專利名稱：：吡咯并三嗪激酶抑制劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及可用作抗癌劑的新型化合物。本發(fā)明還涉及在治療諸如癌癥之類的增殖性疾病中使用該化合物的方法，以及涉及含有該化合物的藥物組合物。
背景技術：
：原肌球蛋白相關激酶(Trk)是由TrkA、TrkB和TrkC三個家族成員組成的受體酪氨酸激酶家族。Trks以高度親和性結合于神經(jīng)營養(yǎng)蛋白家族配體并調節(jié)由神經(jīng)營養(yǎng)蛋白家族配體誘導的信號轉導，該配體的原型成員為祌經(jīng)生長因子(NGF)、腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3、-4和-5(NT-3、NT-4和NT-5)。此外，缺乏酶活性的共受體p75己被確定，其以低親和性結合所有的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白(NTs)并且調節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白的信號發(fā)送。通過小鼠的基因破壞研究已明確了Trks和它們的配體在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的關鍵作用。特別是，TrkA-NGF相互作用顯示為與介導疼痛信號轉導有關的某些周圍祌經(jīng)元群體的生存的必要條件。除了Trk信號轉導的這些發(fā)育重要性以外，還證明了該受體及其信號傳導途徑在某些惡性腫瘤中的破壞作用。特別值得注意的是報道NGF以及TrkA受體激酶的異常表達關系到人前列腺癌和胰管腺癌(pancreaticductaladrenocarcinoma)的發(fā)育和發(fā)展和激活急性骨髓性白血病(AML)、甲狀腺和乳腺癌中的Trks的染色體重排以及預測為結腸腫瘤中組成性激活的受體點突變。除了這些激活機制之外，提高的Trk受體和配體也已在多種腫瘤類型中報道，所述腫瘤類型包括多發(fā)性骨髓瘤、黑素瘤、成神經(jīng)細胞瘤、卵巢癌和胰腺癌。祌經(jīng)營養(yǎng)蛋白及它們相應的Trk受體亞型已被顯示，對惡性細胞發(fā)揮多種多效性應答，其包括增強的腫瘤侵襲性和趨化性、激活凋亡、刺激克隆生長和改變的細胞形態(tài)學。這些效應已在前列腺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、結腸癌、惡性黑素瘤、肺癌、成膠質細胞瘤、胰類癌和包括維爾母斯腫瘤、成神經(jīng)細胞瘤和成神經(jīng)管細胞瘤在內的很多種兒科和神經(jīng)外胚層來源的腫瘤中觀察到。神經(jīng)營養(yǎng)蛋白和它們的受體亞型也通過涉及癌細胞和周圍實質和間質組織的自分泌或旁分泌機制與這些癌癥相關。此外，由前列腺癌癥轉移導致的骨痛明顯或顯著減弱的減輕目前也已通過利用抗-NGF抗體實現(xiàn)。總之，在多種腫瘤類型中Trk信號轉導的致瘤特性使Trk受體信號轉導的調節(jié)成為在不同的惡性腫瘤中潛在有吸引力的治療干預點。受體酪氨酸激酶(RTKs)在生化信號傳導通過細胞質膜中是重要的。這些跨膜分子特征上由細胞外配體結合結構域組成，所述結構域通過質膜中的片段連接到細胞內酪氨酸激酶結構域。一般而言，RTKs通過配體誘導的寡聚化和特定的細胞內底物諸如PLCy、PI3激酶、ras和raf/MEK/Erkl的酪氨酸自磷酸化被激活。酪氨酸激酶活性對于通過這類受體的信號轉導是絕對必要條件。RTKs的Trk家族通常在肺、乳腺、胰腺和前列腺癌以及某些類型的急性骨髓性白血病和先天纖維肉瘤中表達。相信Trk的酪氨酸激酶活性促進細胞增殖機制的不受調節(jié)的激活。相信，TrkA、TrkB或TrkC激酶的抑制劑——單個或聯(lián)合地——對一些最常見的癌癥有效，諸如腦瘤、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭部癌癥、頸部癌癥、食管癌、前列腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、卵巢瘤、婦科癌、甲狀腺癌和某些類型的血液惡性腫瘤。發(fā)明詳述本發(fā)明提供式I的化合物、使用這些化合物的藥物組合物以及使用這些化合物的方法。依照本發(fā)明，公開了式I的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，符號具有以下的含義，并且對于每一個獨立地選擇R'是氫、垸基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)垸基、芳基或取代芳基；R2是垸基、取代烷基、環(huán)垸基、取代環(huán)烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、環(huán)烷基垸基、取代環(huán)烷基垸基、芳基烷基、取代芳基垸基、雜環(huán)基烷基、取代雜環(huán)基烷基、-0^1^:)11-取代烷基、-(cH2)n-芳基、-((^112)11-取代芳基、-(CH2)n-取代雜芳基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-NH2、-(0112)-8-垸基或-502垸基，其中的兩個可被連接到相同的環(huán)碳上；n為0、1、2、3或4;或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。在另一個實施方式中，本發(fā)明包括式n的化合物，其中HN'NNH(II)其屮，W是烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、環(huán)垸基垸基、取代環(huán)烷基垸基、芳基烷基、取代芳基烷基、雜環(huán)基烷基、取代雜環(huán)基烷基、-(CH2)n-取代烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-取代芳基、-(CH2)n-取代雜芳基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-NH2、-((^92)-8-烷基或-802烷基，其中的兩個可被連接到相同的環(huán)碳原子上；以及n為0、1、2、3或4;或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。本發(fā)明的化合物包括以下N2-(5-環(huán)丙基-lH-吡唑-3-基)-N4-((lS)-l-(4-氟苯基)乙基)卩比咯并[2，l-y][l，2，4]三嗪-2,4-二胺、N2-(5-環(huán)丙基吡唑-3-基)-N4-((15>l-甲基戊基)卩比咯并[2,l-y][l，2,4]三嗪-2,4-二胺、N4-(1-芐基-3-吡咯烷基)-N2-(5-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,l-y][l,2，4]三嗪-2,4-二胺、N4-(3-環(huán)丙基陽IH-吡唑-5-基)-N2-((lS)-l-苯乙基)吡咯并[2,l-f][l，2,4]三嗪-2,4-二胺、N4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-((lR)-l-苯乙基)吡咯并[2,l-f][l,2，4]三嗪-2，4-二胺、N4-((16>1-(4-氟苯基)乙基)-N2-(5-甲基-吡唑-3-基)口比咯并[2,l-y][l，2,4]三嗪-2,4-二胺、N氣環(huán)庚基-N、(5-環(huán)丙基-l/Z-吡唑-3-基)卩比咯并[2,l:/][l,2,4]三嗪-2,4-二胺、N氣(環(huán)己基甲基)-N、(5-環(huán)丙基-l/7-吡唑-3-基)吡咯并[2，l:/][1，2，4]三嗪-2，4-二胺、N4-((1-環(huán)己基乙基)-N2-(5-環(huán)丙基-1//-吡唑-3-基)吡咯并[2，1-/][1,2,4]三嗪-2,4-二胺、或其藥學上可接受的鹽。以下是可用于說明書中的術語的定義。除非另外被說明，本文提供的基團或術語的最初定義將單獨或作為其它基團的一部分適用于整個說明書中的該基團或術語。本文使用的術語"取代"含義是在指定的原子上的任意一個或更多個氫被選自所示的基團取代，條件是不超過指定原子的正常價，并且取代基產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。當取代基為酮類時(即=0)，則原子上的2個氫被取代。酮類取代基不會出現(xiàn)在芳香部分上。本文使用的環(huán)雙鍵是在兩個相鄰的環(huán)原子間形成的雙鍵(例如C=C、C二N或N^N)。當任何變量(例如113)在化合物的任何部分或分子式中出現(xiàn)一次以上時，其每次出現(xiàn)的定義與其每一其它出現(xiàn)的定義無關。因此，例如，如果基團顯示被0-2個R3取代，那么所述基團可任選地被多達兩個R3基團取代并且每次出現(xiàn)的113獨立地選自R3的定義。還有，取代基和/或變量的組合是允許的，只要這樣的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。當結合取代基的鍵被顯示橫跨連有兩個環(huán)內原子的鍵時，則該取代基可以被結合到環(huán)上的任意原子。當取代基被列出為沒有表明該取代基被結合到給定分子式的化合物的其它部分所經(jīng)由的原子時，那8么該取代基可以通過在該取代基內的任意原子結合。取代基和/或變量的組合是允許的，只要該組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。在其中本發(fā)明的化合物上存在氮原子(例如胺)的情況下，通過采用氧化劑處理(例如MCPBA和/或過氧化氫)，這些氮原子可被轉化為N-氧化物(氮氧化物)，以提供本發(fā)明的其它化合物。因此，所有顯示的和要求權利保護的氮原子被認為覆蓋了顯示的氮及其N-氧化物(N—0)衍生物。術語"烷基"指1-20個碳原子的直鏈或支鏈的未取代烴基，優(yōu)選1至7個碳原子。表述"低級烷基"指1到4個碳原子的未取代烷基。術語"取代垸基"指被例如一到四個取代基取代的烷基基團，所述取代基諸如，鹵、羥基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基垸基氨基、其中2個氨基取代基選自烷基、芳基或芳烷基的二取代胺；烷?；被⒎减；被?、芳烷?；被?、取代烷?；被⑷〈蓟被?、取代芳烷?；被?、硫羥、烷基硫代、芳基硫代、芳基烷基硫代、烷基硫羰、芳基硫羰、芳基烷基硫羰、烷基磺酰基、芳基磺?；?、芳基烷基磺酰基、亞磺酰氨基例如S02NH2、取代亞磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰例如CONH2、取代氨基甲酰例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳基烷基或其中在氮上存在選自烷基、芳基或芳基烷基的兩個取代基的情況；垸氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、雜環(huán)基例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基及類似物，以及取代雜環(huán)基。其中值得注意的是其中的取代基上可進一步被垸基、垸氧基、芳基或芳基垸基取代。術語"鹵素"或"鹵"指氟、氯、溴和碘。術語"芳基"指在環(huán)部分內具有6到12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳烴基團，例如苯基、萘基、聯(lián)苯基和二苯基基團，其中的每個可以被取代。術語"芳氧基"、"芳基氨基"、"芳基烷基氨基"、"芳基硫代"、"芳基烷?；被?、"芳基磺?；?、"芳基烷氧基"、"芳基亞硫酰基"、"芳基雜芳基"、"芳基烷基硫代"、"芳基羰基"、"芳基鏈烯基"或"芳基烷基磺?；?分別指結合到氧；氨基；烷基氨基；硫代；烷?；被?磺?；煌檠趸?；亞硫?；?；雜芳基或取代雜芳基；烷基硫代；羰基;鏈烯基；或垸基磺?；姆蓟蛉〈蓟?。術語"芳基磺酰基氨基羰基"指結合到氨基羰基的芳基磺?；?。術語"芳氧基垸基"、"芳氧基羰基"或"芳氧基芳基"分別指結合到烷基或取代烷基；羰基；或芳基或取代芳基的芳氧基。術語"芳基烷基"指其中結合到至少一個碳原子的至少一個氫原子被芳基或取代芳基取代的垸基或取代烷基。通常的芳基烷基包括，但不限于，例如，芐基、2-苯基乙-l-基、2-苯基乙烯-l-基、萘基甲基、2-萘基乙-l-基、2-萘基乙烯-l-基、萘節(jié)基和2-萘苯基乙-l-基。術語"芳基烷氧基"指通過氧鍵結合的芳基烷基(-O-芳基烷基)。術語"取代芳基"指被例如一到四個取代基諸如垸基、取代垸基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、芳基烷基、鹵、三氣甲氧基、三氟甲基、羥基、垸氧基、烷?；⑼轷Ｑ趸?、芳氧基、芳基垸氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被⒘蛄u、垸基硫代、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰、垸氧基羰基、烷基硫羰、芳基硫羰、芳基磺酰基胺、磺酸、烷基磺?；?、亞磺酰氨基、芳氧基及類似物取代的芳基基團。所述取代基可以進一步被羥基、鹵、院基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基或芳基烷基取代。術語"雜芳基"指任選地被取代的芳香基團，例如，其為4到7元單環(huán)、7到11元雙環(huán)或10到15元三環(huán)的環(huán)體系，具有至少一個雜原子和至少一個含碳原子的環(huán)，例如吡啶、四唑、吲唑。術語"鏈烯基"指具有一到四個雙鍵的2到20個碳原子的直鏈或支鏈烴基，優(yōu)選2到15個碳原子，且最優(yōu)選2至8個碳原子。術語"取代鏈烯基"指被例如一至兩個取代基諸如鹵、羥基、烷氧基、垸?；⑼轷Ｑ趸?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被?、硫羥、烷基硫代、垸基硫羰、烷基磺?；喕酋０被?、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰、取代氨基甲酰、胍基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基以及類似物取代的鏈烯基基團。10術語"炔基"指具有一至四個三鍵的2至20個碳原子的直鏈或支鏈烴基，優(yōu)選2至15個碳原子，且最優(yōu)選2至8個碳原子。術語"取代炔基"指被例如取代基取代的炔基基團，所述取代基諸如鹵、羥基、垸氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、浣基氨基、二烷基氨基、垸?；被⒘蛄u、垸基硫代、烷基硫羰、垸基磺?；喕酋０被?、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰、取代氨基甲酰、胍基和雜環(huán)基，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯垸基、吡啶基、嘧啶基以及類似物。術語"環(huán)垸基"指任選被取代的、飽和的環(huán)狀烴環(huán)體系，優(yōu)選含有1至3個環(huán)和每個環(huán)3至7個碳，其可以進一步與不飽和CVC7碳環(huán)稠合。示例性的基團包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二垸基和金剛烷基。示例性的取代基包括一個或更多個如上所述的烷基基團或一個或更多個如上所述為烷基取代基的基團。術語"雜環(huán)"、"雜環(huán)的"和"雜環(huán)基"指任選被取代的、完全飽和或不飽和的、芳香或非芳香環(huán)狀基團，例如其為4至7元的單環(huán)、7至11元的雙環(huán)或10至15元的三環(huán)的環(huán)體系，在至少一個含碳原子的環(huán)內具有至少一個雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基團的每個環(huán)可以具有1、2或3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中所述氮和硫雜原子也可以任選地被氧化并且所述氮雜原子還可以任選地被季銨化。雜環(huán)基團可以被連接在任何雜原子或碳原子上。示例性的單環(huán)雜環(huán)基團包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧雜環(huán)丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、P惡唑基、囉唑烷基、異噁唑垸基、異tt唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑垸基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、嗯二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、高哌嗪基、2-氧代高哌嗪基、2-氧代吡咯垸基、2-氧氮雜罩基、氮雜罩基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、13-二氧戊環(huán)和四氫-1,1-二氧噻吩基、二瞎烷基、異噻唑垸基、硫雜環(huán)丁烷基(thietanyl)、硫雜環(huán)丙烷基、三嗪基和三唑基及類似物。11示例性的雙環(huán)雜環(huán)基團包括2，3-二氫-2-氧代-lH』引哚基、苯并噻唑基、苯并嗨唑基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹螺啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃吡啶基(例如呋喃[2，3-c]吡啶基、呋喃[3，l-b]吡啶基]或呋喃[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、苯并異噻唑基、苯并異隨唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊二烯基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、二氫苯并噻喃基砜、二氫苯并吡喃基、二氫吲哚基、吲唑基、異苯并二氫吡喃基、異二氫吲哚基、1,5-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并三嗪基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基以及類似物。示例性的取代基包括一個或更多個如上所述的垸基或芳基烷基基團或一個或更多個以上所描述為垸基取代基的基團。還包括較小的雜環(huán)基，例如環(huán)氧化物和氮丙啶。術語"碳環(huán)"或"碳環(huán)基"指穩(wěn)定的、飽和的、部分飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的包含3-12個原子的經(jīng)環(huán)。特別是，其包括包含5或6個原子的單環(huán)或包含9或IO個原子的雙環(huán)。合適的值包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、二氫茚基和四氫萘基。當其涉及本文中的"碳環(huán)"或"碳環(huán)基"時，術語"任選被取代的"表示碳環(huán)可以在一個或更多個可取代的環(huán)位置上被一個或更多個獨立地選自以下的基團取代烷基(優(yōu)選低級烷基)、烷氧基(優(yōu)選低級垸氧基)、硝基、單垸基氨基(優(yōu)選低級烷基氨基)、二烷基氨基(優(yōu)選二[低級]烷基氨基)、氰基、鹵、鹵烷基(優(yōu)選三氟甲基)、浣?；?、氨基羰基、單烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、垸基酰氨基(優(yōu)選低級烷基酰氨基)、烷氧基垸基(優(yōu)選低級烷氧基[低級]垸基)、烷氧基羰基(優(yōu)選低級垸氧基羰基)、垸基碳酰氧基(優(yōu)選低級烷基碳酰氧基)和芳基(優(yōu)選苯基)，所述芳基任選被鹵、低級烷基和低級烷氧基基團取代。術語"雜原子"應包括氧、硫和氮。術語"烷基砜"指-RkS(K))2Rk，其中Rk是烷基或取代烷基。術語"氧代"指二價基=0。術語"氨基甲酸基"指基團-OC(-0)NH2。術語"酰胺"指基團-C(=0)NH2。[OO41]術語"氨磺酰"指基團-S02NH2。術語"取代酰胺"、"取代氨磺酰"或"取代氨基甲酸基"分別指至少一個氫被選自以下的基團取代的酰胺、氨磺?；虬被姿峄榛⑷〈?、鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)垸基和取代環(huán)垸基。取代酰胺，例如指基團-C一0)NR"11111，其中l(wèi)T和Rn獨立地選自H、垸基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)垸基和取代環(huán)烷基，條件是Rm或Rn中至少一個是被取代的部分。取代磺胺，例如指基團S02NR。Rp，其中R。和RP獨立地選自烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)垸基和取代環(huán)垸基，條件是R°或RP中至少一個是被取代的部分。取代氨基甲酸基，例如指基團-OC—0)NRqR「，其中Rq和Rf獨立地選自烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)烷基和取代環(huán)烷基，條件是Rq或Rr中至少一個是被取代的部分。術語"脲基"指基團-NHC(=0)NH2。術語"氰基"指基團-CN。術語"環(huán)烷基烷基"或"環(huán)烷基烷氧基"分別指結合到烷基或取代烷基；或烷氧基的環(huán)烷基或取代環(huán)烷基。術語"硝基"指基團-N(0)2。術語"硫代"指基團-SH。術語"烷基硫代"指基團-SRS，其中RS是垸基、取代烷基、環(huán)烷基、或取代環(huán)垸基。術語"硫代烷基"指基團-RtS，其中，Rt是垸基、取代垸基、環(huán)垸基、或取代環(huán)垸基。術語"烷基磺酰基"指基團-S^O)2R"，其中R"是烷基、取代垸基、環(huán)垸基或取代環(huán)垸基。術語"烷基亞硫酰基"指基團-S(K))RV，其中RV是烷基、取代烷基、環(huán)烷基或取代環(huán)烷基。術語"羧基"指基團-C(O)OH。術語"羧基垸氧基"或"垸氧基羰基烷氧基"分別指結合到烷氧基上的羧基或烷氧基羰基。術語"烷氧基羰基"指基團-CH))ORW，其中RW是垸基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)垸基、芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基。術語"芳基垸氧基羰基"指結合到烷氧基羰基的芳基或取代芳基。術語"烷基碳酰氧基"或"芳基碳酰氧基"指基團-OC^O)RX，其中RX分別是烷基或取代烷基，或芳基或取代芳基。術語"氨基甲酰"指基團-OC(=0)NH2、-OC(=0)NHRx和/或-OC(=0)NRyRz，其中Ry和Rz獨立地選自烷基和取代垸基?；鶊F-NRCKD)RS指其中W選自氫、低級垸基和取代低級垸基以及W選自氫、烷基、取代烷基、烷氧基、氨基烷基、取代氨基垸基、烷基氨基、取代垸基氨基、芳基和取代芳基的基團。術語"羰基"指C(=0)。術語"垸基羰基"、"氨基羰基"、"烷基氨基羰基"、"氨基垸基羰基"、或"芳基氨基羰基"分別指結合到羰基上的垸基或取代垸基；氨基；烷基氨基或取代烷基氨基；氨基烷基或取代氨基烷基；或芳基氨基。術語"氨基羰基芳基"或"氨基羰基烷基"分別指結合到芳基或取代芳基；或烷基或取代垸基的氨基羰基。術語"磺?；?指基團S(=0)2。術語"亞硫?；?指S(=0)。術語"羧基烷基"指結合到羧基上的烷基或取代垸基。式I化合物可以形成鹽，所述鹽也在本發(fā)明的范圍內。盡管其它的鹽也可用于例如分離或純化本發(fā)明的化合物，但是優(yōu)選藥學上可接受的(即無毒的、生理上可接受的)鹽。式I的化合物可以與諸如納、鉀和鋰的堿金屬，與諸如鈣和鎂的堿土金屬，與諸如二環(huán)己胺、三丁胺、吡啶的有機堿和諸如精氨酸、賴氨酸及類似物的氨基酸形成鹽。該鹽可如本領域的技術人員所知而形成。式I的化合物可以與多種有機和無機酸形成鹽。所述鹽包括與鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、馬來酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的鹽和各種其它的鹽(例如，硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、安息香酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽及類似物)。該鹽可如本領域的技術人員已知的那樣形成。此外，兩性離子("內鹽")可以被形成。本發(fā)明化合物的所有立體異構體都考慮在內，以混合物或以純的或基本上純的形式。依照本發(fā)明的化合物的定義包含所有可能的立體異構體及其混合物。其非常特別地包含具有特定活性的外消旋形式和分離的光學異構體。所述外消旋形式可以通過物理方法拆分，諸如，例如分級結晶、非對映異構體衍生物的分離或結晶或通過手性柱層析法分離。單獨的光學異構體可以采用常用的方法從外消旋體中得到，諸如，例如與旋光活性酸形成鹽，然后進行結晶。式I的化合物還可以具有前藥的形式。由于前藥已知提高藥物的許多期望性質(例如溶解性、生物利用度、生產(chǎn)等)，所以本發(fā)明的化合物可以以前藥的形式輸送。因此，本發(fā)明擬覆蓋要求保護的化合物的前藥、輸送前藥的方法和含有前藥的組合物。"前藥"擬包括任意共價結合的載體，當這種前藥被給藥予哺乳動物對象時其在體內釋放本發(fā)明的活性母體藥物。本發(fā)明的前藥以這樣的方式通過改性化合物中存在的官能團來進行制備，所述方式為該改性物通過常規(guī)操作或在體內斷裂為母體化合物。前藥包括本發(fā)明的化合物，其中羥基、氨基或巰基基團被結合到任意的基團，當本發(fā)明的前藥被給于哺乳動物對象時，其斷裂，分別形成游離的羥基、游離的氨基或游離的巰基基團。前藥的實例包括，但不限于，本發(fā)明的化合物中的醇和胺官能團的醋酸鹽、甲酸鹽和安息香酸鹽衍生物。在本領域中，眾所周知有多種形式的前藥。對于所述前藥衍生物的實例，參見a)由H.Bundgaard編寫的森-秀沒7^(T)esz'g"o/尸radn^s^(Elsevier，1985)和由K.Widder等編寫的#,學方茲Ofe^oA/"￡>K_ywo/og)^，Vol.112，p.309-396(AcamedicPress,1985);15b)由Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard編寫的y^藥沒7Y^7^7^教辨辨^rexAooA:o/Z>wgZ)&s/g"Z)eve/o戸e"f,，第五章，由H.Bundgaard編寫的"前藥的設計和應用(DesignandApplicationofProdrugs)"p.113-191(1991);以及c)H.Bundgaard，裔級藥激翰送伊論^4(iva騰dZ>wgDe/z.v"ieW—，8，1-38(1992)。應當進一步理解的是式I化合物的溶劑合物(例如水合物)也在本發(fā)明的范圍內。在本領域，溶劑化的方法已眾所周知。"穩(wěn)定的化合物"和"穩(wěn)定的結構"意思是指化合物足夠地穩(wěn)健，以經(jīng)得住從反應混合物中分離為有用純度并配制成有效的治療劑。優(yōu)選地，這些所述的化合物不含有N-鹵、S(0)2H或S(0)H基團。如本文所使用的，"進行治療"或"治療"覆蓋治療哺乳動物的疾病狀態(tài)，特別是人的疾病狀態(tài)，并且包括(a)預防疾病狀態(tài)在哺乳動物中出現(xiàn)，特別是，當該哺乳動物處于易患疾病狀態(tài)但還沒有診斷為患此病時；(b)抑制疾病狀態(tài)，g卩，阻止其發(fā)展；禾tV或(C)緩解疾病狀態(tài)，即，引起疾病狀態(tài)的消退。"治療有效量"擬包括當單獨或聯(lián)合給藥時有效的本發(fā)明化合物的量。"治療有效量"還擬包括有效抑制Trk相關的疾病和/或癥狀的要求保護的化合物聯(lián)合的量。化合物的聯(lián)合優(yōu)選協(xié)作的聯(lián)合。例如，如Chou和Talalay，A/v.Wegw/.1984，22:27-55所述，當聯(lián)合給藥吋化合物的效應大于作為單一藥劑單獨給藥時化合物的相加效應時出現(xiàn)協(xié)作效應。一般而言，在化合物的亞適濃度下，協(xié)作效應最清楚地被表明。與單一的組分相比，協(xié)作效應可以是針對較低的細胞毒性、增加的抗血栓形成效應或該聯(lián)合的一些其它有益效應而言的。本發(fā)明進一步包括含有一個或更多個本發(fā)明化合物和藥學上可接受的載體的組合物。"藥學上可接受的載體"指在本領域被通常接受的用于輸送生物活性劑至動物特別是哺乳動物的介質。在本領域普通技術人員的知識范圍內，依照許多因素，配制藥學上可接受的載體。這些因素包括，但不限于被配制的活性劑的種類和性質；要被給予含有藥劑的組合物的對象；給予組合物的擬用路徑；以及作為目標的治療適應癥。藥學上可接受的載體包括水和非水的液體介質，以及各種固體和半固體劑型。所述載體可包括除活性劑之外的許多不同的成分和添加劑，這樣的添加成分由于各種原因被包括在制劑中，例如本領域普通技術人員所熟知的活性劑的穩(wěn)定化、粘合劑等。合適的藥學上可接受的載體的描述，以及在它們的選擇中涉及的因素，在許多容易獲得的資料中被發(fā)現(xiàn)，諸如，例如iem/wgtowP/aw7acew"ca/5We"c&s，17thed.，MackPublishingCompany,Easton,PA，1985，其通過引用將其全部并入本文。應用本發(fā)明基于某些吡咯并三嗪為蛋白激酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)。更具體而言，吡咯并三嗪諸如本發(fā)明中所描述的那些抑制TRK受體家族成員的蛋白酪氨酸激酶活性。這些抑制劑將可用于治療增殖性疾病，所述增殖性疾病依賴于一個或更多個這些受體的信號轉導。所述疾病包括胰腺、前列腺、肺部、頭頸部、乳腺、結腸、卵巢的實體瘤，以及其它腫瘤類型一一包括多發(fā)性骨髓瘤、黑素瘤、成神經(jīng)細胞瘤、成膠質細胞瘤和急性骨髓性白血病。本發(fā)明還涉及在治療哺乳動物癌癥屮式I化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體，以及藥學上可接受的載體的藥物組合物。特別是，所述藥物組合物被預期用于抑制與TrkA、TrkB、TrkC、Fit-3(Fms樣激酶-3)和Tie-2相關的那些原發(fā)和再發(fā)實體瘤的生長和/或轉移，尤其是，對于它們的生長和蔓延明顯依賴于TrkA、TrkB、TrkC、Flt-3、Tie-2的那些腫瘤，其包括例如甲狀腺、乳腺、結腸、胰腺的腫瘤，或包括多發(fā)性骨髓瘤、黑素瘤、成神經(jīng)細胞瘤、成膠質細胞瘤在內的多種腫瘤類型。因此，依照本發(fā)明的另一方面，提供了式I化合物或其藥學上可接受的鹽在制造用于在溫血動物諸如人類中產(chǎn)生抗增殖效應的藥物中的用途。因此依照本發(fā)明的另一特征，提供了在需要這種治療的溫血動物如人類中產(chǎn)生抗增殖效應的方法，包括給予所述動物有效量的在上文中所定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。由于它們能夠抑制TrkA、TrkB、TrkC、Flt-3禾口Tie-2激酶，所以本發(fā)明的化合物可被用于治療包括癌癥在內的增殖性疾病。TrkA、17TrkB和TrkC受體激酶已顯示在包括甲狀腺、乳腺、結腸的腫瘤中表達和激活，并且提高的Trk受體和相應的配體也已在各種腫瘤類型，包括多發(fā)性骨髓瘤、黑素瘤、胰腺癌、成神經(jīng)細胞瘤和成膠質細胞瘤中報道。因此，可以預期TrkA、TrkB和TrkC激酶的抑制劑將在腫瘤的治療中有效，所述腫瘤依賴于從受體之一或兩個受體的信號轉導。這些化合物預期作為單一藥劑或與其它化療劑聯(lián)合(同時或相繼)具有效果，所述化療劑例如Taxof、阿霉素和順鉑。在上文中所定義的抗增殖治療可以作為單一療法應用或可以包括除本發(fā)明的化合物之外的一個或更多個其它物質和/或治療。這樣的治療可以經(jīng)由同時、相繼或分別給予治療的單個組分來實現(xiàn)。本發(fā)明的化合物還可以用于與已知的抗癌劑和細胞毒性藥劑和包括放射在內的治療聯(lián)用。如果配制成固定的劑量，這種聯(lián)合產(chǎn)品在以下描述的劑量范圍內使用本發(fā)明的化合物和在認可的劑量范圍內使用其它藥學上的活性劑。當聯(lián)合制劑不適合時，式I的化合物可以與已知的抗癌劑或細胞毒性藥劑和包括放射在內的治療相繼使用。術語"抗癌"劑包括任意的已知可用于治療癌癥的藥劑，其包括以下藥劑17a-炔雌醇、二乙基己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、丙酸甲雄烷酮、睪內酯、醋酸甲地孕酮、甲基強的松龍、甲基-睪酮、強的松龍、氟羥脫氫皮質甾醇、氯烯雌醚、羥基孕酮、4-氨基乙哌啶酮、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬(toremifene)、諾雷德(Zoladx);基質金屬蛋白酶抑制劑；諸如抗-VEGF抗體(Avastin⑧)的VEGF抑制劑和諸如ZD6474和SU6668的小分子；Vatalanib、BAY-43-卯06、SU11248、CP-547632和CEP-7055;HER1和HER2抑制劑，包括抗HER2抗體(Herceptin);EGFR抑制劑，包括吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、ABX-EGF、EMD72000、11F8和西妥昔單抗(cetuximab);諸如SB-715992、SB-743921和MKI-833的Eg5抑制劑；諸如卡奈替尼(canertinib)、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb2C4禾口GW-572016的泛Her抑制劑；Src抑制劑，例如Gleevec⑧和達沙替尼(dasatinib)(Spryce1⑧)、Casodex(比卡魯胺(bicalutamide)，AstraZeneca)、他莫昔芬；MEK-1激酶抑制劑、MAPK激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑；諸如伊馬替尼(imatinib)的PDGF抑制劑；抗血管生成劑和抗血管劑，其通過阻斷到實體瘤的血流，通過奪去它們的營養(yǎng)使癌細胞休眠；閹割，其致使雄激素依賴性癌不再增殖；非受體和受體酪氨酸激酶的抑制劑；整聯(lián)蛋白信號轉導抑制劑；作用于微管蛋白的藥劑，例如長春堿、長春新堿、長春瑞濱、長春氟寧、紫杉醇、多西紫杉醇、7-0-甲基硫代甲基紫杉醇、4-去乙?；鵢4-甲基碳酸酯紫杉醇、3'-叔-丁基-3，-N-叔-丁氧基羰基-4-脫乙?；?3'-去苯基-3'-^去苯甲?；?4-0-甲氧基羰基-紫杉醇、C-4甲基碳酸酯紫杉醇、埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、脫氧埃博霉素A、脫氧埃博霉素B、[1S-[1R*，3R*(E),7R*,10S*，11R*，12R、16S"]-7-ll-二羥基-8,8，10，12,16-五甲基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17氧雜二環(huán)[14丄0]十七垸-5，9-二酮(伊沙匹隆(ixabepilone))，[1S-[1R*,3R*(E),7R*，10S*，1lR*,12R*，16S*]]-3陽[2-[2陽(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7,1l-二羥基-8，8，10，12,16-五甲基一4-17-二氧雜二環(huán)[14丄0]-十七烷-5，9-二酮及其衍生物；CDK抑制劑、抗增殖的細胞周期抑制劑、替尼泊苷(epidophyllotoxin)、依托泊苷(etoposide)、VM-26;抗腫瘤的酶，例如，拓撲異構酶I抑制劑、喜樹堿(camptothecin)、拓撲替康(topotecan)、SN-38;丙卡巴肼(procarbazine);米托蒽醌(mitoxantrone);諸如順鉬、卡鉑和奧沙利鉑的鉑配位配合物；生物反應調節(jié)劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；甲酰四氫葉酸；替加氟(tegefor);諸如嘌呤拮抗劑的抗代謝物(例如6-硫鳥嘌呤和6-巰基嘌呤；谷氨酸拮抗劑，例如DON(AT-125;d-氧代-正亮氨酸)；核糖核苷酸還原酶抑制劑；mTOR抑制劑；以及造血生長因子。另外的細胞毒性劑包括環(huán)磷酰胺、阿霉素、柔紅霉素、米托蒽醌(mitoxanthrone)、苯丙氨酸氮芥、六甲基三聚氰胺、噻替派(thiotepa)、阿糖胞苷(cytarabin)、idatrexate、三甲曲沙(trimetrexate)、達卡巴嗪(dacarbazine)、L-天冬酰胺酶、比卡魯胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干擾素和白細胞介素。在醫(yī)學腫瘤學領域，使用不同治療形式的聯(lián)合來治療每個患有癌癥的病人是常規(guī)的實踐。在醫(yī)學腫瘤學中，除在上文中定義的抗增19殖治療之外的其它治療組成(一種或多種)可以是手術、放射療法或化學療法。所述化學療法可以涵蓋三個主要的治療劑種類(i)抗血管生成劑，其通過不同于上文中所定義的機理起作用(例如利諾胺(linomide)、整聯(lián)蛋白otvP3功能抑制劑、血管他丁(angiostatin)、雷佐生(razoxane));(ii)細胞生長抑制劑，例如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(iodoxifene))、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿納托唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane))、抗激素、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺、醋酸環(huán)丙氯地孕酮)、LHRH激動劑和拮抗劑(例如，醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林)、睪酮5a-二氫還原酶抑制劑(例如，非那司提(finasteride))、法尼基轉移酶抑制齊廿、抗侵襲劑(例如，金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他(marimastat)和尿激酶纖溶酶激活物受體功能抑制劑)和生長因子功能抑制劑(所述生長因子包括例如EGF、FGF、血小板源生長因子和肝細胞生長因子，所述抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體，例如Avastin⑧(貝伐單抗(bevacizumab))和Erbitux(西妥昔單抗)；酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；以及(iii)抗增殖的/抗腫瘤的藥物及其組合，如在醫(yī)學腫瘤學中所使用的那些，諸如抗代謝物(例如，諸如甲氨蝶呤(methotrexate)的抗葉酸劑、諸如5-氟尿嘧啶的氟嘧啶、嘌呤和腺苷類似物、阿糖胞苷)；嵌入型抗腫瘤抗生素(例如，諸如阿霉素(doxorubicin)、道諾霉素(daunomycin)、表柔比星"epimbicin)禾口依達比星(idarubicin)的蒽環(huán)類抗生素、絲裂霉素-C、放線菌素D、普卡霉素)；鉑衍生物(例如，順鉑、卡鉑)；垸化劑(例如，氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺亞硝基脲(ifosfamidenitrosoureas)、噻替派)；抗有絲分裂劑(例如，像長春新堿、長春瑞濱、長春堿和長春氟寧的長春花生物堿)和諸如Taxol(紫杉醇)、Taxoter^(紫杉萜)的紫杉烷和諸如埃博霉素類似物(伊沙匹隆)、discodermolide類似物以及艾榴塞洛素(deutherobin)類似物的更新的微管劑；拓撲異構酶抑制劑(例如，諸如依托泊苷和替尼泊苷的表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)、安吖啶、托泊替康、依立替康)；細胞周期抑制劑(例如，flavopyridols);生物反應調節(jié)劑和諸如Velcade(硼替佐米(bortezomib))的蛋白酶體抑制劑。如以上所述，本發(fā)明的式I化合物由于它們的抗增殖效應而引起關注。本發(fā)明的所述化合物預期可用于許多疾病狀態(tài)，包括癌癥、牛皮癬和類風濕性關節(jié)炎。更具體而g，式I的化合物可用于治療多種癌癥，包括(但不限于)以下癌癥-癌，包括前列腺癌、胰管腺癌、乳腺癌、結腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲狀腺癌；-中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括成神經(jīng)細胞瘤、成膠質細胞瘤和成祌經(jīng)管細胞瘤；-諸如急性骨髓性白血病(AML)的血液惡性腫瘤，以及-其它腫瘤，包括黑素瘤和多發(fā)性骨髓瘤。通常由于激酶在調節(jié)細胞增殖中的關鍵作用，抑制劑可以擔當可逆的細胞生長抑制劑，其可以用于治療任何以異常的細胞增殖為特征的疾病過程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉、祌經(jīng)纖維瘤、肺纖維化、關節(jié)炎、牛皮癬、腎小球性腎炎、血管成形術或血管手術后的再狹窄、肥厚性瘢痕形成和炎性腸病。式I的化合物特別用于治療具有酪氨酸激酶活性高發(fā)生率的腫瘤，例如前列腺、結腸、腦、甲狀腺和胰腺的腫瘤。通過給予本發(fā)明化合物的組合物(或結合物)，減輕了哺乳動物宿主的腫瘤發(fā)展。式I的化合物還可以用于治療其它癌癥疾病(例如急性骨髓性白血病)，這些疾病可能與通過諸如Flt-3(Fme樣激酶-3)、Tie-2、CDK2、VEGFR、FGFR禾PIGFR激酶的激酶運作的信號轉導通路相關。含有活性成分的本發(fā)明的藥物組合物可以為適于口服使用的形態(tài)，例如片劑、糖錠、錠劑、水或油懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑。當依照本發(fā)明的化合物被給藥于人對象時，日劑量將通常由開處方的醫(yī)師確定，劑量通常根據(jù)年齡、體重、性別和單個病人的反應以及病人癥狀的嚴重性而變化。如果配制為固定的劑量，所述組合產(chǎn)物在上述的劑量范圍內使用本發(fā)明的化合物和在其批準的劑量范圍內使用其它藥學上的活性劑或治療。當組合制劑不適合時，式I的化合物還可以與已知的抗癌或細胞毒性制劑相繼給藥。本發(fā)明并不限于給藥的次序；式I的化合物可以在給予已知的抗癌或細胞毒性劑(一種或多種)之前或之后給藥。所述化合物可以在約0.05至200mg/kg/天的劑量范圍內給藥，優(yōu)選小于100mg/kg/天，以單次劑量或2至4個分開劑量給予。生物試驗TrkA本發(fā)明的化合物抑制TrkA的酪氨酸激酶活性的能力可以在測定化合物的抑制外源性底物polyGluTyr(PGT，4:1)磷酸化的能力的試驗中使用重組酶進行測定。人的TrkA受體的激酶結構域采用桿狀病毒表達系統(tǒng)作為組氨酸(His)-融合蛋白在Sf9昆蟲細胞中表達。使用Ni-NTA親和性柱從這些細胞的溶解產(chǎn)物中純化該蛋白。在重組酶被純化之后，其通過用冷ATP溫育而激活。酶試驗在96-孔板中進行。首先將檢測化合物溶解于二甲基亞砜(DMSO)中，然后在96-孔板中連續(xù)稀釋。將連續(xù)稀釋的化合物轉移到96孔試驗板，以使在酶試驗中DMSO的最終濃度為1.64%。將所有的試驗組分稀釋在磷酸化緩沖液中(20mmMOPS、10mMMgCl2、lmMEDTA、0.015%Brij-35、0.1mg/mlBSA、0.0025%卩-巰基乙醇)。重組酶被添加到含有檢測化合物的試驗板，并且采用含有0.1mg/mlPGT、30uMATP和0,008mCi/ml"P，ATP(3000Ci/mmol)的最終濃度的底物溶液啟動反應。在3(TC下溫育1小時后，用10。/。TCA終止反應并且在4。C下溫育1小時。在己用0.1M焦磷酸鈉預浸的Unifiltei,GF/CTM濾板上過濾反應物。Microscint-2022隨后被添加到干燥的濾板，以及捕獲的"P-磷酸化PGT在微閃爍板計數(shù)器(TopCountNXTTM)上定量。檢測化合物對激酶酶活性的抑制通過閃爍的減少檢測，以及抑制50%的信號所需的化合物濃度被報告為檢驗化合物的IC5Q值TfkB本發(fā)明的化合物抑制TrkB的酪氨酸激酶活性的能力可以在測定化合物的抑制外源性底物polyGluTyr(PGT，4:1)磷酸化的能力的試驗中使用重組酶進行測定。人TrkB受體的激酶結構域(氨基酸526-838)作為組氨酸(His)-融合蛋白在昆蟲細胞中表達并且從InvitrogerT購得。酶試驗在96-孔板中進行。首先將檢測化合物溶解于二甲基亞砜(DMSO)中，然后在96-孔板中連續(xù)稀釋。將連續(xù)稀釋的化合物轉移到96孔試驗板，以使在酶試驗中DMSO的最終濃度為1.64%。將所有的試驗組分稀釋于磷酸化緩沖液(20mmMOPS、10mMMgCl2、1mMEDTA、0.015%Brij-35、0.1mg/mlBSA、0.0025%(3-巰基乙醇)。重組酶被添加到含有檢測化合物的試驗板，并且采用含有0.1mg/mlPGT、30uMATP和0.008mCi/ml33p-YATP(3000Ci/mmol)的最終濃度的底物溶液啟動反應。在30。C下溫育1小時后，用10%TCA終止反應并且在4。C下溫育1小時。在已用0.1M焦磷酸鈉預浸的Unifilte^GF/C'm濾板上過濾反應物。Microscint-20隨后被添加到干燥的濾板，以及捕獲的"P-磷酸化PGT在微閃爍板計數(shù)器(TopCountNXTTm)上定量。檢測化合物對激酶酶活性的抑制通過閃爍的減少被檢測，抑制50%的信號所需的化合物濃度被報告為檢測化合物的ICs。值。本化合物抑制TrkA和TrkB，1(350值在0.001至IO一之間。優(yōu)選的化合物具有0.001-2.5pM之間的IC5Q值。更優(yōu)選的化合物具有在0.001-0.5(iM之間的ICs。值。最優(yōu)選的化合物具有在0.001-0.1)iM之間的ICs。值。代表性的化合物在下表中被列出。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>制備方法某些式I化合物通?？梢砸勒障旅娴姆桨负捅绢I域技術人員的知識進行制備。方案1實施例1N2-(5-環(huán)丙基-lH-吡唑-3-基)-N4-((lS)-l-(4-氟苯基)乙基)卩比咯并[2,1-/][1,2，4]三嗪-2,4-二胺1A.2-氯-N-(3-環(huán)丙基-lH-吡唑-5-基)卩比咯并[l,2-幻[l,2,4]三嗪-4-胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>將在i陽PrOH(15mL)中的2,4-二氯吡咯并[l,2:/][l,2,4]三嗪(1.5g，5.3mmol)溶液用3-環(huán)丙基-1//-妣唑-5-胺(657mg，5.3mmol)和DIEA(0.92mL，5.3mmol)處理。在環(huán)境溫度下將反應物攪拌過夜，然后過濾。濾餅用冷的i-PrOH洗滌并且在真空下干燥，以提供作為固體的1A(1.3g，90%)。HPLCtR=3.301min(YMCS5CombiscreenODS4.6x50mm、含0.2。/。H3PO4的10-90%含水甲醇、4min梯度洗脫、在220nm處監(jiān)測)。[M+H]+=275.37。IB.N2-(5-環(huán)丙基-lH-吡唑-3-基)-N4-((lS)-l-(4-氟苯基)乙基)吡咯并[2,1-/][1,2，4]三嗪-2,4-二胺的制備將2-氯-N-(3-環(huán)丙基-lH-吡唑-5-基)卩比咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪-4-胺1A(200mg，0.74mmol)和OS)-l-(4-氟苯基)乙胺(0.5mL)的混合物在微波安全試管(10mL)中于12(TC下使用300W持續(xù)功率加熱50分鐘。反應物用MeOH(1.5mL)稀釋并利用制備型反相HPLC純化，以提供作為固體的標題化合物(220mg，40%)。HPLCtR=3.093min(YMCS5ODS4.6x50mm、含0.2%H3PO4的10-卯％含水甲醇、4min梯度洗脫、在220nm處檢測)。[M+H+]=378.36。表l中的下述化合物利用實施例l中描述的方法合成。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>權利要求1.式I的化合物其中R1是氫、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、芳基或取代芳基；R2是烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、取代環(huán)烷基烷基、芳基烷基、取代芳基烷基、雜環(huán)基烷基、取代雜環(huán)基烷基、-(CH2)n-取代烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-取代芳基、-(CH2)n-取代雜芳基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-S-烷基或-SO2烷基，其中的兩個可以被連接到相同的環(huán)碳原子；以及n為0、1、2、3或4；或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。2.式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R2是烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、取代環(huán)烷基烷基、芳基垸基、取代芳基烷基、雜環(huán)基烷基、取代雜環(huán)基烷基、-(CH2V取代烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-取代芳基、-(CH2)n-取代雜芳基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-NH2、-(012)1^-垸基或-802烷基，其中的兩個可以被連接到相同的環(huán)碳原子；以及n為0、1、2、3或4;或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。3.化合物，其選自N2-(5-環(huán)丙基-lH-吡唑-3-基)-N4-((lS)-l-(4-氟苯基)乙基)口比咯并[2，l-y][l,2，4]三嗪-2,4-二胺，N2-(5-環(huán)丙基吡唑-3-基)-N4-((15>l-甲苯基)吡咯并[2，l:/][l，2,4]三嗪-2，4-二胺，N4-(l-節(jié)基-3-吡咯烷基)-N2-(5-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2，l-y][l,2,4]三嗪-2,4-二胺，N4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-((lS)-l-苯乙基)吡咯并[2,l-f][l，2,4]三嗪-2,4-二胺，N4-(3-環(huán)丙基-IH-吡唑-5-基)-N2-((lR)-l-苯乙基)吡咯并[2，l-f][l,2，4]三嗪-2,4-二胺，N4-((ii_(4-氟苯基)乙基)-N2-(5-甲基-吡唑_3-基)卩比咯并[2，l-y][l,2,4]三嗪-2,4-二胺，N、環(huán)庚基-N、(5-環(huán)丙基-l/Z-吡唑-3-基)卩比咯并[2，l:/][l,2，4]三嗪-2,4-二胺，N4-(環(huán)己基甲基)-^-(5-環(huán)丙基-1//-吡唑-3-基)卩比咯并[2,1:/][1,2，4]三嗪-2,4-二胺，N4-((lQ-l-環(huán)己基乙基)-N2-(5-環(huán)丙基-l//-吡唑-3-基)吡咯并[2,1-/|[1,2，4]三嗪-2,4-二胺，或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。4.藥物組合物，其包含一個或多個權利要求1所述的化合物和藥學上可接受的載體。5.藥物組合物，其包含一個或多個權利要求1所述的化合物并結合藥學上可接受的載體以及一種或多種其它抗癌劑或細胞毒性劑。6.治療增殖性疾病的方法，其包括給需要治療的哺乳動物種類施用治療有效量的一個或多個權利要求1所述的化合物。7.如權利要求6所述的方法，其中，所述增殖性疾病為癌癥。8.如權利要求7所述的方法，其中，所述癌癥選自前列腺癌、胰管腺癌、乳腺癌、結腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲狀腺癌、成神經(jīng)細胞瘤、成膠質細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤和黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤和急性骨髓性白血病(AML)。9.如權利要求8所述的方法，進一步包括聯(lián)合一個或多個權利要求1所述的化合物，給需要治療的溫血種類施用治療有效量的一種或多種其它抗癌劑或細胞毒性劑。10.調節(jié)受體酪氨酸激酶活性的方法，包括給需要的哺乳動物種類施用有效量的一個或多個權利要求1所述的化合物。11.如權利要求IO所述的方法，進-一步包括包括聯(lián)合一個或多個權利要求1所述的化合物，給需要治療的溫血種類施用治療有效量的一種或多種其它抗癌劑或細胞毒性劑。12.如權利要求ll所述的方法，其中所述受體酪氨酸激酶是TrkA或TrkB、TrkC或Flt-3。全文摘要本發(fā)明提供式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽。式(I)的化合物抑制諸如TrkA、TrkB、TrkC或Flt-3的Trk受體的酪氨酸激酶活性，從而使它們可用作抗癌劑。文檔編號C07D487/04GK101535312SQ200780040537公開日2009年9月16日申請日期2007年11月2日優(yōu)先權日2006年11月3日發(fā)明者B·E·芬克,P·陳申請人:百時美施貴寶公司