專(zhuān)利名稱(chēng)：：取代二氫吡唑啉酮和它們作為hif-脯氨酰-4-羥化酶抑制劑的用途的制作方法取代二氪吡唑啉酮和它們作為HIF-脯氨酰-4-羥化酶抑制劑的用途本申請(qǐng)涉及新的取代二氬吡唑啉酮衍生物、它們的制備方法、它們用于治療和/或預(yù)防疾病的用途和它們用于制備用以治療和/或預(yù)防疾病的藥物的用途，其中疾病尤其是心血管和血液疾病和腎病，以及它們促進(jìn)傷口愈合的用途。到人器官或其部分的氧供應(yīng)不足被稱(chēng)為缺氧癥，其會(huì)因它的持續(xù)時(shí)間和/或它的程度而損害器官或其部分的正常功能或?qū)е滤墓δ芡耆珕适?。缺氧癥可由以下引起吸入空氣中可用氧氣減少(例如在較高海拔處逗留)、外部呼吸紊亂(例如由于肺功能紊亂或呼吸道阻塞(VerlegungderAtemwege))、心輸出量(Herzzeitvolume)減少(例如在心機(jī)能不全、肺栓塞引起的急性右心室超負(fù)荷情況下)、過(guò)低的血液氧運(yùn)輸能力(例如由于貧血或中毒，例如由一氧化碳引起的中毒)、血管阻塞導(dǎo)致的血流減少引起局部受限制(通常例如是心臟、下肢或腦的缺血狀態(tài)、糖尿病性大或微血管病)或增加的組織氧需求(例如由于增加的肌肉活動(dòng)或局部炎癥引起)[Eder,Gedigk(編輯)，」〃geme/"e尸"f/zo/，'ewdpttAo/ogh'c/^J舶/麵/e,第33版,SpringerVerlag,Berlin,1990]。人器官能有局限地快速和緩慢適應(yīng)氧供應(yīng)減少的情況。除了尤其包括植物神經(jīng)控制機(jī)制造成的心輸出量和呼吸輸出量增加和血管局部擴(kuò)張的快速應(yīng)答外，缺氧還引起大量基因轉(zhuǎn)錄的變化。基因產(chǎn)物的功能在這里用于補(bǔ)償氧不足。因此，多種糖解酶和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白I的表達(dá)得到增強(qiáng)，厭氧ATP產(chǎn)生藉此增加并使缺氧存活成為可能[Schmidt,Thews(編輯),/o/og/ecfes她似c/zew,第27版，SpringerVerlag,Berlin,1997;Ldffier,Petrides(纟扁專(zhuān)辱),B/oc/zem/ewd尸a/72o6/(c/2ew^e,第7片反,SpringerVerag,Berin,2003]。缺氧還導(dǎo)致增強(qiáng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子VEGF表達(dá)，藉此在缺氧組織中刺激血管再生(血管生成)。通過(guò)缺血組織的血流由此長(zhǎng)時(shí)間得到提高。只是這種反調(diào)節(jié)在各種心血管疾病和血管阻塞疾病情況下明顯非常不充分[下面中的概述中Simons和Ware，/c'"ni,'ov",s'cw/arcfeta5e,Nat.Rev.Drug.Discov.2(11)，863-71(2003)]。此外，在全身性缺氧情況下，主要在腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞中形成的肽激素促紅細(xì)胞生成素的表達(dá)得到增強(qiáng)。借此刺激了骨髓中紅血細(xì)胞的形成，并且因此增加了血液的氧輸送能力。這種作用已被高水平運(yùn)動(dòng)員在通常所說(shuō)的高原訓(xùn)練中利用。血液氧輸送能力的下降例如由出血后貧血引起的下降通常導(dǎo)致腎中促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生增加。對(duì)于某些形式的貧血，這種調(diào)節(jié)機(jī)制可能被擾亂或它的預(yù)定值可被設(shè)得更低。因此，例如在患有腎機(jī)能不全的患者中，促紅細(xì)胞生成素盡管在腎實(shí)質(zhì)中產(chǎn)生，但相對(duì)于血液氧輸送能力，數(shù)量顯著減少，這導(dǎo)致通常所說(shuō)的腎貧血。通常通過(guò)腸胃外給藥重組人促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)來(lái)治療腎貧血，尤其是還有由腫瘤和HIV感染引起的貧血。目前沒(méi)有針對(duì)這種昂貴治療的利用口服形式可用藥物的替代治療[在以下的概述中Eckardt,T7eCurr.Opin.Investig.Drugs2(8),1081-5(2001);Berns,S/^w/c/"wAe,g/r/^w./br/)a"e她vv"/zc/^om.chc/"ey"ea/Ww,77zn//flce膨wfAera/_yc/26fwget/,Semin.Dial.18(1),22-9(2005)]。最近研究表明，除了紅血球生成增加作用外，促紅細(xì)胞生成素還對(duì)缺氧組織尤其是心臟和腦具有與上述作用相獨(dú)立的保護(hù)(抗細(xì)胞凋亡)作用。另外，根據(jù)最新研究，利用促紅細(xì)胞生成素的治療減少了心機(jī)能不全患者發(fā)病的平均嚴(yán)重程度[下面中的概述中Caiola和Cheng,〖/seeryfAropo/e"力z.w/化aW/"http://wewwwgewewf,Ann,Pharmacother.38(12)，2145-9(2004);Katz,她c'/wm'雄sam/^e"加ewftme/w'a&c/zrom'c'/cflA7/a,7wn2,CongestHeart.Fail.10(5)，243-7(2004)]。由缺氧誘導(dǎo)的上述基因具有這樣的共同特征，即在缺氧下它們表達(dá)的增加是由通常所說(shuō)的可缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子(HIF)引起。HIF為異源二聚體轉(zhuǎn)錄因子，其包括a和卩子單元。已描述了三種HIF異構(gòu)形式，其中HIF-1a和HIF-2a高度同源(homolog)并對(duì)缺氧誘導(dǎo)的基因表達(dá)非常重要。在還被稱(chēng)為ARNT(芳烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(arylhydrocarbonreceptornucleartranslocator))的卩子單元(其中2種異構(gòu)形式已被描述)在構(gòu)造上被表達(dá)同時(shí)，a子單元的表達(dá)取決于細(xì)胞中的氧含量。在正常氧含量情況下，HIF-a-蛋白被泛素化，然后被蛋白酶體降解。在缺氧情況下，這種降解被抑制，因而HIF-a與ARNT二聚化并激活它的靶基因。HIF二聚體在它的靶基因調(diào)節(jié)序列中結(jié)合到通常所說(shuō)的缺氧應(yīng)答單元(HRE)上。HRE由共有序列限定。已在眾多缺氧誘導(dǎo)基因的調(diào)節(jié)單元中檢測(cè)到功能HRE(下面中的概述中Semenza，i/y/wja'""w/w"力/e/(bc/waxygew/z簡(jiǎn)eo加5^朋c/cfeeos^/flf/o/7/戸'o/ogy,TrendsMol.Med.7(8),345-50(2001);Wenger和Gassmann,Ox:》'ge"f^」am/Ae/z，an'"-ifw(2'wcA/e/aC/，Bioi.Chem.378(7),609-16(1997)]。HIF-a這種調(diào)節(jié)所依據(jù)的分子機(jī)理已被幾個(gè)獨(dú)立研究組的彼此獨(dú)立的工作所弄清。機(jī)理在各個(gè)種類(lèi)之間不變HIF-a被二個(gè)特定脯氨?；?人HIF-卜a子單元的P402和P564)上的需氧脯氨酰-4-輕化酶的子類(lèi)(稱(chēng)為PHD或EGLN)羥基化。HIF-脯氨酰-4-羥化酶為鐵依賴(lài)性的2-酮戊二酸(2-Oxoglutarat)轉(zhuǎn)化雙加氧酶[Epstein等人，C.e/eg"ra￡GX-9/7/F/ra(y//^^wcy/Wzow,Cell107(1),43-54(2001);BruickandMcKnight,^co似ervedy^mz'/yo//^—/-^-/^/'o^/txs^/7za/膨d辦歷F,Science294(5545),1337-40(2001);Ivan等人，8/oc力ew/c"http://wn/ca〃ow々"0/%Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(21),13459-64(2002)]。這些酶在2001年首次被注解為脯氨酰羥化酶[Aravind和Koonin,TTzeZ)A64-re/w>/n^ez'wJ/極五G丄-9,/e/rec朋ofe力'wewew/^附z7z'exq/2-axog/wjfan2fe-awc///YW-de/ew(iewfc^oxygewtMes,GenomeBiol.2(3),research0007.1-0007.8,Epub2001年2月19日]。pVHL肺瘤抑制蛋白結(jié)合到脯氨酰羥基化的HIF-a子單元上，pVHL腫瘤抑制蛋白與延伸蛋白(Elongin)B和C一起形成通常所說(shuō)的VBC復(fù)合物，使HIF-a子單元適合E3泛素連接酶。由于HIF-a子單元的脯氨酰-4-羥基化和它的后續(xù)降解作為細(xì)胞內(nèi)氧濃度的函數(shù)而發(fā)生，因此HIF-脯氨酰-4-羥化酶也被稱(chēng)為細(xì)胞氧傳感器。已確定了這些酶的三種異構(gòu)形式EGLN1/PHD2、EGLN2/PHD1和EGLN3/PHD3。這些酶中的二種(EGLN2/PHD1和EGLN3/PHD3)即使在缺氧情況下也能轉(zhuǎn)錄引導(dǎo)并且可能導(dǎo)致HIF-a水平在慢性缺氧情況下可觀察到的降低[下面中的概迷:Schofield禾口Ratcliffe，Oxyge"http://,F/^(irax:y/a^e's1,Nat,Rev.Mol.Cell.Biol.5(5),343-54(2004)]。HIF-脯氨酰-4-羥化酶的選擇性藥理學(xué)抑制引起HIF依賴(lài)性靶基因的基因表達(dá)的增加，因此對(duì)于眾多病癥的治療是有益的。尤其在心血管系統(tǒng)疾病的情況下，從新血管的誘導(dǎo)和缺血器官物質(zhì)新陳代謝情況從需氧到厭氧ATP產(chǎn)生的變化可預(yù)期到疾病期間的改善。慢性傷口血管形成的改善促進(jìn)了愈合過(guò)程，尤其在差的愈合小腿潰瘍和其它慢性皮膚傷口的情況下。在某些疾病形式中尤其在患有腎貧血的患者中誘導(dǎo)內(nèi)源促紅細(xì)胞生成素同樣為追求的治療目標(biāo)。迄今為止在科學(xué)文獻(xiàn)中描述的HIF-脯氨酰-4-羥化酶抑制劑不能滿(mǎn)足對(duì)藥物的要求。這些要求為有竟?fàn)幮缘耐於犷?lèi)似物(如例如N-草酰甘氨酸(N-Oxalylglycine))，其特征在于它們非常低的作用效力，因此迄今在體內(nèi)模型中，從謙導(dǎo)HIF靶基因的意義上說(shuō)，還沒(méi)有顯示出作用?；蛘咚鼈?yōu)殍F絡(luò)合劑(螯合劑)，如去鐵胺，其用作含鐵雙加氧酶的非特異性抑制劑，但它們引起體內(nèi)靶基因如促紅細(xì)胞生成素的誘導(dǎo)，通過(guò)絡(luò)合可用的鐵明顯地^氐抗紅血球生成。本發(fā)明的目的是提供可用于治療疾病尤其是心血管和血液疾病的新型化合物。在本發(fā)明的上下文中，化合物現(xiàn)在被描述為用作HIF-脯氨酰-4-羥化酶的特異性抑制劑，并且基于這種特異性作用機(jī)理，其在腸胃外或口服給藥后在體內(nèi)引起H1F靶基因如促紅細(xì)胞生成素的誘導(dǎo)，并且由此引發(fā)生物學(xué)過(guò)程例如S1起紅血球生成。具有殺菌和/或殺真菌作用的2-雜芳基-4-芳基-l,2-二氫吡唑啉酮公開(kāi)在EP165448和EP212281中。EP183159中要求保護(hù)了2-雜芳基-4-芳基-l,2-二氫吡唑啉酮作為治療呼吸道、心血管和炎癥疾病的脂加氧酶抑制劑的應(yīng)用。DE2651008中描述了具有除草活性的2,4-二苯基-1，2-二氫吡唑啉酮。某些2-吡啶基-1.,2-二氫吡唑啉酮的制備和藥理學(xué)性質(zhì)記載在7/e/v.CTnm.^cto^(1),272-280(1966)中。WO96/12706、WO00/51.989和WO03/074550要求保護(hù)用于治療各種疾病的具有二氬吡唑啉酮部分結(jié)構(gòu)的化合物，WO2006/101903公開(kāi)了用于治療神經(jīng)精神病的輕基或烷氧基取代的雙吡唑(Bipyrazole)。用于治療疼痛和各種ZNS疾病的雜芳基取代的吡唑衍生物進(jìn)一步描述在WO03/051833和WO2004/089303中。WO2006/114213也同時(shí)7>開(kāi)了作為HIF-脯氨酰-4-幾化酶抑制劑的2,4-二吡啶基-1,2-二氫吡唑啉酮。本發(fā)明涉及具有通式(I)的化合物、和其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中W代表具有下式的雜芳基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中*代表到二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點(diǎn)，A在每次單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)代表C-W或N，其中至多二個(gè)環(huán)成員A同時(shí)代表N,和E在每次單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)代表C-RS或N,其中至多二個(gè)環(huán)成員E同時(shí)代表N,R"代表具有以下式的雜芳基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中#代表到二氬吡唑啉酮環(huán)的連接點(diǎn)，G在每次單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)代表C-W或N,J代表O、S或N-R7，L在每次單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)代表C-R8或N,其中至多二個(gè)環(huán)成員L同時(shí)代表N,和M在每次單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)代表C-W或N,其中總計(jì)一個(gè)或二個(gè)環(huán)成員M代表N,其中R4、R6、118和119相同或不同，并且在每種單獨(dú)情況下，彼此獨(dú)立地代表氫或選自以下中的取代基由素，氰基，硝基，(d-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-至10-元雜環(huán)烷基，苯基，5-或6-元雜芳基，國(guó)C(O)-R10,-CtO)-OR11,-C(=0)-NR12R13,-0-C(=0)-R14,-0-C(=0)-NR15R16,-NR17-C(0)-Ri8,-NR19-C(=0)-OR20，-NR21-C(=0)-NR22R23,-NR24-S02-R25，-S02-R26，-S02-NR27R28,-OR29,-3113°和《^113]1132,其中(/)就(d-C6)-烷基而言，可被選自以下中的相同或不同基團(tuán)一取代至三取代卣素，氰基，氧代(Oxo),(CrC7)-環(huán)烷基，4-至10-元雜環(huán)烷基，苯基，5-或6-元雜芳基，-C(=0)-R10,-C^O)-OR11,-C(=0)-NR12R13,-O-C(K))-R14,-0-C(=0)-NR5R16，-NR17-C(=0)-R18,-NR19-C(=0)-OR2Q,-NR21-C(=0)-NR22R23,-NR24-S02-R25，-S02-R26,-S02-NR27R2S,-OR29,-SR30和-NR311132,其中就最后提到的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基而言，在每種情況下可被選自以下的相同或不同取代基取代至多三次卣素，氰基，(C廣C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C廣C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C!-C4)-烷基氨基，二-(CrCO-烷基氨基，羥基羰基和/或((^-。4>烷氧基羰基，就(QrC7)-環(huán)烷基、4-至10-元雜環(huán)烷基、苯基和5-或6-元雜芳基而言，在各種情況下可被選自以下的相同或不同基團(tuán)一取代至三取代(d-Q)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，卣素，氰基，氧代，-C(K))-R10,-C(=0)-OR",-C(=0)-NR12R13,-O-C(O)-R]4,-0-C(=0)-NR15R16,-NR17-C(=0)-R18,-NR19-C(=0)-OR2(),-NR21-C(=0)-NR22R23,-NR24-S02-R25,-SOrR26,-S02-NR27R28,-OR29，-SR3G和-NR311132,其中就最后提到的烷基而言，可被選自以下的相同或不同取代基取代最多三次卣素，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C廣C4)-烷氧基，氨基，一-(d-C0-烷基氨基，二-(d-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(cvco-烷氧基羰基，(C3-C力-環(huán)烷基，4-至7-元雜環(huán)烷基，笨基和/或5-或6-元雜芳基，(,孝10、R11、R12、R14、R'5、R18、R20、R22、R25、R26、R27、R29、R30和R31彼此獨(dú)立地在每次單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)代表選自以下的基團(tuán)氫，(d-C6)-烷基，(CrC7)-環(huán)烷基，4-至7-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或6-元雜芳基，其中就(CrC7)-環(huán)烷基、4-至7-元雜環(huán)烷基、苯基和5-或6-元雜芳基而言，在每種情況下可被以下中的相同或不同取代基取代最多三次卣素，氰基，(C廣Q)-烷基，三氟甲基，羥基，(C廣C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(d-C4)-烷基氨基，二-(CrCt)-烷基氨基，羥基羰基和/或(CrO0-烷氧基羰基和(C廣C6)-烷基可被以下中的相同或不同取代基一取代至三取代卣素，氰基，羥基，三氟甲氧基，(Q-Q)-烷氧基，氨基，一-(d-C4)-烷基-氨基，二-(CrCO-烷基氨基，羥基羰基，(CVC4)-烷氧基羰基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-至7-元雜環(huán)烷基，苯基和/或5-或6-元雜芳基，其中就最后提到的雜環(huán)烷基而言，可被(d-(34)-烷基中的相同或不同取代基取代最多二次，O)R13、R16、R]7、R19、R21、R23、R24、R2S和R32彼此獨(dú)立地在每次單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)代表選自氫和(C廣C6)-烷基中的基團(tuán)，其中(C廣C6)-烷基可被以下中的相同或不同取代基一取代至三取代鹵素，氰基，羥基，三氟曱氧基，(C廣C4)-烷氧基，氨基，一-(C廣C4)-烷基氨基，二-(d-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(CrC4)-烷氧基羰基，和/或其中(v')R2和R13、R"和R16、R^和R18、R^和R20、R2、R22、R22和R23、R"和R25、R"和R"以及R"和R"在每種情況下成對(duì)地與它們連接的原子可形成5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)，該5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)可被以下中的相同或不同取代基一取代至三取代卣素，氰基，(C廣C4)-烷基，三氟曱基，羥基，(C廣CO-烷氧基，三氟曱氧基，氧代，氨基，一-(C廣C4)-烷基氨基，二-(CrCt)-烷基氨基，羥基羰基和/或(d-C4)-烷氧基羰基，R5在每種單獨(dú)情況下都彼此獨(dú)立地表示氫或選自以下中的取代基卣素，氰基，硝基，(C廣C6)-烷基，三氟曱基，羥基，(d-C6)-烷氧基，三氟曱氧基，氨基，一-(C廣C6)-烷基氨基，二-(C,-C6)-烷基氨基，羥基羰基和(d-C6)-烷氧基羰基，和R7代表氫或選自以下的取代基(d-Cs)-烷基，(CVC7)-環(huán)烷基，4-至7-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或6-元雜芳基，其中(/)就(C廣C6)-烷基而言，可被選自以下中的相同或不同基團(tuán)一取代至三取代卣素，氰基，氧代，(CrC7)-環(huán)烷基，4-至7-元雜環(huán)烷基，苯基，5-或6-元雜芳基，-C(=0)-R1G，-C—CO-OR11,-C(=0)-NR12R13，-0-C(=0)-R14,-0-C(=0)-NR15R16,-NR17-C(=0)-R1S，-NR19-C(=0)-OR2Q,-NR21-C(=0)-NR22R23,-NR24-S02-R25,-S02-R26,-S02-NR27R28,-OR29,-SR30和-NR311132,其中最后提到的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基就其本身而言在每種情況下可被選自以下中的相同或不同取代基取代最多三次囟素，氰基，(C廣C0-烷基，三氟甲基，羥基，(Cj-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(CrGO-烷基氨基，二-(d-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(d-CO-烷氧基羰基，和(,/)(CrC7)-環(huán)烷基、4-至7-元雜環(huán)烷基、苯基和5-或6-元雜芳基就它們本身而言可在每種情況下被選自以下中的相同或不同基團(tuán)一取代至三取代(d-QO-烷基，卣素，氰基，氧代，-C(K))-R10，-C(=0)-ORu,-C(=0)-NR12R13,-0-C(=0)-R14,-0-C(=0)-NR15R16,-NR17-C(=0)-R18,-NR19-C(=0)-OR2Q,-NR21-C(=0)-NR22R23,-NR24-S02-R25,-S02-R26，-S02-NR27R28,-OR29,-SR3Q和-NR"R32,其中最后提到的烷基就其本身而言可被以下中的相同或不同取代基取代最多三次鹵素，氰基，羥基，三氟曱氧基，(C-C4)-烷氧基，氨基，一-(d-C0-烷基氨基，二-(d-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(d-CO-烷氧基羰基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-至7-元雜環(huán)烷基，苯基和/或5-或6-元雜芳基，其中(")R10、R1〗、R12、R14、R15、R18、R20、R22、R25、R26、R27、R29、R犯和R31彼此獨(dú)立地在每次單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)代表選自以下中的基團(tuán)氫，(d-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-至7-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或6-元雜芳基，其中(QrC7)-環(huán)烷基、4-至7-元雜環(huán)烷基、苯基和5-或6-元雜芳基就其本身而言，在每種情況下可被以下中的相同或不同取代基取代至多三次鹵素，氰基，(C廣C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C廣C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C!-C0-烷基氨基，二-(d-C0-烷基氨基，羥基羰基和/或(d-co-烷氧基羰基，和(C廣Q)-烷基可被以下中的相同或不同取代基一取代至三取代卣素，氰基，羥基，三氟甲氧基，(d-C4)-烷氧基，氨基，一-(CrCO-烷基-氨基，二-(d-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(CrQ)-烷氧基羰基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-至7-元雜環(huán)烷基，笨基和/或5-或6-元雜芳基，(的R13、R16、R17、R19、R21、R23、R24、R"和R32彼此獨(dú)立地在每次單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)代表選自氫和(Ci-QO-烷基中的基團(tuán)，其中(C廣C6)-烷基可被以下中的相同或不同取代基一取代至三取代鹵素，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C廣C))-烷氧基，氨基，一-(C廣C4)-烷基氨基，二-(d-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(CrC4)-烷氧基羰基，和/或(c)R12*R13、R"和R16、R17*R18、R"和R20、R"和R22、R22和R23、R24和R25、1127和]^8以及尺31和}132在每種情況下成對(duì)地與它們連接的原子一起可形成5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)，其可被以下中的相同或不同取代基一取代至三取代卣素，氰基，(C廣C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C廣C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(Ci-O0-烷基氨基，二-(C!-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(d-C4)-烷氧基羰基，和R代表氫、(d-C6)-烷基或(CrC7)-環(huán)烷基。根據(jù)本發(fā)明的化合物為式(I)的化合物和它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，下文中提到的式的由式(I)涵蓋的化合物和它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，和由式(I)涵蓋的并在下文中作為實(shí)施例提到的化合物和它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中由式(I)涵蓋的并在下文中提到的化合物還不是鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)形式(對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映體)存在，具體取決于它們的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明因此包括對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映體和它們的各種混合物?？砂匆阎姆绞綇膶?duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映體的這類(lèi)混合物中分離立體異構(gòu)一致的成分。其中根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以互變異構(gòu)形式出現(xiàn)，本發(fā)明包括所有互變異構(gòu)形式。(unbedenklich)鹽。也包括本身不適合藥物用途但可用于例如本發(fā)明化合物的分離或純化的鹽。根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理學(xué)可接受鹽包括無(wú)機(jī)酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氬溴酸、硫酸、磷酸、曱磺酸、乙磺酸、曱苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸和苯甲酸的鹽。根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理學(xué)可接受鹽還包括常規(guī)堿的鹽，例如并優(yōu)選堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如釣和鎂鹽)和由氨或具有l(wèi)-16個(gè)C原子的有機(jī)胺得到的銨鹽，例如并優(yōu)選乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二芐胺、W-曱基嗎淋、精氨酸、賴(lài)氨酸、乙二胺和^V-甲基咪咬。子配位形成固態(tài)或液態(tài)絡(luò)合物的那些形式。水合物為溶劑化物的一種具體形式，其中與水發(fā)生配位。在本發(fā)明的上下文中，水合物為優(yōu)選的溶劑化物。本發(fā)明此外還涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物的前藥。術(shù)語(yǔ)"前藥，，包括如新陳代謝或水解)成本發(fā)明化合物的化合物。在本發(fā)明的上下文中，除非另外指明，取代基具有下面的含義本發(fā)明上下文中的fd-CV)-烷基和rd-CV)-烷基代表分別具有1,6或1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基是優(yōu)選的。例如并優(yōu)選提到甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，l-乙基丙基，正戊基和正己基。本發(fā)明上下文中的(d-C6)-烷氧基和(C,-C^烷氧基代表分另l！具有,6或1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基是優(yōu)選的。例如并優(yōu)選提到甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基和正己氧基。本發(fā)明上下文中的一(Mono)-(C,-CO-烷基氨基和一-(d-Ct)-烷基氨基分別代表具有包含1-6或1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代基的氨基。具有l(wèi)-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的一烷基氨基是優(yōu)選的。例如并優(yōu)選提到曱基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，異丙基氨基，正丁基氨基，叔丁基氨基，正戊基氨基和正己基氨基。本發(fā)明上下文中的二-〖d-C6)-烷基氨基和二-(d-Ct)-烷基氨基分另'j代表具有二個(gè)各自包含1-6或1-4個(gè)碳原子的相同或不同直鏈或支鏈烷基取代基的氨基。每種情況下具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二烷基氨基是優(yōu)選的。例如并優(yōu)選提到W^-二甲基氨基，W-二乙基氨基，,乙基-7V-甲基氨基，W-曱基-A^正丙基氨基，AZ-異丙基-AA-正丙基氨基，二異丙基氨基，1正丁基-1甲基氨基，W-叔丁基-W-甲基氨基，W-甲基-Y-正戊基氨基和yV-正己基-iV-甲基氨基。本發(fā)明上下文中的〖C，-O0-烷氣基羰基和(C,-C4)-烷氧基羰基分另'j代表通過(guò)羰基連接的具有1-6個(gè)或1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。在烷氧基中具有l(wèi)-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基是優(yōu)選的。例如并優(yōu)選提到甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。本發(fā)明上下文中的(cvc7)-環(huán)烷基和rocj-環(huán)烷基分別代表具有3-7個(gè)或3-6個(gè)環(huán)碳原子的單環(huán)飽和碳環(huán)基。例如并優(yōu)選提到環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。本發(fā)明上下文中的4-至10-元雜環(huán)烷基代表飽和或包含雙鍵并具有總計(jì)4-10個(gè)環(huán)原子的單或任選雙環(huán)雜環(huán)基，其包含N、O和/或S中的一個(gè)或二個(gè)環(huán)雜原子并通過(guò)環(huán)碳原子連接，或視需要，通過(guò)環(huán)氮原子連接。例如可提到氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，吡咯烷基，吡咯淋基，吡唑烷基，二氫吡唑基，四氫呋喃基，四氫p塞吩基(Thiolanyl),1，3-惡唑烷基，1,3-p塞唑烷基，哌啶基，四氫吡咬基，。底。秦基，四氫吡喃基，二氬吡喃基，四氬硫代吡喃基，1,3-二"惡烷基，1，4-二嗜烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，六氫氮雜革基(Hexahydroazepinyl)，六氫-l,4-二氮雜萆基(Hexa-hydro-l,4-diazepinyl),八氬吖辛因基，八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基，八氫異吲哚基，八氫吡咯并[3,4-b]吡啶基，六氬吡咯并[3,4-c]吡啶基，八氫吡咯并[l,2-a]哌。秦基，十氫異喹啉基，八氫吡啶并[l,2-a]哌嗪基，7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基，3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷基，3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基，8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基，8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基。本發(fā)明上下文中優(yōu)選具有總計(jì)4-7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)飽和4-至7-元雜環(huán)烷基，其包含N、0和/或S中的一個(gè)或二個(gè)環(huán)雜原子并通過(guò)環(huán)碳原子連接，或視需要，通過(guò)環(huán)氮原子連接。例如可提到氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，石危雜環(huán)丁基，吡咯烷基，吡唑烷基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，1,3-嗜唑烷基，哌啶基，哌嗪基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，1,3-二喝烷基，1，4-二哺烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，六氫氮雜萆基，六氫-l,4-二氮雜萆基。尤其優(yōu)選具有總計(jì)4-6個(gè)環(huán)原子并包含N和/或O中一個(gè)或二個(gè)環(huán)雜原子的4-至6-元雜環(huán)烷基,例如吡咯烷基，四氫呋喃基，哌啶基，哌。秦基，四氫吡喃基和嗎啉基。本發(fā)明上下文中的5-或6-元雜芳基分別代表具有總計(jì)5或6個(gè)環(huán)原子的芳族雜環(huán)基(雜芳基)，其包含至多四個(gè)選自N、0和/或S中的相同或不同環(huán)雜原子并通過(guò)環(huán)碳原子連接或任選地通過(guò)環(huán)氮原子連接?？商岬嚼鏭^喃基，吡咯基，p塞呤基，吡唑基，咪唑基，p塞唑基，喝唑基，異喁唑基，異噻唑基，三唑基，喝二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，噠溱基，吡溱基，三嗪基。具有至多三個(gè)選自N、O和/或S中的環(huán)雜原子的5-或6-元雜芳基是優(yōu)選的，例如呋喃基、噻吩基、p塞唑基、喝唑基、異噻唑基、異嚅唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、喁二唑基、p塞二峻基、吡。定基、嘧啶基、噠嗪基、吡。秦基。本發(fā)明上下文中的^ii包括氟、氯、溴和碘。氟、氯和溴是優(yōu)選的，氟和氯是尤其優(yōu)選的。如果根據(jù)本發(fā)明的化合物中的基團(tuán)被取代，則除非另外指明，基團(tuán)可被一取代或多取代。在本發(fā)明的上下文中，對(duì)于出現(xiàn)幾次的所有基團(tuán)，其含義彼此獨(dú)立。被一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)相同或不同取代基取代是優(yōu)選的。被一個(gè)或二個(gè)相同或不同取代基取代是尤其優(yōu)選的。本發(fā)明上下文中優(yōu)選如下的式(I)化合物和其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R代表下式的雜芳基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中*代表到二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點(diǎn)，和R仏和R犯相同或不同，并彼此獨(dú)立地代表氫或選自以下中的取代基氟，氯，溴，氰基，(d-Q)-烷基，羥基，(d-Q0-烷氧基，三氟甲氧基，氨基，一-(C-Ce)-烷基氨基，二-(C-C6)-烷基氨基，幾基羰基和(CrC6)-烷氧基羰基，其中提到的(d-C6)-烷基就其本身而言，可被以下中的相同或不同取代基取代至多三次氟，氯，溴，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C-C4)-烷氧基，氨基，一-(Cj-C4)-烷基氨基，二-(d-C4)-烷基氨基，羥/或(C]-C4)-烷氧基羰基，!^代表具有下式的雜芳基或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中弁代表到二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點(diǎn)，G在每種情況下代表C-W或N,其中二個(gè)環(huán)成員G中不超過(guò)一個(gè)代表N,J代表O或S，M在每種情況下代表C-RS或N,其中二個(gè)環(huán)成員M中的一個(gè)代表N和另一個(gè)代表C-R9,其中116和R9在每種獨(dú)立情況下都彼此獨(dú)立地代表氳或選自以下中的取代基氟，氯，溴，氰基，(OQ0-烷基，(CrC6)-環(huán)烷基，4-至6-元雜環(huán)烷基，苯基，5-或6-元雜芳基，-C(O)-OR'1，-C(=0)-NR12R13,-0-C(=0)-R14，-0-C(=0)-NR15R16,-NRi7-C(=0)-Rls,-NR19-C(=0)-OR20,-NR21-C(=0)-NR22R23,-NR24-S02-R25,-01129和"^尺311132,其中(0(d-C6)-烷基就其本身而言，可被選自以下中的相同或不同基團(tuán)一取代至三取代氟，氯，溴，氰基，(CrC6)-環(huán)烷基，4-至6-元雜環(huán)烷基，苯基，5-或6-元雜芳基，-C(-O)-OR11,-C(=0)-NR12R13,-0-C(=0)-R14，-0-C(=0)-NR5R16,-NR17-C(=0)-R18，-NR19-C(=0)-OR20，-NR21-C(=0)-NR22R23,-NR24-S02-R25,-OR29和-NR31R32，其中最后提到的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基就它們本身而言在每種情況下可被以下中的相同或不同取代基取代至多二次氟，氯，溴，氰基，(C廣C0-烷基，三氟甲基，羥基，(C廣C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C,-C4)-烷基氨基，二-(d-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(c,-(:4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-環(huán)烷基、4-至6-元雜環(huán)烷基、苯基和5-或6-元雜芳基就它們本身而言在每種情況下可被以下中的相同或不同取代基一取代或二取代氟，氯，溴，氰基，(C廣C4)-烷基，三氟曱基，羥基，(d-QO-烷氧基，三氟曱氧基，氧代，氨基，一-(C廣Q)-烷基氨基，二-(C廣CO-烷基氨基，羥基羰基和/或(C-C4)-烷氧基羰基，(,")R11、R12、R14、R15、R18、R20、R22、R25、R29禾口R3^皮ot匕獨(dú)立地在每次單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)代表選自氫、(Ci-Cs)-烷基、((VC6)-環(huán)烷基、4-至6-元雜環(huán)烷基、苯基和5-或6-元雜芳基中的基團(tuán)，其中(C3-C6)-環(huán)烷基、4-至6-元雜環(huán)烷基、苯基和5-或6-元雜芳基就它們本身而言在每種情況下可被以下中的相同或不同取代基取代至多三次氟，氯，溴，氰基，(cvco-烷基，三氟甲基，羥基，(C廣C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(CrC0-烷基氨基，二-(CrC4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C,-C4)-烷氧基羰基，和(d-QO-烷基可被以下中的相同或不同取代基一取代至三取代氟，氯，溴，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C廣C4)-烷氧基，氨基，一-(CrC4)-烷基氨基，二-(Q-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(Ci-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-環(huán)烷基，4-至6-元雜環(huán)烷基，苯基和/或5-或6-元雜芳基，(/v)R"、Ri6、R17、R19、R21、R23、尺24和R32彼此獨(dú)立地在每次單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)代表選自氫和(C廣C6)-烷基中的基團(tuán)，其中(d-C6)-烷基可被以下中的相同或不同取代基一取代或二取代氟，氯，溴，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C廣C4)-烷氧基，氨基，一-(C廣C4)-烷基氨基，二-(d-C4)-烷基氨基，羥基羰基和(d-CO-烷氧基羰基，和/或其中(v)R2和R13、R"和R16、R'7和R18、R"和R20、R"和R22、R22和R23、R24和R25以及R31和R32在每種情況下成對(duì)地與它們連接的原子一起可形成5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)，其可被以下中的相同或不同取代基一取代或二取代氟，氯，溴，氰基，(d-CO-烷基，三氟曱基，幾基，(CrC4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C廣C4)-烷基氨基，二-(d-CO-烷基氨基，羥基羰基和/或(CrC4)-烷氧基羰基，和RS代表氫或選自以下中的取代基氟，氯，溴，氰基，(C廣C6)-烷基，羥基，(C-C6)-烷氧基，三氟曱氧基，氨基，一-(C廣C6)-烷基氨基，二-(Q-C6)-烷基氨基，羥基羰基和(d-C6)-烷氧基羰基，和W代表氫或曱基。本發(fā)明上下文中尤其優(yōu)選的是如下的式(I)的化合物和其鹽、溶劑化物和鹽的溶刑化物，其中W代表下式的雜芳基或其中*代表到二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點(diǎn)和R"代表氫、氟、氯、溴、氰基、(C廣C4)-烷基、三氟甲基、羥基曱基、(d-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、羥基羰基或(CrC4)-烷氧基羰基，^代表下式的雜芳基其中#代表到二氳吡唑啉酮環(huán)的連接點(diǎn)和W代表氫、氟、氯、溴、氰基、(C廣C4)-烷基、三氟甲基、羥基、(CrQO-烷氧基、三氟甲氧基、氨基、一-(d-CO-烷基氨基、二-(d-CO-烷基氨基、羥基羰基、(C,-Q)-烷氧基羰基、4-至6-元雜環(huán)烷基、苯基或5-或6-元雜芳基，其中(d-CO-烷基就其本身而言可被羥基、(CrCO-烷氧基或氨基取代，和4-至6-元雜環(huán)烷基、苯基和5-或6-元雜芳基就它們本身而言在每種情況下可被以下中的相同或不同取代基一取代或二取代氟，氯，溴，氰基，(C廣C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C廣C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(CrQ)-烷基氨基，二-(C!-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C-C4)-烷氧基羰基，和113代表氫。本發(fā)明的上下文中還尤其優(yōu)選如下的式(I)化合物和其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中:W代表下式的雜芳基其中*代表到二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點(diǎn)，和W代表氫、氟、氯、溴、氰基、(C廣C4)-烷基、三氟甲基、羥基曱基、(d-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、羥基羰基或(d-C4)-烷氧基羰基，W代表下式的雜芳基其中#代表到二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點(diǎn)和r6、r"和rSB相同或不同，并彼此獨(dú)立地代表氫或選自以下中的取代基氟，氯，溴，氰基，(C廣Q)-烷基，三氟甲基，羥基，(Ci-Q)-烷氧基，三氟曱氧基，氨基，一-(d-C4)-烷基氨基，二-(d-Q0-烷基氨基，羥基羰基，(d-C4)-烷氧基羰基，4-至6-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或6-元雜芳基，其中(C廣C4)-烷基就其本身而言可被羥基、(d-CO-烷氧基或氨基取代，和4-至6-元雜環(huán)烷基、苯基和5-或6-元雜芳基就它們本身而言可在每種情況下被以下中的相同或不同取代基一取代或二取代氟，氯，溴，氰基，(C廣C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C廣C0-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C!-C4)-烷基氨基，二-(d-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(Ci-C4)-烷氧基羰基，和R代表氫:—,…，'，，一、..、p、、種情況下給出的基團(tuán)組合被其它組合的基團(tuán)定義任意取代。上述優(yōu)選范圍中二個(gè)或更多個(gè)的組合是極其優(yōu)選的。根據(jù)本發(fā)明的式(I)的1>二氫吡唑啉-3-酮衍生物還可為互變異構(gòu)1//-吡唑-5-醇形式(r)(見(jiàn)下面的示意圖l);本發(fā)明明確包括二種互變異構(gòu)形式。示意圖1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>,特征在于使式(n)的化合物與式(in)的化合物在惰性溶劑中，視需要在酸存在下，反應(yīng)得到式(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中！^和RS具有上面給出的含義，和zJ代表曱基或乙基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中W具有上面給出的含義，(IV)其中Z1、R1、W和RS具有上面給出的含義，式(IV)的化合物已經(jīng)在這些堿作用下環(huán)化成式(I)的化合物，并且式(I)的化合物視需要與合適的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸被轉(zhuǎn)化成它們的溶劑化物、鹽和/或鹽的溶劑化物。還可通過(guò)以下制備其中W代表氫的根據(jù)本發(fā)明的式(1)的化合物:開(kāi)始時(shí)使式(V)的化合物與式(VI)的化合物縮合得到式(VII)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中Z3和R1具有上面給出的含義，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中ZS代表甲基或乙基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中乙1和11具有上面給出的含義.然后使式(vn)的化合物在酸存在下與式(m)的化合物反應(yīng)得到式uv-a)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(iv-a)其中Z1、R和RS具有上面給出的含義，式(jv-a)的化合物已經(jīng)在這些反應(yīng)條件下或在隨后的反應(yīng)步驟中在堿作用下環(huán)化成其中W代表氫的式(i)的化合物。的化合物開(kāi)始，通過(guò)各個(gè)取代基:官能團(tuán)尤其是R1和R2下列出;那些的轉(zhuǎn)化來(lái)制備。這些轉(zhuǎn)化通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行，并包括例如反應(yīng)如親核或親電取代、氧化、還原、氫化、過(guò)渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)、烷基化、?；?、胺化、酯化、酯裂解(Esterspaltung)、醚化、醚裂解、形成羧酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯和脲、以及臨時(shí)保護(hù)基團(tuán)的引入和移除。用于方法步驟(ii)+(ni)—(iv)、(iv)~>(i)、(vn)+(m)—(iv-a)和(iv-a)—(i)的合適楕性溶劑尤其為醚如乙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃和二氧雜環(huán)己烷，或醇如曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和^又丁醇。優(yōu)選^f吏用曱醇、乙醇、四氫呋喃或這些溶劑的混合物。方法步驟(v)+(vi)—(v1i)優(yōu)選在作為溶劑的二曱基甲酰胺中或在過(guò)量(vi)存在而沒(méi)有其它溶劑時(shí)進(jìn)行。反應(yīng)還可任選地在微波照射下有利進(jìn)行。反應(yīng)通常發(fā)生在+20。C到+150。C、優(yōu)選+80。C到+120。C的溫度范圍內(nèi)[同樣參考J.P.Bazureau等，一/薦"998,967;廚22001(4),58〗]。方法步驟(ii)+(iii)—(iv)和(vii)+(iii)—(iv-a)可任選地通過(guò)添加酸來(lái)有利地進(jìn)^f亍。常規(guī)的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸都適合此目的，例如，氯化氫、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對(duì)-曱苯磺酸或樟腦-10-磺酸。優(yōu)選使用乙酸或尤其是樟腦-10-磺酸或?qū)?甲苯磺酸。反應(yīng)(ll)+(III)—(1V)通常在0°C到+100。C溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在+]o。c到+5o。c溫度范圍內(nèi)。反應(yīng)(vn)+(in)~>(iv-a)通常在+20。c到+120。C溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在+50。C到+〗00。C溫度范圍內(nèi)。方法順序(II)+(III)—(IV)—(I)和(VII)+(III)—(IV-A)—(I)可分別按照二階段反應(yīng)過(guò)程來(lái)進(jìn)行，或作為一鍋法反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，不用分離中間體(IV)或(IV-A)。對(duì)于后一變量，微波照射下的組分反應(yīng)尤其合適；這里的反應(yīng)通常在+50。C到+200。C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在+100°C到+180。C范圍內(nèi)。在一些情況下，即使分別在(IV)或(IV-A)的制備期間，到(I)的環(huán)閉合(Ringschluss)業(yè)已發(fā)生；然后可任選地用^f威原位處理反應(yīng)混合物使環(huán)化完成。常規(guī)無(wú)機(jī)或有機(jī)堿適合作為這類(lèi)單獨(dú)環(huán)化步驟(IV)~>(I)或(IV-A)~(1)的堿。這些尤其包括堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿金屬或堿土金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸釣或碳酸銫，堿金屬醇鹽如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或著叔丁基化鈉或叔丁基化鉀，或堿金屬氫化物如氬化鈉。優(yōu)選使用曱醇鈉或乙醇鈉。堿誘發(fā)的反應(yīng)(IV)—(I)或(IV-A)—(1)通常在0。C到+60。C溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在0°C到+30。C范圍內(nèi)。所有方法步驟都可在常壓、加壓或減壓(例如0.5-5bar)下進(jìn)行。通常，使用常壓。式(II)的化合物可通過(guò)文獻(xiàn)中由式(V)的化合物C-?；人狨サ某Ｒ?guī)方法來(lái)制備。式un)、(V)和(VI)的化合物可在商業(yè)上得到或從文獻(xiàn)中得知，或類(lèi)似于文獻(xiàn)中描述的方法制備。可用下面的反應(yīng)示意圖2說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備示意圖2H,COEtb)OEt。根據(jù)本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出未預(yù)料到的有價(jià)值藥理學(xué)作用譜。它們因此適合用作用以治療和/或預(yù)防人和動(dòng)物中疾病的藥物。根據(jù)本發(fā)明的化合物被識(shí)別為HIF-脯氨酰-4-羥化酶的特異性抑制劑?；谒鼈兊乃幚韺W(xué)性質(zhì)，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防心血管疾病，尤其是心才幾能不全、冠心病、心絞痛、心肌梗塞、中風(fēng)、動(dòng)脈硬化、原發(fā)性肺惡性高血壓和外圍動(dòng)脈阻塞病。根據(jù)本發(fā)明的化合物還適合治療和/或預(yù)防血液形成紊亂，如原發(fā)性貧血、腎貧血和伴隨腫瘤疾病的貧血(尤其是化療引起的貧血)、感染(尤其是HIV感染)或其它炎癥疾病，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。根據(jù)本發(fā)明的化合物此外適合輔助治療因失血引起的貧血、缺鐵性貧血、缺維生素性貧血(例如因維生素B12缺乏引起或因葉酸缺乏引起)、再生不良性貧血和再生障礙性貧血或溶血性貧血，或者輔助治療因鐵使用紊亂引起的貧血(鐵不能利用性貧血)或因其它內(nèi)分泌紊亂(例如甲狀腺機(jī)能減,c3H1-o62/H2Ho36退(Hypothyreose))引起的貧血。該化合物還適合增加血細(xì)胞比容以便在手術(shù)前得到用于自身供血的血液。根據(jù)本發(fā)明的化合物此外可用于治療和/或預(yù)防手術(shù)相關(guān)的缺血狀態(tài)和它們?cè)谕饪平槿牒蟮暮筮z癥，尤其是使用心肺機(jī)對(duì)心臟的介入(例如旁路手術(shù)、心臟瓣膜移植)、對(duì)頸動(dòng)脈的介入、對(duì)大動(dòng)脈的介入和利用器械打開(kāi)或穿過(guò)顱頂?shù)慕槿搿Ｔ摶衔镞€適合外科介入事件中的一般治療和/或預(yù)防以便加快傷口愈合和縮短恢復(fù)時(shí)間。化合物還適合治療和預(yù)防腦急性和長(zhǎng)期缺血狀態(tài)的后遺癥(例如中風(fēng)、新生兒窒息)。該化合物還可用于治療和/或預(yù)防癌癥和用于治療和/或預(yù)防癌癥治療期間出現(xiàn)的健康狀態(tài)受損，尤其是用細(xì)胞抑制藥、抗生素和放射治療后?；衔镞€適合治療和/或預(yù)防風(fēng)濕病類(lèi)型的疾病和被視為自身免疫性疾病的其它疾病形式，并尤其用于治療和/或預(yù)防在這類(lèi)疾病的藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)的健康狀態(tài)受損。眼)、腦疾病(例如帕金森病、阿爾茨海默氏病、癡呆、慢性痛覺(jué))、慢性腎病、腎機(jī)能不全和急性腎衰竭以及用于促進(jìn)傷口愈合。此外，該化合物適合治療和/或預(yù)防普通體質(zhì)虛弱，直至惡病體質(zhì)，尤其是老年人中程度增加出現(xiàn)的那些。該化合物還適合治療和/或預(yù)防性功能障礙。該化合物此外適合治療和/或預(yù)防糖尿病和其后遺癥，如糖尿病性大和孩i血管病變、糖尿病性腎病和神經(jīng)病。根據(jù)本發(fā)明的化合物此外適合治療和/或預(yù)防纖維變性疾病，例如心、肺和肝纖維變性疾病。特別地，根據(jù)本發(fā)明的化合物還適合預(yù)防和治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(-魄網(wǎng)』莫病prematurorum)。是上述疾病的用途。、、''-'，、、''''、、本發(fā)明此外涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物用于制備用以治療和/或預(yù)防疾病尤其是上述疾病的藥物的用途。本發(fā)明此外涉及一種使用有效量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物治療和/或預(yù)防疾病尤其是上述疾病的方法。根據(jù)本發(fā)明的化合物可獨(dú)自使用，或如果需要，與其它活性成分聯(lián)合使用。本發(fā)明此外涉及包括至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和一種或多種其它活性成分的藥物，尤其用于治療和/或預(yù)防上述疾病。與其聯(lián)合的合適活性成分例如并優(yōu)選提到ACE抑制劑，血管緊張素II受體拮抗劑，j3-受體阻斷劑，釣拮抗劑，PDE抑制劑，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，利尿劑，阿司匹林，鐵補(bǔ)充物，維生素B12和葉酸補(bǔ)充物，他汀類(lèi)藥，洋地黃(地高辛)衍生物，腫瘤化療藥和抗生素。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與ACE抑制劑聯(lián)合給藥，ACE抑制劑例如并優(yōu)選依那普利、卡托普利、賴(lài)諾普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、喹那普利(Quinopril)、培哚普利或群多普利。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與血管緊張素AII拮抗劑聯(lián)合給藥，血管緊張素AII拮抗劑例如并優(yōu)選氯沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、替米沙坦或恩布沙坦。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與J3-受體阻斷劑聯(lián)合給藥，p受體阻斷劑例如并優(yōu)選普萘洛爾、阿替洛爾、瘞嗎洛爾、吲哚洛爾、烯丙洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、布拉洛爾、美替洛爾、納多洛爾、曱吲洛爾、卡拉洛爾、索他洛爾、美托洛爾、倍他索洛爾、塞利洛爾、比索洛爾、卡替洛爾、艾司洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛、阿達(dá)洛爾、蘭地洛爾、奈必洛爾、依泮洛爾或布新洛爾。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與4丐拮抗劑聯(lián)合給藥，4丐拮抗劑例如并優(yōu)選硝苯地平、氨氯地平、維拉帕米或地爾硫卓。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與磷酸二酯酶(PDE)抑制劑聯(lián)合給藥，磷酸二酯酶(PDE)抑制劑例如并優(yōu)選米力農(nóng)、氨利酮、匹莫苯丹、西洛他唑、西地那非、伐地那非或他達(dá)拉非。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑聯(lián)合給藥，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑例如并優(yōu)選安體舒通、依普利酮、坎利酮或坎利酸鉀。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與利尿劑聯(lián)合給藥，利尿劑例如并優(yōu)選利尿磺胺、布美他尼、托拉塞米、芐氟噻嗪、氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟甲噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯甲噻嗪、氯蓬酮、吲達(dá)帕胺、美托拉宗、喹乙宗、乙酰唑胺、二氯石黃胺、美舍唑咪、甘油、異山梨醇、甘露醇、氨氯吡脒或氨苯蝶啶。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與他汀類(lèi)的HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合給藥，HMG-CoA還原酶抑制劑例如并優(yōu)選洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、羅伐他汀、西立^H/f也汀或匹^^也汀。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與腫瘤化療藥聯(lián)合給藥，腫瘤化療藥例如并優(yōu)選鍋復(fù)合物如順鉑和卡波鉑、烷化劑如環(huán)磷酰胺和苯丁酸氮齊、抗代謝藥如5-氟脲嘧啶和氨甲蝶呤、拓樸異構(gòu)酶抑制劑如足葉乙甙和喜樹(shù)堿、抗生素如阿霉素和柔紅霉素，或激酶抑制劑，如索拉非尼和舒尼替尼。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與抗生素聯(lián)合給藥，抗生素例如并優(yōu)選青霉素、頭孢菌素或喹諾酮如巻須霉素和莫西沙星。本發(fā)明此外提供包括至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和通常連同一種或多種惰性非毒性藥學(xué)合適助劑的藥物，以及其用于上述目的的用途。根據(jù)本發(fā)明的化合物可全身和/或局部起作用。為此它們可以以合適的方式被給藥，例如口服、腸胃外、經(jīng)肺、經(jīng)鼻、舌下、經(jīng)舌、含服、經(jīng)直腸、經(jīng)皮、經(jīng)表皮、經(jīng)結(jié)膜、經(jīng)耳或作為植入物或支架。對(duì)于這些給藥途徑，可以以合適給藥形式給藥根據(jù)本發(fā)明的化合物。按照現(xiàn)有技術(shù)發(fā)揮作用、快速和/或以改進(jìn)方式釋放根據(jù)本發(fā)明的化合物并包括結(jié)晶和/或非晶態(tài)和/或溶解形式的本發(fā)明化合物的給藥形式對(duì)于口服給藥是合適的，例如片劑(未包衣或包衣片劑，例如耐胃液或以延遲方式溶解或不溶并控制本發(fā)明化合物釋放的包衣)、在口腔中快速崩解的片劑或薄膜/扁平藥丸、薄膜/凍干物、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖錠劑、顆粒劑、藥丸、粉劑、乳液、混懸液、氣霧劑或溶液?？衫@過(guò)吸收步驟(例如靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、心臟內(nèi)、脊柱內(nèi)或腰內(nèi))或包括吸收(例如肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、經(jīng)皮或腹膜內(nèi))地實(shí)現(xiàn)腸胃外給藥。適合腸胃外給藥的給藥形式尤其為溶液、混懸液、乳液、凍干物或無(wú)菌粉末形式的注射和灌注制劑。對(duì)于其它給藥途徑，例如，吸入藥物形式(尤其是粉末吸入器、噴霧器)、滴鼻劑、滴鼻溶液或鼻噴劑、用于舌、舌下或含服給藥的片劑、薄膜/扁平藥丸或膠嚢、栓劑、耳或眼制劑、陰道膠嚢、含水混懸液(洗液、振蕩合劑)、親脂性混懸液、軟骨劑、霜?jiǎng)?、?jīng)皮治療體系(例如貼片)、奶、糊、泡沫、噴撒粉、植入物或支架是合適的?？诜湍c胃外給藥是優(yōu)選的，尤其是口服和靜脈內(nèi)給藥。根據(jù)本發(fā)明的化合物可被轉(zhuǎn)變成上述給藥形式。這可通過(guò)與惰性非毒性藥學(xué)合適助劑混合以本來(lái)已知的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)。這些助劑尤其包括載體物質(zhì)(例如微晶纖維素、乳糖、,甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散或潤(rùn)濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨聚糖油酸酯)、粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑，如抗壞血酸)、著色劑(例如無(wú)機(jī)顏料，如鐵氧化物)和風(fēng)味劑和/或氣味校正劑。通常，在腸胃外給藥情況下，已證實(shí)給藥約0.001-lmg/kg、優(yōu)選約0.01-0.5mg/kg體重的數(shù)量以獲得有效結(jié)果是有利的。在口服給藥情況下，劑量為約0.01-100mg/kg、優(yōu)選約0.01-20mg/kg和尤其優(yōu)選約0.1-10mg/kg體重。但偏離上述數(shù)量可能是必要的，具體取決于體重、給藥途徑、對(duì)活性化合物的個(gè)體表現(xiàn)、制劑的類(lèi)型和給藥發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)或間隔。因此，在一些情況下，利用小于上述最小數(shù)量就足以應(yīng)付，而在其它情況下，必須超過(guò)提到的上限。在給藥相對(duì)大數(shù)量的情況下，建議在一天內(nèi)將這些數(shù)量分配成幾次單獨(dú)劑量。下面的實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。除非另外指明，下面試驗(yàn)和實(shí)施例中的百分比數(shù)據(jù)為重量百分比；份數(shù)為重量份。每種情況下液體/液體溶液的溶劑比例、稀釋比例和濃度數(shù)據(jù)都涉及體積。A.實(shí)施例縮寫(xiě)和首字母縮略詞aq,水溶液cat.催化d天數(shù)DCI直接化學(xué)電離(在MS中)DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亞諷d.Th.理論值(在產(chǎn)率情況下)EI電子沖擊電離(在MS中)ESI電噴霧電離(在MS中)Et乙基h小時(shí)HPLC高壓、高效液相色語(yǔ)cone.濃LC-MS液相色譜-耦合質(zhì)譜Meth.方法min分鐘MS質(zhì)譜NMR核多茲共纟展光"i普法rac外消旋的Rt停留時(shí)間(在HPLC中)RT室溫TFA三氟乙酸THF四氬吹喃LC-MS和HPLC方法方法1:儀器具有HPLCAgilentSeries1100的MicromassPlatformLCZ;柱ThermoHypersilGOLD320mmx4mm;流動(dòng)相A:11水+0.5ml50%甲酸；流動(dòng)相B:11乙腈+0.5ml50%甲酸；梯度0.0min100%A0.2min100%A~>2.9min30%A—3.1min〗0%A—5.5min10%A;烘箱50。C;流速0.8ml/min;UV檢測(cè)2]0nm。方法2:MS儀器類(lèi)型MicromassZQ;HPLC儀器類(lèi)型HP1100Series;UVDAD;柱PhenomenexGemini3p30mmx3.00mm;流動(dòng)相A:11水+0.5ml50%甲酸，流動(dòng)相B:11乙腈+0.5ml50%甲酸；梯度0.0min90%A—2.5min30%A—3.0min5%A—4.5min5%A;流速0.0min1ml/min—2.5min/3.0min/4.5min2ml/min;烘箱50。C;UV檢測(cè)210nm。方法3:儀器具有H.PLCAgilentSerie100的MicromassQuattroLCZ;柱PhenomenexSynergi2pHydro-RPMercury20mmx4mm;流動(dòng)相A:11水+0.5ml50%曱酸，流動(dòng)相B:11乙腈+0.5ml50%甲酸；梯度0.0min90%A~>2.5min30%A~>3.0min5%A4.5min5%A;流速0.0min1ml/min—2.5min/3.0min/4,5min2ml/min;烘箱50。C;UV檢測(cè)208-400nm。方法4:MS儀器類(lèi)型MicromassZQ;HPLC儀器類(lèi)型WatersAlliance2795;柱PhenomenexSynergi2Hydro-RPMercury20mmx4mm;流動(dòng)相A:11水+0.5ml50%曱酸，流動(dòng)相B:11乙腈+0.5ml50%甲酸；梯度0.0min90%A—2.5min30%A—3.0min5%A~4.5min5%A;;克速0,0min1ml/min~>2.5min/3.0min/4.5min2ml/min;*共箱50°C;UV才企測(cè)210nm。方法5:MS儀器類(lèi)型MicromassZQ;HPLC儀器類(lèi)型HP1100Series;UVDAD;柱PhenomenexSynergi2(iHydro-RPMercury20mmx4mm;流動(dòng)相A:11水+0.5ml50%甲酸，流動(dòng)相B:11乙腈+0.5ml50%曱酸；梯度0.0min90%A—2.5min30%A—3.0min5%A~>4.5min50/oA;5危速0.0rm'n1ml/rm'n~>2.5min/3.0min/4.5min2ml/min;'》共箱50。C;UV檢測(cè):210亂方法6:MS儀器類(lèi)型MicromassZQ;HPLC儀器類(lèi)型WatersAlliance2795;柱PhenomenexSynergi2.5jxMAX-RP100AMercury20mmx4mm;流動(dòng)相A:1水+0.5ml50%甲酸，流動(dòng)相B:11乙腈+0.5ml50%甲酸；梯度0.0min90%A—0.〗min90%八—3.0min5%A—4.0min5%A—4.01min90%A;流速2ml/min;烘箱50°C;UV檢測(cè)210nm。方法7:儀器具有HPLCAgilentSerie1100的MicromassQuattroMicroMS;柱ThermoHypersilGOLD3p20mmx4mm;流動(dòng)相A:11水+0.5ml50。/。甲酸，流動(dòng)相B:11乙腈+0.5ml50%甲酸；梯度0.0min100%A->3.0min10%A~>4.0min10%A~>4.01min100%A(流速2.5ml/min)—5.00min100%A;烘箱50。C;流速2ml/min;UV檢測(cè)210■。方法8:MS儀器類(lèi)型WatersZQ;HPLC儀器類(lèi)型Agilent1100Series;UVDAD;柱ThermoHypersilGOLD3p20mmx4mm;流動(dòng)相A:11水+0.5ml50%曱酸，流動(dòng)相B:11乙腈+0.5ml50%曱酸；梯度0.0min100%A~>3.0min10%A—4.0min10%A—4.1min100%A;流速2.5ml/min;烘箱55°C;UV才全測(cè)210nm。方法9:4義器具有WatersUPLCAcquity的MicromassQuattroPremier;柱Th函oHypersilGOLD1.9|u50mmx1mm;流動(dòng)相A:]1水+0.5ml50%甲酸，流動(dòng)相B:11乙腈+0.5ml50%曱酸；梯度0.0min90%A—0.1min90%A—1.5min10%A—2.2min10%A;流速0.33ml/min;烘箱50°C;UV檢測(cè)210nm。方法10:4義器具有WatersUPLCAcquity的MicromassQuattroPremier;才主ThermoHypersilGOLD1.9^150mmx1mm;流動(dòng)相A:11水+0.5ml50%曱酸，流動(dòng)相B:11乙腈+0.5ml50%甲酸；梯度0.0min100%A—0.1min100%A~>1.5min10%A—2.2min10%A;流速0.33ml/min;烘箱50°C;UV4全測(cè)210nm。方法11:MS儀器類(lèi)型WatersZQ;HPLC儀器類(lèi)型WatersAlliance2795;柱PhenomenexOnyxMonolithicCI8,100mmx3mm;流動(dòng)相A:11水+0.5ml50%甲酸，流動(dòng)相B:11乙腈+0.5ml50%甲酸；梯度0.0min90%A—2min65%A—4.5min5%A—6min5%A;流速2ml/min;烘箱40°C;UV檢測(cè)210nm。方法.2:儀器具有HPLCAgilentSerie1100的MicromassQuattroLCZ;柱PhenomenexSynergi2.5卩MAX-RP100AMercury20mmx4mm;流動(dòng)相A:11水+0.5ml50%甲酸，流動(dòng)相B:11乙腈+0.5ml50%甲酸；梯度0.0min90%A—0.1min90%A—3.0min5%A44.0min5%A~>4.1mm90%A;流速2ml/min;烘箱50。C;UV檢測(cè)208-400nm。方法13(制備LC-MS):儀器MS:WatersZQ2000;儀器HPLC:Agilent1100,2-柱連接；自動(dòng)取樣儀HTCPAL;柱YMC-ODS-AQ,50mmx4.6mm,3.0pm;流動(dòng)相A:水+0.1%甲酸，流動(dòng)相B:乙腈+0.1%甲酸；梯度0.0min100%A—0.2min95%A—1.8min25%A~>1.9min10%A—2.0min5%A—3.2min5%A—3.21min100%A—3.35min100%A;烘箱40。C;流速3.0ml/min;UV檢測(cè):2〗0nm。原料和中間體實(shí)施例1A(6-氯吡啶-3-基)乙酸乙酯將22.0g(144mmol)(6-氯吡啶-3-基)乙腈加入到270ml乙醇和101ml濃錄u酸的混合物中，并在回流下攪拌該批料(Ansatz)24小時(shí)。然后在攪拌下將反應(yīng)混合物緩慢滴加到350g碳酸氬鈉和1升水的混合物中。用二氯甲烷萃取水相(5次，每次400ml)。在硫酸鈉上干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。得到23.1g(理論值的80%)標(biāo)題化合物，未經(jīng)進(jìn)一步純化即讓其反應(yīng)。!H-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=8.32(d,1H)，7.78(dd,1H),7.49(d,1H),4.10(q,2H),3.77(s,2H),1.19(t,3H)。LC-MS(方法3):Rt=1.91min;MS(ESIpos):m/z=200[M+H]+。實(shí)》屯例2A2-(6-氯吡啶-3-基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯將3.99g(20.0mmol)實(shí)施例1A的化合物溶解在13.7ml二甲基甲酰胺二乙基縮醛(Dimethylformamid-diethyl-acetal)中，并在9(TC下在微波照射情況下攪拌該批料30分鐘。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮混合物，在硅膠60上色譜分離殘余物(流動(dòng)相二氯甲烷~>二氯甲烷/甲醇20:1)。產(chǎn)率5.06g(理論值的99%)力-NMR(300MHz,DMSO-d6):5=8.13(d,1H),7.61(s，1H),7.58(dd,1H),7.41(d,1H),4.01(q,2H)，2.70(s,6H),1.12(t,3H)。LC-MS(方法3):Rt=1.98min;MS(ESIpos):m/z=255[M+H]+。實(shí)》fe例3A3-(二曱基氨基)-2-吡啶-3-基丙烯酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>在IO(TC下加熱在100g(679mmol)二甲基甲酰胺二乙基縮醛中的37.4g(226mmol)吡咬-3-基丙烯酸乙酯過(guò)夜。冷卻后，濃縮混合物并通過(guò)在硅膠上的閃蒸色譜法(流動(dòng)相梯度環(huán)己烷/乙酸乙酯1:1^乙酸乙酯/乙醇9:1)初步預(yù)純化殘余物。然后通過(guò)減壓蒸餾(lmbar,浴溫200。C)對(duì)按照這種方式得到的產(chǎn)物進(jìn)行精細(xì)純化。產(chǎn)率35.0g(理論值的70%)!H-畫(huà)R(400MHz,DMSO-d6):5=8.37(dd,1H)，8.31(dd,1H),7.59(s,1H),7.5〗(dt,1H),7.29(ddd，1H),4.00(q,2H),2.67(s,6H),1.〗1(t,3H)。LC-MS(方法1):Rt=2.38min;MS(ESIpos):m/z=221[M+H]+。實(shí)施例4A二苯甲酮(6-氯嘧啶-4-基)腙<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>混合10.0g(67.1mmol)4,6-二氯嘧啶、14.5g(73.8mmol)二苯曱酮腙、9.03g(94.0mmol)叔丁醇鈉、409mg(3.36mmol)苯基硼酸、301mg(1.34mmol)醋酸鈀(II)和384mg(1.34mmol)^A諒凌-2,2'-雙-(二苯基膦基)-l,l'-聯(lián)二萘。對(duì)混合物脫氣并充氬氣(entgastundbeliiftetzweimalmitArgon)二次，加入400ml干的脫氣曱苯，再次對(duì)混合物脫氣和充氬氣二次，并在9(TC下加熱過(guò)夜。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入到水中，用乙酸乙酯萃取水相，濃縮合并的有機(jī)相，并將殘余物容納在二氯曱烷和乙醚的混合物中。利用抽吸濾出剩余的沉淀物(并丟棄)，濃縮濾液并通過(guò)硅膠60上的柱色譜法(流動(dòng)相甲苯/乙酸乙酯8:2)純化殘余物。產(chǎn)率6.00g(理論值的29%)。LC-MS(方法3):Rt=2.86min;MS(ESIpos):m/z=309[M+H]+。實(shí)施例5A二笨甲酮[6-(4-曱基哌。秦-l-基)嘧啶-4-基]腙混合500mg(1.62mmol)實(shí)施例4A的化合物、178mg(1.78mmol),甲基哌n秦、58mg(0.12mmol)二環(huán)己基-(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、22mg(24nmol)三(二亞節(jié)基丙酉同)二鈀和1.32g(4.05mmol)碳酸銫。對(duì)混合物脫氣并充氬氣二次，加入叔丁醇和甲苯(1:5)的12.5ml混合物，再次對(duì)混合物脫氣并充氬氣二次，并在120。C下加熱24小時(shí)。然后加入另外58mg(0.12mmol)二環(huán)己基-(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦和22mg(24inmol)三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀，在120。C下加熱混合物過(guò)夜，然后加入另外324mg(3.24mmol)W-甲基哌。秦，并在120°C下加熱混合物再過(guò)一夜。冷卻后，通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液并通過(guò)制備HPLC(RP18柱；流動(dòng)相添加0.1%濃鹽酸的乙腈/水梯度)純化殘余物。產(chǎn)率312mg(理論值的52%)LC-MS(方法5):Rt=1.64min;MS(ESTpos):m/z=373[M+H]+。實(shí)施例6A4-肼基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶NH在65。C下加熱在15ml濃鹽酸中的300mg(808pmol)實(shí)施例5A的化合物4小時(shí)。冷卻后，用二氯甲烷洗滌反應(yīng)混合物，并濃縮水相。得到162mg粗產(chǎn)物，為鹽酸鹽。在RT.下用在二氯甲烷中的聚合物結(jié)合三(2-氨基乙基)胺攪拌它。過(guò)濾后，濃縮濾液并在高真空下干燥殘余物。產(chǎn)率115mg(理論值的69%)■H-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=7.93(s,1H),7.64(s,1H),5.91(s,1H),4.13(s,2H),3.48-3.44(m,4H),2.36-2.31(m,4H),2.20(s,3H)。LC-MS(方法1):Rt=0.41min;MS(ESIpos):m/z=209[M+H]+。實(shí)施例7A4-氯-6-肼基嘧啶在室溫和攪拌下，向20.0g(134.3mmol)4,6-二氯嘧啶在300ml乙醇中的溶液中加入11.8ml(12.1g,241.6mmol)肼水合物。如果溶液在肼水合物添加過(guò)程中變混濁，則加入更多的溶劑(約400ml乙醇)。在RT下繼續(xù)攪拌反應(yīng)溶液12小時(shí)。為了進(jìn)行后處理，濾出沉淀的固體，用每次150ml水洗滌濾液殘余物二次和用每次100ml乙醚洗滌二次，并在減壓下干燥產(chǎn)物。從濃縮母液中得到進(jìn)一步結(jié)晶的產(chǎn)物級(jí)分。產(chǎn)率16.8g(理論值的87%)LC隱MS(方法1):Rt=1.17min;MS(ESlpos):m/z=145[M十H]+;'H-畫(huà)R(400MHz,DMS0-d6):5=8.81(s,IH)，8.17(br.s,1H),6.75(s,1H),4.48(br.s,2H)。實(shí)施例8A4-肼基-6-哌啶-l-基嘧啶在115r:的浴溫下攪拌10.0g(67.1mmol)4,6-二氯嘧"定和5.7g(67.1mmol)哌啶在100ml水中的混合物16小時(shí)。冷卻到室溫后，濾出沉淀物，用水洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)率6.4g(理論值的47%)LC-MS(方法4):Rt=2.16min;MS(ESlpos):m/z=198[M+H]+;化NMR(400MHz,DMSO-dc):S=8.29(s,1H),6.92(s,1H),3.65-3.58(m,4H)，i.66-1.62(m,2H),1.60-1.48(m,4H)。步驟b):4-肼基-6-哌啶-l-基嘧啶步驟a):4-氯-6-哌啶-l-基嘧啶在室溫和攪拌下，向6.0g(30.4mmol)4-氯-6-哌啶-1-基嘧啶在50ml乙醇中的溶液中滴加17.7ml(18.2g,364.2mmol)辨水合物。在8CTC下再攪拌反應(yīng)溶液16小時(shí)。為了進(jìn)行后處理，在減壓下濃縮混合物，在水中攪拌殘余物，濾出沉淀的固體，用每次150ml水洗滌過(guò)濾器殘余物二次和用每次100ml乙醚洗滌二次，并在減壓下干燥產(chǎn)物。產(chǎn)率4.0g(理論值的69%)LC-MS(方法1):Rt=2.06min;MS(ESIpos):m/z=194[M+H]+;'H-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=7.91(s,1H),7.54(br.s,1H),5.89(s,1H),4.11(br.s,2H),3.50-3.47(m,4H),1.61-1.58(m,2H),1.51-1.46(m4H)。實(shí)施例9A4-(6-肼基嘧啶-4-基)嗎啉步驟a):4-(6-氯嘧啶-4-基)嗎啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在450ml水中最初加入45.0g(302.1mmol)4,6-二氯嘧咬。加入26.3g(302.1mmol)嗎啉，并在90。C下?lián)璋杌旌衔?6小時(shí)。然后冷卻混合物到0。C,濾出形成的沉淀物。用50mi水洗滌沉淀物一次并空氣干燥。產(chǎn)率51.0g(理論值的85%)LC-MS(方法4):Rt=1.09min;MS(ESTpos):m/z=200[M+H]+;'H誦NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.35(s,1H)，6.95(s,1H),3.62(s,8H)。步驟b):4-(6-肼基嘧啶-4-基)嗎啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在260ml乙醇中最初加入53.0g(0.27mol)4-(6-氯嘧啶-4-基)嗎啉。加入32.9g(2.7mol)肼水合物，并在回流下攪拌混合物16小時(shí)。冷卻混合物到室溫，通過(guò)蒸餾除去一半溶劑。然后冷卻混合物到0。C,濾出形成的固體。用冷乙醇洗滌固體，并在開(kāi)始時(shí)空氣干燥，然后在減壓下干燥該固體。產(chǎn)率35.0g(理論值的68%)LC-MS(方法1):Rt=0.17min;MS(ESIpos):m/z=196[M+H〗+;!H-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=7.94(s,1H),7.70(s,1H),5.91(s,1H),4.15(s,2H)，3.66-3.60(m,4H),3.45-3.37(m，4H)。實(shí)施例10A(5-溴吡啶-3-基)乙酸乙酯在沸點(diǎn)下攪拌在30ml乙醇和25滴濃硫酸中的5.0g(23.1mmol)(5-溴吡夂-3-基)乙酸16小時(shí)。為了進(jìn)行后處理，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物容納在乙酸乙酯中并多次用半濃縮碳酸氫鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥有機(jī)相，濾出干燥劑，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上完全除去溶劑，并在減壓下干燥產(chǎn)物16小時(shí)。產(chǎn)率5.2g(理論值的91%)LC-MS(方法1):Rt=1.48min;MS(ESIpos):m/z=246[M+H]+;H-NMR(400MHz,DMS0-d6):S=8.59(d,1H),8.48(d,1H),8.00(dd,1H),4.11(q,2H),3.78(s,2H),1.21(t，3H)。實(shí)施例11A3-(二曱基氨基)-2-(5-溴吡啶-3-基)丙烯酸乙酯在IO(TC的浴溫下在7.2ml(6.2g,41.8mmol)二曱基甲酰胺二乙基縮醛中攪拌5.1g(20.9mmol)實(shí)施例10A的化合物16小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，在二異丙醚中攪拌殘余物，濾出固體，最后用二異丙醚洗滌該固體。在減壓下干燥粗產(chǎn)物16小時(shí)。產(chǎn)率6.1g(理論值的73%)LC-MS(方法7):Rt=1.86min;MS(ESIpos):m/z=299[M+H]+;iH-N皿(400MHz,DMSO-d6):5=8.49(d,1H),8,29(d,1H),7.78(dd,1H),7.61(s,1H),4.02(q,2H),2.71(s,6H),1.12(t,3H)3實(shí)施例12A2-耕基吡"秦、N、2H將20.0g(174.6mmol)氯吡a秦滴加到61.7g(1.2mol)肼水合物中，并在120。C下攪拌混合物45分鐘。然后使混合物在2。C下靜置24小時(shí)。濾出固體并用石油醚洗滌二次。開(kāi)始時(shí)空氣干燥，然后在高真空下干燥。然后由曱苯重結(jié)晶固體并再次在高真空下干燥。產(chǎn)率6.5g(理論值的34%)LC-MS(方法1):Rt=0.41min;MS(ESIpos):m/z=111[M+H]+。實(shí)i&例13A2-耕基喹喔啉H在150ml乙醇中最初加入15.0g(91.1mmol)2-氯奮喔啉。加入45.6g(91丄3mmo)肼水合物，并在回流下攪拌混合物16小時(shí)。然后冷卻混合物到0。C,并濾出形成的固體，將其用乙醇洗滌，并在高真空下干燥。產(chǎn)率11.5g(理論值的79%)LC-MS(方法]):Rt=1.75min;MS(ESIpos):m/z=161[M+H]+;iH-雇R(400MHz,DMSO-d6):S=8.70(s,1H),8.35(s,1H),7.78(d,1H),7.60-7.50(m,2H),7.37-7.28(m,1H),4.50-4.38(m,2H)。實(shí)施例14A2-肼基會(huì)啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>在210ml乙醇中最初加入21.0g(128.4mmol)2-氯喹啉。加入64.3g(1.3mol)肼水合物，并在回流下攪拌混合物16小時(shí)。然后冷卻混合物到(TC,并濾出形成的固體，用少量乙醇洗滌。開(kāi)始時(shí)空氣干燥產(chǎn)物，然后在高真空下干燥。產(chǎn)率14.5g(理論值的71%)LC-MS(方法1):Rt=1.95min;MS(ESIpos):m/z=160[M+H〗+;丄H-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8,08(br.s,1H),7.87(d,1H),7.63(d,1H),7.57-7.43(m,2H),7.16(t,1H),6.85(d，IH)，4.35(br.s,2H)。示例性實(shí)施方案實(shí)施例12-(6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-4-吡啶-3-基-1,2-二氫-3//-吡唑-3-酮鹽酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>將137mg(621,ol)實(shí)施例3A的化合物、100mg(517(imol)4-肼基-6-。底n定-1,基嘧。定[Postovskii,I.Ya.,Smimova,N.B.，DoWacfy爿A:a^fem"'7WwKS&W1966,/6《1136-1139;O^m.J6wr.64:93457(1966)]和12mg(52pmol)樟腦-10-磺酸溶解在3.5ml無(wú)水乙醇中，并在回流下加熱過(guò)夜。冷卻后，濃縮混合物，并通過(guò)制備HPLC(RP18柱；流動(dòng)相乙腈/水梯度，加入0.1%濃鹽酸)純化殘余物。得到108mg(理論值的58%)標(biāo)題化合物。'H-雇R(400MHz,DMSO-d6):5=9.27(s,1H),8.85(d,1H)，8.52(s,1H),8.48(s,1H),8.45(d,1H),7.93(dd，1H)，7.41(s,1H),3.83-3.70(m,4H),1.73-1.56(m,6H)。LC-MS(方法4):Rt=1.13min;MS(ESIpos):m/z=323[M+H]+。由合適的原料類(lèi)似于實(shí)施例1制備下面表1.中列出的化合物?？赏ㄟ^(guò)加入或不加入0.1%濃鹽酸的制備HPLC(方法A)純化各粗產(chǎn)物。在備選的后處理中，冷卻后，利用抽吸濾出形成的沉淀物，用乙醇和/或乙醚洗滌，干燥，并^見(jiàn)需要，通過(guò)制備HPLC(RP18柱；流動(dòng)相乙腈/水梯度，加入或不加入0.1%濃鹽酸)(方法B)進(jìn)行精細(xì)純化。表1實(shí)施例編結(jié)構(gòu)原料；產(chǎn)率(理論值的％)，方法MS(ESJ)[M+H]+;LC-MSRt(Meth.)'H-而R(400MHz,DMSO-d6)2N飛fi廣、NJHxHCI3A,a;19%，Am/z=306;1.08min(4)5=9.37(s,1H),8.98(d,1H),9.02-8.95(m,2H),8.88(d，1H),8.72(d,1H),8.62(d,1H),8.00(s,1H),7.96-7.90(m,IH)，6.70(s,1H).n〔nVcH3HxHCI3A,a;18%,Am/z=334;1.38min(4)5=9.42(s,IH),9.02-8.95(m,3H),8.900,1H),8.67(d，1H),8.03(dd,1H),6.26(s,1H),2.700,3H),2.26(s,3H).實(shí)施例編號(hào)結(jié)構(gòu)原料；產(chǎn)率(理論值的％),方法MS(ESI)[M+H]-;LC-MSRt(Meth.)(400MHz,DMSO-d6)4嚴(yán)3丄:〉N、jj,、HxHCI3A,a;21%,A一7=1.43min(3)S=9.40(s，1h),9.00-8.95(m,3H),8.89(s,1H),8.67(d'1H),8.48(s，1H),8.02(dd,IH)，7.S3(s，1H),2.14(s,3H).CF30s廣n、NJHxHCI3A,b;40/0，Ara/z=379;1.63min(4)5=9.33(s,1H),8.87(d,1H),8.73(s，1h),8.52(d,1H),8.22(s71H),7.98-7.90(m,2H)，7.48(d，1H).6NN/廠HxHCI3A;18%,Am/z=295;1.46min(5)5=9.36(s,1H),8.96-8.88(m,2H),8.61(d,1H),8.12(d,IH)，8.0(dd,1H),7.89(d,IH)，7.53(t,IH)，7.41(t,m).7Cl、8,、N、入N^^v^4vJNN/廠H3A,c;10%,Bm/z=356;1.72min(5)5=9.01(d,1H),8.13(d,1H),8.05(d,1H),8.01-7.95(m,3H),7.62-7.57(m，2H),7.17(dd,1h).<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>實(shí)施例編號(hào)結(jié)構(gòu)原料；產(chǎn)率(理論值的％),方法MS(ESI)[M+H]一；LC-MSRt(Meth.)'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)參考相應(yīng)肼基嘧啶衍生物的合成a):可類(lèi)似于實(shí)施例6A進(jìn)行相應(yīng)肼基嘧啶的合成；b):2-肼基-6-三氟曱氧基苯并噻唑S.Mignani等，Owwmw.1992，"，2769-2780;c):2-肼基-5-(4-氯苯基)-l,3,4-p塞二唑S.Turner等，丄Mzc/.C/化m.1988,37,902-906;d):2-耕基-4,5-二甲基p塞唑Beyer等，Oz綴版1954，57,1385;e):5-氯-2-肼基-4-三氟曱基噻唑和5-氯-4-氰基-2-耕基噻唑DE3940794-A1;f):5-肼基-3-甲基硫代-l,2,4-噻二唑K.T.Potts,R.Armbruster,丄;/e/群cyc/.d肌1972,9,651-7。實(shí)施例142-(6-吡咯烷-1-基嘧咬-4-基)-4-吡梵-3-基-1,2-二氯-3//-吡唑-3-酮鹽酸鹽r^、3A;35%,Bm/z=365;1.49min(4)5=9.19(s,1H),8.51-8.27(m,3H),7.69-7.63(m,2H),7.59-7.52(tn,1H)，7.06-7,01(m，2H),3.81(s,3H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>將〗48mg(670pmo)實(shí)施例3A的化合物、100mg(558pmol)4-肼基-6-"比咯烷-卜基嘧p定[Postovskii,I.Ya.,Smirnova，N.B.,DoA/"^y爿^&w"S5，AT^1966,M《1136-1139;64:93457(1966)]和13mg(56nmol)樟腦-10-磺酸溶解在3.7ml無(wú)水乙醇中，并在回流下加熱過(guò)夜。冷卻后，濃縮混合物，將殘余物容納在5ml乙醇中，加入0.25mi(837pmo1)21%甲醇鈉的乙醇溶液，并在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。然后通過(guò)加入1M鹽酸，調(diào)整pH到5-6,濃縮混合物，并通過(guò)制備HPLC(RP18柱；流動(dòng)相乙腈/水梯度，加入0.1%濃鹽酸)純化殘余物。得到30mg(理論值的16%)的標(biāo)題化合物。"H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3=9.26(s,1H),8.83(d,1H),8.53(s,1H)，S.46(s,1H),8.43(d，1H),7.92(dd，1H),7.09(s,1H),3,75-3.45(m,4H),2.10-1.91(m,4H)。LC-MS(方法4):Rt=0.94min;MS(ESlpos):m/z=309[M+H〗+。由合適的原料類(lèi)似于實(shí)施例14制備下面表2中列出的化合物?；蛘?，使用的堿可為適宜數(shù)量的甲醇鈉甲醇溶液，使用的溶劑可為甲醇，通過(guò)不加入0.1%濃鹽酸的制備HPLC進(jìn)4于純化。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>g):4-肼基-6-哌啶-l-基嘧啶，4-肼基-6-吡咯烷-l-基嘧啶和4-辨基-6-嗎啉-4-基嘧啶Postovskii，I.Ya.,Smimova,N.B.，Z)o/W"辦爿toJe,'/A^"5^S;1966,U36-1139;C/ww.爿6wr64:93457(1966)。實(shí)施例182-(6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-吡啶-3-基-l,2-二氫-3/7-吡唑-3-酮鹽酸鹽將677mg(3.07mmol)實(shí)施例3A的化合物、500mg(2.56mmol)4-胖基-6-訂馬淋-4-基。密"定[Postovskii,I.Ya.,Smirnova,N.B.,Z)c^/of(i;//a'ac/ew〃Mw々S&S71966,/(56,1]36-1139;CAem.64:93457(]966)]和60mg(256pmol)樟腦-10-磺酸溶解在20ml無(wú)水乙醇中，并在回流下加熱過(guò)夜。冷卻后，濃縮混合物，將殘余物懸浮在少量乙醇中，利用抽吸濾出沉淀物，用乙醇和乙醚洗滌，重新懸浮在曱醇中，加入過(guò)量的氯化氫在1,4-二"惡烷中的4N溶液，并再次濃縮混合物。得到423mg(理論值的46%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=9.29(s,1H),8.87(s,m),8.57-8.55(m,2H),8.50(d，1H),7.96(dd,1H),7.47(s,1H),5.20-4.40(m,4H)，3.77-3.70(m,4H)。LC-MS(方法3):Rt=0.94min;MS(ESIpos):m/z=325[M+H]+。實(shí)施例92-[6-(4-甲基噥噪-1-基)-嘧啶-4-基]-4-吡啶-3-基-1,2-二氫-3//-吡唑-3-酮二鹽酸鹽H，C3、x2HCI將146mg(663pmol)實(shí)施例3A的化合物、115mg(552pmol)實(shí)施例6A的化合物和13mg(55pmol)樟腦-10-磺酸溶解在5ml無(wú)水乙醇中，并在回流下加熱混合物過(guò)夜。冷卻后，濃縮混合物，并通過(guò)制備HPLC(RP18柱；流動(dòng)相乙腈/水梯度，加入0.1%濃鹽酸)純化殘余物。將得到的目標(biāo)產(chǎn)物和中間體的混合物溶解在5ml無(wú)水乙醇中，加入109mg(607pmol)30%甲醇鈉甲醇溶液，并在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。然后用1M鹽酸中和混合物并濃縮，并通過(guò)制備HPLC(RP18柱；流動(dòng)相乙腈/水梯度，加入0.1%濃鹽酸)純化殘余物。將這次得到的目標(biāo)產(chǎn)物和中間體的混合物再次溶解在5ml無(wú)水乙醇中，加入99mg(552pmol)30%濃度甲醇鈉甲醇溶液，并在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。然后再次用1M鹽酸中和混合物并濃縮，通過(guò)制備HPLC(RP18柱；流動(dòng)相乙腈/水梯度，加入0.1%濃鹽酸)純化殘余物。得到9mg(理論值的4%)標(biāo)題化合物。JH-畫(huà)R(400MHz,DMSO-d6):5=11.1(s,1H),9.30(s,1H),8.84(d,1H),8.67(s，1H)，8.62(s,1H),8.55(d，1H)，7.93(dd,1H),7.64(s,1H)，4.62-4.50(m,2H)，3.57-3.44(m,4H),3.18-3.05(m,2H),2.81(s,3H)。LC國(guó)MS(方法1):Rt=1.97min;MS(ESlpos):m/z=338[M+H]+。實(shí)施例202-(4-幾基唾唑啉-2-基)-4-吡啶-3-基-1,2-二氫-3//-吡唑-3-酮鹽酸鹽將200mg(908pmol)實(shí)施例3A的化合物、133mg(757pmol)2-肼基會(huì)唑啉-4(3iY)-酮和18mg(76pmol)樟腦-10-磺酸溶解在5ml無(wú)水乙醇中，并在回流下加熱過(guò)夜。冷卻后，利用抽吸濾出沉淀物，用乙醚洗滌并干燥，通過(guò)制備HPLC(RP18柱；流動(dòng)相乙腈/水梯度，加入O.l%濃鹽酸)純化沉淀物。濃縮產(chǎn)物級(jí)分，加入過(guò)量的氯化氮在1,4-二喝烷中的4N溶液并再次濃縮混合物。用乙醚洗滌殘余物并千燥。得到75mg(理論值的28%)標(biāo)題化合物。^H-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=9.〗0(s,1H),8.39(d,1H),8.21(d，1H),8.08(s,1H)，8.06(d,1H),7.74(t,1H),7.59(d,1H),7.48-7.42(m,1H),7.35(t,1H)。LC-MS(方法1):Rt=2.61min;MS(ESIpos):m/z=306[M+H]+。實(shí)施例212-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-瘙二唑-2-基]-4-吡啶-3-基-1，2-二氫-3//-吡唑-3-酮鹽酸鹽將200mg(908(amol)實(shí)施例3A的化合物、159mg(757pmol)2-(4-氟苯基)-5-肼基-l,3,4-p塞二唑[對(duì)于制備，參見(jiàn)WO2001/062208]和18mg(76[imo)樟腦-10-磺酸溶解在5ml無(wú)水乙醇中，并在回流下加熱過(guò)夜。冷卻后，分離出沉淀物，濃縮濾液，用乙腈洗滌過(guò)濾器殘余物，并加入過(guò)量的氯化氫在1,4-二嗜、烷中的4N溶液。再次濃縮后，用乙醚洗滌殘余物并干燥。得到80mg(理論值的31°/。)標(biāo)題化合物。'H-畫(huà)R(400MHz,DMSO-d6):5=9.27(s,1H),8.79(d,1H),8.40(s,1H),8.37(d,IH)，8.06-8.00(m,2H),7.86(dd,m),7.43-7.36(m,2H)。LC-MS(方法1):Rt=2.80min;MS(ESIpos):m/z=340[M+H]+。實(shí)施例222-(6-笨基噠"秦-3-基)-4-吡啶-3-基-l,2-二氫-3/7-吡唑-3-酮鹽酸鹽將142mg(644nmol)實(shí)施例3A的化合物、100mg(537,1)3-肼基-6-苯基噠噪和13mg(54pmol)樟腦-10-磺酸溶解在4ml無(wú)水乙醇中，并在回流下加熱過(guò)夜。冷卻后，濃縮混合物，向殘余物中加入甲醇和乙腈的混合物，并通過(guò)加入1M鹽酸調(diào)整pH值到5。利用抽吸濾出沉淀物并干燥。得到123mg(理論值的65%)標(biāo)題化合物。ifi-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=9.40(s,1H),8.97-8.92(m,2H),8.83(d,1H),8.64(d,1H)，8.51(d,1H),8.21-8.15(m,2H),7.98(dd，1H),7.64-7.54(m,3H)。LC-MS(方法4):Rt=1.24min;MS(ESIpos):m/z=316[M+H]+。實(shí)施例232-(6-氯嘧咬-4-基)-4-吡咬-3-基-1,2-二氬-3//-吡唑-3-酉同在室溫下，在1000ml水醋酸中攪拌30.0g(207.5mmol)實(shí)施例7A的化合物和50.3g(228.3mmol)實(shí)施例3A的化合物16小時(shí)。為了進(jìn)行后處理，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，并將殘余物容納在乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌直到中性，并在減壓下濃縮有機(jī)相。將殘余物溶解在1000ml乙醇中，加入42.8ml(41.1g,228.3mmol)30%的曱醇鈉曱醇溶液并在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。然后使用1N鹽酸調(diào)整反應(yīng)混合物到pH5并攪拌16小時(shí)。濾出沉淀物，用水和乙醇洗滌過(guò)濾器殘余物并在減壓下千燥產(chǎn)物。產(chǎn)率43.5g(理論值的77%)LC-MS(方法1):R(=2.19min;MS(ESIpos):m/z=274[M+H]+;!H-麗R(400MHz,DMSO-d6):S=9.18(s,1H),8.78(s,1H)，8.70(s,m),8.20(d,1H),8.08(d,〗H),8.02(s,1H),7.22(t,1H)。實(shí)施例242-(6-羥基嘧咬-4-基)-4-吡咬-3-基-1,2-二氬-3//-吡唑-3-酮在50ml水醋酸中在沸點(diǎn)(浴溫125。C)下攪拌2.8g(19.6mmol)實(shí)施例ZA的化合物和4.3g(19.6mmol)實(shí)施例3A的化合物16小時(shí)。為了進(jìn)行后處理，濾出得到的沉淀物，用乙醚洗滌過(guò)濾器殘余物并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮濾液。將過(guò)濾器殘余物溶解在50ml乙醇中，加入18.5ml(2.7g,39.2mmol)21。/o甲醇鈉乙醇溶液并在室溫下攪拌溶液16小時(shí)。然后使用1N鹽酸調(diào)整反應(yīng)混合物到pH5并在室溫下攪拌2小時(shí)，然后濾出沉淀物，用水和乙醇洗滌過(guò)濾器殘余物并在減壓下干燥產(chǎn)物。產(chǎn)率2.0g(理論值的40%)LC-MS(方法1):Rt=1.84min;MS(ESIpos):m/z=256[M+H]+;!H-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=12.80(br.s,1H),9.18(s,1H),8.63(s,1H),8.48(d,1H),8.43(d,1H),8.34(s,1H),7.76(dd，1H)，7.22(s，1H)。實(shí)S屯例252-{6-[(2-甲氧基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-吡啶-3-基-1,2-二氫-3^-吡唑-3-酮鹽酸鹽在回流下在3ml正丁醇中攪拌100mg(0.4mmol)實(shí)施例23的化合物、64nl(55mg,0.7mmol)2-甲氧基乙胺和127(ilA^V-二異丙基乙胺(94mg，0.7mmo1)1.5小時(shí)。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上完全除去溶劑。用乙醚/甲醇攪拌殘余物，濾出沉淀物，用乙醚洗滌過(guò)濾器殘余物。在1.5ml]N鹽酸中攪拌固體并再次濃縮，在減壓下干燥產(chǎn)物。產(chǎn)率87mg(理-i侖值的68%)LC-MS(方法1):Rt=2.11min;MS(ESIpos):m/z=313[M+H]+;'H-NMR(400MHz,D20):5=8.98(s,1H),8.62(s,1H),8.47-8.32(m,1H),8.26(d,m),8.11(s,1H),7.81(t,1H),6.91(s,〗H),3.73-3.43(m,4H),3.31(s,3H)。實(shí)施例262-{6-[2-(二曱基氨基)乙氧基]嘧啶-4-基}-4-吡啶-3-基-1,2-二氫-3//-吡唑-3-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>向35pi(31mg,0.4mmol)A,，W-二甲基乙醇胺和2ml無(wú)水THF的溶液中加入99mg(0.4mmo1,60%,在礦物油中)氫化鈉，并攪拌混合物10分鐘。加入100mg(0.4mmol)實(shí)施例23的化合物(懸浮在3ml無(wú)水THF中)和6mg(0.02mmol)四正丁基碘化銨，并在室溫下攪拌混合物16小時(shí)。然后加入1N鹽酸和水，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮混合物，并在甲醇中攪拌殘余物。濾出沉淀的固體，在減壓下濃縮濾液。在乙醚中攪拌過(guò)濾器殘余物，濾出沉淀物，并通過(guò)制備HPLC(RP18柱；流動(dòng)相乙腈/水梯度，加入0.1%甲酸)進(jìn)一步純化過(guò)濾器殘余物。通過(guò)加入2ml1M鹽酸和再次濃縮將得到的目標(biāo)化合物的甲酸鹽轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。產(chǎn)率12mg(理論值的96%)LC-MS(方法1):R,=1.83min;MS(ESIpos):m/z=327〖M+H〗+;!H-N嵐(400MHz,D20):5=9.34(s,1H),8.85(d,1H),8.62(s,1H),8.54(d,1H),8.48(s,1H),8.02(dd，1H),7.73(s,1H),4.92-4.40(m,2H),3.69(t,2H)，3.01(s,6H)。實(shí)施例274-吡啶-3-基-2-[6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)嗜啶-4-基]-1,2-二氪-3//-吡唑-3-酮二鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>在3mlTHF中最初加入100mg(0.4mmol)實(shí)施例23的化合物和113mg(0.7mmol)4-吡咯烷-l-基哌啶。在單模式微波爐(EmrysOptimizer)中在12(TC下使反應(yīng)混合物反應(yīng)24分鐘。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮冷卻的反應(yīng)溶液，并通過(guò)制備HPLC(RP18柱；流動(dòng)相乙腈/水梯度，加入0.1%甲酸)色譜分離殘余物。向得到的目標(biāo)化合物的甲酸鹽中加入氯化氬在二嚅烷中的1ml4N溶液，并在室溫下攪拌混合物30分鐘。然后在減壓下濃縮懸浮液，并干燥殘余物。產(chǎn)率166mg(理論值的98/0)LC-MS(方法1):Rt=1.92min;MS(ESIpos):m/z=392[M+H]+;iH-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=11.45(s,1H),9.48-9.28(m，1H),8.88(d，1H),8.67(d,1H),8.49(d，1H),8.47(dd,1H),7.50(s,1H),3.57-3.27(m，5H)，3.21-2.93(m,3H),2.87-2.83(m,1H)，2.28-2.14(m,2H),2.08-1.68(m,6H)。實(shí)施例282-{6-[4-(2-曱氧基乙基)噥嗪-1-基]嘧啶-4-基}-4-吡啶-3-基-1,2-二氫-3//-吡唑-3-酮二鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>在3mlTH.F中最初加入100mg(0.4mmol)實(shí)施例23的化合物和113mg(0.7mmol)A[(甲氧基乙基)哌嗓。在單才莫式《敖波爐(EmrysOptimizer)中在.2CTC下使反應(yīng)混合物反應(yīng)20分鐘。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮冷卻的反應(yīng)溶液，并通過(guò)制備HPLC(RP18柱；流動(dòng)相乙腈/水梯度，加入0.1%甲酸)色鐠分離殘余物。向得到的目標(biāo)化合物的甲酸鹽中加入氯化氫在二哺烷中的lml4N溶液，并在室溫下攪拌混合物30分鐘。然后在減壓下濃縮懸浮液，并干燥殘余物。產(chǎn)率124mg(理論值的98%)LC-MS(方法8):Rt=0.82min;MS(ESIpos):m/z=382[M+H]+;'H-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=11.41(br.s,〗H),9.86(br.s,1H),9.34(s,1H),8.92(d,1H),8.70(s,1H),8.62(s，1H),8.57(d,1H),7.99(dd,1H),7.62(s，1H),3.82-3.71(m,4H),3.68-3.28(m,9H),3.26-3.10(m,2H)。實(shí)施例292-{6-[4-(二曱基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-4-吡啶-3-基-1，2-二氫-3//-吡唑-3-酮二鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>在3mlTHF中最初加入200mg(0.7mmol)實(shí)施例23的化合物和187mg(1.5mmol)4-(AK二甲基氨基)哌啶。在單模式微波爐(EmrysOptimizer)中在18(TC下使反應(yīng)混合物反應(yīng)5分鐘。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮冷卻的反應(yīng)溶液，并通過(guò)制備HPLC(RP18柱；流動(dòng)相乙腈/水梯度，加入0.1/。曱酸)色語(yǔ)分離殘余物。向得到的目標(biāo)化合物的甲酸鹽中加入氯化氫在二"惡烷中的lml4N溶液，并在室溫下攪拌混合物30分鐘。然后在減壓下濃縮懸浮液，并干燥殘余物。產(chǎn)率257mg(理-論值的80%)LC-MS(方法9):Rt=0,76min;MS(ESIpos):m/z=366[M+H]+;i關(guān)MR(400MHz,DMSO-de):S=11.32-11.05(m,1H),9.34(s,1H),9.03(br.s,1H),8.87(d,1H),8.58(s,2H),8.49(d,1H)，7.95(dd,1H),7.51(s,1H),4.62-4.58(m，1H),3.59-3.33(m,2H),3.13-3.09(m,1H),2.90-2.88(m,1H)，2.71(s,6H),2.14-2.10(m，2H),1.95-1.91(m,1H),1.69-1.67(m,1H)。使用下面的反應(yīng)條件和后處理方法由合適的原料得到下面表3中列出的化合物在單才莫式微波爐(EmrysOptimizer)中在12(TC下使1當(dāng)量的實(shí)施例23化合物在THF中與2當(dāng)量的合適胺反應(yīng)10-30分鐘。如果使用的原料為胺組分的銨鹽，則加入l當(dāng)量W，iV-二異丙基乙胺。通過(guò)在異丙醇中研磨進(jìn)行濃縮反應(yīng)混合物的各粗產(chǎn)物的純化。濾出得到的沉淀物，并用異丙醇和/或二異丙醚洗滌過(guò)濾器殘余物，得到游離堿形式的目標(biāo)產(chǎn)物(方法A)。在備選的后處理中，通過(guò)制備HPLC(RP18柱；流動(dòng)相乙腈/水梯度，加入0.1%甲酸)純化濃縮濾液或濃縮反應(yīng)溶液。然后向得到的曱酸鹽中加入氯化氫在二喁烷中的4N溶液，并在室溫下攪拌混合物30分鐘。然后在減壓下濃縮懸浮液，并干燥殘余物(方法B)。或者，將1當(dāng)量實(shí)施例23化合物和2當(dāng)量胺組分溶解在THF中并在單模式微波爐(EmrysOptimizer)中在180°C下反應(yīng)5分鐘。然后濃縮反應(yīng)混合物，并通過(guò)制備HPLC(RP18柱；流動(dòng)相乙腈/水梯度，加入0.1%甲酸)純化粗產(chǎn)物。然后向得到的目標(biāo)化合物的甲酸鹽中加入氯化氬在二喝烷中的4N溶液，并在室溫下攪拌混合物30分鐘。然后在減壓下濃縮懸浮液，并干燥殘余物(方法C)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>LC-MS(方法7):Rt=2.22min;MS(ESIpos):m/z=401[M+H]十；'H-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=9.12(s,1H),8.75(s,1H),8.53-8.46(m,3H),7.42(s,IH)，3.83-3.63(m,4H),1.73-1,54(m,6H)。實(shí)施例434-(5-溴吡啶-3-基)-2-(6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-1,2-二氫-3//-吡唑-3-酮鹽酸鹽在IO(TC下，在4ml乙醇中攪拌500mg(1.7mmol)實(shí)施例l]A的化合物、326mg(1.7mmol)實(shí)施例9A的化合物和58mg(0.3mmol)對(duì)甲苯磺酸16小時(shí)。冷卻到室溫后，加入氯化氫在二喝烷中的0.5ml4N溶液，并在室溫下攪拌混合物30分鐘濾出沉淀物，首先用乙醇洗滌，然后用乙醚洗滌，并在減壓下干燥。產(chǎn)率235mg(理論值的32%)LC-MS(方法7):Rt=1.85min;MS(ESIpos):m/z=403[M+H〗+;iH誦NMR(400MHz,DMSO-d6):5=9.12(s,1H),8.73(s,1H),8.56-8.50(m,3H),7.49(s,1H),3.75-3.67(m,8H)。實(shí)施例445-[3-氧代-2-(6-哌啶-1-基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-〗//-吡唑-4-基]吡啶-3-腈鹽酸鹽在單模式微波爐(EmrysOptimizer)中在220°C下使在2mlDMF中的100mg(0.2mmol)實(shí)施例42的化合物、20mg(0.2mmol)氰化鋅和8mg(0.007mmol)四(三苯基膦)4巴反應(yīng)總計(jì)75分鐘。冷卻到室溫后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并將殘余物容納在甲酸中，通過(guò)制備HPLC(RP18柱；流動(dòng)相乙腈/水梯度，加入0.]%甲酸到水中)純化。通過(guò)加入氯化氬在二-惡烷中的0.5ml4N溶液將得到的甲酸鹽轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽。首先用乙酸乙酯洗滌產(chǎn)物，然后用乙醚洗滌，并在減壓下干燥。產(chǎn)率22mg(理論值的25%)LC-MS(方法7):Rt=1.97min;MS(ESIpos):m/z=348[M+H]+;!H-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=9.34(s，1H),8.73-8.59(m,2H),8.54-8.37(m,2H),7.41(s,1H),3.77-3.58(m,4H)，1.75-L49(m,6H)。實(shí)施例455-[2-(6-嗎啉-4-基嘧咬-4-基)-3-氧代-2，3-二氪-1//-吡唑-4-基]吡。定-3-腈鹽酸鹽xHCI在單模式微波爐(EmrysOptimizer)中在220°C下使在2mlDMF中的100mg(0.2mmol)實(shí)施例43的化合物、20mg(0.2mmol)氰化鋅和8mg(0.007mrriol)四(三苯基膦)鈀反應(yīng)總'計(jì)105分鐘。冷卻到室溫后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并將殘余物容納在甲酸中，通過(guò)制備HPLC(RP18柱；流動(dòng)相乙腈/水梯度，加入0.1%曱酸到水中)純化。通過(guò)加入氯化氬在二喝烷中的0.5ml4N溶液將得到的甲酸鹽轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽。產(chǎn)率11.mg(理論值的1.3%)LC-MS(方法7):Rt=1.64min;MS(ESIpos):m/z=350[M+H]+;!H-NMR(400MHz，DMSO-d6):S=9.36(s,1H),8.75-8.64(m，2H),8.59-8.49(m,2H)，7.49(s，1H),3.76-3.65(m,8H)。實(shí)施例462-吡。秦-2-基-4-p比咬-3-基-l,2-二氫-3/7-吡唑-3-酮鹽酸鹽在10ml乙醇中最初加入441mg(2.0mmol)實(shí)施例12A的化合物和220mg(2.0mmol)實(shí)施例3A的化合物。加入93mg(0.4mmol)樟腦-lO-磺酸，并在回流下攪拌混合物5小時(shí)。使混合物冷卻到室溫，濾出形成的固體，并用少量乙醇洗滌一次。然后加入氯化氫在二嚅烷中的10ml4N溶液，并在室溫下攪拌混合物30分鐘。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮混合物，并在高真空下干燥殘余物。產(chǎn)率260mg(理論值的47%)LC國(guó)MS(方法1):Rt=1.93min;MS(ESIpos):m/z=240[M+H〗+;^-NMR(400MHz，DMSO-d6):S=9.70(s,1H),9.43(s,1H),9.08(d,1H),9.01(s,1H),8.70(d,1H),8.61(s,2H),8.08(dd,1H)。實(shí)施例474-吡啶-3-基-2-會(huì)喔啉-2-基-,2-二氬-3//-吡唑-3-酮鹽酸鹽在35ml乙醇中最初加入1.5g(6.8mmol)實(shí)施例3A的化合物和1.0g(6.8mmol)實(shí)施例13A的化合物。加入316mg(1.4mmol)樟腦-10-磺酸，在回流下攪拌混合物6小時(shí)。然后冷卻混合物到0。C,濾出形成的固體，并用乙醇洗滌。然后加入氯化氫在二喝烷中的0ml4N溶液，并在室溫下攪拌混合物30分鐘。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮混合物，并在高真空下干燥殘余物。產(chǎn)率470mg(理論值的21%)LC-MS(方法11):Rt=1.22min;MS(ESIpos):m/z=290[M+H]+;!H-麗R(400MHz,DMSO-d6):S=10,03(s,1H),9.45(s,1H),9.10-9.05(m,2H),8.70(d，1H)，8.14(d,1H),8.11-8.02(m,2H),7.92(dd，1H),7.85(dd,1H)。實(shí)施例484-吡咬-3-基-2-奮啉-2-基-1,2-二氬-3//-吡唑-3-酮鹽酸鹽在17.5ml乙醇中最初加入750mg(3.4mmol)實(shí)施例14A的化合物和542mg(3.4mmol)實(shí)施例3A的化合物。加入130mg(0.7mmol)對(duì)甲笨磺酸，并在回流下攪拌混合物16小時(shí)。然后使混合物冷卻并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。在6mlDMSO和10ml水的混合物中攪拌殘余物30分鐘，濾出固體并在高真空下千燥。然后加入氯化氪在二嚅烷中的10ml4N溶液，并在室溫下攪拌混合物30分鐘。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮混合物，并在高真空下干燥殘余物。產(chǎn)率750mg(理論值的65%)LC-MS(方法12):Rt=1.14min;MS(ESIpos):m/z=289[M+H]+;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>實(shí)施例492-(6-吖丁啶-1-基嘧啶-4-基)-4-吡啶-3-基-1,2-二氫-3//-吡唑-3-酮在4ml乙醇中懸浮150mg(0.5mmol)實(shí)施例23的化合物和63mgmmol)吖丁啶并在單才莫式微波爐(CEMExplorer)中在120。C下反應(yīng)40分鐘。濾出固體，用乙醇洗滌二次，每次0.5ml，并丟棄。使母液與洗滌溶液合并，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。通過(guò)制備HPLC(RP18柱；流動(dòng)相乙腈/水梯度，加入0.1%TFA)純化殘余物。合并含產(chǎn)物的級(jí)分(Fraktion)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。在乙醇中在回流下攪拌殘余物20分鐘，然后在還熱的時(shí)候?yàn)V出。在高真空下干燥得到的固體。產(chǎn)率45mg(理論值的28%)LC陽(yáng)MS(方法9):Rt=0.38min;MS(ESIpos):m/z=295[M+H]+;力-雨R(400MHz,DMSO-d6):S=9.19(s,1H),8.64(d,1H),8.45(s,1H)，8.41(d,2H),7.75(dd,1H),6.88(s，1H)，4.20(dd,4H),2.46-2.38(m,2H)。實(shí)施例502-[6-(3-羥基吖丁啶-l-基)嘧啶-4-基]-4-吡啶-3-基-l,2-二氬-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>在3mlTHF中懸浮100mg(0.4mmol)實(shí)施例23的化合物、94mg(0.7mmol)A/;A^二異丙基乙胺和80mg(0.7mmol)吖丁啶-3-醇鹽酸鹽并在單才莫式微波爐(CEMExplorer)中在120。C下反應(yīng)20分鐘。然后加入2ml乙醇，并在單模式微波爐(CEMExplorer)中再次使混合物反應(yīng)20分鐘。然后在單模式微波爐(CEMExplorer)中使混合物首先在120°C下再反應(yīng)60分鐘，然后在175。C下反應(yīng)60分鐘。然后通過(guò)制備HPLC(RP18柱；流動(dòng)相乙腈/水梯度，加入0.1。/。TFA)直接分離混合物。合并含產(chǎn)物的級(jí)分并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，在高真空下干燥殘余物。然后在氯化氫在二喁烷中的5ml4N溶液中攪拌殘余物30分鐘。濾出固體，用叔丁基曱醚洗滌并在高真空下干燥。產(chǎn)率26mg(理論值的20%)LC-MS(方法7):Rt=0.92min;MS(ESIpos):m/z=311[M+H]+;'H-NMR(400固z,DMSO嚇5=9.25(s，1H),8.84(d,1H),8.50-8.42(m,3H),7.94(dd，]H),6.93(s,1H)，4.70-4.62(m,1H),4.43(dd，2H)，3.95(dd,2H)。實(shí)施例512-[6-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)嘧啶-4-基]-4-吡啶-3-基-1,2-二氬-3//-吡唑-3-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>在3ml乙醇中懸浮100mg(0.4mmol)實(shí)施例23的化合物、94mg(0.7mmol)A〈W-二異丙基乙胺和95mg(0.731mmol)3,3-二氟吖丁啶鹽酸鹽，并在單模式微波爐(CEMExplorer)中在120°C下反應(yīng)40分鐘。然后除去溶劑，并將殘余物容納在6mlDMSO中。通過(guò)過(guò)濾除去未溶解的組分，并通過(guò)制備HPLC(RP18柱；流動(dòng)相乙腈/水梯度，加入0.1%TFA)純化得到的溶液。合并含產(chǎn)物的級(jí)分并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，在高真空下干燥殘余物。然后在氯化氪在二嗜烷中的5ml4N溶液中攪拌殘余物30分鐘。濾出固體，用叔丁基甲醚洗滌并在高真空下干燥。產(chǎn)率64mg(理論值的44%)LC-MS(方法7):Rt=.13min;MS(ESIpos):m/z=331[M+H]+;'H-NMR(400MHz，DMSO-d6):S=9.32(s,1H),8.91(d,1H),8.68(s，1H),8.60-8.53(m,2H),7.97(dd,1H),7.26(s，1H),4.66(dd,4H)。實(shí)施例52{1-[6-(5-氧代-4-"比啶-3-基-2,5-二氫-1//-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]口丫丁啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>將200mg(0.7mmol)實(shí)施例23的化合物和252mg(1.5mmol)吖丁啶-3-基氨基甲酸叔丁酯懸浮在6ml乙醇中并在單沖莫式微波爐(CEMExplorer)中在12(TC下反應(yīng)40分鐘。濾出形成的固體，用乙醇洗滌二次，每次0.5ml乙醇，并在高真空下干燥。產(chǎn)率227mg(理論值的76%)LC-MS(方法9):Rt=0.72min;MS(ESIpos):m/z=410[M+H]+;力-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=9.05(s,1H),9.45(s,1H),9.40(s,1H),9.32(d,1H),8.20(d,IH)，7.67(d,IH)，7.36(dd,1H),4.55-4.45(m,1H),4.35(t,2H),3.98-3.91(m,2H),1.40(s,9H)。實(shí)3fe例532-[6-(3-氨基吖丁啶-1-基)嘧啶-4-基]-4-吡啶-3-基-1,2-二氫-3//-吡唑-3-酮雙三氟乙酸鹽將200mg(0.5mmol)實(shí)施例52的化合物溶解在5ml二氯曱烷中，加入111mg(1.0mmol)TFA,并在室溫下攪拌混合物18小時(shí)。再加入U(xiǎn)0g(9.8mmol)TFA,并在室溫下再次攪拌混合物5小時(shí)。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮混合物，并在二氯甲烷中連續(xù)攪拌殘余物二次，每次加入5ml二氯曱烷，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上再次濃縮。按照相同方式，然后在叔丁基甲醚中攪拌混合物二次，在曱醇中一次，最后在高真空下干燥殘余物。產(chǎn)率249mg(理論值的95%)LC-MS(方法7):Rt=0.72min;MS(ESIpos):m/z=310[M+H〗+;)H-NMR(400MHz，DMSO-d6):5=9.24(s,1H),8.71(d,IH)，8.60-8.51(m,3H),8.47(d,1H),7.77(dd,IH)，7.10(s,〗H),4.46(dd,2H),x2CF3COOH844.25-4.15(m,3H)。實(shí)3包例542-[6-(3-氨基吖丁啶--基)嘧啶-4-基]-4-吡啶-3-基-1,2-二氫-3//-吡唑-3-酮二鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>在氯化氬在二喝烷中的10ml4N溶液中攪拌278mg(0.5mmol)實(shí)施例53的化合物30分鐘。然后濾出固體，用叔丁基甲醚洗滌二次，每次0.5ml,并在高真空下干燥。產(chǎn)率188mg(理論值的95%)LC-MS(方法7):Rt=0.74min;MS(ESIpos):m/z=310[M+H]+;^-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=9.29(s,]H),8.89-8.75(m，4H)，8.59(s，1H),8.55(s，1H),8.51(d,1H),7.95(dd，1H),7.10(s,1H),4.50-4.42Cm,2H),4.28-4.20Cm，3H)。實(shí)施例552-(6-{[6-(二乙基氨基)己基]氨基}嘧啶-4-基)-4-吡啶-3-基-1，2-二氪-3//-吡唑-3-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>將2.7g(10.0mmol)實(shí)施例23的化合物溶解在60ml正丁醇中并提供作為儲(chǔ)備溶液。開(kāi)始加入17rng(0.1mmol)tV,W-二乙基己烷-1,6-二胺，并連續(xù)加入600pl(0.1mmol)上述儲(chǔ)備溶液和35y1(26mg,0.2mmol)〃W-二異丙基乙胺(H加ig-堿)。在120。C下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。為了進(jìn)行后處理，蒸發(fā)正丁醇。將殘余物容納在DMSO中并過(guò)濾。通過(guò)制備LC-MS(方法13)純化濾液。在減壓下濃縮產(chǎn)物級(jí)分，并干燥殘余物。產(chǎn)率3mg(理論值的7%)LC-MS(方法13):Rt=1.24min;MS(ESIpos):m/z=410[M+H]+。類(lèi)似于實(shí)施例55的操作步驟，由0.1mmo1實(shí)施例23的化合物和O.lmmol合適的胺制備表4中列出的化合物表4<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>實(shí)施例882-[6-(3-苯基丙氧基)嘧啶-4-基]-4-吡啶-3-基-1,2-二氫-3//-吡唑-3-酮將2.3g(10.0mmol)實(shí)施例23的化合物溶解在30mlTHF中并提供作為儲(chǔ)備溶液。向14mg(0.1mmol)3-苯基丙-l-醇在300THF中的溶液中加入5mg(0.1mmol)氫化鈉(60。/。，在礦物油中)，并在室溫下振蕩混合物10分鐘。加入300(0.1mmol)上述儲(chǔ)備溶液和2mg(0.1mmol)四正丁基碘化銨后，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。為了進(jìn)行后處理，蒸發(fā)溶劑。將殘余物容納在DMSO中并過(guò)濾。通過(guò)制備LC-MS(方法13)純化濾液。在減壓下濃縮產(chǎn)物級(jí)分，并干燥殘余物。產(chǎn)率4mg(理論值的10%)LC-MS(方法13):Rt=1.85min;MS(ESIpos):m/z=374[M+H]+。類(lèi)似于實(shí)施例88的操作步驟，由O.lmmol實(shí)施例23的化合物和O.lmmol合適的醇制備表5中列出的化合物表5<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>實(shí)施例1002-{6-[(吖丁啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}-4-吡啶-3-基-1,2-二氫-3&吡唑-3-酮二鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>步驟a):3-({[6-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2,5-二氫-1//-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯在6ml乙醇中最初加入300mg(1.1mmol)實(shí)施例23的4匕合物。力口入408mg(2.2mmol)3-(氨基甲基)吖丁啶-l-甲酸叔丁酯，并在單模式微波爐(CEMExplorer)中使混合物開(kāi)始時(shí)在120"C下反應(yīng)40分鐘，然后在15(TC下再反應(yīng)40分鐘。然后濾出固體，用甲醇洗滌二次并丟棄，使洗滌溶液與母液合并。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮它們，并通過(guò)制備HPLC(RP18柱；流動(dòng)相乙腈/水梯度)純化殘余物。合并含產(chǎn)物的級(jí)分并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到354mg殘余物，根據(jù)LC-MS和lH-NMR,其相應(yīng)于純度約50%的標(biāo)題化合物，并可原樣進(jìn)一步反應(yīng)。步驟b):2-{6-[(吖丁啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}-4-吡啶-3-基-1,2-二氫-3//-吡唑-3-酮二鹽酸鹽在3ml二氯曱烷中開(kāi)始時(shí)加入301mg上面得到的中間體，在室溫和攪拌下加入1.1ml(14.2mmol)TFA,并在室溫下攪拌混合物30分鐘。然后用甲醇稀釋反應(yīng)混合物并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。重新加入甲醇，再次濃縮混合物，并重復(fù)這種過(guò)程二次。然后在室溫下在叔丁基甲醚中攪拌殘余物30分鐘，濾出固體，并在高真空下干燥。然后通過(guò)制備HPLC(RP18柱；流動(dòng)相乙腈/水梯度，向水中加入0.1%TFA)純化殘余物。合并含產(chǎn)物的級(jí)分并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。在氯化氫在二嗜烷中的4ml4N溶液中攪拌殘余物30分鐘。濾出固體并在高真空下干燥。產(chǎn)率29mg(理論值的18%)LC-MS(方法7):Rt=0.21min;MS(ESIpos):m/z=324[M+H]+;'H-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=10.36(s,1H)，9.33(s,1H),8.89(d1H),8.81(s,1H),8.72(s,1H),8.56(d,1H),8.50(br.s,3H)，8.03(s,1H),7.94(dd,1H),4.40(dd,1H),4.30(dd,1H)，3.70-3.60(m,2H),3.02-2.92(m2H)，2.75-2.65(m,1H)。B.藥理學(xué)活性評(píng)價(jià)縮寫(xiě)DMEMDulbecco改性Eagle培養(yǎng)基FCS胎牛血清TMB3,3',5,5'-四甲基聯(lián)苯胺Tris三(羥基甲基)氨基曱烷1.測(cè)定HIF-脯氨酰-4-羥化酶抑制劑活性和選擇性的體外試驗(yàn)].a)HIF-脯氨酰羥化酶的活性抑制羥基化HIF特異性結(jié)合到vonHippel-Lindau蛋白-延伸蛋白B-延伸蛋白C復(fù)合物(VBC復(fù)合物)上。只有當(dāng)HIF在保存的脯氨?；媳涣u基化時(shí)才發(fā)生這種相互作用。它是HIF-脯氨酰羥化酶活性的生物化學(xué)測(cè)定的基礎(chǔ)。試馬全4妄如下所述進(jìn)行[OehmeF.,JonghausW.，Narouz-OttL.,HuetterJ.,FlammeI.,^wa/.J5/oc/w肌330(1),74-80(2004)]:用阻斷劑酪蛋白培養(yǎng)涂有NeutrAvidinHBC的透明％-孔微量滴定板(Pierce)。然后用每孔每次200pl洗滌緩沖液(50mMTris,pH7.5,100mMNaCl,10%(v/v)阻斷劑酪蛋白，0.05%(v/v)Tween20)洗滌板三次。在100|xl洗滌緩沖液中加入濃度為400nM的肽生物素-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL(Eurogentec,4102Seraing,比利時(shí))。這種肽用作脯氨酰羥基化的底物并結(jié)合到微量滴定板上。在培養(yǎng)60分鐘后，用洗滌緩沖液洗滌板三次，用在阻斷劑酪蛋白中的lmM生物素培養(yǎng)30分鐘，然后用洗滌緩沖液再洗滌三次。為了進(jìn)行脯氨酰羥化酶反應(yīng)，用包含脯氨酰羥化酶的細(xì)胞溶解產(chǎn)物培養(yǎng)結(jié)合到板上的肽底物1-60分鐘。反應(yīng)在室溫下在lOOpil反應(yīng)緩沖液(20mMTris,pH7.5,5mMKC1,1.5mMMgCl2，1|iM-1mM2-酮戊二酸，10|iMFeS04,2mM抗壞血酸)中進(jìn)行。反應(yīng)混合物此外包含各種濃度的要被試驗(yàn)的脯氨酰羥化酶抑制劑。優(yōu)選但不排他性地使用濃度在1nM和100pM之間的實(shí)纟全物質(zhì)。通過(guò)用洗滌緩沖液洗涂板三次終止反應(yīng)。對(duì)于脯氨酰羥基化的定量測(cè)定，加入在80pi結(jié)合緩沖液(50mMTris,pH7.5,120mMNaCl)中既包含來(lái)自E.coli的硫氧還蛋白又包含VBC復(fù)合物的融合蛋白。15分鐘后，加入來(lái)自兔的多克隆抗硫氧還蛋白抗體在結(jié)合緩沖液中的10pl溶液。又一個(gè)30分鐘后，加入結(jié)合到辣根過(guò)氧化物酶上的抗兔免疫球蛋白在結(jié)合緩沖液中的10|_11溶液。在室溫下培養(yǎng)30分鐘后，用洗滌緩沖液洗滌板三次以便除去未結(jié)合的VBC復(fù)合物和抗體。為了測(cè)定結(jié)合的VBC復(fù)合物的數(shù)量，用TMB培養(yǎng)板15分鐘。通過(guò)加入100pi1.M錄u酸結(jié)束顯色反應(yīng)。通過(guò)測(cè)量450nm處的光學(xué)密度確定結(jié)合的VBC復(fù)合物的數(shù)量。它與肽底物中的羥基化脯氨酸的數(shù)量成比例?；蛘撸Y(jié)合到銪(PerkinElmer)上的VBC復(fù)合物可用于脯氨酰羥基化的檢測(cè)。在這種情況下，通過(guò)時(shí)間分辨焚光確定結(jié)合的VBC復(fù)合物的數(shù)量。用["S]-蛋氨酸標(biāo)記的VBC復(fù)合物的使用也是可以的。對(duì)此，可通過(guò)在網(wǎng)織紅細(xì)胞溶解產(chǎn)物中體外轉(zhuǎn)錄-翻譯來(lái)制備放射性標(biāo)記VBC復(fù)合物。實(shí)施方案例在這個(gè)試驗(yàn)中抑制HIF-脯氨酰羥化酶的活性，ICso值S30pM。實(shí)施方案例的典型IC5o值再現(xiàn)在下面的表1中表1<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>l.b)細(xì)胞功能體外試驗(yàn)借助重組細(xì)胞系量化根據(jù)本發(fā)明的化合物的活性。細(xì)胞最初來(lái)源于人肺癌細(xì)胞系(A549，ATCC:AmericanTypeCultureCollection,Manassas,VA20108,USA)。在人工最小啟動(dòng)子控制下用包含北美螢火蟲(chóng)熒光素酶(尸/w"wws;少rafeLuciferase)(下文中稱(chēng)為熒光素酶)報(bào)道基因的載體以穩(wěn)定方式轉(zhuǎn)染試驗(yàn)細(xì)胞系。最小啟動(dòng)子由在TATA框上游的二個(gè)缺氧反應(yīng)單元組成[OehmeF.,EllinghausP.，KolkhofP.,SmithT.J.,RamakrishnanS.,HiitterJ.,Schramm!Vf.,FlammeI.,萬(wàn)zocAe淤.Commit.296(2),343-9(2002)]。在缺氧(例如在1%氧氣存在下培養(yǎng)24小時(shí))影響下或在非選擇性加雙氧酶抑制劑(例如濃度為100的去鐵胺、濃度為100的氯化鈷或濃度為1mM的N-草酰甘氨酸二乙酯)作用下，試驗(yàn)細(xì)胞系產(chǎn)生熒光素酶，其可借助合適的生物發(fā)光i式劑(例如Steady-GloLuciferaseAssaySystem,PromegaCorporation,Madison,WI53711,USA)和合適的光度計(jì)檢測(cè)并量化。試驗(yàn)過(guò)程:在試-瞼前一天，將細(xì)胞涂覆(ausplattieren)在384或1536孔微量滴定板中精確計(jì)算數(shù)量的培養(yǎng)基(DMEM,10%FCS,2mM谷氨酰胺)中并保持在細(xì)胞培養(yǎng)箱(96%大氣濕度，5%v/vC02，37°C)中。在試驗(yàn)?zāi)翘?，將試?yàn)底物以漸進(jìn)(abgestuft)濃度加入到培養(yǎng)基中。在用作負(fù)對(duì)照的批次中不向細(xì)胞中加入試驗(yàn)物質(zhì)。作為測(cè)定細(xì)胞對(duì)抑制劑敏感性的正對(duì)照，加入最終濃度為100^M的例如去鐵胺。在轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)物質(zhì)到微量滴定板的孔內(nèi)后6-24小時(shí)，在光度計(jì)中測(cè)量得到的光信號(hào)。利用測(cè)量值繪制劑量效應(yīng)關(guān)系曲線，其用作確定半-最大有效濃度(稱(chēng)為ECso值)的基礎(chǔ)。l.c)基因表達(dá)修飾的細(xì)胞功能體外試驗(yàn)為了研究用實(shí)驗(yàn)物質(zhì)處理后人細(xì)胞系中特異性mRNA表達(dá)的修飾，在6或24孔板上培養(yǎng)以下細(xì)胞系人肝癌細(xì)胞(HUH,JCRBCellBank,Japan),人胚胎腎成纖維細(xì)胞(HEK/293,ATCC,Manassas,VA20108,USA),人宮頸癌細(xì)胞(HeLa,ATCC,Manassas,VA20108,USA)，人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC,Cambrex，EastRutherford,NewJersey07073，USA)。加入實(shí)驗(yàn)物質(zhì)24小時(shí)后，用磷酸鹽-緩沖鹽水洗滌細(xì)胞，使用合適的方法(例如Trizo^試劑，InvitrogenGmbH，76131Karlsruhe,德國(guó))由它們得到總RNA。對(duì)于典型的分析實(shí)驗(yàn)，將1pg按照這種方式得到的總RNA的每一種用DNaseI消解并使用合適的逆轉(zhuǎn)錄酶反應(yīng)(ImProm-IIReverseTranscriptionSystem,PromegaCorporation,Madison,WI537]1，USA)翻譯成互補(bǔ)DNA(cDNA)。在聚合酶鏈反應(yīng)每種情況下都使用2.5%按照這種方式得到的cDNA批次。使用ABIPrism7700序列檢測(cè)儀器(AppliedBiosystems,Inc.)借助實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)[TaqMan-PCR;HeidC.A.,StevensJ.，LivakK.J.,WilliamsP.M.,G，meto.6(10),986-94(〗996)]研究要被研究的基因的mRNA表達(dá)水平。這里使用的引物4采4十組合借助PrimerExpress1.5Software(AppliedBiosystems,Inc.)來(lái)產(chǎn)生。具體地，研究了紅細(xì)胞生成素、碳酸酐酶(Carboanhydrase)IX、乳酸脫氫酶A和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的mRNA。根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)導(dǎo)致人源細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)基因的mRNA的顯著的依劑量增加。2.用于檢測(cè)心血管系統(tǒng)中作用的體內(nèi)試驗(yàn)2.a)基因表達(dá)改變的體內(nèi)試驗(yàn)通過(guò)咽喉探針(Schlundsonde)給藥口服、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)將溶解在合適溶劑中的試驗(yàn)化合物給藥至小鼠或大鼠。典型劑量為每次給藥0.1、0.5、1、5、10、20、50、100和300mg物質(zhì)每kg體重。對(duì)照動(dòng)物只接受溶劑。在給藥實(shí)驗(yàn)物質(zhì)4、8或24小時(shí)后，用過(guò)劑量異氟烷和隨后折斷頸部殺死動(dòng)物并取出要被研究的器官。在液氮中快速冷凍器官部分。按照B丄a)所述由器官部分得到總RNA并將其翻譯成cDNA。使用ABIPrism7700測(cè)序儀(AppliedBiosystems,Inc.)借助實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)[TaqMan-PCR;HeidC.A.,Stevens丄，LivakK丄，WilliamsP.M.,6(10),986-94(1996)]研究要被研究基因的mRNA表達(dá)水平。與安慰劑對(duì)照相比，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)導(dǎo)致口服或腸胃外給藥后腎中紅細(xì)胞生成素mRNA顯著的依劑量增加。2.b)血清中紅細(xì)胞生成素水平測(cè)定每天為小鼠或大鼠腹膜內(nèi)或口服給藥在合適溶劑中的實(shí)驗(yàn)物質(zhì)一次或二次。典型劑量為每次給藥0.1、0.5、1、5、10、20、50、IOO和300mg物質(zhì)每kg體重。安慰劑對(duì)照動(dòng)物只接受溶劑。在給藥前和最后一次給藥物質(zhì)后4小時(shí)，在短暫麻醉下從動(dòng)物眶后靜脈叢或尾靜脈取50pl血。通過(guò)加入肝素鋰使血液不凝結(jié)。通過(guò)離心得到血漿。借助紅細(xì)胞生成素-ELISA(QuantikinemouseEpoImmunoassay,R&DSystems,Inc.，Minneapolis,USA)按照生產(chǎn)商指示測(cè)定血漿中的紅細(xì)胞生成素含量。借助為小鼠紅細(xì)胞生成素確定的基準(zhǔn)測(cè)量將測(cè)量值轉(zhuǎn)化成pg/ml。與起始值和安慰劑對(duì)照相比，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)在口服和腸胃外給藥后導(dǎo)致血漿紅細(xì)胞生成素的顯著的依劑量增加。2.C)周?chē)杭?xì)胞組成的測(cè)定每天為小鼠或大鼠腹膜內(nèi)或口服給藥在合適溶劑中的實(shí)驗(yàn)物質(zhì)一次或二次，保持?jǐn)?shù)天。典型劑量為每次給藥0.1、0.5、、5、10、20、50、100和300mg物質(zhì)每kg體重。對(duì)照動(dòng)物只接受溶劑。在研究結(jié)束時(shí)，在短暫麻醉下從動(dòng)物眶后靜脈叢或尾靜脈取血液并通過(guò)加入檸檬酸鈉使其不凝。在合適的電子測(cè)量裝置中測(cè)定血液樣品中紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板的濃度。借助用適合這個(gè)目的的染色液(KABELabortechnik,Niimbrecht)染色的血涂片通過(guò)每種情況下1000個(gè)紅細(xì)胞的顯微鏡篩選測(cè)定網(wǎng)織紅細(xì)胞的濃度。為了測(cè)定血細(xì)胞比容，借助血細(xì)胞比容毛細(xì)管從眶后靜脈叢取血液，并在適合該目的的離心機(jī)中離心毛細(xì)管后人工讀出血細(xì)胞比容值。與起始值和安慰劑對(duì)照相比，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)在口服和腸胃外給藥后導(dǎo)致血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和網(wǎng)織紅細(xì)胞的顯著的依劑量增加。C.藥物組合物的實(shí)施方案例根據(jù)本發(fā)明的化合物可被轉(zhuǎn)變成如下的藥物制劑片劑組成100mg根據(jù)本發(fā)明的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(天然)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP25)(BASF,Ludwigshafen，德國(guó))和2mg硬脂酸鎂。片劑重量212mg。直徑8mm，曲率半徑12mm。制備用PVP在水中的5%溶液(質(zhì)量/質(zhì)量)將根據(jù)本發(fā)明的化合物、乳糖和淀粉的混合物造粒。干燥后，使顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。用常規(guī)壓片機(jī)(針對(duì)上面片劑形式)擠壓這種混合物。使用15kN的擠壓力作為擠壓的建議值?？煽诜o藥的懸浮液組成1000mg根據(jù)本發(fā)明的化合物，1000mg乙醇(96%),400mgRhodigel(黃原膠，F(xiàn)MC，Pennsylvania,USA)和99g水。10ml口服懸浮液對(duì)應(yīng)于lOOmg根據(jù)本發(fā)明的化合物的單次劑量。制備將Rhodigel懸浮在乙醇中，并將根據(jù)本發(fā)明的化合物加入到懸浮液中。在攪拌下加入水。攪拌混合物大約6小時(shí)直到Rhodigel溶脹結(jié)束?？煽诜o藥的溶液組成500mg根據(jù)本發(fā)明的化合物，2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液對(duì)應(yīng)于〗00mg根據(jù)本發(fā)明的化合物的單次劑量。制備將根據(jù)本發(fā)明的化合物在攪拌條件下懸浮在聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。持續(xù)攪拌操作直到根據(jù)本發(fā)明的化合物的溶解完全。i.v.溶液將根據(jù)本發(fā)明的化合物以低于飽和溶解度的濃度溶解在生理學(xué)可接受溶劑(例如等滲鹽水、5%葡萄糖溶液和/或30%PEG400溶液)中。對(duì)溶液進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾并轉(zhuǎn)移到無(wú)菌且無(wú)熱原的注射容器中。權(quán)利要求1.具有式(I)的化合物和其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物其中R1代表具有下式的雜芳基其中*代表到二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點(diǎn)，A在每次單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)代表C-R4或N，其中至多二個(gè)環(huán)成員A同時(shí)代表N，和E在每次單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)代表C-R5或N，其中至多二個(gè)環(huán)成員E同時(shí)代表N，R2代表具有以下式的雜芳基其中#代表到二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點(diǎn)，G在每次單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)代表C-R6或N，J代表O、S或N-R7，L在每次單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)代表C-R8或N，其中至多二個(gè)環(huán)成員L同時(shí)代表N，和M在每次單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)代表C-R9或N，其中總計(jì)一個(gè)或二個(gè)環(huán)成員M代表N，其中R4、R6、R8和R9相同或不同，并且在每種單獨(dú)情況下，彼此獨(dú)立地代表氫或選自以下中的取代基鹵素，氰基，硝基，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-至10-元雜環(huán)烷基，苯基，5-或6-元雜芳基，-C(＝O)-R10，-C(＝O)-OR11，-C(＝O)-NR12R13，-O-C(＝O)-R14，-O-C(＝O)-NR15R16，-NR17-C(＝O)-R18，-NR19-C(＝O)-OR20，-NR21-C(＝O)-NR22R23，-NR24-SO2-R25，-SO2-R26，-SO2-NR27R28，-OR29，-SR30和-NR31R32，其中(i)就(C1-C6)-烷基而言，可被選自以下中的相同或不同基團(tuán)一取代至三取代鹵素，氰基，氧代，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-至10-元雜環(huán)烷基，苯基，5-或6-元雜芳基，-C(＝O)-R10，-C(＝O)-OR11，-C(＝O)-NR12R13，-O-C(＝O)-R14，-O-C(＝O)-NR15R16，-NR17-C(＝O)-R18，-NR19-C(＝O)-OR20，-NR21-C(＝O)-NR22R23，-NR24-SO2-R25，-SO2-R26，-SO2-NR27R28，-OR29，-SR30和-NR31R32，其中就最后提到的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基而言，在每種情況下可被選自以下的相同或不同取代基取代至多三次鹵素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基，(ii)就(C3-C7)-環(huán)烷基、4-至10-元雜環(huán)烷基、苯基和5-或6-元雜芳基而言，在各種情況下可被選自以下的相同或不同基團(tuán)一取代至三取代(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，鹵素，氰基，氧代，-C(＝O)-R10，-C(＝O)-OR11，-C(＝O)-NR12R13，-O-C(＝O)-R14，-O-C(＝O)-NR15R16，-NR17-C(＝O)-R18，-NR19-C(＝O)-OR20，-NR21-C(＝O)-NR22R23，-NR24-SO2-R25，-SO2-R26，-SO2-NR27R28，-OR29，-SR30和-NR31R32，其中就最后提到的烷基而言，可被選自以下的相同或不同取代基取代最多三次鹵素，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-至7-元雜環(huán)烷基，苯基和/或5-或6-元雜芳基，(iii)R10、R11、R12、R14、R15、R18、R20、R22、R25、R26、R27、R29、R30和R31彼此獨(dú)立地在每次單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)代表選自以下的基團(tuán)氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-至7-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或6-元雜芳基，其中就(C3-C7)-環(huán)烷基、4-至7-元雜環(huán)烷基、苯基和5-或6-元雜芳基而言，在每種情況下可被以下中的相同或不同取代基取代最多三次鹵素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C6)-烷基可被以下中的相同或不同取代基一取代至三取代鹵素，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基-氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-至7-元雜環(huán)烷基，苯基和/或5-或6-元雜芳基，其中就最后提到的雜環(huán)烷基而言，可被(C1-C4)-烷基中的相同或不同取代基取代最多二次，(iv)R13、R16、R17、R19、R21、R23、R24、R28和R32彼此獨(dú)立地在每次單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)代表選自氫和(C1-C6)-烷基中的基團(tuán)，其中(C1-C6)-烷基可被以下中的相同或不同取代基一取代至三取代鹵素，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基，和/或其中(v)R12和R13、R15和R16、R17和R18、R19和R20、R21和R22、R22和R23、R24和R25、R27和R28以及R31和R32在每種情況下成對(duì)地與它們連接的原子可形成5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)，其可被以下中的相同或不同取代基一取代至三取代鹵素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基，R5在每種單獨(dú)情況下彼此獨(dú)立地表示氫或選自以下中的取代基鹵素，氰基，硝基，(C1-C6)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲氧基，氨基，一-(C1-C6)-烷基氨基，二-(C1-C6)-烷基氨基，羥基羰基和(C1-C6)-烷氧基羰基，和R7代表氫或選自以下的取代基(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-至7-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或6-元雜芳基，其中(i)就(C1-C6)-烷基而言，可被選自以下中的相同或不同基團(tuán)一取代至三取代鹵素，氰基，氧代，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-至7-元雜環(huán)烷基，苯基，5-或6-元雜芳基，-C(＝O)-R10，-C(＝O)-OR11，-C(＝O)-NR12R13，-O-C(＝O)-R14，-O-C(＝O)-NR15R16，-NR17-C(＝O)-R18，-NR19-C(＝O)-OR20，-NR21-C(＝O)-NR22R23，-NR24-SO2-R25，-SO2-R26，-SO2-NR27R28，-OR29，-SR30和-NR31R32，其中最后提到的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基就其本身而言在每種情況下可被選自以下中的相同或不同取代基取代最多三次鹵素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基，和(ii)(C3-C7)-環(huán)烷基、4-至7-元雜環(huán)烷基、苯基和5-或6-元雜芳基就它們本身而言可在每種情況下被選自以下中的相同或不同基團(tuán)一取代至三取代(C1-C6)-烷基，鹵素，氰基，氧代，-C(＝O)-R10，-C(＝O)-OR11，-C(＝O)-NR12R13，-O-C(＝O)-R14，-O-C(＝O)-NR15R16，-NR17-C(＝O)-R18，-NR19-C(＝O)-OR20，-NR21-C(＝O)-NR22R23，-NR24-SO2-R25，-SO2-R26，-SO2-NR27R28，-OR29，-SR30和-NR31R32，其中最后提到的烷基就其本身而言可被以下中的相同或不同取代基取代最多三次鹵素，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-至7-元雜環(huán)烷基，苯基和/或5-或6-元雜芳基，其中(a)R10、R11、R12、R14、R15、R18、R20、R22、R25、R26、R27、R29、R30和R31彼此獨(dú)立地在每次單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)代表選自以下中的基團(tuán)氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-至7-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或6-元雜芳基，其中(C3-C7)-環(huán)烷基、4-至7-元雜環(huán)烷基、苯基和5-或6-元雜芳基就其本身而言，在每種情況下可被以下中的相同或不同取代基取代至多三次鹵素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基，和(C1-C6)-烷基可被以下中的相同或不同取代基一取代至三取代鹵素，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C7)-環(huán)烷基，4-至7-元雜環(huán)烷基，苯基和/或5-或6-元雜芳基，(b)R13、R16、R17、R19、R21、R23、R24、R28和R32彼此獨(dú)立地在每次單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)代表選自氫和(C1-C6)-烷基中的基團(tuán)，其中(C1-C6)-烷基可被以下中的相同或不同取代基一取代至三取代鹵素，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基，和/或(c)R12和R13、R15和R16、R17和R18、R19和R20、R21和R22、R22和R23、R24和R25、R27和R28以及R31和R32在每種情況下成對(duì)地與它們連接的原子一起可形成5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)，其可被以下中的相同或不同取代基一取代至三取代鹵素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基，和R3代表氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基。2.如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物和其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中W代表下式的雜芳基其中*代表到二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點(diǎn)，和R4A和R犯相同或不同，并彼此獨(dú)立地代表氫或選自以下中的取代基氟，氯，溴，氰基，(C廣C6)-烷基，羥基，(Ci-C6)-烷氧基，三氟甲氧基，氨基，一-(CrQ)-烷基氨基，二-(CrC6)-烷基氨基，羥基羰基和(d-C6)-烷氧基羰基，其中提到的(C廣C6)-烷基就其本身而言，可被以下中的相同或不同取代基取代至多三次氟，氯，溴，氰基，羥基，三氟甲氧基，(CrQ)-烷氧基，氨基，一-(d-C4)-烷基氨基，二-(d-O0-烷基氨基，羥基羰基和/或(CrC4)-烷氧基羰基，R"代表具有下式的雜芳基弁其中#代表到二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點(diǎn)，G在每種情況下代表CM^或N，其中二個(gè)環(huán)成員G中不超過(guò)一個(gè)代表N，J代表O或S,M在每種情況下代表C-W或N，其中二個(gè)環(huán)成員M中的一個(gè)代表N和另一個(gè)代表C-R9,其中116和R9在每種獨(dú)立情況下都彼此獨(dú)立地代表氳或選自以下中的取代基氟，氯，溴，氰基，(C-Q;)-烷基，(C3-Ce)-環(huán)烷基，4-至6-元雜環(huán)烷基，笨基，5-或6-元雜芳基，-C(K))-OR11，-C(=0)-NR12R13,-0-C(=0)-Rl4，-0-C(O)-NR15Rl6，-NR17-C(=0)-R18,-NR19-C(=0)-OR20,-NR21-C(=0)-NR22R23,-NR24-S02-R25，-OR29-p-NR31R32,其中(z)(Ci-C6)-烷基就其本身而言，可被選自以下中的相同或不同基團(tuán)一取代至三取代氟，氯，溴，氰基，(C3-C6)-環(huán)烷基，4-至6-元雜環(huán)烷基，苯基，5-或6-元雜芳基，-C(-O)-OR11,-C(=0)-NR12R]3，-O-C(-O)-R14，-0-C(=0)-NR15R16,-NR17-C(=0)-R1S,-NR^C^CO-OR20，-NR21-C(=0)-NR22R23,-NR24-S02-R25,-OR29和其中最后提到的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基就它們本身而言在每種情況下可被以下中的相同或不同取代基取代至多二次氟，氯，溴，氰基，(C廣C0-烷基，三氟甲基，羥基，(C廣Q)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(d-C0-烷基氨基，二-(d-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(d-C4)-烷氧基羰基，(/'/)(C3-C6)-環(huán)烷基、4-至6-元雜環(huán)烷基、苯基和5-或6-元雜芳基就它們本身而言在每種情況下可被以下中的相同或不同取代基一取代或二取代氟，氯，溴，氰基，(d-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C廣CO-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(CrQ)-烷基氨基，二-(C廣C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(d-C4)-烷氧基羰基，(,孝11、R12、R14、R15、R18、R20、R22、R25、R29和R31彼此獨(dú)立地在每次單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)代表選自氬、(C、-Q0-烷基、(C:、-C6)-環(huán)烷基、4_至6-元雜環(huán)烷基、苯基和5-或6-元雜芳基中的基團(tuán)，其中(QrC6)-環(huán)烷基、4-至6-元雜環(huán)烷基、苯基和5-或6-元雜芳基就它們本身而言在每種情況下可被以下中的相同或不同取代基取代至多三次氟，氯，溴，氰基，(d-Q)-烷基，三氟甲基，羥基，(C-C4)-烷氧基，三氟曱氧基，氧代，氨基，一-(d-C4)-烷基氨基，二-(C!-GO-烷基氨基，羥基羰基和/或(C,-C4)-烷氧基羰基，和(d-C6)-烷基可被以下中的相同或不同取代基一取代至三取代氟，氯，溴，氰基，羥基，三氟甲氧基，(C廣C4)-烷氧基，氨基，一-(C廣C4)-烷基氨基，二-(d-Q)-烷基氨基，羥基羰基，(d-Q)-烷氧基羰基，(CrC6)-環(huán)烷基，4-至6-元雜環(huán)烷基，苯基和/或5-或6-元雜芳基，R13、R6、R17、R19、R21、R23、R"和R32彼此獨(dú)立地在每次單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)代表選自氬和(CrQ)-烷基中的基團(tuán)，其中(C廣C6)-烷基可被以下中的相同或不同取代基一取代或二取代氟，氯，溴，氰基，羥基，三氟甲氧基，(d-CO-烷氧基，氨基，一-(C廣CO-烷基氨基，二-(C!-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(C]-C4)-烷氧基羰基，和/或其中(v)R!2和R13、R'5和R16、R"和R18、R"和R20、R"和R22、R22和R23、R24和R25以及R31和R32在每種情況下成對(duì)地與它們連接的原子一起可形成5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)，該5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)可被以下中的相同或不同取代基一取代或二取代氟，氯，溴，氰基，(C!-CO-烷基，三氟甲基，羥基，(C!-Q)-烷氧基，三氟曱氧基，氧代，氨基，一-(CrC))-烷基氨基，二-(C!-d)-烷基氨基，羥基羰基和/或(CrC))-烷氧基羰基，和RS代表氫或選自以下中的取代基氟，氯，溴，氰基，(CVC6)-烷基，羥基，(C廣C6)-烷氧基，三氟甲氧基，氨基，一-(d-QO-烷基氨基，二-(d-C6)-烷基氨基，羥基羰基和(CrCe)-烷氧基羰基，和W代表氫或甲基。3.如權(quán)利要求1或2所述的式(I)的化合物和其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R'代表下式的雜芳基或其中*代表到二氳吡唑啉酮環(huán)的連接點(diǎn)和R"代表氫、氟、氯、溴、氰基、(C廣C4)-烷基、三氟甲基、羥基甲基、(d-Q)-烷氧基、三氟甲氧基、羥基羰基或(Q-CO-烷氧基羰基，W代表下式的雜芳基R9、其中#代表到二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點(diǎn)和R9代表氫、氟、氯、溴、氰基、(d-C4)-烷基、三氟甲基、羥基、(d-CO-烷氧基、三氟甲氧基、氨基、一-(C,-C4)-烷基氨基、二-(CVC4)-烷基氨基、羥基羰基、(d-Q)-烷氧基羰基、4-至6-元雜環(huán)烷基、苯基或5-或6-元雜芳基，其中(d-CO-烷基就其本身而言可被羥基、(Q-CO-烷氧基或氨基取代，和4-至6-元雜環(huán)烷基、苯基和5-或6-元雜芳基就它們本身而言在每種情況下可#>乂下中的相同或不同取代基一取代或二取代氟，氯，溴，氰基，(d-C4)-烷基，三氟曱基，羥基，(C廣Q)-烷氧基，三氟曱氧基，氧代，氨基，一-(CrCO-烷基氨基，二-(d-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(d-C4)-烷氧基羰基，和W代表氫。4.如權(quán)利要求1或2所述的式(I)的化合物和其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中W代表下式的雜芳基其中*代表到二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點(diǎn)，和W代表氫、氟、氯、溴、氰基、(CVC4)-烷基、三氟曱基、羥基曱基、(d-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、羥基羰基或(d-C4)-烷氧基羰基，R"代表下式的雜芳基其中#代表到二氫吡唑啉酮環(huán)的連接點(diǎn)和R6、R"和R化相同或不同，并彼此獨(dú)立地代表氫或選自以下中的取代基氟，氯，溴，氰基，(C,-C4)-烷基，三氟甲基，羥基，(C-C4)-烷氧基，三氟曱氧基，氨基，一-(C!-C4)-烷基氨基，二-(d-Ct)-烷基氨基，羥基羰基，(C,-C4)-烷氧基羰基，4-至6-元雜環(huán)烷基，苯基和5-或6-元雜芳基，其中(C廣C4)-烷基就其本身而言可被羥基、(d-Cj)-烷氧基或氨基取代，和4-至6-元雜環(huán)烷基、苯基和5-或6-元雜芳基就它們本身而言可在每種情況下被以下中的相同或不同取代基一取代或二取代氟，氯，溴，氰基，(C廣C0-烷基，三氟甲基，羥基，(C廣C0-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(CrCO-烷基氨基，二-(d-C4)-烷基氨基，羥基羰基和/或(d-C4)-烷氧基羰基，和W代表氫。5.—種制備如權(quán)利要求1-4中限定的式(I)的化合物的方法，特征在于使式(II)的化合物與式(III)的化合物在惰性溶劑中，視需要在酸存在下，反應(yīng)得到式(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中W和RS具有權(quán)利要求1-4中給出的含義，和ZM戈表甲基或乙基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中112具有權(quán)利要求1-4中給出的含義，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(IV)其中Z1、R1、112和113具有上面給出的含義，式(IV)的化合物已經(jīng)在這些反應(yīng)條件下或在隨后的反應(yīng)步驟中在堿作用下環(huán)化成式(I)的化合物，并且式(I)的化合物視需要與合適的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸被轉(zhuǎn)化成它們的溶劑化物、鹽和/或鹽的溶劑化物。6.—種制備如權(quán)利要求1-4中限定的其中W代表氫的式(I)的化合物的方法，特征在于開(kāi)始時(shí)使式(V)的化合物與式(VI)的化合物縮合得到式(VII)的化合物，(V),其中Ri具有權(quán)利要求1-4中給出的含義，和ZW《表曱基或乙基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中ZZ代表甲基或乙基，(vn),其中Z!和I^具有上面給出的含義，然后使式(VII)的化合物在酸存在下與式(III)的化合物反應(yīng)得到式(IV-A)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中112具有權(quán)利要求1-4中給出的含義,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中Z1、R'和I^具有上面給出的含義，在堿;用下環(huán)化成其中W代表氫的式(I)的化i物?？?、''7.如權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所限定的化合物，用于治療和/或預(yù)防疾病。8.如權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所限定的化合物的用途，用于制備用以治療和/或預(yù)防心血管疾病、心機(jī)能不全、貧血、慢性腎病和腎機(jī)能不全的藥物。9.一種藥物，包括如權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所限定的化合物和惰性非毒性藥學(xué)合適助劑。10.—種藥物，包括如權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所限定的化合物和選自以下中的一種或多種其它活性成分ACE抑制劑，血管緊張素Jl受體拮抗劑，(3-受體阻斷劑，鉤拮抗劑，PDE-抑制劑，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，利尿劑，阿司匹林，鐵補(bǔ)充物，維生素B12和葉酸補(bǔ)充物，他汀類(lèi)藥，洋地黃(地高辛)衍生物，肺瘤化療藥和抗生素。11.如權(quán)利要求9或10所述的藥物，用于治療和/或預(yù)防心血管疾病、心機(jī)能不全、貧血、慢性腎病和腎機(jī)能不全。12.—種治療和/或預(yù)防人和動(dòng)物中心血管疾病、心機(jī)能不全、貧血、慢性腎病和腎機(jī)能不全的方法，使用有效量的至少一種如權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所限定的化合物或如權(quán)利要求9-11中任何一項(xiàng)所限定的藥物。全文摘要本申請(qǐng)涉及新型的取代二氫吡唑啉酮衍生物、它們的制備方法、它們用于治療和/或預(yù)防疾病的用途和它們用于制備治療和/或預(yù)防疾病尤其是心血管和血液疾病和腎病的藥物以及促進(jìn)傷口愈合的用途。文檔編號(hào)C07D401/14GK101541785SQ200780039842公開(kāi)日2009年9月23日申請(qǐng)日期2007年10月17日優(yōu)先權(quán)日2006年10月26日發(fā)明者F·奧梅,F·斯托爾,H·威爾德,H·貝克,I·弗拉梅,J·-K·埃古登,J·舒馬歇爾,K·塞德,M·杰斯克,M·阿克巴巴,P·科爾克霍夫申請(qǐng)人:拜耳先靈制藥股份公司