所需要的物質(zhì)。分離所需要的物質(zhì)白色固體(55mg)。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，2.96(6H，s)，3.22-3.26(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.27(2H，s)，4.47(1H，s)，4.67(2H，s)，6.77(1H，s)，7.53(1H，s)，7.58-7.61(2H，m)，7.79(1H，s)，8.17-8.21(2H，m)，8.49(1H，s) 質(zhì)譜M+H+477。
試驗(a)1.1μM。
2-[[2-[4-(二甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙酰胺的制備描述如下。
2-[[2-[4-(二甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙酰胺
將二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]脲(154mg)溶于乙醇(5mL)中，并加入硫脲(29mg)。然后將反應(yīng)加熱到70℃，保持30分鐘，而后真空濃縮。將殘余物溶于DMF(2mL)中，用2-溴乙酰胺(52mg)處理，而后用氫氧化鈉(55mg)/水(1mL)處理，在室溫攪拌30分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，然后裝填到SCX-2柱上，用甲醇洗滌柱，用7N氨/甲醇除去所需要的物質(zhì)。所需要的物質(zhì)不用進(jìn)一步純化就可以使用。
質(zhì)譜M+H+445。
實施例18 1-[4-[4-(羥甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲
將1-(4-溴苯基)-3-甲基-脲(2.50g)、乙酸鉀(3.21g)和二(戊酰)二硼(3.33g)溶于1，4二噁烷(120mL)中。將溶液脫氣5分鐘，然后加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(535mg)，將反應(yīng)加熱至90℃，保持3小時。進(jìn)一步加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(250mg)，繼續(xù)加熱1小時。進(jìn)一步加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(250mg)，繼續(xù)加熱1小時。加入[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(2.66mg)、乙醇(9.5mL)、2M碳酸鈉溶液(27.3mL)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(535mg)，繼續(xù)加熱16小時。冷卻反應(yīng)，蒸干，然后在乙酸乙酯(250mL)和水(100mL)之間分配殘余物。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過濾，真空濃縮。對粗品進(jìn)行硅膠色譜，用5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)褐色固體(1.25g)。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，2.66(3H，d)，3.18-3.23(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.76(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.16(1H，d)，4.45(2H，d)，4.49(1H，d)，5.38(1H，t)，6.05(1H，q)，6.66(1H，s)，7.46-7.48(2H，m)，8.18-8.21(2H，m)，8.69(1H，s) 質(zhì)譜M+H+358。
試驗(a)0.12μM。
1-(4-溴苯基)-3-甲基-脲的制備描述如下。
1-(4-溴苯基)-3-甲基-脲
將4-溴苯基異氰酸酯(2.50g)溶于THF(75mL)中。將甲胺(2.0M，在THF中，75mL)加入到溶液中，在室溫攪拌反應(yīng)1小時。過濾反應(yīng)，真空干燥。對粗品進(jìn)行硅膠色譜，用5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)白色固體(2.65g)。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ2.64(3H，d)，6.03(1H，d)，7.37(4H，s)，8.61(1H，s) 質(zhì)譜M+H+229。
實施例19 1-[4-[4-(環(huán)己基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲
將1-[4-[4-(環(huán)己基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲(0.35mmol)溶于1，4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中。將3-氯過苯甲酸(75％)(121mg)加入到該溶液中，接著立即加入高錳酸鈉(140mg)，在室溫攪拌反應(yīng)1小時。進(jìn)一步加入3-氯過苯甲酸(75％)(121mg)和高錳酸鈉(140mg)，在室溫攪拌反應(yīng)1小時。進(jìn)一步加入3-氯過苯甲酸(75％)(121mg)和高錳酸鈉(140mg)，在室溫另外攪拌反應(yīng)1小時，然后裝填到SCX-3柱上。用甲醇洗滌柱，用7N氨/甲醇除去所需要的物質(zhì)。用制備HPLC(堿式)純化粗品，得到所需要的物質(zhì)(74mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ1.18-1.32(7H，m)，1.42(1H，d)，1.48(1H，d)，1.68(1H，d)，1.89(2H，d)，2.25(3H，d)，2.32-2.34(1H，m)，2.66(3H，d)，3.46-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.43(3H，s)，6.08(1H，t)，6.77(1H，s)，7.50-7.52(2H，m)，8.19-8.21(2H，m) 質(zhì)譜M+H+488。
用類似的方式，由合適的硫化物制備下列化合物。


實施例19a1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，2.66(3H，q)，3.11-3.19(1H，m)，3.43-3.50(1H，m)，3.60-3.63(1H，m)，3.75(1H，d)，3.94-3.98(1H，m)，4.08(1H，d)，4.35(1H，s)，4.69(2H，s)，6.04(1H，q)，6.59(1H，s)，7.36-7.38(2H，m)，7.61(2H，t)，7.71-7.75(1H，m)，7.79-7.81(3H，m)，7.82(1H，s)，8.69(1H，s) 實施例19b1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，2.66(3H，d)，3.14-3.21(1H，m)，3.45-3.51(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.11(1H，d)，4.37(1H，s)，4.71(2H，s)，6.04(1H，q)，6.64(1H，s)，7.37-7.41(2H，m)，7.43-7.48(2H，m)，7.77-7.80(2H，m)，7.85-7.89(2H，m)，8.71(1H，s) 實施例19c1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，2.13(3H，s)，2.60-2.61(3H，m)，2.67(3H，q)，2.68(1H，s)，3.44-3.49(1H，m)，4.08(1H，d)，4.35(1H，s)，4.60(2H，s)，6.05(1H，q)，6.54(1H，s)，7.37-7.39(2H，m)，7.70(2H，d)，7.77(2H，d)，7.82(2H，d)，8.68(1H，s)，10.37(1H，s) 實施例19d1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.35-1.37(7H，m)，2.66-2.69(3H，m)，3.21-3.25(1H，m)，3.47-3.54(2H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.46(3H，s)，6.08(1H，q)，6.77(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，8.17-8.19(2H，m)，8.73(1H，s) 實施例19e1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，2.66(2H，s)，2.68(2H，q)，3.21-3.26(1H，m)，3.51(3H，t)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.89-3.94(2H，m)，3.97-4.01(1H，m)，4.50(3H，s)，5.18(1H，t)，6.07(1H，d)，6.76(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，8.20-8.22(2H，m)，8.74(1H，s) 實施例19f1H NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.25(3H，m)，2.66(3H，t)，3.15-3.21(1H，m)，3.45-3.51(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.77(1H，t)，3.95-3.99(1H，m)，4.11(1H，d)，4.39(1H，s)，4.87(2H，s)，6.05(1H，q)，6.71(1H，s)，7.35-7.37(2H，m)，7.64-7.66(2H，m)，7.81-7.82(2H，m)，8.70(1H，d)，8.90(1H，d)，8.91(1H，s) 試驗(a)實施例(19)0.25μM；實施例(19a)0.0047μM；實施例(19b)0.033μM；實施例(19c)0.022μM；實施例(19d)0.066μM；實施例(19e)0.011μM；實施例(19f)0.027μM。
1-[4-[4-(環(huán)己基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲的制備描述如下。
1-[4-[4-(環(huán)己基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲
將環(huán)己硫醇(0.61mmol)溶于乙腈(4mL)中。然后加入DBU(0.050mL)，在室溫攪拌溶液5分鐘。將3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]脲(151mg)溶于乙腈(2mL)中，加入DBU(0.054mL)，在室溫攪拌反應(yīng)2小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到所需要的物質(zhì)，其不用進(jìn)一步純化就可以使用。
用類似方式，由3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]脲和合適的硫醇制備下列硫化物。

3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲的制備描述如下。
3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]脲
將1-[4-[4-(羥甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲(1.24g)部分地溶于DCM(30mL)和三乙胺(0.724mL)中，并將溶液冷卻至0℃。加入甲磺酰氯(0.405mL)，并在室溫攪拌反應(yīng)15分鐘，而后真空濃縮，得到所需要的物質(zhì)。
質(zhì)譜M+H+436。
實施例20 3-[4-[4-(苯磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-1-甲基-脲
將(4-{4-嗎啉-4-基-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯(250mg，0.45mmol)溶于DMF(5mL)中。加入三乙胺(0.188mL，1.35mmol)，而后加入甲胺(2M，在THF中，1.1mL)，并在50℃加熱溶液1小時。將反應(yīng)冷卻至室溫，并真空濃縮。用硅膠色譜純化得到的油，用0-5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)白色固體(120mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ2.66(d，3H)，3.63(m，4H)，3.70(m，4H)，4.69(s，2H)，6.05(m，1H)，6.65(s，1H)，7.38(d，2H)，7.63(t，2H)，7.74(d，1H)，7.80(m，3H)，8.69(s，1H) LCMS譜MH+468，保留時間1.76分鐘，方法5分鐘堿式 用類似于制備N′-(4-{4-嗎啉-4-基-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)脲的方式，通過合適的胺與合適的氨基甲酸酯反應(yīng)，并進(jìn)行硅膠色譜或制備HPLC純化，制備示于表中的化合物。



實施例20a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.00(t，3H)，3.05(m，2H)，3.56(s，4H)，3.63(m，4H)，4.62(s，2H)，6.07(t，1H)，6.59(s，1H)，7.30(d，2H)，7.55(t，2H)，7.71(m，5H)，8.54(s，1H) 實施例20b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.42(m，2H)，0.65(m，2H)，2.55(m，1H)，3.64(m，4H)，3.71(m，4H)，4.69(s，2H)，6.41(d，1H)，6.66(s，1H)，7.38(d，2H)，7.63(t，2H)，7.75(m，1H)，7.81(m，4H)，8.49(s，1H) 實施例20c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ2.20(s，6H)，2.38(t，2H)，3.20(m，2H)，3.63(s，4H)，3.70(s，4H)，4.69(s，2H)，6.17(s，1H)，6.65(s，1H)，7.37(d，2H)，7.62(t，2H)，7.75(t，1H)，7.81(t，4H)，8.87(s，1H) 實施例20d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.49(m，2H)，1.86(m，2H)，2.32(s，3H)，2.84(m，2H)，3.54(m，2H)，3.63(s，4H)，3.70(m，4H)，4.69(s，2H)，6.46(d，1H)，6.65(s，1H)，7.35(d，2H)，7.63(t，2H)，7.74(t，2H)，7.81(m，3H)，8.76(s，1H) 實施例20e1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.27(m，2H)，3.29(s，3H)，3.40(t，2H)，3.63(s，4H)，3.71(m，4H)，4.69(s，2H)，6.25(t，1H)，6.66(s，1H)，7.35(d，2H)，7.62(t，1H)，7.75(m，2H)，7.81(m，4H)，8.73(s，1H) 實施例20f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)，1.25(d，3H)，3.12(m，3H)，3.47(t，1H)，3.62(d，1H)，3.76(d，1H)，3.96(d，1H)，4.08(d，1H)，4.36(s，1H)，4.70(s，2H)，6.14(t，1H)，6.60(s，1H)，7.38(d，2H)，7.62(t，2H)，7.74(t，1H)，7.81(m，4H)，8.62(s，1H) 實施例20g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.42(m，2H)，0.65(m，2H)，1.20(d，3H)，2.55(m，1H)，3.16(m，1H)，3.47(m，1H)，3.62(m，1H)，3.75(d，1H)，3.97(m，1H)，4.09(d，1H)，4.36(s，1H)，4.70(s，2H)，6.42(d，1H)，6.60(s，1H)，7.39(d，2H)，7.63(t，2H)，7.75(t，1H)，7.82(m，4H)，8.49(s，1H) 實施例20h1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(d，3H)，2.23(s，6H)，2.40(t，2H)，3.21(m，3H)，3.47(m，1H)，3.62(m，1H)，3.75(d，1H)，3.96(m，1H)，4.08(d，1H)，4.36(s，1H)，4.70(s，2H)，6.21(t，1H)，6.60(s，1H)，7.40(d，2H)，7.62(t，2H)，7.75(t，1H)，7.82(m，3H)，7.96(s，1H)，8.90(s，1H) 實施例20i1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(d，3H)，1.40(m，2H)，1.79(m，2H)，2.02(t，2H)，2.16(s，3H)，2.64(m，2H)，3.16(m，1H)，3.47(m，2H)，3.62(m，1H)，3.75(d，1H)，3.96(m，1H)，4.08(d，1H)，4.35(s，1H)，4.69(s，2H)，6.16(d，1H)，6.60(s，1H)，7.35(d，2H)，7.65(t，2H)，7.74(t，1H)，7.81(m，4H)，8.52(s，1H) 實施例20j1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，3H)，3.15(t，1H)，3.29(m，5H)，3.40(t，2H)，3.47(t，1H)，3.62(d，1H)，3.75(d，1H)，3.96(d，1H)，4.08(d，1H)，4.36(s，1H)，4.70(s，2H)，6.25(t，1H)，6.60(s，1H)，7.37(d，2H)，7.62(t，2H)，7.74(t，1H)，7.82(d，4H)，8.73(s，1H) 實施例20k1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.36(d，6H)，2.66(s，3H)，3.51(m，1H)，3.72(s，8H)，4.47(s，2H)，6.09(s，1H)，6.83(s，1H)，7.51(d，2H)，8.18(d，2H)，8.76(s，1H) 實施例20l1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.07(t，3H)，1.35(d，6H)，3.12(m，2H)，3.51(m，1H)，3.72(s，8H)，4.47(s，2H)，6.18(s，1H)，6.83(s，1H)，7.51(d，2H)，8.18(d，2H)，8.68(s，1H) 實施例20m1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.42(m，2H)，0.65(m，2H)，1.38(d，6H)，2.56(m，1H)，3.51(m，1H)，3.72(s，8H)，4.46(s，2H)，6.45(s，1H)，6.82(s，1H)，7.51(d，2H)，8.19(d，2H)，8.55(s，1H) 實施例20n1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.36(d，6H)，2.85(d，6H)，3.20(m，2H)，3.46(m，2H)，3.51(m，1H)，3.72(s，8H)，4.46(s，2H)，6.56(t，1H)，6.83(s，1H)，7.55(d，2H)，8.21(d，2H)，9.10(s，1H) 實施例20o1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.36(d，6H)，1.57(m，2H)，1.97(d，2H)，2.59(s，1H)，2.78(s，2H)，3.16(d，2H)，3.29(s，3H)，3.50(m，1H)，3.72(s，8H)，4.46(s，2H)，6.44(d，1H)，6.81(s，1H)，7.49(d，2H)，8.20(d，2H)，8.65(s，1H) 實施例20p1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.38(d，6H)，3.28(m，2H)，3.29(s，3H)，3.40(t，2H)，3.51(m，1H)，3.72(s，8H)，4.46(s，2H)，6.28(t，1H)，6.81(s，1H)，7.49(d，2H)，8.20(d，2H)，8.77(s，1H) 實施例20q1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.07(t，3H)，1.24(d，3H)，1.36(m，6H)，3.13(m，2H)，3.23(m，1H)，3.51(m，2H)，3.65(m，1H)，3.72(d，1H)，3.99(m，1H)，4.17(d，1H)，4.46(s，3H)，6.17(t，1H)，6.77(s，1H)，7.50(d，2H)，8.18(d，2H)，8.65(s，1H) 實施例20r1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.42(m，2H)，0.65(m，2H)，1.25(d，3H)，1.37(d，6H)，2.57(m，2H)，3.23(m，1H)，3.50(m，2H)，3.65(m，1H)，3.78(d，1H)，3.99(m，1H)，4.17(d，1H)，4.46(s，2H)，6.44(d，1H)，6.77(s，1H)，7.51(d，2H)，8.19(d，2H)，8.53(s，1H) 實施例20s1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(d，3H)，1.36(m，6H)，2.18(s，6H)，2.34(t，2H)，3.21(m，2H)，3.50(m，2H)，3.65(m，1H)，3.76(d，1H)，3.99(m，1H)，4.06(q，2H)，4.17(d，1H)，4.46(s，2H)，6.17(t，1H)，6.77(s，1H)，7.49(d，2H)，8.18(d，2H)，8.89(s，1H) 實施例20t1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(d，3H)，1.36(m，6H)，1.42(m，2H)，1.80(m，2H)，2.03(t，2H)，2.17(s，3H)，2.65(d，2H)，3.18(d，1H)，3.23(m，1H)，3.50(m，2H)，3.65(m，1H)，3.76(d，1H)，3.98(m，1H)，4.06(m，1H)，4.17(d，1H)，4.46(s，2H)，6.19(d，1H)，6.77(s，1H)，7.48(d，2H)，8.18(d，2H)，8.56(s，1H) 實施例20u1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(d，4H)，1.36(m，6H)，3.18(d，3H)，3.24(m，2H)，3.40(t，2H)，3.50(m，2H)，3.65(m，1H)，3.78(d，1H)，3.99(m，1H)，4.06(m，1H)，4.17(d，1H)，4.46(s，2H)，6.28(t，1H)，6.77(s，1H)，7.49(d，2H)，8.19(d，2H)，8.77(s，1H) 試驗(a)實施例(20)0.043μM；實施例(20a)0.15μM；實施例(20b)0.17μM；實施例(20c)1μM；實施例(20d)1.6μM；實施例(20e)2.1μM；實施例(20f)0.035μM；實施例(20g)0.039μM；實施例(20h)0.44μM；實施例(20i)0.7μM；實施例(20j)0.75μM；實施例(20k)0.036μM；實施例(20l)0.074μM；實施例(20m)0.081μM；實施例(20n)0.86μM；實施例(20o)1.3μM；實施例(20p)0.91μM；實施例(20q)0.039μM；實施例(20r)0.094μM；實施例(20s)0.62μM；實施例(20t)0.6μM；實施例(20u)0.27μM。
下列氨基甲酸酯的制備描述如下(4-{4-嗎啉-4-基-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯，(4-{4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯，(4-{4-[(異丙基磺酰基)甲基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯，(4-{4-[(異丙基磺?；?甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯。
(4-{4-嗎啉-4-基-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯
將(4-{4-嗎啉-4-基-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)胺(1g，2.44mmol)溶于二噁烷(10mL)中。加入碳酸氫鈉(307mg，3.65mmol)，而后加入氯甲酸苯酯(0.307mL，2.44mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)2小時。真空除去溶劑，并將得到的油在10mL DCM和10mL水之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾，真空濃縮。對獲得的膏狀固體進(jìn)行硅膠色譜，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)白色固體(790mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.64(s，4H)，3.70(m，4H)，4.71(s，2H)，6.70(s，1H)，7.27(m，3H)，7.45(t，2H)，7.51(d，2H)，7.62(t，2H)，7.74(m，1H)，7.85(m，4H)，10.38(s，1H) LCMS譜MH+531，保留時間2.61分鐘，方法5分鐘堿式 (4-{4-嗎啉-4-基-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)胺
將4-{2-氯-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-4-基}嗎啉(3.3g，9.33mmol)溶于18％DMF溶液(在7∶3∶2二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(36mL)的混合物中)中。然后加入[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(3.07g，13.99mmol)、2M碳酸鈉溶液(12mL)和二氯雙(三苯基膦)鈀催化劑(328mg，0.47mmol)，在氮?dú)夥諊?、?0℃將反應(yīng)回流2小時。冷卻反應(yīng)至室溫，然后在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過濾，真空濃縮。將粗品油溶于DCM中，過濾，除去不溶性物質(zhì)。從濾液中沉淀出米色固體，再次過濾濾液。分析固體，發(fā)現(xiàn)所需要的物質(zhì)(2.2g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.60(m，4H)，3.69(m，4H)，4.64(s，2H)，5.50(s，2H)，6.48(d，2H)，6.54(s，1H)，7.63(m，4H)，7.74(t，1H)，7.82(m，2H) LCMS譜MH+411，保留時間1.70分鐘，方法5分鐘堿式 4-{2-氯-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-4-基}嗎啉
將2，4-二氯-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶(6g，19.8mmol)溶于DCM(50mL)中，并在-5℃攪拌(在氮?dú)夥諊?。加入三乙胺(3.06mL，21.8mmol)，得到澄清的褐色溶液。將嗎啉(1.65mL，19.8mmol)溶于DCM中，并逐滴加入，保持反應(yīng)低于-5℃。然后除去冷卻浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。然后用水(50mL)洗滌反應(yīng)混合物，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。對粗品進(jìn)行硅膠色譜，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)白色固體(4g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.53(s，4H)，3.65(t，4H)，4.61(s，2H)，6.71(s，1H)，7.64(t，2H)，7.77(m，3H) LCMS譜MH+354，保留時間1.50分鐘，方法5分鐘堿式 2，4-二氯-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶
將6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(13.3g，49mmol)加入到三氯氧磷(100mL)中，并將混合物回流加熱16小時。然后將反應(yīng)冷卻至室溫，真空除去過量三氯氧磷。將殘余物與甲苯(2×100mL)共沸，并溶于DCM中。然后將該混合物慢慢地傾倒在冰(1L)上，攪拌20分鐘，然后用DCM(3×500mL)提取，合并提取物，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到所需要的物質(zhì)褐色固體(12g)。該物質(zhì)不用進(jìn)一步純化就可以使用。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ4.97(s，2H)，7.65(t，2H)，7.72(s，1H)，7.79(m，3H) LCMS譜M-H 301，保留時間2.08分鐘，方法5分鐘堿式 6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
將6-(氯甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(8g，50mmol)溶于DMF(200mL)中，加入苯亞磺酸鈉(9.8g，60mmol)。將反應(yīng)加熱至125℃，保持2小時，然后冷卻，過濾懸浮液，真空濃縮，得到黃色固體。用水(100mL)洗滌粗品，過濾，然后用乙腈研磨，得到所需要的物質(zhì)膏狀固體(13.2g)。該物質(zhì)不用進(jìn)一步純化就可以使用。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ4.46(s，2H)，7.69(t，2H)，7.81(m，1H)，7.87(m，3H)，10.85(s，1H)，11.11(s，1H) 6-(氯甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮是可商購的物質(zhì)。
(4-{4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯
將(4-{4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)胺(2g，4.71mmol)溶于二噁烷(20mL)中。加入碳酸氫鈉(594mg，7.07mmol)，而后加入氯甲酸苯酯(0.593mL，4.71mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)2小時。真空除去溶劑，并將得到的油在20mL DCM和20mL水之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾，真空濃縮。對獲得的膏狀固體進(jìn)行硅膠色譜，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)白色固體(1.1g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，3H)，3.17(m，1H)，3.48(m，1H)，3.63(m，1H)，3.76(d，1H)，3.97(m，1H)，4.11(d，1H)，4.37(s，1H)，4.72(s，2H)，6.65(s，1H)，7.27(m，3H)，7.45(t，2H)，7.51(d，2H)，7.62(t，2H)，7.74(t，1H)，7.82(d，2H)，7.90(d，2H)，10.38(s，1H) LCMS譜MH+545，保留時間2.7分鐘，方法5分鐘堿式 (4-{4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)胺
將(4-{4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯(3.1g，5.91mmol)溶于DCM(20mL)中，加入三氟乙酸(10mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后用DCM(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌。收集有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到所需要的物質(zhì)米色固體(2.5g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(d，3H)，3.24(m，1H)，3.47(m，1H)，3.62(m，1H)，3.78(d，1H)，3.98(m，1H)，4.14(s，1H)，4.37(s，1H)，4.75(s，2H)，6.56(s，1H)，6.67(d，3H)，7.65(m，2H)，7.78(m，3H)，7.84(m，3H) LCMS譜MH+425，保留時間2.03分鐘，方法5分鐘堿式 (4-{4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯
將(3S)-4-{2-氯-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-4-基}-3-甲基嗎啉(3.2g，8.70mmol)溶于18％DMF溶液(在7∶3∶2二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(36mL)的混合物中)中。然后加入[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(4.16g，13.05mmol)、2M碳酸鈉溶液(8mL)和二氯雙(三苯基膦)鈀催化劑(306mg，0.43mmol)，在氮?dú)夥諊隆⒃?0℃將反應(yīng)回流2小時。冷卻反應(yīng)至室溫，然后在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過濾，真空濃縮。對粗品固體進(jìn)行硅膠色譜，用0-30％乙酸乙酯/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)米色固體(3.1g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(d，3H)，1.49(s，9H)，3.16(m，1H)，3.47(m，1H)，3.62(m，1H)，3.75(d，1H)，3.97(m，1H)，4.10(d，1H)，4.35(s，1H)，4.70(s，2H)，6.62(s，1H)，7.44(d，2H)，7.63(d，2H)，7.74(m，1H)，7.82(m，4H)，9.49(s，1H) LCMS譜MH+525，保留時間2.80分鐘，方法5分鐘堿式 (3S)-4-{2-氯-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-4-基}-3-甲基嗎啉
將2，4-二氯-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶(2.8g，9.24mmol)溶于DCM(20mL)中，在-5℃攪拌(在氮?dú)夥諊?。加入三乙胺(1.42mL，10.17mmol)，得到澄清的褐色溶液。將(3S)-3-甲基嗎啉(935mg，9.24mmol)溶于DCM中，并逐滴加入，保持反應(yīng)低于-5℃。然后除去冷卻浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。然后用水(50mL)洗滌反應(yīng)混合物，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。對粗品進(jìn)行硅膠色譜，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)白色固體(2.6g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.15(d，3H)，3.15(m，1H)，3.42(m，1H)，3.56(m，1H)，3.72(d，1H)，3.92(m，2H)，4.15(s，1H)，4.62(s，2H)，6.66(s，1H)，7.74(t，1H)，7.76(t，1H)，7.78(d，1H)，7.80(m，2H) LCMS譜MH+368，保留時間1.95分鐘，方法5分鐘堿式 (4-{4-[(異丙基磺?；?甲基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯
將(4-{4-[(異丙基磺酰基)甲基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)胺(1.5g，3.98mmol)溶于二噁烷(10mL)中。加入碳酸氫鈉(503mg，5.98mmol)，而后加入氯甲酸苯酯(0.502mL，3.98mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)2小時。真空除去溶劑，并將得到的油在10mL DCM和10mL水之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾，真空濃縮。對獲得的膏狀固體進(jìn)行硅膠色譜，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)白色固體(1.5g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.30(d，6H)，3.45(m，1H)，3.65(s，8H)，4.40(s，2H)，6.78(s，1H)，7.20(m，3H)，7.38(t，2H)，7.56(d，2H)，8.22(d，2H)，10.37(s，1H) LCMS譜MH+497，保留時間2.54分，方法5分鐘堿式 (4-{4-[(異丙基磺?；?甲基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)胺
將(4-{4-[(異丙基磺?；?甲基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯(2.7g，5.67mmol)溶于DCM(20mL)中，加入三氟乙酸(10mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后用DCM(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌。收集有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到所需要的物質(zhì)膏狀固體(2.1g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.35(d，6H)，3.50(m，1H)，3.67(m，4H)，3.72(m，4H)，4.41(s，2H)，5.57(s，2H)，6.60(d，2H)，6.70(s，1H)，8.03(d，2H) LCMS譜MH+377，保留時間1.61分鐘，方法5分鐘堿式 (4-{4-[(異丙基磺?；?甲基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯
將4-{2-氯-6-[(異丙基磺酰基)甲基]嘧啶-4-基}嗎啉(1.5g，4.69mmol)溶于18％DMF溶液(在7∶3∶2二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(36mL)的混合物中)中。然后加入{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}硼酸(1.67g，7.04mmol)、2M碳酸鈉溶液(12mL)和二氯雙(三苯基膦)鈀催化劑(165mg，0.23mmol)，在氮?dú)夥諊隆⒃?0℃回流反應(yīng)2小時。冷卻反應(yīng)至室溫，然后在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過濾，真空濃縮。將粗品油溶于DCM中，過濾，除去不溶性物質(zhì)。從濾液中沉淀出褐色固體，再次過濾濾液。分析固體，發(fā)現(xiàn)所需要的物質(zhì)(1.9g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.36(d，6H)，1.50(s，9H)，3.52(m，1H)，3.72(s，8H)，4.46(s，2H)，6.83(s，1H)，7.57(d，2H)，8.22(d，2H)，9.56(s，1H) LCMS譜MH+477，保留時間2.50分鐘，方法5分鐘堿式 4-{2-氯-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-4-基}嗎啉
將2，4-二氯-6-[(異丙基磺?；?甲基]嘧啶(2.65g，9.85mmol)溶于DCM(50mL)中，在-5℃攪拌(在氮?dú)夥諊?。加入三乙胺(1.5mL，10.84mmol)，得到澄清的褐色溶液。將嗎啉(0.86mL，9.85mmol)溶于DCM中，并逐滴加入，保持反應(yīng)低于-5℃。然后除去冷卻浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。然后用水(50mL)洗滌反應(yīng)混合物，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。對粗品進(jìn)行硅膠色譜，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)(2.5g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.30(d，6H)，3.42(m，1H)，3.62(s，4H)，3.68(m，4H)，4.42(s，2H)，6.95(s，1H) LCMS譜MH+320，保留時間1.51分鐘，方法5分鐘堿式 2，4-二氯-6-[(異丙基磺?；?甲基]嘧啶
將2，4-二氯-6-[(異丙硫基)甲基]嘧啶(6.2g，26.16mmol)溶于DCM(100mL)中，用10分鐘分批地加入3，5-二氯過氧苯甲酸(13.5g，78.4mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)4小時。然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌反應(yīng)混合物，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到膏狀固體。通過正相色譜純化，用0-50％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到所需要的物質(zhì)膏狀固體(5.3g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(d，6H)，3.43(m，1H)，4.77(s，2H)，7.87(s，1H) LCMS譜M-H 267，保留時間1.64分鐘，方法5分鐘堿式 2，4-二氯-6-[(異丙硫基)甲基]嘧啶
將6-[(異丙硫基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(8g，40mmol)加入到三氯氧磷(100mL)中，并將混合物回流加熱16小時。然后將反應(yīng)冷卻至室溫，真空除去過量三氯氧磷。將殘余物與甲苯(2×100mL)共沸，并溶于DCM中。然后將該混合物慢慢地傾倒在冰(1L)上，攪拌20分鐘，然后用DCM(3×500mL)提取，合并提取物，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到所需要的物質(zhì)棕色油(6.5g)。該物質(zhì)不用進(jìn)一步純化就可以使用。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(d，6H)，2.96(m，1H)，3.85(s，2H)，7.82(s，1H) LCMS譜保留時間2.51分鐘，方法5分鐘堿式 6-[(異丙硫基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
將6-(氯甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(8g，50mmol)溶于乙腈(200mL)中，加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(13mL，87.19mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)15分鐘。然后加入異丙硫醇(8.1mL，87.19mmol)，在室溫下進(jìn)一步攪拌反應(yīng)2小時。真空除去溶劑，將得到的棕色油溶于DCM中，用水洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾，真空濃縮。對得到的油進(jìn)行硅膠色譜，用0-10％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)白色固體(8g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(d，6H)，2.90(m，1H)，3.42(s，2H)，5.49(s，1H)，10.82(s，1H)，10.94(s，1H) LCMS譜M-H 199，保留時間0.63分鐘，方法5分鐘堿式 6-(氯甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮是可商購的物質(zhì)。
(4-{4-[(異丙基磺酰基)甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯
將(4-{4-[(異丙基磺?；?甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)胺(1.5g，3.84mmol)溶于二噁烷(10mL)中。加入碳酸氫鈉(485mg，5.76mmol)，而后加入氯甲酸苯酯(0.484mL，3.84mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)2小時。真空除去溶劑，并將得到的油在10mL DCM和10mL水之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾，真空濃縮。對獲得的膏狀固體進(jìn)行硅膠色譜，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)白色固體(1.8g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.18(d，3H)，1.30(m，6H)，3.17(m，2H)，3.44(m，2H)，3.58(m，1H)，3.70(d，1H)，3.92(m，1H)，4.12(d，1H)，4.41(s，2H)，6.74(s，1H)，7.20(m，3H)，7.38(t，2H)，7.56(d，2H)，8.22(d，2H)，10.37(s，1H) LCMS譜MH+511，保留時間2.67分鐘，方法5分鐘堿式 (4-{4-[(異丙基磺?；?甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)胺
將(4-{4-[(異丙基磺?；?甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯(3.2g，6.52mmol)溶于DCM(20mL)中，加入三氟乙酸(10mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后用DCM(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌。收集有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到所需要的物質(zhì)膏狀固體(2.4g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(d，3H)，1.35(m，6H)，3.19(m，1H)，3.49(m，2H)，3.64(m，1H)，3.77(d，1H)，3.97(m，1H)，4.14(d，1H)，4.41(s，2H)，4.45(m，1H)，5.56(s，2H)，6.60(d，2H)，6.66(s，1H)，8.02(d，2H) LCMS譜MH+391，保留時間1.84分鐘，方法5分鐘堿式 (4-{4-[(異丙基磺?；?甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯
將(3S)-4-{2-氯-6-[(異丙基磺?；?甲基]嘧啶-4-基}-3-甲基嗎啉(2.0g，5.99mmol)溶于18％DMF溶液(在7∶3∶2二甲氧基乙烷∶水∶乙醇的混合物(16mL)中)中。然后加入{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}硼酸(2.13g，8.99mmol)、2M碳酸鈉溶液(8mL)和二氯雙(三苯基膦)鈀催化劑(211mg，0.30mmol)，在氮?dú)夥諊?、?0℃回流反應(yīng)2小時。冷卻反應(yīng)至室溫，然后在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過濾，真空濃縮。對獲得的膏狀固體進(jìn)行硅膠色譜，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)褐色固體(3.2g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.36(m，6H)，1.50(s，9H)，3.24(m，4H)，3.51(m，2H)，3.65(m，1H)，3.78(d，1H)，3.99(m，1H)，4.18(d，1H)，4.47(s，2H)，6.79(s，1H)，7.57(d，2H)，8.21(d，2H)，9.55(s，1H) LCMS譜MH+491，保留時間2.67分鐘，方法5分鐘堿式 (3S)-4-{2-氯-6-[(異丙基磺?；?甲基]嘧啶-4-基}-3-甲基嗎啉
將2，4-二氯-6-[(異丙基磺?；?甲基]嘧啶(2.65g，9.85mmol)溶于DCM(50mL)中，在-5℃攪拌(在氮?dú)夥諊?。加入三乙胺(1.5mL，10.84mmol)，得到澄清的褐色溶液。將3S-3-甲基嗎啉(997mg，9.85mmol)溶于DCM中，并逐滴加入，保持反應(yīng)低于-5℃。然后除去冷卻浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。然后用水(50mL)洗滌反應(yīng)混合物，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。對粗品進(jìn)行硅膠色譜，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)白色固體(2g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(d，3H)，1.31(d，6H)，3.22(m，1H)，3.43(m，2H)，3.60(m，1H)，3.74(d，1H)，3.98(m，1H)，4.30(s，1H)，4.43(s，2H)，6.91(s，1H) LCMS譜MH+332，保留時間1.70分鐘，方法5分鐘堿式 實施例21 3-甲基-1-[4-[4-(2-甲基磺?；?2-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]脲
將(4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯(116mg，0.22mmol)溶于DMF(3mL)中。加入三乙胺(0.098mL，0.7mmol)，而后加入甲胺(2M，在THF中，0.6mL，1.17mmol)。將混合物在50℃下攪拌1小時。濃縮反應(yīng)，通過制備HPLC純化，得到所需要的物質(zhì)白色固體(54mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.77(s，6H)，2.66(d，3H)，3.04(s，3H)，3.73(s，8H)，6.06(m，1H)，6.79(s，1H)，7.51(d，2H)，8.24(d，2H)，8.74(s，1H) LCMS譜MH+434，保留時間1.64分鐘，方法5分鐘堿式 用類似的方式，由(4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯或(4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯和合適的胺制備下列化合物。



實施例21a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.07(t，3H)，1.77(s，6H)，3.04(s，3H)，3.13(m，2H)，3.73(s，8H)，6.15(t，1H)，6.79(s，1H)，7.50(d，2H)，8.24(d，2H)，8.66(s，1H) 實施例21b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.42(m，2H)，0.65(m，2H)，1.77(s，6H)，2.57(m，1H)，3.04(s，3H)，3.73(s，8H)，6.43(d，1H)，6.79(s，1H)，7.51(d，2H)，8.24(d，2H)，8.54(s，1H) 實施例21c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.77(s，6H)，2.18(s，6H)，2.34(t，2H)，3.04(s，3H)，3.19(m，2H)，3.73(s，8H)，6.15(t，1H)，6.79(s，1H)，7.49(d，2H)，8.24(d，2H)，8.90(s，1H) 實施例21d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.40(m，2H)，1.77(s，6H)，2.03(m，2H)，2.17(s，3H)，2.45(m，2H)，2.67(m，2H)，3.04(s，3H)，3.47(m，1H)，3.73(s，8H)，6.18(d，1H)，6.79(s，1H)，7.48(d，2H)，8.24(d，2H)，8.57(s，1H) 實施例21e1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.77(s，6H)，3.04(s，3H)，3.27(m，2H)，3.29(s，3H)，3.40(t，2H)，3.73(s，8H)，6.26(t，1H)，6.79(s，1H)，7.49(d，2H)，8.24(d，2H)，8.79(s，1H) 實施例21f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.16(d，3H)，1.70(s，6H)，2.59(d，3H)，2.96(s，3H)，3.16(m，1H)，3.43(m，1H)，3.58(m，1H)，3.70(d，1H)，3.91(m，1H)，4.16(d，1H)，4.53(s，1H)，5.99(m，1H)，6.66(s，1H)，7.44(d，2H)，8.16(d，2H)，8.67(s，1H) 實施例21g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.00(t，3H)，1.16(d，3H)，1.70(d，6H)，2.96(s，3H)，3.06(m，2H)，3.16(m，1H)，3.43(m，1H)，3.58(m，1H)，3.70(d，1H)，3.91(m，1H)，4.16(d，1H)，4.52(s，1H)，6.09(t，1H)，6.67(s，1H)，7.43(d，2H)，8.16(d，2H)，8.59(s，1H) 實施例21h1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.42(m，2H)，0.65(m，2H)，1.23(d，3H)，1.78(d，6H)，2.56(m，1H)，3.03(s，3H)，3.23(m，1H)，3.50(m，1H)，3.65(m，1H)，3.78(d，1H)，3.98(m，1H)，4.23(d，1H)，4.60(s，1H)，6.43(d，1H)，6.74(s，1H)，7.51(d，2H)，8.24(d，2H)，8.54(s，1H) 實施例21i1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(d，3H)，1.77(d，6H)，2.18(s，6H)，2.34(t，2H)，3.03(s，3H)，3.19(m，3H)，3.49(m，1H)，3.65(m，1H)，3.77(d，1H)，3.98(m，1H)，4.23(d，1H)，4.59(s，1H)，6.16(t，1H)，6.73(s，1H)，7.49(d，2H)，8.23(d，2H)，8.90(s，1H) 實施例21j1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(s，3H)，1.41(m，2H)，1.78(d，6H)，1.81(m，2H)，2.02(t，2H)，2.16(s，3H)，2.64(m，2H)，3.03(s，3H)，3.22(m，1H)，3.50(m，2H)，3.65(m，1H)，3.78(d，1H)，3.98(m，1H)，4.23(d，1H)，4.61(s，1H)，6.18(d，1H)，6.74(s，1H)，7.48(d，2H)，8.23(d，2H)，8.57(s，1H) 實施例21k1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(d，3H)，1.77(d，6H)，3.03(s，3H)，3.21(m，2H)，3.27(m，1H)，3.40(t，2H)，3.48(m，2H)，3.65(m，1H)，3.72(d，1H)，3.97(m，1H)，4.23(d，1H)，4.60(s，1H)，6.26(t，1H)，6.74(s，1H)，6.86(s，1H)，7.49(d，2H)，8.24(d，2H)，8.78(s，1H) 試驗(a)實施例(21)0.05μM；實施例(21a)0.73μM；實施例(21b)0.36μM；實施例(21c)0.48μM；實施例(21d)0.27μM；實施例(21e)1μM；實施例(21f)0.017μM；實施例(21g)0.02μM；實施例(21h)0.028μM；實施例(21i)0.076μM；實施例(21j)0.51μM；實施例(21k)0.31μM。
(4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯和(4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
(4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯
將(4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)胺(1.5g，3.98mmol)溶于二噁烷(15mL)中。加入碳酸氫鈉(503mg，5.98mmol)，而后加入氯甲酸苯酯(0.502mL，3.98mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)2小時。真空除去溶劑，并將得到的油在20mL DCM和20mL水之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾，真空濃縮。對獲得的膏狀固體進(jìn)行硅膠色譜，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)白色固體(700mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，3H)，3.17(m，1H)，3.48(m，1H)，3.63(m，1H)，3.76(d，1H)，3.97(m，1H)，4.11(d，1H)，4.37(s，1H)，4.72(s，2H)，6.65(s，1H)，7.27(m，3H)，7.45(t，2H)，7.51(d，2H)，7.62(t，2H)，7.74(t，1H)，7.82(d，2H)，7.90(d，2H)，10.38(s，1H) LCMS譜MH+545，保留時間2.7分鐘，方法5分鐘堿式 (4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)胺
將(4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯(2.6g，5.46mmol)溶于DCM(20mL)中，并加入三氟乙酸(10mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后用DCM(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌。收集有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到所需要的物質(zhì)膏狀固體(2.1g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.75(s，6H)，3.03(s，3H)，3.71(s，8H)，5.56(s，2H)，6.61(d，2H)，6.69(s，1H)，8.07(d，2H) LCMS譜MH+377，保留時間1.84分鐘，方法5分鐘堿式 (4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯
將(3S)-4-{2-氯-6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]嘧啶-4-基}-3-甲基嗎啉(1.75g，5.47mmol)溶于18％DMF(在7∶3∶2二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(18mL)的混合物中)溶液中。然后加入[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(2.62g，8.2mmol)、2M碳酸鈉溶液(8mL)和二氯雙(三苯基膦)鈀催化劑(192mg，0.27mmol)，在氮?dú)夥諊?、?0℃將反應(yīng)回流2小時。冷卻反應(yīng)至室溫，然后在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過濾，真空濃縮。對粗品進(jìn)行硅膠色譜，用0-30％乙酸乙酯/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)白色固體(2.6g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.50(s，9H)，1.77(s，6H)，3.04(s，3H)，3.73(s，8H)，6.80(s，1H)，7.57(d，2H)，8.26(d，2H)，9.54(s，1H) LCMS譜MH+477，保留時間2.66分鐘，方法5分鐘堿式 4-{2-氯-6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]嘧啶-4-基}嗎啉
將4-{2-氯-6-[(甲基磺?；?甲基]嘧啶-4-基}嗎啉(2.9g，9.94mmol)溶于DMF(20mL)中，并將反應(yīng)冷卻至-5℃。將叔丁醇鈉(956mg，9.94mmol)加入到反應(yīng)中，而后加入碘甲烷(0.6mL，9.94mmol)，保持溫度在-5℃。然后加入第二個等量的叔丁醇鈉(956mg，9.94mmol)和碘甲烷(0.6mL，9.94mmol)，在-5℃攪拌反應(yīng)1小時，然后在室溫下攪拌4小時。加入DCM(20mL)，用2M HCl水溶液(20mL)洗滌反應(yīng)。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾，真空濃縮。對粗品進(jìn)行硅膠色譜，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)白色固體(1.7g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.68(s，6H)，2.99(s，3H)，3.67(s，8H)，6.91(s，1H) LCMS譜MH+320，保留時間1.67分鐘，方法5分鐘堿式 (4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯
將(4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)胺(3.6g，8.77mmol)溶于二噁烷(20mL)中。加入碳酸氫鈉(1.1g，13.15mmol)，而后加入氯甲酸苯酯(1.1mL，8.77mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)2小時。真空除去溶劑，并將得到的油在20mL DCM和20mL水之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾，真空濃縮。對獲得的膏狀固體進(jìn)行硅膠色譜，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)白色固體(2g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(d，3H)，1.78(d，6H)，3.04(s，3H)，3.24(m，1H)，3.51(m，1H)，3.65(m，1H)，3.78(d，1H)，3.96(m，1H)，4.25(d，1H)，4.61(s，1H)，6.77(s，1H)，7.27(m，3H)，7.45(m，2H)，7.64(d，2H)，8.34(d，2H)，10.43(s，1H) LCMS譜MH+511，保留時間2.7分鐘，方法5分鐘堿式 (4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)胺
將(3S)-4-{2-氯-6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]嘧啶-4-基}-3-甲基嗎啉(2.2g，6.59mmol)溶于18％DMF(在7∶3∶2二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(18mL)的混合物中)溶液中。然后加入[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(2.17g，9.89mmol)、2M碳酸鈉溶液(8mL)和二氯雙(三苯基膦)鈀催化劑(232mg，0.33mmol)，在氮?dú)夥諊?、?0℃將反應(yīng)回流2小時。冷卻反應(yīng)至室溫，然后在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過濾，真空濃縮。對粗品固體進(jìn)行硅膠色譜，用0-10％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)棕色油(3.6g)。
LCMS譜MH+389，保留時間1.00分鐘，方法5分鐘堿式 (3S)-4-{2-氯-6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]嘧啶-4-基}-3-甲基嗎啉
將(3S)-4-{2-氯-6-[(甲基磺酰基)甲基]嘧啶-4-基}-3-甲基嗎啉(2.1g，6.87mmol)溶于DMF(20mL)中，并將反應(yīng)冷卻至-5℃。將叔丁醇鈉(650mg，6.87mmol)加入到反應(yīng)中，而后加入碘甲烷(0.4mL，6.87mmol)，保持溫度在-5℃。然后加入第二個等量的叔丁醇鈉(650mg，6.87mmol)和碘甲烷(0.4mL，6.87mmol)，在-5℃攪拌反應(yīng)1小時，然后在室溫下攪拌4小時。加入DCM(20mL)，用2M鹽酸水溶液(20mL)洗滌反應(yīng)。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾，真空濃縮。對粗品固體進(jìn)行硅膠色譜，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)(2.2g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(d，3H)，1.68(s，6H)，2.74(s，3H)，3.21(m，1H)，3.45(m，1H)，3.59(m，1H)，3.73(d，1H)，3.94(m，1H)，4.07(d，1H)，4.45(s，1H)，6.86(s，1H) LCMS譜MH+334，保留時間1.85分鐘，方法5分鐘堿式 實施例22 1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2-噁唑-3-基)脲
將N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(170mg，0.35mmol)溶于DMF(1.5mL)中。加入三乙胺(0.147mL，1.06mmol)。加入1，2-噁唑-3-胺(198mg，2.35mmol)，在60℃攪拌反應(yīng)2小時。蒸干反應(yīng)，通過反相色譜純化，得到所需要的物質(zhì)白色固體(81mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(3H，m)，3.21(3H，s)，3.23-3.26(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.68(1H，m)，3.79(1H，d)，3.98-4.01(1H，m)，4.17-4.20(1H，m)，4.50(3H，s)，6.81(1H，s)，6.87(1H，d)，7.58(2H，d)，8.29(2H，d)，8.75(1H，d)，9.07(1H，s)，9.62(1H，s) LCMS譜MH+473，保留時間1.63分鐘，方法酸式監(jiān)控。
用類似的方式，由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合適的胺制備下列化合物。


實施例22a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，d)，3.22(3H，s)，3.24-3.26(1H，m)，3.48-3.55(1H，m)，3.65-3.68(1H，m)，3.79(1H，d)，3.98-4.02(1H，m)，4.20(1H，d)，4.51(3H，s)，6.82(1H，s)，7.16(1H，t)，7.71-7.73(2H，m)，8.30-8.33(2H，m)，8.70(2H，d)，10.21(1H，s)，11.63(1H，s) 實施例22b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(3H，m)，2.23(6H，s)，3.21(3H，s)，3.23(1H，d)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17-4.20(1H，m)，4.49(3H，s)，6.79(1H，s)，7.08(3H，d)，7.55-7.59(2H，m)，7.78(1H，s)，8.23-8.27(2H，m)，9.00(1H，s) 實施例22c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，d)，3.22(3H，s)，3.24(1H，d)，3.48-3.55(1H，m)，3.64-3.68(1H，m)，3.79(1H，d)，3.98-4.02(1H，m)，4.19(1H，d)，4.51(3H，s)，6.24(1H，d)，6.81(1H，s)，7.56(1H，t)，7.70(2H，d)，8.28-8.30(2H，m)，9.28(1H，s) 實施例22d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，2.38(3H，d)，3.21(3H，s)，3.23(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.68(1H，m)，3.79(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.50(3H，s)，6.57(1H，d)，6.81(1H，s)，7.56(2H，d)，8.27-8.29(2H，m)，9.05(1H，d)，9.46(1H，s) 實施例22e1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，2.37(3H，s)，3.21(3H，s)，3.22-3.26(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，s)，4.49(3H，s)，6.80(1H，s)，7.55-7.58(2H，m)，8.18(1H，s)，8.25-8.27(2H，m)，8.67(1H，d)，8.99(1H，s) 實施例22f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，3.21(3H，s)，3.22-3.26(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.77-3.30(1H，m)3.79(3H，s)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，s)，4.49(3H，s)，6.79(1H，s)，7.38(1H，d)，7.53-7.57(2H，m)，7.76(1H，s)，8.23-8.26(2H，m)，8.39(1H，s)，8.84(1H，s) 實施例22g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，3.21(3H，s)，3.23-3.26(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.68(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.50(3H，s)，6.25-6.27(1H，m)，6.46(1H，d)，6.81(1H，s)，7.25(1H，d)，7.55-7.57(2H，m)，8.27-8.29(2H，m)，8.92(1H，s)，9.05(1H，s)，11.04(1H，s) 實施例22h1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，2.01(3H，s)，2.10(3H，s)，3.21(3H，s)，3.25(1H，d)，3.47-3.54(1H，m)，3.64(3H，s)，3.66-3.70(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.49(3H，s)，6.78(1H，s)，7.48(1H，s)，7.53-7.57(2H，m)，8.22-8.24(2H，m)，8.80(1H，s) 實施例22i1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，2.03(3H，s)，2.09(3H，s)，3.21(3H，s)，3.25(1H，d)，3.47-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.49(3H，s)，6.78(1H，s)，7.44(1H，s)，7.55(2H，d)，8.23(2H，d)，8.81(1H，s)，12.04(1H，s) 試驗(a)實施例(22a)0.06μM；實施例(22b)1.6μM；實施例(22d)0.0048μM；實施例(22e)0.56μM；實施例(22f)0.091μM；實施例(22g)0.0045μM；實施例(22h)1.5μM；實施例(22i)4.3μM。
試驗(c)實施例(22c)0.21μM。
先前描述了N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備。
實施例23 3-甲基-1-[1-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]脲
將N-[1-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸苯酯(220mg，0.45mmol)溶于DMF(3mL)中。加入三乙胺(0.188mL，1.35mmol)，而后加入2M甲胺/THF(1.2mL，2.25mmol)。將混合物在50℃下攪拌3小時。蒸干反應(yīng)混合物，通過正相色譜純化，使用0-6％甲醇/DCM梯度，得到油，將其用二乙醚研磨，得到所需要的物質(zhì)白色固體(153mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.20-1.27(2H，m)，1.77(2H，d)，2.54(3H，d)，2.99(2H，d)，3.08(1H，d)，3.12(3H，s)，3.37-3.40(1H，m)，3.43(1H，d)，3.57(1H，d)，3.71(1H，d)，3.91(1H，d)，3.94(1H，d)，4.23(2H，s)，4.26(1H，d)，4.42(2H，d)，5.57(1H，q)，5.83(1H，d)，6.14(1H，s) LCMS譜MH+427，保留時間0.85分鐘，方法5分鐘酸式方法 用類似的方式，由N-[1-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸苯酯和合適的胺制備下列化合物。

實施例23a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.98(3H，t)，1.13-1.18(3H，m)，1.20-1.26(2H，m)，1.77(2H，d)，2.97-3.03(4H，m)，3.05-3.10(1H，m)，3.12(3H，s)，3.38-3.45(1H，m)，3.55-3.59(1H，m)，3.63(1H，t)，3.71(1H，d)，3.92(1H，d)，3.92(1H，d)，4.23(2H，s)，4.27(1H，m)，4.41(2H，d)，5.64(1H，t)，5.77(1H，d)，6.14(1H，s) 試驗(a)實施例(23)5.6μM；實施例(23a)3.7μM。
N-[1-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[1-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸苯酯
將1-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-胺(500mg，1.35mmol)溶于二噁烷(10mL)中。加入碳酸氫鈉(171mg，1.50mmol)。然后用2分鐘逐滴加入苯基氯甲酸酯(0.171mL，1.35mmol)。將漿液在室溫下攪拌3小時。加入氯甲酸苯酯(0.021mL，0.27mmol)和碳酸氫鈉(21mg，0.12mmol)。在室溫下繼續(xù)攪拌1小時，蒸干反應(yīng)混合物，并在水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)之間分配。用第二部分的乙酸乙酯(10mL)提取水。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物，蒸發(fā)，得到所需要的物質(zhì)泡沫(701mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.34-1.44(2H，m)，1.86(2H，d)，2.99(2H，d)，3.11(1H，d)，3.13(3H，s)，3.40-3.46(1H，m)，3.60(2H，d)，3.72(2H，d)，3.91-3.96(2H，m)，4.25(2H，s)，4.28(1H，m)，4.52(2H，d)，6.16(1H，s)，7.10(2H，d)，7.20(1H，t)，7.38(2H，t)，7.76(1H，d) LCMS譜MH+490，保留時間1.58分鐘，方法酸式監(jiān)控。
1-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]哌啶-4-胺
將N-[1-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁基酯(1.30g，2.77mmol)溶于甲醇(10mL)中。加入4M鹽酸/二噁烷(10mL)。將反應(yīng)在室溫下攪拌3小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，直到達(dá)到pH7為止，真空除去有機(jī)溶劑。加入水(20mL)，將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯(50mL)中。用第二部分的乙酸乙酯(25mL)提取水層。蒸發(fā)合并的有機(jī)物，得到所需要的物質(zhì)黃色泡沫(1.05g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.69-1.73(2H，m)，2.75-2.80(1H，m)，2.87-2.94(2H，m)，3.07(1H，d)，3.11(1H，m)，3.12(3H，s)，3.39-3.45(1H，m)，3.55-3.62(1H，m)，3.69-3.73(1H，m)，3.90-3.94(2H，m)，4.22(2H，s)，4.26(1H，s)，4.43(1H，s)，4.46(1H，d)，6.12(1H，s) LCMS譜MH+370，保留時間0.48分鐘，方法酸式監(jiān)控。
N-[1-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁基酯
2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(1.00g，3.27mmol)、碳酸鉀(498mg，3.60mmol)和N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁基酯(721mg，3.60mmol)。加入乙腈(10mL)，并將混合物回流加熱4小時。蒸發(fā)乙腈，剩下白色固體，將其在水(40mL)和乙酸乙酯(60mL)之間分配。分離各相，用第二部分乙酸乙酯(40mL)提取水層。蒸干合并的有機(jī)物，得到所需要的物質(zhì)膏狀固體(1.32g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.18(3H，m)，1.23-1.31(2H，m)，1.39(9H，s)，1.74(2H，d)，2.91(2H，t)，3.06-3.09(1H，m)，3.11(3H，s)，3.39-3.44(1H，m)，3.49(1H，s)，3.55-3.59(1H，m)，3.71(1H，d)，3.90(1H，d)，3.94(1H，d)，4.23(2H，s)，4.26(1H，d)，4.50(2H，d)，6.14(1H，s)，6.78(1H，d) LCMS譜MH+470，保留時間1.39分鐘，方法酸式監(jiān)控。
先前描述了2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶的制備。
實施例24 1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-吡啶-2-基乙基)脲
將N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(242mg，0.50mmol)溶于DMF(1.5mL)中。加入三乙胺(0.209mL，1.50mmol)。加入2-吡啶-2-基乙胺(306mg，2.50mmol)。在40℃攪拌反應(yīng)2小時。通過反相色譜純化反應(yīng)混合物，得到所需要的物質(zhì)白色固體(239mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，2.94(2H，t)，3.21(3H，s)，3.22-3.26(1H，m)，3.48(1H，d)，3.50-3.54(2H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.17(1H，d)，4.48(3H，s)，6.26(1H，t)，6.77(1H，s)，7.22-7.26(1H，m)，7.30(1H，d)，7.47-7.51(2H，m)，7.71-7.75(1H，m)，8.19-8.22(2H，m)，8.52-8.54(1H，m)，8.77(1H，s) LCMS譜MH+511，保留時間1.67分鐘，方法5分鐘堿式方法 用類似的方式，由合適的氨基甲酸酯和合適的胺制備下列化合物。









實施例24a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，3.21(3H，s)，3.22-3.26(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.35(2H，d)，4.48(3H，s)，6.77(1H，t)，6.78(1H，s)，7.35-7.38(1H，m)，7.52(2H，d)，7.71-7.74(1H，m)，8.22(2H，d)，8.46-8.47(1H，m)，8.55(1H，d)，8.88(1H，s) 實施例24b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，2.67(2H，t)，3.21(3H，s)，3.24(1H，d)，3.34-3.39(2H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.17(1H，d)，4.48(3H，s)，6.23(1H，t)，6.77(1H，s)，6.83(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，7.55(1H，d)，8.21(2H，s)，8.79(1H，s)，11.81(1H，s) 實施例24c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，2.48(3H，s)，3.21(3H，s)，3.22-3.26(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.17(1H，d)，4.45(2H，d)，4.49(3H，s)，6.78(1H，s)，6.85(1H，t)，7.50-7.53(2H，m)，8.21-8.23(2H，m)，8.49-8.51(2H，m)，9.01(1H，s) 實施例24d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，3.21(3H，s)，3.25(1H，d)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.44(2H，d)，4.49(3H，s)，6.78(1H，s)，6.84(1H，t)，7.27-7.30(1H，m)，7.37(1H，d)，7.51-7.55(2H，m)，7.76-7.80(1H，m)，8.22(2H，d)，8.53-8.55(1H，m)，9.04(1H，s) 實施例24e1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，3.21(3H，s)，3.23-3.26(1H，m)，3.50-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97(1H，d)，4.00-4.19(1H，m)，4.36(2H，d)，4.48(2H，s)，4.49(1H，s)，6.78(1H，s)，6.81(1H，t)，7.30-7.31(2H，m)，7.51-7.55(2H，m)，8.21-8.24(2H，m)，8.51-8.52(2H，m)，8.96(1H，s) 實施例24f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，3.21(3H，s)，3.24(1H，d)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.74(3H，s)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.25(2H，d)，4.48-4.48(2H，m)，6.59(1H，t)，6.78(1H，s)，6.89-6.92(2H，m)，7.23-7.26(2H，m)，7.50-7.52(2H，m)，8.20-8.23(2H，m)，8.76(1H，s) 實施例24g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，3.24(1H，d)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.76(1H，s)，3.79(3H，s)，3.97-4.01(1H，m)，4.13(2H，d)，4.19(1H，s)，4.48(2H，s)，4.49(1H，s)，6.42(1H，t)，6.77(1H，s)，7.35(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，7.59(1H，s)，8.20-8.22(2H，m)，8.69(1H，s) 實施例24h1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，2.38(3H，s)，3.25(1H，d)，3.48-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.32(2H，d)，4.48(2H，s)，4.49(1H，s)，6.16(1H，d)，6.71(1H，t)，6.78(1H，s)，7.50-7.53(2H，m)，8.21-8.24(2H，m)，8.91(1H，s) 實施例24i1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，2.88(6H，s)，3.21(3H，s)，3.25(1H，d)，3.50-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.25(2H，d)，4.48(1H，d)，4.49(2H，s)，6.59(2H，t)，6.63(1H，d)，6.68(1H，d)，6.78(1H，s)，7.14(1H，t)，7.51(2H，d)，8.22(2H，d)，8.77(1H，s) 實施例24j1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，3.21(3H，d)，3.23-3.26(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，378(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，s)，4.49(1H，d)，4.49(2H，s)，4.54(2H，d)，6.78(1H，s)，6.80(1H，t)，7.50-7.54(2H，m)，7.79(1H，d)，8.21-8.24(2H，m)，8.87(1H，s)，8.97(1H，d) 實施例24k1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，2.69(3H，d)，3.19(1H，d)，3.25(3H，s)，3.48(1H，d)，3.63(1H，d)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.12(1H，s)，4.44(1H，m)，4.48(2H，s)，6.49(1H，d)，6.72(1H，s)，6.78(1H，s)，8.44(1H，d)，9.30(1H，s) 實施例24l1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.08(3H，t)，1.25(3H，d)，3.12-3.19(2H，m)，3.23(3H，s)，3.24(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.12(1H，s)，4.45(1H，m)，4.48(2H，s)，6.46(1H，d)，6.78(1H，s)，6.89(1H，s)，8.44(1H，d)，9.22(1H，s) 實施例24m1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.43(2H，m)，0.64-0.69(2H，m)，1.25(3H，d)，2.56-2.60(1H，m)，3.22(3H，s)，3.25(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.12(1H，s)，4.45(1H，s)，4.48(2H，s)，6.47(1H，d)，6.78(1H，s)，7.09(1H，s)，8.44(1H，d)，9.16(1H，s) 實施例24n1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.18-1.24(2H，m)，1.64(6H，s)，1.77(2H，d)，2.54(3H，d)，2.98(3H，s)，3.02(2H，t)，3.08-3.12(1H，m)，3.39-3.45(1H，m)，3.55-3.60(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.69-3.74(1H，m)，3.90-3.93(1H，m)，3.98(1H，d)，4.36(1H，d)，4.42(2H，d)，5.57(1H，q)，5.82(1H，s)，6.14(1H，s) 實施例24o1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.98(3H，t)，1.15(3H，t)，1.20-1.27(2H，m)，1.64(6H，s)，1.77(2H，d)，2.98(4H，s)，3.00-3.02(2H，m)，3.05(1H，d)，3.08-3.12(1H，m)，3.39-3.45(1H，m)，3.55-3.60(1H，m)，3.64(1H，d)，3.71(1H，d)，3.90-3.93(1H，m)，3.99(1H，d)，4.36(1H，d)，4.42(2H，d)，5.64(1H，t)，5.76(1H，d)，6.14(1H，s) 實施例24p1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.29-0.33(2H，m)，0.53-0.57(2H，m)，1.16(3H，d)，1.31(2H，m)，1.64(6H，s)，1.76(2H，d)，2.09(3H，s)，2.37-2.43(1H，m)，2.75(1H，s)，2.98(3H，s)，2.96-3.01(1H，m)，3.05-3.12(1H，m)，3.39-3.45(1H，m)，3.55-3.59(1H，m)，3.66(1H，t)，3.71(1H，d)，3.90-3.93(1H，m)，3.99(1H，d)，4.36(1H，d)，4.44(2H，d)，5.72(1H，d)，5.97(1H，d)，6.14(1H，s) 實施例24q1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.18-1.27(2H，m)，1.64(6H，s)，1.78(2H，d)，2.98(3H，s)，3.00(1H，s)，3.03(1H，d)，3.08-3.12(1H，m)，3.39-3.45(1H，m)，3.58(1H，d)，3.65(1H，t)，3.71(1H，t)，3.78(3H，s)，3.89-3.93(1H，m)，4.00(3H，d)，4.35(1H，s)，4.41(2H，d)，5.82(1H，d)，5.89(1H，t)，6.14(1H，s)，7.28(1H，s)，7.51(1H，s) 實施例24r1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.47-0.50(2H，m)，0.66-0.71(2H，m)，1.25(3H，d)，2.61-2.67(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.19(1H，d)，4.49(3H，d)，6.83(1H，s)，7.54(1H，d)，8.10(1H，s)，8.48-8.51(1H，m)，9.09(1H，d)，9.32(1H，s) 實施例24s1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.78(6H，s)，3.04(3H，s)，3.19-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.25(1H，d)，4.61(1H，s)，6.77(1H，s)，6.87(1H，d)，7.58(2H，d)，8.31(2H，d)，8.75(1H，d)，9.07(1H，s)，9.61(1H，s) 實施例24t1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.78(6H，d)，2.38(3H，d)，3.04(3H，s)，3.19-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.24(1H，d)，4.61(1H，d)，6.57(1H，d)，6.77(1H，s)，7.55-7.58(2H，m)，8.31(2H，d)，9.05(1H，s)，9.46(1H，s) 實施例24u1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.78(6H，d)，3.04(3H，s)，3.19-3.25(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.83(3H，s)，3.97-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.61(1H，s)，6.76(1H，s)，6.80(1H，d)，7.57(2H，d)，7.83-7.86(1H，m)，8.21(1H，d)，8.29(2H，d)，8.62(1H，s)，8.97(1H，s) 實施例24v1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.79(6H，d)，3.04(3H，s)，3.19-3.26(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.25(1H，d)，4.63(1H，s)，5.42(1H，s)，5.90(1H，d)，6.78(1H，s)，7.84(2H，d)，8.06(1H，d)，8.34(2H，d)，9.84(1H，s) 實施例24w1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.78(6H，d)，3.04(3H，s)，3.20-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.24(1H，d)，4.61(1H，s)，6.76(1H，s)，6.99(1H，t)，7.30(2H，d)，7.47(2H，d)，7.57(2H，d)，8.30(2H，d)，8.71(1H，s)，8.91(1H，s) 實施例24x1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.78(6H，d)，3.04(3H，s)，3.20-3.25(1H，m)，3.27(3H，s)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.24(1H，d)，4.61(1H，s)，6.76(1H，s)，6.99(1H，t)，7.30(2H，d)，7.47(2H，d)，7.57(2H，d)，8.30(2H，d)，8.71(1H，s)，8.91(1H，s) 實施例24y1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.78(6H，d)，3.04(3H，s)，3.19-3.26(1H，m)，3.48-3.54(1H，m)，3.64-3.68(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.25(1H，d)，4.62(1H，s)，6.77(1H，s)，7.61(2H，d)，7.71-7.76(1H，m)，7.78-7.82(1H，m)，8.29(1H，d)，8.32(2H，d)，9.38(1H，s)，9.87(1H，s) 實施例24z1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.77(6H，s)，3.00(3H，s)，3.02-3.23(1H，m)，3.46-3.51(1H，m)，3.64(1H，d)，3.76(1H，d)，3.80(3H，s)，3.95-3.98(1H，m)，4.28(1H，m)，4.29(2H，d)，4.63(1H，s)，6.83(1H，s)，7.39(1H，s)，7.63(1H，s)，9.25(1H，t)，9.36(2H，s)，10.09(1H，s) 實施例24aa1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.45(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.25(3H，d)，2.53-2.59(1H，m)，3.21(3H，s)，3.25(1H，d)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.68(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.49(3H，s)，6.44(1H，d)，6.78(1H，s)，7.52(2H，d)，8.22(2H，d)，8.55(1H，s) 實施例24ab1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.79(6H，d)，2.66(3H，d)，3.02(3H，s)，3.20-3.27(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.27(1H，d)，4.63(1H，s)，6.27(1H，q)，6.86(1H，s)，7.95-8.01(2H，m)，8.14(1H，s) 實施例24ac1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.25(3H，d)，1.79(6H，d)，3.01(3H，s)，3.09-3.15(2H，m)，3.20-3.27(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.27(1H，d)，4.63(1H，s)，6.36(1H，t)，6.85(1H，s)，7.95-8.01(2H，m)，8.05(1H，s) 實施例24ad1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.43-0.47(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.25(3H，d)，1.79(6H，d)，2.53-2.58(1H，m)，3.02(3H，s)，3.20-3.27(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.27(1H，d)，4.63(1H，s)，6.66(1H，d)，6.86(1H，s)，7.97(2H，d)，8.00(1H，s) 實施例24ae1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.79(6H，d)，3.02(3H，s)，3.20-3.27(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.81(3H，s)，3.97-4.01(1H，m)，4.12(2H，d)，4.27(1H，d)，4.63(1H，s)，6.63(1H，t)，6.86(1H，s)，7.35(1H，d)，7.58(1H，s)，7.97-8.01(2H，m)，8.09(1H，s) 實施例24af1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.15(3H，t)，1.25(3H，d)，1.78(6H，d)，3.02(3H，s)，3.20-3.24(1H，m)，3.27-3.29(2H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.28(1H，d)，4.64(1H，s)，6.84(1H，s)，9.06(1H，t)，9.39(2H，s)，10.01(1H，s) 實施例24ag1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.54-0.57(2H，m)，0.70-0.74(2H，m)，1.25(3H，d)，1.78(3H，s)，1.78(3H，s)，2.68-2.73(1H，m)，3.02(3H，s)，3.19-3.27(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.28(1H，d)，4.63(1H，s)，6.84(1H，s)，9.13(1H，d)，9.38(2H，s)，10.07(1H，s) 實施例24ah1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.78(3H，s)，1.78(3H，s)，2.76(3H，d)，3.03(3H，s)，3.20-3.26(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.25(1H，d)，4.62(1H，s)，6.80(1H，s)，7.42-7.45(1H，m)，8.15(1H，d)，8.52-8.55(1H，m)，9.14(1H，d)，9.48(1H，s) 實施例24ai1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.12(3H，t)，1.24(3H，d)，1.78(3H，s)，1.78(3H，s)，3.02(3H，s)，3.19-3.23(2H，m)，3.24-3.26(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.25(1H，d)，4.61(1H，s)，6.80(1H，s)，7.46-7.49(1H，m)，8.17(1H，t)，8.52-8.55(1H，m)，9.14(1H，d)，9.40(1H，s) 實施例24aj1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.47-0.51(2H，m)，0.67-0.71(2H，m)，1.24(3H，d)，1.78(3H，s)，1.78(3H，s)，2.61-2.67(1H，m)，3.02(3H，s)，3.19-3.26(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.26(1H，d)，4.62(1H，s)，6.80(1H，s)，7.53(1H，d)，8.16(1H，s)，8.53-8.56(1H，m)，9.13(1H，d)，9.33(1H，s) 實施例24ak1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.90(3H，t)，1.24(3H，d)，1.42-1.49(2H，m)，1.78(6H，d)，3.04(3H，s)，3.18-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.61(1H，d)，6.21(1H，t)，6.74(1H，s)，7.49-7.52(2H，m)，8.23-8.25(2H，m)，8.66(1H，s)) 實施例24al1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.12(6H，d)，1.24(3H，d)，1.77(3H，s)，1.78(3H，s)，3.04(3H，s)，3.21-3.24(1H，m)，3.48-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.76-3.81(2H，m)，3.97-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.60(1H，d)，6.07(1H，d)，6.74(1H，s)，7.47-7.51(2H，m)，8.23(2H，d)，8.55(1H，s) 實施例24am1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.59-1.66(2H，m)，1.78(6H，d)，1.84-1.89(2H，m)，2.19-2.25(2H，m)，3.04(3H，s)，3.21-3.25(1H，m)，3.48-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.15(1H，q)，4.23(1H，d)，4.60(1H，d)，6.47(1H，d)，6.74(1H，s)，7.49(2H，d)，8.24(2H，d)，8.58(1H，s) 實施例24an1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.25-1.25(5H，m)，1.78(6H，s)，3.04(3H，s)，3.19-3.24(1H，m)，3.40(2H，d)，3.50(1H，d)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.24(1H，d)，4.59(1H，s)，4.96(1H，t)，6.01(1H，s)，6.74(1H，s)，7.46(2H，d)，8.23(2H，d)，8.74(1H，s) 實施例24ao1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.78(6H，d)，3.04(3H，s)，3.19-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.36(2H，d)，4.60(1H，d)，6.75(1H，s)，6.78(1H，t)，7.36-7.39(1H，m)，7.53(2H，d)，7.72-7.75(1H，m)，8.25(2H，d)，8.46-8.48(1H，m)，8.55(1H，d)，8.88(1H，s) 實施例24ap1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，d)，1.24(3H，d)，1.77(3H，s)，1.78(3H，s)，3.04(3H，s)，3.19-3.25(1H，m)，3.34-3.42(2H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.65(1H，d)，3.70-3.74(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.60(1H，s)，4.79(1H，t)，6.10(1H，d)，6.74(1H，s)，7.49(2H，d)，8.24(2H，d)，8.73(1H，s) 實施例24aq1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.18-0.22(2H，m)，0.42-0.47(2H，m)，0.94-0.98(1H，m)，1.24(3H，d)，1.77(3H，s)，1.78(3H，s)，3.00(2H，t)，3.04(3H，s)，3.18-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.60(1H，s)，6.27(1H，t)，6.74(1H，s)，7.50(2H，d)，8.24(2H，d)，8.70(1H，s) 實施例24ar1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.76(3H，s)，1.77(3H，s)，3.04(3H，s)，3.20-3.24(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.36(2H，d)，4.60(1H，s)，6.74(1H，s)，6.83(1H，t)，7.30-7.31(2H，m)，7.51-7.55(2H，m)，8.23-8.26(2H，m)，8.51-8.52(2H，m)，9.01(1H，s) 實施例24as1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.56-1.62(2H，m)，1.76(3H，s)，1.77(3H，s)，3.04(3H，s)，3.14-3.19(2H，m)，3.20-3.24(1H，m)，3.44-3.47(2H，m)，3.49-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.22(1H，s)，4.52(1H，t)，4.59(1H，s)，6.22(1H，t)，6.74(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，8.23(2H，d)，8.75(1H，s) 實施例24at1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.88(6H，d)，1.22(3H，t)，1.66-1.73(1H，m)，1.74-1.76(3H，m)，1.77(3H，s)，2.94(2H，t)，3.04(3H，s)，3.20-3.24(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.22(1H，s)，4.60(1H，s)，6.26(1H，t)，6.74(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，8.23(2H，d)，8.68(1H，s) 實施例24au1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.76(3H，s)，1.77(3H，s)，3.04(3H，s)，3.17-3.24(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.32(2H，d)，4.60(1H，s)，6.64(1H，t)，6.74(1H，s)，6.83(1H，s)，7.04(1H，s)，7.50-7.53(2H，m)，8.22-8.26(2H，m)，8.96(1H，s)，11.87(1H，s) 實施例24av1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.76(3H，s)，1.77(3H，s)，3.04(3H，s)，3.17-3.24(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.76(1H，s)，3.79(3H，s)，3.96-4.00(1H，m)，4.12(2H，d)，4.23(1H，s)，4.60(1H，s)，6.44(1H，t)，6.74(1H，s)，7.35(1H，s)，7.50(2H，d)，7.60(1H，s)，8.24(2H，d)，8.74(1H，s) 實施例24aw1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.76(3H，s)，1.77(3H，s)，2.38(3H，d)，3.04(3H，s)，3.17-3.24(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，377(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.32(2H，d)，4.60(1H，s)，6.16(1H，d)，6.71(1H，s)，6.74(1H，s)，7.52(2H，d)，8.25(2H，d)，8.96(1H，s) 實施例24ax1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.44(3H，d)，1.76(3H，s)，1.76(3H，s)，3.03(3H，s)，3.19-3.24(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.65(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.23(1H，d)，4.59(1H，s)，4.88(1H，t)，6.74(1H，s)，6.81(1H，d)，7.36-7.39(1H，m)，7.48(2H，d)，7.75-7.78(1H，m)，8.23(2H，d)，8.45-8.47(1H，m)，8.59(1H，d)，8.71(1H，s) 實施例24ay1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.76(3H，s)，1.77(3H，s)，3.04(3H，s)，3.17-3.24(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.22-4.33(1H，m)，4.28(2H，d)，4.60(1H，s)，6.18(1H，s)，6.52(1H，s)，6.74(1H，s)，7.51(2H，d)，7.67(1H，s)，8.25(2H，d)，8.84(1H，s)，12.64(1H，s) 實施例24az1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.76(5H，m)，1.77(3H，s)，3.20(1H，d)，3.47-3.53(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.76-3.80(4H，m)，3.96-4.00(1H，m)，4.23(2H，d)，4.25(1H，s)，4.60(1H，s)，6.14(1H，d)，6.52(1H，t)，6.74(1H，s)，7.51(2H，d)，7.61(1H，d)，8.24(2H，d)，8.84(1H，s) 實施例24ba1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.77(3H，s)，1.77(3H，s)，2.95(6H，s)，3.04(3H，s)，3.20-3.24(1H，m)，3.49(1H，d)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.23(1H，s)，4.60(1H，s)，6.75(1H，s)，7.59(2H，d)，8.23(2H，d)，8.52(1H，s) 實施例24bb1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.77(3H，s)，1.77(3H，s)，3.04(3H，s)，3.17-3.24(1H，m)，3.45(4H，t)，3.49-3.52(1H，m)，3.61-3.63(4H，m)，3.65(1H，s)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.25(1H，d)，4.60(1H，s)，6.75(1H，s)，7.59(2H，d)，8.25(2H，d)，8.77(1H，s) 實施例24bc1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.29-1.38(2H，m)，1.75-1.77(2H，m)，1.77(3H，s)，1.77(3H，s)，3.04(4H，s)，3.07-3.11(2H，m)，3.16-3.24(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.67-3.70(1H，m)，3.77(1H，d)，3.85(2H，q)，3.96-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.60(1H，s)，4.74(1H，d)，6.74(1H，s)，7.58(2H，d)，8.23(2H，d)，8.72(1H，s) 實施例24bd1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.33-1.41(2H，m)，1.69-1.73(1H，m)，1.77(3H，s)，1.77(3H，s)，1.85-1.88(1H，m)，2.74-2.79(1H，m)，2.91-2.97(1H，m)，3.04(3H，s)，3.17-3.24(1H，m)，3.45-3.53(2H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.76(1H，s)，3.79(1H，t)，3.93-4.00(2H，m)，4.24(1H，d)，4.60(1H，s)，4.88(1H，d)，6.74(1H，s)，7.57-7.59(2H，m)，8.21-8.24(2H，m)，8.69(1H，s) 實施例24be1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，t)，1.76(3H，s)，1.77(3H，s)，2.15-2.23(2H，m)，3.04(3H，s)，3.18-3.24(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.98(5H，t)，4.22(1H，s)，4.60(1H，s)，6.74(1H，s)，7.62(2H，d)，8.22-8.25(2H，m)，8.59(1H，s) 實施例24bf1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.76(3H，s)，1.77(3H，s)，3.04(3H，s)，3.16-3.24(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.71-3.75(2H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.14-4.18(2H，m)，4.24(1H，d)，4.41-4.46(1H，m)，4.60(1H，s)，5.66(1H，d)，6.74(1H，s)，7.62(2H，d)，8.22-8.25(2H，m)，8.64(1H，s) 實施例24bg1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.68-0.72(2H，m)，0.90(2H，d)，1.23(3H，d)，1.77(3H，s)，1.78(3H，s)，2.70-2.74(1H，m)，2.87(3H，s)，3.04(3H，d)，3.17-3.24(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.25(1H，d)，4.59(1H，s)，6.75(1H，s)，7.63-7.66(2H，m)，8.24(2H，d)，8.43(1H，s) 實施例24bh1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.77(3H，s)，1.77(3H，s)，2.80(3H，d)，3.02(3H，s)，3.18-3.26(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.65(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.27(1H，d)，4.63(1H，s)，6.84(1H，s)，8.98(1H，d)，9.37(2H，s)，10.11(1H，s) 實施例24bi1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.78(6H，d)，3.02(3H，s)，3.18-3.26(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.80(3H，s)，3.96-4.00(1H，m)，4.24(2H，d)，4.27(1H，m)，4.61(1H，s)，6.79(1H，s)，7.38(1H，s)，7.49-7.52(1H，m)，7.62(1H，s)，8.36(1H，s)，8.53-8.56(1H，m)，9.12(1H，d)，9.45(1H，s)。
實施例24bj1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.77(6H，d)，3.03(3H，s)，3.17(2H，q)，3.23(1H，d)，3.46(2H，q)，3.49-3.53(1H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.23(1H，d)，4.60(1H，d)，4.73(1H，t)，6.25(1H，t)，6.74(1H，s)，7.50(2H，d)，8.24(2H，d)，8.81(1H，s) 試驗(a)實施例(24)0.34μM；實施例(24a)0.082μM；實施例(24b)0.038μM；實施例(24c)0.56μM；實施例(24d)4.4μM；實施例(24e)0.81μM；實施例(24f)4.5μM；實施例(24g)0.31μM；實施例(24h)4.4μM；實施例(24i)0.33μM；實施例(24j)0.22μM；實施例(24k)0.18μM；實施例(241)0.84μM；實施例(24m)0.65μM；實施例(24n)3.2μM；實施例(24o)3.4μM；實施例(24p)0.89μM；實施例(24q)5.8μM；實施例(24r)0.34μM；實施例(24s)0.0047μM；實施例(24t)0.012μM；實施例(24u)0.12μM；實施例(24v)0.055μM；實施例(24w)0.034μM；實施例(24x)0.1μM；實施例(24y)2.2μM；實施例(24z)037μM；實施例(24aa)0.11μM；實施例(24ab)0.042μM；實施例(24ac)0.048μM；實施例(24ad)0.51μM；實施例(24ae)0.24μM；實施例(24bh)0.012μM；實施例(24bi)0.43μM；實施例(24bj)0.051μM。
試驗(c)實施例(24af)1.4μM；實施例(24ag)0.32μM；實施例(24ah)0.51μM；實施例(24ai)0.26μM；實施例(24aj)0.45μM；實施例(24ak)0.21μM；實施例(24al)0.038μM；實施例(24am)0.21μM；實施例(24an)1.8μM；實施例(24ao)0.24μM；實施例(24ap)0.077μM；實施例(24aq)2μM；實施例(24ar)0.049μM；實施例(24as)0.22μM；實施例(24at)0.089μM；實施例(24au)2.4μM；實施例(24av)4.9μM；實施例(24aw)3.4μM；實施例(24ax)0.64μM；實施例(24ay)7.9μM；實施例(24az)5.6μM；實施例(24ba)5.1μM；實施例(24bb)7.8μM；實施例(24bc)0.69μM；實施例(24bd)3.2μM；實施例(24be)4.9μM；實施例(24bf)6.7μM；實施例(24bg)2.4μM。
先前描述了N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和(4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯的制備。
用與先前描述的N-[1-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸苯酯的類似方式，由合適的胺或苯胺制備下列氨基甲酸酯。


(S)-2，6-二氟-4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲基磺?；?丙-2-基)嘧啶-2-基)苯基氨基甲酸苯基酯1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.79(6H，d)，3.00(3H，s)，3.20-3.27(1H，m)，3.47-3.55(1H，m)，3.58(15H，s)，3.65(1H，d)，3.75(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.28(1H，d)，4.63(1H，s)，6.88(1H，s)，7.21(2H，d)，7.27(1H，t)，7.44(2H，t)，8.08(2H，d)，9.96(1H，s) 1-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]吡唑-3-胺的制備描述如下。
1-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]吡唑-3-胺
將2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(1.00g)、1H-吡唑-3-胺(300mg)和碳酸鉀(498mg)溶于丁腈(20mL)中。將混合物回流加熱24小時。將反應(yīng)用乙酸乙酯(20mL)稀釋，并用水(20mL)洗滌。用乙酸乙酯(20mL)提取水。將合并的有機(jī)提取物用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用硅膠色譜純化粗品，用0-5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)(635mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，3.20(3H，s)，3.24(1H，m)，3.43-3.50(1H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.75(1H，d)，3.94-3.98(1H，m)，4.06-4.12(1H，m)，4.43(1H，s)，4.43(2H，s)，5.25(2H，s)，5.75(1H，s)，5.80(1H，d)，6.66(1H，s)，8.26(1H，d) LCMS譜MH+490，保留時間1.58分鐘，方法酸式監(jiān)控 用與1-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]哌啶-4-胺類似的兩步方法，由(3S)-4-{2-氯-6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]嘧啶-4-基}-3-甲基嗎啉和N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁基酯制備1-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-胺。

1-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-胺1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，d)，1.75(6H，s)，1.83-1.87(2H，m)，2.88(1H，d)，2.91(5H，s)，2.94(1H，d)，3.17-3.25(1H，m)，3.50-3.57(1H，m)，3.68(1H，d)，3.70(2H，s)，3.75-3.77(1H，m)，3.92(1H，s)，3.95-3.99(2H，m)，4.30(1H，d)，4.61(2H，d)，6.06(1H，s) N-[1-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁基酯1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(5H，d)，1.27(2H，d)，1.30-1.35(2H，m)，1.45(9H，s)，1.54(6H，s)，1.98(2H，d)，2.04(4H，s)，2.90(3H，s)，2.95-3.01(2H，m)，3.17-3.24(1H，m)，3.50-3.57(1H，m)，3.66-3.70(2H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(2H，m)，4.29(1H，d)，4.56(2H，d)，6.07(1H，s) 先前描述了(3S)-4-{2-氯-6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]嘧啶-4-基}-3-甲基嗎啉的制備。
用與(4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)胺類似的方式，由先前描述的(3S)-4-{2-氯-6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]嘧啶-4-基}-3-甲基嗎啉制備5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺和5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]吡啶-2-胺。

5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.75-1.76(6H，m)，3.00(3H，s)，3.16-3.23(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.22(1H，d)，4.57(1H，s)，6.74(1H，s)，7.11(2H，s)，9.09(2H，s) 5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]吡啶-2-胺1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d)，1.86(6H，s)，2.93(3H，s)，3.31-3.35(1H，m)，3.56-3.62(1H，m)，3.72-3.75(1H，m)，3.82(1H，d)，4.02-4.05(1H，m)，4.12(1H，d)，4.48-4.50(1H，m)，4.83(2H，s)，6.52-6.55(1H，m)，6.59(1H，s)，8.35-8.38(1H，m)，9.08-9.09(1H，m) 2，6-二氟-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]苯胺的制備描述如下。
2，6-二氟-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯胺
將4-溴-2，6-二氟-苯胺(400mg，1.92mmol)，乙酸鉀(566mg，5.77mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(587mg，2.31mmol)溶于1，4二噁烷(5mL)中。將溶液脫氣10分鐘，然后加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(95mg，0.12mmol)，將反應(yīng)在90℃攪拌3小時。加入(3S)-4-{2-氯-6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]嘧啶-4-基}-3-甲基嗎啉(450mg，1.35mmol)、乙醇(1mL)，2M碳酸鈉(1mL)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(95mg，0.12mmol)，繼續(xù)加熱18小時。冷卻反應(yīng)至室溫，然后加入水(50mL)，而后加入乙酸乙酯(50mL)。過濾除去未溶解的固體。分離各相，用第二部分乙酸乙酯(30mL)提取水相。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物，過濾，蒸干。將粗品溶于DCM(25mL)中，過濾，除去不溶性物質(zhì)，用硅膠色譜純化濾液，用0-35％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到所需要的物質(zhì)類白色固體(402mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.76(6H，d)，3.00(3H，s)，3.17-3.24(1H，m)，3.45-3.51(1H，m)，3.62-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.22(1H，d)，4.57(1H，s)，5.70(2H，d)，6.73(1H，s)，7.83-7.85(2H，m) LCMS譜MH+427，保留時間2.35分鐘，方法酸式監(jiān)控 N-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯
將5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]吡啶-2-胺(770mg，2.12mmol)溶于二噁烷(10mL)中，并加入碳酸氫鈉(267mg，3.18mmol)，得到淡黃色漿液。用10分鐘逐滴加入氯甲酸苯酯(0.267mL，2.12mmol)，使用水浴控制放熱，在室溫攪拌混合物16小時。進(jìn)一步加入碳酸氫鈉(267mg，3.18mmol)和氯甲酸苯酯(0.267mL，2.12mmol)，在室溫攪拌混合物2小時。再次加入氯甲酸苯酯(0.267mL，2.12mmol)，在室溫攪拌混合物1小時，然后加熱到35℃，保持16小時。蒸干反應(yīng)，在水(15mL)和乙酸乙酯(20mL)之間分配殘余物。濾出白色固體，并用水(5mL)、DCM(5mL)和甲醇(5mL)洗滌。在40℃真空干燥固體5小時，得到產(chǎn)物白色固體(117mg)。
LCMS譜MH+484，保留時間2.32分鐘，方法酸式監(jiān)控 先前描述了5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]吡啶-2-胺的制備。
實施例25 1-[1-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]吡唑-3-基]-3-苯基脲
將1-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]吡唑-3-胺(90mg，0.26mmol)溶于二噁烷(4mL)中。將異氰酸苯酯(0.024mL，0.22mmol)加入到得到的溶液中。將混合物在80℃加熱2小時。濾出固體，用二乙醚(5mL)洗滌，得到所需要的物質(zhì)白色固體(66mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，d)，3.23(3H，s)，3.40(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.98(1H，d)，4.14(1H，s)，4.47(1H，m)，4.51(2H，d)，6.60(1H，d)，6.81(1H，s)，7.01(1H，t)，7.29-7.33(2H，m)，7.47(2H，d)，8.51(1H，d)，9.18(1H，s)，9.50(1H，s) LCMS譜MH+472，保留時間1.86分鐘，方法5分鐘酸式方法 用類似的方式，由1-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]吡唑-3-胺和合適的異氰酸酯制備下列化合物。

實施例25a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，d)，3.47-3.53(1H，m)，3.56(1H，d)，3.63-3.67(1H，m)，3.73(3H，s)，3.78(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.14(1H，s)，4.47(1H，m)，4.50(2H，s)，6.57(1H，d)，6.81(1H，s)，6.87-6.91(2H，m)，7.35-7.39(2H，m)，8.50(1H，d)，9.04(1H，s)，9.42(1H，s) 實施例25b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，d)，3.26(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.58(3H，s)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.14(1H，s)，4.46(1H，m)，4.50(2H，s)，6.59(1H，d)，6.81(1H，s)，7.13-7.18(2H，m)，7.45-7.50(2H，m)，8.51(1H，d)，9.17(1H，s)，9.51(1H，s) 試驗(a)實施例(25)1.9μM；實施例(25a)4.4μM；實施例(25b)4.4μM。
實施例26 N-甲基-2-[[2-[4-(甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠乙酰胺
將N-甲基-2-[[2-[4-(甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙酰胺(0.35mmol)溶于1，4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中。將m-CPBA(75％)(121mg)加入到該溶液中，接著立即加入高錳酸鈉(140mg)，在室溫攪拌反應(yīng)1小時。將m-CPBA(75％)(121mg)進(jìn)一步加入到該溶液中，接著立即加入高錳酸鈉(140mg)，在室溫攪拌反應(yīng)1小時。將m-CPBA(75％)(121mg)再次進(jìn)一步加入到該溶液中，接著立即加入高錳酸鈉(140mg)，在室溫攪拌反應(yīng)1小時。將反應(yīng)物裝填到SCX-3(10g)柱上，用甲醇洗滌柱，用7N氨/甲醇洗脫產(chǎn)物。用制備HPLC(堿式)進(jìn)一步純化物質(zhì)，得到所需要的物質(zhì)(30mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(3H，m)，2.66-2.70(3H，m)，2.68(1H，d)，3.21-3.26(1H，m)，3.46-3.53(3H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.17(1H，d)，4.29(2H，s)，4.47(1H，s)，4.67(2H，s)，6.07(1H，q)，6.76(1H，s)，7.48-7.52(2H，m)，8.17-8.20(2H，m)，8.31(1H，t)，8.74(1H，s) 質(zhì)譜M+H+477。
用類似的方式，由合適的硫醚制備下列化合物。

實施例26a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，2.66(3H，d)，3.18-3.26(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.17(1H，d)，4.27(2H，s)，4.48(1H，s)，4.66(2H，s)，6.07(1H，q)，6.76(1H，s)，7.48-7.52(3H，m)，7.79(1H，s)，8.17-8.21(2H，m)，8.74(1H，s) 實施例26b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.83(3H，s)，2.66(2H，s)，2.68(2H，q)，3.21-3.26(1H，m)，3.47-3.53(2H，m)，3.52(1H，s)，3.57(2H，q)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.51(2H，s)，6.06(1H，q)，6.77(1H，s)，7.48-7.52(2H，m)，8.14-8.21(3H，m)，8.74(1H，s) 試驗(a)實施例(26)0.029μM；實施例(26a)0.037μM；實施例(26b)0.041μM。
N-甲基-2-[[2-[4-(甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙酰胺的制備描述如下。
N-甲基-2-[[2-[4-(甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙酰胺
將N-甲基-2-硫基-乙酰胺(0.61mmol)溶于乙腈(4mL)中。然后將DBU(0.050mL)加入到該溶液中，并在室溫攪拌溶液5分鐘。加入3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲(151mg)的乙腈(2mL)和DBU(0.054mL)溶液，在室溫攪拌反應(yīng)2小時，而后真空濃縮，用隨后的步驟中立即使用。
用類似方式制備下列硫化物。

先前描述了3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲的制備。
實施例27 1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
將1-[4-[4-(羥甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(90mg)溶于DCM(5mL)和三乙胺(0.045mL)中，并將溶液冷卻至0℃。加入甲磺酰氯(0.026mL)，并在室溫攪拌反應(yīng)1小時。加入嗎啉(0.2mL)，在室溫將反應(yīng)放置72小時，而后真空濃縮，用制備HPLC(堿式)純化，得到所需要的化合物(64mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，3.17(4H，t)，3.46-3.52(4H，m)，3.63(4H，d)，3.65(1H，s)，3.76(1H，d)，3.95-3.98(1H，m)，4.14(1H，d)，4.49(1H，s)，6.64(1H，s)，6.97(1H，t)，7.29(2H，d)，7.45(2H，d)，7.53(2H，d)，8.25(2H，d)，8.68(1H，s)，8.87(1H，s)。
質(zhì)譜M+H+489。
試驗(a)0.19μM。
先前描述了1-[4-[4-(羥甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲的制備。
實施例28 1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(苯氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
將1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲溶于DCM(5mL)中，加入酚(41mg)，并在室溫攪拌反應(yīng)1小時。加入DBU(0.2mL)，攪拌混合物18小時，而后真空濃縮，用制備HPLC(堿式)純化，得到所需要的物質(zhì)(26mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.21(3H，m)，3.18(1H，s)，347-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.16(1H，s)，4.51(1H，s)，5.08(2H，s)，6.72(1H，s)，6.96-7.01(2H，m)，7.07-7.10(2H，m)，7.28-7.35(4H，m)，7.48(2H，d)，7.57(2H，d)，8.28(2H，d)，8.75(1H，s)，8.95(1H，s) 質(zhì)譜M+H+496。
試驗(a)4.7μM。
先前描述了1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲的制備。
實施例29 1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(2-氧代吡咯烷-3-基)磺?；谆鵠嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
將1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(2-氧代吡咯烷-3-基)硫烷基甲基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(0.26mmol)溶于1，4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中。將m-CPBA(75％)(113mg)加入到該溶液中，接著立即加入高錳酸鈉(125mg)，在室溫攪拌溶液1小時。將反應(yīng)物裝填到SCX-2(10g)柱上，用甲醇洗滌柱，用7N氨/甲醇洗脫產(chǎn)物。用制備HPLC(堿式)進(jìn)一步純化物質(zhì)，得到所需要的物質(zhì)(18mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，2.32-2.34(1H，m)，2.47(1H，d)，3.24(2H，t)，3.34(2H，d)，3.51(1H，t)，3.66(1H，d)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.49(1H，s)，4.58-4.63(2H，m)，5.01(1H，d)，6.79(1H，s)，6.97-7.01(1H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.30(1H，s)，7.46-7.48(2H，m)，7.56-7.58(2H，m)，8.24-8.27(2H，m)，8.38(1H，s)，8.72(1H，s)，8.92(1H，s) 質(zhì)譜M+H+551。
試驗(a)0.56μM。
1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(2-氧代吡咯烷-3-基)硫烷基甲基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲的制備描述如下。
1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(2-氧代吡咯烷-3-基)硫烷基甲基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
將1-[4-[4-(甲脒基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(125mg)溶于DMF(3mL)中。然后用3-溴-吡咯烷-2-酮(48mg)處理溶液，而后用氫氧化鈉(42mg)/水(1mL)處理，加熱到40℃，攪拌24小時。用少量甲醇稀釋反應(yīng)，并裝填到SCX-2柱(20g)上，將柱用甲醇洗滌，用7N氨/甲醇洗脫所需要的產(chǎn)物，得到所需要的物質(zhì)，其不用進(jìn)一步表征就可以使用。
1-[4-[4-(甲脒基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
將1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(865mg)溶于乙醇(30mL)中，并加入硫脲(146mg)。然后將反應(yīng)加熱到70℃，保持30分鐘，冷卻，真空濃縮，得到所需要的物質(zhì)，其不用進(jìn)一步表征就可以使用。
先前描述了1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲的制備。
實施例30 1-[4-[4-(苯氨基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
將溶于DCM(5mL)溶液中的1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(105mg，0.21mmol)加入到苯胺(0.097mL，1.06mmol)中，在室溫攪拌18小時。真空干燥混合物，用制備HPLC(堿式)純化，得到所需要的物質(zhì)(41mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.15(3H，d)，3.12-3.18(1H，m)，3.43-3.50(1H，m)，3.59-3.63(1H，m)，3.74(1H，d)，3.93-3.97(1H，m)，4.10(1H，d)，4.24(2H，d)，4.39(1H，s)，6.20(1H，t)，6.55(1H，d)，6.60(1H，s)，6.63(1H，d)，6.65(1H，s)，6.97-7.01(1H，m)，7.06-7.10(2H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.30(1H，s)，7.46-7.49(2H，m)，7.55-7.57(2H，m)，8.29-8.31(2H，m)，8.69(1H，s)，8.88(1H，s)。
質(zhì)譜M+H+495。
用類似方式制備下列化合物。


實施例30a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，2.22(3H，s)，2.44(2H，d)，2.53(2H，d)，2.56(2H，s)，2.60-2.61(1H，m)，2.67-2.69(1H，m)，3.15-3.23(1H，m)，3.46-3.54(3H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.15(1H，d)，4.47-4.49(1H，m)，6.63(1H，s)，6.97-7.01(1H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.30(1H，s)，7.46-7.48(2H，m)，7.53-7.56(2H，m)，8.25-8.27(2H，m)，8.69(1H，s)，8.88(1H，s) 實施例30b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.30-0.31(2H，m)，0.37-0.40(2H，m)，1.23(3H，d)，2.14-2.19(1H，m)，3.15-3.23(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.72(2H，s)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.17(1H，d)，4.51(1H，d)，6.67(1H，s)，6.99-7.01(1H，m)，7.28-7.32(2H，m)，7.46-7.48(2H，m)，7.53-7.56(2H，m)，8.28(2H，d)，8.69(1H，s)，8.87(1H，s) 實施例30d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.41(2H，t)，0.45-0.49(2H，m)，1.21(3H，d)，1.90-1.95(1H，m)，2.34(3H，s)，3.14-3.21(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.63(3H，t)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.13(1H，d)，4.49(1H，s)，6.54(1H，s)，6.97-7.01(1H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.30(1H，s)，7.46-7.48(2H，m)，7.54-7.56(2H，m)，8.26-8.28(2H，m)，8.69(1H，s)，8.87(1H，s) 試驗(a)實施例(30)0.9μM；實施例(30a)0.12μM；實施例(30b)0.18μM；實施例(30c)1.1μM；實施例(30d)0.28μM。
先前描述了1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲的制備。
實施例31 1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基甲基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
將溶于DCM(5mL)和三乙胺(0.045mL)溶液中的1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(105mg)加入到4-羥基-1-甲基哌啶(5當(dāng)量)中。加入DBU(0.158mL)，并在室溫攪拌18小時。真空干燥混合物，用制備HPLC(堿式)純化，得到所需要的物質(zhì)(64mg)白色固體。
質(zhì)譜M+H+517。
試驗(a)0.35μM。
先前描述了1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲的制備。
實施例32 1-[4-[4-(甲氧基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
將1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(90mg)溶于DCM(5mL)和三乙胺(0.045mL)溶液中。將甲醇鈉(33％，在甲醇中)(0.073mL)加入到反應(yīng)中，在室溫攪拌混合物18小時，而后用水淬滅，并分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，蒸發(fā)，得到膠質(zhì)，將其用制備HPLC(堿式)純化，得到所需要的化合物(32mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，3.34(1H，d)，3.43(3H，s)，3.49(1H，t)，3.63-3.66(1H，m)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.19(1H，d)，4.41(2H，s)，4.51(1H，d)，6.59(1H，s)，6.99(1H，t)，7.30(2H，t)，7.46-7.48(2H，m)，7.55(2H，d)，8.26(2H，d)，8.69(1H，s)，8.88(1H，s) 質(zhì)譜M+H+434。
試驗(a)0.0062μM。
先前描述了1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲的制備。
實施例33 3-甲基-1-[4-[4-[(1-甲基咪唑-2-基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
將3-甲基-1-[4-[4-[(1-甲基咪唑-2-基)硫烷基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲(0.23mmol)溶于1，4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中。將m-CPBA(75％)(80mg)加入到該溶液中，接著立即加入高錳酸鈉(92mg)。在室溫攪拌反應(yīng)18小時，然后裝填到SCX-2柱(10g)上，用甲醇洗滌柱，用7N氨/甲醇洗脫產(chǎn)物。真空干燥反應(yīng)，用制備HPLC(堿式)純化，得到所需要的物質(zhì)(37mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.22(3H，m)，2.66(3H，d)，2.68(1H，t)，3.14-3.22(1H，m)，3.45-3.49(1H，m)，3.62(3H，s)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.09-4.12(1H，m)，4.41(1H，s)，4.75(2H，s)，6.07(1H，q)，6.61(1H，s)，7.20(1H，d)，7.43-7.47(2H，m)，7.43-7.49(1H，m)，7.95-7.97(2H，m)，8.72(1H，s) 質(zhì)譜M+H+486。
用類似的方式，由合適的硫醚制備下列化合物。

實施例33a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，q)，2.65-2.68(3H，m)，2.68(1H，d)，3.17(1H，d)，3.44-3.51(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.09(1H，t)，4.88(2H，s)，6.05(1H，q)，6.71(1H，s)，7.33-7.35(2H，m)，7.44-7.48(1H，m)，7.65-7.69(1H，m)，7.67(1H，s)，7.71-7.77(2H，m)，7.83-7.85(1H，m)，8.68(1H，s)。
實施例33b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，2.66-2.69(3H，m)，3.12-3.21(1H，m)，3.43-3.50(1H，m)，3.59-3.63(1H，m)，3.75(1H，d)，3.94-3.98(1H，m)，4.05(4H，m)，4.37(1H，s)，4.70-4.77(2H，m)，6.04(1H，q)，6.61(1H，s)，7.01-7.05(1H，m)，7.34-7.36(2H，m)，7.39(1H，d)，7.54-7.57(1H，m)，7.67-7.74(3H，m)，8.67(1H，s)。
實施例33c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，2.66(3H，d)，3.12-3.20(1H，m)，3.43-3.50(1H，m)，3.60-3.63(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.08(1H，d)，4.36(1H，s)，4.71(2H，s)，6.06(1H，q)，6.47(1H，s)，7.34(2H，s)，7.42-7.44(2H，m)，7.95-7.97(2H，m)，8.70(1H，s)，13.52(1H，s) 實施例33d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，2.66-2.69(3H，m)，3.12-3.21(1H，m)，3.44-3.48(1H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.75(1H，d)，3.94-3.98(1H，m)，4.05(1H，t)，4.33(1H，s)，4.44(2H，s)，6.06(1H，t)，6.12(2H，d)，6.41(1H，s)，6.58-6.62(2H，m)，7.34-7.38(2H，m)，7.42-7.46(2H，m)，7.99-8.01(2H，m)，8.70(1H，s) 實施例33e1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，2.67(6H，m)，3.14-3.18(1H，m)，3.44-3.50(1H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，m)，4.06(1H，q)，4.37(1H，s)，4.66(2H，s)，6.05(1H，d)，6.60(1H，s)，7.34(1H，d)，7.36-7.38(2H，m)，7.47(1H，d)，7.56-7.60(1H，m)，7.66-7.68(1H，m)，7.77-7.80(2H，m)，8.69(1H，s) 實施例33f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，2.65-2.68(3H，m)，3.16-3.21(1H，m)，3.44-3.51(1H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.11(1H，d)，4.38(1H，s)，4.80-4.88(2H，m)，6.04(1H，q)，6.68(1H，s)，7.34-7.36(2H，m)，7.64-7.67(2H，m)，7.78-7.81(1H，m)，7.88-7.90(1H，m)，8.07-8.12(1H，m)，8.69(1H，s)，8.92-8.94(1H，m) 實施例33g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，2.67(3H，q)，3.16-3.21(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.65(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.40(2H，s)，4.91(2H，d)，6.06(1H，d)，6.70(1H，s)，7.40-7.42(2H，m)，7.84(2H，d)，8.27-8.29(2H，m)，8.71(1H，s)。
實施例33h1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.27(3H，m)，2.52-2.61(3H，m)，2.66-2.69(3H，m)，3.15-3.22(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.13(1H，d)，4.40(1H，s)，4.87(2H，d)，6.05(1H，q)，6.70(1H，s)，7.41-7.43(2H，m)，7.82(1H，S) 試驗(a)實施例(33)0.84μM；實施例(33a)0.06μM；實施例(33b)0.066μM；實施例(33c)0.0014μM；實施例(33d)0.00031μM；實施例(33e)0.088μM；實施例(33f)0.27μM；實施例(33g)0.021μM；實施例(33h)0.048μM。
3-甲基-1-[4-[4-[(1-甲基咪唑-2-基)硫烷基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲的制備描述如下。
3-甲基-1-[4-[4-[(1-甲基咪唑-2-基)硫烷基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
將1-甲基咪唑-2-硫醇(0.23mmol)溶于乙腈(2mL)中，加入DBU(0.035mL)，在室溫攪拌反應(yīng)5分鐘。加入3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]脲(100mg)的乙腈(2mL)溶液和DBU(0.034mL)，在室溫攪拌混合物18小時，而后真空濃縮，得到所需要的物質(zhì)。該物質(zhì)不用進(jìn)一步純化就可以使用。
用類似方式制備下列硫化物。

先前描述了3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]脲的制備。
實施例34 [4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]脲
將N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(110mg)溶于DMF(2mL)中，加入三乙胺(0.098mL)。加入2-氨基嘧啶(108mg)，在40℃攪拌反應(yīng)2小時。用制備HPLC(堿式)純化粗品混合物，然而，僅僅從混合物中分離出[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]脲(8mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.21(3H，s)，3.71-3.72(8H，m)，4.48(2H，s)，5.91(2H，s)，6.81(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，8.20-8.23(2H，m)，8.76(1H，s) 質(zhì)譜M+H+392。
用類似方法制備下列化合物。


實施例34a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.21(3H，s)，3.73(8H，s)，4.50(2H，s)，6.85-6.87(2H，m)，7.56-7.59(2H，m)，8.28-8.31(2H，m)，8.75(1H，d)，9.07(1H，s)，9.62(1H，s) 實施例34b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.15-3.25(3H，s)，3.21-3.26(3H，S)，3.73(8H，s)，4.49(2H，s)，6.56(1H，s)，6.85(1H，s)，7.55-7.57(2H，m)，8.28-8.30(2H，m)，9.05(1H，s)，9.47(1H，s) 實施例34c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.21(3H，s)，3.72(3H，s)，3.74(8H，s)，4.49(2H，s)，6.25(1H，d)，6.84(1H，s)，7.54-7.56(2H，m)，7.57(1H，d)，8.26-8.28(2H，m)，8.93(1H，s)，9.18(1H，s)。
試驗(a)實施例(34)0.21μM；實施例(34a)0.042μM；實施例(34b)0.12μM；實施例(34c)0.72μM。
先前描述了N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備。
實施例35 3-(1-羥基丙-2-基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]脲
將N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(110mg，0.23mmol)和三乙胺(0.079mL，0.68mmol)的DMF(2mL)溶液加入到2-氨基丙-1-醇(1.14mmol)中。在40℃攪拌反應(yīng)2小時，然后用制備HPLC(堿式)純化，得到所需要的物質(zhì)固體(22mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，d)，1.24(3H，d)，3.21(3H，s)，3.37-3.43(2H，m)，3.47-3.53(2H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.72(1H，d)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.15-4.19(1H，m)，4.48(3H，s)，4.78(1H，t)，6.09-6.11(1H，m)，6.77(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，8.20-8.22(2H，m)，8.71(1H，s) 質(zhì)譜M+H+463。
用類似方式制備下列化合物。



實施例35a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.54-1.62(2H，m)，2.10-2.14(6H，s)，2.23(2H，d)，2.32-2.34(1H，m)，2.44-2.47(1H，m)，3.07-3.15(2H，m)，3.21(3H，s)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.48(3H，s)，6.32(1H，t)，6.77(1H，s)，7.48-7.52(2H，m)，8.19-8.21(2H，m)，8.79(1H，s) 實施例35b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.68(2H，t)，3.15(2H，d)，3.21(3H，s)，3.25(4H，s)，3.38(2H，t)，3.50(1H，d)，3.67(1H，d)，3.76-3.79(1H，m)，4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.48(3H，s)，6.21(1H，s)，6.77(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，819-8.22(2H，m)，8.70(1H，s) 實施例35c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.85-1.88(4H，m)，3.21(3H，s)，3.40(5H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.48(3H，s)，6.78(1H，s)，7.63-7.66(2H，m)，8.19-8.22(2H，m)，8.31(1H，s) 實施例35d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δδ1.25(3H，d)，3.21(3H，s)，3.33-3.34(1H，m)，3.46(5H，t)，3.61-3.63(4H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.19(1H，d)，4.49(3H，s)，6.79(1H，s)，7.57-7.61(2H，m)，8.21-8.23(2H，m)，8.74(1H，s) 實施例35e1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.30(4H，m)，1.31-1.39(1H，m)，1.67(2H，d)，1.71-1.72(1H，m)，1.74-1.78(2H，m)，3.09-3.12(1H，m)，3.22(3H，d)，3.48(1H，d)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.84(1H，d)，3.83-3.88(1H，m)，3.97-4.01(1H，m)，4.19(1H，d)，4.48-4.51(3H，m)，4.69(1H，s)，6.76(1H，t)，7.57-7.59(2H，m)，8.19-8.22(2H，m)，8.69(1H，s) 實施例35f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.31(9，s)，3.20(3H，s)，3.22(1H，d)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.48(3H，s)，6.06(1H，s)，6.77(1H，s)，7.43-7.47(2H，m)，8.19-8.21(2H，m)，8.48(1H，s) 實施例35g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，2.18(6H，s)，2.34(2h t)，3.17-3.25(5H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.48(3H，s)，6.16(1H，t)，6.77(1H，s)，7.47-7.51(2H，m)，8.19-8.22(2H，m)，8.89(1H，s) 實施例35h1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H d)，3.21(5H，t)，3.46(3H，t)，3.52(1H，d)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.15-4.19(1H，m)，4.48(3H，s)，4.73(1H，s)，6.26(1H，t)，6.77(1H，s)，7.48-7.50(2H，m)，8.21(2H，d)，8.82(1H，s) 實施例35i1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.38(2H，d)，1.70(1H，d)，1.89(1H，s)，2.74-2.78(1H，m)，2.96(1H，s)，3.20(3H，s)，3.47-3.50(1H，m)，3.51(1H，s)，3.66-3.67(1H，m)，3.77-3.80(2H，m)，3.98(2H，d)，4.17(1H，d)，4.48(3H，s)，4.83(1H，d)，6.78(1H，s)，7.57-7.59(2H，m)，8.19-8.21(2H，m)，8.66(1H，s) 實施例35j1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，2.26(6H，s)，2.67-2.69(2H，m)，2.95(3H，s)，3.21(3H，s)，3.40(3H，t)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.49(3H，s)，6.78(1H，s)，7.50-7.53(2H，m)，8.20-8.23(2H，m)，9.51(1H，s) 實施例35k1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，2.39(2H，d)，2.41(4H，d)，3.21(3H，s)，3.24(2H，t)，3.47-3.53(1H，m)，3.58-3.63(5H，m)，3.67(1H，d)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.48(3H，s)，6.17(1H，t)，6.77(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，8.21(2H，d)，8.88(1H，s) 實施例35l1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，3.19-3.23(3H，m)，3.26(1H，s)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.16-4.19(1H，m)，4.32(2H，d)，4.48(3H，s)，6.63(1H，t)，6.78(1H，s)，6.93(2H，s)，7.51-7.53(2H，m)，8.22(2H，d)，8.93(1H，s)，11.84(1H，s) 實施例35m1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.69-0.73(2H，m)，0.88-0.93(2H，m)，1.25(3H，d)，2.70-2.76(1H，m)，2.88(3H，s)，3.21(3H，s)，3.22-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.19(1H，d)，4.49(3H，s)，6.79(1H，s)，7.62-7.65(2H，m)，8.21-8.23(2H，m)，8.39(1H，s) 實施例35n1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.25(3H，d)，3.15-3.23(1H，m)，3.20(3H，s)，3.36-3.42(2H，m)，3.50(1H，d)，3.53-3.57(1H，m)，3.64-3.68(2H，m)，3.75(1H，s)，3.78(2H，d)，3.85-3.88(1H，m)，3.97-4.01(1H，m)，4.20(2H，d)，4.49(3H，s)，6.79(1H，s)，7.58-7.61(2H，m)，8.21-8.23(2H，m)，8.65(1H，s)。
試驗(a)實施例(35)0.064μM；實施例(35a)6.4μM；實施例(35b)0.42μM；實施例(35c)3.4μM；實施例(35d)3.2μM；實施例(35e)2.5μM；實施例(35f)0.82μM；實施例(35g)0.66μM；實施例(35h)0.024μM；實施例(35i)0.77μM；實施例(35j)3.6μM；實施例(35k)1.2μM；實施例(351)0.47μM；實施例(35m)2μM；實施例(35n)1.1μM。
先前描述了N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備。
實施例36 3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-羰基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
將2-[4-(環(huán)丙基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-羧酸(95mg)溶于DMF(3mL)中，并加入(3S)-3-甲基嗎啉。加入DIPEA(0.125mL)和HATU(137mg)，在室溫攪拌反應(yīng)3小時，而后真空濃縮，并在DCM(25mL)和水(25mL)之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，蒸干，得到所需要的物質(zhì)固體(88mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.24(6H，m)，2.52-2.61(1H，m)，3.23-3.29(2H，m)3.41-3.42(1H，m)，3.46-3.47(1H，m)，3.50-3.55(2H，m)，3.60(2H，d)，3.70-3.81(2H，m)，3.97(2H，d)，4.17(1H，s)，4.53(1H，s)，6.43(1H，s)，6.74(1H，d)，7.51(2H，d)，8.20(2H，t)，8.54(1H，s) 質(zhì)譜M+H+480。
用類似方式制備下列樣品。

實施例36a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.44(2H，m)，0.56-0.61(2H，m)，0.65-0.68(2H，m)，0.74-0.76(2H，m)，1.24(3H，d)，2.52-2.59(1H，m)，2.53-2.61(1H，m)，3.25(1H，s)，3.50(1H，d)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.25(1H，s)，4.53(1H，s)，6.42-6.43(1H，m)，7.12(1H，d)，7.51(2H，d)，8.38-8.41(2H，m)，8.56(1H，s)，8.69(1H，d)。
實施例36b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.24(3H，d)，2.25-2.26(3H，m)，2.40-2.48(2H，m)，2.43-2.48(2H，m)，2.52-2.61(1H，m)，3.18-3.25(1H，m)，3.46-3.52(3H，m)，3.62-3.66(3H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.22(1H，d)，4.55(1H，s)，6.44(1H，d)，6.73(1H，s)，7.50-7.52(2H，m)，8.18-8.20(2H，m)，8.54(1H，s)。
試驗(a)實施例(36)0.062μM；實施例(36a)2.9μM；實施例(36b)0.18μM。
2-[4-(環(huán)丙基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-羧酸的制備描述如下。
2-[4-(環(huán)丙基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-羧酸
將2-[4-(環(huán)丙基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯(350mg)溶于水(15mL)(含有氫氧化鈉(67mg))中，并在室溫攪拌反應(yīng)1小時。進(jìn)一步加入2當(dāng)量氫氧化鈉以及THF(3mL)。另外攪拌反應(yīng)1小時，然后減壓除去THF，用乙酸乙酯(15mL)分配水溶液。用濃鹽酸酸化水溶液水層，過濾沉淀，在真空烘箱中、在50℃干燥18小時，得到所需要的物質(zhì)(350mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.60-0.64(2H，m)，1.22(3H，d)，2.52-2.58(1H，m)，3.17-3.21(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.75(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.14-4.17(1H，m)，4.48(1H，d)，6.92(1H，s)，7.28(1H，s)，7.56(2H，d)，8.22(2H，d)，9.41(1H，s) 質(zhì)譜M+H+398。
2-[4-(環(huán)丙基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯
將6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[4-(苯氧基羰基氨基)苯基]嘧啶-4-羧酸甲酯(547mg)溶于DMF(8mL)和三乙胺(0.59mL)中，而后加入環(huán)丙胺(0.491mL)。在40℃攪拌反應(yīng)2小時，然后真空干燥混合物，并在DCM(50mL)和水(50mL)之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空干燥，然后進(jìn)行硅膠色譜，用5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)(351mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.25(3H，d)，2.52-2.58(1H，m)，2.67-2.69(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.76(1H，d)，3.91(3H，s)，3.96-4.00(1H，m)，4.23-4.27(1H，m)，4.58(1H，s)，6.43(1H，d)，7.14(1H，s)，7.51-7.53(2H，m)，8.22-8.25(2H，m)，8.56(1H，s) 質(zhì)譜M+H+412。
6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[4-(苯氧基羰基氨基)苯基]嘧啶-4-羧酸甲酯
將2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯(400mg)溶于二噁烷(10mL)和碳酸氫鈉(154mg)中，逐滴加入氯甲酸苯酯(0.154mL)。在室溫攪拌混合物16小時，然后減壓除去二噁烷，并將殘余物在水(50mL)和乙酸乙酯(50m L)之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到所需要的物質(zhì)褐色泡沫(624mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，d)，3.11(1H，s)，3.47-3.54(1H，m)，3.58(1H，s)，3.63-3.67(1H，m)，3.73(1H，d)，3.91(3H，s)，3.96-4.00(1H，m)，4.27(1H，s)，6.73-6.78(1H，m)，7.14-7.20(1H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.43-7.48(2H，m)，7.64-7.66(2H，m)，8.32-8.34(2H，m)，10.46(1H，s) 質(zhì)譜M+H+449。
2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯
將2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-羧酸(1.15g)溶于甲醇(15mL)中，加入硫酸(0.01mL)，在80℃加熱反應(yīng)24小時。將少量的活化分子篩4A加入到反應(yīng)中，攪拌2小時。過濾反應(yīng)，真空干燥，然后懸浮在乙酸乙酯(250mL)中，用飽和碳酸氫鈉溶液(250mL)洗滌一次。過濾有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，真空干燥，得到所需要的物質(zhì)褐色固體(405mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，3.08(1H，s)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.75(1H，d)，3.89(3H，s)，3.97(1H，d)，4.21(1H，d)，4.55(1H，s)，5.59(2H，d)，6.59-6.63(2H，m)，7.04(1H，s)，8.06-8.08(2H，m) 質(zhì)譜M+H+329。
2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-羧酸
將2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯(1.00g)溶于18％DMF(在7∶3∶2DME∶水∶乙醇(10mL)的混合物中)中。然后加入(4-氨基苯基)硼酸頻哪醇酯(1.21g)和2M碳酸鈉(5mL)，并將溶液脫氣5分鐘。加入二氯雙(三苯基膦)鈀催化劑(130mg)，在90℃、在氮?dú)夥罩袑⒎磻?yīng)回流18小時。冷卻反應(yīng)，真空濃縮，在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分配殘余物。過濾水相，真空減少體積。將得到的溶液用濃鹽酸酸化，真空干燥，得到所需要的物質(zhì)。
質(zhì)譜M+H+315。
先前描述了2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯的制備。
實施例37 3-環(huán)丙基-1-[4-[4-(2-羥基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
將2-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]丙-2-醇(70mg)溶于18％DMF(在7∶3∶2DME∶水∶乙醇(4mL)的混合物中)中，加入4-(3-環(huán)丙基脲基)苯基硼酸(98mg)和2M碳酸鈉(1mL)。加入二氯雙(三苯基膦)鈀催化劑(10mg)，在100℃、在微波反應(yīng)器中加熱溶液0.5小時。用濃鹽酸酸化混合物，直接裝填到SCX-2柱(10g)上，用甲醇洗滌柱，然后用7N氨/甲醇洗脫產(chǎn)物，得到所需要的物質(zhì)(55mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.23(3H，d)，1.45(6H，s)，2.54(1H，t)，3.19-3.23(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96(1H，d)，4.14-4.17(1H，m)，4.50(1H，s)，5.17(1H，s)，6.41(1H，d)，6.80(1H，s)，7.48(2H，d)，8.23(2H，d)，8.50(1H，s) 質(zhì)譜M+H+412。
試驗(a)0.051μM。
2-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]丙-2-醇的制備描述如下。
2-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]丙-2-醇
將2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯(300mg)溶于無水THF中，并冷卻至-78℃。用2分鐘逐滴加入甲基溴化鎂(3.0M在二乙醚中，0.74mL)，然后在-78℃攪拌反應(yīng)20分鐘，而后升溫至室溫。進(jìn)一步攪拌反應(yīng)20分鐘，而后用水(2mL)淬滅。將反應(yīng)減少至干，并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空干燥，得到所需要的物質(zhì)白色固體(291mg)。
NMR譜(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.23(3H，m)，1.36(6H，s)，3.15-3.23(1H，m)，3.40-3.47(1H，m)，3.56-3.60(1H，m)，3.71(1H，d)，3.91-3.94(2H，m)，4.34(1H，s)，5.28(1H，s)，6.87(1H，s)。
質(zhì)譜M+H+272。
先前描述了2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯的制備。
實施例38 1-[4-[4-(2-羥基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲
將2-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]丙-2-醇(70mg)溶于18％DMF(在7∶3∶2DME∶水∶乙醇(4mL)的混合物中)中。加入3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]脲(115mg)和2M碳酸鈉(1mL)。加入二氯雙(三苯基膦)鈀催化劑(10mg)，在100℃、在微波反應(yīng)器中加熱溶液0.5小時。用濃鹽酸酸化混合物，直接裝填到SCX-2柱(10g)上，用甲醇洗滌柱，然后用7N氨/甲醇洗脫產(chǎn)物，得到所需要的物質(zhì)(55mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.45(6H，s)，3.16-3.23(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.78-3.80(1H，m)，3.75-3.81(3H，s)，3.96-3.99(1H，m)，4.13(3H，d)，4.49-4.52(1H，m)，5.17(1H，s)，6.39(1H，t)，6.80(1H，s)，7.35(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，7.59(1H，s)，8.22-8.24(2H，m)，8.65(1H，s) 質(zhì)譜M+H+466。
試驗(a)1.3μM。
先前描述了2-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]丙-2-醇的制備。
3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]脲的制備描述如下。
3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]脲
將(4-氨基苯基)硼酸頻哪醇酯(200mg)溶于無水THF(5mL)中，加入碳酸氫鈉(116mg)，而后逐滴加入氯甲酸苯酯(0.115mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。加入(1-甲基吡唑-4-基)甲胺(102mg)，在室溫攪拌反應(yīng)2小時，而后加熱至40℃，保持16小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，在DCM(25mL)和水(25mL)之間分配殘余物。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過濾，真空干燥。對物質(zhì)進(jìn)行硅膠色譜，用乙酸乙酯洗脫，得到所需要的物質(zhì)(232mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.28(12H，s)，3.79(3H，s)，4.11(2H，d)，6.39(1H，t)，7.34(1H，s)，7.39-7.41(2H，m)，7.52-7.54(2H，m)，7.59(1H，s)，8.56(1H，s) 質(zhì)譜M+H+357。
實施例39 1-[4-[4-(羥甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2-噁唑-3-基)脲
將[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(500mg)溶于18％DMF(在7∶3∶2DME∶水∶乙醇(10mL)的混合物中)中。然后將3-(1，2-噁唑-3-基)-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]脲(811mg)和2M碳酸鈉水溶液(4mL)加入到溶液中，并將得到的混合物脫氣5分鐘。加入二氯雙(三苯基膦)鈀催化劑(73mg)，在90℃、在氮?dú)夥罩袑⑷芤夯亓?小時。冷卻反應(yīng)，然后用濃鹽酸中和，并直接裝填到SCX-2柱(50g)上，用甲醇洗滌柱，用7N氨/甲醇洗脫產(chǎn)物。對物質(zhì)進(jìn)一步進(jìn)行硅膠色譜純化，用5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)白色固體(318mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，3.20-3.24(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.16-4.19(1H，m)，4.47(2H，d)，4.50(1H，s)，5.40(1H，t)，6.69(1H，s)，6.87(1H，d)，7.53-7.56(2H，m)，8.27-8.29(2H，m)，8.75-8.75(1H，m)，9.03(1H，d)，9.60(1H，s) 質(zhì)譜M+H+411。
試驗(a)0.075μM。
先前描述了[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇的制備。
3-(1，2-噁唑-3-基)-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]脲的制備描述如下。
3-(1，2-噁唑-3-基)-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]脲
將(4-氨基苯基)硼酸頻哪醇酯(1g)溶于無水THF(30mL)中，加入碳酸氫鈉(576mg)，而后逐滴加入氯甲酸苯酯(0.575mL)。然后將混合物在室溫下攪拌1小時。加入3-氨基異噁唑(0.506mL)，在40℃攪拌反應(yīng)16小時。加入更多的3-氨基異噁唑(0.506mL)和碳酸氫鈉(576mg)，將反應(yīng)加熱到75℃，保持8小時。而后真空濃縮混合物，并在DCM(50mL)和水(50mL)之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，真空干燥。對殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用乙酸乙酯洗脫，得到所需要的化合物白色固體(1.05g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.29(12h，s)，5.89(1H，d)，6.86(1H，d)，7.47-7.49(2H，m)，7.61-7.63(2H，m)，8.32(1H，t)，8.75(1H，d) 質(zhì)譜M+H+330。
實施例40 N-[2-[[6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[4-(1，2-噁唑-3-基氨甲酰氨基)苯基]嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠乙基]乙酰胺
將1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2-噁唑-3-基)脲(89mg，0.18mmol)部分地溶于乙腈(4mL)中，并加入N-(2-硫基乙基)乙酰胺(0.034mL，0.32mmol)。加入DBU(0.055mL，0.36mmol)，在室溫攪拌反應(yīng)6小時，而后真空干燥。將物質(zhì)溶于1，4-二噁烷(2mL)中，加入m-CPBA(75％)(158mg)的1，4-二噁烷(2mL)溶液，接著立即加入高錳酸鈉(175mg)的水(1mL)溶液。在室溫攪拌反應(yīng)1小時，然后裝填到SCX-2柱(10g)上，用甲醇洗滌柱，用7N氨/甲醇洗脫產(chǎn)物。用制備HPLC(堿式)進(jìn)一步純化物質(zhì)，得到所需要的物質(zhì)(13mg)固體。
NMR譜1H NMR(399.9MHz DMSO-d6)δ1.26(3H，d)1.84(3Hs)，3.24(1H，d)，3.52(2H，t)，3.54(1H，s)，3.58(2H，t)，3.65-3.68(1H，m)，3.79(1H，d)，3.98-4.02(1H，m)，4.20(1H，s)，4.54(3H，m)，6.82(1H，s)，6.88(1H，d)，7.56-7.59(2H，m)，8.16-8.17(1H，m)，8.28-8.31(2H，m)，8.76-8.77(1H，m)，9.09(1H，d)，9.62(1H，s) 質(zhì)譜M+H+544。
用類似方式，由1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2-噁唑-3-基)脲和合適的硫醇制備下列化合物。

實施例40a1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，d)，3.24(1H，d)，3.53(3H，t)，3.65-3.68(1H，m)，3.79(1H，d)，3.93(2H，q)，3.98-4.02(1H，m)，4.20(1H，s)，4.51(3H，d)，5.20(1H，t)，6.80(1H，s)，6.88-6.88(1H，m)，7.58(2H，d)，8.29-8.31(2H，m)，8.76(1H，s)，9.09(1H，d)，9.64(1H，s)。
試驗(c)實施例(40)0.1μM；實施例(40a)0.055μM。
1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2-噁唑-3-基)脲的制備描述如下。
1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2-噁唑-3-基)脲
將1-[4-[4-(羥甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2-噁唑-3-基)脲(300mg)部分地溶于DCM(10mL)和三乙胺(0.153mL)中，并將溶液冷卻至0℃。加入甲磺酰氯(0.086mL)，并在室溫攪拌反應(yīng)45分鐘。然后用水(2mL)洗滌反應(yīng)，用硫酸鎂干燥。真空干燥溶液，得到所需要的物質(zhì)黃色固體。
質(zhì)譜M+H+489。
實施例41 1-[4-[4-(2-羥基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2-噁唑-3-基)脲
將2-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]丙-2-醇(160mg，0.59mmol)加入到3-(1，2-噁唑-3-基)-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]脲(242mg)和二氯雙(三苯基膦)鈀催化劑(21mg)的18％DMF溶液(在7∶3∶2DME∶水∶乙醇的混合物(6mL)中)中。在微波反應(yīng)器中，將反應(yīng)加熱至100℃，保持30分鐘，并冷卻至室溫。用2M鹽酸酸化反應(yīng)混合物，并將粗品裝填到SCX柱(10g)上，用7N氨/甲醇洗脫所需要的物質(zhì)。用制備HPLC進(jìn)一步純化物質(zhì)，使用極性漸減的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作為洗脫液，得到所需要的物質(zhì)(52mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.47(6H，s)，3.18-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.16-4.19(1H，m)，4.51-4.53(1H，m)，5.20(1H，s)，6.84(1H，s)，6.88(1H，d)，7.55-7.57(2H，m)，8.30-8.32(2H，m)，8.76(1H，d)，9.06(1H，s)，9.61(1H，s) 質(zhì)譜M+H+439.4 試驗(c)0.047μM。
先前描述了2-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]丙-2-醇和3-(1，2-噁唑-3-基)-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]脲的制備。
實施例42 3-環(huán)丙基-1-[4-[4-(羥甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
將[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(3.30g)溶于18％DMF(在7∶3∶2DME∶水∶乙醇(50mL)的混合物中)中，然后加入4-(3-環(huán)丙基脲基)苯基硼酸(4.92g)和2M碳酸鈉(5mL)，并將溶液脫氣5分鐘。然后將二氯雙(三苯基膦)鈀催化劑(476mg)加入到溶液中，在90℃、在氮?dú)夥諊禄亓?小時。冷卻反應(yīng)，蒸發(fā)，在DCM(200mL)和水(200mL)之間分配殘余物。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，蒸發(fā)，用硅膠色譜純化，用5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)(4.33g)黃色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.23(3H，d)，2.54-2.58(1H，m)，3.17-3.22(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.15-4.18(1H，m)，4.45(2H，d)，4.49(1H，d)，5.38(1H，t)，6.41(1H，d)，6.66(1H，s)，7.46-7.50(2H，m)，8.18-8.22(2H，m)，8.49(1H，s)， 質(zhì)譜M+H+384。
試驗(a)0.19μM。
先前描述了[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇的制備。
實施例43 3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]脲
將3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]脲(100mg，0.24mmol)部分地溶于乙腈(4mL)中，并加入吡啶-4-硫醇(0.38mmol)。在室溫攪拌反應(yīng)1小時，然后加入DBU(0.065mL，0.43mmol)，在室溫攪拌反應(yīng)18小時。蒸干反應(yīng)，并溶于1，4-二噁烷(2mL)中。將m-CPBA(75％)(94mg)的1，4二噁烷(2mL)溶液加入到反應(yīng)中，接著立即加入高錳酸鈉(104mg)的水(1mL)溶液，在室溫攪拌1小時。將進(jìn)一步m-CPBA(75％)(94mg)的1，4二噁烷(2mL)溶液加入到反應(yīng)中，接著立即加入高錳酸鈉(104mg)的水(0.5mL)溶液，在室溫攪拌反應(yīng)1小時。將反應(yīng)混合物裝填到SCX-2(10g)柱上，用甲醇洗滌柱，用7N氨/甲醇洗脫產(chǎn)物。用制備HPLC(堿式)進(jìn)一步純化物質(zhì)，得到所需要的物質(zhì)固體(10mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.21(3H，d)，2.58-2.61(1H，m)，3.15-3.25(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.10-4.14(1H，m)，4.38(1H，s)，4.86(2H，t)，6.41-6.42(1H，m)，6.71(1H，s)，7.37(2H，d)，7.66(2H，d)，7.81-7.82(2H，m)，8.50(1H，s)，8.90-8.91(2H，m) 質(zhì)譜M+H+509。
用類似的方式，使用合適的硫醇制備下列化合物。



實施例43a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.23-1.25(3H，m)，2.57-2.60(1H，m)，2.67-2.70(3H，m)，3.19-3.25(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.15-4.19(1H，m)，4.29(2H，s)，4.48(1H，s)，4.67(2H，s)，6.43-6.44(1H，m)，6.77(1H，s)，7.50(2H，d)，8.19(2H，d)，8.31(1H，t)，8.54(1H，s) 實施例43b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.20(3H，d)，2.52-2.60(1H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.45-3.51(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.10-4.13(1H，m)，4.38(1H，s)，4.71(2H，s)，6.40(1H，d)，6.65(1H，s)，7.38-7.41(2H，m)，7.43-7.48(2H，m)，7.79(2H，d)，7.85-7.89(2H，m)，8.51(1H，s) 實施例43c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.19(3H，d)，2.13(3H，s)，2.53-2.61(1H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.43-3.50(1H，m)，3.60-3.63(1H，m)，3.75(1H，d)，3.94-3.98(1H，m)，4.09(1H，s)，4.34(1H，s)，4.60(2H，s)，6.41-6.42(1H，m)，6.55(1H，s)，7.39(2H，d)，7.70(2H，d)，7.77(2H，d)，7.83(2H，d)，8.48(1H，s)，10.37(1H，s) 實施例43d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.24(3H，d)，2.59-2.61(1H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.51(3H，t)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.92(2H，q)，3.97-4.01(1H，m)，4.16-4.19(1H，m)，4.50(3H，s)，5.18(1H，t)，6.44(1H，d)，6.76(1H，s)，7.50-7.52(2H，m)，8.21-8.23(2H，m)，8.54(1H，s) 實施例43e1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.20(3H，d)，2.52-2.61(1H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.65(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.12(1H，d)，4.40(2H，s)，4.90-4.91(1H，m)，6.42(1H，d)，6.71(1H，s)，7.40-7.43(2H，m)，7.84(2H，d)，8.27-8.29(2H，m)，8.50(1H，s) 實施例43f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.20-1.22(3H，m)，2.53(1H，m)，3.17(1H，d)，3.49(1H，d)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.12(1H，d)，4.40(1H，s)，4.74-4.75(2H，m)，6.42-6.42(1H，m)，6.70(1H，s)，7.37(2H，d)，7.72(2H，d)，7.80(1H，d)，7.90(2H，t)，8.08(1H，d)，8.48(1H，s) 實施例43g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.42(2H，d)，0.63-0.67(2H，m)，1.23(3H，d)，2.53(1H，d)，2.80(3H，s)，3.20(1H，d)，3.48(1H，d)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，4.12(1H，d)，4.40(2H，s)，5.04(2H，t)，6.44(1H，s)，6.80(1H，s)，7.43(2H，d)，7.79(2H，d)，8.53(1H，s) 實施例43i1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.21(3H，d)，2.60-2.61(1H，m)，3.20(1H，d)，3.34-3.39(3H，s)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.12(1H，d)，4.41(1H，s)，4.86-4.87(2H，m)，6.41-6.42(1H，m)，6.71(1H，s)，7.41-7.44(2H，m)，7.82(1H，d)，7.87(2H，d)，8.51(1H，s) 實施例43j1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.24(3H，t)，1.83(3H，s)，2.52-2.60(1H，m)，3.19-3.25(1H，m)，3.47-3.50(2H，m)，3.52(2H，d)，3.56(2H，d)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.12(1H，d)，4.50(2H，d)，6.43(1H，d)，6.78(1H，s)，7.50(2H，d)，8.19-8.22(2H，m)，8.54(1H，s)，9.00(1H，s) 實施例43k1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.24(3H，d)，1.67(6H，d)，2.03(6H，s)，2.12(3H，s)，2.53-2.60(1H，m)，3.20-3.24(1H，m)，3.47-3.51(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.12(1H，d)，4.39-4.45(3H，m)，6.43(1H，d)，6.73(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，8.22(2H，d)，8.53(1H，s) 試驗(a)實施例(43)0.076μM；實施例(43a)0.087μM；實施例(43b)0.15μM；實施例(43c)0.013μM；實施例(43d)0.011μM；實施例(43e)0.13μM；實施例(43f)0.11μM；實施例(43h)0.0071μM；實施例(43i)0.058μM；實施例(43j)1.8μM。
試驗(c)實施例(43g)1.9μM；實施例(43k)2.9μM 3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]脲的制備描述如下。
3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]脲
將3-環(huán)丙基-1-[4-[4-(羥甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲(1.83g)部分地溶于DCM(50mL)和三乙胺(1mL)中，并將溶液冷卻至0℃。加入甲磺酰氯(0.56mL)，并在室溫攪拌反應(yīng)45分鐘。然后用水(10mL)洗滌反應(yīng)，用硫酸鎂干燥有機(jī)物。真空干燥溶液，得到所需要的物質(zhì)黃色固體。
質(zhì)譜M+H+462。
實施例44 3-環(huán)丙基-1-[4-[4-(3-羥基丙基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
在20℃，將高錳酸鈉一水合物(38mg，0.24mmol)加入到m-CPBA(33.2mg，0.19mmol)和3-環(huán)丙基-1-[4-[4-(3-羥基丙基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲(44mg，0.10mmol)的二噁烷(2mL)和水(1mL)溶液中。將得到的溶液在20℃攪拌45分鐘，并將混合物裝填到SCX-3(5g)柱上，從柱中洗脫所需要的產(chǎn)物，使用7M氨/甲醇。用制備HPLC進(jìn)一步純化物質(zhì)，使用極性漸減的水(含有1％NH3)和乙腈的混合物作為洗脫液，得到所需要的物質(zhì)(19mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.24(3H，d)，1.92-1.99(2H，m)，2.53-2.60(1H，m)，3.18-3.26(1H，m)，3.39(2H，q)，3.47-3.50(1H，m)，3.55(2H，q)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.16-4.19(1H，m)，4.46(3H，s)，4.72(1H，t)，6.43(1H，d)，6.78(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，8.20-8.23(2H，m)，8.53(1H，s) 質(zhì)譜M+H+490 試驗(a)1.8μM。
3-環(huán)丙基-1-[4-[4-(3-羥基丙基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲的制備描述如下。
3-環(huán)丙基-1-[4-[4-(3-羥基丙基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
將3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]脲(100mg)部分地溶于乙腈(4mL)中，并加入到3-硫基丙-1-醇(0.38mmol)中。將反應(yīng)在室溫下攪拌1小時。將DBU(0.065ul)加入到反應(yīng)中，在室溫攪拌混合物18小時。真空濃縮混合物，用制備HPLC(堿式)純化，得到所需要的物質(zhì)(44mg)白色固體。
質(zhì)譜M+H+458。
先前描述了3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲的制備。
實施例45 1-(2-羥乙基)-1-甲基-3-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]脲
將N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(94mg，2mmol)和三乙胺(0.09ml，9.2mmol)的NMP(1mL)溶液加入到2-甲基氨基乙醇(10mmol)中。在70℃加熱混合物2小時，用制備HPLC純化反應(yīng)，得到所需要的化合物。
LCMS譜MH+450，保留時間2.07分鐘。
用類似的方式，由N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合適的胺制備下列化合物。





試驗(a)實施例(45)0.66μM；實施例(45a)0.63μM；實施例(45b)0.12μM；實施例(45c)0.082μM；實施例(45d)0.56μM；實施例(45e)0.56μM；實施例(45f)1.6μM；實施例(45g)0.041μM；實施例(45h)0.14μM；實施例(45i)3μM；實施例(45j)0.72μM；實施例(45k)0.049μM；實施例(451)1.1μM；實施例(45m)0.17μM；實施例(45n)0.63μM；實施例(45o)0.9μM；實施例(45p)0.92μM；實施例(45q)0.032μM；實施例(45r)0.41μM；實施例(45s)0.3μM；實施例(45t)0.082μM；實施例(45u)0.42μM；實施例(45v)1.2μM；實施例(45w)0.74μM；實施例(45x)1.1μM；實施例(45y)1.2μM；實施例(45z)1μM；實施例(45aa)0.83μM；實施例(45ab)0.39μM。
先前描述了N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備。
實施例46 3-甲基-1-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基]脲
在70℃，將N-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯(100mg，0.2mmol)、甲胺(1mmol)和三乙胺(0.085mL，0.6mmol)的混合物在NMP(2mL)中加熱2小時。用制備HPLC純化物質(zhì)，得到所需要的物質(zhì)白色固體(27mg)。
LCMS譜MH+427，保留時間1.44分鐘 用類似方式制備下列化合物。


試驗(a)實施例(46)0.14μM；實施例(46a)0.35μM；實施例(46b)0.0061μM；實施例(46c)0.45μM；實施例(46d)0.85μM；實施例(46e)0.71μM；實施例(46f)1.2μM；實施例(46g)0.73μM；實施例(46h)0.063μM；實施例(46i)0.097μM。
N-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯
將5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-胺(1g，2.71mmol)、碳酸氫鈉(342mg)和氯甲酸苯酯(0.511mL)的二噁烷溶液在室溫下攪拌2小時，然后真空濃縮。將殘余物在DCM和水之間分配，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，蒸發(fā)，得到泡沫。用己烷和二乙醚的混合物研磨泡沫，得到所需要的物質(zhì)白色固體(1.1g)。
LCMS譜MH+490，保留時間2.17，方法酸式監(jiān)控。
5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-胺
將N-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基]-N-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]氨基甲酸叔丁基酯(1.7g，2.9mmol)和TFA(8mL)的DCM(15mL)溶液在室溫下攪拌16小時。減壓除去溶劑，用氨水溶液使殘余物呈堿性。用乙酸乙酯提取產(chǎn)物，用硫酸鈉干燥有機(jī)物，過濾，蒸發(fā)，得到所需要的物質(zhì)白色固體(1g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.22(3H，m)，3.13-3.18(1H，m)，3.19(3H，s)，3.43-3.50(1H，m)，3.60-3.63(1H，m)，3.75(1H，d)，3.94-3.97(1H，dd)，4.04(1H，d)，4.37(1H，s)，4.40(2H，s)，5.75(1H，s)，6.64(1H，s)，7.40(2H，s)，7.73(1H，s) LCMS譜MH+370，保留時間1.38分鐘，方法堿式監(jiān)控 N-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基]-N-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]氨基甲酸叔丁基酯
在105℃，在氮?dú)夥諊校瑢-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]-N-(5-三丁基甲錫烷基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(3g，5.1mmol)、2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(1g，3.2mmol)和四(三苯基膦)鈀(50mg)的混合物在甲苯(10mL)中加熱2小時。對混合物進(jìn)行硅膠色譜，得到所需要的物質(zhì)(1.7g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.53(9H，s)，3.18(3H，s)，3.55(1H，t)，3.62(1H，d)，3.75(1H，d)，3.98(1H，d)，4.10(1H，s)，3.90(1H，s)，3.98(2H，s)，6.80(1H，s)，8.18(1H，s) LCMS譜MH+570，保留時間2.89分鐘，方法堿式監(jiān)控 N-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]-N-(5-三丁基甲錫烷基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
在0℃，將正丁基鋰(1.6M，在己烷中，30mL，0.48mol)加入到二異丙胺(6.7mL，0.48mol)的THF(480mL)溶液中。在0℃攪拌混合物30分鐘，而后冷卻至-78℃。加入N-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]-N-(1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(12g，0.05mol)，攪拌溶液30分鐘。加入三丁基氯化錫(16.3mL)，攪拌溶液30分鐘，而后升溫至室溫。用飽和氯化銨水溶液(20mL)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯提取產(chǎn)物。用硫酸鈉干燥有機(jī)物，真空濃縮，利用硅膠色譜，用5-15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需要的物質(zhì)澄清油(9g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.49(18H，s)，7.50(1H，d)，7.55(1H，d) N-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]-N-(1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
將2-氨噻唑(5g，0.05mol)、(2-甲基丙-2-基)氧羰基叔丁基碳酸酯(27.8g，0.15mol)和DMAP(100mg)的THF(100mL)溶液回流攪拌過夜。將混合物冷卻，并真空濃縮。對殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用8％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需要的物質(zhì)白色固體(12g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.49(18H，s)，7.50(1H，d)，7.55(1H，d) LCMS譜MH-299，保留時間2.6分鐘，方法堿式監(jiān)控 實施例47 3-甲基-1-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基]脲
將N-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯(200mg，0.39mmol)、甲胺(1.5mmol)和三乙胺(0.163mL，1.16mmol)的NMP(3mL)溶液在70℃加熱2小時。對混合物進(jìn)行硅膠色譜，用0-5％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到所需要的物質(zhì)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.70(6H，s)，3.19(3H，s)，3.20(1H，dd)，3.45(1H，dd)，3.62(1H，d)，3.75(1H，d)，3.96(1H，d)，4.18(1H，d)，4.52(1H，s)，6.40(1H，s)，6.65(1H，s)，8.09(1H，s)，10.70(1H，s) LCMS譜MH+455，保留時間1.78分鐘。
用類似方式制備下列化合物。

實施例47a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.45(2H，q)，0.68(2H，q)，1.20(3H，d)，1.70(6H，s)，3.05(3H，s)，3.20(1H，dd)，3.48(1H，dd)，3.62(1H，d)，3.75(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.18(1H，d)，4.55(1H，s)，6.68(1H，s)，6.75(1H，s)，8.05(1H，s)，11.0(1H，s)。
實施例47b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.70(6H，s)，3.03(3H，s)，3.20(1H，dd)，3.48(1H，dd)，3.65(1H，d)，3.70-3.80(4H，m)，3.99(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.53(1H，s)，6.70(1H，s)，7.42(1H，s)，7.82(1H，s)，8.10(1H，s)，8.72(1H，s)，10.75(1H，s) 實施例47c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.70(6H，s)，2.68(3H，s)，3.05(3H，s)，3.18(1H，dd)，3.48(1H，dd)，3.62(1H，d)，3.75(1H，d)，3.98(1H，d)，4.05(1H，q)，4.18(2H，s)，4.51(1H，s)，6.68(1H，s)，6.78(1H，s)，7.35(1H，s)，7.62(1H，s)，8.09(1H，s)，10.60(1H，s)。
試驗(a)實施例(47)0.26μM；實施例(47a)1.2μM；實施例(47b)0.41μM；實施例(47c)1.4μM；實施例(47d)0.97μM。
N-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯
將5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-胺(1.05g，2.6mmol)、氯甲酸苯酯(618mg，3.9mmol)和碳酸氫鈉(311mg，3.9mmol)的混合物在二噁烷(10mL)中、在室溫下攪拌2小時，然后用乙酸乙酯稀釋，用水(150mL)和鹽水(100mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，真空濃縮。用二乙醚和己烷將殘余物重結(jié)晶，得到所需要的產(chǎn)物米色固體(1g)。
5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-胺
在110℃，在氮?dú)夥諊?，?-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺?；?2-基)嘧啶(1.2g，3.6mmol)、N-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]-N-(5-三丁基甲錫烷基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(3.1g，5.2mmol)和四(三苯基膦)鈀(200mg)在甲苯(30mL)中的混合物加熱過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過濾，蒸發(fā)。將殘余物溶于DCM(50mL)中，加入三氟乙酸(15mL)。攪拌2小時之后，蒸發(fā)混合物，加入水。用氨水溶液使混合物呈堿性，用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過濾，蒸發(fā)，得到固體。用二乙醚和己烷的混合物研磨殘余物，得到所需要的物質(zhì)(1.05g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.65(6H，s)，3.0(3H，s)，3.15(3H，dd)，3.45(1H，dd)，3.60(1H，dd)，3.71(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.10(1H，d)，4.50(1H，S)，6.60(1H，s)，7.35(2H，s)，7.75(1H，s)。
LCMS譜MH+398保留時間1.76分鐘，方法堿式監(jiān)控 先前描述了2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺?；?2-基)嘧啶和N-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]-N-(5-三丁基甲錫烷基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯的制備。
實施例48 3-環(huán)丁基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲
將環(huán)丁基胺(0.074mL，0.87mmol)加入到N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(0.095g，0.17mmol)和三乙胺(0.073mL，0.52mmol)的DMF(3mL)溶液中，然后在氮?dú)夥諊屑訜嶂?0℃。在50℃攪拌得到的溶液2小時。真空除去溶劑，用制備HPLC純化粗品，得到所需要的物質(zhì)白色固體(0.089g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.22(3H，d)，1.59-1.66(2H，m)，1.82-1.92(2H，m)，2.18-2.25(2H，m)，3.15-3.22(1H，td)，3.45-3.52(1H，td)，3.62-3.65(1H，td)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.09-4.17(2H，m)，4.39(1H，bs)，4.87(2H，s)，6.52-6.54(1H，d)，6.71(1H，s)，7.33-7.35(2H，d)，7.64-7.67(2H，d)，7.80-7.82(2H，q)，8.61(1H，s)，8.90-8.91(2H，q)。
LCMS譜MH+523保留時間1.96分鐘 用類似的方式，由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合適的胺制備下列化合物。

實施例48a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.09(3H，t)，1.20-1.22(3H，d)，3.09-3.16(2H，m)，3.16-3.22(1H，td)，3.45-3.52(1H，td)，3.62-3.65(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.10-4.14(1H，d)，4.39(1H，bs)，4.88(2H，s)，6.14-6.17(1H，t)，6.71(1H，s)，7.35-7.37(2H，d)，7.65-7.67(2H，d)，7.81-7.82(2H，d)，8.64(1H，s)，8.90-8.91(2H，d)。
實施例48b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.21(3H，d)，2.41(2H，bs)，2.74(3H，s)，2.90(3H，s)，3.15-3.23(1H，td)，3.2-3.4(2H，m)，3.45-3.51(1H，td)，3.61-3.65(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.10-4.13(1H，d)，4.39(1H，bs)，4.87(2H，s)，6.25(1H，t)，6.72(1H，s)，7.35-7.37(2H，d)，7.65-7.67(2H，d)，7.81-7.82(2H，q)，7.96(1H，s)，8.89-8.91(2H，d)。
試驗(c)實施例(48)0.038μM；實施例(48a)0.25μM。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在室溫，將氯甲酸苯酯(0.029mL，0.23mmol)加入到4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯胺(0.097g，0.23mmol)和碳酸氫鈉(0.029g，0.34mmol)的二噁烷溶液中。將得到的漿液在室溫下攪拌2小時。加入額外的氯甲酸苯酯(2×0.005ml)，以使反應(yīng)完成。然后將水加入到反應(yīng)中，過濾固體，在真空烘箱中干燥，得到所需要的物質(zhì)類白色固體(0.098g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.23(3H，d)，3.16-3.24(1H，td)，3.46-3.52(1H，td)，3.62-3.66(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.13-4.16(1H，bd)，4.41(1H，bs)，4.90(2H，s)，6.76(s，1H)，7.23-7.31(3H，m)，7.43-7.51(4H，m)，7.74-7.77(2H，m)，7.81-7.83(2H，dd)，8.90-8.92(2H，dd)，10.39(1H，s)。
LCMS譜MH+546保留時間2.35分鐘 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺
在室溫，在氮?dú)夥諊校瑢⒎词?二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.039g，0.06mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺酰基甲基)嘧啶(0.411g，1.11mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(0.366g，1.67mmol)和碳酸鈉(0.233mL，5.56mmol)的混合物(在18％DMF中，DMF在7∶3∶2DME∶水∶乙醇(100ml)的混合物中)中。在90℃攪拌得到的溶液5小時。將反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯和水稀釋。用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物，將合并的有機(jī)物干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)。對粗品進(jìn)行硅膠色譜，用0-5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)白色固體(0.453g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.20(3H，d)，3.12-3.19(1H，td)，3.44-3.50(1H，td)，3.61-3.64(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.95-3.98(1H，dd)，4.07-4.11(1H，d)，4.37(1H，bs)，4.83(2H，s)，5.50-5.52(2H，d)，6.45-6.47(2H，d)，6.60(1H，s)，7.48-7.50(2H，d)，7.80-7.81(2H，q)，8.89-8.90(2H，q)。
LCMS譜MH+426保留時間1.80分鐘 2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺?；谆?嘧啶
在55℃，在5分鐘期間內(nèi)，在空氣氛圍中，將過氧化氫溶液(1.799mL，58.19mmol)逐滴加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-4-基硫烷基甲基)嘧啶(0.980g，2.91mmol)、鎢酸鈉二水合物(0.005mL，0.06mmol)和2N硫酸(0.075mL)的二噁烷(200mL)攪拌溶液中。在55℃攪拌得到的溶液3小時。加入水(200mL)，冷卻反應(yīng)，過濾固體，用水洗滌，在50℃真空烘箱中干燥過夜，得到所需要的物質(zhì)白色固體(0.580g)。用DCM提取水層，獲得額外的物質(zhì)。干燥(MgSO4)提取物，過濾，蒸發(fā)，利用硅膠色譜，用0-3％甲醇/DCM洗脫，得到另外部分的所需要的物質(zhì)(0.144g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.19(3H，d)，3.14-3.22(1H，td)，3.40-3.47(1H，td)，3.56-3.60(1H，dd)，3.71-3.74(1H，d)，3.90(1H，bs)，3.91-3.95(1H，dd)，4.20(1H，bs)，4.79(2H，s)，6.79(1H，s)，7.77-7.79(2H，q)，8.92-8.93(2H，q)。
LCMS譜MH+369保留時間1.39分鐘 2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-4-基硫烷基甲基)嘧啶
在室溫，在空氣條件下，將4-巰基吡啶(0.752g，6.77mmol)加入到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(1.596g，4.51mmol)的乙腈(100mL)溶液中。然后加入DBU(0.3mL，2.01mmol)，并將得到的溶液在室溫攪拌2分鐘。除去溶劑，加入DCM。連續(xù)用水洗滌反應(yīng)混合物，干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)。對粗品進(jìn)行硅膠色譜，用0-2％甲醇/DCM洗脫。對不純餾份另外進(jìn)行硅膠色譜，用0-4.5％甲醇/DCM洗脫，并與初始純餾份合并，得到所需要的物質(zhì)黃色膠質(zhì)(0.980g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.16(3H，d)，3.11-3.18(1H，td)，3.37-3.44(1H，td)，3.53-3.57(1H，dd)，3.64-3.67(1H，d)，3.86-3.90(2H，dd)，4.01(2H，s)，4.14(1H，bs)，6.43(1H，s)，7.04-7.06(2H，d)，8.29-8.30(2H，d)。
LCMS譜MH+337保留時間1.62分鐘 2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶
在室溫，將碘化鈉(1.006mL，24.61mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶(1.584g，4.92mmol)的DCM溶液中。將得到的溶液在40℃回流18小時。將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到所需要的產(chǎn)物(1.596g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.27-1.28(3H，d)，3.20-3.27(1H，td)，3.46-3.53(1H，td)，3.62-3.65(1H，dd)，3.72-3.75(1H，d)，3.93-3.97(2H，dd)，4.17(2H，s)，4.26(1H，bs)，6.41(1H，s)。
LCMS譜MH+354保留時間1.85分鐘 2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶
在0℃，在2分鐘期間內(nèi)，將甲磺酰氯(0.488mL，6.31mmol)逐滴加入到[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(1.025g，4.21mmol)和三乙胺(0.880mL，6.31mmol)的DCM在溶液中。在2小時期間內(nèi)，將得到的溶液逐漸溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物用DCM(50mL)稀釋，用水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到所需要的物質(zhì)(1.584g)，其不用進(jìn)一步純化就可以使用。
LCMS譜MH+322保留時間1.60分鐘 先前描述了[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇的制備。
實施例49 3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
將3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]脲(107mg，0.23mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入到環(huán)丙胺(1.16mmol)中。將三乙胺(0.162mL，1.16mmol)加入到溶液中，在室溫攪拌18小時。蒸干反應(yīng)，用制備HPLC(堿式)純化，得到所需要的物質(zhì)(27mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.29-0.31(2H，m)，0.34-0.44(4H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.21-1.27(3H，m)，2.13-2.17(1H，m)，2.53-2.58(1H，m)，3.14-3.21(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.65(1H，m)，3.71(2H，d)，3.75(1H，s)，3.95-3.99(1H，m)，4.14-4.17(1H，m)，4.49-4.51(1H，m)，6.46(1H，d)，6.65(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.21-8.23(2H，m)，8.55(1H，s)。
質(zhì)譜M+H+423。
用類似方式，由3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]脲和合適的胺制備下列化合物。


實施例49a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.21-1.27(3H，m)，2.30(3H，s)，2.53-2.58(1H，m)，3.14-3.21(1H，m)，3.46-3.58(7H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.15-4.18(1H，m)，4.45(1H，t)，4.48(1H，s)，6.42(1H，d)，6.73(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，8.19-8.21(2H，m)，8.50(1H，s)。
實施例49b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.21(3H，d)，2.17(3H，s)，2.30-2.37(8H，m)，2.53-2.58(1H，m)，3.14-3.21(1H，m)，3.47-3.50(3H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.12-4.15(1H，m)，4.45-4.47(1H，m)，6.43(1H，d)，6.61(1H，s)，7.46-7.50(2H，m)，8.19-8.21(2H，m)，8.51(1H，s)。
實施例49c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.21-1.26(3H，m)，3.14-3.22(1H，m)，3.26(3H，s)，3.39-3.49(5H，m)，3.62-3.66(2H，m)，3.67(2H，s)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.16(1H，d)，4.48(1H，s)，6.54(1H，s)，6.66(1H，s)，7.50(2H，d)，8.19(2H，q)，8.62(1H，s)。
實施例49d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.21-1.22(3H，m)，2.25(6H，s)，2.52-2.57(1H，m)，3.17(1H，d)，3.42(2H，s)，3.46-3.50(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.75(1H，d)，3.95-3.98(1H，m)，4.14-4.18(1H，m)，4.46-4.48(1H，m)，6.44(1H，d)，6.61(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.19-8.22(2H，m)，8.53(1H，s)。
實施例49e沒有波譜 實施例49f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.21(3H，d)，2.52-2.57(1H，m)，3.14-3.21(1H，m)，3.49(2H，s)，3.50(2H，t)，3.63(7H，m)，3.66(1H，d)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.13-4.16(1H，m)，4.49(1H，d)，6.42(1H，d)，6.64(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，8.19-8.21(2H，m)，8.51(1H，s)。
實施例49g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.22(3H，d)，2.13(6H，s)，2.32-2.35(2H，m)，2.52-2.57(1H，m)，2.62(2H，t)，3.14-3.22(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.67(3H，s)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.14-4.18(1H，m)，4.49(1H，s)，6.42(1H，d)，6.65(1H，s)，7.48(2H，d)，8.22(2H，d)，8.50(1H，s)。
實施例49h1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.24(3H，d)，1.46(1H，d)，1.73-1.77(2H，m)，2.27(4H，s)，2.37(1H，d)，2.43(1H，s)，2.56-2.61(2H，m)，2.73-2.76(3H，m)，3.14-3.21(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.59-3.68(3H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.14-4.17(1H，m)，4.45(1H，s)，6.43(1H，d)，6.65(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，8.19-8.21(2H，m)，8.51(1H，s) 實施例49i1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.01(6H，s)，1.21-1.27(3H，m)，1.36(1H，t)，2.07(1H，t)，2.52-2.57(1H，m)，3.15-3.21(1H，m)，3.23(2H，d)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.65(3H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.12-4.16(1H，m)，4.50-4.52(1H，m)，6.49(1H，s)，6.69(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.16-8.22(2H，m)，8.56(1H，s)， 實施例49j1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.21-1.27(3H，m)，2.53-2.58(1H，m)，2.68(2H，q)，3.09(2H，s)，3.18(1H，t)，3.20(2H，t)，3.46-3.53(1H，m)，3.57(2H，s)，3.62-3.66(1H，m)，3.75(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.15-4.18(1H，m)，4.48-4.51(1H，m)，6.44(1H，d)，6.63(1H，s)，7.48-7.50(2H，m)，7.74(1H，s)，8.19-8.22(2H，m)，8.53(1H，s)， 試驗(a)實施例(49)0.033μM；實施例(49a)0.15μM；實施例(49b)0.014μM；實施例(49c)0.04μM；實施例(49e)0.032μM；實施例(49f)0.2μM；實施例(49g0 0.087μM；實施例(49h)0.18μM；實施例(49i)0016μM；實施例(49k)0.014μM；實施例(49l)1.6μM。
試驗(c)實施例(49d)0.62μM；實施例(49j)0.13μM。
先前描述了3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]脲的制備。
實施例50 3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
將3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]脲(107mg，0.23mmol)溶于DCM(5ml)中，并加入到硫嗎啉(1.16mmol)中。將三乙胺(0.162mL，1.16mmol)加入到溶液中，在室溫攪拌18小時。蒸干反應(yīng)，并溶于1，4-二噁烷(4mL)和水(1mL)的混合物中。以單一部分的形式將間氯過苯甲酸(100mg，0.58mmol)和高錳酸鈉(110mg，0.69mmol)加入到溶液中，在室溫攪拌1小時。將粗品溶液裝填到SCX-2柱上，用7N氨/甲醇分離，蒸干。用制備HPLC(堿式)純化固體，得到所需要的物質(zhì)白色固體(11mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.22(3H，d)，2.53-2.58(1H，m)，3.00(1H，s)，3.02(3H，t)，3.15-3.22(5H，m)，3.50(1H，d)，3.63-3.67(1H，m)，3.70(2H，s)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.18(1H，s)，4.53(1H，s)，6.42(1H，d)，6.70(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.19-8.21(2H，m)，8.50(1H，s)。
質(zhì)譜M+H+501。
試驗(a)0.0016μM。
先前描述了3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲的制備。
實施例51 1-[4-[4-(羥甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲
將[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(1.00g，4.10mmol)加入到3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]脲(2.193g，6.16mmol)和碳酸鈉(8.21mL，16.41mmol)中，后者在18％DMF(在DME∶EtOH∶水7∶2∶3(18mL)中)中，并將溶液脫氣5分鐘。將二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.144g，0.21mmol)加入到混合物中。將得到的溶液在85℃攪拌18小時。將反應(yīng)冷卻，用濃鹽酸中和。用離子交換色譜純化粗品，使用SCX-2(50g)柱，然后進(jìn)一步用快速硅膠色譜純化，洗脫梯度0至7％甲醇/DCM，得到所需要的物質(zhì)白色固體(963mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，3.19-3.23(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.78(1H，d)，3.79(3H，s)，3.96-3.99(1H，m)，4.13(3H，d)，4.45-4.50(3H，m)，5.38(1H，t)，6.39(1H，t)，6.66(1H，s)，7.35(1H，s)，7.45-7.49(2H，m)，7.59(1H，s)，8.19-8.21(2H，m)，8.64(1H，s)，m/z LCMS譜MH+438，保留時間1.37分鐘 先前描述了[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(1.00g，4.10mmol)和3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]脲的制備。
實施例52 1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲
在室溫，在氮?dú)夥諊校瑢?-甲基哌嗪(0.067mL，0.60mmol)加入到三乙胺(0.084mL，0.60mmol)和1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲(155mg，0.30mmol)的DCM(5mL)溶液中。將得到的溶液在室溫攪拌18小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)。用制備HPLC純化粗品，使用極性漸減的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作為洗脫液，得到所需要的物質(zhì)(65mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，2.17(3H，s)，2.35(8H，s)，3.14-3.21(1H，m)，3.47-3.50(3H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，s)，3.79(3H，s)，3.95-3.99(1H，m)，4.13(3H，d)，4.46(1H，d)，6.42(1H，t)，6.61(1H，s)，7.35(1H，s)，7.47(2H，d)，7.59(1H，s)，8.20(2H，d)，8.66(1H，s)。
LCMS譜MH+520，保留時間1.49分鐘。
用類似的方式，由1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲和合適的胺制備下列化合物。

實施例52a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.28-0.33(2H，m)，0.37-0.39(1H，m)，1.21-1.26(3H，m)，1.36(1H，t)，2.13-2.17(1H，m)，2.82(1H，s)，3.14-3.21(1H，m)，3.43-3.51(1H，m)，3.62-3.65(1H，m)，3.71(2H，d)，3.77-3.79(4H，m)，3.95-3.99(1H，m)，4.12-4.17(3H，m)，4.50(1H，d)，6.55(1H，s)，6.64(1H，s)，7.35(1H，s)，7.48(2H，d)，7.59(1H，s)，8.17-8.23(2H，m)，8.79(1H，s)。
實施例52b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40(2H，t)，0.44-0.49(2H，m)，1.20(3H，d)，1.89-1.94(1H，m)，2.33(3H，s)，3.16-3.20(2H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.65(3H，d)，3.79(3H，s)，3.94-3.98(1H，m)，4.13(3H，d)，4.46(1H，s)，6.40(1H，t)，6.52(1H，s)，7.35(1H，s)，7.46-7.49(2H，m)，7.59(1H，s)，8.21(2H，d)，8.64(1H，s)。
試驗(a)實施例(52)1.4μM；實施例(52a)0.33μM；實施例(52b)0.57μM。
1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲的制備描述如下 1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲
在0℃，在氮?dú)夥諊?，?0分鐘期間內(nèi)，將甲磺酰氯(0.246mL，3.15mmol)逐滴加入到三乙胺(0.440mL，3.15mmol)和1-[4-[4-(羥甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲(920mg，2.10mmol)的DCM(30mL)溶液中。將得到的溶液在20℃攪拌45分鐘。用水(10mL)洗滌反應(yīng)混合物。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到所需要的物質(zhì)，其不用進(jìn)一步純化就可以使用。
LCMS譜MH+516，保留時間1.72分鐘 先前描述了-[4-[4-(羥甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲的制備。
實施例53 N-[2-[[6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[4-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨甲酰氨基]苯基]嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠乙基]乙酰胺
在室溫，在氮?dú)夥諊校瑢⑷苡诙f烷(2mL)的間氯過苯甲酸酸(156mg，0.90mmol)、溶于水(1mL)的高錳酸鈉一水合物(192mg，1.20mmol)逐滴加入到N-[2-[[6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[4-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨甲酰氨基]苯基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙基]乙酰胺(162mg，0.30mmol)的二噁烷(6mL)和水(2mL)溶液中。將得到的溶液在室溫攪拌1小時。用離子交換色譜純化粗品，使用SCX柱。由柱中洗脫所需要的產(chǎn)物，使用7M氨/甲醇，蒸干純餾份。用制備HPLC純化粗品，使用極性漸減的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作為洗脫液，得到所需要的物質(zhì)(61mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.83(3H，s)，3.18(1H，m)，3.50-3.58(6H，m)，3.66-3.67(1H，m)，3.76(1H，s)，3.80(3H，s)，3.97(1H，s)，4.13(2H，d)，4.51(3H，m)，6.40(1H，d)，6.78(1H，s)，7.35(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，7.59(1H，s)，8.15(1H，s)，8.21(2H，d)，8.69(1H，s)。
LCMS譜MH+571，保留時間1.42分鐘。
用類似的方式，由合適的硫醚制備下列化合物。

實施例53a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，3.19-3.25(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.76(1H，s)，3.79(3H，s)，3.97-4.00(1H，m)，4.13(3H，d)，4.27(2H，s)，4.48(1H，s)，4.67(2H，s)，6.42(1H，t)，6.76(1H，s)，7.35(1H，s)，7.48-7.52(3H，m)，7.59(1H，s)，7.79(1H，s)，8.20(2H，d)，8.69(1H，s)。
實施例53b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，3.22(1H，d)，3.51(3H，t)，3.63-3.67(1H，m)，3.80(4H，s)，3.92(2H，q)，3.97-4.01(1H，m)，4.13(3H，d)，4.50(3H，s)，5.18(1H，t)，6.42(1H，t)，6.76(1H，s)，7.35(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，7.59(1H，s)，8.22(2H，d)，8.68(1H，s)。
實施例53c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.26(3H，m)，3.15-3.22(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.78(1H，s)，3.80(3H，s)，3.95-3.99(1H，m)，4.12(3H，d)，4.39(1H，s)，4.87(2H，s)，6.39(1H，t)，6.71(1H，s)，7.34-7.39(3H，m)，7.59(1H，s)，7.66(2H，d)，7.81-7.82(2H，m)，8.64(1H，s)，8.90-8.91(2H，m)。
試驗(a)實施例(53)0.64μM；實施例(53a)0.6μM；實施例(53c)0.03μM。
試驗(c)實施例(53b)3μM。
N-[2-[[6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[4-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨甲酰氨基]苯基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙基]乙酰胺的制備描述如下。
N-[2-[[6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[4-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨甲酰氨基]苯基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙基]乙酰胺
在氮?dú)夥諊?，將N-乙酰半胱胺(0.056mL，0.53mmol)加入到DBU(0.091mL，0.60mmol)和1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲(155mg，0.30mmol)的乙腈(4mL)溶液中。將得到的溶液在室溫攪拌5小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到所需要的物質(zhì)，其不用進(jìn)一步純化就可以使用。
LCMS譜MH+539，保留時間1.66分鐘 用類似方式，由1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲和合適的硫醇制備下列硫化物。

先前描述了1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲的制備。
實施例54 3-環(huán)丙基-1-[4-[4-(甲氧基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
將3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲(75mg，0.16mmol)和碳酸鉀(90mg，0.65mmol)懸浮在甲醇(3m L)中，并密封進(jìn)微波管中。在微波反應(yīng)器中，將反應(yīng)加熱至100℃，保持10分鐘，并冷卻至室溫。用離子交換色譜純化粗品，使用SCX柱。由柱中洗脫所需要的產(chǎn)物，使用7M氨/甲醇。用制備HPLC進(jìn)一步純化粗品，使用極性漸減的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作為洗脫液，得到所需要的物質(zhì)(15mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.22(3H，d)，2.54-2.58(1H，m)，3.18-3.23(1H，m)，3.40(3H，s)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.75(1H，d)，3.95-3.98(1H，m)，4.16-4.19(1H，m)，4.39(2H，s)，4.50(1H，s)，6.42(1H，d)，6.57(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.19-8.21(2H，m)，8.51(1H，s)。
LCMS譜MH+398，保留時間1.86分鐘。
試驗(c)0.11μM 先前描述了3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]苯基]脲的制備。
實施例55 3-環(huán)丙基-1-[4-[4-(環(huán)丙基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
將[4-(3-環(huán)丙基脲基)苯基]硼酸、頻哪醇酯(80mg，0.26mmol)、碳酸鈉(1.055mL，2.11mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(14.8mg，0.02mmol)和2-氯-4-(環(huán)丙基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(70mg，0.21mmol)懸浮在18％DMF(在DME∶乙醇∶水7∶2∶3混合物(4mL)中)中，并密封進(jìn)微波管中。在微波反應(yīng)器中，將反應(yīng)加熱至100℃，保持10分鐘，并冷卻至室溫。用離子交換色譜純化粗品，使用SCX柱。由柱中洗脫所需要的產(chǎn)物，使用7M氨/甲醇。用制備HPLC進(jìn)一步純化粗品，使用極性漸減的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作為洗脫液，得到所需要的物質(zhì)(33.0mg)無色膠質(zhì)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.43(2H，m)，0.64-0.66(2H，m)，0.98-1.01(2H，m)，1.04-1.08(2H，m)，1.24(3H，d)，2.56(1H，s)，2.86(1H，d)，3.18(1H，d)，3.50(1H，d)，3.67(1H，d)，3.76-3.79(1H，m)，4.50(2H，s)，6.43(1H，d)，6.77(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，7.55-7.57(1H，m)，7.60-7.65(2H，m)，8.21-8.23(2H，m)，8.53(1H，s)。
LCMS譜MH+472，保留時間1.80分鐘。
試驗(a)0.062μM。
2-氯-4-(環(huán)丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶的制備描述如下。
2-氯-4-(環(huán)丙基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶
在室溫，將作為一份的環(huán)丙烷亞磺酸，鈉鹽(381mg，2.97mmol)加入到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(700mg，1.98mmol)的乙腈(20mL)溶液中。在90℃攪拌得到的懸浮液3小時。蒸干反應(yīng)混合物，并再溶解在DCM(50mL)中，用水(50mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度為0至40％乙酸乙酯/DCM，得到所需要的物質(zhì)白色固體(458mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.95-0.98(2H，m)，1.02-1.06(2H，m)，1.18-1.23(3H，m)，2.77-2.83(1H，m)，3.19-3.25(1H，m)，3.42-3.49(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.73(1H，d)，3.92-3.96(2H，m)，4.30(1H，s)，4.48(2H，s)，6.92(1H，s)。
LCMS譜MH+332，保留時間1.68分鐘 先前描述了2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶的制備。
實施例56 3-環(huán)丙基-1-[4-[4-(2-環(huán)丙基磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
將[4-(3-環(huán)丙基脲基)苯基]硼酸，頻哪醇酯(199mg，0.66mmol)，2-氯-4-(2-環(huán)丙基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(190mg，0.53mmol)、碳酸鈉(1.320mL，2.64mmol)和二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(37.1mg，0.05mmol)懸浮在18％DMF(在DME∶水∶EtOH 7∶3∶2溶液(4mL)中)中，并密封進(jìn)微波管中。在微波反應(yīng)器中，將反應(yīng)加熱至100℃，保持20分鐘，并冷卻至室溫。用離子交換色譜純化粗品，使用SCX柱。由柱中洗脫所需要的產(chǎn)物，使用7M氨/甲醇，蒸干純餾份。用制備HPLC進(jìn)一步純化粗品，使用極性漸減的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作為洗脫液，得到所需要的物質(zhì)(85mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，0.78-0.83(1H，m)，0.81(1H，d)，0.95(2H，d)，1.23(3H，d)，1.81(6H，d)，2.56(1H，q)，2.73-2.77(1H，m)，3.20-3.24(1H，m)，3.48-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.20-4.23(1H，m)，4.57-4.59(1H，m)，6.42(1H，d)，6.77(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，8.23-8.25(2H，m)，8.52(1H，s)。
LCMS譜MH+500，保留時間2.04分鐘 試驗(a)2.4μM。
2-氯-4-(2-環(huán)丙基磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶的制備描述如下。
2-氯-4-(2-環(huán)丙基磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶
在-10℃，將碘甲烷(0.033mL，0.53mmol)加入到叔丁醇鈉(50.7mg，0.53mmol)和2-氯-4-(環(huán)丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(175mg，0.53mmol)的DMF(2mL)溶液中。將得到的濃懸浮液在室溫攪拌15分鐘，以易于攪拌。將碘甲烷(0.033mL，0.53mmol)和叔丁醇鈉(50.7mg，0.53mmol)再次加入到反應(yīng)中，在室溫攪拌得到的懸浮液15分鐘。將反應(yīng)混合物用DCM(20mL)稀釋，并用水(20mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到所需要的物質(zhì)(153mg)。
LCMS譜MH+360，保留時間2.13分鐘 先前描述了2-氯-4-(環(huán)丙基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶的制備。
實施例57 1-[4-[4-(2-環(huán)丙基磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲
將甲胺(0.699mL，1.40mmol)加入到N-[4-[4-(2-環(huán)丙基磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(150mg，0.28mmol)和三乙胺(0.117mL，0.84mmol)的DMF(2mL)溶液中。在40℃攪拌得到的溶液2小時。用制備HPLC純化粗品，使用極性漸減的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作為洗脫液，得到所需要的物質(zhì)(74.0mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.77-0.85(2H，m)，0.91-0.98(2H，m)，1.22-1.23(3H，m)，1.81(6H，d)，2.67(3H，t)，2.72-2.78(1H，m)，3.20-3.24(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.20-4.23(1H，m)，4.57-4.59(1H，m)，6.06(1H，q)，6.77(1H，s)，7.48-7.52(2H，m)，8.22-8.25(2H，m)，8.72(1H，s)。
LCMS譜MH+474，保留時間1.92分鐘 試驗(c)實施例(57)0.25μM；實施例(57a)0.064μM；實施例(57b)0.089μM；實施例(57c)0.36μM；實施例(57d)0.84μM；實施例(57e)0.38μM；實施例(57f)0.72μM；實施例(57g)0.095μM；實施例(57h)0.066μM；實施例(57i)0.27μM；實施例(57j)0.07μM；實施例(57k)0.34μM；實施例(57l)0.088μM。
用類似方式，由N-[4-[4-(2-環(huán)丙基磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-(環(huán)丙基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合適的胺制備下列化合物。


實施例57a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.79-0.83(2H，m)，0.94-0.97(2H，m)，1.22(3H，d)，1.24(6H，s)，1.81(6H，d)，2.74-2.78(1H，m)，3.21(1H，t)，3.39(2H，d)，3.50(1H，d)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.20-4.23(1H，m)，4.56-4.59(1H，m)，4.95(1H，t)，6.00(1H，s)，6.76(1H，s)，7.44-7.46(2H，m)，8.22(2H，d)，8.72(1H，s)。
實施例57b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.79-0.84(2H，m)，0.95(2H，d)，1.23(3H，d)，1.81(6H，d)，2.18(6H，s)，2.34(2H，t)，2.73-2.77(1H，m)，3.17-3.23(3H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.19-4.23(1H，m)，4.58(1H，d)，6.15(1H，t)，6.77(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.22-8.24(2H，m)，8.88(1H，s)。
實施例57c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.81-0.83(2H，m)，0.96(2H，d)，1.22-1.24(3H，m)，1.82(6H，d)，2.73-2.77(1H，m)，3.21-3.25(1H，m)，3.47-3.51(1H，m)，3.64-3.68(1H，m)，3.76(1H，s)，3.79(3H，s)，3.97-4.00(1H，m)，4.22(1H，d)，4.57-4.60(1H，m)，6.78(1H，s)，7.38(1H，d)，7.53-7.56(2H，m)，7.76(1H，s)，8.27(2H，d)，8.38(1H，s)，8.82(1H，s) 實施例57d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97-1.01(2H，m)，1.03-1.09(2H，m)，1.23-1.25(3H，m)，2.67(3H，t)，2.83-2.90(1H，m)，3.18(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.20(1H，d)，4.50(3H，m)，6.06(1H，q)，6.77(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，8.20-8.23(2H，m)，8.72(1H，s)。
實施例57e1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.98-1.01(2H，m)，1.05-1.09(2H，m)，1.23(3H，d)，1.25(6H，s)，2.85-2.89(1H，m)，3.18(1H，d)，3.39(2H，d)，3.47-3.51(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.15-4.18(1H，m)，4.47(1H，s)，4.50(2H，s)，4.95(1H，t)，6.00(1H，s)，6.77(1H，s)，7.43-7.47(2H，m)，8.21(2H，d)，8.72(1H，s)。
實施例57f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.01(2H，m)，1.05-1.08(2H，m)，1.24(3H，d)，2.18(6H，s)，2.34(2H，t)，2.86(1H，d)，3.17(1H，d)，3.20(2H，m)，3.51(1H，s)，3.66-3.67(1H，m)，3.76-3.79(1H，m)，4.02(1H，d)，4.20(1H，d)，4.50(3H，m)，6.15(1H，s)，6.77(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，8.20-8.23(2H，m)，8.88(1H，s)。
實施例57g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.02(2H，m)，1.04-1.10(2H，m)，1.25(3H，d)，2.85-2.89(1H，m)，3.18(2H，m)，3.48-3.51(1H，m)，3.64-3.68(1H，m)，3.77(1H，s)，3.79(3H，s)，3.97-4.01(1H，m)，4.48(1H，s)，4.51(2H，s)，6.78(1H，d)，7.38-7.39(1H，m)，7.53-7.55(2H，m)，7.76(1H，s)，8.24-8.27(2H，m)，8.38(1H，s)，8.82(1H，s)。
實施例57h1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.77-0.84(2H，m)，0.91-0.96(2H，m)，1.22-1.23(3H，m)，1.59-1.64(2H，m)，1.80(6H，s)，1.81-1.85(2H，m)，2.17-2.25(2H，m)，2.73-2.77(1H，m)，3.16-3.24(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.11(1H，m)，4.19(1H，m)，4.56-4.59(1H，m)，6.46(1H，d)，6.77(1H，s)，7.46-7.49(2H，m)，8.24(2H，d)，8.55(1H，s)。
實施例57i1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.77-0.83(2H，m)，0.94(2H，t)，1.23(3H，d)，1.81(6H，d)，2.73-2.77(1H，m)，3.18(2H，d)，3.20-3.24(1H，m)，3.46(2H，q)，3.48-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.21(1H，d)，4.58(1H，d)，4.72(1H，t)，6.25(1H，t)，6.75(1H，d)，7.47-7.50(2H，m)，8.23-8.25(2H，m)，8.79(1H，s)。
實施例57j1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97-1.01(2H，m)，1.03-1.10(2H，m)，1.04-1.09(3H，m)，1.23-1.25(3H，m)，2.85-2.89(1H，m)，3.09-3.16(2H，m)，3.21-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.15(1H，d)，4.50(3H，m)，6.16(1H，t)，6.77(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.20-8.23(2H，m)，8.65(1H，s)。
實施例57k1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.78-0.83(2H，m)，0.95(2H，d)，1.07(3H，t)，1.23(3H，d)，1.81(6H，d)，2.75(1H，d)，3.15(2H，d)，3.18(1H，s)，3.50(1H，d)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.19-4.23(1H，m)，4.58(1H，d)，6.16(1H，t)，6.74-6.77(1H，m)，7.48-7.50(2H，m)，8.23(2H，d)，8.65(1H，s)。
實施例57l1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97-1.03(2H，m)，1.03-1.09(2H，m)，1.23-1.25(3H，m)，1.57-1.66(2H，m)，1.83-1.88(2H，m)，2.17-2.24(2H，m)，2.83-2.88(1H，m)，3.21-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.14(2H，m)，4.50(3H，m)，6.45(1H，d)，6.77(1H，s)，7.45-7.49(2H，m)，8.20-823(2H，m)，8.55(1H，s)。
N-[4-[4-(2-環(huán)丙基磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-(2-環(huán)丙基磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在氮?dú)夥諊?，將氯甲酸苯?0.215mL，1.71mmol)逐滴加入到4-[4-(2-環(huán)丙基磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(712mg，1.71mmol)和碳酸氫鈉(215mg，2.56mmol)的二噁烷(15mL)混合物中。將得到的懸浮液在室溫下攪拌2小時。蒸干反應(yīng)混合物，并再溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用水(100mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到所需要的物質(zhì)(983mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.77-0.84(2H，m)，0.95(2H，t)，1.23(3H，s)，1.82(6H，d)，2.74-2.78(1H，m)，3.18-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.23(1H，d)，4.59(1H，s)，6.80(1H，s)，7.22-7.30(3H，m)，7.40-7.48(2H，m)，7.55-7.64(2H，m)，8.35(2H，d)，10.42(1H，s)。
LCMS譜MH+537，保留時間2.87分鐘 4-[4-(2-環(huán)丙基磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
將二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(96mg，0.14mmol)加入到(4-氨基苯基)硼酸頻哪醇酯(747mg，3.41mmol)、2-氯-4-(2-環(huán)丙基磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(982mg，2.73mmol)和碳酸鈉(6.82mL，13.64mmol)的18％DMF(在DME∶水∶乙醇7∶3∶2(20mL)中)溶液中。在80℃攪拌得到的溶液16小時。用離子交換色譜純化粗品，使用SCX柱。由柱中洗脫所需要的產(chǎn)物，使用7M氨/甲醇。用快速硅膠色譜進(jìn)一步純化粗品，洗脫梯度0至2.5％甲醇/DCM，得到所需要的物質(zhì)黃色結(jié)晶固體(712mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.79-0.83(2H，m)，0.94-0.96(2H，s)，1.21(3H，d)，1.79(6H，d)，2.74(1H，m)，3.17(1H，d)，3.49(1H，d)，3.62-3.66(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.16-4.19(1H，m)，4.54(1H，d)，5.51-5.53(2H，m)，6.59(2H，t)，6.67(1H，s)，8.07(2H，d)。
LCMS譜MH+417，保留時間2.22分鐘 先前描述了2-氯-4-(2-環(huán)丙基磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶的制備。
N-[4-[4-(環(huán)丙基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-(環(huán)丙基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
將氯甲酸苯酯(0.315mL，2.50mmol)逐滴加入到4-[4-(環(huán)丙基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(972mg，2.50mmol)和碳酸氫鈉(315mg，3.75mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。將得到的懸浮液在室溫下攪拌2小時。蒸干反應(yīng)混合物，并再溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用水(100mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到所需要的物質(zhì)(1.35g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.98-1.03(2H，m)，1.06-1.10(2H，m)，1.26(3H，d)，2.86-2.93(1H，m)，3.48-3.52(1H，m)，3.58(1H，s)，3.64-3.68(1H，m)，3.77-3.80(1H，m)，3.98-4.06(1H，m)，4.17(1H，d)，4.50(1H，s)，4.56(2H，s)，6.86(1H，s)，7.24-7.29(3H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.65(2H，d)，8.31(2H，d)，10.47(1H，s)。
LCMS譜MH+509，保留時間2.29分鐘。
4-[4-(環(huán)丙基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
將二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(96mg，0.14mmol)加入到(4-氨基苯基)硼酸頻哪醇酯(747mg，3.41mmol)、2-氯-4-(環(huán)丙基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(905mg，2.73mmol)和碳酸鈉(6.82mL，13.64mmol)的18％DMF(在DME∶水∶乙醇7∶3∶2(20mL)中)溶液中。在80℃攪拌得到的溶液6小時。用離子交換色譜純化粗品反應(yīng)物，使用SCX柱。由柱中洗脫所需要的產(chǎn)物，使用7M氨/甲醇。用快速硅膠色譜進(jìn)一步純化粗品，洗脫梯度0至2.5％甲醇/DCM，得到所需要的物質(zhì)黃色固體(972mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97-1.02(2H，m)，1.03-1.10(2H，m)，1.23(3H，d)，2.81-2.87(1H，m)，3.15-3.22(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.12-4.15(1H，m)，4.45(3H，s)，5.53(2H，d)，6.58-6.61(2H，m)，6.66(1H，s)，8.03-8.07(2H，m)。
LCMS譜MH+389，保留時間1.82分鐘。
先前描述了2-氯-4-(環(huán)丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶的制備。
實施例58 3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-吡啶-4-基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]苯基]脲
將甲胺(2M溶液，在THF中)(0.55ml，1.10mmol)加入到N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-吡啶-4-基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(125mg，0.22mmol)和三乙胺(0.092mL，0.66mmol)的DMF(4mL)中。將得到的溶液在50℃攪拌過夜。用制備HPLC純化粗品，使用極性漸減的水(含有1％NH3)和乙腈的混合物作為洗脫液，得到所需要的物質(zhì)(91mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.23(3H，d)，1.82-1.83(6H，d)，2.66-2.67(3H，d)，3.15-3.23(1H，td)，3.47-3.53(1H，td)，3.63-3.53(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.18-4.21(1H，d)，4.57(1H，bs)，6.03-6.07(1H，q)，6.71(1H，s)，7.35-7.37(2H，d)，7.47-7.48(2H，q)，7.65-7.68(2H，d)，8.70(1H，s)，8.74-8.75(2H，q)。
LCMS譜MH+511，保留時間2.03分鐘 用類似方式，由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-吡啶-4-基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合適的胺制備下列化合物。


實施例58a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.09(3H，t)，1.22-1.23(3H，d)，1.82-1.83(6H，d)，3.09-3.22(3H，m)，3.47-3.53(1H，td)，3.63-3.67(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.18-4.22(1H，d)，4.57(1H，bs)，6.13-6.15(1H，t)，6.71(1H，s)，7.34-7.36(2H，d)，7.47-7.48(2H，q)，7.65-7.68(2H，d)，8.62(1H，s)，8.74-8.75(2H，q)。
實施例58b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.22-1.23(3H，d)，1.82-1.83(6H，d)，2.54-2.59(1H，m)，3.15-3.23(1H，td)，3.47-3.53(1H，td)，3.63-3.67(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.18-4.21(1H，d)，4.57(1H，bs)，6.41-6.42(1H，d)，6.72(1H，s)，7.35-7.38(2H，d)，7.47-7.48(2H，q)，7.66-7.68(2H，d)，8.50(1H，s)，8.74-8.75(2H，q)。
實施例58c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.23(3H，d)，1.58-1.66(2H，m)，1.82-1.83(6H，d)，1.83-1.89(2H，m)，2.18-2.25(2H，m)，3.15-3.22(1H，td)，3.47-3.53(1H，td)，3.63-3.67(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.11-421(2H，m)，4.57(1H，bs)，6.43-6.45(1H，d)，6.72(1H，s)，7.32-7.34(2H，d)，7.46-7.48(2H，q)，7.65-7.68(2H，d)，8.83(1H，s)，8.74-8.75(2H，q)。
實施例58d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.23(3H，d)，1.82-1.83(6H，d)，3.16-3.23(3H，m)，3.44-3.48(2H，q)，3.48-3.53(1H，td)，3.63-3.67(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.18-4.22(1H，d)，4.56(1H，bs)，4.71-4.74(1H，t)，6.22-6.25(1H，t)，6.72(1H，s)，7.33-7.36(2H，d)，7.47-7.48(2H，q)，7.66-7.68(2H，d)，8.74-8.75(2H，q)，8.77(1H，s)。
實施例58e1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22-123(3H，d)，1.82-1.83(6H，d)，2.19(6H，s)，2.32-2.36(2H，t)，3.15-3.22(3H，m)，3.47-3.53(1H，td)，3.63-3.67(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.18-4.21(1H，d)，4.56(1H，bs)，6.13-6.15(1H，t)，6.72(1H，s)，7.33-7.35(2H，d)，7.47-7.48(2H，q)，7.66-7.68(2H，d)，8.74-8.75(2H，q)，8.85(1H，s)。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-吡啶-4-基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-吡啶-4-基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在室溫，在空氣條件下，將氯甲酸苯酯(0.177mL，1.41mmol)加入到4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-吡啶-4-基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]苯胺(0.640g，1.41mmol)和碳酸氫鈉(0.178g，2.12mmol)在二噁烷(175mL)中。將得到的漿液在室溫下攪拌2小時。加入另外兩個部分的氯甲酸苯酯(2×0.005mL)，在室溫攪拌反應(yīng)。然后將水加入到反應(yīng)中，過濾固體，在55℃真空烘箱中干燥，得到所需要的物質(zhì)類褐色固體(0.758g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.24(3H，d)，1.83-1.84(6H，d)，3.17-324(1H，td)，3.48-3.53(1H，td)，3.64-3.67(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.97-4.00(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.59(1H，bs)，6.76(1H，s)，7.24-7.31(3H，m)，7.43-7.50(6H，m)，7.75-7.78(2H，d)，8.74-8.76(2H，d)，10.39(1H，s)。
LCMS譜MH+572，保留時間2.82分鐘 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-吡啶-4-基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]苯胺
在室溫，在氮?dú)夥諊?，將反?二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.050g，0.07mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-吡啶-4-基磺?；?2-基)嘧啶(0.560g，1.41mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(0.464g，2.12mmol)和碳酸鈉(3.53mL，7.05mmol)的18％DMF(在DME∶水∶乙醇(7∶3∶2)的混合物(30mL)中)中。在80℃攪拌得到的溶液5小時。使反應(yīng)冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。用乙酸乙酯提取水層兩次，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)物，過濾，蒸發(fā)，得到所需要的物質(zhì)(0.640g)，其不用進(jìn)一步純化就可以使用。
LCMS譜MH+454，保留時間2.18分鐘 2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-吡啶-4-基磺?；?2-基)嘧啶
在0℃，在空氣條件下，將碘甲烷(0.164mL，2.63mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺酰基甲基)嘧啶(0.970g，2.63mmol)和叔丁醇鈉(0.253g，2.63mmol)的DMF(15mL)混合物中。加入額外的叔丁醇鈉(0.253g，2.63mmol)和碘甲烷(0.164mL，2.63mmol)，在0℃將得到的溶液攪拌1小時。使溶液慢慢地溫?zé)嶂潦覝?。加入水和乙酸乙酯，分離溶液。用乙酸乙酯提取水層兩次，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)物，過濾，蒸發(fā)到硅膠上。對粗品進(jìn)行硅膠色譜，用0-60％乙酸乙酯/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)黃色油，靜置時，其凝固(0.56g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.27-1.29(3H，d)，1.71-1.72(6H，d)，3.22-3.29(1H，td)，3.48-3.54(1H，td)，3.64-3.67(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.95-3.98(2H，dd)，4.29(1H，bs)，6.63(1H，s)，7.39-7.41(2H，dd)，8.78-8.79(2H，dd)。
LCMS譜MH+397，保留時間1.73分鐘 先前描述了2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺?；谆?嘧啶的制備。
實施例59 3-乙基-1-[4-[4-(2-羥乙基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
將N-[4-[4-(2-羥乙基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(0.073g，0.14mmol)、乙胺(0.70mmol)和三乙胺(0.42mmol)混合，并在50℃、在空氣氛圍中加熱過夜。用制備HPLC純化粗品，使用極性漸減的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作為洗脫液，得到所需要的物質(zhì)(0.047g)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.06-1.09(3H，t)，1.24-1.25(3H，d)，3.10-3.17(2H，m)，3.19-3.26(1H，td)，3.47-3.53(3H，m)，3.64-3.67(1H，dd)，3.77-3.80(1H，d)，3.90-3.94(2H，q)，3.97-4.01(1H，dd)，4.15-4.19(1H，d)，4.48(1H，bs)，4.50(2H，s)，5.17-5.20(1H，t)，6.15-6.18(1H，t)，6.76(1H，s)，7.49-7.51(2H，d)，8.20-8.23(2H，d)，8.66(1H，s)。
LCMS譜MH+464，保留時間1.62分鐘 用類似方式，由N-[4-[4-(2-羥乙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合適的胺制備下列化合物。

實施例59a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.25(3H，d)，1.57-1.69(2H，m)，1.82-1.92(2H，m)，2.18-2.25(2H，m)，3.18-3.27(1H，td)，3.47-3.53(3H，m)，3.64-3.67(1H，dd)，3.77-3.79(1H，d)，3.90-3.94(2H，q)，3.97-4.01(1H，dd)，4.10-4.18(2H，m)，4.47(1H，bs)，4.50(2H，s)，5.17-5.20(1H，t)，6.46-6.48(1H，d)，6.76(1H，s)，7.47-7.49(2H，d)，8.20-8.22(2H，d)，8.56(1H，s)。
實施例59b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.37(3H，d)，3.37(6H，s)，2.56-2.59(2H，t)，3.31-3.38(5H，m)，3.49(2H，s)，3.56-3.63(1H，td)，3.72-3.76(1H，dd)，3.82-3.85(1H，d)，4.03-4.07(1H，dd)，4.14-4.17(2H，t)，4.17-4.20(1H，d)，4.42-4.43(2H，d)，4.48(1H，bs)，5.61(1H，bs)，6.45(1H，s)，7.46-7.48(2H，d)，8.19-8.21(2H，d)。
試驗(c)實施例(59a)0.037μM；實施例(57b)0.043μM。
N-[4-[4-(2-羥乙基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-(2-羥乙基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在室溫，在空氣條件下，將氯甲酸苯酯(0.046mL，0.36mmol)加入到2-[[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠乙醇(0.143g，0.36mmol)和碳酸氫鈉(0.046g，0.55mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。將得到的漿液在室溫下攪拌2小時。加入水，用DCM提取混合物三次。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)物，過濾，真空濃縮，得到所需要的物質(zhì)(0.228g)黃色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(3H，d)，3.20-3.26(1H，td)，3.51-3.54(3H，m)，3.58(1H，s)，3.64-3.68(1H，dd)，3.77-3.80(1H，d)，3.90-3.95(2H，m)，3.97-4.01(1H，dd)，4.18-4.21(1H，d)，4.48(1H，bs)，4.52(2H，s)，5.18-5.20(1H，t)，6.80(1H，s)，7.25-7.30(3H，m)，7.43-7.47(2H，t)，7.63-7.65(3H，d)，8.31-8.33(2H，d)，10.44(1H，s)。
LCMS譜MH+513，保留時間2.28分鐘 2-[[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠乙醇
在室溫，在氮?dú)夥諊校瑢⒎词?二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.013g，0.02mmol)加入到2-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠乙醇(0.122g，0.36mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(0.119g，0.54mmol)和碳酸鈉(0.908mL，1.82mmol)的18％DMF(在DME∶水∶乙醇(7∶3∶2)的混合物(10mL)中)溶液中。在80℃攪拌得到的溶液2小時。使反應(yīng)冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物兩次，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)物，過濾，真空濃縮，得到所需要的物質(zhì)(0.143g)。
LCMS譜MH+393，保留時間1.30分鐘 2-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]乙醇
將30％過氧化氫水溶液(0.225mL，7.29mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[2-(噁烷-2-基氧基)乙基硫烷基甲基]嘧啶(0.141g，0.36mmol)、鎢酸鈉二水合物(2.4mg，0.0073mmol)(在水(0.2mL)和2N硫酸(0.011mL)中)的1，4-二噁烷(1.4mL)和甲醇(1.4mL)的攪拌溶液中，并在空氣條件下加熱至55℃。在55℃將得到的溶液攪拌4小時，然后加入水(50mL)，冷卻反應(yīng)。加入焦亞硫酸鈉的10％水溶液，而后用DCM提取全部溶液。干燥(MgSO4)有機(jī)物，過濾，真空濃縮，得到所需要的物質(zhì)(0.198g)不透明油。
LCMS譜MH+336，保留時間1.18分鐘 2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[2-(噁烷-2-基氧基)乙基硫烷基甲基]嘧啶
在室溫，在空氣條件下，將DIPEA(0.211g，1.63mmol)逐滴加入到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(0.231g，0.65mmol)和2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙硫醇(0.133g，0.82mmol)的乙腈溶液中。將得到的溶液在室溫攪拌1小時。除去溶劑，用DCM稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品。用硅膠快速色譜純化粗品，用0-2％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)無色油(0.141g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.24-1.26(3H，d)，1.40-1.55(4H，m)，1.60-1.67(1H，m)，1.69-1.77(1H，m)，2.68-2.71(2H，t)，3.17-3.24(1H，td)，3.41-3.47(2H，m)，3.50-3.58(1H，m)，3.59(2H，s)，3.62-3.63(1H，d)，3.69-3.72(1H，d)，3.76-3.86(2H，m)，3.91-3.95(1H，dd)，3.97(1H，bs)，4.25(1H，bs)＜4.52-4.54(1H，t)，6.44(1H，s)。
LCMS譜m/z(ES+)(M+H)+＝386；HPLC tR＝2.11min。MH+386，保留時間2.11分鐘 先前描述了2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶的制備。
實施例60 3-環(huán)丁基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(丙-2-基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲
將環(huán)丁基胺(70mg，0.98mmol)加入到(4-{4-[(異丙基磺?；?甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯(100mg，0.20mmol)和三乙胺(0.082mL，0.59mmol)的DMF(2mL)溶液中。在50℃攪拌得到的溶液2小時。用制備HPLC純化粗品，使用極性漸減的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作為洗脫液，得到所需要的物質(zhì)(57mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.35(3H，d)，1.37(3H，d)，1.57-1.68(2H，m)，1.81-1.91(2H，m)，2.18-2.25(2H，m)，3.18-3.25(1H，m)，3.25-3.27(1H，m)，3.47-3.54(2H，m)，3.65(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.99(1H，dd)，4.11-4.17(2H，m)，4.46(2H，s)，6.47(1H，d)，6.77(1H，s)，7.48(2H，d)，8.18(2H，d)，8.55(1H，s) LCMS譜MH+488，保留時間1.99分鐘. 用類似方式，由(4-{4-[(異丙基磺?；?甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-丙-2-基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合適的胺制備下列化合物。



實施例60a1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.25(3H，d)，1.35(3H，d)，1.37(3H，d)，1.43-1.49(2H，m)，3.04-3.07(1H，m)，3.21-3.26(1H，m)，3.47-3.52(2H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.67-3.87(3H，m)，3.98-4.00(1H，m)，4.20(1H，d)，4.47(2H，s)，6.23(1H，t)，6.79(1H，s)，7.50(2H，d)，8.18(2H，d)，8.66(1H，s) 實施例60b1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(6H，d)，1.25(3H，d)，1.35(3H，d)，1.37(3H，d)，1.71(1H，五重峰)，2.95(2H，t)，3.20-3.27(1H，m)，3.47-3.54(3H，m)，3.65(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.99(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.47(2H，s)，6.27(1H，t)，6.79(1H，s)，7.50(2H，d)，8.18(2H，d)，8.66(1H，s) 實施例60c1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.35-1.37(6H，m)，1.60(2H，五重峰)，3.17(2H，q)，3.21-3.25(1H，m)，3.45-3.54(4H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.17(1H，d)，4.46-4.49(3H，m)，6.21(1H，t)，6.77(1H，s)，7.49(2H，d)，8.18(2H，d)，8.70(1H，s) 實施例60d1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.36(3H，d)，1.38(3H，d)，3.20-3.27(2H，m)，3.48-3.55(2H，m)，3.66(1H，dd)，3.79(1H，d)，4.00(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.48(2H，s)，6.80(1H，s)，7.59(2H，d)，7.64-7.70(4H，m)，8.27(2H，d)，9.04(1H，s)，9.15(1H，s) 實施例60e1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.37(3H，d)，1.38(3H，d)，3.20-3.24(1H，m)，3.27(1H，s)，3.48-3.56(2H，m)，3.66(1H，dd)，3.79(1H，d)，4.00(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.49(2H，s)，6.81(1H，s)，7.02-7.05(1H，m)，7.55(1H，d)，7.65(2H，d)，7.75-7.79(1H，m)，8.27-8.31(3H，m)，9.47(1H，s)，10.63(1H，s) 實施例60f1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.11(6H，d)，1.24(3H，d)，1.35(3H，d)，1.37(3H，d)，3.19-3.25(2H，m)，3.47-3.54(2H，m)，3.65(1H，dd)，3.73-3.82(2H，m)，3.99(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.46(2H，s)，6.07(1H，d)，6.77(1H，s)，7.48(2H，d)，8.18(2H，d)，8.52(1H，s) 實施例60g1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.24(6H，s)，1.35(3H，d)，1.37(3H，d)，3.18(1H，d)，3.22-3.27(1H，m)，3.39(1H，d)，3.47-3.55(2H，m)，3.64-3.66(1H，m)，3.78(1H，d)，3.98-4.00(1H，m)，4.17(1H，d)，4.46(2H，s)，4.95(1H，t)，6.01(1H，s)，6.77(1H，s)，7.46(2H，d)，8.17(2H，d)，8.73(1H，s) 實施例60h1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.36(3H，d)，1.38(3H，d)，3.18-3.25(2H，m)，3.48-3.54(2H，m)，3.66(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.79(3H，s)，3.99(1H，dd)，4.18(1H，d)，4.47(2H，s)，6.78(1H，s)，7.39(1H，s)，7.55(2H，d)，7.76(1H，s)，8.22(2H，d)，8.40(1H，s)，8.83(1H，s) 實施例60i1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，d)，1.12(3H，d)，1.22(3H，d)，1.79(6H，d)，2.66(3H，d)，3.16-3.24(1H，m)，3.50(1H，dt)，3.65(1H，dd)，3.70-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.56(1H，s)，6.06-6.08(1H，m)，6.78(1H，s)，7.51(2H，d)，8.23(2H，d)，8.74(1H，s) 實施例60j1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.09(3H，d)，1.12(3H，d)，1.22(3H，d)，1.79(6H，d)，3.10-3.15(2H，m)，3.16-3.24(1H，m)，3.50(1H，dt)，3.65(1H，dd)，3.70-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.56(1H，s)，6.16(1H，t)，6.78(1H，s)，7.50(2H，d)，8.23(2H，d)，8.66(1H，s) 實施例60k1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.13(12H，m)，1.22(3H，d)，1.79(6H，d)，3.18-3.24(2H，m)，3.50(1H，dt)，3.65(1H，dd)，3.70-3.82(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.55(1H，s)，6.06(1H，d)，6.78(1H，s)，7.49(2H，d)，8.23(2H，d)，8.53(1H，s) 實施例60l1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.33-0.37(2H，m)，0.56-0.60(2H，m)，1.02(3H，d)，1.05(3H，d)，1.15(3H，d)，1.73(6H，d)，2.47-2.52(1H，m)，3.14(1H，dt)，3.43(1H，dt)，3.58(1H，dd)，3.63-3.72(2H，m)，3.89-3.92(1H，m)，4.16(1H，d)，4.50(1H，s)，6.36(1H，d)，6.72(1H，s)，7.44(2H，d)，8.16(2H，d)，8.46(1H，s) 實施例60m1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，d)，1.12(3H，d)，1.22(3H，d)，1.57-1.66(2H，m)，1.79(6H，d)，1.83-1.90(2H，m)，2.18-2.25(2H，m)，3.20(1H，dt)，3.50(1H，dt)，3.65(1H，dd)，3.70-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.12-4.18(1H，m)，4.22(1H，d)，4.55(1H，s)，6.46(1H，d)，6.78(1H，s)，7.48(2H，d)，8.23(2H，d)，8.56(1H，s) 實施例60n1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，d)，1.12(3H，d)，1.22(3H，d)，1.79(6H，d)，3.16-3.24(2H，m)，3.44-3.53(3H，m)，3.65(1H，dd)，3.70-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.55(1H，s)，4.73(1H，t)，6.26(1H，t)，6.78(1H，s)，7.50(2H，d)，8.24(2H，s)，8.80(1H，s) 實施例60o1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，d)，1.13(3H，d)，1.22(3H，d)，1.24(6H，s)，1.79(6H，d)，3.17-3.24(1H，m)，3.39(2H，d)，3.50(1H，dt)，3.65(1H，dd)，3.71-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.56(1H，s)，4.95(1H，t)，6.01(1H，s)，6.78(1H，s)，7.46(2H，d)，8.22(2H，d)，8.73(1H，s) 實施例60p1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，d)，1.12(3H，d)，1.22(3H，d)，1.79(6H，d)，2.18(6H，s)，2.32-2.35(2H，m)，3.17-3.22(3H，m)，3.50(1H，dt)，3.66(1H，dd)，3.70-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.57(1H，s)，6.16(1H，t)，6.78(1H，s)，7.50(2H，d)，8.23(2H，d)，8.89(1H，s) 實施例60q1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.09(3H，d)，1.12(3H，d)，1.22(3H，d)，1.41-1.50(2H，m)，1.79(6H，d)，3.04-3.09(2H，m)，3.18-3.24(2H，m)，3.50(1H，dt)，3.65(1H，dd)，3.70-3.78(1H，m)，3.98(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.56(1H，s)，6.21(1H，t)，6.78(1H，s)，7.50(2H，d)，8.23(2H，d)，8.65(1H，s) 實施例60r1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(6H，d)，1.09(3H，d)，1.12(3H，d)，1.22(3H，d)，1.67-1.74(1H，m)，1.79(6H，d)，2.95(2H，t)，3.22(1H，dd)，3.50(1H，dt)，3.65(1H，dd)，3.70-3.79(2H，m)，3.98(1H，dd)，422(1H，d)，4.55(1H，s)，6.25(1H，t)，6.78(1H，s)，7.50(2H，d)，8.23(2H，d)，8.64(1H，s) 實施例60s1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，d)，1.12(3H，d)，1.22(3H，d)，1.60(2H，五重峰)，1.79(6H，d)，3.15-3.24(3H，m)，3.45-3.53(3H，m)，3.65(1H，dd)，3.70-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.47(1H，t)，4.55(1H，s)，6.21(1H，t)，6.78(1H，s)，7.50(2H，d)，8.23(2H，d)，8.71(1H，s) 實施例60t1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.10(3H，d)，1.13(3H，d)，1.23(3H，d)，1.81(6H，d)，3.22-3.25(1H，m)，3.66(1H，dd)，3.71-3.79(1H，m)，3.97-4.00(2H，m)，4.04-4.08(1H，m)，4.24(1H，d)，4.57(1H，s)，6.82(1H，s)，7.59(2H，d)，7.64-7.70(4H，m)，8.31(2H，d)，9.04(1H，s)，9.14(1H，s) 實施例60u1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.10(3H，d)，1.14(3H，d)，1.24(3H，d)，1.81(6H，d)，3.18-3.27(1H，m)，3.51(1H，dt)，3.66(1H，ddd)，3.73-3.80(2H，m)，3.99(1H，dd)，4.24(1H，d)，4.57(1H，s)，6.82(1H，s)，7.02-7.05(1H，m)，7.57(1H，t)，7.65(2H，d)，7.74-7.79(1H，m)，8.29-8.33(3H，m)，9.45(1H，s)，10.59(1H，s) 實施例60v1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，d)，1.13(3H，d)，1.23(3H，d)，1.80(6H，d)，3.18-3.24(2H，m)，3.51(1H，dt)，3.64-3.68(1H，m)，3.71-3.78(1H，m)，3.79(3H，s)，3.98(1H，dd)，4.23(1H，d)，4.56(1H，s)，6.80(1H，s)，7.39(1H，s)，7.55(2H，d)，7.76(1H，s)，8.27(2H，d)，8.39(1H，s)，8.84(1H，s) 試驗(c)實施例(60)1.0μM；實施例(60a)3.3μM；實施例(60b)1.8μM；實施例(60b)1.8μM；實施例(60c)0.77μM；實施例(60d)0.59μM；實施例(60e)1.3μM；實施例(60f)0.87μM；實施例(60g)0.22μM；實施例(60h)1.9μM；實施例(60i)0.12μM；實施例(60j)0.19μM；實施例(60k)0.18μM；實施例(60l)0.064μM；實施例(60m)0.059μM；實施例(60n)0.15μM；實施例(60o)0.086μM；實施例(60p)0.14μM；實施例(60q)0.16μM；實施例(60r)0.21μM；實施例(60s)0.3μM；實施例(60t)1.4μM；實施例(60u)0.16μM；實施例(60v)0.27μM。
先前描述了(4-{4-[(異丙基磺?；?甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯的制備。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-丙-2-基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-丙-2-基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在氮?dú)夥諊?，將氯甲酸苯?0.42mL，3.34mmol)逐滴加入到4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-丙-2-基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]苯胺(1.4g，3.34mmol)和碳酸鈉(0.421g，5.02mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。將得到的懸浮液在室溫下攪拌2小時。蒸干反應(yīng)混合物，并再溶解在DCM(50mL)中，用水(50mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品，將其用二乙醚研磨，得到所需要的產(chǎn)物(1.57g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，d)，1.12(3H，d)，1.23(3H，d)，1.80(6H，d)，3.17-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.66(1H，dd)，3.72-3.79(2H，m)，3.97-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.57(1H，s)，6.82(1H，s)，7.25(3H，d)，7.45(2H，t)，7.64(2H，d)，8.34(2H，d)，10.43(1H，s) LCMS譜MH+539，保留時間2.76分鐘 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-丙-2-基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯胺
將二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(116mg，0.17mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-丙-2-基磺酰基丙-2-基)嘧啶(1.2g，3.32mmol)和碳酸鈉(5mL，10.00mmol)的18％DMF(在DME∶水∶乙醇(7∶3∶2)的混合物(20mL)中)溶液中。在90℃攪拌得到的溶液4小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，并用水(2×20mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度5至60％乙酸乙酯/異己烷，得到所需要的物質(zhì)膏狀固體(1.40g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，d)，1.12(3H，d)，1.21(3H，d)，1.77(6H，d)，3.13-3.21(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.69-3.77(2H，m)，3.97(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.53(1H，d)，5.55(2H，s)，6.61(2H，d)，6.69(1H，s)，8.06(2H，d) LCMS譜MH+419，保留時間2.11分鐘 2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-丙-2-基磺酰基丙-2-基)嘧啶
在-10℃，將碘甲烷(0.23mL，3.75mmol)加入到叔丁醇鈉(360mg，3.75mmol)和(3S)-4-{2-氯-6-[(異丙基磺酰基)甲基]嘧啶-4-基}-3-甲基嗎啉(2.5g，7.49mmol)的DMF(2mL)混合物中。將得到的濃懸浮液在室溫攪拌15分鐘，以易于攪拌。將碘甲烷(0.23mL，3.75mmol)和叔丁醇鈉(360mg，3.75mmol)再次加入到反應(yīng)中，在室溫攪拌得到的懸浮液15分鐘。將反應(yīng)混合物用DCM(20mL)稀釋，并用水(20mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度0至50％乙酸乙酯/DCM，得到所需要的物質(zhì)米色固體(1.20g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.11(3H，d)，1.14(3H，d)，1.20(3H，d)，1.70(6H，s)，3.16-3.24(1H，m)，3.41-3.48(1H，m)，3.59(1H，dd)，3.67(1H，q)，3.72(1H，d)，3.94(1H，dd)，4.06(1H，d)，4.42(1H，s)，6.91(1H，s) LCMS譜MH+362，保留時間2.08分鐘 先前描述了(3S)-4-{2-氯-6-[(異丙基磺?；?甲基]嘧啶-4-基}-3-甲基嗎啉的制備。
實施例61 3-環(huán)丁基-1-[4-[4-[(4-氟苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
將環(huán)丁基胺(0.96mmol)加入到N-[4-[4-[(4-氟苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(120mg，0.21mmol)和三乙胺(0.090mL，0.59mmol)的DMF(2mL)溶液中。在50℃攪拌得到的溶液3小時。用制備HPLC純化粗品，使用極性漸減的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作為洗脫液，得到所需要的物質(zhì)(117mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.57-1.66(2H，m)，1.81-1.91(2H，m)，2.18-2.24(2H，m)，3.17(1H，dt)，3.47(1H，dt)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.08-4.19(2H，m)，4.38(1H，s)，4.71(2H，s)，6.42(1H，d)，6.64(1H，s)，7.36(2H，d)，7.46(2H，t)，7.78(2H，d)，7.85-7.89(2H，m)，8.53(1H，s) LCMS譜MH+540，保留時間2.25分鐘 用類似方式，由N-[4-[4-[(4-氟苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-[2-(4-氟苯基)磺?；?2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合適的胺制備下列化合物。



實施例61a1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.20(3H，d)，3.09-3.21(3H，m)，3.49(1H，dd)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.37(1H，s)，4.71(2H，s)，6.13(1H，t)，6.64(1H，s)，7.38(2H，d)，7.46(2H，t)，7.78(2H，d)，7.85-7.88(2H，m)，8.64(1H，s) 實施例61b1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.11(6H，d)，1.20(3H，d)，3.18(1H，dt)，3.48(1H，dt)，3.63(1H，dd)，3.73-3.81(2H，m)，3.97(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.38(1H，s)，4.71(2H，s)，6.03(1H，d)，6.64(1H，s)，7.36(2H，d)，7.46(2H，t)，7.79(2H，d)，7.85-7.89(2H，m)，8.51(1H，s) 實施例61c1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，3.13-3.21(3H，m)，3.44-3.50(3H，m)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.37(1H，s)，4.71-4.74(3H，m)，6.22(1H，t)，6.64(1H，s)，7.38(2H，d)，7.46(2H，t)，7.79(2H，d)，7.85-7.89(2H，m)，8.78(1H，s) 實施例61d1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.24(6H，s)，3.14-3.20(2H，m)，3.39(1H，d)，3.48(1H，t)，3.63(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.11(1H，d)，4.37(1H，s)，4.72(2H，s)，4.95(1H，s)，5.98(1H，s)，6.64(1H，s)，7.34(2H，d)，7.46(2H，t)，778(2H，d)，7.86-7.89(2H，m)，8.72(1H，s) 實施例61e1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，2.18(6H，s)，2.34(2H，t)，3.14-3.21(3H，m)，3.48(1H，dt)，3.63(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.04-4.12(1H，m)，4.37(1H，s)，4.71(2H，s)，6.13(1H，t)，6.64(1H，s)，7.37(2H，d)，7.46(2H，t)，7.78(2H，d)，7.85-7.89(2H，m)，8.86(1H，s) 實施例61f1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.20(3H，d)，1.46(2H，六重峰)，3.06(2H，q)，3.17(1H，dt)，3.48(1H，dt)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.37(1H，s)，4.71(2H，s)，6.17(1H，t)，6.64(1H，s)，7.38(2H，d)，7.46(2H，t)，7.79(2H，d)，7.86-7.89(2H，m)，8.62(1H，s) 實施例61g1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(6H，d)，1.20(3H，d)，1.67-1.72(1H，m)，2.94(2H，t)，3.17(1H，t)，3.48(1H，t)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.38(1H，s)，4.72(2H，s)，6.21(1H，t)，6.65(1H，s)，7.38(2H，d)，7.46(2H，t)，7.79(2H，d)，7.85-7.89(2H，m)，8.62(1H，s) 實施例61h1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.60(2H，五重峰)，3.14-3.21(3H，m)，3.45-3.51(3H，m)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.38(1H，s)，4.47(1H，t)，4.71(2H，s)，6.17(1H，t)，6.64(1H，s)，7.38(2H，d)，7.46(2H，t)，7.78(2H，d)，7.85-7.89(2H，m)，8.68(1H，s) 實施例61i1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ9.10(1H，s)，9.02(1H，s)，7.86-7.89(4H，m)，7.64-7.70(4H，m)，7.45-7.49(4H，m)，6.68(1H，s)，4.73(2H，s)，4.39(1H，s)，4.13(1H，d)，3.98(1H，d)，3.77(1H，d)，3.64(1H，dd)，3.49(1H，td)，3.19(1H，td)，1.21(3H，d) 實施例61j1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，3.19(1H，dt)，3.50(1H，dt)，3.64(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.12(1H，d)，4.39(1H，s)，4.74(2H，s)，6.68(1H，s)，7.02-7.05(1H，m)，7.45-7.59(5H，m)，7.75-7.79(1H，m)，7.86-7.90(4H，m)，8.30(1H，d)，9.42(1H，s)，10.52(1H，s) 實施例61k1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，d)，1.84(6H，d)，2.71(3H，d)，3.19-3.26(1H，m)，3.52-3.57(1H，m)，3.70(1H，dd)，3.82(1H，d)，4.02(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.59(1H，s)，6.09-6.10(1H，m)，6.73(1H，s)，7.36(2H，t)，7.44(2H，d)，7.60-7.63(2H，m)，7.83(2H，d)，8.76(1H，s) 實施例6111H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.22(3H，d)，1.79(6H，d)，3.09-3.20(3H，m)，3.50(1H，t)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.17(1H，d)，4.55(1H，s)，6.13(1H，t)，6.68(1H，s)，7.31(2H，t)，7.38(2H，d)，7.54-7.58(2H，m)，7.78(2H，d)，8.62(1H，s) 實施例61m1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.11(6H，d)，1.22(3H，d)，1.79(6H，d)，3.11-3.20(1H，m)，3.50(1H，t)，3.65(1H，d)，3.75-3.80(2H，m)，3.98(1H，d)，4.17(1H，d)，4.54(1H，s)，6.03(1H，d)，6.68(1H，s)，7.31(2H，t)，7.36(2H，d)，7.54-7.58(2H，m)，7.78(2H，d)，8.50(1H，s) 實施例61n1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.57-1.66(2H，m)，1.78(6H，d)，1.82-191(2H，m)，2.14-2.25(2H，m)，3.17(1H，dt)，3.49(1H，dt)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.09-4.18(2H，m)，4.54(1H，s)，6.43(1H，d)，6.68(1H，s)，7.31(2H，t)，7.36(2H，d)，7.54-7.58(2H，m)，7.78(2H，d)，8.53(1H，s) 實施例61o1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.79(6H，d)，2.18(6H，s)，2.34(2H，t)，3.13-3.21(3H，m)，3.50(1H，t)，3.64(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.17(1H，d)，4.55(1H，s)，6.14(1H，t)，6.67(1H，s)，7.31(2H，t)，7.37(2H，d)，7.54-7.58(2H，m)，7.78(2H，d)，8.85(1H，s) 實施例61p1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.79(6H，d)，3.14-3.21(3H，m)，3.44-3.53(3H，m)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.55(1H，s)，4.72(1H，t)，6.23(1H，t)，6.68(1H，s)，7.31(2H，t)，7.37(2H，d)，7.54-7.58(2H，m)，7.78(2H，d)，8.77(1H，s) 實施例61q1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.22(3H，d)，1.79(6H，d)，2.54-2.58(1H，m)，3.17(1H，dt)，3.49(1H，dt)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.55(1H，s)，6.40(1H，d)，6.68(1H，s)，7.31(2H，t)，7.39(2H，d)，7.54-7.58(2H，m)，7.79(2H，d)，8.50(1H，s) 試驗(c)實施例(61)0.33μM；實施例(61a)0.75μM；實施例(61b)0.038μM；實施例(61c)0.41μM；實施例(61d)0.18μM；實施例(61e)0.12μM；實施例(61g)0.45μM；實施例(61h)0.79μM；實施例(61k)0.12μM；實施例(61l)0.099μM；實施例(61m)0.03μM；實施例(61n)0.038μM；實施例(61o)0.045μM；實施例(61q)0.077μM； N-[4-[4-[(4-氟苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在氮?dú)夥諊?，將氯甲酸苯?0.474mL，3.77mmol)逐滴加入到4-[4-[(4-氟苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(1.67g，3.77mmol)和碳酸氫鈉(476mg，5.66mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。將得到的懸浮液在室溫下攪拌2小時。蒸干反應(yīng)混合物，并再溶解在DCM(50mL)中，用水(50mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品，將其用二乙醚研磨，得到所需要的產(chǎn)物(1.90g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，3.15-3.22(1H，m)，3.35(1H，s)，3.45-3.52(1H，m)，3.63(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.39(1H，s)，4.73(2H，s)，6.69(1H，s)，7.24-7.26(2H，m)，7.43-7.48(4H，m)，7.53(2H，d)，7.86-7.90(4H，m)，10.39(1H，s) LCMS譜MH+563，保留時間2.65分鐘 4-[4-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
將二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(136mg，0.19mmol)加入到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(1.107g，5.05mmol)和2-氯-4-[(4-氟苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(1.50g，3.89mmol)和碳酸鈉(5mL，10.00mmol)的18％DMF(在DME∶水∶乙醇(7∶3∶2)(20mL)中)溶液中。在90℃攪拌得到的溶液4小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，并用水(2×20mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度5至60％乙酸乙酯/異己烷，得到所需要的物質(zhì)膏狀固體(1.670g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，3.10-3.18(1H，m)，3.44-3.50(1H，m)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.07(1H，d)，4.35(1H，s)，4.67(2H，s)，5.52(2H，s)，6.49(2H，d)，6.53(1H，s)，7.45(2H，t)，7.62(2H，d)，7.84-7.88(2H，m) LCMS譜MH+443，保留時間1.96分鐘 2-氯-4-[(4-氟苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶
在0℃，將三乙胺(1.117mL，8.01mmol)加入到2，4-二氯-6-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]嘧啶(2.34g，7.29mmol)的DCM(36.4mL)溶液中，而后用15分鐘加入(3S)-3-甲基嗎啉(0.737g，7.29mmol)的DCM(20mL)溶液。然后將反應(yīng)在室溫下攪拌16小時。用水(50mL)洗滌反應(yīng)混合物，干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度0至50％乙酸乙酯/DCM，得到所需要的物質(zhì)米色固體(1.530g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，3.13-3.20(1H，m)，3.27-3.28(1H，m)，3.39-346(1H，m)，3.57(1H，dd)，3.72(1H，d)，3.93(1H，dd)，4.17(1H，s)，4.65(2H，s)，6.71(1H，s)，7.48(2H，t)，7.83-7.87(2H，m) LCMS譜MH+386，保留時間1.94分鐘 2，4-二氯-6-[(4-氟苯基)磺?；谆鵠嘧啶
將3-氯過苯甲酸(3.78g，21.89mmol)分批加入到2，4-二氯-6-[(4-氟苯基)硫烷基甲基]嘧啶(2.11g，7.30mmol)的DCM(36.5mL)溶液中，在室溫下攪拌反應(yīng)2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌反應(yīng)混合物，干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到所需要的產(chǎn)物(2.35g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ4.99(2H，s)，7.48-7.52(2H，m)，7.76(1H，s)，7.85-7.88(2H，m) LCMS譜MH+319，保留時間2.01分鐘 2，4-二氯-6-[(4-氟苯基)硫烷基甲基]嘧啶
將三氯氧磷(15.2g，99.1mmol)加入到6-[(4-氟苯基)硫烷基甲基]-1H-嘧啶-2，4-二酮(2.5g，9.91mmol)中，并將得到的溶液回流攪拌7小時。然后將反應(yīng)冷卻，減壓除去三氯氧磷，得到棕色油。將其溶于DCM中，加入冰水(50mL)，而后加入固體碳酸氫鈉(直到終止冒泡為止)。用DCM(2×50mL)提取水層，干燥(MgSO4)有機(jī)物，過濾，蒸發(fā)，得到粗品。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度0至40％乙酸乙酯/異己烷，得到所需要的物質(zhì)黃色膠質(zhì)(2.11g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ4.21(2H，s)，7.09-7.14(2H，m)，7.34-7.38(2H，m)，7.58(1H，s) LCMS譜M-H+287，保留時間2.51分鐘 6-[(4-氟苯基)硫烷基甲基]-1H-嘧啶-2，4-二酮
在室溫，將DBU(4.02mL，26.91mmol)加入到4-氟苯硫酚(3.45g，26.91mmol)的DMF(90mL)溶液中。將得到的溶液在20℃攪拌15分鐘。然后加入6-(氯甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(2.88g，17.94mmol)，攪拌反應(yīng)4小時。濃縮反應(yīng)混合物，用DCM(100mL)稀釋，用水(100mL)洗滌。用2M鹽酸酸化水層，得到白色固體，將其過濾，用水洗滌，然后真空干燥，得到所需要的產(chǎn)物(2.5g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ3.80(2H，s)，5.20(1H，s)，7.18-7.23(2H，m)，7.45-7.49(2H，m)，10.90(1H，s)，10.93(1H，s) LCMS譜M-H-251，保留時間0.80分鐘 N-[4-[4-[2-(4-氟苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-[2-(4-氟苯基)磺?；?2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在氮?dú)夥諊?，將氯甲酸苯?0.482mL，3.83mmol)逐滴加入到4-[4-[2-(4-氟苯基)磺?；?2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(1.8g，3.83mmol)和碳酸氫鈉(0.482g，5.74mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。將得到的懸浮液在室溫下攪拌2小時。蒸干反應(yīng)混合物，并再溶解在DCM(50mL)中，用水(50mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品，將其用二乙醚研磨，得到所需要的物質(zhì)白色固體(2.26g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.80(6H，d)，3.18(1H，dt)，3.50(1H，dt)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.55(1H，s)，6.72(1H，s)，7.24-7.33(5H，m)，7.45(2H，t)，7.52(2H，d)，7.55-7.58(2H，m)，7.88(2H，d)，10.39(1H，s) LCMS譜MH+591，保留時間3.10分鐘 4-[4-[2-(4-氟苯基)磺?；?2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
將二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(170mg，0.24mmol)加入到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(1.376g，6.28mmol)和2-氯-4-[2-(4-氟苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(2g，4.83mmol)和碳酸鈉(5mL，10.00mmol)的18％DMF(在DME∶水∶乙醇(7∶3∶2)(20mL)中)溶液中。在90℃攪拌得到的溶液4小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，并用水(2×20mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度5至60％乙酸乙酯/異己烷，得到所需要的物質(zhì)膏狀固體(1.80g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.76(6H，d)，3.14(1H，dt)，3.48(1H，dt)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.51(1H，d)，5.50(2H，s)，6.49(2H，d)，6.58(1H，s)，7.31(2H，t)，7.54-7.57(2H，m)，7.62(2H，d) LCMS譜MH+471，保留時間2.57分鐘 2-氯-4-[2-(4-氟苯基)磺?；?2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶
在-10℃，將碘甲烷(0.32mL，5.20mmol)加入到叔丁醇鈉(498mg，5.20mmol)和2-氯-4-[(4-氟苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(2g，5.18mmol)的DMF(2mL)溶液中。將得到的濃懸浮液在室溫攪拌15分鐘，以易于攪拌。將碘甲烷(0.32mL，5.20mmol)和叔丁醇鈉(498mg，5.20mmol)再次加入到反應(yīng)中，在室溫攪拌得到的懸浮液15分鐘。將反應(yīng)混合物用DCM(20mL)稀釋，并用水(20mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度0至50％乙酸乙酯/DCM。蒸干純餾份，得到所需要產(chǎn)物白色固體(2.00g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.67(6H，d)，3.17(1H，dt)，3.43(1H，dt)，3.58(1H，dd)，3.72(1H，d)，3.93(1H，dd)，4.01(1H，d)，4.38(1H，s)，6.75(1H，s)，7.44(2H，t)，7.58-7.61(2H，m) LCMS譜MH+414，保留時間2.35分鐘 先前描述了2-氯-4-[(4-氟苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶的制備。
實施例62 3-環(huán)丙基-1-[4-[4-(2-乙磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
向N-[4-[4-(2-乙磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(150mg，0.29mmol)的DMF(2mL)溶液中加入三乙胺(0.120mL，0.86mmol)，而后加入環(huán)丙胺(0.100mL，1.44mmol)，在50℃加熱反應(yīng)2小時。用制備HPLC純化粗品，使用極性漸減的水(含有1％NH3)和乙腈的混合物作為洗脫液，得到所需要的物質(zhì)(85mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.14(3H，t)，1.23(3H，d)，1.79(6H，s)，2.55(1H，m)，3.17-3.21(1H，m)，3.23(2H，d)，3.46-3.50(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.23(1H，d)，4.59(1H，s)，6.43(1H，d)，6.75(1H，s)，7.51(2H，d)，8.23(2H，d)，8.54(1H，s)。
LCMS譜MH+488，保留時間2.19分鐘 用類似方式，由N-[4-[4-(2-乙磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-(乙基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合適的胺制備下列化合物。

實施例62a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.14(3H，t)，1.23(3H，d)，1.54-1.68(2H，m)，1.78(6H，s)，1.83-1.90(2H，d)，2.18-2.25(2H，m)，3.17-3.21(1H，m)，3.23(2H，q)，3.46-3.53(1H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.15(1H，q)，4.22(1H，d)，4.59(1H，s)，6.46(1H，d)，6.75(1H，s)，7.48(2H，d)，8.22(2H，d)，8.56(1H，s) 實施例62b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.14(3H，t)，1.23(3H，d)，1.78(6H，d)，3.09-3.16(2H，m)，3.18(1H，m)，3.22(2H，t)，3.46-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.23(1H，d)，4.58(1H，s)，6.16(1H，t)，6.75(1H，d)，7.50(2H，d)，8.22(2H，d)，8.66(1H，s) 實施例62c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.14(3H，t)，1.23(3H，d)，1.78(6H，d)，3.09-3.16(2H，m)，3.18(1H，m)，3.22(2H，t)，3.46-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.23(1H，d)，4.58(1H，s)，6.16(1H，t)，6.75(1H，d)，7.50(2H，d)，8.22(2H，d)，8.66(1H，s) 實施例62d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.14(3H，t)，1.22-1.24(3H，m)，178(6H，s)，3.17(1H，t)，3.20-3.22(2H，s)，3.24(2H，m)，3.46(2H，q)，3.48(1H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.21-4.24(1H，m)，4.57-4.60(1H，m)，4.73(1H，t)，6.25(1H，t)，6.75(1H，s)，748-7.51(2H，m)，8.23(2H，d)，8.80(1H，s) 實施例62e1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.14(3H，t)，1.27(3H，d)，1.78(6H，m)，2.68(3H，d)，3.18(1H，m)，3.24(2H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.23(1H，d)，4.59(1H，s)，6.07(1H，t)，6.75(1H，s)，7.51(2H，d)，8.22(2H，d)，8.74(1H，s) 實施例62f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(3H，m)，1.35(3H，t)，1.59-1.66(2H，m)，1.83-1.86(2H，m)，2.19-2.23(2H，m)，3.18(1H，m)，3.33(2H，m)，3.47-350(1H，m)，3.66(1H，d)，3.76-3.79(1H，m)，3.96(1H，d)，4.14(2H，d)，4.45(3H，m)，6.47(1H，d)，6.78(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，8.18-8.20(2H，m)，8.56(1H，s) 實施例62g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.24(3H，d)，1.35(3H，t)，3.09-3.16(2H，m)，3.21-3.26(1H，m)，3.33(2H，d)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.14(1H，d)，4.45(3H，s)，6.17(1H，t)，6.77(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，8.18-8.20(2H，m)，8.66(1H，s) 實施例62h1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(3H，m)，1.35(3H，t)，2.18(6H，s)，2.34(2H，t)，3.20(3H，q)，3.33(2H，d)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.14(1H，d)，4.45(3H，s)，6.16(1H，t)，6.77(1H，s)，7.47-7.51(2H，m)，8.18-8.20(2H，m)，8.89(1H，s) N-[4-[4-(2-乙磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-(2-乙磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在氮?dú)夥諊?，將氯甲酸苯?0.373mL，2.97mmol)逐滴加入到4-[4-(2-乙磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(1.20g，2.97mmol)和碳酸氫鈉(0.374g，4.45mmol)的二噁烷(25mL)混合物中。將得到的懸浮液在室溫下攪拌2小時。蒸干反應(yīng)混合物，在乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)之間分配。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到所需要的物質(zhì)白色固體(140g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.14(3H，t)，1.24(3H，d)，1.79(6H，d)，3.24(3H，q)，3.47-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.60(1H，s)，6.74-6.79(2H，m)，7.24-7.27(2H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.61-7.64(2H，m)，8.33(2H，d)，10.43(1H，s) LCMS譜MH+525，保留時間2.84分鐘 4-[4-(2-乙磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
將二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.360g，0.51mmol)加入到2-氯-4-(2-乙磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(1.784g，5.13mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(1.404g，6.41mmol)和碳酸鈉(12.82mL，25.64mmol)的18％DMF(在DME∶水∶乙醇(7∶3∶2)的混合物(25mL)中)脫氣溶液中。在85℃攪拌得到的溶液2小時。濃縮反應(yīng)混合物，并在DCM(150mL)和水(100mL)之間分配，用鹽水(100mL)洗滌有機(jī)物，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)，得到粗品。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度0至2.5％甲醇/DCM，得到所需要的物質(zhì)褐色固體(1.20g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.13(3H，t)，1.21(3H，d)，1.76(6H，d)，3.14-3.18(1H，m)，3.23(2H，q)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.17-4.21(1H，m)，4.54-4.56(1H，m)，5.54(2H，d)，6.61(1H，d)，6.62(2H，t)，8.06(2H，d) LCMS譜MH+405，保留時間2.14分鐘 2-氯-4-(2-乙磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶
在-5℃，將碘甲烷(0.321mL，5.13mmol)加入到叔丁醇鈉(0.493g，5.13mmol)和2-氯-4-(乙基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(1.64g，5.13mmol)的DMF(75mL)溶液中。將溶液在-5℃攪拌15分鐘。進(jìn)一步加入碘甲烷(0.321mL，5.13mmol)和叔丁醇鈉(0.493g，5.13mmol)，在-5℃攪拌反應(yīng)15分鐘。用DCM(200mL)稀釋反應(yīng)混合物，用水(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)物，過濾，蒸發(fā)，得到所需要的物質(zhì)褐色固體(1.784g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，t)，1.21(3H，d)，1.69(6H，s)，3.15-3.19(2H，m)，3.14-3.24(1H，m)，3.41-3.48(1H，m)，3.57-3.61(1H，m)，3.72(1H，d)，3.92-3.95(1H，m)，4.05-4.44(2H，m)，6.87(1H，s) LCMS譜MH+348，保留時間1.79分鐘 2-氯-4-(乙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶
在室溫，將一份的乙亞磺酸鈉鹽(3.94g，33.94mmol)加入到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(12.0g，33.94mmol)的乙腈(250mL)溶液中。在80℃將得到的懸浮液攪拌16小時。蒸干反應(yīng)混合物，在DCM(250mL)和水(200mL)之間分配殘余物。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度0至40％乙酸乙酯/DCM，得到所需要的物質(zhì)黃色固體(5.94g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，m)，1.28(3H，t)，3.22(2H，d)，3.32(1H，s)，3.42-3.49(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.73(1H，d)，3.92-396(2H，m)，4.25-4.31(1H，m)，4.43(2H，s)，6.92(1H，s) LCMS譜MH+320，保留時間1.46分鐘。
先前描述了2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶的制備。
N-[4-[4-(乙基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-(乙基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在氮?dú)夥諊?，將氯甲酸苯?0.207mL，1.65mmol)逐滴加入到4-[4-(乙基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(620mg，1.65mmol)和碳酸氫鈉(208mg，2.47mmol)的二噁烷(15mL)混合物中。將得到的懸浮液在室溫下攪拌2小時。蒸干反應(yīng)混合物，在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之間分配殘余物。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到所需要的物質(zhì)白色固體(885mg)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.29(3H，m)，1.35(3H，t)，3.20-3.28(2H，m)，3.47-3.54(2H，m)，3.64-3.68(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.20(1H，d)，4.48(3H，s)，6.83(1H，s)，7.24-7.30(3H，m)，7.42-7.48(2H，m)，7.64(2H，d)，8.28-8.30(2H，m)，10.45(1H，s) LCMS譜MH+497，保留時間2.57分鐘 4-[4-(乙基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
將二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.162g，0.23mmol)加入到2-氯-4-(乙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(0.74g，2.31mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(0.634g，289mmol)和碳酸鈉(5.78mL，11.57mmol)的18％DMF(在DME∶水∶乙醇(7∶3∶2)的混合物(20mL)中)脫氣溶液中。在85℃攪拌得到的溶液30分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，用DCM(100mL)稀釋，然后用水(100mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度0至2.5％甲醇/DCM。將獲得的物質(zhì)進(jìn)一步純化，使用SCX柱，用7M氨/甲醇洗脫，得到所需要的物質(zhì)黃色固體(0.62g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.34(3H，t)，3.16-3.19(1H，m)，3.32(2H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.12(1H，s)，4.42(3H，d)，5.56(2H，s)，6.59-6.62(2H，m)，6.67(1H，s)，8.01-8.04(2H，m) LCMS譜MH+377，保留時間1.83分鐘 先前描述了2-氯-4-(乙基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶的制備。
實施例63 3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(嗎啉-4-羰基)嘧啶-2-基]苯基]脲
在室溫，在氮?dú)夥諊?，?0分鐘期間內(nèi)，將2-[4-(環(huán)丙基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-羧酸(100mg，0.25mmol)加入到嗎啉(0.066mL，0.75mmol)、DIPEA(0.132mL，0.75mmol)和HATU(144mg，0.38mmol)的無水DMF(3mL)溶液中。在室溫將得到的溶液攪拌3小時，用制備HPLC純化粗品，使用極性漸減的水(含有1％NH3)和乙腈的混合物作為洗脫液，得到所需要的物質(zhì)(98mg)白色固體。
NMR譜1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.23-1.25(3H，d)，2.54-2.59(1H，m)，3.18-3.27(1H，m)，3.46-3.49(3H，m)，3.60-3.69(7H，m)，3.74-3.77(1H，d)，3.95-3.99(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.56(1H，s)，6.43-6.44(1H，d)，6.77(1H，s)，7.50-7.52(2H，d)，8.18-8.20(2H，d)，8.54(1H，s) LCMS譜MH+467，保留時間1.69分鐘 用類似方式，使用合適的胺，由2-[4-(環(huán)丙基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-羧酸制備下列化合物。



實施例63a1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.68-0.68(2H，d)，0.86-0.87(2H，d)，1.34-1.35(3H，d)，1.86-1.90(1H，m)，1.94-2.02(1H，m)，2.62-2.64(1H，t)，2.99-3.04(2H，m)，3.06-3.11(2H，m)，3.30-3.37(1H，td)，3.56-3.59(1H，d)，3.63-3.68(3H，m)，3.72-3.75(1H，d)，3.78-3.84(3H，m)，4.02-4.06(1H，dd)，4.15-4.18(1H，d)，4.49(1H，s)，4.98-4.99(1H，d)，6.62-6.64(1H，d)，7.07-7.08(1H，d)，7.48-7.50(2H，d)，8.30-8.33(2H，m) 實施例63b1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.23-1.24(3H，d)，1.64-1.70(2H，m)，1.75-1.80(2H，m)，2.54-2.58(1H，m)，3.2-3.21(1H，d)，3.36-3.44(2H，dt)，3.46-3.53(1H，m)，3.57-3.60(1H，q)，3.62-3.65(2H，m)，3.74-3.77(1H，d)，3.95-3.98(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.54(1H，s)，6.43-6.44(1H，d)，6.70-6.71(1H，d)，7.49-7.51(2H，d)，8.18-8.20(2H，d)，8.45(1H，s) 實施例63c1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.68-0.72(2H，m)，0.86-0.90(2H，m)，1.13-1.15(3H，dd)，1.27-1.29(3H，d)，1.35-1.37(3H，d)，2.54-2.61(1H，t)，2.62-2.66(1H，m)，2.82-2.91(1H，m)，3.31-3.39(1H，td)，3.57-3.63(1H，td)，3.73-3.76(3H，m)，3.82-3.85(1H，d)，4.03-4.07(1H，dd)，4.11-4.18(2H，m)，4.51(1H，s)，4.56-4.60(1H，dd)，4.96(1H，s)，6.69(1H，s)，7.069(1H，s)，7.51-7.53(2H，d)，8.31-8.33(2H，d)， 實施例63d1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.42-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.23-1.25(3H，d)，2.54-2.59(1H，m)，2.99-3.01(6H，d)，3.46-3.53(1H，td)，3.62-3.66(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.95-3.99(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.55(1H，s)，6.43-6.44(1H，d)，6.71(1H，s)，7.49-7.51(2H，d)，8.19-8.21(2H，d)，8.54(1H，s) 實施例63e1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.23-1.25(3H，d)，2.32-2.34(1H，m)，2.54-2.61(1H，m)，3.03(3H，s)，3.18-3.25(1H，td)，3.36-3.41(1H，q)，3.49-3.50(1H，d)，3.52-3.54(1H，d)，3.57(1H，s)，3.63-3.66(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.95-3.99(1H，dd)，4.21-4.23(1H，d)，4.52(1H，s)，4.74(1H，s)，6.45-6.46(1H，d)，6.70(1H，s)，7.50-7.52(2H，d)，8.17-8.20(2H，m)，8.56(1H，s) 實施例63f1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.45(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.24-1.26(3H，d)，2.33-2.35(1H，m)，2.67-2.69(1H，m)，2.70(1H，s)，2.74(2H，s)，2.90(3H，s)，3.49-3.53(2H，m)，3.63-3.67(1H，dd)，3.76-3.78(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.35(1H，s)，4.56-4.58(1H，d)，6.43-6.44(1H，d)，7.13(1H，s)，7.52-7.54(2H，d)，7.96(1H，s)，8.38-8.40(2H，d)，8.57(1H，s) 實施例63g1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.23-1.25(3H，d)，2.20(2H，s)，2.27(1H，s)，2.33-2.35(2H，m)，2.67-2.69(3H，m)，2.74(1H，s)，2.90-2.91(2H，d)，2.97(2H，s)，3.17-3.21(1H，m)，3.47-3.52(1H，m)，3.63-3.66(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.96-3.98(1H，dd)，4.22-4.24(1H，d)，4.32-4.34(1H，d)，4.56(1H，s)，6.43-6.45(1H，m)，6.69-6.70(1H，d)，7.49-7.53(2H，dd)，8.19-8.21(2H，dd)，8.54(1H，s)， 實施例63h1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.23-1.24(3H，d)，1.43(2H，s)，1.74-1.84(2H，d)，2.53-2.57(1H，m)，3.14-3.18(1H，m)，3.21-2.24(2H，m)，3.46-3.52(1H，td)，3.56(1H，m)，3.62-3.66(1H，dd)，3.74-3.77(2H，d)，3.95-3.98(1H，dd)，4.00-4.04(1H，m)，4.21(1H，d)，4.55(1H，s)，4.77-4.78(1H，d)，6.43-6.44(1H，d)，6.71(1H，s)，7.49-7.52(2H，d)，8.18-8.20(2H，d)，8.54(1H，s) 實施例63i1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.23-1.24(3H，d)，1.60-1.61(4H，d)，1.74-1.75(4H，d)，2.67-2.69(1H，m)，3.17-3.25(1H，m)，3.37-3.40(1H，t)3.56-3.59(1H，t)，3.62-3.65(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.94-3.99(1H，dd)，4.22-4.24(1H，d)，4.54(1H，s)，6.43-6.44(1H，d)，6.69(1H，s)，7.49-7.51(2H，d)，8.18-2.20(2H，d)，8.53(1H，s) 實施例63j1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.45(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.15-1.19(3H，t)，1.24-1.26(3H，d)，2.56-2.60(1H，m)，3.25-3.26(1H，m)，3.33-3.42(2H，m)，3.47-3.53(1H，td)，3.64-3.67(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.35-4.27(1H，d)，4.57(1H，s)，6.43-6.44(1H，d)，7.13(1H，s)，7.52-7.54(2H，d)，8.40-8.42(2H，d)，8.57(1H，s)8.91-8.93(1H，t) 實施例63k1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.22-1.25(3H，m)，2.01(2H，s)，2.24(2H，s)，2.55-2.58(1H，m)，2.99-3.01(3H，d)，3.27(3H，s)，3.35-3.39(3H，m)，3.46-3.49(1H，dd)，3.52-3.56(1H，td)，3.62-3.66(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.96-3.98(1H，d)，4.21-4.24(1H，d)，4.55(1H，s)，6.43-6.44(1H，d)，6.68-6.70(1H，d)，7.50-7.52(2H，d)，8.20-8.22(2H，d)，8.54(1H，s) 實施例63l1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.23-1.25(3H，d)，2.55-2.58(1H，m)，3.02(3H，s)，3.19(2H，s)，3.24-3.25(1H，m)，3.46-3.47(1H，d)，3.49-3.54(3H，m)，3.59-3.60(1H，d)，3.61-3.66(2H，dd)，3.74-3.78(1H，d)，3.95-3.98(1H，dd)，4.21-4.22(1H，d)，4.51(1H，s)，6.44(1H，s)，6.69-6.71(1H，s)，7.50-7.52(2H，d)，8.18-8.20(2H，d)，8.55(1H，s) 實施例63m1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.45(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.24-1.25(3H，d)，1.74-1.78(4H，m)，1.97-2.04(3H，m)，2.55-2.61(1H，m)，2.76-2.79(2H，d)，3.21-3.26(1H，m)，3.27(1H，s)，3.47-3.53(1H，td)，3.63-3.67(1H，dd)，3.73-3.78(2H，d)，3.80-3.84(1H，m)，3.96-4.00(1H，dd)，4.24-4.27(1H，d)，4.58(1H，s)，6.44-6.45(1H，d)，7.12(1H，s)，7.52-7.54(2H，d)，8.38-8.40(2H，d)，8.51-8.54(1H，d)，8.57(1H，s) 實施例63n1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.23-1.25(3H，d)，2.56-2.59(1H，m)，3.19-3.23(1H，dd)，3.46-3.53(1H，td)，3.62-3.66(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.80-3.84(1H，m)，3.96-3.99(1H，dd)，4.23(1H，s)，4.26-4-31(1H，qd)，4.42-4.47(1H，m)，4.53-4.58(2H，m)，4.88-4.94(1H，m)，5.72-5.73(1H，d)，6.44-6.45(1H，d)，7.04(1H，s)，7.52-7.54(2H，d)，8.20-8.23(2H，d)，8.56(1H，s) 實施例63o1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.24-1.26(3H，d)，2.55-2.59(1H，m)，3.21-3.25(1H，m)，3.47-3.53(1H，td)，3.63-3.64(1H，d)，3.66(3H，s)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.24-4.28(1H，d)，4.52-4.54(2H，d)，4.58(1H，s)，6.42-6.44(1H，d)，6.65(1H，s)，7.15(1H，s)，7.50-7.51(1H，t)，7.52-7.53(2H，d)，8.38-8.40(2H，d)，8.56(1H，s) 實施例63p1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.45(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.25-1.27(3H，d)，2.56-2.59(1H，m)，2.91(3H，s)，3.03(3H，s)，3.20-3.24(1H，m)，2.48-3.54(1H，td)，3.64-3.68(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.97-4.00(1H，dd)，4.18-4.20(2H，d)，4.26(1H，d)，4.59(1H，s)，6.46-6.47(1H，d)，7.14(1H，s)，7.54-7.56(2H，d)，8.34-8.36(2H，d)，8.59(1H，s)，8.99-9.02(1H，t) 實施例63q1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.49-0.53(4H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.22-1.24(3H，d)，2.55-2.61(2H，m)，2.87-2.88(1H，d)，2.93(2.95(1H，m)，3.17-3.25(1H，td)，3.27(1H，s)，3.47-3.54(1H，td)，3.62-3.67(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.52(1H，s)，6.42-6.43(1H，d)，6.73(1H，s)，7.49-7.51(2H，d)，8.19-8.22(2H，d)，8.53(1H，s) 實施例63r1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.14-0.18(1H，m)，0.30-0.34(1H，m)，0.40-0.43(2H，m)，0.44-0.48(1H，dq)，0.51-0.56(1H，dq)，0.63-0.67(2H，m)，1.06-1.10(1H，m)，1.22-1.25(3H，m)，2.54-2.59(1H，m)，3.03-3.06(3H，d)，3.16-3.19(1H，m)，3.20-3.25(1H，m)，3.35-3.37(1H，m)，3.46-3.53(1H，td)，3.62-3.66(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.95-3.98(1H，dd)，4.22-4.24(1H，d)，4.55(1H，s)6.44-6.45(1H，d)，6.70-6.71(1H，d)，7.49-7.59(2H，dd)，8.18-8.21(2H，dd)，8.54-8.55(1H，d) 實施例63s1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.45(2H，m)，0.64-0.68(2H，m)，1.24-1.25(3H，d)，2.55-2.60(1H，m)，3.17-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，td)，3.63-3.67(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.25-4.27(1H，d)，4.57(1H，s)，4.74-4.80(4H，m)，5.04-5.13(1H，m)，6.44-6.45(1H，d)，7.11(1H，s)，7.53-7.55(2H，d)，8.46-8.48(2H，d)，8.58(1H，s)，9.38-9.40(1H，d) 試驗(c)實施例(63)0.41μM；實施例(63a)0.092μM；實施例(63b)0.5μM；實施例(63c)0.26μM。
先前描述了2-[4-(環(huán)丙基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-羧酸的制備。
實施例64 1-[4-[4-(2-環(huán)戊基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-環(huán)丙基-脲
將三乙胺(0.175mL，1.25mmol)加入到N-[4-[4-(2-環(huán)戊基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(200mg，0.31mmol)和環(huán)丙胺(1.25mmol)的NMP(2mL)混合物中，并在75℃加熱6小時。用制備HPLC純化反應(yīng)混合物，使用極性漸減的水(含有1％NH3)和乙腈的混合物作為洗脫液，得到所需要的物質(zhì)固體(136mg)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.22(3H，d)，1.40-1.48(4H，m)，1.52-1.59(4H，m)，1.70-1.80(6H，m)，3.16-3.24(1H，m)，3.46-3.54(1H，m)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.91-4.01(2H，m)，4.23(1H，d)，4.60(1H，s)，6.44(1H，d)，6.77(1H，s)，7.51(2H，d)，8.24(2H，d)，8.55(1H，s) LCMS譜MH+528，保留時間2.43分鐘 用類似方式，由N-[4-[4-(2-環(huán)戊基磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-(環(huán)戊基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合適的胺制備下列化合物。


實施例64a1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.39-1.68(10H，m)，1.69-1.80(6H，m)，1.86(2H，q)，2.17-2.25(2H，m)，3.16-3.24(1H，m)，3.46-3.55(1H，m)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.95(1H，五重峰)，4.14(1H，q)，4.22(1H，d)，4.60(1H，s)，6.46(1H，d)，6.78(1H，s)，7.48(2H，d)，8.23(2H，d)，8.57(1H，s) 實施例64b1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.22(3H，d)，1.41-148(4H，m)，1.51-1.57(4H，m)，1.70-1.79(6H，m)，3.12(2H，q)，3.16-3.24(1H，m)，3.50(1H，dd)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.91-4.00(2H，m)，4.22(1H，d)，4.60(1H，s)，6.17(1H，t)，6.77(1H，s)，7.49(2H，d)，8.22(2H，d)，8.67(1H，s) 實施例64c1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.41-1.48(4H，m)，1.52-1.58(4H，m)，1.69-1.79(6H，m)，2.19(6H，s)，2.33(2H，t)，3.16-3.24(3H，m)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.90-4.01(2H，m)，4.22(1H，d)，4.59(1H，s)，6.15(1H，t)，6.78(1H，s)，7.49(2H，d)，8.23(2H，d)，8.90(1H，s) 實施例64d1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.41-1.47(4H，m)，1.50-1.58(4H，m)，1.70-1.79(6H，m)，3.15-3.24(3H，m)，3.44-3.54(3H，m)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.91-4.00(2H，m)，4.22(1H，d)，4.60(1H，s)，4.73(1H，t)，6.26(1H，t)，6.77(1H，s)，7.49(2H，d)，8.23(2H，d)，8.82(1H，s) 實施例64e1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.41-1.49(4H，m)，1.51-1.58(4H，m)，1.68-1.81(6H，m)，2.67(3H，d)，3.16-3.24(1H，m)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.91-4.00(2H，m)，4.22(1H，d)，4.60(1H，s)，6.07(1H，t)，6.77(1H，s)，7.50(2H，d)，8.23(2H，d)，8.75(1H，s) 實施例64f1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.57-1.74(6H，m)，1.82-1.90(2H，m)，1.93-2.07(4H，m)，2.17-2.25(2H，m)，3.16-3.27(1H，m)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.73-3.83(1H，m)，3.99(1H，dd)，4.10-4.20(2H，m)，4.45(2H，s)，4.49(1H，s)，6.47(1H，d)，6.79(1H，s)，7.47(2H，d)，8.19(2H，d)，8.56(1H，s) 實施例64g1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.24(3H，d)，1.60-1.74(4H，m)，1.89-2.06(4H，m)，3.09-3.16(2H，m)，3.18-3.26(1H，m)，3.46-3.54(1H，m)，3.65(1H，dd)，3.75-3.83(2H，m)，3.99(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.43(2H，s)，4.49(1H，s)，6.16(1H，t)，6.79(1H，s)，7.49(2H，d)，8.19(2H，d)，8.66(1H，s) 實施例64h1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.60-1.74(4H，m)，1.91-2.07(4H，m)，2.19(6H，s)，2.34(2H，t)，3.16-3.22(3H，m)，3.50(2H，td)，3.65(2H，dd)，3.74-3.83(2H，m)，3.99(2H，dd)，4.16(1H，d)，4.44(2H，s)，4.51(1H，s)，6.17(1H，t)，6.78(1H，s)，7.49(2H，d)，8.19(2H，d)，8.89(1H，s) N-[4-[4-(2-環(huán)戊基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-(2-環(huán)戊基磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在5℃，在氮?dú)夥諊校瑢⒙燃姿岜锦?0.635mL，5.06mmol)加入到4-[4-(2-環(huán)戊基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(1.5g，3.37mmol)和碳酸氫鈉(0.425g，5.06mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。將得到的混合物在室溫下攪拌2小時。用乙酸乙酯(200mL)稀釋反應(yīng)混合物，用水(125mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品，將粗品用二乙醚和異己烷的混合物研磨，得到所需要的物質(zhì)白色固體(1.30g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.41-1.47(2H，m)，1.50-1.57(2H，m)，1.69-1.78(4H，m)，1.79(6H，d)，3.21(1H，td)，3.51(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.92-4.01(2H，m)，4.24(1H，d)，4.62(1H，s)，6.82(1H，s)，7.23-7.31(3H，m)，7.42-7.48(2H，m)，7.64(2H，d)，8.34(2H，d)，10.45(1H，s) LCMS譜MH+565，保留時間3.0分鐘 4-[4-(2-環(huán)戊基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
在室溫，將二(三苯基膦)氯化鈀(II)(200mg，0.28mmol)加入到2-氯-4-(2-環(huán)戊基磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(1.66g，4.28mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(1.406g，6.42mmol)和碳酸鈉(10mL，20.00mmol)的乙醇(5mL)、DMF(10mL)、水(7mL)和DME(25mL)的混合物中。將得到的混合物脫氣，然后在95℃攪拌18小時。使反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，然后用水(2×150mL)和鹽水(150mL)洗滌。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度10至60％乙酸乙酯/異己烷，用二乙醚和異己烷的混合物研磨所獲得的殘余物，得到所需要的物質(zhì)桃紅色固體(1.52g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.41-1.50(2H，m)，1.52-1.60(2H，m)，1.69-1.80(10H，m)，3.17(1H，td)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.90-3.99(2H，m)，4.18(1H，d)，4.56(1H，s)，5.57(2H，s)，6.61(2H，d)，6.68(1H，s)，8.06(2H，d) LCMS譜MH+445，保留時間2.42分鐘 2-氯-4-(2-環(huán)戊基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶
在-5℃，將叔丁醇鈉(5.56mmol)加入到2-氯-4-(環(huán)戊基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(2g，5.56mmol)的DMF(10mL)溶液中，而后在-5℃逐滴加入碘甲烷(0.365mL)。加入額外的叔丁醇鈉(556mmol)和碘甲烷(0.365mL)，并在-5℃攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(250mL)稀釋，并用水(2×150mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品，將其用二乙醚和異己烷的混合物研磨，得到所需要的物質(zhì)膏狀固體(1.66g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(4H，d)，1.46-1.61(6H，m)，1.69-1.84(12H，m)，1.70(9H，s)，3.20(3H，td)，3.45(1H，td)，3.60(1H，dd)，3.75(1H，s)，3.85(2H，q)，3.96(1H，d)，4.06(1H，d)，4.46(1H，s)，6.90(1H，s) LCMS譜MH+388，保留時間2.47分鐘 2-氯-4-(環(huán)戊基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶
在55℃，在空氣條件下，將過氧化氫(19.54mL，632mmol)加入到2-氯-4-(環(huán)戊基硫基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(10.36g，31.60mmol)、鎢酸鈉二水合物(0.208g，0.63mmol)(溶于最低數(shù)量的水中)和2M硫酸溶液(0.177mL)的二噁烷(100mL)溶液中。在55℃攪拌得到的溶液2小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并用水洗滌，然后用10％焦亞硫酸鈉水溶液洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度5至70％乙酸乙酯/異己烷，得到所需要的物質(zhì)無色膠質(zhì)(9.7g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.64(4H，m)，1.95(4H，m)，3.24(1H，m)，3.45(1H，td)，3.60(1H，dd)，3.71(1H，m)，3.95(2H，m)，4.35(1H，s)，4.40(2H，s)，6.91(1H，s) 質(zhì)譜MH+360 2-氯-4-(環(huán)戊基硫基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶
在室溫，在氮?dú)夥諊?，將DIPEA(9.62mL，55.57mmol)加入到環(huán)戊烷硫醇(5.93mL，55.57mmol)的DMF(80mL)溶液中。將得到的溶液在室溫攪拌20分鐘。將2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(13.1g，37.05mmol)加入到反應(yīng)中，在室溫攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(500mL)稀釋，并用水(2×200mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度0至30％乙酸乙酯/異己烷，得到所需要的物質(zhì)無色膠質(zhì)(11.13g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.43(2H，m)，1.53(2H，m)，1.65(2H，m)，1.94(2H，m)，3.16(2H，m)，3.44(1H，td)，3.71(1H，d)，3.95(2H，m)，4.35(1H，s)，6.79(1H，s) 質(zhì)譜MH+328 先前描述了2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶的制備。
N-[4-[4-(環(huán)戊基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-(環(huán)戊基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在5℃，在氮?dú)夥諊校瑢⒙燃姿岜锦?0.759mL，6.05mmol)加入到4-[4-(環(huán)戊基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(1.68g，4.03mmol)和碳酸氫鈉(0.508g，6.05mmol)的二噁烷(20mL)溶液中。將得到的混合物在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，并用水(125mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品，將其用二乙醚和異己烷的混合物研磨，得到所需要的物質(zhì)白色固體(2.10g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.57-1.76(4H，m)，1.93-2.08(4H，m)，3.24(1H，td)，3.47-3.54(1H，m)，3.66(1H，dd)，3.75-3.84(2H，m)，3.99(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.47(2H，s)，4.52(1H，s)，6.84(1H，s)，7.24-7.31(3H，m)，7.42-7.48(2H，m)，7.64(2H，d)，8.29(2H，d)，10.47(1H，s) LCMS譜MH+537，保留時間2.75分鐘 4-[4-(環(huán)戊基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
在室溫，將二(三苯基膦)氯化鈀(II)(118mg，0.17mmol)加入到2-氯-4-(環(huán)戊基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(1.67g，4.64mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(1.525g，6.96mmol)和碳酸鈉(10mL，20.00mmol)的乙醇(6mL)、DMF(10mL)、水(6mL)和DME(20mL)的混合物中。將得到的混合物脫氣，然后在95℃攪拌18小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(400mL)稀釋，并用水(2×150mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度10至60％乙酸乙酯/異己烷，得到所需要的物質(zhì)膏狀結(jié)晶固體(1680g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.58-1.73(4H，m)，1.93-2.06(4H，m)，3.19(1H，td)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.74-3.82(2H，m)，3.97(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.39(2H，s)，4.47(1H，s)，5.57(2H，s)，6.60(2H，d)，6.67(1H，s)，8.03(2H，d) LCMS譜MH+417，保留時間2.09分鐘 先前描述了2-氯-4-(環(huán)戊基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶的制備。
實施例65 3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[2-[2-(三氟甲基)苯基]磺?；?2-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
將三乙胺(0.197mL，1.40mmol)加入到N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[2-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基丙-2-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(200mg，0.35mmol)和環(huán)丙胺(1.40mmol)的NMP(2mL)混合物中，并在75℃加熱6小時。用制備HPLC純化反應(yīng)混合物，使用極性漸減的水(含有1％NH3)和乙腈的混合物作為洗脫液，得到所需要的物質(zhì)，固體(163mg)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.43(2H，m)，0.63-0.66(2H，m)，1.20(3H，d)，1.84(6H，d)，3.11-3.19(1H，m)，3.49(1H，dd)，3.64(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.13(1H，d)，4.62(1H，s)，6.41(1H，d)，6.67(1H，s)，7.32(2H，d)，7.59(2H，d)，7.78(1H，d)，7.82-7.91(2H，m)，7.97(1H，d)，8.48(1H，s) LCMS譜MH+604，保留時間2.59分鐘 用類似方式，由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[2-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基丙-2-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[[2-(三氟甲基)苯基]磺?；谆鵠嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合適的胺制備下列化合物。


實施例65a1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.57-1.68(4H，m)，1.84(6H，d)，2.18-2.25(2H，m)，3.12-3.18(1H，m)，3.45-3.53(1H，m)，3.64(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.09-4.18(2H，m)，4.60(1H，s)，6.43(1H，d)，6.66(1H，s)，7.29(2H，d)，7.59(2H，d)，7.78(1H，d)，7.82-7.91(2H，m)，7.97(1H，d)，8.50(1H，s) 實施例65b1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.06(3H，t)，120(3H，d)，1.82(6H，d)，3.08-3.19(2H，m)，3.49(1H，dd)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.94-3.99(1H，m)，4.12(1H，d)，4.62(1H，s)，6.14(1H，t)，668(1H，s)，7.30(2H，d)，7.59(2H，d)，7.77-7.80(1H，m)，7.82-7.91(2H，m)，7.97(1H，d)，8.60(1H，s) 實施例65c1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.84(6H，d)，2.20(6H，s)，2.34(2H，t)，3.09-3.21(3H，m)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.12(1H，d)，4.61(1H，s)，6.14(1H，t)，6.67(1H，s)，7.30(2H，d)，7.59(2H，d)，7.78(2H，dd)，7.82-7.91(2H，m)，7.97(2H，d)，8.83(1H，s) 實施例65d1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.85(6H，d)，3.11-3.20(3H，m)，3.43-3.53(3H，m)，3.64(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.60(1H，s)，4.72(1H，t)，6.23(1H，t)，6.67(1H，s)，7.30(2H，d)，7.59(2H，d)，7.78(1H，dd)，7.82-7.91(2H，m)，7.95-7.99(1H，m)，8.74(1H，s) 實施例65e1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.84(6H，d)，2.66(3H，d)，3.15(1H，td)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.12(1H，d)，4.61(1H，s)，6.02-6.07(1H，m)，6.66(1H，s)，7.31(2H，d)，7.59(2H，d)，7.76-7.80(1H，m)，7.82-7.91(2H，m)，7.95-7.99(1H，m)，8.67(1H，s) 實施例65f1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.10(3H，t)，1.20(3H，d)，1.58-1.67(2H，m)，1.81-1.92(2H，m)，2.16-2.25(2H，m)，3.12-3.22(1H，m)，3.44-3.52(1H，m)，3.63(1H，d)，3.97(1H，d)，4.06-4.17(2H，m)，4.44(1H，s)，4.77(2H，s)，6.45(1H，d)，6.71(1H，s)，7.33(2H，d)，7.71(2H，d)，7.76-7.82(1H，m)，7.87-7.93(2H，m)，8.09(1H，d)，8.52(1H，s) 實施例65g1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.21(3H，d)，3.08-3.22(3H，m)，3.48(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.44(1H，s)，4.78(2H，s)，6.15(1H，t)，6.70(1H，s)，7.35(2H，d)，7.72(2H，d)，7.79(1H，t)，7.87-7.93(2H，m)，8.08(1H，d)，8.61(1H，s) 實施例65h1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，2.19(6H，s)，2.33(2H，t)，3.13-3.22(3H，m)，3.44-3.53(1H，m)，3.64(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.10(1H，d)，4.44(1H，s)，4.76(2H，s)，6.14(1H，t)，6.70(1H，s)，7.34(2H，d)，7.71(2H，d)，7.79(1H，t)，7.87-7.92(2H，m)，8.08(1H，d)，8.84(1H，s) N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[2-[2-(三氟甲基)苯基]磺?；?2-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[2-[2-(三氟甲基)苯基]磺?；?2-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在5℃，在氮?dú)夥諊?，將氯甲酸苯?0.542mL，4.32mmol)加入到4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[2-[2-(三氟甲基)苯基]磺?；?2-基]嘧啶-2-基]苯胺(1.5g，2.88mmol)和碳酸氫鈉(0.363g，4.32mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。在室溫下將得到的混合物攪拌2小時，然后用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(125mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品，將其用二乙醚和異己烷的混合物研磨，得到所需要的物質(zhì)白色固體(1.38g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.85(6H，d)，3.16(1H，td)，3.45-3.54(1H，m)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.63(1H，s)，6.71(1H，s)，7.23-7.29(3H，m)，7.42-7.47(4H，m)，7.69(2H，d)，7.78(1H，d)，7.82-7.92(2H，m)，7.98(1H，d)，10.37(1H，s) LCMS譜MH+641，保留時間3.08分鐘 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[2-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基丙-2-基]嘧啶-2-基]苯胺
在室溫，將二(三苯基膦)氯化鈀(II)(200mg，0.28mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[2-[2-(三氟甲基)苯基]磺?；?2-基]嘧啶(1.91g，4.12mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(1.353g，6.18mmol)和碳酸鈉(10mL，20.00mmol)的乙醇(5mL)、DMF(10mL)、水(7mL)和DME(25mL)的混合物中。將得到的混合物脫氣，然后在95℃攪拌18小時。使反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，然后用水(2×200mL)和鹽水(100mL)洗滌。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度10至60％乙酸乙酯/異己烷，用二乙醚和異己烷的混合物研磨所獲得的物質(zhì)，得到所需要的物質(zhì)白色固體(1.50g)。
NMR譜1H NMR (400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.82(6H，d)，3.12(1H，td)，3.47(1H，td)，3.63(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.08(1H，d)，4.57(1H，s)，5.47(2H，s)，6.42(2H，d)，6.56(1H，s)，7.44(2H，d)，7.78-7.89(3H，m)，7.92-7.96(1H，m) LCMS譜MH+521，保留時間2.56分鐘 2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[2-[2-(三氟甲基)苯基]磺?；?2-基]嘧啶
在-5℃，將叔丁醇鈉(4.59mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[[2-(三氟甲基)苯基]磺?；谆鵠嘧啶(2g，4.59mmol)的DMF(10mL)溶液中，而后在-5℃逐滴加入碘甲烷(0.030mL)。加入額外的叔丁醇鈉(4.59mmol)和碘甲烷(0.030mL)，并在-5℃攪拌反應(yīng)過夜。真空除去有機(jī)物，在乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)之間分配殘余物。用水(100mL)洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)，得到粗品，將粗品用二乙醚和異己烷的混合物研磨，得到所需要的物質(zhì)膏狀固體(1.91g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，3.13(1H，td)，3.41(1H，td)，3.57(1H，dd)，3.71(1H，d)，3.89-3.98(2H，m)，4.46(1H，s)，6.72(1H，s)，7.87-8.02(4H，m) 2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基甲基]嘧啶
在室溫，在氮?dú)夥諊?，?-(三氟甲基)苯亞磺酸鈉(10.24g，44mmol)加入到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(13g，36.77mmol)的乙腈(500mL)溶液中。在80℃將得到的混合物攪拌3小時。加入額外的2-(三氟甲基)苯亞磺酸鈉(10.2g，44mmol)，在80℃加熱反應(yīng)1小時。將反應(yīng)混合物冷卻，并真空濃縮。將物質(zhì)溶于乙酸乙酯(500mL)中，用水(200mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度0至40％乙酸乙酯/異己烷，得到所需要的物質(zhì)橙色/膏狀固體(9.48g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，3.17(1H，td)，3.43(1H，td)，3.58(1H，dd)，3.72(1H，d)，3.93(2H，m)，4.27(1H，s)，4.68(2H，s)，6.79(1H，s)，7.94(3H，m)，8.08(1H，d) LCMS譜MH+436；保留時間2.35分鐘 2-(三氟甲基)苯亞磺酸鈉
將亞硫酸鈉(3.92mL，81.88mmol)溶于水中，在室溫攪拌10分鐘。加入碳酸氫鈉(13.74g，163.52mmol)，并在50℃攪拌混合物1小時。將2-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(12.62mL，81.76mmol)逐滴加入到反應(yīng)混合物中，然后在50℃攪拌18小時。蒸干反應(yīng)混合物，將殘余物懸浮在甲醇(250mL)中，在室溫攪拌20分鐘。過濾除去固體，蒸發(fā)濾液，得到所需要的物質(zhì)(20.00g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ7.40(1H，d)，7.51(1H，d)，7.64(1H，d)，8.05(1H，d) 先前描述了2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶的制備。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基甲基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[[2-(三氟甲基)苯基]磺?；谆鵠嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在5℃，在氮?dú)夥諊校瑢⒙燃姿岜锦?0.535mL，4.26mmol)加入到4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[[2-(三氟甲基)苯基]磺?；谆鵠嘧啶-2-基]苯胺(1.4g，2.84mmol)和碳酸氫鈉(0.358g，4.26mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。在室溫下將得到的混合物攪拌2小時，然后用乙酸乙酯(200mL)稀釋反應(yīng)混合物，用水(125mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品，將其用二乙醚和異己烷的混合物研磨，得到所需要的物質(zhì)白色固體(1.70g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，3.19(1H，td)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.47(1H，s)，4.79(2H，s)，6.75(1H，s)，7.23-7.31(3H，m)，7.42-7.51(4H，m)，7.77-7.83(2H，m)，7.87-7.92(2H，m)，8.09(1H，d)，10.39(1H，s) LCMS譜MH+613，保留時間2.92分鐘 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[[2-(三氟甲基)苯基]磺?；谆鵠嘧啶-2-基]苯胺
在室溫，將二(三苯基膦)氯化鈀(II)(300mg，0.43mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[[2-(三氟甲基)苯基]磺?；谆鵠嘧啶(1.66g，3.81mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(1.252g，5.71mmol)和碳酸鈉(10mL，20.00mmol)的乙醇(6mL)、DMF(10mL)、水(6mL)和DME(20mL)的混合物中。將得到的混合物脫氣，然后在95℃攪拌18小時。將反應(yīng)混合物冷卻，然后用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用水(2×200mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度10至60％乙酸乙酯/異己烷，得到所需要的物質(zhì)膏狀結(jié)晶固體(140g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，3.14(1H，td)，3.47(1H，td)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.04-4.11(1H，m)，4.41(1H，s)，4.72(2H，s)，5.51(2H，s)，6.47(2H，d)，6.59(1H，s)，7.56(2H，d)，7.76-7.81(1H，m)，7.86-7.92(2H，m)，8.07(1H，d) LCMS譜MH+493，保留時間2.35分鐘 先前描述了2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[[2-(三氟甲基)苯基]磺?；谆鵠嘧啶的制備。
實施例66 3-乙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(叔丁基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲
將鹽酸乙胺(86.4mg，1.03mmol)加入到N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(叔丁基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(120mg，0.23mmol)和三乙胺(0.21mL，1.49mmol)的DMF(2mL)溶液中。在室溫，使反應(yīng)混合物靜置65小時。用制備HPLC純化粗品，使用極性漸減的水(含有1％NH3)和乙腈的混合物作為洗脫液，得到所需要的物質(zhì)(79.0mg)無色固體。
NMR譜1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.25(3H，d)，1.39(9H，s)，3.10-3.25(3H，m)，3.45-3.54(1H，m)，3.63-3.69(1H，m)，3.79(1H，d)，3.95-4.03(1H，m)，4.18(1H，d)，4.46(3H，s)，6.18(1H，t)，6.75(1H，s)，7.50(2H，m)，8.21(2H，d)，8.68(1H，s) LCMS譜MH+476，保留時間2.04分鐘 用類似方式，由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(叔丁基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-叔丁基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合適的胺制備下列化合物。


實施例66a1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.39(9H，s)，1.54-1.69(2H，m)，1.79-1.92(2H，m)，2.15-2.27(2H，m)，3.15-3.25(1H，m)，3.51(1H，t)，3.66(1H，d)，3.78(1H，d)，3.99(1H，d)，4.10-4.22(2H，m)，4.46(3H，s)，6.46(1H，d)，6.75(1H，s)，7.48(2H，d)，8.21(2H，d)，8.1(1H，s) 實施例66b1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.25(3H，m)，1.39(9H，s)，2.19(6H，s)，2.34(2H，t)，3.19-3.25(1H，m)，3.45-3.56(1H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.79(1H，d)，3.95-4.02(1H，m)，4.08(2H，q)，4.18(1H，d)，4.46(3H，s)，6.17(1H，t)，6.75(1H，s)，7.49(2H，d)，8.21(2H，d)，8.90(1H，s) 實施例66c1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.15(9H，s)，1.21(3H，d)，1.85(3H，s)，1.88(3H，s)，2.55-2.59(1H，m)，3.18(1H，dt)，3.51(1H，dt)，3.66(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.99(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.51(1H，br，s)，6.44(1H，d)，6.88(1H，s)，7.52(2H，d)，8.27(2H，d)，8.55(1H，s) 實施例66d1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.15(9H，s)，1.21(3H，d)，1.58-1.68(2H，m)，1.80-1.91(8H，m)，2.15-2.25(2H，m)，3.12-3.23(1H，m)，3.45-3.55(1H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.78(1H，d)，3.94-4.02(1H，m)，4.08-4.26(2H，m)，4.51(1H，br，s)，6.47(1H，d)，6.88(1H，s)，7.49(2H，d)，8.26(2H，d)，8.58(1H，s) 實施例66e1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.15(9H，s)，1.21(3H，d)，1.85(3H，s)，1.88(3H，s)，3.10-3.24(3H，m)，3.44-3.55(1H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.78(1H，d)，3.94-4.01(1H，m)，4.22(1H，d)，4.51(1H，br，s)，6.17(1H，t)，6.88(1H，s)，7.51(2H，d)，8.26(2H，d)，8.67(1H，s) 實施例66f1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.15(9H，s)，1.21(3H，d)，1.85(3H，s)，1.88(3H，s)，2.19(6H，s)，2.35(2H，t)，3.13-3.23(3H，m)，3.45-3.54(1H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.78(1H，d)，3.94-4.01(1H，m)，4.22(1H，d)，4.52(1H，br，s)，6.17(1H，t)，6.88(1H，s)，7.50(2H，d)，8.26(2H，d)，8.91(1H，s) 實施例66g1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.15(9H，s)，1.21(3H，d)，1.85(3H，s)，1.88(3H，s)，3.12-3.22(3H，m)，3.43-3.54(3H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.78(1H，d)，3.95-4.01(1H，m)，4.22(1H，d)，4.51(1H，br，s)，4.74(1H，t)，6.27(1H，t)，6.88(1H，s)，7.50(2H，d)，8.27(2H，d)，8.82(1H，s) 實施例66h1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.15(9H，s)，1.21(3H，d)，1.85(3H，s)，1.88(3H，s)，2.67(3H，d)，3.14-3.23(1H，m)，3.46-3.55(1H，m)，3.63-3.69(1H，m)，3.78(1H，d)，3.96-4.02(1H，m)，4.22(1H，d)，4.52(1H，br，s)，6.06-6.12(1H，m)，6.88(1H，s)，7.52(2H，d)，8.26(2H，d)，8.77(1H，s) 試驗(c)實施例(66c)0.15μM；實施例(66d)0.16μM；實施例(66e)0.26μM；實施例(66f)0.04μM；實施例(66g)0.3μM。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-叔丁基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-叔丁基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在室溫，將氯甲酸苯酯(0.368mL，2.93mmol)加入到4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-叔丁基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]苯胺(1.153g，2.67mmol)和碳酸氫鈉(0.336g，4.00mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。將得到的漿液在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。干燥(MgSO4)有機(jī)溶液，過濾，減壓濃縮。對殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用20％-70％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到所需要的物質(zhì)接近無色的固體(1.42g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.25(9H，s)，1.32(3H，d)，1.95(3H，s)，1.97(3H，s)，3.31(1H，dt)，3.61(1H，dt)，3.76(1H，dd)，3.83(1H，d)，4.05(1H，dd)，4.18(1H，d)，4.47(1H，br)，6.88(1H，s)，7.10(1H，br，s)，7.20-7.27(3H，m)，7.41(2H，t)，7.55(2H，d)，8.43(2H，d) LCMS譜MH+553，保留時間3.05分鐘 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-叔丁基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯胺
在室溫，在氮?dú)夥諊校瑢⒍入p(三苯基膦)-鈀(II)(0.103g，0.15mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-叔丁基磺酰基丙-2-基)嘧啶(1.10g，2.93mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(0.833g，3.80mmol)和2M碳酸鈉水溶液(5.27mL，10.53mmol)的DMF(6mL)、DME(5mL)、乙醇(5mL)和水(12.5mL)的溶液中。用氮?dú)獯祾叻磻?yīng)15分鐘，并將得到的混合物在80℃攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)溶液，過濾，減壓濃縮。對殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用25％-100％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到所需要的物質(zhì)黃色固體(1.19g)。
NMR譜1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(9H，s)，1.30(3H，d)，1.93(3H，s)，1.95(3H，s)，3.28(1H，dt)，3.60(1H，dt)，3.75(1H，dd)，3.82(1H，d)，3.90(2H，s)，4.03(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.46(1H，br)，6.72(2H，d)，6.79(1H，s)，8.26(2H，d) LCMS譜MH+433，保留時間2.42分鐘 2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-叔丁基磺?；?2-基)嘧啶
在0℃，在氮?dú)夥諊?，將叔丁醇鈉(0.345g，3.59mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(叔丁基磺酰基甲基)嘧啶(1.250g，3.59mmol)的DMF(30mL)溶液中。加入碘甲烷(0.224mL，3.59mmol)，并將得到的溶液在0℃攪拌15分鐘。進(jìn)一步加入叔丁醇鈉(0.345g，3.59mmol)，而后加入碘甲烷(0.224mL，3.59mmol)，在0℃將得到的溶液攪拌1小時。用DCM(100mL)稀釋反應(yīng)，用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)溶劑，得到膠質(zhì)，其慢慢地結(jié)晶。對粗品進(jìn)行硅膠色譜，用0-40％乙酸乙酯/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)無色固體(1.14g)。
NMR譜1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(9H，s)，1.30(3H，d)，1.84(3H，s)，1.86(3H，s)，3.27(1H，dt)，3.54(1H，dt)，3.69(1H，dd)，3.79(1H，d)，3.99-4.05(2H，m)，4.30(1H，br，s)，6.89(1H，s)。
LCMS譜MH+376，378，保留時間2.52分鐘 2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(叔丁基磺?；谆?嘧啶
將過氧化氫(9.48mL，107.30mmol)(35％水溶液)溶液逐滴加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(叔丁基硫烷基甲基)嘧啶(9.82g，31.1mmol)、鎢酸鈉二水合物(0.205g，0.62mmol)和硫酸(0.6mL，1M，0.6mmol)的二噁烷(80mL)攪拌溶液中。在55℃、在空氣條件下將混合物加熱1小時。當(dāng)反應(yīng)完成時，用水稀釋溶液，冷卻。加入焦亞硫酸鈉溶液(10％w/v)，以破壞剩余的過氧化物。用DCM提取溶液，干燥(MgSO4)，過濾，得到所需要的物質(zhì)接近無色膠質(zhì)(9.34g)。
NMR譜1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d)，1.44(9H，s)，3.29(1H，dt)，3.54(1H，dt)，3.69(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.97-4.13(2H，m)，4.21(2H，s)，4.30(1H，br，s)，6.71(1H，s)。
LCMS譜MH+348，350，保留時間1.82分鐘 2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(叔丁基硫烷基甲基)嘧啶
在室溫，在氮?dú)夥諊?，將N-乙基二異丙基胺(8.61mL，49.78mmol)加入到2-甲基-2-丙硫醇(4.21mL，37.33mmol)的DMF(55mL)溶液中。將得到的溶液在室溫攪拌20分鐘。將2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(11.00g，31.11mmol)一次加入到反應(yīng)混合物中。將混合物在室溫下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物放置在60℃的水浴中1.5小時，然后在乙酸乙酯和水之間分配。用額外的水洗滌有機(jī)層，而后干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)，得到所需要的物質(zhì)黃色膠質(zhì)(10.02g)。
NMR譜1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.31(3H，d)，1.34(9H，s)，3.27(1H，dt)，3.54(1H，dt)，3.66-3.71(3H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.07(2H，m)，4.31(1H，br，s)，6.56(1H，s) LCMS譜MH+316，318，保留時間2.61分鐘 先前描述了2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶的制備。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(叔丁基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(叔丁基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
將氯甲酸苯酯(0.227mL，1.81mmol)加入到4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(叔丁基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺(665mg，1.64mmol)和碳酸氫鈉(207mg，2.47mmol)的二噁烷(12mL)溶液中。將得到的漿液在室溫下攪拌1小時。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。干燥(MgSO4)有機(jī)溶液，減壓濃縮。對殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用25％-80％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到所需要的物質(zhì)黃色干膜(860mg)。
NMR譜1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，1.44(9H，s)，3.32(1H，dt)，3.60(1H，dt)，3.75(1H，dd)，3.82(1H，d)，4.04(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.34(2H，s)，4.46(1H，br)，6.68(1H，s)，7.10(1H，s)，7.19-7.27(3H，m)，7.40(2H，t)，7.53(2H，d)，8.37(2H，d) LCMS譜MH+525，保留時間2.69分鐘。
4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(叔丁基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺
在室溫，在氮?dú)夥諊?，將二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(63mg，0.09mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(叔丁基磺?；谆?嘧啶(626mg，1.8mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(513mg，2.34mmol)和2M碳酸鈉水溶液(3.24mL，6.48mmol)的DMF(3.75mL)、DME(5mL)、乙醇(5mL)和水(12.5mL)的混合物中。用氮?dú)獯祾叻磻?yīng)混合物15分鐘，并將得到的混合物在80℃攪拌16小時。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。干燥(MgSO4)有機(jī)溶液，過濾，減壓濃縮。對殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用25％-100％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到所需要的物質(zhì)黃色固體(681mg)。
NMR譜1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(3H，d)，1.43(9H，s)，3.30(1H，m)，3.60(1H，m)，3.74(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.89(2H，s)，4.03(1H，dd)，4.18(1H，d)，4.31(2H，d)，4.44(1H，br)，6.61(1H，s)，6.71(2H，d)，8.21(2H，d) LCMS譜MH+405，保留時間1.98分鐘 先前描述了2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(叔丁基磺?；谆?嘧啶的制備。
實施例67 1-[4-[4-[(3，5-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基-脲
在室溫，將N-[4-[4-[(3，5-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(120mg，0.207mmol)加入到鹽酸乙胺(86mg，1.03mmol)和三乙胺(0.2mL，1.49mmol)的DMF(1.5mL)混合物中。在室溫，使反應(yīng)混合物靜置65小時。用制備HPLC純化粗品，使用極性漸減的水(含有1％氨)和乙腈的混合物作為洗脫液，得到所需要的物質(zhì)(19.0mg)無色固體。
NMR譜1H NMR(399.9MHz DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.22(3H，d)，3.09-3.3(3H，m)，3.44-3.3(1H，m)，3.61-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.94-4.01(1H，m)，4.09-4.18(1H，m)，4.41(1H，br，s)，4.87(2H，s)，6.16(1H，t)，6.71(1H，s)，7.40(2H，d)，7.58-7.64(2H，m)，7.72-7.83(3H，m)，8.65(1H，s)。
LCMS譜MH+532，保留時間2.29分鐘 用類似方式，由N-[4-[4-[(3，5-二氟苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-[2-(3，5-二氟苯基)磺?；?2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合適的胺制備下列化合物。


實施例67a1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.56-1.70(2H，m)，1.80-1.94(2H，m)，2.15-2.27(2H，m)，3.14-3.24(1H，m)，3.44-3.53(1H，m)，3.61-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-4.02(1H，m)，4.08-4.20(2H，m)，4.41(1H，br，s)，4.87(2H，s)，6.46(1H，d)，6.71(1H，s)，7.38(2H，d)，7.59-7.64(2H，m)，7.72-7.83(3H，m)，8.55(1H，s)。
實施例67b1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，2.19(6H，s)，2.34(2H，t)，3.14-3.23(3H，m)，3.44-3.54(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.94-4.00(1H，m)，4.06-4.14(1H，m)，4.41(1H，br，s)，4.87(2H，s)，6.16(1H，t)，6.71(1H，s)，7.39(2H，d)，7.58-7.64(2H，m)，7.74-7.83(3H，m)，8.88(1H，s)。
實施例67c1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.45(2H，m)，0.62-0.69(2H，m)，1.23(3H，d)，1.82(6H，s)，2.54-2.60(1H，m)，3.13-3.22(1H，m)，3.46-3.54(1H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.78(1H，d)，3.95-4.00(1H，m)，4.18(1H，d)，4.59(1H，br，s)，6.43(1H，s)，6.71(1H，s)，7.16-7.23(2H，d)，7.41(2H，d)，7.60-7.67(1H，m)，7.84(2H，d)，8.53(1H，s)。
實施例67d1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.56-1.69(2H，m)，1.78-1.92(8H，m)，2.17-2.26(2H，m)，3.12-3.22(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.61-3.68(1H，m)，3.78(1H，d)，3.95-4.02(1H，m)，4.10-4.22(2H，m)，4.59(1H，br，s)，6.46(1H，d)，6.71(1H，s)，7.15-7.23(2H，m)，7.38(2H，d)，7.60-7.68(1H，m)，7.84(2H，d)，8.55(1H，s)。
實施例67e1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.08(3H，t)，1.23(3H，d)，1.83(6H，s)，3.09-3.22(3H，m)，3.50(1H，t)，3.66(1H，d)，3.78(1H，d)，3.99(1H，d)，4.19(1H，d)，4.60(1H，br，s)，6.16(1H，s)，6.71(1H，s)，7.21(2H，s)，7.41(2H，d)，7.59-7.69(1H，m)，7.84(2H，d)，8.65(1H，s)。
實施例67f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.80-1.83(6H，m)，2.18(6H，s)，2.34(2H，t)，3.12-3.23(3H，m)，3.44-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.94-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.59(1H，br，s)，6.15(1H，t)，6.70(1H，s)，7.15-7.23(2H，m)，7.39(2H，d)，7.59-7.66(1H，m)，7.84(2H，d)，8.86(1H，s)。
實施例67g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.80-1.83(6H，m)，3.12-3.23(3H，m)，3.40-3.53(3H，m)，3.62-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.59(1H，br，s)，4.73(1H，t)，6.24(1H，t)，6.70(1H，s)，7.16-7.23(2H，m)，7.39(2H，d)，7.59-7.66(1H，m)，7.84(2H，d)，8.78(1H，s)。
實施例67h1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.82(6H，s)，2.66(3H，d)，3.12-3.22(1H，m)，3.44-3.54(1H，m)，3.60-3.68(1H，m)，3.77(1H，d)，3.93-4.00(1H，m)，4.18(1H，d)，4.58(1H，br，s)，6.03-6.09(1H，m)，6.70(1H，s)，7.14-7.23(2H，m)，7.40(2H，d)，7.63(1H，t)，7.83(2H，d)，8.71(1H，s)。
N-[4-[4-[2-(3，5-二氟苯基)磺?；?2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-[2-(3，5-二氟苯基)磺?；?2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
將氯甲酸苯酯(0.413mL，3.29mmol)加入到4-[4-[2-(3，5-二氟苯基)磺?；?2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(1.46g，2.99mmol)和碳酸氫鈉(0.377g，4.48mmol)的二噁烷(25mL)溶液中。將得到的漿液在室溫下攪拌1小時。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。干燥(MgSO4)有機(jī)溶液，過濾，減壓濃縮。對殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用25％-80％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到無色膠質(zhì)。用二乙醚研磨該物質(zhì)，得到所需要的物質(zhì)無色結(jié)晶固體(1.808g)。
NMR譜1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.36(3H，d)，1.89(6H，s)，3.34(1H，dt)，3.63(1H，dt)，3.79(1H，dd)，3.86(1H，d)，4.08(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.48-4.58(1H，m)，6.66(1H，s)，6.88-6.95(1H，m)，7.04(1H，s)，7.08-7.13(2H，m)，7.19-7.28(3H，m)，7.38-7.44(4H，m)，7.98(2H，d)。
LCMS譜MH+609，保留時間3.26分鐘 4-[4-[2-(3，5-二氟苯基)磺?；?2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
在室溫，將氮?dú)饬魍ㄟ^2-氯-4-[2-(3，5-二氟苯基)磺?；?2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(1.4g，3.24mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(0.923g，4.21mmol)和2M碳酸鈉水溶液(5.83mL，11.67mmol)的DMF(6mL)、DME(5mL)、乙醇(5mL)和水(12.5mL)溶液。用二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.114g，0.16mmol)處理反應(yīng)混合物，在80℃攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)溶液，減壓濃縮。對殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用25％-60％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到所需要的物質(zhì)淺黃色固體(1.496g)。
NMR譜1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，1.88(6H，s)，3.32(1H，dt)，3.63(1H，dt)，3.77(1H，dd)，3.82(1H，s)，3.86(2H，s)，4.05(1H，dd)，4.12(1H，d)，4.46-4.54(1H，m)，6.57-6.62(3H，m)，6.88-6.93(1H，m)，7.08-7.12(2H，m)，7.82(2H，d)。
LCMS譜MH+489，保留時間2.77分鐘 2-氯-4-[2-(3，5-二氟苯基)磺?；?2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶
在0℃，在氮?dú)夥諊?，將叔丁醇鈉(0.336g，3.49mmol)加入到2-氯-4-[(3，5-二氟苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(1.41g，3.49mmol)的DMF(30mL)混合物中。加入碘甲烷(0.217mL，3.49mmol)，并將得到的溶液在0℃攪拌15分鐘。加入叔丁醇鈉(0.336g，3.49mmol)，而后加入碘甲烷(0.217mL，3.49mmol)，在0℃將得到的溶液攪拌1小時。將反應(yīng)物倒入水(100mL)中。過濾分離得到的沉淀，真空干燥，得到所需要的產(chǎn)物無色固體(1434g)。
NMR譜1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，1.77(6H，s)，3.32(1H，dt)，3.58(1H，dt)，3.72(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.97-4.05(2H，m)，4.36(1H，br，s)，6.69(1H，s)，7.07-7.16(3H，m)。
LCMS譜MH+432，434，保留時間2.78分鐘 2-氯-4-[(3，5-二氟苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶
將鎢酸鈉二水合物(199mg，0.60mmol)在水(2mL)中的溶液加入到2-氯-4-[(3，5-二氟苯基)硫烷基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(11.23g，30.2mmol)和2M硫酸(0.302mL，0.60mmol)的二噁烷(40mL)攪拌溶液中。加入過氧化氫(3.22mL，104.19mmol)，在室溫攪拌混合物過夜。過濾收集沉淀，真空干燥。將濾液在乙酸乙酯和水之間分配。干燥(MgSO4)有機(jī)溶液，減壓濃縮。對殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用5％-20％乙酸乙酯/DCM洗脫，將獲得的產(chǎn)物與沉淀物質(zhì)合并，得到所需要的物質(zhì)接近無色固體(11.27g)。
NMR譜1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(3H，s)，3.31(1H，dt)，3.56(1H，dt)，3.71(1H，dd)，3.80(1H，d)，3.98-4.10(2H，m)，4.31(2H，s)，6.55(1H，s)，7.12(1H，tt)，7.30-7.36(2H，m)。
LCMS譜MH+404，406，保留時間2.32分鐘 2-氯-4-[(3，5-二氟苯基)硫烷基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶
在室溫，在氮?dú)夥諊?，將DIPEA(8.07mL，46.67mmol)加入到3，5-二氟苯硫酚(5.00g，34.22mmol)的DMF(55mL)溶液中。將得到的溶液在室溫攪拌20分鐘。將2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(11.00g，31.11mmol)一次性地加入到反應(yīng)混合物中。將混合物在室溫下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物在60℃的水浴中加熱1.5小時，然后在乙酸乙酯和水之間分配。用水進(jìn)一步洗滌有機(jī)溶液，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)，得到所需要的物質(zhì)膠質(zhì)(12.24g)。
NMR譜1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.27(3H，d)，3.24(1H，dt)，3.52(1H，dt)，3.66(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.96-4.04(4H，m)，4.21(1H，br，s)，6.41(1H，s)，6.59-6.66(1H，m)，6.80-6.86(2H，m)。
LCMS譜MH+372，374，保留時間2.66分鐘 先前描述了2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶的制備。
N-[4-[4-[(3，5-二氟苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-[(3，5-二氟苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
將氯甲酸苯酯(0.208mL，1.66mmol)加入到4-[4-[(3，5-二氟苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(693mg，1.50mmol)和碳酸氫鈉(190mg，2.26mmol)的二噁烷(10mL)混合物中。將得到的漿液在室溫下攪拌1小時。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。干燥(MgSO4)有機(jī)溶液，減壓濃縮。對殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用25％-80％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到所需要的產(chǎn)物黃色干膜(827mg)。
NMR譜1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.35(3H，d)，3.33(1H，dt)，3.61(1H，dt)，3.76(1H，dd)，3.83(1H，d)，4.16(1H，d)，4.38-4.48(3H，m)，6.48(1H，s)，6.98-7.08(2H，m)，7.19-7.28(4H，m)，7.32-7.47(5H，m)，8.02(2H，d)。
LCMS譜MH+581，保留時間2.91分鐘 4-[4-[(3，5-二氟苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
將氮?dú)饬魍ㄟ^2-氯-4-[(3，5-二氟苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(0.727g，1.8mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(0.513g，2.34mmol)和2M碳酸鈉水溶液(3.24mL，6.48mmol)的DMF(3.75mL)、DME(5mL)、乙醇(5mL)和水(12.5mL)混合物15分鐘。用二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.063g，0.09mmol)處理反應(yīng)混合物，在80℃攪拌混合物16小時。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。干燥(MgSO4)有機(jī)溶液，減壓濃縮。對殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用25％-60％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到所需要的產(chǎn)物黃色固體(0.735g)。
NMR譜1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t)，3.31(1H，dt)，3.60(1H，dt)，3.75(1H，dd)，3.80-3.93(3H，m)，4.01-4.08(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.40(3H，s)，6.40(1H，s)，6.62(2H，d)，7.01(1H，tt)，7.32-7.38(2H，m)，7.85(2H，d)。
LCMS譜MH+461，保留時間2.46分鐘 先前描述了2-氯-4-[(3，5-二氟苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶的制備。
實施例68 1-[4-[4-(2-環(huán)己基磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-環(huán)丙基-脲
向環(huán)丙胺(53m g，0.93mmol)的DMF(2mL)溶液中加入三乙胺(0.09mL，0.64mmol)，而后加入N-[4-[4-(2-環(huán)己基磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(118mg，0.20mmol)。將得到的混合物加熱至50℃，攪拌2小時。冷卻反應(yīng)混合物，用DMF(1mL)進(jìn)一步稀釋，而后用制備HPLC純化粗品反應(yīng)混合物，使用極性漸減的水(含有1％氨水溶液)和乙腈的混合物作為洗脫液，得到所需要的物質(zhì)白色固體(75mg)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.00-1.19(3H，m)，1.22(3H，d)，1.24-1.37(2H，m)，1.47-1.53(1H，m)，1.64-1.82(10H，m)，2.53-2.59(1H，m)，3.20(1H，td)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.71-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.23(1H，d)，4.56-4.62(1H，m)，6.44(1H，d)，6.75(1H，s)，7.52(2H，d)，8.25(2H，d)，8.55(1H，s)。
LCMS譜MH+542，保留時間2.37分鐘 用類似方式，由N-[4-[4-(2-環(huán)己基磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-(環(huán)己基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合適的胺制備下列化合物。


實施例68a1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.18(3H，m)，1.22(3H，d)，1.25-1.35(2H，m)，1.47-1.53(1H，m)，1.57-1.91(14H，m)，2.18-2.25(2H，m)，3.20(1H，td)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.70-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.11-4.26(2H，m)，4.55-4.61(1H，m)，6.48(1H，d)，6.75(1H，s)，7.49(2H，d)，8.24(2H，d)，8.58(1H，s)。
實施例68b1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.17(6H，m)，1.22(3H，d)，1.25-1.36(2H，m)，1.47-1.53(1H，m)，1.64-1.84(10H，m)，3.10-3.16(2H，m)，3.20(1H，td)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.71-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.23(1H，d)，455-4.62(1H，m)，6.17(1H，t)，6.75(1H，s)，7.51(2H，d)，8.25(2H，d)，8.68(1H，s)。
實施例68c1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.19(3H，m)，1.22(3H，d)，1.25-1.37(2H，m)，1.48-1.53(1H，m)，1.64-1.84(10H，m)，2.18(6H，s)，2.34(2H，t)，317-3.24(3H，m)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.70-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.23(1H，d)，4.56-4.62(1H，m)，6.17(1H，t)，6.75(1H，s)，7.50(2H，d)，8.25(2H，d)，8.91(1H，s)。
實施例68d1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.18(3H，m)，1.22(3H，d)，1.25-1.37(2H，m)，1.47-1.53(1H，m)，1.63-1.84(10H，m)，3.16-3.24(3H，m)，3.44-3.53(3H，m)，3.65(1H，dd)，3.70-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.23(1H，d)，4.56-4.63(1H，m)，4.73(1H，t)，6.26(1H，t)，6.75(1H，s)，7.50(2H，d)，8.25(2H，d)，8.82(1H，s)。
實施例68e1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.00-1.18(3H，m)，1.22(3H，d)，1.25-1.36(2H，m)，1.47-1.52(1H，m)，1.64-1.84(10H，m)，2.66(3H，d)，3.20(1H，td)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.71-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.23(1H，d)，4.56-4.61(1H，m)，6.08(1H，q)，6.75(1H，s)，7.52(2H，d)，8.25(2H，d)，8.76(1H，s)。
實施例68f1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.31(6H，m)，1.41-1.49(2H，m)，1.57-1.69(3H，m)，1.82-1.92(4H，m)，2.18-2.28(4H，m)，3.22(1H，td)，3.34(1H，tt)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.99(1H，dd)，4.09-4.22(2H，m)，4.40-4.51(3H，m)，6.48(1H，d)，6.77(1H，s)，7.48(2H，d)，8.19(2H，d)，8.58(1H，s)。
實施例68g1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.15-1.33(6H，m)，1.39-1.50(2H，m)，1.65-1.71(1H，m)，1.86-1.92(2H，m)，2.21-2.28(2H，m)，3.09-3.16(2H，m)，3.22(1H，td)，3.34(1H，tt)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.99(1H，dd)，4.13-4.21(1H，m)，4.40-4.51(3H，m)，6.18(1H，t)，6.77(1H，s)，7.50(2H，d)，8.20(2H，d)，8.68(1H，s)。
實施例68h1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.33(6H，m)，1.39-1.50(2H，m)，1.65-1.71(1H，m)，1.86-1.92(2H，m)，2.18(6H，s)，2.21-2.27(2H，m)，2.34(2H，t)，3.17-3.26(3H，m)，3.34(1H，tt)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.99(1H，dd)，4.14-4.21(1H，m)，4.40-4.51(3H，m)，6.18(1H，t)，6.77(1H，s)，7.49(2H，d)，8.20(2H，d)，8.90(1H，s)。
N-[4-[4-(2-環(huán)己基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-(2-環(huán)己基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
向4-[4-(2-環(huán)己基磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(1.1g，2.40mmol)的1，4-二噁烷(12mL)溶液中加入碳酸氫鈉(0.302g，3.60mmol)。然后逐滴加入氯甲酸苯酯(0.316mL，2.52mmol)，并將得到的混合物在室溫攪拌3小時。蒸干得到的混合物，在水(10mL)和DCM(10mL)之間分配殘余物。分離有機(jī)層，蒸干。用二乙醚研磨殘余物，得到所需要的物質(zhì)固體(1.328g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.18(3H，m)，1.20-1.37(5H，m)，1.46-1.52(1H，m)，1.63-1.83(10H，m)，3.21(1H，td)，3.51(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.69-3.79(3H，m)，3.98(1H，dd)，4.21-4.28(1H，m)，4.56-4.64(1H，m)，7.24-7.30(3H，m)，7.45(2H，t)，7.65(2H，d)，8.36(2H，d)，10.43(1H，s)。
LCMS譜MH+579，保留時間3.11分鐘 4-[4-(2-環(huán)己基磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
將2-氯-4-(2-環(huán)己基磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(1.18g，2.94mmol)、2M碳酸鈉水溶液(5.5mL，11.00mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(0.907g，4.14mmol)在DMF(5mL)、水(12.50mL)、乙醇(5.00mL)和DME(5.00mL)混合物中的混合物用氮?dú)獯祾?0分鐘，而后用二(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.111g，016mmol)處理。將攪拌混合物加熱至80℃，在氮?dú)夥諊袛嚢?.5小時。冷卻反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)處理。分離有機(jī)層，用乙酸乙酯(2×30mL)再提取水溶液。用鹽水洗滌合并的有機(jī)物，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，得到粗品，將粗品用快速硅膠色譜純化，洗脫梯度25至75％乙酸乙酯/異己烷，得到所需要的物質(zhì)(1.130g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.23(6H，m)，1.25-1.36(2H，m)，1.47-1.53(1H，m)，1.65-1.83(10H，m)，3.18(1H，td)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.73-3.81(2H，m)，3.97(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.52-4.58(1H，m)，5.54-5.57(2H，m)，6.62(2H，d)，6.64(1H，s)，8.08(2H，d)。
LCMS譜MH+459，保留時間2.56分鐘 2-氯-4-(2-環(huán)己基磺?；?2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶
將冷卻(冰/水浴)的2-氯-4-(環(huán)己基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(1.26g，3.37mmol)的DMF(16mL)溶液用叔丁醇鈉(0.324g，3.37mmol)處理。將混合物在0℃攪拌5分鐘。然后加入碘甲烷(0.210mL，3.37mmol)，并將混合物在0℃進(jìn)一步攪拌10分鐘。然后進(jìn)一步加入叔丁醇鈉(0.324g，3.37mmol)，繼續(xù)攪拌5分鐘，而后加入更多的碘甲烷(0.210mL，3.37mmol)。將得到的混合物在0℃進(jìn)一步攪拌15分鐘。然后除去冷卻浴，令反應(yīng)升溫，攪拌至室溫。將水(75mL)加入到反應(yīng)混合物中，吸濾收集得到的沉淀，用更多的水(40mL)洗滌，干燥，得到所需要的物質(zhì)(1.180g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.04-1.15(1H，m)，1.19-1.37(7H，m)，1.54-1.60(1H，m)，1.69(6H，s)，1.70-1.80(4H，m)，3.17-3.25(1H，m)，3.45(1H，td)，3.52-3.62(2H，m)，3.72(1H，d)，3.94(1H，dd)，4.07(1H，d)，4.39-4.48(1H，m)，6.89(1H，s)。
LCMS譜MH+402，保留時間2.72分鐘 2-氯-4-(環(huán)己基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶
向冷卻(冰/水浴)的2，4-二氯-6-(環(huán)己基磺?；谆?嘧啶(1.65g，5.34mmol)的DCM(25mL)溶液中加入三乙胺(0.820mL，5.88mmol)。用8分鐘將得到的溶液用(3S)-3-甲基嗎啉(609mg，6.02mmol)的DCM(5mL)溶液逐滴處理。在6℃攪拌混合物30分鐘。然后除去冷卻浴，攪拌反應(yīng)混合物過夜。然后加入水(25mL)，攪拌反應(yīng)混合物5分鐘。然后分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，得到粗品棕色油，將粗品用快速硅膠色譜純化，洗脫梯度25至75％乙酸乙酯/異己烷，得到所需要的物質(zhì)(1.440g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.45(8H，m)，1.63-1.68(1H，m)，1.81-1.87(2H，m)，2.11-2.17(2H，m)，3.15-3.25(2H，m)，3.45(1H，td)，3.60(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.92-4.01(2H，m)，4.30(1H，br s)，4.39(2H，s)，6.90(1H，s)。
LCMS譜MH+374，保留時間2.24分鐘 2，4-二氯-6-(環(huán)己基磺酰基甲基)嘧啶
在20分鐘期間內(nèi)，在氮?dú)夥諊?，?，4-二氯-6-(環(huán)己基硫烷基甲基)嘧啶(1.53g，5.52mmol)的DCM(28mL)攪拌溶液中分批加入3-氯過苯甲酸(3.09g，13.80mmol)，以便控制溫度低于28℃。將得到的懸浮液在室溫攪拌3小時，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)，攪拌反應(yīng)混合物5分鐘。然后分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸干。將得到的固體再溶解在DCM(40mL)中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)。攪拌混合物15分鐘，而后分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，得到所需要的物質(zhì)(1.650g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.46(5H，m)，1.61-1.69(1H，m)，1.80-1.88(2H，m)，2.10-2.17(2H，m)，3.22(1H，tt)，4.73(2H，s)，7.85(1H，s)。
LCMS譜M-H-307，保留時間2.26分鐘 2，4-二氯-6-(環(huán)己基硫烷基甲基)嘧啶
在15分鐘期間內(nèi)，將6-(環(huán)己基硫烷基甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(3.6g，14.98mmol)的三氯氧磷(15mL，160.93mmol)懸浮液加熱至100℃。將得到的暗橙色溶液在100℃攪拌7小時。然后冷卻反應(yīng)混合物，而后蒸發(fā)，得到粘稠的棕色油，將其在DCM(20mL)和冰水(20mL)之間分配。然后用30分鐘小心和分批地加入固體碳酸氫鈉，以便控制冒泡。在加入期間，加入進(jìn)一步等份的水(30mL)和DCM。一旦停止冒泡并將pH值調(diào)節(jié)至8，將混合物轉(zhuǎn)入分液漏斗中，分離有機(jī)層。用DCM(2×50mL)再提取水層，用鹽水(100mL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，得到粗品，將粗品用快速硅膠色譜純化，洗脫梯度10至40％乙酸乙酯/異己烷，得到所需要的物質(zhì)(1.60g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.31(5H，m)，1.51-1.58(1H，m)，1.63-1.71(2H，m)，1.86-1.93(2H，m)，2.70-2.77(1H，m)，3.85(2H，s)，7.81(1H，s)。
LCMS譜M-H-275，保留時間304分鐘 6-(環(huán)己基硫烷基甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮
將環(huán)己烷硫醇(10mL，81.74mmol)的DMF(150mL)溶液用1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(14mL，93.80mmol)處理。將得到的溶液在室溫攪拌20分鐘。然后，在氮?dú)夥諊?，?0分鐘期間內(nèi)分批地加入6-(氯甲基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(10g，62.28mmol)，以便保持內(nèi)部溫度低于35℃。將得到的溶液在室溫攪拌過夜。然后蒸干反應(yīng)混合物，在DCM(100mL)和水(150mL)之間分配殘余物?；旌蠒r形成沉淀，將其通過吸濾除去，在55℃真空干燥2小時，得到所需要的物質(zhì)(6.45g)。通過逐滴加入2M鹽酸，將濾液調(diào)節(jié)至pH2，獲得額外的所需要的物質(zhì)(3.62g)，除去沉淀，用水(100mL)洗滌沉淀，在真空烘箱中干燥。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.34(5H，m)，1.51-1.58(1H，m)，1.63-1.72(2H，m)，1.87-1.96(2H，m)，2.65-2.72(1H，m)，3.41(2H，s)，5.49(1H，s)，10.75-10.96(2H，m)。
LCMS譜MH+241，保留時間0.99分鐘 N-[4-[4-(環(huán)己基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-(環(huán)己基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
將碳酸氫鈉(113mg，1.35mmol)加入到4-[4-(環(huán)己基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(370mg，0.86mmol)的1，4-二噁烷(5mL)溶液中。逐滴加入氯甲酸苯酯(0.124mL，0.99mmol)，并將得到的混合物在室溫攪拌5小時。蒸干得到的混合物，在DCM(5mL)和水(5mL)之間分配殘余物。分離有機(jī)層，蒸干。用二乙醚研磨粗品殘余物，得到所需要的物質(zhì)(429mg)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.33(6H，m)，1.40-1.50(2H，m)，1.64-1.70(1H，m)，1.85-1.92(2H，m)，2.21-2.28(2H，m)，3.19-3.36(2H，m)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.99(1H，dd)，4.16-4.23(1H，m)，4.43-4.52(3H，m)，6.81(1H，s)，7.24-7.30(3H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.63(2H，d)，8.30(2H，d)，10.44(1H，s)。
LCMS譜MH+551，保留時間2.88分鐘 4-[4-(環(huán)己基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
將2-氯-4-(環(huán)己基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(437mg，1.17mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(381mg，1.74mmol)和2M碳酸鈉水溶液(0.60mL，1.20mmol)在DMF(2mL)、乙醇(2mL)、水(5mL)和DME(2mL)混合物中的混合物用氮?dú)獯祾?分鐘，而后加入二(三苯基膦)氯化鈀(II)(41.0mg，0.06mmol)。在氮?dú)夥諊?，將反?yīng)混合物加熱至80℃，攪拌3.5小時。冷卻反應(yīng)混合物，在乙酸乙酯(25mL)和水(30mL)之間分配。分離有機(jī)層，用乙酸乙酯(2×25mL)再提取水溶液。將合并的有機(jī)提取物用飽和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)，得到粗品，將粗品用快速硅膠色譜純化，洗脫梯度25至75％乙酸乙酯/異己烷，得到所需要的物質(zhì)(402mg)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.32(6H，m)，1.38-1.50(2H，m)，1.64-1.70(1H，m)，1.85-1.92(2H，m)，2.20-227(2H，m)，3.19(1H，td)，3.31-3.40(1H，m)，3.48(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.10-4.18(1H，m)，4.38(2H，s)，4.40-448(1H，m)，5.57(2H，s)，6.61(2H，d)，6.66(1H，s)，8.04(2H，d)。
LCMS譜MH+431，保留時間2.33分鐘 先前描述了2-氯-4-(環(huán)己基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶的制備。
實施例69 3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]丙-2-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
向環(huán)丙胺(53mg，0.93mmol)中加入N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺?；鵠丙-2-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(54mg，0.09mmol)的DMA(2mL)和三乙胺(0.045mL，0.32mmol)溶液。將得到的混合物加熱至50℃，保持16小時。將反應(yīng)混合物冷卻，并倒入水(30mL)中。經(jīng)過吸濾收集得到的沉淀，在抽濾條件下干燥，得到粗品，將粗品用快速硅膠色譜純化，洗脫梯度25至75％乙酸乙酯/異己烷。蒸干含有產(chǎn)物的餾份，用異己烷/二乙醚研磨，在50℃真空干燥1小時，得到所需要的物質(zhì)白色固體(38mg)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.21(3H，d)，1.92(6H，s)，2.42(3H，s)，2.53-2.59(1H，m)，3.16(1H，td)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.13-4.20(1H，m)，4.52-4.58(1H，m)，6.40-6.42(1H，m)，6.69(1H，s)，7.42(2H，d)，7.68(1H，d)，7.87(2H，d)，8.51(1H，s) LCMS譜MH+557，保留時間233分鐘 用類似方式，由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺?；鵠丙-2-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺?；谆鵠嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合適的胺制備下列化合物。



實施例69a1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.57-1.68(2H，m)，1.80-1.92(2H，m)，1.92(6H，s)，2.18-2.25(2H，m)，2.41-2.42(3H，m)，3.16(1H，td)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.11-4.19(2H，m)，4.51-4.58(1H，m)，6.44(1H，d)，6.69(1H，s)，7.39(2H，d)，7.68(1H，d)，7.87(2H，d)，8.53(1H，s)。
實施例69b1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.21(3H，d)，1.92(6H，s)，2.41-2.42(3H，m)，3.09-3.20(3H，m)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.14-4.19(1H，m)，4.52-4.58(1H，m)，6.14(1H，t)，6.69(1H，s)，7.41(2H，d)，7.68(1H，d)，7.87(2H，d)，8.63(1H，s)。
實施例69c1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.92(6H，s)，2.20(6H，s)，2.33-2.40(2H，m)，2.42(3H，s)，3.12-3.22(3H，m)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.51-4.57(1H，m)，6.15(1H，t)，6.69(1H，s)，7.40(2H，d)，7.68(1H，s)，7.87(2H，d)，8.87(1H，s)。
實施例69d1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.92(6H，s)，2.41(3H，s)，3.13-3.21(3H，m)，3.44-3.52(3H，m)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.13-4.19(1H，m)，4.52-4.57(1H，m)，4.72(1H，t)，6.24(1H，t)，6.69(1H，s)，7.40(2H，d)，7.68(1H，s)，7.87(2H，d)，8.78(1H，s)。
實施例69e1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.92(6H，s)，2.41-2.42(3H，m)，2.66(3H，d)，3.12-3.20(1H，m)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.13-4.19(1H，m)，4.51-4.57(1H，m)，6.05(1H，q)，6.69(1H，s)，7.42(2H，d)，7.68(1H，d)，7.87(2H，d)，8.72(1H，s)。
實施例69f沒有NMR譜 實施例69g沒有NMR譜 實施例69h沒有NMR譜 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺?；鵠丙-2-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]丙-2-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
向4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺?；鵠丙-2-基]嘧啶-2-基]苯胺(340mg，0.72mmol)的1，4-二噁烷(4mL)溶液中加入碳酸氫鈉(90mg，1.08mmol)。然后逐滴加入氯甲酸苯酯(0.104mL，0.86mmol)，并將得到的混合物在室溫攪拌6小時。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物，在DCM(5mL)和水(5mL)之間分配殘余物。分離有機(jī)層，用更多的DCM(5mL)再提取水溶液。將有機(jī)層合并，蒸干，得到琥珀膠質(zhì)，將其接納在二乙醚(5mL)中，用超聲處理進(jìn)行研磨。抽濾收集得到的固體，干燥，得到所需要的物質(zhì)(334mg)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.93(6H，s)，2.41(3H，s)，3.17(1H，td)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.15-4.22(1H，m)，4.53-4.59(1H，m)，6.73(1H，s)，7.24-7.30(3H，m)，7.45(2H，t)，7.55(2H，d)，7.68(1H，m)，7.97(2H，d)，10.39(1H，s)。
LCMS譜MH+594，保留時間2.91分鐘 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺?；鵠丙-2-基]嘧啶-2-基]苯胺
將2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺?；鵠丙-2-基]嘧啶(480mg，1.15mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(378mg，1.73mmol)和2M碳酸鈉水溶液(2.8mL，5.60mmol)在DMF(2mL)、1，2-二甲氧基乙烷(2mL)、乙醇(2mL)和水(5mL)混合物中的混合物用氮?dú)獯祾?0分鐘，而后加入二(三苯基膦)氯化鈀(II)(54mg，0.08mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至85℃，在此溫度下，在氮?dú)夥諊?，攪?小時。然后冷卻反應(yīng)混合物，在乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)之間分配。分離有機(jī)層，用乙酸乙酯(25mL)再提取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)，得到粗品，將粗品用快速硅膠色譜純化，洗脫梯度25至75％乙酸乙酯/異己烷，得到所需要的物質(zhì)(367mg)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.90(6H，s)，2.43(3H，s)，3.13(1H，td)，3.48(1H，td)，3.63(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.09-4.15(1H，m)，4.47-4.54(1H，m)，5.50(2H，s)，6.52(1H，d)，6.58(2H，s)，7.68-7.72(3H，m)。
LCMS譜MH+474，保留時間2.31分鐘 2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺?；鵠丙-2-基]嘧啶
向冷卻(冰/水浴)的2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺?；谆鵠嘧啶(612mg，1.57mmol)的DMF(8mL)溶液中加入叔丁醇鈉(157mg，1.63mmol)。在氮?dú)夥諊?，攪拌混合?分鐘，而后加入碘甲烷(0.100mL，1.61mmol)。在冷卻浴中進(jìn)一步攪拌反應(yīng)混合物10分鐘，而后進(jìn)一步加入叔丁醇鈉(157mg，1.63mmol)。進(jìn)一步攪拌5分鐘之后，加入更多的碘甲烷(0.100mL，1.61mmol)，在氮?dú)夥諊?，在冷卻浴中，攪拌反應(yīng)混合物20分鐘。然后除去冷卻浴，繼續(xù)攪拌2小時。然后加入水(25mL)，過濾收集得到的沉淀，用水(50mL)洗滌，在50℃真空干燥2小時，得到所需要的物質(zhì)(487mg)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.79(6H，d)，2.46(3H，s)，3.15(1H，td)，3.43(1H，td)，3.58(1H，dd)，3.72(1H，d)，3.93(1H，dd)，3.96-4.03(1H，m)，4.35-4.44(1H，m)，6.78(1H，s)，7.89(1H，s)。
LCMS譜MH+417，保留時間2.28分鐘 2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺?；谆鵠嘧啶
向冷卻(冰/水浴)的2，4-二氯-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺?；谆鵠嘧啶(901mg，2.78mmol)的DCM(12mL)溶液中加入三乙胺(0.45mL，3.23mmol)。用3分鐘將得到的溶液逐滴用(3S)-3-甲基嗎啉(319mg，3.15mmol)的DCM(2.5mL)溶液處理。在氮?dú)夥諊?，將反?yīng)混合物攪拌24小時，使反應(yīng)升溫至室溫。將水(20mL)加入到反應(yīng)混合物中，攪拌15分鐘。然后分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，得到粗品，將粗品用快速硅膠色譜純化，洗脫梯度25至75％乙酸乙酯/異己烷，得到所需要的物質(zhì)(615mg)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)2.49(3H，s)，3.18(1H，td)，3.43(1H，td)，3.58(1H，dd)，3.72(1H，d)，3.86-3.96(2H，m)，4.16-4.28(1H，m)，4.82(2H，s)，6.80(1H，s)，7.89(1H，d)。
LCMS譜MH+389，保留時間1.89分鐘 2，4-二氯-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶
用10分鐘，向冷卻(冰/水浴)的2，4-二氯-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)硫烷基甲基]嘧啶(867mg，2.97mmol)的DCM(15mL)溶液中分批加入3-氯過苯甲酸(1.42g，6.34mmol)。將得到的懸浮液在冷卻浴中攪拌15分鐘。然后除去冷卻浴，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌22小時。反應(yīng)不完全，進(jìn)一步加入3-氯過苯甲酸(162mg，0.72mmol)，進(jìn)一步攪拌混合物1小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)加入到反應(yīng)混合物中，攪拌30分鐘。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)，得到所需要的物質(zhì)(912mg)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ2.48(3H，d)，5.19(2H，s)，7.84(1H，s)，7.94-7.95(1H，m)。
LCMS譜M-H-322，保留時間1.47分鐘 2，4-二氯-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)硫烷基甲基]嘧啶
將6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)硫烷基甲基]-1H-嘧啶-2，4-二酮(1.4g，5.48mmol)的三氯氧磷(6mL，64.37mmol)懸浮液加熱至100℃，攪拌6小時。然后冷卻反應(yīng)混合物，而后蒸發(fā)，并在DCM(30mL)和冰水(30mL)之間分配殘余物。然后用30分鐘小心和分批地加入碳酸氫鈉，以便控制冒泡。一旦停止冒泡和將pH值調(diào)節(jié)至8，用更多DCM(30mL)和水(20mL)處理混合物，轉(zhuǎn)入分液漏斗中，分離有機(jī)層。用DCM(2×50mL)進(jìn)一步再提取水層，用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(MgSO4)，蒸干，得到粗品，將粗品用快速硅膠色譜純化，洗脫梯度10至20％乙酸乙酯/異己烷，得到所需要的物質(zhì)(0.90g)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ2.31(3H，d)，4.55(2H，s)，7.23-7.24(1H，m)，7.83(1H，s)。
LCMS譜MH+292，保留時間2.33分鐘 6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)硫烷基甲基]-1H-嘧啶-2，4-二酮
將4-甲基噻唑-2-硫醇(1.01g，7.70mmol)的DMF(15mL)溶液加入到1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(1.4mL，9.38mmol)中。將得到的溶液在室溫攪拌30分鐘。然后在10分鐘期間內(nèi)，在氮?dú)夥諊?，分批加?-(氯甲基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1g，6.23mmol)。將得到的溶液在室溫攪拌19小時。然后蒸干反應(yīng)混合物，在DCM(20mL)和水(20mL)之間分配殘余物。抽濾收集固體沉淀，用水(20mL)洗滌，在60℃真空干燥2小時，得到所需要的物質(zhì)(107g，67％)。通過用2M鹽酸調(diào)節(jié)濾液至pH2，獲得額外的所需要的物質(zhì)(0.330g)，過濾沉淀，用水(20mL)洗滌沉淀，在真空烘箱中干燥。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ2.34(3H，d)，4.08(2H，s)，5.43(1H，s)，7.27(1H，m)，11.01(2H，s)。
LCMS譜MH+256，保留時間0.53分鐘 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺?；谆鵠嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺?；谆鵠嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在5℃，在氮?dú)夥諊?，將氯甲酸苯?0.190mL，1.51mmol)加入到4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺?；谆鵠嘧啶-2-基]苯胺(450mg，1.01mmol)、碳酸氫鈉(127mg，1.51mmol)的二噁烷(10mL)混合物中。將得到的混合物在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，并用水(125mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品，將其用二乙醚和異己烷的混合物研磨，得到所需要的物質(zhì)(360mg)。
NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，2.53(3H，s)[DMSO使之模糊]，3.20(1H，td)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.45(1H，s)，4.93(2H，s)，6.77(1H，s)，7.22-7.32(3H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.56(2H，d)，7.84(1H，s)，7.97(2H，d)，10.43(1H，s)。
LCMS譜MH+566，保留時間2.66分鐘 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺?；谆鵠嘧啶-2-基]苯胺
在室溫，在氮?dú)夥諊?，將?三苯基膦)氯化鈀(II)(54.4mg，0.08mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺?；谆鵠嘧啶(600mg，1.55mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(510mg，2.33mmol)和碳酸鈉(5mL，10.00mmol)在DMF(6mL)、DME(12mL)、乙醇(3mL)和水(3.5mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物排氣，用氮?dú)庠俪涮睿M(jìn)行若干次，在95℃將得到的混合物攪拌18小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(250mL)稀釋，并用水(2×150mL)洗滌。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品，將其用快速硅膠色譜純化，洗脫梯度10至70％乙酸乙酯/異己烷，得到所需要的物質(zhì)(450mg)。
NMR譜1H NMR (400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，2.53(3H，s)，3.15(1H，td)，3.47(1H，td)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.09(1H，d)，4.40(1H，s)，4.83(2H，s)，5.54(2H，s)，6.52(2H，d)，6.60(1H，s)，7.70(2H，d)，7.81(1H，s)。
LCMS譜MH+446，保留時間2.0分鐘 先前描述了2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺?；谆鵠嘧啶的制備。
實施例70 3-乙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-吡啶-2-基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯基]脲
在室溫，在氮?dú)夥諊校瑢⒁环?M乙胺的甲醇溶液(0.471mL，0.94mmol)加入到N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-吡啶-2-基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(120mg，0.21mmol)的DMF(2mL)溶液中。將得到的溶液在室溫攪拌60分鐘。蒸干反應(yīng)混合物，用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度0至7％甲醇/DCM，得到所需要的物質(zhì)白色泡沫(103mg)。
NMR譜1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.07(t，3H)，1.21(d，3H)，1.88(s，6H)，3.09-3.21(m，3H)，3.45-3.53(m，1H)，3.61-3.66(m，1H)，3.77(d，1H)，3.95-4.00(m，1H)，4.15(d，1H)，4.53(s，1H)，6.15(t，1H)，6.66(s，1H)，7.35(d，2H)，7.61-7.66(m，2H)，7.71(d，2H)，7.88-7.93(m，1H)，8.61(s，1H)，8.74-8.76(m，1H) LCMS譜MH+525.56，保留時間2.14分鐘 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-吡啶-2-基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-吡啶-2-基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在室溫，將氯甲酸苯酯(0.432mL，3.44mmol)加入到4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-吡啶-2-基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]苯胺(1.3g，2.87mmol)和碳酸氫鈉(0.482g，5.73mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。將得到的漿液在室溫攪拌1小時，然后在乙酸乙酯和水之間分配反應(yīng)混合物。干燥(MgSO4)有機(jī)溶液，減壓濃縮。對殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用0％-20％乙酸乙酯/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)黃色干膜(1.62g)。
NMR譜1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.27(d，3H)，1.90(s，6H)，3.25(m，1H)，3.55(m，1H)，3.70(m，1H)，4.03(m，2H)，4.39-4.46(m，1H)，6.60(s，1H)，6.93(s，1H)，7.12-7.22(m，12H)，7.32(m，5H)，7.57(m，2H)，7.82(d，2H)。
LCMS譜MH+574.52，保留時間2.85分鐘(酸式監(jiān)控)。
4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-吡啶-2-基磺?；?2-基)嘧啶-2-基]苯胺
在室溫，在氮?dú)夥諊校瑢⑺募谆?1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(0.773g，3.53mmol)和2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-吡啶-2-基磺?；?2-基)嘧啶(1.4g，3.53mmol)懸浮在DME(10mL)、乙醇(10.00mL)、DMF(10.00mL)和水(10mL)的混合物中。用氮?dú)獯祾呋旌衔铮尤腚p(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.124g，0.18mmol)。在氮?dú)夥諊?，將得到的懸浮液?0℃攪拌90分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水(2×150mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度0至40％乙酸乙酯/DCM，得到所需要的物質(zhì)黃色泡沫(1.210g)。
NMR譜1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.25(d，3H)，1.89(s，6H)，3.22(m，1H)，3.54(m，1H)，3.66-3.80(m，4H)，3.97(m，1H)，4.05(m，1H)，4.42(s，1H)，6.46-6.53(m，3H)，7.28(m，1H)，7.55(m，2H)，7.64(d，2H)，8.61(d，1H)。
LCMS譜MH+454.58，保留時間1.88分鐘 2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-吡啶-2-基磺?；?2-基)嘧啶
在0℃，在氮?dú)夥諊?，將碘甲?1.266mL，20.33mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺?；谆?嘧啶(2.5g，6.78mmol)和叔丁醇鈉(1.954g，20.33mmol)的DMF(50mL)溶液中。使溶液慢慢地溫?zé)嶂潦覝?，在室溫攪?小時。加入水和乙酸乙酯，搖動溶液，分離。將合并的乙酸乙酯層干燥(MgSO4)，過濾。蒸發(fā)濾液，用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度0至60％乙酸乙酯/DCM，得到所需要的物質(zhì)黃色油，其靜置時凝固(1.77g)。
NMR譜1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.26(d，3H)，1.77(s，6H)，3.22(m，1H)，3.49(m，1H)，3.64(m，1H)，3.74(d，1H)，3.89-3.98(m，2H)，4.27(s，1H)，6.67(s，1H)，7.46(m，1H)，7.73(m，1H)，7.80(d，1H)，7.82(m，1H)。
LCMS譜MH+397.38，保留時間2.04分鐘。
2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺?；谆?嘧啶
將35％過氧化氫水溶液(8.26mL，93.53mmol)逐滴加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-2-基硫烷基甲基)嘧啶(10.5g，31.17mmol)、鎢酸鈉二水合物(0.206g，0.62mmol)和2N硫酸(0.6mL)的二噁烷(300mL)攪拌溶液中，而后將溶液加熱至55℃。在55℃攪拌溶液4小時。進(jìn)一步加入過氧化氫(8.26mL)，并在50℃攪拌混合物18小時。加入3-氯過苯甲酸(5.38g，31.17mmol)，并在室溫下攪拌混合物2小時。用水(500mL)稀釋溶液，并冷卻到20℃。加入10％焦亞硫酸鈉溶液，以破壞任何剩余過氧化物，用乙酸乙酯提取溶液。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度0至50％乙酸乙酯/DCM，得到所需要的物質(zhì)黃色膠質(zhì)(10.5g)。
NMR譜1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.24(d，3H)，3.20(m，1H)，3.46(m，1H)，3.61(d，1H)，3.71(d，1H)，3.90-3.98(m，2H)，4.21(s，1H)，4.51(s，2H)，6.50(s，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.86-7.95(m，2H)，8.72-8.74(m，1H) LCMS譜MH+369.37，保留時間1.73分鐘 2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-2-基硫烷基甲基)嘧啶
在室溫，在氮?dú)夥諊?，將DIPEA(8.77mL，50.71mmol)加入到2-巰基吡啶(3.80g，34.22mmol)的DMF(300mL)溶液中。將得到的溶液在室溫攪拌15分鐘。用5分鐘分批加入2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(11g，31.11mmol)，在室溫攪拌混合物3小時。蒸干反應(yīng)混合物，并再溶解在DCM(200mL)中，用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)和飽和鹽水(50mL)順序洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度0至20％乙酸乙酯/DCM，得到所需要的物質(zhì)褐色油(10.50g)。NMR顯示存在0.6eq.的間氯苯甲酸。在隨后的步驟中不用進(jìn)一步純化就可以使用該物質(zhì)。
NMR譜1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.23(d，3H)，3.17-3.25(m，1H)，3.46-3.54(m，1H)，3.62-3.67(m，1H)，3.74(d，1H)，3.93-4.01(m，2H)，4.20(s，1H)，4.29-4.38(m，2H)，6.60(s，1H)，6.99-7.02(m，1H)，7.20(d，1H)，7.47-7.51(m，1H)，8.40-8.42(m，1H)。
LCMS譜MH+337.48，保留時間2.19分鐘。
先前描述了2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶的制備。
實施例71 3-乙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]脲
在室溫，在氮?dú)夥諊?，?M乙胺的甲醇溶液(0.495mL，0.99mmol)一次加入到N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(120mg，0.22mmol)的DMF(2mL)溶液中。將得到的溶液在室溫攪拌60分鐘。蒸干反應(yīng)混合物，用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度0至7％甲醇/DCM，得到所需要的物質(zhì)白色泡沫(83mg)。
NMR譜1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.07(t，3H)，1.20(d，3H)，3.09-3.22(m，3H)，3.44-3.52(m，1H)，3.61-3.65(m，1H)，3.76(d，1H)，3.95-4.00(m，1H)，4.12(d，1H)，4.40(s，1H)，4.85(q，2H)，6.14(t，1H)，6.69(s，1H)，7.35(d，2H)，7.66(d，2H)，7.79-7.82(m，1H)，7.90(d，1H)，8.08-8.13(m，1H)，8.62(s，1H)，8.93(d，1H)。
LCMS譜MH+497.49，保留時間1.66分鐘 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在室溫，將氯甲酸苯酯(0.390mL，3.10mmol)加入到4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯胺(1.1g，2.59mmol)和碳酸氫鈉(0.434g，5.17mmol)的二噁烷(25mL)混合物中。將得到的漿液在室溫下攪拌1小時。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)溶液，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。用快速硅膠色譜純化殘余物，使用梯度洗脫0％-20％乙酸乙酯/DCM，得到所需要的物質(zhì)黃色泡沫(1.130g)。
NMR譜1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.25(d，3H)，3.23(m，1H)，3.52(m，1H)，3.65-3.68(m，1H)，3.75(d，1H)，3.95-3.99(m，1H)，4.05-4.11(m，2H)，4.31-4.38(m，1H)，4.63(q，2H)，6.39(s，1H)，6.95(s，1H)，7.13(m，2H)，7.17-7.21(m，1H)，7.34(m，4H)，7.48(m，1H)，7.75-7.85(m，4H)，8.77-8.79(m，1H)。
LCMS譜MH+546.49，保留時間2.54分鐘 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯胺
在室溫，在氮?dú)夥諊?，將碳酸鈉(7.32mL，14.64mmol)加入到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(0.891g，4.07mmol)和2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)嘧啶(1.5g，4.07mmol)的DME(10mL)、乙醇(10.00mL)、DMF(10.00mL)和水(10mL)的混合物中。用氮?dú)獯祾呋旌衔锶?，加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.143g，0.20mmol)，再次用氮?dú)獯祾呋旌衔?。?0℃將得到的懸浮液攪拌90分鐘。蒸干反應(yīng)混合物，并懸浮在乙酸乙酯(150mL)中，用水(2×150mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到粗品。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度0至40％乙酸乙酯/DCM，得到所需要的物質(zhì)黃色泡沫(1.21g)。
NMR譜1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.23(d，3H)，3.16-3.24(m，1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.63-3.68(m，1H)，3.71-3.80(m，3H)，3.92-3.98(m，1H)，4.02-4.09(m，1H)，4.30-4.37(m，1H)，4.59(q，2H)，6.32(s，1H)，6.48-6.53(m，2H)，7.44-7.49(m，1H)，7.67(d，2H)，7.73-7.83(m，2H)，8.77-8.79(m，1H)。
LCMS譜MH+426.48，保留時間1.24分鐘(酸式監(jiān)控)。
先前描述了2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺?；谆?嘧啶的制備。
實施例72 1-[4-[4-[2-(4-氯苯基)磺?；?2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-環(huán)丙基-脲
將環(huán)丙胺(0.139mL，1.98mmol)加入到N-[4-[4-[2-(4-氯苯基)磺?；?2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(150mg，0.25mmol)的DMF(2mL)溶液中。在60℃攪拌得到的溶液5小時。蒸干反應(yīng)混合物，在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)之間分配殘余物。用水(2×30mL)和飽和鹽水(30mL)洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸干。用快速硅膠色譜純化殘余物，洗脫梯度30至60％乙酸乙酯/異己烷。蒸干純餾份，用二乙醚研磨殘余物，得到所需要物質(zhì)白色固體(92mg)。
NMR譜1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ0.70(2H，s)，0.88(2H，s)，1.34(3H，d)，1.86(6H，s)，2.63(1H，t)，3.33(1H，td)，3.63(1H，td)，3.78(2H，dd)，3.85(2H，d)，4.06(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.49(1H，d)，4.88(1H，s)，6.63(1H，s)，6.93(1H，s)，7.30(4H，d)，7.39(2H，d)，7.47(2H，d)，7.87(2H，d)。
LCMS譜MH+570，572，保留時間2.63分鐘 用類似方式，由N-[4-[4-[2-(4-氯苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-[(4-氯苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合適的胺制備下列化合物。


實施例72a1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，1.72(2H，m)，1.86(2H，m)，1.86(6H，s)，2.39(2H，m)，3.32(1H，ddd)，3.63(1H，ddd)，3.77(1H，dd)，3.85(1H，d)，4.06(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.31(1H，dtt)，4.49(1H，br.d)，4.86(1H，d)，6.29(1H，s)，6.63(1H，s)，7.27(2H，d)，7.29(2H，d)，7.47(2H，d)，7.86(2H，d)。
實施例72b1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，1.86(6H，s)，2.86(3H，d)，3.32(1H，ddd)，3.62(1H，ddd)，3.77(1H，dd)，3.84(1H，d)，4.06(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.48(1H，br.d)，4.81(1H，q)，6.52(1H，s)，6.62(1H，s)，7.28(2H，d)，7.29(2H，d)，7.47(2H，d)，7.87(2H，d)。
實施例72c1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.17(3H，t)，1.34(3H，d)，1.86(6H，s)，3.32(2H，dq)，3.32(1H，ddd)，3.62(1H，ddd)，3.77(1H，dd)，3.84(1H，d)，4.06(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.49(1H，br.d)，4.78(1H，t)，6.46(1H，s)，6.62(1H，s)，7.28(2H，d)，7.29(2H，d)，7.47(2H，d)，7.86(2H，d).- 實施例72d1H NMR(399.90MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，1.85(6H，s)，2.32(6H，s)，2.53(2H，t)，3.31(1H，ddd)，3.33(2H，dt)，3.62(1H，ddd)，3.77(1H，dd)，3.84(1H，d)，4.06(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.49(1H，br.d)，5.29(1H，br.s)，6.61(1H，s)，7.29(2H，d)，7.33(2H，d)，7.47(2H，d)，7.83(2H，d)，8.41(1H，v.br.s)。
實施例72e1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d)，1.71(2H，m)，1.84(2H，m)，2.37(2H，m)，3.30(1H，ddd)，3.59(1H，ddd)，3.74(1H，dd)，3.82(1H，d)，4.04(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.30(2H，dtt)，4.38(2H，s)，4.39(1H，d)，4.97(1H，d)，6.44(1H，s)，6.49(1H，s)，7.31(2H，d)，7.43(2H，d)，7.70(2H，d)，7.87(2H，d)。
實施例72f1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.17(3H，t)，1.33(3H，d)，3.30(1H，ddd)，3.32(2H，dq)，3.60(1H，ddd)，3.74(1H，dd)，3.83(1H，d)，4.05(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.38(2H，s)，4.42(1H，br.d)，4.77(1H，t)，6.44(1H，s)，6.47(1H，s)，7.31(2H，d)，7.43(2H，d)，7.70(2H，d)，7.88(2H，d)。
N-[4-[4-[2-(4-氯苯基)磺?；?2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-[2-(4-氯苯基)磺?；?2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在室溫，將氯甲酸苯酯(0.256mL，2.04mmol)逐滴加入到4-[4-[2-(4-氯苯基)磺?；?2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(850mg，1.85mmol)和碳酸氫鈉(233mg，2.78mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。將得到的懸浮液在室溫下攪拌2小時。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應(yīng)混合物，用水(2×100mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度30至50％乙酸乙酯/異己烷。蒸干純餾份，得到所需要物質(zhì)白色固體(955mg)。
NMR譜1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，3.32(1H，ddd)，3.61(1H，ddd)，3.75(1H，dd)，3.84(1H，d)，4.05(1H，dd)，4.16(1H，br.d)，4.38(2H，s)，4.43(1H，br.d)，6.46(1H，s)，7.03(1H，s)，7.21(2H，d)，7.25(1H，dd)，7.40(2H，d)，7.43(2H，dd)，7.45(2H，d)，7.70(2H，d)，7.92(2H，d) LCMS譜MH+579，581，保留時間2.94分鐘 4-[4-[2-(4-氯苯基)磺?；?2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
在室溫，在氮?dú)夥諊校瑢⑻妓徕c(2M，在水中，6.69mL，13.38mmol)加入到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(0.815g，3.72mmol)和2-氯-4-[2-(4-氯苯基)磺?；?2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(1.60g，3.72mmol)的DME(10mL)、乙醇(10.00mL)、DMF(10.00mL)和水(20mL)的混合物中。將混合物脫氣，用氮?dú)獯祾呷巍＜尤攵?三苯基膦)氯化鈀(II)(0.130g，0.19mmol)，將混合物脫氣，進(jìn)一步用氮?dú)獯祾呷巍Ｔ诘獨(dú)夥諊校?0℃將得到的懸浮液攪拌90分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水(2×150mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度30至45％乙酸乙酯/異己烷，得到所需要的物質(zhì)白色固體(1.502g)。
NMR譜1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d)，1.84(6H，s)，3.31(1H，ddd)，3.62(1H，ddd)，3.77(1H，dd)，3.84(1H，d)，3.86(2H，s)，4.05(1H，dd)，4.13(1H，br.d)，4.48(1H，br.d)，6.57(1H，s)，6.60(2H，d)，7.30(2H，d)，7.47(2H，d)，7.72(2H，d)。
LCMS譜MH+487，489，保留時間2.64分鐘 2-氯-4-[2-(4-氯苯基)磺?；?2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶
在0℃，在5分鐘期間內(nèi)，在氮?dú)夥諊?，將甲基?0.310mL，4.97mmol)逐滴加入到2-氯-4-[(4-氯苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(2.00g，4.97mmol)和叔丁醇鈉(0.478g，4.97mmol)的DMF(50mL)混合物中。將得到的溶液在0℃攪拌15分鐘。在0℃，加入叔丁醇鈉(0.478g，4.97mmol)，而后加入甲基碘(0.310mL，4.97mmol)，在0℃將混合物進(jìn)一步攪拌1小時。將混合物快速倒入攪拌的水(700mL)中；過濾收集得到的沉淀，用水洗滌，真空干燥，得到所需要的物質(zhì)白色固體(1.79g) NMR譜1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，1.74(6H，s)，3.30(1H，ddd)，3.57(1H，ddd)，3.72(dd，1H)，3.81(1H，d)，4.02(2H，m)，4.33(1H，br.s)，6.71(1H，s)，7.45(2H，d)，7.50(2H，d)。
LCMS譜MH+430，432，保留時間2.68分鐘 2-氯-4-[(4-氯苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶
在室溫，將4-氯苯亞磺酸鈉鹽(5.39g，27.15mmol)一次加入到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(8.00g，22.63mmol)的乙腈(400mL)溶液中。將得到的懸浮液在85℃回流攪拌5小時。濃縮反應(yīng)混合物，用DCM(400mL)稀釋，用水(400mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度25至40％乙酸乙酯/異己烷，得到所需要的物質(zhì)白色固體(6.90g)。
NMR譜1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d)，3.30(1H，ddd)，3.55(1H，ddd)，3.70(1H，dd)，3.80(1H，d)，4.02(2H，m)，4.28(1H，br.s)，4.29(2H，s)，6.55(1H，s)，7.51(2H，d)，7.70(2H，d)。
LCMS譜MH+402，404，保留時間2.26分鐘 先前描述了2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶的制備。
N-[4-[4-[(4-氯苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制備描述如下。
N-[4-[4-[(4-氯苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在室溫，將氯甲酸苯酯(0.256mL，2.04mmol)逐滴加入到4-[4-[(4-氯苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(850mg，1.85mmol)和碳酸氫鈉(233mg，2.78mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。將得到的懸浮液在室溫下攪拌2小時。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應(yīng)混合物，用水(2×100mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度30至50％乙酸乙酯/異己烷，得到所需要的物質(zhì)白色固體(955mg)。
NMR譜1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，3.32(1H，ddd)，3.61(1H，ddd)，3.75(1H，dd)，3.84(1H，d)，4.05(1H，dd)，4.16(1H，br.d)，4.38(2H，s)，4.43(1H，br.d)，6.46(1H，s)，7.03(1H，s)，7.21(2H，d)，7.25(1H，dd)，7.40(2H，d)，7.43(2H，dd)，7.45(2H，d)，770(2H，d)，7.92(2H，d)。
LCMS譜MH+579，581，保留時間2.94分鐘 4-[4-[(4-氯苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
在室溫，將碳酸鈉(2M，在水中，4.47mL，8.95mmol)加入到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(0.572g，2.61mmol)和2-氯-4-[(4-氯苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(1.00g，2.49mmol)的DME(6.00mL)、DMF(6.00mL)、乙醇(6.00mL)和水(14.00mL)混合物中。將混合物脫氣，用氮?dú)獯祾呷?。加入?三苯基膦)氯化鈀(II)(0.0870g，0.120mmol)，將混合物脫氣，進(jìn)一步用氮?dú)獯祾呷?。在氮?dú)夥諊?，?0℃將得到的懸浮液攪拌90分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(2×100mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)。用快速硅膠色譜純化粗品，洗脫梯度30至60％乙酸乙酯/異己烷，得到所需要的物質(zhì)白色固體(0.980g)。
NMR譜1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d)，3.30(1H，ddd)，3.60(1H，ddd)，3.74(1H，dd)，3.82(1H，d)，3.87(2H，s)，4.04(1H，dd)，4.15(1H，m)，4.36(2H，s)，4.42(1H，br.s)，6.39(1H，s)，6.62(2H，d)，7.44(2H，d)，7.69(2H，d)，7.73(2H，d)。
LCMS譜MH+459，461，保留時間2.34分鐘 先前描述了2-氯-4-[(4-氯苯基)磺?；谆鵠-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶的制備。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
式(I)
或其可藥用鹽；其中
m是0、1、2、3或4；
1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2之一是N，且另一個是CR8；
X是選自下列的連接基-CR4＝CR5，-CR4＝CR5CR6R7，-CR6R7CR5＝CR4，-C≡C-，-C≡CCR6R7，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7，-SCR6R7，-S(O)CR6R7，-S(O)2CR6R7，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7，-NR4C(O)NR5CR6R7，-NR4S(O)2CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7，-C(O)NR4，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-；
R1是選自下列的基團(tuán)氫，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳環(huán)基，碳環(huán)C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-SO2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；
R2是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NR17CONR18R19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12和-NR11COCONR12R16；
當(dāng)存在時，每個R3獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-SR13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；
R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-6烷基；
或R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個環(huán)碳原子任選被N、O或S代替，并且該環(huán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺?；珻1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?；
R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C1-6烷基；
R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?；
R11、R12、R17和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷?；被?，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?br> R13、R14、R15、R16和R19獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺?；珻1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?；
或R18和R19與它們相連接的氮原子一起形成3-至10-元雜環(huán)，其中1或2個環(huán)碳原子任選被N、O或S代替，并且該環(huán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨磺?；珻1-6烷?；被?，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?br> 2.按照權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物
或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、X、Y1和Y2如對權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物的定義。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物或其可藥用鹽，其中R3是甲基。
4.按照權(quán)利要求1至3的任一項的化合物或其可藥用鹽，其中Y1是CR8，且Y2是N。
5.按照權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中Y1是CH，且Y2是N。
6.按照權(quán)利要求1至5的任一項的化合物或其可藥用鹽，其中X是選自下列的連接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
7.按照權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽，其中X是選自下列的連接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
8.按照權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽，其中X是選自下列的連接基-NR4CH2-，-OCH2-，-OCH(CH3)-，-OC(CH3)2-，-SCH2-，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-，-S(O)C(CH3)2-，-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-，-S(O)2C(CH3)2-，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
9.按照權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽，其中X是-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-或-S(O)2C(CH3)2-。
10.按照權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽，其中X是-S(O)2C(CH3)2-
11.按照權(quán)利要求1至10的任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R1是選自下列的基團(tuán)金剛烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，芐基，氧雜環(huán)丁烷基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1、2或3個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10。
12.按照權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽，其中R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡咯烷基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，氧雜環(huán)丁烷基，咪唑基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NMe2，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3。
13.按照權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽，其中R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，異丙基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2OMe，-CH2CH2NMe2，-CH2CH2NC(O)CH3，-CH2CONH2，苯基，3，5-二氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，氧雜環(huán)丁烷-3-基，2-氧代吡咯烷-3-基，1-甲基咪唑-5-基甲基，1-甲基吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。
14.按照權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽，其中R1是選自下列的基團(tuán)甲基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NC(O)CH3，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。
15.按照權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽，其中R1是甲基，乙基，異丙基，叔丁基，4-氟苯基，3，5-二氟苯基，吡啶-4-基或環(huán)丙基。
16.按照權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽，其中R1是甲基，乙基，異丙基，叔丁基，4-氟苯基，吡啶-4-基或環(huán)丙基。
17.按照權(quán)利要求1至16的任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R2選自5或6元碳環(huán)或雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NR17CONR18R19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
18按照權(quán)利要求17的化合物或其可藥用鹽，其中R2選自6元芳基和5或6元雜芳基，該基團(tuán)被-NR17CONR18R19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
19.按照權(quán)利要求17的化合物或其可藥用鹽，其中R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，噻唑基，該基團(tuán)被-NR17CONR18R19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
20.按照權(quán)利要求17的化合物或其可藥用鹽，其中R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，噻唑基，該基團(tuán)被-NR17CONR18R19取代，并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
21.按照權(quán)利要求17的化合物或其可藥用鹽，其中R2是被-NR17CONR18R19取代、并任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
22.按照權(quán)利要求17的化合物或其可藥用鹽，其中R2是
其中A1和A2選自CH或N，條件是，至少一個A1或A2是CH。
23.按照權(quán)利要求17至22的任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R17是氫。
24.按照權(quán)利要求17至23的任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R18是氫。
25.按照權(quán)利要求17至24的任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R19是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基和雜芳基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷?；被?，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?。
26.按照權(quán)利要求25的化合物或其可藥用鹽，其中R19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，噻吩基，咪唑基甲基，異噁唑基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基和嘧啶基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?。
27.按照權(quán)利要求25的化合物或其可藥用鹽，其中R19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-CH2(環(huán)丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，異噁唑-3-基，6-氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基異噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，吡啶基-2-基，嘧啶-2-基和1H-吡唑-3-基。
28.按照權(quán)利要求25的化合物或其可藥用鹽，其中R19是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NMe2，-C(Me)2CH2OH和1H-吡唑-3-基。
29.按照權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，選自實施例的任一項或其可藥用鹽。
30.按照權(quán)利要求1至29的任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽，用作增殖疾病的治療中的藥物。
31.權(quán)利要求1至29的任一項所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療增殖疾病。
32.權(quán)利要求1至29的任一項所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血動物例如人中產(chǎn)生抗增殖效果的用途。
33.權(quán)利要求1至29的任一項所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在藥物制備中的用途，該藥物在溫血動物例如人中用于產(chǎn)生抗增殖效果。
34.在需要所述治療的溫血動物例如人中產(chǎn)生抗增殖效果的方法，該方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1至29的任一項所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
35.在需要所述治療的溫血動物例如人中治療癌癥、炎性疾病、梗阻性呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，該方法包括給予有效量的權(quán)利要求1至29的任一項所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
36.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至29的任一項所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，與可藥用稀釋劑或載體結(jié)合。
37.權(quán)利要求1至29的任一項所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽用作藥物。
38.在需要所述治療的溫血動物例如人中治療癌癥、炎性疾病、梗阻性呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，該方法包括給予有效量的權(quán)利要求1至29的任一項所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，其與控制腫瘤疾病中使用的另一種療法同時或順序給予，或以組合制劑的形式給予。
全文摘要
式(I)的化合物，或其可藥用鹽，它們的制備方法，包含它們的藥物組合物和它們在治療中的用途，例如治療增殖疾病，例如癌，尤其是治療mTOR激酶和/或一或多種PI3K酶介導(dǎo)的疾病。
文檔編號C07D401/04GK101541781SQ200780039262
公開日2009年9月23日 申請日期2007年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月24日
發(fā)明者M·R·V·芬利, J·莫里斯, K·G·皮克 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司